EA022488B1

EA022488B1 - Ингибиторы jak2 и их применение для лечения миелопролиферативных заболеваний и злокачественной опухоли

Info

Publication number: EA022488B1
Application number: EA201270373A
Authority: EA
Inventors: Ашок В. Пьюрандэер; Джеймс В. Гребински; Эми Харт; Дженнифер Ингрим; Гретчен Шрёдер; Хунхе Ван
Original assignee: Бристол-Майерс Сквибб Кампани
Priority date: 2009-09-03
Filing date: 2010-09-02
Publication date: 2016-01-29
Also published as: NZ598521A; KR20120061951A; US20110059943A1; EP2473510B1; JP5567137B2; PT2473510E; JP2014167032A; ES2505270T3; TW201444841A; HRP20140814T1; PE20121150A1; ZA201202384B; US8202881B2; TWI515194B; CL2012000589A1; JP2013503890A; AR078157A1; AU2010289497B2; AU2010289497A1; KR101669311B1

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R, X, Y раскрыты в формуле изобретенияи их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы I ингибируют тирозинкиназную активность JAK2, что делает их применимыми в качестве антипролиферативных средств для лечения злокачественной опухули и других заболевания.

Description

Изобретение относится к новым соединениям, которые применимы в качестве противораковых/антипролиферативных средств. Настоящее изобретение также относится к способу применения соединений в лечении пролиферативных заболеваний, таких как злокачественная опухоль, и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.

Уровень техники

Попытки определить новые терапевтические подходы к лечению РП(-) миелопролиферативного заболевания были подкреплены наблюдениями конститутивной активации сигнального пути 1АК-8!а! у больных ΜΡΌ. В частности, однонаправленная мутация валина на фенилаланин по остатку 617 (1АК2У617Р) в 1АК2 наблюдалась у большинства больных РУ (95%), ЕТ (50-60%) и ΡΜΡ (50-60%) (табл. 2, Кга1оу1С8 с! а1., 2005; Вах1ет с! а1., 2005; ТсГГсп с! а1., 2005). Мутация У617Р находится на участке гена 1АК2, кодирующего псевдокиназный домен, который, как полагают, функционирует как автоингибиторный домен с регулированием тирозинкиназной активности 1АК2. Мутации в экзоне 12 1АК2, которые также приводят к конститутивной киназной активности 1АК2, также наблюдались с меньшей частотой (<5% при РУ и ЕТ) и взаимно исключались с повреждениями 1АК2-У617Р (Рагбапап с! а1., 2007; 8сой с! а1., 2007). 1АК2 является членом семейства нерецепторных тирозинкиназ, которое также включает 1АК1, Тук2 и 1АК3, и функционирует как медиатор передачи сигнала с рецептора цитокина (для обзора см. Миггау, 2007). При связывании цитокина с его собственным рецептором связанные с рецептором члены 1АК семейства активируются и фосфорилируют 8ТАТ, латентный фактор транскрипции, который при опосредованном 1АК фосфорилировании подвергается димеризации и транслокации в ядро для регулирования генной экспрессии. Генетические и биохимические исследования установили отдельные комбинации взаимодействия члена 1АК семейства с отдельным цитокиновым рецептором. Например, взаимодействие рецепторов эритропоэтина (ЕРО), тромбопоэтина (ТРО) и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ОМ-С8Р) приводит к преобладающей активации 1АК2 для опосредованной нисходящей передачи сигнала. В соответствии с патофизиологией МРИ, связанного с мутацией 1АК2-У617Р, эти цитокины способствуют дифференцировке и размножению клеточных типов, лежащих в основе развития РУ, ЕТ и РМР, соответственно. В отличие от других генных событий активации экспрессия 1АК2-У617Р не является достаточной для обеспечения трансформации в клеточных модельных системах, и была показана необходимость коэкспрессии цитокиновых рецепторов I типа, что подчеркивает важную функциональную зависимость взаимодействия 1АК-цитокиновый рецептор (Ьи с! а1., 2005). Интересно, что активирующие мутации в рецепторе ТРО (МРЬ, замена триптофана на лейцин по остатку 515), которые приводят к конститутивной активации 1АК2-8!а!, были выявлены у больных МРИ, страдающих 1АК2У617Р-негативными РМР и ЕТ (5% и 1%, соответственно) (Р1ктап с! а1., 2006). Эти наблюдения показывают, что передача сигнала 1АК-8!а! может быть активирована при МРЭ посредством мутации в нескольких точках пути взаимоисключающим образом, и предполагают возможность существования дополнительных мутаций пути при 1АК2-У617Р и МРР-^515Ь-негативной МРЭ.

Важное подтверждение передачи сигнала 1АК2 как ведущего фактора РП(-) МРЭ получили на моделях грызунов, у которых передача сигнала при мутации 1АК2-У617Р была восстановлена в компартменте стволовой кроветворной клетки. В некоторых лабораториях было продемонстрировано, что вирусная трансдукция 1АК2-У617Р в костный мозг мыши и последующая реимплантация реципиентным мышам воссоздавали некоторые аспекты МРЭ человека (ХУсгпщ с! а1. 2006, Ьасои! с! а1., 2006, Витт с! а1., 2006, 2ас1с8ка8 с! а1., 2006). Эти признаки включали повышенный гематокрит, спленомегалию от экстрамедуллярного гемопоэза, гранулоцитоз и фиброз костного мозга, каждый из которых также проявляется при истинной полицитемии. Интересно, что в отличие от состояния человека в этих мышиных моделях тромбоцитоз не наблюдался, и, как предполагается, был вызван вторичными генными событиями, которые участвуют в размножении тромбоцитов (ХУспид с! а1., 2006). Подобное воссоздание мутации рецептора ТРО (МРР-^515Ь) в костном мозге грызунов приводило к развитию миелопролиферативного заболевания с более быстрым началом, чем у животных с 1АК2-У617Р, что напоминало первичный миелофиброз, включающий спленомегалию, гепатомегалию и ретикулиновый фиброз костного мозга (РП<тап с! а1., 2006). Также в отличие от модели 1АК2-У617Р у мышей, экспрессирующих МРР-^515Ь, наблюдался сильный тромбоцитоз, возможно, указывающий на доминантную функцию рецепторной активации в размножении этой линии по сравнению с 1АК2-У617. Тем не менее, в совокупности эти наблюдения подчеркивают роль как МРР-^515Ь, так и 1АК2-У617Р как ведущих мутаций, лежащих в основе развития МРЭ у человека.

Ключевым вопросом генетической основы МРЭ является роль дополнительных генных событий, которые участвуют в развитии заболевания, помимо 1АК2 и МРЬ. Несколько доказательств свидетельствую о дополнительных генных изменениях в развитии МРЭ. Действительно, у больных МРЭ часто встречается митотическая рекомбинация с образованием двух аллелей 1АК2-У617Р, что указывает на отбор по клеточным клонам, гомозиготным по мутантной киназе (Ьсущс с! а1. 2005). В связи с этим важно получить животных с условным включением 1АК2-У617Р и определить фенотипические последствия гомозиготной нагрузки 1АК2-У617Р по сравнению с гетерозиготной. Кроме того, имеются данные о наследуемом через гаметы аллеле, который предшествует и предрасполагает пациентов к приобретению

- 1 022488

1АК2-У617Р (СоетШет с1 а1., 2005; Ьеуше с1 а1., 2006), а также о потере хромосомного участка 20с| у некоторых больных ΜΡΌ. Хотя конверсия ΜΡΌ в ЛМЬ клинически наблюдается на умеренных уровнях, а активирующие хромосомные транслокации 1ЛК наблюдаются при лейкозе, эпидемиологические данные свидетельствуют о сомнительности того, что 1АК2-У617Р является ведущим генным фактором в этом случае, что позволяет предположить, что для полной лейкозной трансформации необходимы дополнительные генные изменения (ТНеосНапДех е1 а1., 2007). Несмотря на эти замечания ингибирование 1АК2 низкомолекулярными ингибиторами является достаточным для модулирования развития заболевания на доклинических животных моделях, что позволяет предположить, что активации 1АК2 достаточно для поддержания ΜΡΌ (РатаДаш е1 а1., 2007). Будет важно идентифицировать эти дополнительные генные изменения и выяснить, как эти генные изменения участвуют в развитии заболевания РУ, ЕТ и РМЕ в связи с 1АК2-У617Р и МРЙ-\У515Й. Это также будет иметь важное значение для реализации подходов к выяснению, являются ли мутантными другие компоненты пути 1АК2 у больных ΜΡΌ, не связанных с приобретением мутаций 1АК2-У617Р, экзона 12 1АК2 или ΜΡΕ-Ψ515Ε.

