本発明は、治療剤として有用な新規な置換イミダゾール化合物、かかる新規な化合物を利用する医薬組成物、およびかかる化合物を用いる方法を提供する。
本発明によれば、式(I):
[式中:
R
1は、C
1−4アルキル(所望により、F、Cl、Br、OH、CNまたはNR
aR
aで置換されてもよいアルキル)、−(CR
dR
d)
r−カルボサイクリル(0−5個のR
11で置換されるカルボサイクリル)、または−(CR
dR
d)
r−ヘテロサイクリル(炭素原子、およびN、NR
9、O、Sより選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、0−5個のR
11で置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R
2は、H、C
1−4アルキル、F、Cl、Br、CN、アリール、またはヘテロアリールより選択され;
R
3は、HまたはC
1−4アルキルより選択され;
R
4は、H、C
1−4アルキル、F、Cl、Br、またはCNより選択され;
R
5は、H、C
1−4アルキル(0−4個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−6カルボサイクリル(0−4個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(炭素原子、およびN、NR
8、O、Sより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、0−4個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R
6は、H、C
1−6アルキル(0−3個のR
eで置換されるアルキル)、またはC
3−6カルボサイクリル(0−3個のR
eで置換されるカルボサイクリル)より選択され;
R
7はアリール(0−3個のR
eで置換されるアリール)であり;
R
8は、H、C
1−4アルキル(0−3個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
rCN、−(CH
2)
rOR
b、−(CH
2)
rS(O)
pR
c、−(CH
2)
rC(=O)R
b、−(CH
2)
rNR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)NR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)−C
1−4アルキル(0−3個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
rNR
aC(=O)R
b、−(CH
2)
rNR
aC(=O)OR
b、−(CH
2)
rOC(=O)NR
aR
a、−(CH
2)
rNR
aC(=O)NR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)OR
b、−(CH
2)
rS(O)
2NR
aR
a、−(CH
2)
rNR
aS(O)
2NR
aR
a、−(CH
2)
rNR
aS(O)
2R
c、−(CH
2)
r−カルボサイクリル(0−3個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−3個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R
9は、H、−C(=O)R
b、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−6カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R
11は、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO
2、−OR
b、−S(O)
pR
c、−C(=O)R
b、−(CR
dR
d)
rNR
aR
a、−(CR
dR
d)
rC(=O)NR
aR
a、−NR
aC(=O)R
b、−NR
aC(=O)OR
b、−OC(=O)NR
aR
a、−NR
aC(=O)NR
aR
a、−(CR
dR
d)
rC(=O)OR
b、−S(O)
2NR
aR
a、−NR
aS(O)
2NR
aR
a、−NR
aS(O)
2R
c、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、−(CR
dR
d)
r−C
3−6カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CR
dR
d)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
R
aは、各々、H、CN、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、C
2−6アルケニル(0−5個のR
eで置換されるアルケニル)、C
2−6アルキニル(0−5個のR
eで置換されるアルキニル)、−(CH
2)
r−C
3−10カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択されるか;あるいはR
aとR
aは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のR
eで置換されるヘテロ環式環を形成し;
R
bは、各々、H、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、C
2−6アルケニル(0−5個のR
eで置換されるアルケニル)、C
2−6アルキニル(0−5個のR
eで置換されるアルキニル)、−(CH
2)
r−C
3−10カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
R
cは、各々、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、C
2−6アルケニル(0−5個のR
eで置換されるアルケニル)、C
2−6アルキニル(0−5個のR
eで置換されるアルキニル)、C
3−6カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され;
R
dは、各々、HまたはC
1−4アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)より独立して選択され;
R
eは、各々、C
1−6アルキル(0−5個のR
fで置換されるアルキル)、C
2−6アルケニル、C
2−6アルキニル、−(CH
2)
r−C
3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO
2、=O、CO
2H、−(CH
2)
rOR
f、S(O)
pR
f、または−(CH
2)
rNR
fR
fより独立して選択され;
R
fは、各々、H、C
1−5アルキル、C
3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはR
fとR
fは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、C
1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pは、各々、0、1または2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3または4より独立して選択される]
で示される化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む)が開示される。
別の態様において、式(II):
[式中:
R
e’は、F、Cl、BrまたはC
1−6アルキル(0−5個のR
fで置換されるアルキル)より選択され;
R
5は、H、C
1−4アルキル(0−3個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−6カルボサイクリル(0−3個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(炭素原子およびN、NR
8、O、Sより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、0−3個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R
6は、H、C
1−6アルキル(0−2個のR
eで置換されるアルキル)、またはC
3−6シクロアルキル(0−2個のR
eで置換されるシクロアルキル)より選択され;
R
8は、H、C
1−4アルキル(0−3個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
rCN、−(CH
2)
rOR
b、−(CH
2)
rS(O)
pR
c、−(CH
2)
rC(=O)R
b、−(CH
2)
rNR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)NR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)−(CH
2)
rNR
aR
a、−(CH
2)
rNR
aC(=O)R
d、−(CH
2)
rNR
aC(=O)OR
b、−(CH
2)
rOC(=O)NR
aR
a、−(CH
2)
rNR
aC(=O)NR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)OR
b、−(CH
2)
rS(O)
2NR
aR
a、−(CH
2)
rNR
aS(O)
2R
c、−(CH
2)
r−C
3−6カルボサイクリル(0−3個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−3個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;および
他の可変基は上記した式(I)にて定義されるとおりである]
で示される化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む)が開示される。
別の実施態様において、式(II)で示される化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む)であって、R5がH、C1−4アルキル(0−1個のReで置換されるアルキル)、C3−6シクロアルキル、アリール、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリル)より選択され;他の可変基が上記した式(I)にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式(II)で示される化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで
R
5がH、
より選択され;
R
8がH、C
1−4アルキル(0−3個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
rOR
b、−(CH
2)
rC(=O)R
b、−(CH
2)
rNR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)NR
aR
a、−(CH
2)
r(C=O)CH
2NR
aR
a、−(CH
2)
rNR
aC(=O)R
b、−(CH
2)
rNR
aC(=O)OR
b、−(CH
2)
rC(=O)OR
b、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−3個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R
aが、各々、H、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−10カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択されるか;あるいはR
aとR
aが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のR
eで置換されるヘテロ環式環を形成し;
R
bが、各々、H、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−10カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
R
cが、各々、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、C
3−6カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され;
R
eが、各々、C
1−6アルキル(0−5個のR
fで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO
2、=O、CO
2H、−(CH
2)
rOC
1−5アルキル、−(CH
2)
rOH、SH、または−(CH
2)
rNR
fR
fより独立して選択され;
R
fが、各々、H、C
1−5アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはR
fとR
fが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し;
他の可変基が上記した式(I)にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式(III):
[式中:
R
1は、C
1−4アルキル(所望によりF、Cl、Br、OH、CNまたはNR
aR
aで置換されてもよい)、−(CH
2)
r−カルボサイクリル(0−4個のR
11で置換されるカルボサイクリル)または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(炭素原子と、N、NR
9、O、Sより選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、0−4個のR
11で置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R
11は、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO
2、−OR
b、−S(O)
pR
c、−C(=O)R
b、−(CH
2)
rNR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)NR
aR
a、−NR
aC(=O)R
b、−NR
aC(=O)OR
b、−OC(=O)NR
aR
a、−NR
aC(=O)NR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)OR
b、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−6カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
R
aは、各々、H、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−10カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択されるか;あるいはR
aとR
aは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のR
eで置換されるヘテロ環式環を形成し;
R
bは、各々、H、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−10カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
R
eは、各々、C
1−6アルキル(0−5個のR
fで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO
2、=O、CO
2H、−(CH
2)
rOC
1−5アルキル、−(CH
2)
rOH、SH、または−(CH
2)
rNR
fR
fより独立して選択され;
R
fは、各々、H、C
1−5アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはR
fとR
fは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し;および
他の可変基は上記した式(I)にて定義されるとおりである]
で示される化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む)が開示される。
別の態様において、式(III)で示される化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで
R1が、アリール、シクロアルキル、またはヘテロサイクリル(ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、1,5−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式(III)で示される化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む)であって:ここで
R
1が
からなる群より選択され;
が任意の結合手を示し;
R
11が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、−OR
b、−C(=O)R
b、−(CH
2)
rNR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)NR
aR
a、−NR
aC(=O)R
b、−(CH
2)
rC(=O)OR
b、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−6カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
R
9が、各々、H、−C(=O)R
b、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)より独立して選択され;
mが、各々、0、1または2より独立して選択され;および
他の可変基が上記した式(I)にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式(II)で示される化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで
R1がカルボサイクリル(0−4個のR11で置換されるカルボサイクリル)または−(CH2)r−5ないし10員のヘテロサイクリル(炭素原子と、N、NR9、O、Sより選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、0−4個のR11で置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R5がH、C1−4アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(炭素原子と、N、NR8、O、Sより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、0−3個のReで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R6がH、C1−6アルキル(0−2個のReで置換されるアルキル)またはC3−6シクロアルキル(0−3個のReで置換されるシクロアルキル)より選択され;
R8がH、C1−4アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)rC(=O)Rb、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−3個のReで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R11が、各々、H、F、Cl、CN、−ORb、−(CH2)rNRaRa、−NRaC(=O)Rb、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)または−(CH2)r−5〜10員のヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
Raが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるヘテロ環式環を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換されるアルキル)、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rOH、S(O)2C1−4アルキル、または−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、C1−5アルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し;
rが、各々、0、1、2、3または4より独立して選択され;および
他の可変基が上記した式(I)にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
別の実施態様において、式(II)で示される化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む)であって、ここで:
R
1が
からなる群より選択され;
R
5が、H、0−3個のR
eで置換されるC
1−4アルキル、
からなる群より選択され;
R
6がH、C
1−4アルキルまたはC
3−6シクロアルキルより選択され;
R
8がH、C
1−4アルキル、−(CH
2)
rCF
3、−(CH
2)
rCH
2F、−(CH
2)
rCN、−(CH
2)
rOH、−CH
2CH(OH)CF
3、−(CH
2)
rC(=O)NH
2、−C(=O)CH
2NH
2、−C(=O)CH
2CN、−C(=O)CH
2CF
3、C(=O)CH
2OH、−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−3個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)、−C(=O)ヘテロサイクリル(0−3個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より選択され、ここで該ヘテロサイクリルは
からなる群より選択され;
R
11が、各々、F、Cl、CN、−(CH
2)
rNR
aR
a、OH、OC
1−4アルキル、C
1−4アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、
からなる群より独立して選択され;
R
9が、各々、HまたはC
1−4アルキルより独立して選択され;
R
aが、各々、HまたはC
1−4アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)より独立して選択され;
R
eが、各々、C
1−6アルキル、F、Cl、Br、CNまたはNH
2より独立して選択され;
mが、各々、0、1または2より独立して選択され;
rが、各々、0、1または2より独立して選択され;および
他の可変基が上記した式(I)にて定義されるとおりである、化合物が開示される。
式(I)および(II)の化合物の別の実施態様において、R1がヘテロサイクリルであって、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンからなる群より選択され、その各々が0−4個のR11で置換される、化合物である。
さらに別の実施態様において、R1は0−4個のR11で置換されるC3−6シクロアルキルである。
別の実施態様において、R1は、0−4個のR11で置換され、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルより選択されるヘテロアリールである。
個々の可変基の定義を含む、あらゆる態様の化合物は、他の態様と組み合わされ、さらなる化合物を形成してもよい。例えば、式(I)の一の実施態様において、R1はヘテロアリールで、R5は水素である。別の実施態様において、R1はC3−6シクロアルキルで、R5は水素である。さらに別の実施態様において、R1はヘテロアリールで、R5はヘテロサイクリルである。
ある実施態様において、本発明は、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:
R1が−(CRdRd)r−カルボサイクリル(0−5個のR11で置換されるカルボサイクリル)、または−(CRdRd)r−ヘテロサイクリル(炭素原子と、N、NR9、O、Sより選択される1〜4個のヘテロ原子とを含み、0−5個のR11で置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R2がHであり;
R3がHであり;
R4がHであり;
R5がH、C1−4アルキル(0−4個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル(0−4個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(炭素原子と、N、NR8、O、Sより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、0−4個のReで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R6がH、C1−6アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)、またはC3−6カルボサイクリル(0−3個のReで置換されるカルボサイクリル)より選択され;
R7がアリール(0−2個のReで置換されるアリール)であり;
R8がH、C1−4アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)rCN、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)−C1−4アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)2NRaRa、−(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、−(CH2)rNRaS(O)2Rc、−(CH2)r−カルボサイクリル(0−3個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−3個のReで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R9がH、−C(=O)Rb、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R11が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−(CRdRd)rNRaRa、−(CRdRd)rC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−(CRdRd)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、−(CRdRd)r−C3−6カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CRdRd)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
Raが、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるヘテロ環式環を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
Rcが、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、C3−6カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され;
Rdが、各々、HまたはC1−4アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、または−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pが、各々、0、1、または2より独立して選択され;および
rが、各々、0、1、2、3または4より独立して選択される、化合物を包含する。
ある実施態様において、本発明は、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:
R1が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、1,5−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルであって、各ヘテロサイクリルが0−5個のR11で置換され;
R2がHであり;
R3がHであり;
R4がHであり;
R5がHであり;
R6がH、C1−6アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)、またはC3−6カルボサイクリル(0−3個のReで置換されるカルボサイクリル)より選択され;
R7が0−2個のReで置換されるアリールであり;
