CN101981033A - 用作激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I的化合物及其药用盐。式I的咪唑并哒嗪化合物抑制蛋白激酶的活性，因此其可有效地用作抗癌药。

Description

用作激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物
本申请要求于2008年2月6日提交的美国申请61/026,651的优先权的权益。
技术领域
本发明涉及用作抗癌药的新的取代的咪唑并哒嗪化合物。本发明还涉及使用该化合物治疗增殖性疾病和其它类型的疾病的方法和含有该化合物的药物组合物。
背景技术
本发明涉及抑制蛋白激酶的稠合的杂环化合物、含有抑制蛋白激酶的化合物的组合物以及使用蛋白激酶抑制剂来治疗疾病的方法，所述的疾病的特征在于蛋白激酶的过表达或者上调。蛋白激酶介导细胞内信号转导。它们通过影响磷酰基由三磷酸核苷转移至蛋白受体来发挥作用，所述的转移过程涉及信号传导途径。细胞外以及其它刺激物通过许多激酶和细胞外途径引起细胞内发生各种细胞反应。细胞外刺激物可影响一种或多种细胞反应，所述的细胞反应涉及细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子激活、肌收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成控制以及细胞周期调节。
许多疾病与由蛋白激酶介导的事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括自身免疫性疾病(autoimmune diseases)、炎性疾病(inflammatory diseases)、神经性疾病和神经变性疾病(neurological and neurodegenerative diseases)、癌症(cancer)、心血管疾病(cardiovascular diseases)、变态反应(allergies)和哮喘(asthma)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)或者激素相关疾病(hormone-related diseases)。因此，已经在药物化学领域进行了大量的努力以发现作为有效的治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
丝氨酸/苏氨酸激酶是在对于未来小分子抑制剂的最有希望的药物靶标中的一类蛋白激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂可与治疗癌症、糖尿病和各种炎性疾病相关。作为Bcr/Abl蛋白激酶抑制剂的Gleevec的成功开发提供了进一步的证据，即包括蛋白激酶CK2在内的蛋白激酶是对于潜在的癌症治疗的有效的药物靶标。
蛋白激酶CK2(先前已知为酪蛋白激酶II)是高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。在哺乳动物中，由于在酶的催化亚基上的改变，这些酶存在两种同工酶形式即CK2α(CK2A1)和CK2α’(CK2A2)。蛋白激酶CK2分布在各处并在真核生物中是组成性激活的(constitutively active)。其与各种细胞蛋白相互作用并牵涉到细胞复制诸如细胞增殖和分化、细胞存活和肿瘤发生。关于肿瘤发生，蛋白激酶CK2涉及在以下疾病中：肾肿瘤(Stalter et al.，“Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidney tumors”，Biochem.Biophys.Res.Commun.，202：141-147(1994))、乳腺肿瘤(Landesman-Bollag et al.，“protein kinase CK2 in mammary gland tumorigenesis”，Oncology，20：3247-3257(2001))、肺癌(Daya-Makin et al.，“Activation of a tumor-associated protein kinase(p40TAK)and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lung”，Cancer Res.，54：2262-2268(1994))、头癌与颈癌(Faust et al.，“Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-αinhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neck in vitro”，Head Neck，22：341-346(2000))以及前列腺癌(Wang et al.，“Role of protein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells”，Cancer Res.，66：2242-2249(2006))。
研究者广泛地寻找蛋白激酶抑制剂并且几种出版物报道了有效的化合物种类。例如，作为CK2激酶抑制剂的吡唑并三嗪由Nie等(Bioorgainic &Medicinal Chemistry Letters，17(2007))报道以及作为IRAK激酶调节剂的咪唑并哒嗪在WO 2008/030579中报道。另外，某些咪唑并哒嗪化合物在WO2007/038314(于2007年4月5日公开)中披露；在WO 2008/0045536(于2008年2月21日公开)中披露，以上两个专利均转让给了本发明的受让人。本发明涉及被发现是有效的蛋白激酶(尤其是CK2激酶)抑制剂的新的一类咪唑并哒嗪酰胺。提供这些新的化合物以用作药物，该药物具有理想的稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值，这些对于它们的药物能力(drugability)是重要的。
发明内容
本发明涉及式(I)-(If)的稠合的杂环化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药，所述的化合物抑制蛋白激酶，尤其是蛋白激酶CK2，用于治疗癌症。
本发明还提供用于制备本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药的方法和中间体。
本发明还提供包含药用载体和至少一种本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药的药物组合物。
本发明还提供用于抑制蛋白激酶CK2活性的方法，包括给予需要该治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
本发明还提供用于抑制血管发生或者治疗癌症的方法，包括给予需要该治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
本发明还提供用于治疗的本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药。
本发明还提供本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或者前药在制备用于治疗人类患者的癌症，尤其是接受通过抑制CK2酶来治疗的癌症的药物中的用途。
随着继续披露，将以扩展的形式阐述本发明的这些和其它特征。
具体实施方式
本发明提供用作抗癌药的新的咪唑并哒嗪化合物、使用该新的化合物的药物组合物和使用该化合物的方法。
根据本发明，披露了式I的化合物或者其药用盐：
Figure BPA00001231728400041
其中
R1和R3各自独立选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；
R2选自环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、-C(＝O)烷基、-S(O)2烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；以及
R7选自氢和C1-4烷基；或者
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-、6-或者7-元单环杂芳基环或者杂环基环，或者形成任选取代的7-至11-元二环杂芳基环或者杂环基环；
R8选自氢和C1-4烷基；以及
条件是如果R2为
Figure BPA00001231728400042
R4为R6为
Figure BPA00001231728400044
则R3不为氢。
在式I的化合物的一种实施方案中，R2选自芳基、取代的芳基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、5-或者6-元杂环基和杂芳基，以及取代的5-或者6元杂环基和杂芳基。
在式I的化合物的另一种实施方案中，R2选自苯基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、哒嗪基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、三嗪基和三唑基，其中每个R2任选取代有卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、-NR2aR2b、-NR2aC(O)R2b、-C(O)NR2aR2b、-C(O)OR2a，其中R2a和R2b各自独立选自氢和C1-4烷基。
在式I的化合物的另一种实施方案中，R4选自烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中每个R4任选被T1、T2和/或者T3中的一至三个基团取代；T1、T2和T3各自独立选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-(CHR)rSO3H、-(CHR)rSR9、-(CHR)rS(O)pR11、-(CHR)rS(O)pNR9R10、-(CHR)rNR9S(O)pR11、-(CHR)rOR9、-(CHR)rNR9R10、-(CHR)rNR9C(＝O)R10、-(CHR)rNR9C(＝O)NR9R10、-(CHR)rC(＝O)OR9、-(CHR)rC(＝O)R9、-(CHR)rOC(＝O)R9、-(CHR)rC(＝O)NR9R10、-(CHR)r-环烷基、-(CHR)r-杂环基、-(CHR)r-芳基和-(CHR)r-杂芳基，其中当化合价允许时，所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；每个p独立地为1或者2；每个r独立地为0、1、2或者3；或者位于相邻环原子上的T1和T2与它们所连接的环原子一起形成稠合的环烷基、稠合的芳基、稠合的杂芳基或者稠合的杂环基，其中当化合价允许时，所述的环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；
每个R独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R9和R10各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或者杂环基，其中当化合价允许时，所述的杂芳基或者杂环基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；每个R11独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；R12、R13和R14各自独立选自C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C2-4烯基、取代的C2-4烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、-O(C1-4烷基)、-OCF3、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)3 +、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、-C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和任选取代的苯基。
在式I的化合物的另一种实施方案中，R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、4-、5-或者6-元单环杂芳基或者杂环基，每个基团任选被T1、T2和/或者T3中的一至三个基团取代；且T1、T2和T3各自独立选自F、Cl、Br、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷基硫基、苯氧基、氰基、-(CH2)rOR9、-(CH2)rC(＝O)R9、-(CH2)rC(＝O)OR9、-(CH2)rC(＝O)NR9R10、-(CH2)rNR9R10、-(CH2)rNR9C(＝O)R10、-(CH2)rNR9C(＝O)NR9R10、-(CH2)rS(O)2R11、-(CH2)rS(O)2NR9R10、-(CH2)rOH、-(CH2)rCN、-(CH2)r环己基、-(CH2)r苯基、-(CH2)r吗啉基、-(CH2)r吡啶基、-(CH2)r吡唑基、-(CH2)r四唑基、-(CH2)r环丙基、-(CH2)r吡咯烷基、-(CH2)r哌啶基、-(CH2)r呋喃基、-(CH2)r咪唑基、-(CH2)r嘧啶基、-(CH2)r哌嗪基和-(CH2)r哒嗪基(pyradizinyl)、-(CH2)r咪唑基、-(CH2)r吡唑基、-(CH2)r三唑基、-(CH2)r噻唑基，当化合价允许时，每个环基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；每个r独立地为0、1或者2；R9和R10各自独立选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-(CH2)vOH、-(CH2)vN(烷基)2、C3-6环烷基、苯基、吡咯烷基、吗啉基和吡啶基，其中所述的C3-6环烷基、吡咯烷基、吗啉基和吡啶基任选取代有NH2、羟基、C1-4烷基和芳基；每个v独立地为1、2或者3；R12、R13和R14各自独立选自羟基、C1-4烷基和苯基，所述的苯基任选取代有羟基、硝基和卤素。
在式I的化合物的另一种实施方案中，R6选自C1-4烷基、芳基、C3-7环烷基、5-或者6-元单环杂环基环和杂芳基环，其中R6任选被T4、T5和/或者T6中的一至三个基团取代；T4、T5和T6独立选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-(CHR)rSR15、-(CHR)rS(O)qR17、-(CHR)rS(O)qNR15R16、-(CHR)rNR15S(O)qR17、-(CHR)rNR15S(O)qNR15R16、-(CHR)rOR15、-(CHR)rNR15R16、-(CHR)rNR15C(＝O)R16、-(CHR)rNR15C(＝O)OR16、-(CHR)rNR15C(＝O)NR15R16、-(CHR)rC(＝O)R15、-(CHR)rC(＝O)OR15、-(CHR)rOC(＝O)R15、-(CHR)rSO3H、-(CHR)rC(＝O)NR15R16、-(CHR)r-环烷基、-(CHR)r-杂环基、-(CHR)r-芳基和-(CHR)r-杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选取代有OH和NH2；每个q独立地为1或者2；每个r独立地为0、1、2或者3；
R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；每个R17独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基。
在式I的化合物的另一种实施方案中，R6选自C1-4烷基、芳基、C3-7环烷基、5-或者6-元单环杂环基环和杂芳基环，其中R6任选被T4、T5和/或者T6中的一至三个基团取代；T4、T5和T6独立选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-(CHR)rSR15、-(CHR)rS(O)qR17、-(CHR)rS(O)qNR15R16、-(CHR)rNR15S(O)qR17、-(CHR)rNR15S(O)qNR15R16、-(CHR)rOR15、-(CHR)rNR15R16、-(CHR)rNR15C(＝O)R16、-(CHR)rNR15C(＝O)OR16、-(CHR)rNR15C(＝O)NR15R16、-(CHR)rC(＝O)R15、-(CHR)rC(＝O)OR15、-(CHR)rOC(＝O)R15、-(CHR)rSO3H、-(CHR)rC(＝O)NR15R16、-(CHR)r-环烷基、-(CHR)r-杂环基、-(CHR)r-芳基和-(CHR)r-杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选取代有OH和NH2；每个q独立地为1或者2；每个r独立地为0、1、2或者3；
R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；每个R17独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基。
在式I的化合物的另一种实施方案中，R6为C1-4烷基，其任选被T4、T5和/或者T6中的一至三个基团取代；T4、T5和T6各自独立选自OR15、NR15R16、NR15C(＝O)R16、NR15C(＝O)OR16、NR15C(＝O)NR15R16、-C(＝O)OR15、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R15和R16各自独立选自氢、烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；R7选自氢和C1-3烷基；或者
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-、6-或者7-元单环杂芳基环或者杂环基环，或者形成任选取代的7-至11-元二环杂芳基环或者杂环基环。
本发明的另一种实施方案涉及具有式I(a)的化合物：
Figure BPA00001231728400081
其中：
R2选自芳基、取代的芳基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、5-或者6-元杂环基和杂芳基以及取代的5-或者6-元杂环基和杂芳基，所述的取代的5-或者6-元杂环基和杂芳基任选取代有卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、-NR2aR2b、-NR2aC(O)R2b、、-C(O)NR2aR2b、-C(O)OR2a，其中R2a和R2b各自独立选自氢和C1-4烷基；R4选自氢、C1-4烷基、芳基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基，每个基团任选被T1、T2和/或者T3中的一至三个基团取代；T1、T2和T3各自独立选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-(CH2)rSO3H、-(CH2)rSR9、-(CH2)rS(O)pR11、-(CH2)rS(O)pNR9R10、-(CH2)rNR9S(O)pR11、-(CH2)rOR9、-(CH2)rNR9R10、-(CH2)rNR9C(＝O)R10、-(CH2)rNR9C(＝O)NR9R10、-(CH2)rC(＝O)OR9、-(CH2)rC(＝O)R9、-(CH2)rOC(＝O)R9、-(CH2)rC(＝O)NR9R10、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中当化合价允许时，所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；或者位于相邻环原子上的T1和T2与它们所连接的环原子一起形成稠合的环烷基、稠合的芳基、稠合的杂芳基或者稠合的杂环基，其中当化合价允许时，所述的环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；每个p独立地为1或者2；每个r独立地为0、1、2或者3；
R9和R10各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或者杂环基，其中当化合价允许时，所述的杂芳基或者杂环基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；每个R11独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；R12、R13和R14各自独立选自C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C2-4烯基、取代的C2-4烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、-O(C1-4烷基)、-OCF3、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)3 +、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、-C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和任选取代的苯基；R6选自C1-4烷基、芳基、C3-7环烷基、5-或者6-元单环杂环基和杂芳基，其中R6任选被T4、T5和/或者T6中的一至三个基团取代；T4、T5和T6独立选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-(CH2)rSR15、-(CH2)rS(O)qR17、-(CH2)rS(O)qNR15R16、-(CH2)rNR15S(O)qR17、-(CH2)rNR15S(O)qNR15R16、-(CH2)rOR15、-(CH2)rNR15R16、-(CH2)rNR15C(＝O)R16、-(CH2)rNR15C(＝O)OR16、-(CH2)rNR15C(＝O)NR15R16、-(CH2)rC(＝O)R15、-(CH2)rC(＝O)OR15、-(CH2)rOC(＝O)R15、-(CH2)rSO3H、-(CH2)rC(＝O)NR15R16、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选取代有OH或者NH2；每个q独立地为1或者2；每个r独立地为0、1、2或者3；R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；每个R17独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
在式I的化合物(a)的另一种实施方案中，R2选自苯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和苯并噻唑基，其中每个R2任选取代有F、Cl、Br、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、-OR2a、-NR2aR2b、-NHC(O)R2a、-C(O)NR2aR2b，其中R2a和R2b各自独立选自氢和C1-4烷基；R4选自C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基和4-、5-或者6-元单环杂芳基或者杂环基，每个基团任选被T1和/或者T2中的一至二个基团取代；T1和T2各自独立选自F、Cl、Br、C1-4烷基、卤代烷基、氰基、-(CH2)rOR9、-(CH2)rC(＝O)R9、-(CH2)rC(＝O)OR9、-(CH2)rC(＝O)NR9R10、-(CH2)rNR9R10、-(CH2)rNR9C(＝O)R10、-(CH2)rNR9C(＝O)NR9R10、-(CH2)rS(O)2R11、-(CH2)rS(O)2NR9R10、-(CH2)rCN、-(CH2)r环己基、-(CH2)r苯基、-(CH2)r吗啉基、-(CH2)r吡啶基、-(CH2)r吡唑基、-(CH2)r环丙基、-(CH2)r吡咯烷基、-(CH2)r哌啶基、-(CH2)r呋喃基、-(CH2)r咪唑基、-(CH2)r嘧啶基、-(CH2)r哌嗪基和-(CH2)r哒嗪基、-(CH2)r咪唑基、-(CH2)r吡唑基、-(CH2)r三唑基、-(CH2)r四唑基、-(CH2)r噻唑基，当化合价允许时，每个基团任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；每个r独立地为0、1、2或者3；
R9和R10各自独立选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rN(烷基)2、C3-6环烷基、苯基、吡咯烷基、吗啉基和吡啶基，每个环基任选取代有NH2、C1-4烷基和芳基；每个R11选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；R12、R13和R14各自独立选自羟基、任选取代有羟基和卤素的C1-4烷基，和苯基；R6选自C1-4烷基、C3-7环烷基、5-至6-元单环杂芳基或者杂环基，每个基团任选被T4和T5中的一至二个基团取代；T4和T5各自独立选自-(CH2)rNR15R16、-(CH2)rNR15S(O)qR17、-(CH2)rNR15S(O)qNR15R16、-(CH2)rOR15、-(CH2)rNR15C(＝O)R16、-(CH2)rNR15C(＝O)NR15C(O)R16、-(CH2)rNR15C(＝O)OR16、-(CH2)rNR15C(＝O)NR15R16、-(CH2)rC(＝O)OR15、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-杂芳基和-(CH2)r-杂环基；每个q独立地为1或者2，每个r独立地为0、1或者2；R15和R16各自独立选自氢、氰基、-(CR20R21)wR22、-(CR20R21)wNR18R19、-(CR20R21)wNR18C(O)R19、-(CR20R21)wC(＝O)R18、-(CR20R21)wC(＝O)NR18R19、-(CR20R21)wC(＝O)OR18、-(CR20R21)wOR18、-(CR20R21)wS(O)2R22、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，其中所述的取代基选自C1-4烷基、F、Cl、Br、NH2、NO2、CN和OH；或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或者7-元单环杂环基或者杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选取代有OH、未取代有或取代有-O(C1-4烷基)的C1-4烷基；每个w独立地为1、2或者3；R17独立选自氰基、-(CR20R21)wR22、(CR20R21)wNR18R19、-(CR20R21)wNR18C(O)R19、-(CR20R21)wC(＝O)R18R19、-(CR20R21)wC(＝O)OR18、-(CR20R21)wOR18；每个w独立地为1、2或者3；烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，其中上述基团上的取代基选自C1-4烷基、F、Cl、Br、NH2、NO2、CN和OH；R18和R19各自独立选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，每个基团任选取代有C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、CO2H、-OC(CH3)3、-(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH；或者R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-、6-或者7-元单环杂环基或者杂芳基；R20和R21各自独立选自氢、F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、CO2H、-OC(CH3)3、-(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基、C3-6环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；R22选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、-O(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、NHC(＝NH)NH2、-C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2、杂环基、杂芳基和苯基，其中所述的杂环基、杂芳基和苯基任选取代有C1-4烷基、卤素和＝O。
本发明的另一个实施方案涉及下面的式I(b)、I(c)、I(d)、I(e)和I(f)的化合物，其中变量R2、R4、R6、T4，当它们出现时，可选自上面就式I(a)和/或者I(b)的化合物所阐述的任一项实施方案(包括在另外的或者优选的实施方案的任一个中所引用的实施方案)；且其中X1可为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、-NR2aR2b、-C(O)NR2aR2b，其中R2a和R2b各自独立选自氢和C1-4烷基：
Figure BPA00001231728400121
本发明的化合物包括但不限于下述化合物：
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-((4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-(环丁基氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-(乙基氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
6-((反式-4-((二甲基氨基甲酰基)氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
6-((反式-4-(D-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((3-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己烷甲酸甲酯，
(反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((3-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)氨基甲酸甲酯，
8-(环丙基氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-((异丙基氨基甲酰基)氨基)环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
6-((反式-4-(L-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
8-(环丙基氨基)-6-((反式-4-((二甲基氨磺酰基)氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
N-(反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((2-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)甘氨酸甲酯，
8-(环丙基氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
8-(环丙基氨基)-6-((反式)-4-(3-吡啶-3-基脲基)环己基氨基)-N-(嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
6-((反式-4-(D-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(6-羟基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((5-氟-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
8-乙酰氨基-6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，和
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((甲基磺酰基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
另一个实施方案涉及式I的化合物和/或者式I(a)的化合物在制备用于治疗人类患者的癌症，尤其是可接受通过对CK2酶进行抑制来治疗的癌症的药物中的用途。
以下是可在本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，本申请就基团或者术语而言提供的初始定义适用于在说明书通篇中的所述基团或者术语，不论是单独使用还是作为另一基团的部分使用。
术语“烷基”是指直链的或者支链的未取代的烃基团，其具有1至20个碳原子，优选的是1至7个碳原子。表述“低级烷基”是指具有1至4个碳原子的未取代的烷基。
术语“取代的烷基”是指被例如一至四个取代基取代的烷基，所述取代基如卤素、羟基、烷氧基、氧代、烷酰基、芳基氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代的胺基团(其中2个氨基取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、取代的烷酰基氨基、取代的芳基氨基、取代的芳烷酰基氨基、硫代羟基(thiol)、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基(alkylthiono)、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、氨磺酰基如-SO2NH2、取代的氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基如-CONH2、取代的氨甲酰基(如烷基NHCO-、芳基NHCO-、芳基烷基NHCO-，或者在氮上有两个取代基时，所述取代基选自烷基、芳基或芳基烷基)；烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、胍基、杂环基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基等)，和取代的杂环基。如果在上文指出取代基被进一步取代，所述取代基被烷基、烷氧基、芳基或芳基烷基取代。
术语“卤素”或者“卤代”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)和碘(碘代)。
术语“芳基”是指在环部分具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基，如苯基、萘基、联苯基和二苯基，所述基团各自可被取代。
术语“芳基氧基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基硫基”、“芳基烷酰基氨基”、“芳基磺酰基”、“芳基烷氧基”、“芳基亚磺酰基”、“芳基杂芳基”、“芳基烷基硫基”、“芳基羰基”、“芳基烯基”或“芳基烷基磺酰基”分别是指与以下基团结合的芳基或取代的芳基：氧；氨基；烷基氨基；硫基；烷酰基氨基；磺酰基；烷氧基；亚磺酰基；杂芳基或取代的杂芳基；烷基硫基；羰基；烯基；或烷基磺酰基。
术语“芳基磺酰基氨基羰基”是指与氨基羰基结合的芳基磺酰基。
术语“芳基氧基烷基”、“芳基氧基羰基”或“芳基氧基芳基”是指分别与以下基团结合的芳基氧基：烷基或取代的烷基；羰基；或芳基或取代的芳基。
术语“芳基烷基”是指其中与至少一个碳原子结合的至少一个氢原子被芳基或取代的芳基替代的烷基或取代的烷基。典型的芳基烷基包括，但不限于，例如，苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基和2-萘并苯基乙-1-基。
术语“芳基烷基氧基”是指通过氧键结合的芳基烷基(芳基烷基-O-)。
术语“取代的芳基”是指被例如一至四个取代基取代的芳基，所述取代基如烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫代羟基、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基(arylthiono)、芳基磺酰基氨基、磺基、烷基磺酰基、磺酰氨基、芳基氧基等。所述取代基可进一步被羟基、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。
术语“杂芳基”是指任选取代的芳基，例如，其为4至7元单环、7至11元二环、或者10至15元三环系统，其具有至少一个杂原子和含有至少一个碳原子的环，例如吡啶基、四唑基、吲唑基、噻吩基、吲哚基、嘧啶基。
术语“烯基”是指直链的或者支链的烃基，其具有2至20个碳原子，优选的是2至15个碳原子，且最优选的是2至8个碳原子，并具有一至四个双键。
术语“取代的烯基”是指被例如一至两个取代基取代的烯基，所述的取代基诸如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫代羟基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、胍基、吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语“炔基”是指直链的或者支链的烃基，其具有2至20个碳原子，优选的是2至15个碳原子，且最优选的是2至8个碳原子，并具有一至四个三键。
术语“取代的炔基”是指被例如一个取代基取代的炔基，所述取代基如卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫代羟基、烷基硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨甲酰基、取代的氨甲酰基、胍基和杂环基(例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等)。
术语“杂环”、“杂环的(heterocyclic)”和“杂环基(heterocyclo)”是指任选取代的饱和的、全饱和的或不饱和的芳族或非芳族环状基团，例如，其为4至7元单环，7至11元二环，或10至15元三环环体系，这些环在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的各个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中该氮和硫杂原子也可任选被氧化，且该氮杂原子也可任选被季铵化。该杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接。
代表性的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、高哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、2-氧代吡咯烷基、2-氧杂
Figure BPA00001231728400171
基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧化-吡啶基(N-oxo-pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、S-氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfoxide)、S，S-二氧代硫吗啉基(thiamorpholinyl sulfone)、1，3-二氧戊环基和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、异噻唑烷基、硫杂环丁烷基、硫杂丙环基、三嗪基和三唑基等。
代表性的二环杂环基包括吲哚基、2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、N-氧化喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(诸如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基]或者呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(诸如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、S，S-二氧代二氢苯并噻喃基(二氢benzothiopyranyl sulfone)、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、吲唑基、异色满基、异二氢吲哚基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、酞嗪基、胡椒基(piperonyl)、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并三嗪基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基等。
示例性的取代基包括上述的一个或多个烷基或芳基烷基或一个或多个上述就烷基取代基所述的基团。
也包括的较小的杂环基，如，环氧基团和氮丙啶基。
术语“碳环”或者“碳环基”是指稳定的、饱和的、部分饱和的或者不饱和的单环或者二环烃环，其含有3-12个原子。具体地，该环包括含有5或者6个原子的单环或者含有9或者10个原子的二环。适当的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二氢茚基和四氢萘基。在本文中术语“任选取代的”在涉及“碳环”或“碳环基”时，表示所述碳环可在一个或多个可取代的环位置处被一个或多个独立地选自下列的基团所取代：烷基(优选的是低级烷基)、烷氧基(优选的是低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选的是低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选的是二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选的是三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选低级烷基羰基氧基)和芳基(优选苯基)，所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
术语“烷基砜基(alkylsulfone)”是指-RkS(＝O)2Rk，其中Rk为烷基或取代的烷基。
术语“氧代”是指二价基团＝O。
术语“氨基甲酸酯基”是指基团-OC(＝O)NH2。
术语“酰胺基团(amide)”是指基团-C(＝O)NH2。
术语“氨磺酰基(sulfonamide)”是指基团-SO2NH2。
术语“取代的酰胺基团”、“取代的氨磺酰基”或“取代的氨基甲酸酯基”分别是指其中至少一个氢被选自以下的基团替代的酰胺基团、氨磺酰基或氨基甲酸酯基：烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基。
例如，取代的酰胺基团是指基团-C(＝O)NRmRn，其中Rm和Rn独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是Rm或Rn中至少一个为取代的部分。
例如，取代的氨磺酰基是指基团-SO2NRoRp，其中Ro和Rp独立地选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是Ro或Rp中至少一个为取代的部分。
例如，取代的氨基甲酸酯基是指基团-OC(＝O)NRqRr，其中Rq和Rr独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基和取代的环烷基，条件是Rq或Rr中至少一个为取代的部分。
术语“脲基”是指基团-NHC(＝O)NH2。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“环烷基烷基”或“环烷基烷氧基”分别是指与烷基或取代的烷基，或与烷氧基结合的环烷基或取代的环烷基。
术语“硝基”是指基团-N(O)2。
术语“巯基(thio)”是指基团-SH。
术语“烷基硫基”是指基团-SRs，其中Rs为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“硫酮基烷基(thioalkyl)”是指基团-RtS，其中Rt为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“烷基磺酰基”是指基团-S(＝O)2Ru，其中Ru为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“烷基亚磺酰基”是指基团-S(＝O)Rv，其中Rv为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“羧基”是指基团-C(＝O)OH。
术语“羧基烷氧基”或“烷氧基羰基烷氧基”是指分别与烷氧基结合的羧基或烷氧基羰基。
术语“烷氧基羰基”是指基团-C(＝O)ORw，其中Rw为烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基。
术语“芳基烷氧基羰基”是指与烷氧基羰基结合的芳基或取代的芳基。
术语“烷基羰基氧基”或“芳基羰基氧基”是指基团-OC(＝O)Rx，其中Rx分别为烷基或取代的烷基，或为芳基或取代的芳基。
术语“氨基甲酰基”是指基团-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHRx和/或-C(＝O)NRyRz，其中Ry和Rz独立选自烷基和取代的烷基。
术语“羰基”是指C(＝O)。
术语“烷基羰基”、“氨基羰基”、“烷基氨基羰基”、“氨基烷基羰基”或“芳基氨基羰基”分别是指与羰基结合的下列基团：烷基或取代的烷基；氨基；烷基氨基或取代的烷基氨基；氨基烷基或取代的氨基烷基；或芳基氨基。
术语“氨基羰基芳基”或“氨基羰基烷基”分别是指与芳基或取代的芳基；或与烷基或取代的烷基结合的氨基羰基。
术语“磺酰基”是指基团S(＝O)2。
术语“亚磺酰基”是指S(＝O)。
术语“羧基烷基”是指与羧基结合的烷基或取代的烷基。
本申请中单独或作为另一基团的一部分的术语“羟基”是指-OH。
式I化合物可形成也在本发明的范围内的盐。尽管其它盐亦可在例如本发明化合物的分离或者纯化中使用，但药用(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的。
式I化合物可与碱金属诸如钠、钾和锂形成盐，与碱土金属诸如钙和镁形成盐，与有机碱诸如二环己胺、三丁胺、吡啶以及氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成盐。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
式I化合物可与各种有机酸和无机酸形成盐。所述盐包括与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及所述盐包括各种其它盐(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
此外，可形成两性离子(“内盐”)。
本发明涵盖呈混合物形式或者呈纯或者基本上纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包含所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包含外消旋形式和分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来进行拆分，所述物理方法诸如对非对映异构体衍生物进行分级结晶、分离或者结晶或者通过手性柱色谱进行分离。可通过常规方法例如与光学活性酸形成盐接着结晶而从外消旋体得到单独的光学异构体。
式I化合物也可具有前药形式。由于已知前药能增强药物的多种期望的性质(例如溶解性、生物利用度、制造等)，所以本发明的化合物可以按前药形式递送。因此，本发明意图覆盖本发明所要求的化合物的前药、递送所述前药的方法以及含有所述前药的组合物。“前药”意图包括任何共价结合的载体，当将所述前药给药于哺乳动物受试者时，所述载体在体内释放出本发明的活性母体药物。本发明的前药通过以下述方式修饰化合物中存在的官能团来制备，所述方式使修饰物以常规处理方法断裂或者在体内断裂以得到母体化合物。前药包括这样的本发明化合物，其中羟基、氨基或者巯基与任何以下基团相连，当将本发明的前药给药于哺乳动物受试者时，所述基团断裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基或者游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇官能团和胺官能团的乙酸化衍生物、甲酸化衍生物和苯甲酸化衍生物。
各种形式的前药是本领域公知的。所述前药衍生物的实例参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.112，pp.309-396，edited by K.Widder，et al.(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited by Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5，“Design and Application of Prodrugs，”by H.Bundgaard，pp.113-191(1991)；和
c)H.Burdgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992).