В патентной публикация \νϋ 2006/122137 раскрываются соединения, которые применимы в качестве 1КК ингибиторов. В примере № А171 раскрывается соединение формулы

которое, как было выявлено, обладает слабой активностью в отношении к 1АК2 в анализе, описанном в настоящем документе ниже.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к соединениям формулы I, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений.

В соответствии с настоящим изобретением раскрыты соединения формулы I

или фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой С_1-4алкил; Υ представляет собой С1_-4алкил; К представляет собой

каждый из которых необязательно конденсирован с 5- или 6-членным углеродным кольцом, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным или гетероциклом, причем указанный гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из ΝΚ³ или 8, указанные конденсированные углеродное кольцо или гетероцикл необязательно замещены 0-3 К¹;

К¹ представляет собой Н, галоген, ΟΝ, С3-6алкил, замещенный 0-3 К^с, СР3, СОНК^аК^а, ΝΚΚ¹, СООК^Ь, 5>О2-С1-4алкил. С(О)К^Д, С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е, фуранил, тетрагидропиранил или пиридинил;

К² представляет собой Н, С1-6алкил, замещенный 0-3 К^с, С(О)О-С1-4алкил, 8О₂-С_1-.₁алкил, С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е, тетрагидропиранил;

К³ представляет собой Н, С(О)О-С_1-4алкил;

К^а представляет собой Н, С_1-6лкил, замещенный 0-3 К^е, Сз-бЦиклоалкил, замещенный 0-3 К^е, тетрагидропиранил или диоксотетрагидротиофенил;

К^ь представляет собой Н или С_1-6алкил;

К^с представляет собой Н, галоген, СН, ОН, О-С1_-4алкил, О-С1_-4алкил-О-С1_-4алкил, ΝΗ₂, НС_3-4алкил)₂, С(О)НС1_-4алкил)₂, 8О₂-С_1-4алкил или морфолинил или пиперазинил, каждый из которых необязательно замещен 0-1 С1_-4алкилом;

К^Д представляет собой С_1-6алкил или азеридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, диоксидотиоморфолинил или тетрагидропиранил, каждый из которых замещен 0-2 К^е; и

К^е представляет собой Н, галоген, СН, С_3-4алкил, ОН, О-С1_-4алкил, 8О₂-С_1-.₁алкил, ННС(О)-С_3-4алкил, морфолинил, ОС(О)-С1_-4алкил, С(О)ЖС_1-4алкил)₂ или О-С1-₄алкил-О-С1_-4алкил; при этом гетероцикл является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8.

В другом варианте осуществления представлены соединения формулы (I), где

- 2 022488

К представляет собой

каждый из которых необязательно замещен 0-3 К¹.

В другом варианте осуществления представлены соединения формулы (I), где Υ представляет собой метил и X представляет собой этил.

В другом варианте осуществления представлены соединения формулы (I), где К представляет собой

каждый из которых необязательно замещен 0-2 К¹.

К представляет собой

К¹ представляет собой Н, галоген, ΟΝ, С1-6алкил, замещенный 0-3 К^с, СР3, СОЫК^аК^а, СООК^Ь, §О2С1-4алкил, С(О)К^а, С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е или пиридинил;

К^а представляет собой Н, С1-6алкил, замещенный 0-3 К^е, С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е, тетрагидропиранил или диоксотетрагидротиофенил;

К^ь представляет собой Н или С_1-6алкил;

К^с представляет собой Н, галоген, ОН, О-С_1-4алкил, 8О₂-С_1-4алкил или морфолинил;

К¹ представляет собой С_1-6алкил или азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил или диоксидотиоморфолинил, каждый из которых замещен 0-2 К^е;

К^е представляет собой Н, галоген, СН ОН, О-С_1-6алкил. 8О₂-С_1-4алкил, NΗС(О)-С_1-6алкил или морфолинил.

К¹ представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, замещенный 0-3 К^с, СР3, СОНК^аК^а, СООК^Ь, С(О)К^а, С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е, или фуранил;

К² представляет собой Н, С1-6алкил, замещенный 0-3 К^с, §О2-С_1-6алкил, циклоалкил, замещенный 0- 3 022488

К^е, или тетрагидропиранил;

К³ представляет собой Н или С_1-6алкил, замещенный 0-3 К^е;

К^ь представляет собой Н или С1_-6алкил;

К^с представляет собой Н, галоген, ΟΝ, ОН, О-С_1-4алкил, О-С_1-4алкил-О-С_1-4алкил, ΝΗ₂, Ν(Ο_1-4 алкил)₂, С(О)^С_1-4алкил)₂, ЗО₂-С_1-4алкил или морфолинил или пиперазинил, каждый из которых необязательно замещен 0-1 С_1-6алкилом;

К⁴ представлет собой С_1-6алкил или морфолинил, пиперазинил или диоксидотиоморфолинил, каждый из которых замещен 0-2 К^е; и

К^е представляет собой Н, С_1-4алкил, ΟΝ, ОН, NΗС(О)-С_1-4алкил или морфолинил.

К представляет собой

К¹ представляет собой С_1-6алкил, замещенный 0-3 К^с и

К² представляет собой С_1-6алкил.

В другом варианте осуществления представлены соединения формулы (I), где соединение формулы (I) выбрано из представленных в качестве примера соединений.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения миелопролиферативного заболевания, такого как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и первичный миелофиброз, включая множественную миелому, нейробластому, глиобластому, системный мастоцитоз и гемобластозы, такие как острый миелоидный лейкоз (включая рефрактерный острый миелоидный лейкоз) и острый лимфоидный лейкоз.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I по настоящему изобретению для производства лекарственного препарата для лечения пролиферативного расстройства и/или злокачественной опухоли.

Настоящее изобретение может быть осуществлено в других конкретных формах без отклонения от его сущности или основных признаков. Настоящее изобретение охватывает все отмеченные в настоящем документе комбинации предпочтительных аспектов и/или вариантов осуществления настоящего изобретения. Подразумевается, что возможные варианты осуществления по настоящему изобретению могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных более предпочтительных вариантов осуществления. Также подразумевается, что каждый отдельный элемент предпочтительных вариантов осуществления представляет собой свой собственный независимый предпочтительный вариант осуществления. Кроме того, подразумевается, что для описания дополнительного варианта осуществления любой элемент варианта осуществления объединен со всевозможными другими элементами из любого варианта осуществления.

Определения

В настоящем описании могут быть использованы следующие определения терминов. Если не указано иное, первоначальное определение, предусмотренное в документе для группы или термина, подходит к такой группе или термину по всему настоящему описанию отдельно или в составе другой группы.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров. Если не указано иное, в настоящее изобретение включены все хиральные (энантиомерные и диастереоизомерные) и рацемические формы соединений по настоящему изобретению. В соединениях также может находиться много геометрических изомеров олефинов, двойных связей С=N и т.п., и все такие стабильные изомеры предусмотрены настоящим изобретением. Описаны цис- и трансгеометрические изомеры соединений по настоящему изобретению, и они могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Из предшествующего уровня техники хорошо известно, как получать оптически активные формы, например, путем повторного растворения рацемических форм или путем синтеза из оптически активных исходных веществ. Подразумеваются все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы и все геометрические изомерные формы структурной формулы, если конкретно не обозначена специфическая стереохимия или изомерная форма.

Используемый в настоящем документе термин замещенный означает, что каждый один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме замещены путем выбора из обозначенной группы при условии, что нормальная валентность атома не превышена, и что замещение приводит к стабильному

- 4 022488 соединению. Если заместитель представляет собой кетогруппу (т.е. =0), 2 атома водорода на атоме замещены. Кетоновые заместители не присутствуют в ароматических фрагментах. Используемые двойные связи в кольце представляют собой двойные связи, которые образованы между двумя смежными атомами в кольце (например, С=С, ί'.’=Ν или Ν=Ν).

