CN102325752B - 咔唑和咔啉激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其药用盐。式(I)化合物抑制Jak2的酪氨酸激酶活性，由此使它们可用作用于治疗癌症和其它疾病的抗增殖药物。

Description

咔唑和咔啉激酶抑制剂
本申请要求2008年12月19日提交的美国临时申请61/139,042的优先权。
技术领域
本发明涉及可用作抗癌药物/抗增殖药物的新颖化合物。本发明还涉及使用所述化合物治疗增殖性疾病(诸如癌症)的方法及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
为了鉴定用于治疗Ph(-)骨髓增殖性疾病的新措施而作出的努力已得到以下事实的支持：在MPD(骨髓增殖性疾病)患者中观察到Jak-Stat信号传导途径的组成性活化。具体地，在Jak2的残基617处单一缬氨酸向苯丙氨酸的突变(Jak2-V617F)已在大多数PV(95％)、ET(50-60％)和PMF(50-60％)患者中被观察到(表2，Kralovics et al.，2005；Baxter et al.，2005；Tefferi et al.，2005)。V617F突变位于Jak2基因的以下区域内，所述区域编码伪激酶(pseudokinase)结构域，据信所述伪激酶结构域作为调节Jak2酪氨酸激酶活性的自抑制结构域而发挥功能。也以较小的频率(在PV和ET中＜5％)观察到Jak2的外显子12中的以下突变，所述突变也导致组成性Jak2激酶活性且与Jak2V617F损伤相互排斥(Pardanari et al.，2007；Scott et al.，2007)。Jak2为非受体酪氨酸激酶家族的成员且作为细胞因子受体信号传导调节剂而发挥功能，所述非受体酪氨酸激酶家族还包括Jak1、Tyk2和Jak3(参见Murray，2007)。细胞因子与其同源受体结合后，与受体结合的Jak家族成员被活化且对STAT即一种潜在的转录因子进行磷酸化，所述STAT在由Jak介导的磷酸化后发生二聚化且易位到细胞核中以调节基因表达。遗传学研究和生物化学研究已确定了Jak家族成员与各种细胞因子受体结合的不同组合。例如，红细胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)与受体的结合导致Jak2的显著活化以介导下游信号传导。与Jak2-V617F突变相关MPD的病理生理学一致，这些细胞因子分别促进作为PV、ET和PMF基础的细胞类型的分化和扩增。与其它遗传学活化事件不同，Jak2-V617F的表达不足以促进基于细胞的模型系统中的转化且已被证实需要I型细胞因子受体的共表达，这突出了Jak-细胞因子受体相互作用的重要功能共依赖性(Lu et al.，2005)。引人关注的是，TPO受体中的活化突变(MPL，在残基515处色氨酸被亮氨酸代替)已在以下MPD患者(分别为5％和1％)中被鉴定，所述MPD患者患有导致组成性Jak2-Stat活化的Jak2-V617F阴性PMF和ET(Pikman et al.，2006)。这些观察结果表明Jak-Stat信号转导可通过MPD中在通路中的多个点处的突变以相互排斥的方式来活化且暗示在Jak2-V617F和MPL-W515L阴性MPD中可能存在其它通路突变。
Jak2信号传导可驱动Ph(-)MPD的重要证据在啮齿类动物模型中得以体现，其中在造血干细胞隔室中重建Jak2-V617F突变信号传导。几个实验室证实Jak2-V617F向小鼠骨髓中的病毒转导及随后向受体小鼠中的再次植入重建了人类MPD的几个方面(Wernig et al.2006；Lacout et al.，2006；Bumm et al.，2006；Zaeleskas et al.，2006)。这些特征包括提高的血细胞比容、由髓外造血引起的脾大、粒细胞增多和骨髓纤维化，所有这些特征也在真性红细胞增多中出现。引人关注的是，与人类病症不同，在这些鼠类模型中没有观察到血小板增多，而血小板增多似乎可归因于促进血小板扩增的继发性遗传事件(Wernig et al.，2006)。与暗示有原发性骨髓纤维化(包括脾大、肝大和骨髓网状纤维化)的Jak2-V617F动物相比，TPO受体突变(MPL-W515L)在啮齿类动物骨髓中的类似重建导致了发作较快的骨髓增殖性疾病(Pikman et al.，2006)。另外，与Jak2-V617F模型不同，表达MPL-W515L的小鼠显示出可观的血小板增多，这可能表明了与该谱系扩增中的Jak2-V617F相比受体活化的更主要功能。然而，这些观察结果共同强调了MPL-W515L和Jak2-V617F在人类MPD进程中作为驱动性突变的作用。
有关MPD遗传基础的关键问题是除Jak2和MPL外促进疾病进展的其它遗传事件的作用。一些证据暗示了MPD疾病进展中的其它遗传改变。事实上，有丝分裂重组在MPD患者中经常发生以产生两个Jak2-V617F等位基因，这表明选择出了与突变激酶纯合的细胞克隆(Levine et al.，2005)。就此而言重要的是，开发条件性Jak2-V617F敲除动物且确定纯合型Jak2-V617F负担与杂合型Jak2-V617F负担的表型结果。另外，有证据表明使患者易于较早出现Jak2-V617F的遗传种系等位基因(Goerttler et al.，2005；Levine et al.，2006)及染色体区域20q在一些MPD患者中的缺失。虽然在临床上观察到MPD以中等水平向AML的转化且在白血病中观察到活化的Jak染色体易位，但流行病学数据表明存在以下疑问：Jak2-V617F为该背景下的遗传驱动物，这表明完全的白血病转化需要其它遗传改变(Theocharides et al.，2007)。虽然观察到这些现象，但用小分子抑制剂进行的Jak2抑制足以在临床前动物模型中调节疾病的进程，这表明Jak2的活化足以维持MPD(Paradani et al.，2007)。重要的是，鉴定这些其它遗传改变且破译这些遗传改变在Jak2-V617F和MPL-W515L的背景下如何促进PV、ET和PMF的疾病进展。还重要的是，实施方法以鉴定其它Jak2通路组成在不与Jak2-V617F、Jak2外显子12或MPL-W515L突变的出现相关的MPD患者中是否突变。
发明内容
本发明提供式(I)化合物、使用所述化合物的药物组合物及使用所述化合物的方法。
本发明提供式(I)化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
R1为-CONH2；
D为N或CR5；
E为N、N(+)-O(-)或CR6；
X和Y一起形成取代有0-2个R4的5或6元部分饱和或芳族碳环；或取代有0-2个R4的含有1-2个氮原子的5或6元杂环；
Z为键、NR、CRR、-CH＝CH-、O或S；
R2为任选取代有0-3个Ra的C3-8环烷基、任选取代有0-3个Ra的C3-8碳环基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R4独立为氢、卤素、取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-CO-NR7-R8、-CO-NR7-SO2-R8、-(CH2)rO-R10、-(CH2)rSR10、-(CH2)rOC(O)-R10、-NR7R8、-NR-CO-R10、-NR-CO-O-R9、-NR-CO-NR7-R8、-CO-O-R、SO2R10或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R5和R6独立为H、卤素或C1-4烷基；
R独立为H或C1-4烷基；
R7和R8独立为氢、取代有0-2个R7a的C1-6烷基、取代有0-2个R7a的C3-6环烷基、取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环；
R7a为氢；C＝O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；取代有0-2个Ra的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
R9为任选取代有0-1个Ra C1-6烷基、任选取代有Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R10为氢、任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有0-1个Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R11和R12独立为氢；取代有0-1个Rd的C1-6烷基；取代有0-1个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Rd；可选择地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；
Ra为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-2个Rb；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Rb，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢；取代有0-2个Rd的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd；
Rc为C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rb、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或-(CH2)r-(取代有0-1个Rf的苯基、取代有0-1个Rf的吡咯烷基、取代有0-1个Rf的咪唑基、取代有0-1个Rf的吗啉基、取代有0-1个Rf的吡唑基、取代有0-1个Rf的1，4-二氮杂环庚烷基、取代有0-1个Rf的哌啶基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、哌嗪基或1，1-二氧代硫吗啉基)[(CH2)r-phenyl，pyrrolidinyl，imidazolyl，morpholinyl，pyrrazolyl，1，4-diazepanyl，piperidinyl substituted with 0-1Rf，1，4-oxazepanyl，piperazinyl，1，1-dioxothiomorpholinyl]；
Re为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
Rf为氢、C1-6烷基、-COCH3、-CH2CH2-COCH3、-CH2CH2-OCH3或吗啉基；
r为0、1、2、3或4。
具体实施方式
本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：
其中
R1为-CONH2；
D为N或CR5；
E为N或CR6；
X和Y一起形成取代有0-2个R4的5或6元部分饱和或芳族碳环；或取代有0-2个R4的含有1-2个氮原子的5或6元杂环；
Z为键、NR、CRR、O或S；
R2为任选取代有0-3个Ra的C3-8环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R4独立为卤素、-CO-NR7-R8、-CO-NR7-SO2-R8、-(CH2)rO-R10、-(CH2)rOC(O)-R10、-NR7R8、-NR-CO-R10、-NR-CO-O-R9、-NR-CO-NR7-R8或-CO-O-R；
R5和R6独立为H或C1-4烷基；
R独立为H或C1-4烷基；
R7和R8独立为氢、取代有0-2个R7a的C1-6烷基、取代有0-2个R7a的C3-6环烷基、取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环；
R7a为氢；C＝O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；取代有0-2个Ra的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-1个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R10为氢、任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有0-1个Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R11和R12独立为氢；取代有0-1个Rd的C1-6烷基；取代有0-1个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Rd；可选择地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；
Ra为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢；取代有0-2个Rd的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd；
Rc为C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rb、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或-(CH2)r-苯基；
Re为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
r为0、1、2、3或4。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中
R1为-CONH2；
D为N或CR5；
E为N或CR6；
X和Y一起形成取代有0-2个R4的5或6元部分饱和或芳族碳环；或取代有0-2个R4的含有1-2个氮原子的5或6元杂环；
Z为键、NR、CRR、O或S；
R2为任选取代有0-3个Ra的C3-8环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R4独立为卤素、-CO-NR7-R8、-CO-NR7-SO2-R8、-(CH2)rO-R10、-(CH2)rOC(O)-R10、-NR7R8、-NR-CO-R10、-NR-CO-O-R9、-NR-CO-NR7-R8或-CO-O-R；
R5和R6独立为H或C1-4烷基；
R独立为H或C1-4烷基；
R7和R8独立为氢、取代有0-2个R7a的C1-6烷基、取代有0-2个R7a的C3-6环烷基、取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环；
R7a为氢；C＝O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；取代有0-2个Ra的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-1个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R10为氢、任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有0-1个Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R11和R12独立为氢；取代有0-1个Rd的C1-6烷基；取代有0-1个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Rd；可选择地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；
Ra为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢；取代有0-2个Rd的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd；
Rc为C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rb、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或-(CH2)r-苯基；
Re为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
r为0、1、2、3或4。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中
X和Y一起形成取代有0-2个R4的6元部分饱和或芳族碳环；或取代有0-2个R4的含有1-2个氮原子的5或6元杂环；
R2为取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；和
Z为键或-CH＝CH-。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7和R8独立为氢、取代有0-2个R7a的C1-6烷基、取代有0-2个R7a的C3-6环烷基、-SO2-R、取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂氧杂二环辛烷基(azaoxobicyclooctanyl)、 或
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7和R8独立为氢；取代有0-2个R7a的C1-6烷基；取代有0-2个R7a的C3-6环烷基；-SO2-R；取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基和四氢吡喃基；取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基为吡啶基、吡咯烷基或咪唑基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂氧杂二环辛烷基、 或
另一个实施方案为式(I)化合物，其中
R7a为氢；C＝O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、二氮杂基、氮杂环丁烷基、咪唑基、四氢吡喃基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基或氮杂氧杂二环辛烷基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中
R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的哌啶基；
R10为氢、任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有0-1个Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的苯基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基；
R11和R12独立为氢或取代有0-1个Rd的C1-4烷基；可选择地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自：
或和
Z为键或烯基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中
D为CR5；
E为N或CR6；
Z为键；
R2为苯基、萘基、吡啶基或苯并二氧杂环戊烯基，所述基团各自取代有0-3个Ra；
R4独立为卤素、-CO-NR7-R8、-(CH2)r-O-R10、-NR7R8、-NH-CO-R10、-NH-CO-O-R9、-NH-CO-NR7-R8、-CO-O-R、取代有0-1个Rd的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R5和R6为H；
R7和R8独立为氢；取代有0-2个R7a的C1-6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基或丙基；取代有0-2个R7a的环己基；-SO2-R；取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，所述杂环选自氧杂氮杂二环辛烷基(oxaazobicyclooctanyl)、哌啶基、吗啉基、氧杂氮杂二环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基(diazapenyl)、吡咯烷基、 或
R7a为氢；C＝O；F；Cl；Br；CF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-C(O)ORb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-1个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自哌啶基、吡啶基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基和咪唑基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；或哌啶基；
R10为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或取代有0-1个Ra的哌啶基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中Ra为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-2个Rb；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Rb，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或哌嗪基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢；取代有0-2个Rd的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd；
Rc为C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rb、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或-(CH2)r-(取代有0-1个Rf的苯基、取代有0-1个Rf的吡咯烷基、取代有0-1个Rf的咪唑基、取代有0-1个Rf的吗啉基、取代有0-1个Rf的吡唑基、取代有0-1个Rf的1，4-二氮杂环庚烷基、取代有0-1个Rf的哌啶基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、哌嗪基或1，1-二氧代硫吗啉基)；
Re为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
Rf为氢、C1-6烷基、-COCH3、-CH2CH2-COCH3、-CH2CH2-OCH3或吗啉基；
r为0、1、2或3。
另一个实施方案为式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)为
另一个实施方案为式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)为
其中
Z为键；
R2为取代有0-3个Ra的苯基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统，其中所述杂环系统为吡啶基、吲唑基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、吲哚基或噻吩基；
R4独立为-CO-NR7-R8或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统，其中所述杂环系统为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基；
R7和R8独立为氢或取代有0-2个R7a的C1-3烷基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成5-10元的以下环状基团：吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，所述基团各自取代有0-2个R7a；
R7a为氢；F；Cl；Br；CN；NO2；-(CH2)rORb；-C(O)Rb；-C(O)ORb；-(CH2)rNR11R12；-NRbC(O)ORc；取代有0-2个Ra的C1-6烷基；-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吗啉基或哌啶基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
R11和R12独立为氢或取代有0-1个Rd的C1-4烷基；
Ra为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-C(O)Rb；-C(O)ORb；-OC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-2个Rb，其中所述碳环基为环丙基或环己基；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Rb，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或哌嗪基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢；取代有0-2个Rd的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd；和
r为0、1、2或3。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中
X和Y一起形成取代有0-2个R4的6元部分饱和或芳族碳环；或取代有0-2个R4的含有1-2个氮原子的5或6元杂环；
R2为取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中
R7和R8独立为氢、取代有0-2个R7a的C1-6烷基、取代有0-2个R7a的C3-6环烷基、-SO2-R、取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基或氮杂氧杂二环辛烷基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中
R7和R8独立为氢；取代有0-2个R7a的C1-6烷基；取代有0-2个R7a的C3-6环烷基；-SO2-R；取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基和四氢吡喃基；或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基为吡啶基、吡咯烷基或咪唑基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基或氮杂氧杂二环辛烷基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中
R7a为氢；C＝O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-1个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、二氮杂基、氮杂环丁烷基、咪唑基、四氢吡喃基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基或氮杂氧杂二环辛烷基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自：
或
另一个实施方案为式(I)化合物，其中所述式(I)化合物选自：
或
D为CR5；
E为N或CR6；
Z为键；
R2为苯基、萘基、吡啶基或苯并二氧杂环戊烯基，所述基团各自取代有0-3个Ra；
R4独立为卤素、-CO-NR7-R8、-O-R10、-NH2、-NH-CO-R10、-NH-CO-O-R9、-NH-CO-NR7-R8、-CO-O-R或取代有0-1个Rd的C1-6烷基；
R5和R6为H；
R7和R8独立为氢；取代有0-2个R7a的C1-6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基或丙基；取代有0-2个R7a的环己基；-SO2-R；或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，所述杂环选自氧杂氮杂二环辛烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂氮杂二环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和吡咯烷基；
R7a为氢；C＝O；F；Cl；Br；CF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-C(O)ORb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-1个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自哌啶基、吡啶基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基和咪唑基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；或哌啶基；
R10为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或取代有0-1个Ra的哌啶基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中式(I)为
或
另一个实施方案为式(I)化合物，其中式(I)为
或
D为CR5；
E为N或CR6。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中式(I)为
或
另一个实施方案为式(I)化合物，其中X和Y一起形成取代有0-2个R4的6元部分饱和或芳族碳环。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中X和Y一起形成取代有0-2个R4的5或6元部分饱和或芳族碳环；或取代有0-2个R4的含有1个氮原子的5或6元杂环。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R2为苯基、萘基、吡啶基或苯并二氧杂环戊烯基，所述基团各自取代有0-3个Ra。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R4独立为卤素、-CO-NR7-R8、-O-R10、-NH2、-NH-CO-R10、-NH-CO-O-R9、-NH-CO-NR7-R8、-CO-O-R或取代有0-1个Rd的C1-6烷基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R5和R6为H。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7和R8独立为氢；取代有0-2个R7a的C1-6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基或丙基；取代有0-2个R7a的环己基；-SO2-R；或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，所述杂环选自氧杂氮杂二环辛烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂氮杂二环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基和吡咯烷基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7a为氢；C＝O；F；Cl；Br；CF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-C(O)ORb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-1个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自哌啶基、吡啶基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基和咪唑基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；或哌啶基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R10为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或取代有0-1个Ra的哌啶基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中所述化合物为
另一个实施方案为式(I)化合物，其中所述化合物为
另一个实施方案为式(I)化合物，其中Z为键或-CH＝CH-。另一个实施方案为式(I)化合物，其中Z为键。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R2为取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统。另一个实施方案为式(I)化合物，其中R2为苯基、萘基、吡啶基或苯并二氧杂环戊烯基，所述基团各自取代有0-3个Ra。另一个实施方案为式(I)化合物，其中R2为取代有0-3个Ra的苯基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统，其中所述杂环系统为吡啶基、吲唑基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、吲哚基或噻吩基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R4独立为卤素、-CO-NR7-R8、-(CH2)r-O-R10、-NR7R8、-NH-CO-R10、-NH-CO-O-R9、-NH-CO-NR7-R8、-CO-O-R、取代有0-1个Rd的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统。另一个实施方案为式(I)化合物，其中R4独立为-CO-NR7-R8或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统，其中所述杂环系统为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R5和R6为H。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7和R8独立为氢、取代有0-2个R7a的C1-6烷基、取代有0-2个R7a的C3-6环烷基、-SO2-R、取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂氧杂二环辛烷基、 或
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7和R8独立为氢；取代有0-2个R7a的C1-6烷基；取代有0-2个R7a的C3-6环烷基；-SO2-R；取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基和四氢吡喃基；或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基为吡啶基、吡咯烷基或咪唑基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂氧杂二环辛烷基、 或
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7和R8独立为氢；取代有0-2个R7a的C1-6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基或丙基；取代有0-2个R7a的环己基；-SO2-R；或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，所述杂环选自氧杂氮杂二环辛烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂氮杂二环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、 或
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7和R8独立为氢或取代有0-2个R7a的C1-3烷基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成5-10元的以下环状基团：吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，所述基团各自取代有0-2个R7a。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R独立为H、甲基或乙基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7a为氢；C＝O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、二氮杂基、氮杂环丁烷基、咪唑基、四氢吡喃基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基或氮杂氧杂二环辛烷基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7a为氢；C＝O；F；Cl；Br；CF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-C(O)ORb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-1个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自哌啶基、吡啶基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基和咪唑基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R7a为氢；F；Cl；Br；CN；NO2；-(CH2)rORb；-C(O)Rb；-C(O)ORb；-(CH2)rNR11R12；-NRbC(O)ORc；取代有0-2个Ra的C1-6烷基；-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吗啉基或哌啶基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的哌啶基。另一个实施方案为式(I)化合物，其中R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；或哌啶基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R10为氢、任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有0-1个Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的苯基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基。另一个实施方案为式(I)化合物，其中R10为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或取代有0-1个Ra的哌啶基。
另一个实施方案为式(I)化合物，其中R11和R12独立为氢；取代有0-1个Rd的C1-6烷基；取代有0-1个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Rd；可选择地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环。另一个实施方案为式(I)化合物，其中R11和R12独立为氢或取代有0-1个Rd的C1-4烷基；可选择地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。另一个实施方案为式(I)化合物，其中R11和R12独立为氢或取代有0-1个Rd的C1-4烷基。
在另一个实施方案中，Ra为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-2个Rb；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Rb，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或哌嗪基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2。在另一个实施方案中，Ra为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-C(O)Rb；-C(O)ORb；-OC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)pNR11R12；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-2个Rb，其中所述碳环基为环丙基或环己基；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Rb，所述杂环基包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或哌嗪基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2。
在另一个实施方案中，Rb为氢；取代有0-2个Rd的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd。在另一个实施方案中，Rb为氢；取代有0-2个Rd的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd。
在另一个实施方案中，Rc为C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基。
在另一个实施方案中，Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rb、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或-(CH2)r-(取代有0-1个Rf的苯基、取代有0-1个Rf的吡咯烷基、取代有0-1个Rf的咪唑基、取代有0-1个Rf的吗啉基、取代有0-1个Rf的吡唑基、取代有0-1个Rf的1，4-二氮杂环庚烷基、取代有0-1个Rf的哌啶基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基、哌嗪基或1，1-二氧代硫吗啉基)。
在另一个实施方案中，Re为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基。
在另一个实施方案中，Rf为氢、C1-6烷基、-COCH3、-CH2CH2-COCH3、-CH2CH2-OCH3或吗啉基。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗增殖性障碍和/或癌症的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药及至少一种其它抗癌药物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗增殖性障碍和/或癌症的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供对需要治疗增殖性障碍和/或癌症的患者进行治疗的方法，其包括给药有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药以治疗增殖性障碍和/或癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗骨髓增殖性疾病(红细胞增多症、特发性血小板减少症和骨髓纤维化)、实体瘤即胰腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胃癌及其它肿瘤类型(包括多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤和血液恶性肿瘤(诸如急性骨髓性白血病))的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供新颖的方法，其包括给药有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药以治疗增殖性障碍和/或癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物，其用于治疗。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物，其在用于治疗增殖性障碍和/或癌症的疗法中使用。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明式(I)化合物在制备用于治疗增殖性障碍和/或癌症的药物中的用途。
本发明可按其它具体形式来实施而不偏离其主旨或本质属性。本发明包括本申请描述的本发明优选方面和/或实施方案的所有组合。应该理解的是，本发明任何及所有实施方案可与任何其它一个或多个实施方案组合以描述其它更优选的实施方案。还应该理解的是，优选实施方案中的每个单独要素其本身就是独立的优选实施方案。另外，实施方案中的任何要素可与来自任何实施方案的任何及所有其它要素组合以描述其它实施方案。
定义
以下是可在本说明书中使用的术语的定义。除非另有说明，本申请就基团或术语所提供的初始定义适用于在本说明书通篇中出现的所述基团或术语，不论是单独使用还是作为另一个基团的部分使用。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，本发明化合物的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式包括在本发明中。烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体也可存在于所述化合物中且所有稳定的上述异构体都包括在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体且可将其分离为异构体的混合物或单独的异构形式。可将本发明化合物分离为光学活性形式或外消旋形式。如何制备光学活性形式是本领域公知的，诸如通过对外消旋形式进行拆分或由光学活性原料来合成。本发明包括结构的所有手性(对映异构和非对映异构)和外消旋形式及所有几何异构形式，除非具体指出特定的立体化学或异构形式。
本申请使用的术语“取代”是指所指定的原子上的任意一个或多个氢被选自所示组群的基团代替，条件是没有超过所指定的原子的正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，所述原子上的2个氢被代替。酮基取代基不存在于芳族部分上。本申请使用的环双键为这样的双键，其形成在两个相邻的环原子之间(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
当任意变量(例如R3)就化合物而言在任意组成部分或结构式中出现不止一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定义。因此，例如如果显示基团取代有0-2个R3，则所述基团可任选取代有至多2个R3基团且R3在每次出现时独立选自R3的定义。另外，仅当取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物时，所述组合才是允许的。
当将连接取代基的键显示成与连接环中两个原子的键交叉时，所述取代基可与环上的任意原子连接。当列出取代基而没有指明所述取代基通过哪个原子来与给定结构式的化合物的其余部分连接时，所述取代基可通过所述取代基中的任意原子来连接。仅当取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物时，所述组合才是允许的。
当在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)时，可通过用氧化剂(例如MCPBA(间氯过氧苯甲酸)和/或过氧化氢)处理这些氮原子来将这些氮原子转化为N-氧化物以得到本发明其它化合物。因此，所有显示和要求保护的氮原子都被视为包括所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
本申请使用的术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未取代或取代的且就取代而言，烷基中的一个或多个氢被其它化学基团代替。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基和新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”意在包括构型为直链或支链且具有一个或多个碳-碳双键的烃链，所述碳-碳双键可位于链中的任何稳定点处。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”意在包括构型为直链或支链且具有一个或多个碳-碳叁键的烃链，所述碳-碳叁键可位于链中的任何稳定点处。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意在包括取代有一个或多个卤素的具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例也包括“氟代烷基”，所述“氟代烷基”意在包括取代有一个或多个氟原子的具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、二环或多环环系。C3-10环烷基意在包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。本申请使用的“碳环”或“碳环残基”意在表示任何稳定的3、4、5、6或7元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环，所述环中的任何一种可以是饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。所述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、二环[3.3.0]辛烷、二环[4.3.0]壬烷、二环[4.4.0]癸烷、二环[2.2.2]辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基。如上所述，桥环也包括在碳环的定义中(例如二环[2.2.2]辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当使用术语“碳环”时，其意在包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，形成桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。应该理解的是，桥总是将单环转化为三环。当环被桥接时，就环所述的取代基也可存在于桥上。
术语“芳基”是指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳族烃基，诸如苯基、萘基、联苯基及二苯基，所述基团各自可被取代。
术语“取代的芳基”是指被例如1个至4个取代基取代的芳基，所述取代基为诸如烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、巯基、烷基硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基磺酰基氨基、磺基、烷基磺酰基、氨磺酰基、芳基氧基等。所述取代基可进一步被羟基、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基取代。
术语“杂芳基”是指任选取代的芳基，例如其为4至7元单环环系、7至11元二环环系或10至15元三环环系，所述环系具有的环含有至少一个杂原子和至少一个碳原子，例如吡啶、四唑或吲唑。
本申请使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环系统”或“杂环基团”意在表示稳定的5、6或7元单环或二环杂环或稳定的7、8、9、10、11、12、13或14元二环杂环，所述杂环是饱和、部分不饱和或完全不饱和的且由碳原子及独立选自N、O及S的1、2、3或4个杂原子构成；且包括任何以下二环基团，其中如上定义的任何一种杂环与苯环稠合。氮杂原子及硫杂原子可任选被氧化(即N→O及S(O)p)。氮原子可以是取代或未取代的(即N或NR[其中R为H或另一种取代基(如果定义)])。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。本申请描述的杂环可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S原子和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S原子和O原子的总数不超过1。当使用术语“杂环”时，其意在包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、3H-吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚黄素基(phenoxathinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。本发明也包括含有例如上述杂环的稠环及螺环化合物。
优选的5至10元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
优选的5至6元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。本发明也包括含有例如上述杂环的稠环及螺环化合物。
在另一个实施方案中，杂环包括但不限于吡啶基、吡啶基、异噁唑基、异喹啉基、噻吩基、吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、噻二唑基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、二氢茚酮基、哌嗪基、吡喃基或吡咯基。
本发明也包括较小的杂环，诸如环氧乙烷和氮丙啶。
本申请使用的术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意在表示稳定的单环和多环芳族烃基，其包含至少一个杂原子环成员(诸如硫、氧或氮)。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基、苯并二氧杂环己基等。杂芳基可以是取代或未取代的。氮原子可以是取代或未取代的(即N或NR[其中R为H或另一种取代基(如果定义)])。氮杂原子及硫杂原子可任选被氧化(即N→O及S(O)p)。应该理解的是，芳族杂环中S原子和O原子的总数不超过1。桥环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时，形成桥环。优选的桥包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应该理解的是，桥总是将单环转化为三环。当环被桥接时，就环所述的取代基也可存在于桥上。
术语“碳环”或“碳环基”是指稳定的饱和、部分饱和或不饱和的含有3-12个原子的单环烃环或二环烃环。具体地，其包括含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的二环。合适的基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基、二氢茚基和四氢萘基。在本申请中涉及“碳环”或“碳环基”的术语“任选取代”表示所述碳环可在一个或多个可取代的环位置被独立选自以下的一个或多个基团取代：烷基(优选为低级烷基)、烷氧基(优选为低级烷氧基)、硝基、单烷基氨基(优选为低级烷基氨基)、二烷基氨基(优选为二[低级]烷基氨基)、氰基、卤素、卤代烷基(优选为三氟甲基)、烷酰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基酰氨基(优选为低级烷基酰氨基)、烷氧基烷基(优选为低级烷氧基[低级]烷基)、烷氧基羰基(优选为低级烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(优选为低级烷基羰基氧基)和芳基(优选为苯基)，所述芳基任选被卤素、低级烷基和低级烷氧基取代。
术语“杂原子”将包括氧、硫及氮。
式(I)化合物可按游离形式(无电离作用)存在或可形成也在本发明范围内的盐。尽管其它盐也可在例如本发明化合物的分离或纯化中使用，但药学上可接受的(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的。
式(I)化合物可与碱金属诸如钠、钾和锂、碱土金属诸如钙和镁、有机碱诸如二环己胺、三丁胺和吡啶及氨基酸诸如精氨酸和赖氨酸等形成盐。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
式(I)化合物可与各种有机酸和无机酸形成盐。所述盐包括与以下酸形成的那些盐：氯化氢、溴化氢、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、苯磺酸、甲苯磺酸等(例如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等)。所述盐可如本领域技术人员已知的那样来形成。
另外，可形成两性离子(“内盐”)。
本发明包括呈混合物形式或呈纯或基本纯形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明化合物的定义包括所有可能的立体异构体及其混合物。其非常具体地包括外消旋形式和经分离的具有特定活性的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法来拆分，所述物理方法为诸如对非对映异构体衍生物进行分级结晶、分离或结晶或通过手性柱色谱来分离。可通过常规方法诸如与光学活性酸形成盐然后进行结晶由外消旋体得到单独的光学异构体。
本发明意在包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述类似的方法使用经同位素标记的合适试剂代替未经标记的所用相应试剂来制备。
式(I)化合物也可具有前药形式。因为已知前药可提高药物的多种所需性质(例如溶解度、生物利用度、制备等)，所以本发明化合物可按前药形式来给药。因此，本发明意在包括本发明化合物的前药、递送所述前药的方法及含有所述前药的组合物。“前药”意在包括任何共价结合的载体，当将所述前药给药于哺乳动物受试者时，所述共价结合的载体在体内释放具有活性的本发明母体药物。本发明前药通过对化合物中存在的官能团进行修饰来制备，从而使修饰物以常规处理方法裂解或使修饰物在体内裂解以得到母体化合物。前药包括这样的本发明化合物，其中羟基、氨基或巯基与任何以下基团连接，当将本发明前药给药于哺乳动物受试者时，所述基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇官能团和胺官能团的乙酸化衍生物、甲酸化衍生物和苯甲酸化衍生物。
各种形式的前药是本领域公知的。所述前药衍生物的实例参见
a)Design ofProdrugs，Bundgaard，H.，ed.，Elsevier(1985)和Methods inEnzymology，112：309-396，Widder，K.et al.，eds.，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，Chapter 5，“Design and Application of Prodrugs，”ATextbook of Drug Design and Development，pp.113-191，Krosgaard-Larsen，P.etal.，eds.，Harwood Academic Publishers(1991)；和
c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992)。
还应该理解的是，式(I)化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化的方法是本领域公知的。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表明这样的化合物，其足够稳定以耐受得住由反应混合物分离为有用的纯度且配制成有效的治疗剂。优选的是，本申请化合物不含有N-卤素、-S(O)2H或-S(O)H基团。
本申请使用的“治疗”包括在哺乳动物特别是人类中对病症进行治疗且包括：(a)在哺乳动物中预防所述病症发生，特别是当所述哺乳动物易患所述病症但尚未确诊患上所述病症时；(b)抑制所述病症，即阻止其发展；和/或(c)减轻所述病症，即令所述病症消退。
“治疗有效量”意在包括本发明化合物的以下量，所述量当单独给药或组合给药时是有效的。“治疗有效量”还意在包括多种化合物可有效治疗疾病的组合量。
本发明还包括组合物，其包含一种或多种本发明化合物和药用载体。
“药用载体”是指本领域通常接受的用于将生物活性药物递送至动物特别是哺乳动物的介质。药用载体根据本领域技术人员知识范围内所公知的多种因素来配制。这些因素包括但不限于：所配制的活性药物的类型和性质；含有药物的组合物所待给药的受试者；给药组合物的预期途径；和所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质及多种固体和半固体剂型。除活性药物外，所述载体还可包括多种不同的成分和添加剂，这些额外的成分出于本领域技术人员公知的各种原因(例如使活性药物、粘合剂等稳定)而包含在制剂中。合适的药用载体和当选择它们时所涉及的因素参见各种容易得到的来源，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，PA(1985)，将其全部内容并入本申请作为参考。
用途
本发明基于以下发现即某些吡咯并三嗪类化合物为蛋白激酶抑制剂。更具体地，吡咯并三嗪类化合物诸如本发明描述的那些吡咯并三嗪类化合物抑制Jak受体家族成员的蛋白质酪氨酸激酶活性。这些抑制剂将可用于治疗依赖于通过这些受体中的一种或多种进行信号传导的增殖性疾病。所述疾病包括骨髓增殖性疾病、实体瘤即胰腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌及其它肿瘤类型[包括多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤和血液恶性肿瘤(诸如急性骨髓性白血病)]。
本发明还涉及包含式(I)化合物或其药用盐及药用载体的药物组合物，其用于在哺乳动物中治疗过度增殖性障碍。具体地，预期所述药物组合物可抑制以下那些原发性和复发性实体瘤的生长和/或转移，所述实体瘤与Flt-3(Fms样激酶-3)、Jak2、Jak3和Jak1相关，尤其是其生长和扩散显著依赖于Jak2的那些肿瘤，包括例如血液癌症、甲状腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌或多种肿瘤类型(包括多发性骨髓瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和胶质母细胞瘤)。
因此，本发明另一个方面提供式(I)化合物或其药用盐在制备用于在温血动物诸如人类中产生抗增殖作用的药物中的用途。
本发明另一个方面提供在需要所述治疗的温血动物诸如人类中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括向所述动物给药有效量的本申请上述式(I)化合物或其药用盐。
由于本发明化合物能够抑制Flt-3、Jak2和Jak3激酶，因此本发明化合物可用于治疗增殖性疾病(包括癌症)。
因此，本发明提供治疗多种癌症的方法，所述癌症包括但不限于以下：
癌瘤，其包括膀胱癌(包括加速性和转移性膀胱癌)、乳腺癌、结肠癌(包括结肠直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞和非小细胞肺癌及肺腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌腺胰腺癌)、食管癌、胃癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；
淋巴系造血肿瘤，其包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤及伯克特淋巴瘤；
骨髓系造血肿瘤，其包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征、髓细胞性白血病及前髓细胞性白血病；
中枢及外周神经系统肿瘤，其包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤及神经鞘瘤；
间充质细胞源性肿瘤，其包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤；及
其它肿瘤，其包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌及畸胎癌。
本发明提供治疗白血病、骨髓增殖性疾病(红细胞增多症、特发性血小板减少症和骨髓纤维化)、多发性骨髓瘤、结肠癌、乳腺癌和胃癌的方法。
本申请上述抗增殖治疗可用作单一疗法或除本发明化合物外还可涉及一种或多种其它物质和/或治疗。所述治疗可通过同时、先后或分开给药治疗中的各个组分来实现。本发明化合物也可与已知的抗癌药和抗癌治疗(包括放射)及细胞毒性剂和细胞毒性治疗(包括放射)联用。如果配制成固定剂量，则所述组合产品使用在下述剂量范围内的本发明化合物和在其所批准的剂量范围内的其它药物活性物质。当组合制剂不合适时，式(I)化合物可与已知的抗癌药和抗癌治疗(包括放射)或细胞毒性剂和细胞毒性治疗(包括放射)先后使用。
术语“抗癌药”包括可用于治疗癌症的任何已知药物，其包括以下药物：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲基睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬和基质金属蛋白酶抑制剂；VEGF抑制剂，诸如抗VEGF抗体和小分子化合物诸如ZD6474和SU6668；Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632和CEP-7055；HER1和HER2抑制剂，包括抗HER2抗体EGFR抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼、ABX-EGF、EMD72000、11F8和西妥昔单抗；Eg5抑制剂，诸如SB-715992、SB-743921和MKI-833；胰腺Her抑制剂(pan Her inhibitor)，诸如卡奈替尼、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4和GW-572016；激酶抑制剂，例如和达沙替尼(比卡鲁胺，Astra Zeneca)和他莫昔芬；MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂和PI3激酶抑制剂；PDGF抑制剂，诸如伊马替尼；抗血管形成药和抗血管药，其通过中断流向实体瘤的血液来使癌细胞不能得到营养而使癌细胞静止；去势药，其使雄激素依赖性癌瘤不再增殖；非受体酪氨酸激酶抑制剂和受体酪氨酸激酶抑制剂；整联蛋白信号传导抑制剂；作用于微管蛋白的药物，诸如长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春氟宁、紫杉醇、多西紫杉醇、7-O-甲基硫基甲基紫杉醇、4-去乙酰基-4-甲基碳酸酯紫杉醇、3’-叔丁基-3’-N-叔丁基氧基羰基-4-去乙酰基-3’-去苯基-3’-N-去苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇、C-4-甲基碳酸酯紫杉醇、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、去氧埃坡霉素A、去氧埃坡霉素B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(伊沙匹隆)、
[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)噻唑-4-基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮和它们的衍生物；CDK抑制剂、抗增殖性细胞周期抑制剂、表鬼臼毒素、依托泊苷和VM-26；抗肿瘤酶，例如拓扑异构酶I抑制剂、喜树碱、托泊替康和SN-38；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位复合物，诸如顺铂、卡铂和奥沙利铂；生物应答调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗药；亚叶酸；替加氟；抗代谢药，诸如嘌呤拮抗剂(例如6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤)；谷氨酰胺拮抗剂，例如DON(AT-125；d-氧代-正亮氨酸)；核苷酸还原酶抑制剂；mTOR抑制剂；和造血生长因子。
其它细胞毒性剂包括环磷酰胺、多柔比星、柔红霉素、米托蒽醌、美法仑、六甲密胺、塞替派、阿糖胞苷、依达曲沙、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、比卡鲁胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素和白介素。
在医用肿瘤学领域中，使用不同治疗形式的组合来治疗患有癌症的每位患者是常见的实践。在医用肿瘤学中，除本申请定义的抗增殖治疗外，所述治疗中的其它组分还可以是外科手术、放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可包括三种主要类别的治疗药：
(i)通过与本申请在上文所定义不同的机制来发挥作用的抗血管形成药(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、制管张素和雷佐生)；
(ii)细胞抑制药，诸如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、硼嗪和依西美坦)、抗激素药、抗孕激素药、抗雄激素药(例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和醋酸环丙孕酮)、LHR激动剂和拮抗剂(例如醋酸戈舍瑞林和亮丙瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶抑制剂(例如非那雄胺)、法尼基转移酶抑制剂、抗浸润药(例如金属蛋白酶抑制剂诸如马力马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(所述生长因子包括例如EGF、FGF、血小板源性生长因子和肝细胞生长因子且所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(诸如(贝伐单抗)和(西妥昔单抗))、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂)；及
(iii)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，诸如抗代谢药(例如抗叶酸药诸如甲氨喋呤、氟嘧啶类化合物诸如5-氟尿嘧啶及嘌呤和腺苷类似物诸如阿糖胞苷)；插入性抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素诸如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和光辉霉素)；铂衍生物(例如顺铂和卡铂)；烷化剂(例如氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲和塞替派)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱如长春新碱、长春瑞滨、长春碱和长春氟宁)和紫杉烷类化合物诸如(紫杉醇)、Taxotere(多西紫杉醇)和更新颖的微管药诸如埃坡霉素类似物(伊沙匹隆)、discodermolide类似物和eleutherobin类似物；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类化合物诸如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和伊立替康)；细胞周期抑制剂(例如flavopyridol类化合物)；生物应答调节剂和蛋白酶体抑制剂，诸如(硼替佐米)。
如上所述，本发明式(I)化合物由于其抗增殖作用而是重要的。预期本发明这些化合物可用于很多种病症，包括癌症、牛皮癣和类风湿性关节炎。
更具体地，式(I)化合物可用于治疗多种癌症，包括但不限于以下癌症：
-癌瘤，包括前列腺癌、胰管肾上腺癌(pancreatic ductal adreno-carcinoma)、乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和甲状腺癌；
-中枢神经系统肿瘤和外周神经系统肿瘤，包括神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤(medullobalstoma)；
-血液恶性肿瘤，诸如急性骨髓性白血病(AML)；和
-其它肿瘤，包括黑色素瘤和多发性骨髓瘤。
通常，由于激酶在调节细胞增殖中的关键作用，抑制剂可作为可逆性细胞抑制药，其可用于治疗以异常细胞增殖为特征的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或血管外科手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成和炎性肠病。
式(I)化合物尤其可用于治疗具有酪氨酸激酶活性高发生率的肿瘤，诸如前列腺肿瘤、结肠肿瘤、脑肿瘤、甲状腺肿瘤和胰腺肿瘤。通过给药包含本发明化合物的组合物(或组合)来降低哺乳动物宿主中的肿瘤发展。
式(I)化合物也可用于治疗其它癌性疾病(诸如急性骨髓性白血病)。
含有活性成分的本发明药物组合物可呈适于口服的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。
当将本发明化合物给药于人类受试者时，每日剂量通常将由开具处方的医师来确定且剂量通常根据个体患者的年龄、体重、性别和应答及患者症状的严重程度而变化。
如果配制为固定剂量，则所述组合产品使用在上述剂量范围内的本发明化合物和在其所批准的剂量范围内的其它药物活性物质或治疗。当组合制剂不合适时，式(I)化合物还可与已知的抗癌药或细胞毒性剂先后给药。本发明不受给药顺序的限制；式(I)化合物可在给药已知的抗癌药或细胞毒性剂之前或之后来给药。
本发明化合物的给药剂量范围可为约0.05至200毫克/千克/日，优选小于100毫克/千克/日，其为单一剂量或2至4个分份剂量。
剂量和制剂
本发明化合物可按口服剂型来给药，诸如片剂、胶囊剂(所述片剂和胶囊剂各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们也可按静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式来给药，所有这些形式都使用药学领域技术人员公知的剂型。它们可单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体根据所选给药途径和标准药学实践来选择。
当然，本发明化合物的给药方案将基于已知的因素而变化，诸如具体药物的药物动力学特征及其给药方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状态及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药途径；患者的肾功能和肝功能；及所期望的效果。医生或兽医可确定治疗癌症所需要的药物有效量并开具处方。
作为一般指导，当各种活性成分用于所指出的效果时，各种活性成分的每日口服剂量的范围将为约0.001-1000mg/kg体重，优选为约0.001-100mg/kg体重/天且最优选为约0.001-20mg/kg/天。对于静脉内给药，最优选的剂量范围将为约0.1-约10mg/kg。本发明化合物可按单一的每日剂量来给药，或总的每日剂量可按每日两次、三次或四次的分份剂量来给药。
本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内载体以鼻内形式来给药，或通过经皮途径使用经皮皮肤贴剂来给药。当以经皮给药系统的形式来给药时，药物给予在整个给药方案中当然将是连续而非间歇的。
本发明化合物通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)混合而给药，所述药物载体根据预定的给药形式(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)来适当地选择并与常规药学实践相符。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式进行的口服给药，活性药物组分可与口服的无毒的药用惰性载体混合，所述载体为诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；对于以液体形式进行的口服给药，口服的药物组分可与任何口服的无毒的药用惰性载体混合，所述载体为诸如乙醇、甘油、水等。另外，当期望或需要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂引入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成胶诸如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物也可按脂质体给药系统的形式来给药，诸如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯来形成。
本发明化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这些聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。另外，本发明化合物可与可用于实现药物受控释放的一类生物可降解的聚合物结合，所述生物可降解的聚合物为例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)在每个剂量单位中可包含约1毫克至约1000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分按组合物的总重量计通常将以约0.1-95％重量的量存在。
明胶胶囊剂可包含活性成分和粉末状载体诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂来制造压制片。片剂和胶囊剂都可被制成缓释产品以在数小时内提供连续的药物释放。压制片可以是糖衣或覆膜的以掩盖任何令人不悦的味道并使片剂与空气隔离；也可以是肠溶衣的以选择性地在胃肠道中崩解。
口服给药的液体剂型可包含着色剂和矫味剂以提高患者的接受性。
通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇诸如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外给药溶液的合适载体。胃肠外给药溶液优选包含活性成分的水溶性盐和合适的稳定剂及当需要时可包含缓冲物质。抗氧化剂诸如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸或它们的组合为合适的稳定剂。也可使用枸橼酸及其盐和EDTA钠盐。另外，胃肠外给药溶液可包含防腐剂诸如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯及三氯叔丁醇。
合适的药物载体参见本领域标准参考文献即Remington’s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company。
生物学测定
Jak2酪氨酸激酶测定
测定在V形底384孔板中进行。最终测定体积为30μl，其通过加入酶和底物(荧光肽和ATP)在测定缓冲液(100mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、25mM β-磷酸甘油酯、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液及测试化合物在测定缓冲液(100mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、25mM β-磷酸甘油酯、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。反应通过将Jak2与底物和测试化合物混合来启动。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每个样品中加入45μl浓度为35mM的EDTA来终止。反应混合物在Caliper3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来分析。抑制数据通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算。试剂在测定中的最终浓度：ATP为30μM；Jak2荧光肽为1.5μM；Jak2为1nM；及DMSO为1.6％。得到剂量-响应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶于二甲基亚砜(DMSO)中且以11个浓度来评价(一式两份)。IC50值通过非线性回归分析来得到。
Jak3酪氨酸激酶测定
测定在V形底384孔板中进行。最终测定体积为30μl，其通过加入酶和底物(荧光肽和ATP)在测定缓冲液(100mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、25mM β-磷酸甘油酯、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液及测试化合物在测定缓冲液(100mM HEPES(pH 7.4)、10mM MgCl2、25mM β-磷酸甘油酯、0.015％Brij35和4mM DTT)中的15μl溶液来制备。反应通过将Jak3与底物和测试化合物混合来启动。将反应混合物在室温孵育60分钟，然后通过向每个样品中加入45μl浓度为35mM的EDTA来终止。反应混合物在Caliper3000上通过对荧光底物和磷酸化产物进行电泳分离来分析。抑制数据通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算。试剂在测定中的最终浓度：ATP为8μM；Jak3荧光肽为1.5μM；Jak3为2.5nM；及DMSO为1.6％。得到剂量-响应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶于二甲基亚砜(DMSO)中且以11个浓度来评价(一式两份)。IC50值通过非线性回归分析来得到。
本申请描述的化合物在上述Jak2测定中测试。得到以下结果。