R9がH、−C(=O)Rb、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R11が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−(CRdRd)rNRaRa、−(CRdRd)rC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−(CRdRd)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、−(CRdRd)r−C3−6カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CRdRd)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
Raが、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるヘテロ環式環を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
Rcが、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、C3−6カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され;
Rdが、各々、HまたはC1−4アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、または−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pが、各々、0、1または2より独立して選択され;および
rが、各々、0、1、2、3または4より独立して選択される、化合物を包含する。
ある実施態様において、本発明は、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:
R1が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、1,5−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルであり、各ヘテロサイクリルが0−5個のR11で置換され;
R2がHであり;
R3がHであり;
R4がHであり;
R5が、炭素原子と、N、NR8、O、Sより選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、0−4個のReで置換されるヘテロサイクリルであり;
R6がH、C1−6アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)、またはC3−6カルボサイクリル(0−3個のReで置換されるカルボサイクリル)より選択され;
R7が0−2個のReで置換されるアリールであり;
R8がH、C1−4アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)rCN、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)−C1−4アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)2NRaRa、−(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、−(CH2)rNRaS(O)2Rc、−(CH2)r−カルボサイクリル(0−3個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−3個のReで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R9がH、−C(=O)Rb、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R11が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−(CRdRd)rNRaRa、−(CRdRd)rC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−(CRdRd)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、−(CRdRd)r−C3−6カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CRdRd)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
Raが、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるヘテロ環式環を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
Rcが、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、C3−6カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され;
Rdが、各々、HまたはC1−4アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、または−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pが、各々、0、1、または2より独立して選択され;および
rが、各々、0、1、2、3または4より独立して選択される、化合物を包含する。
ある実施態様において、本発明は、式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:
R1が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、1,5−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルより選択されるヘテロサイクリルであり、各ヘテロサイクリルが0−5個のR11で置換されており;
R2がHであり;
R3がHであり;
R4がHであり;
R5が、炭素原子と、N、NR8、O、Sより選択され、0−4個のReで置換される1〜3個のヘテロ原子を含むヘテロサイクリルであり;
R6がH、C1−6アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)、またはC3−6カルボサイクリル(0−3個のReで置換されるカルボサイクリル)より選択され;
R7が0−2個のReで置換されるアリールであり;
R8がH、C1−4アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)rCN、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)−C1−4アルキル(0−3個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)2NRaRa、−(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、−(CH2)rNRaS(O)2Rc、−(CH2)r−カルボサイクリル(0−3個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−3個のReで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R9が、H、−C(=O)Rb、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R11が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、−ORb、−S(O)pRc、−C(=O)Rb、−(CRdRd)rNRaRa、−(CRdRd)rC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)ORb、−OC(=O)NRaRa、−NRaC(=O)NRaRa、−(CRdRd)rC(=O)ORb、−S(O)2NRaRa、−NRaS(O)2NRaRa、−NRaS(O)2Rc、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、−(CRdRd)r−C3−6カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CRdRd)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
Raが、各々、H、CN、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択されるか;あるいはRaとRaが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるヘテロ環式環を形成し;
Rbが、各々、H、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル(0−5個のReで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH2)r−ヘテロサイクリル(0−5個のReで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
Rcが、各々、C1−6アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル(0−5個のReで置換されるアルケニル)、C2−6アルキニル(0−5個のReで置換されるアルキニル)、C3−6カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され;
Rdが、各々、HまたはC1−4アルキル(0−5個のReで置換されるアルキル)より独立して選択され;
Reが、各々、C1−6アルキル(0−5個のRfで置換されるアルキル)、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rORf、S(O)pRf、または−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pが、各々、0、1または2より独立して選択され;および
rが、各々、0、1、2、3または4より独立して選択される、化合物を包含する。
別の実施態様において、本発明は、式(III)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、ここで:
R
1が
からなる群より選択され;
が任意の結合手を示し;
R
2がHであり;
R
3がHであり;
R
4がHであり;
R
5がH、
からなる群より選択され;
R
6が、H、C
1−6アルキル(0−3個のR
eで置換されるアルキル)、またはC
3−6カルボサイクリル(0−3個のR
eで置換されるカルボサイクリル)より選択され;
R
8が、H、C
1−4アルキル(0−3個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
rCN、−(CH
2)
rOR
b、−(CH
2)
rS(O)
pR
c、−(CH
2)
rC(=O)R
b、−(CH
2)
rNR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)NR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)−C
1−4アルキル(0−3個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
rNR
aC(=O)R
b、−(CH
2)
rNR
aC(=O)OR
b、−(CH
2)
rOC(=O)NR
aR
a、−(CH
2)
rNR
aC(=O)NR
aR
a、−(CH
2)
rC(=O)OR
b、−(CH
2)
rS(O)
2NR
aR
a、−(CH
2)
rNR
aS(O)
2NR
aR
a、−(CH
2)
rNR
aS(O)
2R
c、−(CH
2)
r−カルボサイクリル(0−3個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−3個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R
9が、H、−C(=O)R
b、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、−(CH
2)
r−C
3−6カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より選択され;
R
11が、各々、H、F、Cl、Br、=O、CN、NO
2、−OR
b、−S(O)
pR
c、−C(=O)R
b、−(CR
dR
d)
rNR
aR
a、−(CR
dR
d)
rC(=O)NR
aR
a、−NR
aC(=O)R
b、−NR
aC(=O)OR
b、−OC(=O)NR
aR
a、−NR
aC(=O)NR
aR
a、−(CR
dR
d)
rC(=O)OR
b、−S(O)
2NR
aR
a、−NR
aS(O)
2NR
aR
a、−NR
aS(O)
2R
c、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、−(CR
dR
d)
r−C
3−6カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CR
dR
d)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
R
aが、各々、H、CN、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、C
2−6アルケニル(0−5個のR
eで置換されるアルケニル)、C
2−6アルキニル(0−5個のR
eで置換されるアルキニル)、−(CH
2)
r−C
3−10カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択されるか;あるいはR
aとR
aが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のR
eで置換されるヘテロ環式環を形成し;
R
bが、各々、H、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、C
2−6アルケニル(0−5個のR
eで置換されるアルケニル)、C
2−6アルキニル(0−5個のR
eで置換されるアルキニル)、−(CH
2)
r−C
3−10カルボサイクリル(0−5個のR
eで置換されるカルボサイクリル)、または−(CH
2)
r−ヘテロサイクリル(0−5個のR
eで置換されるヘテロサイクリル)より独立して選択され;
R
cが、各々、C
1−6アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)、C
2−6アルケニル(0−5個のR
eで置換されるアルケニル)、C
2−6アルキニル(0−5個のR
eで置換されるアルキニル)、C
3−6カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され;
R
dが、各々、HまたはC
1−4アルキル(0−5個のR
eで置換されるアルキル)より独立して選択され;
R
eが、各々、C
1−6アルキル(0−5個のR
fで置換されるアルキル)、C
2−6アルケニル、C
2−6アルキニル、−(CH
2)
r−C
3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO
2、=O、CO
2H、−(CH
2)
rOR
f、S(O)
pR
f、または−(CH
2)
rNR
fR
fより独立して選択され;
R
fが、各々、H、C
1−5アルキル、C
3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはR
fとR
fが、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、C
1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pが、各々、0、1または2より独立して選択され;および
rが、各々、0、1、2、3または4より独立して選択される、化合物を包含する。
式(I)−(III)の化合物は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属との、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基との、およびアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩を形成してもよい。かかる塩は当業者に公知のように形成され得る。
式(I)−(III)の化合物は、種々の有機および無機酸との塩を形成してもよい。かかる塩は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸で形成される塩、および他の様々な塩(例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等)を包含する。かかる塩は当業者に公知のように形成され得る。
さらには、両性イオン(「内塩」)が形成されてもよい。
本発明はまた、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体も含むことを意図とする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数の異なる、それらの原子を包含する。限定されるものではなく、一般的な例として、水素の同位体は、重水素およびトリチウムを包含する。炭素の同位体として、13Cおよび14Cが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、一般には、当業者に公知の一般的方法により、あるいは適宜同位体標識された試薬を、特に特定されなければ利用される標識されていない試薬の代わりに用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。
式(I)−(III)の化合物はまた、プロドラッグの形態であってもよい。プロドラッグは、医薬の多くの望ましい特性(例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造性等)を強化することが分かっているため、本発明の化合物はプロドラッグの形態で送達されてもよい。かくして、本発明は、本願の特許請求の範囲に記載の化合物のプロドラッグ、そのプロドラッグを送達する方法、およびそのプロドラッグを含有する組成物にまで及ぶものである。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与される場合に、インビボにて本発明の活性な親薬物を放出する、共有結合したいずれの担体も含むものとする。本発明のプロドラッグは、修飾手段が、慣用的な操作にて、またはインビボにて外れて、親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグとして、本発明のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与される場合に、外れて遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基または遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が、各々、結合する化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、以下に限定されないが、本発明の化合物に存在するアルコールおよびアミン官能基のアセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体が挙げられる。
種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例については、以下の文献:
a)Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard, H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991);および
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992)
を参照のこと。
さらに、式(I)−(III)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内にあることを認識すべきである。溶媒和化する方法は当該分野にて周知である。本発明の化合物は遊離形態または水和物の形態のいずれであってもよい。
本発明の化合物は1または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、C=Nの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、そのような安定した異性体も本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−幾何異性体が記載されており、それらの異性体の混合物として、あるいは分離した異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成によるなどの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が特に限定されない限り、すべてのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体ならびにすべての幾何異性体の形態も意味するものとする。化合物の配置(シス、トランスあるいはRまたはS)について、(または不斉炭素について)具体的に言及されていない場合、その場合にはその異性体のいずれか一つ、あるいは複数の異性体の混合物が意図されるものである。製造方法は、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用しうる。本発明の化合物および本明細書中で製造される中間体を製造するのに使用される方法はすべて本発明の一部を構成するものと考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離され得る。本発明の化合物およびその塩は、水素原子がその分子の他の部分に転置され、その結果、該分子の原子間の化学結合が再構成される、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。互変異性体が存在する限り、そのあらゆる互変異性体の形態は本発明の範囲内に含まれると認識すべきである。
定義
以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書にて一の基または用語に付与される最初の定義は、特記されない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々に、または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。
当該分野にて使用される慣習によれば、
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である結合を示すように本明細書の構造式にて使用される。
2つの文字または記号の間にないダッシュ記号「−」は、一の置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、−CONH2は炭素原子を通して結合する。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。例えば、「C1−10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むことを意図とする。また、例えば、「C1−C6アルキル」は1ないし6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル)、ペンチル(例えば、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)等が挙げられる。
「ハロアルキル」は、特定される数の炭素原子を有し、1または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルまたはヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、特定される数の炭素原子を有し、1または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする、「フルオロアルキル」を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基を意味する。例えば、「C1−6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5またはC6ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基;例えば、トリフルオロメチル−S−、ペンタフルオロエチル−S−等を意味する。
本明細書で用いるように、「炭素環」、「炭素環残基」または「カルボサイクリル」は、安定した3、4、5、6または7員の単環式または二環式炭化水素環、あるいは7、8、9、10、11、12または13員の二環式または三環式炭化水素環を意味し、そのいずれも飽和していても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記されるように、架橋環(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)も炭素環の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「炭素環」、「炭素環残基」または「カルボサイクリル」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を含むことを意図とする。1または複数の炭素原子が2個の隣接しない炭素原子と連結する場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は1または2個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋すると、その環で記載される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。
「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などの環部分にて6ないし15個の炭素原子がある単環式、二環式、三環式芳香族炭化水素基をいい、その各々は置換されてもよい。二環または三環であるアリール基は、少なくとも1つの全体として芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環は芳香族でも、非芳香族でもよい。アリールが別のヘテロ環式環で置換される場合、該環は炭素原子またはヘテロ原子を通してアリールと結合してもよく、該環は、その原子価が許す範囲で、順次、1または2個の置換基で所望により置換されてもよい。
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキルスルホニル」なる語は、各々、酸素;アミノ;アルキルアミノ;チオ;アルカノイルアミノ;スルホニル;アルコキシ;スルフィニル;ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール;アルキルチオ;カルボニル;アルケニル;またはアルキルスルホニルに結合したアリールまたは置換アリールをいう。
「アルケニル」なる語は、2〜20個の炭素原子を、好ましくは2〜15個の炭素原子を、最も好ましくは2〜8個の炭素原子を有し、1ないし4個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
「アルキニル」なる語は、2〜20個の炭素原子を、好ましくは2〜15個の炭素原子を、最も好ましくは2〜8個の炭素原子を有し、1ないし4個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
「シクロアルキル」なる語は、好ましくは1ないし3個の環で、環当たり3ないし7個の炭素を含有する、所望により置換されてもよい飽和環式炭化水素環系をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルまたはアダマンチルが挙げられる。置換基の例として、上記される1または複数のアルキル基、あるいはアルキルの置換基として上記される1または複数の基が挙げられる。
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環基」なる語は、飽和の、一部が不飽和または完全に不飽和の、あるいは芳香族であり、炭素原子と、N、OまたはSより独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子とからなる安定した4員、5員、6員または7員の単環式または二環式の、あるいは7員、8員、9員、1O員、11員、12員、13員または14員の二環式のヘテロ環式環を意味することを意図とし、上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれの二環式基をも包含する。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよい(すなわち、N→OおよびS(O)p)。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい(すなわち、NまたはNRであり、Rは水素であるか、定義されているならば、別の置換基である)。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定するならば、炭素原子または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素原子は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1よりも大きい場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は1を越えないことが好ましい。「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環基」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むことを意図とする。