Когда любая переменная (например, К³) встречается более одного раза в любом компоненте или формуле соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения при каждых других появлениях. Таким образом, например, если группа представлена как замещенная 0-2 К³, тогда указанная группа может необязательно быть замещена К³ группами числом до двух, и К³ при каждом случае выбран независимо от определения К³. Также комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

Если связь с заместителем представлена как перекрестная связь, связывающая два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом на кольце. Если заместитель представлен без указания атома, через который такой заместитель связан с оставшимся соединением настоящей формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям

В случаях, где в соединениях по настоящему изобретению присутствуют атомы азота (например, амины), они могут быть превращены в Ν-оксиды путем обработки окислителем (например, МСРВА и/или пероксидами водорода) для получения других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, считается, что все представленные и заявленные атомы азота охватывают как представленный атом азота, так и его производное Ν-оксид (Ν ^О).

Подразумевается, что используемые в настоящем документе термины алкил или алкилен включают как разветвленные, так и неразветвленные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие точно определенное число атомов углерода. Например, подразумевается, что Сыоалкил (или алкилен) включает О С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, С₈, С₉ и СА алкильные группы. Кроме того, например, С1-С₆алкил обозначает алкил, содержащий 1-6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть незамещенными или замещенными, таким образом один или несколько его атомов водорода замещены другой химической группой. Пример алкильных групп включает без ограничения метил (Ме), этил (Е1), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, трет-бутил), пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил) и т.п.

Подразумевается, что алкенил или алкенилен включают углеводородные цепи неразветвленной или разветвленной конфигурации и содержат одну или несколько двойных связей углерод-углерод, которые могут возникать в любом устойчивом положении вдоль цепи. Например, подразумевается, что С_2-6алкенил (или алкенилен) включает С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ алкенильные группы. Примеры алкенила включают без ограничения этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил, 4-метил-3-пентенил и т.п.

Подразумевается, что алкинил или алкинилен включает углеводородные цепи неразветвленной или разветвленной конфигурации и содержат одну или несколько тройных связей углерод-углерод, которые могут возникать в любом устойчивом положении вдоль цепи. Например, подразумевается, что С_2-6алкинил (или алкинилен) включает С₂, С₃, С₄, С₅ и С₆ алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т.п.

Гало или галоген включают в себя фтор, хлор, бром и йод.

Термин циклоалкил относится к циклическим алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Подразумевается, что С3-10циклоалкил включает С3, С4, С5, С6 и С7 циклоалкильные группы. Пример циклоалкильных групп включает без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п. Подразумевается, что используемый в настоящем документе термин углеродное кольцо или карбоциклический остаток означает любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое кольцо, каждое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких углеродных циклов включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил. циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, фторенил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Указанные выше соединенные мостиковой связью кольца также включены в определение углеродного цикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Если не указано иное, предпочтительные углеродные циклы представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и инданил. Подразумевается, что при использовании термина углеродное кольцо он включает в себя арил. Если один или несколько атомов углерода связаны с двумя несмежными атомами углерода возникает соединенное мостиковой связью кольцо. Предпочтительные мостики представляют собой один или два атома углерода. Отметим, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо соединено мос- 5 022488 тиковой связью, в мостике также могут находиться перечисленные для кольца заместители.

Термин арил относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородным группам, содержащим 6-12 атомов углерода в части кольца, таким как фенильная, нафтильная, бифенильная и дифенильная группы, каждая из которых может быть замещена.

Термин замещенный арил относится к арильной группе, замещенной, например, одним-четырьмя заместителями, такими как алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, замещенный арил, арилалкил, галоген, трифторметокси, трифторметил, гидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, арилокси, арилалкилокси, амино, алкиламино, ариламино, арилалкиламино, диалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамид, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, арилсульфониламин, сульфоновая кислота, алкилсульфонил, сульфонамидо, арилокси и т.п. Заместитель может быть дополнительно замещен гидрокси, галогеном, алкилом, алкокси, алкенилом, алкинилом, арилом или арилалкилом.

Термин гетероарил относится к необязательно замещенной ароматической группе, например, которая представляет собой 4-7-членную моноциклическую, 7-11-членную бициклическую или 10-15членную трициклическую кольцевую систему, которая содержит по меньшей мере один гетероатом и по меньшей мере одно содержащее атом углерода кольцо, например пиридин, тетразол, индазол.

Подразумевается, что используемые в настоящем документе термины гетероцикл, гетероциклил, гетероциклическая система или гетероциклическая группа означают стабильное 5-, 6- или 7членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и которое состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8; и содержит любую бициклическую группу, в которой любое из вышеопределенных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Г етероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т.е., Ν^Ό и 8(О)_Р). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е., N или ΝΡ.. где К представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе через любой гетероатом или атом углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанные в настоящем документе гетероциклические кольца могут быть замещенными на атоме углерода или азота, если получающееся соединение стабильно. Атом азота в гетероцикле необязательно может быть кватернизированным. Предпочтительно, если общее число атомов 8 и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не смежны друг с другом. Предпочтительно, чтобы общее число атомов 8 и О в гетероцикле было не более 1. Подразумевается, что при использовании термина гетероцикл он включает в себя гетероарил.

Примеры гетероциклов включают без ограничения акрилинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2.3-Ь] тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатионил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, охиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хинохалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Также включены конденсированное кольцо и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.

Предпочтительные 5-10-членные гетероциклы включают без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1Н-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, охиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатионил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.

Предпочтительные 5-6-членные гетероциклы включают без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индо- 6 022488 лил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включены конденсированное кольцо и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.

В другом варианте осуществления гетероциклы включают без ограничения пиридил, пиридинил, изоксазил, изохинолинил, тиенил, пиразолил. фуранил, пирролил, тиазолил, имидазолил, пиразинил, тиадиазолил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, инданонил, пиперазинил, пиранил или пирролил.

Также включены меньшие гетероциклы, такие как эпоксиды и азиридины.

Подразумевается, что используемые в настоящем документе термины ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил означают стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают по меньшей мере один гетероатом в гетероцикле, такой как атом серы, кислорода или азота. Гетероарильные группы включают без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил, бензодиоксан и т.п.Гетероарильные группы могут быть замещены или незамещены. Атом азота может быть замещен или незамещен (т.е., N или ΝΚ, где К представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены (т.е, Ν^Θ и δ(Ο)_ρ). Было отмечено, что общее число атомов δ и О в ароматическом гетероцикле не более 1. Соединенные мостиковой связью кольца также включены в определение гетероцикла. Если один или несколько атомов (т.е., С, О, N или δ) связаны с двумя несмежными атомами углерода или азота, то возникают соединенные мостиковой связью кольца. Предпочтительные мостики включают без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Отметили, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо соединено мостиковой связью, в мостике также могут находиться перечисленные для кольца заместители.

Термины карбоциклическое кольцо или углеродное кольцо относятся к стабильным, насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным, моно- или бициклическим углеводородным кольцам, содержащим 3-12 атомов. В частности, они включают моноциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, или бициклическое кольцо, содержащее 9 или 10 атомов. Подходящие значения включают циклопропан, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, дигидроинденил и тетрагидронафтил. Термин необязательно замещенный, так как он относится к карбоциклическому кольцу или углеродному циклу, в настоящем документе означает, что карбоциклическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких взаимозаменяемых положениях кольца одной или несколькими группами, независимо выбранными из алкила (предпочтительно, низшего алкила), алкокси (предпочтительно, низшего алкокси), нитро, моноалкиламино (предпочтительно, низшего алкиламино), диалкиламино (предпочтительно, ди[низший алкил]амино), циано, галогена, галоалкила (предпочтительно, трифторметила), алканоила, аминокарбонила, моноалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонила, алкиламидо (предпочтительно низшего алкиламидо), алкоксиалкила (предпочтительно, низшего алкокси[низшего алкила]), алкоксикарбонила (предпочтительно, низшего алкоксикарбонила), алкилкарбонилокси (предпочтительно, низшего алкилкарбонилокси) и арила (предпочтительно, фенила), причем указанный арил был необязательно замещен галогеном, низшим алкилом и низшими алкоксигруппами.