表1
  实施例   Jak2(IC50，μM)
  15   0.001
  实施例  Jak2(IC50，μM)
  17   0.001
  33   0.006
  49   0.006
  51   0.006
  56   0.006
  61   0.006
  73   0.16
  76   0.007
  79   0.006
  80   0.006
  88   0.006
  96   ＜0.001
  101   0.006
  106   ＜0.001
  120   0.007
  124   0.006
  128   1.23
  129   0.11
  132   0.007
  135   0.16
  136   0.29
  140   0.15
  142   0.31
  143   0.11
  145   0.007
  151   0.006
  161   0.16
  164   0.007
  166   0.006
  180   0.002
  183   0.16
  185   0.001
  190   0.002
  194   0.001
  196   0.001
  197   0.001
  203   0.034
  204   0.029
  210   0.17
  211   ＜0.001
  216   0.007
  227   0.002
  245   0.007
  256   0.001
  257   0.001
  281   0.006
  309   0.001
  310   0.001
  316   0.006
  319   0.001
  322   0.001
  323   0.001
  324   0.001
  实施例  Jak2(IC50，μM)
  344   0.001
  345   0.001
  353   0.001
  357   0.006
  360   0.007
  361   0.006
  373   0.006
  374   0.006
  395   0.111
  402   0.220
  403   0.142
  404   0.262
  405   0.636
  424   0.001
  430   0.001
  448   0.001
  451   0.001
  454   0.007
  456   0.001
  461   0.146
  462   0.112
  464   0.314
  468   0.006
  469   0.011
  479   0.123
  481   0.133
  482   0.917
  486   0.818
  488   0.006
  499   0.001
  500   0.006
  501   0.007
  503   0.001
  504   0.001
  529   0.001
  532   0.001
  545   0.885
  558   0.286
  563   1.006
  579   0.108
  584   0.006
细胞增殖抑制测定
化合物抑制细胞增殖的能力使用对线粒体代谢活性进行测量的测定来评价，所述线粒体代谢活性与细胞数目直接相关。将细胞以2000个细胞/孔铺于96孔板中，在补充有2％胎牛血清的RPMI-1640中培养24小时，然后加入测试化合物。将化合物在培养基中稀释以使二甲基亚砜的最终浓度从不超过1％。加入化合物后，将细胞再培养72小时，然后细胞存活力如下确定：使用CELLTITER试剂盒(Promega)来测量3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)染料的转化。
实施例1-590已在上述Jak2测定中进行测试且在该测定中显示出具有IC50＜5μM的活性。
缩写
在制备方法和实施例中可使用以下缩写：
h＝小时
DCM＝二氯甲烷
THF＝四氢呋喃
HPLC＝高效液相色谱
DIEA＝二异丙基乙基胺
i-PrOH＝异丙醇
TFA＝三氟乙酸
min＝分钟
DMF＝二甲基甲酰胺
EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
HOBt＝羟基苯并三唑
NMP＝N-甲基吡咯烷酮
EtOAc＝乙酸乙酯
AcOH＝乙酸
BOP试剂＝苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
盐水＝饱和氯化钠水溶液
Et3N＝三乙胺
tR＝保留时间
制备方法
通式(I)化合物根据一般方法A至F来制备，其中X和Y一起形成5或6元饱和或不饱和的任选取代的环，Z为键且R2为取代的芳环或杂芳环。
方法A(方案1)：根据Chemistry and Pharmaceutical Bulletin，52：1071(2004)中描述的方法，可使经卤素合适取代的肼基苯甲酸诸如I(Molecular Diversity，7：161(2003))与取代的环己酮(II)在酸性条件下缩合，得到四氢吲哚羧酸(III)。可在偶联剂诸如EDC和HOBt存在下用氢氧化铵将III转化为酰胺IV。用DDQ对IV进行脱氢，这可得到咔唑V。V与合适官能化的硼酸或锡烷衍生物进行由过渡金属介导的偶联，这可得到VI。
方案1
方法B(方案2)：根据Journal of the Chemical Society，Perkin I，1331(1998)中描述的方法，使氟代苯VII与取代的苯胺VIII在碱存在下反应，这可得到二芳基胺IX。IX与合适官能化的硼酸或锡烷衍生物进行由过渡金属介导的偶联，这可得到X。根据Journal of Organic Chemistry，40：1365(1975)中描述的方法，将X与二乙酸钯在乙酸中加热，这可得到咔唑或咔啉(当X＝N时)VI。
方案2
方法C(方案3)：溴代苯胺XI与合适官能化的芳环或杂芳环诸如硼酸或锡烷衍生物进行由过渡金属诸如Pd介导的偶联，这可得到联苯衍生物XII。XII与取代的碘代氯代苯XIII进行由钯催化的N-芳基化(Tetrahedron，11100(2006))，这可得到氯代二芳基胺XIV。对XIV进行由钯催化的环化(Journal of the American Chemical Society，581(2006)和Angewandte Chemie，Int.Ed.，1627(2007))，这可得到咔唑XV。可在酸性或碱性条件下对氰基进行水解，得到咔唑或咔啉(当X＝N时)酰胺VI。
方案3
方法D(方案4)：2，5-二氯吡啶XVI与合适官能化的芳环或杂芳环诸如硼酸或锡烷衍生物偶联，这可得到XVII(Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，1581(2003))。XVII与2-溴苯胺XVIII反应，这可得到N-芳基氨基吡啶XIX。使用Journal of the Chemical Society，Perkin I，1505(1999)中描述的方法，对XIX进行由钯催化的转化，得到咔唑或咔啉(X＝N)VI。
方案4
方法E(方案5)：根据Angewandte Chemie，Int.Ed.，4526(2004)中描述的方法，取代的酮II与3-氨基-2-氯吡啶XX进行由钯催化的反应，这可得到吲哚XXI。XXI与合适官能化的芳环或杂芳环诸如硼酸或锡烷衍生物进行由过渡金属介导的偶联，这可得到XXII。用DDQ对XXII进行脱氢，然后对酯进行水解且可使用已知的操作而转化为酰胺VI。
方案5
方法F(方案6)：二溴苯胺(X＝CH)或二溴吡啶(X＝N)XX与取代的芳基硼酸或杂芳基硼酸(X＝N或CH)XXV进行Suzuki偶联，得到XXVI，其为主要产物。将XXVI转化为叠氮化物XXVII，然后如Tetrahedron，10320(2007)中所述，通过加热来环化或如Journal of Organic Chemistry，74：3225(2009)中所述，通过Rd催化来环化，得到咔唑或咔啉XXVIII。XXVIII与取代的芳基硼酸XXXIX进行Suzuki偶联，然后将XXX中的氰基或酯基转化为氨甲酰基，得到三环化合物XXXI。
方案6
使用标准有机合成转化对官能团进行进一步处理。例如，可使用一般方法A至F来容易得到的含有酯的咔唑或咔啉(X＝N)VI可用碱水溶液皂化。所得酸XXIX可如下转化为酰胺XXXII：XXIX与所相关的胺和酰胺键形成试剂诸如HATU在有机溶剂诸如DMF中反应(方案7)。
方案7
含有R＝-NHCOY且其中Y为烷基、环烷基、芳基或杂芳基的化合物VI可由羧酸XXIX通过Curtius重排、脱保护和甲酰胺形成来合成，如方案8中所述。
方案8
通式VI化合物(其中R为NH-COY且其中Y为-ORa或NRaRb)通过使苯胺XXXI与活化的氨甲酰基衍生物反应来制备。
通式VI化合物(其中R为NRaRb)可通过使中间体V与HNRaRb进行由Pd介导的偶联来合成(方案9)。
方案9
通式VI化合物(其中R为OR)可由中间体V(R＝OBzl)通过脱保护、Mitsunobu反应和甲酰胺形成来合成，如方案10中所述。
方案10
通式VI化合物(其中R为CH2NRaRb)由中间体XXVI(R＝CH2OH)来合成。XXXV中叠氮化物官能团的形成伴有羟基甲基氧化为醛基，相关的氧化请参见Synthesis，609(1976)。进行由铑促进的环化、还原胺化、Suzuki偶联和甲酰胺形成，得到产物，如方案11中所述。
方案11
通式VI化合物(其中R为NRaRb)可由中间体XXXIII来合成。使用Angewandte Chemie，Int.Ed.，4961(2003)中描述的方法来转化为三氟甲磺酸酯衍生物，然后脱保护，得到中间体XXXVIII。使用与Journal of MedicinalChemistry，47：2887(2004)中所述类似的方法来进行Buchwald胺化、脱保护和甲酰胺形成，得到XXXIX，如方案12中所述。
方案12
化合物XXXIX也可由中间体XXVIII(其中R＝Cl)来制备。进行保护，然后进行Suzuki反应，得到中间体XL。使用与Journal of Organic Chemistry，65：1158(2000)中所述类似的方法来进行Buchwald胺化，然后进行脱保护和甲酰胺形成，得到XXXIX，如方案13中所述。
方案13
通式VI化合物(其中R2为芳基醚)可由中间体V(R＝OBzl)通过脱保护、Mitsunobu反应和甲酰胺形成来合成，如方案14中所述。
方案14
实施例1
6-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺
1A.6-溴-3-(乙氧基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-羧酸的制备
在室温向5-溴-2-肼基苯甲酸二盐酸盐(3.08g，10.13mmol)在AcOH(乙酸)(～0.5M)(20mL)中的搅拌混悬液中加入4-氧代环己烷羧酸乙酯(1.759g，10.34mmol)。然后将乳色反应混合物回流搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到黄色固体。然后将固体在乙酸乙酯中溶解，用1N HCl水溶液和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，然后将所述粗产物在乙醚中混悬并过滤收集黄色固体，风干。额外量如下得到：合并滤液，然后通过硅胶柱色谱来纯化(己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100)，得到2.1g 6-溴-3-(乙氧基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-羧酸。MS(ESI)m/z 367.2(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 13.2(宽单峰，1H)，10.8(s，1H)，7.8(s，1H)，7.6(s，1H)，3.92(m，4H)，3.77(q，2H，J＝7.8Hz)，2.52-2.81(m，7H)，1.3(t，3H)。
1B.6-溴-8-氨甲酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸乙酯的制备
向6-溴-3-(乙氧基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-羧酸(2.12g，5.79mmol)、EDC(1.332g，6.95mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(1.064g，6.95mmol)在THF/CH2Cl2(5/1)(100mL)中的浅色混悬液中加入氢氧化铵(1.353mL，34.7mmol)且其变为稠厚浅黄色混悬液并将其在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物并将残留物在水/乙酸乙酯中溶解。分离有机相并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，其为浅黄色固体，所述固体用少量乙醚洗涤并风干。粗6-溴-8-氨甲酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸乙酯按原样用于接下来的反应。
1C.6-溴-8-氨甲酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸的制备
将6-溴-8-氨甲酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸乙酯(0.9g，2.464mmol)和LiOH(0.177g，7.39mmol)在THF/EtOH/H2O(3/1/1)(25mL)中的混悬液在室温搅拌72小时。浓缩反应混合物并将残留物在水中溶解。将1M HCl水溶液加到该溶液中直到pH＝5，此时浅黄色固体沉淀出来。过滤收集固体，用水洗涤，风干并按原样用于接下来的反应。LCMS∶RT＝0.96分钟，m/z(M+H)337.0/339.0。
1D.6-溴-3-(吗啉-4-羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺的制备
向6-溴-8-氨甲酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-羧酸(0.8g，2.135mmol)、EDC(0.491g，2.56mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.392g，2.56mmol)在THF/CH2Cl2(5/1)(30mL)中的溶液中加入吗啉(0.4mL，4.27mmol)并将反应混合物在室温搅拌16小时。浓缩反应混合物且固体用乙酸乙酯和水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，其为浅色固体。固体用己烷-乙酸乙酯洗涤，得到800mg纯的6-溴-3-(吗啉-4-羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺。MS(ESI)m/z 406(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.9(s，1H)，8.2(宽单峰，1H)，7.81(d，1H)，7.75(s，1H)，3.92(m，4H)，3.77(q，2H，J＝7.8Hz)，2.52-2.81(m，7H)。
1.6-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺的制备
将6-溴-3-(吗啉-4-羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(50mg，0.123mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(37.4mg，0.246mmol)、K2CO3(42.5mg，0.308mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷加合物)(10.05mg，0.012mmol)在二噁烷(3mL)中的混悬液密封在微波小瓶中并在油浴中将其在120℃加热16小时。浓缩反应混合物且粗品通过制备性HPLC来纯化，得到18mg 6-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺，其为浅棕色固体。MS(ESI)m/z434.2(M+H)。1H NMR(甲醇-d4)δppm 7.64-7.73(m，2H)7.52(d，J＝8.8Hz，2H)6.89(d，J＝8.8Hz，2H)3.73(s，3H)3.52-3.67(m，8H)3.00-3.12(m，1H)2.70-2.89(m，4H)1.83-2.09(m，2H)。
下表1中的化合物已使用与实施例1中所述类似的方法来合成。
表1
HPLC条件：Schimadzu HPLC；柱：Ascentis Express C18 4.6×50mm(45℃)；流速：4ml/min；梯度：历时4分钟0-100％B；溶剂：A＝5∶95乙腈∶水；B＝95∶5乙腈∶水；改性剂＝10mM NH4OAc(乙酸铵)。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
实施例12
3-(4-甲氧基苯基)-6-(吗啉-4-基羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
12.3-(4-甲氧基苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将6-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-甲酰胺(6mg，0.014mmol，实施例1)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(9.43mg，0.042mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌混悬液加热回流2小时。浓缩反应混合物且粗品通过制备性HPLC来纯化，得到3mg 3-(4-甲氧基苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/z 430.2(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm11.50(s，1H)8.63(s，1H)8.30(s，2H)8.16-8.24(m，1H)7.77(d，J＝8.79Hz，2H)7.69(d，J＝8.35Hz，1H)7.49(宽单峰，1H)7.38-7.44(m，1H)7.01(d，J＝8.79Hz，2H)3.76(s，3H)3.55-3.61(m，4H)3.48-3.55(m，4H)。
下表2中的化合物已使用实施例12中描述的方法来合成。
表2
HPLC条件：Schimadzu HPLC；柱：Ascentis Express C18 4.6×50(45℃)；流速：4ml/min；梯度：历时4分钟0-100％B；溶剂：A＝5∶95乙腈∶水；B＝95∶5乙腈∶水；改性剂＝10mM NH4OAc。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
实施例21
3-(3，4-二氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
21A.4-(4-溴-2-氰基苯基氨基)苯甲酸乙酯的制备
向烧瓶中加入5-溴-2-氟苯甲腈(5g，25.00mmol)、4-氨基苯甲酸乙酯(4.54g，27.5mmol)和KOtBu(5.11g，45.5mmol)。向其中加入DMSO(100mL)。在室温搅拌20分钟后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水(3×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。浓缩滤液。将残留物在乙酸乙酯中混悬，过滤收集固体。将上述操作重复几次(每次收集的固体通过LCMS来检查)直到收集的固体是纯的。残留的混合物进一步通过硅胶色谱来纯化(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到总计7.15g 4-(4-溴-2-氰基苯基氨基)苯甲酸乙酯。MS(ESI)m/z 345.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.02(2H，d，J＝8.55Hz)，7.65(1H，d，J＝2.44Hz)，7.53(1H，dd，J＝9.00，2.29Hz)，7.25(1H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝8.55Hz)，6.47(1H，s)，4.36(2H，q，J＝7.22Hz)，1.38(3H，t，J＝7.17Hz)。
21B.4-(3’，4’-二氯-3-氰基联苯-4-基氨基)苯甲酸乙酯的制备
在室温和氮气下向4-(4-溴-2-氰基苯基氨基)苯甲酸乙酯(6.33g，18.34mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.438g，0.379mmol)、甲苯(60mL)和2M碳酸钠水溶液(20.81mL，41.6mmol)的混悬液中加入3，4-二氯苯基硼酸(4.76g，24.94mmol)在MeOH(18mL)中的溶液。将所得反应混合物在回流温度加热4小时。将反应混合物冷却至室温并用水(100mL)和乙酸乙酯(250mL)稀释。水相用乙酸乙酯(100ml×2)萃取且合并的有机相用水(100ml×2)、稀(5％)氨水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品在二氯甲烷中混悬且过滤收集固体并用DCM(5ml×2)洗涤，得到5.33g 4-(3’，4’-二氯-3-氰基联苯-4-基氨基)苯甲酸乙酯。MS(ESI)m/z 411.0(M+H)。1HNMR(CDCl3)δppm 8.04(2H，d，J＝8.55Hz)，7.73(1H，d，J＝1.83Hz)，7.58-7.66(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.55Hz)，7.46(1H，d，J＝8.85Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.24，2.14Hz)，7.20(2H，d，J＝8.55Hz)，6.61(1H，s)，4.37(2H，q，J＝7.12Hz)，1.39(3H，t，J＝7.17Hz)。
21C.8-氨甲酰基-6-(3，4-二氯苯基)-9H-咔唑-3-羧酸乙酯的制备
在微波反应器中将在微波管(20mL)中的4-(3’，4’-二氯-3-氰基联苯-4-基氨基)苯甲酸乙酯(410mg，0.997mmol)和二乙酰氧基钯(560mg，2.492mmol)在冰醋酸(20mL)中的溶液在160℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温。将催化剂滤出且固体用乙酸洗涤几次。将滤液减压浓缩并将残留物与甲苯(3×)共蒸发。将所得残留物在乙酸乙酯中混悬。过滤收集固体并风干，得到75.4mg8-氨甲酰基-6-(3，4-二氯苯基)-9H-咔唑-3-羧酸乙酯。MS(ESI)m/z 425.1(M-H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.87(1H，s)，9.00(2H，m)，8.41(1H，宽单峰)，8.40(1H，d，J＝1.22Hz)，8.30(1H，d，J＝2.14Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.55，1.53Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.24，2.14Hz)，7.82(1H，d，J＝8.55Hz)，7.78(1H，d，J＝8.55Hz)，7.65(1H，宽单峰)，4.38(2H，q，J＝7.22Hz)，1.39(3H，t，J＝7.17Hz)。
21D.8-氨甲酰基-6-(3，4-二氯苯基)-9H-咔唑-3-羧酸的制备
在油浴中将8-氨甲酰基-6-(3，4-二氯苯基)-9H-咔唑-3-羧酸乙酯(980mg，2.294mmol)和1M氢氧化钠水溶液(5.73mL，5.73mmol)在THF(13mL)/EtOH(13mL)中的溶液在85℃加热24小时。将溶剂减压除去。将固体在水(200mL)中混悬。向该混悬液中加入1N HCl水溶液直到pH～2-3。过滤收集固体并干燥。粗品通过硅胶柱色谱来纯化(CH2Cl2-MeOH-3至50％)，得到820mg 8-氨甲酰基-6-(3，4-二氯苯基)-9H-咔唑-3-羧酸，其按原样用于接下来的反应。MS(ESI)m/z 397.2(M-H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.64(1H，宽单峰)，11.80(1H，s)，8.83-9.08(2H，m)，8.42(1H，宽单峰)，8.39(1H，s)，8.29(1H，d，J＝2.14Hz)，8.03-8.07(1H，m)，8.00(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，7.74-7.81(2H，m)，7.63(1H，宽单峰)。
21.3-(3，4-二氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将8-氨甲酰基-6-(3，4-二氯苯基)-9H-咔唑-3-羧酸(20mg，0.05mmol)、HATU(22mg，0.06mmol)和N，N-二异丙基乙胺(12mg，0.15mmol)在DMF(0.2ml)中的溶液在室温搅拌16小时。反应混合物用甲醇稀释，然后通过反相制备性HPLC来纯化，得到16mg 3-(3，4-二氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/z 510.2(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm11.66(s，1H)，8.91(d，1H，J＝1.2)，8.42(b，1H)，8.38(m，2H)，dd，8.24(d，1H，J＝2.3)，7.96(dd，1H，J＝2.3，8.4)，7.78(d，1H，J＝8.3)，7.77(d，1H，J＝8.3)，7.64(b，1H)，7.47(dd，1H，J＝1.7，8.4)，4.6-3.7(b，2H)，3.15-2.85(b，2H)，2.55-2.40(b，1H)，2.25(宽单峰，6H)，1.9-1.7(b，2H)，1.47-1.35(b，2H)。
下表3中的化合物已使用实施例21中描述的方法来合成。
表3
HPLC条件：Schimadzu HPLC；柱：Ascentis Express C18 4.6×50(45℃)；流速：4ml/min；梯度：历时4分钟0-100％B；溶剂：A＝5∶95乙腈∶水；B＝95∶5乙腈∶水；改性剂＝10mM NH4OAc。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
实施例58
3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
58A.6-溴-2-(乙氧基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-羧酸的制备
将5-溴-2-肼基苯甲酸二盐酸盐(6g，19.74mmol)和3-氧代环己烷羧酸乙酯(3.70g，21.71mmol)在冰醋酸(～0.4M)(45mL)中的乳色混悬液加热回流4小时。反应混合物变为深黄色混悬液。将反应混合物冷却至室温并将其浓缩，得到深黄色固体。然后将固体在乙酸乙酯(～50ml)中混悬并将固体过滤，用水和乙酸乙酯洗涤，得到4.14g 6-溴-2-(乙氧基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-羧酸。MS(ESI)m/z 366.3(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.4-12.3(b，1H)，10.99(s，1H)，7.79(d，1H，J＝1.9Hz)7.69(d，1H，J＝1.8Hz)，4.07-4.17(m，2H)，3.05(dd，1H，J＝16.5，5.0)，2.97-2.84(m，2H)，2.76-2.69(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.19-2.12(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.2)。
58B.6-溴-8-氨甲酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-羧酸乙酯的制备
向6-溴-2-(乙氧基羰基)-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-8-羧酸(18.5g，42.4mmol)、EDC(10.58g，55.2mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(8.45g，55.2mmol)在THF/CH2Cl2(5/1)(480mL)中的混悬液中加入氢氧化铵(9.91mL，76mmol)且其变为稠厚浅黄色混悬液并将其在室温搅拌过周末。注意：观察到轻微放热。将反应混合物温热至31℃。如果反应以较大的规模进行，则需要冷却或缓慢加入试剂中的一种。浓缩反应混合物，然后用500ml水研磨(用超声波处理2分钟)，然后用中等孔隙率的玻璃垂熔漏斗进行过滤。固体用水洗涤并在氮气气流下干燥，得到15.1g 6-溴-8-氨甲酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-羧酸乙酯。MS(ESI)m/e-＝363/365，m/e+＝365/367[1个Br同位素型]。1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.97(s，1H)，8.10(b，1H)，7.74(d，1H，J＝1.8)，7.68(d，1H，J＝1.5)，7.44(b，1H)，4.16-4.06(m，2H)，3.04(dd，1H，J＝16.2，5.0)，2.95-2.83(m，2H)，2.75-2.68(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，1.87-1.79(m，1H)，1.21(t，3H，J＝7.0)。
58C.6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-羧酸乙酯的制备
将6-溴-8-氨甲酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-羧酸乙酯(3.93g，10.76mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(5.37g，23.67mmol)在甲苯(60mL)中的搅拌混悬液加热回流4小时。将反应混合物冷却至室温并将固体过滤，用甲苯洗涤并风干。将固体在乙酸乙酯中混悬，将固体过滤，用MeOH洗涤并风干，得到4.6g 6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-羧酸乙酯，其按原样用于接下来的反应。MS(ESI)m/z 361.1/363.1(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.76(s，1H)，8.60(d，J＝1.76Hz，1H)，8.36(d，J＝0.88Hz，1H)，8.25(d，J＝8.35Hz，1H)，8.23(宽单峰，1H)，8.13(d，J＝1.76Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.24，1.43Hz，1H)，7.59(宽单峰，1H)，4.29(q，J＝7.18Hz，2H)，1.30(t，J＝7.14Hz，3H)。
58D.6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-羧酸的制备
将6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-羧酸乙酯(4.7g，8.85mmol)和氢氧化锂(0.848g，35.4mmol)在THF/EtOH/H2O(3/1/1)(70mL)中的溶液在75℃加热过夜。浓缩反应混合物并将所得黄色固体在水中混悬。向上述混悬液中加入1MHCl/浓HCl直到pH＝2-3。过滤收集浅黄色固体并风干，得到8.4g 6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-羧酸，其纯度为～80％。该物质直接用于接下来的反应。MS(ESI)m/z-＝331/363[M-H]-(1个Br同位素型)。HPLC保留时间为9.79分钟(Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm柱；梯度：历时15分钟10-100％B；1mL/min；溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 13.0-12.65(b，1H)，11.80(s，1H)，8.65(d，1H，J＝1.8)，8.39(d，1H，J＝0.6)，8.30(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.2)，8.20(d，1H，J＝1.8)，7.79(dd，1H，J＝1.5，8.3)，7.66(宽单峰，1H)。
58E.3-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
向6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-羧酸(8.47g，8.64mmol)、EDC(1.657g，8.64mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(1.324g，8.64mmol)在THF/CH2Cl2(5/1)(40mL)中的混悬液中加入1-甲基哌嗪(3.84mL，34.6mmol)。反应混合物变为深粉色混悬液。将反应混合物在室温搅拌16小时。浓缩反应混合物并在乙酸乙酯和水/饱和NaHCO3之间分配。水相再次用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，其为深粉色固体，所述固体通过硅胶柱色谱来纯化(CH2Cl2/[2M NH3/MeOH]＝100/5-100/7)。将所得产物在乙酸乙酯中混悬且过滤收集无色固体并风干，得到1.78g 3-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/z 415.1(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.68(s，1H)8.60(d，J＝1.76Hz，1H)8.28(宽单峰，1H)8.24(d，J＝8.13Hz，1H)8.16(d，J＝1.76Hz，1H)7.75(s，1H)7.64(宽单峰，1H)7.14-7.22(m，1H)3.34-3.75(m，4H)2.24-2.44(m，4H)2.20(s，3H)。
58.3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(制备为TFA盐)的制备
在微波炉中将3-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(25mg，0.06mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(13.7mg，0.09mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.92mg，6.92μmol)和碳酸钾(24.9mg，0.18mmol)在甲苯∶乙醇(1.5+1ml)中的混合物在160℃加热30分钟。浓缩反应混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到12mg 3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺，其为TFA盐。MS(ESI)m/z 443.3(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.56(s，1H)8.65(s，1H)8.38(宽单峰，1H)8.26-8.34(m，2H)7.78-7.85(m，3H)7.56(宽单峰，1H)7.28(dd，J＝8.02，1.43Hz，1H)7.07(d，J＝8.79Hz，2H)3.82(s，3H)3.23-3.40(m，4H)3.00-3.21(m，4H)2.84(s，3H)。
下表4中的化合物已使用实施例58中描述的方法来合成。
表4
HPLC条件：Schimadzu HPLC；柱：Ascentis Express C18 4.6×50(45℃)；流速：4ml/min；梯度：历时4分钟0-100％B；溶剂：A＝5∶95乙腈∶水；B＝95∶5乙腈∶水；改性剂＝10mM NH4OAc。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
实施例82
3-(3-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
82A.8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸乙酯的制备
在氮气下向6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-羧酸乙酯(3.5g，6.85mmol，实施例58C)、四(三苯基膦)钯(0)(0.317g，0.274mmol)、甲苯(30mL)和2M碳酸钠水溶液(6.85mL，13.70mmol)的混悬液中加入3-甲氧基苯基硼酸(1.457g，9.59mmol)在MeOH(4mL)中的溶液。将所得反应混合物加热回流5小时。冷却至室温后，其用水(250mL)和乙酸乙酯(250mL)的混合物稀释并分离两相。水相用乙酸乙酯(2×200mL)萃取且合并的有机相用水(2×200mL)、5％NH4OH水溶液(120mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥并除去溶剂。将粗品在DCM和乙酸乙酯的混合物中混悬。过滤收集固体，用DCM洗涤并风干，得到1.31g产物82A。将滤液与硅胶混合并除去溶剂。将其加载于硅胶柱上并用含有10至50％乙酸乙酯的己烷洗脱，又得到1.01g产物，总计得到2.32g粗品。MS(ESI)m/z 389.2(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.73(1H，s)，8.78(1H，s)，8.30-8.51(4H，m)，7.83(1H，d，J＝8.24Hz)，7.55-7.67(1H，m)，7.37-7.54(3H，m)，6.96(1H，d，J＝8.24Hz)，4.38(2H，q，J＝6.92Hz)，3.90(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.02Hz)。
82B.8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸的制备
向8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸乙酯(2.1g，5.41mmol)在THF(40mL)和MeOH(14mL)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(13.52mL，13.52mmol)。将混合物在室温搅拌2天。除去溶剂，得到固体，将所述固体在水(150mL)中混悬。其用1N HCl酸化至pH 2-3并过滤收集固体，用H2O(3×20mL)洗涤并真空干燥，得到1.78g所需产物(83％收率)。MS(ESI)m/z361.1(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.79(1H，宽单峰)，11.70(1H，s)，8.76(1H，s)，8.38-8.47(2H，m)，8.35(2H，dd，J＝4.58，3.36Hz)，7.82(1H，d，J＝7.93Hz)，7.59(1H，宽单峰)，7.40-7.52(3H，m)，6.96(1H，dd，J＝7.93，2.14Hz)，3.89(3H，s)。
3-(3-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸(36mg，0.100mmol)、吗啉(17mg，0.2mmol)、EDC(23mg，0.12mmol)、HOBt(18mg，0.12mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.035mL，0.2mmol)在THF(5mL)和CH2Cl2(1mL)的混合物中的混合物在室温搅拌过夜。其用MeOH稀释且产物通过制备性HPLC来分离(100×30mm Luna C18柱，流速：42ml/分钟，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝90∶10且结束于A∶B＝30∶70[A＝10mM NH4OAc/(5％乙腈水溶液)；B＝10mMNH4OAc/(95％乙腈水溶液)])，然后除去溶剂。得到29mg 3-(3-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺，其为固体。MS(ESI)m/z 430.2(M+H)。1H NMR(MeOD)δppm 8.42(1H，s)，8.13(1H，d，J＝7.94Hz)，8.05(1H，s)，7.57(1H，s)，7.32-7.41(2H，m)，7.29(1H，d，J＝7.63Hz)，7.21-7.26(1H，m)，6.85-6.93(1H，m)，3.88(3H，s)，3.43-3.84(8H，m)。
下表5中的化合物已使用实施例82中描述的方法来合成。
表5
对于实施例83-87，以下条件用于HPLC和MS分析：具有4通道MUX源的Schimadzu LCT质谱仪。A＝5∶95甲醇∶水；B＝95∶5甲醇∶水；改性剂＝0.1％TFA。柱：Luna 3×50mm S10；流速：4ml/min；梯度：历时4分钟0-100％B。
对于实施例88-125，以下条件用于HPLC和MS分析：具有4通道MUX源的Waters LCT质谱仪。A＝5∶95ACN(乙腈)∶水；B＝95∶5ACN∶水；改性剂＝10mM NH4OAc。柱：Ascentis Express 4.5×50mm 3μm C18。流速：2ml/min；梯度：历时10分钟0-100％B。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
实施例126
7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
126A.4’-氨基-4，4”-二甲氧基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-甲腈的制备
将2-氨基-3，5-二溴苯甲腈(250mg，0.906mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(330mg，2.17mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(52mg，0.045mmol)和氟化铯(661mg，4.35mmol)的混合物置于小瓶中并用氮气冲洗。加入二甲氧基乙烷(4.5mL)并将反应混合物在80℃加热7小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱来纯化(用含有0至20％乙酸乙酯的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到4’-氨基-4，4”-二甲氧基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-甲腈(267mg，89％收率)，其为油状物。MS(ESI)m/z 331.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.54(1H，d，J＝2.14Hz)，7.46(1H，d，J＝2.14Hz)，7.42(2H，d，J＝8.55Hz)，7.36(2H，d，J＝8.55Hz)，7.01(2H，d，J＝8.55Hz)，6.94(2H，d，J＝8.55Hz)，4.50(2H，s)，3.86(3H，s)，3.83(3H，s)。
126B.4’-叠氮基-4，4”-二甲氧基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-甲腈的制备
将4’-氨基-4，4”-二甲氧基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-甲腈(226mg，0.68mmol)在乙醇(28mL)中加热以使大部分物质溶解。冷却至室温后，加入17％HCl水溶液(4mL)并将反应混合物在冰浴中冷却。加入亚硝酸钠(76mg，1.09mmol)并将橙红色溶液在冰浴中搅拌15分钟。然后加入叠氮化钠(71mg，1.09mmol)。20分钟后，将反应混合物在乙酸乙酯和足够的饱和碳酸氢钠水溶液之间分配以中和反应混合物。分离有机相，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱来纯化(用含有5至20％乙酸乙酯的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到4’-叠氮基-4，4”-二甲氧基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-甲腈(108mg，44％)，其为固体。1HNMR(500，CDCl3)δppm 7.72(1H，d，J＝2.14Hz)，7.62(1H，d，J＝2.14Hz)，7.47(2H，d，J＝8.55Hz)，7.39(2H，d，J＝8.55Hz)，7.01(2H，d，J＝8.55Hz)，6.97(2H，d，J＝8.85Hz)，3.87(3H，s)，3.84(3H，s)。
126C.7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲腈的制备
将4’-叠氮基-4，4”-二甲氧基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-甲腈(108mg，0.303mmol)在1，2-二氯苯(2mL)中的溶液在180℃加热0.5小时。将其冷却至室温并用己烷(约5mL)稀释。过滤收集沉淀物并用己烷洗涤，得到7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲腈(72mg，72％收率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 329.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.51(1H，s)，8.28(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.85Hz)，7.76(1H，d，J＝1.83Hz)，7.53-7.59(2H，m)，7.00-7.04(2H，m)，6.99(1H，d，J＝2.14Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，3.92(3H，s)，3.87(3H，s)。
126.7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将碳酸钠水溶液(3M，700μL，2.10mmol)和过氧化氢水溶液(30％，700μL，6.79mmol)加到7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲腈(69mg，0.21mmol)在乙醇(10mL)中的混悬液中。将混合物在60℃加热过夜。加入氢氧化钠(84mg，2.10mmol)和额外的过氧化氢水溶液(30％，700μL，6.79mmol)并再继续加热17小时。将乙醇在旋转蒸发器上除去并过滤收集白色沉淀物，用水洗涤并真空干燥。通过硅胶柱色谱来纯化(用含有25至100％乙酸乙酯的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(41mg，54％收率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 347.1(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm11.21(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1.22Hz)，8.29(1H，宽单峰)，8.13(1H，d，J＝1.53Hz)，8.09(1H，d，J＝8.55Hz)，7.80(2H，d，J＝8.55Hz)，7.47(1H，宽单峰)，7.29(1H，d，J＝2.44Hz)，7.07(2H，d，J＝8.55Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，3.84(3H，s)，3.83(3H，s)。
实施例127
7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
127A.3-氨基-2，6-二(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(500mg，1.61mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(588mg，3.87mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(93mg，0.081mmol)和氟化铯(1176mg，7.74mmol)的混合物置于小瓶中并用氮气冲洗。加入二甲氧基乙烷(10mL)并将反应混合物在80℃加热48小时。冷却至室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱来纯化(用含有0至25％乙酸乙酯的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到3-氨基-2，6-二(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(258mg，0.708mmol，43.9％收率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 365.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.01(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.85Hz)，7.66(2H，d，J＝8.55Hz)，7.02(2H，d，J＝8.55Hz)，6.94(2H，d，J＝8.85Hz)，5.93(2H，宽单峰)，3.94(3H，s)，3.86(3H，s)，3.83(3H，s)。
127B.3-叠氮基-2，6-二(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
在加热下将3-氨基-2，6-二(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(234mg，0.642mmol)在乙醇(8mL)中溶解。冷却至室温后，加入17％HCl水溶液(4mL)并将反应混合物在冰浴中冷却。加入亚硝酸钠(70.9mg，1.027mmol)且溶液变为橙红色。25分钟后，加入叠氮化钠(66.8mg，1.027mmol)且再过20分钟后，将反应混合物从浴中取出并在室温搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和足够的饱和碳酸氢钠水溶液之间分配以中和酸。分离有机相，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱来纯化(用含有5至20％乙酸乙酯的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到3-叠氮基-2，6-二(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(105mg，42％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 391.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm8.03(2H，d，J＝8.85Hz)，7.93(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.85Hz)，7.02(2H，d，J＝8.85Hz)，6.98(2H，d，J＝9.16Hz)，4.03(3H，s)，3.88(3H，s)，3.86(3H，s)。
127C.7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将3-叠氮基-2，6-二(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(230mg，0.589mmol)在1，2-二氯苯(5mL)中的溶液在170℃加热，伴有气体放出。0.5小时后，真空除去溶剂且残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用含有5至20％乙酸乙酯的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(153mg，72％)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 363.1(M+H)。1HNMR(CDCl3)δppm 9.39(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.55Hz)，8.13(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.85Hz)，7.03(2H，d，J＝8.85Hz)，6.93-6.99(2H，m)，4.07(3H，s)，3.93(3H，s)，3.88(3H，s)。
127D.7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸的制备
将7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(150mg，0.4mmol)在四氢呋喃(6mL)和甲醇(2mL)的混合物中溶解并加入氢氧化钠水溶液(1.0N，1.8mL，1.8mmol)。1小时后，将有机溶剂在旋转蒸发器上除去并用6N HCl水溶液将水溶液的pH调节至约3。过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并在KOH存在下真空干燥，得到7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸(138mg，67％收率)，其为橙色固体。MS(ESI)m/z 349.1(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.47(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.55Hz)，8.16(1H，s)，8.13(2H，d，J＝8.55Hz)，7.29(1H，d，J＝1.83Hz)，7.10(2H，d，J＝8.85Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.55，1.83Hz)，3.89(3H，s)，3.85(3H，s)。
127.7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸(60mg，0.17mmol)、氯化铵(15mg，0.28mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(43mg，0.22mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(30mg，0.22mmol)的混合物在小瓶中用氮气冲洗并加入二甲基甲酰胺(0.5mL)，然后加入三乙胺(38μL，0.28mmol)。搅拌过夜后，反应混合物用甲醇稀释且产物通过制备性HPLC来分离(100×30mm Luna C18柱，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝10∶90且结束于A∶B＝70∶30[A＝10mM NH4OAc/(5％乙腈水溶液)；B＝10mMNH4OAc/(95％乙腈水溶液)])。得到7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(36mg，57％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z348.0(M+H)。1H NMR(MeOD)δppm 8.27(1H，d，J＝8.85Hz)，8.09(1H，s)，8.04(2H，d，J＝8.85Hz)，7.18(1H，d，J＝2.14Hz)，7.09(2H，d，J＝8.55Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，3.95(3H，s)，3.90(3H，s)。
实施例128
7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸(实施例127D)(60mg，0.17mmol)、甲胺盐酸盐(19mg，0.28mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(43mg，0.22mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(30mg，0.22mmol)的混合物在小瓶中用氮气冲洗并加入二甲基甲酰胺(0.5mL)，然后加入三乙胺(38μL，0.28mmol)。搅拌过夜后，反应混合物用甲醇稀释且产物通过制备性HPLC来分离(100×30mm Luna C18柱，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝10∶90且结束于A∶B＝70∶30[A＝10mM NH4OAc/(5％乙腈水溶液)；B＝10mM NH4OAc/(95％乙腈水溶液)])，然后除去溶剂。得到7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(41mg，63％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 362.3(M+H)。1H NMR(MeOD)δppm 8.26(1H，d，J＝8.55Hz)，8.00-8.04(2H，m)，7.98(1H，s)，7.17(1H，d，J＝2.14Hz)，7.07-7.10(2H，m)，6.92(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，3.94(3H，s)，3.89(3H，s)，3.06(3H，s)。
实施例129
7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酰胺
129A.3-氨基-6-溴-6’-甲氧基-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯的制备
3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(300mg，0.97mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(163mg，1.07mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(56mg，0.048mmol)和氟化铯(323mg，2.13mmol)的混合物在小瓶中用氮气冲洗。加入二甲氧基乙烷(4.8mL)并将反应混合物在80℃加热过夜。将其在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂且主要产物通过硅胶柱色谱来分离(用含有5至20％乙酸乙酯的己烷进行阶式梯度洗脱)。得到3-氨基-6-溴-6’-甲氧基-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯(165mg，50％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 338和340(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.45(1H，d，J＝2.14Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.55，2.44Hz)，7.80(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.55Hz)，5.91(2H，宽单峰)，3.97(3H，s)，3.92(3H，s)。
129B.3-氨基-6’-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯的制备
3-氨基-6-溴-6’-甲氧基-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯(165mg，0.49mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(89mg，0.59mmol)、氟化铯(178mg，1.17mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(28mg，0.024mmol)的混合物在小瓶中用氮气冲洗。加入二甲氧基乙烷(2.4mL)并将反应混合物在80℃加热过夜。将其在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂且主要产物通过硅胶柱色谱来分离(用含有5至20％乙酸乙酯的己烷进行阶式梯度洗脱)。得到3-氨基-6’-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯(121mg，68％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 366.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.57(1H，d，J＝2.44Hz)，8.05(1H，s)，7.96(1H，dd，J＝8.55，2.44Hz)，7.88-7.93(2H，m)，6.92-6.97(2H，m)，6.88(1H，d，J＝8.55Hz)，5.88(2H，s)，4.00(3H，s)，3.96(3H，s)，3.84(3H，s)。
129C.3-叠氮基-6’-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6’-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯(120mg，0.33mmol)在三氟乙酸(1.6mL)中溶解并将溶液在冰浴中冷却。在搅拌下加入亚硝酸钠(45mg，0.66mmol)，得到深红色混悬液。30分钟后，加入叠氮化钠(214mg，3.3mmol)，然后立刻加入乙醚(1.6mL)。将其在冰浴中搅拌30分钟，然后在旋转蒸发器上部分浓缩。将残留物在乙酸乙酯和足够的饱和碳酸氢钠水溶液之间分配(放出气体)以中和混合物。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂，得到3-叠氮基-6’-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯(122mg，95％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 392.1(M+H)。1HNMR(CDCl3)δppm 8.74(1H，d，J＝2.52Hz)，8.13(1H，dd，J＝8.69，2.39Hz)，8.01(2H，d，J＝9.07Hz)，7.98(1H，s)，6.97(2H，d，J＝8.81Hz)，6.85(1H，d，J＝8.81Hz)，4.03(3H，s)，4.01(4H，s)，3.85(3H，s)。
129D.7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-叠氮基-6’-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯(120mg，0.31mmol)在1，2-二氯苯(4mL)中的溶液在180℃加热10分钟，伴有气体放出。真空除去溶剂且产物通过硅胶柱色谱来纯化(用含有50至100％二氯甲烷的己烷进行阶式梯度洗脱)。得到7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(80mg，72％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 364.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 9.61(1H，s)，8.49(1H，d，J＝8.55Hz)，8.14(1H，s)，8.07(2H，d，J＝8.85Hz)，7.02(2H，d，J＝8.85Hz)，6.73(1H，d，J＝8.55Hz)，4.06(3H，s)，4.04(3H，s)，3.87(3H，s)。
129E.7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸的制备
将氢氧化钠水溶液(1.0N，0.66mL，0.66mmol)加到7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(80mg，0.22mmol)在四氢呋喃(3mL)和甲醇(1mL)的混合物中的溶液中。1小时后，将有机溶剂在旋转蒸发器上除去。残留物用水稀释以使大部分固体溶解并加入足够的1.0NHCl水溶液以使混合物的pH达到约3。搅拌0.5小时后，收集沉淀物，用水洗涤并用固体氢氧化钠真空干燥，得到7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(74mg，0.212mmol，96％收率)，其为橙色固体。MS(ESI)m/z 350.2(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 8.52(1H，d，J＝8.54Hz)，8.17(1H，s)，8.09(2H，d，J＝8.85Hz)，7.07(2H，d，J＝8.85Hz)，6.78(1H，d，J＝8.24Hz)，4.02(3H，s)，3.83(3H，s)。
129.7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酰胺的制备
先后将二甲基甲酰胺(0.6mL)和三乙胺(47μL，0.34mmol)加到7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(74mg，0.21mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.28mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(42mg，0.28mmol)和氯化铵(18mg，0.34mmol)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌16小时。真空除去溶剂并将残留物在约10mL二甲基亚砜中混悬。过滤收集固体并用少量二甲基亚砜和水洗涤。其用固体氢氧化钠真空干燥，得到7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酰胺(51mg，66％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z349.2(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.36(1H，宽单峰)，8.49(2H，d，J＝8.06Hz)，8.26(1H，s)，8.20(2H，d，J＝8.56Hz)，7.86(1H，宽单峰)，7.09(2H，d，J＝8.56Hz)，6.75(1H，d，J＝8.31Hz)，4.00(3H，s)，3.84(3H，s)。
实施例130
8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯
在50℃向8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸(36mg，0.100mmol，实施例82B)和分子筛(36mg)在1，4-二噁烷(1.5mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.034mL，0.247mmol)和二苯基磷酰叠氮(70.0mg，0.247mmol)。将混合物搅拌1.5小时，然后加入4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(201mg，0.999mmol)。将反应混合物在80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并过滤。将溶剂从滤液中除去且经Boc(叔丁氧羰基)保护的产物通过制备性HPLC来分离(100×30mm Luna C18柱，流速：42ml/分钟，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝80∶20且结束于A∶B＝0∶100[A＝10mM NH4OAc/(5％乙腈水溶液)；B＝10mM NH4OAc/(95％乙腈水溶液)])，然后除去溶剂。其在室温用DCM(6mL)和TFA(3mL)的混合物处理2小时。除去溶剂且粗产物通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，流速：42ml/分钟，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝90∶10且结束于A∶B＝30∶70[A＝10mM NH4OAc/(5％乙腈水溶液)；B＝10mM NH4OAc/(95％乙腈水溶液)])。将含有产物的HPLC馏分加载于Strata-X-C 33μm阳离子混合型聚合物柱上。其用甲醇洗涤且产物用2N氨在甲醇中的溶液洗脱。除去溶剂，得到29.4mg 8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-基氨基甲酸哌啶-4-基酯，其为固体。MS(ESI)m/z 459.2(M+H)。1H NMR(MeOD)δppm 8.40(1H，s)，8.11(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.55Hz)，7.88(1H，宽单峰)，7.30-7.43(3H，m)，7.15-7.27(2H，m)，6.86-6.97(1H，m)，3.89(3H，s)，3.37(1H，s)，3.04-3.14(2H，m)，2.67-2.80(2H，m)，2.00(2H，dd，J＝9.00，4.12Hz)，1.63-1.74(2H，m)。
下表6中的化合物已使用实施例130中描述的方法来合成。
表6
HPLC条件：Waters Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm柱。流速＝2ml/min。溶剂：A＝0.1％TFA/95％水/5％甲醇，溶剂B＝0.1％TFA/5％水/95％甲醇。梯度：历时15分钟10％B至100％B，然后以100％B等度洗脱。检测：UV 220nm。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
实施例137
7-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-基氨基甲酸苄酯(95mg，0.204mmol，实施例136)、钯/炭(10％)(39.5mg，0.037mmol)和甲酸铵(77mg，1.224mmol)在MeOH(5mL)中的混合物用氮气冲洗并加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将溶剂从滤液中除去，得到7-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(68mg，0.189mmol，93％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z332.1(M+H)。1H NMR(MeOD)δppm 8.31(1H，d，J＝1.53Hz)，8.02(1H，d，J＝1.53Hz)，7.89(1H，d，J＝8.24Hz)，7.26-7.47(3H，m)，6.83-7.01(2H，m)，6.71(1H，dd，J＝8.24，1.83Hz)，3.91(3H，s)。
实施例138
3-(3-甲氧基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-甲酰氨基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
向1-甲基哌啶-4-羧酸(25.9mg，0.181mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中先后加入N，N-二异丙基乙胺(0.053mL，0.302mmol)、EDC(23.14mg，0.121mmol)和HOBt(18.49mg，0.121mmol)。在室温搅拌5分钟后，加入7-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(20mg，0.060mmol，实施例138)。搅拌16小时后，反应混合物用MeOH稀释且产物通过制备性HPLC来分离(100×30mm LunaC18柱，流速：42ml/分钟，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝90∶10且结束于A∶B＝30∶70[A＝10mM NH4OAc/(5％乙腈水溶液)；B＝10mM NH4OAc/(95％乙腈水溶液)])。将含有产物的HPLC馏分加载于Strata-X-C33μm阳离子混合型聚合物柱上。其用甲醇洗涤且产物用2N氨在甲醇中的溶液洗脱。除去溶剂，得到18.9mg 3-(3-甲氧基苯基)-7-(1-甲基哌啶-4-甲酰氨基)-9H-咔唑-1-甲酰胺，其为白色固体。MS(ESI)m/z 457.2(M+H)。1HNMR(MeOD)δppm 8.43(1H，s)，8.13(1H，d，J＝1.22Hz)，8.08(1H，d，J＝8.55Hz)，8.04(1H，s)，7.30-7.43(3H，m)，7.27(1H，dd，J＝8.39，1.68Hz)，6.92(1H，dd，J＝5.49，2.14Hz)，3.90(3H，s)，3.00(2H，d，J＝11.60Hz)，2.38-2.51(1H，m)，2.33(3H，s)，2.06-2.20(2H，m)，1.85-2.04(4H，m)。
实施例139
乙酸(8-氨甲酰基-6-(3，4-二氯苯基)-9H-咔唑-2-基)甲基酯
139A.5-溴-2-(3-((三异丙基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)苯甲腈的制备
向烧瓶中加入5-溴-2-氟苯甲腈(5g，25.00mmol)、3-((三异丙基甲硅烷基氧基)甲基)苯胺(6.99g，25.00mmol)和KOtBu(5.11g，45.5mmol)。向其中加入DMSO(100mL)。在室温搅拌40分钟后，反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水(3×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶色谱来纯化(用含有0至25％EtOAc的己烷洗脱)，得到3.9g产物，其为固体，通过LC/MS确定所述固体的纯度为约60％。其按原样用于下一步。MS(ESI)m/z 483.1(M+Na)。
139B.3’，4’-二氯-4-(3-((三异丙基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)联苯-3-甲腈的制备
在室温和氮气下向粗5-溴-2-(3-((三异丙基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)苯甲腈(3.9g，8.49mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.438g，0.379mmol)、甲苯(60mL)和2M碳酸钠水溶液(9.63mL，19.27mmol)的混悬液中加入3，4-二氯苯基硼酸(2.203g，11.54mmol)在MeOH(14mL)中的溶液。将所得反应混合物加热回流4小时。冷却至室温后，其用水(150mL)和EtOAc(250mL)的混合物稀释并分离两相。水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取且合并的有机相用水(2×100mL)、5％NH4OH水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥并除去溶剂。粗品通过硅胶色谱来纯化(用含有2％-5％EtOAc的己烷洗脱)，得到2.42g3’，4’-二氯-4-(3-((三异丙基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)联苯-3-甲腈。1HNMR(CDCl3)δppm 7.65(1H，d，J＝1.83Hz)，7.53-7.58(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝9.00，2.29Hz)，7.31(1H，t，J＝7.78Hz)，7.22(1H，s)，7.11(1H，d，J＝7.63Hz)，7.07(1H，d，J＝8.85Hz)，7.02(2H，d，J＝8.24Hz)，6.35(1H，s)，4.82(2H，s)，1.13-1.22(3H，m)，1.06-1.11(18H，m)。
139.乙酸(8-氨甲酰基-6-(3，4-二氯苯基)-9H-咔唑-2-基)甲基酯的制备
在微波反应器中将在微波管中(20mL)的3’，4’-二氯-4-(3-((三异丙基甲硅烷基氧基)甲基)苯基氨基)联苯-3-甲腈(267mg，0.508mmol)、二乙酰氧基钯(285mg，1.270mmol)和冰醋酸(15mL)在160℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温。滤出固体并用乙酸洗涤几次。将滤液减压浓缩并将残留物与甲苯(3×)共蒸发。将所得残留物在EtOAc中混悬。过滤收集固体并风干，得到53mg(24.4％收率)乙酸(8-氨甲酰基-6-(3，4-二氯苯基)-9H-咔唑-2-基)甲基酯。MS(ESI)m/z 425.2(M-H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.53(1H，s)，8.78(1H，s)，8.38(1H，宽单峰)，8.34(1H，d，J＝1.22Hz)，8.26(1H，d，J＝7.94Hz)，8.23(1H，d，J＝2.14Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，7.77(1H，d，J＝8.55Hz)，7.75(1H，s)，7.59(1H，宽单峰)，7.23(1H，d，J＝7.93Hz)，5.24(2H，s)，2.11(3H，s)。
实施例140
3-(3，4-二氯苯基)-6-异丙氧基-9H-咔唑-1-甲酰胺
140A.3’，4’-二氯-4-氟联苯-3-甲腈的制备
将5-溴-2-氟苯甲腈(400mg，2.000mmol)和(Ph3P)4Pd(116mg，0.100mmol)的混合物在微波管(20mL)中混合并用氮气冲洗。加入甲苯(5mL)、2M碳酸钠水溶液(2.270mL，4.54mmol)和3，4-二氯苯基硼酸(519mg，2.72mmol)在MeOH(3mL)中的溶液。在油浴中将混合物在105℃加热4.5小时。冷却至室温后，反应混合物用水(10mL)稀释并分离两相。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取且合并的有机相用水(2×10mL)、5％NH4OH水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥并除去溶剂。残留物通过硅胶色谱来纯化(用含有0、2和3％乙酸乙酯的己烷洗脱)，得到480mg产物，其为白色固体，通过LC/MS确定所述固体的纯度为约76％。其按原样用于下一步。
140B.3’，4’-二氯-4-(4-异丙氧基苯基氨基)联苯-3-甲腈的制备
将3’，4’-二氯-4-氟联苯-3-甲腈(173mg，0.650mmol)、4-异丙氧基苯胺(108mg，0.715mmol)和KOtBu(154mg，1.375mmol)在DMSO(4mL)中的混合物在室温搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂且产物通过硅胶色谱来纯化(用含有0至8％乙酸乙酯的己烷洗脱)，然后通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，流速：42ml/分钟，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝50∶50且结束于A∶B＝0∶100[A＝10mM NH4OAc/(5％乙腈水溶液)；B＝10mM NH4OAc/(95％乙腈水溶液)])。得到99mg 3’，4’-二氯-4-(4-异丙氧基苯基氨基)联苯-3-甲腈，通过LC/MS确定其仍含有一些杂质，但按原样用于下一步。MS(ESI)m/z397.1(M+H)。
140.3-(3，4-二氯苯基)-6-异丙氧基-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
目标化合物使用实施例21C中描述的方法来合成。粗品通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，流速：42ml/分钟，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝70∶30且结束于A∶B＝0∶100[A＝10mM NH4OAc/(5％乙腈水溶液)；B＝10mM NH4OAc/(95％乙腈水溶液)])。MS(ESI)m/z 413.1(M+H)。1HNMR(MeOD)δppm 8.55(1H，d，J＝1.53Hz)，8.19(1H，d，J＝1.53Hz)，8.02(1H，d，J＝2.14Hz)，7.72-7.79(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.55Hz)，7.52(1H，d，J＝8.55Hz)，7.11(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，4.60-4.74(1H，m)，1.39(6H，d，J＝6.10Hz)。
实施例141