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、 メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、 ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2−ピロリドニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記したヘテロ環を含有する縮合環またはスピロ化合物も含まれる。
好ましい5ないし10員のヘテロ環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、1H−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルまたはピラゾロピリジニルが挙げられる。
好ましい6ないし6員のヘテロ環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルまたはトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記したヘテロ環を含有する縮合環またはスピロ化合物も含まれる。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、1または複数の原子(すなわち、C、O、NまたはS)が2個の隣接しない炭素または窒素原子と連結する場合に、得られる。好ましい架橋として、以下に限定されないが、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および1個の炭素−窒素基の架橋が挙げられる。架橋は単環式環を三環式環に常に変更することに留意する。環が架橋される場合に、その環について記載される置換基はまた、架橋上にあってもよい。
「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも1つの環に少なくとも1個のヘテロ原子(O、SまたはN)があり、そのヘテロ原子を含有する環が、O、SまたはNより選択される1、2または3個のヘテロ原子を有することが好ましい、置換または置換されていない芳香族の5員または6員の単環基、9員または10員の二環基、および11ないし14員の三環基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、1または2個の酸素または硫黄原子、および/または1ないし4個の窒素原子を含有することができるが、各環のヘテロ原子の総数は4以下であり、各環は少なくとも1個の炭素原子を有するものとする。ヘテロアリール基は置換されても、されないとすることもできる。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい(すなわち、NまたはNRであり、Rは水素であるか、定義されているならば、別の置換基である)。窒素または硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよく(すなわち、N→O;またはS(O)p)、窒素原子は所望により四級化されてもよい。
二環または三環基であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全に芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環は芳香族であっても、芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロアリール環系は0、1、2または3個の置換基を含有してもよい。
単環式のヘテロアリール基として、例えば、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
二環式のヘテロアリール基として、例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル等が挙げられる。
三環式のヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
「ヘテロ原子」なる語は、酸素、硫黄または窒素を含む。
本明細書にて言及されるように、「置換」なる語は、1または複数の水素原子が水素以外の基で置き換えられるが、正常な原子価が維持され、その置換が化合物の安定をもたらすことを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、その場合、その原子上の2個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族の基の部分には存在しない。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環)がカルボニル基または二重結合で置換されるとした場合に、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部である(すなわち、環に含まれる)ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、2個の隣接する環原子の間で形成される二重結合(例えば、C=C、C=NまたはN=N)である。
一の化合物におけるいずれかの構成要素にてまたは式中に可変基がある場合、その定義は、各々、他のあらゆる場合の定義から独立したものである。すなわち、例えば、一の基が0−3個のReで置換される場合、それは該基が所望により3個までのRe基で置換されてもよく、Reが、各々、Reの定義より独立して選択されることを意味する。また、置換基および可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが化合物の安定をもたらす場合にのみ可能となる。
有用性
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調整するのに使用されてもよい。
本発明者らは、式(I)−(III)の化合物が、セリン/スレオニンキナーゼ活性の調整、特にカゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εの調整に付随する症状の治療にて特定の有用性のあることを見出した。カゼインキナーゼ1δまたはカゼインキナーゼ1εの活性化機構が関与する病的状態を伴う疾患は限定されない。かかる疾患の例として、概日リズム障害(睡眠障害を含む)、神経変性疾患および増殖性障害(癌)が挙げられる。
本明細書にて、概日リズム障害の型は限定されない。概日リズム障害は、気分障害および睡眠障害を包含する。かかる睡眠障害は概日リズム睡眠障害であり、概日リズム睡眠障害は、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ症候群、睡眠相前進症候群、および睡眠相後退症候群からなる群より選択される疾患を包含する。
その上、睡眠障害は、不眠症、睡眠時呼吸障害、中枢性過眠症、錯睡眠、および睡眠時運動障害からなる群より選択疾患を包含する。さらには、上記した気分障害は、抑鬱障害または双極性障害のいずれかより選択され、該抑鬱障害は大鬱病障害である。さらには、気分障害は抑鬱障害または双極性障害のいずれかより選択され、その双極性障害は双極性I型障害または双極性II型障害からなる群より選択される。その上さらには、本発明における疾患の例として、不眠症、睡眠時呼吸障害、中枢性過眠症、概日リズム睡眠障害、錯睡眠、睡眠時運動障害、および他の理由により引き起こされる睡眠障害が挙げられる。
本明細書にて、不眠症は、ストレス等により引き起こされる精神生理学的不眠症、医学的疾患等により引き起こされる不眠症を包含する。睡眠時呼吸障害は、中枢性睡眠時無呼吸症候群、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、睡眠時呼吸低下/低酸素血症症候群等を包含する。中枢性過眠症はナルコレプシー、突発性過眠症、再発性過眠症等を包含する。概日リズム睡眠障害は、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ症候群、睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群等を包含する。錯睡眠は夢遊病、レム睡眠行動異常等を包含する。睡眠時行動障害はレストレスレッグス症候群、周期性四肢運動障害等を包含する。
本明細書にて、神経変性疾患の型は限定されない。中枢性神経変性疾患の例として、アルツハイマー病、パーキンソン病またはダウン症候群によって引き起こされる神経変性疾患;身体の神経損傷(脳挫傷などの脳組織損傷、頭部障害により惹起される神経損傷等)により引き起こされる神経変性;および虚血または虚血性再灌流後に生じる神経損傷により引き起こされる神経変性が挙げられ、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳虚血、くも膜下出血、動脈瘤出血、心筋梗塞、低酸素症、無酸素症および大発作/脳虚血により惹起される神経障害を包含する。
本発明の化合物は、キナーゼの異常活性に伴う増殖性障害の治療に用いることができる。本明細書で用いるように、「治療する」および「治療」なる語は、応答的および予防的手段のいずれかまたはその両方であって、疾患または障害の発症を阻害または遅延させるように、症状または病態を完全にまたは部分的に軽減するように、および/または疾患または障害および/またはその症状を緩和、改善、和らげるまたは治癒するように設計される手段を包含する。
従って、本発明の一の態様は、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせるのに有用な医薬の製造における式(I)−(III)の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用である。
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせる方法であって、かかる処理を必要とする動物に、有効量の上記される式(I)−(III)の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
上記される抗増殖性治療は、単独の治療剤として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物に加えて、1または複数の他の物質および/または治療剤を含んでもよい。かかる治療は、個々の治療成分を同時に、連続して、または別々に投与することで達成されてもよい。本発明の化合物は既知の抗癌剤および細胞毒性剤および放射線照射を含む処置と組み合わせても有用であるかもしれない。併用製剤が適切でない場合、式(I)−(III)の化合物は、既知の抗癌剤および細胞毒性剤および放射線照射を含む処置と連続して使用されてもよい。
「抗癌」剤なる語は、癌の治療の有用である、次の薬物:17α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン・プロピオン酸塩、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、 エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス(登録商標);マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;VEGF阻害剤(抗VEGF抗体(アバスチン(登録商標)など))および小分子(ZD6474およびSU6668など);バタラニブ、BAY−43−9006、SU11248、CP−547632、およびCEP−7055;HERR1およびHER2阻害剤(抗HER2抗体(ハーセプチン(登録商標)を含む);EGFR阻害剤(ゲフィチニブ、エルロチニブ、ABX−EGF、EMD72000、11F8およびセツキシマブを含む);Eg5阻害剤(SB−715992、SB−743921およびMKI−833など);pan−Her阻害剤、例えばカネルチニブ、EKB−569、CI−1033、AEE−788、XL−647、mAb2C4およびGW−572016;Src阻害剤、例えば、GLEEVEC(登録商標)およびダサチニブ;カソデックス(登録商標)(ビカルタミド、アストラ・ゼネカ)、タモキシフェン;MEK−1キナーゼ阻害剤、MAPKキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤;PDGF阻害剤、例えばイマチニブ;抗血管形成剤および抗血管性剤(血液の固形腫瘍への流れを遮断し、癌細胞への栄養補給を除去することで癌細胞を静止させる剤);性腺摘除(アンドロゲン依存性癌を非増殖性とする);非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤;インテグリンシグナル伝達の阻害剤;チュブリン作動化剤、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、7−O−メチルチオメチルパクリタキセル、4−デスアセチル−4−メチルカルボナートパクリタキセル、3’−tert−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−デアセチル−3’−デフェニル−3’−N−デベンゾイル−4−O−メトキシカルボニル−パクリタキセル、C−4メチルカルボナートパクリタキセル、エポシロンA、エポシロンB、エポシロンC、エポシロンD、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−7−11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾリル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(イキサベピロン)、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]−3−[2−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4−17−ジオキサビシクロ[14.1.0]−ヘプタデカン−5,9−ジオン、およびその誘導体;他のCDK阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン、エトポシド、VM−26;抗悪性腫瘍性酵素、例えば、トポイソメラーゼI阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、SN−38;プロカルバジン;ミトキサントロン;白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラスチン;生物学的応答調節物質;成長阻害剤;抗ホルモン性治療薬;ロイコボリン;テガフール;代謝拮抗剤、例えばプリンアンタゴニスト(例えば、6−チオグアニンおよび6−メルカプトプリン;グルタミンアンタゴニスト、例えば、DON(AT−125;d−オキソ−ノルロイシン);リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤;mTOR阻害剤;および造血成長因子を含有する既知の薬物を含む。
さらなる細胞毒性剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、L−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。
内科的腫瘍学の分野において、各々の癌患者を治療するために、異なる形態の治療を組み合わせて用いることが常道である。内科的腫瘍学において、本明細書にて特定される抗増殖性治療とは別に、癌患者を治療する他のコンポーネントが、手術、放射線療法または化学療法である。かかる化学療法は3種の主たるカテゴリー:
(i)本明細書にて上記される作用機序とは異なる機構で作用する血管形成阻害剤(例えば、リノマイド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン);
(ii)細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤(例、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン)、プロゲストゲン(例、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン)、アンチホルモン、アンチプロゲストゲン、アンチアンドロゲン(例、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド)、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤(例、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)および成長因子機能の阻害剤(かかる成長因子は、例えば、EGF、FGF、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を包含し、かかる阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、例えばアバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)およびエルビタックス(登録商標)(セツキシマブ);チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤を包含する);および
(iii)内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性/抗悪性腫瘍性薬物およびその組み合わせ、例えば、代謝拮抗剤(例えば、葉酸代謝拮抗薬、例、メトトレキセート、フルオロピリミジン、例、5−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド);介入性(intercalating)抗腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ;有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンのようなビンカアルカロイド)およびタキソイド系、例えばタキソール(登録商標)(パクリタキセル)、タキソテール(ドセタキセル)および新規な微小管剤、例、エポシロンアナログ(イキサベピロン)、ディスコデルモリドアナログおよびエリュテロビンアナログ;トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン);細胞周期阻害剤(例えば、フラボピリドール);生物学的応答調節物質およびプロテアソーム阻害剤、例、ベルケード(登録商標)(ボルテゾミブ)
に属する治療薬を含み得る。
上記されるように、本発明の式(I)−(III)の化合物はその抗増殖性作用に利点がある。さらに具体的には、式(I)−(III)の化合物は、以下の:
−前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌を含む、癌;
−神経芽細胞腫、グリア芽腫、および髄芽細胞腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍;および
−メラノーマおよび多発性骨髄腫を含む、他の腫瘍
を含め(限定されるものではなく)、種々の癌の治療にて有用である。
一般に、細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞増殖を特色とする疾患の経過、例えば良性前立腺肥厚化、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成および炎症性腸疾患の治療に有用である可能性のある可逆的細胞分裂停止剤として作用しうる。
式(I)−(III)の化合物は、セリン/スレオニンキナーゼ活性の発生率の高い腫瘍、例えば前立腺、結腸、肺、脳、甲状腺および膵臓腫瘍の治療にて特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫および小児肉腫の治療にて有用であり得る。本発明の化合物の組成物(または併用薬)を投与することで、哺乳動物の宿主における腫瘍の発症が減少する。
式(I)−(III)の化合物はまた、DYRK1a、CDKおよびGSK3βなどのキナーゼを介して作用するシグナル伝達経路と関与しうる他の癌疾患(急性骨髄性白血病など)の治療に有用であり得る。本発明の組成物は上記される他の治療薬を含有してもよく、製剤処方の分野にて周知の技法などの方法に従って、従前の固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望とする投与方法に適する型の医薬用添加剤(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭等)を用いることで処方されてもよい。
従って、本発明は、さらには、式(I)−(III)の1または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的に活性な剤を、動物、特に哺乳動物にデリバリーするのに、当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の権限の範囲内にある多数の要因に従って処方される。これらの要因として、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性;該活性剤含有の組成物を投与する予定の対象;該組成物の意図する投与経路;および標的とする治療指数が挙げられる。医薬的に許容される担体として、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに固体および半固体の種々の剤形が挙げられる。かかる担体は、活性剤の他に、多種多様な成分および添加剤を包含でき、そのようなさらなる成分は様々な理由で、例えば、活性剤、結合剤の安定化等のために製剤に配合され、それらの理由は当業者に周知である。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する要因は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition(1985)に記載されており、その内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、経口的使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルなどの形態であってもよい。経口的使用のための組成物は、医薬組成物の製造に関する分野にて知られる方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、薬学的に優れ、かつ口に合う製剤を提供するために甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群より選択される1または複数の剤を含有してもよい。
経口的使用のための製剤はまた、活性成分を不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分をポリエチレングリコールなどの水可溶性担体、または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
医薬組成物は滅菌注射水溶液の形態であってもよい。許容されるベヒクルおよび溶媒の中で、利用可能なものは水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム液である。滅菌注射製剤はまた、活性成分が油相に溶けている滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分をまず大豆油とレシチンの混合液に溶かしてもよい。次にその油性溶液を水とグリセロールの混合液に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンを形成してもよい。
注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入されてもよい。あるいは、本発明の化合物の血中濃度を一定に維持するために、その溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である。かかる一定した濃度を維持するために、持続静脈内送達装置を用いてもよい。そのような装置の一例が、Deltec CADD-PLUS(登録商標)モデル5400静脈内ポンプである。
医薬組成物は筋肉内および皮下投与用の滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記されるそれらの適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、既知の方法に従って処方されてもよい。
式(I)−(III)の化合物は、部位特異的治療の必要性、あるいは送達されるべき薬物の量に応じて、治療されるべき症状に適する手段によって投与されてもよい。別の送達方法も検討されるが、皮膚関連の疾患では、一般には局所投与が好ましく、癌性または前癌性症状では全身的治療が好ましい。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップを含む液体製剤などの形態にて経口的に;溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏剤の形態にて局所的に;舌下的に;バッカル的に;皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入手段(例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液)によるなどで非経口的に;吸入スプレーによるなどで経鼻的に;クリームまたは軟膏などの形態にて局所的に;坐剤などの形態にて経直腸的に;あるいはリポソームを用いて送達されてもよい。非毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与してもよい。該化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物で達成されてもよく、あるいは特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置で達成され得る。
局所投与用の典型的な組成物は、プラスチベース(ポリエチレンでゲル化された鉱油)などの局所用担体を含む。
経口投与用の典型的な組成物として、例えば、嵩を付与するための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、あるいは甘味剤または香料(当該分野にて公知である添加剤等)を含有してもよい懸濁液;および、例えば、微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/または乳糖および/または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤(当該分野にて公知である添加剤等)を含有してもよい即時放出性錠剤が挙げられる。本発明の化合物はまた、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥された錠剤の形態で、舌下的に、および/またはバッカル投与により経口的に送達されてもよい。典型的な組成物は、マンニトール、乳糖、ショ糖および/またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。かかる製剤にはまた、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG)などの高分子量の賦形剤;ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC)および/または無水マレイン酸コポリマー(例えば、ガントレッツ(Gantrez)などの粘膜付着を補助する賦形剤;およびポリアクリル酸コポリマー(例えば、カルボポール934)などの放出を制御する剤が含まれてもよい。成型および使用を容易にするために、滑沢剤、流動促進剤、矯味矯臭剤、着色剤および安定化剤が添加されてもよい。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の典型的な組成物として、例えば、当該分野にて公知である添加物などの、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および/またはバイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、および/または他の可溶化剤または分散剤を含有してもよい溶液が挙げられる。
非経口投与用の典型的な組成物として、例えば、適切な非毒性の非経口的に許容される、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの希釈液または溶媒を、あるいは合成モノ−またはジ−グリセリド、または脂肪酸(例、オレイン酸)を含む、他の適切な分散、湿潤または沈殿防止剤を含有してもよい、注射溶液または懸濁液が挙げられる。
経直腸投与用の典型的な組成物として、例えば適切な非刺激性の、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有してもよく、常温では固形物であるが、直腸腔で液化し、および/または溶け、薬物を放出する、坐剤が挙げられる。