用途
本发明的化合物调节激酶活性。激酶活性的类型可通过本发明的化合物来调节，所述激酶包括但不限于AAK1、ABL、ACK、ACTR2、ACTR2B、ADCK3、ADCK4、AKT1、AKT2、AKT3、ALK、ALK1、ALK2、ALK4、AMPKA1、AMPKA2、ARG、AURA、AURB、AURC、AXL、BCR-ABL、BIKE、BLK、BMPR1A、BMX、BRAF、BRSK2、BRK、BTK、CAMK1A、CAMK2A、CAMK2B、CAMK1D、CAMK2D、CAMK1G、CAMK2G、CAMKK1、CAMKK2、CDK1、CDK2、CDK5、CHK2、CK1A2、CK1D、CK1E、CK1G1、CK1G2、CK2A1、CK2A2、CLK1、CLK2、CLK3、CLK4、CSK、DAPK2、DAPK3、DCAMKL3、DDR2、DMPK1、DRAK1、DRAK2、DYRK1、DYRK2、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、ERK1、ERK2、FAK、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FMS、FRK、FYN、FUSED、GAK、GCN2、GPRK4、GPRK5、GPRK6、GSK3A、GSK3B、HCK、HPK1、HER2/ERBB2、HER4/ERBB4、HH498、IGF1R、IKKα、IKKβ、INSR、IRR、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JNK1、JNK2、JNK3、KDR、KHS1、KHS2、KTT、LCK、LIMK1、LIMK2、LKB1、LOK、LTK、LYN、MAP3K4、MAP3K5、MAPK1、MAPKAP-K2、MARK1、MARK2、MARK4、MEK1、MER、MET、MKK4、MKK6、MLK3、MNK2、MPSK1、MRCKA、MSK1、MSK2、MST1、MST2、MST3、MST4、MUSK、MYT1、NDR2、NEK2、NEK6、NEK7、NEK9、NLK、P38A、P38B、P38G、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PCTAIRE1、PDGFRA、PDGFRB、PDK1、PHKG1、PHKG2、PIM1、PIM2、PKA、PKACA、PKACB、PKCA、PKCD、PKCH、PKCI、PKCT、PKCZ、PKD2、PKG1、PKG2、PKN2、PLK1、PLK3、PLK4、PRKX、PYK2、QIK、RAF1、RET、RIPK2、ROCK-I、ROCK-II、RON、ROS、RSK1、RSK2、RSK4、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、SLK、SKMLCK、SRC、SRPK1、STK33、SYK、TESK1、TGFBR1、TIE2、TLK1、TLK2、TNK1、TRKA、TRKB、TRKC、TTK、TXK、TYK2、TYRO3、ULK3、WNK3、YANK2、YANK3、YES、YSK1、ZAP70、ZC1/HGK、ZC2/TNIK和它们的突变体。
本申请者已经发现式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或者(If)的化合物具有特别的用于治疗激酶活性调节相关的增殖性病症的用途，且特别的是抑制酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶活性。本发明的化合物可用于治疗异常激酶活性相关的增殖性疾病。本申请使用的术语“治疗(treating)”或者“治疗(treatment)”包括响应和预防措施中的一种或这两种，例如，用于抑制或者延缓疾病或者病症发作，实现症状或者病症的完全或部分减轻，和/或者减轻、改善、减少或者治愈疾病或者病症和/或者其的症状的措施。
因此，本发明的一个方面是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)的化合物或者其药用盐在制备用于在温血动物诸如人类中产生抗增殖效果的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了用于在需要该治疗的温血动物诸如人类中产生抗增殖效果的方法，包括给予所述的动物如本申请上文定义的有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或者(If)的化合物或者其药用盐。
还应该理解的是式I的化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围内。溶剂化的方法通常在本领域中已知。
根据本发明的另一个方面，提供了式I的化合物或者其药用盐在制备用于在温血动物诸如人类中产生抗增殖效果的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了用于在需要该治疗的温血动物诸如人类中产生抗增殖效果的方法，包括给予所述的动物如本申请上文定义的有效量的式I的化合物或者其药用盐。
本申请上文所定义的抗增殖治疗可应用为单独疗法，或可涉及除了本发明的化合物之外的一种或多种其它物质和/或治疗。所述的治疗可通过对治疗的单一组分进行同时、顺序或分别给药来完成。本发明的化合物也可与已知的抗癌药和细胞毒性药物和治疗(包括放射)联用。若配制为固定剂量，则所述组合产品使用在下述剂量范围内的本发明化合物以及在所允许剂量范围内的其它药物活性成分。当组合制剂不适当时，式I化合物还可与已知的抗癌药或细胞毒性药物和治疗(包括放射)顺序使用。
术语“抗癌”药包括可用于治疗癌症的任何已知药物，其包括以下药物：17α-炔雌醇(17α-ethinylestradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睾酮(testosterone)、泼尼松(prednisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、睾内酯(testolactone)、醋酸甲地孕酮(megestrol乙酸酯)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyl-testosterone)、泼尼松龙(prednisolone)、曲安西龙(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、诺雷德(Zoladex)；基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂，诸如抗VEGF抗体
Figure BPA00001231728400231
和小分子化合物诸如ZD6474和SU6668；Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER 1和HER 2抑制剂，包括抗HER2抗体(Herceptin)；EGFR抑制剂，包括吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗(cetuximab)；Eg5抑制剂，诸如SB-715992、SB-743921和MKI-833；胰腺Her抑制剂(pan Her inhibitor)，诸如卡奈替尼(canertinib)、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，诸如
Figure BPA00001231728400232
(甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate))和达沙替尼(dasatinib)(Sprycel(达沙替尼))、(比卡鲁胺(bicalutamide))和他莫昔芬(Tamoxifen)；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂和PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂，诸如伊马替尼(imatinib)；抗血管形成药和抗血管药，其通过中断流向实体瘤的血液来使癌细胞不能得到营养而使癌细胞静止；去势药(castration)，其使雄激素依赖性癌瘤不再增殖；非受体酪氨酸激酶和受体酪氨酸激酶的抑制剂；整联蛋白信号传导(integrin signaling)的抑制剂；作用于微管蛋白的药物(tubulin acting agent)，诸如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、7-O-甲基硫基甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇(4-desacetyl-4-methylcarbonatepaclitaxel)、3’-叔丁基-3’-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4甲基碳酸酯紫杉醇(C-4methyl carbonate paclitaxel)、埃坡霉素A(epothilone A)、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(伊沙匹隆(ixabepilone))、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮及它们的衍生物；CDK抑制剂、抗增殖细胞周期抑制剂(antiproliferative cell cycle inhibitor)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、依托泊苷(etoposide)和VM-26；抗肿瘤酶(antineoplastic enzyme)，例诸如拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康和SN-38；丙卡巴肼(procarbazine)；米托蒽醌(mitoxantrone)；铂配位络合物，诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂(oxaliplatin)；生物应答修饰剂(biological response modifier)；生长抑制剂；抗激素治疗药(antihormonal therapeutic agent)；亚叶酸(leucovorin)；替加氟(tegafur)；抗代谢药，诸如嘌呤拮抗剂诸如6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤；谷氨酰胺拮抗剂，诸如DON(AT-125、d-氧代-正亮氨酸)；核苷酸还原酶抑制剂(ribonucleotide reductase inhibitor)；mTOR抑制剂；和造血生长因子(haematopoietic growth factor)。
其它细胞毒性药物包括环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌(mitoxanthrone)、美法仑、六甲密胺(hexamethyl melamine)、塞替派、阿糖胞苷、依达曲沙(idatrexate)、三甲曲沙(trimetrexate)、达卡巴嗪(dacarbazine)、L-天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚(pyridobenzoindole)衍生物、干扰素和白介素(interleukin)。
在医用肿瘤学领域中，使用不同治疗形式的组合来治疗患有癌症的每位患者是常见的实践。在医用肿瘤学中，除了上文定义的抗增殖治疗之外，所述治疗中的其它组分(或者多种其它组分)可以是外科手术、放射治疗或者化学治疗。所述化学治疗可涵盖三种主要类别的治疗药：
(i)通过与上文所定义不同的机制起作用的抗血管形成药(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂、制管张素(angiostatin)、雷佐生(razoxane))；
(ii)细胞抑制药，诸如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、艾多昔芬(iodoxifene))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(aromatase inhibitor)(例如阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane))、抗激素药、抗孕激素药、抗雄激素药(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶的抑制剂(例如非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗浸润药(anti-invasion agent)(例如金属蛋白酶抑制剂如马力马司他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能(urokinase plasminogen activator receptor function)的抑制剂)和生长因子功能的抑制剂(所述生长因子包括例如EGF、FGF、血小板衍生的生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(如
Figure BPA00001231728400251
(贝伐单抗)和
Figure BPA00001231728400252
(西妥昔单抗))、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；以及
(iii)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，诸如抗代谢药(例如抗叶酸药如甲氨喋呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物、阿糖胞苷)；插入性抗肿瘤抗生素(intercalating antitumour antibiotic)(例如蒽环类抗生素(anthracycline)如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D、光辉霉素(mithramycin))；铂衍生物(例如顺铂、卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、塞替派)；抗有丝分裂剂(antimitotic agent)(例如长春花生物碱如长春新碱、长春瑞滨、长春碱和长春氟宁)和紫杉烷诸如
Figure BPA00001231728400261
(紫杉醇)、
Figure BPA00001231728400262
(多西紫杉醇)和更新的微管药如埃坡霉素(epothilone)类似物(伊沙匹隆)、discodermolide类似物和艾榴塞洛素(eleutherobin)类似物；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶(amsacrine)、托泊替康、伊立替康(irinotecan))；细胞周期抑制剂(例如flavopyridol)；生物应答修饰剂和蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor)，如
Figure BPA00001231728400263
(硼替佐米(bortezomib))。
如上所述，本发明的式I的化合物由于其抗增殖作用而是重要的。预期本发明的这些化合物可用于宽范围的病症，包括癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎。
更具体地，式I的化合物可用于治疗各种癌症，包括但不限于以下癌症：
-癌瘤，包括前列腺癌、胰管肾上腺癌(pancreatic ductal adreno carcinoma)、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌；
-中枢神经系统和外周神经系统的肿瘤，包括神经母细胞瘤(neuroblastoma)、胶质母细胞瘤(glioblastoma)和髓母细胞瘤(medullobalstoma)；和
-其它肿瘤，包括黑色素瘤和多发性骨髓瘤。
一般而言，由于激酶在调节细胞增殖中的关键作用，抑制剂可以作为可逆性细胞抑制药，其可用于治疗以异常细胞增殖为特征的任何疾病过程，例如良性前列腺增生(benign prostate hyperplasia)、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatosis polyposis)、神经纤维瘤病(neuro-fibromatosis)、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、血管成形术或者血管外科手术后的再狭窄(restenosis following angioplasty or vascular surgery)、肥厚性瘢痕形成(hypertrophic scar formation)和炎性肠病。
式I的化合物尤其可用于治疗具有酪氨酸激酶活性高发生率的肿瘤，例如前列腺肿瘤、结肠肿瘤、脑肿瘤、甲状腺肿瘤和胰腺肿瘤。另外，本发明的化合物可用于治疗肉瘤(sarcomas)以及儿科肉瘤。通过给药本发明化合物的组合物(或者组合)，降低了肿瘤在哺乳动物宿主中的发展。
含有活性成分的本发明的药物组合物可以呈适于口服的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性或者油性混悬剂、可分散的粉末剂或者颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或者软胶囊剂，或者糖浆剂或者酏剂。意在用于口服的组合物可根据制备药物组合物领域中的任何已知方法制备，并且所述组合物可含有选自下列的一种或者多种物质：甜味剂、矫味剂、着色剂以及防腐剂，从而提供药学上优质且适口的制剂。
用于口服的剂型也可按硬明胶胶囊剂的形式存在(其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合)或者按软明胶胶囊剂的形式存在(其中活性成分与水溶性载体(例如聚乙二醇)或者油质介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油)混合)。
药物组合物可以呈无菌可注射水溶液的形式。在可接受的媒介物和溶剂中可使用的是水、林格溶液(Ringer’s solution)和等张氯化钠溶液。
无菌注射剂还可以是其中活性成分溶解于油相中的无菌可注射的水包油型微乳剂。例如，活性成分可以首先溶解在大豆油和卵磷脂的混合物中。然后，将油溶液引入水和甘油的混合物中并加工形成微乳剂。
可注射溶液剂或者微乳剂可以通过局部推注引入患者的血流中。可选择地，以如下方式给药溶液剂或者微乳剂可能是有利的，所述方式使本发明化合物的循环浓度维持恒定。为了维持这样的恒定浓度，可使用连续静脉内递送装置。所述装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.Model 5400静脉内注射泵。
药物组合物可以呈无菌可注射水性或者油性混悬剂的形式，其用于肌内和皮下给药。所述混悬剂可根据本领域已知的技术使用上文已经提到的合适分散剂或者湿润剂和助悬剂来配制
当将本发明化合物给予人类受试者时，每日剂量通常由开具处方的医师来确定，其中剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和应答以及患者症状的严重程度而变化。
若配制为固定剂量，则所述组合产品使用在上述剂量范围内的本发明化合物以及在所允许剂量范围内的其它药物活性物质或者治疗。当组合制剂不合适时，式I的化合物还可与已知的抗癌药或者细胞毒性药物先后给药。本发明不受给药顺序的限制；式I的化合物可在给药已知的抗癌药或者细胞毒性药物之前或者之后给药。
若配制为固定剂量，则所述组合产品可使用例如在上述剂量范围内的本发明化合物以及在该已知的抗癌药/治疗所允许剂量范围内的其它抗癌药/治疗。当组合产品不合适时，式I的化合物与其它抗癌药/治疗可同时或者先后给药。如果是先后给药，本发明不受任何具体的给药顺序的限制。例如，式I的化合物可在给予已知的抗癌药或者治疗之前或者之后给药。
本发明化合物的给药剂量范围可为约0.05至200毫克/千克/日，优选少于100毫克/千克/日，其以单次剂量或者2至4次分份剂量给药。
生物测定
A.CK2激酶测定
作为蛋白激酶抑制剂的本发明的化合物的效果可通过本领域的技术人员已知的测定来容易地测试。例如，体外蛋白激酶测定可用相关的纯化蛋白激酶和适当的合成底物来进行以确定化合物的抑制活性。本发明化合物抑制CK2的测定在384孔板中进行，用含有10μM肽底物(RRRADDSDDDDD-NH2)、25μM(CK2A1)或者5μM(CK2A2)的[γ-33P]ATP(10μCi)、20mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.25mM二硫苏糖醇、0.015％的Brij-35和重组体CK2A1(10nM，Invitrogen)或者CK2A2(5nM，Upstate Biotechnology)的反应混合物来进行。将反应混合物在30C孵育1小时，并通过与磷酸纤维素(P81)滤板结合来获得反应产物。通过液体闪烁计数来确定放射性磷酸盐与肽底物的结合。化合物抑制CK2的效能表示为IC50，其定义为抑制50％的酶活性所需的化合物浓度。
B.细胞增殖抑制测定
使用测量线粒体代谢活性的测定来评价化合物抑制细胞增殖的能力，所述线粒体代谢活性与细胞数目直接相关。细胞以每孔2000个细胞铺于96孔板中并在加入测试化合物前，在补充有2％胎牛血清的RPMI-1640中培养24小时。将化合物在培养基中稀释使得二甲基亚砜的终浓度从不超过1％。在加入化合物后，在通过使用CellTiter96kit(Promega)测量3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑氢溴酸盐(MTT，3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide)染料的转变来确定细胞存活力之前，将细胞再培养72小时。
当在上述的测定中测量时，发现下述的化合物具有表1中描述的IC50。
表1
  实施例   CK2A1IC50(μM)   CK2A2IC50(μM)   HCT116IC50(μM)
  3   0.035   0.015   0.08
  6   0.011   0.003   0.09
  13   0.042   0.017   0.17
  25C   0.086   0.011   0.17
  27   0.247   0.072   0.43
  34   0.0115   0.0008   0.17
  39   0.102   0.043   9.95
  45   0.034   0.008   0.14
  83   12.270   4.388   ＞1.00
  104   0.038   0.010   0.20
  124   0.031   0.008   0.30
  134   0.055   0.013   0.17
  实施例 CK2A1IC50(μM)   CK2A2IC50(μM)  HCT116IC50(μM)
  138   0.021   0.009   0.61
  143   0.199   0.070   0.34
  144   0.183   0.070   ＞2.50
  146   0.0259   0.0015   0.59
  154   0.0385   0.0002   0.21
  159   0.0341   0.0021   0.28
  163   0.0296   0.0004   0.56
  164   0.0228   0.0021   ＞2.50
  167   0.0265   0.0004   ＞2.50
  172   0.0373   0.0009   0.36
  179   0.0138   0.0007   0.92
  195   0.0174   0.0017   0.22
  197   0.0135   0.0008   0.23
  198   0.0036   0.0015   0.09
  202   0.0095   0.0017   0.43
  272   0.0019   0.0008   0.40
  实施例   CK2A1IC50(μM)   CK2A2IC50(μM)  HCT116IC50(μM)
  276   0.0155   0.0011   0.16
  278   0.0626   0.0015   0.50
  333   0.026   0.005   0.22
  378   0.205   0.290   ＞1.00
  390   0.015   0.006   0.30
  414   0.115   0.047   0.54
  468   0.007   0.003   0.09
  469   0.019   0.005   0.05
  476   0.043   0.046   2.31
  481   0.121   0.034   ＞2.50
  501   0.234   0.087   0.45
  518   0.058   0.042   0.17
  523   0.057   0.0.036   0.388
  524   0.021   0.004   1.152
  526   0.153   0.061   ＞2.5
  531   0.028   0.003   0.26
 实施例  CK2A1IC50(μM)  CK2A2IC50(μM)  HCT116IC50(μM)
 534  0.559  0.145  1.61
 538  0.331  0.042  0.34
 542  0.071  0.018  0.29
 549  0.0263  0.00003  0.02
 553  0.0196  0.002l  0.04
 559  0.0055  0.0010  0.08
 560  0.0125  0.0008  0.87
 562  0.0097  0.0012  0.06
 571  0.428  0.097  0.89
 572  0.306  0.073  0.80
本发明的化合物显示了增强的CK2抑制活性。与US 2007/038314中的某些实施例比较(数据在表2中显示)，本发明的化合物，例如式(I)(包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If))的化合物在它们的CK2酶抑制活性和/或者其它药物性特性上有惊人的优势，例如具有理想的稳定性、生物利用度、治疗指数和/或者毒性值，以上所述对于它们作为药物的用途是重要的。
表2
Figure BPA00001231728400331
制备方法
本发明的化合物可通过诸如在下述方案中所描述的那些方法来制备。溶剂、温度、压力以及其它反应条件可容易地被本领域中的一名普通技术人员所选择。起始物质可商购或者容易地由本领域中的普通技术人员所制备。示例说明的这些方案不意在限制本领域的技术人员可使用的以生产在此披露的化合物的可能的技术。不同的方法对于本领域的技术人员是明显的。另外，在合成中的不同步骤可按照可替换的顺序或者次序来进行以得到预期的化合物。所有在此引用的文件全文引入本申请作为参考。
通常，完成反应操作所用的时间将通过进行该操作的人员来判断，优选的是在通过诸如HPLC或者TLC的方法来监测反应而得到的信息的辅助下进行。反应不需要进行完全而对本发明有用。用于本发明的各种杂环的制备方法可见于标准有机参考书，例如Comprehensive Heterocyclic Chemistry，The structure，Reactions，Synthesis and Uses，of Heterocyclic Compounds，Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，eds.Pergamon Press New York，First edition(1984)，和Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A Review of the Literature 1982-1995：The structure，Reactions，Synthesis and Uses，of Heterocyclic Compounds，Katritzky，A.R.，Rees，C.W.and Scriven，E.F.，eds.，Pergamon Press New York(1996).