3-(3，4-二氯苯基)-7-(羟基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将乙酸(8-氨甲酰基-6-(3，4-二氯苯基)-9H-咔唑-2-基)甲基酯(150mg，0.211mmol，实施例139)在MeOH(3mL)和DMF(6mL)的混合物中溶解。向该溶液中加入甲醇钠(140mg，0.648mmol)并将反应混合物搅拌0.5小时。产物通过制备性HPLC来分离(100×30mm Luna C18柱，流速：42ml/分钟，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝90∶10且结束于A∶B＝30∶70[A＝10mMNH4OAc/(5％乙腈水溶液)；B＝10mM NH4OAc/(95％乙腈水溶液)])，然后除去溶剂，得到39mg 3-(3，4-二氯苯基)-7-(羟基甲基)-9H-咔唑-1-甲酰胺，其为浅黄色固体。MS(ESI)m/z 383.1(M-H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.44(1H，s)，8.73(1H，d，J＝1.53Hz)，8.36(1H，宽单峰)，8.30(1H，d，J＝1.53Hz)，8.22(1H，d，J＝2.14Hz)，8.19(1H，d，J＝7.93Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，7.77(1H，d，J＝8.24Hz)，7.71(1H，s)，7.56(1H，宽单峰)，7.18(1H，d，J＝7.93Hz)，5.24(1H，t，J＝5.80Hz)，4.66(2H，d，J＝5.80Hz)。
实施例142
8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯
142A.4-氨基-3’-甲氧基联苯-3-甲腈的制备
142A使用实施例140A中描述的方法来合成(91％收率)。MS(ESI)m/z225.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.60(1H，d，J＝2.14Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，7.32(1H，t，J＝7.93Hz)，7.06(1H，d，J＝7.93Hz)，7.00(1H，d，J＝2.14Hz)，6.86(1H，dd，J＝8.24，2.75Hz)，6.80(1H，d，J＝8.55Hz)，3.85(3H，s)。
142B.3-(3-氰基-3’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酸甲酯的制备
4-氨基-3’-甲氧基联苯-3-甲腈(4.23g，18.86mmol)、3-溴苯甲酸甲酯(4.87g，22.63mmol)、二乙酸钯(II)(0.212g，0.943mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(1.091g，1.886mmol)和碳酸铯(8.60g，26.4mmol)在耐压容器中用氮气冲洗并加入甲苯(75mL)。将混合物在100℃加热过夜。过滤反应混合物且固体用DCM(2×20mL)洗涤。浓缩滤液且产物通过快速色谱来纯化(用含有5至20％乙酸乙酯的己烷洗脱)。得到5.14g(65％收率)3-(3-氰基-3’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 359.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.88(1H，s)，7.77(1H，d，J＝7.63Hz)，7.72(1H，d，J＝2.44Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，7.42(1H，t，J＝7.93Hz)，7.30-7.39(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.85Hz)，7.08(1H，d，J＝7.93Hz)，7.02(1H，t，J＝2.14Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.24，2.44Hz)，6.56(1H，s)，3.91(3H，s)，3.85(3H，s)。
142.8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯的制备
在耐压容器中将3-(3-氰基-3’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酸甲酯(3.3g，9.21mmol)、二乙酰氧基钯(5.17g，23.02mmol)和AcOH(150mL)的混合物在130℃加热48小时。固体通过过滤来分离并用HOAc(乙酸)洗涤几次。取出滤液并将HOAc减压除去。将残留物在DCM和MeOH的混合物中溶解并与硅胶(12g)混合。除去溶剂后，将混合物加载于硅胶柱上并用含有0至1.5％MeOH的DCM洗脱，得到140mg 8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。MS(ESI)m/z 375.2(M+H)。1H NMR(MeOD)δppm 9.28(1H，d，J＝1.53Hz)，8.18(1H，d，J＝1.53Hz)，7.86(1H，d，J＝7.32Hz)，7.78(1H，d，J＝7.93Hz)，7.46(1H，t，J＝7.78Hz)，7.32-7.41(2H，m)，7.31(1H，d，J＝2.14Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.48，1.98Hz)，4.04(3H，s)，3.89(3H，s)。
实施例143
8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸甲酯
在实施例142的纯化过程中由粗产物分离到标题化合物。MS(ESI)m/z375.2(M+H)。1H NMR(MeOD)δppm 8.49(1H，s)，8.27(1H，s)，8.16-8.22(2H，m)，7.92(1H，d，J＝8.24Hz)，7.40(1H，t，J＝7.78Hz)，7.33-7.37(1H，m)，7.30(1H，s)，6.92(1H，d，J＝8.24Hz)，3.97(3H，s)，3.91(3H，s)。
实施例144
3-(4-乙氧基苯基)-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
144A.3-溴-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-羧酸(758mg，1.707mmol，实施例58D)与吗啉(892mg，10.24mmol)、HATU(1947mg，5.12mmol)和DMAP(625mg，5.12mmol)在DMF(8mL)中混合并在室温搅拌2小时。在搅拌下将混合物缓慢加到200ml H2O中。将所得混合物搅拌10分钟。过滤所得黄色沉淀物并风干过夜(空气抽吸)，得到546mg 3-溴-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺，其按原样用于下一步。
144.3-(4-乙氧基苯基)-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
在密封的微波管中将3-溴-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(57mg，0.142mmol)、4-乙氧基苯基硼酸(35.3mg，0.213mmol)、Pd(Ph3P)4(16.37mg，0.014mmol)和Na2CO3水溶液(2M)(0.177mL，0.354mmol)与甲苯(2mL)和MeOH(1mL)混合。将混合物脱气并用氮气填充，然后在100℃搅拌12小时。浓缩反应混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到11.1mg标题产物。MS(ESI)m/z 444.21(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.53(s，1H)，8.64(s，1H)，8.37(宽单峰，1H)，8.29(m，2H)，7.81(m，3H)，7.56(宽单峰，1H)，7.22(d，1H，J＝8)，7.07(m，2H)，4.10(q，2H，J＝6.9)，3.64(宽多重峰，8H)，1.37(t，3H，J＝6.9)。
下表7中的化合物已使用实施例144中描述的方法来合成。
表7
HPLC条件c：Sunfire C18 4.6×150mm柱，20分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA。
HPLC条件d：3.0×50mm S7柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM乙酸铵；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM乙酸铵。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
实施例160
3-(3，4-二甲基苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
160A.5-溴-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)苯甲腈的制备
在圆底烧瓶中将KOtBu(2.78g，24.75mmol)在20ml DMSO中溶解。加入(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮(5.10g，24.75mmol)在10ml DMSO中的溶液并将所得混合物在室温搅拌35分钟。将混合物在冰浴中冷却5分钟。逐滴加入5-溴-2-氟苯甲腈(4.5g，22.50mmol)在10ml DMSO中的溶液。将冰浴移开并将混合物在室温搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，加入100ml饱和NH4Cl水溶液。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用H2O(4×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。得到8g粗产物(84％纯度)。MS(ESI)m/z386(M+H)+。1H NMR(CDCl3)δppm 7.61(d，1H，J＝2.3)，7.47(dd，1H，J＝9，2.5)，7.41(m，2H)，7.15(m，3H)，6.35(宽单峰，1H)，3.65(宽多重峰，8H)。
160B.3’，4’-二甲基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)联苯-3-甲腈的制备
在密封的微波管中将5-溴-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)苯甲腈(300mg，0.777mmol)、Pd(Ph3P)4(44.9mg，0.039mmol)和2M Na2CO3水溶液(0.882mL，1.763mmol)与甲苯(4mL)混合。将3，4-二甲基苯基硼酸(163mg，1.087mmol)在MeOH(2.00mL)中的溶液加到上述混合物中。在油浴中将混合物在105℃加热4小时。粗品用CH2Cl2(100ml)稀释并用水(2×50ml)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。得到378mg粗产物(77％纯度)，其按原样使用。
160.3-(3，4-二甲基苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
在密封的微波管中将3’，4’-二甲基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)联苯-3-甲腈(320mg，0.777mmol)和Pd(OAc)2(二乙酸钯)(0.523g，2.331mmol)与AcOH(10mL)混合并在130℃加热12小时。混合物用垫过滤，然后用PTFE膜(0.45μm)过滤，再用35ml AcOH洗涤。浓缩滤液并通过制备性HPLC来纯化，得到51.8mg标题产物。MS(ESI)m/z 428.4(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.59(s，1H)，8.74(s，1H)，8.38(宽单峰，2H)，8.3(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.2)，7.71(s，1H)，7.63(d，1H，J＝6.3)，7.57(宽单峰，1H)，7.48(d，1H，J＝8.2)，7.27(d，1H，J＝7.6)，3.65-3.59(宽多重峰，8H)，2.35(s，3H)，)，2.29(s，3H)。
下表8中的化合物已使用实施例160中描述的方法来合成。
表8
HPLC条件a：Sunfire C18 3.5μ4.6×150mm柱，20分钟梯度，0-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：
95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA。
HPLC条件b：Sunfire C18 3.5μ4.6×150mm柱，20分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：
95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
实施例177
6-(2-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)-3-(2-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
177A.(4-甲基哌嗪-1-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
向1升三颈烧瓶中加入4-硝基苯甲酰氯(50.5g，267mmol)和THF(500ml)并冷却至0℃。加入吡啶(44ml，544mmol)，然后加入1-甲基-哌嗪(35ml，316mmol)，同时在0℃机械搅拌。加完后，将冰浴移开并将混合物搅拌1小时，同时温热至室温。形成大量沉淀物。浆液用二氯甲烷和1M KOH水溶液稀释并分离各层。有机层再用1M KOH水溶液洗涤一次，然后用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。分离到31.5g黄色固体(4-甲基哌嗪-1-基)(4-硝基苯基)甲酮。MS(ESI)m/z 250(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.27(d，2H，J＝7.9)，7.56(d，2H，J＝7.9)，3.81(宽单峰，2H)，3.37(宽单峰，2H)，2.50(宽单峰，2H)，2.34(宽单峰，2H)，2.32(s，3H)。
177B.(4-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮的制备
将(4-甲基哌嗪-1-基)(4-硝基苯基)甲酮(31.5g，126mmol)在甲醇(150ml)中溶解并转移至500ml帕尔烧瓶中。帕尔烧瓶用氮气冲洗，然后加入500mgPd/C(10％Pd)。烧瓶用氮气冲洗，然后用氢气冲洗，然后在50psi氢气压力下振摇17小时。混合物用过滤，固体用MeOH洗涤并浓缩，得到27.2g米色固体(4-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。MS(ESI)m/z 220(M+H)。1HNMR(CDCl3)δppm 7.25(d，2H，J＝7.6)，6.64(d，2H，J＝7.6)，3.86(宽单峰，2H)，3.63(宽单峰，4H)，2.40(宽单峰，4H)，2.30(s，3H)。
177C.5-溴-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)苯甲腈的制备
在圆底烧瓶中将KOtBu(叔丁醇钾)(2.81g，25.08mmol)在20ml DMSO中溶解。加入(4-氨基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(5.0g，22.80mmol)在30mlDMSO中的溶液并将所得混合物在室温搅拌15分钟。将混合物在冰浴中冷却5分钟。加入5-溴-2-氟苯甲腈(4.6g，23.00mmol)在20ml DMSO中的溶液。将冰浴移开并将混合物搅拌5小时，同时温热至室温。再加入KOtBu(2g，17.82mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用水萃取两次，用盐水萃取一次，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。分离到8.8g粗棕色油状物。粗产物用二氯甲烷+乙酸乙酯+己烷重结晶。过滤收集到5.012g浅黄色晶体。将母液浓缩并通过硅胶色谱来纯化(使用100％溶剂A至50％溶剂A+50％溶剂B的梯度)。溶剂A：99％二氯甲烷+1％三乙胺，溶剂B：99％乙酸乙酯+1％三乙胺。蒸发含有产物的馏分，又得到1.8g纯度为～70％的产物。MS(ESI)m/z 399/401(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.63(s，1H)，7.48(d，1H，J＝9.2)，7.42(d，2H，J＝7.9)，7.18-7.14(m，3H)，6.41(s，1H)，3.80-3.40(宽多重峰，4H)，2.42(宽单峰，4H)，2.32(s，3H)。
177D.2’-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)联苯-3-甲腈的制备
将5-溴-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)苯甲腈(100mg，0.250mmol)、Pd(Ph3P)4(四(三苯基膦)钯)(14.47mg，0.013mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(53.3mg，0.351mmol)、Na2CO3水溶液(0.28mL，0.560mmol)、MeOH(0.5mL)和甲苯(1mL)在2ml微波小瓶中混合，密封，小瓶用氮气冲洗并在油浴中加热至105℃且保持5小时。将反应混合物倒入装有二氯甲烷和0.1N KOH水溶液的分液漏斗中。水层再用二氯甲烷萃取一次，将有机层合并并用盐水洗涤一次，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱来纯化(溶剂A：500ml乙酸乙酯+500ml CH2Cl2+10ml Et3N(三乙胺)；溶剂B：500ml乙酸乙酯+500mlCH2Cl2+10ml Et3N+100ml MeOH，梯度：100％A至100％B，产物在～25％溶剂B时洗脱)。合并含有产物的馏分并蒸发挥发物。分离到90.1mg 2’-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)联苯-3-甲腈，其为无色膜状物。MS(ESI)m/z 427(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.74(d，1H，J＝2.2)，7.60(dd，1H，J＝8.9，1.9)，7.42(d，2H，J＝8.5)，7.34(d，1H，J＝8.9)，7.32(dt，1H，J＝1.5，～8，～8)，7.26(dd，1H，J＝1.6，～8)，7.20(d，2H，J＝8.2)，7.02(t，1H，J＝7.5)，6.98(d，1H，J＝8.2)，6.49(s，1H)，3.83(s，3H)，3.85-3.45(b，4H)，2.43(宽单峰，4H)，2.32(s，3H)。
177E.4-(3-氰基-2’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酸的制备
在20ml微波小瓶中将2’-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)联苯-3-甲腈(75mg，0.171mmol)在二噁烷(6ml)中溶解，加入HCl(1M水溶液，6ml，6.00mmol)，将小瓶密封并加热至130℃且保持90分钟。蒸发挥发物后，将粗品在水中混悬，用超声波短暂处理并过滤收集产物。固体用水洗涤并在氮气气流下干燥。分离到65.9mg白色固体4-(3-氰基-2’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酸(通过UV-HPLC确定纯度＞95％且收率大于100％可能是由水引起的)且无需进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z 343(M-H)。
177F.8-氨甲酰基-6-(2-甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-羧酸的制备
向5ml微波小瓶中加入4-(3-氰基-2’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酸(63mg，0.161mmol)、乙酸(4ml)和二乙酸钯(II)(106mg，0.472mmol)，密封并加热至130℃且保持12小时。反应混合物用0.45μm尼龙滤器过滤，滤器用乙酸洗涤并将收集的液体蒸发。分离到31.5mg 8-氨甲酰基-6-(2-甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-羧酸，其为棕色膜状物，且无需进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z 359(M-H)。
177.6-(2-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)-3-(2-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将8-氨甲酰基-6-(2-甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-羧酸(31.5mg，0.061mmol)、HATU(75mg，0.197mmol)、DMAP(25mg，0.205mmol)、吗啉-2-基甲醇(35mg，0.299mmol)和DMF(3ml)混合并在室温搅拌18小时。反应混合物用0.45μm尼龙滤器过滤并通过制备性HPLC色谱来纯化(水/CH3CN/NH4OAc洗脱剂系统)。收集含有产物的馏分并在中蒸发。分离到13.4mg 6-(2-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)-3-(2-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 460[M+H]。1H NMR(CD3OD)δppm 8.45(d，1H，J＝1.5)，8.27(宽单峰，1H)，8.09(d，1H，J＝1.5)，7.71(d，1H，J＝8.6)，7.56(dd，1H，J＝8.4，1.7)，7.47(dd，1H，J＝7.5，1.7)，7.37(dt，1H，J＝～8，～8，1.7)，7.14(d，1H，J＝8.5)，7.09(dt，1H，J＝0.9，7.5，7.5)，4.05-3.90(b，2H)，3.86(s，3H)，3.70-3.55(b，4H)，3.5-3.0(b，3H)。
下表9中的化合物已使用就实施例177所述的方法来合成。
表9
HPLC条件：Waters Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm柱。流速＝2ml/min。溶剂A＝0.1％TFA/95％水/5％甲醇，溶剂B＝0.1％TFA/5％水/95％甲醇。梯度：历时15分钟10％B至100％B，然后以100％B等度洗脱。检测：UV 220nm。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
实施例187
8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-羧酸
187A.4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向500ml圆底烧瓶中加入4-硝基苯甲酰氯(10.2g，53.9mmol)和二氯甲烷(100ml)并冷却至0℃。加入吡啶(10ml，124mmol)，然后分批加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.2g，54.8mmol)(固体)，同时在0℃搅拌。加完后，将冰浴移开并将反应混合物搅拌，同时将反应混合物温热至室温过夜。将混合物倒入装有250ml乙酸乙酯和250ml 1N HCl水溶液的分液漏斗中。分离各层，有机层再用1M HCl水溶液洗涤一次，然后用饱和NaHCO3水溶液(2×)洗涤，然后用盐水(1×)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。分离到12.9g 4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体。MS(ESI)m/z 280(M+H-C4H8)，236(M+H-BOC)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.28(d，2H，J＝8.6)，7.57(d，2H，J＝8.6)，3.76(宽单峰，2H)，3.53(宽单峰，2H)，3.39(宽单峰，2H)，3.33(宽单峰，2H)，1.46(s，9H)。
187B.4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.9g，38.5mmol)在甲醇(150ml)中溶解并转移至500ml帕尔烧瓶中。烧瓶用氮气冲洗，加入10％Pd/C(0.38g，0.357mmol)，再用氮气冲洗，然后用氢气冲洗，然后在振摇下氢化17小时(H2压力为50psi)。反应混合物用过滤，用MeOH洗涤并将收集的液体真空浓缩。分离到11.67g 4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为米色固体。MS(ESI)m/z 306(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.25(d，2H，J＝7.7)，6.64(d，2H，J＝7.7)，3.89(宽单峰，2H)，3.58(宽单峰，4H)，4.43(宽单峰，4H)，1.46(s，9H)。
187C.4-(4-(4-溴-2-氰基苯基氨基)-苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在圆底烧瓶中将KOtBu(2.81g，25.08mmol)在20ml DMSO中溶解。加入4-(4-氨基苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7g，22.92mmol)在30ml DMSO中的溶液并将所得混合物在室温搅拌15分钟，然后在冰浴中冷却5分钟。加入5-溴-2-氟苯甲腈(4.6g，23.00mmol)在20ml DMSO中的溶液。将冰浴移开并将混合物搅拌5小时，同时温热至室温。LCMS显示出产物和未反应的原料。再加入KOtBu(2g，17.82mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物转移至装有二氯甲烷和稀NH4Cl水溶液的分液漏斗中。分离各层，有机层再用水洗涤一次，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗品在二氯甲烷中溶解并回流，同时加入乙酸乙酯直到溶液变混浊，然后静置并冷却至室温。产物沉淀并过滤收集。分离到6.40g 4-(4-(4-溴-2-氰基苯基氨基)-苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体。将母液真空浓缩并通过硅胶柱色谱来纯化(梯度为100％二氯甲烷至50％乙酸乙酯/二氯甲烷)。将含有产物的馏分合并并蒸发，又得到0.90g产物，其为浅黄色固体。MS(ESI)m/z 485/487(1个Br同位素型)(M+H)，429/431(1个Br同位素型)(M+H-C4H8)。1HNMR(CDCl3)δppm 7.64(s，1H)，7.50(d，1H，J＝9.2)，7.42(d，2H，J＝8.3)，7.19-7.15(m，3H)，6.39(s，1H)，3.80-3.40(b，8H)，1.47(s，9H)。
187D.4-(4-(3-氰基-3’-氟-4’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向125ml耐压烧瓶中加入4-(4-(4-溴-2-氰基苯基氨基)-苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.55g，13.49mmol)、3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(2.75g，16.19mmol)和Pd(Ph3P)4(0.43g，0.372mmol)。加入甲苯(45mL)、MeOH(22.50mL)和2M Na2CO3溶液(16.87mL，33.7mmol)，烧瓶用氮气冲洗，密封并加热至105℃且保持5小时。将反应混合物倒入装有水和二氯甲烷的分液漏斗中，分离各层且水层再用二氯甲烷萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱来纯化(梯度为100％CH2Cl2至67％CH2Cl2+33％乙酸乙酯)。将含有产物的馏分合并并真空浓缩。分离到6.88g4-(4-(3-氰基-3’-氟-4’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为浅黄色泡沫且纯度为～80％。所述物质无需进一步纯化即用于下一步。
MS(ESI)m/z 529(M-H)。
187E.4-(3-氰基-3’-氟-4’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酸的制备
在350ml耐压烧瓶中将4-(4-(3-氰基-3’-氟-4’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.88g，10.37mmol)在二噁烷(100ml)中溶解。加入HCl水溶液(1N，100ml，100mmol)并将反应混合物加热至130℃且保持2小时。形成白色沉淀物。浓缩反应混合物至体积为～50ml并过滤。收集的固体用水洗涤并在氮气气流下干燥。收集到4.62g 4-(3-氰基-3’-氟-4’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酸，其为灰白色固体。所述物质无需进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z361(M-H)。
187.8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-羧酸的制备
向350ml耐压烧瓶中加入4-(3-氰基-3’-氟-4’-甲氧基联苯-4-基氨基)苯甲酸(4.52g，9.73mmol)、乙酸(200mL)和二乙酸钯(II)(4.37g，19.46mmol)，密封并加热至130℃且保持12小时。混合物用过滤，固体用乙酸洗涤并将收集的滤液真空浓缩。分离到2.14g棕色固体8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-羧酸且无需进一步纯化即使用。HPLC保留时间为9.26分钟(表9和表10中的HPLC条件)。MS(ESI)m/z[M-H]-477。
下表10中的化合物已由实施例187使用实施例177中描述的酰胺偶联方法来合成。
表10
HPLC条件：Waters Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm柱。流速＝2ml/min。溶剂A＝0.1％TFA/95％水/5％甲醇，溶剂B＝0.1％TFA/5％水/95％甲醇。梯度：历时15分钟10％B至100％B，然后以100％B等度洗脱。检测：UV 220nm。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
实施例199
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N6-(甲基磺酰基)-9H-咔唑-1，6-二甲酰胺
向8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-3-羧酸(53mg，0.070mmol，实施例187)在DMF(1ml)中的溶液中加入DMAP(63mg，0.516mmol)，然后加入EDC(128mg，0.668mmol)和甲磺酰胺(92mg，0.967mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用0.45μm尼龙滤器过滤并通过制备性HPLC来纯化(水/CH3CN/NH4OAc洗脱剂系统)。将含有产物的馏分蒸发，得到17.5mg3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N6-(甲基磺酰基)-9H-咔唑-1，6-二甲酰胺，其为灰白色固体。HPLC保留时间为11.10分钟(表9和表10中的HPLC条件)。
MS(ESI)m/z[M-H]-454；[M+H]+456。1H NMR(CD3OD)δppm 8.88(s，1H)，8.53(d，1H，J＝1.3)，8.16(m，2H)，7.63-7.55(m，3H)，7.22(t，1H，8.5)，3.96(s，3H)，3.25(s，3H)。
实施例200
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N6-(苯基磺酰基)-9H-咔唑-1，6-二甲酰胺
按照实施例199中描述的方法，使用苯磺酰胺代替甲磺酰胺。HPLC保留时间为11.25分钟(表9和表10中的HPLC条件)。MS(ESI)m/z[M-H]-516；[M+H]+518。
实施例201
6-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
201A.3’-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)联苯-3-甲腈的制备
3’-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)联苯-3-甲腈使用3-甲氧基苯基硼酸如就实施例177D所述那样来制备。MS(ESI)m/z[M+H]+427。
201.6-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
向5ml微波小瓶中加入3’-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)联苯-3-甲腈(102mg，0.191mmol，实施例201A)、二乙酰氧基钯(134mg，0.597mmol)和乙酸(4ml)并加热至120℃且保持3.5小时。LCMS分析显示最大的峰(通过UV确定)为m/e+＝454，其与N-甲基氧化为N-甲酰基且甲酰基转化为乙酰基一致，但无二苯基胺氧化环化为咔唑。将反应混合物加热至135℃且再保持10小时。加入二乙酸钯(II)(115mg，0.512mmol)并将反应混合物加热至130℃且保持24小时。反应混合物用0.45μm尼龙滤器过滤且粗品通过制备性HPLC来纯化(水/CH3CN/NH4OAc洗脱剂系统)。收集含有产物的馏分并真空浓缩。分离到12.4mg 201B(灰白色固体)和6.7mg 6-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(灰白色固体)。
实施例201的分析数据：HPLC保留时间为7.14分钟(表5和表6中的HPLC条件)。MS(ESI)m/z[M-H]-469；[M+H]+471。HPLC保留时间为7.14分钟(HPLC条件：Waters Sunfire C183.5μm，4.6×150mm柱。流速＝2ml/min。溶剂A＝0.1％TFA/95％水/5％甲醇，溶剂B＝0.1％TFA/5％水/95％甲醇。梯度：历时12分钟10％B至100％B，然后以100％B等度洗脱。检测：UV 220nm)。
201B的分析数据：MS(ESI)m/z[M-H]-359；[M+H]+361。
实施例202
3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺由副产物201B(在制备实施例201的过程中得到)使用就实施例177所述的酰胺偶联方法来制备。MS(ESI)m/z[M-H]-441；[M+H]+443。1H NMR(CD3OD)δppm 8.62(d，1H，J＝1.6)，8.34(d，1H，J＝0.9)，8.25(d，1H，J＝1.8)，7.71(d，1H，J＝8.6)，7.55(dd，1H，J＝8.4，1.7)，7.43-7.37(m，3H)，6.95(dt，1H，J＝6.7，2.4，2.4)，3.93(s，3H)，3.77(b，4H)，2.57(b，4H)，2.38(s，3H)。
实施例203
8-(3-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
203A.4-氟-3’-甲氧基联苯-3-甲腈的制备
在室温和氮气下向5-溴-2-氟苯甲腈(1.00g，5.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.44g，0.38mmol)、甲苯(16mL)和(2M)碳酸钠水溶液(5.67mL，11.35mmole)的搅拌混悬液中加入3-甲氧基苯基硼酸(1.00g，6.80mmole)在甲醇(3mL)中的溶液。将反应混合物回流搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层并将有机层过滤。有机层用水、(5％)氨水和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗品通过硅胶柱色谱来纯化(己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30)，得到0.98g 4-氟-3’-甲氧基联苯-3-甲腈。MS(ESI)m/z 228.3(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.73-7.83(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.93Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.08(1H，d，J＝7.63Hz)，7.01(1H，t，J＝1.98Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.24，2.44Hz)，3.86(3H，s)。
203B.3’-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)联苯-3-甲腈的制备
向4-氟-3’-甲氧基联苯-3-甲腈(0.50g，2.20mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中加入吡啶-4-胺(0.23g，2.42mmol)和KOtBu(0.15g，1.38mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌12小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离各层，有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗品通过硅胶柱色谱来纯化(DCM/(2M)NH4-MeOH＝100/0-95/5)，得到0.53g 3’-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)联苯-3-甲腈。MS(ESI)m/z 302.2(M+H)。1HNMR(MeOD)δppm 8.24(2H，d，J＝6.41Hz)，8.01(1H，d，J＝2.44Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，7.61(1H，d，J＝8.55Hz)，7.40(1H，t，J＝7.93Hz)，7.17-7.30(2H，m)，6.92-7.05(3H，m)，3.88(3H，s)。
203.8-(3-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-6-甲酰胺盐酸盐的制备
向5mL微波小瓶中加入3’-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)联苯-3-甲腈(60.0mg，0.20mmol)、二乙酰氧基钯(89.0mg，0.40mmol)和AcOH(乙酸)(2mL)。将容器密封并将反应混合物在160℃搅拌1小时。过滤反应混合物并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，流速：42ml/分钟，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝80∶20且结束于A∶B＝0∶100[A＝10％MeOH+90％水+0.1％TFA；B＝90％MeOH+10％水+0.1％TFA])。将含有产物的HPLC馏分加载于Strata-X-C 33μm阳离子混合型聚合物柱上。其用甲醇洗涤且产物用2N氨在甲醇中的溶液洗脱。除去溶剂并通过加入1N HCl在甲醇中的溶液(1当量)将产物转化为盐酸盐。除去溶剂，得到10.00mg 8-(3-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[4，3-b]吲哚-6-甲酰胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 318.2(M+H)。1HNMR(MeOD)δppm 9.67(1H，s)，8.86(1H，d，J＝1.53Hz)，8.60(1H，d，J＝6.71Hz)，8.49(1H，d，J＝1.53Hz)，8.07(1H，d，J＝6.71Hz)，7.37-7.51(3H，m)，6.95-7.06(1H，m)，3.93(3H，s)。
实施例204
8-(3-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
204A.3’-甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基)联苯-3-甲腈的制备
向4-氟-3’-甲氧基联苯-3-甲腈(0.60g，2.64mmol，实施例203A)在DMSO(4mL)中的溶液中加入吡啶-3-胺(0.27g，2.90mmol)和KOtBu(0.15g，1.38mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌12小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离各层，有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。粗品通过硅胶柱色谱来纯化
(DCM/(2M)NH4-MeOH＝100/0-95/5)，得到0.53g 3’-甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基)联苯-3-甲腈。MS(ESI)m/z 302.2(M+H)。1H NMR(MeOD)δppm 8.43(1H，d，J＝2.75Hz)，8.19(1H，dd，J＝4.88，1.22Hz)，7.91(1H，d，J＝2.14Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，7.56-7.73(1H，m)，7.32-7.47(3H，m)，7.11-7.23(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝8.24，2.44Hz)，3.87(3H，s)。
204.8-(3-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-6-甲酰胺(制备为盐酸盐)的制备
向5mL微波小瓶中加入3’-甲氧基-4-(吡啶-3-基氨基)联苯-3-甲腈(100.0mg，0.33mmol)、二乙酰氧基钯(149.0mg，0.66mmol)和AcOH(2mL)。将容器密封并将反应混合物在160℃搅拌1小时。过滤反应混合物并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，流速：42ml/分钟，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝80∶20且结束于A∶B＝0∶100[A＝10％MeOH+90％水+0.1％TFA；B＝90％MeOH+10％水+0.1％TFA])。将含有产物的HPLC馏分加载于Strata-X-C 33μm阳离子混合型聚合物柱上。其用甲醇洗涤且产物用2N氨在甲醇中的溶液洗脱。除去溶剂并通过加入1N HCl在甲醇中的溶液(1当量)将产物转化为盐酸盐。除去溶剂，得到12.00mg 8-(3-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-6-甲酰胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 318.2(M+H)。1HNMR(MeOD)δppm 8.77-8.85(3H，m)，8.62(1H，d，J＝1.83Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.24，5.80Hz)，7.48(1H，t，J＝7.93Hz)，7.39-7.44(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.09，1.68Hz)，3.93(3H，s)。
实施例205
7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
205A.3-氨基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯的制备
含有3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(1000mg，3.23mmol)、4-(苄基氧基)苯基硼酸(883mg，3.87mmol)、氟化铯(1176mg，7.74mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(224mg，0.194mmol)的混合物的烧瓶用氮气冲洗。加入二甲氧基乙烷(16mL)并将反应混合物在80℃加热18小时。然后将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶柱色谱来纯化(用含有30至20％二氯甲烷的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到1055mg3-氨基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 415.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.77(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.55Hz)，7.31-7.46(5H，m)，7.06(2H，d，J＝8.55Hz)，5.95(2H，宽单峰)，5.12(2H，s)，3.92(3H，s)。
205B.3-氨基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
含有二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(132mg，0.322mmol)、3-氨基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯(665mg，1.61mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(293mg，1.93mmol)、二乙酸钯(II)(36.1mg，0.161mmol)和磷酸钾(1025mg，4.83mmol)的烧瓶用氮气冲洗。加入四氢呋喃(16mL)并将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶柱色谱来纯化(用含有0至10％EtOAc的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到556mg 3-氨基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 441.2(M+H)。1HNMR(CDCl3)δppm 8.01(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.85Hz)，7.67(2H，d，J＝8.85Hz)，7.44-7.48(2H，m)，7.40(2H，t，J＝7.63Hz)，7.35(1H，d，J＝7.32Hz)，7.10(2H，d，J＝8.85Hz)，6.94(2H，d，J＝8.85Hz)，5.94(2H，宽单峰)，5.13(2H，s)，3.95(3H，s)，3.83(3H，s)。
205C.3-叠氮基-2-(4-羟基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯和3-叠氮基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(556mg，1.262mmol)在三氟乙酸(6mL)中溶解并将黄色溶液在冰浴中冷却。在搅拌下加入固体亚硝酸钠(174mg，2.52mmol)，得到深红色混合物。30分钟后，加入固体叠氮化钠(821mg，12.6mmol)，然后加入乙醚(6mL)。将浅红色混合物在冰浴中搅拌30分钟。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，然后在EtOAc和足够的饱和NaHCO3水溶液之间分配(放出气体)以中和酸。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶柱色谱来纯化(用含有0至20％EtOAc的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到两种主要产物，其为油状物：
3-叠氮基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(356mg)：MS(ESI)m/z 467.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.00-8.06(2H，m)，7.94(1H，s)，7.81-7.86(2H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.31-7.36(1H，m)，7.08-7.13(2H，m)，6.94-7.01(2H，m)，5.15(2H，s)，3.99-4.06(3H，m)，4.03(3H，s)，3.87(3H，s)；
3-叠氮基-2-(4-羟基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(83mg)：MS(ESI)m/z 377.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.01(2H，d，J＝8.85Hz)，7.93(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.55Hz)，6.98(2H，d，J＝8.55Hz)，6.93(2H，d，J＝8.24Hz)，5.48(1H，宽单峰)，4.03(3H，s)，3.86(3H，s)。
205D.3-叠氮基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-叠氮基-2-(4-羟基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(83mg，0.221mmol)、碳酸铯(359mg，1.10mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.062mL，0.662mmol)在乙腈(1mL)中的混合物在75℃加热5小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机相并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶柱色谱来纯化(用含有0至30％EtOAc的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到42mg 3-叠氮基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯，其为油状物。MS(ESI)m/z 435.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.02(2H，d，J＝8.55Hz)，7.93(1H，s)，7.78-7.86(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.85Hz)，6.98(2H，d，J＝8.85Hz)，4.16-4.24(2H，m)，4.02(3H，s)，3.85(3H，s)，3.75-3.81(2H，m)，3.47(3H，s)。
205E.7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将3-叠氮基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(42mg，0.097mmol)在1，2-二氯苯(2mL)中的溶液在160℃加热10分钟。将溶剂在氮气气流下除去且残留物通过柱色谱来纯化(用含有10至50％EtOAc的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(28mg)，其为固体。MS(ESI)m/z 407.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 9.38(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.24Hz)，8.13(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.55Hz)，7.03(2H，d，J＝8.55Hz)，6.94-7.02(2H，m)，4.19-4.28(2H，m)，4.07(3H，s)，3.88(3H，s)，3.79-3.84(2H，m)，3.49(3H，s)。
205.7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(28mg，0.069mmol)在7N氨/MeOH(3mL)中的混悬液在60℃加热22小时。除去溶剂且残留物通过柱色谱来纯化(用含有2至4％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到7-(2-甲氧基乙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(20mg)。MS(ESI)m/z 392.1(M+H)。1HNMR(MeOD)δppm 8.26(1H，d，J＝8.55Hz)，8.07(1H，s)，8.01-8.06(2H，m)，7.16(1H，d，J＝2.14Hz)，7.06-7.11(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8.55Hz)，4.21-4.29(2H，m)，3.89(3H，s)，3.83(2H，dd)，3.45-3.51(3H，s)。
实施例206
7-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将3-叠氮基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(实施例205C，356mg，0.763mmol)在1，2-二氯苯(10mL)中的溶液在165℃加热20分钟。将溶剂在氮气气流下除去，得到粗7-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δppm 9.37(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.85Hz)，8.13(1H，s)，8.07-8.12(2H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.38-7.44(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.00-7.05(3H，m)，5.19(2H，s)，4.07(3H，s)，3.88(3H，s)。将其在7N氨在甲醇(12mL)中的溶液中混悬并在密封的微波小瓶中在60℃加热36小时。除去溶剂并将残留物在二氯甲烷中溶解。加入等体积的己烷并过滤收集沉淀物。得到160mg 7-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 424.1(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.38(1H，s)，8.55(1H，宽单峰)，8.28(1H，s)，8.23(2H，d，J＝8.85Hz)，8.12(1H，d，J＝8.55Hz)，7.83(1H，宽单峰)，7.49-7.57(2H，m)，7.44(2H，t，J＝7.48Hz)，7.31-7.40(2H，m)，7.10(2H，d，J＝8.85Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，5.22(2H，s)，3.85(3H，s)。
实施例207
7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将7-(苄基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(实施例206，155mg，0.366mmol)、10％钯/活性炭(75mg)和甲酸铵(115mg，1.83mmol)的混合物加热回流2小时。过滤，然后将溶剂从滤液中除去。将残留物在二氯甲烷中混悬并过滤，得到7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(109mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 334.1(M+H)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.23(1H，宽单峰)，9.75(1H，宽单峰)，8.52(1H，宽单峰)，8.17-8.26(3H，m)，8.01(1H，d，J＝8.24Hz)，7.79(1H，宽单峰)，7.04-7.13(3H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.39，1.98Hz)，3.85(3H，s)。
实施例208
7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将偶氮二羧酸二乙酯(0.057mL，0.360mmol)加到三苯基膦(94mg，0.360mmol)在无水THF(1mL)中的冰冷溶液中。将冰浴移开并在15分钟后加入7-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(实施例207，60mg，0.180mmol)和2-(二甲基氨基)乙醇(24mg，0.270mmol)在无水THF(1mL)中的溶液。在室温搅拌2小时后，反应混合物用盐水淬灭并用EtOAc萃取。萃取物用硫酸钠干燥并除去溶剂。残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用含有10至60％甲醇的二氯甲烷进行阶式梯度洗脱)，然后通过SCX柱来纯化，得到7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(12mg)，其为黄色玻璃状物。MS(ESI)m/z 405.1(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.34(1H，宽单峰)，8.56(1H，s)，8.28(1H，s)，8.23(2H，d，J＝8.85Hz)，8.10(1H，d，J＝8.55Hz)，7.83(1H，s)，7.28(1H，d，J＝2.14Hz)，7.10(2H，d，J＝8.85Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.55，2.44Hz)，4.15(2H，t，J＝5.95Hz)，3.85(3H，s)，2.70(2H，t，J＝5.80Hz)，2.27(6H，s)。
实施例209
8-氯-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
209A.3-氨基-6-溴-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
含有3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(500mg，1.613mmol)、3-氯-4-甲氧基苯基硼酸(301mg，1.613mmol)、氟化铯(588mg，3.87mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(112mg，0.097mmol)的混合物的小瓶用氮气冲洗。加入二甲氧基乙烷(8mL)并将反应混合物在80℃加热18小时。然后将其在EtOAc和水之间分配并分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶柱色谱来纯化(用含有25至40％二氯甲烷的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到3-氨基-6-溴-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(181mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z373.0(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.79(1H，s)，7.66(1H，d，J＝2.14Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，7.02(1H，d，J＝8.55Hz)，5.94(2H，宽单峰)，3.95(3H，s)，3.92(3H，s)。
209B.3-叠氮基-6-溴-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6-溴-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(181mg，0.487mmol)在三氟乙酸(2.4mL)中溶解并在冰浴中冷却。在搅拌下加入固体亚硝酸钠(67mg，0.97mmol)，得到深红色混合物。10分钟后，加入固体叠氮化钠(317mg，4.87mmol)，然后加入乙醚(2.4mL)。将其在冰浴中搅拌10分钟，然后在EtOAc和足够的饱和NaHCO3水溶液之间分配(放出气体)以中和酸。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。得到3-叠氮基-6-溴-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(161mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z398.9(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.85(1H，d，J＝2.14Hz)，7.75(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，7.01(1H，d，J＝8.55Hz)，4.01(3H，s)，3.96(3H，s)。
209C.2-溴-8-氯-7-甲氧基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
在微波小瓶中将1，2-二氯乙烷(0.1mL)加到3-叠氮基-6-溴-2-(3-氯-4-甲氧基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(56mg，0.14mmol)、辛酸铑二聚物(11mg，0.014mmol)和碎的分子筛(56mg)的混合物中。将小瓶密封并在60℃加热过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，过滤并将溶剂从滤液中除去。残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用含有50至100％二氯甲烷的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到2-溴-8-氯-7-甲氧基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(29mg)。MS(ESI)m/z370.9(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 9.51(1H，宽单峰)，8.31(1H，s)，7.89(1H，s)，6.99(1H，s)，4.05(3H，s)，4.01(3H，s)。
209D.8-氯-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
含有二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(6mg，0.015mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(14mg，0.093mmol)、2-溴-8-氯-7-甲氧基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(29mg，0.077mmol)、二乙酸钯(II)(1.7mg，7.7μmol)和磷酸钾(49.1mg，0.231mmol)的小瓶用氮气冲洗。加入四氢呋喃(1mL)并将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶柱色谱来纯化(用DCM洗脱)，得到8-氯-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(29mg)。MS(ESI)m/z 397.0(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 9.31(1H，s)，8.31(1H，s)，8.00-8.12(3H，m)，6.99-7.07(2H，m)，6.90(1H，s)，4.03(3H，s)，3.96(3H，s)，3.88(3H，s)。
209E.8-氯-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将8-氯-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(29mg，0.073mmol)在7N氨/MeOH(7mL)中的混悬液在80℃加热24小时。除去溶剂并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，梯度洗脱：历时20分钟A∶B＝30∶70至A∶B＝0∶100[A＝10mMNH4OAc/(5％CH3CN水溶液)；B＝10mM NH4OAc/(95％CH3CN水溶液)])，得到8-氯-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(16mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 380.1(M+H)。1H NMR(MeOD)δppm 8.36(1H，s)，8.13(1H，s)，8.06(2H，d，J＝8.85Hz)，7.31(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.85Hz)，4.03(3H，s)，3.90(3H，s)。
实施例210
7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-甲酰胺
210A.2，6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将2，6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-羧酸钾(25g，105mmol)在MeOH(75mL)中溶解并逐滴加入硫酸(21mL)。将反应混合物加热回流过夜。冷却至室温后，过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到2，6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯(17.1g)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 12.04(2H，宽单峰)，3.90(3H，s)。
210B.2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
在搅拌下将N，N-二乙基苯胺(13mL，82mmol)加到2，6-二羟基-5-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯(10g，47mmol)在磷酰氯(40mL)中的混合物中。将其加热回流20分钟，然后将过量的磷酰氯真空除去。在搅拌下将深色油状残留物倒入冰和水的混合物中且混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用0.5N HCl溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥并除去溶剂。得到2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯(9.5g)，其为棕色固体。1H NMR(CDCl3)δppm4.02(3H，s)。
210C.5-氨基-2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-羧酸甲酯(5g，20mmol)和铁粉(5g)在乙酸(40mL)中的混合物在60℃加热。剧烈放热5分钟并将反应混合物冷却至室温。除去乙酸并将残留物在水和乙醚的混合物中混悬。将其过滤且固体用乙醚洗涤。分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液(两次)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂，得到5-氨基-2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2.1g)，其为黄棕色固体。MS(ESI)m/z 222.0和224.0(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 6.20(2H，宽单峰)，3.99(3H，s)。
210D.5-氨基-2，6-二(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
4-甲氧基苯基硼酸(616mg，4.05mmol)、5-氨基-2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(300mg，1.35mmol)、磷酸钾粉末(1291mg，6.08mmol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(161mg，0.338mmol)和二乙酸钯(II)(30mg，0.14mmol)的混合物在微波小瓶中用氮气冲洗。加入四氢呋喃(4mL)，将小瓶密封并将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶柱色谱来纯化(用含有50至100％二氯甲烷的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到5-氨基-2，6-二(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(393mg)，其为黄色泡沫。MS(ESI)m/z 366.1(M+H)。1HNMR(CDCl3)δppm 8.27-8.37(2H，m)，7.71-7.83(2H，m)，7.01-7.12(2H，m)，6.86-7.01(2H，m)，5.93(2H，宽单峰)，4.02(3H，s)，3.89(3H，s)，3.85(3H，s)。
210E.5-叠氮基-2，6-二(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯的制备
将5-氨基-2，6-二(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(393mg，1.08mmol)在三氟乙酸(5mL)中溶解并将黄色溶液在冰浴中冷却。在搅拌下加入固体亚硝酸钠(148mg，2.15mmol)，得到深红色混合物。10分钟后，加入固体叠氮化钠(699mg，10.8mmol)，然后加入乙醚(5mL)。再过20分钟后，将反应混合物在EtOAc和足够的饱和NaHCO3水溶液之间分配(放出气体)以中和酸。分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂，得到5-叠氮基-2，6-二(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(350mg)，其为固体。1H NMR(CDCl3)δppm 8.42(2H，d，J＝9.16Hz)，8.02(2H，d，J＝9.16Hz)，7.03(2H，d，J＝8.85Hz)，6.96(2H，d，J＝9.16Hz)，4.07(3H，s)，3.88(3H，s)，3.85(3H，s)。
210F.7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
在微波小瓶中将1，2-二氯乙烷(0.25mL)加到5-叠氮基-2，6-二(4-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸甲酯(154mg，0.393mmol)、辛酸铑二聚物(31mg，0.039mmol)和碎的分子筛(154mg)的混合物中。将小瓶密封并在60℃加热过夜。其用二氯甲烷和EtOAc的混合物(9∶1)稀释，过滤并将溶剂从滤液中除去。通过硅胶柱色谱来纯化(用含有0至5％EtOAc的二氯甲烷进行阶式梯度洗脱)，得到7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-羧酸甲酯(100mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 364.0(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.68(1H，s)，8.48(2H，d，J＝8.85Hz)，8.23(1H，d，J＝8.85Hz)，7.24(1H，d，J＝2.14Hz)，7.11(2H，d，J＝8.85Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，4.09(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)。
7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-羧酸甲酯(97mg，0.27mmol)在7N氨/MeOH(10mL)中的混悬液在80℃加热过夜。除去溶剂并将残留物在EtOAc中混悬。过滤，得到7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-b]吲哚-4-甲酰胺(58mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 349.0(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.68(1H，宽单峰)，8.59-8.73(3H，m)，8.20(1H，d，J＝8.85Hz)，8.05(1H，s)，7.29(1H，d，J＝2.14Hz)，7.08(2H，d，J＝8.85Hz)，6.96(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，3.90(3H，s)，3.87(3H，s)。
实施例211
(S)-7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
211A.3-氨基-6-溴-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(5.00g，16.1mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(2.90g，16.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.932g，0.807mmol)的混合物在烧瓶中用氮气冲洗。加入甲苯(70mL)、MeOH(14mL)和2N碳酸钠水溶液(18mL，37mmol)并在油浴中将反应混合物在120℃加热4小时。将反应混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。其用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过快速硅胶色谱来纯化(用含有10％EtOAc的己烷洗脱)，得到3-氨基-6-溴-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(2.0g)。MS(ESI)m/z 365.0和367.0(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm8.15(2H，d，J＝8.24Hz)，7.84(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.24Hz)，5.94(2H，宽单峰)，3.94(6H，d，J＝5.19Hz)。
211B.3-氨基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
3-氨基-6-溴-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(2.00g，5.48mmol)、3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.931g，5.48mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.316g，0.274mmol)的混合物在烧瓶中用氮气冲洗。加入甲苯(25mL)、MeOH(5mL)和2N碳酸钠水溶液(6.2mL，12.4mmol)并在油浴中将反应混合物在125℃加热2小时。将反应混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。其用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过快速硅胶色谱来纯化(用含有10％EtOAc的己烷洗脱)，得到3-氨基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.8g)。MS(ESI)m/z411.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.18(2H，d，J＝8.24Hz)，8.06(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.24Hz)，7.74(1H，dd，J＝12.97，1.98Hz)，7.68(1H，d，J＝8.85Hz)，6.99(1H，t，J＝8.70Hz)，5.98(2H，宽单峰)，3.97(3H，s)，3.96(3H，s)，3.92(3H，s)。
211C.3-叠氮基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.00g，2.44mmol)在三氟乙酸(12mL)中溶解并将黄色溶液在冰浴中冷却。在搅拌下加入亚硝酸钠粉末(0.336g，4.87mmol)，得到深红色混合物。30分钟后，加入叠氮化钠粉末(1.59g，24.4mmol)，然后加入乙醚(12mL)。将浅红色混合物在冰浴中搅拌30分钟。将反应混合物在EtOAc和足够的饱和NaHCO3水溶液之间分配(放出气体)以中和酸。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过快速硅胶色谱来纯化(用二氯甲烷和EtOAc的1∶1混合物洗脱)，得到3-叠氮基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.06g)。1H NMR(CDCl3)δppm 8.17(2H，d，J＝7.93Hz)，8.01(1H，s)，7.91(2H，d，J＝7.93Hz)，7.82-7.88(1H，m)，7.79(1H，d，J＝8.55Hz)，7.04(1H，t，J＝8.55Hz)，4.05(3H，s)，3.96(3H，s)，3.94(3H，s)。
211C.2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4，7-二羧酸二甲酯的制备
将3-叠氮基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.06g，2.43mmol)在1，2-二氯苯(30mL)中的溶液加热回流5分钟。除去溶剂，然后通过快速硅胶色谱来纯化(用含有15％EtOAc的己烷洗脱)，得到2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4，7-二羧酸二甲酯(0.77g)。MS(ESI)m/z 409.1(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.86(1H，宽单峰)，8.29-8.47(3H，m)，8.11(1H，dd，J＝13.12，2.14Hz)，7.97-8.06(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.24Hz)，7.32(1H，t，J＝8.85Hz)，4.09(3H，s)，3.95(3H，s)，3.94(3H，s)。
211D.4-氨甲酰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸甲酯的制备