本発明に係る化合物がヒト対象に投与される場合、その一日の用量は、通常は、処方医師が決定するが、その用量は一般には個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重篤度に応じて変化する。哺乳動物では、その典型的な投与量は、一日に付き、体重1kg当たり約0.05〜1000mg;1−1000mg;1−50mg;5−250mg;250−1000mgの活性な化合物であり、かかる量が単回用量で、あるいは一日に付き1ないし4回などの個々に分割された用量の形態にて投与されてもよい。特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、それらは、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種族、年齢、体重、一般的な健康状態、性別およびダイエット、投与方法および時間、排泄割合、薬物の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含む、種々の要素に依存していることが分かるであろう。治療に好ましい対象は、動物、最も好ましくはヒト、およびイヌ、ネコ、ウマ等の人になれた動物などの哺乳類を包含する。かくして、「患者」なる語が本明細書で使用される場合、この用語は、タンパク質キナーゼ酵素レベルを調停することで影響を受ける、すべての対象、最も好ましくは哺乳動物を含むものである。
固定用量で処方する場合、併用製品は、例えば、式(I)−(III)の化合物の投与量を上記される用量範囲内で、および他の抗癌剤/治療薬の投与量をかかる既知の抗癌剤/治療薬について承認されている用量範囲内で利用し得る。併用製品が適切でない場合、式(I)−(III)の化合物および他の抗癌剤/治療薬は、例えば、同時にまたは連続して投与され得る。連続して投与する場合に、本発明は投与のいずれか特定の順序に限定するものではない。例えば、式(I)−(III)の化合物は、既知の抗癌剤または治療薬の投与の前に、または後に投与され得る。
生物学的アッセイ
CK1εおよびCK1δキナーゼアッセイ
該キナーゼアッセイを384ウェルのV底プレートにて行った。最終のアッセイ容量は、アッセイバッファー(20mM HEPES pH7.4、30mM MgCl2、0.015% Brij35および4mM DTT)にて、15μlの酵素、基質(蛍光標識されたペプチドFL−AHA−KRRRAL−PSER−VASLPGL−OHおよびATP)および試験化合物を添加して調製した30μlであった。反応物を室温で22時間インキュベートし、35mM EDTA(45μl)を各サンプルに添加することで反応を終了させた。反応混合物を、カリパー(Caliper)LABCHIP(登録商標)3000(Caliper, Hopkinton, MA)で、リン酸化されていない基質と、リン酸化された生成物を電気泳動による分離に付すことで分析した。阻害データを、100%阻害の非酵素コントロール反応(no enzyme control reaction)と、0%阻害のベヒクルだけの反応とを比較することで算定した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、CK1εまたはCK1δについては200pM、ATPについては50μM、FL−AHA−KRRRAL−PSER−VASLPGL−OHについては1.5μM、およびDMSOについては1.6%であった。用量応答曲線を作成し、50%のキナーゼ活性を阻害するのに必要な濃度(IC50)を測定した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に10mMで溶かし、11個の濃度で評価した。IC50値を非線形回帰分析により誘導した。
以下の化合物は、上記したアッセイにて測定された場合に、表Aに記載のIC
50を有することが判明した。
調製方法
本発明の化合物は、下記のスキームに示される方法などの方法により調製されてもよい。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者が容易に決定しうる。出発物質は市販品として入手可能であるか、当業者が容易に調製しうる。これらのスキームは、例示であって、本明細書に開示される化合物を製造するのに当業者が用いる可能性のある方法を限定することを意味とするものではない。異なる方法は当業者に明らかである。また、その合成における様々な工程が、代替となるシーケンスまたは順序でなされ、所望の化合物を得てもよい。本明細書にて引用される文献はすべて出典を明示することでその内容がそのまま本明細書に組み込まれる。
一般に、反応操作を完了するのに要する時間は、好ましくは、HPLCまたはTLCなどの方法によって反応をモニター観察することにより得られる情報を用いて、該操作を行う者が判断するであろう。反応は、本発明に有用であるように、終了に向かわせるには及ばない。本発明に使用される種々のヘテロサイクリルを調製する方法は、標準的な有機化学の引用文献、例えば、Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, First Edition, Pergamon Press, New York (1984)、およびKatritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York (1996)に見ることができる。
特に断りがなければ、該化合物の種々の置換基は、本発明の式(I)の化合物と同じように定義される。
照合を容易にするために、本明細書にて以下の略語を用いる:
実施例および中間体の各々にて報告されている分析HPLC/LC−MSの保持時間は、次の一般的な分析HPLC/LC−MS方法の一つを用いる:
方法A:PHENOMENEX(登録商標) Luna C18、50x2mm、3μカラム;流速0.8mL/分;グラジエント時間 4分;100%溶媒Aから100%溶媒Bとし、100%溶媒Bで1分間保持する;250nmでモニター観察(溶媒A:5%MeOH、95%H2O、10mM酢酸アンモニウム;溶媒B:95%MeOH、5%H2O、10mM酢酸アンモニウム)
方法B:PHENOMENEX(登録商標) Luna 2.0x50mm3μカラム;流速0.8mL/分;グラジエント時間4分;100%溶媒Aから100%溶媒Bへとし、100%溶媒Bで1分間保持する;220nmでモニター観察する(溶媒A:10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)
方法C:Waters BEH C18、2.0x50mm、1.7μm粒子カラム;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:40℃;グラジエント:0%Bで0.5分間保持し、4分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.5分間保持する;流速:1mL/分
方法D:カラム:Waters BEH C18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 メタノール:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:40℃;グラジエント:0%Bで0.5分間保持し、4分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.5分間保持する;流速:0.5mL/分
方法E:SUPELCO(登録商標) Ascentis Express、4.6x50mm 2.7μm C18;流速4mL/分、グラジエント時間 4分;100%溶媒Aから100%溶媒Bとし、100%溶媒Bで1分間保持する;220nmでモニター観察(溶媒A:5%アセトニトリル、95%H2O、10mM酢酸アンモニウム;溶媒B:95%アセトニトリル、5%H2O、10mM酢酸アンモニウム)
方法F:SUPELCO(登録商標) Ascentis Express、4.6x50mm 2.7μm C18;流速4mL、グラジエント時間4分;100%溶媒Aから100%溶媒Bとし、100%溶媒Bで1分間保持する;220nmでモニター観察する(溶媒A:5%アセトニトリル、95%H2O、0.1%TFA;溶媒B:95%アセトニトリル、5%H2O、0.1%TFA)
方法G:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;温度:50℃;グラジエント:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
方法H:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、1.7μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;温度:50℃;グラジエント:3分間にわたって0−100%Bとし、次に100%Bで0.75分間保持する;流速:1.11mL/分
方法I:SunFire 4.6mmx50mm、5μm粒径;流速4mL/分;グラジエント時間 4分;100%溶媒Aから100%溶媒Bとし、100%溶媒Bで1分間保持する;220nmでモニター観察(溶媒A:10%MeOH、90%H2O、0.1%TFA;溶媒B:90%MeOH、10%H2O、0.1%TFA)
方法J:SunFire C18、4.6mmx150mm、3.5μカラム;流速1mL/分;グラジエント時間 15分;10%溶媒Bから100%溶媒Bとする;254nmおよび220nmでモニター観察する(溶媒A:5%アセトニトリル、95%水、0.05%TFA;溶媒B:95%アセトニトリル、5%水、0.05%TFA)
方法K:XBridge Phenyl、4.6mmx150mm、3.5μカラム;流速1ml/分;グラジエント時間 15分;10%溶媒Bから100%溶媒Bとし;254nmおよび220nmでモニター観察する(溶媒A:5%アセトニトリル、95%水、0.05%TFA;溶媒B:95%アセトニトリル、5%水、0.05%TFA)
中間体1
N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
中間体1A:N−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン(5.09g、30.2ミリモル)のDMA(25mL)中溶液に、AcCl(2.58mL、36.2ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。約30分経過した後、該反応混合物は懸濁液に変化した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム(飽和)および水で注意してクエンチした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、中間体1A(5.5g、86%)を白色粉末として得た。MS(ES):m/z=211.10/213.10 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):2.68分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ 10.99(s,NH,1H)、8.27(s,1H)、8.08(dd,J=9.4、0.6Hz,1H)、7.35(d,J=9.5Hz,1H)、2.11(s,3H)
中間体1:N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
圧力容器に、N−(6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミド、中間体1A(5.5g、26.1ミリモル)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(8g、31.3ミリモル)、酢酸カリウム(6.5g、66.3ミリモル)、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2アダクツ(1.06g、2.31ミリモル)、およびジオキサン(100mL)を添加した。反応混合物に窒素を2分間通気し、次に100℃で10時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)床を通し、セライト(登録商標)ケーキをMeOHで洗浄した。その濾液に、チャコールを加え、5分間攪拌した。暗色混合物を再び濾過した。濾液を濃縮し、EtOAc/MeOHで希釈し、チャコールで再び処理して濾過した。反応混合物が明褐色溶液になるなで、この操作を3回繰り返した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAcでトリチュレートした。固形物を濾過により回収し、EtOAcで洗浄し、空気で風乾し、中間体1(7.8g、収率89%)を黄褐色粉末として得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ 10.61(s,NH,1H)、8.17(s,1H)、7.51(d,J=9.3Hz,1H)、7.12(d,J=9.0Hz,1H)、2.08(s,3H)、1.01(s,12H)
中間体2
4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
中間体2A:4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール
3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(10g、61.7ミリモル)のDMF(50ml)中溶液に、NBS(11g、61.7ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物の中間体2A(14.47g、99%)を白色固形物として得た。MS(ES):m/z=240.89/242.89 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):3.56分;
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.86−7.74(m,2H)、7.66(s,1H)、7.20−7.11(m,2H)
4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(14.47g、60.0ミリモル)のDMF(100mL)中溶液に、鉱油中60%NaH分散液(2.88g、72.0ミリモル)を窒素下の0℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。該反応混合物を0℃に冷却し、MeI(4.88mL、78ミリモル)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、EtOAcおよび水で希釈した。相を分離した。水層をEtOAc(2x40mL)で抽出した。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(300gトムソン(Thomson)、50%CH2Cl2/ヘキサン平衡液、50−80%CH2Cl2/ヘキサン(3L)、つづいて80−85%(0.7L))に付して精製し、中間体2(8.4g、54.9%)を白色固形物として得た。MS(ES):m/z=254.88/256.88 [M+H]+;HPLC保持時間(方法B):3.68分;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.92−7.82(m,2H)、7.47(s,1H)、7.13(t,J=8.8Hz,2H)、3.94(s,3H)
中間体3
4−ブロモ−1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール
中間体3A:1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール
中間体3Aを、Org. Lett., 1653-1655 (2008) に記載の操作に従って調製した。3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール(6.5g、40.1ミリモル)のジオキサン(80mL)中溶液に、シクロプロピルボロン酸(7.26g、85ミリモル)、DMAP(14.7g、120ミリモル)、ジアセトキシ銅(7.28g、40.1ミリモル)およびピリジン(3.24mL、40.1ミリモル)を添加した。反応混合物を100℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(90gトムソン、0−40%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、中間体3A(3.2g、39.5%)を黄褐色油状物として得た。MS(ES):m/z=203.13 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):3.52分;
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.84−7.72(m,2H)、7.13−7.01(m,2H)、6.46(d,J=2.3Hz,1H)、3.63(dt,J=7.2、3.5Hz,1H)、1.21−1.11(m,2H)、1.11−0.90(m,2H)
中間体3:1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール
1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾールである中間体3A(3.2g、15.82ミリモル)のDMF(40mL)中溶液に、NBS(2.76g、15.51ミリモル)を30分かけて室温で少しずつ添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(90gトムソン、0−30%EtOAc/ヘキサン)に付して精製し、中間体3(4g、90%)を黄褐色油状物として得た。MS(ES):m/z=281.0/283.0 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):3.89分;
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.97−7.80(m,2H)、7.56(s,1H)、7.19−7.03(m,2H)、3.64(dt,J=7.3、3.6Hz,1H)、1.24−1.03(m,4H)
中間体4
tert−ブチル 4−(4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
中間体4A:tert−ブチル 4−(1−メチルヒドラジンカルボノチオイル)ピペラジン−1−カルボキシラート
ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(6.1g、34.2ミリモル)の攪拌したジクロロメタン(100mL)中溶液に、tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(6.38g、34.2ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌させた。次にメチルヒドラジン(1.892g、41.1ミリモル)を該反応混合物に加え、それを室温で6時間攪拌して濃縮した。残渣をエーテルで希釈した。そのエーテル溶液を0.1N HCl溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質(黄褐色油状物)をエーテル/ヘキサンに懸濁させた。濾過して、中間体4A(6.8g、2工程で72.6%)を白色固形物として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 3.43(s,8H)、3.21(s,3H)、1.42−1.48(s,9H);MS(ES):m/z=273.2 [M−1]
+;HPLC保持時間(方法A):2.43分
中間体4B:1−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン
tert−ブチル 4−(1−メチルヒドラジンカルボノチオイル)ピペラジン−1−カルボキシラートである中間体4A(5.7g、20.77ミリモル)のエタノール(60mL)中溶液に、2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(4.3g、19.81ミリモル)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次に、HCl(ジオキサン中4.0M溶液)(10mL、40.0ミリモル)を該反応混合物に加え、それを80℃で終夜攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、残渣を20%MeOH/CHCl
3に溶かし、炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(80−100%B/CH
2Cl
2、B:10%MeOH/CH
2Cl
2)に付して精製し、中間体4B(3g、55.5%)を褐色油状物として得た。
1H NMR(500MHz、クロロホルム−d) δ 7.71(dd,J=8.9、5.4Hz,2H)、7.05(t,J=8.8Hz,2H)、6.06(s,1H)、3.75(s,3H)、3.07−2.97(m,4H)、2.95−2.86(m,4H);MS(ES):m/z=261.1 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):2.43分
中間体4C:tert−ブチル 4−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジンである中間体4B(3g、11.52ミリモル)およびDMAP(0.141g、1.152ミリモル)のCH
2Cl
2(50mL)中溶液に、(Boc)
2O(2.68mL、11.52ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をさらに精製することなく次工程にて使用した。MS(ES):m/z=361.2 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):4.18分
中間体4:tert−ブチル 4−(4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
粗物質のtert−ブチル 4−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートである中間体4B(11.52ミリモル)のCH
2Cl
2(40ml)中溶液に、NBS(2.26g、12.67ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(10−60%ヘキサン/EtOAc、1.2L)に付して精製し、中間体4(3.4g、2工程で合わせた収率67.2%)を白色固形物として得た。MS(ES):m/z=439.1/441.1 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):4.3243分;
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.80(dd,J=8.9、5.4Hz,2H)、7.12(t,J=8.8Hz,2H)、3.81(s,3H)、3.58(br.s.,4H)、3.22(t,J=4.9Hz,4H)、1.52(s,9H)
中間体5
4−(4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)モルホリン
モルホリンを用い、中間体4Aおよび4Bの調製について記載される操作に従って、中間体5を調製した。MS(ES):m/z=340.1/342.1 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法A):3.89分;
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.80(dd,J=9.0、5.5Hz,2H)、7.11(t,J=8.8Hz,2H)、3.88−3.80(m,7H)、3.34−3.21(m,4H)
中間体6
tert−ブチル 4−(4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
中間体6A:tert−ブチル 4−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
中間体6Aを、J. Med. Chem., 47: 3693 (2004) に記載の操作に従って調製した。1−(4−フルオロフェニル)エタノン(9.04g、65.4ミリモル)のTHF(80ml)中溶液に、LDA(36.0mL、72.0ミリモル)を窒素下の−78℃で添加した。得られた黄色溶液を−78℃で30分間攪拌した。別のフラスコで、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(15g、65.4ミリモル)のTHF(60mL)中溶液に、CDI(10.61g、65.4ミリモル)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で40分間攪拌した。得られた溶液を、第1の反応混合物に、窒素下の−78℃で30分間において滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、60mLの10%クエン酸でクエンチした。得られた溶液をEtOAcに溶かし、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(30−50%ヘキサン/EtOAc)に付して精製し、中間体6A(18g、79%)を白色固形物として得た。MS(ES):m/z=250.09 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):4.32分
中間体6B:tert−ブチル 4−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 4−(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラートである中間体6A(18g、51.5ミリモル)のMeOH(80mL)中溶液に、メチルヒドラジン(2.373g、51.5ミリモル)を添加した。反応混合物を50℃で2時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣を精製することなく次工程にて使用した。MS(ES):m/z=360.13 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):4.47分
中間体6:tert−ブチル 4−(4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
粗製のtert−ブチル 4−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラートである中間体6B(51.5ミリモル)のCH
2Cl
2(60mL)中溶液に、NBS(9.17g、51.5ミリモル)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。該反応混合物を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(10−60%ヘキサン/EtOAc)に付して精製し、中間体6(8g、2工程を合わせた収率35.4%)を白色固形物として得た。所望の位置異性体は極性の高いスポットである。望ましくない位置異性体(TLCで極性の低いスポット)は単離されなかった。MS(ES):m/z=438.02/440.02 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):4.37分;
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.87−7.74(m,2H)、7.20−7.04(m,2H)、4.31(br.s.,1H)、3.95(s,3H)、3.12−2.94(m,1H)、2.81(br.s.,2H)、2.19(qd,J=12.8、4.3Hz,2H)、1.75(d,J=12.5Hz,2H)、1.62(br.s.,1H)、1.54−1.46(m,9H)
中間体7
6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
中間体7A:N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
圧力容器に、4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾールである中間体2(2.95g、11.8ミリモル)、N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミドである中間体1(3.5g、11.8ミリモル)、三塩基性リン酸カリウム(2.0M水溶液、17.4mL、34.8ミリモル)、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2アダクツ(0.95g、1.16ミリモル)およびジオキサン(60mL)を入れた。反応混合物に窒素を2分間通気し、栓をし、100℃で終夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、CH
2Cl
2で希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(90gトムソン、20−60%B/CH
2Cl
2、B:10%MeOH/CH
2Cl