Термин гетероатомы включает кислород, серу и азот.

Соединения формулы I могут существовать в свободной форме (без ионизации) или могут образовывать соли, которые также подпадают под объем настоящего изобретения. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые), хотя применимы также другие соли, например, при выделении или очистке соединений по настоящему изобретению.

Соединения формулы I могут образовывать соли с щелочными металлами, такими как натрий, калий и литий, с щелочно-земельными металлами, такими как кальций и магний, с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, трибутиламин, пиридин и аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п.Специалистам настоящей области техники известно образование таких солей.

Соединения формулы I могут образовывать соли с разными органическими и неорганическими кислотами. Такие соли включают соли, образованные с хлоридом водорода, бромидом водорода, метансульфоновой кислотой, серной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, оксолиновой кислотой, малеиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой и т.д. (например, нитраты, фосфаты, бораты, тартраты, цитраты, сукцинаты, бензоаты, аскорбаты, салицилаты и т.п.). Специалистам настоящей области техники известно образование таких солей.

Кроме того, могут быть образованы цвиттерионы (внутренние соли).

Предусмотрены все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению или в смеси, или в чистой или по существу чистой форме. Определение соединений по настоящему изобретению охватывает все возможные стереоизомеры и их смеси. В особенности оно охватывает рацемические формы и выде- 7 022488 ленные оптические изомеры, характеризующиеся точно определенной активностью. Рацемические формы могут быть повторно растворены при помощи физических способов, таких как, например, фракционная кристаллизация, разделение или кристаллизация диастереомерных производных или разделение путем хиральной колоночной хроматографии. Отдельные оптические изомеры могут быть получены из рацематов традиционными способами, такими как, например, образование соли с оптически активной кислотой с последующей кристаллизацией.

Подразумевается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, которые встречаются в настоящих соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые характеризуются одинаковым атомным числом, но разными массовыми числами. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают дейтерий и тритий. Изотопы углерода включают ¹³С и ¹⁴С. Как правило, с применением соответствующего изотопно меченного реагента вместо использованного в ином случае немеченого реагента известными специалистам настоящей области техники традиционными методиками или способами, аналогичными описанным в настоящем документе, могут быть получены изотопно меченные соединения настоящего изобретения.

Соединения формулы I также могут находиться в формах пролекарства. Поскольку известно, что пролекарства усиливают многочисленные желательные качества фармацевтических препаратов (например, растворимость, биологическую доступность, технологические свойства и т.д.), соединения по настоящему изобретению могут быть доставлены в форме пролекарства. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение охватывает пролекарства заявленных в настоящем документе соединений, способы их доставки и содержащие их композиции. Подразумевается, что пролекарство включают любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное исходное лекарственное средство по настоящему изобретению ίη νίνο после введения такого пролекарства млекопитающему и т.д. Пролекарства по настоящему изобретению получают путем модификации присутствующих в соединении функциональных групп, в том смысле, что модификации расщепляются до исходного соединения или путем рутинной манипуляции, или ίη νίνο. Пролекарства включают соединения по настоящему изобретению, где гидрокси-, амино- или сульфгидрильная группа связаны с любой группой, которая при условии введения пациенту пролекарства по настоящему изобретению расщепляется с образованием свободной гидроксильной, свободной аминной или свободной сульфгидрильной группы, соответственно. Примеры пролекарств включают без ограничения ацетатные, формиатные и бензоатные производные спирта и амина.

Из предшествующего уровня техники хорошо известны различные формы пролекарств. Для примеров таких производных пролекарств см.:

a) Эемдп о£ Ртобгидк, ебЬеб Ьу Н. Випбдаагб, (Е15е\аег 1985) апб. Μβΐϋοάδ ίη Еп7ушо1оду, νοί. 112, рр. 309-396, ебЬеб Ьу К. У1ббет, е! а1. (Асабеш1с Рте88, 1985);

b) А ΤеxΐЬοοк ο£ Эгид Ие81дп апб ^еνе1οртеηΐ, ебЬеб Ьу Кгсъдаагб-кшьеп апб Н. Випбдаагб, СЬарЮг 5, Ие81дп апб АррЬса1юп ο£ Ргобтадз, Ьу Н. Випбдаагб, рр. 113-191 (1991); и

c) Н. Випбдаагб, Абνаηсеб Эгид ИеГОету К^1ете8, 8, 1-38 (1992).

Кроме того, подразумевается, что в объем настоящего изобретения также включены сольваты (например, гидраты) соединения формулы I. Способы сольватации являются общеизвестными из предшествующего уровня техники.

Подразумевается, что стабильное соединение и стабильная структура обозначают соединение, достаточно стойкое для того, чтобы смогло выдержать выделение из реакционной смеси с достаточной степенью чистоты, и технологию превращения в эффективный лекарственный препарат. Предпочтительно, чтобы перечисленные здесь соединения не содержали Ν-галоген, §(О)₂Н или §(О)Н группу.

Используемые в настоящем документе термины лечить или лечение охватывает лечение болезненного состояния у млекопитающих, в частности у людей, и включают: (а) профилактику возникновения болезненного состояния у млекопитающих, в частности, когда млекопитающие предрасположены к болезненному состоянию, но его наличие еще не диагостировано; (Ь) ингибирование болезненного состояния, т.е., подавление его развития; и/или (с) облегчение болезненного состояния, т е., вызывание регрессии болезненного состояния.

Подразумевается, что 'терапевтически эффективное количество включает количество соединения по настоящему изобретению, которое эффективно при условии введения отдельно или в комбинации. Также подразумевается, что терапевтически эффективное количество также включает количество комбинации эффективных для лечения заболевания соединений.

Кроме того, настоящее изобретение включает композиции, содержащие одно или несколько соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтически приемлемый носитель относится к общеизвестным из предшествующего уровня техники средам для доставки биологически активных средств животным, в частности, млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители сформулированы на основании ряда факторов в пределах компетенции специалистов в данной области техники. Они включают без ограничения, тип и природу сформулированного активного средства; субъект, которому вводили композицию, содержащую средство; предполагаемый путь введения композиции; и намеченное терапевтическое показание. Фармацевтически

- 8 022488 приемлемые носители включают как водную, так и не водную жидкую среду, а также разные твердые и полутвердые лекарственные формы. В дополнение к активному средству такие носители могут включать несколько разных ингредиентов и добавок, такие дополнительные ингредиенты были включены в состав по разным причинам, хорошо известным специалистам в данной области техники, например, для стабилизации активного средства, связующих и т.д. Описания подходящих фармацевтических приемлемых носителей и факторы их выбора были обнаружены в разных легкодоступных источниках, таких как, например, Кет1ид1ои'8 Рйагтасеийса1 8сюпсс5. 171Н сб. Маек РиЫЫйпд Сотрапу, Еабоп. РА, 1985, которые включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Применимость

Изобретение основывается на открытии, что определенные соединения являются ингибиторами протеинкиназ. Более конкретно, соединения, такие как описанные в настоящем изобретении, ингибируют протеинтирозинкиназную активность членов семейства рецепторов 1АК. Эти ингибиторы найдут применение в лечении пролиферативных заболеваний, зависящих от передачи сигнала одним или несколькими из этих рецепторов. Такие заболевания включают миелопролиферативные заболевания, солидные опухоли поджелудочной железы, предстательной железы, легкого, головы и шеи, молочной железы, толстой кишки, яичника, а также другие типы опухолей, включающие множественную миелому, меланому, нейробластому, глиобластому и гематологические злокачественные новообразования, такие как острый миелогенный лейкоз.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого носителя в лечении гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего. В частности, указанная фармацевтическая композиция, как предполагается, ингибирует рост и/или метастазирование тех первичных и рецидивных солидных опухолей, которые связаны с Е11-3 (Епъ-подобной киназой-3), 1АК2, 1АК3 и 1АК1, особенно тех опухолей, которые в значительной степени зависимы от 1АК2, в отношении их роста и распространения, включая, например, злокачественные опухоли системы крови, щитовидной железы, молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, или опухолей разнообразных типов, включая множественную миелому, меланому, нейробластому и глиобластому. В дополнение к активности 1АК2 ингибиторная активность по отношению к 1АК3/1АК1 или ТУК2 может быть применима в лечении определенных злокачественных опухолей, характеризующихся воспалительным компонентом.