将2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4，7-二羧酸二甲酯(612mg，1.50mmol)在四氢呋喃(24ml)、MeOH(8ml)和1N氢氧化钠水溶液(2.4ml，2.4mmol)的混合物中的溶液在室温搅拌30分钟，然后用1N HCl水溶液中和。将有机溶剂在旋转蒸发器上除去且将残留物在水中溶解并用1N HCl水溶液酸化至约pH 3。将其在冰浴中冷却且过滤收集沉淀物并干燥。LC/MS显示其主要组分为2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(甲氧基羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸[MS(ESI)m/z 395.0(M+H)；保留时间为2.75分钟；Xbridge S104.6×50mm柱；流速＝4mL/min；梯度：历时3分钟0％B至100％B；溶剂A＝0.1％TFA/95％水/5％甲醇，溶剂B＝0.1％TFA/5％水/95％甲醇]。将二甲基甲酰胺(5mL)加到一部分该物质(400mg，约1.01mmol)、氯化铵(0.163g，3.04mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.583g，3.04mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.411g，3.04mmol)的混合物中。搅拌几分钟后，加入三乙胺(0.42mL，3.0mmol)并将反应混合物搅拌过夜。其用EtOAc稀释，用水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂并将残留物在温的(40℃)二氯甲烷中混悬10分钟，然后过滤，得到4-氨甲酰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸甲酯(0.35g)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.90(1H，s)，8.64(1H，宽单峰)，8.51(1H，s)，8.44(1H，s)，8.39(1H，d，J＝8.24Hz)，8.09-8.22(2H，m)，7.97(1H，宽单峰)，7.89(1H，d，J＝8.24Hz)，7.36(1H，t，J＝8.70Hz)，3.95(3H，s)，3.93(3H，s)。
211E.4-氨甲酰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸的制备
将4-氨甲酰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸甲酯(75mg，0.19mmol)在THF(3ml)、MeOH(1ml)和1N氢氧化钠水溶液(3.0ml，3.0mmol)的混合物中的溶液在室温搅拌24小时。其用1N HCl水溶液中和并将有机溶剂在旋转蒸发器上除去。将残留物在水中溶解并用1N HCl水溶液酸化至约pH 3。将混合物在冰浴中冷却且过滤收集沉淀物并干燥，得到4-氨甲酰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸(70mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 380.0(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.87(1H，s)，8.64(1H，宽单峰)，8.50(1H，s)，8.41(1H，s)，8.36(1H，d，J＝7.93Hz)，8.11-8.21(2H，m)，7.96(1H，宽单峰)，7.87(1H，d，J＝8.24Hz)，7.36(1H，t，J＝8.85Hz)，3.95(3H，s)。
(S)-7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
将二甲基甲酰胺(5mL)加到4-氨甲酰基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸(70mg，0.19mmol)、(3S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷(0.070mL，0.55mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(106mg，0.554mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(75mg，0.55mmol)的混合物中。搅拌几分钟后，加入三乙胺(0.077mL，0.55mmol)并将反应混合物搅拌过夜。其用EtOAc稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。在40℃将残留物在DCM中混悬10分钟，然后过滤，得到(S)-7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(40mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 476.2(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.71(1H，宽单峰)，8.62(1H，宽单峰)，8.47(1H，s)，8.30(1H，dd，J＝7.48，4.43Hz)，8.09-8.21(2H，m)，7.92(2H，m)，7.42(1H，m)，7.36(1H，m)，3.95(3H，s)，3.64-3.82(1H，m)，3.47-3.63(2H，m)，3.36(1H，m)，2.61-2.83(1H，m)，2.22(3H，s)，2.11(3H，s)，2.03(1H，宽单峰)，1.68-1.85(1H，m)。
实施例212
7-(吗啉-4-羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
212A.(4-碘苯基)(吗啉代)甲酮的制备
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.1g，62.9mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(9.63g，62.9mmol)和吗啉(9.13g，105mmol)加到4-碘苯甲酸(13g，52.4mmol)在THF(250mL)和二氯甲烷(50mL)的混合物中的溶液中。在25℃搅拌20小时后，除去溶剂并通过快速硅胶色谱来纯化(用含有0至3％MeOH的二氯甲烷进行阶式梯度洗脱)，得到(4-碘苯基)(吗啉代)甲酮(15.1g)。MS(ESI)m/z 317.9(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.76(2H，d，J＝8.24Hz)，7.14(2H，d，J＝8.24Hz)，3.23-4.00(8H，m)。
212B.4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸的制备
在15℃将异丙基氯化镁(27.8mL，2M在THF中，55.6mmol)加到二(2-二甲基氨基乙基)醚(10.5mL，55.6mmol)在THF(230mL)中的溶液中。20分钟后，加入(4-碘苯基)(吗啉代)甲酮(14.7g，46.4mmol)并将反应混合物从冷却浴中取出。1小时后，再加入0.8当量异丙基氯化镁。15分钟后，加入硼酸三甲酯(10.6，93mmol)并在搅拌40分钟后，反应混合物用150ml 1N HCl水溶液淬灭。在室温搅拌2小时后，将THF在旋转蒸发器上除去且残留物用EtOAc萃取三次。有机萃取物用Na2SO4干燥。除去溶剂且将残留物在甲苯中混悬并将溶剂在旋转蒸发器上除去，如此进行两次。将所得白色固体在己烷中混悬并将其加热回流5分钟。冷却至室温后，过滤收集白色固体并风干，得到4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(8.7g)。MS(ESI)m/z 236.1(M+H)。1H NMR(MeOD)δppm7.78(2H，d，J＝7.30Hz)，7.36(2H，d，J＝8.06Hz)，3.72-3.41(8H，m)。
212C.3-氨基-6-溴-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(11.4g，36.6mmol)、4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸(8.7g，33.3mmol)和碳酸钠粉末(8.12g，77mmol)在甲苯(90mL)和甲醇(30mL)的混合物中的混合物脱气，然后用氮气重新装填，如此进行两次。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.93g，1.67mmol)且将反应混合物脱气并用氮气重新装填。在油浴中在110℃搅拌64小时后，将反应混合物冷却，然后在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机相并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物在EtOAc中混悬且过滤收集固体并用EtOAc洗涤，得到3-氨基-6-溴-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(3.29g，24％)。滤液通过快速硅胶色谱来纯化(先后用含有10至20％EtOAc的己烷和含有1至4％MeOH的二氯甲烷进行阶式梯度洗脱)，又得到4.63g(33％)纯的产物和含有65％产物的2.2g物质(通过LC/MS来确定)。MS(ESI)m/z 418和420(M-H)。1H NMR(CDCl3)δppm 7.83(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.24Hz)，7.52(2H，d，J＝7.93Hz)，5.93(2H，宽单峰)，3.92(3H，s)，3.78(4H，宽单峰)，3.62(2H，宽单峰)，3.46(2H，宽单峰)。
212D.3-叠氮基-6-溴-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6-溴-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(2.00g，4.76mmol)在三氟乙酸(26mL)中溶解并将黄色溶液在冰浴中冷却。在搅拌下加入亚硝酸钠粉末(0.657g，9.52mmol)，得到深红色混合物。30分钟后，加入叠氮化钠粉末(3.09g，47.6mmol)，然后加入乙醚(26mL)。将浅红色混合物在冰浴中搅拌30分钟。将反应混合物在EtOAc和足够的饱和NaHCO3水溶液之间分配(放出气体)以中和酸。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩至约50mL。过滤收集所得固体并用EtOAc洗涤三次，得到3-叠氮基-6-溴-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(5.86g，72％收率)。将溶剂从滤液中除去，然后通过快速硅胶色谱来纯化(用含有0至2％MeOH的二氯甲烷进行阶式梯度洗脱)，又得到1.58g产物。MS(ESI)m/z 446和448(M+H)。1HNMR(CDCl3)δppm 7.82-7.80(3H，m)，7.49-7.53(2H，m)，4.02(3H，s)，3.69-3.88(4H，m)，3.57-3.70(2H，m)，3.40-3.53(2H，m)。
212E.2-溴-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将3-叠氮基-6-溴-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(7.2g，16.1mmol)在1，2-二氯苯(115mL)中的溶液置于温度为180℃的油浴中并搅拌10分钟。除去溶剂，将残留物在二氯甲烷中混悬并过滤收集固体。将其重新在二氯甲烷中混悬并过滤，得到2-溴-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(3.02g，45％收率)。将溶剂从滤液中除去，然后通过快速硅胶色谱来纯化(用含有0至3％MeOH的二氯甲烷进行阶式梯度洗脱)，又得到1.02g(15％收率)产物。MS(ESI)m/z 416和418(M+H)。1H NMR(MeOD)δppm8.39(1H，d，J＝7.94Hz)，8.08(1H，s)，7.78(1H，s)，7.41(1H，d，J＝7.93Hz)，4.12(3H，s)，3.61-3.95(6H，m)，3.46-3.61(2H，m)。
212F.7-(吗啉-4-羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
苯基硼酸(92mg，0.75mmol)、2-溴-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(150mg，0.359mmol)、磷酸钾微细粉末(183mg，0.861mmol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(56.8mg，0.119mmol)和二乙酸钯(II)(11mg，0.047mmol)的混合物在小瓶中用氮气冲洗。加入四氢呋喃(3mL)并将反应混合物在80℃加热过夜。将其在水和二氯甲烷之间分配。分离有机相，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱来纯化(用含有0至2％MeOH的二氯甲烷进行阶式梯度洗脱)，得到7-(吗啉-4-羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(112mg)，其为固体。MS(ESI)m/z 416.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δppm 9.82(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7.93Hz)，8.25(1H，s)，8.12(2H，d，J＝7.63Hz)，7.60(1H，s)，7.48(2H，t，J＝7.63Hz)，7.36-7.42(1H，m)，7.32(1H，d，J＝7.93Hz)，4.03(3H，s)，3.38-3.95(8H，m)。
212G.7-(吗啉-4-羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波管中将7-(吗啉-4-羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(112mg，0.270mmol)在7N氨/MeOH(3mL)中的混合物在油浴中在70℃加热3天。过滤收集固体并用MeOH洗涤，得到7-(吗啉-4-羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(73mg，68％收率)。将溶剂从滤液中除去且残留物通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱；流速＝42mL/分钟；梯度洗脱：历时20分钟15至100％B；溶剂A＝10mM NH4OAc/(95％水∶5％乙腈)；B＝10mM NH4OAc/(5％水∶95％乙腈))，又得到9mg产物。MS(ESI)m/z401.1(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.75(1H，宽单峰)，8.66(1H，宽单峰)，8.51(1H，s)，8.28-8.35(3H，m)，7.93(1H，宽单峰)，7.82(1H，s)，7.52-7.60(2H，m)，7.45(1H，t，J＝6.71Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.09，1.37Hz)，3.35-3.88(8H，m)。
表11中列出的化合物使用与就实施例212所述类似的方法来合成。
表11
HPLC条件：Schimadzu HPLC：
其中* Luna S10 3.0×50mm柱；流速：4ml/min；梯度：历时3分钟0至100％B；溶剂：A＝5∶95甲醇∶水；B＝95∶5甲醇∶水；改性剂＝0.1％三氟乙酸；
其中** Luna C18 3.0×50mm柱；流速：5ml/min；梯度：历时3分钟0至100％B；溶剂：A＝5∶95乙腈∶水；B＝95∶5乙腈∶水；改性剂＝10mMNH4OAc。
实施例238
2-(3-氯苯基)-7-(吗啉-4-基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酰胺
238A.3-氨基-6-溴-6’-吗啉代-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯的制备
4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(400mg，1.379mmol)、3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(427mg，1.379mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(159mg，0.138mmol)和K2CO3(762mg，5.51mmol)的混合物在微波小瓶中用氮气冲洗并加入DMF(4.0mL)。将小瓶密封，在100℃加热过夜。反应混合物用EtOAc和水稀释，得到沉淀物。其通过过滤来收集，用水和EtOAc洗涤，得到3-氨基-6-溴-6’-吗啉代-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯(232mg，0.590mmol，42.8％收率)，其为浅绿色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.49(1H，d，J＝1.76Hz)，7.70-7.82(2H，m)，6.71(1H，d，J＝8.81Hz)，5.93(2H，宽单峰)，3.91(3H，s)，3.76-3.86(4H，m)，3.46-3.63(4H，m)。
238B.3-叠氮基-6-溴-6’-吗啉代-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6-溴-6’-吗啉代-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯(230mg，0.59mmol)在TFA(2.9mL)中溶解并将溶液在冰浴中冷却。在搅拌下缓慢加入固体亚硝酸钠(89mg，1.29mmol)，得到红色溶液。30分钟后，分批加入叠氮化钠粉末(380mg，5.85mmol)，伴有气体放出。0.5小时后，在搅拌下加入Et2O(乙醚)(29mL)，加入水且混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水(3×)、饱和Na2CO3溶液(直到水相为碱性)和盐水(1×)洗涤。溶剂用硫酸钠干燥后，除去溶剂。通过快速色谱来纯化(用含有0至20％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到3-叠氮基-6-溴-6’-吗啉代-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯(240mg，0.57mmol，98％收率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.73(1H，d，J＝2.44Hz)，7.99(1H，dd，J＝9.00，2.59Hz)，7.71(1H，s)，6.68(1H，d，J＝8.85Hz)，4.00(3H，s)，3.79-3.86(4H，m)，3.59-3.66(4H，m)。
238C.2-溴-7-(吗啉-4-基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将1，2-二氯乙烷(0.4mL)加到3-叠氮基-6-溴-6’-吗啉代-2，3’-联吡啶-4-羧酸甲酯(240mg，0.572mmol)、辛酸铑二聚物(35.7mg，0.046mmol)和碎的分子筛(500mg)的混合物中并在80℃加热过夜。反应混合物用THF稀释并过滤。收集的固体用多批沸腾的THF洗涤以萃取所有产物。将溶剂从合并的滤液中除去且将残留物在MeOH中混悬并过滤收集产物。得到2-溴-7-(吗啉-4-基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(167mg，0.427mmol，745％收率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.75(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.85Hz)，7.72(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.85Hz)，4.01(3H，s)，3.74(8H，dd，J＝15.56，4.88Hz)。
238D.2-(3-氯苯基)-7-(吗啉-4-基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯的制备
3-氯苯基硼酸(48.0mg，0.307mmol)、2-溴-7-(吗啉-4-基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(100mg，0.256mmol)、磷酸钾微细粉末(130mg，0.613mmol)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(21mg，0.051mmol)和Pd(OAc)2(5.7mg，0.026mmol)的混合物在微波小瓶中用氮气冲洗。加入THF(1.3mL)，将小瓶密封并在油浴中将反应混合物在70℃加热24小时。冷却后，将其在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水萃取并用硫酸钠干燥。除去溶剂并通过柱色谱来纯化(用含有0至50％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到2-(3-氯苯基)-7-(吗啉-4-基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(55mg，0.130mmol，51％收率)。MS(ESI)m/z 423.11(M+H)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.51(1H，s)，8.43(1H，d，J＝8.55Hz)，8.16(1H，t，J＝1.83Hz)，8.13(1H，s)，7.99(1H，d，J＝7.93Hz)，7.42(1H，t，J＝7.78Hz)，7.33-7.38(1H，m)，6.67(1H，d，J＝8.85Hz)，4.08(3H，s)，3.84-3.91(4H，m)，3.67-3.75(4H，m)。
238E.2-(3-氯苯基)-7-(吗啉-4-基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将2-(3-氯苯基)-7-(吗啉-4-基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(50mg，0.12mmol)在7N NH3/MeOH(5mL)中的溶液在80℃加热48小时。过滤，得到2-(3-氯苯基)-7-(吗啉-4-基)-5H-吡啶并[2’，3’：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-4-甲酰胺(10mg，0.022mmol，19％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 408(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 10.97(s，1H)，8.53(宽单峰，1H)，8.19-8.44(m，4H)，7.88(宽单峰，1H)，7.41-7.63(m，2H)，6.87(宽单峰，1H)，3.56-3.88(m，8H)。
实施例239
7-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
239A.3-氨基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯的制备
4-(苄基氧基)苯基硼酸(3.53g，15.5mmol)、3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(4.0g，12.9mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.90g，0.77mmol)和碳酸钠(3.28g，31.0mmol)的混合物用氮气冲洗并加入甲苯(32mL)和MeOH(11mL)。将反应混合物在氮气下加热回流24小时。将其在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过柱色谱来纯化(用含有20至80％DCM的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到3-氨基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯(3.28g，7.94mmol，62％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 415.0(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.77(1H，s)，7.52-7.58(2H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.36-7.41(2H，m)，7.30-7.36(1H，m)，7.04-7.09(2H，m)，5.95(2H，宽单峰)，3.92(3H，s)。
239B.3-叠氮基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯(3.28g，7.94mmol)在TFA(三氟乙酸)(40mL)中溶解并将黄色溶液在冰浴中冷却。在搅拌下加入固体亚硝酸钠(1.1g，15.9mmol)，得到红色混合物，伴有气体放出。20分钟后，历时5分钟加入固体叠氮化钠(5.16g，79mmol)，然后立刻加入Et2O(40mL)。20分钟后，加入水且混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水(3×)、饱和Na2CO3溶液(直到水相为碱性)和盐水洗涤。溶剂用硫酸钠干燥后，除去溶剂。通过快速色谱来纯化(用含有10至40％DCM的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到3-叠氮基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯(2.23g，5.08mmol，64％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.68-7.79(3H，m)，7.29-7.49(5H，m)，7.06(2H，d，J＝8.55Hz)，4.00(3H，s)。
239C.7-(苄基氧基)-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将1，2-二氯乙烷(3.5mL)加到3-叠氮基-2-(4-(苄基氧基)苯基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯(2.28g，5.19mmol)、辛酸铑二聚物(0.101g，0.130mmol)和碎的分子筛(2.2g)的混合物中。将其在60℃加热6小时。反应混合物用DCM∶MeOH＝3∶1的混合物稀释并过滤。收集的固体再用DCM∶MeOH混合物洗涤以溶解任何残留的产物。将溶剂从滤液中除去并将残留物在MeOH中混悬。过滤收集产物并用少量MeOH洗涤，得到7-(苄基氧基)-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.72g，4.18mmol，81％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 412.9(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.45(1H，宽单峰)，8.22(1H，d，J＝8.81Hz)，7.87(1H，s)，7.43-7.50(2H，m)，7.37-7.44(2H，m)，7.30-7.37(1H，m)，6.96-7.06(2H，m)，5.18(2H，s)，4.04(3H，s)。
239D.7-(苄基氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
3-(三氟甲基)苯基硼酸(0.59g，3.1mmol)、7-(苄基氧基)-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.07g，2.60mmol)、磷酸钾粉末(1.33g，6.24mmol)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.214g，0.520mmol)和Pd(OAc)2(0.058g，0.260mmol)的混合物在微波小瓶中用氮气冲洗。加入THF(13mL)，将小瓶密封并在油浴中将反应混合物在70℃加热24小时。将其在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶色谱来纯化(用含有50至25％己烷的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到7-(苄基氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.03g，2.16mmol，83％收率)，其为褐色固体。MS(ESI)m/z 477.1(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.47(1H，s)，8.44(1H，s)，8.30-8.37(2H，m)，8.21(1H，s)，7.57-7.67(2H，m)，7.49(2H，d，J＝7.32Hz)，7.42(2H，t，J＝7.48Hz)，7.32-7.38(1H，m)，7.03-7.09(2H，m)，5.21(2H，s)，4.10(3H，s)。
239E.7-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将7-(苄基氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.0g，2.1mmol)在TFA(8.3mL)和水(2.3mL)中的溶液在90℃加热3小时。除去溶剂，得到橙色固体。将其在DCM∶己烷＝1∶1中混悬，然后过滤收集，得到粗7-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(0.9g)，其为黄色固体，所述固体按原样使用。MS(ESI)m/z 387.09(M+H)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.49(1H，s)，8.53(1H，s)，8.49(1H，d，J＝7.02Hz)，8.30(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.24Hz)，7.75-7.80(2H，m)，7.13(1H，d，J＝1.83Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.39，1.98Hz)，4.07(3H，s)。
239F.2-(3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基磺酰基氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将7-羟基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(800mg，2.07mmol)、三氟甲磺酸4-硝基苯基酯(842mg，3.11mmol)和碳酸钾(859mg，6.21mmol)在DMF(12ml)中的混悬液在室温搅拌3小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。分离有机相并用水(5×)和盐水洗涤。其用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过柱色谱来纯化(用含有20至80％DCM的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到2-(3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基磺酰基氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(548mg，1.06mmol，51％收率)，其为浅黄色固体。MS(ESI)m/z 587.09(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.76(1H，s)，8.51(1H，d，J＝8.55Hz)，8.44(1H，s)，8.31-8.38(2H，m)，7.60-7.72(2H，m)，7.51(1H，d，J＝2.14Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，4.13(3H，s)。
239G.5-(4-甲氧基苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基磺酰基氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将氢化钠(22mg，0.54mmol，60％油分散液)加到2-(3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基磺酰基氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(200mg，0.386mmol)在DMF(4ml)中的冰冷搅拌溶液中。将其搅拌直到不再放出气体。加入1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(0.072ml，0.502mmol)并将反应混合物在冰浴中保持2小时。在室温再保持1小时后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。有机萃取物用水(5×)和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过柱色谱来纯化(用含有0至5％DCM的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到5-(4-甲氧基苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基磺酰基氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(91mg，0.14mmol，37％收率)。MS(ESI)m/z639.1(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.55(1H，d，J＝8.55Hz)，8.42(1H，s)，8.33(1H，d，J＝7.63Hz)，8.08(1H，s)，7.59-7.71(2H，m)，7.40(1H，d，J＝2.14Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，6.88(2H，d，J＝8.85Hz)，6.76(2H，d，J＝8.85Hz)，5.71(2H，s)，3.86(3H，s)，3.73(3H，s)。
239H.7-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(4-甲氧基苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
含有5-(4-甲氧基苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基磺酰基氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(51mg，0.08mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉(9.8μL，0.080mmol)、磷酸钾粉末(51mg，0.240mmol)、联苯-2-基二叔丁基膦(11mg，0.036mmol)和Pd(OAc)2(2.7mg，0.012mmol)的混合物的微波小瓶用氮气冲洗。加入DME(160μL)且将小瓶密封并在80℃加热24小时。然后将反应混合物在EtOAc和水之间分配且有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂且残留物通过色谱来纯化(用含有50至100％DCM的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到7-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(4-甲氧基苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(27mg，0.045mmol，56％收率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 604.40(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.40(1H，s)，8.28-8.35(2H，m)，7.88(1H，s)，7.56-7.65(2H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.70，1.98Hz)，6.89(2H，d，J＝8.55Hz)，6.81(1H，d，J＝1.83Hz)，6.72-6.77(2H，m)，5.66(2H，s)，3.80-3.89(2H，m)，3.80(3H，s)，3.72(3H，s)，3.54-3.62(2H，m)，2.54(2H，m)，1.28(6H，d，J＝6.1)。
239I.7-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
在小瓶中将TFA(3mL)加到7-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-5-(4-甲氧基苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(27mg，0.045mmol)和苯甲醚(0.049mL，0.45mmol)的混合物中。将小瓶密封并在60℃加热3小时，然后在70℃再加热4小时。除去溶剂并将残留物在EtOAc中溶解。其用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过柱色谱来纯化(先后用含有50至0％己烷的DCM和含有10％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到7-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(16mg，0.034mmol，75％收率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 484.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.41(1H，s)，8.42(1H，s)，8.32(1H，d，J＝7.30Hz)，8.27(1H，d，J＝8.56Hz)，8.16(1H，s)，7.55-7.66(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝8.81，2.01Hz)，6.92(1H，d，J＝2.01Hz)，4.08(3H，s)，3.85(2H，ddd，J＝10.45，6.30，2.39Hz)，3.63(2H，d，J＝10.58Hz)，2.51-2.61(2H，m)，1.30(6H，d，J＝6.04Hz)。
239J.7-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将7-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(16mg，0.033mmol)在7NNH3/MeOH(5mL)中的混悬液在80℃加热48小时。除去溶剂，然后通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，梯度洗脱，历时20分钟A∶B＝75∶25至A∶B＝25∶75[A＝95％H2O∶5％MeOH∶0.1％TFA；
B＝5％H2O∶95％MeOH∶0.1％TFA])，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(12.9mg，0.026mmol，79％收率)，其为橙色固体。MS(ESI)m/z469.28(M+H)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.47(1H，s)，8.39(1H，t，J＝4.27Hz)，8.23(1H，d，J＝8.55Hz)，8.20(1H，s)，7.72(2H，d，J＝4.27Hz)，7.07-7.11(1H，m)，7.01-7.08(1H，m)，3.80-3.91(2H，m)，3.70-3.76(2H，m)，2.43-2.53(2H，m)，1.29(6H，d，J＝6.41Hz)。
实施例240
7-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由5-(4-甲氧基苄基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-7-(三氟甲基磺酰基氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯和1，4-氧杂氮杂环庚烷以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 455.25(M+H)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm8.45(1H，宽单峰)，8.32-8.41(1H，m)，8.20(1H，d，J＝8.85Hz)，8.15(1H，s)，7.68-7.78(2H，m)，6.85-6.98(2H，m)，3.90-3.98(2H，m)，3.78-3.86(4H，m)，3.71-3.77(2H，m)，2.05-2.16(2H，m)。
实施例241
7-(2-吗啉代乙氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
241A.2-溴-7-羟基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将7-(苄基氧基)-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(25mg，0.061mmol)在TFA(0.5mL)中的溶液在80℃加热20分钟。除去溶剂，得到固体。将其在EtOAc和己烷的混合物中混悬并过滤收集固体，得到2-溴-7-羟基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(10mg，0.031mmol，51％收率)。MS(ESI)m/z320.9(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.03(1H，d，J＝8.56Hz)，7.79(1H，s)，6.99(1H，d，J＝1.76Hz)，6.79(1H，dd，J＝8.56，2.27Hz)，4.00-4.07(3H，m)。
241B.2-溴-7-(2-吗啉代乙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
在室温和氮气下将偶氮二羧酸二乙酯(790μL，5.0mmol)加到三苯基膦(1.31g，5.0mmol)、2-溴-7-羟基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(800mg，2.49mmol)和2-吗啉代乙醇(610μL，5.0mmol)在无水THF(12mL)中的溶液中。1小时后，将反应混合物在EtOAc和水之间分配且有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂且将残留物在DCM∶MeOH的1∶1混合物中吸收并将产物吸附在SCX柱上且用(2N NH3/MeOH)∶DCM的1∶1混合物解吸。除去溶剂且产物通过柱色谱来纯化(用含有0至3％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到2-溴-7-(2-吗啉代乙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(577mg，1.33mmol，53％收率)，其为褐色固体。MS(ESI)m/z 434.0(M+H)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.48(1H，s)，8.21(1H，d，J＝9.32Hz)，7.88(1H，s)，6.89-7.00(2H，m)，4.22(2H，t，J＝5.67Hz)，4.04(3H，s)，3.70-3.80(3H，m)，3.69-3.81(4H，m)，2.86(2H，t，J＝5.67Hz)，2.55-2.65(4H，m)。
241C.7-(2-吗啉代乙氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
3-(三氟甲基)苯基硼酸(51mg，0.27mmol)、2-溴-7-(2-吗啉代乙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(90mg，0.21mmol)、磷酸钾粉末(114mg，0.539mmol)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(17mg，0.041mmol)和Pd(OAc)2(4.7mg，0.021mmol)的混合物在微波小瓶中用氮气冲洗。加入THF(1mL)，将小瓶密封并在油浴中将反应混合物在70℃加热18小时。再加入Pd(OAc)2(4.7mg，0.021mmol)和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(17mg，0.041mmol)，将小瓶重新密封并继续加热16小时。过滤反应混合物且收集的固体用THF洗涤。将滤液加载于SCX柱上并用DCM洗涤，然后用MeOH洗涤。用2N NH3/MeOH解吸，得到粗7-(2-吗啉代乙氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(107mg)。在密封的微波小瓶中将其在7N NH3/MeOH(5mL)中混悬并在80℃加热过夜。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，梯度洗脱：历时20分钟A∶B＝30∶70至A∶B＝0∶100[A＝10mM NH4OAc/(5％CH3CN水溶液)；B＝10mMNH4OAc/(95％CH3CN水溶液)])，然后在上除去溶剂，得到7-(2-吗啉代乙氧基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(48mg，0.094mmol，44％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 483.1(M-H)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，s)，8.62(3H，s)，8.47(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.55Hz)，7.92(1H，s)，7.69-7.83(2H，m)，7.31(1H，d，J＝1.53Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.70，1.68Hz)，4.19(2H，t，J＝5.49Hz)，3.61(4H，t，J＝4.43Hz)，2.77(2H，t，J＝5.49Hz)，2.51(4H，宽单峰)。
实施例242
7-(2-吗啉代乙氧基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由2-溴-7-(2-吗啉代乙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯和4-(三氟甲基)苯基硼酸以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 485.0(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.51(1H，宽单峰)，8.61(1H，宽单峰)，8.51(2H，d，J＝8.24Hz)，8.47(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.55Hz)，7.90(3H，d，J＝8.24Hz)，7.31(1H，d，J＝1.83Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.55，1.83Hz)，4.20(2H，t，J＝5.65Hz)，3.61(4H，t，J＝4.58Hz)，2.77(2H，t，J＝5.80Hz)，2.42-2.58(4H，m)。
实施例243
2-(4-氯苯基)-7-(2-吗啉代乙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由2-溴-7-(2-吗啉代乙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯和4-氯苯基硼酸以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 451.1(M+H)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.90(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.32Hz)，7.96-8.07(2H，m)，7.64(1H，s)，7.39-7.50(2H，m)，6.86-7.02(2H，m)，6.17-6.70(1H，m)，5.62-6.16(1H，m)，4.22(2H，t，J＝5.67Hz)，3.70-3.81(4H，m)，2.86(2H，t，J＝5.79Hz)，2.54-2.66(4H，m)。
实施例244
7-(2-吗啉代乙氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由2-溴-7-(2-吗啉代乙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯和苯基硼酸以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 415.1(M-H)。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 8.24-8.29(1H，m)，8.12-8.16(1H，m)，8.10(2H，d，J＝8.24Hz)，7.49-7.56(2H，m)，7.39-7.46(1H，m)，7.16(1H，d，J＝2.14Hz)，6.89-6.97(1H，m)，4.26(2H，t，J＝5.49Hz)，3.72-3.78(4H，m)，2.84-2.91(2H，m)，2.65(4H，宽单峰)。
实施例245
7-(2-吗啉代乙氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由2-溴-7-(2-吗啉代乙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯和3，4-二氯苯基硼酸以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 485.0(M+H)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.52(1H，s)，8.57(1H，s)，8.53(1H，d，J＝2.14Hz)，8.43(1H，s)，8.31(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，8.15(1H，d，J＝8.55Hz)，7.91(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.55Hz)，7.30(1H，d，J＝2.44Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，4.20(2H，t，J＝5.65Hz)，3.57-3.65(4H，m)，2.78(2H，t，J＝5.80Hz)，2.49-2.54(4H，m)。
实施例246
7-(2-吗啉代乙氧基)-2-(3-氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由2-溴-7-(2-吗啉代乙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯和3-氯苯基硼酸以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 451.0(M+H)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.49(1H，宽单峰)，8.59(1H，宽单峰)，8.41(1H，s)，8.35(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.94Hz)，8.15(1H，d，J＝8.55Hz)，7.89(1H，s)，7.57(1H，t，J＝7.78Hz)，7.44-7.50(1H，m)，7.30(1H，d，J＝2.14Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，4.20(2H，t，J＝5.65Hz)，3.58-3.64(4H，m)，2.77(2H，t，J＝5.65Hz)，2.48-2.57(4H，m)。
实施例247
2-(4-氯苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
247A.7-(苄基氧基)-2-(4-氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
4-氯苯基硼酸(388mg，2.48mmol)、7-(苄基氧基)-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(850mg，2.07mmol)、磷酸钾粉末(1053mg，4.96mmol)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(85mg，0.21mmol)和Pd(OAc)2(23.2mg，0.103mmol)的混合物在烧瓶中用氮气冲洗。加入THF(10mL)并将反应混合物加热回流24小时。将其在EtOAc和水之间分配。分离有机相且水相用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过柱色谱来纯化(用含有0至50％DCM的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到不纯的7-(苄基氧基)-2-(4-氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(709mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z443.0(M+H)。
247B.2-(4-氯苯基)-7-羟基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将7-(苄基氧基)-2-(4-氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(709mg，1.60mmol)在三氟乙酸(15mL)中的溶液在70℃加热30分钟。除去溶剂并将残留物在EtOAc(25mL)和己烷(50mL)的混合物中混悬。过滤收集混悬的固体并用EtOAc/己烷混合物洗涤。得到不纯的2-(4-氯苯基)-7-羟基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(573mg)。MS(ESI)m/z 353.0(M+H)。
247C.2-(4-氯苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
在室温和氮气下将偶氮二羧酸二乙酯(90μL，0.57mmol)加到三苯基膦(149mg，0.567mmol)、2-(4-氯苯基)-7-羟基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(100mg，0.283mmol)和3-吗啉代丙-1-醇(78μL，0.57mmol)在无水THF(1.4mL)中的溶液中。1小时后，反应混合物用少量水淬灭并将产物吸附在SCX柱上，用MeOH和DCM洗涤，然后用2N NH3/MeOH解吸。通过柱色谱来纯化(用含有0至1％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到不纯的2-(4-氯苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(75mg)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 480.0(M+H)。
247.2-(4-氯苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将粗2-(4-氯苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(75mg，0.16mmol)在7N NH3/MeOH(4mL)中的混悬液在80℃加热过夜。产物通过制备性HPLC来分离(100×30mm Luna C18柱，梯度洗脱，历时20分钟A∶B＝30∶70至A∶B＝0∶100[A＝10mMNH4OAc/(5％CH3CN水溶液)；B＝10mM NH4OAc/(95％CH3CN水溶液)])，然后在上除去溶剂，得到2-(4-氯苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(34.6mg，0.071mmol，45％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 465.0(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.45(1H，s)，8.57(1H，s)，8.37(1H，s)，8.28-8.33(2H，m)，8.11(1H，d，J＝8.56Hz)，7.87(1H，s)，7.54-7.63(2H，m)，7.28(1H，d，J＝2.27Hz)，6.88(1H，dd，J＝8.69，2.14Hz)，4.11(2H，t，J＝6.29Hz)，3.59(4H，宽单峰)，2.45(2H，宽单峰)，2.32-2.45(4H，m)，1.96(2H，宽单峰)。
实施例248
7-(3-吗啉代丙氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由7-(苄基氧基)-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯和苯基硼酸以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 431.1(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.88(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.56Hz)，8.00-8.15(2H，m)，7.67(1H，s)，7.49(2H，t，J＝7.55Hz)，7.40(1H，d，J＝7.55Hz)，6.85-7.02(2H，m)，6.45(1H，宽单峰)，5.88(1H，宽单峰)，4.13(2H，t，J＝6.30Hz)，3.61-3.77(4H，m)，2.41-2.66(6H，m)，1.94-2.10(2H，m)。
实施例249
7-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
249A.7-(苄基氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
含有二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.419g，1.02mmol)、7-(苄基氧基)-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(2.1g，5.1mmol)、苯基硼酸(0.747g，6.13mmol)、Pd(OAc)2(0.115g，0.511mmol)和磷酸钾粉末(3.25g，15.3mmol)的烧瓶用氮气冲洗。加入THF(16mL)并将反应混合物加热回流过夜。将其在EtOAc和水之间分配并分离有机相，用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过色谱来纯化(用含有25至70％DCM的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到7-(苄基氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.09g，2.67mmol，52％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 407.2(M-H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.43(1H，s)，8.32(1H，d，J＝9.16Hz)，8.20(1H，s)，8.12-8.19(2H，m)，7.46-7.54(4H，m)，7.32-7.44(4H，m)，7.02-7.07(2H，m)，5.21(2H，s)，4.08(3H，s)。
249B.7-(苄基氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将7-(苄基氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1008mg，2.47mmol)在7N NH3/MeOH(36mL)中的混悬液在80℃加热24小时。当冷却时，产物从反应混合物中结晶出来且过滤收集并用MeOH洗涤。得到7-(苄基氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(880mg，2.24mmol，91％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 394.1(M+H)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.87(1H，s)，8.27-8.35(1H，m)，8.09(3H，d，J＝7.02Hz)，7.68(1H，s)，7.47-7.55(5H，m)，7.41(4H，t，J＝7.63Hz)，7.31-7.37(1H，m)，7.00-7.08(3H，m)，5.20(2H，s)。
249C.7-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
将7-(苄基氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(880mg，2.237mmol)、10％Pd/碳(400mg)和甲酸铵(705mg，11.2mmol)在乙醇(50mL)中的混合物加热回流1小时。过滤，然后将溶剂从滤液中除去，得到7-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(658mg，2.17mmol，97％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 304.0(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.30(1H，宽单峰)，9.77(1H，宽单峰)，8.54(1H，宽单峰)，8.30(1H，s)，8.27(2H，d，J＝7.32Hz)，8.03(1H，d，J＝8.24Hz)，7.80(1H，宽单峰)，7.53(2H，t，J＝7.63Hz)，7.41(1H，s)，7.36-7.46(1H，m)，7.14-7.15(1H，m)，7.14-7.14(1H，m)，7.12(1H，d，J＝1.83Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)。
249.7-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在室温和氮气下将偶氮二羧酸二乙酯(0.073mL，0.46mmol)加到7-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(70mg，0.23mmol)、2-甲氧基乙醇(0.036mL，0.46mmol)和三苯基膦(121mg，0.462mmol)在无水THF(1mL)中的混合物中。2小时后，反应混合物用MeOH稀释且产物通过制备性HPLC来分离(100×30mm Luna C18柱，梯度洗脱：历时20分钟B＝10％至B＝70％[A＝10mM NH4OAc/(5％CH3CN水溶液)；B＝10mMNH4OAc/(95％CH3CN水溶液)])，然后在上除去溶剂。得到7-(2-甲氧基乙氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(27.8mg，0.074mmol，32％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 362.1(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.42(1H，s)，8.57(1H，宽单峰)，8.36(1H，s)，8.22-8.33(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.55Hz)，7.85(1H，宽单峰)，7.54(2H，t，J＝7.63Hz)，7.37-7.47(1H，m)，7.30(1H，d，J＝2.14Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，4.12-4.24(2H，m)，3.66-3.79(2H，m)，3.36(3H，s)。
实施例250
7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由7-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 430.1(M+H)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 8.20-8.27(1H，m)，8.12(1H，s)，8.04-8.09(2H，m)，7.46-7.53(2H，m)，7.37-7.42(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，6.87-6.94(1H，m)，4.18-4.27(2H，m)，2.87(2H，t，J＝5.41Hz)，2.42-2.77(6H，m)，2.27(3H，s)。
实施例251
7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由7-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺和2-(二甲基氨基)乙醇以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 375.1(M+H)。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 8.25-8.33(1H，m)，8.16(1H，s)，8.08-8.13(2H，m)，7.53(2H，t，J＝7.78Hz)，7.44(1H，t，J＝7.32Hz)，7.20(1H，d，J＝2.14Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，4.30(2H，t，J＝5.34Hz)，3.01(2H，t，J＝5.34Hz)，2.52(6H，s)。
实施例252
7-(2-(甲基氨基)乙氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由7-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺和2-羟基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯以类似的方式来制备，不同的是在纯化前，粗产物用MeOH(1mL)和浓HCl(1mL)的混合物脱保护。MS(ESI)m/z 361.12(M+H)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.29(1H，d，J＝8.85Hz)，8.16(1H，s)，8.11(2H，d，J＝7.02Hz)，7.54(2H，t，J＝7.78Hz)，7.44(1H，t，J＝7.32Hz)，7.21(1H，d，J＝2.14Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，4.25(2H，t，J＝5.19Hz)，3.05(2H，t，J＝5.19Hz)，2.51(3H，s)。
实施例253
2-苯基-7-(哌啶-4-基氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由7-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺和4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 387.1(M+H)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.35(1H，宽单峰)，8.57(1H，s)，8.36(1H，s)，8.28(2H，d，J＝7.02Hz)，8.12(1H，d，J＝8.55Hz)，7.84(1H，s)，7.54(2H，t，J＝7.63Hz)，7.42(1H，t，J＝7.32Hz)，7.32(1H，d，J＝2.14Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，4.43-4.57(1H，m)，3.05(2H，ddd，J＝12.67，4.27，4.12Hz)，2.61-2.74(2H，m)，1.98-2.11(2H，m)，1.91(3H，s)，1.50-1.68(2H，m)。
实施例254
(R)-2-苯基-7-(吡咯烷-3-基氧基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由7-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺和(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 373.1(M+H)。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 8.28(1H，d，J＝8.85Hz)，8.16(1H，s)，8.11(2H，d，J＝7.02Hz)，7.54(2H，t，J＝7.63Hz)，7.44(1H，t，J＝7.32Hz)，7.17(1H，d，J＝2.14Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，5.05-5.13(1H，m)，3.14-3.23(3H，m)，3.00(1H，ddd，J＝11.22，8.32，4.88Hz)，2.16-2.27(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)。
实施例255
2-(3-氯苯基)-7-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
255A.3-氨基-6-溴-2-(4-(羟基甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
4-(羟基甲基)苯基硼酸(2.35g，15.5mmol)、3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(4.0g，12.9mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.895g，0.774mmol)和碳酸钠(3.28g，31.0mmol)的混合物用氮气冲洗并加入甲苯(32.3mL)和MeOH(10.75mL)。将反应混合物在氮气下加热回流24小时。将其在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。残留物通过色谱来纯化(用含有0至20％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到3-氨基-6-溴-2-(4-(羟基甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.99g，5.90mmol，46％收率)，其为黄色绒状固体。MS(ESI)m/z 336.8(M+H)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.80(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.24Hz)，7.48(2H，d，J＝7.93Hz)，5.94(2H，宽单峰)，4.75(2H，d，J＝5.80Hz)，3.92(3H，s)，1.72(1H，t，J＝5.80Hz)。
255B.3-叠氮基-6-溴-2-(4-甲酰基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6-溴-2-(4-(羟基甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(5.7g，16.91mmol)在TFA(85mL)中溶解并将溶液在冰浴中冷却。在搅拌下缓慢加入亚硝酸钠(2.57g，37.2mmol)，得到黄色溶液，伴有气体放出。40分钟后，不再放出气体并历时约5分钟分批加入固体叠氮化钠(10.99g，169mmol)，伴有气体放出。缓慢加入Et2O(85mL)且形成沉淀物。搅拌0.5小时后，加入水且混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水(3×)和盐水(1×)洗涤，然后用饱和Na2CO3溶液(直到水相为碱性)和盐水(1×)洗涤。溶剂用硫酸钠干燥后，除去溶剂。通过快速色谱来纯化(先后用含有40至0％己烷的DCM和含有10％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到3-叠氮基-6-溴-2-(4-甲酰基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(4.45g，12.3mmol，73％收率)，其为绒状黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 10.10(1H，s)，7.96-8.04(2H，m)，7.90-7.96(2H，m)，7.86(1H，s)，4.03(3H，s)。
255C.2-溴-7-甲酰基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
在微波小瓶中将1，2-二氯乙烷(760μL)加到3-叠氮基-6-溴-2-(4-甲酰基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(412mg，1.14mmol)、辛酸铑二聚物(71mg，0.091mmol)和碎的分子筛(0.4g)的混合物中。将其密封并在80℃加热24小时。反应混合物用THF稀释并过滤收集固体。其用多批沸腾的THF洗涤以萃取残留的产物。将溶剂从合并的滤液中除去并将残留物在MeOH中混悬。过滤，得到2-溴-7-甲酰基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(292mg，0.877mmol，77％收率)，其为浅绿色固体。MS(ESI)m/z 334.7(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.17(1H，s)，10.19(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8.06Hz)，8.28(1H，s)，8.00(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.18，1.13Hz)，4.05(3H，s)。
255D.2-溴-7-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将2-溴-7-甲酰基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(150mg，0.450mmol)在DMF(1mL)中的混悬液搅拌5分钟，然后用DCM(10mL)稀释。加入吗啉(0.047mL，0.540mmol)并将混悬液在冰浴中冷却。加入三乙酰氧基硼氢化钠(258mg，1.21mmol)并将混悬液搅拌1小时。然后加入乙酸(0.052mL，0.90mmol)并移开冰浴。将反应混合物在室温搅拌7小时，然后用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水(2×)洗涤。用硫酸钠干燥后，除去溶剂。通过柱色谱来纯化(用含有2至4％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到2-溴-7-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(75mg，0.19mmol，41％收率)，其为灰白色固体。MS(ESI)m/z 402.0(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.56(1H，宽单峰)，8.31(1H，d，J＝8.31Hz)，7.99(1H，s)，7.56(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.06，1.26Hz)，4.09(3H，s)，3.73-3.79(4H，m)，3.71(2H，s)，2.47-2.59(4H，m)。
255E.2-(3-氯苯基)-7-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
3-氯苯基硼酸(34mg，0.22mmol)、2-溴-7-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(75mg，0.19mmol)、磷酸钾粉末(95mg，0.45mmol)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(15mg，0.037mmol)和Pd(OAc)2(4.2mg，0.019mmol)的混合物在微波小瓶中用氮气冲洗。加入THF(928μL)，将小瓶密封并在油浴中将反应混合物在70℃加热24小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水萃取并用硫酸钠干燥。除去溶剂并通过柱色谱来纯化(用含有0至2％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到2-(3-氯苯基)-7-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(59mg，0.14mmol，73％收率)，其为黄色油状物。MS(ESI)m/z 435.9(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 9.54(1H，s)，8.40(1H，d，J＝8.06Hz)，8.26(1H，s)，8.23(1H，t，J＝1.76Hz)，8.06(1H，dt，J＝7.74，1.42Hz)，7.56(1H，s)，7.46(1H，t，J＝7.68Hz)，7.33-7.43(2H，m)，4.13(3H，s)，3.75-3.80(4H，m)，3.73(2H，s)，2.51-2.58(4H，m)。
255.2-(3-氯苯基)-7-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将2-(3-氯苯基)-7-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(59mg，0.14mmol)和7N NH3/MeOH(3mL)的混合物在80℃加热过夜。除去溶剂并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，梯度洗脱：历时20分钟A∶B＝75∶25至A∶B＝25∶75[A＝95％H2O∶5％MeOH∶0.1％TFA；B＝5％H2O∶95％MeOH∶0.1％TFA])。用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(3-氯苯基)-7-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(18mg，0.041mmol，30％收率)，其为白色结晶固体。MS(ESI)m/z 420.8(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.60(1H，宽单峰)，8.60(1H，s)，8.47(1H，s)，8.35(1H，t，J＝1.76Hz)，8.29(1H，d，J＝8.31Hz)，8.22(1H，d，J＝8.06Hz)，7.91(1H，s)，7.72(1H，s)，7.58(1H，t，J＝7.81Hz)，7.44-7.51(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.06，1.26Hz)，3.64(2H，s)，3.57-3.63(4H，m)，2.42(4H，d，J＝2.01Hz)。
实施例256
7-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(3-氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
256A.2-(3-氯苯基)-7-甲酰基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