2)に付して精製し、中間体7A(1.6g、39.4%)を褐色泡沫体として得た。MS(ES):m/z=351.2 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):3.19分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ 10.87(s,NH,1H)、8.31(s,1H)、8.10(s,1H)、7.90(d,J=8.9Hz,1H)、7.62−7.49(m,2H)、7.30−7.20(m,2H)、7.05(d,J=9.4Hz,1H)、3.96(s,3H)、2.10(s,3H)
中間体7:6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミドである中間体7A(1.6g、4.57ミリモル)のMeOH(25mL)中溶液に、塩化水素(8mL、過剰量、ジオキサン中4.0M溶液)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌して濃縮した。残渣を20%MeOH/CHCl
3(120mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(90gトムソン、50−100%B/CH
2Cl
2、B:10%MeOH/CH
2Cl
2)に付して精製し、中間体7(1.2g、85%)を褐色泡沫体として得た。MS(ES):m/z=309.2 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法A):3.00分;
1H NMR(500MHz、メタノール−d
4) δ 7.94(s,1H)、7.60(s,NH
2を含む4H)、7.53−7.41(m,2H)、7.08(t,J=8.7Hz,2H)、6.80(d,J=9.4Hz,1H)、4.00(s,3H)
中間体8
6−(1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
中間体8A:N−(6−(1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
圧力容器に、4−ブロモ−1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾールである中間体3(2.9g、10.32ミリモル)、N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミドである中間体1(4.7g、15.48ミリモル)、三塩基性リン酸カリウム(2.0M水溶液、15mL、30.9ミリモル)、およびPdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2アダクツ(0.84g、1.03ミリモル)/ジオキサン(60mL)を加えた。反応混合物に窒素を2分間通気し、栓をし、100℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、CH
2Cl
2で希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(90gトムソン、20−60%B/CH
2Cl
2、B:10%MeOH/CH
2Cl
2)に付して精製し、中間体8A(2.8g、54.8%)を黄褐色固形物として得た。MS(ES):m/z=377.24 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):3.45分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ 10.90(s,NH,1H)、8.42(s,1H)、8.09(s,1H)、7.92(d,J=9.5Hz,1H)、7.68−7.49(m,2H)、7.23(t,J=8.7Hz,2H)、7.12(d,J=9.3Hz,1H)、3.98−3.77(m,1H)、2.10(s,3H)、1.19(br.s.,2H)、1.05(d,J=5.8Hz,2H)
中間体8:6−(1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
N−(6−(1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミドである中間体8A(2g、5.31ミリモル)のMeOH(25mL)中溶液に、塩化水素(8mL、過剰量、ジオキサン中4.0M溶液)を添加した。該反応混合物を室温で終夜攪拌して濃縮した。残渣を20%MeOH/CHCl
3(120mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(1.8g、49.6%)をさらに精製することなく次工程にて使用した。少量の粗生成物をプレパラティブHPLCに付して精製し、該生成物に関する分析データを得た。MS(ES):m/z=335.21 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):2.91分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ 8.42(s,NH,1H)、7.92(d,J=9.3Hz,1H)、7.56(dd,J=8.9、5.6Hz,2H)、7.36(s,1H)、7.29−7.09(m,3H)、3.88(td,J=7.3、3.6Hz,H)、1.28−1.13(m,2H)、1.13−0.92(m,2H)
中間体9
tert−ブチル 4−(4−(2−アミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
中間体9A:tert−ブチル 4−(4−(2−アセトアミドイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
圧力容器に、tert−ブチル 4−(4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートである中間体4(1.3g、2.96ミリモル)、N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミドである中間体1(1.34g、4.4ミリモル)、三塩基性リン酸カリウム(2.0M水溶液、4.54mL、8.88ミリモル)、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2アダクツ(0.25g、0.3ミリモル)/ジオキサン(40mL)を添加した。反応混合物に窒素を2分間通気し、栓をし、100℃で終夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、CH
2Cl
2で希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(90gトムソン、20−60%B/CH
2Cl
2、B:10%MeOH/CH
2Cl
2)に付して精製し、中間体9A(1g、37.9%)を黄褐色油状物として得た。MS(ES):m/z=533.3 [M−H]
+;HPLC保持時間(方法A):3.96分
中間体9B:tert−ブチル 4−(4−(2−アセトアミドイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 4−(4−(2−アセトアミドイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートである中間体9A(1g、1.87ミリモル)のMeOH(25mL)中溶液に、塩化水素のジオキサン中4M溶液(8mL)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌して濃縮した。残渣を20%MeOH/CHCl
3(120mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をさらに精製することなく次工程にて使用した。MS(ES):m/z=393.09 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法A):2.28分
中間体9:tert−ブチル 4−(4−(2−アミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミンである中間体9B(550mg、0.841ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(0.176mL、1.009ミリモル)のCH
2Cl
2(40mL)中溶液に、Boc
2O(0.156mL、0.673ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。該粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(40−80%B/CH
2Cl
2、B:10%MeOH/CH
2Cl
2)に付して精製し、中間体9(280mg、67.6%)を黄褐色油状物として得た。MS(ES):m/z=493.2 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法A):3.82分
中間体10
tert−ブチル 4−(4−(2−アミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
中間体10A:tert−ブチル 4−(4−(2−アセトアミドイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
中間体1および6を用い、中間体9Aの調製について記載される操作に従って、中間体10Aを調製した。MS(ES):m/z=534.56 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法A):3.73分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ 10.93(s,NH,1H)、8.23(s,1H)、7.99−7.85(m,1H)、7.39−7.26(m,2H)、7.21−7.05(m,2H)、6.92(d,J=9.0Hz,1H)、4.05−3.76(m,2H)、3.97(s,3H)、3.24−3.06(m,1H)、2.75(m,2H)、2.11(s,3H)、1.72(d,J=11.3Hz,2H)、1.50(m,2H)、1.25(s,9H)
中間体10B:6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
中間体10Aを用い、中間体9Bの調製について記載される操作に従って、中間体10Bを調製した。MS(ES):m/z=392.23 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):2.36分
中間体10:tert−ブチル 4−(4−(2−アミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
中間体10Bを用い、中間体9の調製について記載される操作に従って、中間体10を調製した。MS(ES):m/z=492.29 [M−Boc]
+;HPLC保持時間(方法B):3.17分
中間体11
6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
中間体11A:N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
中間体1および5を用い、中間体9の調製について記載される操作に従って、中間体11Aを調製した。MS(ES):m/z=436.2 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法A):3.35分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ 10.97(s,1H)、8.28(s,1H)、7.93(dd,J=9.3、0.8Hz,1H)、7.38(dd,J=9.0、5.5Hz,2H)、7.15(t,J=9.0Hz,2H)、6.98(d,J=9.3Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.69−3.55(m,4H)、3.00−2.86(m,4H)、2.13(s,3H)
中間体11:6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
中間体11Aを用い、中間体8の調製について記載される操作に従って、中間体11を調製した。MS(ES):m/z=394.2 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法A):3.13分
実施例
本発明を次の実施例でさらに説明する。これらの実施例は単に例示として示されるものと理解すべきである。上記した説明およびこれらの実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を確かめることができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるのに、種々の変形および修飾を本発明に加えることができる。その結果、本発明は後記される例示としての実施例に限定されるものではなく、むしろ添付される特許請求の範囲により規定されるものである。
化合物1
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミンである中間体7(50mg、0.162ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、イソニコチン酸(40mg、0.325ミリモル)、HATU(125mg、0.325ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(85mg、0.65ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物1(28mg、42%)を黄褐色粉末として得た。MS(ES):m/z=414.3 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法E):3.49分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ 11.84(s,NH,1H)、8.99−8.78(m,2H)、8.36(d,J=2.5Hz,2H)、8.08(dd,J=4.6、1.6Hz,2H)、8.01(dd,J=9.4、0.6Hz,1H)、7.70−7.53(m,2H)、7.34−7.19(m,2H)、7.14(d,J=9.5Hz,1H)、3.98(s,3H)
中間体7および対応する酸を用い、化合物1の調製について記載される操作に従って、表1に示される次の化合物を調製した。
化合物101
N−(6−(1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)シクロプロパンカルボキサミド
6−(1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミンである中間体8(50mg、0.15ミリモル)のDMA(1mL)中溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル(30mg、0.3ミリモル)を添加した。反応混合物をMeOHで希釈し、プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物101(44.8mg、45.6%)を黄褐色固形物(2TFA塩)として得た。MS(ES):m/z=403.21 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):3.65分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.15(s,1H)、8.40(s,1H)、8.06(s,1H)、7.91(dd,J=9.5、0.6Hz,1H)、7.72−7.49(m,2H)、7.33−7.16(m,2H)、7.11(d,J=9.3Hz,1H)、3.85(dt,J=7.3、3.7Hz,1H)、2.12−1.90(m,1H)、1.33−1.11(m,2H)、1.11−0.98(m,2H)、0.93−0.72(m,4H)
化合物102
N−(6−(1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
6−(1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミンである中間体8(40mg、0.12ミリモル)のDMA(1mL)中溶液に、塩化イソニコチノイル・HCl(42.6mg、0.24ミリモル)およびピリジン(0.04mL、0.48ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、MeOHで希釈し、プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物102(38.8mg、47.1%)を黄褐色固形物(2TFA塩)として得た。MS(ES):m/z=440.19 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):3.42分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ 11.83(s,1H)、8.96−8.79(m,2H)、8.46(s,1H)、8.34(s,1H)、8.11−7.88(m,3H)、7.59(dd,J=8.9、5.6Hz,2H)、7.33−7.07(m,3H)、3.88(s,1H)、1.31−1.14(m,2H)、1.06(dd,J=7.4、2.4Hz,2H)
化合物103
N−(6−(1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド
6−(1−シクロプロピル−3−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミンである中間体8(50mg、0.15ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−4−カルボン酸(67.6mg、0.299モル)、HATU(114mg、0.299ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(0.104mL、0.589ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、MeOHで希釈し、プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物103(45.8mg、35.1%)を白色固形物(3TFA塩)として得た。MS(ES):m/z=523.24 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):3.60分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ 11.31(s,NH,1H)、9.10−8.85(m,2H)、8.81(s,1H)、8.53−8.37(m,3H)、8.34(s,1H)、8.01(dd,J=9.4、0.6Hz,1H)、7.60(dd,J=8.9、5.6Hz,2H)、7.39−7.17(m,3H)、3.89(m,1H)、1.33−1.14(m,2H)、1.14−0.98(m,2H)
中間体8および対応する酸を用い、化合物1の調製について記載される操作に従って、表2に示される次の化合物を調製した。
化合物113
tert−ブチル 4−(4−(2−(2−フルオロイソニコチンアミド)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
化合物113A:tert−ブチル 4−(4−(2−(2−フルオロイソニコチンアミド)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
2−フルオロイソニコチン酸(160mg、1.137ミリモル)およびtert−ブチル 4−(4−(2−アミノイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートである中間体9(280mg、0.568ミリモル)のDMF(5mL)中溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.397mL、2.274ミリモル)およびHATU(432mg、1.137ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水でクエンチし、沈殿物を濾過で集めた。中間体9Aを黄褐色粉末(250mg、71.4%)として得、それをさらに精製することなく次工程にて使用した。MS(ES):m/z=614.3 [M−H]
+;HPLC保持時間(方法A):4.27分
化合物113:tert−ブチル 4−(4−(2−(2−フルオロイソニコチンアミド)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル 4−(4−(2−(2−フルオロイソニコチンアミド)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシラートである化合物113A(250mg、0.406ミリモル)のCH
2Cl
2(10ml)中溶液に、TFA(2ml)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌して濃縮した。残渣を20%MeOH/CHCl
3に溶かし、炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBIOTAGE(登録商標)(80−100%B/CH
2Cl
2、B:10%MeOH/CH
2Cl
2)に付して精製し、化合物113(144mg、69%)を褐色油状物として得た。MS(ES):m/z=516.09 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):3.26分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ 11.95(s,NH,1H)、8.78−8.60(m,NHを含む3H)、8.49(d,J=5.0Hz,1H)、8.12−7.90(m,2H)、7.82(s,1H)、7.46−7.33(m,2H)、7.23−7.09(m,2H)、6.96(d,J=9.3Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.26−3.07(m,8H)
化合物114
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミドである化合物113(30mg、0.058ミリモル)および3,3,3−トリフルオロプロパナール(13mg、0.116ミリモル)のMeOH中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.18mL、0.18ミリモル、THF中1M溶液)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をDMFに溶かし、プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物114(11.5mg、24%)を得た。MS(ES):m/z=678.32 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):3.08分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.68(s,NH,1H)、8.49(s,1H)、8.31(d,J=5.2Hz,1H)、8.00(d,J=9.2Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.38−7.29(m,2H)、7.25(d,J=5.2Hz,1H)、7.12(t,J=9.0Hz,2H)、7.04(d,J=9.2Hz,1H)、3.97(s,3H)、3.82−3.70(m,4H)、3.66−3.50(m,4H)、2.11−1.94(m,2H)、1.84−1.71(m,2H)
化合物113および対応するアルデヒドを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、表3に示される次の化合物を調製した。
化合物118
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−メトキシイソニコチンアミド
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミドである化合物113(30mg、0.058ミリモル)のMeOH(5mL)中溶液に、HCl(1mL、過剰量、ジオキサン中4.0M溶液)を添加した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物118(14mg、45.9%)を黄褐色粉末として得た。MS(ES):m/z=527.22 M
+;HPLC保持時間(方法D):3.53分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.52(s,1H)、8.37(d,J=5.5Hz,1H)、8.00(d,J=9.2Hz,1H)、7.68−7.52(m,1H)、7.46(s,1H)、7.43−7.34(m,2H)、7.15(t,J=8.9Hz,2H)、7.06(d,J=9.5Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.80(s,3H)、2.88−2.79(m,4H)、2.79−2.69(m,4H)
化合物119
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−(3−フルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミドである化合物113(30mg、0.058ミリモル)のEtOH(5mL)中溶液に、1−ブロモ−3−フルオロプロパン(32.6mg、0.233ミリモル)およびEt3N(0.1mL、0.29ミリモル)を添加した。反応混合物を70℃で終夜加熱して濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCに付して精製し、化合物119(19.5mg、58.5%)を得た。MS(ES):m/z=575.24 M
+;HPLC保持時間(方法D):3.99分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.57−8.39(m,2H)、8.03(d,J=9.2Hz,1H)、7.97(d,J=5.2Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.46−7.33(m,2H)、7.15(t,J=8.9Hz,2H)、7.08(d,J=9.2Hz,1H)、4.49(t,J=6.0Hz,1H)、4.39(t,J=6.0Hz,1H)、3.80(s,3H)、2.94(m,4H)、2.45(m,4H)、2.38(m,2H)、1.87−1.68(m,2H)
化合物120
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物113および1−ブロモ−2−メトキシエタンを用い、化合物119の調製について記載される操作に従って、化合物120を調製した。MS(ES):m/z=573.24 M
+;HPLC保持時間(方法D):3.93分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.55−8.45(m,2H)、8.03(d,J=9.5Hz,1H)、7.97(d,J=4.9Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.39(dd,J=8.9、5.5Hz,2H)、7.15(t,J=9.0Hz,2H)、7.08(d,J=9.2Hz,2H)、3.80(s,3H)、3.47−3.39(m,2H)、3.25−3.17(m,2H)、2.97−2.87(m,4H)、2.50−2.39(m,4H)
化合物121
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミドである化合物113(30mg、0.058ミリモル)のDMF中溶液に、3,3,3−トリフルオロプロパン酸(15mg、0.116ミリモル)、HATU(60mg、0.116ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(0.1mL、0.232ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物121を得た。MS(ES):m/z=625.20 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.65分および(方法D):3.80分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.59−8.43(m,2H)、8.06−7.92(m,2H)、7.80(s,1H)、7.39(dd,J=8.5、5.5Hz,2H)、7.16(t,J=8.9Hz,2H)、7.04(d,J=9.2Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.65−3.51(m,6H)、3.07−2.92(m,4H)
化合物122
N−(6−(5−(4−(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−フルオロイソニコチンアミド
化合物121およびシクロプロパンカルボン酸を用い、化合物121の調製について記載される操作に従って、化合物122を調製した。MS(ES):m/z=584.17(M+H)