除非另作说明，化合物的各种取代基按照本发明的式I的化合物的相同的方式来定义。
方案1
Figure BPA00001231728400341
步骤1
在方案1中的第一步如下实现：通过用甲酸酯(诸如甲酸乙酯)在碱(诸如乙醇钠)的存在下在适当的溶剂(诸如乙醇)中来处理适当取代的α-卤代酯(A＝C1-4低级烷基，Hal1-Hal4＝Cl，Br，I，F)以得到式i的化合物。
步骤2
使用试剂(诸如溴)在适当的溶剂(诸如乙醇)中对适当取代的哒嗪-3-胺(诸如6-氯哒嗪-3-胺)进行卤化以得到式ii的化合物。
步骤3
式i和ii在升高的温度的反应导致酯iii和iv的混合物(Hal6＝Hal1或者Hal3)的形成，所述混合物无需纯化即可在接下来的步骤中使用。
步骤4
例如，使用含水HCl在溶剂(诸如甲醇)中在升高的温度进行酸催化的iii/iv的水解，得到式v的化合物。
步骤5
例如，经过用亚硫酰氯在适当的溶剂(诸如二氯甲烷)中形成酰氯进行化合物v的羧酸的活化，得到式vi的化合物。
步骤6
vi与胺在溶剂(诸如二氯甲烷或者二甲基甲酰胺)中在叔胺碱(诸如三乙胺)的存在下反应得到式vii的酰胺。可替换地，步骤5-6可在单一步骤中通过过使用偶联剂(诸如BOP或者DCC)完成。
步骤7
化合物vii用胺(诸如环丙基胺或者2-氨基吡啶)在碱(诸如二异丙基乙胺或者叔丁醇钠)的存在下在非质子溶剂(诸如THF)中进行处理得到式viii的化合物。
步骤8
化合物viii可用适当的胺在无溶剂的情况下或在适当的溶剂(诸如二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷)中在升高的温度或者在微波中处理得到式ix的化合物。
方案2
Figure BPA00001231728400351
步骤1
可替换地，式vi的化合物可用含有适当的N-保护基团(P＝保护基团)(诸如对甲氧基苄基)的胺在碱(诸如二异丙基乙胺或者叔丁醇钾)的存在下处理得到式x的化合物。
步骤2
化合物x用适当的胺在无溶剂的情况下或在适当的溶剂(诸如二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷)中在升高的温度或者在微波中处理得到式xi的化合物。
步骤3
经已知的方法可除去保护基团，例如当P＝对甲氧基苄基时，用三氟乙酸在无溶剂的情况下或在适当的溶剂(诸如二氯甲烷)中处理得到式xii的化合物。
含有额外的氨基的通式xiii的化合物可如在方案3至4中所描述的那样进一步处理。
方案3
Figure BPA00001231728400371
步骤1
xiii用羧酸在偶联剂(诸如BOP试剂或者DCC)的存在下在适当的溶剂(诸如二氯甲烷或者二甲基甲酰胺)中处理得到通式xiv的化合物。可替换地，通过用试剂(诸如酰氯)在溶剂(诸如二氯甲烷)中在碱(诸如三乙胺)的存在下处理进行酰化。
步骤2
磺酰胺可通过用磺酰氯在适当的溶剂(诸如二氯甲烷或者THF)中在碱(诸如三乙胺或者二异丙基胺)的存在下处理xiii来制备，得到通式xv的化合物。
步骤3
脲可通过用适当取代的异氰酸酯(isocyanate)在溶剂(诸如二甲基甲酰胺或者THF)中处理xiii来制备，得到通式xvi的化合物。
步骤4
通式xiii的化合物用氨磺酰氯在碱(诸如二异丙基乙胺)的存在下在适当的溶剂(诸如二氯甲烷)中处理得到通式xvii的磺酰脲。
步骤5
xiii用适当的烷基溴(诸如2-溴乙酸甲酯)在碱(诸如二异丙基乙胺)的存在下在非质子溶剂(诸如二氯甲烷或者THF)中处理得到式xviii的烷基取代的胺。
步骤6
另外，xiii用氯碳酸酯在碱(诸如二异丙基乙胺)的存在下在适当的溶剂(诸如二氯甲烷)中处理得到通式xix的氨基甲酸酯。
方案4
步骤1
保护基团(P)最终从xiv-xix中除去可在不同的已知的条件下进行。例如当P等于对甲氧基苄基时，用三氟乙酸在溶剂(诸如二氯甲烷)中在环境温度或者升高的温度处理得到通式xx-xxv的化合物。
方案4
可替换地，式xxvi(其中R4等于氢)的化合物可与酰化剂(诸如酰氯或者磺酰氯)在碱(诸如氢化钠)的存在下在溶剂(诸如二甲基甲酰胺)中反应得到通式xxvii的化合物(步骤1)。用胺在无溶剂情况下或在溶剂(诸如N-甲基吡咯烷酮)中在升高的温度置换xxvii中的卤素得到式xxviii的化合物(步骤2)。例如，当P＝对甲氧基苄基时，用三氟乙酸在溶剂(诸如二氯甲烷)中最终除去保护基团的最终离去，得到式xxix的化合物(步骤3)。
方案5
Figure BPA00001231728400402
式vii的化合物用含有适当的官能团(L＝官能团诸如溴或者三氟甲磺酸酯基团)的芳基胺或者杂芳基胺(Q＝芳基、杂芳基或者杂环基)在碱(诸如叔丁醇钠或者氢化钠)的存在下在适当的溶剂(诸如二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮)中处理得到式xxx的化合物(步骤1)。用胺在无溶剂情况下或在溶剂(诸如N-甲基吡咯烷酮)中在升高的温度置换xxx中的卤素得到式xxxi的化合物(步骤2)。式xxxi的化合物可用适当的亲核试剂(诸如胺)或者经偶联反应(诸如标准钯催化反应)转化为式xxxii的化合物。
实施例
实施例1
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-((4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400411
1A.4-溴-6-氯哒嗪-3-胺的制备
Figure BPA00001231728400412
向250mL圆底烧瓶中加入6-氯哒嗪-3-胺(3.92g，30.3mmol)、碳酸氢钠(5.08g，60.5mmol)和乙醇(20mL)。向所得的溶液中逐滴加入溴(1.559mL，30.3mmol)。将所得的混合物在室温搅拌16小时。对溶液进行过滤然后真空浓缩。将残留物在水中溶解并将产物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(4.5g，21.59mmol，71.3％的收率)。LC/MS，m/z 207.88(M+1)。HPLC保留时间，1.25分钟。Waters Sunfire C18柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％B 1分钟，流速4mL/min.
1B.2-氯-3-氧代丙酸乙酯
Figure BPA00001231728400413
向烧瓶中加入钠(4.45g，194mmol)和乙醇(56.5mL，968mmol)并将混合物在室温搅拌4小时直到所有金属溶解。加入乙醚(100mL)，接着缓慢加入甲酸乙酯(17.20mL，213mmol)和氯乙酸乙酯(22.79mL，213mmol)在乙醚(100mL)中的溶液。将反应溶液在室温搅拌16小时。将形成的所得的沉淀物过滤并用乙醚洗涤，且在水中溶解。将水层用HCl(1N)酸化至pH 4并将产物用乙醚萃取(3x)。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到2-氯-3-氧代丙酸乙酯(4.5g，29.9mmol，15.44％的收率)。
1C.8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯和6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001231728400421
向250mL圆底烧瓶中加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯(4.33g，28.8mmol)和4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(5g，23.99mmol)。将溶液加热至90℃且保持16小时。将溶液用乙酸乙酯淬灭并用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗物质经ISCO纯化(10％乙酸乙酯/二氯甲烷；80g柱)得到8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯和6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯的混合物(2.1g，29％的收率)。LC/MS，m/z 256.96(M+1)。HPLC保留时间，2.54分钟。LC/MS，m/z 303.92(M+1)。HPLC保留时间，2.63分钟。Waters Sunfire C18柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％B 1分钟，流速4mL/min.
1D.8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸和6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸的制备
Figure BPA00001231728400422
向小瓶中加入8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯和6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(300mg，0.985mmol)在甲醇(10mL)中的混合物。向该混合物中加入6N HCl(1.642mL，9.85mmol)。将溶液在90℃加热16小时。将溶液用乙酸乙酯淬灭并将产物用饱和碳酸氢钠溶液萃取。将水层用HCl(1N)酸化至pH 4然后用乙酸乙酯萃取(3x)。合并乙酸乙酯萃取物，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸和6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸的混合物(150mg，0.543mmol，55％)。LC/MS，m/z 231.87(M+1)。HPLC保留时间，1.67分钟。LC/MS，m/z 275.79(M+1)。HPLC保留时间，1.81分钟。Waters Sunfire C18柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％B 1分钟，流速4mL/min.
1E.6，8-二氯-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400431
向2英钱(dram)小瓶中加入8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸和6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(250mg，1.077mmol)和草酰氯(1.077mL，2.155mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物。将溶液在25℃搅拌1小时。将溶剂和过量的草酰氯在真空除去。将残留物在二氯甲烷(2mL)中溶解，并加入三乙胺(0.451mL，3.23mmol)、吡啶-4-胺(152mg，1.616mmol)和2份DMAP晶体(2 crystals of DMAP)。将反应溶液在25℃搅拌6小时。将溶液用二氯甲烷淬灭，用水洗涤2x，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到6，8-二氯-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的混合物(202mg，0.656mmol，60.8％的收率)。LC/MS，m/z 307.93(M+1)。HPLC保留时间，1.49分钟。Waters Sunfire C18柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％B 1分钟，流速4mL/min.
1F.4-(环丙基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001231728400432
向烧瓶中加入4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酸(1g，4.21mmol)和草酰氯(0.443mL，5.06mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。将反应溶液在室温搅拌30分钟，然后真空浓缩。在加入环丙基胺(0.35mL，5.06mL)前将所得的酰氯在二氯甲烷(20mL)中溶解。将反应溶液在室温搅拌2小时。将溶液真空浓缩得到残留物，其经ISCO纯化(5％乙酸乙酯/二氯甲烷；40g柱)得到产物4-(环丙基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.326g，1.180mmol，28.0％的收率)。LC/MS，m/z 277.05(M+1)。HPLC保留时间，2.83分钟。Waters SunfireC18柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％B 1分钟，流速4mL/min.
1G.4-氨基-N-环丙基苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400441
向小瓶中加入4-(环丙基氨基甲酰基)苯基氨基甲酸叔丁酯(326mg，1.18mmol)和TFA(2mL)。将溶液在25℃搅拌1小时。将溶液真空浓缩得到粗产物混合物，其经过SCX柱(2g)进行纯化(用2N氨在甲醇中的溶液洗脱)，得到纯产物4-氨基-N-环丙基苯甲酰胺(210mg，100％)。LC/MS，m/z 177.05(M+1)。HPLC保留时间，0.63分钟。Waters Sunfire C18柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％B1分钟，流速4mL/min.
1H.6-氯-8-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
在氮气下向小瓶中加入1E(50mg，0.162mmol)和4-氨基-N-环丙基苯甲酰胺(28.6mg，0.162mmol)在THF(2mL)中的溶液。向反应溶液中加入叔丁醇钾(0.487mL，0.487mmol)并将反应溶液在室温搅拌1小时，将反应混合物用乙酸乙酯淬灭，用碳酸氢钠溶液、水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩得到6-氯-8-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(39mg，0.087mmol，53.7％的收率)。LC/MS，m/z 448.05(M+1)。HPLC保留时间，2.33分钟。Waters Sunfire C18柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％B 1分钟，流速4mL/min.
1I.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-((4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400451
向1英钱小瓶中加入6-氯-8-(4-(环丙基氨基甲酰基)苯基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(39mg，0.087mmol)和(反式)-环己烷-1，4-二胺(99mg，0.871mmol)。将反应溶液在160℃在无水条件(neat)加热1小时。将溶液冷却并经制备型HPLC纯化得到6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-((4-(环丙基氨基甲酰基)苯基)氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(11.90mg，0.023mmol，26.0％的收率)，其为TFA(三氟乙酸)盐。1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.73-8.76(2H，m)，8.28-8.32(2H，m)，8.19(1H，s)，7.86-7.90(2H，m)，7.41-7.45(2H，m)，6.48-6.50(1H，m)，3.78-3.85(1H，m)，3.14-3.21(1H，m)，2.83-2.88(1H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.12-2.18(3H，m)，1.55-1.64(3H，m)，1.42-1.51(3H，m)，0.78-0.84(2H，m)，0.62-0.69(2H，m)LC/MS，m/z 526.17(M+1)。HPLC保留时间，2.21分钟。Waters Sunfire C18柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％B 1分钟，流速4mL/min.
实施例2
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
2A.3-(6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(吡啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001231728400462
将1E(25mg，0.08mmol)在THF(1mL)中的混悬液用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.09mmol)处理并加热至80℃且保持18小时。将所得的混合物减压浓缩然后用反式-环己烷-1，4-二胺(400mg)处理并加热至160℃且保持四小时。在冷却至室温后，将粗产物经反相制备型HPLC纯化((YMC ODS-A 5μm 20×100mm，10％至90％MeOH/H2O)含有0.1％TFA，30分钟梯度洗脱，20mL/min)以得到标题化合物(6.0mg，15％)。LC/MS，m/z522.3(M+1)。HPLC保留时间＝2.90分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.
2B.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400471
将2A(4.0mg，0.008mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液用TFA(0.1mL)处理并在室温搅拌五小时。将所得的溶液浓缩并将粗产物经反相制备型HPLC纯化((YMC ODS-A 5μm 20×100mm，10％至90％MeOH/H2O)，含有0.1％TFA，30分钟梯度洗脱，20mL/min)以得到标题化合物(2.0mg，61％)。LC/MS，m/z422.27(M+1)。HPLC保留时间＝1.405分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.
实施例3
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-(环丁基氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400472
将1E(25mg，0.08mmol)在THF(1mL)中的溶液用环丁基胺(7mg，0.09mmol)处理并加热至80℃且保持三小时。将所得的混合物减压浓缩然后用反式-环己烷-1，4-二胺(400mg)处理并加热至160℃且保持四小时。在冷却至室温后，将粗产物经反相制备型HPLC纯化((YMC ODS-A 5μm 20×100mm，10％至90％MeOH/H2O)，含有0.1％TFA，30分钟梯度洗脱，20mL/min)以得到标题化合物(10mg，30％)。LC/MS，m/z 421.3(M+1)。HPLC保留时间＝2.563分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.
实施例4
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-(乙基氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400481
将1E(50mg，0.08mmol)在THF(1mL)中的溶液用乙胺(0.12mL，0.23mmol)处理并加热至80℃且保持五小时。将所得的混合物减压浓缩然后用反式-环己烷-1，4-二胺(400mg)处理并加热至160℃且保持四小时。在冷却至室温后，将粗产物经反相制备型HPLC纯化(YMC ODS-A 5μm20×100mm，10％至90％MeOH/H2O)，含有0.1％TFA，30分钟梯度洗脱，20mL/min)以得到标题化合物(7mg，12％)。LC/MS，m/z 396.3(M+1)。HPLC保留时间＝2.964分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.
实施例5
6-((反式-4-((二甲基氨基甲酰基)氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
5A.6，8-二氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400491
向250mL圆底烧瓶中加入6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸和8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(1.0g，4.31mmol)1D、1，2-二氯乙烷(33.2mL)和DMF(0.267mL，3.45mmol)的混合物。向所得的白色混悬液中在氮气下在室温经注射器缓慢加入草酰氯(6.46mL，12.93mmol)溶液，小心地监测气体放出。在鼓泡停止后，将反应混合物配备回流冷凝器并加热至65℃且保持1小时，此时其缓慢地变为淡黄色、均匀的溶液。将混合物冷却至室温，加入甲苯，并将溶液真空浓缩。(重复两次以上本操作以除去过量的草酰氯。)将所得的固体真空干燥。然后将淡黄色固体在1，2-二氯乙烷(33.2mL)中混悬并加入3-氟吡啶-4-胺(1.160g，10.34mmol)和DIEA(二异丙基乙胺)(4.52mL，25.9mmol)。将所得的淡褐色混悬液在室温搅拌过夜。将淡棕色混悬液过滤并用大量的二氯甲烷洗涤，得到6，8-二氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的混合物(1.240g，84％的收率)，其为黄褐色固体。LC/MS，m/z 325.0(M+1)。HPLC保留时间＝2.823分钟。LC/MS，m/z 369.8(M+1)。HPLC保留时间＝2.946分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.
5B.6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
向含有6，8-二氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺5A(1.2g，3.68mmol)的混合物的混悬液中在0℃加入N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.183g，5.52mmol)在THF(36.8mL)中的溶液。向该混合物中经注射器缓慢地加入1M叔丁醇钾(7.36mL，7.36mmol)溶液。将深色混悬液在室温搅拌20分钟。真空除去挥发物并将所得的残留物用MeOH研磨并冷却至0℃。过滤，用冷的MeOH洗涤得到黄褐色固体，其在THF中溶解并与PhMe(甲苯)共沸以除去残留的MeOH，然后真空干燥过夜，得到6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(1.31g，68.5％的收率)，其为黄褐色固体。LC/MS，m/z 504.0(M+1)。HPLC保留时间＝4.265分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.02(1H，d，J＝2.27Hz)，8.62(1H，d，J＝2.27Hz)，8.35-8.48(4H，m)，8.23(1H，s)，7.67-7.83(1H，m)，7.32(2H，dd，J＝8.56，2.27Hz)，7.24(1H，dd，J＝7.05，5.29Hz)，7.00(1H，s)，6.79-6.89(2H，m)，5.60(2H，s)，3.62-3.72(3H，s).
5C.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
将6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺5B(0.500g，0.992mmol)和(反式)-环己烷-1，4-二胺(1.360g，11.91mmol)在NMP(N-甲基吡咯烷酮)(2.5mL)中的混悬液在300WCEM Discover微波中接受加热至110℃且保持20分钟。将混合物用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-18柱(30×250mm)0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间60分钟，流速25mL/min。保留时间＝42分钟)。得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.500g，54.6％的收率)，其为淡黄色固体。LC/MS，m/z 582.1(M+1)。HPLC保留时间＝3.211分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.20(1H，d，J＝1.76Hz)，8.69(1H，d，J＝2.77Hz)，8.46-8.53(1H，m)，8.41-8.47(1H，m)，8.28(1H，dd，J＝4.78，1.26Hz)，8.01(1H，s)，7.89(2H，d，J＝4.28Hz)，7.57-7.72(1H，m)，7.26(2H，d，J＝8.81Hz)，7.18(1H，d，J＝7.81Hz)，7.11(1H，d，J＝8.31Hz)，7.03(1H，dd，J＝6.55，5.04Hz)，6.83(2H，d，J＝8.81Hz)，6.52(1H，s)，5.43(2H，s)，3.72-3.84(1H，m)，3.64-3.72(3H，s)，3.06(1H，d，J＝4.78Hz)，2.03-2.15(2H，m)，1.95(2H，d，J＝10.07Hz)，1.34-1.49(2H，m)，1.26(2H，d，J＝12.34Hz).
5D.6-((反式-4-((二甲基氨基甲酰基)氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400521
在室温向6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺5C(41.5mg，0.051mmol)和DIEA(0.045mL，0.256mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中经注射器缓慢地加入二甲基氨基甲酰氯(4.94μL，0.054mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。经氮气流除去挥发物并加入TFA(0.5mL)。然后将混合物在60C在油浴中加热4小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压除去TFA。将所得的粗物质用1mL THF稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-18柱(30×250mm)0％-100％B)。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间60分钟，流速25mL/min。保留时间＝56.165分钟)。得到6-((反式-4-((二甲基氨基甲酰基)氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺.2TFA(18mg，45.2％的收率)，其为白色泡沫状物。LC/MS，m/z 533.1(M+1)。HPLC保留时间＝4.200分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.31(1H，s)，9.82(1H，s)，8.73(1H，d，J＝2.47Hz)，8.51(1H，t，J＝6.05Hz)，8.44(1H，d，J＝5.22Hz)，8.34(1H，d，J＝3.85Hz)，8.12(1H，s)，7.97(1H，s)，7.68-7.80(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.52Hz)，7.17-7.26(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝6.74，5.36Hz)，5.84-5.93(1H，m)，3.77-3.87(1H，m)，3.40(1H，d，J＝6.05Hz)，2.78(6H，s)，2.06(2H，s)，1.80(2H，s)，1.34(4H，d，J＝12.10Hz).
实施例6
6-((反式-4-(D-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400531
6A.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
将6，8-二氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.307mmol)在THF(1mL)中的混悬液用吡啶-2-胺(57.7mg，0.613mmol)处理。加入叔丁醇钾(0.613mL，0.613mmol)在THF中的溶液并将反应混合物在室温搅拌。在氮气流下除去溶剂并将残留物吸收在MeOH中并过滤。将固体物质真空干燥。将物质吸收在NMP(2mL)中并转移至微波小瓶中。加入(反式)-环己烷-1，4-二胺(0.350g，3.07mmol)并对反应混合物在300W功率在110℃进行辐射40分钟。在冷却后，将粗物质用2mL MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-1830×250mm柱，10-100％B(溶剂A：含有0.1％TFA的10％MeOH水溶液；溶剂B：含有0.1％TFA的90％MeOH水溶液)，以25mL/min历时60分钟线性梯度洗脱，在220nm监测，且总洗脱时间为70分钟(预期的保留时间＝45.100分钟))。将适当的馏分减压浓缩并冻干过夜，得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.057g，0.083mmol)，其为白色松散的固体。LC/MS，m/z 462.3(M+1)。HPLC保留时间＝3.345分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.
6B.6-((反式-4-(D-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400541
在室温向6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.020g，0.043mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.038mL，0.217mmol)、(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(0.016g，0.087mmol)和BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐)(0.058g，0.130mmol)。将所得的澄清无色溶液在室温搅拌30分钟。将挥发物真空除去并将粗物质在二氯甲烷(0.5mL)和TFA(0.5mL)中混悬。将所得的混悬液在室温剧烈搅拌1.5小时。经氮气流除去挥发物，并将粗物质用1mL MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-18柱(30×250mm)0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间60分钟，流速25mL/min。保留时间＝49.547分钟)。得到6-((反式-4-(D-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.006g，18.20％的收率)，其为白色固体。LC/MS，m/z 533.2(M+1)。HPLC保留时间＝3.616分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.27(1H，d，J＝1.76Hz)，9.85(1H，s)，8.67(1H，d，J＝2.77Hz)，8.48-8.55(1H，m)，8.44(1H，d，J＝5.54Hz)，8.34(1H，dd，J＝4.91，1.38Hz)，8.28(1H，d，J＝7.55Hz)，8.13(1H，s)，8.04(2H，d，J＝4.53Hz)，7.98(1H，s)，7.71-7.78(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8.31Hz)，7.28(1H，d，J＝8.31Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.05，5.79Hz)，3.87(1H，s)，3.73-3.81(1H，m)，3.58(1H，s)，2.07(2H，d，J＝3.78Hz)，1.86(2H，s)，1.34(3H，d，J＝6.80Hz)，1.28-1.44(4H，m).
实施例7
反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((3-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己烷甲酸甲酯
Figure BPA00001231728400551
7A.6-氯-8-(环丙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400552
在22℃向在封闭管装置中的含有6，8-二氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺5A(1.97g，6.04mmol)的混合物和DIEA(1.583mL，9.06mmol)在THF(60.4mL)中的黄色混悬液中加入环丙胺(0.628mL，9.06mmol)。将混悬液加热至80℃且保持8小时，然后冷却至室温并浓缩至干燥。将粗物质用30mLMeOH研磨并在室温搅拌1小时。经过滤收集所得的固体并干燥以得到6-氯-8-(环丙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(1.6g，4.61mmol，76％的收率)，其为淡褐色固体。MS(m+1)＝347.2。HPLC在保留时间＝3.976分钟的峰为产物峰。
7B.反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((3-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己烷甲酸甲酯的制备
Figure BPA00001231728400553
向6-氯-8-(环丙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.030g，0.087mmol)和DIEA(0.227mL，1.298mmol)在NMP(1mL)中的混悬液中加入反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯，HCl(0.201g，1.038mmol)。将所得的混悬液在300W CEM Discover微波中加热至120℃且保持60分钟。将粗物质用1mL MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-18柱(30×250mm)0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间240分钟，保持在100％B 40分钟，流速25mL/min)。将物质重新在DMSO/THF中溶解并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-18柱(30×250mm)0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间60分钟，流速25mL/min)，以得到反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((3-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己烷甲酸甲酯.2TFA(0.006g，9.97％的收率)，其为白色泡沫状物。LC/MS，m/z 468.0(M+1)。HPLC保留时间＝4.120分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.46(1H，s)，8.67(1H，d，J＝2.75Hz)，8.55(1H，t，J＝5.91Hz)，8.41(1H，d，J＝5.77Hz)，8.00(1H，s)，7.57(1H，s)，7.00(1H，s)，6.07(1H，s)，2.06(3H，s)，1.91(4H，s)，1.58(1H，d)，1.30(4H，d，J＝10.45Hz)，1.05(2H，d，J＝11.27Hz)，0.76(2H，d，J＝4.95Hz)，0.57-0.67(2H，m).
实施例8
(反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((3-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001231728400561
8A.6，8-二氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400571
将约1∶1的6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸和8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸1D(4.7g，18.6mmol)的混合物在DCE(二氯乙烷)(140mL)中混悬，并先后用纯的草酰氯(2.65mL 30.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.08mL，1.034mmol)处理。将反应混合物在65℃加热5小时，浓缩并在高真空干燥1小时并无需进一步纯化即可在下一步中使用。将粗的酰氯的混合物在DCE(100mL)中混悬并用3-氟吡啶-4-胺(2.73g，24.31mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.31mL，30.4mmol)处理且在室温搅拌2小时。将反应混合物经布氏漏斗过滤，用DCE(2×25mL)洗涤以分离1∶1的6，8-二氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的混合物(5.2g，15.0mmol，80％的收率)，其为淡棕色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.1(M+H＝326.07和M+H＝372.01).