3-氯苯基硼酸(73.8mg，0.472mmol)、2-溴-7-甲酰基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(131mg，0.393mmol)、磷酸钾粉末(200mg，0.944mmol)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(32.3mg，0.079mmol)和Pd(OAc)2(8.8mg，0.039mmol)的混合物在微波小瓶中用氮气冲洗。加入THF(2mL)，将小瓶密封并在油浴中将反应混合物在70℃加热24小时。将反应混合物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配。过滤收集沉淀物，用EtOAc和水洗涤并风干，得到2-(3-氯苯基)-7-甲酰基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(88mg，0.24mmol，61％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 364.99(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.04(1H，宽单峰)，10.18(1H，s)，8.47(1H，d，J＝8.06Hz)，8.41(1H，s)，8.28(1H，s)，8.25(1H，s)，8.17(1H，d，J＝7.55Hz)，7.83(1H，d，J＝8.06Hz)，7.56(1H，t，J＝7.81Hz)，7.47-7.53(1H，m)，4.07(3H，s)。
256B.7-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(3-氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将2-(3-氯苯基)-7-甲酰基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(80mg，0.22mmol)在DMF(1mL)中的混悬液搅拌5分钟，然后用DCM(10mL)稀释。加入1-叔丁基哌嗪(38mg，0.26mmol)并将混悬液在冰浴中冷却。加入三乙酰氧基硼氢化钠(125mg，0.592mmol)并将混悬液搅拌0.5小时。然后加入乙酸(0.025mL，0.44mmol)并移开冰浴。将反应混合物在室温搅拌过夜，用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水(2×)洗涤。用硫酸钠干燥后，除去溶剂并通过柱色谱来纯化(用含有0至3％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到7-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(3-氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(45mg，0.092mmol，42％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z491.19(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.49(1H，s)，8.36(1H，d，J＝7.94Hz)，8.24(1H，s)，8.20(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.63Hz)，7.53(1H，s)，7.43(1H，t，J＝7.78Hz)，7.35-7.39(1H，m)，7.33(1H，d，J＝7.93Hz)，4.09(3H，s)，3.70(2H，s)，2.63(8H，宽单峰)，1.07(9H，s)。
256.7-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(3-氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将7-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(3-氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(45mg，0.092mmol)和7N NH3/MeOH(5mL)的混悬液在80℃加热过夜。除去溶剂并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm LunaC18柱，梯度洗脱：历时20分钟A∶B＝75∶25至A∶B＝25∶75[A＝95％H2O∶5％MeOH∶0.1％TFA；＝5％H2O∶95％MeOH∶0.1％TFA])。用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(3-氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(28mg，0.055mmol，60％收率)，其为膜状物。MS(ESI)m/z 476.1(M+H)。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 8.35(1H，d，J＝7.94Hz)，8.28(1H，s)，8.22(1H，d，J＝1.53Hz)，8.09(1H，d，J＝7.93Hz)，7.64(1H，s)，7.51(1H，t，J＝7.93Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.32(1H，d，J＝7.93Hz)，3.73(2H，s)，2.66-2.79(4H，m)，2.52-2.66(4H，m)，1.11(9H，s)。
实施例257
2-(3-氯苯基)-8-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
257A.3-氨基-6-溴-2-(3-(羟基甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
含有3-(羟基甲基)苯基硼酸(0.88g，5.79mmol)、3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(1.5g，4.8mmol)、四(三苯基膦)Pd(0)(0.335g，0.290mmol)和碳酸钠(1.23g，11.6mmol)的混合物的烧瓶用氮气冲洗并加入甲苯(12mL)和MeOH(4mL)。将反应混合物在氮气下加热回流48小时。将其在EtOAc和水之间分配并分离有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过色谱来纯化(用含有0至15％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到3-氨基-6-溴-2-(3-(羟基甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.4g，4.2mmol，86％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 339.02(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.80(1H，s)，7.58(1H，s)，7.40-7.55(3H，m)，5.94(2H，宽单峰)，4.74(2H，d，J＝5.79Hz)，3.92(3H，s)，1.77(1H，t，J＝5.92Hz)。
257B.3-叠氮基-6-溴-2-(3-甲酰基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6-溴-2-(3-(羟基甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.35g，4.00mmol)在TFA(20mL)中溶解并将黄色溶液在冰浴中冷却。在搅拌下加入固体亚硝酸钠(0.553g，8.01mmol)，得到黄色溶液，伴有气体放出。30分钟后，历时5分钟加入叠氮化钠(2.60g，40.0mmol)，然后立刻加入Et2O(20mL)。形成沉淀物且在0.5小时后，加入水且混合物用EtOAc萃取。有机相用水(3×)和盐水(1×)洗涤，然后用饱和Na2CO3溶液(直到水相为碱性)和盐水(1×)洗涤。用硫酸钠干燥后，除去溶剂。通过快速色谱来纯化(用含有20％己烷的DCM、DCM和含有5％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到3-叠氮基-6-溴-2-(3-甲酰基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(0.90g，2.5mmol，63％收率)，其为褐色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 10.09(1H，s)，8.27(1H，t，J＝1.51Hz)，8.01-8.07(1H，m)，7.98(1H，ddd，J＝7.68，1.51，1.38Hz)，7.84(1H，s)，7.65(1H，t，J＝7.68Hz)，4.02(3H，s)。
257C.2-溴-8-甲酰基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
在烧瓶中将1，2-二氯乙烷(1.7mL)加到3-叠氮基-6-溴-2-(3-甲酰基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(903mg，2.50mmol)、辛酸铑二聚物(156mg，0.20mmol)和碎的分子筛(0.9g)的混合物中。将其在80℃加热18小时。反应混合物用THF稀释并过滤。收集的固体用多批沸腾的THF洗涤以将产物萃取完全。将溶剂从合并的滤液中除去，将残留物在MeOH中混悬并过滤收集产物。得到2-溴-8-甲酰基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(484mg，1.45mmol，58％收率)，其为灰色固体。MS(ESI)m/z 334.91(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.25(1H，s)，10.12(1H，s)，8.80(1H，s)，8.11(1H，d，J＝9.32Hz)，7.98(1H，s)，7.88(1H，d，J＝8.56Hz)，3.33(3H，s)。
257D.2-溴-8-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将2-溴-8-甲酰基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(200mg，0.600mmol)在DMF(1mL)中的混悬液搅拌5分钟，然后用DCM(10mL)稀释。加入吗啉(0.063mL，0.720mmol)并将混悬液在冰浴中冷却。加入三乙酰氧基硼氢化钠(344mg，1.62mmol)并将混悬液搅拌0.5小时。然后加入乙酸(0.069mL，1.20mmol)并移开冰浴。将反应混合物在室温搅拌过夜。其用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用水(2×)洗涤。用硫酸钠干燥后，除去溶剂并通过柱色谱来纯化(用含有0至3％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到2-溴-8-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(143mg，0.354mmol，59％收率)，其为深绿色固体。MS(ESI)m/z 436.10(M+H)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)5ppm 9.55(1H，宽单峰)，8.27(1H，s)，7.94(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝8.31，1.51Hz)，7.45(1H，d，J＝8.31Hz)，4.04(3H，s)，3.66-3.74(4H，m)，3.64(2H，s)，2.46(4H，宽单峰)。
257E.2-(3-氯苯基)-8-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将2-(3-氯苯基)-8-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(68mg，0.15mmol)和7N NH3/MeOH(5mL)的混合物在80℃加热过夜。除去溶剂并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，梯度洗脱：历时20分钟A∶B＝75∶25至A∶B＝25∶75[A＝95％H2O∶5％MeOH∶0.1％TFA；B＝5％H2O∶95％MeOH∶0.1％TFA])。用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(3-氯苯基)-8-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(33mg，0.073mmol，47％收率)，其为白色结晶固体。MS(ESI)m/z 421.08(M+H)。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm 8.32(1H，s)，8.26(1H，s)，8.21(1H，t，J＝1.76Hz)，8.04-8.09(1H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.51-7.56(1H，m)，7.48(1H，t，J＝7.93Hz)，7.37-7.42(1H，m)，3.65-3.74(6H，m)，2.48-2.57(4H，m)。
实施例258
8-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(3-氯苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由2-溴-8-甲酰基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯和1-叔丁基哌嗪以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 476.17(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 8.32(1H，s)，8.26(1H，s)，8.22(1H，t，J＝1.76Hz)，8.04-8.10(1H，m)，7.57-7.62(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.48(1H，t，J＝7.81Hz)，7.37-7.42(1H，m)，3.72(2H，s)，2.51-2.74(8H，m)，1.06(9H，s)。
实施例259
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
259A.3-氨基-6-溴-2-(4-氯苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
4-氯苯基硼酸(3.03g，19.4mmol)、3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(5.0g，16.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.12g，0.968mmol)和碳酸钠(4.10g，38.7mmol)的混合物用氮气冲洗，加入甲苯(40mL)和MeOH(13mL)并将反应混合物在93℃加热30小时。将其在EtOAc和水之间分配且有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶色谱来纯化(用含有75至0％己烷的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到3-氨基-6-溴-2-(4-氯苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(3.86g，11.3mmol，70％收率)，其为黄色绒状固体。MS(ESI)m/z 343.02(M+H)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.81(1H，s)，7.54-7.60(2H，m)，7.43-7.49(2H，m)，5.91(2H，宽单峰)，3.93(3H，s)。
259B.3-叠氮基-6-溴-2-(4-氯苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6-溴-2-(4-氯苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(3.86g，11.3mmol)在TFA(57mL)中溶解并将溶液在冰浴中冷却。在搅拌下缓慢加入固体亚硝酸钠(1.72g，24.9mmol)，得到棕色溶液，伴有气体放出。30分钟后，历时5分钟分批加入固体叠氮化钠(7.35g，113mmol)，伴有气体放出。缓慢加入Et2O(57mL)且形成沉淀物。搅拌0.5小时后，加入水且混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水(3×)和盐水(1×)洗涤，然后用饱和Na2CO3水溶液(从而使水相为碱性)和盐水(1×)洗涤。用硫酸钠干燥后，除去溶剂，得到3-叠氮基-6-溴-2-(4-氯苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(2.41g，6.56mmol，58.0％收率)，其为绒状黄色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.79(1H，s)，7.68-7.73(2H，m)，7.42-7.47(2H，m)，4.00(3H，s)。
259C.2-溴-7-氯-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将1，2-二氯乙烷(4.4mL)加到3-叠氮基-6-溴-2-(4-氯苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(2.42g，6.58mmol)、辛酸铑二聚物(0.41g，0.53mmol)和碎的分子筛(2.5g)的混合物中并在80℃加热24小时。反应混合物用THF稀释并过滤。收集的固体用多批热的THF洗涤以萃取残留的产物。将溶剂从合并的滤液中除去且将残留物在MeOH中混悬并过滤收集产物，得到2-溴-7-氯-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.92g，5.65mmol，86％收率)，其为灰色固体。MS(ESI)m/z340.99(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.89(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.24Hz)，7.92(1H，s)，7.76(1H，d，J＝1.53Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.55，1.83Hz)，4.04(3H，s)。
259D 7-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
含有3-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.901g，5.30mmol)、2-溴-7-氯-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.5g，4.4mmol)、磷酸钾粉末(2.25g，10.6mmol)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.363g，0.883mmol)和Pd(OAc)2(0.099g，0.44mmol)的混合物的烧瓶用氮气冲洗，加入THF(22mL)并将反应混合物在70℃加热20小时。将其在EtOAc和水之间分配且有机相用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过硅胶色谱来纯化(用含有75至0％己烷的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到7-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.29g，3.35mmol，76％收率)，其为浅绿色固体。MS(ESI)m/z 385.13(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.89(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.24Hz)，7.92(1H，s)，7.76(1H，d，J＝1.53Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.55，1.83Hz)，4.04(3H，s)。
259E 7-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
在室温将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.72ml，5.36mmol)和碘化钠(0.80g，5.4mmol)加到7-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.03g，2.68mmol)和K2CO3(1.11g，8.03mmol)在DMF(10ml)中的搅拌混悬液中。2天后，其用EtOAc稀释，用水(5×)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱来纯化(用含有0至50％DCM的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到不纯的7-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(820mg，1.62mmol，61％收率)，其为黄色固体，所述固体按原样使用。MS(ESI)m/z 505.29(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.38(2H，d，J＝8.24Hz)，7.92-7.97(3H，m)，7.85(1H，dd，J＝8.55，1.22Hz)，7.46(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝8.24，1.53Hz)，7.06(1H，t，J＝8.70Hz)，6.86(2H，d，J＝8.24Hz)，6.75(2H，d，J＝8.55Hz)，5.66(2H，s)，3.95(3H，s)，3.81(3H，s)，3.73(3H，s)。
259F.2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
含有7-氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(60mg，0.12mmol)、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(41mg，0.36mmol)、联苯-2-基二叔丁基膦(14mg，0.048mmol)和Pd(OAc)2(5.3mg，0.024mmol)的混合物的微波小瓶用氮气冲洗。加入甲苯(0.5mL)且将小瓶密封并在110℃加热20小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，有机相用盐水洗涤并将产物吸附在SCX柱上，用MeOH洗涤，然后用2N NH3/MeOH解吸。除去溶剂，得到粗2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-甲氧基苄基)-7-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(47mg)。将其置于微波小瓶中，加入TFA(3mL)和苯甲醚(0.088mL，0.81mmol)。将小瓶密封并在70℃加热3小时。除去溶剂且将残留物在MeOH中溶解并加载于SCX柱上。其用MeOH洗涤且产物用2N NH3/MeOH解吸，得到粗2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(37mg)。将其在7NNH3/MeOH(5mL)中混悬并在80℃加热15小时。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，梯度洗脱：历时20分钟A∶B＝100∶0至A∶B＝40∶60[A＝95％H2O∶5％MeOH∶0.1％TFA；B＝5％H2O∶95％MeOH∶0.1％TFA])，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(3.2mg，6.8μmol，7％总收率)，其为橙色固体。MS(ESI)m/z448.29(M+H)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.24(1H，d，J＝8.85Hz)，8.06(1H，s)，7.82-7.94(2H，m)，7.24(1H，t，J＝8.55Hz)，6.97(1H，d，J＝2.14Hz)，6.91(1H，dd，J＝8.85，2.44Hz)，3.97(5H，宽单峰)，3.73(2H，t，J＝5.95Hz)，3.38-3.66(4H，m)，3.00(3H，s)，2.28-2.43(2H，m)。
下表中的实施例以类似的方式来制备。
表12
HPLC条件：Luna S10 3×550mm柱，4分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
实施例265
7-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
265A.2-溴-7-氯-5-(4-甲氧基苄基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
在氮气下在冰浴中将NaH(0.62g，15mmol，60％油分散液)加到2-溴-7-氯-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(3.5g，10.3mmol)在无水DMF(30mL)中的搅拌溶液中。5分钟后，加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.82mL，13.4mmol)且将反应混合物从冰浴中取出并在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水(4×)和盐水洗涤。除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱来纯化(用含有25至50％DCM的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到不纯的2-溴-7-氯-5-(4-甲氧基苄基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(4.0g)，其为浅黄色完全固体，所述固体按原样使用。MS(ESI)m/z 460.95(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm8.31(1H，d，J＝8.24Hz)，7.69(1H，s)，7.47(1H，d，J＝1.53Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.39，1.68Hz)，6.78-6.82(2H，m)，6.73-6.76(2H，m)，5.63(2H，s)，3.78(3H，s)，3.73(3H，s)。
265B.7-氯-5-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
含有1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(590mg，3.35mmol)、2-溴-7-氯-5-(4-甲氧基苄基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.19g，2.58mmol)、磷酸钾粉末(1.31g，6.19mmol)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.212g，0.516mmol)和Pd(OAc)2(0.058g，0.258mmol)的混合物的烧瓶用氮气冲洗。加入THF(10mL)并将反应混合物在70℃加热15小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶色谱来纯化(用含有0至3％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到7-氯-5-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(720mg，1.41mmol，55％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 511.14(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.47(1H，s)，8.42(1H，d，J＝8.24Hz)，8.27(1H，dd，J＝8.55，1.53Hz)，8.07(2H，d，J＝2.14Hz)，7.50(1H，d，J＝8.55Hz)，7.46(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.24，1.53Hz)，6.86-6.91(2H，m)，6.76(2H，d，J＝8.85Hz)，5.67(2H，s)，4.12(3H，s)，3.82(3H，s)，3.73(3H，s)。
265C.7-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
含有7-氯-5-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(100mg，0.196mmol)、联苯-2-基二叔丁基膦(23mg，0.078mmol)、磷酸钾(125mg，0.587mmol)和Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)的混合物的微波小瓶用氮气冲洗。加入甲苯(0.8mL)且将小瓶密封并在110℃加热15小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤并加载于SCX柱上。其用EtOAc洗涤，然后用MeOH洗涤。用2N NH3/MeOH解吸，然后用DCM洗涤，得到粗7-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(102mg)。将其在TFA(5mL)中溶解，加入苯甲醚(0.19mL，1.7mmol)并将反应混合物在75℃加热4小时。除去溶剂且将残留物在MeOH中溶解并加载于SCX柱上且用MeOH洗涤。用2NNH3/MeOH解吸，得到粗7-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(83mg)。将其在7N NH3/MeOH(7mL)中混悬，在密封的微波小瓶中在80℃加热24小时。通过制备性HPLC来纯化(LunaAxia 100×30mm C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，梯度：历时20分钟0至70％B，流速为42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(36mg，0.072mmol，42％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 468.28(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.15(1H，s)，8.61(1H，s)，8.55(1H，s)，8.39(1H，dd，J＝8.94，1.64Hz)，8.33(1H，s)，8.17(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8.56Hz)，7.81(1H，s)，7.77(1H，d，J＝9.06Hz)，7.21(1H，d，J＝2.01Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.81，2.27Hz)，4.10(3H，s)，3.84(2H，d，J＝12.84Hz)，3.14-3.21(1H，m)，2.74-2.87(2H，m)，2.23(6H，s)，1.89(2H，d，J＝10.32Hz)，1.46-1.60(2H，m)。
下表中的实施例以类似的方式来制备。
表13
HPLC条件a：Luna S10 3×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
HPLC条件b：Luna C18 3×50mm柱，2分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM乙酸铵；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM乙酸铵。
实施例268
7-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
268A.7-氯-5-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
含有6-甲基吡啶-3-基硼酸(0.592g，4.32mmol)、2-溴-7-氯-5-(4-甲氧基苄基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.24g，2.70mmol)、磷酸钾粉末(1.38g，6.48mmol)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.222g，0.540mmol)和Pd(OAc)2(0.061g，0.270mmol)的混合物的烧瓶用氮气冲洗。加入THF(10mL)并将反应混合物在70℃加热15小时。将其在EtOAc和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶色谱来纯化(用含有0至3％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到7-氯-5-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(360mg，0.763mmol，28％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 472.12(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm9.18(1H，s)，8.33-8.42(2H，m)，7.98(1H，s)，7.47(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.24Hz)，7.28(1H，d，J＝7.93Hz)，6.86(2H，d，J＝8.24Hz)，6.75(2H，d，J＝8.55Hz)，5.66(2H，s)，3.78-3.84(3H，m)，3.69-3.74(3H，m)，2.63(3H，s)。
268B.7-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
含有联苯-2-基二环己基膦(13mg，0.037mmol)、硫吗啉-1，1-二氧化物(30mg，0.22mmol)、7-氯-5-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(88mg，0.186mmol)、磷酸钾(59mg，0.28mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.5mg，9.3μmol)的混合物的微波小瓶用氮气冲洗。加入DME(0.4mL)且将小瓶密封并在100℃加热过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤并将产物吸附在SCX柱上，用EtOAc和MeOH洗涤，然后用2N NH3/MeOH和DCM解吸。除去溶剂，得到粗7-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)-5-(4-甲氧基苄基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(74mg)。将其在TFA(5mL)中溶解，加入苯甲醚(0.142mL，1.30mmol)并将反应混合物在75℃加热4小时。除去溶剂并将产物吸附在SCX柱上，用MeOH洗涤并用2N NH3/MeOH解吸，得到粗7-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(61mg)。将其在7NNH3/MeOH(7mL)中混悬并在密封的微波小瓶中在85℃加热17小时。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，梯度洗脱：历时20分钟A∶B＝100∶0至A∶B＝40∶60[A＝95％H2O∶5％MeOH∶0.1％TFA；
B＝5％H2O∶95％MeOH∶0.1％TFA])，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(14mg，0.031mmol，23％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z436.10(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.29(1H，宽单峰)，9.31(1H，d，J＝2.01Hz)，8.54(1H，s)，8.49(1H，dd，J＝8.18，2.39Hz)，8.35(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.81Hz)，7.87(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8.31Hz)，7.31(1H，d，J＝2.27Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.81，2.01Hz)，3.87(4H，d，J＝4.78Hz)，3.22(4H，d，J＝4.03Hz)，2.55(3H，s)。
下表中的实施例以类似的方式来制备。
表14
HPLC条件a：Luna S10 3×50mm柱，4分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
HPLC条件b：Luna C18 3×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
实施例288
7-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
288A.3-氨基-6-溴-2-(4-(异丙氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
4-异丙氧基羰基苯基硼酸(0.98g，4.7mmol)、碳酸钠(1.02g，9.58mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.205g，0.177mmol)和3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(1.1g，3.6mmol)的混合物在小瓶中用氮气冲洗。加入甲苯(12mL)和甲醇(4mL)并将反应混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过硅胶色谱来纯化(用含有0至20％EtOAc的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到3-氨基-6-溴-2-(4-(异丙氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.04g，2.59mmol，73％收率)。MS(ESI)m/z 393.00(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.14(2H，d，J＝8.24Hz)，7.84(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.24Hz)，5.94(2H，宽单峰)，5.27(1H，dt，J＝12.51，6.26Hz)，3.93(3H，s)，1.38(6H，d，J＝6.10Hz)。
288B.3-叠氮基-6-溴-2-(4-(异丙氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6-溴-2-(4-(异丙氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.0g，2.54mmol)在TFA(15mL)中溶解并将黄色溶液在冰浴中冷却。在搅拌下加入亚硝酸钠(0.351g，5.09mmol)，得到深黄色混合物。30分钟后，加入叠氮化钠(1.65g，25.4mmol)，然后立刻加入Et2O(15mL)。将浅黄色混合物在冰浴中搅拌30分钟。将其在EtOAc和足够的饱和NaHCO3水溶液之间分配以中和酸。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂，得到3-叠氮基-6-溴-2-(4-(异丙氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.0g，2.3mmole，92％收率)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.13(2H，d，J＝8.24Hz)，7.82(2H，d，J＝4.58Hz)，7.80(1H，s)，5.24-5.30(1H，m)，4.01(3H，s)，1.38(6H，d，J＝6.10Hz)。
288C.2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4，7-二羧酸7-异丙基酯·4-甲基酯的制备
将3-叠氮基-6-溴-2-(4-(异丙氧基羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.0g，2.4mmol)在1，2-二氯苯(30mL)中的溶液加热回流5分钟。减压除去溶剂后，残留物通过硅胶色谱来纯化(用含有30％EtOAc的己烷洗脱)，得到2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4，7-二羧酸7-异丙基酯·4-甲基酯(0.48g，1.20mmol，50％收率)。MS(ESI)m/z 391.1(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.05(1H，宽单峰)，8.42(1H，s)，8.33(1H，d，J＝8.24Hz)，8.01(1H，d，J＝1.22Hz)，7.91(1H，d，J＝8.24Hz)，5.22(1H，quin，J＝6.03Hz)，4.06(3H，s)，1.39(6H，d，J＝6.10Hz)。
288D.2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4，7-二羧酸7-异丙基酯·4-甲基酯的制备
含有苯基硼酸(0.935g，7.67mmol)、2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4，7-二羧酸7-异丙基酯·4-甲基酯(1.00g，2.56mmol)、磷酸钾粉末(2.387g，11.25mmol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(0.244g，0.511mmol)和Pd(OAc)2(0.057g，0.256mmol)的混合物的烧瓶用氮气冲洗。加入THF(8mL)并将混合物在80℃加热3小时。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶色谱来纯化(用含有50％至100％DCM的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4，7-二羧酸7-异丙基酯·4-甲基酯(0.7g，1.8mmol，68％收率)。MS(ESI)m/z 388.99(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.68(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.24Hz)，8.39(1H，s)，8.30(1H，s)，8.21(2H，d，J＝7.32Hz)，8.08(1H，d，J＝8.24Hz)，7.56(2H，t，J＝7.63Hz)，7.41-7.51(1H，m)，5.36(1H，dt，J＝12.51，6.26Hz)，4.14(3H，s)，1.46(6H，d，J＝6.41Hz)。
288E.7-(异丙氧基羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸的制备
将2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4，7-二羧酸7-异丙基酯·4-甲基酯(380mg，0.978mmol)在THF(5.6mL)、MeOH(1.9mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.0mL，2.0mmol)的混合物中的溶液在25℃搅拌15分钟。反应混合物用1N HCl水溶液(0.52mL)处理并除去有机溶剂。残留物用水稀释并用1N HCl水溶液酸化至约pH 3.0，得到黄色胶状沉淀物。将其在冰浴中冷却并过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到不纯的7-(异丙氧基羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸(395mg)。MS(ESI)m/z 375.09(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.88(1H，s)，8.35-8.50(3H，m)，8.25(2H，d，J＝7.94Hz)，7.83-7.96(1H，m)，7.56(2H，t，J＝7.78Hz)，7.46(1H，t，J＝7.17Hz)，5.22(1H，五重峰，J＝6.26Hz)，1.40(6H，d，J＝6.10Hz)。
288F.4-氨甲酰基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸异丙酯的制备
将无水DMF(10mL)加到7-(异丙氧基羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸(0.95g，2.54mmol)、NH4Cl(0.41g，7.6mmol)、EDC(1.46g，7.61mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(1.03g，7.61mmol)的混合物中。搅拌几分钟后，加入TEA(三乙胺)(1.06mL，7.61mmol)并将反应混合物搅拌过夜。其用水(200ml)稀释并过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到4-氨甲酰基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸异丙酯(0.925g，2.28mmol，90％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 374.04(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.89(1H，s)，8.66(1H，宽单峰)，8.54(1H，s)，8.46(1H，s)，8.38(1H，d，J＝8.24Hz)，8.33(2H，d，J＝7.32Hz)，7.92-7.99(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝8.24，1.22Hz)，7.57(2H，t，J＝7.63Hz)，7.46(1H，t，J＝7.32Hz)，5.22(1H，dt，J＝12.51，6.26Hz)，1.39(6H，d，J＝6.41Hz)。
288G.4-氨甲酰基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸的制备
将4-氨甲酰基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸异丙酯(2g，5.36mmol)在THF(36ml)、MeOH(15ml)和1N NaOH水溶液(12ml，120mmol)的混合物中的溶液在25℃搅拌过夜。除去有机溶剂并将残留物在水中溶解，用DCM(20mL)洗涤并用1N HCl水溶液酸化至约pH 3，得到黄色胶状沉淀物。将其在冰浴中冷却并过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到4-氨甲酰基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸(2.1g，5.1mmol，95％收率)。MS(ESI)m/z332.00(M+H)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.67(1H，d，J＝8.55Hz)，8.58-8.64(1H，m)，8.54(1H，s)，8.03-8.17(3H，m)，7.67-7.79(3H，m)。
288.7-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
将1，4-氧杂氮杂环庚烷(15mg，0.15mmol)、4-氨甲酰基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸(50mg，0.15mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.071mL，0.41mmol)在无水DMF(1.3mL)中的混合物搅拌几分钟，然后加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(80mg，0.18mmol)。1小时后，反应混合物用MeOH稀释并通过制备性HPLC来纯化(Luna30×100mm C18，溶剂A＝10％乙腈-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B＝90％乙腈-10％H2O-0.1％TFA，梯度：历时18分钟10-70％B)，得到7-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(45mg，0.11mmol，70％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 415.09(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.75(1H，宽单峰)，8.65(1H，宽单峰)，8.50(1H，s)，8.31(3H，d，J＝7.63Hz)，7.92(1H，宽单峰)，7.78(1H，宽单峰)，7.56(2H，t，J＝7.63Hz)，7.45(1H，t，J＝7.32Hz)，7.28(1H，d，J＝7.63Hz)，3.77(5H，宽单峰)，3.65(1H，宽单峰)，3.50(2H，宽单峰)，1.94(1H，宽单峰)，1.79(1H，宽单峰)。
下表中的实施例以类似的方式来制备。
表15
HPLC条件a：Xbridge S10 4.6×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
HPLC条件b：Luna S10 3×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
HPLC条件c：Luna C18 3×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM乙酸铵；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM乙酸铵。
以下化合物也以类似的方式来制备，不同的是在纯化产物前，N-Boc保护基用TFA∶DCM＝1∶1除去。
表16
HPLC条件a：Xbridge S10 4.6×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
HPLC条件b：Luna S10 3×150mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
实施例304
7-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
304A.3-氨基-6-溴-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
含有4-硝基苯基硼酸(5.5g，32.9mmol)、碳酸钠(10.3g，97mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.86g，1.61mmol)和3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(10g，32.3mmol)的混合物的烧瓶用氮气冲洗，加入1，4-二噁烷(60.0mL)，然后加入甲醇(20mL)并将反应混合物在110℃加热16小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物在EtOAc∶己烷＝1∶4的混合物中混悬，然后过滤，得到3-氨基-6-溴-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(9.3g，21mmol，66％收率)。MS(ESI)m/z 354.04(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.37(2H，d，J＝8.85Hz)，7.91(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.85Hz)，5.98(2H，宽单峰)，3.98(3H，s)。
304B.3-叠氮基-6-溴-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6-溴-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(7.2g，20.5mmol)在TFA(70mL)中溶解并将黄色溶液在冰浴中冷却。在搅拌下分小份加入亚硝酸钠(2.82g，40.9mmol)，得到深黄色混合物。30分钟后，分小份加入叠氮化钠(13.29g，204mmol)，然后加入Et2O(20mL)。将浅黄色混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后在DCM和水之间分配。有机相用水(3×250mL)、饱和Na2CO3水溶液(3×250mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶色谱来纯化(30％THF/DCM)，得到3-叠氮基-6-溴-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(6.8g，16.5mmol，81％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.37(2H，d，J＝8.85Hz)，8.06(1H，s)，8.02(2H，d，J＝9.16Hz)，3.97(3H，s)。
304C.2-溴-7-硝基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将1，2-二氯乙烷(30mL)加到3-叠氮基-6-溴-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(6.5g，17.2mmol)、辛酸铑二聚物(0.669g，0.859mmol)和碎的分子筛(6.5g)的混合物中。将反应混合物在80℃加热14小时。粗混合物用THF稀释并过滤。然后收集的固体再用热的THF萃取。将溶剂从合并的滤液中除去并将残留物在甲醇中混悬，过滤并风干，得到2-溴-7-硝基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(5.0g，13.4mmol，78％收率)。MS(ESI)m/z 351.91(M+H)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.31(1H，宽单峰)，8.63(1H，d，J＝2.14Hz)，8.45(1H，d，J＝8.55Hz)，8.17(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，8.08(1H，s)，4.07(3H，s)。
304D.7-氨基-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将2-溴-7-硝基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.5g，4.3mmol)和兰尼镍(1.5g，26mmol，W.R.Grace 2800在水中的浆液)在EtOH(30mL)中的混合物在氢气(气囊)下搅拌16小时。过滤并将溶剂从滤液中除去，得到7-氨基-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.1g，2.8mmol，66％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 322.2(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.27(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.55Hz)，7.62(1H，s)，6.79(1H，d，J＝1.83Hz)，6.61(1H，dd，J＝8.55，1.83Hz)，5.84(2H，s)，4.00(3H，s)。
304E.2-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将7-氨基-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.0g，3.1mmol)、2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐(1.20g，6.25mmol)和碳酸钠(1.66g，15.6mmol)在t-BuOH(叔丁醇)(40mL)中的混合物加热回流过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配且有机相用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，除去溶剂并通过硅胶色谱来纯化(用5％MeOH/DCM洗脱)，得到2-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(900mg，2.14mmol，69％收率)。MS(ESI)m/z 405.14(M+H)；LCMS保留时间：1.995分钟；XbridgeS104.6×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
304F.2-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将2-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(300mg，0.744mmol)和7N NH3/MeOH(5mL)的混合物在油浴中在80℃加热16小时。冷却至室温后，过滤收集固体，用MeOH洗涤并风干，得到2-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(200mg，0.489mmol，66％收率)。MS(ESI)m/z 390.0(M+H)；LCMS保留时间：1.242分钟；Luna S10 4.6×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，5mL/min，溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。
304.2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
含有2-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(50mg，0.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(54mg，0.26mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(11mg，0.013mmol)和2N Na2CO3水溶液(0.32mL，0.64mmol)的混合物的微波小瓶用氮气冲洗。加入DME(5mL)且将小瓶密封并在油浴中在100℃加热2小时。反应混合物用MeOH稀释，过滤且固体用MeOH洗涤。将溶剂从合并的滤液中除去并通过制备性HPLC来纯化(Luna C18 30×100 10μ柱，溶剂A＝10mMNH4OAc/(95％水∶5％乙腈)；B＝10mM NH4OAc/(5％水∶95％乙腈)；历时20分钟30至100％B，30mL/分钟)。用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(27mg，0.066mmol，51％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 401.27(M+H)。1HNMR(500MHz，丙酮)δppm 10.66(1H，宽单峰)，9.34(1H，d，J＝1.83Hz)，8.50(1H，dd，J＝8.09，2.29Hz)，8.32(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.85Hz)，8.11(1H，宽单峰)，7.36(1H，d，J＝8.24Hz)，7.30(1H，d，J＝1.83Hz)，7.12(1H，宽单峰)，7.08(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，3.33-3.40(4H，m)，2.78(4H，宽单峰)，2.57(3H，s)，2.31(3H，s)。
下表中的实施例以类似的方式来制备。
表17
HPLC条件：Xbridge S10 4.6×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
实施例311
2-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
311A.2-(3-氯-4-羟基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
含有3-氯-4-羟基苯基硼酸(64mg，0.37mmol)、2-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(50mg，0.12mmol)、磷酸钾粉末(116mg，0.546mmol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(12mg，0.025mmol)和Pd(OAc)2(2.8mg，0.012mmol)的混合物的微波小瓶用氮气冲洗。加入THF(0.5mL)，将小瓶密封并将反应混合物在80℃加热3小时。反应混合物通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA；历时20分钟10-60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(3-氯-4-羟基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(30mg，0.043mmol，34.9％收率)。MS(ESI)m/z 451.10(M+H)。
311B.2-(3-氯-4-羟基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波容器中将2-(3-氯-4-羟基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(100mg，0.222mmol)和7N NH3/MeOH(5mL)的混合物在油浴中在80℃加热16小时。冷却至室温后，过滤收集固体且用MeOH洗涤并风干，得到2-(3-氯-4-羟基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(75mg，0.16mmol，74％收率)。MS(ESI)m/z 436.10(M+H)。
311C.2-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在室温和氮气下在经烘箱干燥的小瓶中将偶氮二羧酸二乙酯(0.076mL，0.48mmol)加到三苯基膦(126mg，0.482mmol)、2-(3-氯-4-羟基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(70mg，0.16mmol)和2-吗啉代乙醇(0.039mL，0.32mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中。搅拌12小时后，通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，历时20分钟10-60％B，42mL/min)。用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(25mg，0.041mmol，26％收率)，其为黄色固体。1H NMR和LCMS与所需物质一致。MS(ESI)m/z 549.23(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.83(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.55Hz)，8.16(1H，d，J＝1.53Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.24，1.83Hz)，7.60(1H，s)，7.08(1H，d，J＝8.24Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.70，1.98Hz)，6.93-6.96(1H，m)，4.26-4.30(2H，m)，3.76-3.81(4H，m)，3.40-3.45(4H，m)，2.90-2.95(2H，m)，2.65-2.73(8H，m)，2.44(3H，s)。
实施例312
7-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
312A.3-氨基-2-(4-硝基苯基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
含有3-氨基-6-溴-2-(4-硝基苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.70g，4.83mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(1.83g，9.66mmol)、磷酸钾粉末(3.38g，15.9mmol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(0.460g，0.966mmol)和Pd(OAc)2(0.108g，0.483mmol)的混合物的烧瓶用氮气冲洗。加入THF(20mL)并将混合物在氮气下加热回流2小时。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，除去溶剂并将残留物在20％EtOAc在己烷中的混合物中混悬。过滤，得到3-氨基-2-(4-硝基苯基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.0g，2.2mmol，46％收率)。MS(ESI)m/z 417.99(M+H)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.39-8.47(2H，m)，8.22-8.27(2H，m)，8.19(1H，d，J＝7.55Hz)，7.93-8.03(2H，m)，7.54-7.65(2H，m)，6.13(2H，宽单峰)，4.04(3H，s)。
312B.3-叠氮基-2-(4-硝基苯基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-2-(4-硝基苯基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1g，2.4mmol)在浓盐酸(20mL，37％)中的混合物在冰浴中冷却并分小份加入亚硝酸钠(0.99g，14.4mmol)在水(0.5ml)中的溶液。将橙红色溶液搅拌20分钟，然后分批加入叠氮化钠(0.94g，14.4mmol)在水(0.5mL)中的溶液。形成沉淀物并在30分钟后，将反应混合物在DCM和水之间分配。有机相用盐水(2×50mL)、饱和Na2CO3水溶液、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过硅胶色谱来纯化(用40％EtOAc/己烷洗脱)，得到3-叠氮基-2-(4-硝基苯基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.0g，2.1mmol，89％收率)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.40(2H，d，J＝9.2)，8.33(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.3)，8.22(s，1H)，8.07(d，2H，J＝8.9)，7.74(d，1H，J＝7.3)，7.66(t，1H，J＝7.6)，4.12(3H，s)。
312C.7-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将1，2-二氯乙烷(10mL)加到3-叠氮基-2-(4-硝基苯基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.0g，2.3mmol)、辛酸铑二聚物(0.125g，0.161mmol)和碎的分子筛(1.0g)的混合物中。将反应混合物在80℃加热20小时。粗混合物用DCM稀释并通过硅胶色谱来纯化(用含有0至20％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到7-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(400mg，0.963mmol，43％收率)。MS(ESI)m/z 416.09(M+H)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.24(1H，br s)，8.42-8.72(5H，m)，8.16(1H，dd，J＝8.55，1.83Hz)，7.82(2H，ddd，J＝15.11，7.78，7.63Hz)，4.10(3H，s)。
312D.7-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将7-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(250mg，0.602mmol)在7N NH3/MeOH(5mL)中的混悬液在油浴中在80℃加热16小时。冷却至室温后，过滤收集固体并用MeOH洗涤，得到7-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(200mg，0.475mmol，79％收率)。MS(ESI)m/z 401.1(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.26(1H，宽单峰)，8.62-8.81(5H，m)，8.54(1H，d，J＝8.85Hz)，8.03-8.19(2H，m)，7.75-7.88(2H，m)。
3127-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
将7-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(200mg，0.500mmol)和Pd/C(200mg，0.188mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在氢气气囊下搅拌3小时。过滤，然后通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，历时20分钟10-60％B，42mL/min)且用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(80mg，0.21mmol，41％收率)。MS(ESI)m/z 371.09(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.16(1H，d，J＝4.58Hz)，8.58(2H，宽单峰)，8.51(1H，宽单峰)，8.25-8.37(1H，m)，7.86-7.99(1H，m)，7.75(3H，d，J＝6.10Hz)，6.82(1H，d，J＝3.36Hz)，6.48-6.67(1H，m)，5.61(2H，宽单峰)。
实施例313
7-氨基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物如实施例312那样以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z303.07(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.05(1H，s)，8.46(1H，宽单峰)，8.25(2H，d，J＝8.24Hz)，8.19(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.24Hz)，7.73(1H，宽单峰)，7.51(2H，t，J＝7.78Hz)，7.39(1H，t，J＝7.32Hz)，6.82(1H，d，J＝1.83Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.24，1.83Hz)，5.55(2H，s)。
实施例314
7-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将7-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(70mg，0.189mmol)、N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(102mg，0.378mmol)和Na2CO3(100mg，0.945mmol)在t-BuOH(2mL)中的混合物加热回流过夜。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，历时20分钟10-60％B，42mL/min)且用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(50mg，0.090mmol，48％收率)。MS(ESI)m/z 530.29(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.33(1H，s)，8.54-8.64(3H，m)，8.41(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.85Hz)，7.88(1H，宽单峰)，7.72-7.80(2H，m)，7.35-7.41(4H，m)，7.26-7.32(1H，m)，7.22(1H，d，J＝1.83Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.85，1.83Hz)，3.57(2H，s)，3.30(4H，d，J＝3.97Hz)，2.59(4H，d，J＝3.97Hz)。
实施例315
7-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将7-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(90mg，0.243mmol)、N，N-二(2-氯乙基)-2-甲基丙-2-胺盐酸盐(114mg，0.486mmol)和Na2CO3(129mg，1.22mmol)在t-BuOH(2mL)中的混合物加热回流过夜。通过HPLC来纯化，得到7-(4-叔丁基哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(40mg，0.077mmol，32％收率)。MS(ESI)m/z 496.2(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.30(1H，s)，8.60(2H，d，J＝1.53Hz)，8.56(1H，宽单峰)，8.40(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.55Hz)，7.85(1H，宽单峰)，7.74-7.78(2H，m)，7.20(1H，d，J＝1.83Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，3.23-3.28(4H，m)，2.71(4H，d，J＝4.27Hz)，1.08(9H，s)。
实施例316
7-(哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将7-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(20mg，0.038mmol)、10％Pd/炭(7mg)和甲酸铵(12mg，0.19mmol)在MeOH(3mL)中的混合物加热回流0.5小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释并过滤。除去溶剂，得到7-(哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(9mg，0.02mmol，52％收率)。MS(ESI)m/z440.16(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.32(1H，s)，8.53-8.65(3H，m)，8.41(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.85Hz)，7.88(1H，s)，7.69-7.83(2H，m)，7.21(1H，d，J＝1.83Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.70，1.98Hz)，3.13-3.25(4H，m)，2.82-3.00(4H，m)。
实施例317
7-(异丙基氨基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将7-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(30mg，0.081mmol)、丙-2-酮(0.118mL，1.62mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(172mg，0.810mmol)在DCM/THF混合物(2/1)(3mL)中的混悬液在室温搅拌过夜。混合物用MeOH稀释并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，历时20分钟10-60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-(异丙基氨基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(20mg，0.045mmol，55％收率)。MS(ESI)m/z 413.20(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(1H，s)，8.58(2H，s)，8.51(1H，s)，8.29(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.56Hz)，7.81(1H，s)，7.68-7.77(2H，m)，6.80(1H，d，J＝1.76Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.56，2.01Hz)，6.00(1H，d，J＝7.55Hz)，3.53-3.68(1H，m)，1.21(6H，d，J＝6.30Hz)。
实施例318
7-(1-叔丁基哌啶-4-基氨基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由7-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺和1-(叔丁基)哌啶-4-酮以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 510.35(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.10(1H，s)，8.55-8.63(2H，m)，8.51(1H，宽单峰)，8.30(1H，s)，7.90(1H，d，J＝8.55Hz)，7.80(1H，宽单峰)，7.70-7.78(2H，m)，6.85(1H，d，J＝1.83Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.70，1.98Hz)，6.04(1H，d，J＝7.63Hz)，3.23(1H，dd，J＝10.22，3.81Hz)，2.95-3.08(2H，m)，2.21(2H，t，J＝10.99Hz)，2.02(2H，d，J＝12.82Hz)，1.34-1.52(2H，m)，1.06(9H，s)。
实施例319
7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由7-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺和1-甲基哌啶-4-酮以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 468.30(M+H)；HPLC保留时间：1.85分钟，Xbridge S104.6×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：
5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
实施例320