Таким образом, согласно следующему аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного препарата для применения в достижении антипролиферативного эффекта у теплокровного животного, такого как человек.

Согласно следующему признаку настоящее изобретение относится к способу достижения антипролиферативного эффекта у теплокровного животного, такого как человек, нуждающийся в таком лечении, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в настоящем документе выше.

В силу способности ингибировать киназы Е11-3, 1АК2 и 1АК3 соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения пролиферативных заболеваний, включая злокачественную опухоль.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения разнообразных злокачественных опухолей, включающих без ограничения следующие:

карциному, включающую карциному мочевого пузыря (включая прогрессирующую и метастатическую злокачественную опухоль мочевого пузыря), молочной железы, толстой кишки (включая колоректальную злокачественную опухоль), почки, печени, легкого (включая мелко- и немелкоклеточную злокачественную опухоль легкого и аденокарциному легкого), яичника, предстательной железы, яичек, мочеполового тракта, лимфатической системы, прямой кишки, гортани, поджелудочной железы (включая экзокринную карциному поджелудочной железы), пищевода, желудка, желчного пузыря, шейки матки, щитовидной железы и кожи (включая плоскоклеточную карциному);

опухоли кроветворной системы лимфоидного происхождения, включающие лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому, гистиоцитарную лимфому и лимфому Беркитта;

опухоли кроветворной системы миелоидного происхождения, включающие острый и хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром, миелоидный лейкоз и промиелоцитарный лейкоз;

опухоли центральной и периферической нервной системы, включающие астроцитому, нейробластому, глиому и невриному;

опухоли мезенхимного происхождения, включающие фибросаркому, рабдомиосаркому и остеосаркому; и другие опухоли, включающие меланому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, семиному, фолликулярную злокачественную опухоль щитовидной железы и тератокарциному.

Изобретение относится к способам лечения лейкоза, миелопролиферативных заболеваний, таких

- 9 022488 как истинная полицитемия, эссениальная тромбоцитопения и миелофиброз, множественная миелома, злокачественная опухоль толстой кишки, злокачественная опухоль молочной железы и злокачественная опухоль желудка.

Антипролиферативное лечение, определенное в настоящем документе выше, может быть применено в качестве монотерапии или может включать в дополнение к соединению по настоящему изобретению одно или несколько других веществ и/или типов лечения. Такое лечение может быть осуществлено путем одновременного, последовательного или раздельного введения отдельных компонентов лечения. Соединения по настоящему изобретению также могут быть применимыми в комбинации с известными противораковыми и цитотоксическими средствами и типами лечения, включая облучение. При формулировании в виде фиксированной дозы в таких комбинированных продуктах используются соединения по настоящему изобретению в диапазоне дозировки, описанном ниже, и другое фармацевтически активное средство в одобренном диапазоне его дозировки. Соединения формулы I могут быть применены последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими средствами и лечением, включая облучение, когда комбинированный состав является неприемлемым.

Термин противораковое средство включает любое известное средство, которое является применимым для лечения злокачественной опухоли, включая следующие: 17а-этинилэстрадиол, диэтилстилбестрол, тестостерон, преднизон, флуоксиместерон, дромостанолон пропионат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднизолон, метилтестостерон, преднизолон, триамцинолон, хлоротрианисен, гидроксипрогестерон, аминоглутетимид, эстрамустин, медроксипрогестеронацетат, лейпролид, флутамид, торемифен, золадекс; ингибиторы матричной металлопротеиназы; ингибиторы УЕСТ, такие как антитела к УЕСР (Λνα®η®). и малые молекулы, такие как ΖΌ6474 и §и6668; ваталаниб, ΒΑΥ-43-9006, 8Ш1248, СР-547632 и СЕР-7055; ингибиторы НЕК 1 и НЕК 2, включая антитела к НЕК2 (херсептин); ингибиторы ЕСРК, включая гефитиниб, эрлотиниб, ΑΒΧ-ЕСР, ЕМ072000, 11Р8 и цетуксимаб; ингибиторы Е§5, такие как 8Β-715992, 8Β-743921 и МК1-833; ингибиторы рап Нег, такие как канертиниб, ЕКВ-569, С1-1033, АЕЕ-788, ХЬ-647, шАЬ 2С4 и С\У-572016; ингибиторы киназы, например, С1ееуес® и дазатиниб (8ргусе1®); Сакобех® (бикалутамид, А§1га Ζеηеса), тамоксифен; ингибиторы киназы МЕК-1, ингибиторы киназы МАРК, ингибиторы киназы ΡΙ3; ингибиторы РОСТ, такие как иматиниб; антиангиогенные и антиваскулярные средства, которые путем нарушения тока крови к солидным опухолям приводят злокачественные клетки в состояние покоя, лишая их питания; кастрацию, которая делает зависимые от андрогена карциномы непролиферативными; ингибиторы нерецепторных и рецепторных тирозинкиназ; ингибиторы интегриновой передачи сигнала; действующие на тубулин средства, такие как винбластин, винкристин, винорелбин, винфлунин, паклитаксел, доцетаксел, 7-0-метилтиометилпаклитаксел, 4-дезацетил-4метилкарбонатпаклитаксел, 3' -трет-бутил-3'-Ы-трет-бутилоксикарбонил-4-дезацетил-3 '-дефенил-3'-Ыдебензоил-4-О-метоксикарбонилпаклитаксел, С-4-метилкарбонатпаклитаксел, эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон Ό, дезоксиэпотилон А, дезоксиэпотилон В, [1§-[1К*,3К*(Е),7К*,10§*,11К*, 12К*,16§*]]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-3-[1-метил-2-(2-метил-4-тиазолил)этенил]-4-аза17-оксабицикло[14.1.0]гептадекан-5,9-дион (иксабепилон), [1§-[1К*,3К*(Е),7К*,10§*,11К*,12К*,16§*]]3-[2-[2-(аминометил)-4-тиазолил]-1-метилэтенил]-7,11-дигидрокси-8,8,10,12,16-пентаметил-4-17-диоксабицикло[14.1.0]-гептадекан-5,9-дион и их производные; ингибиторы СОК, антипролиферативные ингибиторы клеточного цикла, эпидофиллотоксин, этопозид, УМ-26; противоопухолевые ферменты, например, ингибиторы топоизомеразы I, камптотецин, топотекан, §N-38; прокарбазин; митоксантрон; платиновые координационные комплексы, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин; модификаторы биологического ответа; ингибиторы роста; антигормональные терапевтические средства; лейковорин; тегафур; антиметаболиты, такие как антагонисты пурина (например, 6-тиогуанин и 6-меркаптопурин; антагонисты глутамина, например, ΌΘΝ (АТ-125; б-оксонорлейцин); ингибиторы рибонуклеотидредуктазы; ингибиторы тТОК и гемопоэтические факторы роста.

Дополнительные цитотоксические средства включают циклофосфамид, доксорубицин, даунорубицин, митоксантрон, мелфалан, гексаметилмеламин, тиотепу, цитарабин, идатрексат, триметрексат, дакарбазин, Ь-аспарагиназу, бикалутамид, лейпролид, пиридобензоиндольные производные, интерфероны и интрелейкины.