8B.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400572
将约1∶1的6，8-二氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺8A(3g，8.6mmol)、N-(4-甲氧基苄基)环丙胺(1.79g，10.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.41mL，13.80mmol)的混合物在DMF(30mL)中混悬并在80℃加热1小时。将反应混合物浓缩，减压干燥16小时，在甲醇(20mL)中混悬并将灰白色固体经布氏漏斗过滤(2x10mL甲醇淋洗)收集且无需进一步纯化即可在下一步中使用。将反应混合物与反式-1，4-二氨基环己烷(16.28g，143mmol)混合并在160℃加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(40mL)，并将固体经布氏漏斗过滤收集。将粗产物经硅胶柱色谱法(使用10％甲醇/氯仿至25％甲醇/氯仿/1％三乙胺的逐级梯度洗脱)以分离泡沫状固体。将固体在水(50mL)中混悬并经布氏漏斗过滤收集(2×25mL水洗涤)且减压干燥16小时以分离6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(3.2g，5.58mmol，63％的收率)，其为灰白色固体。LC/MS (Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.68(M+H＝545.22).
8C.(反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((3-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)氨基甲酸甲酯的制备
Figure BPA00001231728400581
将氯甲酸甲酯(methyl carbonochloridate)(7.81mg，0.083mmol)加入至6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(30mg，0.055mmol)和DIEA(0.00617mL，0.035mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，浓缩并在65℃用TFA(0.127mL，1.653mmol)处理1小时。将反应混合物浓缩并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm 20％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)。分离得到标题化合物(反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((3-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)氨基甲酸甲酯，其为白色固体(15mg，56.4％)。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.63(M+H＝483.24).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.42(1H，s)，8.74(1H，d，J＝2.27Hz)，8.51(1H，t，J＝6.17Hz)，8.44(1H，d，J＝5.54Hz)，8.01(1H，s)，7.61(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.06Hz)，6.94(1H，d，J＝8.31Hz)，5.98(1H，s)，3.79(1H，宽单峰)，3.42-3.64(4H，m)，3.30(1H，宽单峰)，2.02(2H，d，J＝9.57Hz)，1.79(2H，宽单峰)，1.17-1.45(4H，m)，0.70-0.82(2H，m)，0.54-0.68(2H，m).
实施例9
8-(环丙基氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-((异丙基氨基甲酰基)氨基)环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400591
向6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺8B(40.0mg，0.073mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入2-异氰酰丙烷(2-isocyanatopropane)(0.0072mL，0.073mmol)。将反应溶液在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并在70℃用TFA(1.132mL，14.69mmol)处理1小时。将反应混合物经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm)20％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)，获得标题化合物8-(环丙基氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-((异丙基氨基甲酰基)氨基)环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，其为白色固体(16.9mg，45.2％)。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.73(M+H＝510.32).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.38(1H，s)，8.68(1H，d，J＝2.75Hz)，8.51(1H，t，J＝6.05Hz)，8.44(1H，d，J＝5.50Hz)，8.01(1H，s)，7.59(1H，s)，6.92(1H，宽单峰)，5.99(1H，s)，5.61(2H，宽单峰)，3.79(2H，宽单峰)，3.52-3.74(2H，m)，2.00(2H，d，J＝9.90Hz)，1.83(2H，d，J＝10.45Hz)，1.12-1.41(4H，m)，1.02(6H，d，J＝6.60Hz)，0.71-0.83(2H，m)，0.54-0.69(2H，m).
实施例10
6-((反式-4-(L-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400601
将BOP(62.5mg，0.141mmol)加入至6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺8B(20mg，0.047mmol)、DIEA(0.0062mL，0.035mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(17.83mg，0.094mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将澄清的反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，在CH2Cl2(0.50mL)和TFA(0.545mL，7.07mmol)中溶解并在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并用HPLC((Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm)20％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)纯化，得到标题化合物6-((反式-4-(L-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(10mg，42.8％)，其为白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.41(M+H＝496.3).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.85(1H，t，J＝6.55Hz)，8.69(1H，d，J＝3.53Hz)，8.48(1H，d，J＝6.04Hz)，8.13(1H，s)，6.11(1H，s)，3.97(1H，d，J＝4.28Hz)，3.87(1H，q，J＝7.13Hz)，3.72(1H，宽单峰)，2.59(1H，td，J＝6.80，3.53Hz)，2.21(2H，宽单峰)，1.99(2H，宽单峰)，1.32-1.62(7H，m)，0.78-0.96(2H，m)，0.55-0.76(2H，m).
实施例11
8-(环丙基氨基)-6-((反式-4-((二甲基氨磺酰基)氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400611
向6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺8B(30mg，0.055mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.0062mL，0.035mmol)和二甲基氨磺酰氯(1.5mg，10.45μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，浓缩，重新在TFA(0.849mL，11.02mmol)中溶解并在70℃加热1小时。将反应混合物浓缩并经HPLC(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm)30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)纯化以分离得到标题化合物8-(环丙基氨基)-6-((反式-4-((二甲基氨磺酰基)氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，其为白色固体(13.0mg，44.4％)。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.61(M+H＝532.26).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.39(1H，s)，8.71(1H，d，J＝2.52Hz)，8.49(1H，t，J＝6.17Hz)，8.43(1H，d，J＝5.29Hz)，8.00(1H，s)，7.61(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.06Hz)，6.92(1H，d，J＝8.31Hz)，5.98(1H，s)，3.78(1H，宽单峰)，3.00(2H，宽单峰)，2.58-2.73(6H，m)，2.01(2H，宽单峰)，1.90(2H，宽单峰)，1.26(4H，d，J＝13.09Hz)，0.68-0.85(2H，m)，0.51-0.69(2H，m).
实施例12
N-(反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((3-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)甘氨酸甲酯
Figure BPA00001231728400621
向6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺8B(50.0mg，0.092mmol)和DIEA(0.064mL，0.367mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入2-溴乙酸甲酯(21.07mg，0.138mmol)，并将反应混合物在封闭管装置中在45℃加热14小时。将反应混合物浓缩，用TFA(0.424mL，5.51mmol)处理并在65℃加热1小时。将反应混合物浓缩并用甲醇稀释且使用制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm)30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以分离得到标题化合物N-(反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((2-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)甘氨酸甲酯，其为灰白色固体((23mg，0.046mmol，50.5％的收率)。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.32(M+H＝497.3).
实施例13
8-(环丙基氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
13A.6，8-二氯-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400632
将约1∶1的6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸和8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸1D(2.0g，8.62mmol)的混合物在DCE(20mL)中混悬，并先后用纯的草酰二氯(4.37g，34.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.534mL，6.90mmol)处理。将反应混合物在70℃加热6小时，浓缩并在高真空干燥1小时且无需进一步纯化即可在下一步中使用。将粗的酰氯的混合物在DCM(10mL)中混悬并用2-氟吡啶-4-胺(1.0g，8.92mmol)和三乙胺(3.75mL，26.8mmol)处理且在室温搅拌14小时。将反应混合物经布氏漏斗过滤，并用水(2×25mL)洗涤以分离1∶1的6，8-二氯-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的混合物(1.18g，8.92mmol，40.5％的收率)，其为黄色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.47(M+H＝326.1和M+H＝372.04).
13B.8-(环丙基氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400641
向约1∶1的6，8-二氯-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(600mg，1.84mmol)的混合物和DIEA(0.482mL，2.76mmol)在THF(10.00mL)中的溶液中加入环丙胺(158mg，2.76mmol)，并将反应混合物在80℃在封闭管装置中加热2小时。将反应混合物浓缩，在NMP(5mL)中溶解，并加入反式-4-氨基环己醇(4238mg，36.8mmol)。将反应混合物在100℃加热24小时，并使用制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm)，40％至100％MeOH(0.1％TFA)在水(0.1％TFA)中)以分离得到标题化合物8-(环丙基氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(179mg，0.421mmol，22.87％的收率)，其为白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.722(M+H＝426.15).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，s)，8.19(1H，d，J＝5.52Hz)，7.96(1H，s)，7.60(1H，s)，7.41-7.57(2H，m)，6.94(1H，d，J＝7.28Hz)，5.99(1H，s)，4.60(1H，d，J＝4.02Hz)，3.67(1H，宽单峰)，3.47(1H，宽单峰)，2.08(2H，宽单峰)，1.88(2H，d，J＝2.76Hz)，1.15-1.45(4H，m)，0.70-0.89(2H，m)，0.52-0.71(2H，m).
实施例14
8-(环丙基氨基)-6-((反式)-4-(3-吡啶-3-基脲基)环己基氨基)-N-(嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400651
14A.6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羰基氯和8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羰基氯的制备
Figure BPA00001231728400652
将6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸和8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(2.0g，8.62mmol，1D.)的混合物在DCE(20mL)中混悬，并先后用纯的草酰氯(4.37g，34.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.534mL，6.90mmol)处理。将反应混合物在70℃加热6小时，然后浓缩并在高真空干燥1小时，然后无需进一步纯化即可在下一步中使用。
14B.6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400653
将嘧啶-4-胺(251mg，2.64mmol)加入至约1∶1的6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羰基氯和8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羰基氯14A(600mg，2.396mmol)的混合物和TEA(0.334mL，2.396mmol)在DCM(6mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物经布氏漏斗过滤。将固体用水洗涤，并在高真空干燥以分离6，8-二氯-N-(嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，其为棕黄色固体(726mg，98％)，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。将N-(4-甲氧基苄基)环丙胺(381mg，2.148mmol)加入至约1∶1的6，8-二氯-N-(嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的混合物(467mg，1.432mmol)和DIEA(0.500mL，2.86mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃加热1.5小时。将水(20mL)加入至反应混合物中，并将固体经布氏漏斗过滤收集(用甲醇洗涤)以分离标题化合物6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺14A(519mg，78％)，其为淡黄色粉末。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝2.107(M+H＝450.22).
14B.8-(环丙基氨基)-6-((反式)-4-(3-吡啶-3-基脲基)环己基氨基)-N-(嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400661
将6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(70mg，0.156mmol)和反式-1，4-二氨基环己烷(533mg，4.67mmol)在160℃一起加热1.5小时。将反应混合物在水中混悬，经布氏漏斗过滤，在高真空干燥并无需进一步纯化即可在下一步中使用。将由上述反应得到的粗产物(40.0mg，0.076mmol)在DCM(1mL)中溶解并用3-异氰酰吡啶(9.11mg，0.076mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌30分钟，浓缩，并用TFA(1.168mL，15.16mmol)处理。将反应混合物在70℃加热1小时，浓缩并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm)30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以分离标题化合物8-(环丙基氨基)-6-((反式)-4-(3-吡啶-3-基脲基)环己基氨基)-N-(嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(18.4mg，46％)，其为白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.59(M+H＝528.28).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.27(1H，d，J＝2.27Hz)，9.03(1H，s)，8.71(1H，d，J＝6.04Hz)，8.36-8.49(2H，m)，8.32(1H，ddd，J＝8.69，2.52，1.13Hz)，8.12(1H，s)，7.95(1H，dd，J＝8.81，5.54Hz)，6.11(1H，s)，3.98(1H，s)，3.66(1H，s)，2.60(1H，ddd，J＝6.86，3.34，3.15Hz)，2.22-2.38(2H，m)，2.08(2H，d，J＝10.58Hz)，1.73(2H，dd，J＝12.46，2.64Hz)，1.31-1.57(2H，m)，0.80-0.99(2H，m)，0.55-0.78(2H，m).
实施例15
6-((反式-4-(D-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(6-羟基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400671
15A.6-(苄基氧基)嘧啶-4-胺的制备
将6-氯嘧啶-4-胺(500mg，3.86mmol)和苯甲醇钠(1M在苄醇中的溶液，4.67mL，4.67mmol)在120℃加热16小时。在经HPLC纯化(PhenomenexAxia Luna 5微米30×100mm)30％B (溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)后分离6-(苄基氧基)嘧啶-4-胺(210mg，27％的收率)，其为澄清的油状物。通过在乙酸乙酯(20mL)中溶解并用饱和NaHCO3(20mL)洗涤将纯化的物质(TFA盐)转化为其游离碱用于下一步。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝0.96(M+H＝202.24).
15B.N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400681
将6-(苄基氧基)嘧啶-4-胺(56.2mg，0.279mmol)加入至约1∶1的6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羰基氯和8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-羰基氯(如在实施例1中所示制备，70mg，0.28mmol)的混合物和TEA(三乙胺)(0.33mL，2.4mmol)在DCM(二氯甲烷)(3mL)中的溶液中并在40℃加热3小时。将反应混合物用ISCO色谱纯化(逐级梯度0至5％甲醇在DCM中的溶液)以分离约1∶1的N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的混合物(51mg，43.9％)，其为淡黄色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.96(M+H＝415.12).
15C.N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-6-氯-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400682
将约1∶1的N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(279mg，0.672mmol)的混合物、环丙胺(57.5mg，1.008mmol)和DIEA(0.319mL，1.826mmol)在THF(5mL)中的溶液在封闭管装置中在80℃加热2小时。将反应混合物浓缩，用乙醚研磨，在经布氏漏斗过滤后分离得到N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-6-氯-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(217mg，0.498mmol，74.1％的收率)，其为白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝2.217(M+H＝436.12).
15D.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400691
将N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-6-氯-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(70mg，0.161mmol)和反式-1，4-二氨基环己烷(367mg，3.21mmol)在160℃加热2小时。将反应混合物用甲醇稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm)10％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以分离得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(37mg，0.072mmol，44.9％的收率)，其为淡黄色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.818(M+H＝514.25).
15E.6-((反式-4-(D-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(6-羟基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400701
将BOP(129mg，0.292mmol)加入至6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50.0mg，0.097mmol)、DIEA(0.068mL，0.39mmol)和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(36.8mg，0.195mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。将澄清的反应混合物在室温搅拌30分钟并浓缩。加入TFA(0.450mL，5.84mmol)，并将反应混合物在70℃加热1小时。将反应混合物在甲醇中稀释并用HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm)10％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以分离得到标题化合物6-((反式-4-(D-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(6-羟基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，其为白色固体(26mg，0.053mmol，54.0％的收率)。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.393(M+H＝495.16).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.56(1H，宽单峰)，11.73(1H，s)，8.29(1H，d，J＝7.78Hz)，8.18(1H，s)，8.06(3H，d，J＝4.27Hz)，7.90-8.00(1H，m)，7.61(1H，s)，7.05(1H，s)，7.00(1H，d，J＝7.78Hz)，5.96(1H，s)，3.68-3.92(2H，m)，3.46-3.69(1H，m)，2.10(2H，d，J＝10.54Hz)，1.82(2H，d，J＝2.51Hz)，1.43-1.69(2H，m)，1.16-1.43(5H，m)，0.69-0.86(2H，m)，0.51-0.70(2H，m).
实施例16
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((5-氟-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
16A.6-氯-8-(5-氟吡啶-2-基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
向5-氟吡啶-2-胺(20.63mg，0.184mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入60％NaH(7.36mg，0.184mmol)。将混合物搅拌10分钟直到氢气停止放出。加入8A(24mg，0.074mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水，并将黄色固体经过滤收集且干燥得到16A(25.2mg，57％)。[M+H]＝401。HPLC峰保留时间＝3.345分钟(Chromolith柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm监测)。
16B.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((5-氟-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400713
将16A(25mg，0.042mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(47.6mg，0.417mmol)在NMP(0.7mL)中的混合物在110℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化。将预期的馏分浓缩得到16B的TFA盐，其为淡棕色固体(23.6mg，68％)。[M+H]＝480。HPLC峰保留时间＝2.673分钟(Chromolith柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm监测)。
实施例17
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400721
17A.8-(6-溴吡啶-2-基氨基)-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400722
向6-溴吡啶-2-胺(1.24g，7.17mmol)在THF(10.00mL)中的溶液中加入60％NaH(294mg，7.35mmol)。将混合物搅拌30分钟直到氢气停止放出。经注射器将所得的黑绿色溶液加入至8A(800mg，2.453mmol)在DMF(10mL)中的混悬液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后加入至冰水中。将棕色固体经过滤收集并真空干燥得到17A(1.125g，89％)。MS(m+1)＝462。HPLC峰的保留时间＝3.696分钟(Chromolith柱4.6×50mm历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm监测)。
17B.6-(反式-4-氨基环己基氨基)-8-(6-溴吡啶-2-基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400731
将8-(6-溴吡啶-2-基氨基)-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺17A(550mg，1.189mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(1.086g，9.51mmol)在NMP(4mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，然后加入至冰水中。将黄色固体经过滤收集，并用水淋洗。将仍然湿的固体垫(pad)与DCM/MeOH共沸三次。将所得的固体残留物用少量的MeOH处理，过滤并干燥得到17B(456mg，71％)，其为黄色固体。MS(m+1)＝540。HPLC峰的保留时间＝2.870分钟(Chromolith柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm监测)。
17C.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
将6-((反式-4-氨基环己基氨基)-8-(6-溴吡啶-2-基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺17B(35.0mg，0.065mmol)和1-甲基哌嗪(32.4mg，0.324mmol)在NMP(0.4mL)中的混合物加热至120℃且过夜。将反应混合物冷却至室温并经制备型HPLC纯化。将预期的馏分浓缩并冻干得到17C(23.9mg，40％)，其为淡黄色固体。[M+H]＝560。HPLC峰的保留时间＝2.313分钟(Chromolith柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm监测)。
实施例18
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400741
18A.6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400742
向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(37.2mg，0.383mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液中加入60％NaH(14.10mg，0.353mmol)。将混合物搅拌10分钟。一次性加入固体8A(50mg，0.153mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。加入甲醇(5mL)并将经过滤收集的固体沉淀出并干燥得到18A(26mg，37％)，其为灰白色固体。[M+H]＝387。HPLC峰的保留时间＝2.753分钟(Chromolith柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在254nm监测)。
18B.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
将6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺18A(19.9mg，0.044mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(47.6mg，0.417mmol)在NMP(0.7mL)中的混合物在110℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并经制备型HPLC纯化。将预期的馏分浓缩并冻干得到18B(14.9mg，40％)，其为棕色固体。[M+H]＝465。HPLC峰的保留时间＝2.263分钟(Chromolith柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm监测)。
实施例19
8-乙酰氨基-6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400752
19A.6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(4-甲氧基苄基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400761
向8A(300mg，0.920mmol)在NMP(2mL)中的混悬液中加入(4-甲氧基苯基)甲胺(0.120mL，0.920mmol)和DIEA(0.161mL，0.920mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。加入水。将淡黄色固体经过滤收集，用水淋洗并真空干燥得到19A(348mg，89％)。[M+H]＝426。HPLC峰的保留时间＝3.000分钟(Chromolith柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在254nm监测)。
19B.6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(N-(4-甲氧基苄基)乙酰氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400762
向6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(4-甲氧基苄基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺19A(80mg，0.187mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入60％NaH(18.74mg，0.469mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后加入乙酰氯(0.038mL，0.540mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭。将淡棕色固体经过滤收集，用水洗涤并真空干燥得到19B(78mg，89％)。[M+H]＝469。HPLC峰的保留时间＝2.303分钟(Chromolith柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm监测)。
19C.8-乙酰氨基-6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400771
将6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(N-(4-甲氧基苄基)乙酰氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺19B(30mg，0.064mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(14.61mg，0.128mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液在70℃加热2.5小时，然后冷却至室温。加入水。将混合物用EtOAc萃取三次，将合并的萃取物用H2O和盐水洗涤，然后浓缩。将所得的残留物用MeOH处理。将固体滤出，并将滤液经制备型HPLC纯化。将预期的馏分浓缩至干燥然后在TFA(1mL)中溶解。将溶液在70℃搅拌6小时然后浓缩。将残留物用MeOH/DCM处理，并再次浓缩得到固体，其用乙醚研磨。将固体经过滤收集，用乙醚淋洗，并真空干燥得到19C(7.3mg，21％)，其为灰白色固体。[M+H]＝427。HPLC峰的保留时间＝2.018分钟(Chromolith柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm监测)。
实施例20
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((甲基磺酰基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400781
20A.6-(反式-4-氨基环己基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400782
向6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(4-甲氧基苄基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺19A(50mg，0.117mmol)在DMF(1.3mL)中的溶液中加入60％NaH(9.37mg，0.234mmol)。将混合物搅拌15分钟。逐滴加入甲磺酰氯(10.88μL，0.141mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液。将所得的混合物在室温搅拌20分钟然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，并经ISCO纯化(12g，2％MeOH/DCM)得到35mg白色固体。将固体和反式-环己烷-1，4-二胺(39.6mg，0.347mmol)在NMP(0.4mL)中的混合物在70℃加热30分钟，然后冷却至室温并经制备型HPLC纯化。将预期的馏分浓缩至干燥，并在真空干燥过夜得到20A(30mg，31％)。[M+H]＝583。HPLC峰的保留时间＝2.368分钟(Chromolith柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm监测)。
20B.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((甲基磺酰基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400791
将6-(反式-4-氨基环己基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(N-(4-甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(30mg，0.037mmol)在TFA(1mL)中的混合物加热至80℃且保持1.5小时。将反应混合物浓缩并由DCM/MeOH蒸发得到20B(26mg，102％)，其为白色固体。[M+H]＝463。HPLC峰的保留时间＝1.758分钟(Chromolith柱4.6×50mm，历时4分钟用含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液洗脱，4mL/min，在220nm监测)。
实施例21
6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(5-氰基吡啶-2-基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向配备有搅拌棒和隔片盖(septum cap)的1-英钱小瓶中加入二噁烷(0.767mL)并将氩气鼓泡通过溶剂进行脱气同时剧烈搅拌10分钟。将5A(0.050g，0.153mmol)、6-氨基吡啶-3-腈(0.022g，0.184mmol)、碳酸铯(0.100g，0.307mmol)、Xantphos(4.44mg，7.67μmol)和Pd2(dba)3(7.02mg，7.67μmol)一次性加入脱气的溶剂中，将所得的深棕色混悬液用氩气抽吸/清洗三次。然后将混合物加热至100℃且保持24小时。将混悬液冷却至室温然后用水研磨。将所得的橄榄绿色的混悬液经中号多孔玻璃料漏斗(medium-porosity frit)小心地过滤。收集固体，在THF中混悬，并与PhMe共沸以除去残留的水和MeOH。将粗制固体在NMP(0.767mL)中混悬并加入(反式)-环己烷-1，4-二胺(0.210g，1.840mmol)。对所得的棕色混悬液在CEM Discover 300W微波中在110℃进行辐射20分钟。在冷却后，将混合物用DMF稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-18柱(30×250mm)0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA).梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间60分钟，流速25mL/min。保留时间＝48.454分钟)。将适当的馏分浓缩并冻干过夜，得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(5-氰基吡啶-2-基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.006g，6.11μmol，3.99％的收率)，其为淡褐色亲液物(lyophile)。HPLC：保留时间＝3.445分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.MS：[M+H]＝487.1.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 11.16(1H，s)，10.48(1H，s)，8.75(1H，d，J＝2.01Hz)，8.65(1H，d，J＝2.52Hz)，8.44-8.50(1H，m)，8.40-8.44(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.27Hz)，8.13-8.16(1H，m)，7.97(1H，s)，7.81(2H，s)，7.65(1H，d，J＝8.81Hz)，7.45(1H，s)，3.83(1H，s)，3.07(1H，s)，2.12(2H，s)，1.95(2H，d，J＝1.01Hz)，1.26-1.47(4H，m).
实施例22
6-(6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(3-氟吡啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)烟酸
Figure BPA00001231728400801
在室温向5A(0.050g，0.153mmol)和6-氨基烟酸甲酯(0.028g，0.184mmol)在THF(0.767mL)中的混悬液中加入叔丁醇钾(0.337mL，0.337mmol)。将所得的混悬液在室温搅拌2小时。然后将溶剂经氮气流除去。将固体吸收在NMP(0.767mL)中，加入(反式)-环己烷-1，4-二胺(0.210g，1.840mmol)，并将混合物在CEM Discover 300W微波中加热至110℃且保持20分钟。混合物经HPLC和LC/MS分析显示了游离酸的混合物和在C8上的羟基化。将混合物用DMF稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-18柱(30×250mm)，0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间60分钟，流速25mL/min，保留时间＝48.545分钟)。将适当的馏分浓缩并冻干过夜，得到6-(6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(3-氟吡啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)烟酸.3TFA(7.4mg，8.29μmol，5.41％的收率)，其为白色亲液物。HPLC：保留时间＝3.466分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.MS：[M+H]＝506.1.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 11.20(1H，s)，10.31(1H，s)，8.85(1H，d，J＝2.27Hz)，8.70(1H，d，J＝1.26Hz)，8.45-8.51(1H，m)，8.43(1H，s)，8.12-8.19(1H，m)，8.07(1H，s)，7.93(2H，s)，7.58(1H，d，J＝8.56Hz)，7.24(1H，s)，7.11(1H，s)，6.99(1H，s)，3.79-3.93(1H，m)，3.00-3.13(1H，m)，2.05-2.18(2H，m)，1.97(2H，s)，1.47(2H，s)，1.33(2H，s).
实施例23
6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400811
23A.6，8-二氯-N-(2-氯吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400821
将约1∶1的6，8-二氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸和8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(6.57g，28.3)的混合物在DCE(140mL)中混悬，并先后用纯的草酰氯(5.52g，42.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.207g，2.83mmol)处理。将反应混合物在65℃加热5小时，浓缩并在高真空干燥1小时且无需进一步纯化即可在下一步中使用。将粗的酰氯的混合物在DCE(100mL)中混悬并用2-氯吡啶-4-胺(4.37g，34.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.49g，42.5mmol)处理且在室温搅拌2小时。将反应混合物经布氏漏斗过滤，并用DCE(2×25mL)洗涤以分离1∶1的6，8-二氯-N-(2-氯吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的混合物(7.7g，22.5mmol，79％的收率)，其为淡棕色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.51分钟。[M+H]＝343.84，和[M+H]＝387.8.
23B.6-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400822
将约1∶1的6，8-二氯-N-(2-氯吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(3g，8.6mmol)的混合物、N-(4-甲氧基苄基)环丙胺(8.16g，23.82mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.08g，23.82mmol)在DMF(100mL)中混悬并在80℃加热1.5小时。将反应混合物浓缩并减压干燥16小时。将残留物在甲醇(75mL)混悬并将灰白色固体经布氏漏斗过滤收集(2×25mL甲醇淋洗)以分离得到6-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(10.2g，21.1mmol，89％)，其为黄褐色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝2.21分钟。[M+H]＝483.06.