7-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将7-(异丙基氨基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(13mg，0.032mmol)、甲醛(0.023mL，0.315mmol，37％水溶液)和三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，0.16mmol)在DCM/THF混合物(2/1)(0.3mL)中的混悬液在室温搅拌过夜。粗反应混合物用MeOH稀释并通过制备性HPLC来纯化(100×30mmLuna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，历时20分钟10-60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-(异丙基(甲基)氨基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(6mg，0.011mmol，38％收率)。MS(ESI)m/z427.13(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.17(1H，宽单峰)，8.60(2H，d，J＝1.53Hz)，8.54(1H，宽单峰)，8.35(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.85Hz)，7.83(1H，宽单峰)，7.73-7.78(2H，m)，7.07(1H，d，J＝2.14Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，4.24(七重峰，1H，J＝6.6)，2.82(3H，s)，1.21(6H，d，J＝6.41Hz)。
实施例321
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-(二甲基氨基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
321A.7-氨基-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将2-溴-7-硝基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.00g，2.86mmol)和兰尼镍(1.0g，17mmol，2800镍在水中的浆液)在THF(50mL)中的混悬液在氢气(气囊)下搅拌1.5小时。将其过滤且滤饼用温的THF(100mL)洗涤。除去溶剂，得到7-氨基-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(700mg，2.08mmol，73％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 321.94(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm11.27(1H，宽单峰)，7.78(1H，d)，7.62(1H，s)，6.79(1H，宽单峰)，6.60(1H，d，J＝8.5)，5.84(2H，宽单峰)，4.00(3H，s)。
321B.7-氨基-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将7-氨基-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(700mg，2.19mmol)和7N NH3/MeOH(5mL)的混合物在油浴中在80℃加热16小时。冷却至室温后，过滤收集固体并用MeOH洗涤，得到7-氨基-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(500mg，1.15mmol，53％收率)。MS(ESI)m/z306.96(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.18(1H，宽单峰)，8.33(1H，宽单峰)，7.79(1H，宽单峰)，7.71-7.77(2H，m)，6.79(1H，s)，6.52-6.60(1H，m)，5.70(2H，宽单峰)。
321C.2-溴-7-(二甲基氨基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
将氰基硼氢化钠(0.655mL，0.655mmol，1.0M在THF中)加到7-氨基-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(100mg，0.262mmol)、甲醛(0.21mL，2.6mmol，37％水溶液)和乙酸(0.45mL，0.79mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)的混合物中的混合物中。搅拌1小时后，其用MeOH稀释并通过制备性HPLC来纯化(Luna C18 30×100 10μ柱，溶剂A＝10mM NH4OAc/(95％水∶5％乙腈)；B＝10mM NH4OAc/(5％水∶95％乙腈)，历时20分钟30至100％B，30mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-溴-7-(二甲基氨基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(70mg，0.17mmol，66％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 333.02(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.24(1H，s)，8.37(1H，宽单峰)，7.91(1H，d，J＝8.85Hz)，7.82(2H，s)，6.95(1H，s)，6.80(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，3.04(6H，s)。
321.2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-(二甲基氨基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
含有2-溴-7-(二甲基氨基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(30mg，0.090mmol)、3-氯-4-甲氧基苯基硼酸(34mg，0.18mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.4mg，9.0μmol)的混合物的微波小瓶用氮气冲洗。加入DME(1.5mL)和Na2CO3(0.23mL，0.45mmol，2.0M水溶液)且将小瓶密封并在油浴中在100℃加热2小时。其用DMF稀释并通过制备性HPLC来纯化(Luna C18 30×100 10μ柱，溶剂A＝10mM NH4OAc/(95％水∶5％乙腈)；B＝10mM NH4OAc/(5％水∶95％乙腈)，历时20分钟30至100％B，30mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-(二甲基氨基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(30mg，0.072mmol，80％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 395.12(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.10(1H，s)，8.49(1H，s)，8.33(1H，d，J＝2.14Hz)，8.16-8.27(2H，m)，8.02(1H，d，J＝8.55Hz)，7.78(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.55Hz)，6.99(1H，d，J＝2.14Hz)，6.79(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，3.95(3H，s)，3.04(6H，s)。
实施例322
7-氨基-2-(4-(吗啉代甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
含有7-氨基-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(150mg，0.393mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉(238mg，0.787mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(32mg，0.039mmol)的微波小瓶用氮气冲洗。加入DME(2mL)和Na2CO3(0.98mL，2.0mmol，2.0N水溶液)且将小瓶密封并在100℃加热2小时。其用DMF稀释并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，历时20分钟10-60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-氨基-2-(4-(吗啉代甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(90mg，0.20mmol，51％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 402.16(M+H)；HPLC保留时间：0.87分钟，Xbridge S104.6×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
实施例323
7-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)-2-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将7-氨基-2-(4-(吗啉代甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(50mg，0.125mmol)和二乙烯基砜(0.13mL，1.3mmol)在丙-2-醇(3mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。除去溶剂并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，历时20分钟10-60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)-2-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(6mg，10.97μmol，8.81％收率)。MS(ESI)m/z 520.22(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.22(1H，s)，8.54(1H，宽单峰)，8.30(1H，s)，8.22(2H，d，J＝8.24Hz)，8.09(1H，d，J＝8.55Hz)，7.82(1H，s)，7.46(2H，d，J＝7.93Hz)，7.32(1H，d，J＝2.14Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，3.88(4H，宽单峰)，3.58-3.65(4H，m)，3.55(2H，s)，3.20-3.27(4H，m)，2.41(4H，宽单峰)。
实施例324
2-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-7-(3-氧代吗啉代)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
324A.2-溴-7-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
将7-氨基-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(200mg，0.655mmol)和2-(2-氯乙氧基)乙酰氯(113mg，0.721mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物在100℃搅拌12小时。除去溶剂并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，历时20分钟10-60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-溴-7-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(80mg，0.19mmol，29％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 426.97(M+H)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.73(1H，s)，9.99(1H，s)，8.44(1H，宽单峰)，8.24(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.55Hz)，7.98(1H，s)，7.91(1H，宽单峰)，7.49(1H，d，J＝9.46Hz)，4.21(2H，s)，3.86(4H，s)。
324B.2-溴-7-(3-氧代吗啉代)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
将2-溴-7-(2-(2-氯乙氧基)乙酰氨基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(40mg，0.094mmol)和碳酸钾(27mg，0.20mmol)在乙腈(2.5mL)中的混合物在100℃搅拌3小时。除去溶剂并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，历时20分钟10-60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-溴-7-(3-氧代吗啉代)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(30mg，0.073mmol，78％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z389.02(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.84(1H，宽单峰)，8.06-8.32(1H，m)，7.89(2H，宽单峰)，7.52-7.76(2H，m)，7.23(1H，宽单峰)，4.16-4.36(2H，m)，3.94-4.13(2H，m)，3.74-3.90(2H，m)。
324.2-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-7-(3-氧代吗啉代)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
2-溴-7-(3-氧代吗啉代)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(30mg，0.077mmol)、4-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)吗啉(48mg，0.15mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6mg，8μmol)的混合物用氮气冲洗。加入DME(1.5mL)和Na2CO3(0.19mL，0.39mmol，2.0N水溶液)且将小瓶密封并在100℃加热2小时。其用DMF稀释并通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，历时20分钟10-60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-7-(3-氧代吗啉代)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(23mg，0.046mmol，60％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 492.15(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm11.67(1H，s)，8.54(1H，s)，8.37(1H，s)，8.20(1H，d，J＝8.24Hz)，7.92(1H，s)，7.74(1H，d，J＝1.83Hz)，7.67(1H，d，J＝3.66Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.24，1.83Hz)，7.05(1H，d，J＝3.66Hz)，4.27(2H，s)，4.01-4.07(2H，m)，3.79-3.88(2H，m)，3.73(2H，s)，3.63(4H，t，J＝4.73Hz)，2.47(4H，宽单峰)。
实施例325
2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
325A.3-氨基-6-溴-2-(4-吗啉代苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
4-吗啉代苯基硼酸(5.0g，24mmol)、碳酸钠(6.91g，65.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.40g，1.21mmol)和3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(7.86g，25.4mmol)的混合物在耐压烧瓶中用氮气冲洗。加入甲苯(60mL)和甲醇(20mL)并将烧瓶密封，在110℃加热44小时。冷却至室温后，过滤收集固体且用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤并干燥，得到3-氨基-6-溴-2-(4-吗啉代苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(7.32g，77％)。MS(ESI)m/z 392.15(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm7.78(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.85Hz)，7.01(2H，d，J＝8.85Hz)，6.00(2H，宽单峰)，3.94(3H，s)，3.88-3.92(4H，m)，3.22-3.28(4H，m)。
325B.3-叠氮基-6-溴-2-(4-吗啉代苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6-溴-2-(4-吗啉代苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(2.0g，5.1mmol)在TFA(25mL)中快速溶解并将浅棕色溶液在冰浴中冷却。历时5分钟在搅拌下分小份加入固体亚硝酸钠(0.405g，5.86mmol)，得到深红色混合物。30分钟后，历时1分钟加入固体叠氮化钠(1.24g，19.1mmol)，然后加入Et2O(25mL)。将混合物在冰浴中搅拌30分钟。加入水且混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用水(3×)、盐水、饱和NaHCO3水溶液(直到水相为碱性)和盐水(1×)洗涤。用硫酸钠干燥后，除去溶剂并通过硅胶色谱来纯化(用含有5、10、15和20％EtOAc的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到3-叠氮基-6-溴-2-(4-吗啉代苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(1.27g，3.04mmol，60％收率)，其为固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.77(2H，d，J＝9.16Hz)，7.70(1H，s)，6.99(2H，d，J＝9.16Hz)，4.02(3H，s)，3.87-3.92(4H，m)，3.26-3.31(4H，m)。
325C.2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将1，2-二氯乙烷(14mL)加到3-叠氮基-6-溴-2-(4-吗啉代苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(4.66g，11.1mmol)、辛酸铑二聚物(0.521g，0.669mmol)和碎的分子筛(4.66g)的混合物中并将其在85℃加热26小时。其用DCM稀释，过滤且固体用多批DCM洗涤。将溶剂从合并的滤液中除去并将残留物在MeOH中混悬。过滤收集固体，用MeOH洗涤并干燥，得到2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(4.05g，10.4mmol，93％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z390.11(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.43(1H，宽单峰)，8.20(1H，d，J＝8.85Hz)，7.86(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.70，1.68Hz)，6.89(1H，s)，4.06(3H，s)，3.91-3.96(4H，m)，3.32-3.37(4H，m)。
325D.2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在耐压烧瓶中将2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(3.0g，7.69mmol)与7N NH3/MeOH(80mL)混合。将其密封并在75℃加热47小时。将其冷却至室温并过滤收集固体，用MeOH洗涤并风干，得到2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(2.64g，6.33mmol，82％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 375.09(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.41(1H，s)，8.42(1H，宽单峰)，7.96(1H，d，J＝8.85Hz)，7.85-7.91(2H，m)，7.19(1H，d，J＝1.83Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.70，1.98Hz)，3.72-3.85(4H，m)，3.16-3.25(4H，m)。
325.2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(50mg，0.120mmol)、3-氯-4-甲氧基苯基硼酸(33.5mg，0.180mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.8mg，0.012mmol)的混合物在微波小瓶中用氮气冲洗。加入DME(2mL)和Na2CO3水溶液(0.30mL，0.60mmol，2.0M)且将小瓶密封并在100℃加热3.5小时。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，梯度：历时20分钟10至70％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(10mg，0.023mmol，19％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 437.21(M+H)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.24(1H，s)，8.53(1H，s)，8.35(1H，d，J＝2.14Hz)，8.27(1H，s)，8.24(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，8.08(1H，d，J＝8.85Hz)，7.82(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.85Hz)，7.22(1H，d，J＝2.14Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，3.95(3H，s)，3.78-3.85(4H，m)，3.22-3.27(4H，m)。
实施例326
2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(50mg，0.12mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(50mg，0.24mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.79mg，0.012mmol)在微波小瓶中用氮气冲洗。加入DME(2mL)和Na2CO3水溶液(0.30mL，0.60mmol，2.0M)，将小瓶密封并在100℃加热3.5小时。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，梯度：历时20分钟10至70％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2NNH3/MeOH解吸，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(30mg，0.075mmol，63％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z377.20(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.12(1H，s)，8.36(1H，宽单峰)，8.25(1H，s)，8.05(1H，s)，8.01(1H，s)，7.99(1H，d，J＝8.85Hz)，7.79(1H，s)，7.19(1H，d，J＝2.14Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，3.93(3H，s)，3.77-3.84(4H，m)，3.20-3.25(4H，m)。
下表中的实施例以类似的方式来制备。
表18
HPLC条件a：Xbridge S10 4.6×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
HPLC条件b：Luna S10 3×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
HPLC条件c：Luna C18 3×50mm柱，2分钟梯度，0-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM乙酸铵；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM乙酸铵。
实施例351
7-吗啉代-2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
351A.5-溴-1-(2-氯乙基)-1H-吲唑的制备
在密封的耐压烧瓶中将5-溴-1H-吲唑(900mg，4.57mmol)、1-溴-2-氯乙烷(1.31g，9.14mmol)和K2CO3(1.89g，13.7mmol)在DMF(40mL)中的混合物在40℃加热10小时。然后再加入1.3g 1-溴-2-氯乙烷(1.31g，9.14mmol)和K2CO3(1.89g，13.7mmol)并继续加热3小时。将其过滤，将溶剂从滤液中除去且残留物通过硅胶色谱来纯化(用含有0、5、10和20％EtOAc的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到(按洗脱顺序)：5-溴-1-(2-氯乙基)-1H-吲唑(690mg，2.66mmol，58％收率)，MS(ESI)m/z 260.95(M+H)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm7.99(1H，s)，7.88(1H，s)，7.46-7.52(1H，m)，7.36(1H，d，J＝8.85Hz)，4.67(2H，t，J＝6.26Hz)，3.97(2H，t，J＝6.26Hz)；5-溴-2-(2-氯乙基)-2H-吲唑(360mg，1.39mmol，30％收率)，MS(ESI)m/z 260.95(M+H)，1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm7.98(1H，s)，7.85(1H，s)，7.60(1H，d，J＝9.16Hz)，7.37(1H，d，J＝9.16Hz)，4.69-4.74(2H，m)，4.02-4.07(2H，m)。
351B.4-(2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉的制备
在密封的小瓶中将5-溴-1-(2-氯乙基)-1H-吲唑(500mg，1.93mmol)、碘化钾(1.28mg，7.71mmol)和吗啉(1.0mL，12mmol)在NMP(3mL)中的混合物在70℃加热过夜。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，梯度洗脱：历时20分钟0至60％B，42mL/min)，得到4-(2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(549mg，1.77mmol，92％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 311.98(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.89(1H，s)，7.81(1H，s)，7.38-7.42(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.85Hz)，4.44(2H，t，J＝6.87Hz)，3.58-3.63(4H，m)，2.82(2H，t，J＝6.87Hz)，2.41-2.48(4H，m)。
351.7-吗啉代-2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
含有4-(2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(549mg，1.77mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(494mg，1.95mmol)、乙酸钾(347mg，3.54mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(72mg，0.088mmol)的混合物的微波小瓶用氮气冲洗。加入二噁烷(4.5mL)，将小瓶密封并在100℃加热5小时。其用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。除去溶剂，得到粗4-(2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(1g)，其为油状物，所述油状物按原样使用。含有2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(50mg，0.120mmol)、粗4-(2-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(83mg，0.17mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.8mg，0.012mmol)的混合物的微波小瓶用氮气冲洗。加入DME(2mL)和Na2CO3水溶液(0.30mL，0.60mmol，2.0M)且将小瓶密封并在100℃加热6小时。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，梯度洗脱：历时20分钟0至60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-吗啉代-2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(35mg，0.067mmol，56％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 526.24(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm11.21(1H，s)，8.61(1H，s)，8.55(1H，宽单峰)，8.37(1H，dd，J＝9.16，1.53Hz)，8.35(1H，s)，8.19(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.85Hz)，7.79-7.86(2H，m)，7.23(1H，d，J＝1.83Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.70，1.98Hz)，4.58(2H，t，J＝6.56Hz)，3.77-3.87(4H，m)，3.49-3.56(4H，m)，3.21-3.27(4H，m)，2.82(2H，t，J＝6.56Hz)，2.41-2.49(4H，m)。
实施例352
7-吗啉代-2-(2-(2-吗啉代乙基)-2H-吲唑-5-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由5-溴-2-(2-氯乙基)-2H-吲唑和2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 526.24(M+H)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.20(1H，s)，8.50-8.61(3H，m)，8.34(1H，s)，8.26(1H，d，J＝9.15Hz)，8.09(1H，d，J＝8.85Hz)，7.80(1H，宽单峰)，7.73(1H，d，J＝9.16Hz)，7.22(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.55Hz)，4.59(2H，t，J＝6.26Hz)，3.77-3.87(4H，m)，3.56-3.61(4H，m)，3.20-3.27(4H，m)，2.91(2H，t，J＝6.41Hz)，2.42-2.48(4H，m)。
实施例353
2-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
在室温和氮气下将偶氮二羧酸二乙酯(0.012mL，0.074mmol)加到三苯基膦(19mg，0.074mmol)、2-(3-氯-4-羟基苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(16mg，0.037mmol)和2-吗啉代乙醇(9.0μL，0.074mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶液中。搅拌过夜后，除去溶剂并通过制备性HPLC来纯化(Luna C18 30×100 10μ柱，溶剂A＝10mM NH4OAc/(95％水∶5％乙腈)；B＝10mM NH4OAc/(5％水∶95％乙腈)，梯度：历时25分钟10至100％B，30mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(4.9mg，8.2μmol，22％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 536.38(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.26(1H，s)，8.54(1H，s)，8.34(1H，d，J＝2.01Hz)，8.27(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝8.69，2.14Hz)，8.07(1H，d，J＝8.56Hz)，7.84(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.81Hz)，7.20(1H，d，J＝2.01Hz)，7.00(1H，dd，J＝8.81，2.01Hz)，4.26(2H，t，J＝5.79Hz)，3.74-3.85(4H，m)，3.53-3.66(4H，m)，3.18-3.28(4H，m)，2.78(2H，t，J＝5.67Hz)，2.52-2.59(4H，m)。
下表中的实施例以类似的方式来制备。
表19
HPLC条件：Luna S10 3×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
以下化合物也以类似的方式来制备，不同的是在最终纯化产物前，N-Boc保护基用TFA∶DCM＝1∶1除去。
表20
HPLC条件：Luna S10 3×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
实施例361
2-(4-(2-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙氧基)-3-氯苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
361A.2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在小瓶中将2-(3-氯-4-羟基苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(120mg，0.284mmol)、1-溴-2-氯乙烷(67μL，1.42mmol)和K2CO3(196mg，1.42mmol)在DMF(4.8mL)中的混合物在40℃加热3小时。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA；梯度：历时10分钟0至100％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(94mg，0.19mmol，68％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 485.22(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm11.25(1H，s)，8.53(1H，s)，8.36(1H，d，J＝2.44Hz)，8.28(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，8.08(1H，d，J＝8.55Hz)，7.83(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.85Hz)，7.22(1H，d，J＝2.14Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，4.43-4.48(2H，m)，4.01-4.05(2H，m)，3.78-3.84(4H，m)，3.21-3.27(4H，m)。
361.2-(4-(2-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙氧基)-3-氯苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在小瓶中将2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(20mg，0.041mmol)、碘化钾(14mg，0.082mmol)、K2CO3(11mg，0.082mmol)和高吗啉盐酸盐(23mg，0.17mmol)在DMSO(0.2mL)中的混合物在70℃加热40小时。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA，梯度：历时20分钟0至60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到2-(4-(2-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙氧基)-3-氯苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(16mg，0.029mmol，71％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 550.24(M+H)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.22(1H，d，J＝8.85Hz)，8.16(1H，d，J＝2.14Hz)，8.06(1H，s)，7.99(1H，dd，J＝8.55，2.44Hz)，7.19(1H，d，J＝8.85Hz)，7.10(1H，d，J＝2.14Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，4.27(2H，t，J＝5.34Hz)，3.86-3.94(4H，m)，3.76-3.85(4H，m)，3.27-3.31(4H，m)，3.10(2H，t，J＝5.34Hz)，2.94-3.02(4H，m)，1.97(2H，m)。
下表中的实施例以类似的方式来制备。
表21
HPLC条件：Luna S10 3×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
实施例372
7-吗啉代-2-(5-(吗啉代甲基)呋喃-2-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将2-(5-甲酰基呋喃-2-基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(14mg，0.022mmol)、吗啉(19uL，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(24mg，0.11mmol)在1，2-二氯乙烷(0.3mL)中的混悬液在室温搅拌过夜。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA；梯度：历时10分钟0至60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-吗啉代-2-(5-(吗啉代甲基)呋喃-2-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(7.8mg，0.016mmol，44％收率)。MS(ESI)m/z 462.33(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.27(1H，d，J＝8.55Hz)，7.98(1H，s)，7.11(1H，d，J＝3.05Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.70，1.98Hz)，6.91(1H，d，J＝1.83Hz)，6.42(1H，d，J＝3.36Hz)，3.88-3.98(4H，m)，3.75-3.84(4H，m)，3.65(2H，s)，3.29-3.38(4H，m)，2.53-2.69(4H，m)。
下表中的实施例以类似的方式来制备。
表22
HPLC条件：Luna S10 3×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：95％MeOH-5％H2O-0.1％TFA；溶剂B：5％MeOH-95％H2O-0.1％TFA。
实施例376
9-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
376A.9-(苄基氧基)-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
含有3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(3.00g，9.68mmol)、2-苄基氧基苯基硼酸(2.52g，11.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.533g，0.461mmol)和Na2CO3(2.64g，24.9mmol)的混合物的烧瓶用氮气冲洗。加入甲苯(24mL)和甲醇(8mL)并将反应混合物在110℃加热23小时。将其在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过硅胶色谱来纯化(用含有0至15％EtOAc的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到3-氨基-2-(2-(苄基氧基)苯基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯(2.80g，6.78mmol，74％收率)，其为固体。将其在TFA(40mL)中快速溶解并将黄色溶液在冰浴中冷却。在搅拌下加入亚硝酸钠(0.935g，13.6mmol)，得到深红色混合物。30分钟后，历时5分钟加入固体叠氮化钠(4.40g，67.8mmol)，然后加入Et2O(40mL)。将其在冰浴中搅拌30分钟，然后在H2O和EtOAc之间分配。分离有机相并除去大部分溶剂。残留物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将溶液浓缩至体积为约50ml且固体用EtOAc洗涤，得到3-叠氮基-2-(2-(苄基氧基)苯基)-6-溴吡啶-4-羧酸甲酯(2.70g，4.39mmol，65％收率)，其为固体。加入1，2-二氯乙烷(3mL)、辛酸铑二聚物(0.171g，0.220mmol)和碎的分子筛(2.70g)并将混合物在80℃加热48小时。其用25％MeOH在DCM中的混合物稀释并过滤。固体再用25％MeOH/DCM洗涤并将溶剂从合并的滤液中除去。将残留物在MeOH中混悬并过滤，然后用MeOH洗涤，得到9-(苄基氧基)-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.84g，97％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 411.0(M+H)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.63(1H，宽单峰)，7.98(1H，s)，7.77(2H，d，J＝7.32Hz)，7.48(3H，m)，7.34(1H，m)，7.16(1H，d，J＝7.93Hz)，6.85(1H，d，J＝7.93Hz)，5.48(2H，s)，4.09(3H，s)。
376B.9-(苄基氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
含有苯基硼酸(0.889g，7.29mmol)、9-(苄基氧基)-2-溴-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.50g，3.65mmol)、磷酸钾粉末(2.48g，11.7mmol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(0.348g，0.729mmol)和Pd(OAc)2(0.082g，0.365mmol)的混合物的烧瓶用氮气冲洗。加入THF(12mL)并将混合物在80℃加热2小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水、饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂并将残留物在少量EtOAc中混悬。过滤并用EtOAc洗涤，得到9-(苄基氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.47g，3.42mmol，94％)。MS(ESI)m/z 408.9(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.68(1H，s)，8.33(1H，s)，8.28(2H，d，J＝7.32Hz)，7.87(2H，d，J＝7.63Hz)，7.37-7.57(8H，m)，6.99(1H，d，J＝8.24Hz)，5.45(2H，s)，4.09(3H，s)。
376.9-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
将9-(苄基氧基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.28g，3.13mmol)、10％Pd/炭(0.567g，0.533mmol)和甲酸铵(0.988g，15.7mmol)在EtOH(8mL)中的混合物加热回流1小时。将其过滤并将溶剂从滤液中除去，得到9-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.10g)，其直接使用。在密封的微波小瓶中将9-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.1g，3.11mmol)在7N NH3/MeOH(40mL)中的混悬液在80℃加热48小时。过滤，得到9-羟基-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(675mg，1.78mmol，58％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 304.12(M+H)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm8.36(1H，s)，8.07-8.11(2H，m)，7.52-7.66(4H，m)，7.24(1H，d，J＝7.93Hz)，6.79(1H，d，J＝7.93Hz)。
实施例377
7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
377A.5-苄基-2-溴-7-甲氧基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
在冰浴中将氢化钠(81mg，2.0mmol)加到2-溴-7-甲氧基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(450mg，1.34mmol)在THF(6mL)中的溶液中。20分钟后，将其从冰浴中取出并在室温搅拌0.5小时。加入苄基溴(276mg，1.61mmol)。在室温搅拌3天后，其用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥，除去溶剂，然后通过柱色谱来纯化(用DCM洗脱)，得到5-苄基-2-溴-7-甲氧基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(130mg，0.31mmol，23％收率)。MS(ESI)m/z425.0(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.27(1H，d，J＝8.55Hz)，7.59(1H，s)，7.17-7.24(3H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.70，1.98Hz)，6.88-6.93(2H，m)，6.84(1H，d，J＝1.83Hz)，5.67(2H，s)，3.86(3H，s)，3.70(3H，s)。
377B.5-苄基-7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
含有5-苄基-2-溴-7-甲氧基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(90mg，0.21mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(18mg，0.032mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(11mg，11μmol)和Cs2CO3(56mg，0.53mmol)的混合物的小瓶用氮气冲洗。加入二噁烷(1mL)和哌啶(0.042mL，0.42mmol)且将小瓶密封并在100℃加热过夜。然后其用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱来纯化(用含有0至2％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到5-苄基-7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(51mg，0.12mmol，56％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z430.2(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.15(1H，d，J＝8.55Hz)，7.25(1H，s)，7.15-7.21(2H，m)，6.89-6.94(3H，m)，6.87(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，6.78(1H，d，J＝2.14Hz)，5.59(2H，s)，3.84(3H，s)，3.66(3H，s)，3.53-3.61(4H，m)，1.68-1.76(4H，m)，1.61-1.68(2H，m)。
377C.7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将5-苄基-7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(51mg，0.12mmol)在TFA(2mL)中的溶液和两滴三氟甲磺酸加热回流30分钟。再加入两滴三氟甲磺酸并再继续加热40分钟。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10mM NH4OAc/(95％水∶5％乙腈)；B＝10mMNH4OAc/(5％水∶95％乙腈)；梯度：历时20分钟15至100％B，42mL/min)，然后除去溶剂，得到7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(15mg，0.044mmol，37％收率)。MS(ESI)m/z 340.2(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.02(1H，宽单峰)，8.09(1H，d，J＝8.85Hz)，7.22(1H，s)，6.89(1H，s)，6.85(1H，d，J＝8.55Hz)，4.02(3H，s)，3.90(3H，s)，3.53-3.64(4H，m)，1.69-1.80(4H，m)，1.56-1.67(2H，m)。
377.7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波管中将7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(15mg，0.044mmol)和7N NH3/MeOH(1.5mL)的混合物在75℃加热40小时。除去溶剂，得到7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(14mg，0.038mmol，87％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 325.1(M+H)。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 8.04(1H，d，J＝8.85Hz)，7.21(1H，s)，7.06(1H，d，J＝2.14Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.70，2.29Hz)，3.91(3H，s)，3.49-3.62(4H，m)，1.74-1.82(4H，m)，1.66-1.73(2H，m)。
实施例378
3-(3-甲氧基苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将二异丙基乙基胺(0.032mL，0.18mmol)、EDC(23mg，0.12mmol)和HOBT(19mg，0.12mmol)加到四氢-2H-吡喃-4-羧酸(15mg，0.12mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将其搅拌2分钟并加入7-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(20mg，0.060mmol)。在室温搅拌过夜后，再加入EDC(23mg，0.12mmol)和HOBT(19mg，0.12mmol)并将反应混合物搅拌过周末。再加入EDC(23mg，0.12mmol)、HOBT(19mg，0.12mmol)和四氢-2H-吡喃-4-羧酸(15mg，0.12mmol)并将反应混合物搅拌过夜。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，流速：42ml/分钟，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝90∶10且结束于A∶B＝30∶70[A＝10mM NH4OAc/(5％乙腈水溶液)；B＝10mMNH4OAc/(95％乙腈水溶液)])。除去溶剂，得到3-(3-甲氧基苯基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(13mg，0.28mmol，47％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 444.21(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.33(1H，s)，10.00(1H，s)，8.55(1H，s)，8.30(1H，宽单峰)，8.20(1H，d，J＝1.83Hz)，8.13(1H，d，J＝8.24Hz)，8.07(1H，s)，7.39-7.53(5H，m)，6.90-6.97(1H，m)，3.91-3.99(2H，m)，3.89(3H，s)，3.34-3.44(2H，m)，2.63-2.74(1H，m)，1.63-1.81(4H，m)。
实施例379
7-(4-(二甲基氨基)丁酰氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
标题化合物由7-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺和4-(二甲基氨基)丁酸以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 445.26(M+H)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.45(1H，d，J＝1.83Hz)，8.14(1H，d，J＝1.53Hz)，8.10(1H，d，J＝8.55Hz)，8.05(1H，d，J＝1.83Hz)，7.35-7.39(3H，m)，7.29(1H，dd，J＝8.39，1.68Hz)，6.93(1H，dt，J＝7.55，2.02Hz)，3.91(3H，s)，2.54-2.61(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.32Hz)，2.40(6H，s)，1.91-2.02(2H，m)。
实施例380
7-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将三氟乙酸(3mL)加到4-(8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(11mg，0.020mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。在室温保持4小时后，除去溶剂且将残留物在MeOH中吸收并加载于SCX柱上。其用MeOH洗涤并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-(1，4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(8.5mg，0.019mmol，92％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 443.23(M+H)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm8.57(1H，s)，8.28(1H，d，J＝8.24Hz)，8.24(1H，s)，7.71(1H，s)，7.34-7.44(3H，m)，7.29(1H，d，J＝7.93Hz)，6.94(1H，dt，J＝7.55，2.02Hz)，3.92(3H，s)，3.81-3.89(2H，m)，3.55-3.65(2H，m)，3.10-3.18(1H，m)，2.94-3.04(2H，m)，2.87-2.95(1H，m)，1.96-2.08(1H，m)，1.77-1.89(1H，m)。
实施例381
7-(4-氨基哌啶-1-羰基)-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
标题化合物由1-(8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 443.23(M+H)。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 8.56(1H，d，J＝1.53Hz)，8.18-8.34(2H，m)，7.68(1H，s)，7.32-7.45(3H，m)，7.26(1H，d，J＝7.93Hz)，6.89-6.98(1H，m)，4.52-4.75(1H，m)，3.91(3H，s)，3.74-3.88(1H，m)，3.10-3.26(1H，m)，2.89-3.11(2H，m)，1.73-2.09(2H，m)，1.26-1.56(2H，m)。
实施例382
7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
382A.4’-氨基-4”-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-羧酸甲酯的制备
在室温历时1.5小时将N-溴琥珀酰亚胺(13.5g，76.0mmol)分批加到2-氨基-5-碘苯甲酸甲酯(20g，72mmol)在CHCl3(320mL)中的搅拌溶液中。将其搅拌过夜，然后通过硅胶色谱来纯化(用含有10至30％DCM的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到不纯的2-氨基-3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(21g)，其为白色固体，所述固体按原样使用。将含有3-(三氟甲基)苯基硼酸(3.73g，19.6mmol)、2-氨基-3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(7.0g，16mmol)、K2CO3(6.85g，49.6mmol)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(1.4g，1.7mmol)、二噁烷(140mL)和水(28mL)的混合物的烧瓶脱气并用氮气冲洗，如此进行两次，然后在70℃加热3小时。将其冷却至室温，用EtOAc稀释，用水(2×)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。除去溶剂，然后通过硅胶色谱来纯化(用含有0至7％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到不纯的4-氨基-5-溴-3’-(三氟甲基)联苯-3-羧酸甲酯(6.2g，10.44mmol，63.2％收率)，其为白色固体，所述固体按原样使用。1-甲基-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(303mg，1.00mmol)、4-氨基-5-溴-3’-(三氟甲基)联苯-3-羧酸甲酯(250mg，0.668mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(77mg，0.067mmol)和K2CO3(369mg，2.67mmol)的混合物在微波小瓶中用氮气冲洗并加入DMF(2.7mL)。将小瓶密封并在100℃加热过夜。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶色谱来纯化(用含有0至20％EtOAc的己烷进行阶式梯度洗脱)，得到4’-氨基-4”-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-羧酸甲酯(250mg，0.532mmol，80％收率)。MS(ESI)m/z 470.20(M+H)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.16(1H，d，J＝2.14Hz)，7.81(1H，s)，7.73-7.78(1H，m)，7.49-7.56(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8.55Hz)，7.05(2H，d，J＝8.55Hz)，6.15(2H，宽单峰)，3.95(3H，s)，3.26-3.38(4H，m)，2.60-2.69(4H，m)，2.39(3H，s)。
382B.4’-叠氮基-4”-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-羧酸甲酯的制备
将4’-氨基-4”-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-羧酸甲酯(250mg，0.532mmol)在盐酸(12mL，37％水溶液)中的混合物在冰浴中冷却并缓慢加入亚硝酸钠(220mg，3.19mmol)在水(2mL)中的溶液。将橙红色溶液搅拌30分钟并逐滴加入叠氮化钠(208mg，3.19mmol)在水(2mL)中的溶液。30分钟后，将其在DCM和水之间分配。有机相用水洗涤且合并的有机相用10NNaOH水溶液碱化。其用DCM萃取且有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂，然后通过硅胶色谱来纯化(用含有0至2％MeOH的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到4’-叠氮基-4”-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-羧酸甲酯(128mg，0.26mmol，49％收率)，其为固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.02(1H，d，J＝2.44Hz)，7.85(1H，s)，7.79(1H，d，J＝7.63Hz)，7.68(1H，d，J＝2.44Hz)，7.64(1H，d，J＝7.63Hz)，7.59(1H，d，J＝7.63Hz)，7.42(2H，d，J＝8.55Hz)，7.04(2H，d，J＝8.85Hz)，4.03(3H，s)，3.26-3.39(4H，m)，2.57-2.69(4H，m)，2.38(3H，s)。
382.7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将在小瓶中的4’-叠氮基-4”-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-[1，1’：3’，1”-三联苯]-5’-羧酸甲酯(98mg，0.20mmol)在1，2-二氯苯(1mL)中的溶液置于温度为180℃的油浴中且保持10分钟。将其冷却至室温，用DCM(5mL)稀释，吸附在SCX柱上，用甲醇洗涤并用2N NH3/甲醇和DCM的1∶1混合物解吸，得到粗7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-咔唑-1-羧酸甲酯(98mg)。将其在7N NH3/MeOH(2mL)中混悬并在密封的微波小瓶中在80℃加热48小时。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，流速：42ml/分钟，梯度洗脱：历时20分钟开始于A∶B＝90∶10且结束于A∶B＝30∶70[A＝10mMNH4OAc/(5％乙腈水溶液)；B＝10mM NH4OAc/(95％乙腈水溶液)])，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(9.2mg，0.020mmol，10％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z451.4(M-H)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.42(1H，d，J＝1.83Hz)，8.13(1H，d，J＝1.83Hz)，8.09(1H，s)，8.02-8.08(2H，m)，7.66(2H，m)，7.15(1H，d，J＝1.83Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.55，2.14Hz)，3.30-3.35(4H，m)，2.64-2.75(4H，m)，2.39(3H，s)。
实施例383
7-吗啉代-2-(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
383A.4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)吗啉的制备
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g，7.5mmol)加到5-溴吡啶-2-甲醛(1.0g，5.4mmol)和吗啉(0.54g，6.2mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中并将其搅拌2小时。加入乙酸(0.35mL，6.2mmol)并将反应混合物搅拌过周末。其用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将其浓缩，吸附在SCX柱上，用MeOH洗涤并用2N NH3/MeOH解吸，得到4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)吗啉(537mg，2.09mmol，39％收率)，其为棕色油状物。MS(ESI)m/z256.96(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.61(1H，d，J＝2.44Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.24，2.44Hz)，7.33(1H，d，J＝8.24Hz)，3.67-3.77(4H，m)，3.60(2H，s)，2.42-2.57(4H，m)。
383.7-吗啉代-2-(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
含有4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)吗啉(537mg，2.09mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(583mg，2.30mmol)、KOAc(乙酸钾)(410mg，4.18mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(85mg，0.10mmol)的混合物的微波小瓶用氮气冲洗，加入二噁烷(5mL)且将小瓶密封并在100℃加热6小时。过滤反应混合物且固体用EtOAc洗涤。滤液用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。除去溶剂，得到750mg粗4-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉(750mg)，其为棕色稠厚油状物，所述油状物按原样使用。含有2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(60mg，0.14mmol)、4-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)吗啉(130mg，0.171mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(12mg，0.014mmol)的混合物的微波小瓶用氮气冲洗。加入DME(2.5mL)和Na2CO3(0.36mL，0.72mmol，2.0M水溶液)且将小瓶密封并在100℃加热5小时。通过制备性HPLC来纯化(100×30mm Luna C18柱，溶剂A＝10％甲醇+90％H2O+0.1％TFA；溶剂B＝90％甲醇+10％H2O+0.1％TFA；梯度：历时10分钟0至60％B，42mL/min)，然后用SCX吸附并用2N NH3/MeOH解吸，得到7-吗啉代-2-(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(25mg，0.050mmol，35％收率)，其为固体。MS(ESI)m/z 473.21(M+H)。1H NMR(500MHz，丙酮)δppm10.75(1H，s)，9.36(1H，d，J＝2.14Hz)，8.58(1H，dd，J＝8.09，2.29Hz)，8.35(1H，s)，8.10-8.22(2H，m)，7.62(1H，d，J＝7.93Hz)，7.29(1H，d，J＝2.14Hz)，7.18(1H，宽单峰)，7.07(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，3.80-3.87(4H，m)，3.71(2H，s)，3.64-3.69(4H，m)，3.28-3.35(4H，m)，2.47-2.57(4H，m)。
实施例384
2-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
标题化合物由2-氯-4-溴苯甲醛和2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺以类似的方式来制备。MS(ESI)m/z 506.35(M+H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.30(1H，s)，8.54(1H，s)，8.31-8.37(2H，m)，8.24(1H，dd，J＝8.09，1.68Hz)，8.08(1H，d，J＝8.85Hz)，7.84(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.24Hz)，7.23(1H，d，J＝2.14Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.85，2.14Hz)，3.78-3.87(4H，m)，3.65(2H，s)，3.60-3.64(4H，m)，3.22-3.27(4H，m)，2.45-2.50(4H，m)。
实施例385
7-(吗啉代磺酰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
385A.3-氨基-6-溴-2-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
含有4-(吗啉代磺酰基)苯基硼酸(0.920g，3.39mmol)、3-氨基-2，6-二溴吡啶-4-羧酸甲酯(0.877g，2.83mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.196g，0.170mmol)和碳酸钠(0.719g，6.79mmol)的混合物的烧瓶用氮气冲洗。加入甲苯(7mL)和MeOH(2.4mL)并将反应混合物在氮气下加热回流24小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂。通过硅胶柱色谱来纯化(用含有0至20％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到3-氨基-6-溴-2-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(982mg，2.15mmol，76％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 457.9(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.80-7.91(5H，m)，5.94(2H，宽单峰)，3.94(3H，s)，3.68-3.79(4H，m)，2.98-3.07(4H，m)。
385B.3-叠氮基-6-溴-2-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
将3-氨基-6-溴-2-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(0.988g，2.17mmol)在TFA(11mL)中溶解并将黄色溶液在冰浴中冷却。在搅拌下加入亚硝酸钠粉末(0.299g，4.33mmol)，得到深红色混合物，伴有气体放出。20分钟后，历时5分钟加入叠氮化钠粉末(1.41g，21.7mmol)，然后加入Et2O(11mL)。形成稠厚沉淀物，30分钟后，加入水且混合物用EtOAc萃取。有机相用水(3×)、盐水(1×)、饱和Na2CO3水溶液(从而使水相为碱性)和盐水洗涤。溶剂用硫酸钠干燥后，除去溶剂并通过硅胶色谱来纯化(用含有0至10％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到3-叠氮基-6-溴-2-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(918mg，1.90mmol，88％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm7.93-7.96(2H，m)，7.87(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.24Hz)，4.03(3H，s)，3.73-3.77(4H，m)，3.03-3.07(4H，m)。
385C.2-溴-7-(吗啉代磺酰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
将1，2-二氯乙烷(1.3mL)加到3-叠氮基-6-溴-2-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯(918mg，1.90mmol)、辛酸铑二聚物(74.mg，0.095mmol)和碎的分子筛(2.2g)的混合物中并将反应混合物在80℃加热过夜。然后其用DCM∶MeOH的混合物(3∶1)稀释并过滤。收集的固体用热的THF洗涤以萃取任何残留的产物。将溶剂从合并的滤液中除去并将残留物在MeOH中混悬。过滤，得到2-溴-7-(吗啉代磺酰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(621mg，1.37mmol，72％收率)，其为褐色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.15(1H，s)，8.47(1H，d，J＝8.24Hz)，8.19(1H，s)，8.04(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝8.24，1.53Hz)，3.63-3.72(4H，m)，2.87-3.02(5H，m)。
385D.7-(吗啉代磺酰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
苯基硼酸(41.9mg，0.343mmol)、2-溴-7-(吗啉代磺酰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(120mg，0.264mmol)、磷酸钾(146mg，0.687mmol)、二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(22mg，0.053mmol)和Pd(OAc)2(5.9mg，0.026mmol)的混合物在微波小瓶中用氮气冲洗。加入THF(1.3mL)，将小瓶密封并将反应混合物在70℃加热18小时。将其在EtOAc和水之间分配且分离有机相并用盐水洗涤。其用硫酸钠干燥并除去溶剂。将残留物在DCM中溶解并通过柱色谱来纯化(用含有0至10％EtOAc的DCM进行阶式梯度洗脱)，得到7-(吗啉代磺酰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(107mg，0.237mmol，90％收率)，其为黄色固体。MS(ESI)m/z 450.0(M-H)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.04(1H，s)，8.58(1H，d，J＝8.24Hz)，8.47(1H，s)，8.26(2H，d，J＝7.32Hz)，8.19(1H，d，J＝1.22Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.24，1.53Hz)，7.58(2H，t，J＝7.63Hz)，7.46-7.52(1H，m)，4.11(3H，s)，3.62-3.72(4H，m)，2.92-3.00(4H，m)。
385.7-(吗啉代磺酰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将7-(吗啉代磺酰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(106mg，0.235mmol)在7N NH3/MeOH(5mL)中的混悬液在80℃加热过夜。冷却至室温后，收集沉淀物，用MeOH洗涤并干燥，得到7-(吗啉代磺酰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(67mg，0.15mmol，62％收率)，其为黄色绒状固体。MS(ESI)m/z 435.1(M-H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.03(1H，s)，8.70(1H，s)，8.59(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.06Hz)，8.33(2H，d，J＝7.30Hz)，8.21(1H，d，J＝1.01Hz)，8.00(1H，s)，7.52-7.64(3H，m)，7.46(1H，t，J＝7.30Hz)，3.60-3.69(4H，m)，2.88-2.97(4H，m)。
下表23中的化合物已使用就实施例144所述的方法来合成。
表23
HPLC条件a：Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
