CN104837844B - 作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪 - Google Patents

作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物和其可药用盐。式(I)的化合物抑制蛋白激酶活性，由此它们用作抗癌剂。

Description

作为酪蛋白激酶1 D/E抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪
发明领域
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的新的取代的吡唑。本发明还涉及使用该化合物来治疗增殖及其它类型疾病的方法、含有该化合物的药物组合物。
发明背景
本发明涉及抑制蛋白激酶的取代的吡唑化合物、含有蛋白激酶抑制化合物的组合物以及使用蛋白激酶的抑制剂来治疗疾病的方法，所述疾病的特点在于：蛋白激酶的超表达或上调。蛋白激酶通过影响磷酰基从核苷三磷酸转移至参与信号途径的蛋白受体，介导胞内信号转导。有许多激酶和途径，通过它们，胞外及其它刺激源引起细胞内部出现的各种细胞应答。胞外刺激源可以影响与细胞生长、转移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、控制蛋白质合成和细胞周期的调控有关的一或多种细胞应答。
许多疾病与蛋白激酶介导的状况所引发的异常的细胞应答有关。这些疾病包括：自身免疫疾病、炎性疾病、神经病和神经变性疾病、癌、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔茨海默氏病或激素相关的疾病。相应地，为了发现有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂，人们已经在医药化学中进行了相当程度的努力。
丝氨酸/苏氨酸激酶是一种蛋白激酶，其是未来的小分子抑制剂中最有前途的药物靶向之一。抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，可能与癌症、糖尿病和各种炎性病症的治疗具有相关性。作为Bcr/Abl蛋白激酶抑制剂的GLEEVEC®的成功研发，已经为蛋白激酶是潜在癌症治疗的有效药物靶向提供了进一步的证据。
酪蛋白激酶1(CK1)属于丝氨酸-苏氨酸激酶家族。在哺乳动物中，这种酶存在七种同功酶(isozymic)形式∶α、β、γ1、γ2、γ3、δ和ε。通过磷酸化各种底物蛋白，这些同功型能够使蛋白的功能激活、失活、稳定或不稳定，调节各种类型的不同有机体的功能。例如，肿瘤抑制因子p53和癌基因mdm2，它们两个都是控制异常细胞生长的重要蛋白，是酪蛋白激酶1的底物。
哺乳动物酪蛋白激酶1δ和酪蛋白激酶1ε是各种细胞生长和存活过程的关键调节剂，包括Wnt信号、DNA修复和昼夜节律。它们具有与其它同功型相似的激酶域。然而，其N端和C端域与其它同功型中的那些不同。C端域具有多个自磷酸化位点，并且认为它们与自溶酶活性的调控有关。酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε将p53磷酸化，引起p53和 mdm2之间相互作用方面的后续变化。还已知的是，酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ与形成纺缍体(在细胞分裂期间，作为中心体)相关的调节蛋白有关，而且酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε与 TRAIL(肿瘤坏死因子相关的细胞程序死亡诱发因素)和Fas介导的细胞程序死亡有关。进一步报道说，非选择性的酪蛋白激酶1抑制化合物IC261抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ，可以使体外和体内胰腺肿瘤细胞生长减少(Brockschmidt等人，Gut, 57(6):799-806(2008))。由此，抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε的功能的药物，将在研发和疾病(尤其是癌症)中，广泛地产生重要的表型和治疗效果。
本发明涉及新的取代的吡唑类，发现它们可有效地抑制酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε。提供这些新的化合物，用作药物，这种药物具有合乎需要的稳定性、生物利用率、疗效指数和毒性值，这些对它们的可药用性来说是很重要的。
本发明概述
本发明涉及式(I)-(III)的取代的吡唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前体药物，它们抑制蛋白激酶，尤其是蛋白激酶CK1，用于治疗癌症。
本发明还提供了制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物的方法和中间体。
本发明还提供了药物组合物，其包含可药用载体和至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物。
本发明还提供了抑制蛋白激酶CK1的活性的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物。
本发明还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物。
本发明还提供了在治疗中使用的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物。
本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗人类患者的癌症，尤其是能接受通过抑制CK1酶来治疗的癌症。
本发明的这些及其它特征将随着本公开内容的继续以扩展形式列出。
本发明的详细说明
本发明提供了用作治疗剂的新的取代的吡唑化合物、使用这种新的化合物的药物组合物和使用这种化合物的方法。
按照本发明，公开了式(I)的化合物，包括其对映体、非对映体、互变异构体、可药用盐、前体药物、水合物或溶剂化物，
其中∶
R1选自C1-4烷基(任选被F、Cl、Br、OH、CN和NRaRa取代)、被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-碳环基和含有碳原子和1至4个选自N、NR9、O、S的杂原子并且被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br、CN、芳基和杂芳基；
R3选自H和C1-4烷基；
R4选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br和CN；
R5选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和含有碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子并且被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6碳环基；或
R7是被0-3个Re取代的芳基；
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)rC(=O)-C1-4烷基、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R9选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R11在每次出现时独立地选自H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们两个都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时，独立地选自：被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时，独立地选自：被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两个都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时，独立地选自零、1和2；
r在每次出现时，独立地选自零、1、2、3和4。
在另一个方面，公开了式(II)的化合物，包括其对映体、非对映体、互变异构体、可药用盐、前体药物、水合物或溶剂化物，
其中∶
Re'选自F、Cl、Br和被0-5个Rf取代的C1-6烷基；
R5选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和含有碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子并且被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6选自H、被0-2个Re取代的C1-6烷基和被0-2个Re取代的C3-6环烷基；
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rd、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
其它变量如上面式(I)所定义。
在另一个实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映体、非对映体、互变异构体、可药用盐、前体药物、水合物或溶剂化物，其中∶
R5选自H、被0-1个Re取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基和-(CH2)r-杂环基，杂环基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基；
其它变量如上面式(I)所定义。
在另一个实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映体、非对映体、互变异构体、可药用盐、前体药物、水合物或溶剂化物，其中∶
R5选自H、
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rORb,-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-(CH2)r(C=O)CH2NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rC(=O)ORb和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们两个都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时，独立地选自：被0-5个Re取代的C1-6烷基、C3-6碳环基和杂环基；
Re在每次出现时，独立地选自：被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两个都连接的氮原子一起形成杂环；
其它变量如上面式(I)所定义。
在另一个实施方案中，公开了式(III)的化合物，包括其对映体、非对映体、互变异构体、可药用盐、前体药物、水合物或溶剂化物，
其中∶
R1选自C1-4烷基(任选被F、Cl、Br、OH、CN和NRaRa取代)、被0-4个R11取代的-(CH2)r-碳环基和含有碳原子和1至4个选自N、NR9、O、S的杂原子并且被0-4个R11取代的-(CH2)r-杂环基；
R11在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Ra在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们两个都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时，独立地选自：被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、SH和-(CH2)rNRfRf；和
Rf在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两个都连接的氮原子一起形成杂环；
其它变量如上面式(I)所定义。
在另一个实施方案中，公开了式(III)的化合物，包括其对映体、非对映体、互变异构体、可药用盐、前体药物、水合物或溶剂化物，其中∶
R1选自芳基、环烷基和杂环基，杂环基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烷、1,5-萘啶基、咪唑并吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在另一个实施方案中，公开了式(III)的化合物，包括其对映体、非对映体、互变异构体、可药用盐、前体药物、水合物或溶剂化物，其中∶
R1选自
----代表任选的键；
R11在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、=O、CN、-ORb、-C(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-(CH2)rC(=O)ORb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R9在每次出现时，独立地选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基；
m在每次出现时独立地选自零、1和2；
其它变量如上面式(I)所定义。
在另一个实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映体、非对映体、互变异构体、可药用盐、前体药物、水合物或溶剂化物，其中∶
R1选自：被0-4个R11取代的碳环基和含有碳原子以及1至4个选自N、NR9、O、S的杂原子并且被0-4个R11取代的-(CH2)r-5-至10-元杂环基；
R5选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基和含有碳原子以及1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子并且被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6选自H、被0-2个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6环烷基；
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rC(=O)Rb和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R11在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、CN、-ORb、-(CH2)rNRaRa、-NRaC(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-5-至10-元杂环基；
Ra在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们两个都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Re在每次出现时，独立地选自：被0-5个Rf取代的C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rOC1-5烷基、-(CH2)rOH、S(O)2C1-4烷基和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两个都连接的氮原子一起形成杂环；
r在每次出现时，独立地选自零、1、2、3和4；
其它变量如上面式(I)所定义。
在另一个实施方案中，公开了式(II)的化合物，包括其对映体、非对映体、互变异构体、可药用盐、前体药物、水合物或溶剂化物，其中∶
R1选自
R5选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、
R6选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R8选自H、C1-4烷基、-(CH2)rCF3、-(CH2)rCH2F、-(CH2)rCN、-(CH2)rOH、-CH2CH(OH)CF3、-(CH2)rC(=O)NH2、-C(=O)CH2NH2、-C(=O)CH2CN、-C(=O)CH2CF3、C(=O)CH2OH、被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基、被0-3个Re取代的-C(=O)-杂环基，其中，所述杂环基选自
R11在每次出现时独立地选自：F、Cl、CN、-(CH2)rNRaRa、OH、OC1-4烷基、被0-5个Re取代的C1-4烷基、
R9在每次出现时，独立地选自H和C1-4烷基；
Ra在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br、CN和NH2；
m在每次出现时独立地选自零、1和2；和
r在每次出现时，独立地选自零、1和2；
其它变量如上面式(I)所定义。
在式(I)和(II)的化合物的另一个实施方案中，R1是杂环基，杂环基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基和苯并二噁烷，其中每个被0-4个R11取代。
在又另一个实施方案中，R1是被0-4个R11取代的C3-6环烷基
在另一个实施方案中，R1被0-4个R11取代，并且是选自下列的杂芳基：噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、异氮茚基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
该化合物的所有方面，包括单个变量定义，可以与其它方面组合，形成其它化合物。例如，在式(I)的一个实施方案中，R1是杂芳基，R5是氢。在另一个实施方案中，R1是C3-6环烷基，R5是氢。在又另一个实施方案中，R1是杂芳基，R5是杂环基。
在某些实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前体药物，其中∶
R1选自：被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-碳环基和含有碳原子以及1至4个选自N、NR9、O、S的杂原子并且被0-5个R11取代的-(CRdRd)r-杂环基；
R2是H；
R3是H；
R4是H；
R5选自H、被0-4个Re取代的C1-4烷基、被0-4个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和含有碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子并且被0-4个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R6选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6碳环基；或
R7是被0-2个Re取代的芳基；
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)rC(=O)-C1-4烷基、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R9选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R11在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们两个都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时，独立地选自：被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时，独立地选自：被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两个都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时，独立地选自零、1和2；和
r在每次出现时，独立地选自零、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前体药物，其中∶
R1是杂环基，杂环基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烷、1,5-萘啶基、咪唑并吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，每个杂环基被0-5个R11取代；
R2是H；
R3是H；
R4是H；
R5是H；
R6选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6碳环基；或
R7是被0-2个Re取代的芳基；
R9选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R11在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们两个都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时，独立地选自：被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时，独立地选自：被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两个都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时，独立地选自零、1和2；和
r在每次出现时，独立地选自零、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前体药物，其中∶
R1是杂环基，杂环基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烷、1,5-萘啶基、咪唑并吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，每个杂环基被0-5个R11取代；
R2是H；
R3是H；
R4是H；
R5是含有碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子并且被0-4个Re取代的杂环基；
R6选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6碳环基；或
R7是被0-2个Re取代的芳基；
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)rC(=O)-C1-4烷基、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R9选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R11在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们两个都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时，独立地选自：被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时，独立地选自：被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两个都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时，独立地选自零、1和2；和
r在每次出现时，独立地选自零、1、2、3和4。
在某些实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前体药物，其中∶
R1是杂环基，杂环基选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、喹喔啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡喃基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基、苯并二噁烷、1,5-萘啶基、咪唑并吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，每个杂环基被0-5个R11取代；
R2是H；
R3是H；
R4是H；
R5是含有碳原子和1至3个选自N、NR8、O、S的杂原子并且被0-4个Re取代的杂环基；
R6选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6碳环基；或
R7是被0-2个Re取代的芳基；
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)rC(=O)-C1-4烷基、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R9选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R11在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们两个都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时，独立地选自：被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时，独立地选自：被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两个都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时，独立地选自零、1和2；和
r在每次出现时，独立地选自零、1、2、3和4。
在其它实施方案中，本发明包括式(III)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前体药物，其中∶
R1选自
----代表任选的键；
R2是H；
R3是H；
R4是H；
R5选自H、
R6选自H、被0-3个Re取代的C1-6烷基和被0-3个Re取代的C3-6碳环基；或
R8选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、-(CH2)rCN、-(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、-(CH2)rC(=O)Rb、-(CH2)rNRaRa、-(CH2)rC(=O)NRaRa、被0-3个Re取代的-(CH2)rC(=O)-C1-4烷基、-(CH2)rNRaC(=O)Rb、-(CH2)rNRaC(=O)ORb、-(CH2)rOC(=O)NRaRa、-(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、-(CH2)rC(=O)ORb、-(CH2)rS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2NRaRa、-(CH2)rNRaS(O)2Rc、被0-3个Re取代的-(CH2)r-碳环基和被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R9选自H、-C(=O)Rb、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