23C.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400831
将6-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(9g，18.6mmol)与反式-1，4-二氨基环己烷(31.9g，279mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)中混合并在80℃加热16小时且在120C加热6小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(200mL)，并将固体经布氏漏斗过滤收集。将粗产物经硅胶柱色谱法纯化(使用10％甲醇/氯仿至25％甲醇/氯仿/1％三乙胺逐级梯度洗脱)分离得到泡沫状固体。将固体在水(400mL)中混悬并经布氏漏斗过滤收集(2×50mL水洗涤)且减压干燥16小时以得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(10.2g，18.18mmol，98％的收率)，其为灰白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.77分钟。[M+H]＝561.16.
23D.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400841
向23C(0.464mmol，260mg)在NMP(2mL)中的溶液中加入TFA(0.2mL)。将所得的反应混合物在100℃加热24小时。将反应混合物用MeOH稀释并经HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，使用20％至100％MeOH(0.1％TFA)在水(0.1％TFA)中的溶液洗脱)以分离得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(107mg，0.243mmol，52.3％的收率)，其为白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.500分钟。[M+H]＝441.12.1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.21-8.35(1H，m)，8.01(1H，s)，7.96(1H，d，J＝1.76Hz)，7.33-7.51(1H，m)，6.07(1H，s)，3.60-3.85(1H，m)，3.08-3.27(1H，m)，2.49-2.66(1H，m)，2.25-2.45(2H，m)，2.06-2.28(2H，m)，1.35-1.69(4H，m)，0.77-0.97(2H，m)，0.50-0.73(2H，m).
实施例24
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-((5-甲基-吡啶-2-基)氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400842
24A.6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺的制备
Figure BPA00001231728400851
在25℃向烧瓶中加入N-(4-甲氧基苄基)-5-甲基吡啶-2-胺(147g，645mmol)在THF(5mL)中的溶液。将溶液在25℃搅拌并加入叔丁醇钾(1936mL，1936mmol)。将反应溶液在25℃搅拌30分钟。接着加入8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(150g，645mmol，WO 2007/038314的实施例1)并将反应溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯淬灭并将溶剂在真空除去。将残留物重新在乙酸乙酯中溶解，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤且真空浓缩得到粗产物。将残留物经ISCO纯化(5％EtOAC/DCM；12g柱)得到纯产物6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.1367g，0.360mmol，0.056％的收率)。
24B.6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(5-甲基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸的制备
Figure BPA00001231728400852
在-78℃向烧瓶中加入6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(0.13g，0.342mmol)和nBuLi(正丁基锂)(0.205mL，0.411mmol)在THF中的溶液。将溶液在-78℃搅拌30分钟。将阴离子用二氧化碳气体淬灭5分钟并将反应混合物温热至室温。将溶液用水/乙酸乙酯淬灭，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗产物混合物。将水层用DCM(3×5mL)反萃取。合并有机层并用水(1×5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到纯产物6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(5-甲基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(70mg，0.165mmol，48.3％的收率)：[M+H]＝424.
24C.6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(5-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(5-甲基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(0.07g，0.165mmol)、1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.047g，0.248mmol)、1-羟基苯并三唑(0.033g，0.248mmol)、TEA(0.069mL，0.495mmol)和吡啶-4-胺(0.023g，0.248mmol)在乙腈(2mL)中的溶液加热至80℃且保持16小时。将溶液用EA/水淬灭。将有机层用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到粗产物混合物。将粗产物经ISCO纯化(5％EtOAC/DCM；12g柱)，接着经ISCO纯化(5％MeOH/DCM；12g柱)以得到标题化合物(32mg)。[M+H]＝500.
24D.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-((5-甲基-吡啶-2-基)氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400871
向2英钱小瓶中加入6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(5-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(32mg，0.064mmol)和(反式)-环己烷-1，4-二胺(146mg，1.280mmol)。将反应混合物在160℃在无水条件下加热1小时。将溶液用DCM稀释并用水洗涤。将有机层浓缩至干燥然后在纯的TFA中溶解并加热至80℃且保持2小时。将溶液真空浓缩并将残留物经制备型HPLC纯化得到6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-((5-甲基-吡啶-2-基)氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(14.2mg，0.031mmol，48.5％的收率)。HPLC保留时间＝2.19分钟(Waters Sunfire C18柱4.6×50mm)：0％-100％B。溶剂B：90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％B 1分钟，流速4mL/min。[M+H]＝458.
实施例25
8-(环丙基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)-6-((反式)-4-(苯基磺酰氨基)环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400872
25A.6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400881
将N-(4-甲氧基苄基)环丙胺(381mg，2.148mmol)加入至约1∶1的6，8-二氯-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的混合物(467mg，1.432mmol，实施例13A)和DIEA(0.500mL，2.86mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃加热1.5小时。加入水(20mL)，并将固体经布氏漏斗过滤收集且减压干燥过夜以得到6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，其为黄色固体(519mg，78％)。粗物质无需进一步纯化即可在下一步中使用。LC/MS (Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝2.22分钟。[M+H]＝467.21.
25B.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400882
将6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(60mg，0.129mmol)和(反式)-环己烷-1，4-二胺(147mg，1.285mmol)在NMP(2mL)中的溶液在微波反应器中在90℃加热40分钟。将反应混合物用甲醇稀释并经HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，20％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
25C.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
将6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(25B)在TFA(2mL)中溶解并在70℃加热2小时。将反应混合物浓缩并经HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，20％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(23mg，43.2％的收率)，其为白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.448分钟。[M+H]＝425.29.1H NMR(400MHz，MeOD)δppm8.08-8.26(1H，m)，8.04(1H，s)，7.60-7.74(1H，m)，7.29-7.45(1H，m)，5.99-6.16(1H，m)，3.61-3.92(1H，m)，3.08-3.28(1H，m)，2.48-2.69(1H，m)，2.26-2.48(2H，m)，2.07-2.28(2H，m)，1.37-1.69(4H，m)，0.79-1.00(2H，m)，0.53-0.76(2H，m).
25D.8-(环丙基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)-6-((反式)-4-(苯基磺酰氨基)环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400901
向6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg，0.037mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.00617mL，0.035mmol)和苯磺酰氯(1.5mg，8.49μmol)。将反应溶液在室温搅拌30分钟，浓缩然后用TFA(1.132mL，14.69mmol)在70℃处理1小时。将反应混合物浓缩并经HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以分离得到标题化合物8-(环丙基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)-6-((反式)-4-(苯基磺酰氨基)环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(2.6mg，12.54％的收率)，其为白色固体(13.0mg，44.4％)。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.910分钟。[M+H]＝565.25.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.36-11.55(1H，m)，8.13-8.33(1H，m)，7.89-8.01(1H，m)，7.76-7.91(3H，m)，7.47-7.70(5H，m)，7.20-7.38(1H，m)，6.78-6.96(1H，m)，5.83-6.02(1H，m)，3.48-3.72(1H，m)，2.92-3.13(1H，m)，1.83-2.12(2H，m)，1.53-1.80(2H，m)，0.99-1.41(5H，m)，0.66-0.85(2H，m)，0.41-0.67(2H，m)，1.80-2.05(2H，m)，1.39-1.70(2H，m)，1.14-1.41(2H，m)，0.77(2H，d，J＝4.77Hz)，0.63(2H，d，J＝3.01Hz).
实施例26
2-((反式)-4-(8-(环丙基氨基)-3-(6-羟基嘧啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基)乙酸甲酯
Figure BPA00001231728400911
向6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(30.0mg，0.058mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.041mL，0.234mmol)和2-溴乙酸甲酯(13.40mg，0.088mmol)。将反应溶液在45℃搅拌14小时。将反应混合物浓缩并用TFA(0.270mL，3.50mmol)在65℃处理1小时。将反应混合物浓缩并用MeOH稀释，并经HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到2-((反式)-4-(8-(环丙基氨基)-3-(6-羟基嘧啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基)乙酸甲酯(11mg，0.022mmol，38.0％的收率)。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.295分钟。[M+H]＝496.19.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.43-12.79(1H，m)，11.67(1H，s)，9.11(2H，d，J＝4.77Hz)，8.31(1H，s)，7.96(1H，s)，7.63(1H，s)，6.90-7.18(2H，m)，5.95(1H，s)，4.14(2H，t，J＝5.65Hz)，3.80(3H，s)，3.53-3.79(1H，m)，2.91-3.21(1H，m)，2.21(2H，d，J＝10.79Hz)，2.10(2H，d，J＝11.54Hz)，1.61(2H，宽单峰)，1.24(2H，d，J＝12.30Hz)，0.76(2H，d，J＝5.02Hz)，0.62(2H，d，J＝2.51Hz).
实施例27
8-(环丙基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)-6-((反式)-4-吗啉代环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400921
向6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.184mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.128mL，0.734mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(42.6mg，0.184mmol)，并将反应溶液在60℃搅拌9小时。将反应混合物用TFA(0.849mL，11.02mmol)在65℃处理1小时，浓缩，用甲醇稀释，并经HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到8-(环丙基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)-6-((反式)-4-吗啉代环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(36.3mg，0.073mmol，40.0％的收率)。LC/MS(BEH C 182.1x50mm 1.7u，Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2.2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝2mL/min，在254nm检测，溶剂A：100％水/0.05％TFA；溶剂B：100％ACN/0.05％TFA)。保留时间＝0.67分钟。[M+H]＝495.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.40(1H，s)，9.57-9.89(1H，m)，8.26(1H，d，J＝5.77Hz)，7.99(1H，d，J＝1.76Hz)，7.67(1H，s)，7.60(1H，s)，7.44(1H，d，J＝4.77Hz)，6.88-7.14(1H，m)，5.98(1H，s)，4.04(2H，d，J＝11.80Hz)，3.58-3.83(3H，m)，3.40(2H，d，J＝12.05Hz)，2.98-3.23(2H，m)，2.28(2H，d，J＝11.80Hz)，2.17(2H，d，J＝11.29Hz)，1.55(2H，宽单峰)，1.35(2H，宽单峰)，0.78(2H，d，J＝6.53Hz)，0.63(2H，宽单峰)
实施例28
8-(环丙基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)-6-((反式)-4-(2-羟基乙基氨基)环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和6-((反式)-4-(二(2-羟基乙基)氨基)环己基氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400931
向6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(80mg，0.147mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入DIEA(0.038mL，0.220mmol)和2-溴乙醇(36.7mg，0.294mmol)并将反应溶液在60℃搅拌8小时。将反应混合物浓缩并用TFA(0.679mL，8.81mmol)在65℃处理1小时。将反应混合物用MeOH稀释并经HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以分离得到8-(环丙基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)-6-((反式)-4-(2-羟基乙基氨基)环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(19.9mg，0.042mmol，28.9％的收率)。LC/MS(BEH C182.1x50mm 1.7u，Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2.2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝2mL/min，在254nm检测，溶剂A：100％水/0.05％TFA；溶剂B：100％ACN/0.05％TFA)。保留时间＝0.65(M+H＝496.2).1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.11-8.22(1H，m)，8.04(1H，s)，7.56-7.70(1H，m)，7.21-7.40(1H，m)，6.08(1H，s)，3.66-3.89(3H，m)，3.07-3.28(3H，m)，2.50-2.69(1H，m)，2.34-2.50(2H，m)，2.20-2.35(2H，m)，1.37-1.72(4H，m)，0.78-0.99(2H，m)，0.56-0.75(2H，m)，和
6-((反式)-4-(二(2-羟基乙基)氨基)环己基氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(18.7mg，0.036mmol，24.84％的收率)。LC/MS(BEH C 182.1x50mm 1.7u，Phenomenex Luna 5微米C18 4.6×30mm，历时2.2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝2mL/min，在254nm检测，溶剂A：100％水/0.05％TFA；溶剂B：100％ACN/0.05％TFA)。保留时间＝0.65(M+H＝513.3).1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.38(1H，s)，8.65-8.90(1H，m)，8.22(1H，d，J＝5.50Hz)，7.99(1H，s)，7.60-7.71(1H，m)，7.56(2H，s)，6.82-7.14(1H，m)，5.98(1H，s)，3.78(5H，t，J＝5.50Hz)，3.42-3.59(1H，m)，3.14-3.36(4H，m)，2.17-2.32(2H，m)，1.98-2.17(2H，m)，1.46-1.77(2H，m)，1.18-1.44(2H，m)，0.78(2H，d，J＝4.95Hz)，0.63(2H，d，J＝2.75Hz).
实施例29
8-(环丙基氨基)-6-((反式)-4-(乙基氨基)环己基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-(环丙基氨基)-6-((反式)-4-(二乙基氨基)环己基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400941
将6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(60.0mg，0.110mmol)、乙醛(14.56mg，0.331mmol)和乙酸(13.23mg，0.220mmol)在DCM(2mL)中的溶液在室温搅拌5分钟，然后加入三乙氧基硼氢化钠(46.7mg，0.220mmol)并将反应混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用TFA(0.509mL，6.61mmol)在65℃处理1小时，浓缩，在甲醇中稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以分离得到8-(环丙基氨基)-6-((反式)-4-(乙基氨基)环己基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(19.3mg，0.043mmol，38.7％的收率)。LC/MS(BEH C18
2.1x50mm 1.7u，Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2.2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝2mL/min，在254nm检测，溶剂A：100％水/0.05％TFA；溶剂B：100％ACN/0.05％TFA)。保留时间＝0.67分钟。[M+H]＝453.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，s)，8.21(1H，d，J＝5.52Hz)，7.96(1H，s)，7.60(1H，d，J＝1.51Hz)，7.51(2H，s)，6.86-7.03(1H，m)，5.98(1H，s)，3.57-3.76(1H，m)，2.56(2H，d，J＝7.03Hz)，2.33-2.47(1H，m)，2.02-2.20(2H，m)，1.80-2.02(2H，m)，1.18-1.37(2H，m)，1.04-1.18(2H，m)，1.01(3H，t，J＝7.03Hz)，0.69-0.85(2H，m)，0.53-0.71(2H，m)，和
8-(环丙基氨基)-6-((反式)-4-(二乙基氨基)环己基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(25.6mg，0.053mmol，48.4％的收率)。LC/MS(BEH C182.1x50mm 1.7u，Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2.2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝2mL/min，在254nm检测，溶剂A：100％水/0.05％TFA；溶剂B：100％ACN/0.05％TFA)。保留时间＝0.69分钟。[M+H]＝481.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.33-11.48(1H，m)，8.29-8.48(1H，m)，8.21(1H，d，J＝5.52Hz)，7.98(1H，s)，7.64(1H，d，J＝1.25Hz)，7.53-7.63(1H，m)，7.51(1H，s)，6.97-7.11(1H，m)，6.00(1H，s)，3.62-3.81(1H，m)，2.97-3.14(1H，m)，2.92(4H，q，J＝7.28Hz)，2.15-2.32(2H，m)，1.95-2.09(2H，m)，1.49-1.67(2H，m)，1.27-1.46(2H，m)，1.02-1.30(6H，m)，0.71-0.85(2H，m)，0.56-0.72(2H，m)
实施例30
N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)-6-((反式)-4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400951
将6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.178mmol)、溴化锂(0.774mg，8.91μmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(12.85mg，0.178mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在50℃搅拌7小时。将反应混合物浓缩，在甲醇(1mL)稀释并用TFA(0.824mL，10.69mmol)处理。在10分钟后，将反应混合物浓缩，用甲醇稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B (溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以分离得到N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)-6-((反式)-4-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(41.9mg，0.082mmol，45.8％的收率)，其为白色固体。LC/MS(BEHC182.1x50mm 1.7u，Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2.2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝2mL/min，在254nm检测，溶剂A：100％水/0.05％TFA；溶剂B：100％ACN/0.05％TFA)。保留时间＝0.71分钟。[M+H]＝513.3.1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.47(2H，s)，7.96-8.08(1H，m)，7.52-7.70(1H，m)，6.44(1H，s)，3.69-3.92(1H，m)，3.15-3.30(1H，m)，3.05(2H，s)，2.60-2.77(1H，m)，2.36-2.48(2H，m)，2.17-2.37(2H，m)，1.60-1.80(2H，m)，1.41-1.62(2H，m)，1.35(6H，s)，0.87-1.05(2H，m)，0.63-0.78(2H，m)
实施例31
6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(6-羟基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400961
将N-(6-(苄基氧基)嘧啶-4-基)-6-氯-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(70mg，0.161mmol，15C)和(反式)-环己烷-1，4-二胺(367mg，3.21mmol)的混合物在160℃加热2小时。将反应混合物用甲醇稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm)10％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以分离得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基氨基)-N-(6-羟基嘧啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(13mg，19.12％的收率)，其为白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.280分钟。[M+H]＝424.15.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.35-12.78(1H，m)，11.67(1H，s)，8.29(1H，s)，7.96(1H，s)，7.69-7.94(2H，m)，7.63(1H，d，J＝1.76Hz)，7.05(2H，s)，5.96(1H，s)，3.62-3.85(1H，m)，2.93-3.17(1H，m)，2.05-2.24(2H，m)，1.60-1.79(2H，m)，1.19-1.45(2H，m)，0.91-1.16(2H，m)，0.51(2H，d，J＝4.77Hz)，0.38(2H，d，J＝3.01Hz)。
实施例32
8-(环丙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-6-((反式)-4-(哌嗪-1-甲酰氨基)环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728400971
向一缩二碳酸二叔丁酯(10.66μL，0.046mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入DMAP(2.80mg，0.023mmol)，接着加入6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(25mg，0.046mmol，83A)。将澄清的黄色溶液在室温搅拌10分钟然后加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.55mg，0.046mmol)，并在室温搅拌1小时。加入TFA(0.5mL)，并在10分钟后，将反应混合物浓缩至干燥，吸收在DMSO和甲醇中并使用反相HPLC纯化以分离得到8-(环丙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-6-((反式)-4-(哌嗪-1-甲酰氨基)环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(22mg，0.027mmol，59.5％的收率)，其为白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.39分钟。[M+H]＝537.37.1H NMR(500MHz，甲醇-d3)δppm 8.90(1H，t，J＝6.64Hz)，8.76(1H，d，J＝3.67Hz)，8.50(1H，d，J＝5.96Hz)，8.05-8.22(1H，m)，6.11(1H，s)，3.84-4.03(1H，m)，3.61-3.72(4H，m)，3.58(1H，t，J＝10.77Hz)，3.14-3.27(4H，m)，2.51-2.62(1H，m，J＝6.76，6.76，3.67，3.44Hz)，2.19(2H，d，J＝12.37Hz)，1.98(2H，d，J＝13.29Hz)，1.21-1.69(4H，m)，0.84-1.05(2H，m)，0.51-0.71(2H，m)。
实施例33
(反式)-4-(8-(环丙基氨基)-3-(3-氟吡啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯的制备
向一缩二碳酸二叔丁酯(10.66μL，0.046mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入DMAP(2.80mg，0.023mmol)，接着加入6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(25mg，0.046mmol，83A)。将澄清的黄色溶液在室温搅拌10分钟，然后加入2-(二甲基氨基)乙醇(5.11mg，0.057mmol)，并在室温搅拌1小时。加入TFA(0.5mL)，并在10分钟后，将反应混合物浓缩至干燥，吸收在DMSO和甲醇中并使用反相HPLC纯化以分离得到(反式)-4-(8-(环丙基氨基)-3-(3-氟吡啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.41分钟。[M+H]＝540.37.1H NMR(500MHz，甲醇-d3)δppm 8.84(2H，宽单峰)，8.38-8.59(1H，m)，8.10(1H，s)，6.09(1H，s)，4.29-4.51(2H，m)，3.82-4.08(1H，m)，3.37-3.58(4H，m)，2.97(6H，s)，2.50-2.68(1H，m)，2.17(2H，宽单峰)，1.99(2H，d，J＝3.30Hz)，1.29-1.63(4H，m)，0.80-1.00(2H，m)，0.56-0.72(2H，m).
实施例34
N-(2-氯吡啶-4-基)-6-((反式)-4-(2-氰基乙酰氨基)环己基氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728400991
将BOP(60.2mg，0.136mmol)加入至6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg，0.045mmol)、DIEA(0.032mL，0.181mmol)和2-氰基乙酸(7.72mg，0.091mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。将澄清的反应混合物在室温搅拌30分钟，浓缩并用MeOH稀释并经HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，20％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以分离得到N-(2-氯吡啶-4-基)-6-((反式)-4-(2-氰基乙酰氨基)环己基氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(11mg，0.022mmol，47.7％的收率)，其为白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.772分钟。[M+H]＝508.11.1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.24-8.39(1H，m)，7.95-8.03(1H，m)，7.87-7.97(1H，m)，7.51-7.67(1H，m)，5.98-6.11(1H，m)，3.60-3.83(2H，m)，2.47-2.66(1H，m)，2.19-2.37(2H，m)，1.96-2.19(2H，m)，1.28-1.55(4H，m)，0.77-0.96(2H，m)，0.52-0.75(2H，m).
实施例35
6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-7-甲基-8-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401001
35A.6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺的制备
Figure BPA00001231728401002
向20mL微波小瓶中装入搅拌棒、3，6-二氯-4-甲基哒嗪(4.0g，24.54mmol)和14mL新的、新开瓶的氢氧化铵。将小瓶快速密封。将溶液在微波中(Personal Chemistry，Emrys Optimizer)加热至100℃且保持3小时。将小瓶冷却，打开，并用氮气流除去过量的氢氧化铵。加入水，并将固体经过滤收集，用水洗涤并干燥得到6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺和6-氯-4-甲基哒嗪-3-胺的混合物(3g，20.90mmol，85％的收率)。混合物无需进一步纯化即可使用。
35B.4-溴-6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺的制备
Figure BPA00001231728401003
将溴(1.074mL，20.90mmol)逐滴加入至0℃的在配备有搅拌棒的圆底烧瓶中的35A(3.0g，20.90mmol)和碳酸氢钠(3.51g，41.8mmol)在甲醇(20mL)中的混悬液中。将混合物温热至室温过夜。将混合物过滤并将沉淀物用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩。将所得的残留物在水中溶解并用乙酸乙酯(3x)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩得到4-溴-6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(2.1g，9.44mmol，45.2％的收率)，其为黄棕色固体，其无需进一步纯化即可使用。
35C.8-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯和6，8-二氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯的制备
Figure BPA00001231728401011
向250mL配备有聚四氟乙烯螺旋盖(teflon screw cap)的圆底耐压烧瓶中加入4-溴-6-氯-5-甲基哒嗪-3-胺(35B)(2.1g，9.44mmol)、2-氯-3-氧代丙酸乙酯(2.3g，15.28mmol)和乙醇(50mL)。将烧瓶用氮气清洗，密封并加热至90℃。将反应混合物冷却至室温。将混合物真空浓缩以除去乙醇。将混合物用1N NaOH调节至pH为7，转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯(3x)萃取，用盐水(3x)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到约4g颜色非常深的半固体。将固体在ISCO 16X色谱系统上纯化(120g硅胶柱，0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，70mL/min)以得到2.92g约60％8-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯和40％6，8-二氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯的混合物。还分离得到6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(0.28g，1.168mmol，12.38％的收率)。
35D.8-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸和6，8-二氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸的制备
Figure BPA00001231728401012
将8-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯和6，8-二氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(1.0g，3.65mmol)35C的混合物在6N HCl(20mL)中溶解，并转移至小瓶(40mL，28mm OD×95mm高，螺旋盖)中。加入磁力搅拌棒，并将小瓶用聚四氟乙烯线纹瓶盖(24-400螺旋盖，顶部开口，PTFE面向硅酮隔片(PTEF faced silicone septum))密封。将澄清的橙色溶液温热至85℃且过夜。第二天继续反应。将混合物冷却至室温。将沉淀物经过滤收集并将所得的固体用水洗涤，，并真空干燥得到0.256g2∶1的8-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸和6，8-二氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸的混合物，其无需进一步纯化即可使用。
35E.8-溴-6-氯-7-甲基-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和6，8-二氯-7-甲基-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401021
将草酰二氯(4mL，8mmol，2M在二氯甲烷中的溶液)加入至100mL圆底烧瓶中，所述烧瓶装有8-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸和6，8-二氯-7-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸35D(0.256g，0.881mmol)的混合物且配有搅拌棒和用铁丝缠绕的隔片。加入催化量的DMF并将混悬液在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩。将所得的残留物用氮气清洗，并在二氯甲烷(6mL)中混悬。加入三乙胺(0.368mL，2.64mmol)、催化量的DMAP和吡啶-4-胺(0.124g，1.322mmol)。将混合物搅拌过夜。将混合物用水淬灭，转移至分液漏斗中，并用二氯甲烷(3x)萃取。合并萃取物，用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到0.27g 8-溴-6-氯-7-甲基-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和6，8-二氯-7-甲基-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的混合物，其无需进一步纯化即可使用。
35F.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-7-甲基-8-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401031
将装有8-溴-6-氯-7-甲基-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和6，8-二氯-7-甲基-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺35E(0.108g，0.295mmol)和5-甲基吡啶-2-胺(0.032g，0.295mmol)的混合物的小瓶用氮气清洗。加入THF(1mL)和二(三甲基甲硅烷基氨基)锂(0.88mL，0.88mmol，1M在THF中的溶液)并将混合物在室温搅拌且经LC/MS监测。在5小时后将混合物在氮气流下浓缩至干燥。将反式-环己基二胺(0.168g，1.47mmol)加入至所得的残留物中并将混合物在160℃加热。在30分钟后，将1.5mL水和1.5mL二氯甲烷加入至小瓶中并将小瓶振摇直到所有固体溶解。将二氯甲烷层用移液管吸出并浓缩至干燥。将所得的残留物在2mL甲醇和2mL溶剂B(90％MeOH，10％水，0.1％TFA)中溶解。将1滴TFA加入至溶液中，将样品分为三等份体积并在Phenx Luna Axia Colum 5μ(21.2×100mm)上经反相制备型HPLC纯化(使用溶剂A(10％MeOH，90％水，0.1％TFA)，溶剂B(90％MeOH，10％水，0.1％TFA)10-60％溶剂B梯度洗脱，20mL/min，220nM紫外检测)得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-7-甲基-8-(5-甲基吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.0063g，6.83μmol，2.320％的收率)。1H NMR(500MHz，MeOH-D4)δppm 8.65(2H，d，J＝7.15Hz)，8.21(2H，d，J＝7.15Hz)，8.08(1H，s)，7.89-7.91(1H，m)，7.72(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.80Hz)，3.95-4.01(1H，m)，3.08(1H，m)，2.27(2H，m)，2.22(3H，s)，2.19(3H，s)，2.69(2H，m)，1.47-1.54(4H，m)。LC/MS：HPLC保留时间：1.17分钟，MS：472(M+1)(Shimidazu LC，Waters Sunfire C-18柱(4.65×50mm，5μm，0-100％溶剂B，4分钟梯度洗脱，4mL/min，220紫外检测。溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA，溶剂B：90％MeOH/10％水/0.1％TFA)。
实施例36
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-苯胺基-7-甲基-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401041
实施例36可通过与实施例35所述的类似的方式来制备。HPLC保留时间＝2.04分钟，Waters Sunfire C-18柱4.65×50mm，5μm：0-100％溶剂B，4分钟梯度洗脱，4mL/min，220紫外检测。溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA，溶剂B 90％MeOH/10％水/0.1％TFA.[M+H]＝457.