**同位素型与存在2个氯原子一致。
实施例391
7-(吗啉-4-羰基)-3-(噻唑-4-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将3-溴-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(50mg，0.112mmol，实施例144A)、Pd(Ph3P)4(7mg，6.06μmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑(37mg，0.175mmol)、Na2CO3水溶液(0.15mL，0.300mmol)、MeOH(1mL)和甲苯(2mL)在5ml微波小瓶中混合。将小瓶密封，用氮气冲洗并在油浴中加热至105℃且保持4小时。再加入Pd(Ph3P)4(20mg，15μmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑(65mg，0.308mmol)和Na2CO3水溶液(0.30mL，0.60mmol)，小瓶再次用氮气冲洗并加热至105℃且再保持5小时。将反应混合物蒸发至干，在水中混悬且粗产物通过用中等孔隙率的玻璃垂熔漏斗进行过滤来收集。粗品用水洗涤，然后用DMSO从垂熔漏斗中溶出并通过制备性HPLC来纯化。将含有产物的馏分合并并真空浓缩，得到19.4mg 7-(吗啉-4-羰基)-3-(噻唑-4-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。
MS(ESI)m/e+＝407，m/e-＝405(与[M-H]-和[M+H]+一致)。1HNMR(CD3OD+CDCl3)δppm 9.11(d，1H，J＝2.1)，8.91(d，1H，J＝1.5)，8.57(d，1H，J＝1.5)，8.26(d，1H，J＝8.0)，7.96(d，1H，，J＝1.8)，7.72(s，1H)，7.32(dd，1H，J＝7.9，1.2)，3.90-3.50(b，8H)。HPLC保留时间为8.02分钟(Sunfire C183.5μm，4.6×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。
实施例393
4-(1-氨甲酰基-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在500ml帕尔烧瓶中将4-(1-氨甲酰基-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(实施例390，159mg，0.290mmol)在EtOH(50ml)中溶解。烧瓶用氮气冲洗，然后加入钯(10％钯/炭，96mg，0.090mmol)，烧瓶再次用氮气冲洗，然后转移至帕尔振荡器上并在压力为60psi(磅/平方英寸)的氢气下氢化24小时。反应混合物用0.45μm尼龙滤器过滤并真空浓缩。分离到94.3mg粗4-(1-氨甲酰基-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(无色膜状物)。44.3mg粗品通过制备性HPLC来纯化，得到21.5mg 4-(1-氨甲酰基-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS m/e+＝507，m/e-＝505(与[M-H]-和[M+H]+一致)。1H NMR(CD3OD)δppm8.21(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.0)，7.86(d，1H，J＝1.5)，7.67(s，1H)，7.26(dd，1H，J＝8.0，1.5)，4.29(bd，2H，J＝13.3)，3.90-3.50(b，8H)，2.95(m，3H)，1.96(宽二重峰，2H，J＝～12)，1.79(dq，2H，J＝4.1，12.6)，1.51(s，9H)。
实施例394
7-(吗啉-4-羰基)-3-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将4-(1-氨甲酰基-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例393，50mg，0.099mmol)在1，2-二氯乙烷(3ml)和三氟乙酸(1ml，12.98mmol)中溶解并在室温搅拌1小时。蒸发挥发物并通过反相制备性HPLC来纯化，然后含有产物的馏分用Strata-X柱(2g吸附剂)过滤，用甲醇洗涤并用2M NH3/MeOH洗脱，得到21.9mg 7-(吗啉-4-羰基)-3-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e-＝405和m/e+＝407(与[M-H]-和[M+H]+一致)。HPLC保留时间为7.61分钟(Sunfire C183.5μm，4.6×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。1H NMR(CD3OD)δppm 8.21(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.0)，7.87(d，1H，J＝1.5)，7.69(s，1H)，7.27(dd，1H，J＝8.0，1.5)，3.90-3.50(b，8H)，3.23(宽二重峰，2H，J＝～12)，2.91(m，1H)，2.83(m，2H)，1.97(宽二重峰，2H，J＝～12)，1.85(m，2H)。
实施例395
8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸
395A.8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸乙酯的制备
向250ml耐压烧瓶中加入6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-羧酸乙酯(1.39g，3.85mmol，实施例58C)、Pd(Ph3P)4(280mg，0.242mmol)、2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.30g，5.16mmol)、Na2CO3水溶液(4.2ml，8.40mmol)、MeOH(21.00ml)和甲苯(42ml)，用氮气冲洗，密封并在油浴中加热至105℃且保持4小时。过滤反应混合物且收集的固体用水洗涤。滤液用KHSO4(1M水溶液)酸化并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。MgSO4用THF和MeOH+CH2Cl2混合物洗涤。将所有洗涤液、萃取的产物和收集的固体残留物合并，得到1.95g粗8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸乙酯(估计纯度为～75％)。粗产物无需进一步纯化即用于接下来的反应。MS(ESI)m/e-＝405(与产物的[M-H]-一致)。HPLC保留时间为2.13分钟(Luna C18 S10，3.0×50mm柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM NH4OAc，然后以100％B等度洗脱)。
395.8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸的制备
将8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸乙酯(实施例395A，1.95g，3.60mmol)在THF(100ml)中混悬。加入甲醇(25ml)和氢氧化钠(1M水溶液)(25ml，25.00mmol)并将混合物在室温搅拌64小时。将反应混合物部分浓缩(蒸发大部分有机溶剂)，然后通过加入1N KHSO4水溶液来酸化。产物沉淀为杂黄色固体并过滤收集，用水和乙醚洗涤并在氮气气流下干燥。分离到1.1627g 8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸(估计纯度为～90％)。分析样品通过制备性反相HPLC来纯化。MS(ESI)m/e-＝377(与产物的[M-H]-一致)。HPLC保留时间为10.03分钟(Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.68(s，1H)，8.75(d，1H，J＝1.5)，8.39(b，1H)，8.38(b，1H)，8.35-8.30(m，2H)，7.83(dd，1H，J＝13.2，2.2)，7.81(dd，1H，J＝8.3，1.3)，7.72(dd，1H，J＝9.8，1.2)，7.59(b，1H)，7.31(t，1H，J＝8.9)，3.92(s，3H)。
实施例396
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(1，1-二氧代硫吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸(实施例395，35mg，0.083mmol)、HATU(150mg，0.394mmol)、DMAP(50mg，0.409mmol)、硫吗啉-1，1-二氧化物(90mg，0.666mmol)和DMF(2ml)混合并在室温搅拌3天。反应混合物用0.45μm尼龙滤器过滤并通过制备性HPLC来纯化。将含有产物的馏分蒸发，得到26.3mg 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(1，1-二氧代硫吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e+＝496，m/e-＝494(分别与[M+H]+和[M-H]-一致)。HPLC保留时间为9.61分钟(Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.60(s，1H)，8.73(d，1H，J＝1.6)，8.39(b，1H)，8.34-8.30(m，2H)，7.86(d，1H，J＝0.7)，7.81(dd，1H，J＝13.3，2.3)，7.71(dd，1H，J＝8.5，1.2)，7.60(b，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.1，1.4)，7.31(t，1H，J＝9.0)，3.92(s，3H)，4.2-3.7(b，4H)，3.35-3.25(b，4H)。
实施例397
7-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
7-(3，7-二氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羰基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺按照就实施例396所述的方法来合成。MS(ESI)m/e+＝490，m/e-＝488(分别与[M+H]+和[M-H]-一致)。HPLC保留时间为9.12分钟(SunfireC18 3.5μm，4.6×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.59(s，1H)，8.72(d，1H，J＝1.5)，8.39(b，1H)，8.32(d，1H，J＝～9)，8.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝13.3，2.3)，7.71(dd，1H，J＝8.5，1.3)，7.60(b，1H)，7.33-7.28(m，2H)，4.33(宽单峰，1H)，4.07(bd，1H，J＝11.0)，3.92(s，3H)，3.91(宽二重峰，2H，J＝～9.0)，3.84(bd，2H，J＝～9.4)，3.78(bd，2H，J＝～10.0)，3.68(宽单峰，1H)。
实施例398
3-苄基-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
98A.5-苄基-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)苯甲腈的制备
向5ml微波小瓶中加入5-溴-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)苯甲腈(125mg，0.259mmol，实施例160A)、2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(79mg，0.362mmol)和Pd(Ph3P)4(15mg，0.013mmol)。加入甲苯(1mL)、MeOH(0.500mL)和2M Na2CO3溶液(0.324mL，0.647mmol)，烧瓶用氮气冲洗，密封并加热至110℃且保持4小时。4小时后，LCMS显示出产物和原料(比例为1∶2.5)(产物m/e-＝396(与[M-H]-一致))。再加入2-苄基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(400mg，1.834mmol)、Pd(Ph3P)4(30mg，0.026mmol)、甲苯(1mL)、MeOH(0.500mL)和2M Na2CO3溶液(0.324mL，0.647mmol)。烧瓶用氮气冲洗，密封并加热至110℃且再保持8小时。将反应混合物倒入装有水和二氯甲烷的分液漏斗中。分离各层且水层再用二氯甲烷萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱来纯化(所用梯度为100％CH2Cl2至50％CH2Cl2+50％EtOAc)。将含有产物的馏分合并并蒸发至干，得到42.3mg 5-苄基-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)苯甲腈(估计纯度为76％)。所述物质无需进一步纯化即使用。MS(ESI)m/e-＝396，m/e+＝398(与[M-H]-和[M+H]+一致)。
398.3-苄基-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
向5ml微波小瓶中加入5-苄基-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)苯甲腈(42mg，0.080mmol)、乙酸(4mL)和二乙酸钯(45.1mg，0.201mmol)。将烧瓶密封并加热至130℃且保持13小时。反应混合物用0.45μm尼龙滤器过滤并真空浓缩。粗品用Si-丙基硫醇树脂层(0.8g在6ml柱中)(目的在于除去Pd)过滤并用甲醇洗涤。将浅黄色洗脱液浓缩并通过制备性HPLC来纯化，得到7.0mg 3-苄基-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e-＝412，m/e+＝414(分别与[M-H]-和[M+H]+一致)。HPLC保留时间为9.14分钟(SunfireC18 3.5μm，4.6×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。1HNMR(CD3OD)δppm 8.18(m，2H)，7.87(s，1H)，7.65(b，1H)，7.52(b，1H)，7.30(m，4H)，7.20(b，1H)，4.21(s，2H)，3.90-3.50(b，8H)。
实施例399
3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
399A.3-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
在250ml圆底烧瓶中将6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-羧酸乙酯(1.05g，2.471mmol，实施例58C)在THF(100mL)中溶解并冷却至0℃。加入甲基溴化镁(1.4M在25％THF+75％甲苯中的溶液)(26mL，36.4mmol)并将混合物在0℃搅拌1小时，然后历时1小时将反应混合物温热至室温。将反应混合物冷却至-78℃且过量的格氏试剂通过加入丙酮(5mL，68.1mmol)来淬灭。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭(在-78℃)。将烧瓶转移至水/冰浴中并搅拌10分钟。将反应混合物倒入装有水和乙酸乙酯的分液漏斗中。分离各层，水层再用EtOAc萃取一次(水层的pH为～9)。有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，然后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩(浴温＜30℃)。粗产物通过硅胶快速柱色谱来纯化(25g柱，洗脱剂梯度为5％EtOAc/DCM至75％EtOAc/DCM(历时96个体积为21ml的馏分))。产物在馏分57-80中洗脱。将含有产物的馏分合并并蒸发，得到395.5mg 3-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.38(s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.8)，8.22(b，1H)，8.09-8.09(m，2H)，7.88(d，1H，J＝1.0)，7.54(b，1H)，7.33(dd，1H，，J＝8.3，1.5)，5.05(s，1H)，1.52(s，6H)。MS(ESI)m/e+＝347/349(1个Br同位素型)(与[M+H]+一致)和m/e+＝330/332(1个Br同位素型)(与[M+H-NH3]+一致)。HPLC保留时间为9.89分钟(Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。
399.3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
向20ml微波小瓶中加入4-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉(545mg，0.920mmol，实施例477B)[粗品，报道纯度为56％但可能更低(无需进一步纯化即使用)]、3-溴-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(390mg，1.011mmol，实施例399A)、磷酸钾微细粉末(780mg，3.67mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(S-Phos)(86mg，0.209mmol)、二乙酸钯(II)(26mg，0.116mmol)和THF(8ml)。将烧瓶密封，用氮气冲洗并加热至85℃且保持4小时。再加入2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(S-Phos)(86mg，0.209mmol)和二乙酸钯(II)(26mg，0.116mmol)并将反应混合物加热至85℃且再保持16小时。再加入磷酸钾微细粉末(780mg，3.67mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(S-Phos)(86mg，0.209mmol)和二乙酸钯(II)(26mg，0.116mmol)并将混合物加热至85℃且再保持24小时。将反应混合物在NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配。有机相用NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将粗产物在MeOH中溶解，用2.3g硫醇树脂(Thiol-3，1.27mmol/g)过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱来纯化(Horizon station，160g柱，梯度为50％EtOAc+50％DCM至40％EtOAc+40％DCM+20％MeOH，历时190个馏分，每个馏分的体积为21ml)。产物在馏分100-120(～10％MeOH)中洗脱。将含有产物的馏分合并并蒸发挥发物，得到71.7mg 3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e+＝478(与[M+H]+一致)。1H NMR(DMSO-d6)δppm11.32(s，1H)，8.66(d，1H，J＝1.3)，8.34(b，1H)，8.27(d，1H，J＝1.7)，8.16(d，1H，J＝8.3)，8.01(d，1H，2.0)，7.90-7.85(m，2H)，7.61(d，1H，J＝8.0)，7.51(b，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.2，1.5)，5.04(s，1H)，3.67-3.60(m，6H)，2.49(b，4H)，1.54(s，6H)。HPLC保留时间为16.38分钟(Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。
实施例400
3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(2-吗啉代丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(40.3mg，0.080mmol，实施例399)在HCl(1M在乙醚中的溶液)(5ml，5.00mmol)中混悬并用超声波短暂处理。没有完全溶解。在不成功的尝试中，加入DCM(5ml)以溶解更多。将混悬液在室温搅拌1小时，然后冷却至0℃。加入吗啉(5ml，57.4mmol)，将冰浴移开并将混合物在室温搅拌3天。将反应混合物倒入装有EtOAc和饱和NaHCO3水溶液的分液漏斗中。分离各层，水层再用EtOAc萃取一次且有机层用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗品通过制备性HPLC来纯化。含有产物的馏分用Waters MCX柱(1g吸附剂)过滤，用MeOH洗涤且产物用2M NH3/MeOH洗脱。在氮气气流下蒸发至干，得到10.8mg白色3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(2-吗啉代丙-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e-＝545，m/e+＝547(与[M-H]-和[M+H]+一致)。HPLC保留时间为5.60分钟(Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。1H NMR(CD3OD)δppm 8.50(d，1H，J＝1.7)，8.17(d，1H，J＝1.5)，8.12(d，1H，J＝8.3)，7.87(d，1H，J＝1.7)，7.80(d，1H，J＝0.7)，7.74(dd，1H，J＝8.0，1.8)，7.61(d，1H，J＝8.1)，7.52(dd，1H，J＝8.2，1.6)，3.75-3.68(m，10H)，2.61-2.54(m，8H)，1.49(s，6H)。
实施例402
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
402A.2-溴-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将2-溴-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(1.008g，2.410mmol，实施例212D)在7M NH3/MeOH(18mL，126mmol)中混悬。在微波反应器中将混合物在105℃加热8小时。产物当冷却时从反应混合物中结晶出来并过滤收集，用MeOH洗涤并在氮气气流下干燥，得到736.4mg 2-溴-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.4(b，1H)，8.56(s，1H)，8.22(d，1H，J＝8.6)，7.81(s，1H)，7.31(dd，1H，J＝7.9，1.2)，3.75-3.35(b，10H)。MS(ESI)m/e-＝401/403，m/e+＝403/405(1个Br同位素型)(与[M-H]-和[M+H]+一致)。HPLC保留时间为6.74分钟(Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。
402.2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
向0.5ml微波小瓶中加入2-溴-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(8mg，0.019mmol)、1-甲基哌嗪(0.25ml，2.246mmol)和NMP(0.25ml)，密封并加热至180℃且保持2小时。通过制备性HPLC来纯化，然后含有产物的馏分用Waters MCX柱过滤，用MeOH洗涤且用2M NH3/MeOH洗脱并干燥，得到6.3mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺。MS(ESI)m/e+＝423，m/e-＝421(与[M+H]+和[M-H]-一致)。HPLC保留时间为5.42分钟(Sunfire C183.5μm，4.6×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。1H NMR(CD3OD)δppm 8.25(d，1H，J＝8.3)，7.67(b，1H)，7.42(s，1H)，7.26(dd，1H，J＝8.0，1.2)，3.90-3.50(m，12H)，2.74-2.66(m，4H)，2.41(s，3H)。
下表24中的化合物已使用就实施例402所述的方法来合成。
表24
HPLC条件a：Sunfire C18 3.5μm，4.6×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA。
HPLC条件b：Xbridge C18 3.5μm，4.6×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，1mL/min，溶剂A：10nM NH4HCO3/(5％MeOH+95％H2O)；溶剂B：10nM NH4HCO3/(95％MeOH+5％H2O)。
*在所有情况下都观察到(M+H)+，除特别指出的实施例外。
**结构通过NOE实验来证实。
实施例406
3-(3-氯-4-羟基苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺
406A.7-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
向250ml耐压烧瓶中加入7-氨基-3-溴-9H-咔唑-1-甲酰胺(2.02g，5.31mmol，实施例480B)、3-氯-4-羟基苯基硼酸(1.00g，5.80mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.167g，0.204mmol)、Na2CO3(2M)(8mL，16.00mmol)和DME(80mL)。烧瓶用氮气冲洗并在油浴中在85℃加热3小时。2小时20分钟后，LCMS显示出～2/3的转化。将温度升至100℃且继续加热1小时。LCMS显示出少量残留的原料。加入3-氯-4-羟基苯基硼酸(80mg，0.46mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.050g，0.061mmol)，烧瓶再次用氮气冲洗并加热至100℃且再保持1小时。将反应混合物在饱和NaCl水溶液和[丙酮和乙酸乙酯的1∶1混合物]之间分配。水层再用EtOAc+丙酮(1∶1)萃取一次，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。棕色沉淀物在水层中形成且在萃取过程中在各层之间形成。其通过用垫过滤来收集。用水洗涤，干燥，然后滤饼用丙酮洗涤。对其进行的LCMS分析显示少量产物在丙酮溶液中。将该物质与萃取的产物合并。收集的MgSO4(来自对有机层的干燥)也含有混合在其中的棕色沉淀物。该滤饼用丙酮洗涤。LCMS显示少量产物在丙酮溶液中。将该溶液与主要的产物馏分合并。通过快速柱色谱来纯化(梯度先后为100％DCM至25％DCM+75％丙酮和(25％DCM+75％丙酮)至(20％DCM+60％丙酮+20％MeOH))。产物形成宽的条带(洗脱区间为第一梯度结束至第二梯度结束)。将含有产物的馏分合并并蒸发至干，得到1.968g 7-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。HPLC保留时间为6.17分钟(Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。HPLC纯度～55％。MS(ESI)m/e+＝352/354(同位素型与一致1Cl)(与[M+H]+一致)。所述物质无需进一步纯化即使用。
406B.2，2’-氧基二乙醛的制备
在250ml圆底烧瓶中将2，5-二氢呋喃(350mg，4.99mmol)在二氯甲烷(35ml)中溶解并冷却至-78℃。将臭氧鼓泡通过溶液直到持续出现浅蓝色(～15分钟)。将氮气鼓泡通过混合物以除去过量的臭氧，然后加入三苯基膦(2619mg，9.99mmol)，将烧瓶转移至致冷器(-20℃)中并静置1小时。2，2’-氧基二乙醛的溶液无需进一步纯化即使用。
406.3-(3-氯-4-羟基苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将7-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(700mg，1.094mmol，实施例406A)和氰基硼氢化钠(400mg，6.37mmol)在甲醇(20mL)+THF(20.00ml)中溶解。加入原甲酸三甲酯(10ml，90mmol)和乙酸(100μl，1.747mmol)，然后加入28ml来自实施例406B的粗反应混合物(在CH2Cl2中含有～4mmol 2，2’-氧基二乙醛)。将反应混合物在室温搅拌90分钟，然后用Waters MCX柱(18g吸附剂)过滤。柱用水、甲醇和二氯甲烷洗涤，然后产物用2M NH3/MeOH洗脱。蒸发挥发物并通过制备性HPLC来纯化，得到149.0mg 3-(3-氯-4-羟基苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e+＝422/424，m/e-＝420/422[1个Cl同位素型]。HPLC保留时间为7.34分钟(Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)，10.22(b，1H)，8.45(d，1H，J＝1.5)，8.32(b，1H)，8.11(d，1H，J＝1.7)，8.07(d，1H，J＝8.8)，7.89(d，1H，J＝2.3)，7.67(dd，1H，J＝8.5，2.3)，7.50(b，1H)，7.27(d，1H，J＝1.0)，7.09(d，1H，J＝8.5)，6.97(dd，1H，J＝8.7，1.7)，3.86-3.79(m，4H)，3.25-3.19(m，4H)。
实施例407
3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺
407A.3-(4-(2-溴乙氧基)-3-氯苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
向100ml圆底烧瓶中加入3-(3-氯-4-羟基苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺(114.9mg，0.245mmol，实施例406)、K2CO3(386mg，2.79mmol)、DMF(10ml)和1，2-二溴乙烷(0.24ml，2.79mmol)并将混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在500ml水+枸橼酸(0.5M水溶液)(20ml，10.00mmol)和乙酸乙酯之间分配。有机层用稀(1+5)NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到118.6mg 3-(4-(2-溴乙氧基)-3-氯苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e+＝528/530/532，m/e-＝526/528/530(与1个Br+1个Cl同位素型一致)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.14(s，1H)，8.50(d，1H，J＝1.5)，8.34(b，1H)，8.15(d，1H，J＝1.6)，8.07(d，1H，J＝8.5)，8.01(d，1H，J＝2.2)，7.83(dd，1H，J＝8.6，2.4)，7.52(b，1H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，7.24(d，1H，J＝2.0)，6.95(dd，1H，J＝8.8，2.2)，4.50(t，2H，J＝5.5)，)，3.89(t，2H，J＝5.5)，3.83-3.79(m，4H)，3.22-3.17(m，4H)。
407.3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将3-(4-(2-溴乙氧基)-3-氯苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺(110mg，0.146mmol，实施例407A)在DMF(5ml)中溶解。加入吗啉(0.045ml，0.517mmol)和K2CO3(66mg，0.478mmol)并将混合物加热至75℃且保持1小时。再加入吗啉(0.10ml，1.148mmol)并将混合物再加热一小时。浓缩混合物至体积为～1ml，然后用3ml DMSO+3ml MeOH稀释，用0.45μm尼龙滤器过滤并通过制备性HPLC来纯化。将含有产物的馏分蒸发至干，得到67.8mg 3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e+＝535/537，m/e-＝533/535[1个Cl同位素型]。HPLC保留时间为15.81分钟(Sunfire C183.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，然后以100％B等度洗脱)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)，8.49(d，1H，J＝1.5)，8.34(b，1H)，8.14(d，1H，J＝1.5)，8.07(d，1H，J＝8.5)，7.99(d，1H，J＝2.3)，7.82(dd，1H，J＝8.6，2.4)，7.51(b，1H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，7.24(d，1H，J＝2.0)，6.94(dd，1H，J＝8.8，2.0)，4.26(t，2H，J＝5.8)，3.83-3.79(m，4H)，3.64-3.59(m，4H)，3.22-3.17(m，4H)，2.79(t，2H，J＝5.8)，2.58-2.54(m，4H)。
实施例408
3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(1，1-二氧代硫吗啉代)-9H-咔唑-1-甲酰胺
408A.2，2’-磺酰基二乙醛的制备
在250ml圆底烧瓶中将1，1-二氧代-2，5-二氢噻吩(CAS 77-79-2，0.591g，5mmol)在二氯甲烷(35ml)中溶解并冷却至-78℃。将臭氧鼓泡通过溶液直到持续出现浅蓝色(～15分钟)。将氮气鼓泡通过混合物以除去过量的臭氧，然后加入二甲基二硫化物(1.479ml，20.00mmol)，将烧瓶转移至致冷器(-20℃)中并静置1小时。2，2’-磺酰基二乙醛的溶液无需进一步纯化即使用。
408B.3-(3-氯-4-羟基苯基)-7-(1，1-二氧代硫吗啉代)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将7-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(460mg，0.785mmol，实施例406A)和氰基硼氢化钠(560mg，8.91mmol)在甲醇(20mL)+THF(20.00ml)中溶解。加入原甲酸三甲酯(5ml，45mmol)和乙酸(100μl，1.747mmol)，然后加入来自实施例408A的粗反应混合物(在CH2Cl2中含有～5mmol 2，2’-磺酰基二乙醛)。将反应混合物在室温搅拌90分钟，然后在乙酸乙酯和稀NH4Cl水溶液(500ml水+25ml饱和溶液)之间分配。水层再用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过反相HPLC来纯化，得到79.6mg 3-(3-氯-4-羟基苯基)-7-(1，1-二氧代硫吗啉代)-9H-咔唑-1-甲酰胺(纯度为～80％)，其无需进一步纯化即使用。MS(ESI)m/e+＝470/472，m/e-＝468/470[1个Cl同位素型]。
408C.3-(4-(2-溴乙氧基)-3-氯苯基)-7-(1，1-二氧代硫吗啉代)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
向100ml圆底烧瓶中加入3-(3-氯-4-羟基苯基)-7-(1，1-二氧代硫吗啉代)-9H-咔唑-1-甲酰胺(49.4mg，0.084mmol，实施例408B)、K2CO3(150mg，1.085mmol)、DMF(6ml)和1，2-二溴乙烷(0.09ml，1.044mmol)并在室温搅拌4.5小时。将反应混合物倒入装有100ml水+枸橼酸(0.5M水溶液)(10ml，5.00mmol)的分液漏斗中并用乙酸乙酯萃取。有机层用稀(1+5)NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到48.6mg 3-(4-(2-溴乙氧基)-3-氯苯基)-7-(1，1-二氧代硫吗啉代)-9H-咔唑-1-甲酰胺，其无需进一步纯化即使用。估计纯度为～90％(通过LCMS来确定)。MS(ESI)m/e+＝576/578/580，m/e-＝574/576/578(与1个Br+1个Cl同位素型一致)。
408.3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(1，1-二氧代硫吗啉代)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将3-(4-(2-溴乙氧基)-3-氯苯基)-7-(1，1-二氧代硫吗啉代)-9H-咔唑-1-甲酰胺(48.6mg，0.076mmol，实施例408C)在DMF(5ml)中溶解。加入吗啉(0.1ml，1.15mmol)和K2CO3(40mg，0.29mmol)并将混合物加热至75℃且保持2小时。混合物用0.45μm尼龙滤器过滤并通过制备性HPLC来纯化。将含有产物的馏分蒸发至干，得到43.0mg 3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(1，1-二氧代硫吗啉代)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e+＝583/585，m/e-＝581/583[1个Cl同位素型]。HPLC保留时间为14.31分钟(Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，然后以100％B等度洗脱)。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.12(s，1H)，8.53(d，1H，J＝1.2)，8.35(b，1H)，8.16(d，1H，J＝1.5)，8.11(d，1H，J＝8.8)，7.99(d，1H，J＝2.3)，7.82(dd，1H，J＝8.5，2.2)，7.53(b，1H)，7.34(d，1H，J＝2.0)，7.31(d，1H，J＝8.8)，7.00(dd，1H，J＝8.8，2.2)，4.26(t，2H，J＝5.8)，3.85(b，4H)，3.64-3.59(m，4H)，3.23(b，4H)，2.79(t，2H，J＝5.8)，2.58-2.54(m，4H)。
实施例409
3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
409A.二(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在250ml圆底烧瓶中将2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.692g，10mmol)在二氯甲烷(35ml)中溶解并冷却至-78℃。将臭氧鼓泡通过溶液直到溶解的臭氧持续出现浅蓝色(～15分钟)。将氮气鼓泡通过溶液直到蓝色消失，然后加入甲硫醚(2.96ml，40.0mmol)，将烧瓶转移至致冷器(-20℃)中并静置1小时。二(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的溶液无需进一步纯化即使用。
409B.4-(8-氨甲酰基-6-(3-氯-4-羟基苯基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将7-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(2.00g，3.41mmol，实施例406A)和氰基硼氢化钠(1.40g，22.3mmol)在甲醇(40mL)+THF(40.00ml)中溶解。加入原甲酸三甲酯(24ml，109mmol)和乙酸(300μl，5.2mmol)，然后加入来自实施例409A的粗反应混合物(在CH2Cl2中含有～10mmol二(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯)。将反应混合物在室温搅拌90分钟，然后在乙酸乙酯和稀NH4Cl水溶液(500ml水+25ml饱和溶液)之间分配。水层再用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱来纯化(160g柱，800ml 1∶1EtOAc+DCM，然后梯度为0％至10％MeOH/(1∶1EtOAc+DCM))，得到365mg 4-(8-氨甲酰基-6-(3-氯-4-羟基苯基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(纯度为～50％)，其无需进一步纯化即使用。MS(ESI)m/e+＝521/523，m/e-＝519/521[1个Cl同位素型]。
409C.4-(6-(4-(2-溴乙氧基)-3-氯苯基)-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向100ml圆底烧瓶中加入4-(8-氨甲酰基-6-(3-氯-4-羟基苯基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(估计纯度为～50％，365mg，～0.35mmol，实施例409B)、K2CO3(1.12g，8.10mmol)、DMF(20ml)和1，2-二溴乙烷(0.64ml，7.4mmol)并在室温搅拌17小时。将反应混合物倒入装有500ml水+枸橼酸(0.5M水溶液)(60ml，30mmol)的分液漏斗中并用乙酸乙酯萃取。有机层用稀(1+5)NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干，得到342mg4-(6-(4-(2-溴乙氧基)-3-氯苯基)-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其无需进一步纯化即使用。估计纯度为～55％(通过LCMS来确定)。MS(ESI)m/e+＝627/629/631，m/e-＝625/627/629(与1个Br+1个Cl同位素型一致)。
409D.4-(8-氨甲酰基-6-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(6-(4-(2-溴乙氧基)-3-氯苯基)-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(342mg，估计纯度为55％，～0.30mmol，实施例409C)在DMF(6ml)中溶解。加入吗啉(0.5ml，5.7mmol)和K2CO3(160mg，1.16mmol)并将混合物加热至75℃且保持2小时。将反应混合物倒入装有100ml水+25ml饱和NH4Cl水溶液的分液漏斗中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。通过制备性HPLC来纯化，得到170mg 4-(8-氨甲酰基-6-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/e+＝634/636，m/e-＝632/634[1个Cl同位素型]。HPLC保留时间为16.96分钟(Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，然后以100％B等度洗脱)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.14(s，1H)，8.50(d，1H，J＝1.3)，8.33(b，1H)，8.14(d，1H，J＝1.5)，8.07(d，1H，J＝8.8)，7.98(d，1H，J＝2.3)，7.82(dd，1H，J＝8.8，2.3)，7.51(b，1H)，7.31(d，1H，J＝8.8)，7.25(d，1H，J＝2.0)，6.95(dd，1H，J＝8.8，2.0)，4.26(t，2H，J＝5.8)，3.63-3.59(m，4H)，3.53(b，4H)，3.21-3.17(m，4H)，2.79(t，2H，J＝5.8)，2.58-2.54(m，4H)，1.46(s，9H)。
409.3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将4-(8-氨甲酰基-6-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(124.3mg，0.171mmol)、ClCH2CH2Cl(6ml)和TFA(2ml，26.0mmol)混合并将混合物在室温搅拌45分钟。蒸发挥发物并将粗产物在6ml MeOH中溶解。各自2ml所得溶液(1/3粗产物)用于合成以下实施例410和411。剩余的1/3粗产物通过制备性HPLC来纯化。含有产物的馏分用Waters MCX柱过滤，用MeOH洗涤，用2M NH3/MeOH洗脱并蒸发至干，得到19.4mg 3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e+＝534/536，m/e-＝532/534[1个Cl同位素型]。HPLC保留时间为4.72分钟(Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，然后以100％B等度洗脱)。1H NMR(CD3OD)δppm 8.33(d，1H，J＝1.5)，8.04(d，1H，J＝1.8)，8.02(d，1H，J＝8.5)，7.84(d，1H，J＝2.3)，7.68(dd，1H，J＝8.5，2.5)，7.19(d，1H，J＝8.7)，7.15(d，1H，J＝2.0)，6.98(dd，1H，J＝8.8，2.0)，4.28(t，2H，J＝5.4)，3.76-3.73(m，4H)，3.40-3.25(m，4H，与CD3OD信号重叠)，3.09-3.04(m，4H)，2.91(t，2H，J＝5.4)，2.73-2.69(m，4H)。
实施例410
3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将来自实施例409的1/3粗产物[含有3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(～30mg，～0.057mmol)(其为TFA盐)]在MeOH(2ml)和THF(2.0ml)中溶解。加入乙酸钾(0.022g，0.224mmol)并确定pH为～4-5。加入甲醛(37％水溶液)(0.05ml，0.672mmol)，然后加入原甲酸三甲酯(1ml，9.05mmol)并将混合物在室温搅拌5分钟。加入氰基硼氢化钠(15mg，0.239mmol)并在室温继续搅拌1小时。将反应混合物在稀NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。有机层再用稀(1+5)NaHCO3水溶液洗涤一次，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到21.6mg 3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e+＝548/550[1个Cl同位素型]。HPLC保留时间为4.22分钟(Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，然后以100％B等度洗脱)。1H NMR(CD3OD)δppm 8.32(d，1H，J＝1.7)，8.03(d，1H，J＝1.8)，8.01(d，1H，J＝8.5)，7.83(d，1H，1.8)，7.67(dd，1H，J＝8.5，2.5)，7.18(d，1H，J＝8.8)，7.14(d，1H，J＝2.0)，6.97(dd，1H，J＝8.8，2.0)，4.27(t，2H，J＝5.4)，3.76-3.73(m，4H)，3.36-3.25(m，4H，与CD3OD信号重叠)，2.90(t，2H，J＝5.3)，2.73-2.66(m，8H)，2.39(s，3H)。
实施例411
3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
411A.2-甲氧基乙醛的制备
向2ml微波小瓶中加入甲氧基乙醛缩二甲醇(0.129mL，1mmol)和HCl(1M水溶液)(1.000mL，1.000mmol)，密封并加热至80℃且保持10分钟。将反应混合物冷却至室温并按原样用于以下实验(实施例411)。
411.3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将来自实施例409的1/3粗产物[含有3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(～30mg，～0.057mmol)(其为TFA盐)]在MeOH(2ml)和THF(2.0ml)中溶解。加入乙酸钾(0.250g，2.55mmol)和来自实施例411A的粗反应混合物(在1ml 1N HCl水溶液中含有～1mmol 2-甲氧基乙醛)并确定pH为～4-5。加入原甲酸三甲酯(2ml，18.1mmol)并将混合物在室温搅拌5分钟。加入氰基硼氢化钠(18mg，0.286mmol)并在室温继续搅拌1小时。将反应混合物在稀NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。有机层再用稀(1+5)NaHCO3水溶液洗涤一次，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到26.0mg 3-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e+＝592/594[1个Cl同位素型]。HPLC保留时间为5.69分钟(SunfireC18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，然后以100％B等度洗脱)。1H NMR(CD3OD)δppm 8.33(d，1H，J＝1.8)，8.03(d，1H，J＝1.8)，8.01(d，1H，J＝8.5)，7.83(d，1H，2.2)，7.68(dd，1H，J＝8.7，2.4)，7.18(d，1H，J＝8.5)，7.14(d，1H，J＝2.1)，6.97(dd，1H，J＝8.6，2.2)，4.28(t，2H，J＝5.4)，3.76-3.73(m，4H)，3.61(t，2H，J＝5.6)，3.38(s，3H)，3.36-3.25(m，4H，与CD3OD信号重叠)，2.90(t，2H，J＝5.4)，2.79-2.75(m，4H)，2.73-2.67(m，6H)。
实施例412
3-(3-氯-4-三氘甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
412A.4-(8-氨甲酰基-6-(3-氯-4-三氘甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向100ml圆底烧瓶中加入4-(8-氨甲酰基-6-(3-氯-4-羟基苯基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.29g，0.167mmol，实施例409B)、K2CO3(0.40g，2.89mmol)和DMF(20ml)。加入碘甲烷-D3(0.17ml，2.73mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入500ml水+25ml饱和NH4Cl水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机层用稀(1+5)NaHCO3水溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物在DMSO+MeOH中溶解并通过制备性HPLC来纯化。含有产物的馏分用Waters MCX柱(5g吸附剂)过滤，柱用MeOH洗涤且产物用2M NH3/MeOH和二氯甲烷的1∶1混合物洗脱。蒸发挥发物，得到31.0mg 4-(8-氨甲酰基-6-(3-氯-4-三氘甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)m/e+＝538/540(1个Cl同位素型)(与[M+H]+一致)。1H NMR(CDCl3)δppm 10.24(s，1H)，8.23(d，1H，J＝1.2)，7.98(d，1H，J＝8.3)，7.69(d，1H，J＝2.3)，7.63(d，1H，J＝1.0)，7.52(dd，1H，J＝8.5，2.3)，7.03(d，1H，J＝8.3)，6.98-6.94(m，2H)，3.67-3.62(m，4H)，3.29-3.23(b，4H)，1.52(s，9H)。
412B.3-(3-氯-4-三氘甲氧基苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将4-(8-氨甲酰基-6-(3-氯-4-(三氘甲氧基)苯基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(31mg，0.058mmol)在ClCH2CH2Cl(10ml)中溶解。加入TFA(2ml，26.0mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干且粗产物无需进一步纯化即使用。MS(ESI)m/e+＝438/440(1个Cl同位素型)。
412.3-(3-氯-4-三氘甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将来自实施例412B的粗产物[含有≤0.058mmol 3-(3-氯-4-(三氘甲氧基)苯基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(其为TFA盐)]在MeOH(2ml)和THF(2ml)中溶解。加入乙酸钾(0.022g，0.224mmol)并确定pH为～4-5。加入甲醛(37％水溶液)(0.050ml，0.672mmol)，然后加入原甲酸三甲酯(1ml，9.05mmol)并将混合物在室温搅拌5分钟。加入氰基硼氢化钠(15mg，0.239mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在稀NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。水层再用EtOAc洗涤一次。合并的有机层用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。粗产物通过制备性HPLC来纯化。含有产物的馏分用Waters MCX柱(1g)过滤，柱用MeOH洗涤，产物用2M NH3/MeOH+CH2Cl2洗脱并蒸发至干，得到13.8mg 3-(3-氯-4-三氘甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/e+＝452/454(1个Cl同位素型)(与所需产物一致)。HPLC保留时间为8.03分钟(Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，然后以100％B等度洗脱)。1HNMR(CDCl3)δppm 10.21(s，1H)，8.23(d，1H，J＝1.2)，7.97(d，1H，J＝8.3)，7.70(d，1H，J＝2.3)，7.61(d，1H，J＝1.5)，7.53(dd，1H，J＝8.5，2.3)，7.04(d，1H，J＝8.5)，7.00-6.95(m，2H)，3.38-3.34(m，4H)，2.69-2.64(m，4H)，2.41(s，3H)。
实施例413
3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
413A.4-(6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将7-氨基-3-溴-9H-咔唑-1-甲酰胺(0.78g，1.282mmol，实施例480B)在甲醇(40mL)+THF(20.0ml)中溶解。加入乙酸钾(0.126g，1.282mmol)直到pH为～4-5。加入原甲酸三甲酯(6ml，54mmol)，然后加入～2.9mmol二(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例409A)在10ml CH2Cl2中的溶液。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入氰基硼氢化钠(503mg，8mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和稀NaHCO3水溶液(500ml水+25ml饱和溶液)之间分配。水层再用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在MeOH+DCM中溶解，用StrataX-C强阳离子交换柱(2×5g吸附剂)过滤。柱用甲醇洗涤且产物用2MNH3/MeOH和DCM的1∶1混合物洗脱，得到0.49g 4-(6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。估计纯度为～50％。所述物质按原样用于接下来的反应。MS(ESI)m/e+＝473/475(1个Br同位素型)。
413B.4-(8-氨甲酰基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向20ml微波小瓶中加入4-(6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.49g，0.518mmol)、1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(0.255g，1.377mmol)、DME(15mL)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(40mg，0.049mmol)和Na2CO3(2M)(1.55mL，3.10mmol)。将小瓶密封，用氮气冲洗15分钟，然后加热至100℃且保持2小时。LCMS显示出溴化物原料的部分转化。加入1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸(0.115g，0.621mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(30mg，0.037mmol)和Na2CO3(2M)(1.0mL，2.0mmol)且在100℃继续加热4小时。将反应混合物倒入装有100ml水+25ml饱和NH4Cl水溶液的分液漏斗中并用EtOAc(2×)萃取。有机层用稀NaHCO3水溶液洗涤一次，然后用盐水洗涤，然后用MgSO4+3g硫醇树脂[目的在于吸附Pd和二茂铁]干燥过夜。过滤并蒸发至干，得到粗产物，其通过硅胶色谱来纯化(梯度为100％二氯甲烷至50％DCM+50％EtOAc(85个馏分，每个馏分的体积为12ml，馏分A)，然后梯度为50％DCM+50％EtOAc至40％DCM+40％EtOAc+20％MeOH(85个馏分，每个馏分的体积为12ml，馏分B)。将含有产物的馏分(B20-B27)合并并蒸发至干，得到168mg 4-(8-氨甲酰基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。估计纯度为～50％(含有显著量的1-甲基-1H-吲唑-5-基硼酸)。MS(ESI)m/e+＝525。
413.3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将来自实施例413B的粗产物[168mg，含有～0.16mmol 4-(8-氨甲酰基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-9H-咔唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯]在ClCH2CH2Cl(20ml)中混悬。加入TFA(2ml，26.0mmol)，实现完全溶解。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，然后蒸发至干。产物通过制备性HPLC来纯化，得到62.6mg 3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。将“游离碱产物”在MeOH中混悬。加入1.0当量HCl(147μl 1.00M水溶液)，实现完全溶解。蒸发至干，得到67.8mg 3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺，其为单盐酸盐。MS(ESI)m/e+＝425。HPLC保留时间为5.82分钟(Sunfire C18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，然后以100％B等度洗脱)。1H NMR(CD3OD)δppm 8.46(d，1H，J＝1.5)，8.17(d，1H，J＝1.7)，8.13(b，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝1.8，8.8)，7.67(d，1H，J＝8.8)，7.23(d，1H，J＝2.0)，7.03(dd，1H，J＝8.5，2.0)，4.12(s，3H)，3.56-3.52(m，4H)，3.47-3.43(m，4H)。
实施例414
3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺盐酸盐(44mg，0.091mmol，实施例413)在MeOH(7ml)中溶解。检查pH并确定其为～4-5。加入甲醛(37％水溶液)(0.050ml，0.672mmol)，然后加入原甲酸三甲酯(1ml，9.05mmol)。在室温搅拌5分钟后，加入氰基硼氢化钠(20mg，0.318mmol)并将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至干。粗产物通过制备性HPLC来纯化。含有产物的馏分用X-C柱(2g)过滤，柱用MeOH洗涤且产物用2M NH3/MeOH+CH2Cl2洗脱。蒸发至干，得到22.0mg 3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(“游离碱”)。将产物在10ml MeOH中混悬，加入50μl 1.00N HCl水溶液(1.00当量)(实现完全溶解)并蒸发挥发物，得到21.3mg 3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺盐酸盐。MS(ESI)m/e+＝439。HPLC保留时间为5.86分钟(SunfireC18 3.5μm，3.0×150mm柱，15分钟梯度，10-100％B，0.5mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-0.1％TFA；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-0.1％TFA，然后以100％B等度洗脱)。1H NMR(CD3OD)δppm 8.45(d，1H，J＝1.8)，8.17(d，1H，J＝1.7)，8.12(b，1H)，8.11-8.07(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝1.5，8.7)，7.67(d，1H，J＝8.8)，7.23(d，1H，J＝2.0)，7.02(dd，1H，J＝8.7，2.2)，4.12(s，3H)，4.01-3.94(m，4H)，3.71-3.64(m，4H)，3.02(s，3H)。
下表25中的化合物已使用就实施例144所述的方法来合成。
表25
HPLC条件a：C18 3.0×50mm S7柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM NH4OAc。
HPLC条件b：Luna C18 3.0×50mm S10柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM NH4OAc。
实施例420
4-氟-6-(吗啉-4-羰基)-3-苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺
420A.4-氟-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)苯甲腈的制备
在100ml圆底烧瓶中将KOtBu(0.968g，8.63mmol)在DMSO(3ml)中溶解。加入(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮(1.631g，7.91mmol)在7ml DMSO中的溶液。将混合物在室温搅拌15分钟。历时约5分钟将2，4-二氟苯甲腈(1g，7.19mmol)在3ml DMSO中的溶液缓慢加到混合物中。将所得混合物在室温搅拌1.5小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用NH4Cl水溶液萃取。然后有机层用水(4×)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。得到2.54g粗4-氟-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)苯甲腈(通过LC/MS确定纯度为80％)。MS(ESI)m/z 326.11(M+H)+。
420B.4-氟-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
在密封的微波管中将4-氟-2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)苯甲腈(100mg，0.246mmol)与Pd(OAc)2(138mg，0.615mmol)在AcOH(乙酸)(7mL)中混合。在微波中将混合物在160℃加热90分钟。过滤混合物并用5ml AcOH洗涤。浓缩滤液并通过制备性HPLC来纯化，得到4-氟-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/z 342.13(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.87(s，1H)，8.19(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(dd，1H，J＝8.3，5.0)，7.83(d，1H，J＝8.6)，7.53(m，2H)，7.08(m，1H)，3.64-3.57(宽多重峰，8H)。
420C.3-溴-4-氟-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将4-氟-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(9mg，0.026mmol)与NBS(N-溴琥珀酰亚胺)(5.5mg，0.031mmol)在DMF(1.5mL)中混合。将混合物在80℃搅拌20分钟。再将NBS(3mg，0.017mmol)加到混合物中并在80℃再加热20分钟。浓缩混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到3-溴-4-氟-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/z 420(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.72(s，1H)，8.32(d，1H，J＝6.5)，8.28(宽单峰，1H)，8.13(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.3)，7.64(宽单峰，1H)，7.58(dd，1H，，J＝8.5，1.6)，3.7-3.5(宽多重峰，8H)。
420.4-氟-6-(吗啉-4-羰基)-3-苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将3-溴-4-氟-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(25mg，0.059mmol)、苯基硼酸(10.88mg，0.089mmol)、Pd(Ph3P)4(6.87mg，5.95μmol)和Na2CO3(2M)(0.074mL，0.149mmol)在密封的微波管中与甲苯(2mL)和MeOH(1mL)混合。将混合物在105℃搅拌3小时。混合物用PTFE膜(0.45μm)过滤并通过制备性HPLC来纯化，得到9.7mg 4-氟-6-(吗啉-4-羰基)-3-苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺。MS(ESI)m/z 418.06(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.9(宽单峰，1H)，8.32(宽单峰，1H)，8.19(d，1H，J＝7.1)，8.15(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.6)，7.72(d，2H，J＝7.3)，7.62-7.53(m，4H)，7.43(t，1H，J＝7.3)，3.7-3.5(宽多重峰，8H)。
实施例421
4-氟-3-(4-甲氧基苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
在密封的微波管中将3-溴-4-氟-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(25mg，0.059mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(13.56mg，0.089mmol)、Pd(Ph3P)4(6.87mg，5.95μmol)和Na2CO3(2M)(0.074mL，0.149mmol)与甲苯(2mL)和MeOH(1mL)混合。将混合物在105℃搅拌3小时。混合物用PTFE膜(0.45μm)过滤并通过制备性HPLC来纯化，得到12.2mg标题化合物。MS(ESI)m/z448.06(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.86(宽单峰，1H)，8.31(宽单峰，1H)，8.16(d，1H，J＝9.1)，8.14(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.6)，7.66(d，2H，J＝8.2)，7.55(m，2H)，7.11(d，2H，J＝8.5)，3.84(s，3H)，3.7-3.5(宽多重峰，8H)。
实施例422
8-氨甲酰基-6-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯
按照实施例144中描述的方法，在实施例153的制备中分离到标题产物，其为副产物。MS(ESI)m/z 387.15(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.69(s，1H)，8.68(s，1H)，8.41-8.35(m，3H)，8.31(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.2)，7.71(m，2H)，7.58(宽单峰，1H)，7.07(d，1H，J＝8.2)，3.91(s，3H)，3.86(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例423
3-(2-氟-4-甲基苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
423A.2’-氟-4’-甲基-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)联苯-3-甲腈的制备
按照实施例160B中描述的方法，使用2-氟-4-甲基苯基硼酸代替3，4-二甲基苯基硼酸。MS(ESI)m/z 416.21(M+H)+。
423.3-(2-氟-4-甲基苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
按照实施例160中描述的方法。MS(ESI)m/z 432.18(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.66(s，1H)，8.55(s，1H)，8.33(s，1H)，8.28(s，1H)，8.14(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.6)，7.6-7.55(m，2H)，7.49(d，1H，J＝8.5)，7.18(m，2H)，3.7-3.5(宽多重峰，8H)，2.4(s，3H)。
实施例424
8-氨甲酰基-6-(2-氟-4-甲基苯基)-9H-咔唑-3-羧酸
424.8-氨甲酰基-6-(2-氟-4-甲基苯基)-9H-咔唑-3-羧酸的制备
在实施例423的制备中分离到该标题产物，其为副产物。MS(ESI)m/z361.19(M-H)-。1H NMR(MeOD-d4)δppm 8.86(s，1H)，8.50(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝8.6，1.8)，8.13(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.5)，7.56(m，1H)，7.09-7.17(m，2H)，2.45(s，3H)。
实施例425
3-(2，3-二氟苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
425A.2’，3’-二氟-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)联苯-3-甲腈的制备
按照实施例160B中描述的方法，使用2，3-二氟苯基硼酸代替3，4-二甲基苯基硼酸。MS(ESI)m/z 420.14(M+H)+。
425.3-(2，3-二氟苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
按照实施例160中描述的方法。MS(ESI)m/z 436.16(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.73(s，1H)，8.65(s，1H)，8.36(s，1H)，8.30(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.2)，7.6(s，1H)，7.56-7.35(m，4H)，3.7-3.5(宽多重峰，8H)。
实施例426
8-氨甲酰基-6-(2，3-二氟苯基)-9H-咔唑-3-羧酸
426.8-氨甲酰基-6-(2，3-二氟苯基)-9H-咔唑-3-羧酸的制备
在实施例425的制备中分离到该标题产物，其为副产物。MS(ESI)m/z365.12(M-H)-。1H NMR(MeOD-d4)δppm 8.88(s，1H)，8.55(s，1H)，8.19-8.17(m，2H)，7.68(d，1H，J＝8.6)，7.51-7.47(m，1H)，7.32-7.29(m，2H)。
实施例427
3-(3，4-二氟苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
427A.3’，4’-二氟-4-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)联苯-3-甲腈的制备
按照实施例160B中描述的方法，使用3，4-二氟苯基硼酸代替3，4-二甲基苯基硼酸。MS(ESI)m/z 420.15(M+H)+。
427.3-(3，4-二氟苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
按照实施例160中描述的方法。MS(ESI)m/z 436.14(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.66(s，1H)，8.84(s，1H)，8.38(s，2H)，8.34(s，1H)，8.06-8.01(m，1H)，7.81-7.77(m，2H)，7.62-7.57(m，2H)，7.5(d，1H，J＝8.6)，3.7-3.5(宽多重峰，8H)。
实施例427
8-氨甲酰基-6-(3，4-二氟苯基)-9H-咔唑-3-羧酸
428.8-氨甲酰基-6-(3，4-二氟苯基)-9H-咔唑-3-羧酸的制备
在实施例427的制备中分离到该标题产物，其为副产物。MS(ESI)m/z365.14(M-H)-。1H NMR(MeOD-d4)δppm 8.89(s，1H)，8.64(s，1H)，8.22(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝8.5，1.8)，7.82-7.77(m，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)。
实施例429
7-(吗啉-4-羰基)-3-(吡啶-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
429A.7-(吗啉-4-羰基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将3-溴-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺144A(250mg，0.559mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(568mg，2.237mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(91mg，0.112mmol)和乙酸钾(274mg，2.80mmol)在密封的微波管中与二噁烷(7mL)混合。将混合物脱气并用氮气填充，然后在油浴中在100℃搅拌10小时。混合物用过滤，用MeOH洗涤并浓缩。加入300ml水且混合物用CH2Cl2萃取。有机层用MgSO4干燥且过滤并浓缩。粗产物按原样使用。MS(ESI)m/z 450.12(M+H)+。
429.7-(吗啉-4-羰基)-3-(吡啶-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将2-溴吡啶(0.1mL，1.025mmol)、7-(吗啉-4-羰基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺429A(140mg，0.125mmol)、Pd(Ph3P)4(76mg，0.066mmol)和Na2CO3(2M)(0.8mL，1.600mmol)在密封的微波管中与甲苯(2mL)和MeOH(1mL)混合。将混合物脱气并在100℃加热12小时。浓缩混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z401.16(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.66(s，1H)，9.13(d，1H，J＝1.5)，8.73(d，1H，J＝4.8)，8.71(d，1H，J＝1.5)，8.40(s，1H)，8.33(d，1H，J＝8.0)，8.21(d，1H，J＝8.0)，7.95(td，1H，J＝7.8，1.8)，7.83(s，1H)，7.57(s，1H)，7.37(m，1H)，7.27(dd，1H，J＝8.1，1.5)，3.7-3.5(宽多重峰，8H)。
实施例430
7-(吗啉-4-羰基)-3-(嘧啶-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将2-溴嘧啶(250mg，1.572mmol)、7-(吗啉-4-羰基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺429A(140mg，0.125mmol)、Pd(Ph3P)4(76mg，0.066mmol)和Na2CO3(2M)(0.8mL，1.600mmol)在密封的微波管中与甲苯(2mL)和MeOH(1mL)混合。将混合物脱气并在100℃加热12小时。浓缩混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z402.16(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.76(s，1H)，9.35(s，1H)，9.01(d，1H，J＝1.5)，8.95(d，2H，J＝4.9)，8.43(s，1H)，8.34(d，1H，J＝7.9)，7.82(s，1H)，7.58(s，1H)，7.45(t，1H，J＝4.7)，7.26(dd，1H，J＝8.0，1.5)，3.7-3.5(宽多重峰，8H)。
实施例431
2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
431A.2-(3-氯-4-氟苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4，7-二羧酸7-异丙基酯·4-甲基酯的制备
按照实施例288D中描述的方法。MS(ESI)m/z 441.17(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.71(s，1H，)，8.50(d，1H，J＝8.3)，8.31(m，3H)，8.09(m，2H)，7.31(t，1H，J＝8.5)，5.36(m，1H)，4.15(s，3H)，1.46(d，6H，J＝6.1)。
431B.2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(异丙氧基羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸的制备
按照实施例288E中描述的方法。MS(ESI)m/z 426.93(M+H)+。
431C.4-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸异丙酯的制备
按照实施例288F中描述的方法。MS(ESI)m/z 426.23(M+H)+。
431D.4-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸的制备