R11在每次出现时独立地选自：H、F、Cl、Br、=O、CN、NO2、-ORb、-S(O)pRc、-C(=O)Rb、-(CRdRd)rNRaRa、-(CRdRd)rC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)Rb、-NRaC(=O)ORb、-OC(=O)NRaRa、-NRaC(=O)NRaRa、-(CRdRd)rC(=O)ORb、-S(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2Rc、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-C3-6碳环基和被0-5个Re取代的-(CRdRd)r-杂环基；
Ra在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；或Ra和Ra与它们两个都连接的氮原子一起形成被0-5个Re取代的杂环；
Rb在每次出现时，独立地选自H、被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、被0-5个Re取代的-(CH2)r-C3-10碳环基和被0-5个Re取代的-(CH2)r-杂环基；
Rc在每次出现时，独立地选自：被0-5个Re取代的C1-6烷基、被0-5个Re取代的C2-6烯基、被0-5个Re取代的C2-6炔基、C3-6碳环基和杂环基；
Rd在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时，独立地选自：被0-5个Rf取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、-(CH2)rORf、S(O)pRf和-(CH2)rNRfRf；
Rf在每次出现时，独立地选自H、C1-5烷基、C3-6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两个都连接的氮原子一起形成任选被C1-4烷基取代的杂环；
p在每次出现时，独立地选自零、1和2；和
r在每次出现时，独立地选自零、1、2、3和4。
式(I)-(III)的化合物可以与碱金属(例如，钠、钾和锂)、碱土金属(例如，钙和镁)、有机碱(例如，二环己基胺、三丁基胺、吡啶和氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等等))形成盐。这种盐可以按照本领域技术人员已知的方法形成。
式(I)-(III)的化合物可以与各种有机和无机酸形成盐。这种盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及各种其它的盐(例如，硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等等)。这种盐可以按照本领域技术人员已知的方法形成。
此外，可以形成两性离子(“内盐”)。
本发明还包括本发明化合物中所出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。作为常规实例(但不限于)，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物通常可以利用本领域技术人员已知的传统方法制备，或用类似于本文所描述的方法制备，使用合适的同位素示踪的试剂来代替使用的非示踪试剂。
式(I)-(III)的化合物还可以具有前体药物形式。由于已知前体药物能够使药物的许多合乎需要的性质(例如，溶解度、生物利用率、制备，等等)增强，所以，可以提供前体药物形式的本发明的化合物。由此，本发明包括本文所要求的化合物的前体药物、递送前体药物的方法和含有前体药物的组合物。“前体药物”包括任何共价结合的载体，当给予哺乳动物患者这种前体药物时，体内释放本发明的活性母体药物。通过修饰化合物中所存在的官能团来制备本发明的前体药物，修饰是以能够用常规处理或体内裂解产生母体化合物的方式进行的。相应地，前体药物包括本发明的化合物，其中，羟基、氨基或巯基与任何基团键合，当给予哺乳动物患者本发明的前体药物时，所述任何基团断裂，分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前体药物的例子包括但不局限于：在本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯甲酸酯(盐)衍生物。
前体药物的各种形式在本领域为大家所熟知。对于这种前体药物衍生物的例子，参见∶
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985), 以及Widder, K.等人，eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs",Krosgaard-Larsen, P.等人，eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp.113-191, Harwood Academic Publishers(1991); 和
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Re v., 8:1-38(1992)。
应该进一步理解，式(I)-(III)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明范围内。溶剂化的方法在本领域通常是已知的。本发明的化合物可以是游离或水合物形式。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外指明，否则，本发明化合物的所有的手性(对映体和非对映体)和外消旋式包括在本发明范围内。烯烃、C=N双键等等的许多几何异构体，也可以存在于化合物中，并且所有这种稳定的异构体包括在本发明范围内。本文描述了本发明化合物的顺式-和反式-几何异构体，并且可以以异构体的混合物形式或独立异构形式进行分离。可以将本发明化合物分离为旋光活性或外消旋形式。本领域已知如何制备光学活性形式，例如，将外消旋形式拆分，或由旋光活性起始原料合成。想要包括的是结构的所有手性形式(对映体和非对映体)和外消旋形式以及所有几何异构形式，除非具体指明了特定的立体化学或异构形式。当没有具体提及化合物(或不对称碳)的构型(顺式、反式或R或S)时，那么指的是任何一种异构体或一种以上异构体的混合物。制备方法可以使用外消旋体、对映体或非对映体作为起始原料。制备本发明化合物所使用的所有方法和其中制备的中间体属于本发明的一部分。当制备对映体或非对映体产物时，可以利用常规方法例如色谱法或分级结晶来将它们分离。本发明的化合物和其盐可以存在许多互变异构形式，其中氢原子与分子的其它部分换位，从而分子的原子之间的化学键进行重排。应该理解，所有的互变异构形式（在它们可以存在的范围内）包括在本发明范围内。
定义
下列是在本说明书和附加的权利要求中使用的术语的定义。本文所提供的基团或术语的原始定义，单独或作为另一个基团的一部分，适用于整个说明书和权利要求，除非另外指明。
按照本领域使用的惯例，在本文的结构式中使用的用于描述键，其是结构部分或取代基与母核或主链结构的连接点。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于表示取代基的连结点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。
本文使用的术语“烷基”或“亚烷基”包括具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代的或取代的烷基，因此，其一个或多个氢可以被另一个化学基团取代。烷基实例包括但不局限于：甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)，等等。
“卤代烷基”包括具有指定数目碳原子的、被一或多个卤素取代的支链和直链饱和脂肪烃基团。卤代烷基的例子包括但不局限于：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的例子还包括“氟烷基”，包括具有指定数目碳原子的、被一或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂肪烃基团。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘。
“卤代烷氧基”表示如上所述的卤代烷基，其通过氧桥连接并具有指定数目的碳原子。例如，“C1-6卤代烷氧基”包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的例子包括但不局限于：三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基，等等。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示如上所述的卤代烷基，其通过硫桥连接并具有指定数目的碳原子；例如，三氟甲基-S-、五氟乙基-S-，等等。
本文使用的“碳环”、“碳环残基”或“碳环基”是指任何稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或双环，或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元双环或三环烃环，任何一个环可以是饱和、部分不饱和、不饱和或芳香环。这种碳环的例子包括但不局限于：环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(萘满)。如上所述，桥环也包括在碳环的定义中(例如，[2.2.2]双环辛烷)。除非另作说明，否则，优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”、“碳环残基”或“碳环基”时，该术语包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个非相邻碳原子时，出现桥环。优选的桥是一或两个碳原子。必须指出，桥总是将单环转变为三环。当环是桥连接环时，所列举的环的取代基也可以存在于桥上。
术语“芳基”是指环部分中具有6至15个碳原子的单环、双环、三环芳香烃，例如，苯基、萘基、联苯基和二苯基，每个可以被取代。双环或三环芳基必须包括至少一个完全芳环，但其它稠合的环可以是芳香或非芳香环。当芳基被其它杂环取代时，所述环可以通过碳原子或杂原子连接芳基，并且所述环又可以任选被一个至两个取代基取代(根据化合价)。
术语“芳氧基”、“芳氨基”、“芳烷基氨基”、“芳硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳烷氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或“芳基烷基磺酰基”指的是：分别与下列基团键合的芳基或取代的芳基：氧；氨基；烷基氨基；硫代；烷酰基氨基；磺酰基；烷氧基；亚磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基；烷硫基；羰基；烯基；或烷基磺酰基。
术语“烯基”是指具有一个至四个双键的2至20个碳原子的直链或支链烃基团，优选2至15个碳原子，最优选2至8个碳原子。
术语“炔基”是指具有一个至四个三键的2至20个碳原子的直链或支链烃基团，优选2至15个碳原子，最优选2至8个碳原子。
术语“环烷基”是指任选取代的饱和环烃环系，优选，包含1至3个环，每个环中含有3至7个碳。示范性的基团包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示范性的取代基包括一个或多个上述烷基，或一个或多个作为烷基取代基的上述基团。
本文使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环”或“杂环基团”是指饱和、部分不饱和或完全不饱和或芳香的稳定的4-、5-、6-或7-元单环或双环的，或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元双环的杂环，其包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子；并且包括任何双环基团，其中，任何一个上面所定义的杂环与苯环稠合。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p)。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中，R是H或另一取代基，如果定义的话)。杂环可以在能够产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与它的侧基连接。如果所得到的化合物是稳定化合物，则本文所描述的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代。杂环中的氮原子可以任选被季铵化。优选，当杂环中的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子不彼此邻接。优选，杂环中的S和O原子的总数不超过1个。当使用术语“杂环”、“杂环基”、“杂环”或“杂环基团”时，该术语包括杂芳基。
杂环的例子包括但不局限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌琳基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、吲哚满二酮基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢氮茚基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基、菲啰啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物，其包含，例如，上面的杂环。
优选的5至10元杂环包括但不局限于：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚满二酮基(isatinoyl)、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
优选的5至6元杂环包括但不局限于：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括稠环和螺环化合物，其包含，例如，上面的杂环。
桥环也包括在杂环的定义范围内。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连接两个非相邻的碳或氮原子时，出现桥环。优选的桥包括但不局限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。必须指出，桥总是将单环转变为三环。当环是桥接的时，所列举的环的取代基也可以存在于桥上。
术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳香5或6元单环基团、9或10元双环基团以及11至14元三环基团，它们在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述包含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以包含一或两个氧或硫原子，和/或，一个至四个氮原子，条件是，每个环中的杂原子的总数是四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。杂芳基可以是取代的或未取代的基团。氮原子可以是取代的或未取代的(即，N或NR，其中，R是H或其它取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可以任选被氧化(即，N→O和S(O)p)，并且氮原子可以任选被季铵化。
双环或三环杂芳基必须包括至少一个完全芳环，但其它稠环可以是芳香或非芳香环。杂芳基可以在任何环的任何合适的氮或碳原子处进行连接。杂芳基环系可以含有零个、一个、两个或三个取代基。
示范性的单环杂芳基包括：吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等等。
示范性的双环杂芳基包括：吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌琳基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基，等等。
示范性的三环杂芳基包括：咔唑基、苯并吲哚基、phenanthrollinyl、吖啶基、菲啶基、呫吨基等等。
术语“杂原子”包括氧、硫和氮。
正如本文所指出的那样，术语“取代的”是指一个或多个氢原子被非氢基团取代，条件是，保持正常化合价，并且这种取代产生稳定化合物。当取代基是酮(即，=O)时，原子上的两个氢被取代。酮取代基不能存在于芳香烃部分上。当环系(例如，碳环或杂环)被羰基或双键取代时，所述羰基或双键是环的一部分(即，在环内)。本文使用的环双键是在两个相邻的环原子之间形成的双键(例如，C=C ，C=N或N=N)。
当任何变量在化合物的任何组成部分或化学式中出现一次以上时，它在每次出现时的定义与其它每次出现时的定义无关。由此，例如，如果基团被0-3个Re取代，则所述基团可以任选被至多三个Re基团取代，并且Re在每次出现时独立地选自Re的定义。此外，取代基和/或变量可以组合，但要求这种组合产生稳定化合物。
应用性
本发明的化合物可以用于调控激酶活性。
申请人发现，式(I)-(III)的化合物在治疗与调节丝氨酸-苏氨酸激酶活性相关的病症中具有特殊的应用性，尤其是酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε。对具有酪蛋白激酶1δ或酪蛋白激酶1ε的激活机制相关的病理性状况的疾病没有限制。这种疾病的例子包括：生理节奏障碍(包括睡眠障碍)、神经变性疾病和增殖病症(癌症)。
在本说明书中，对生理节奏障碍的类型没有限制。生理节奏障碍包括情绪障碍和睡眠障碍。这种睡眠障碍是生理节奏性睡眠障碍，并且生理节奏睡眠障碍包括选自下列的疾病：换班工作睡眠障碍、时差综合征、睡眠相位提前综合征和睡眠相位后移综合征。
此外，睡眠障碍包括选自下列的疾病：失眠、睡眠相关的呼吸障碍、中枢性嗜睡、深眠状态和睡眠相关的运动障碍。此外，上述情绪障碍选自抑郁障碍或双相性精神障碍，并且抑郁障碍是重度抑郁障碍。进一步的，情绪障碍选自抑郁障碍或双相性精神障碍，并且双相性精神障碍选自双相I型障碍或双相II型障碍。更进一步，在本发明中，疾病的例子包括：失眠、睡眠相关的呼吸障碍、中枢性嗜睡、生理节奏睡眠障碍、深眠状态、睡眠相关的运动障碍以及由其它原因所引起的睡眠障碍。
在本说明书中，失眠包括由应激反应等等所引起的精神生理学的失眠、由医学疾病所引起的失眠，等等。睡眠相关的呼吸障碍包括：中枢性睡眠无呼吸综合征、阻塞性睡眠无呼吸综合征、睡眠相关的肺换气不足/缺氧血症综合征，等等。中枢性嗜睡包括：嗜眠病、自发性嗜睡、复发性嗜睡，等等。生理节奏睡眠障碍包括：换班工作睡眠障碍、时差综合征、睡眠相位提前综合征、睡眠相位后移综合征，等等。深眠状态包括梦游、速波睡眠行为障碍，等等。睡眠相关的运动障碍包括：多动腿综合征、周期性四肢运动障碍，等等。
在本说明书中，对神经变性疾病的类型没有限制。中枢神经变性疾病的例子包括∶由阿尔茨海默氏病、帕金森氏症或唐氏先天愚症所引起的神经变性疾病；由物理性神经损伤(脑组织损伤，例如，脑挫伤，以及由颅脑损伤所引起的神经损伤，等等)所引起的神经变性；和由缺血或缺血性再灌注之后出现的神经损伤所引起的神经变性，包括∶中风、脑梗塞、脑出血、脑缺血、蛛网膜下出血、动脉瘤出血、心肌梗塞、缺氧、缺氧症和由癫痫大发作/脑缺血所引起的神经损伤。
本发明的化合物可用于治疗与异常激酶活性相关的增殖病症。本文使用的术语“治疗”包括响应性和预防性措施中的任何一种或两种，例如，抑制或延迟疾病或病症发作的措施，完全或部分降低症状或疾病状态，和/或，减轻、改善、减少或治愈疾病或病症和/或其症状。
相应地，本发明的一个方面是式(I)-(III)的化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物(例如，人)中产生抗增殖效果。
按照本发明的进一步的特征，提供了在需要这种治疗的温血动物(例如人)中产生抗增殖效果的方法，所述方法包括：给予所述动物有效量的本文先前所定义的式(I)-(III)的化合物或其可药用盐。
本文先前所定义的抗增殖治疗可以用作单一疗法，或除了本发明的化合物之外，还可以包括一或多种其它物质和/或疗法。通过同时、顺序或单独给予治疗的各个组分，可以实现这种疗法。本发明的化合物还可以与已知的抗癌和细胞毒素药剂以及疗法(包括辐射)联用。当联用制剂不合适时，可以与已知的抗癌剂或细胞毒素药剂和疗法，包括辐射，一起顺序使用式(I)-(III)的化合物。
术语“抗癌症”药剂包括可用于治疗癌症的任何已知的药剂，包括下列药剂∶17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、脱氢可的松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、甲地孕酮、甲基强的松龙、甲基-睾酮、氢化泼尼松、氟羟脱氢皮醇、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、6α-甲-17-羟孕酮醋酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、ZOLADEX®；基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂，例如抗VEGF抗体(AVASTIN®)和小分子，例如ZD6474和SU6668；瓦他拉尼(Vatalanib)、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER 1和HER 2抑制剂，包括抗HER2抗体(HERCEPTIN®)；EGFR抑制剂，包括吉非替尼、埃洛替尼、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗；Eg5抑制剂，例如，SB-715992、SB-743921和MKI-833；pan Her抑制剂，例如，卡拉替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；Src抑制剂，例如，GLEEVEC®和达沙替尼；CASODEX®(比卡鲁胺，Astra Zeneca)、它莫西芬；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂，例如，伊马替尼；抗生成血管和抗血管药剂，这种药剂通过阻断血液流向实质固态瘤，剥夺它们的营养，使癌细胞静息；去势治疗，使雄激素依赖性恶性肿瘤变得不再增殖；非受体和受体酪氨酸激酶的抑制剂；整联蛋白信号的抑制剂；微管蛋白作用药剂，例如，长春碱、长春花新碱、长春瑞宾、长春氟宁、太平洋紫杉醇、多西他赛、7-O-甲基硫甲基太平洋紫杉醇、4-脱乙酰基-4-甲基碳酸酯太平洋紫杉醇、3'-叔丁基-3'-N-叔丁氧羰基-4-脱乙酰-3'-脱苯基-3'-N-脱苯甲酰基-4-O-甲氧羰基-太平洋紫杉醇、C-4甲基碳酸太平洋紫杉醇、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂二环[14.1.0]十七烷-5,9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(氨甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-4-17-二氧杂二环[14.1.0]-十七烷-5,9-二酮和它们的衍生物；其它CDK抑制剂、抗增殖的细胞周期抑制剂、表叶毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷、VM-26；抗肿瘤的酶，例如，拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康、SN-38；普鲁苄肼；米托蒽醌；铂配位的络合物，例如，顺铂、卡铂和奥沙利铂；生物反应调节物；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；代谢拮抗剂，例如，嘌呤拮抗剂(例如，6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤；谷氨酰胺拮抗剂，例如，DON(AT-125；d-氧代-正亮氨酸)；核糖核苷酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；和造血生长因子。
其它细胞毒素药剂包括：环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、苯丙氨酸氮芥、六甲三聚氰胺、硫替派、胞嘧啶阿拉伯糖苷、伊的揣可斯特(idatrexate)、三甲曲沙、达卡巴嗪、左天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
在医学肿瘤领域，使用各种治疗组合来治疗每个患有癌症的患者是正常实践。在肿瘤内科中，除了本文所定义的抗增殖治疗之外，这种治疗的其它组成部分可以是：手术、放疗或化疗。这种化学治疗可以包括三个主要类型的治疗剂∶
(i) 通过与本文先前所定义的机理不同的机理工作的抗血管形成药剂(例如，三羧氨基喹啉、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂、血管抑素、丙亚胺)；
(ii) 细胞生长抑制剂，例如，抗雌激素药(例如，它莫西芬、托瑞米芬、雷诺昔酚、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如，醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑、硼嗪、依西美坦)、抗激素、抗孕激素、抗雄激素(例如，氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸赛普龙)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如，醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶的抑制剂(例如，非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗侵入药剂(例如，金属蛋白酶抑制剂，例如，马立马司他（marimastat）和尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)以及生长因子功能的抑制剂(这种生长因子包括，例如，EGF、FGF、血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子，这种抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体，例如，AVASTIN®(贝伐单抗)和ERBITUX®(西妥昔单抗)；酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂)；和