+;HPLC保持時間(方法D):3.77分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.91(s,NH,1H)、8.62−8.43(m,2H)、8.08−7.92(m,2H)、7.81(s,1H)、7.56−7.32(m,2H)、7.28−7.09(m,2H)、7.03(d,J=9.3Hz,1H)、3.76(br.s.,3H)、3.55−2.91(m,8H)、2.05−1.81(m,1H)、0.79−0.54(m,4H)
化合物123
N−(6−(5−(4−(2−アミノアセチル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−フルオロイソニコチンアミド
化合物123A:tert−ブチル (2−(4−(4−(2−(2−フルオロイソニコチンアミド)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバマート
化合物113および2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸を用い、化合物121の調製について記載される操作に従って、化合物123Aを調製した。MS(ES):m/z=673.15(M+H)
+;HPLC保持時間(方法B):3.95分
化合物123:N−(6−(5−(4−(2−アミノアセチル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−フルオロイソニコチンアミド
tert−ブチル (2−(4−(4−(2−(2−フルオロイソニコチンアミド)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバマートである化合物123A(0.058ミリモル)のCH
2Cl
2(5mL)中溶液に、TFA(1mL、過剰量)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌して濃縮した。残渣をDMFに溶かし、プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物123(11mg、33%2工程)を黄褐色粉末として得た。MS(ES):m/z=572.22 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.06分、および(方法D):3.54分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.56−8.42(m,2H)、8.07−7.90(m,2H)、7.80(s,1H)、7.39(dd,J=8.7、5.6Hz,2H)、7.16(t,J=8.9Hz,2H)、7.03(d,J=9.2Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.55−3.31(m,6H)、2.94(m,4H)
化合物124
N−(6−(5−(4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−フルオロイソニコチンアミド
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミドである化合物113(35mg、0.068ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、2−ブロモアセトアミド(18.7mg、0.136ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物124(20.4mg、52.4%)を黄褐色粉末として得た。MS(ES):m/z=572.22 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.31分、および(方法D):3.77分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.49(s,NH,1H)、8.56−8.42(m,H)、8.07−7.90(m,3H)、7.80(s,1H)、7.39(dd,J=8.7、5.6Hz,2H)、7.16(t,J=8.9Hz,2H)、7.03(d,J=9.2Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.55−3.31(m,6H)、2.94(m,4H)
化合物125
N−(6−(5−(4−(2−シアノエチル)ピペラジン−1−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−フルオロイソニコチンアミド
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミドである化合物113(35mg、0.068ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、アクリロニトリル(10mg、0.175ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、プレパラティブHPLCに付して化合物125(22.1mg、67.7%)を黄褐色粉末として得た。MS(ES):m/z=568.23 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.58分、および(方法D):3.83分
化合物126
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミドである化合物113(25mg、0.048ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、(メチルスルホニル)エタン(10mg、0.097ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物126(18.5mg、61.6%)を黄褐色粉末として得た。MS(ES):m/z=621.21 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.41分、および(方法D):3.69分
化合物127
(R)−2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミドである化合物113(30mg、0.058ミリモル)のジクロロエチレン(1mL)中溶液に、(R)−2−(トリフルオロメチル)オキシラン(65.2mg、0.582ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮して残渣をDMFに溶かし、プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物127(10.8mg、19.1%)を黄褐色粉末として得た。MS(ES):m/z=627.21 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.80分、および(方法D):4.04分
化合物128
(S)−2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物113および(S)−2−(トリフルオロメチル)オキシランを用い、化合物128の調製について記載される操作に従って、化合物128を調製した。MS(ES):m/z=627.21 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.78分、および(方法D):4.02分
化合物129
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
中間体9およびイソニコチン酸を用い、化合物113および1−ブロモ−2−メトキシエタンを用い、化合物113Aおよび化合物113の調製について記載される操作に従って、化合物129を調製した。MS(ES):m/z=497.21 M
+;HPLC保持時間(方法C):1.85分、および(方法D):3.21分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.88−8.77(m,2H)、8.53(s,1H)、8.06−7.93(m,3H)、7.50−7.35(m,2H)、7.15(t,J=8.9Hz,2H)、7.06(d,J=9.2Hz,1H)、3.80(s,3H)、2.89−2.79(m,4H)、2.79−2.69(m,4H)
化合物130
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物129および3,3,3−トリフルオロプロパナールを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物130を調製した。MS(ES):m/z=593.23 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.74分、および(方法D):4.03分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.83(br.s.,NH,1H)、8.89−8.70(m,2H)、8.51(s,1H)、8.15−7.95(m,3H)、7.48−7.34(m,2H)、7.15(t,J=9.0Hz,2H)、7.07(d,J=9.2Hz,1H)、3.80(s,3H)、2.93(m,4H)、2.54(br.s.,1H)、2.50−2.27(m,8H)
化合物131
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−(イソキサゾール−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物129およびイソキサゾール−3−カルバルデヒドを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物131を調製した。MS(ES):m/z=578.23 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.43分、および(方法D):3.75分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.88−8.77(m,3H)、8.52(s,1H)、8.05−7.92(m,3H)、7.43−7.33(m,2H)、7.15(t,J=8.9Hz,2H)、7.06(d,J=9.2Hz,1H)、6.52(d,J=1.5Hz,1H)、3.79(s,3H)、3.62(s,2H)、2.95(t,J=4.6Hz,4H)、2.49(m,4H)
化合物132
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物129および3,3,3−トリフルオロプロパン酸を用い、化合物121の調製について記載される操作に従って、化合物132を調製した。
MS(ES):m/z=607.21 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.39分、および(方法D):3.63分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.87−8.76(m,2H)、8.50(s,1H)、8.07−7.92(m,3H)、7.47−7.29(m,2H)、7.25−7.09(m,2H)、7.03(d,J=9.5Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.65(q,J=11.2Hz,2H)、3.57(br.s.,2H)、3.54−3.45(m,2H)、3.04−2.91(m,4H)
化合物133
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−(イソキサゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物129およびイソキサゾール−3−カルボン酸を用い、化合物121の調製について記載される操作に従って、化合物133を調製した。MS(ES):m/z=592.21 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.34分、および(方法D):3.65分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 9.08(d,J=1.5Hz,1H)、8.86−8.75(m,2H)、8.50(s,1H)、8.07−7.94(m,3H)、7.48−7.36(m,2H)、7.24−7.09(m,2H)、7.02(d,J=9.2Hz,1H)、6.81(d,J=1.8Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.76 −3.60(m,4H)、3.04(m,4H)
化合物134
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミド
中間体9および2−モルホリノイソニコチン酸を用い、化合物113Aおよび113の調製について記載される操作に従って、化合物134を調製した。MS(ES):m/z=583.15 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法B):3.06分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.80−8.61(m,1H)、8.30−8.12(m,1H)、7.98−7.77(m,2H)、7.54−7.30(m,3H)、7.10(t,J=8.8Hz,2H)、6.96(d,J=9.3Hz,1H)、3.98−3.88(m,8H)、3.94(s,3H)、3.46−3.28(m,8H)
化合物135
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミド
化合物134および3,3,3−トリフルオロプロパナールを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物135を調製した。MS(ES):m/z=678.28 M
+;HPLC保持時間(方法C):3.08分、および(方法D):4.23分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.68(s,NH,1H)、8.50(s,1H)、8.31(d,J=4.9Hz,1H)、8.00(d,J=9.2Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.39(dd,J=8.5、5.5Hz,2H)、7.25(d,J=5.2Hz,1H)、7.15(t,J=8.9Hz,2H)、7.06(d,J=9.2Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.86−3.69(m,4H)、3.64−3.51(m,4H)、3.03−2.85(m,4H)、2.58−2.34(m,12H)
化合物136
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−(イソキサゾール−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミド
化合物134およびイソキサゾール−3−カルバルデヒドを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物136を調製した。MS(ES):m/z=663.28 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.65分、および(方法D):4.01分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.66(s,NH,1H)、8.83(s,1H)、8.50(s,1H)、8.31(d,J=5.2Hz,1H)、8.12−7.92(m,1H)、7.52(s,1H)、7.39(dd,J=8.7、5.6Hz,2H)、7.25(d,J=5.2Hz,1H)、7.14(t,J=8.9Hz,2H)、7.05(d,J=9.5Hz,1H)、6.51(s,1H)、3.79(s,3H)、3.82−3.70(m,4H)、3.67−3.52(m,6H)、3.02−2.91(m,4H)、2.44−2.49(m,4H)
化合物137
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−(イソキサゾール−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミド
化合物134およびイソキサゾール−3−カルボン酸を用い、化合物121の調製について記載される操作に従って、化合物137を調製した。MS(ES):m/z=677.26 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.64分、および(方法D):3.88分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.64(s,NH,1H)、9.07(d,J=1.5Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.30(d,J=5.2Hz,1H)、7.97(d,J=9.2Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.41(dd,J=8.5、5.8Hz,2H)、7.25(d,J=5.2Hz,1H)、7.16(t,J=8.9Hz,2H)、7.01(d,J=9.2Hz,1H)、6.81(d,J=1.5Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.81−3.47(m,12H)、3.04(m,4H)
化合物138
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミド
化合物134および3,3,3−トリフルオロプロパン酸を用い、化合物121の調製について記載される操作に従って、化合物138を調製した。MS(ES):m/z=692.26 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.63分、および(方法D):3.86分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.66(s,1H)、8.49(s,1H)、8.31(d,J=4.9Hz,1H)、7.98(d,J=9.2Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.47−7.31(m,2H)、7.31−7.20(m,1H)、7.16(t,J=9.0Hz,2H)、7.03(d,J=9.2Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.77−3.72(m,4H)、3.72−3.53(m,8H)、3.53−3.45(m,2H)、2.99−2.91(m,4H)
化合物139
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−(3−フルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミド
化合物134および1−フルオロ−3−ヨードプロパンを用い、化合物119の調製について記載される操作に従って、化合物139を調製した。MS(ES):m/z=642.30 M
+;HPLC保持時間(方法L):2.41分、および(方法K):3.69分
化合物140
2−アミノ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
中間体9および2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノイソニコチン酸を用い、化合物113Aおよび化合物113の調製について記載される操作に従って、化合物140を調製した。MS(ES):m/z=512.22 M
+;HPLC保持時間(方法C):1.89分、および(方法D):3.16分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.50(s,NH,1H)、8.52(s,1H)、8.07(d,J=5.2Hz,1H)、7.98(d,J=9.2Hz,1H)、7.39(dd,J=8.5、5.5Hz,2H)、7.15(t,J=9.0Hz,2H)、7.09(dd,J=5.3、1.4Hz,1H)、7.05−6.90(m,2H)、6.24(s,NH
2,2H)、3.81(s,3H)、2.98−2.78(m,8H)
化合物141
2−アミノ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物140および3,3,3−トリフルオロプロパナールを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物141を調製した。MS(ES):m/z=608.24 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.68分、および(方法D):3.95分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.51(s,NH,1H)、8.47(s,1H)、8.07(d,J=5.5Hz,1H)、8.00(d,J=9.2Hz,1H)、7.38(dd,J=8.7、5.6Hz,2H)、7.21−7.01(m,4H)、6.99(s,1H)、6.24(s,NH
2,2H)、3.80(s,3H)、3.03−2.87(m,4H)、2.58−2.47(m,4H)
化合物142
2−アミノ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−(イソキサゾール−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物140およびイソキサゾール−3−カルバルデヒドを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物142を調製した。MS(ES):m/z=593.24 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.35分、および(方法D):3.66分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.50(s,NH,1H)、8.84(d,J=1.5Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.07(d,J=5.2Hz,1H)、7.99(d,J=9.5Hz,1H)、7.48−7.32(m,2H)、7.17−6.97(m,5H)、6.52(d,J=1.5Hz,1H)、6.24(s,NH
2,2H)、3.79(s,3H)、3.62(s,2H)、3.00−2.80(m,4H)、2.53−2.44(m,4H)
化合物143
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−モルホリノ−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
中間体11および2−フルオロイソニコチン酸を用い、化合物1の調製について記載される操作に従って、化合物143を調製した。MS(ES):m/z=516.18 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.45分、および(方法D):3.88分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.54(s,1H)、8.47(d,J=5.2Hz,1H)、8.07−7.92(m,2H)、7.81(s,1H)、7.40(dd,J=8.7、5.6Hz,2H)、7.16(t,J=8.9Hz,2H)、7.04(d,J=9.2Hz,1H)、3.84(s,3H)、3.73−3.61(m,4H)、3.00−2.91(m,4H)
中間体11および対応する酸を用い、化合物1の調製について記載される操作に従って、表4に示される次の化合物を調製した。
化合物148
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物148A:tert−ブチル 4−(4−(2−(2−フルオロイソニコチンアミド)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート
中間体10および2−フルオロイソニコチン酸を用い、化合物113Aの調製について記載される操作に従って、化合物148Aを調製した。MS(ES):m/z=394.2 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法A):3.13分
化合物148Aを用い、化合物113の調製について記載される操作に従って、化合物148を調製した。MS(ES):m/z=514.20 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.12分、および(方法D):3.47分
化合物149
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物148および3,3,3−トリフルオロプロパナールを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物149を調製した。MS(ES):m/z=610.22 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.82分、および(方法D):4.06分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.91(br.s.,NH,1H)、8.59−8.43(m,2H)、8.03(d,J=9.2Hz,1H)、7.96(d,J=4.9Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.33(dd,J=8.7、5.6Hz,2H)、7.13(t,J=8.9Hz,2H)、7.05(d,J=9.2Hz,1H)、3.97(s,3H)、2.94−2.79(m,3H)、2.51−2.27(m,4H)、2.00(t,J=11.0Hz,2H)、1.78−1.72(m,2H)、1.72−1.56(m,2H)
化合物150
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−5−(1−(イソキサゾール−3−イルメチル)ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物148およびイソキサゾール−3−カルバルデヒドを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物150を調製した。MS(ES):m/z=595.23 M
+;HPLC保持時間(方法A):2.65分、および(方法B):3.89分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.83(d,J=1.5Hz,1H)、8.61−8.42(m,2H)、8.10−7.89(m,2H)、7.82(s,1H)、7.43−7.24(m,2H)、7.13(t,J=9.0Hz,2H)、7.02(d,J=9.2Hz,1H)、6.47(d,J=1.5Hz,1H)、3.96(s,3H)、3.56(s,2H)、3.00−2.86(m,2H)、2.82(d,J=11.3Hz,2H)、2.08(td,J=11.2、3.5Hz,2H)、1.89−1.67(m,3H)
化合物151
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物148および3,3,3−トリフルオロプロパン酸を用い、化合物121の調製について記載される操作に従って、化合物151を調製した。MS(ES):m/z=624.20 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.55分、および(方法D):3.69分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.88(br.s.,NH,1H)、8.64−8.41(m,2H)、8.02−7.94(m,2H)、7.80(s,1H)、7.34(dd,J=8.7、5.6Hz,2H)、7.14(t,J=8.9Hz,2H)、6.98(d,J=9.2Hz,1H)、4.42(d,J=12.2Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.92−3.84(m,1H)、3.67−3.45(m,2H)、3.29−3.17(m,1H)、3.09(t,J=12.1Hz,1H)、2.62(t,J=11.9Hz,1H)、1.82(d,J=12.5Hz,2H)、1.72(dd,J=12.4、3.8Hz,1H)、1.51(dd,J=12.8、4.0Hz,1H)
化合物50および対応する酸を用い、化合物21の調製について記載される操作に従って、表1に示される次の化合物を調製した。
化合物155
2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−5−(1−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミドである化合物148(30mg、0.052ミリモル)のEtOH中溶液に、1−フルオロ−3−ヨードプロパン(29.1mg、0.155ミリモル)およびEt3N(28.8μL、0.206ミリモル)を添加した。反応混合物を50℃で5時間加熱し、冷却し、濃縮して残渣をプレパラティブHPLCに付して精製し、化合物155を得た。MS(ES):m/z=641.30 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.21分、および(方法D):3.83分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.51(s,1H)、8.33(d,J=4.9Hz,1H)、8.01(d,J=9.2Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.36(dd,J=8.4、5.6Hz,2H)、7.26(d,J=4.9Hz,1H)、7.14(t,J=8.9Hz,2H)、7.04(d,J=9.5Hz,1H)、4.47(t,J=6.0Hz,1H)、4.38(t,J=5.8Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.00−2.82(m,3H)、2.34(t,J=7.2Hz,2H)、2.04−1.61(m,8H)