В области медицинской онкологии традиционной практикой является применение комбинации различных форм лечения для каждого больного злокачественной опухолью. В медицинской онкологии другим компонентом(ами) такого лечения в дополнение к антипролиферативному лечению, определенному в настоящем документе выше, может быть хирургия, лучевая терапия или химиотерапия. Такая химиотерапия может охватывать три основные категории терапевтических средств:

(ί) антиангиогенные средства, которые действуют путем различных механизмов из тех, что определены в настоящем документе выше (например, линомид, ингибиторы функции интегрина ανβ3, ангиостатин, разоксан);

(ίί) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестогены (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, боразол, эксеместан), антигормоны, антипрогестогены, антиандрогены

- 10 022488 (например, флутамид, нилутамид, бикалутамид, ципротерон ацетат), агонисты и антагонисты ЬНКН (например, госерелин ацетат, лейпролид), ингибиторы тестостерон-5а-дигидроредуктазы (например, финастерид), ингибиторы фарнезилтрансферазы, противоинвазионные средства (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора активатора плазминогена урокиназного типа) и ингибиторы функции фактор роста, (такие факторы роста включают, например, БОР, БОР, тромбоцитарный фактор роста и фактор роста гепатоцитов, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста, такие как АуакДи® (бевацизумаб) и ЕгЫ1их® (цетуксимаб); ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонин киназы); и (ίίί) антипролиферативные/противоопухолевые лекарственные средства и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как антиметаболиты (например, антифолаты, такие как метотрексат, фторпиримидины, такие как аналоги 5-фторурацила, пурина и аденозина, цитозинарабинозид); интеркалирующие противораковые антибиотики (например, антрациклины, такие как доксорубицин, дауномицин, эпирубицин и идарубицин, митомицин-С, дактиномицин, метрамицин); производные платины (например, цисплатин, карбоплатин); алкилирующие средства (например, мустраген, мелфалан, хлорамбуцил, бусулфан, циклофосфамид, ифосфамид, нитрозомочевины, тиотепа; антимитотические средства (например, подобные алкалоидам барвинка винкристин, винорелбин, винбластин и винфлунин) и таксоиды, такие как Тахо1 (паклитаксел), ТахоЮге (доцетаксел), и новейшие направленные на микротрубочки средства, такие как аналоги эпотилона (иксабепилон), аналоги дискодермолида и аналоги элеутеробина; ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан); ингибиторы клеточного цикла (например, флавопиридолы); модификаторы биологических ответов и протеасомные ингибиторы, такие как Уе1саДе (бортезомиб).

Как указано выше, соединения формулы I по настоящему изобретению представляют интерес, благодаря их антипролиферативным эффектам. Такие соединения по настоящему изобретению, как ожидается, будут применимыми для лечения широкого диапазона болезненных состояний, включающих злокачественную опухоль, псориаз и ревматоидный артрит.

Более конкретно, соединения формулы I применимы в лечении разнообразных злокачественных опухолей, включающих без ограничения следующие:

карциному, включая карциному предстательной железы, панкреатическую протоковую аденокарциному, молочной железы, толстой кишки, легкого, яичника, поджелудочной железы и щитовидной железы;

опухоли центральной и периферической нервной системы, включая нейробластому, глиобластому и медуллобластому;

гематологические злокачественные опухоли, такие как острый миелогенный лейкоз (АМТ), и другие опухоли, включая меланому и множественную миелому.

В связи с ключевой ролью киназ в регуляции клеточной пролиферации в целом ингибиторы могут выступать в качестве обратимых цитостатических средств, которые могут быть применимыми в лечении любого патологического процесса, который характеризуется аномальной клеточной пролиферацией, например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, семейный аденоматоз толстой кишки, нейрофиброматоз, легочный фиброз, артрит, псориаз, гломерулонефрит, рестеноз после ангиопластики или сосудистой хирургии, образование гипертрофического рубца и воспалительное заболевание кишечника.

Соединения формулы I особенно применимы в лечении опухолей, имеющих высокую встречаемость тирозинкиназной активности, таких как опухоли предстательной железы, толстой кишки, головного мозга, щитовидной железы и поджелудочной железы. Благодаря введению композиции (или комбинации) соединений по настоящему изобретению, развитие опухолей у млекопитающего хозяина снижается.

Соединения формулы I также могут быть применимыми в лечении других злокачественных заболеваний (таких как острый миелогенный лейкоз).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие активный ингредиент, могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например, такую как таблетки, пастилки, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы или сиропы или эликсиры.

При введении соединения в соответствии с настоящим изобретением человеку суточная дозировка, как правило, будет определяться назначением врача, при этом дозировка обычно варьирует в зависимости от возраста, массы тела, пола и реакции отдельного пациента, а также от тяжести симптомов у пациента.

При формулировании в виде фиксированной дозы в таких комбинированных продуктах используются соединения по настоящему изобретению в диапазоне дозировки, описанном выше, и другое фармацевтически активное средство или лечение в одобренном диапазоне его дозировки. Соединения формулы I также могут быть введены последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими средствами, когда комбинированный состав является неприемлемым. Настоящее изобретение не ограничивается последовательностью введения; соединения формулы I могут быть введены или до, или после

- 11 022488 введения известного противоракового или цитотоксического средства(средств).

Соединения могут быть введены в диапазоне дозировки от около 0,05 до 200 мг/кг/сутки, предпочтительно менее чем 100 мг/кг/сутки, в одной дозе или в 2-4 дробных дозах.

Дозировка и состав

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в составе таких пероральных лекарственных форм, как таблетки, капсулы (каждая из которых включает составы замедленного высвобождения или регулируемого по времени высвобождения), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут быть введены во внутривенной (болюсной или инфузионной), внутрибрюшинной, подкожной или внутримышечной форме, причем все используемые лекарственные формы хорошо известны среднему специалисту в области фармации. Они могут быть введены отдельно, но обычно будут вводиться с фармацевтическим носителем, выбранным на основе выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.

Режим дозировки для соединений по настоящему изобретению будет, конечно, варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного средства, способ и путь его введения; вид, возраст, пол, состояние здоровья, медицинское состояние и масса тела реципиента; природа и степень симптомов; вид сопутствующего лечения; частота лечения; путь введения, почечная и печеночная функция пациента и желаемый эффект. Врач или ветеринар может определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, необходимого для лечения злокачественной опухоли.

В качестве общей рекомендации суточная пероральная доза каждого активного ингредиента при использовании для указанных эффектов будет находиться в диапазоне от около 0,001 до 1000 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,001 до 100 мг/кг массы тела в сутки и наиболее предпочтительно от около 0,001 до 20 мг/кг/сутки. При внутривенном введении наиболее предпочтительные дозы будут находиться в диапазоне от около 0,1 до около 10 мг/кг. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в одной суточной дозе, или общая суточная доза может быть введена дробными дозами за два, три или четыре раза в сутки.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных сред или чрескожными путями с использованием чрескожных пластырей. При введении в форме чрескожной системы доставки введение дозировки будет, конечно, непрерывным, а не периодическим, в течение всего режима введения.

Соединения обычно вводятся в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (совместно названными в настоящем документе фармацевтическими носителями), соответственно выбранными по отношению к предполагаемой форме введения, а именно, пероральным таблеткам, капсулам, эликсирам, сиропам и т.п., и в соответствии с традиционной фармацевтической практикой.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть скомбинирован с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, фосфат дикальция, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме пероральные лекарственные компоненты могут быть скомбинированы с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п.Более того, если желательно или необходимо, в смесь также могут быть включены подходящие связывающие средства, смазывающие вещества, разрыхлители и красители. Подходящие связывающие средства включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воск и т.п. Смазывающие средства, применяемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают без ограничения крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из разнообразных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих лекарственное средство носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть соединены с классом биоразлагаемых полимеров, применимых для достижения регулированного высвобождения лекарственного средства, например, полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоацилаты и сшитые или амфипатичесукие блок- 12 022488 сополимеры гидрогелей.

Лекарственные формы (фармацевтические композиции), подходящие для введения, могут содержать от около 1 мг до около 1000 мг активного ингредиента на единицу дозировки. В таких фармацевтических композициях активный ингредиент, как правило, будет присутствовать в количестве около 0,1-95 мас.% от общей массы композиции.

Желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Подобные разбавители могут быть использованы для создания прессованных таблеток. И таблетки, и капсулы могут быть изготовлены как продукты замедленного высвобождения для обеспечения непрерывного высвобождения лекарственного препарата в течение часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты пленкой для маскировки какого-либо неприятного вкуса и для защиты таблетки от атмосферного воздействия, или покрыты энтеросолюбильным покрытием для селективной дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут содержать краситель и вкусовую добавку с целью увеличения приемлемости для пациента.