(iii) 肿瘤内科使用的抗增殖/抗肿瘤药和其联用药，例如，代谢拮抗剂(例如，抗叶酸物，例如，氨甲喋呤、氟吡啶，例如，5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、胞嘧啶阿拉伯糖苷)；插入式抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类抗生素，例如，多柔比星、柔毛霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素、光神霉素)；铂衍生物(例如，顺铂、卡铂)；烷基化剂(例如，氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、硫替派；抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱，例如，长春花新碱、长春瑞宾、长春碱和长春氟宁)和紫杉烷(taxoids)，例如，TAXOL®(太平洋紫杉醇)、泰索帝(Taxotere)(多西他赛)和新的微管药剂，例如，埃坡霉素类似物(伊沙匹隆(ixabepilone))、二氯去氧强的松（discodermolide）类似物和艾榴塞洛素类似物；拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼脂素，例如，依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷、安吖啶、托泊替康、依立替康)；细胞周期抑制剂(例如，夫拉平度(flavopyridols))；生物反应调节物和蛋白酶体抑制剂，例如，VELCADE®(硼替佐米(Bortezomib))。
如上所述，本发明的式(I)-(III)的化合物的抗增殖效果很有价值。更具体地说，式(I)-(III)的化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不局限于)下列∶
-恶性肿瘤，包括前列腺、胰腺导管腺癌、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺和甲状腺恶性肿瘤；
-中枢和周围神经系统的肿瘤，包括神经母细胞瘤、恶性胶质瘤和成髓细胞瘤；和
-其它肿瘤，包括黑素瘤和多发性骨髓瘤。
由于激酶在调控细胞增殖中的关键作用，通常，抑制剂可以充当可逆性的细胞生长抑制剂，可以用于治疗特征为异常细胞增殖的任何疾病过程，例如，良性的前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术之后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成和炎症性肠病。
式(I)-(III)的化合物尤其用于治疗高度出现丝氨酸-苏氨酸激酶活性的肿瘤，例如，前列腺、结肠、肺、脑、甲状腺和胰腺肿瘤。另外，本发明的化合物可以用于治疗肉瘤和儿童肉瘤。通过给予本发明化合物的组合物(或联用药)，可以降低温血动物的肿瘤的发展。
式(I)-(III)的化合物还可以用于治疗其它癌性疾病(例如，急性髓性白血病)，这种疾病与通过激酶(例如，DYRK1a、CDK和GSK3β)引起的信号转导途径有关。本发明的组合物可以包含上述其它治疗剂，并且可以按照药物制剂领域众所周知的技术，例如，使用常规固体或液体赋形剂或稀释剂以及适合于目标给药模式的添加剂类型(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂，等等)进行配制。
相应地，本发明进一步包括含有一或多种式(I)-(III)的化合物和药用载体的组合物。
“药用载体”是指本领域公认的、用于给动物(尤其是哺乳动物)递送生物活性剂的介质。在本领域普通技术人员的范围之内，按照许多因素配制可药用载体。这些包括但不限于∶所配制活性剂的类型和性质；包含药剂的组合物所给予的患者；组合物的预定给药途径；和所治疗的靶向适应症。可药用载体包括水和非水液体介质，以及各种固体和半固体的剂型。除了活性剂之外，这种载体还可以包括许多不同的组分和添加剂，由于种种原因，例如，活性剂的稳定性、粘合剂等等，将这种其它组分包括在制剂中，这对于本领域普通技术人员是熟知的。合适的药用载体的说明以及涉及其选择的因素，可以在各种容易获得的渠道中得到，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，17th Edition(1985)，本文以引证的方式结合其全部内容。
含有活性成分的本发明的药物组合物可以是适合于口服使用的形式，例如，片剂、锭剂、糖锭、水或油混悬剂、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。口服使用的药物组合物可以按照药物组合物制备领域任何已知的方法制备，并且为了提供药学精美的和适口的制剂，这种组合物可以包含一或多种选自下列的试剂：甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。
口服使用的制剂还可以以硬明胶胶囊形式提供，在其中，活性组分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙，磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式提供，在其中，活性组分与水溶性的载体(例如，聚乙二醇)或油介质(例如，花生油，液体石蜡或橄榄油)混合。
药物组合物可以是无菌注射水溶液的形式。在可接受的载体和溶剂之中，可以使用的是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂还可以是无菌注射的水包油型微乳剂，在这种微乳剂中，活性成分溶于油相中。例如，活性成分可以首先溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将油溶液引入到水和甘油混合物中，进行处理，形成微乳剂。
通过局部快速浓注方式，可以将注射溶液剂或微乳剂引入到患者的血液流中。或者，为了保持本发明化合物的恒定循环浓度，给予溶液剂或微乳剂是有利的。为了保持这种恒定浓度，可以使用连续静脉内递送装置。这种装置的例子是Deltec CADD-PLUS® Model5400静脉泵。
药物组合物可以是肌内和皮下给药的无菌注射水溶液或油性混悬剂形式。可以按照本领域已知的方法配制这种悬浮液，使用上述那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂。
式(I)-(III)的化合物可以通过适合于所治疗病症的任何方法给予，这取决于位点特异性治疗的需要或所递送药物的数量。对于皮肤相关的疾病，通常优选局部给药，对于癌性或癌症之前的病症，优选系统治疗，尽管还包括其它递送形式。例如，可以口服递送所述化合物，例如，以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或液体制剂形式，包括糖浆剂；局部给药形式，例如，以溶液剂、混悬剂、凝胶剂或软膏剂形式；舌下给药；经颊给药；胃肠外给药，例如，通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输液技术给药(例如，无菌注射水或非水溶液剂或混悬剂)；鼻部给药，例如，吸入式喷雾剂；局部给药，例如，以乳膏剂或软膏剂形式；直肠给药，例如，以栓剂形式；或脂质体给药。可以给予含有无毒的药用赋形剂或稀释剂的剂量单位制剂。可以以适合于立即释放或缓释的形式给予化合物。使用合适药物组合物，可以实现立即释放或延时释放，或特别在延时释放的情况下，可以利用装置，例如，皮下用的植入片或渗透泵。
局部给药的示范性组合物包括局部载体，例如Plastibase(用聚乙烯凝胶的矿物油)。
口服用的示范性组合物包括悬浮液，其可以包含例如赋予成块性能的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂或调味剂，例如本领域已知的那些；和立即释放片剂，其可以包含例如微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂。粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。还可以通过舌下和/或口腔含化给药形式口服递送本发明的化合物，例如，使用模制挤压的或冷冻干燥的片剂。示范性的组合物可以包括快速溶解的稀释剂，例如，甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。这种制剂还可以包括高分子量赋形剂，例如，纤维素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG)；帮助粘膜粘附的赋形剂，例如，羟丙基纤维素(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，Gantrez)；以及控制释放的试剂，例如，聚丙烯酸共聚物(例如，Carbopol 934)。还可以加入润滑剂、助流剂、调味剂、着色剂和稳定剂，便于加工和使用。
鼻部使用的气雾剂或吸入给药的示范性组合物包括：溶液剂，它可以包含，例如，苯甲醇或其它合适的防腐剂、增加吸收和/或生物利用率的吸收促进剂和/或其它增溶或分散剂，例如，本领域已知的那些。
肠胃外给药的示范性组合物包括：注射溶液剂或混悬剂，它可以包含，例如，合适的无毒、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如，甘露醇、1,3丁二醇、水、Ringer溶液、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散或湿润和悬浮剂，包括合成的单或二甘油脂和脂肪酸，包括油酸。
直肠给药的示范性组合物包括栓剂，它可以包含，例如，合适的无刺激性的赋形剂，例如，可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它们在常规温度下是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解，释放药物。
当给予人类患者按照本发明的化合物时，通常由处方医生来确定日剂量，同时，剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和响应以及患者症状的严重程度而变化。哺乳动物的示范性的剂量可以包括：每天大约0.05至1000 mg活性化合物/kg体重、1-1000 mg/kg、1-50 mg/kg、5-250 mg/kg、250-1000 mg/kg，可以给予单剂量或单独的分开剂量，例如，每天给予1至4次。可以理解，对于任何具体患者，可以改变给药的具体剂量水平和频率，并且取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用时间，患者的种类、年龄、体重、常规健康情况、性别和饮食、给药模式和时间、排泄速度、药物组合和具体病症的严重程度。优选的治疗患者包括动物，最优选哺乳动物，例如人，以及家畜，例如，狗、猫、马，等等。由此，当本文使用术语“患者”时，该术语包括受蛋白激酶水平的调节影响的所有患者，最优选哺乳动物。
如果配制固定剂量，例如，联用药可以使用上述剂量范围之内的式(I)-(III)化合物的剂量，以及在这种已知的抗癌症药剂/治疗的批准剂量范围之内的其它抗癌症药剂/治疗的剂量。如果联用药不合适，例如，可以同时或顺序给予式(I)-(III)的化合物和其它抗癌症药剂/治疗。如果顺序给予，本发明不局限于任何具体的给药顺序。例如，可以在给予已知的抗癌症药剂或治疗之前或之后给予式(I)-(III)的化合物。
生物学试验
CK1ε和CK1δ激酶试验
在V形底384孔板中，进行激酶试验。在试验缓冲剂(20 mM HEPES，pH7.4，30 mMMgCl2，0.015% Brij35，以及4 mM DTT)中，加入15µl酶、底物(荧光素化的肽FL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH和ATP)和试验化合物，得到的最终试验体积是30µl。将反应在室温下培养22小时，向每个样品中加入45µl 35 mM EDTA，使反应终止。在Caliper LABCHIP®3000(Caliper, Hopkinton, MA)上，通过未磷酸化的底物和磷酸化的产物的电泳分离，对反应混合物进行分析。将没有酶的对照反应(100%抑制)和只有赋形剂的反应(0%抑制)进行比较，计算抑制数据。在试验中，试剂的最终浓度是200 pM CK1ε或CK1δ、50µM ATP、 1.5µMFL-AHA-KRRRAL-PSER-VASLPGL-OH和 1.6% DMSO。对抑制50%激酶活性所要求的浓度(IC50值)进行测定，制出剂量响应曲线。将化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中(10 mM)，并评价十一个浓度。通过非线性回归分析得出IC50值。
当在上述试验中测定下列化合物时，发现它们具有表A所描述的IC50值。
制备方法
例如，本发明的化合物可以利用下面反应路线所举例说明的方法来制备。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力及其它反应条件。起始原料是可商购的，或本领域普通技术人员可容易地制备。这些反应路线是说明性的反应路线，并不是限制本领域技术人员可以用于制备本文公开的化合物的可能的技术。对本领域技术人员来说，各种方法是显而易见的。另外，为了得到目标化合物，可以用交替的顺序或排序，进行合成中的各个步骤。本文提到的所有文献以引证的方式结合它们的全部内容。
通常，由进行反应过程的人来判断完成反应过程所需要的时间，优选，借助于一些方法(例如，HPLC或TLC)监测反应所获得的信息。为了有用于本发明，不要求反应一定完成。制备本发明使用的各种杂环的方法，可以在标准有机参考书中得到，例如，Katritzky,A.R. 等人，eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure,Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, First Edition,Pergamon Press, New York(1984), 和 Katritzky, A.R.等人，eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure,Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, PergamonPress, New York(1996)。
除非另作说明，否则，利用与本发明的式(I)化合物一样的方式，定义化合物的各个取代基。
为了便于查阅，本文使用下列缩写∶
AcOH：乙酸
AcCl：乙酰氯
Boc2O：二碳酸二叔丁基酯
CDI：羰二咪唑
CH2Cl2或DCM：二氯甲烷
CHCl3：氯仿
DMAP：二甲基氨基吡啶
DME：二甲氧基乙烷
DIEA或Hunig's碱：二异丙基乙胺
DMA：二甲基乙酰胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
EDC：1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐
Et：乙基
Et2O：二乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
Et3N或TEA：三乙胺
HATU：2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl：盐酸
iPr：异丙基
iPrOH：异丙醇
LDA：二异丙基胺化锂
Me：甲基
MeI：甲基碘
MeOH：甲醇
MS：分子筛
NaH：氢化钠
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
n-BuLi：正丁基锂
NaOMe：甲醇钠
NaOH：氢氧化钠
Pd(Ph3P)4：四(三苯基膦)钯(0)
PdCl2(dppf)CH2Cl2：[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合物
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
h：小时
min：分钟
L：升
mL：毫升
μL：微升
g：克
mg：毫克
mol：摩尔
mmol：毫摩尔
rt：室温
ret time：HPLC保留时间
sat或sat'd：饱和
aq.：含水的
TLC：薄层色谱
HPLC：高效液相色谱
Prep HPLC：制备反相HPLC
LC/MS：液相色谱/质谱。
MS：质谱
NMR：核磁共振。
对每个实施例和中间体报告的分析HPLC/LC-MS保留时间，使用下列常规分析HPLC/LC-MS方法中的一种方法∶
方法A∶PHENOMENEX® Luna C18, 50 x 2 mm, 3µ柱；流速0.8 mL/min；梯度时间：4分钟；100%溶剂A至100%溶剂B，保持100%溶剂B：1分钟；监测：250 nm(溶剂A∶5% MeOH、95%水、10mM乙酸铵；溶剂B∶95% MeOH、5%水、10mM乙酸铵)。
方法B∶PHENOMENEX® Luna 2.0 x 50 mm 3µ柱；流速0.8 mL/min；梯度时间：4分钟；100%溶剂A至100%溶剂B，保持100%溶剂B：1分钟；监测：220 nm(溶剂A∶10% MeOH、90%水、0.1% TFA；溶剂B∶90% MeOH、10%水、0.1% TFA)。
方法C∶Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm微粒柱；流动相A∶5:95的乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；流动相B∶95:5的乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；温度∶40℃；梯度∶0.5min，保持0% B，0-100% B用4分钟，然后保持100% B 0.5分钟；流速∶1 mL/min。
方法D∶柱∶Waters BEH C18, 2.0 x 50 mm, 1.7-μm微粒；流动相A∶5:95，甲醇∶水，含有10 mM乙酸铵；流动相B∶95:5，甲醇∶水，含有10 mM乙酸铵；温度∶40℃；梯度∶0.5min保持0% B，0-100% B用4分钟，然后保持100% B 0.5分钟；流速∶0.5 mL/min。
方法E∶SUPELCO® Ascentis Express 4.6x50 mm 2.7µm C18；流速4 mL/min，梯度时间4 min；100%溶剂A至100%溶剂B，保持100%溶剂B 1 min；监测：220 nm；溶剂A∶5%乙腈、95%水、10mM乙酸铵；溶剂B∶95%乙腈、5%水、10mM乙酸铵。
方法F:SUPELCO® Ascentis Express 4.6x50mm 2.7µm C18；流速：4 mL，梯度时间4 min；100%溶剂A至100%溶剂B，保持100%溶剂B 1 min；监测：220 nm；溶剂A∶5%乙腈、95%水、0.1% TFA；溶剂B∶95%乙腈、5%水、0.1% TFA。
方法G∶Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-ìm微粒；流动相A∶5:95，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；流动相B∶95:5，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；温度∶50℃；梯度∶0-100% B，3分钟，然后，保持100% B：0.75分钟；流速∶1.11 mL/min。
方法H∶Waters Acquity UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-ìm微粒；流动相A∶5:95，乙腈∶水，含有0.05% TFA；流动相B∶95:5，乙腈∶水，含有0.05% TFA；温度∶50℃；梯度∶0-100% B，3分钟，然后，保持100% B：0.75分钟；流速∶1.11 mL/min。
方法I∶SunFire 4.6 mm x 50 mm, 5 µm粒径；流速：4 mL/min；梯度时间4 min；100%溶剂A至100%溶剂B，保持100%溶剂B 1 min；监测：220 nm；溶剂A∶10% MeOH、90%水、0.1% TFA；溶剂B∶90% MeOH、10%水、0.1% TFA。
方法J∶SunFire C18, 4.6 mm x 150 mm, 3.5µ柱；流速：1ml/min；梯度时间15min；10%溶剂B至100%溶剂B；监测：254 nm和220 nm(溶剂A∶5%乙腈、95%水、0.05% TFA；溶剂B∶95%乙腈、5%水、0.05% TFA)。
方法K∶XBridge Phenyl, 4.6 mm x 150 mm, 3.5µ柱；流速：1ml/min；梯度时间15min；10%溶剂B至100%溶剂B；监测：254 nm和220 nm(溶剂A∶5%乙腈、95%水、0.05% TFA；溶剂B∶95%乙腈、5%水、0.05% TFA)。
反应路线1
中间体1
N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
中间体1A∶N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺(5.09 g，30.2 mmol)的DMA(25 mL)溶液中加入AcCl(2.58 mL，36.2 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。大约30分钟之后，该反应混合物变成悬浮液。将反应混合物小心地用碳酸氢钠(饱和)和水淬灭。滤出沉淀，用水洗涤，在高真空下空气干燥，得到中间体1A(5.5 g，86%)白色粉末。MS(ES): m/z=211.10/213.10[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶2.68 min。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.99(s,NH, 1H), 8.27(s, 1H), 8.08(dd, J=9.4, 0.6 Hz, 1H), 7.35(d, J=9.5 Hz, 1H),2.11(s, 3H)。
中间体1∶N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
向耐压瓶中加入N-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺、中间体1A(5.5 g，26.1 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(8 g，31.3 mmol)、乙酸钾(6.5 g，66.3 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.06 g，2.31 mmol)和二噁烷(100 mL)。向该反应混合物中鼓入氮气2分钟，而后在100℃下加热10小时。将该反应混合物冷却至室温，通过CELITE®垫，并用MeOH洗涤CELITE®滤饼。向滤液中加入炭，并搅拌5分钟。将黑色混合物再次过滤。浓缩滤液，用EtOAc/MeOH稀释，用炭再次处理，过滤。将该过程重复三次，直到反应混合物变成浅棕色溶液为止。浓缩滤液，并将残余物与EtOAc一起研磨。过滤收集固体，用EtOAc洗涤，空气干燥，得到中间体1(7.8 g，产率89%)褐色粉末。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.61(s, NH, 1H), 8.17(s, 1H), 7.51(d, J=9.3 Hz,1H), 7.12(d, J=9.0 Hz, 1H), 2.08(s, 3H), 1.01(s, 12H)。
反应路线2
中间体2
4-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑
中间体2A∶4-溴-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑
向3-(4-氟苯基)-1H-吡唑(10 g，61.7 mmol)的DMF(50 mL)溶液中加入NBS(11 g，61.7 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，用水淬灭，用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品中间体2A(14.47 g，99%)白色固体。MS(ES): m/z=240.89/242.89[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.56 min。1H NMR(400MHz, 氯仿-d) δ 7.86-7.74(m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.20-7.11(m, 2H)。
在0℃，在氮气氛围中，向4-溴-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑(14.47 g，60.0 mmol)的DMF(100 mL)溶液中逐份加入60% NaH分散体(在矿物油中)(2.88 g，72.0 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至0℃，并慢慢地加入MeI(4.88 mL，78mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并用EtOAc和水稀释。分离各层。用EtOAc(2 x40 mL)提取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(300 g Thomson，50% CH2Cl2/己烷平衡，50-80% CH2Cl2/己烷，3升，然后80-85%，0.7升)，得到中间体2(8.4 g，54.9%)白色固体。MS(ES): m/z=254.88/256.88[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.68 min。1H NMR(400MHz, 氯仿-d) δ 7.92-7.82(m, 2H),7.47(s, 1H), 7.13(t, J=8.8 Hz, 2H), 3.94(s, 3H)。
反应路线3
中间体3
4-溴-1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑
中间体3A∶1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑
按照Org. Lett., 1653-1655(2008)所描述的方法，制备中间体3A。向3-(4-氟苯基)-1H-吡唑(6.5 g，40.1 mmol)的二噁烷(80 mL)溶液中加入环丙基硼酸(7.26 g，85mmol)、DMAP(14.7 g，120 mmol)、乙酸铜(7.28 g，40.1 mmol)和吡啶3.24 mL，40.1 mmol)。将该反应混合物在100℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，用水淬灭，并用EtOAt提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(90g Thomson，0-40%，EtOAc/己烷)，得到中间体3A(3.2 g，39.5%)褐色油。MS(ES): m/z=203.13[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.52 min。1H NMR(400MHz, 氯仿-d) δ 7.84-7.72(m, 2H), 7.13-7.01(m, 2H), 6.46(d, J=2.3 Hz, 1H), 3.63(dt, J=7.2, 3.5 Hz,1H), 1.21-1.11(m, 2H), 1.11-0.90(m, 2H)。
中间体3∶1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑
在室温下，用30分钟向1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑、中间体3A(3.2 g，15.82mmol)的DMF(40 mL)溶液中逐份加入NBS(2.76 g，15.51 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，用水淬灭，用EtOAc提取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(90g Thomson，0-30%，EtOAc/己烷)，得到中间体3(4 g，90%)褐色油。MS(ES): m/z=281.0/283.0[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.89 min。1H NMR(400MHz,氯仿-d) δ 7.97-7.80(m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.19-7.03(m, 2H), 3.64(dt, J=7.3,3.6 Hz, 1H), 1.24-1.03(m, 4H)。
反应路线4
中间体4
4-(4-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
中间体4A∶4-(1-甲基肼硫代甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(6.1g，34.2 mmol)的二氯甲烷(100 mL)搅拌溶液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(6.38g，34.2 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将甲肼(1.892 g，41.1 mmol)加入到该反应混合物中，在室温下搅拌6小时，并浓缩。用醚稀释残余物。用0.1N HCl溶液、水和盐水洗涤醚溶液。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。将粗品(褐色油)悬浮在醚/己烷中。过滤，得到中间体4A(6.8 g，72.6%，两步)白色固体。1H NMR(500MHz, 氯仿-d) δ 3.43(s, 8H), 3.21(s, 3H), 1.42-1.48(s, 9H)。MS(ES): m/z=273.2[M-1]+。HPLC保留时间(方法A)∶2.43 min。
中间体4B∶1-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪
在0℃，向4-(1-甲基肼硫代甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、中间体4A(5.7 g，20.77 mmol)的乙醇(60 mL)溶液中加入2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(4.3 g，19.81 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将HCl(4.0M二噁烷溶液)(10 mL，40.0 mmol)加入到该反应混合物中，在80℃下加热过夜。然后，将该反应混合物浓缩，并将残余物溶于20%MeOH/CHCl3中，用碳酸氢钠、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(80-100% B/CH2Cl2，B∶10% MeOH/CH2Cl2)，得到中间体4B(3 g，55.5%)棕色油。1H NMR(500MHz, 氯仿-d) δ 7.71(dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.05(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.06(s,1H), 3.75(s, 3H), 3.07-2.97(m, 4H), 2.95-2.86(m, 4H)。MS(ES): m/z=261.1[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶2.43 min。
中间体4C∶4-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向1-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪、中间体4B(3 g，11.52 mmol)和DMAP(0.141 g，1.152 mmol)的CH2Cl2(50 mL)溶液中加入(Boc)2O(2.68 mL，11.52 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。用碳酸氢钠淬灭该反应混合物，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品不用进一步纯化就用于下一步。MS(ES): m/z=361.2[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶4.18 min。
中间体4∶4-(4-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向粗品4-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、中间体4B(11.52 mmol)的CH2Cl2(40 mL)溶液中加入NBS(2.26 g，12.67 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(10-60%，己烷/EtOAc，1.2L)，得到中间体4(3.4 g，两步的合并产率为67.2%)白色固体。MS(ES): m/z=439.1/441.1[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶4.3243min。1H NMR(400MHz, 氯仿-d) δ 7.80(dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.12(t, J=8.8 Hz,2H), 3.81(s, 3H), 3.58(br. s., 4H), 3.22(t, J=4.9 Hz, 4H), 1.52(s, 9H)。
反应路线5
中间体5
4-(4-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吗啉
利用中间体4A和4B的制备中所描述的方法，使用吗啉，制备中间体5。MS(ES): m/z=340.1/342.1[M+H]+。HPLC保留时间(方法A)∶3.89 min。1H NMR(400MHz, 氯仿-d) δ 7.80(dd, J=9.0, 5.5 Hz, 2H), 7.11(t, J=8.8 Hz, 2H), 3.88-3.80(m, 7H), 3.34-3.21(m, 4H)。
反应路线6
中间体6
4-(4-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
中间体6A∶4-(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照J. Med. Chem., 47:3693(2004)所描述的方法，制备中间体6A。在-78℃，在氮气氛围中，向1-(4-氟苯基)乙酮(9.04 g，65.4 mmol)的THF(80 mL)溶液中加入LDA(36.0mL，72.0 mmol)。将得到的黄色溶液在-78℃搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，向1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(15 g，65.4 mmol)的THF(60 mL)溶液中逐份加入CDI(10.61 g，65.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌40分钟。在-78℃，在氮气氛围中，用30分钟将得到的溶液逐滴加入到第一个反应混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并用60 mL 10%柠檬酸淬灭。将得到的溶液接纳在EtOAc中，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(30-50%，己烷/EtOAc)，得到中间体6A(18 g，79%)白色固体。MS(ES): m/z=250.09[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶4.32 min。
中间体6B∶4-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-(3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、中间体6A(18 g，51.5mmol)的MeOH(80 mL)溶液中加入甲肼(2.373 g，51.5 mmol)。将该反应混合物在50℃下加热2小时，并减压浓缩。残余物不用纯化就用于下一步。MS(ES): m/z=360.13[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶4.47 min。
中间体6∶4-(4-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向粗品4-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、中间体6B(51.5 mmol)的CH2Cl2(60 mL)溶液中逐份加入NBS(9.17 g，51.5 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌6小时。将该反应混合物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(10-60%，己烷/EtOAc)，得到中间体6(8 g，两步的合并产率为35.4%)白色固体。目标区域异构体是极性较大的斑点。不用分离非目标区域异构体(TLC上极性小的斑点)。MS(ES): m/z=438.02/440.02[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶4.37 min。1HNMR(400MHz, 氯仿-d) δ 7.87-7.74(m, 2H), 7.20-7.04(m, 2H), 4.31(br. s., 1H),3.95(s, 3H), 3.12-2.94(m, 1H), 2.81(br. s., 2H), 2.19(qd, J=12.8, 4.3 Hz,2H), 1.75(d, J=12.5 Hz, 2H), 1.62(br. s., 1H), 1.54-1.46(m, 9H)。
反应路线7
中间体7
6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
中间体7A∶N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
向耐压瓶中加入4-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑、中间体2(2.95 g，11.8mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺、中间体1(3.5 g，11.8 mmol)、磷酸三钾(2.0M水溶液，17.4 mL，34.8 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.95 g，1.16 mmol)和二噁烷(60 mL)。向该反应混合物中鼓入氮气2分钟，封盖，并在100℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(90g Thomson，20-60%，B/CH2Cl2，B:10% MeOH/CH2Cl2)，得到中间体7A(1.6 g，39.4%)褐色泡沫体。MS(ES): m/ z=351.2[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.19 min。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.87(s,NH, 1H), 8.31(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.90(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.62-7.49(m, 2H),7.30-7.20(m, 2H), 7.05(d, J=9.4 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.10(s, 3H)。
中间体7∶6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
向N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺、中间体7A(1.6 g，4.57 mmol)的MeOH(25 mL)溶液中加入盐酸(8 mL，过量，4.0M二噁烷溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于20% MeOH/CHCl3(120mL)中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(90g Thomson，50-100%的B/CH2Cl2，B:10% MeOH/CH2Cl2)，得到中间体7(1.2 g，85%)褐色泡沫体。MS(ES): m/z=309.2[M+H]+。HPLC保留时间(方法A)∶3.00 min。1H NMR(500MHz,甲醇-d4) δ 7.94(s, 1H), 7.60(s, 包括NH2, 4H), 7.53-7.41(m, 2H), 7.08(t, J=8.7Hz, 2H), 6.80(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.00(s, 3H)。
中间体8
6-(1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
中间体8A∶N-(6-(1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
向耐压瓶中加入4-溴-1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑、中间体3(2.9 g，10.32mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺、中间体1，(4.7 g，15.48 mmol)、磷酸三钾(2.0M水溶液，15 mL，30.9 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.84 g，1.03 mmol)/二噁烷(60 mL)。向该反应混合物中鼓入氮气2分钟，封盖，并在100℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(90g Thomson，20-60%的B/CH2Cl2，B:10% MeOH/CH2Cl2)，得到中间体8A(2.8 g，54.8%)褐色固体。MS(ES): m/z=377.24[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.45 min。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.90(s,NH, 1H), 8.42(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.92(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.68-7.49(m, 2H),7.23(t, J=8.7 Hz, 2H), 7.12(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.98-3.77(m, 1H), 2.10(s, 3H),1.19(br. s., 2H), 1.05(d, J=5.8 Hz, 2H)。
中间体8∶6-(1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
向N-(6-(1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺、中间体8A(2 g，5.31 mmol)的MeOH(25 mL)溶液中加入盐酸(8 mL，过量，4.0M二噁烷溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于20% MeOH/CHCl3(120mL)中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗品(1.8g，49.6%)不用进一步纯化就在下一步中使用。用制备HPLC纯化少量粗品，得到产物的分析数据。MS(ES): m/z=335.21[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶2.91 min。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.42(s, NH, 1H), 7.92(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.9, 5.6 Hz, 2H),7.36(s, 1H), 7.29-7.09(m, 3H), 3.88(td, J=7.3, 3.6 Hz, H), 1.28-1.13(m, 2H),1.13-0.92(m, 2H)。
反应路线8
中间体9
4-(4-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
中间体9A∶4-(4-(2-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向耐压瓶中加入4-(4-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、中间体4(1.3 g，2.96 mmol)、N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺、中间体1(1.34 g，4.4 mmol)、磷酸三钾(2.0M水溶液，4.54 mL，8.88 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.25 g，0.3 mmol)/二噁烷(40 mL)。向该反应混合物中鼓入氮气2分钟，封盖，并在100℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(90g Thomson，20-60%的B/CH2Cl2，B:10% MeOH/CH2Cl2)，得到中间体9A(1 g，37.9%)褐色油。MS(ES): m/z=533.3[M-H]+。HPLC保留时间(方法A)∶3.96 min。
中间体9B∶4-(4-(2-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向4-(4-(2-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、中间体9A(1 g，1.87 mmol)的MeOH(25 mL)溶液中加入4M盐酸(8 mL)/二噁烷溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于20%MeOH/CHCl3(120 mL)中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。粗品不用进一步纯化就用于下一步。MS(ES): m/z=393.09[M+H]+。HPLC保留时间(方法A)∶2.28 min。
中间体9∶4-(4-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺、中间体9B(550 mg，0.841 mmol)和Hunig's碱(0.176 mL，1.009 mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入Boc2O(0.156 mL，0.673 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(40-80%的B/CH2Cl2，B:10% MeOH/CH2Cl2)，得到中间体9(280 mg，67.6%)褐色油。MS(ES): m/z=493.2[M+H]+。HPLC保留时间(方法A)∶3.82 min。
中间体10
4-(4-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
中间体10A∶4-(4-(2-乙酰胺基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
利用中间体9A的制备中所描述的方法，使用中间体1和6，制备中间体10A。MS(ES):m/z=534.56[M+H]+。HPLC保留时间(方法A)∶3.73 min。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.93(s, NH, 1H), 8.23(s, 1H), 7.99-7.85(m, 1H), 7.39-7.26(m, 2H), 7.21-7.05(m,2H), 6.92(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.05-3.76(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.24-3.06(m, 1H),2.75(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.72(d, J=11.3 Hz, 2H), 1.50(m., 2H), 1.25(s, 9H)。
中间体10B∶6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
利用中间体9B的制备中所描述的方法，使用中间体10A，制备中间体10B。MS(ES):m/z=392.23[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶2.36 min。
中间体10∶4-(4-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
利用中间体9的制备中所描述的方法，使用中间体10B，制备中间体10。MS(ES): m/ z=492.29[M-Boc]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.17 min。
反应路线9
中间体11
6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
中间体11A∶N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
利用中间体9的制备中所描述的方法，使用中间体1和5，制备中间体11A。MS(ES):m/z=436.2[M+H]+。HPLC保留时间(方法A)∶3.35 min。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 10.97(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.93(dd, J=9.3, 0.8 Hz, 1H), 7.38(dd, J=9.0, 5.5 Hz,2H), 7.15(t, J=9.0 Hz, 2H), 6.98(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.69-3.55(m,4H), 3.00-2.86(m, 4H), 2.13(s, 3H)。
中间体11∶6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
利用中间体8的制备中所描述的方法，使用中间体11A，制备中间体11。MS(ES): m/ z=394.2[M+H]+。HPLC保留时间(方法A)∶3.13 min。
实施例
在下面实施例中，进一步定义本发明。应该理解，仅仅为了举例说明，给出这些实施例。由上面的讨论和这些实施例，本领域技术人员可以确定本发明的实质性特征，在不背离其精神和范围的条件下，对本发明可以进行各种改变和改进，使本发明适合各种使用和条件。因此，本发明不受本文下面列出的说明性实施例的限制，本发明由本文附加的权利要求来定义。
化合物1
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺7(50 mg，0.162 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入异烟酸(40 mg，0.325 mmol)、HATU(125 mg，0.325mmol)和Hunig's碱(85 mg，0.65 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用制备HPLC纯化，得到化合物1(28 mg，42%)褐色粉末。MS(ES): m/z=414.3[M+H]+。HPLC保留时间(方法E)∶3.49 min。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.84(s, NH, 1H), 8.99-8.78(m, 2H), 8.36(d, J=2.5 Hz, 2H), 8.08(dd, J=4.6, 1.6 Hz, 2H), 8.01(dd, J=9.4, 0.6 Hz, 1H),7.70-7.53(m, 2H), 7.34-7.19(m, 2H), 7.14(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.98(s, 3H)。
利用化合物1的制备中所描述的方法，使用中间体7和相应的酸，制备下列表1中的化合物。
化合物101
N-(6-(1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)环丙甲酰胺
向6-(1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺8(50mg，0.15 mmol)的DMA(1 mL)溶液中加入环丙烷羰基氯(30 mg，0.3 mmol)。将该反应混合物用MeOH稀释，用制备HPLC纯化，得到化合物101(44.8 mg，45.6%)褐色固体(2TFA盐)。MS(ES): m/z=403.21[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.65 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ11.15(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.91(dd, J=9.5, 0.6 Hz, 1H), 7.72-7.49(m, 2H), 7.33-7.16(m, 2H), 7.11(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.85(dt, J=7.3, 3.7 Hz,1H), 2.12-1.90(m, 1H), 1.33-1.11(m, 2H), 1.11-0.98(m, 2H), 0.93-0.72(m, 4H)。