化合物156
N−(6−(5−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−フルオロイソニコチンアミド
化合物148およびアクリロニトリルを用い、化合物125の調製について記載される操作に従って、化合物156を調製した。MS(ES):m/z=567.23 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.50分、および(方法D):2.70分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.90(br.s.,NH,1H)、8.52−8.46(m,2H)、8.03(d,J=9.5Hz,1H)、7.96(d,J=4.9Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.40−7.23(m,2H)、7.13(t,J=9.0Hz,2H)、7.06(d,J=9.5Hz,1H)、3.97(s,3H)、3.00−2.84(m,3H)、2.67−2.48(m,4H)、2.06(t,J=10.8Hz,2H)、1.84−1.72(m,2H)、1.72−1.52(m,2H)
化合物157
N−(6−(5−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−フルオロイソニコチンアミド
化合物148およびブロモアセトアミドを用い、化合物124の調製について記載される操作に従って、化合物157を調製した。MS(ES):m/z=571.23 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.28分、および(方法D):3.66分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.90(br.s.,NH,1H)、8.54−8.45(m,2H)、8.04−7.95(m,2H)、7.81(s,1H)、7.35(dd,J=8.5、5.5Hz,2H)、7.20−6.96(m,NH
2を含む5H)、4.00(s,3H)、3.00−2.77(m,3H)、2.82(s,2H)、2.12(t,J=10.8Hz,2H)、1.92−1.77(m,2H)、1.77−1.68(m,2H)
化合物158
(R)−2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物148および(R)−2−(トリフルオロメチル)オキシランを用い、化合物127の調製について記載される操作に従って、化合物158を調製した。MS(ES):m/z=626.22 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.55分、および(方法D):2.68分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.57−8.43(m,2H)、8.03(d,J=9.2Hz,1H)、7.96(d,J=5.2Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.40−7.29(m,2H)、7.17−7.00(m,3H)、4.07(m,1H)、3.97(s,3H)、2.98−2.82(m,3H)、2.48−2.37(m,2H)、2.21−2.01(m,2H)、1.79−1.71(m,2H)、1.71−1.58(m,2H)
化合物159
(S)−2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(1−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物148および(S)−2−(トリフルオロメチル)オキシランを用い、化合物127の調製について記載される操作により化合物159を調製した。MS(ES):m/z=626.22 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.52分、および(方法D):2.65分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.91(br.s.,NH,1H)、8.53−8.46(m,2H)、8.04(d,J=9.2Hz,1H)、8.00−7.90(m,1H)、7.81(s,1H)、7.33(dd,J=8.9、5.5Hz,2H)、7.22−6.99(m,3H)、4.07(m,1H)、3.97(s,3H)、3.00−2.84(m,4H)、2.48−2.31(m,1H)、2.18−1.98(m,2H)、1.81−1.71(m,2H)、1.71−1.58(m,2H)
化合物160
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミド
中間体11および2−モルホリノイソニコチン酸を用い、化合物113Aおよび化合物113の調製について記載される操作に従って、化合物160を調製した。MS(ES):m/z=581.27 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.17分、および(方法D):3.58分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.50(s,NH,1H)、8.31(d,J=4.9Hz,1H)、7.99(d,J=9.5Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.34(dd,J=8.7、5.6Hz,3H)、7.25(d,J=4.9Hz,1H)、7.13(t,J=8.9Hz,3H)、7.01(d,J=9.2Hz,1H)、3.98(s,3H)、3.81−3.68(m,4H)、3.65−3.56(m,2H)、3.08−2.85(m,3H)、2.61−2.53(m,2H)、1.74−1.65(m,3H)、1.65−1.51(m,3H)
化合物161
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(1−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミド
化合物160および3,3,3−トリフルオロプロパナールを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物161を調製した。MS(ES):m/z=677.28 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.80分、および(方法D):4.18分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.68(s,NH,1H)、8.49(s,1H)、8.31(d,J=5.2Hz,1H)、8.00(d,J=9.2Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.43−7.29(m,2H)、7.25(d,J=5.2Hz,1H)、7.12(t,J=9.0Hz,2H)、7.04(d,J=9.2Hz,1H)、3.97(s,3H)、3.82−3.70(m,4H)、3.66−3.49(m,4H)、2.99−2.81(m,3H)、2.52−2.29(m,4H)、2.07−1.95(m,2H)、1.83−1.71(m,2H)、1.71−1.59(m,2H)
化合物162
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−5−(1−(3−フルオロプロピル)ピペリジン−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミド
化合物160および1−フルオロ−3−ヨードプロパンを用い、化合物119の調製について記載される操作に従って、化合物162を調製した。MS(ES):m/z=641.30 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.21分、および(方法D):3.83分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.68(s,NH,1H)、8.49(s,1H)、8.31(d,J=5.2Hz,1H)、8.00(d,J=9.2Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.34(dd,J=8.7、5.6Hz,2H)、7.25(d,J=5.2Hz,1H)、7.13(t,J=8.9Hz,2H)、7.02(d,J=9.2Hz,1H)、4.45(t,J=6.0Hz,1H)、4.36(t,J=6.0Hz,1H)、3.97(s,3H)、3.84−3.70(m,4H)、3.66−3.48(m,4H)、2.87(d,J=11.3Hz,3H)、2.32(t,J=7.3Hz,2H)、1.99−1.87(m,2H)、1.85−1.61(m,6H)
化合物163
N−(6−(5−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2−モルホリノイソニコチンアミド
化合物160および2−ブロモアセトアミドを用い、化合物124の調製について記載される操作に従って、化合物163を調製した。MS(ES):m/z=638.29 M
+;HPLC保持時間(方法L):2.26分、および(方法K):3.77分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 11.67(s,NH,1H)、8.49(s,1H)、8.31(d,J=5.2Hz,1H)、7.99(d,J=9.2Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.35(dd,J=8.9、5.5Hz,2H)、7.25(d,J=5.2Hz,1H)、7.20−7.09(m,2H)、7.09−6.96(m,1H)、4.00(s,3H)、3.84−3.69(m,4H)、3.64−3.51(m,4H)、2.92(s,2h)、2.97−2.76(m,3H)、2.12(t,J=10.8Hz,2H)、1.86−1.77(m,2H)、1.77−1.64(m,2H)
化合物164
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
中間体11およびイソニコチン酸を用い、化合物113Aおよび113の調製について記載される操作に従って、化合物164を調製した。MS(ES):m/z=496.21 M
+;HPLC保持時間(方法C):1.70分、および(方法D):2.98分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.88−8.79(m,2H)、8.59−8.47(m,1H)、8.05−7.92(m,3H)、7.40−7.28(m,2H)、7.17−7.07(m,2H)、7.02(d,J=9.2Hz,1H)、3.98(s,3H)、3.08−2.92(m,5H)、2.90(s,3H)、1.72−1.65(m,2H)、1.65−1.51(m,2H)
化合物165
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物164およびホルムアルデヒドを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物165を調製した。MS(ES):m/z=510.23 M
+;HPLC保持時間(方法C):75分、および(方法D):3.06分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.87−8.77(m,2H)、8.51(s,1H)、8.06−7.95(m,3H)、7.39−7.30(m,2H)、7.18−7.07(m,2H)、7.03(d,J=9.5Hz,1H)、3.96(s,3H)、2.88−2.80(m,1H)、2.80−2.68(m,2H)、2.10(s,3H)、1.66−1.91(m,6H)
化合物164および対応するアルデヒドを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、表6に示される次の化合物を調製した。
化合物174
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−4−メチル−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
中間体11および4−メチル−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−5−カルボン酸を用い、化合物113Aおよび113の調製について記載される操作に従って、化合物174を調製した。MS(ES):m/z=593.21 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.27分、および(方法D):3.72分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 9.19(d,J=2.1Hz,1H)、8.74(d,J=4.6Hz,1H)、8.46(s,1H)、8.37(d,J=8.2Hz,1H)、8.04−7.90(m,2H)、7.61(dd,J=7.9、4.9Hz,1H)、7.34(dd,J=8.5、5.5Hz,2H)、7.13(t,J=9.0Hz,2H)、7.01(d,J=9.2Hz,1H)、3.98(s,3H)、3.06−2.93(m,3H)、2.91(s,3H)、2.66−2.45(m,2H)、1.71(m,2H)、1.66−1.52(m,2H)
化合物175
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−4−メチル−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
化合物174およびホルムアルデヒドを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物175を調製した。MS(ES):m/z=607.23 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.24分、および(方法D):3.81分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 9.19(d,J=2.1Hz,1H)、8.75(dd,J=4.7、1.4Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.37(dt,J=8.1、1.9Hz,1H)、8.09−7.91(m,2H)、7.61(dd,J=7.9、4.9Hz,1H)、7.44−7.30(m,2H)、7.13(t,J=8.9Hz,2H)、7.02(d,J=9.5Hz,1H)、3.97(s,3H)、2.91(s,3H)、2.88−2.77(m,5H)、2.75(s,3H)、1.82−1.60(m,4H)
化合物174および対応するアルデヒドを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、表7に示される次の化合物を調製した。
化合物178
N−(6−(5−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−4−メチル−2−(ピリジン−3−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
化合物174および2−ブロモアセトアミドを用い、化合物124の調製について記載される操作に従って、化合物178を調製した。MS(ES):m/z=650.23 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.35分、および(方法D):3.93分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 9.19(d,J=1.8Hz,1H)、8.74(dd,J=4.9、1.5Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.37(dt,J=8.1、1.9Hz,1H)、8.09−7.89(m,1H)、7.60(dd,J=7.8、5.0Hz,1H)、7.45−7.30(m,2H)、7.23−7.09(m,3H)、7.09−6.95(m,2H)、4.00(s,3H)、2.98−2.79(m,3H)、2.83(s,2H)、2.74(s,3H)、2.79−1.65(m,6H)
化合物179
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−4−メチル−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
中間体11および4−メチル−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−5−カルボン酸を用い、化合物113Aおよび113の調製について記載される操作に従って、化合物179を調製した。MS(ES):m/z=593.21 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.23分、および(方法D):3.73分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.83−8.73(m,2H)、8.47(s,1H)、8.05−7.88(m,3H)、7.34(dd,J=8.7、5.6Hz,2H)、7.19−7.07(m,2H)、7.01(d,J=9.2Hz,1H)、3.98(s,3H)、3.02−2.97(m,3H)、2.91(s,3H)、1.79−1.51(m,6H)
化合物180
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−4−メチル−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
化合物179およびホルムアルデヒドを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、化合物180を調製した。MS(ES):m/z=607.23 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.24分、および(方法D):3.81分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.83−8.72(m,2H)、8.45(s,1H)、8.04−7.93(m,4H)、7.42−7.30(m,2H)、7.21−7.07(m,2H)、7.07−6.91(m,1H)、3.97(s,3H)、2.91(s,3H)、22.85−2.76(m,3H)、2.11−1.59(m,6H)
化合物179および対応するアルデヒドを用い、化合物114の調製について記載される操作に従って、表8に示される次の化合物を調製した。
化合物183
N−(6−(5−(1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−4−メチル−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
化合物179およびアクリロニトリルを用い、化合物125の調製について記載される操作に従って、化合物183を調製した。MS(ES):m/z=647.47 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.25分、および(方法D):3.97分;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ 8.77(d,J=6.1Hz,2H)、8.45(s,1H)、8.00(d,J=9.2Hz,1H)、7.97−7.90(m,2H)、7.34(dd,J=8.7、5.6Hz,2H)、7.13(t,J=8.9Hz,2H)、7.04(d,J=9.2Hz,1H)、3.97(s,3H)、2.91(s,3H)、2.98−2.84(m,1H)、2.65−2.49(m,6H)、2.06(t,J=10.8Hz,2H)、1.84−1.71(m,2H)、1.71−1.58(m,2H)
化合物184
N−(6−(5−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−4−メチル−2−(ピリジン−4−イル)チアゾール−5−カルボキサミド
化合物179および2−ブロモアセトアミドを用い、化合物124の調製について記載される操作に従って、化合物184を調製した。MS(ES):m/z=650.23 M
+;HPLC保持時間(方法C):2.35分、および(方法D):3.96分
中間体12
3−ブロモ−6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
中間体7(0.085g、0.276ミリモル)のDMF(1.5mL)中溶液に、NBS(0.049g、0.276ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、水で希釈した。固体を濾過して取り出し、中間体12(5.5mg、収率22%)を黄色がかった固形物として得た。
1H NMR(400MHz、メタノール−d
4) δ ppm 8.11(s,1H)、7.67−7.56(m,2H)、7.51(d,J=9.0Hz,1H)、7.19−7.07(m,2H)、7.00(d,J=9.0Hz,1H)、4.00(s,3H)
化合物185
6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
中間体7(0.019g、0.062ミリモル)、2−ブロモピリミジン(0.020g、0.123ミリモル)、Pd
2(dba)
3(0.0056g、6.16マイクロモル)およびBINAP(0.012g、0.018ミリモル)の脱気したトルエン(0.62mL)中混合物に、LiHMDS(0.185mL、0.185ミリモル)を添加した。該反応物を再び脱気し、100℃で30分間加熱した。それを水でクエンチし、揮発物を減圧下で蒸発させた。粗物質をプレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:Waters XBridge C18、19x150mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水 +10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:15分間にわたって5−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物185(0.0016g、収率15%)を得た。HPLC保持時間(方法GおよびH):各々、1.00分および1.23分;MS(ES):m/z=387 [M+H]
+;
1H NMR(500MHz、メタノール−d
4) δ ppm 8.55(d,J=4.5Hz,1H)、8.50(s,1H)、8.02(s,1H)、7.66(d,J=8.9Hz,1H)、7.60(s,2H)、7.56−7.49(m,2H)、7.16−7.07(m,2H)、6.94(d,J=9.4Hz,1H)、6.89(t,J=5.0Hz,1H)、4.04(s,3H)
化合物186
1−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−3−フェニル尿素
中間体7(0.017g、0.055ミリモル)のCH
2Cl
2(0.28mL)中溶液に、イソシアン酸フェニル(0.013g、0.113ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、つづいて40℃で1時間加熱した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗物質をプレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:Waters XBridge C18、19x150mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:15分かけて5−100%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物186(0.018g、収率60%)を得た。HPLC保持時間(方法GおよびH):各々、2.232分および2.152分;MS(ES):m/z=428 [M+H]
+;
1H NMR(500MHz、メタノール−d
4) δ ppm 8.11−8.08(m,1H)、8.02(s,1H)、7.63(d,J=9.4Hz,1H)、7.51(dd,J=8.4、5.4Hz,2H)、7.47(d,J=7.4Hz,2H)、7.35−7.28(m,2H)、7.14−7.03(m,3H)、6.93(d,J=8.9Hz,1H)、4.02(s,3H)
化合物187
ベンジル6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イルカルバマート
中間体7のCH
2Cl
2(0.28mL)中溶液に、ベンジルカルボノクロリダート(0.0094g、0.055ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、つづいて40℃で1時間加熱した。ついで揮発物を減圧下で蒸発させ、粗物質をプレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:Waters XBridge C18、19x150mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:15分かけて5−100%Bとし、ついで100%Bで5分間保持し;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、 遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物187(0.0021g、収率6.1%)を得た。HPLC保持時間(方法GおよびH):各々、2.40分および2.35分;MS(ES):m/z=443 [M+H]
+;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ ppm 10.69−10.54(m,1H)、8.31(s,1H)、7.96−7.84(m,2H)、7.56(dd,J=8.9、5.4Hz,2H)、7.48−7.32(m,5H)、7.22(t,J=8.9Hz,2H)、7.04(d,J=9.4Hz,1H)、5.21(s,2H)、3.96(s,3H)
化合物188
3−ブロモ−6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピリミジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
中間体12(0.011g、0.028ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、NaH(鉱油中60%分散液、0.0034g、0.142ミリモル)を加え、該反応混合物を室温で30分間攪拌し、つづいて2−ブロモピリミジン(0.009g、0.057ミリモル)を添加した。得られた混合物を室温で40分間攪拌し、ついで水およびDMSO(1mL)で希釈し、プレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:Waters XBridge C18、19x150mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:15分にわたって5−100%Bとし、ついで100%Bで5分間保持し;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物188(0.0013g、収率10%)を得た。HPLC保持時間(方法GおよびH):各々、1.85分および1.73分;MS(ES):m/z=466 [M+H]
+;
1H NMR(500MHz、メタノール−d
4) δ ppm 8.45(d,J=4.5Hz,2H)、8.13(s,1H)、7.77(d,J=9.4Hz,1H)、7.63−7.57(m,4H)、7.16−7.07(m,3H)、4.05(s,3H)
化合物189
N−(3−ブロモ−6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンズアミド
化合物81(0.357g、0.866ミリモル)のDMF(3mL)中溶液に、NBS(0.162g、0.909ミリモル)を加え、該反応物を室温で15分間攪拌した。該反応物を水(40mL)で希釈し、得られた沈殿物を濾過して取り出した。それをシリカゲルクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH
2Cl
2中10%MeOH溶液で溶出する)に付して精製し、化合物189(0.41g、収率96%)を淡黄色固形物として得た。HPLC保持時間(方法G):1.60分;MS(ES):m/z=491 [M+H]
+;
1H NMR(500MHz、DMSO−d
6) δ ppm 10.69(s,1H)、8.44(s,1H)、8.09(d,J=9.4Hz,1H)、8.06−8.01(m,2H)、7.96(s,1H)、7.76−7.69(m,2H)、7.67−7.61(m,1H)、7.59−7.53(m,2H)、7.29(d,J=9.4Hz,1H)、7.27−7.21(m,2H)、3.99(s,3H)、2.74(s,2H)