В основном, подходящими носителями для парентеральных растворов являются вода, подходящее масло, солевой раствор, водная декстроза (глюкоза) и растворы родственных сахаров, и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат растворимую в воде соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие средства и, если необходимо, буферные вещества. Подходящими стабилизирующими средствами являются противоокислительные средства, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, или отдельно, или в комбинации. Также используются лимонная кислота и ее соли и ΕΌΤΆ натрия. К тому же парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалкония хлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.

Подходящие фармацевтические носители описаны в Кеш1п§1оп'8 Рйагтасеийса1 Зсюпссх. Маек РиЬйкйшд Сотрапу, стандартный текст ссылки в этой области.

Биологические анализы Анализ тирозинкиназы ЛАК2

Анализы выполняли в 384-луночных планшетах с У-образным дном. Окончательный аналитический объем составлял 30 мкл, полученный путем 15 мкл добавлений фермента и субстратов (меченный флуоресцеином пептид и АТФ) и тестируемых соединений в аналитический буфер (100 мМ ΗΕΡΕ8, рН 7,4, 10 мМ МдС1₂, 25 мМ бета-глицерофосфата, 0,015% Вгу35 и 4 мМ ΌΤΤ). Реакцию инициировали комбинацией 1ΆΚ2 с субстратами и тестируемыми соединениями. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин и реакцию прекращали добавлением 45 мкл 35 мМ ΕΌΤΑ к каждому образцу. Реакционную смесь анализировали на Сайрег ЬаЬСЫр 3000 с помощью электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные ингибирования рассчитывали путем сравнения с реакциями в контроле без фермента для 100% ингибирования и с реакциями только в среде для 0% ингибирования. Окончательная концентрация реагентов в анализах составляла для АТФ 30 мкМ; для флуоресцентного пептида 1ΛΚ2 1,5 мкМ; для 1ΛΚ2 1 нМ и для ΌΜ8Θ 1,6%. Строили кривые зависимости от дозы для определения концентрации, необходимой для ингибирования 50% киназной активности (1С₅₀) Соединения растворяли при 10 мМ в диметилсульфоксиде (ΌΜ8Θ) и оценивали в одиннадцати концентрациях, каждую в двух повторностях. Значения 1С₅₀ получали с помощью нелинейного регрессионного анализа.

Анализ тирозинкиназы ЛАК3

Анализы выполняли в 384-луночных планшетах с У-образным дном. Окончательный аналитический объем составлял 30 мкл, полученный путем 15 мкл добавлений фермента и субстратов (меченный флуоресцином пептид и АТФ) и тестируемых соединений в аналитический буфер (100 мМ ΗΕΡΕ8, рН 7,4, 10 мМ МдС1₂, 25 мМ бета-глицерофосфата, 0,015% Вгу35 и 4 мМ ΌΤΤ). Реакцию инициировали комбинацией 1ΆΚ3 с субстратами и тестируемыми соединениями. Реакционную смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин и реакцию прекращали добавлением 45 мкл 35 мМ ΕΌΤΑ к каждому образцу. Реакционную смесь анализировали на Сайрег ЬаЬСЫр 3000 с помощью электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные ингибирования рассчитывали путем сравнения с реакциями в контроле без фермента для 100% ингибирования и реакциями только в среде для 0% ингибирования. Окончательная концентрация реагентов в анализах составляла для АТФ 8 мкМ; для флуоресцентного пептида 1ΛΚ3 1,5 мкМ; для 1ΆΚ3 2,5 нМ и для ΌΜ8Θ 1,6%. Строили кривые зависимости от дозы для определения концентрации, необходимой для ингибирования 50% киназной активности (1С₅₀). Соединения растворяли при 10 мМ в диметилсульфоксиде (ΌΜ8Θ) и оценивали в одиннадцати концентрациях, каждую в двух повторностях. Значения 1С₅₀ получали с помощью нелинейного регрессионного анализа.

Анализ ингибирования клеточной пролиферации

Соединения оценивали по их способности ингибировать клеточную пролиферацию с использованием анализа, с помощью которого измеряют включение тимидина в ДНК делящейся клетки, что напрямую

- 13 022488 коррелирует с числом клеток. Клетки 8ЕТ-2 высевали при 10000 клеток/лунка на 96-луночные планшеты и культивировали в течение 24 ч в ΗΡΜΙ-1640, дополненной 20% эмбриональной телячьей сыворотки, перед добавлением тестируемых соединений. Соединения разбавляли культуральной средой так, чтобы окончательная концентрация диметилсульфоксида никогда не превышала 0,1%. После добавления соединений клетки культивировали еще дополнительно 72 ч перед определением клеточной пролиферации путем измерения синтеза ДНК с включением 3Н-тимидина.

Соединения, описанные в настоящем документе, тестировали в анализе 1АК2 и ингибирования клеточной пролиферации, описанном выше. Получали следующие результаты.

Таблица 1

Соединения, описанные в настоящем документе, протестировали в одном или нескольких из определенных выше анализов и нашли их активными

С. Анализ ίη νίνο.

Соединение, введенное в подходящую среду, вводили мышам либо в виде перорального болюса, либо внутрибрюшинной или подкожной инъекцией мышам Ва1Ь/С. Образцы крови собирали путем глазного кровопускания или сердечной пункции в различные точки времени после введения соединения. Аликвоты (90 мкл) крови помещали в 96-луночный планшет. В каждую лунку вносили разбавленный раствор (5 мкл) мышиного тромбопоэтина (тТΡΟ; Ρеρ^οΐесЬ) (разбавленного 1:1000 в άΡΒδ/ΒδΆ, 2 мкл в 2 мл άΡΒδ/ΒδΆ) для стимуляции пути. Планшеты инкубировали при 37°С на водяной бане в течение 10 минут. В каждую лунку добавляли 1,5 мл фиксирующего/лизирующего раствора (от ΒΌ Вюкиепсек). Затем образцы инкубировали при 37°С в течение 15 мин для обеспечения лизиса красных кровяных клеток (КВС). Планшеты центрифугировали при 2000 оборотов в минуту и аспирировали с использованием 96-луночного аспиратора У&Е. Клетки промывали άΡΒδ, повторно центрифугировали, повторно суспендировали и переносили в стандартный 96-луночный планшет. Клетки дважды промывали άΡΒδ с последующим добавлением С.Н61 Р1ТС (от еΒ^08С^еηсе8) для окрашивания рецепторов поверхности в течение 45 мин в темноте при комнатной температуре. Затем клетки промывали в άΡΒδ и пермеабилизировали для окрашивания р8ТАТ5 следующим образом: добавляли 200 мкл буфера для пермеабилизации III (от ΒΌ Β^ο8с^еηсе) и образцы инкубировали на льду в течение 30 мин, а затем образцы дважды промывали άΡΒδ/1% ΒδΆ и повторно суспендировали в 100 мкл άΡΒδ/ΒδΑ содержащем антитела 81а15 (ρΥ695) А1еха 647. Образцы инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 45 минут, дважды промывали и повторно суспендировали в 10 мкл антител 81а15 (ρΥ695) А1еха 647, использованных для добавления в образец. Образцы повторно суспендировали в 200 мкл άΡΒδ/ΒδΆ и прогоняли на РАС8Сайо, изображения образца обрабатывали с использованием программного обеспечения для анализа Бка 6 и Ρίονίο 8.5.3.