化合物102
N-(6-(1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向6-(1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺中间体8(40 mg，0.12 mmol)的DMA(1 mL)溶液中加入异烟酰氯、HCl(42.6 mg，0.24 mmol)和吡啶(0.04 mL，0.48 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用MeOH稀释，用制备HPLC纯化，得到化合物102(38.8 mg，47.1%)褐色固体(2TFA盐)。MS(ES): m/z=440.19[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.42 min。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.83(s, 1H), 8.96-8.79(m,2H), 8.46(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.11-7.88(m, 3H), 7.59(dd, J=8.9, 5.6 Hz, 2H),7.33-7.07(m, 3H), 3.88(s, 1H), 1.31-1.14(m, 2H), 1.06(dd, J=7.4, 2.4 Hz, 2H)。
化合物103
N-(6-(1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺
向6-(1-环丙基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺中间体8(50 mg，0.15 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酸(67.6 mg，0.299mol)、HATU(114 mg，0.299 mmol)和Hunig's碱(0.104 mL，0.589 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用MeOH稀释，用制备HPLC纯化，得到化合物103(45.8 mg，35.1%)白色固体(3TFA盐)。MS(ES): m/z=523.24[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.60 min。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.31(s, NH, 1H), 9.10-8.85(m, 2H), 8.81(s, 1H), 8.53-8.37(m, 3H),8.34(s, 1H), 8.01(dd, J=9.4, 0.6 Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.9, 5.6 Hz, 2H), 7.39-7.17(m, 3H), 3.89(m, 1H), 1.33-1.14(m, 2H), 1.14-0.98(m, 2H)。
利用化合物1的制备中所描述的方法，使用中间体8和相应的酸，制备下列表2中的化合物。
化合物113
4-(4-(2-(2-氟代异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
化合物113A∶4-(4-(2-(2-氟代异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向2-氟代异烟酸(160 mg，1.137 mmol)和4-(4-(2-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯9(280 mg，0.568 mmol)的DMF(5 mL)溶液中加入Hunig's碱(0.397 mL，2.274 mmol)和HATU(432 mg，1.137 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用水淬灭，并过滤收集沉淀。获得中间体9A褐色粉末(250 mg，71.4%)，其不用进一步纯化就用于下一步。MS(ES): m/z=614.3[M-H]+。HPLC保留时间(方法A)∶4.27 min。
化合物113∶4-(4-(2-(2-氟代异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向4-(4-(2-(2-氟代异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯化合物113A(250 mg，0.406 mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TFA(2 mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩。将残余物溶于20%MeOH/CHCl3中，用碳酸氢钠、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用BIOTAGE®纯化粗品(80-100% B/CH2Cl2，B∶10% MeOH/CH2Cl2)，得到化合物113(144 mg，69%)棕色油。MS(ES): m/z=516.09[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.26 min。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ11.95(s, NH, 1H), 8.78-8.60(m, 3H包括NH), 8.49(d, J=5.0 Hz, 1H), 8.12-7.90(m,2H), 7.82(s, 1H), 7.46-7.33(m, 2H), 7.23-7.09(m, 2H), 6.96(d, J=9.3 Hz, 1H),3.85(s, 3H), 3.26-3.07(m, 8H)。
化合物114
2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺化合物113(30 mg，0.058 mmol)和3,3,3-三氟丙醛(13 mg，0.116mmol)的MeOH溶液中加入氰基硼氢化钠(0.18 mL，0.18 mmol，1M THF溶液)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物溶于DMF中，用制备HPLC纯化，得到化合物114(11.5 mg，24%)。MS(ES): m/z=678.32[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.08 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.68(s, NH, 1H), 8.49(s, 1H), 8.31(d, J=5.2 Hz, 1H),8.00(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.38-7.29(m, 2H), 7.25(d, J=5.2 Hz, 1H),7.12(t, J=9.0 Hz, 2H), 7.04(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.82-3.70(m, 4H),3.66-3.50(m, 4H), 2.11-1.94(m, 2H), 1.84-1.71(m, 2H)。
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物113和相应的醛，制备下列表3中的化合物。
化合物118
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-甲氧基异烟酰胺
向2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺化合物113(30 mg，0.058 mmol)的MeOH(5 mL)溶液中加入HCl(1mL，过量，4.0M二噁烷溶液)。将该反应混合物浓缩，用制备HPLC纯化，得到化合物118(14mg，45.9%)褐色粉末。MS(ES): m/z=527.22 M+。HPLC保留时间(方法D)∶3.53 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.52(s, 1H), 8.37(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.00(d, J=9.2 Hz,1H), 7.68-7.52(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.43-7.34(m, 2H), 7.15(t, J=8.9 Hz, 2H),7.06(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.80(s, 3H), 2.88-2.79(m, 4H), 2.79-2.69(m, 4H)。
化合物119
2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺化合物113(30 mg，0.058 mmol)的EtOH(5 mL)溶液中加入1-溴-3-氟代丙烷(32.6 mg，0.233 mmol)和Et3N(0.1 mL，0.29 mmol)。将该反应混合物在70℃下加热过夜，并浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到化合物119(19.5 mg，58.5%)。MS(ES): m/z=575.24 M+。HPLC保留时间(方法D)∶3.99 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.39(m,2H), 8.03(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.97(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.46-7.33(m,2H), 7.15(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.08(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.49(t, J=6.0 Hz, 1H),4.39(t, J=6.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.94(m, 4H), 2.45(m., 4H), 2.38(m, 2H),1.87-1.68(m, 2H)。
化合物120
2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物119的制备中所描述的方法，使用化合物113和溴代以及1-溴-2-甲氧基乙烷，制备化合物120。MS(ES): m/z=573.24 M+。HPLC保留时间(方法D)∶3.93 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.55-8.45(m, 2H), 8.03(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.97(d, J=4.9Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.39(dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.15(t, J=9.0 Hz, 2H),7.08(d, J=9.2 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.47-3.39(m, 2H), 3.25-3.17(m, 2H), 2.97-2.87(m, 4H), 2.50-2.39(m, 4H)。
化合物121
2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-(3,3,3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺化合物113(30 mg，0.058 mmol)的DMF溶液中加入3,3,3-三氟丙酸(15 mg，0.116 mmol)、HATU(60 mg，0.116 mmol)和Hunig's碱(0.1 mL，0.232 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用制备HPLC纯化，提供化合物121。MS(ES): m/z=625.20M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.65 min。以及(方法D)∶3.80 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ8.59-8.43(m, 2H), 8.06-7.92(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.39(dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H),7.16(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.65- 3.51(m.,6H), 3.07-2.92(m, 4H)。
化合物122
N-(6-(5-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟代异烟酰胺
利用化合物121的制备中所描述的方法，使用化合物113和环丙甲酸，制备化合物122。MS(ES): m/z=584.17(M+H)+。HPLC保留时间(方法D)∶3.77 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.91(s, NH, 1H), 8.62-8.43(m, 2H), 8.08-7.92(m, 2H), 7.81(s, 1H),7.56-7.32(m, 2H), 7.28-7.09(m, 2H), 7.03(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.76(br. s., 3H),3.55-2.91(m., 8H), 2.05-1.81(m, 1H), 0.79-0.54(m, 4H)。
化合物123
N-(6-(5-(4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟代异烟酰胺
化合物123A∶(2-(4-(4-(2-(2-氟代异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯
利用化合物121的制备中所描述的方法，使用化合物113和2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酸，制备化合物123A。MS(ES): m/z=673.15(M+H)+。HPLC保留时间(方法B)∶3.95 min。
化合物123∶N-(6-(5-(4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟代异烟酰胺
向(2-(4-(4-(2-(2-氟代异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯化合物123A(0.058mmol)的CH2Cl2(5 mL)溶液中加入TFA(1 mL，过量)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并浓缩。将残余物溶于DMF中，用制备HPLC纯化，得到化合物123(11 mg，33%，两步)褐色粉末。MS(ES): m/z=572.22 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.06 min和(方法D)∶3.54 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.56-8.42(m, 2H), 8.07-7.90(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.39(dd,J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.03(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.85(s,3H), 3.55-3.31(m, 6H), 2.94(m., 4H)。
化合物124
N-(6-(5-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟代异烟酰胺
向2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺化合物113(35 mg，0.068 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入2-溴乙酰胺(18.7 mg，0.136 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用制备HPLC纯化，得到化合物124(20.4 mg，52.4%)褐色粉末。MS(ES): m/z=572.22 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.31min和(方法D)∶3.77 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.49(s,NH, 1H), 8.56-8.42(m,H), 8.07-7.90(m, 3H), 7.80(s, 1H), 7.39(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.9Hz, 2H), 7.03(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.55-3.31(m, 6H), 2.94(m, 4H)。
化合物125
N-(6-(5-(4-(2-氰乙基)哌嗪-1-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟代异烟酰胺
向2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺化合物113(35 mg，0.068 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入丙烯腈(10 mg，0.175 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用制备HPLC纯化，得到化合物125(22.1 mg，67.7%)褐色粉末。MS(ES): m/z=568.23 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.58 min和(方法D)∶3.83 min。
化合物126
2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-(2-(甲磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺化合物113(25 mg，0.048 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入(甲磺酰基)乙烯(10 mg，0.097 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，用制备HPLC纯化，得到化合物126(18.5 mg，61.6%)褐色粉末。MS(ES): m/z=621.21 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.41 min和(方法D)∶3.69 min。
化合物127
(R)-2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺化合物113(30 mg，0.058 mmol)的二氯乙烯(1 mL)溶液中加入(R)-2-(三氟甲基)氧杂环丙烷(65.2 mg，0.582 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，将残余物溶于DMF中，用制备HPLC纯化，得到化合物127(10.8 mg，19.1%)褐色粉末。MS(ES): m/z=627.21 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.80 min和(方法D)∶4.04 min。
化合物128
(S)-2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物128的制备中所描述的方法，使用化合物113和(S)-2-(三氟甲基)氧杂环丙烷，制备化合物128。MS(ES): m/z=627.21 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.78 min和(方法D)∶4.02 min。
化合物129
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物113A和化合物113的制备中所描述的方法，使用中间体9和异烟酸，制备化合物129。MS(ES): m/z=497.21 M+。HPLC保留时间(方法C)∶1.85 min和(方法D)∶3.21min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.88-8.77(m, 2H), 8.53(s, 1H), 8.06-7.93(m, 3H),7.50-7.35(m, 2H), 7.15(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.06(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.80(s, 3H),2.89-2.79(m, 4H), 2.79-2.69(m, 4H)。
化合物130
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物129和3,3,3-三氟丙醛，制备化合物130。MS(ES): m/z=593.23 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.74 min和(方法D)∶4.03min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.83(br. s., NH, 1H), 8.89-8.70(m, 2H), 8.51(s,1H), 8.15-7.95(m, 3H), 7.48-7.34(m, 2H), 7.15(t, J=9.0 Hz, 2H), 7.07(d, J=9.2Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.93(m, 4H), 2.54(br. s., 1H), 2.50-2.27(m, 8H)。
化合物131
N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物129和异噁唑-3-甲醛，制备化合物131。MS(ES): m/z=578.23 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.43 min和(方法D)∶3.75 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.88-8.77(m, 3H), 8.52(s, 1H), 8.05-7.92(m, 3H),7.43-7.33(m, 2H), 7.15(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.06(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.52(d, J=1.5Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.62(s, 2H), 2.95(t, J=4.6 Hz, 4H), 2.49(m, 4H)。
化合物132
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-(3,3,3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物121的制备中所描述的方法，使用化合物129和3,3,3-三氟丙酸，制备化合物132。MS(ES): m/z=607.21 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.39 min和(方法D)∶3.63min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.87-8.76(m, 2H), 8.50(s, 1H), 8.07-7.92(m, 3H),7.47-7.29(m, 2H), 7.25-7.09(m, 2H), 7.03(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.65(q, J=11.2 Hz, 2H), 3.57(br. s., 2H), 3.54-3.45(m, 2H), 3.04-2.91(m, 4H)。
化合物133
N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(4-(异噁唑-3-羰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物121的制备中所描述的方法，使用化合物129和异噁唑-3-甲酸，制备化合物133。MS(ES): m/z=592.21 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.34 min和(方法D)∶3.65 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.08(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.86-8.75(m, 2H), 8.50(s,1H), 8.07-7.94(m, 3H), 7.48-7.36(m, 2H), 7.24-7.09(m, 2H), 7.02(d, J=9.2 Hz,1H), 6.81(d, J=1.8 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.76 -3.60(m, 4H), 3.04(m, 4H)。
化合物134
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺
利用化合物113A和化合物113的制备中所描述的方法，使用中间体9和2-吗啉代异烟酸，制备化合物134。MS(ES): m/z=583.15[M+H]+。HPLC保留时间(方法B)∶3.06 min。1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.61(m, 1H), 8.30-8.12(m, 1H), 7.98-7.77(m, 2H),7.54-7.30(m, 3H), 7.10(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.96(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.98-3.88(m,8H), 3.94(s, 3H), 3.46-3.28(m, 8H)。
化合物135
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物134和3,3,3-三氟丙醛，制备化合物135。MS(ES): m/z=678.28 M+。HPLC保留时间(方法C)∶3.08 min和(方法D)∶4.23min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.68(s, NH, 1H), 8.50(s, 1H), 8.31(d, J=4.9 Hz,1H), 8.00(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.39(dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.25(d,J=5.2 Hz, 1H), 7.15(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.06(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.80(s, 3H),3.86-3.69(m, 4H), 3.64-3.51(m, 4H), 3.03-2.85(m, 4H), 2.58-2.34(m, 12H)。
化合物136
N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物134和异噁唑-3-甲醛，制备化合物136。MS(ES): m/z=663.28 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.65 min和(方法D)∶4.01 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.66(s, NH, 1H), 8.83(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.31(d,J=5.2 Hz, 1H), 8.12-7.92(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.39(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H),7.25(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.14(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.05(d, J=9.5 Hz, 1H), 6.51(s,1H), 3.79(s, 3H), 3.82-3.70(m, 4H), 3.67-3.52(m, 6H), 3.02-2.91(m, 4H), 2.44-2.49(m, 4H)。
化合物137
N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(4-(异噁唑-3-羰基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺
利用化合物121的制备中所描述的方法，使用化合物134和异噁唑-3-甲酸，制备化合物137。MS(ES): m/z=677.26 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.64 min和(方法D)∶3.88 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR(500MHz, DMSO-d6)ä 11.64(s, NH, 1H), 9.07(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.30(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.97(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.41(dd, J=8.5, 5.8 Hz, 2H), 7.25(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.16(t, J=8.9Hz, 2H), 7.01(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.81(d, J=1.5 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.81-3.47(m, 12H), 3.04(m, 4H)。
化合物138
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-(3,3,3-三氟丙酰基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺
利用化合物121的制备中所描述的方法，使用化合物134和3,3,3-三氟丙酸，制备化合物138。MS(ES): m/z=692.26 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.63 min和(方法D)∶3.86min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.66(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.31(d, J=4.9 Hz,1H), 7.98(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.47-7.31(m, 2H), 7.31-7.20(m, 1H),7.16(t, J=9.0 Hz, 2H), 7.03(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.77-3.72(m, 4H),3.72-3.53(m, 8H), 3.53-3.45(m, 2H), 2.99-2.91(m, 4H)。
化合物139
N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(4-(3-氟丙基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺
利用化合物119的制备中所描述的方法，使用化合物134和1-氟-3-碘丙烷，制备化合物139。MS(ES): m/z=642.30 M+。HPL升保留时间(方法L)∶2.41 min和(方法K)∶3.69min。
化合物140
2-氨基-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物113A和化合物113的制备中所描述的方法，使用中间体9和2-(叔丁氧羰基)氨基异烟酸，制备化合物140。MS(ES): m/z=512.22 M+。HPLC保留时间(方法C)∶1.89min和(方法D)∶3.16 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.50(s, NH, 1H), 8.52(s, 1H),8.07(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.98(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.39(dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H),7.15(t, J=9.0 Hz, 2H), 7.09(dd, J=5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.05-6.90(m, 2H), 6.24(s,NH2, 2H), 3.81(s, 3H), 2.98-2.78(m, 8H)。
化合物141
2-氨基-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物140和3,3,3-三氟丙醛，制备化合物141。MS(ES): m/z=608.24 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.68 min和(方法D)∶3.95min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.51(s, NH, 1H), 8.47(s, 1H), 8.07(d, J=5.5 Hz,1H), 8.00(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.38(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.21-7.01(m, 4H),6.99(s, 1H), 6.24(s, NH2 2H), 3.80(s, 3H), 3.03-2.87(m, 4H), 2.58-2.47(m,4H)。
化合物142
2-氨基-N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物140和异噁唑-3-甲醛，制备化合物142。MS(ES): m/z=593.24 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.35 min和(方法D)∶3.66 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.50(s, NH, 1H), 8.84(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.48(s,1H), 8.07(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.99(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.48-7.32(m, 2H), 7.17-6.97(m, 5H), 6.52(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.24(s, NH2, 2H), 3.79(s, 3H), 3.62(s,2H), 3.00-2.80(m, 4H), 2.53-2.44(m, 4H)。
化合物143
2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-吗啉代-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物1的制备中所描述的方法，使用中间体11和2-氟代异烟酸，制备化合物143。MS(ES): m/z=516.18 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.45 min和(方法D)∶3.88 min。1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.54(s, 1H), 8.47(d, J=5.2 Hz, 1H), 8.07-7.92(m, 2H),7.81(s, 1H), 7.40(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.16(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.73-3.61(m, 4H), 3.00-2.91(m, 4H)。
利用化合物1的制备中所描述的方法，使用中间体11和相应的酸，制备下列表4中的化合物。
化合物148
2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
化合物148A∶4-(4-(2-(2-氟代异烟酰胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
利用化合物113A的制备中所描述的方法，使用中间体10和2-氟代异烟酸，制备化合物148A。MS(ES): m/z=394.2[M+H]+。HPLC保留时间(方法A)∶3.13 min。
利用化合物113的制备中所描述的方法，使用化合物148A，制备化合物148。MS(ES): m/z=514.20 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.12 min和(方法D)∶3.47 min。
化合物149
2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物148和3,3,3-三氟丙醛，制备化合物149。MS(ES): m/z=610.22 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.82 min和(方法D)∶4.06min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.91(br. s., NH, 1H), 8.59-8.43(m, 2H), 8.03(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.96(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.33(dd, J=8.7, 5.6 Hz,2H), 7.13(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.05(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 2.94-2.79(m,3H), 2.51-2.27(m, 4H), 2.00(t, J=11.0 Hz, 2H), 1.78-1.72(m, 2H), 1.72-1.56(m,2H)。
化合物150
2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(1-(异噁唑-3-基甲基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物148和异噁唑-3-甲醛，制备化合物150。MS(ES): m/z=595.23 M+。HPLC保留时间(方法A)∶2.65min和(方法B)∶3.89 min。1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.83(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.61-8.42(m, 2H), 8.10-7.89(m,2H), 7.82(s, 1H), 7.43-7.24(m, 2H), 7.13(t, J=9.0 Hz, 2H), 7.02(d, J=9.2 Hz,1H), 6.47(d, J=1.5 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.00-2.86(m, 2H), 2.82(d, J=11.3 Hz, 2H), 2.08(td, J=11.2, 3.5 Hz, 2H), 1.89-1.67(m, 3H)。
化合物151
2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物121的制备中所描述的方法，使用化合物148和3,3,3-三氟丙酸，制备化合物151。MS(ES): m/z=624.20 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.55min和(方法D)∶3.69min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.88(br. s., NH, 1H), 8.64-8.41(m, 2H), 8.02-7.94(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.34(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.14(t, J=8.9 Hz, 2H),6.98(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.42(d, J=12.2 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.92-3.84(m, 1H),3.67-3.45(m, 2H), 3.29-3.17(m, 1H), 3.09(t, J=12.1 Hz, 1H), 2.62(t, J=11.9Hz, 1H), 1.82(d, J=12.5 Hz, 2H), 1.72(dd, J=12.4, 3.8 Hz, 1H), 1.51(dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H)。
利用化合物21的制备中所描述的方法，使用中间体50和相应的酸，制备下列表5中的化合物。
化合物155
2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(1-(3-氟丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺化合物148(30 mg，0.052 mmol)的EtOH溶液中加入1-氟-3-碘丙烷(29.1 mg，0.155 mmol)和Et3N(28.8 µl，0.206 mmol)。将该反应混合物在50℃下加热5小时，冷却，浓缩，并用制备HPLC纯化残余物，得到化合物155。MS(ES): m/z=641.30 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.21 min和(方法D)∶3.83 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.51(s, 1H), 8.33(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.01(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.36(dd,J=8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.26(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.14(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.47(t, J=6.0 Hz, 1H), 4.38(t, J=5.8 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.00-2.82(m, 3H), 2.34(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.04-1.61(m, 8H)。
化合物156
N-(6-(5-(1-(2-氰乙基)哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟代异烟酰胺
利用化合物125的制备中所描述的方法，使用化合物148和丙烯腈，制备化合物156。MS(ES): m/z=567.23 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.50 min和(方法D)∶2.70 min。1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.90(br. s., NH, 1H), 8.52-8.46(m, 2H), 8.03(d, J=9.5Hz, 1H), 7.96(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.40-7.23(m, 2H), 7.13(t, J=9.0Hz, 2H), 7.06(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.00-2.84(m, 3H), 2.67-2.48(m,4H), 2.06(t, J=10.8 Hz, 2H), 1.84-1.72(m, 2H), 1.72-1.52(m, 2H)。
化合物157
N-(6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-氟代异烟酰胺
利用化合物124的制备中所描述的方法，使用化合物148和溴乙酰胺，制备化合物157。MS(ES): m/z=571.23 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.28 min和(方法D)∶3.66 min。1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.90(br. s., NH, 1H), 8.54-8.45(m, 2H), 8.04-7.95(m,2H), 7.81(s, 1H), 7.35(dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.20-6.96(m, 5H 包括NH2), 4.00(s, 3H), 3.00-2.77(m, 3H), 2.82(s, 2H), 2.12(t, J=10.8 Hz, 2H), 1.92-1.77(m,2H), 1.77-1.68(m, 2H)。
化合物158
(R)-2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物127的制备中所描述的方法，使用化合物148和(R)-2-(三氟甲基)氧杂环丙烷，制备化合物158。MS(ES): m/z=626.22 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.55 min和(方法D)∶2.68 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.43(m, 2H), 8.03(d, J=9.2 Hz,1H), 7.96(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.40-7.29(m, 2H), 7.17-7.00(m, 3H),4.07(m, 1H), 3.97(s, 3H), 2.98-2.82(m, 3H), 2.48-2.37(m, 2H), 2.21-2.01(m,2H), 1.79-1.71(m, 2H), 1.71-1.58(m, 2H)。
化合物159
(S)-2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物127的制备中所描述的方法，使用化合物148和(S)-2-(三氟甲基)氧杂环丙烷，制备化合物159。MS(ES): m/z=626.22 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.52 min和(方法D)∶2.65 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.91(br. s., NH, 1H), 8.53-8.46(m,2H), 8.04(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.00-7.90(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.33(dd, J=8.9,5.5 Hz, 2H), 7.22-6.99(m, 3H), 4.07(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.00-2.84(m, 4H),2.48-2.31(m, 1H), 2.18-1.98(m, 2H), 1.81-1.71(m, 2H), 1.71-1.58(m, 2H)。
化合物160
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺
利用化合物113A和化合物113的制备中所描述的方法，使用中间体11和2-吗啉代异烟酸，制备化合物160。MS(ES): m/z=581.27 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.17 min和(方法D)∶3.58 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.50(s, NH, 1H), 8.31(d, J=4.9 Hz,1H), 7.99(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.34(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 3H), 7.25(d,J=4.9 Hz, 1H), 7.13(t, J=8.9 Hz, 3H), 7.01(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.98(s, 3H),3.81-3.68(m, 4H), 3.65-3.56(m, 2H), 3.08-2.85(m, 3H), 2.61-2.53(m, 2H), 1.74-1.65(m, 3H), 1.65-1.51(m, 3H)。
化合物161
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物160和3,3,3-三氟丙醛，制备化合物161。MS(ES): m/z=677.28 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.80 min和(方法D)∶4.18min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.68(s, NH, 1H), 8.49(s, 1H), 8.31(d, J=5.2 Hz,1H), 8.00(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.43-7.29(m, 2H), 7.25(d, J=5.2 Hz,1H), 7.12(t, J=9.0 Hz, 2H), 7.04(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.82-3.70(m,4H), 3.66-3.49(m, 4H), 2.99-2.81(m, 3H), 2.52-2.29(m, 4H), 2.07-1.95(m, 2H),1.83-1.71(m, 2H), 1.71-1.59(m, 2H)。
化合物162
N-(6-(3-(4-氟苯基)-5-(1-(3-氟丙基)哌啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺
利用化合物119的制备中所描述的方法，使用化合物160和1-氟-3-碘丙烷，制备化合物162。MS(ES): m/z=641.30 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.21 min和(方法D)∶3.83 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.68(s, NH, 1H), 8.49(s, 1H), 8.31(d, J=5.2 Hz,1H), 8.00(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.34(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.25(d,J=5.2 Hz, 1H), 7.13(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.02(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.45(t, J=6.0Hz, 1H), 4.36(t, J=6.0 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 3.84-3.70(m, 4H), 3.66-3.48(m,4H), 2.87(d, J=11.3 Hz, 3H), 2.32(t, J=7.3 Hz, 2H), 1.99-1.87(m, 2H), 1.85-1.61(m, 6H)。
化合物163
N-(6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2-吗啉代异烟酰胺
利用化合物124的制备中所描述的方法，使用化合物160和2-溴乙酰胺，制备化合物163。MS(ES): m/z=638.29 M+。HPL升保留时间(方法L)∶2.26 min和(方法K)∶3.77 min。1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ 11.67(s, NH, 1H), 8.49(s, 1H), 8.31(d, J=5.2 Hz, 1H),7.99(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.35(dd, J=8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.25(d, J=5.2 Hz, 1H), 7.20-7.09(m, 2H), 7.09-6.96(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.84-3.69(m,4H), 3.64-3.51(m, 4H), 2.92(s, 2h), 2.97-2.76(m, 3H), 2.12(t, J=10.8 Hz, 2H),1.86-1.77(m, 2H), 1.77-1.64(m, 2H)。
化合物164
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物113A和113的制备中所描述的方法，使用中间体11和异烟酸，制备化合物164。MS(ES): m/z=496.21 M+。HPLC保留时间(方法C)∶1.70 min和(方法D)∶2.98 min。1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.88-8.79(m, 2H), 8.59-8.47(m, 1H), 8.05-7.92(m, 3H),7.40-7.28(m, 2H), 7.17-7.07(m, 2H), 7.02(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.08-2.92(m, 5H), 2.90(s, 3H), 1.72-1.65(m, 2H), 1.65-1.51(m, 2H)。
化合物165
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物164和甲醛，制备化合物165。MS(ES): m/z=510.23 M+。HPLC保留时间(方法C)∶75 min和(方法D)∶3.06 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.87-8.77(m, 2H), 8.51(s, 1H), 8.06-7.95(m, 3H), 7.39-7.30(m, 2H), 7.18-7.07(m, 2H), 7.03(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.80-2.68(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.66-1.91(m, 6H)。
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物164和相应的醛，制备下列表6中的化合物。
化合物174
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺
利用化合物113A和113的制备中所描述的方法，使用中间体11和4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酸，制备化合物174。MS(ES): m/z=593.21 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.27min和(方法D)∶3.72 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.19(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.74(d,J=4.6 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.37(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.04-7.90(m, 2H), 7.61(dd,J=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.34(dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.13(t, J=9.0 Hz, 2H), 7.01(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.06-2.93(m, 3H), 2.91(s, 3H), 2.66-2.45(m,2H), 1.71(m, 2H), 1.66-1.52(m, 2H)。
化合物175
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物174和甲醛，制备化合物175。MS(ES): m/z=607.23 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.24 min和(方法D)∶3.81 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.19(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.75(dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.37(dt, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.09-7.91(m, 2H), 7.61(dd, J=7.9, 4.9Hz, 1H), 7.44-7.30(m, 2H), 7.13(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.02(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.88-2.77(m, 5H), 2.75(s, 3H), 1.82-1.60(m, 4H)。
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物174和相应的醛，制备下列表7中的化合物。
化合物178
N-(6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲酰胺
利用化合物124的制备中所描述的方法，使用化合物174和2-溴乙酰胺，制备化合物178。MS(ES): m/z=650.23 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.35 min和(方法D)∶3.93 min。1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.19(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.74(dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H),8.45(s, 1H), 8.37(dt, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.09-7.89(m, 1H), 7.60(dd, J=7.8,5.0 Hz, 1H), 7.45-7.30(m, 2H), 7.23-7.09(m, 3H), 7.09-6.95(m, 2H), 4.00(s,3H), 2.98-2.79(m, 3H), 2.83(s, 2H), 2.74(s, 3H), 2.79-1.65(m, 6H)。
化合物179
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺
利用化合物113A和113的制备中所描述的方法，使用中间体11和4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酸，制备化合物179。MS(ES): m/z=593.21 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.23min和(方法D)∶3.73 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.73(m, 2H), 8.47(s, 1H),8.05-7.88(m, 3H), 7.34(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.19-7.07(m, 2H), 7.01(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.02-2.97(m, 3H), 2.91(s, 3H), 1.79-1.51(m, 6H)。
化合物180
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物179和甲醛，制备化合物180。MS(ES): m/z=607.23 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.24 min和(方法D)∶3.81 min。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.83-8.72(m, 2H), 8.45(s, 1H), 8.04-7.93(m, 4H), 7.42-7.30(m, 2H), 7.21-7.07(m, 2H), 7.07-6.91(m, 1H), 3.97(s, 3H), 2.91(s, 3H),22.85- 2.76(m, 3H), 2.11-1.59(m, 6H)。
利用化合物114的制备中所描述的方法，使用化合物179和相应的醛，制备下列表8中的化合物。
化合物183
N-(6-(5-(1-(2-氰乙基)哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺
利用化合物125的制备中所描述的方法，使用化合物179和丙烯腈，制备化合物183。MS(ES): m/z=647.47 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.25 min和(方法D)∶3.97 min。1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.77(d, J=6.1 Hz, 2H), 8.45(s, 1H), 8.00(d, J=9.2 Hz,1H), 7.97-7.90(m, 2H), 7.34(dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 7.13(t, J=8.9 Hz, 2H),7.04(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 2.91(s, 3H), 2.98-2.84(m, 1H), 2.65-2.49(m, 6H), 2.06(t, J=10.8 Hz, 2H), 1.84-1.71(m, 2H), 1.71-1.58(m, 2H)。
化合物184
N-(6-(5-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-4-基)噻唑-5-甲酰胺
利用化合物124的制备中所描述的方法，使用化合物179和2-溴乙酰胺，制备化合物184。MS(ES): m/z=650.23 M+。HPLC保留时间(方法C)∶2.35 min和(方法D)∶3.96 min。
反应路线10
中间体12
3-溴-6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
向中间体7(0.085 g，0.276 mmol)的DMF(1.5 mL)溶液中加入NBS(0.049 g，0.276mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并用水稀释。滤出固体，提供中间体12(5.5mg，产率22%)浅黄色固体。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4)δ ppm 8.11(s, 1H), 7.67-7.56(m,2H), 7.51(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.19-7.07(m, 2H), 7.00(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.00(s,3H)。
化合物185
6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
向脱气的中间体7(0.019 g，0.062 mmol)、2-溴嘧啶(0.020 g，0.123 mmol)、Pd2(dba)3(0.0056 g，6.16 µmol)和BINAP(0.012 g，0.018 mmol)的甲苯(0.62 mL)混合物中加入LiHMDS(0.185 mL，0.185 mmol)。将该反应再次脱气，并在100℃下加热30分钟。用水淬灭，并减压蒸发挥发物。在下列条件下，通过制备LC/MS纯化粗品∶柱∶Waters XBridge C18,19 x 150 mm, 5-μm微粒；Guard柱∶Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm微粒；流动相A∶5:95，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；流动相B∶95:5，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；梯度∶5-100% B，15分钟，然后保持100% B 5分钟；流速∶20 ml/min。将含有目标产物的级分合并，通过离心蒸发进行干燥，提供化合物185(0.0016 g，产率15%)。HPLC保留时间∶1.00 min和1.23 min(分别为方法G和H)。MS(ES): m/z=387[M+H]+。1H NMR(500MHz, 甲醇-d4)δ ppm8.55(d, J=4.5 Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.66(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60(s, 2H), 7.56-7.49(m, 2H), 7.16-7.07(m, 2H), 6.94(d, J=9.4 Hz, 1H), 6.89(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.04(s, 3H)。
化合物186
1-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-3-苯基脲
向中间体7(0.017 g，0.055 mmol)的CH2Cl2(0.28 mL)溶液中加入异氰酸苯酯(0.013 g，0.113 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，而后在40℃下加热1小时。减压蒸发挥发物，并在下列条件下，通过制备LC/MS纯化粗品∶柱∶Waters XBridge C18, 19x 150 mm, 5-μm微粒；Guard柱∶Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm微粒；流动相A∶5:95，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；流动相B∶95:5，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；梯度∶5-100%B，15分钟，然后保持100% B 5分钟；流速∶20 ml/min。将含有目标产物的级分合并，通过离心蒸发进行干燥，得到化合物186(0.018 g，产率60%)。HPLC保留时间∶2.232 min和2.152min(分别为方法G和H)。MS(ES): m/z=428[M+H]+。1H NMR(500MHz, 甲醇-d4)δ ppm 8.11-8.08(m, 1H), 8.02(s, 1H), 7.63(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.51(dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2H),7.47(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.35-7.28(m, 2H), 7.14-7.03(m, 3H), 6.93(d, J=8.9 Hz,1H), 4.02(s, 3H)。
化合物187
6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基氨基甲酸苄基酯
向中间体7的CH2Cl2(0.28 mL)溶液中加入氯甲酸苄基酯(0.0094 g，0.055 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，而后在40℃下加热1小时。然后，减压蒸发挥发物，并在下列条件下，通过制备LC/MS纯化粗品∶柱∶Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5-μm微粒；Guard柱∶Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm微粒；流动相A∶5:95，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；流动相B∶95:5，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；梯度∶5-100% B，15分钟，然后保持100% B 5分钟；流速∶20 ml/min。将含有目标产物的级分合并，通过离心蒸发进行干燥，得到化合物187(0.0021 g，产率6.1%)。HPLC保留时间∶2.40 min和2.35 min(分别为方法G和H)。MS(ES): m/z=443[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.69-10.54(m, 1H),8.31(s, 1H), 7.96-7.84(m, 2H), 7.56(dd, J=8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.48-7.32(m, 5H),7.22(t, J=8.9 Hz, 2H), 7.04(d, J=9.4 Hz, 1H), 5.21(s, 2H), 3.96(s, 3H)。
化合物188
3-溴-6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
向中间体12(0.011 g，0.028 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入NaH(60%分散体，在矿物油中，0.0034 g，0.142 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，而后加入2-溴嘧啶(0.009 g，0.057 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌40分钟，而后用水和DMSO(1 mL)稀释，并在下列条件下，通过制备LC/MS纯化∶柱∶Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5-μm微粒；Guard柱∶Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm微粒；流动相A∶5:95，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；流动相B∶95:5，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；梯度∶5-100% B，15分钟，然后保持100% B 5分钟；流速∶20 ml/min。将含有目标产物的级分合并，通过离心蒸发进行干燥，得到化合物188(0.0013 g，产率10%)。HPLC保留时间∶1.85 min和1.73 min(分别为方法G和H)。MS(ES): m/z=466[M+H]+。1H NMR(500MHz, 甲醇-d4)δ ppm 8.45(d, J=4.5 Hz,2H), 8.13(s, 1H), 7.77(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.63-7.57(m, 4H), 7.16-7.07(m, 3H),4.05(s, 3H)。
反应路线11
化合物189
N-(3-溴-6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯甲酰胺
向化合物81(0.357 g，0.866 mmol)的DMF(3 mL)溶液中加入NBS(0.162 g，0.909mmol)，并将该反应在室温下搅拌15分钟。用水(40 mL)稀释该反应，并滤出所形成的沉淀。用硅胶色谱纯化(12 g ISCO柱，用10% MeOH/CH2Cl2的溶液洗脱)，提供化合物189(0.41 g，产率96%)浅黄色固体。HPLC保留时间∶1.60 min(方法G)。MS(ES): m/z=491[M+H]+。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.69(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.09(d, J=9.4 Hz, 1H),8.06-8.01(m, 2H), 7.96(s, 1H), 7.76-7.69(m, 2H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.59-7.53(m, 2H), 7.29(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.27-7.21(m, 2H), 3.99(s, 3H), 2.74(s, 2H)。
化合物190
N-(3-氰基-6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯甲酰胺
将含有化合物189(0.04 g，0.081 mmol)、CuCN(0.011 g，0.122 mmol)和KCN(0.011 g，0.163 mmol)的管瓶用氮气吹扫，向其中加入DMF(0.4 mL)，并将该反应混合物在120℃下加热20小时。在下列条件下，通过制备LC/MS纯化∶柱∶Waters XBridge C18, 19 x150 mm, 5-μm微粒；Guard柱∶Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm微粒；流动相A∶5:95，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；流动相B∶95:5，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；梯度∶5-100%B，15分钟，然后保持100% B 5分钟；流速∶20 ml/min。将含有目标产物的级分合并，通过离心蒸发进行干燥，得到化合物190(0.01 g，产率27.8%)。HPLC保留时间∶1.59 min(方法G)。MS(ES): m/z=438[M+H]+。1H NMR(500MHz, 甲醇-d4)δ ppm 8.22(s, 1H), 8.04(d, J=7.4Hz, 2H), 7.84(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.66-7.60(m, 3H), 7.58-7.51(m,2H), 7.28(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.15(t, J=8.7 Hz, 2H), 4.04(s, 3H)。
化合物191
N-(3-氯-6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯甲酰胺
类似于化合物189，通过化合物81与NCS反应，制备化合物191。在下列条件下，通过制备LC/MS纯化∶柱∶Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, 5-μm微粒；Guard柱∶WatersXBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm微粒；流动相A∶5:95，乙腈∶水，含有0.05% TFA；流动相B∶95:5，乙腈∶水，含有0.05% TFA；梯度∶5-100% B，25分钟，然后保持100% B 5分钟；流速∶20ml/min。将含有目标产物的级分合并，通过离心蒸发进行干燥，提供化合物191(0.0054 g，产率25%)。HPLC保留时间∶1.62 min(方法G)。MS(ES): m/z=447[M+H]+。
化合物192
N-(3-氟-6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯甲酰胺