实施例37
(S)-6-(1-苄基哌啶-3-基氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401042
37A.6-氯-8-(吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401051
向小瓶中加入8-溴-6-氯-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和6，8-二氯-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺1E(0.316g，0.896mmol)和吡啶-2-胺(0.084g，0.896mmol)的混合物。将小瓶用氮气清洗，并加入THF(1mL)。加入叔丁醇钾(2.69mL，2.69mmol，1M在THF中的溶液)并将混合物在室温搅拌。在1小时后，将反应混合物用几滴TFA和甲醇淬灭。将沉淀物过滤并将粉末用甲醇洗涤得到6-氯-8-(吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.2952g，0.497mmol，55.5％的收率)，其为粉色固体。
37B.(S)-6-(1-苄基哌啶-3-基氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401052
将含有(S)-1-苄基哌啶-3-胺(0.385g，2.021mmol)和6-氯-8-(吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺37A(0.08g，0.135mmol)的混合物的小瓶加热至170℃且过夜。将混合物在3mL甲醇和3mL溶剂B(90％MeOH，10％水，0.1％TFA)中溶解。将一滴TFA加入至溶液中，将样品分为4等份体积并在Phenx Luna Axia Colum 5μ(21.2×100mm)上经反相制备型HPLC纯化(使用溶剂A(10％MeOH，90％水，0.1％TFA)，溶剂B(90％MeOH，10％水，0.1％TFA)20-100％溶剂B梯度洗脱，20mL/min，220nM紫外检测)得到(S)-6-(1-苄基哌啶-3-基氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.0082g，9.52μmol，7.06％的收率)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.42(2H，m)，8.02-7.68(5H，m)，7.49(1H，m)，7.29-6.76(9H，m)，4.2-3.95(2H，m)，3.73-3.58(1H，m)，3.37(1H，m)，3.06-2.64(2H，m)，2.32-1.78(3H，m)。LC/MS：HPLC保留时间：2.15分钟，MS：520(M+1)(Shimidazu LC，Waters Sunfire C-18柱(4.65×50mm，5μm，0-100％溶剂B，4分钟梯度洗脱，4mL/min，220紫外检测。溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA，溶剂B 90％MeOH/10％水/0.1％TFA).
实施例38
(S)-6-(哌啶-3-基氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401061
向帕尔瓶(Parr bottle)中装入(S)-6-(1-苄基哌啶-3-基氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺37B(0.055g，0.106mmol)并在30mL甲醇中加热溶解。将溶液用氮气清洗并加入200mg 10％Pd/C。将所得的混合物在帕尔装置(Parr apparatus)上以50psi氢气压力进行氢化过夜。将混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。将所得的残留物在2mL甲醇和2mL溶剂B(90％MeOH，10％水，0.1％TFA)中溶解。将一滴TFA加入至溶液中并将样品分为3等份体积并在Phenx Luna Axia Colum 5μ(21.2×100mm)上经反相制备型HPLC纯化(使用溶剂A(10％MeOH，90％水，0.1％TFA)，溶剂B(90％MeOH，10％水，0.1％TFA)20-100％溶剂B梯度洗脱，20mL/min，220nM紫外检测)得到(S)-6-(哌啶-3-基氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.0169g，0.022mmol，20.69％的收率)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.58(2H，m)，8.26(1H，m)，8.19(2H，m)，8.13(1H，s)，8.02(1H，s)，7.66(1H，m)，7.08(1H，m)，6.93(1H，m)，4.18(1H，m)，3.433(1H，m)，3.27(1H，m)，3.06(2H，m)，2.14(1H，m)，2.04(1H，m)，1.86(2H，m)。LC/MS：HPLC保留时间：2.15分钟，MS：430(M+1)(Shimidazu LC，Waters Sunfire C-18柱(4.65×50mm，5μm，0-100％溶剂B，4分钟梯度洗脱，4mL/min，220紫外检测。溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA，溶剂B 90％MeOH/10％水/0.1％TFA.)
实施例39
8-氨基-6-(4-氨基环己基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
39A.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(4-甲氧基苄基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401072
将(4-甲氧基苯基)甲胺(0.050mL，0.383mmol)加入至在配备有搅拌棒和聚四氟乙烯涂覆的螺旋盖的2英钱螺旋小瓶中的8-溴-6-氯-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和6，8-二氯-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺1E(0.118g，0.383mmol)的混合物在四氢呋喃(1.0mL)中的混悬液中。将混合物在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物在氮气流下浓缩至干燥。加入(反式)-环己烷-1，4-二胺(0.437g，3.83mmol)并将混合物加热至160℃。在2小时后，将反应混合物在二氯甲烷(1.5mL)和水(1.5mL)间分配。除去二氯甲烷并在氮气流下浓缩得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(4-甲氧基苄基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.103g)。
39B.8-氨基-6-(4-氨基环己基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401081
将TFA(1mL)加入至含有6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(4-甲氧基苄基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺39A的2英钱小瓶中并将混合物在40℃加热。在40分钟后，将混合物在氮气流下浓缩至干燥。将残留物在3mL甲醇和3mL溶剂B(90％MeOH，10％水，0.1％TFA)中溶解。将一滴TFA加入至溶液中，将样品分为3等份体积并在Phenx Luna Axia Colum 5μ(21.2×100mm)上经反相制备型HPLC纯化(使用溶剂A(10％MeOH，90％水，0.1％TFA)，溶剂B(90％MeOH，10％水，0.1％TFA)10-80％溶剂B梯度洗脱，20mL/min，220nM紫外检测)得到8-氨基-6-(4-氨基环己基氨基)-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.0419g，0.059mmol，15.44％的收率)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.65(3H，d，J＝7.15Hz)，8.26(3H，d，J＝7.15Hz)，8.08(1H，s)，5.87(1H，s)，3.66(1H，m)，3.10(1H，m)，2.22-2.27(2H，m)，2.08(2H，m)，1.53(2H，m)，1.36-1.44(2H，m)。LC/MS：HPLC保留时间：1.38分钟，MS：367(M+1)(Shimidazu LC，Waters Sunfire C-18柱(4.65×50mm，5μm，0-100％溶剂B，4分钟梯度洗脱，4mL/min，220紫外检测。溶剂A：10％MeOH/90％水/0.1％TFA，溶剂B 90％MeOH/10％水/0.1％TFA.)
实施例40
8-((6-氨基-4-氯-吡啶-2-基)氨基)-6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401091
40A.8-(6-氨基-4-氯吡啶-2-基氨基)-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401092
向4-氯吡啶-2，6-二胺(35.2mg，0.245mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入60％NaH(12.26mg，0.307mmol)。将混合物搅拌10分钟。加入5A(40mg，0.123mmol)，接着加入DMF(0.5mL)。将混合物在室温搅拌1小时。加入水并将沉淀出的固体经过滤收集，并干燥得到粗品40A(42mg，59％)。HPLC保留时间＝3.131分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝433.
40B.8-((6-氨基-4-氯-吡啶-2-基)氨基)-6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401093
将8-(6-氨基-4-氯吡啶-2-基氨基)-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(42mg，0.073mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(74.2mg，0.650mmol)在NMP(0.4mL)中的混合物在110℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温并经反相HPLC纯化。将含有标题化合物的馏分冻干至干燥以得到8-((6-氨基-4-氯-吡啶-2-基)氨基)-6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(16.5mg，25％)。HPLC保留时间＝2.813分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝511.
实施例41
8-((6-乙酰氨基-4-氯-吡啶-2-基)氨基)-6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401101
41A.8-(6-乙酰氨基-4-氯吡啶-2-基氨基)-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401102
向4-氯吡啶-2，6-二胺(35.2mg，0.245mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入60％NaH(12.26mg，0.307mmol)。将混合物搅拌10分钟。加入5A(40mg，0.123mmol)，接着加入DMF(0.5mL)。将混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酰氯(0.052mL，0.736mmol)和几滴DIEA。将混合物在65℃搅拌20分钟然后冷却至室温。加入饱和NH4Cl并将所得的沉淀物经过滤收集，用水洗涤，并在真空干燥得到粗品41A，其为黄色固体(40mg，49％)。HPLC保留时间＝3.283分钟。(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝475.
41B.8-((6-乙酰氨基-4-氯-吡啶-2-基)氨基)-6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401111
标题化合物使用在实施例40中详述的操作用反式-环己烷-1，4-二胺来制备。HPLC保留时间＝3.128分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝553.
实施例42
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(嘧啶-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
标题化合物按照如实施例40的类似方式制备。HPLC保留时间＝1.887分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝463.
实施例43
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(异噁唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401121
43A.6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(异噁唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401122
向异噁唑-3-胺(25.8mg，0.307mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入60％NaH(12.26mg，0.307mmol)。将混合物搅拌10分钟并加入5A(40mg，0.123mmol)，接着加入DMF(0.5mL)。将混合物搅拌过夜。在氮气流下除去溶剂并加入水。将所得的固体经过滤收集，用水淋洗，并真空干燥得到标题化合物，其为黄色固体。
43B.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(异噁唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401123
将6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(异噁唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(20mg，0.054mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(61.1mg，0.535mmol)在NMP(0.4mL)中的混合物在110℃加热过夜，然后冷却至室温。将所得的混合物经反相制备型HPLC纯化。将预期的馏分浓缩并干燥得到18.7mg 6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(异噁唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，其为浅褐色固体。HPLC保留时间＝2.292分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+1]＝452.
实施例44
N-(3-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-8-(异噁唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(异噁唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(20mg，0.054mmol)和(反式)-4-氨基环己醇(61.6mg，0.535mmol)在NMP(0.4mL)中的混合物在110℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并经反相制备型HPLC纯化。将预期的馏分浓缩并干燥得到15mg标题化合物，其为浅褐色固体。HPLC保留时间＝2.615分钟(Chromolith SpeedROD4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+1]＝453.
实施例45
N-(3-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-8-((6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401132
45A.8-(6-溴吡啶-2-基氨基)-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
化合物45A按照如实施例40A的类似方式由6-溴吡啶-2-胺来制备。HPLC保留时间＝3.696分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+1]＝463.
45B.N-(3-氟吡啶-4-基)-6-((反式)-4-羟基环己基氨基)-8-(6-((反式)-4-羟基环己基氨基)吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
将8-(6-溴吡啶-2-基氨基)-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(40mg，0.086mmol)和(反式)-4-氨基环己醇(100mg，0.868mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在160℃在微波中加热1.5小时(300W功率)。将反应混合物冷却至室温并经制备型反相HPLC纯化得到45B(39.7mg，62％)，其为黄色固体。HPLC保留时间＝2.780分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝576.
实施例46
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401151
46A.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(6-溴吡啶-2-基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401152
将8-(6-溴吡啶-2-基氨基)-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(550mg，1.189mmol)和(反式)-环己烷-1，4-二胺(1086mg，9.51mmol)在NMP(4mL)中的混合物在100℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并倒在冰上。将所得的黄色固体经过滤收集并用水淋洗。将仍然湿的固体垫由DCM/MeOH浓缩3次直到干燥。将固体残留物用少量的MeOH处理，并将黄色固体经过滤收集且真空干燥得到标题化合物(456mg，71％)。HPLC保留时间＝2.870分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝542.
46B.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401161
将46A(25mg，0.046mmol)和(反式)-4-氨基环己醇(100mg，0.868mmol)在NMP(0.4mL)中的混合物在160℃在微波中加热1.5小时(300W)，然后冷却至室温。将混合物经MeOH稀释，并经制备型反相HPLC纯化得到6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(12mg，28％)，其为黄色固体。HPLC保留时间＝2.517分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝575.
实施例47
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((6-((2-羟基乙基)氨基)-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401162
标题化合物按照如46B的类似方式由46A和2-氨基乙醇来制备。HPLC保留时间＝2.373分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝521.
实施例48
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401171
48A.6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401172
将5A(80mg，0.245mmol)、1-异丙基-1H-吡唑-3-胺(36.8mg，0.294mmol)、Pd2(dba)3(11.23mg，0.012mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(7.10mg，0.012mmol)和Cs2CO3(160mg，0.491mmol)在二噁烷(2.0mL)中的混合物用氩气脱气。将混合物在110℃在氮气气氛下加热过夜。在冷却至室温后，将混合物浓缩以除去二噁烷，然后加入水。将所得的沉淀物经过滤收集，用水淋洗并干燥得到粗品48A(94mg，92％)，其为深棕色固体。HPLC保留时间＝3.416分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝415.
48B.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401181
标题化合物按照如实施例40B的类似方式由反式-环己烷-1，4-二胺来制备。HPLC保留时间＝2.523分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝493.
实施例49
N-(3-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-8-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401182
标题化合物按照如实施例44的类似方式由48A和(反式)-4-氨基环己醇来制备。HPLC保留时间＝2.850分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+1]＝494.
实施例50
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401191
50A.8-(1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-吡唑-3-基氨基)-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401192
化合物50A按照如48A的类似方式由6，8-二氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-1H-吡唑-3-胺来制备。HPLC保留时间＝3.891分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝531.
50B.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401201
将50A(40mg，0.075mmol)和反式-环己烷-1，4-二胺(86mg，0.753mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在110℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并经反相制备型HPLC纯化。将预期的馏分浓缩并干燥得到50B(19.3mg，51％)，其为浅褐色固体。HPLC保留时间＝2.037分钟(Chromolith SpeedROD4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝495.
实施例51
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401202
51A.6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)-8-(5-甲基异噁唑-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将5A(40mg，0.123mmol)、5-甲基异噁唑-3-胺(30.1mg，0.307mmol)和叔丁醇钠(29.5mg，0.307mmol)在THF(1.5mL)中的混合物在70℃加热2小时，并冷却至室温。除去溶剂并将残留物经ISCO柱色谱法纯化(4g柱，MeOH/DCM＝0-10％)得到51A(23mg，48％)。HPLC保留时间＝3.043分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝388.
51B.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401212
标题化合物按照如实施例40B的类似方式由51A和(反式)-4-氨基环己醇来制备。HPLC保留时间＝2.468分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝466.
实施例52
6-((反式-4-((氰基乙酰基)氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-((1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401221
向实施例48和2-氰基乙酸(4.01mg，0.047mmol)在DCM(1mL)中的混悬液中加入DIEA(0.035mL，0.200mmol)和BOP(20.87mg，0.047mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟然后浓缩。将粗制反应混合物经反相制备型HPLC纯化得到标题化合物(8.1mg，61％)，其为白色固体。HPLC保留时间＝2.981分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)，[M+H]＝560.
实施例53
6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(5-氰基吡啶-2-基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向配备有搅拌棒和隔片盖的1-英钱小瓶中装入二噁烷(0.767mL)并使氩气鼓泡通过溶剂来脱气同时剧烈搅拌10分钟。将5A(0.050g，0.153mmol)、6-氨基吡啶-3-腈(0.022g，0.184mmol)、碳酸铯(0.100g，0.307mmol)、Xantphos(4.44mg，7.67μmol)和Pd2(dba)3(7.02mg，7.67μmol)一次性加入至脱气的溶剂中，并将所得的深棕色混悬液用氩气抽吸/清洗三次。然后将混合物加热至100℃且保持24小时。将混悬液冷却至室温然后用水研磨，导致得到橄榄绿色的混悬液，其经中号多孔玻璃料漏斗小心地过滤。固体含有不纯的预期产物，而滤液表现为仅含有SM(原料)。收集固体，在THF中混悬，并与PhMe共沸以除去残留的水和MeOH。将粗制固体在NMP(0.767mL)中混悬并加入(反式)-环己烷-1，4-二胺(0.210g，1.840mmol)。对所得的棕色混悬液在CEM Discover 300W微波中在110℃进行辐射20分钟。在冷却后，将混合物用DMF稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-18柱(30×250mm)0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间60分钟，流速25mL/min。保留时间＝48.454分钟)。将适当的馏分浓缩并冻干过夜，得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(5-氰基吡啶-2-基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.006g，6.11μmol，3.99％的收率)，其为淡褐色亲液物。HPLC：保留时间＝3.445分钟。YMC S5ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.MS：[M+H]＝487.1.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 11.16(1H，s)，10.48(1H，s)，8.75(1H，d，J＝2.01Hz)，8.65(1H，d，J＝2.52Hz)，8.44-8.50(1H，m)，8.40-8.44(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.27Hz)，8.13-8.16(1H，m)，7.97(1H，s)，7.81(2H，s)，7.65(1H，d，J＝8.81Hz)，7.45(1H，s)，3.83(1H，s)，3.07(1H，s)，2.12(2H，s)，1.95(2H，d，J＝1.01Hz)，1.26-1.47(4H，m).
实施例54
6-(6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(3-氟吡啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)烟酸
Figure BPA00001231728401231
在室温向5A(0.050g，0.153mmol)和6-氨基烟酸甲酯(0.028g，0.184mmol)在THF(0.767mL)中的混悬液中加入叔丁醇钾(0.337mL，0.337mmol)。将所得的混悬液在室温搅拌2小时。然后经氮气流除去溶剂。将固体吸收在NMP(0.767mL)中，加入(反式)-环己烷-1，4-二胺(0.210g，1.840mmol)，并将混合物在CEM Discover 300W微波中加热至110℃且保持20分钟。将混合物用DMF稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-18柱(30×250mm)，0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.1％TFA)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.1％TFA)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间60分钟，流速25mL/min。保留时间＝48.545分钟)。将适当的馏分浓缩并冻干过夜，得到6-(6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-3-(3-氟吡啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基氨基)烟酸(7.4mg，8.29μmol，5.41％的收率)，其为白色亲液物。HPLC：保留时间＝3.466分钟。YMC S5 ODS-A柱(4.6×50mm)。0％-100％B。溶剂B：(90％MeOH，10％H2O，0.2％H3PO4)。溶剂A：(10％MeOH，90％H2O，0.2％H3PO4)。梯度洗脱，起始％B＝0，最终％B＝100，梯度洗脱时间4分钟，保持在100％1分钟，流速4mL/min.MS：[M+H]＝506.1.1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 11.20(1H，s)，10.31(1H，s)，8.85(1H，d，J＝2.27Hz)，8.70(1H，d，J＝1.26Hz)，8.45-8.51(1H，m)，8.43(1H，s)，8.12-8.19(1H，m)，8.07(1H，s)，7.93(2H，s)，7.58(1H，d，J＝8.56Hz)，7.24(1H，s)，7.11(1H，s)，6.99(1H，s)，3.79-3.93(1H，m)，3.00-3.13(1H，m)，2.05-2.18(2H，m)，1.97(2H，s)，1.47(2H，s)，1.33(2H，s).
实施例55
6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(4-氟苯基)-8-(苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401241
在环境温度在含有乙腈(1mL)的2英钱的反应小瓶中加入6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(0.025g，0.06mmol)、4-氟苯胺(0.010g，0.09mmol)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)(0.018g，0.09mmol)、HOBt(1-羟基苯并三唑)(0.012g，0.09mmol)和三乙胺(0.025mL，0.18mmol)。将混悬液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩并将残留物与反式-1，4-二氨基环己烷(0.5g，4.39mmol)混合，并加热至160℃且保持5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用DCM/水稀释并分离各层。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物在室温在DCM(1mL)中溶解并加入TFA(1mL)。将混合物搅拌3小时，由此经氮气流除去挥发物并将粗制混合物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire柱5μ，100A°，19×100mm，20-100％溶剂B，(溶剂A(90％水，10％甲醇，0.1％TFA)，溶剂B(10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，10分钟梯度洗脱，运行10分钟，25mL/min))得到标题化合物6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(4-氟苯基)-8-(苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.009g，22％)。HPLC：保留时间＝3.04分钟。(Waters sunfire 4.6x50mm C18 5μm 4分钟/1分钟保持时间0-100％(A-B)A＝10％MeOH-90％水-0.1％TFA，B＝90％MeOH-10％水-0.1％TFA)。MS：[M+H]＝460.0.
实施例56
6-((反式)-2-氨基环己基氨基)-N-(2-氟苯基)-8-(苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401251
在室温在含有乙腈(1mL)的2英钱反应小瓶中加入6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(0.025g，0.06mmol)、2-氟苯胺(0.010g，0.09mmol)、EDCI(0.018g，0.09mmol)、HOBt(0.012g，0.09mmol)和三乙胺(0.025mL，0.18mmol)。将混悬液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩并将残留物与反式-1，4-二氨基环己烷(0.5g，4.39mmol)混合，并加热至160℃且保持5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用DCM/水稀释并分离各层。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物在室温在DCM(1mL)中溶解并加入TFA(1mL)。将混合物搅拌3小时，由此经氮气流除去挥发物并将粗制混合物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire柱5μ，100A°，19×100mm，20-100％溶剂B，(溶剂A(90％水，10％甲醇，0.1％TFA)，溶剂B(10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，10分钟梯度洗脱，运行10分钟，25mL/min))得到标题化合物6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(2-氟苯基)-8-(苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.009g，22％)。HPLC：保留时间＝3.12分钟。(Waters sunfire 4.6x50mm C185μm 4分钟/1分钟保持时间0-100％(A-B)A＝10％MeOH-90％水-0.1％TFA，B＝90％MeOH-10％水-0.1％TFA)。MS：[M+H]＝460.0.
实施例57
6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401261
在室温在含有乙腈(1mL)的2英钱反应小瓶中加入6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(0.025g，0.06mmol)、3-氨基吡啶(0.009g，0.09mmol)、EDCI(0.018g，0.09mmol)、HOBt(0.012g，0.09mmol)和三乙胺(0.025mL，0.18mmol)。将混悬液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩并将残留物与反式-1，4-二氨基环己烷(0.5g，4.39mmol)混合并加热至160℃且保持5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用DCM/水稀释并分离各层。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物在室温在DCM(1mL)中溶解并加入TFA(1mL)。将混合物搅拌3小时，由此经氮气流除去挥发物并将粗制混合物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire柱5μ，100A°，19×100mm，20-100％溶剂B，(溶剂A(90％水，10％甲醇，0.1％TFA)，溶剂B(10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，10分钟梯度洗脱，运行10分钟，25mL/min)得到标题化合物6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(苯基氨基)-N-(吡啶-3-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺。HPLC：保留时间＝2.48分钟。(Waters sunfire 4.6x50mm C185μm 4分钟/1分钟保持时间0-100％(A-B)A＝10％MeOH-90％水-0.1％TFA，B＝90％MeOH-10％水-0.1％TFA)。MS：[M+H]＝443.0.
实施例58
6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-苯基-8-(苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401271
在环境温度在含有乙腈(1mL)的2英钱反应小瓶中加入6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(0.025g，0.06mmol)、苯胺(0.008g，0.09mmol)、EDCI(0.018g，0.09mmol)、HOBt(0.012g，0.09mmol)和三乙胺(0.025mL，0.18mmol)。将混悬液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩并将残留物与反式-1，4-二氨基环己烷(0.5g，4.39mmol)混合并加热至160℃且保持5小时。在冷却至室温后，将反应混合物用DCM/水稀释并分离各层。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物在室温在DCM(1mL)中溶解并加入TFA(1mL)。将混合物搅拌3小时，由此经氮气流除去挥发物并将粗制混合物经制备型HPLC纯化(Waters Sunfire柱5μ，100A，19×100mm，20-100％溶剂B，(溶剂A(90％水，10％甲醇，0.1％TFA)，溶剂B(10％水，90％甲醇，0.1％TFA)，10分钟梯度洗脱，运行10分钟，25mL/min)得到标题化合物6-((反式)-4-氨基环己基氨基)N-苯基-8-(苯基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺。HPLC：保留时间＝3.02分钟。(Waters sunfire 4.6x50mm C185μm 4分钟/1分钟保持时间0-100％(A-B)A＝10％MeOH-90％水-0.1％TFA，B＝90％MeOH-10％水-0.1％TFA)。MS：[M+H]＝442.
实施例59
6-((反式-4-乙酰氨基环己基)氨基)-8-(环丁基氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401281
将3(3.5mg，0.008mmol)在THF(1mL)中的溶液用乙酸酐(0.001mL，0.01mmol)处理并在室温搅拌过夜。将所得的溶液在氮气流下浓缩并经反相制备型HPLC纯化(YMC ODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，40分钟梯度洗脱，在254nm监测)以得到标题化合物(2.2mg.50％)。HPLC保留时间＝3.306分钟。(YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝463.33.