按照实施例288G中描述的方法。MS(ESI)m/z 384.13(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.94(s，1H)，8.64(s，1H)，8.56(s，1H)，8.51(dd，1H，J＝7.4，2.1)，8.42(s，1H)，8.37(m，2H)，8.00(s，1H)，7.88(dd，1H，J＝8.2，1.2)，7.63(t，1H，J＝8.9)。
431.2-(3-氯-4-氟苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
将4-氨甲酰基-2-(3-氯-4-氟苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-羧酸431D(55mg，0.143mmol)、1-甲基哌嗪(0.032mL，0.287mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.075mL，0.430mmol)和HATU(109mg，0.287mmol)在DMF(1mL)中的混合物搅拌过夜。浓缩混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 466.16(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.82(s，1H)，8.62(s，1H)，8.53(s，1H)，8.50(dd，1H，J＝7.1，2.1)，8.34(m，2H)，7.99(s，1H)，7.79(s，1H)，7.62(t，1H，J＝8.8)，7.28(d，1H，J＝8.0)，3.67(宽单峰，4H)，2.37(宽单峰，4H)，2.22(s，3H)。
下表26中的化合物已使用就实施例431所述的方法来合成。
表26
HPLC条件a：C18 3.0×50mm S7柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM NH4OAc。
实施例446
8-(吗啉-4-羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
446A.3-氨基-6-溴-2-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
按照实施例212C中描述的方法。MS(ESI)m/z 420.03(M+H)+。
446B.3-叠氮基-6-溴-2-(3-(吗啉-4-羰基)苯基)吡啶-4-羧酸甲酯的制备
按照实施例212D中描述的方法。MS(ESI)m/z 446.03(M+H)+。
446C.2-溴-8-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯的制备
按照实施例212E中描述的方法。MS(ESI)m/z 418(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δppm 12.03(s，1H)，8.23(s，1H)，7.97(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.6)，7.69(d，1H，J＝8.5)，4.05(s，3H)，3.7-3.5(宽多重峰，8H)。
446D.2-溴-8-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
将2-溴-8-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-羧酸甲酯(220mg，0.526mmol)在密封的微波小瓶与7N NH3/MeOH(18mL，126mmol)混合。在微波中将混合物在105℃加热2.5小时。浓缩混合物，得到205mg粗产物。MS(ESI)m/z 402.95(M+H)+。
446.8-(吗啉-4-羰基)-2-苯基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺的制备
将2-溴-8-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(100mg，0.248mmol)、苯基硼酸(60.5mg，0.496mmol)、磷酸钾(168mg，0.794mmol)、2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(23.64mg，0.050mmol)和二乙酸钯(II)(5.57mg，0.025mmol)在密封的微波管中与THF(4mL)混合。在微波中将混合物在85℃加热3小时。浓缩混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 401.2(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.8(s，1H)，8.65(s，1H)，8.5(s，1H)，8.32(m，3H)，7.94(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.2)，7.60(m，3H)，7.44(t，1H，J＝7)，3.7-3.5(宽多重峰，8H)。
实施例447
2-(1H-吲哚-5-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将2-溴-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(60mg，0.149mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(72.3mg，0.298mmol)、磷酸钾(134mg，0.476mmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1，1’-联苯(24.43mg，0.060mmol)和Pd(OAc)2(6.68mg，0.030mmol)在密封的微波小瓶中与THF(2mL)混合。混合物用氮气冲洗并在油浴中在85℃加热3.5小时。LC/MS显示出痕量产物的形成。反应混合物用氮气鼓风机吹干。向混合物中加入Pd(Ph3P)4(34.4mg，0.030mmol)、甲苯(3mL)、MeOH(1.5mL)和Na2CO3(2M)(0.149mL，0.298mmol)。然后将混合物在100℃加热3小时。浓缩混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z440.3(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.65(s，1H)，11.20(s，1H)，8.67(s，1H)，8.5(m，2H)，8.32(d，1H，J＝8.2)，8.12(d，1H，J＝8.5)，7.9(s，1H)，7.8(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.0)，7.41(m，1H)，7.30(d，1H，J＝8.0)，6.57(s，1H)，3.66(宽单峰，8H)。
下表27中的化合物已使用就实施例447所述的方法来合成。
表27
HPLC条件a：Luna C18 3.0×50mm S10柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％MeOH-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％MeOH-5％H2O-10mM NH4OAc。
HPLC条件b：Luna C18 3.0×50mm S10柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：10％CH3CN-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％CH3CN-10％H2O-0.1％TFA。
HPLC条件c：Luna C18 30×2，3μ柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM NH4OAc。
实施例458
7-(吗啉-4-羰基)-2-(4-吗啉代苯基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将2-溴-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(60mg，0.149mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(86mg，0.298mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(12.15mg，0.015mmol)和Na2CO3(2M)(0.223mL，0.446mmol)在密封的微波小瓶中与DME(4mL)混合。混合物用氮气冲洗并在油浴中在100℃加热4小时。浓缩混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 486.13(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.65(s，1H)，8.63(s，1H)，8.4(s，1H)，8.29(d，1H，J＝7.9)，8.20(d，2H，J＝8.9)，7.9(s，1H)，7.79(s，1H)，7.29(dd，1H，J＝8.0，1.5)，7.11(d，2H，J＝9.2)，3.79(t，4H，J＝4.9)，3.65-3.45(宽多重峰，8H)，3.23(t，4H，J＝4.9)。
下表28中的化合物已使用就实施例458所述的方法来合成。
表28
HPLC条件a：Luna C18 3.0×50mm S10柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％MeOH-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％MeOH-5％H2O-10mM NH4OAc。
实施例469
7-(吗啉-4-羰基)-3-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-甲酰胺
469A.5-苯基-1，2，4-三嗪-3-羧酸乙酯的制备
在500mL三颈圆底烧瓶中将2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(2.5g，18.77mmol)与乙醇(25mL)混合。历时5分钟经由加料漏斗向该橙色溶液中加入肼(0.590mL，18.77mmol)在乙醇(15mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将2-氧代-2-苯基乙醛水合物(2.86g，18.77mmol)加到上述混合物中并将混合物在室温和氮气下搅拌过夜。浓缩混合物且用10ml CH2Cl2稀释并通过来纯化(0-20％EtOAc/CH2Cl2)。将含有产物的馏分浓缩，得到2.52g标题产物。MS(ESI)m/z 229.95(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 9.82(s，1H)，8.30(d，2H，J＝8.6)，7.7-7.6(m，3H)，4.65(q，2H，J＝7.1)，1.55(t，3H，J＝7.1)。
469B.7-(吗啉-4-羰基)-3-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-羧酸乙酯的制备
在密封的微波小瓶中将(1H-吲哚-6-基)(吗啉代)甲酮(200mg，0.869mmol)、5-苯基-1，2，4-三嗪-3-羧酸乙酯(299mg，1.303mmol)和1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(556μL，3.91mmol)混合。在微波中将混合物在185℃加热8小时。混合物通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z430.09(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.82(s，1H)，9.13(s，1H)，8.47(d，1H，J＝7.9)，8.27(d，2H，J＝7.7)，7.81(s，1H)，7.56(t，2H，J＝7.6)，7.44(t，1H，J＝7.3)，7.36(d，1H，J＝7.9)，4.57(q，2H，J＝7.1)，3.67-3.45(宽多重峰，8H)，1.47(t，3H，J＝7.1)。NOE和ghmbc用于证实所述结构。
469.7-(吗啉-4-羰基)-3-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-甲酰胺的制备
在密封的微波管中将7-(吗啉-4-羰基)-3-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-羧酸乙酯(15mg，0.035mmol)和7N NH3/MeOH(1.5mL，10.50mmol)混合并在微波中在135℃加热3.5小时。浓缩混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 401.07(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.83(s，1H)，9.07(s，1H)，8.43(m，4H)，7.89(s，1H)，7.84(s，1H)，7.53(t，2H，J＝7.6)，7.42(t，1H，J＝7.3)，7.32(dd，1H，J＝7.9，1.5)，3.67-3.43(宽多重峰，8H)。
实施例470
7-吗啉代-3-苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺
470A.6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-羧酸(实施例58D)(20g，60.0mmol)与分子筛(20g，60.0mmol)在二噁烷(500mL)中混合。向混合物中加入Et3N(三乙胺)(20.67mL，148mmol)和二苯基磷酰叠氮(32.1mL，148mmol)。将混合物在55℃搅拌2小时。将tBuOH(叔丁醇)(57.4mL，600mmol)加到混合物中并在80℃搅拌16小时。混合物用500ml MeOH和500ml CH2Cl2稀释并用过滤。将滤液浓缩至干。加入100ml MeOH，形成浅棕色固体并过滤收集，得到11.2g标题产物。MS(ESI)m/z 402.1(M-H)-。
470B.7-氨基-3-溴-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.2g，5.44mmol)在CH2Cl2(30mL)中混悬。加入TFA(11mL，143mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩至干。加入饱和NaHCO3水溶液且搅拌30分钟并过滤。收集灰白色固体且用水洗涤2次并风干过夜，得到标题产物。MS(ESI)m/z303.95(M-H)-。
470C.3-溴-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将7-氨基-3-溴-9H-咔唑-1-甲酰胺(250mg，0.822mmol)、1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(0.387mL，3.29mmol)和碳酸钠(697mg，6.58mmol)在DMF(4mL)中混合。将小瓶脱气并用氮气填充。在微波中将混合物在200℃加热2小时。混合物通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 374.01(M+H)+。
470.7-吗啉代-3-苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将3-溴-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺(34mg，0.091mmol)、苯基硼酸(22.16mg，0.182mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.42mg，9.09μmol)和Na2CO3(2M)(0.182mL，0.363mmol)在密封的微波小瓶中与DME(1mL)混合。混合物用氮气冲洗并在油浴中在105℃加热1.5小时。混合物通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 372.13(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm11.12(s，1H)，8.47(s，1H)，8.30(s，1H)，8.16(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.5)，7.87(d，2H，J＝8.3)，7.50(m，3H)，7.34(t，1H，J＝7.4)，7.24(s，1H)，6.93(dd，1H，J＝8.5，1.9)，3.8(m，4H)，3.19(m，4H)。
下表29中的化合物已使用就实施例470所述的方法来合成。
表29
HPLC条件a：Luna C18 3.0×50mm S10柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％MeOH-95％H2O-10mM4NH4OAc；溶剂B：95％MeOH-5％H2O-10mMNH4OAc。
实施例474
3-(3-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺
将3-(4-甲酰基-3-甲基苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺(20mg，0.034mmol)、吗啉(0.05mL，0.574mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(100mg，0.472mmol)在密封的微波小瓶中与THF(5mL)和CH2Cl2(2mL)混合。将混合物在室温搅拌3小时。浓缩混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 485.25(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.10(s，1H)，8.44(s，1H)，8.28(s，1H)，8.13(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.6)，7.67(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.0)，7.47(s，1H)，7.33(d，1H，J＝7.6)，7.24(s，1H)，6.93(dd，1H，J＝8.6，1.9)，3.8(t，4H，J＝4.7)，3.58(宽单峰，4H)，3.49(s，2H).3.19(t，4H，J＝4.6)，2.45(s，3H)，2.4(宽单峰，4H)。
实施例475
7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺
475A.3-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将7-氨基-3-溴-9H-咔唑-1-甲酰胺(实施例470B)(250mg，0.822mmol)、2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐即双氯乙基甲胺盐酸盐(316mg，1.644mmol)和碳酸钠(436mg，4.11mmol)在t-BuOH(叔丁醇)(5mL)中混合。将小瓶脱气并用氮气填充。在油浴中将混合物在80℃加热16小时。将6ml DMF加到混合物中并在微波中将混合物在160℃加热1小时。浓缩混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z387.04(M+H)+。
475.7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将3-溴-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(35mg，0.090mmol)、苯基硼酸(22.04mg，0.181mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.38mg，9.04μmol)和Na2CO3(2M)(0.181mL，0.362mmol)在密封的微波小瓶中与DME(1mL)混合。混合物用氮气冲洗并在油浴中在105℃加热1.5小时。浓缩混合物并通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 385.19(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.08(s，1H)，8.46(s，1H)，8.29(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.5)，7.87(d，2H，J＝7.4)，7.50(m，3H)，7.34(t，1H，J＝7.3)，7.23(s，1H)，6.92(dd，1H，J＝8.8，2.1)，3.25-3.15(m，8H)，2.25(s，3H)。
实施例476
3-(3-氯苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
标题化合物使用就实施例475所述的方法来合成。MS(ESI)m/z419.15(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)，8.54(d，1H，J＝1.5)，8.33(s，1H)，8.18(d，1H，J＝1.6)，8.04(d，1H，J＝8.9)，7.97(t，1H，J＝1.8)，7.86(d，1H，J＝7.9)，7.52(m，2H)，7.40(dd，1H，J＝8.0，1.2)，7.23(d，1H，J＝2.1)，6.93(dd，1H，J＝8.5，2.1)，3.25-3.15(m，8H)，2.25(s，3H)。
实施例477
3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺
477A.4-(4-溴-2-氯苄基)吗啉的制备
将4-溴-2-氯苯甲醛(1g，4.56mmol)、吗啉(0.457mL，5.24mmol)、乙酸(0.300mL，5.24mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.45g，6.84mmol)在密封的微波小瓶中与THF(4mL)混合。将混合物在室温搅拌2小时。混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。粗品通过来纯化(0-20％EtOAc/己烷)。收集含有所需产物的馏分并浓缩，得到1.01g标题产物。MS(ESI)m/z 289.9(M+H)+。
477B.4-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉的制备
将4-(4-溴-2-氯苄基)吗啉(500mg，1.721mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(481mg，1.893mmol)、乙酸钾(338mg，3.44mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(70.3mg，0.086mmol)在密封的微波管中与二噁烷(5mL)混合。混合物用氮气冲洗并在100℃加热4小时。过滤混合物，用EtOAc洗涤。滤液用EtOAc稀释并用H2O和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到680mg粗产物。MS(ESI)m/z 338.04(M+H)+。
477.3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
标题化合物使用就实施例475所述的方法来合成。MS(ESI)m/z505.09(M+H)+。
实施例478
3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
标题化合物使用就实施例475所述的方法来合成。MS(ESI)m/z518.26(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)，8.52(s，1H)，8.32(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.8)，7.97(s，1H)，7.84(d，1H，J＝7.9)，7.58(d，1H，J＝8.0)，7.50(s，1H)，7.23(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.8)，3.62(宽多重峰，10H)，3.22(宽多重峰，4H)，2.46(宽多重峰，4H)，2.27(s，3H)。
实施例479
7-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-间甲苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺
479A.7-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-溴-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
在密封的微波小瓶中将7-氨基-3-溴-9H-咔唑-1-甲酰胺(实施例470B)(400mg，1.315mmol)、N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺盐酸盐(707mg，2.63mmol)和碳酸钠(697mg，6.58mmol)在DMF(8mL)中混合。将小瓶脱气并用氮气填充。在油浴中将混合物在80℃加热16小时。然后在微波中将混合物在200℃加热1小时。混合物通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 463.07(M+H)+。
479.7-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-间甲苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将7-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-溴-9H-咔唑-1-甲酰胺(100mg，0.216mmol)、间甲苯基硼酸(58.7mg，0.432mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.62mg，0.022mmol)和Na2CO3(2M)(0.432mL，0.863mmol)在密封的微波小瓶中与DME(4mL)混合。混合物用氮气冲洗并在油浴中在100℃加热4小时。混合物通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 475.12(M+H)+。1HNMR(DMSO-d6)δppm 11.07(s，1H)，8.44(s，1H)，8.28(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.6)，7.69(s，1H)，7.65(d，1H，J＝7.0)，7.47(s，1H)，7.36(m，5H)，7.28(m，1H)，7.21(s，1H)，7.16(d，1H，J＝7.9)，6.90(dd，1H，J＝8.5，2.1)，3.56(s，2H)，3.22(宽多重峰，4H)，2.57(宽多重峰，4H)，2.42(s，3H)。
实施例480
7-氨基-3-间甲苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺
将7-氨基-3-溴-9H-咔唑-1-甲酰胺(实施例470B)(350mg，1.151mmol)、间甲苯基硼酸(313mg，2.302mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(94mg，0.115mmol)和Na2CO3(2M)(2.88mL，5.75mmol)在密封的微波小瓶中与DME(15mL)混合。混合物用氮气冲洗并在油浴中在100℃加热4小时。混合物通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 316.04(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm10.89(s，1H)，8.30(s，1H)，8.23(s，1H)，8.03(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.2)，7.67(s，1H)，7.63(d，1H，J＝7.6)，7.41(s，1H)，7.36(t，1H，J＝7.6)，7.14(d，1H，J＝7.6)，6.81(s，1H)，6.5(d，1H，J＝8.3)，5.24(宽单峰，2H)，2.42(s，3H)。
实施例481
3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(吡啶-3-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
481A.3-溴-7-碘-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
向7-氨基-3-溴-9H-咔唑-1-甲酰胺(实施例470B)(1g，2.79mmol)和CH2I2(15mL)的混合物中缓慢加入亚硝酸异戊酯(1mL，7.48mmol)。在微波中将混合物在60℃加热45分钟。将碘化亚铜(I)(0.266g，1.397mmol)加到反应混合物中并在微波中在55℃再加热30分钟。浓缩混合物。加入EtOAc(50ml)且搅拌10分钟并过滤。收集的固体用H2O(2×50ml)洗涤。残留的固体通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 412.82(M-H)-。
481B.3-溴-7-(吡啶-3-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将3-溴-7-碘-9H-咔唑-1-甲酰胺(100mg，0.241mmol)、吡啶-3-基硼酸(35.5mg，0.289mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(39.4mg，0.048mmol)和Na2CO3(2M)(0.482mL，0.964mmol)在密封的微波小瓶中与DME(4mL)混合。混合物用氮气冲洗并在油浴中在105℃加热5小时。混合物按原样使用。MS(ESI)m/z 365.88(M+H)+。
481.3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(吡啶-3-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
向上述反应混合物(481B)中加入4-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉(实施例477B)(0.098g，0.289mmol)和额外的PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.020g，0.024mmol)。在微波中将混合物在105℃加热1小时。过滤混合物，然后通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 495.19(M-H)-。
实施例482
3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(6-吗啉代吡啶-3-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
482A.3-溴-7-(6-吗啉代吡啶-3-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将3-溴-7-碘-9H-咔唑-1-甲酰胺(实施例481A)(100mg，0.241mmol)、4-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(84mg，0.289mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(39.4mg，0.048mmol)和Na2CO3(2M)(0.602mL，1.205mmol)在密封的微波小瓶中与DME(4mL)混合。混合物用氮气冲洗并在油浴中在105℃加热5小时。混合物按原样使用。MS(ESI)m/z 450.97(M+H)+。
482.3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(6-吗啉代吡啶-3-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
向上述反应混合物(482A)中加入4-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)吗啉(实施例477B)(0.098g，0.289mmol)和额外的PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.020g，0.024mmol)。在微波中将混合物在105℃加热1小时。过滤混合物，然后通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 582.21(M+H)+。
实施例483
4-(8-氨甲酰基-6-(4-甲酰基-3-甲基苯基)-9H-咔唑-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
483A.4-(6-溴-8-氨甲酰基-9H-咔唑-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
将3-溴-7-碘-9H-咔唑-1-甲酰胺(实施例481A)(200mg，0.482mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(194mg，0.626mmol)、Pd(Ph3P)4(35mg，0.030mmol)和Na2CO3(2M)(0.964mL，1.928mmol)在密封的微波小瓶中与甲苯(10mL)和MeOH(5mL)混合。混合物用氮气冲洗并在油浴中在105℃加热4小时。混合物按原样使用。MS(ESI)m/z 468.22(M-H)-。
483.4-(8-氨甲酰基-6-(4-甲酰基-3-甲基苯基)-9H-咔唑-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
向上述反应混合物(483A)中加入4-甲酰基-3-甲基苯基硼酸(103mg，0.627mmol)、Pd(Ph3P)4(11.14mg，9.64μmol)和Na2CO3(0.482mL，0.964mmol)。将混合物在105℃加热4小时。过滤混合物，然后通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z 508.31(M-H)-。
实施例484
4-(8-氨甲酰基-6-(3-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基)-9H-咔唑-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
标题化合物使用就实施例474所述的方法来合成。MS(ESI)m/z581.24(M+H)+。
实施例485
3-(3-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将4-(8-氨甲酰基-6-(3-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基)-9H-咔唑-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(实施例484)(3mg，5.17μmol)与TFA(0.2mL，2.60mmol)在1，2-二氯乙烷(0.4mL)中混合。将混合物在室温搅拌1小时。浓缩混合物，得到标题产物，其为TFA盐。MS(ESI)m/z 481.07(M+H)+。1H NMR(MeOD-d4)δppm 8.60(d，1H，J＝1.8)，8.27(d，1H，J＝1.8)，8.21(d，1H，J＝8.2)，7.87(s，1H)，7.82(dd，1H，J＝7.9，1.5)，7.75(d，1H，J＝1.3)，7.63(d，1H，J＝7.9)，7.43(dd，1H，J＝8.2，1.5)，6.31(宽单峰，1H)，4.51(s，2H)，4.1-3.85(m，6H)，3.56(t，2H，J＝6.1)，3.47-3.2(m，4H)，2.98(宽单峰，2H)，2.63(s，3H)。
实施例486
4-(8-氨甲酰基-6-(3-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基)-9H-咔唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(8-氨甲酰基-6-(3-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基)-9H-咔唑-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(实施例484)(12mg，0.021mmol)和钯/炭(20mg，0.019mmol)在密封的微波管中与MeOH(10ml)混合。将混合物在室温和氢气(气囊)下搅拌过夜。过滤混合物，然后通过制备性HPLC来纯化(MeOH/H2O/TFA)，得到标题产物。MS(ESI)m/z 583.19(M+H)+。
实施例487
3-(3-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(哌啶-4-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
在实施例486通过制备性HPLC来纯化的过程中检测并分离到标题产物。MS(ESI)m/z 483.20(M+H)+。
实施例488
3-(6-甲基吡啶-3-基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺
488A.7-氨基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
标题化合物使用就实施例480所述的方法由6-甲基吡啶-3-基硼酸来合成。MS(ESI)m/z 316.96(M+H)+。
488.3-(6-甲基吡啶-3-基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺的制备
将7-氨基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(134mg，0.284mmol)、1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(101mg，0.709mmol)和Na2CO3(180mg，1.703mmol)在密封的微波小瓶中与DMF(4mL)混合。在微波中将混合物在200℃加热2小时。过滤混合物，然后通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z387.00(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.16(s，1H)，8.97(s，1H)，8.53(s，1H)，8.3(s，1H)，8.18(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝8.0，2.5)，8.05(d，1H，J＝8.5)，7.51(s，1H)，7.37(d，1H，J＝8.2)，7.24(s，1H)，6.94(d，1H，J＝8.6)，3.8(m，4H)，3.19(m，4H)，2.53(s，3H)。
实施例489
2-(5-甲基吡啶-3-基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺
将2-溴-7-吗啉代-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-4-甲酰胺(实施例325D)(100mg，0.267mmol)、5-甲基吡啶-3-基硼酸(51.1mg，0.373mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.88mg，0.013mmol)和Na2CO3(2M)(0.666mL，1.333mmol)在密封的微波小瓶中与DME(4mL)混合。混合物用氮气冲洗并在微波中在110℃加热1小时。过滤混合物，然后通过制备性HPLC来纯化，得到标题产物。MS(ESI)m/z387.97(M+H)+。1H NMR(DMSO-d6)δppm 11.33(s，1H)，9.25(s，1H)，8.52(s，1H)，8.44(s，1H)，8.43(s，1H)，8.36(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8.6)，7.87(s，1H)，7.23(s，1H)，7.03(dd，1H，J＝8.9，2.1)，3.81(m，4H)，3.25(m，4H)，2.44(s，3H)。
下表30中的化合物已使用就实施例489所述的方法来合成。
表30
HPLC条件a：Luna C18 3.0×50mm S10柱，3分钟梯度，0-100％B，4mL/min，溶剂A：5％MeOH-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％MeOH-5％H2O-10mM NH4OAc。
实施例507
3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸(16mg，0.042mmol，实施例395)、HATU(24.12mg，0.063mmol)和DIPEA(二异丙基乙基胺)(0.022mL，0.127mmol)在DMF(1mL)中溶解并搅拌10分钟。加入吡咯烷(9.2mg，0.13mmol)并将混合物振摇过夜。通过制备性HPLC来纯化，得到9.4mg 3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(吡咯烷-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。HPLC保留时间为4.36分钟(Ascentis 4.6×50mm 5μm C18，2ml/min，历时8分钟0至100％B，然后在100％B保持1分钟，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM NH4OAc)。MS(ESI)m/e+＝432[M+H]+。
下表31中的化合物已使用就实施例507所述的方法来合成。对于实施例514、523和528，在纯化前干燥粗反应产物并在室温历时2小时用TFA/DCM(DCM为0.5mL且TFA为0.5mL)进行脱保护。
表31
HPLC条件a：Ascentis 4.6×50mm 5μm C18，2ml/min，历时8分钟0至100％B，然后在100％B保持1分钟，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mMNH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM NH4OAc。
HPLC条件b：Ascentis Express 4.6×50mm 2.7μm C18，2ml/min，历时8分钟0至100％B，然后在100％B保持1分钟，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mMNH4OAc。
观察到的MS信号与[M+H]+一致，除特别指出的实施例外。
实施例545
3-(3-氯-4-氟苯基)-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
将3-溴-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(33mg，0.075mmol，实施例144A)在MeOH(0.6mL)中溶解并加到含有3-氯-4-氟苯基硼酸(55.7mg，0.32mmol)的微波小瓶中，然后加入Na2CO3(0.12mL 2M水溶液)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(6.12mg，7.50μmol)和甲苯(1.2mL)。将小瓶密封并在微波反应器中在160℃加热15分钟。将反应混合物蒸发至干，在DMF+异丙醇中溶解并通过制备性HPLC来纯化。将含有产物的馏分合并并蒸发至干，得到6.0mg 3-(3-氯-4-氟苯基)-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。HPLC保留时间为4.72分钟(Ascentis Express 4.6×50mm 2.7μmC18，2ml/min，历时8分钟0至100％B，然后在100％B保持1分钟，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mMNH4OAc)。MS(ESI)m/e+＝452[M+H]+。
下表32中的化合物已使用就实施例545所述的方法来合成。
表32
HPLC条件：Ascentis Express 4.6×50mm 2.7μm C18，2ml/min，历时8分钟0至100％B，然后在100％B保持1分钟，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mMNH4OAc。
所有观察到的MS信号与[M+H]+一致。
实施例570
(E)-7-(吗啉-4-羰基)-3-苯乙烯基-9H-咔唑-1-甲酰胺
将3-溴-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺(40mg，0.10mmol，实施例144A)和二环己基(2’，6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(8.2mg)在二噁烷(1.5mL)中溶解并加到含有(E)-苯乙烯基硼酸(37mg，0.25mmol)的2ml微波小瓶中，然后将磷酸钾(64mg在0.15mL水中)加到上述小瓶中。加入固体Pd(OAc)2(4.49mg，20.00μmol)。将小瓶密封并加热至130℃且保持10分钟。将粗反应混合物蒸发至干，在DMF+MeOH(1.2mL+0.4mL)中溶解，过滤并通过制备性HPLC来纯化。将含有产物的馏分合并并蒸发至干，得到1.4mg(E)-7-(吗啉-4-羰基)-3-苯乙烯基-9H-咔唑-1-甲酰胺。HPLC保留时间为4.39分钟(AscentisExpress 4.5×50mm 3μm C18，2ml/min，历时8分钟5至95％B，然后在95％B保持1分钟，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mM NH4OAc)。MS(ESI)m/e+＝426[M+H]+。
下表33中的化合物已使用就实施例570所述的方法来合成。
表33
HPLC条件：Ascentis Express 4.5×50mm 3μm C18，2ml/min，历时8分钟5至95％B，然后在95％B保持1分钟，溶剂A：5％CH3CN-95％H2O-10mM NH4OAc；溶剂B：95％CH3CN-5％H2O-10mMNH4OAc。
所有观察到的MS信号与[M+H]+一致。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
所述式(I)化合物选自：
R1为-CONH2；
D为N或CR5；
E为N或CR6；
Z为键；
R2为任选取代有0-3个Ra的C3-8环烷基、任选取代有0-3个Ra的C3-8碳环基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R4独立为取代有0-3个Ra的C1-6烷基、-CO-NR7-R8、-(CH2)rO-R10、-NR7R8、-NR-CO-R10、-NR-CO-O-R9、-CO-O-R或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R5和R6独立为H、卤素或C1-4烷基；
R独立为H或C1-4烷基；
R7和R8独立为氢、取代有0-2个R7a的C1-6烷基、取代有0-2个R7a的C3-6环烷基、取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环；
R7a为氢；C=O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；
-NRbC(O)NR11R12；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；取代有0-2个Ra的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N和O的1-4个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R10为氢、任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有0-1个Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R11和R12独立为氢；取代有0-1个Rd的C1-6烷基；取代有0-1个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Rd；可选择地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；
Ra为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；
-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；
-NRbC(O)NR11R12；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-2个Rb；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Rb，所述杂环基包含碳原子和选自N和O的1-4个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢；取代有0-2个Rd的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd；
Rc为C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rb、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或-(CH2)r-(取代有0-1个Rf的苯基、取代有0-1个Rf的吡咯烷基、取代有0-1个Rf的咪唑基、取代有0-1个Rf的吗啉基、取代有0-1个Rf的吡唑基、取代有0-1个Rf的1,4-二氮杂环庚烷基、取代有0-1个Rf的哌啶基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、哌嗪基或1,1-二氧代硫吗啉基)；
Re为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
Rf为氢、C1-6烷基、-COCH3、-CH2CH2-COCH3、-CH2CH2-OCH3或吗啉基；
r为0、1、2、3或4。
2.式(I)化合物或其立体异构体或药用盐：
其中
所述式(I)化合物选自：
R1为-CONH2；
D为N或CR5；
E为N或CR6；
Z为键；
R2为任选取代有0-3个Ra的C3-8环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R4独立为-CO-NR7-R8、-(CH2)rO-R10、-NR7R8、-NR-CO-R10、-NR-CO-O-R9或-CO-O-R；
R5和R6独立为H或C1-4烷基；
R独立为H或C1-4烷基；
R7和R8独立为氢、取代有0-2个R7a的C1-6烷基、取代有0-2个R7a的C3-6环烷基、取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环；
R7a为氢；C=O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；
-NRbC(O)NR11R12；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；取代有0-2个Ra的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-1个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N和O的1-4个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R10为氢、任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有0-1个Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R11和R12独立为氢；取代有0-1个Rd的C1-6烷基；取代有0-1个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Rd；可选择地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环；
Ra为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；
-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；
-NRbC(O)NR11R12；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述杂环基包含碳原子和选自N和O的1-4个杂原子；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢；取代有0-2个Rd的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd；
Rc为C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rb、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或-(CH2)r-苯基；
Re为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
r为0、1、2、3或4。
3.权利要求1的化合物，其中
R2为取代有0-3个Ra的C6-10芳基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；和
Z为键。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R7和R8独立为氢、取代有0-2个R7a的C1-6烷基、取代有0-2个R7a的C3-6环烷基、取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂氧杂二环辛烷基、
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R7和R8独立为氢；取代有0-2个R7a的C1-6烷基；取代有0-2个R7a的C3-6环烷基；-SO2-R；取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基和四氢吡喃基；或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基为吡啶基、吡咯烷基或咪唑基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂基、哌嗪基、吗啉基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基、氮杂氧杂二环辛烷基、
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R7a为氢；C=O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；
-NRbC(O)NR11R12；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N和O的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯基、二氮杂基、氮杂环丁烷基、咪唑基、四氢吡喃基、氮杂二环辛烷基、氮杂二环庚烷基或氮杂氧杂二环辛烷基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基或取代有0-3个Ra的哌啶基；
R10为氢、任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基、任选取代有0-1个Ra的C3-6环烷基、取代有0-3个Ra的苯基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基；
R11和R12独立为氢或取代有0-1个Rd的C1-4烷基；可选择地，R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环选自吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基。
8.权利要求1的化合物，其中
D为CR5；
E为N或CR6；
Z为键；
R2为苯基、萘基、吡啶基或苯并二氧杂环戊烯基，所述基团各自取代有0-3个Ra；
R4独立为-CO-NR7-R8、-(CH2)r-O-R10、-NR7R8、-NH-CO-R10、-NH-CO-O-R9、-CO-O-R、C1-6烷基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统；
R5和R6为H；
R7和R8独立为氢；取代有0-2个R7a的C1-6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基或丙基；取代有0-2个R7a的环己基；或取代有0-2个R7a的含有选自N、O和S的1-2个杂原子的5-7元杂环系统，其中所述杂环系统选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基和四氢吡喃基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成取代有0-2个R7a的含有选自N、O或S的0-1个额外杂原子的5-10元杂环，所述杂环选自氧杂氮杂二环辛烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂氮杂二环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、
R7a为氢；C=O；F；Cl；Br；CF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-C(O)ORb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；
-(CH2)rNRbC(O)ORc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-1个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N和O的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自哌啶基、吡啶基、吡咯基、吗啉基、哌嗪基和咪唑基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
R9为任选取代有0-1个Ra的C1-6烷基，其中所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；或哌啶基；
R10为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或取代有0-1个Ra的哌啶基。
9.权利要求1和8中任一项的化合物，其中
Ra为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；
-(CH2)rC(O)NR11R12；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；
-NRbC(O)NR11R12；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-2个Rb；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Rb，所述杂环基包含碳原子和选自N和O的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或哌嗪基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢；取代有0-2个Rd的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd；
Rc为C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
Rd为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rb、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或-(CH2)r-(取代有0-1个Rf的苯基、取代有0-1个Rf的吡咯烷基、取代有0-1个Rf的咪唑基、取代有0-1个Rf的吗啉基、取代有0-1个Rf的吡唑基、取代有0-1个Rf的1,4-二氮杂环庚烷基、取代有0-1个Rf的哌啶基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、哌嗪基或1,1-二氧代硫吗啉基)；
Re为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-(CH2)r-苯基；
Rf为氢、C1-6烷基、-COCH3、-CH2CH2-COCH3、-CH2CH2-OCH3或吗啉基；
r为0、1、2或3。
10.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述式(I)化合物为：
11.权利要求1的化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为：
其中
Z为键；
R2为取代有0-3个Ra的苯基或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统，其中所述杂环系统为吡啶基、吲唑基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、吲哚基或噻吩基；
R4独立为-CO-NR7-R8或取代有0-3个Ra的含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-10元杂环系统，其中所述杂环系统为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基；
R7和R8独立为氢或取代有0-2个R7a的C1-3烷基；可选择地，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成5-10元的以下环状基团：吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，所述基团各自取代有0-2个R7a；
R7a为氢；F；Cl；Br；CN；NO2；-(CH2)rORb；-C(O)Rb；-C(O)ORb；-(CH2)rNR11R12；-NRbC(O)ORc；取代有0-2个Ra的C1-6烷基；-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-1个Ra；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Ra，所述杂环基包含碳原子和选自N和O的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吗啉基或哌啶基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个R7a形成式-O-(CH2)n-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
R11和R12独立为氢或取代有0-1个Rd的C1-4烷基；
Ra为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-C(O)Rb；-C(O)ORb；-OC(O)Rb；-(CH2)rNR11R12；-(CH2)rC(O)NR11R12；
-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R12；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；C1-6烷基；C1-6卤代烷基；-(CH2)r-3至14元碳环基，所述基团取代有0-2个Rb，其中所述碳环基为环丙基或环己基；或-(CH2)r-5至7元杂环基，所述基团取代有0-2个Rb，所述杂环基包含碳原子和选自N和O的1-4个杂原子，其中所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、吡啶基或哌嗪基；可选择地，相邻或相同碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb为氢；取代有0-2个Rd的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；取代有0-2个Rd的C3-6环烷基；或-(CH2)r-苯基，所述基团取代有0-2个Rd；和
r为0、1、2或3。
12.权利要求1的化合物，其选自
实施例15：3-(3-氯苯基)-6-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺；
实施例17：3-(4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例33：3-(3,4-二氯苯基)-N6-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-9H-咔唑-1,6-二甲酰胺
实施例49：3-(3,4-二氯苯基)-N6-((3R)-吡咯烷-3-基)-9H-咔唑-1,6-二甲酰胺
实施例51：3-(3,4-二氯苯基)-N6-(2-(吗啉-4-基)乙基)-9H-咔唑-1,6-二甲酰胺
实施例56：3-(3,4-二氯苯基)-N6-(2-(二甲基氨基)乙基)-9H-咔唑-1,6-二甲酰胺
实施例61：3-(3,4-二氯苯基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例73：(4-(1-氨甲酰基-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)-9H-咔唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
实施例76：3-(6-氯吡啶-3-基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例79：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例80：7-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)-3-苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例88：3-(3-甲氧基苯基)-7-((4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基)羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例96：3-(3-甲氧基苯基)-N7-甲基-N7-(2-(甲基磺酰基)乙基)-9H-咔唑-1,7-二甲酰胺
实施例101：N7-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1,7-二甲酰胺
实施例106：3-(3-甲氧基苯基)-7-((4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基)羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例120：7-((4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基)羰基)-3-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例124：3-(3-甲氧基苯基)-7-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例129：7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[2’,3’:4,5]吡咯并[2,3-b]吡啶-4-甲酰胺
实施例132：(8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-基)氨基甲酸2-氨基乙基酯
实施例135：(8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
实施例136：(8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-基)氨基甲酸苄酯
实施例140：3-(3,4-二氯苯基)-6-异丙氧基-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例142：8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸甲酯
实施例143：8-氨甲酰基-6-(3-甲氧基苯基)-9H-咔唑-4-羧酸甲酯
实施例145：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(吗啉-4-基羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例151：7-(吗啉-4-基羰基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例164：3-(2,4-二氯苯基)-6-(吗啉-4-基羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例166：3-(3,4-二甲氧基苯基)-6-(吗啉-4-基羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例180：3-(3,4-二氯苯基)-6-(2-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例183：6-(2-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例185：3-(3-氯苯基)-6-(2-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例190：(S)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-羟基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例194：6-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羰基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例196：6-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例197：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例203：8-(3-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[4,3-b]吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
实施例204：8-(3-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-6-甲酰胺盐酸盐
实施例210：7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例211：(S)-7-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例216：2-(3,4-二氟苯基)-7-(吗啉-4-基羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例227：2-(4-氯苯基)-7-(吗啉-4-基羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例245：7-(2-吗啉代乙氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例256：7-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)-2-(3-氯苯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例257：2-(3-氯苯基)-8-(吗啉代甲基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例281：7-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例309：2-(3-氯苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例310：2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例316：7-(哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例319：7-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例322：7-氨基-2-(4-(吗啉代甲基)苯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例323：7-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-2-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例324：2-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-7-(3-氧代吗啉代)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例344：2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例345：7-吗啉代-2-(5-(吗啉代甲基)噻吩-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例353：2-(3-氯-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例357：2-(3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例360：2-(3-氯-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例361：2-(4-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙氧基)-3-氯苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例373：2-(5-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩-2-基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例374：7-吗啉代-2-(4-(吗啉代甲基)呋喃-2-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例395：8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-羧酸
实施例402：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例403：7-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例404：7-(吗啉-4-羰基)-2-(4-吗啉代哌啶-1-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例405：2-(4-氨基哌啶-1-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例424：8-氨甲酰基-6-(2-氟-4-甲基苯基)-9H-咔唑-3-羧酸
实施例430：7-(吗啉-4-羰基)-3-(嘧啶-2-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例448：2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例451：2-(苯并[b]噻吩-5-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例454：2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例456：2-(苯并[d]噻唑-5-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例461：2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例462：2-(异噁唑-4-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例464：2-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例468：2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-7-(吗啉-4-羰基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例469：7-(吗啉-4-羰基)-3-苯基-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺
实施例479：7-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-间甲苯基-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例481：3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(吡啶-3-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例482：3-(3-氯-4-(吗啉代甲基)苯基)-7-(6-吗啉代吡啶-3-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例486：4-(8-氨甲酰基-6-(3-甲基-4-(吗啉代甲基)苯基)-9H-咔唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
实施例488：3-(6-甲基吡啶-3-基)-7-吗啉代-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例499：2-(6-环丙基吡啶-3-基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例500：2-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例501：2-(4-氯-3-甲基苯基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例503：2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-7-吗啉代-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例504：7-吗啉代-2-(6-吗啉代吡啶-3-基)-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-4-甲酰胺
实施例529：4-((8-氨甲酰基-6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-9H-咔唑-2-基)羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯
实施例532：3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-((3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例545：3-(3-氯-4-氟苯基)-7-(吗啉-4-羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例558：3-(4-(二甲基氨甲酰基)苯基)-7-(吗啉-4-基羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺
实施例579：7-(吗啉-4-基羰基)-3-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-9H-咔唑-1-甲酰胺，和
实施例584：3-(1,3-苯并噻唑-5-基)-7-(吗啉-4-基羰基)-9H-咔唑-1-甲酰胺。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1-12中任一项的化合物及药用载体。
14.权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于治疗骨髓增殖性疾病或多发性骨髓瘤的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述骨髓增殖性疾病选自红细胞增多症、特发性血小板减少症和骨髓纤维化。
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