向化合物81(0.02 g，0.048 mmol)的CH3CN(0.24 mL)溶液中加入SELECTFLUOR®(0.017 g，0.048 mmol)，并将该反应在室温下搅拌15分钟。用水(0.2 mL)淬灭，并在下列条件下，通过制备LC/MS纯化∶柱∶Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, 5-μm微粒；Guard柱∶Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-μm微粒；流动相A∶5:95，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；流动相B∶95:5，乙腈∶水，含有10 mM乙酸铵；梯度∶5-100% B，15分钟，然后保持100% B 5分钟；流速∶20 ml/min。将含有目标产物的级分合并，通过离心蒸发进行干燥，得到化合物192(0.0037 g，产率14%)。HPLC保留时间∶2.14 min和2.13 min(分别为方法G和H)。MS(ES):m/z=431[M+H]+。1H NMR(500MHz, 甲醇-d4)δ ppm 8.12(s, 1H), 8.02(d, J=7.4 Hz, 2H),7.69(dd, J=9.7, 1.2 Hz, 1H), 7.61(s, 2H), 7.57-7.50(m, 4H), 7.16-7.09(m, 2H),6.98(d, J=9.4 Hz, 1H), 4.03(s, 3H)。
反应路线12
化合物193
N-(3-溴-6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
类似于化合物189，通过化合物1与N-溴代琥珀酰亚胺反应，合成化合物193。HPLC保留时间∶1.31 min和1.12 min(分别为方法G和H)。MS(ES): m/z=493.9[M+H]+。
化合物194
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺，2TFA
向微波反应管瓶中加入化合物193(0.02 g，0.041 mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.0075g，0.061 mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.0143 g，0.020 mmol)和Na2CO3(0.0129 g，0.122 mmol)。将管瓶封盖，并用氮气吹扫，而后加入DME(0.5 mL)和水(0.01 mL)。用氮气吹扫管瓶(x3)，并在微波炉中、在120℃下照射2小时。将该反应混合物减压浓缩，并使用下列条件，通过制备HPLC纯化∶梯度：30-90%，MeOH/水，溶剂A(90%水、10%甲醇、0.1% TFA)，溶剂B(10%水、90%甲醇、0.1% TFA)，梯度时间：10分钟，运行时间：15分钟，25 mL/min)。将目标级分减压浓缩，得到化合物194(二TFA盐，0.0010 g，产率3.4%)白色固体。HPLC保留时间∶1.96 min和8.41min(分别为方法K和J)。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4)δ ppm 8.87-8.81(m, 2H), 8.55(d, J=7.0 Hz, 2H), 8.38(s, 1H), 8.20-8.12(m, 3H), 8.05-7.99(m, 2H), 7.71(d, J=9.5Hz, 1H), 7.59-7.51(m, 2H), 7.14-7.04(m, 2H), 4.06(s, 3H)。
反应路线13
中间体13
6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺，2TFA
中间体13A∶(E)-N-(6-氯哒嗪-3(2H)-亚基)-4-甲基苯磺酰胺
将6-氯哒嗪-3-胺(4.00 g，30.9 mmol)和pTsCl(8.54 g，44.8 mmol)的吡啶(103mL，30.9 mmol)溶液在室温下搅拌2小时。然后用水(300 mL)稀释，并用EtOAc(3x150 mL)提取。将合并的有机物用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物(ISCO柱，用5-60% EtOAc/庚烷的溶液进行梯度洗脱)，提供中间体13A(7.1 g，产率81%)浅黄色固体。MS(ES): m/z=284[M+H]+。
中间体13B∶N-(6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
向中间体13A(1.00 g，3.52 mmol)的DMF(2.5 mL)溶液中加入2-溴丙酰胺(0.589g，3.88 mmol)和Hunig's碱(0.74 mL，4.23 mmol)。将该反应在60℃下加热24小时。用水和Et2O(100 mL)稀释，搅拌30分钟，而后滤出褐色固体。用Et2O洗涤滤饼。向上述固体(0.7 g)的CH2Cl2溶液中加入三氟乙酸酐(11.75 mL，3.52 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc(3x100 mL)提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机物，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(24 g ISCO柱，用0-10% MeOH/CH2Cl2的溶液进行梯度洗脱)，提供中间体13B(0.775 g，产率79%)褐色固体。MS(ES): m/z=279[M+H]+。
中间体13C∶2,2,2-三氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
向吹扫的中间体13B(0.105 g，0.377 mmol)、3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.120 g，0.396 mmol)和PdCl2(dppf)(0.014 g，0.019 mmol)的混合物中加入DMF(2.5 mL)和2MNa2CO3水溶液(0.565 mL，1.13mmol)。将该反应混合物再次吹扫，并在85℃下加热12小时。然后用水(10 mL)稀释，并用EtOAc(3x10 mL)提取。将合并的有机物用无水(硫酸)钠干燥，减压浓缩，用硅胶色谱纯化(12 g ISCO柱，用0-10% MeOH/CH2Cl2的溶液梯度进行洗脱)，提供中间体13C(0.164 g，产率61%)棕色油。HPLC保留时间∶2.09 min和2.05 min(分别为方法G和H)。MS(ES): m/z=533[M+H]+。1H NMR(500MHz, 甲醇-d4)δ ppm 8.10(s, 1H), 7.74(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.61(s,1H), 7.58-7.51(m, 2H), 7.16-7.02(m, 3H), 4.03(s, 3H), 2.37(s, 3H)。
中间体13∶6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺，2TFA
将中间体13C(0.140 g，0.335 mmol)的氨(7M溶液，在MeOH中，1.5 mL，69.3 mmol)溶液在微波炉中、在80℃下照射40分钟。将该反应混合物浓缩，用硅胶色谱纯化残余物(12g ISCO柱，用0-10% MeOH/CH2Cl2的溶液进行梯度洗脱)，提供中间体13(二TFA盐，0.160 g，产率86%)褐色固体。HPLC保留时间∶1.66 min和1.43 min(分别为方法G和H)。MS(ES): m/z=323[M+H]+。
化合物195
N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯甲酰胺，2TFA
向中间体13C(0.015 g，0.047 mmol)的CH2Cl2(3 mL)溶液中加入苯甲酰氯(0.0065g，0.047 mmol)、Hunig's碱(0.033 mL，0.186 mmol)和DMAP(0.057 mg，0.465 µmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，而后减压浓缩。使用下列条件，用制备HPLC纯化残余物∶梯度：30-90%，MeOH/水，溶剂A(90%水、10%甲醇、0.1% TFA)，溶剂B(10%水、90%甲醇、0.1%TFA)，梯度时间：10分钟，运行时间：15分钟，25 mL/min，提供化合物195(二TFA盐，0.009 g，产率34%)白色固体。HPLC保留时间∶3.076 min和10.099 min(分别为方法K和J)。MS(ES):m/z=427[M+H]+。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.61(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.07-8.03(m, 2H), 8.00(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.68-7.58(m, 3H), 7.57-7.50(m, 2H), 7.29-7.17(m, 3H), 3.98(s, 3H), 2.27(s, 3H)。
反应路线14
中间体196A
3,3-二溴-1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮
在室温下，向三苯基膦(60 g，229 mmol)的无水DCM(600 mL)溶液中加入四溴化碳(76 g，229 mmol)和锌(14.96 g，229 mmol)，并搅拌30小时。将该反应混合物浓缩，得到粗品二溴亚甲基三苯基膦(73.8 g，171 mmol)，将其溶于无水THF(1200 mL)中，并加入二氧化锰(33.8 g，389 mmol)和活化的4A分子筛(2 g)、叔丁醇钾(19.22 g，171 mmol)，而后加入1-(4-氟苯基)-2-羟基乙酮(12 g，78 mmol)的无水THF(300 mL)溶液，并将所得到的反应混合物回流8小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并通过CELITE®垫过滤。用乙酸乙酯洗涤CELITE®垫，并将合并的有机层浓缩，获得粗品。用硅胶色谱纯化残余物(40gREDISEP®柱，用5% EtOAc/己烷洗脱)。将收集的级分一起浓缩，得到中间体196A(6.5 g，27%)黄色油。MS(ES): m/z=309[M+H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 7.95-8.05(m, 2H)7.81(s, 1H)7.14-7.24(m, 2H)。
中间体196B∶5-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑
向中间体196A(1 g，3.25 mmol)、4A分子筛(0.1 g)的无水THF(10 mL)溶液中加入甲基肼(0.299 g，6.49 mmol)/THF(10 mL)，而后加入三乙胺(0.905 mL，6.49 mmol)，并在室温下搅拌16小时。通过CELITE®过滤该反应混合物，并将CELITE®垫用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层减压浓缩，得到粗品。用硅胶色谱纯化粗品(40g REDISEP®柱，用5% EtOAc/己烷洗脱)。将收集的级分一起浓缩，得到中间体196B(0.69 g，83%)类白色固体。MS(ES):m/z=257[M+H]+；1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 7.62-7.78(m, 2H), 7.01-7.14(m, 2H),6.53(s, 1H), 3.92(s, 3H)。
中间体196C∶5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将中间体196B(1.0 g，3.92 mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.071 g，5.10 mmol)和K3PO4(4.90 mL，9.80 mmol，2M，在水中)、PdCl2(dppf)(0.172 g，0.235 mmol)的二噁烷(15 mL)溶液用氮气吹扫10分钟，并在80℃下搅拌8小时。将反应混合物浓缩，除去二噁烷，将获得的粗品用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。用乙酸乙酯(2 x 30 mL)反提取水层，并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(40g REDISEP®柱，用1% 甲醇/氯仿洗脱)。将收集的级分一起浓缩，得到中间体196C(0.9 g，89%)类白色固体。MS(ES): m/z=259[M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.67-7.80(m, 2H), 7.00-7.15(m, 2H), 6.39(s, 1H), 5.92-6.04(m, 1H), 4.34(q, J=2.75 Hz, 2H), 3.98(m, 2H), 3.95(s, 3H), 2.46(m, 2H)。
中间体196D∶3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑
将中间体196C(1g，3.87 mmol)的MeOH(10 mL)溶液用氮气吹扫，并加入Pd/C(0.206 g，1.936 mmol)。将该反应混合物在氢气球囊压力下氢化8小时。释放氢气，并通过CELITE®垫过滤反应混合物。用甲醇洗涤垫，将合并的甲醇溶液浓缩，得到中间体196D(1g，99%)白色固体，所述固体不用进一步纯化就用于下一步。MS(ES): m/z=261[M+H]+。
中间体196E∶4-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑
向中间体196D(1 g，3.84 mmol)的DCM(2 mL)溶液中加入NBS(0.684 g，3.84mmol)，并在室温下搅拌1小时。用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到中间体196E(0.11 g，84%)浅黄色固体，所述固体不用进一步纯化就用于下一步。MS(ES): m/z=340[M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.75-7.82(m, 2H), 7.07-7.14(m, 2H), 4.13(dd, J=11.54, 4.52 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.53(td, J=11.92, 2.01Hz, 2H), 3.08-3.20(m, 1H), 2.37(qd, J=12.80, 4.52 Hz, 2H), 1.58-1.71(m, 2H)。
中间体196F∶N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
将中间体196E(800 mg，2.36 mmol)、中间体-1(2138 mg，7.08 mmol)和K3PO4(2.95mL，5.90 mmol，2M，在水中)的二噁烷(10 mL)溶液用氮气吹扫。向该混合物中加入2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(135 mg，0.283 mmol)、Pd2(dba)3(130 mg，0.142mmol)，并将该反应混合物在80℃下搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩，除去挥发物。然后，将粗品溶于二氯甲烷中，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(40g REDISEP®柱，用1%甲醇/氯仿洗脱)。将收集的级分一起浓缩，得到中间体196F(0.4 g，粗品)褐色固体，所述固体不用进一步纯化就用于下一步。MS(ES): m/z=435[M+H]+；
中间体196G∶6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
向中间体196F(360 mg，0.829 mmol)的甲醇(4 mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷(4.14 mL，16.57 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，并浓缩。将残余物溶于水中，用饱和NaHCO3溶液碱化，并用乙酸乙酯(3 x 20 mL)反提取。将合并的有机层用水(2 x 50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到中间体196G(0.3 g)。MS(ES): m/z=393[M+H]+。粗品不用进一步纯化就用于下一步。
化合物196∶2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向中间体196G(50 mg，0.127 mmol)和2-氟代异烟酸(36.0 mg，0.255 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入HATU(121 mg，0.319 mmol)，而后加入DIPEA(0.067 mL，0.382 mmol)，并在室温下搅拌12小时。用饱和NaHCO3溶液稀释反应混合物，并将水层用乙酸乙酯(3x10 ml)反提取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用反相制备HPLC纯化粗品，得到化合物196(0.015 g，21%)类白色固体。MS(ES): m/z=514[M-H]+；HPLC保留时间：9.43min和8.86 min(分别为方法J和K)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.52(s, 1H), 8.47(d, J=5.21 Hz, 1H), 8.02(d, J=9.22 Hz, 1H), 7.96(dt, J=5.11, 1.65 Hz, 1H),7.80(s, 1H), 7.29-7.39(m, 2H), 7.09-7.18(m, 2H), 7.02(d, J=9.22 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.79-3.88(m, 2H), 3.35-3.44(m, 2H), 3.14-3.24(m, 1H), 1.63-1.79(m,4H)。
利用化合物196的制备中所描述的方法，使用化合物196G和相应的酸，制备下列表9中的化合物。
反应路线15
中间体202A∶4-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶
向中间体196B(0.69 g，2.70 mmol)、4-吡啶基硼酸(0.499 g，4.06 mmol)和磷酸钾(1.413 g，8.11 mmol)的DMF(7 mL)和水(0.7 mL)溶液中加入PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.110 g，0.135 mmol)，并用氮气吹扫10分钟。在80℃下搅拌16小时。将该反应混合物悬浮在乙酸乙酯和水中，分离各层，并将水层用EtOAc(3 x 100 ml)(提取)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品，用硅胶色谱纯化(40g REDISEP®柱，用25% EtOAc/己烷洗脱)。将收集的级分一起浓缩，得到中间体202A(0.41 g，59%)类白色固体。MS(ES): m/z=255[M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.68-8.81(m, 2H), 7.74-7.89(m, 2H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.06-7.15(m, 2H), 6.67(s, 1H), 3.99(s, 3H)。
中间体202B∶4-(4-溴-3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶
在0℃，向中间体202A(0.4 g，1.579 mmol)的无水DCM(10 mL)溶液中分批加入NBS(0.309 g，1.737 mmol)，并搅拌1小时。然后，将温度升至室温，并进一步搅拌2小时。将残余物悬浮在乙酸乙酯和水中，分离各层，并将水层用EtOAc(3 x 100 ml)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到中间体202B(0.4 g，76%)浅黄色固体。MS(ES): m/z=332[M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.77-8.86(m, 2H), 7.83-7.97(m,2H), 7.36-7.46(m, 2H), 7.09-7.19(m, 2H), 3.90(s, 3H)。
中间体202C∶N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)乙酰胺
向脱气的中间体202B(0.3 g，0.903 mmol)、中间体-1(0.819 g，2.71 mmol)、磷酸钾(0.472 g，2.71 mmol)的1,4-二噁烷(1 mL)和水(0.1 mL)溶液中加入2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(0.074 g，0.181 mmol)和Pd2(dba)3(0.083 g，0.090 mmol)，并将该反应用氮气吹扫10分钟。将该反应加热至90℃，并搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释，通过CELITE®垫过滤，并用EtOAc(3 x 100 ml)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(40g REDISEP®柱，用5%甲醇/氯仿洗脱)。将收集的级分一起浓缩，得到中间体202C(0.16 g，41%)类白色固体。MS(ES): m/z=428[M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.88(s, 1H), 8.61-8.70(m, 2H), 8.09(s, 1H), 7.84(dd, J=9.25, 0.57 Hz, 1H), 7.45-7.54(m, 4H), 7.19(t, J=8.92 Hz,2H), 6.82(d, J=9.25 Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.08(s, 3H)。
中间体202D∶6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-胺
向中间体202C(0.16 g，0.374 mmol)的甲醇(1 mL)溶液中加入4M HCl/二噁烷(3mL，12.00 mmol)，并将该反应在室温下搅拌12小时。在高真空下，除去过量的HCl/二噁烷。将该反应混合物用10%碳酸氢钠溶液淬灭，并用氯仿(3 x 80 ml)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体202D(0.12 g，83%)褐色固体。MS(ES): m/ z=386[M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.58-8.70(m, 2H), 7.38-7.56(m, 5H),7.10-7.24(m, 3H), 6.62(d, J=8.97 Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 3.90(s, 3H)。
化合物202∶2-氟-N-(6-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)异烟酰胺
向中间体202D(0.06 g，0.156 mmol)、HATU(0.118 g，0.311 mmol)和DIPEA(0.095mL，0.545 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入2-氟代异烟酸(0.044 g，0.311 mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。在高真空下，除去DMF，并向残余物中加入10%碳酸氢钠溶液(10 ml)，用氯仿(3 x 80 mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用反相制备HPLC纯化粗品，得到化合物202(0.012 g，14%)白色固体。MS(ES): m/z=509[M+H]+；HPLC保留时间：6.63 min和7.17 min(分别为方法J和K)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.90(bs, 1H), 8.64-8.70(m, 2H), 8.46(d, J=5.15 Hz, 1H), 8.34(d, J=0.56 Hz, 1H), 7.90-7.98(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.49-7.55(m, 4H), 7.21(t, J=8.97Hz, 2H), 6.89(d, J=9.29 Hz, 1H), 3.92(s, 3H)。
利用化合物202的制备中所描述的方法，使用化合物202D和相应的酸，制备下列表10中的化合物。

Claims (7)

1.按照式(I)的化合物∶
或其可药用盐，其中∶
R1选自
R2选自H、C1-4烷基、F、Cl、Br、CN和吡啶基；
R3为H；
R4为H；
R5选自H、被0-3个Re取代的C1-4烷基、
R6选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基；
R7是被0-3个Re取代的苯基；
R8选自H、C1-4烷基、-(CH2)rCF3、-(CH2)rCH2F、-(CH2)rCN、-(CH2)rOH、-CH2CH(OH)CF3、-(CH2)rC(=O)NH2、-C(=O)CH2NH2、-C(=O)CH2CN、-C(=O)CH2CF3、C(=O)CH2OH、被0-3个Re取代的-(CH2)r-杂环基、被0-3个Re取代的-C(=O)-杂环基，其中，所述杂环基选自：
R9在每次出现时，独立地选自H和C1-4烷基；
R11在每次出现时，独立地选自H、F、Cl、CN、-(CH2)rNRaRa、OH、OC1-4烷基、被0-5个Re取代的C1-4烷基、
Ra在每次出现时，独立地选自H和被0-5个Re取代的C1-4烷基；
Re在每次出现时，独立地选自C1-6烷基、F、Cl、Br、CN和NH2；
m在每次出现时，独立地选自零、1和2；和
r在每次出现时，独立地选自零、1和2。
2.含有一或多种权利要求1的化合物和药用载体的药物组合物。
3.一或多种权利要求1的化合物在制备用于患者中抑制酪蛋白激酶Iδ/ε活性的药物中的应用。
4.含有一或多种按照权利要求1的化合物或其盐作为活性成分的药物组合物在制备用于治疗其病理性症状与酪蛋白激酶Iδ/ε的活化有关的疾病的药物中的应用。
5.按照权利要求4的应用，其中，所述疾病是生理节奏病症。
6.按照权利要求4的应用，其中，所述疾病是神经变性疾病。
7.按照权利要求4的应用，其中，所述疾病是癌症。
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