实施例60
8-(环丁基氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401282
向1英钱小瓶中装入8A(25mg，0.077mmol)和THF(1mL)。加入环丁基胺(8.54μL，0.100mmol)并将反应混合物加热至80℃。在80℃保持4小时后，将反应混合物冷却至室温并将溶剂在氮气流下除去。加入反式-4-氨基环己醇(400mg，3.47mmol)并将混合物加热至130℃，然后在4小时后冷却至室温。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMCODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，40分钟梯度洗脱，在220nm监测)。分离产物(保留时间＝39.317分钟)并冻干至干燥以得到8-(环丁基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-6-((反式)-4-羟基环己基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(5mg，11.78％)。HPLC保留时间＝3.971分钟。(YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝440.28.
实施例61
8-(环丁基氨基)-6-(环己基氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401291
向1英钱小瓶中装入8A(25mg，0.077mmol)和THF(1mL)。加入环丁基胺(8.54μL，0.100mmol)并将反应混合物加热至80℃。在80℃保持4小时后，将反应混合物冷却至室温并将溶剂在氮气流下除去。加入环己基胺(500μL，4.37mmol)并将反应混合物加热至140℃且保持12小时。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMC ODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，50分钟梯度洗脱，在220nm监测)。分离产物(保留时间＝35.6分钟)并冻干至干燥以得到8-(环丁基氨基)-6-(环己基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(6mg，14.56％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 11.33-11.47(1H，m)，8.71-8.82(1H，m)，8.51-8.62(1H，m)，8.41-8.51(1H，m)，8.01-8.09(1H，m)，7.42-7.56(1H，m)，6.69-6.86(1H，m)，5.65-5.74(1H，m)，3.89-4.02(1H，m)，3.78-3.89(1H，m)，2.28-2.42(2H，m)，2.05-2.21(2H，m)，1.87-2.01(2H，m)，1.64-1.85(4H，m)，1.53-1.64(1H，m)，1.13-1.46(5H，m)。HPLC tR＝4.775分钟(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝424.32.
实施例62
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
62A.6-氯-N-(2-氟吡啶-4-基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401302
将N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(591mg，2.76mmol)在THF中的溶液在室温搅拌并加入叔丁醇钾(5.52mL，5.52mmol)(1M在THF中的溶液)。在0℃加入13A(600mg，1.840mmol)之前将反应溶液在室温搅拌30分钟并历时30分钟将所得的溶液温热至室温。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。将有机层浓缩并经ISCO色谱纯化(10％至70％EtOAc在己烷中的溶液)得到6-氯-N-(2-氟吡啶-4-基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(569mg，1.129mmol，61.4％的收率)，其为黄色固体，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。
62B.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-N-(2-氟吡啶-4-基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401311
将6-氯-N-(2-氟吡啶-4-基)-8-((4-甲氧基苄基)(吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(60mg，0.119mmol)和(反式)-环己烷-1，4-二胺(136mg，1.191mmol)在NMP(1mL)中的溶液在90℃加热8小时然后冷却至室温。将粗制反应混合物经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm)得到纯产物，其为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。
62C.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401312
将由62B得到的固体在TFA中溶解并加热至70℃且保持1小时，然后冷却至室温并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm)得到纯产物6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(23mg，0.050mmol，41.9％的收率)。HPLC保留时间＝1.542分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝462.17.
实施例63
6-((反式-4-(L-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401321
将BOP(68.4mg，0.155mmol)加入至62B(30.0mg，0.052mmol)、DIEA(0.036mL，0.206mmol)和(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(19.52mg，0.103mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。将澄清的反应混合物在室温搅拌30分钟，然后浓缩至干燥。加入TFA(0.238mL，3.09mmol)加入并将反应溶液在70℃搅拌1小时。将所得的混合物浓缩然后用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，10％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至90％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到6-((反式-4-(L-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(13.7mg，0.026mmol，49.9％的收率)，其为白色固体。HPLC保留时间＝1.618分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝533.17.
实施例64
6-((反式-4-(D-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401331
将BOP(68.4mg，0.155mmol)加入至62B(30.0mg，0.052mmol)、DIEA(0.036mL，0.206mmol)和(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(19.52mg，0.103mmol)在DCM(1mL)中的溶液中。将澄清的反应混合物在室温搅拌30分钟然后浓缩至干燥。加入TFA(0.238mL，3.09mmol)并将反应溶液在70℃搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩并用MeOH稀释。将粗产物经HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，10％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至90％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到6-((反式-4-(D-丙氨酰氨基)环己基)氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(11.5mg，0.022mmol，41.9％的收率)，其为白色固体。HPLC保留时间＝1.613(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝533.17.
实施例65
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401332
将5A(20mg，0.061mmol)在THF(1mL)中的混悬液用吡啶-2-胺(11.54mg，0.123mmol)处理。加入叔丁醇钾(0.123mL，0.123mmol)在THF中的溶液并将反应混合物在室温搅拌。在两小时后，将溶剂在氮气流下除去。加入(反式)-环己烷-1，4-二胺(200mg，1.751mmol)并将反应混合物加热至160℃且保持3小时。将溶液冷却至室温并用MeOH稀释。将固体残留物过滤并干燥。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMC ODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度洗脱，在220nm监测)。分离产物(保留时间＝28.731分钟)并冻干至干燥以得到6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(1.5mg，4.25％)。HPLC保留时间＝3.343分钟(YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝462.1.
实施例66
N-(3-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-(甘氨酰氨基)环己基)氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401341
向65(0.020g，0.043mmol)在DMF(1mL)中的溶液、DIEA(0.038mL，0.217mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(0.015g，0.087mmol)中加入BOP(0.058g，0.130mmol)。将所得的澄清、无色的溶液在室温搅拌30分钟。将反应混合物用THF和水稀释并将双相混合物用盐水洗涤，并分离各层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩至得到粘稠的黄色油状物，其转移至含有二氯甲烷的小瓶中并在氮气流下吹洗(blow down)过夜。将所得的残留物在二氯甲烷(0.5mL)中混悬并加入TFA(0.5mL)。将所得的混悬液在室温剧烈搅拌20分钟并将溶剂在氮气流下除去。将粗物质用1mL MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-1830×250mm柱，10-100％B(溶剂A：含有0.1％TFA的10％MeOH水溶液；溶剂B：90％水性MeOH与0.1％TFA)和历时60分钟线性梯度洗脱，流速在25mL/min，在220nm监测，且总运行时间为70分钟。(预期产物的保留时间＝48.392分钟))以得到N-(3-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-(甘氨酰氨基)环己基)氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.012g，0.016mmol，37.1％的收率)。HPLC保留时间＝3.521分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝519.2.
实施例67
N-(反式-4-((3-((3-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)甘氨酸甲酯
Figure BPA00001231728401351
向5C(40mg，0.057mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入DIEA(0.043mL，0.248mmol)和2-溴乙酸甲酯(9.68mg，0.063mmol)。将溶液加热至50℃过夜。经氮气流除去挥发物。将所得的深棕色油状物吸收在TFA(0.75mL)中并加热至65℃且保持2小时，然后冷却至室温。在氮气流下除去挥发物并将粗物质用1mL THF稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-1830×250mm柱，10-100％B(溶剂A：含有0.1％TFA的10％MeOH水溶液；溶剂B：含有0.1％TFA的90％MeOH水溶液)和历时60分钟线性梯度洗脱，流速在25mL/min，在220nm监测，且总运行时间为70分钟。(预期产物的保留时间＝46.365分钟))。将适当的馏分浓缩并冻干过夜以得到N-(反式-4-((3-((3-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)甘氨酸甲酯(23mg，0.030mmol，52.5％的收率)。HPLC保留时间＝3.335分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA.[M+H]＝534.1.
实施例68
N-(2-氯-吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401361
在室温在封闭管装置中向黄色的23A(156mg，0.455mmol)和DIEA(0.119mL，0.683mmol)在THF(2mL)中的混悬液中加入环丙胺(39.0mg，0.683mmol)。将混悬液加热至80℃且保持2小时。经氮气流除去THF。向粗产物在NMP(2mL)中的溶液中加入反式-4-氨基环己醇(1049mg，9.11mmol)并将所得的溶液在100℃加热24小时。在冷却至室温后，将混合物用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，20％至100％MeOH(0.1％TFA)在水(0.1％TFA)中)以得到N-(2-氯-吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(79mg，0.179mmol，39.3％的收率)。HPLC保留时间＝1.80分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝442.16.
实施例69
N-(反式-4-((3-((2-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)甘氨酸甲酯
Figure BPA00001231728401371
向62B(30.0mg，0.052mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.036mL，0.206mmol)和2-溴乙酸甲酯(11.84mg，0.077mmol)并将反应溶液在45℃搅拌14小时。将溶剂减压除去并将残留物用TFA(0.238mL，3.09mmol)处理。将反应混合物在65℃搅拌1小时，然后浓缩，用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到N-(反式-4-((3-((2-氟-吡啶-4-基)氨基甲酰基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)甘氨酸甲酯(9.6mg，0.018mmol，34.9％的收率)。HPLC保留时间＝1.528分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝534.18.
实施例70
(反式-4-((8-(环丙基氨基)-3-((6-羟基嘧啶-4-基)氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)环己基)氨基甲酸2-甲氧基乙酯
Figure BPA00001231728401372
向一缩二碳酸二叔丁酯(0.014mL，0.058mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入15D(30.0mg，0.058mmol)和DMAP(3.57mg，0.029mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟然后加入2-甲氧基乙醇(5.56mg，0.073mmol)。在2小时后，将溶剂减压除去并向残留物中加入TFA(0.270mL，3.50mmol)。将反应混合物在65℃搅拌1小时，然后浓缩并用MeOH稀释。将粗产物经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到纯产物(反式)-4-(8-(环丙基氨基)-3-(6-羟基嘧啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸2-甲氧基乙酯(7.7mg，0.015mmol，25.08％的收率)。HPLC保留时间＝1.657分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝526.23.
实施例71
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(2-氯-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401381
将23A(60.0mg，0.175mmol)在THF(2mL)中的混悬液用吡啶-2-胺(33.0mg，0.350mmol)处理。加入叔丁醇钾(0.350mL，0.350mmol)在THF中的溶液并将反应混合物在室温搅拌。在2小时后，将溶剂在氮气流下除去。将残留物吸收在MeOH中并过滤。将固体物质真空干燥。将固体物质吸收在NMP(2mL)中并加入(反式)-环己烷-1，4-二胺(200mg，1.751mmol)，并将反应混合物在90℃加热24小时，然后冷却至室温。将粗制混合物用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(2-氯-吡啶-4-基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(31mg，0.065mmol，37.0％的收率)。HPLC保留时间＝1.890分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝478.1.
实施例72
N-(2-氯-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401391
将23A(50.0mg，0.146mmol)在THF(2mL)中的混悬液用吡啶-2-胺(27.5mg，0.292mmol)处理。加入叔丁醇钾(0.292mL，0.292mmol)在THF中的溶液并将反应混合物在室温搅拌。在两小时后完成反应。将溶剂在氮气流下除去。将残留物吸收在MeOH中并过滤。将固体物质真空干燥。将固体吸收在NMP(2mL)中并加入(反式)-4-氨基环己醇(168mg，1.460mmol)，并将反应混合物在90℃加热24小时，然后冷却至室温。将粗制混合物用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到N-(2-氯-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(13.7mg，0.029mmol，19.60％的收率)。HPLC保留时间＝2.19分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝479.1.
实施例73
N-(2-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401401
将13A(40.0mg，0.123mmol)在THF(2mL)中的混悬液用吡啶-2-胺(23.09mg，0.245mmol)处理。加入叔丁醇钾(0.245mL，0.245mmol)在THF中的溶液并将反应混合物在室温搅拌。在两小时后完成反应。将溶剂在氮气流下除去。将残留物吸收在MeOH中并过滤。将固体物质真空干燥。将固体吸收在NMP(2mL)中并加入(反式)-4-氨基环己醇(141mg，1.227mmol)，并将反应混合物在90℃加热24小时，然后冷却至室温。将粗制混合物用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到N-(2-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-8-(吡啶-2-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(6.6mg，0.014mmol，11.63％的收率)。HPLC保留时间＝1.828分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝463.13.
实施例74
N-(2-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-8-((5-甲基-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401411
将13A(20.00mg，0.061mmol)在THF(2mL)中的混悬液用5-甲基吡啶-2-胺(13.26mg，0.123mmol)处理。加入叔丁醇钾(0.123mL，0.123mmol)在THF中的溶液并将反应混合物在室温搅拌。在两小时后完成反应。将溶剂在氮气流下除去。将残留物吸收在MeOH中并过滤。将固体物质真空干燥。将固体吸收在NMP(2mL)中并加入(反式)-4-氨基环己醇(70.6mg，0.613mmol)，并将反应混合物在100℃加热24小时，然后冷却至室温。将粗制混合物用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到N-(2-氟-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-8-((5-甲基-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(5.6mg，0.012mmol，19.16％的收率)。HPLC保留时间＝2.170分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝477.2.
实施例75
N-(2-氯-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-8-((5-甲基-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401421
将23A(50.0mg，0.146mmol)在THF(2mL)中的混悬液用5-甲基吡啶-2-胺(31.6mg，0.292mmol)处理。加入叔丁醇钾(0.292mL，0.292mmol)在THF中的溶液并将反应混合物在室温搅拌。在两小时后完成反应。将溶剂在氮气流下除去。将残留物吸收在MeOH中并过滤。将固体物质真空干燥。将固体吸收在NMP(2mL)中并加入(反式)-4-氨基环己醇(168mg，1.460mmol)，并将反应混合物在100℃加热24小时，然后冷却至室温。将粗制反应混合物用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到N-(2-氯-吡啶-4-基)-6-((反式-4-羟基环己基)氨基)-8-((5-甲基-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(17.7mg，0.036mmol，24.60％的收率)。HPLC保留时间＝0.870分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝493.2.
实施例76
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(2-氯-吡啶-4-基)-8-((5-甲基-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401431
将23A(50.0mg，0.146mmol)在THF(2mL)中的混悬液用5-甲基吡啶-2-胺(31.6mg，0.292mmol)处理。加入叔丁醇钾(0.292mL，0.292mmol)在THF中的溶液并将反应混合物在室温搅拌。在两小时后完成反应。将溶剂在氮气流下除去。将残留物吸收在MeOH中并过滤。将固体物质真空干燥。将固体吸收在NMP(2mL)中并加入(反式)-环己烷-1，4-二胺(167mg，1.460mmol)，并将反应混合物在90℃加热24小时，然后冷却至室温。将粗物质用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(2-氯-吡啶-4-基)-8-((5-甲基-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(18.2mg，0.037mmol，25.3％的收率)。HPLC保留时间＝0.720分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝492.2.
实施例77
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-8-((5-甲基-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401441
将13A(30.0mg，0.092mmol)在THF(2mL)中的混悬液用5-甲基吡啶-2-胺(19.90mg，0.184mmol)处理。加入叔丁醇钾(0.184mL，0.184mmol)在THF中的溶液并将反应混合物在室温搅拌。在两小时后完成反应。将溶剂在氮气流下除去。将残留物吸收在MeOH中并过滤。将固体物质真空干燥。将固体吸收在NMP(2mL)中并加入(反式)-环己烷-1，4-二胺(105mg，0.920mmol)，并将反应混合物在90℃加热24小时，然后冷却至室温。将粗物质用MeOH稀释并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B  在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(2-氟-吡啶-4-基)-8-((5-甲基-吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(10.2mg，0.021mmol，23.32％的收率)。HPLC保留时间＝0.690分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝476.3.
实施例78
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(2-氰基-吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401451
将化合物25B(200mg，0.367mmol)和氰化钠(54.0mg，1.102mmol)加入至DMSO(1mL)中并在微波反应器中加热至100℃且保持15分钟。将混合物冷却至室温然后用水稀释，过滤并用额外的水洗涤。将所得的物质在高真空干燥。
将粗物质在TFA(0.849mL，11.02mmol)中溶解并用三乙基甲硅烷(0.352mL，2.203mmol)处理。将混合物在室温搅拌1小时。将TFA和Et3SiH经氮气流除去并将粗物质经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，20％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)，运行40分钟以得到6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-(2-氰基-吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(13.7mg，0.032mmol，8.65％的收率)。HPLC保留时间＝1.373分钟(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm：历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。[M+H]＝432.21.
实施例79
6-((反式-4-乙酰氨基环己基)氨基)-8-(环丙基氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401461
6-((反式-4-乙酰氨基环己基)氨基)-8-(环丙基氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺根据在实施例59中详述的操作制备，起始于1E和环丙胺。HPLC保留时间＝2.320(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H]＝449.
实施例80
6-((4-乙酰氨基环己基)氨基)-8-((6-甲基-吡啶-2-基)氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-((4-乙酰氨基环己基)氨基)-8-((6-甲基-吡啶-2-基)氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺根据在实施例59中描述的操作由实施例377制备。HPLC保留时间＝2.567分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H]＝500.0.
实施例81
6-((反式-4-乙酰氨基环己基)氨基)-8-((4-甲基-吡啶-2-基)氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401471
6-((反式-4-乙酰氨基环己基)氨基)-8-((4-甲基-吡啶-2-基)氨基)-N-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺根据在实施例59中描述的操作由实施例24来制备。HPLC保留时间＝2.545分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H]＝500.0.
实施例82
8-(乙基氨基)-6-((反式-4-(((4-氟苯基)氨基甲酰基)氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401472
82A.6-氯-8-(乙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401473
将5A(80mg，0.245mmol)、乙胺(0.6mL，1.200mmol，2M/THF)和DIEA(0.086mL，0.491mmol)在NMP(0.7mL)中的混悬液在80℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温并将固体经过滤收集并用少量的DCM洗涤得到6-氯-8-(乙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，其为黄色固体62.8mg。HPLC保留时间＝2.517分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H]＝335.
82B.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(乙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401481
将82A(62.7mg，0.187mmol)、反式-环己烷-1，4-二胺(214mg，1.873mmol)和DIEA(0.033mL，0.187mmol)在NMP(1mL)中的混合物在120℃在微波反应器中加热50分钟。将所得的混合物用水稀释并用饱和NaHCO3水溶液调节至碱性。将所得的固体经过滤收集并真空干燥得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(乙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺，其为灰白色固体(66.1mg)。HPLC保留时间＝2.122分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H]＝413.
82C.8-(乙基氨基)-6-((反式-4-(((4-氟苯基)氨基甲酰基)氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401491
向82B(20mg，0.048mmol)在THF中的混悬液中加入异氰酸4-氟苯基酯(6.54μL，0.058mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将溶剂减压除去并加入MeOH(1mL)。将混合物超声处理并将固体经过滤收集，用少量的MeOH淋洗并真空干燥得到8-(乙基氨基)-6-((反式-4-(((4-氟苯基)氨基甲酰基)氨基)环己基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(20.8mg)，其为灰白色固体。HPLC保留时间＝3.176分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H]＝550.
实施例83
N-(3-乙酰氨基苯基)-6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401492
83A.6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401501
将约1∶1的6，8-二氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺和8-溴-6-氯-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(850mg，2.61mmol，5A)的混合物、N-(4-甲氧基苄基)环丙胺(508mg，2.87mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.683mL，3.91mmol)在DMF(10mL)中在80℃加热。在1小时后，将反应混合物减压浓缩至干燥，在甲醇(20mL)中混悬，并将固体经布氏漏斗过滤分离。将固体与4.8g反式-环己烷1-1，4-二胺混合并在160℃加热。在2.5小时后，将反应混合物冷却至室温，在水(20mL)中混悬，并将分离的固体经硅胶柱色谱法纯化(10％甲醇至20％甲醇/氯仿)。将预期的馏分浓缩，并将固体在水(25mL)中混悬，并过滤以分离得到6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(834mg，1.531mmol，58.8％的收率)，其为灰白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.69分钟。[M+H]＝545.35.
83B.(反式)-4-(8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(3-氟吡啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BPA00001231728401511
在室温将83A(31mg，0.057mmol)、一缩二碳酸二叔丁酯(12.42mg，0.057mmol)和三乙胺(7.93μL，0.057mmol)在甲醇(1mL)中混合。在10分钟后，将反应混合物浓缩，并使用硅胶柱色谱法纯化(50％乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯)以分离得到(反式)-4-(8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(3-氟吡啶-4-基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基氨基)环己基氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.053mmol，93％的收率)，其为玻璃状的白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝2.1分钟。[M+H]＝645.42.
83C.6-((反式)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸的制备
Figure BPA00001231728401512
将83B(19mg，0.029mmol)在MeOH(1mL)中溶解。加入0.5mL 1NNaOH，并将混浊的反应混合物在65℃搅拌。在2小时后，将反应混合物冷却至室温，将pH用1N HCl调节至pH 7，并将固体经布氏漏斗过滤收集以得到6-((反式)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸其为白色固体(10.6mg，0.019mmol，65.3％的收率)。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝2.1分钟。[M+H]＝551.36.
83D.N-(3-乙酰氨基苯基)-6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401521
向N-(3-氨基苯基)乙酰胺(4.09mg，0.027mmol)、83C(10mg，0.018mmol)和DIEA在DMF(0.5mL)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)(16.06mg，0.036mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将1mL TFA加入至反应混合物中并在60℃加热。在1小时后，将反应混合物减压浓缩并使用含有TFA的制备型HPLC纯化以分离得到N-(3-乙酰氨基苯基)-6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4mg，5.02μmol，27.6％的收率)，其为白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.3分钟。[M+H]＝463.23.1HNMR(500MHz，甲醇-d3)δppm 10.99(1H，s)，7.92(1H，d，J＝1.83Hz)，7.62(1H，d，J＝8.25Hz)，7.37(2H，t，J＝8.25Hz)，7.16(1H，d，J＝8.25Hz)，6.08(1H，s)，3.80(1H，t，J＝4.35Hz)，3.09-3.26(1H，m)，2.51-2.72(1H，m，J＝6.76，6.76，3.67，3.44Hz)，2.35(2H，d，J＝10.08Hz)，2.11-2.24(3H，m)，1.98-2.14(2H，m)，1.67-1.89(2H，m，J＝12.72，12.43，12.43，3.21Hz)，1.37-1.53(2H，m)，1.20-1.38(1H，m)，0.82-1.00(2H，m)，0.58-0.76(2H，m).
实施例84
6-((反式)-4-(2-氨基乙酰氨基)环己基氨基)-8-(乙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401531
在室温向含有6-((反式)-4-氨基环己基氨基)-8-(乙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.025g，0.061mmol)、二异丙基乙胺(0.053mL，0.303mmol)和BOP(0.080g，0.182mmol)在DMF中的混悬液中加入BOC-甘氨酸(0.021g，0.121mmol)。将所得的混悬液在环境温度搅拌30分钟。将深棕色溶液用乙酸乙酯和水稀释。分离各层并将水相用5mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机萃取物，在经无水硫酸钠干燥之前用水和10％氯化锂水溶液洗涤五次。过滤并减压浓缩得到白色固体，其在室温在CH2Cl2(0.5mL)中混悬。加入TFA(0.5mL)，得到均匀的溶液。在室温保持30分钟后，将粗物质用1mL THF稀释并经制备型HPLC纯化(使用YMC ODS C-1830×250mm柱，10-100％B(溶剂A：含有0.1％TFA的10％MeOH水溶液；溶剂B：含有0.1％TFA的90％MeOH水溶液)和历时30分钟以线性梯度洗脱，流速在25mL/min，在220nm监测(保留时间＝27.545分钟))。将适当的馏分浓缩并冻干过夜，得到6-((反式)-4-(2-氨基乙酰氨基)环己基氨基)-8-(乙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(19mg，0.027mmol，44.9％的收率)，其为白色泡沫状物。MS：[M+H]＝470.0。HPLC：保留时间＝3.121分钟。(Waters sunfire 4.6x50mm C185μm 4分钟/1分钟保持时间0-100％(A-B)A＝10％MeOH-90％水-0.1％TFA，B＝90％MeOH-10％水-0.1％TFA).
实施例85
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-苯胺基-N-(2-甲基-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401541
85A.6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺的制备
Figure BPA00001231728401542
将N-(4-甲氧基苄基)苯胺(6.42g，30.10mmol)在THF(10mL)中的溶液在25℃搅拌，并加入叔丁醇钾(1M在THF中的溶液，90.30mL，90.30mmol)。在30分钟后，加入8-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(7.00g，30.10mmol，WO2007/038314的实施例1)，并将反应溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物经ISCO纯化(5％EtOAC/DCM；120g柱)得到6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(9.09g，83％的收率)，其为黄褐色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝3.918分钟。[M+H]＝365.07.
85B.6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸的制备
Figure BPA00001231728401543
在-78℃向6-氯-N-(4-甲氧基苄基)-N-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-胺(1.00g，2.754mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入n-BuLi(1.32mL，3.305mmol，2.5M在己烷中的溶液)。在30分钟后，在-78℃将CO2气流引入至反应混合物中且保持20分钟并在室温保持额外的20分钟。将反应混合物用H2O(25mL)淬灭并用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(100mL)和水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(0.629g，56％的收率)，其为黄色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝3.736分钟。[M+H]＝409.02.
85C.6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401551
将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸(150mg，0.37mmol)在8OCl2(2mL)中的溶液在60℃加热1小时。将反应混合物浓缩，减压干燥并在DCM(3mL)中溶解。加入2-甲基吡啶-4-胺(45mg，0.41mmol)和TEA(0.16mL，1.11mmol)并将反应混合物在室温搅拌12小时，浓缩然后经硅胶柱色谱法纯化(5％MeOH在DCM中的溶液)得到6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(102mg，55％的收率)，其为黄色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝3.263分钟。[M+H]＝499.06.