化合物190
N−(3−シアノ−6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンズアミド
化合物189(0.04g、0.081ミリモル)、CuCN(0.011g、0.122ミリモル)およびKCN(0.011g、0.163ミリモル)を含有するバイアルに窒素をパージし、それにDMF(0.4mL)を加え、反応混合物を120℃で20時間加熱した。それをプレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:Waters XBridge C18、19x150mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:15分かけて5−100%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物190(0.01g、収率27.8%)を得た。HPLC保持時間(方法G):1.59分;MS(ES):m/z=438 [M+H]
+;
1H NMR(500MHz、メタノール−d
4) δ ppm 8.22(s,1H)、8.04(d,J=7.4Hz,2H)、7.84(d,J=9.4Hz,1H)、7.67(s,1H)、7.66−7.60(m,3H)、7.58−7.51(m,2H)、7.28(d,J=9.4Hz,1H)、7.15(t,J=8.7Hz,2H)、4.04(s,3H)
化合物191
N−(3−クロロ−6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンズアミド
化合物81をNCSと反応させることで、化合物189と同様にして化合物191を調製した。それをプレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:Waters XBridge C18、19x250mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+0.05%TFA;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+0.05%TFA;グラジエント:25分かけて5−100%Bとし、次に100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物191(0.0054g、収率25%)を得た。HPLC保持時間(方法G):1.62分;MS(ES):m/z=447 [M+H]
+
化合物192
N−(3−フルオロ−6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンズアミド
化合物81(0.02g、0.048ミリモル)のCH
3CN(0.24mL)中溶液に、SELECTFLUOR(登録商標)(0.017g、0.048ミリモル)を加え、反応物を室温で15分間攪拌した。それを水(0.2mL)でクエンチし、プレパラティブLC/MSを介して次の条件:カラム:Waters XBridge C18、19x150mm、5μm粒子;ガードカラム:Waters XBridge C18、19x10mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;移動相B:95:5 アセトニトリル:水+10mM酢酸アンモニウム;グラジエント:15分かけて5−100%Bとし、ついで100%Bで5分間保持する;流速:20mL/分で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心分離での蒸発を介して乾燥させ、化合物192(0.0037g、収率14%)を得た。HPLC保持時間(方法GおよびH):各々、2.14分および2.13分;MS(ES):m/z=431 [M+H]
+;
1H NMR(500MHz、メタノール−d
4) δ ppm 8.12(s,1H)、8.02(d,J=7.4Hz,2H)、7.69(dd,J=9.7、1.2Hz,1H)、7.61(s,2H)、7.57−7.50(m,4H)、7.16−7.09(m,2H)、6.98(d,J=9.4Hz,1H)、4.03(s,3H)
化合物193
N−(3−ブロモ−6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
化合物1をN−ブロモコハク酸イミドと反応させることで、化合物189と同様にして化合物193を合成した。HPLC保持時間(方法GおよびH):各々、1.31分および1.12分;MS(ES):m/z=493.9 [M+H]
+
化合物194
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド・2TFA
マイクロ波反応バイアルに、化合物193(0.02g、0.041ミリモル)、ピリジン−4−イルボロン酸(0.0075g、0.061ミリモル)、PdCl
2(PPh
3)
2(0.0143g、0.020ミリモル)およびNa
2CO
3(0.0129g、0.122ミリモル)を添加した。該バイアルに栓をし、窒素をパージし、つづいてDME(0.5mL)および水(0.01mL)を添加した。該バイアルに窒素をパージし(x3)、マイクロ波オーブン中、120℃で2時間マイクロ波を照射した。反応混合物を減圧下で濃縮し、プレパラティブHPLCを介して次の条件:グラジエント30−90%MeOH/水、溶媒A(90%水、10%メタノール、0.1%TFA)、溶媒B(10%水、90%メタノール、0.1%TFA)、グラジエント時間10分、ランタイム15分(25mL/分)を用いて精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、化合物194(ジTFA塩、0.0010g、収率3.4%)を白色固形物として得た。HPLC保持時間(方法KおよびJ):各々:1.96分および8.41分;
1H NMR(400MHz、メタノール−d
4) δ ppm 8.87−8.81(m,2H)、8.55(d,J=7.0Hz,2H)、8.38(s,1H)、8.20−8.12(m,3H)、8.05−7.99(m,2H)、7.71(d,J=9.5Hz,1H)、7.59−7.51(m,2H)、7.14−7.04(m,2H)、4.06(s,3H)
中間体13
6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン・2TFA
中間体13A:(E)−N−(6−クロロピリダジン−3(2H)−イリデン)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
6−クロロピリダジン−3−アミン(4.00g、30.9ミリモル)およびpTsCl(8.54g、44.8ミリモル)のピリジン(103mL、30.9ミリモル)中溶液を室温で2時間攪拌した。次にそれを水(300mL)で希釈し、EtOAc(3x150mL)で抽出した。有機液を合わせ、水性NaHCO
3および食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ISCOカラム、ヘプタン中5−60%のグラジエントのEtOAc溶液で溶出する)を介して精製し、中間体13A(7.1g、収率81%)を黄色がかった固形物として得た。MS(ES):m/z=284 [M+H]
+
中間体13B:N−(6−クロロ−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
中間体13A(1.00g、3.52ミリモル)のDMF(2.5mL)中溶液に、2−ブロモプロパンアミド(0.589g、3.88ミリモル)およびヒューニッヒ塩基(0.74mL、4.23ミリモル)を添加した。反応物を60℃で24時間加熱した。それを水およびEt
2O(100mL)で希釈し、30分間攪拌し、つづいて濾過して黄褐色固形物を取り出した。濾過ケーキをEt
2Oで洗浄した。上記した固体(0.7g)のCH
2Cl
2中溶液に、TFAA(11.75mL、3.52ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。それをNaHCO
3飽和水溶液でクエンチし、EtOAc(3x100mL)で抽出した。有機液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー(24g ISCOカラム、CH
2Cl
2中0−10%グラジエントのMeOH溶液で溶出する)に付して精製し、中間体13B(0.775g、収率79%)を黄褐色固形物として得た。MS(ES):m/z=279 [M+H]
+
中間体13C:2,2,2−トリフルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
中間体13B(0.105g、0.377ミリモル)、3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.120g、0.396ミリモル)およびPdCl
2(dppf)(0.014g、0.019ミリモル)のパージした混合物に、DMF(2.5mL)およびNa
2CO
3の2M水溶液(0.565mL、1.13ミリモル)を添加した。反応混合物を再びパージし、85℃で12時間加熱した。それを次に水(10mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)で抽出した。有機液を合わせ、無水ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH
2Cl
2中0−10%グラジエントのMeOH溶液で溶出する)に付して精製し、中間体13C(0.164g、収率61%)を褐色油状物として得た。HPLC保持時間(方法GおよびH):各々、2.09分および2.05分;MS(ES):m/z=533 [M+H]
+;
1H NMR(500MHz、メタノール−d
4) δ ppm 8.10(s,1H)、7.74(d,J=9.4Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.58−7.51(m,2H)、7.16−7.02(m,3H)、4.03(s,3H)、2.37(s,3H)
中間体13:6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン・2TFA
中間体13C(0.140g、0.335ミリモル)のアンモニア(MeOH中7M溶液、1.5mL、69.3ミリモル)中溶液に、マイクロ波オーブン中、80℃で40分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g ISCOカラム、CH
2Cl
2中0−10%グラジエントのMeOH溶液で溶出する)に付して精製し、中間体13(ジTFA塩、0.160g、収率86%)を黄褐色固形物として得た。HPLC保持時間(方法GおよびH):各々、1.66分および1.43分;MS(ES):m/z=323 [M+H]
+
化合物195
N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)ベンズアミド・2TFA
中間体13C(0.015g、0.047ミリモル)のCH
2Cl
2(3mL)中溶液に、塩化ベンゾイル(0.0065g、0.047ミリモル)、ヒューニッヒ塩基(0.033mL、0.186ミリモル)およびDMAP(0.057mg、0.465マイクロモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCを介して以下の条件:30−90%グラジエントのMeOH/水、溶媒A(90%水、10%メタノール、0.1%TFA)、溶媒B(10%水、90%メタノール、0.1%TFA)、グラジエント時間10分、ランタイム15分(25mL/分)を用いて精製し、化合物195(ジTFA塩、0.009g、収率34%)を白色固形物として得た。HPLC保持時間(方法KおよびJ):各々、3.076分および10.099分;MS(ES):m/z=427 [M+H]
+;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ ppm 10.61(s,1H)、8.42(s,1H)、8.07−8.03(m,2H)、8.00(d,J=9.5Hz,1H)、7.68−7.58(m,3H)、7.57−7.50(m,2H)、7.29−7.17(m,3H)、3.98(s,3H)、2.27(s,3H)
中間体196A
3,3−ジブロモ−1−(4−フルオロフェニル)プロパ−2−エン−1−オン
トリフェニルホスフィン(60g、229ミリモル)の乾燥DCM(600mL)中溶液に、四臭化炭素(76g、229ミリモル)および亜鉛(14.96g、229ミリモル)を室温で添加し、30時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗ジブロモメチレントリフェニルホスホラン(73.8g、171ミリモル)を得、それを乾燥THF(1200mL)に溶かし、二酸化マンガン(33.8g、389ミリモル)および活性化4Åモレキュラ・シーブス(2g)、カリウムtert−ブトキシド(19.22g、171ミリモル)を、つづいて1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエタノン(12g、78ミリモル)を乾燥THF中溶液(300mL)として加え、得られた反応混合物を8時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト(登録商標)パッドを介して濾過した。該セライト(登録商標)パッドを酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ、濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g REDISEP(登録商標)カラム、ヘキサン中5%EtOAcで溶出する)に付して精製した。フラクションを集めて一緒に濃縮し、中間体196A(6.5g、27%)を黄色油状物として得た。MS(ES):m/z=309 [M+H]
+;
1H NMR(300MHz、CDCl
3) δ ppm 7.95−8.05(m,2H)7.81(s,1H)7.14−7.24(m,2H)
中間体196B:5−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
中間体196A(1g、3.25ミリモル)、4Åモレキュラ・シーブス(0.1g)の乾燥THF(10mL)中溶液に、THF(10mL)中のメチルヒドラジン(0.299g、6.49ミリモル)を、つづいてトリエチルアミン(0.905mL、6.49ミリモル)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、セライト(登録商標)パッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g REDISEP(登録商標)カラム、ヘキサン中5%EtOAcで溶出する)に付して精製した。集めたフラクションを一緒に濃縮し、中間体196B(0.69g、83%)をオフホワイト色固形物として得た。MS(ES):m/z=257 [M+H]
+;
1H NMR(300MHz、CDCl
3) δ ppm 7.62−7.78(m,2H)、7.01−7.14(m,2H)、6.53(s,1H)、3.92(s,3H)
中間体196C:5−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール
中間体196B(1.0g、3.92ミリモル)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.071g、5.10ミリモル)、K
3PO
4(4.90mL、9.80ミリモル、水中2M)およびPdCl
2(dppf)(0.172g、0.235ミリモル)のジオキサン(15mL)中溶液に、窒素を10分間パージし、80℃で8時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ジオキサンを除去し、得られた粗生成物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(2x30mL)で逆抽出し、有機層を合わせ、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g REDISEP(登録商標)カラム、クロロホルム中1%メタノールで溶出する)に付して精製した。集めたフラクションを一緒に濃縮し、中間体196C(0.9g、89%)をオフホワイト色固形物として得た。MS(ES):m/z=259 [M+H]
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.67−7.80(m,2H)、7.00−7.15(m,2H)、6.39(s,1H)、5.92−6.04(m,1H)、4.34(q,J=2.75Hz,2H)、3.98(m,2H)、3.95(s,3H)、2.46(m,2H)
中間体196D:3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール
中間体196C(1g、3.87ミリモル)のMeOH(10mL)中溶液に、窒素をパージし、Pd/C(0.206g、1.936ミリモル)を加えた。反応混合物をバルーン(bladder)圧の水素下で8時間水素添加した。水素気体を放出し、反応混合物をセライト(登録商標)パッドを介して濾過した。該パッドをメタノールで洗浄し、そのメタノール溶液を合わせ、濃縮して中間体196D(1g、99%)を白色固形物として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。MS(ES):m/z=261 [M+H]
+
中間体196E:4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール
中間体196D(1g、3.84ミリモル)のDCM(2ml)中溶液に、NBS(0.684g、3.84ミリモル)を添加し、室温で1時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体196E(0.11g、84%)を淡黄色固形物として得、それをさらに精製することなく次工程にて用いた。MS(ES):m/z=340 [M+H]
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 7.75−7.82(m,2H)、7.07−7.14(m,2H)、4.13(dd,J=11.54、4.52Hz,2H)、3.95(s,3H)、3.53(td,J=11.92、2.01Hz,2H)、3.08−3.20(m,1H)、2.37(qd,J=12.80、4.52Hz,2H)、1.58−1.71(m,2H)
中間体196F:N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
中間体196E(800mg、2.36ミリモル)、中間体−1(2138mg、7.08ミリモル)およびK
3PO
4(2.95mL、5.90ミリモル、H
2O中2M)のジオキサン(10mL)中溶液に、窒素をパージした。この混合物に、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(135mg、0.283ミリモル)、Pd
2(dba)
3(130mg、0.142ミリモル)を加え、該反応混合物を80℃で8時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濃縮して揮発物を除去した。次に粗生成物をジクロロメタンに溶かし、水、食塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g REDISEP(登録商標)カラム、クロロホルム中1%メタノールで溶出する)に付して精製した。集めたフラクションを一緒に濃縮し、中間体196F(0.4g、粗製物)を褐色固形物として得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。MS(ES):m/z=435 [M+H]
+
中間体196G:6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
中間体196F(360mg、0.829ミリモル)のメタノール(4mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(4.14mL、16.57ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、濃縮した。残渣を水に溶かし、NaHCO
3飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチル(3x20mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、水(2x50mL)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体196G(0.3g)を得た。MS(ES):m/z=393 [M+H]
+;該粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
化合物196:2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
中間体196G(50mg、0.127ミリモル)および2−フルオロイソニコチン酸(36.0mg、0.255ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、HATU(121mg、0.319ミリモル)を、つづいてDIPEA(0.067mL、0.382ミリモル)を添加し、室温で12時間攪拌した。反応混合物をNaHCO
3飽和溶液で希釈し、水層を酢酸エチル(3x10mL)で逆抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物196(0.015g、21%)をオフホワイト色固形物として得た。MS(ES):m/z=514 [M−H]
+;HPLC保持時間(HPLC方法JおよびK):9.43分および8.86分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ ppm 8.52(s,1H)、8.47(d,J=5.21Hz,1H)、8.02(d,J=9.22Hz,1H)、7.96(dt,J=5.11、1.65Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.29−7.39(m,2H)、7.09−7.18(m,2H)、7.02(d,J=9.22Hz,1H)、3.99(s,3H)、3.79−3.88(m,2H)、3.35−3.44(m,2H)、3.14−3.24(m,1H)、1.63−1.79(m,4H)
化合物196Gおよび対応する酸を用い、化合物196の調製について記載される操作に従って、表9に示される次の化合物を調製した。
中間体202A:4−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
中間体196B(0.69g、2.70ミリモル)、4−ピリジルボロン酸(0.499g、4.06ミリモル)およびリン酸カリウム(1.413g、8.11ミリモル)のDMF(7mL)および水(0.7mL)中溶液に、PdCl
2(dppf)−DCMアダクツ(0.110g、0.135ミリモル)を加え、窒素ガスで10分間パージし、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水中に懸濁させ、層を分離し、水層をEtOAc(3x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(40g REDISEP(登録商標)カラム、ヘキサン中25%EtOAcで溶出する)に付して精製した。集めたフラクションを一緒に濃縮し、中間体202A(0.41g、59%)をオフホワイト色固形物として得た。MS(ES):m/z=255 [M+H]
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 8.68−8.81(m,2H)、7.74−7.89(m,2H)、7.36−7.44(m,2H)、7.06−7.15(m,2H)、6.67(s,1H)、3.99(s,3H)
中間体202B:4−(4−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン
中間体202A(0.4g、1.579ミリモル)の乾燥DCM(10mL)中溶液に、NBS(0.309g、1.737ミリモル)を0℃で少しずつ加え、1時間攪拌した。次に温度を室温にまで上げ、さらに2時間攪拌した。残渣を酢酸エチルおよび水に懸濁させ、層を分離し、水層をEtOAc(3x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、中間体202B(0.4g、76%)を淡黄色固形物として得た。MS(ES):m/z=332 [M+H]
+;
1H NMR(400MHz、CDCl
3) δ ppm 8.77−8.86(m,2H)、7.83−7.97(m,2H)、7.36−7.46(m,2H)、7.09−7.19(m,2H)、3.90(s,3H)
中間体202C:N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)アセトアミド
中間体202B(0.3g、0.903ミリモル)、中間体1(0.819g、2.71ミリモル)およびリン酸カリウム(0.472g、2.71ミリモル)の脱気した1,4−ジオキサン(1mL)および水(0.1mL)中溶液に、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(0.074g、0.181ミリモル)およびPd
2(dba)
3(0.083g、0.090ミリモル)を加え、反応物に窒素ガスを10分間パージした。該反応物を90℃に加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、セライト(登録商標)パッドを通して濾過し、EtOAc(3x100ml)で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g REDISEP(登録商標)カラム、クロロホルム中5%メタノールで溶出する)に付して精製した。集めたフラクションを一緒に濃縮し、中間体202C(0.16g、41%)をオフホワイト色固形物として得た。MS(ES):m/z=428 [M+H]
+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d
6) δ ppm 10.88(s,1H)、8.61−8.70(m,2H)、8.09(s,1H)、7.84(dd,J=9.25、0.57Hz,1H)、7.45−7.54(m,4H)、7.19(t,J=8.92Hz,2H)、6.82(d,J=9.25Hz,1H)、3.90(s,3H)、2.08(s,3H)
中間体202D:6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−アミン
中間体202C(0.16g、0.374ミリモル)のメタノール(1mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(3mL、12.00ミリモル)を加え、該反応物を室温で12時間攪拌した。過剰量のHCl/ジオキサンを高真空下で除去した。反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、クロロホルム(3x80ml)で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して中間体202D(0.12g、83%)を褐色固形物を得た。MS(ES):m/z=386 [M+H]
+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d
6) δ ppm 8.58−8.70(m,2H)、7.38−7.56(m,5H)、7.10−7.24(m,3H)、6.62(d,J=8.97Hz,1H)、5.50(s,2H)、3.90(s,3H)
化合物202:2−フルオロ−N−(6−(3−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−イル)イソニコチンアミド
中間体202D(0.06g、0.156ミリモル)、HATU(0.118g、0.311ミリモル)およびDIPEA(0.095mL、0.545ミリモル)のDMF(1mL)中溶液に、2−フルオロイソニコチン酸(0.044g、0.311ミリモル)を加え、該反応混合物を室温で16時間攪拌した。DMFを高真空下で除去し、残渣に10%炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)を添加し、クロロホルム(3x80mL)で抽出した。有機層を合わせ、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を逆相プレパラティブHPLCに付して精製し、化合物202(0.012g、14%)を白色固形物として得た。MS(ES):m/z=509 [M+H]
+;HPLC保持時間(方法JおよびK):各々、6.63分および7.17分;
1H NMR(400MHz、DMSO−d
6) δ ppm 11.90(bs,1H)、8.64−8.70(m,2H)、8.46(d,J=5.15Hz,1H)、8.34(d,J=0.56Hz,1H)、7.90−7.98(m,2H)、7.77(s,1H)、7.49−7.55(m,4H)、7.21(t,J=8.97Hz,2H)、6.89(d,J=9.29Hz,1H)、3.92(s,3H)
化合物202Dおよび対応する酸を用い、化合物202の調製について記載される操作に従って表10に示される次の化合物を調製した。