85D.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-苯胺基-N-(2-甲基-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401561
将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(苯基)氨基)-N-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.201mmol)和(反式)-环己烷-1，4-二胺(9459mg，4.016mmol)在160℃加热1小时。将反应混合物在TFA(5mL)中溶解并在70℃加热2小时。将反应混合物浓缩，在甲醇中溶解并经制备型HPLC纯化(Phenomenex Axia Luna 5微米30×100mm，30％B(溶剂B＝90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)至100％B在A(溶剂A＝10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA)中)以得到6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-苯胺基-N-(2-甲基-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(39mg，48.5％的收率)，其为白色固体。LC/MS(Phenomenex Luna 5微米C184.6×30mm，历时2分钟从0至100B，保持1分钟，流速＝5mL/min，在254nm检测，溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA；溶剂B：10％水/90％甲醇/0.1％TFA)。保留时间＝1.320分钟，[M+H]＝457.28.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.35-11.58(1H，m)，9.33(1H，s)，8.48-8.74(1H，m)，8.14(1H，s)，7.93-8.04(1H，m)，7.87(3H，d，J＝4.28Hz)，7.59-7.81(1H，m)，7.31-7.52(3H，m)，7.07-7.26(1H，m)，6.87-7.06(1H，m)，6.29(1H，s)，3.53-3.77(1H，m)，2.93-3.22(1H，m)，2.65(3H，s)，2.05-2.25(2H，m)，1.87-2.09(2H，m)，1.09-1.52(4H，m).
实施例86
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728401571
86A.6-氯-8-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401572
实施例86A按照如实施例48A的相同方式使用适当的起始物质来制备。
86B.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-8-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728401581
实施例86B使用在实施例40中描述的操作由86A来制备。HPLC保留时间＝2.413分钟(Chromolith SpeedROD 4.6×50mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H]＝479.0
表1中的下述实施例可按照与实施例34中描述的操作所类似的方式由8B来制备。
Figure BPA00001231728401591
Figure BPA00001231728401601
Figure BPA00001231728401611
Figure BPA00001231728401621
Figure BPA00001231728401631
Figure BPA00001231728401641
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实施例564
6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-吡啶-4-基-8-(嘧啶-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728403441
564A.6-氯-N-(吡啶-4-基)-8-(嘧啶-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
将嘧啶-4-胺(37.0mg，0.389mmol)在脱气的二噁烷(4mL)中的溶液用6，8-二氯-N-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.325mmol)、Pd2(dba)3(14.86mg，0.016mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(9.39mg，0.016mmol)和Cs2CO3(211mg，0.649mmol)处理。将反应混合物用氩气清洗并加热至100℃且保持4小时。然后将反应混合物冷却至室温并浓缩。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解，过滤并经反相HPLC纯化(YMCODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度洗脱，在220nm监测)。分离得到产物(保留时间＝22.555分钟)并冻干至干燥以得到6-氯-N-(吡啶-4-基)-8-(嘧啶-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(12mg，10.08％)。HPLC保留时间＝2.463分钟(YMC S5ODS4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝367.0.
564B.6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-吡啶-4-基-8-(嘧啶-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728403451
将6-氯-N-(吡啶-4-基)-8-(嘧啶-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(12mg，0.033mmol)在NMP(1mL)中的溶液用(反式)-环己烷-1，4-二胺(37.4mg，0.327mmol)处理并加热至120℃且保持4小时。将粗制反应产物在中少量的MeOH溶解并经反相HPLC纯化(YMC ODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度洗脱，在220nm监测)。分离得到产物(保留时间＝19.202分钟)并冻干至干燥以得到6-((反式-4-氨基环己基)氨基)-N-吡啶-4-基-8-(嘧啶-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(2.1mg，8.59％)。1H NMR(500MHz，DMSO)δppm 8.87(1H，s)，8.65-8.74(3H，m)，8.51(1H，d，J＝10.45Hz)，8.25(2H，d，J＝6.60Hz)，8.21(2H，s)，7.25(1H，d，J＝6.05Hz)，3.82-3.93(1H，m)，3.16-3.24(1H，m)，2.39(2H，d，J＝14.57Hz)，2.11-2.22(3H，m)，1.45-1.68(4H，m)。HPLC保留时间＝1.888分钟(YMC S5 ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝445.0.
Figure BPA00001231728403461
Figure BPA00001231728403471
实施例569
8-(环丙基氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-6-((1-甲基-哌啶-4-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728403481
向微波管中装入6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(35mg，0.075mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(86mg，0.750mmol)和NMP(1mL)。对反应混合物在微波中(300W)在100℃辐射20分钟。将粗制反应混合物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMCODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度洗脱，在220nm监测)。分离得到产物(保留时间＝30.463分钟)并冻干至干燥。将粗物质在CH2Cl2(2mL)中溶解并用TFA(0.5mL)处理且在室温搅拌2小时，然后浓缩至干燥。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMC ODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度洗脱，在220nm监测)。分离得到产物(保留时间＝24.643分钟)并冻干至干燥以得到8-(环丙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(8.5mg，14.42％)。HPLC保留时间＝2.681分钟(YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝425.0.
实施例570
8-(环丙基氨基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-6-((2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BPA00001231728403491
向微波管中装入6-氯-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(35mg，0.075mmol)、DL-α-氨基-ε-己内酰胺(96mg，0.750mmol)和NMP(1mL)。将反应混合物在100℃辐射(300W)40分钟。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMCODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度洗脱，在220nm监测)。分离得到产物(保留时间＝35.053分钟)并冻干至干燥。将所得的物质在DCM(2mL)中溶解并用TFA(0.5mL，6.49mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌三小时，然后浓缩至干燥。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMC ODS-A 5μm30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度洗脱，在220nm监测)。分离得到产物(保留时间＝30.556分钟)并冻干至干燥以得到8-(环丙基氨基)-N-(3-氟吡啶-4-基)-6-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(7mg，13.73％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 11.24(1H，s)，8.73(1H，d，J＝2.77Hz)，8.45(1H，d，J＝5.54Hz)，8.39(1H，t)，8.01(1H，s)，7.84(1H，t，J＝6.04Hz)，7.66(1H，s)，6.99(1H，s)，6.31(1H，s)，4.54(1H，d，J＝9.57Hz)，2.98-3.24(3H，m)，1.80-2.02(2H，m)，1.67(1H，d，J＝14.10Hz)，1.37-1.59(2H，m)，1.20-1.32(1H，m)，0.73-0.85(2H，m)，0.54-0.70(2H，m)。HPLC保留时间＝3.633分钟(YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝439.0.
实施例571
N-(2-氯-吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)-6-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
571A.N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
向微波管中装入6-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.207mmol)、四氢-2H-噻喃-4-胺(121mg，1.034mmol)和NMP(2mL)。对反应混合物在120℃辐射(300W)20分钟。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMCODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，60分钟梯度洗脱，在254nm监测)。分离得到产物(保留时间＝68.837分钟)并冻干至干燥以得到N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(27mg，17.32％)。HPLC保留时间＝4.816分钟(YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝563.9.
571B.N-(2-氯-吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)-6-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728403511
将N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(27mg，0.048mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液用TFA(1.0mL，12.98mmol)处理并在室温搅拌1小时，然后浓缩至干燥。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMCODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度洗脱，在254nm监测)。分离得到产物(保留时间＝36.913分钟)并冻干至干燥以得到N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)-6-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(2.9mg，8.33％)。HPLC保留时间＝4.481分钟(YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝443.9.
实施例572
4-((3-((2-氯-吡啶-4-基)氨基甲酰基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)四氢-2H-噻喃-1-氧化物(4-((3-((2-chloro-4-pyridinyl)carbamoyl)-8-(cyclopropylamino)imidazo[1，2-b]pyridazin-6-yl)amino)tetrahydro-2H-thiopyranium-1-olate)
Figure BPA00001231728403512
将N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(27mg，0.048mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液用TFA(1.0mL，12.98mmol)处理并在室温搅拌1小时，然后浓缩至干燥。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMCODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度洗脱，在254nm监测)。分离得到产物(保留时间＝32.303分钟)并冻干至干燥以得到4-((3-((2-氯-吡啶-4-基)氨基甲酰基)-8-(环丙基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)四氢-2H-噻喃-1-氧化物(1.6mg，4.76％)。HPLC保留时间＝3.816分钟(YMC S5ODS 4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝459.9.
实施例573
N-(2-氯-吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺
573A.N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728403522
将四氢-2H-吡喃-4-胺(105mg，1.034mmol)和6-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(50mg，0.103mmol)在NMP(1mL)中的溶液加热至140℃。将反应混合物搅拌16小时直到起始物质耗尽，然后冷却至室温。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMC ODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，40分钟梯度洗脱，在220nm监测)。分离得到产物(保留时间＝47.580分钟)并冻干至干燥，得到N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(7mg，11.57％)。HPLC保留时间＝4.595分钟(YMC S5ODS4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝548.0.
573B.N-(2-氯-吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BPA00001231728403531
将N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基(4-甲氧基苄基)氨基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(7mg，0.013mmol)在DCM(1mL)中的溶液用TFA (0.5mL，6.49mmol)处理并在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥。将粗制反应产物在少量的MeOH中溶解并经反相HPLC纯化(YMC ODS-A 5μm 30×250mm，含有0.1％TFA的10-90％甲醇水溶液，25mL/min，30分钟梯度洗脱，在220nm监测)。分离得到产物(保留时间＝35.169分钟)并冻干至干燥以得到N-(2-氯吡啶-4-基)-8-(环丙基氨基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰胺(2.5mg，35.9％)。1H NMR 400MHz，DMSO-D6)δppm 11.40(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.54Hz)，7.97(1H，s)，7.75(1H，s)，7.70(1H，d，J＝5.79Hz)，7.65(1H，s)，7.10(1H，d，J＝6.55Hz)，6.00(1H，s)，3.85-4.06(3H，m)，1.93-2.08(2H，m)，1.43-1.61(2H，m)，0.71-0.81(2H，m，J＝5.54Hz)，0.57-0.68(2H，m)。HPLC保留时间＝4.160分钟(YMC S5ODS4.6×50mm，含有0.2％H3PO4的10-90％甲醇水溶液，4分钟梯度洗脱，在220nm监测)。[M+H+]＝428.0.

Claims (15)

1.根据式I的化合物或者其药用盐：
Figure FPA00001231728300011
其中
R1和R3各自独立选自氢、卤素、氰基和C1-4烷基；
R2选自环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、-C(＝O)烷基、-S(O)2烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；
R5选自氢和C1-4烷基；
R6选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；以及
R7选自氢和C1-4烷基；或者
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-、6-或者7-元单环杂芳基环或者杂环基环，或者形成任选取代的7-至11-元二环杂芳基环或者杂环基环；
R8选自氢和C1-4烷基；以及条件是如果R2为
Figure FPA00001231728300012
R4为
Figure FPA00001231728300013
R6为
Figure FPA00001231728300014
则R3不为氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R2选自芳基、取代的芳基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、5-或者6-元杂环基和杂芳基，以及取代的5-或者6-元杂环基和杂芳基。
3.根据权利要求2的化合物，其中
R2选自苯基、环己基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、哒嗪基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、三嗪基和三唑基，其中每个R2任选取代有卤素、氰基、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、-OR2a、-NR2aR2b、-NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、-C(＝O)OR2a，其中R2a和R2b各自独立选自氢和C1-4烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中
R4选自烷基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基，其中每个R4任选被T1、T2和/或者T3中的一至三个基团取代；
T1、T2和T3各自独立选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-(CHR)rSO3H、-(CHR)rSR9、-(CHR)rS(O)pR11、-(CHR)rS(O)pNR9R10、-(CHR)rNR9S(O)pR11、-(CHR)rOR9、-(CHR)rCN、-(CHR)rNR9R10、-(CHR)rNR9C(＝O)R10、-(CHR)rNR9C(＝O)NR9R10、-(CHR)rC(＝O)OR9、-(CHR)rC(＝O)R9、-(CHR)rOC(＝O)R9、-(CHR)rC(＝O)NR9R10、-(CHR)r-环烷基、-(CHR)r-杂环基、-(CHR)r-芳基和-(CHR)r-杂芳基，其中当化合价允许时，所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；每个p独立地为1或者2；每个r独立地为0、1、2或者3；或者
位于相邻环原子上的T1和T2与它们所连接的环原子一起形成稠合的环烷基、稠合的芳基、稠合的杂芳基或者稠合的杂环基，其中当化合价允许时，所述的环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；
每个R独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R9和R10各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或者杂环基，其中当化合价允许时，所述的杂芳基或者杂环基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；
每个R11独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R12、R13和R14各自独立选自C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C2-4烯基、取代的C2-4烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、-O(C1-4烷基)、-OCF3、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)3 +、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、-C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和任选取代的苯基。
5.根据权利要求4的化合物，其中
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、4-、5-或者6-元单环杂芳基或者杂环基，每个基团任选被T1、T2和/或者T3中的一至三个基团取代；以及
T1、T2和T3各自独立选自F、Cl、Br、C1-4烷基、卤代烷基、-(CH2)rOR9、-(CH2)rC(＝O)R9、-(CH2)rC(＝O)OR9、-(CH2)rC(＝O)NR9R10、-(CH2)rNR9R10、-(CH2)rNR9C(＝O)R10、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR9C(＝O)NR9R10、-(CH2)rS(O)2R11、-(CH2)rS(O)2NR9R10、-(CH2)rOH、-(CH2)rCN、-(CH2)r-C3-6环己基、-(CH2)r苯基、-(CH2)r吗啉基、-(CH2)r吡啶基、-(CH2)r吡唑基、-(CH2)r四唑基、-(CH2)r环丙基、-(CH2)r吡咯烷基、-(CH2)r哌啶基、-(CH2)r呋喃基、-(CH2)r咪唑基、-(CH2)r嘧啶基、-(CH2)r哌嗪基和-(CH2)r哒嗪基、-(CH2)r咪唑基、-(CH2)r吡唑基、-(CH2)r三唑基、-(CH2)r噻唑基，当化合价允许时，每个环基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；每个r独立地为0、1或者2；
R9和R10各自独立选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-(CH2)vOH、-(CH2)vN(烷基)2、C3-6环烷基、苯基、吡咯烷基、吗啉基和吡啶基，其中所述的C3-6环烷基、吡咯烷基、吗啉基和吡啶基任选取代有NH2、羟基、C1-4烷基和芳基；每个v独立地为1、2或者3；
R12、R13和R14各自独立选自羟基、C1-4烷基和苯基，所述的苯基任选取代有羟基、硝基和卤素。
6.根据权利要求1的化合物，其中
R6选自C1-4烷基、芳基、C3-7环烷基、5-或者6-元单环杂环基和杂芳基，其中R6任选被T4、T5和/或者T6中的一至三个基团取代；
T4、T5和T6独立选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-(CHR)rSR15、-(CHR)rS(O)qR17、-(CHR)rS(O)qNR15R16、-(CHR)rNR15S(O)qR17、-(CHR)rNR15S(O)qNR15R16、-(CHR)rOR15、-(CHR)rNR15R16、-(CHR)rNR15C(＝O)R16、-(CHR)rNR15C(＝O)OR16、-(CHR)rNR15C(＝O)NR15R16、-(CHR)rC(＝O)R15、-(CHR)rC(＝O)OR15、-(CHR)rOC(＝O)R15、-(CRR)rSO3H、-(CRR)rC(＝O)NR15R16、-(CHR)r-环烷基、-(CHR)r-杂环基、-(CHR)r-芳基和-(CHR)r-杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选取代有OH和NH2；每个q独立地为1或者2；每个r独立地为0、1、2或者3；
R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
每个R17独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基。
7.根据权利要求6的化合物，其中
R6为C3-7环烷基，其任选被T4、T5和/或者T6中的一至三个基团取代；
T4、T5和T6各自独立选自-(CH2)rOR15、-(CH2)rNR15R16、-(CH2)rNR15S(O)qR17、-(CH2)rNR15S(O)qNR15R16、-(CH2)rNR15C(＝O)R16、-(CH2)rNR15C(＝O)OR16、-(CH2)rNR15C(＝O)NR15R16、-(CH2)rC(＝O)OR15，每个q独立地为1或者2；且每个r独立地为0、1或者2；
R15和R16各自独立选自氢、-(CR20R21)wR22、-(CR20R21)wNR18R19、-(CR20R21)wC(＝O)R18、-(CR20R21)wC(＝O)OR18、-(CR20R21)wOR18、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；每个w独立地为1、2或者3；
R17独立选自-(CR20R21)wR22、-(CR20R21)wNR18R19、-(CR20R21)wC(＝O)R18、-(CR20R21)wC(＝O)OR18、-(CR20R21)wOR18、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；每个w独立地为1、2或者3；
R18和R19各自独立选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，每个基团任选取代有C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、CO2H、-OC(CH3)3、-(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH；或者
R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-、6-或者7-元单环杂环基或者杂芳基；
R20和R21各自独立选自氢、F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、CO2H、-OC(CH3)3、-(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；以及
R22选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、-O(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、NHC(＝NH)NH2、-C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、苯基和取代的苯基。
8.根据权利要求6的化合物，其中
R6为C1-4烷基，其任选被T4、T5和/或者T6中的一至三个基团取代；
T4、T5和T6各自独立选自OR15、NR15R16、NR15C(＝O)R16、NR15C(＝O)OR16、NR15C(＝O)NR15R16、-C(＝O)OR15、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R15和R16各自独立选自氢、烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
R7选自氢和C1-3烷基；或者
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-、6-或者7-元单环杂芳基环或者杂环基环，或者形成任选取代的7-至11-元二环杂芳基环或者杂环基环。
9.具有式I(a)的化合物或者其药用盐：
其中：
R2选自芳基、取代的芳基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、5-或者6-元杂环基和杂芳基，和任选取代以下基团的取代的5-或者6-元杂环基和杂芳基：卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、取代的C1-4烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、-OR2a、-NR2aR2b、-NR2aC(＝O)R2b、-C(＝O)NR2aR2b、-C(＝O)OR2a，其中R2a和R2b各自独立选自氢和C1-4烷基；
R4选自氢、C1-4烷基、芳基、C3-7环烷基、杂环基和杂芳基，每个基团任选被T1、T2和/或者T3中的一至三个基团取代；
T1、T2和T3各自独立选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-(CH2)rSO3H、-(CH2)rSR9、-(CH2)rS(O)pR11、-(CH2)rS(O)pNR9R10、-(CH2)rNR9S(O)pR11、-(CH2)rOR9、-(CH2)rCN、-(CH2)rNR9R10、-(CH2)rNR9C(＝O)R10、-(CH2)rNR9C(＝O)NR9R10、-(CH2)rC(＝O)OR9、-(CH2)rC(＝O)R9、-(CH2)rOC(＝O)R9、-(CH2)rC(＝O)NR9R10、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中当化合价允许时，所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；或者
位于相邻环原子上的T1和T2与它们所连接的环原子一起形成稠合的环烷基、稠合的芳基、稠合的杂芳基或者稠合的杂环基，其中当化合价允许时，所述的环烷基、芳基、杂芳基或者杂环基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；每个p独立地为1或者2；每个r独立地为0、1、2或者3。
Rq和R10各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成杂芳基或者杂环基，其中当化合价允许时，所述的杂芳基或者杂环基任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；
每个R11独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R12、R13和R14各自独立选自C1-4烷基、取代的C1-4烷基、C2-4烯基、取代的C2-4烯基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、-O(C1-4烷基)、-OCF3、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)3 +、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、-C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2和任选取代的苯基；
R6选自C1-4烷基、芳基、C3-7环烷基、5-或者6-元单环杂环基和杂芳基，其中R6任选被T4、T5和/或者T6中的一至三个基团取代；
T4、T5和T6独立选自卤素、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、硝基、氰基、-(CH2)rSR15、-(CH2)rS(O)qR17、-(CH2)rS(O)qNR15R16、-(CH2)rNR15S(O)qR17、-(CH2)rNR15S(O)qNR15R16、-(CH2)rOR15、-(CH2)rNR15R16、-(CH2)rNR15C(＝O)R16、-(CH2)rNR15C(＝O)OR16、-(CH2)rNR15C(＝O)NR15R16、-(CH2)rNR15C(＝O)NR15C(＝O)R16、-(CH2)rC(＝O)R15、-(CH2)rC(＝O)OR15、-(CH2)rOC(＝O)R15、-(CH2)rSO3H、-(CH2)rC(＝O)NR15R16、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-杂环基、-(CH2)r-芳基和-(CH2)r-杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选取代有OH或者NH2；每个q独立地为1或者2；每个r独立地为0、1、2或者3；
R15和R16各自独立选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-、6-或者7-元单环杂环基或者杂芳基；
每个R17独立选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
10.根据权利要求9的化合物，其中
R2选自苯基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和苯并噻唑基，其中每个R2任选取代有F、Cl、Br、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂芳基、-OR2a、-NR2aR2b、-NHC(＝O)R2a、-C(＝O)NR2aR2b，其中R2a和R2b各自独立选自氢和C1-4烷基；
R4选自C1-4烷基、苯基、C3-6环烷基和4-、5-或者6-元单环杂芳基或者杂环基，每个基团任选被T1和/或者T2中的一至二个基团取代；
T1和T2各自独立选自F、Cl、Br、C1-4烷基、卤代烷基、-(CH2)rOR9、-(CH2)rC(＝O)R9、-(CH2)rC(＝O)OR9、-(CH2)rC(＝O)NR9R10、-(CH2)rNR9R10、-(CH2)rNR9C(＝O)R10、-(CH2)rNR9C(＝O)NR9R10、-(CH2)rS(O)2R11、-(CH2)rS(O)2NR9R10、-(CH2)rCN、-(CH2)r环己基、-(CH2)r苯基、-(CH2)r吗啉基、-(CH2)r吡啶基、-(CH2)r吡唑基、-(CH2)r环丙基、-(CH2)r吡咯烷基、-(CH2)r哌啶基、-(CH2)r呋喃基、-(CH2)r咪唑基、-(CH2)r嘧啶基、-(CH2)r哌嗪基和-(CH2)r哒嗪基、-(CH2)r咪唑基、-(CH2)r吡唑基、-(CH2)r三唑基、-(CH2)r四唑基、-(CH2)r噻唑基，当化合价允许时，每个基团任选取代有R12、R13和/或者R14中的一至三个基团；每个r独立地为0、1、2或者3；
R9和R10各自独立选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rN(烷基)2、C3-6环烷基、苯基、吡咯烷基、吗啉基和吡啶基，每个环基任选取代有NH2、C1-4烷基和芳基；
每个R11选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
R12、R13和R14各自独立选自羟基、任选取代有羟基和卤素的C1-4烷基，和苯基；
R6选自C1-4烷基、C3-7环烷基、5-至6-元单环杂芳基或者杂环基，每个基团任选被T4和T5中的一至二个基团取代；
T4和T5各自独立选自C1-4烷基、-(CH2)rNR15R16、-(CH2)rNR15S(O)qR17、-(CH2)rNR15S(O)qNR15R16、-(CH2)rOR15、-(CH2)rNR15C(＝O)R16、-(CH2)rNR15C(＝O)NR15C(＝O)R16、-(CH2)rNR15C(＝O)OR16、-(CH2)rNR15C(＝O)NR15R16、-(CH2)rC(＝O)OR15、-(CH2)r-环烷基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)r-杂芳基和-(CH2)r-杂环基；每个q独立地为1或者2，每个r独立地为0、1或者2；
R15和R16各自独立选自氢、氰基、-(CR20R21)wR22、-(CR20R21)wNR18R19、-(CR20R21)wNR18C(＝O)R19、-(CR20R21)wC(＝O)R18、-(CR20R21)wC(＝O)NR18R19、-(CR20R21)wC(＝O)OR18、-(CR20R21)wOR18、-(CR20R21)wS(O)2R22、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，其中所述的取代基选自C1-4烷基、F、Cl、Br、NH2、NO2、CN和OH；或者
R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或者7-元单环杂环基或者杂芳基，所述杂环基或杂芳基任选取代有OH、未取代的和取代有-O(C1-4烷基)的C1-4烷基；每个w独立地为1、2或者3；
R17独立选自氰基、-(CR20R21)wR22、(CR20R21)wNR18R19、-(CR20R21)wNR18C(＝O)R19、-(CR20R21)wC(＝O)R18R19、-(CR20R21)wC(＝O)OR18、-(CR20R21)wOR18，每个w独立地为1、2或者3；烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基，其中所述的取代基选自C1-4烷基、F、Cl、Br、NH2、NO2、CN和OH；
R18和R19各自独立选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基，每个基团任选取代有C1-6烷基、-(CH2)r-C3-6环烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、CO2H、-OC(CH3)3、-(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH；或者
R18和R19与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-、6-或者7-元单环杂环基或者杂芳基；
R20和R21各自独立选自氢、F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、CO2H、-OC(CH3)3、-(CH2)rOC1-5烷基、OH、SH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
R22选自氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、羟基、氰基、硝基、CF3、-O(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-S(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH2、-C(＝O)(C1-4亚烷基)NH(烷基)、NHC(＝NH)NH2、-C(＝O)(C1-4亚烷基)N(C1-4烷基)2、杂环基、杂芳基和苯基，其中所述的杂环基、杂芳基和苯基任选取代有C1-4烷基、卤素和＝O。
11.药物组合物，其包含权利要求1的一种或多种化合物以及药用载体。
12.药物组合物，其包含权利要求1的一种或多种化合物，以及结合有药用载体和一种或多种其它抗癌药或者细胞毒性药物。
13.用于治疗癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎的方法，包括给予需要治疗的哺乳动物物种治疗有效量的权利要求1的一种或多种化合物。
14.权利要求13的方法，其中所述癌症为前列腺癌、胰管肾上腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤和黑色素瘤、多发性骨髓瘤和/或者急性骨髓性白血病(AML)。
15.权利要求1至10中任一项的化合物在制备用于治疗患者的癌症的药物中的用途。
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