Данные для примера 26 Кратность уровней ТРО р8ТАТ5

Среда . ,

1ми1ммк%Я[' ш У * ' ' мг/кг, 3 20 мг/кг, б ч 50 мг/кг, 3 ч 50 мг/кг, б ч мг/кг

- 14 022488

Ιη νίνο данные для примера 73

Среда _МГ/_КГ( мг/кг, μγ/κγ,μγ/κγ, мг/кг, мг/кглг/кгзлг/кг, мг/кг мг/кг, μγ/κγ,μγ/κγ, μγ/κγλιγ,’κγλιγ-'κγ. 1ч 2ч 4ч 6ч 8ч 1ч 2ч 4ч 6ч 8ч 1ч 2ч 4ч 6ч 8ч

Данные для примера 74

Данные для примера 76

Аббревиатуры

В описании способов получения и примерах могут быть применены следующие аббревиатуры: ч = часы;

ИСМ = дихлорметан;

ТНР = тетрагидрофуран;

НРЬС = высокоэффективная жидкостная хроматография;

ΌΙΕΑ = диизопропилэтиламин;

ί-РгОН = изопропиловый спирт;

ТРА = трифторуксусная кислота;

мин = минуты;

ΌΜΕ = диметилформамид;

ЕЭС = Ы-(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид;

НОВ! = гидроксибензотриазол;

ΝΜΡ = Ν-метилпиролидинон;

ΕίΘΛο = этилацетат;

АсОН = уксусная кислота;

Реагент ВОР = гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония; Насыщенный солевой раствор = насыщенный водный раствор хлорида натрия;

Εΐ₃Ν = триэтиламин;

1_К = время удерживания;

к.т. - комнатная температура;

NС8 = Ν-хлорсукцинамид;

ΝΒ8 = Ν-бромсукцинамид;

N18 = Ν-йодсукцинамид.

Способы получения

С применением показанного на схеме 1 общего способа могут быть получены соединения общей формулы I, в которой группа К представляет собой тиазол (как в 1а1), а группы К¹ и К² представляют собой СР₃ или алкил или циклоалкил, или они сцеплены с образованием насыщенного карбоциклического или гетероциклического кольца, или где группа К² представляет собой СООК^Ь Дихлорзамещенное промежуточное соединение II (полученное с использованием опубликованной в \УО 200612237 методики) может быть объединено с 2,4-диметоксибензилом, и полученный вторичный амин кэпировали подходящей защитной группой (Вос) (III). Второй атом хлора может быть превращен в соответствующий амин (IV) посредством промежуточного соединения бензофенонимина. Аминосоединение может быть галогенировано до промежуточного соединения V. Соединение V могут подвергать опосредованному переходным металлом образованию индольного кольца и полученный азот индола кэпировали этилйодидом с получением соединения VI. Путем гидролиза сложного эфира с последующим образованием амидной связи и отщепления защитных групп с кислотной обработкой будет получен амин VII. Амин VII может быть превращен в тиомочевину VIII первым сцеплением с бензоилизотиоцианатом с последующей обработкой водным основанием. Образование тиазола может быть осуществлено путем конденсации с производным а-бромкетона (К'СНВгСОК²).

Схема 1

С применением схемы 2 могут быть получены соединения общей формулы М, в которой группа К¹представляет собой СОNК^аК^а. Промежуточное соединение тиомочевины (VIII) может быть соединено с ЕЮ₂ССНВгСОК^! с получением сложного эфира тиазола (IX). Сложный эфир может быть гидролизирован, и кислота может быть сцеплена с амином с получением производного тиазоламида ^а).

Схема 2

- 16 022488

Подобным образом с применением показанного на схеме 3 общего протокола могут быть получены соединения общей формулы Ы3, в которой группа К¹ представляет собой СОНК^аК^а.

Схема 3 р* г. А *-

О Ν^ΑΝ ΜΗ о Ν ΝΗ ³ р* Ν'! СО₂М а- РихУлР

ЫаОН (иод ); ИЫК’КУ р*

НАТО, Р1РЕА _ [>-Ν

ΝСОЫК’К’

Π χ^Ν Υ>^κί σ 1·ν>Γ'№Ι 5

1аЗ

Путем конденсации а,а'-дигалогенкетона могут быть получены соединения общей формулы I;·!. в которой К¹ представляет собой галоген (С1, Вг или I), как показано на схеме 4.

Схема 4

Альтернативно, производное тиомочевины VIII при комнатной температуре может быть превращено в С-5 незамещенный тиазол XI и затем сразу галогенировано с применением электрофильного источника галогена или путем металлирования с последующим гашением электрофильным галогенирующим средством (схема 5).

Схема 5

Р*

Ν-ΐ

О Ν Ν ΝΗ ΜΗ₂VIII

0' Ν Ν ΝΗ XI

Ου&κτφτορ или N05 нли ΝΈ5 или N18 или сВиГл. вслед за Селекгфтором или или ΝΓ5 [V

На1

О Ν Ν ΝΗ 1а4

С применением показанной на схеме 6 обычной методики синтеза могут быть синтезированы соединения общей формулы 1а5, в которой К¹ представляет собой 8О₂К^Ь

Схема 6

С применением схемы 7 могут быть получены соединения общей формулы I;·!, в которой К¹ и К²объединены с образованием ароматического или гетероароматического кольца.

Схема 7

Альтернативно, эти соединения могут быть получены путем первого сцепления анилина или гетероанилина (XVI) с изотиоцианатом (XV) с последующим окислительным образованием кольца (схема 8).

- 17 022488

Схема 8

С применением показанной на схеме 9 обычной методики синтеза могут быть получены соединения общей формулы 1Ы. Анилин VII может быть объединен с соединением XVII у-дитиометилкетона (полученным при комнатной температуре с применением методики, описанной у §уп1ей, р 2331 (2008)) при основных условиях для получения XVIII. Путем постадийной конденсации Вос-защищенного производного гидразина может быть получен необходимый пиразол Φ1.

Схема 9 ^ί>

о Ν ννη,

ΝΤ,

Ме$ XVII

О Ν^Ν^ΧΝ > Η

XVIII

8Ме θ

Κ'ΝφαΟΝΗί, АсОН, 35- Γχ \

40°С; НС0_гН шш ΤΡΑ, 60Τ П*

-* ν-ν »,^Η

Соединения общей формулы Φ1 или Ш1 и 1Ш также могут быть получены путем сцепления производного галогена С-4 (XIX) с соответствующим образом замещенным производным 2-аминопиразола (XX) путем осуществления взаимодействия, катализированного переходным металлом (схема 10).

Схема 10

С применением схемы 11 могут быть синтезированы соединения общей формулы ГЬ2, в которой К²группа представляет собой СОЫК^аК^а. Анилин VII может быть объединен с производным удитиометилкетона XXII, (полученный с применением методики из Те1гаНеФоп, р 2631 (2003)) с получением промежуточного соединения XXIII. Путем постадийной конденсации Вос-защищенного производного гидразина может быть получен необходимый альдегид пиразола XXIV. Альдегид может быть окислен с применением оксона или гипохлорита натрия с получением карбоновой кислоты XXV. Пиразоламид !Ь2 может быть получен путем соединения кислоты XXV с амином.

Схема 11

- 18 022488

С применением показанного в схеме 12 общего протокола могут быть получены соединения общей формулы 1с1. Анилин VII может быть соединен с хлорацетилхлоридом и полученный амид может быть обработан тиоамидом (Κ²0δΝΗ₂) с получением тиазола к1.

Схема 12

В соответствии со схемой 13 могут быть получены соединения общей формулы И1. При условиях реакции дегидратации ранее описанное производное изотиоцианата XV может быть объединено с амидином XXV с получением 1,2,4-тиадиазола (Ш1).

Схема 13

С применением показанной на схеме 14 методики синтеза могут быть получены соединения общей формулы Изотиоцианат XV может быть объединен с азидом XXVI в присутствии фосфина с получением 1,3-оксазола Iе1.

Схема 14

С применением показанной на схеме 15 методики синтеза могут быть получены соединения общей формулы Iд1. Амин VII может быть объединен с ацилизотиоцианатом XXVII. Ацилтиоуреидо может быть конденсирован с производным гидразина с получением производного 1,2,4-триазола ^1.

Схема 15

Пример 1.

Примеры

^^Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(тиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3Ь] пиридин-7-карбоксамид.

1А. Получение 6-хлор-^(2,4-диметоксибензил)-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина

В 200 мл круглодонной колбе растворяли 4,6-дихлор-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин (15 г, 74,2 ммоль) (полученный согласно ΛΘ 2006122137 в примере А1.5) в 2,4-диметоксибензиламине (25 мл, 166 ммоль). На протяжении 3 ч реакционную смесь нагревали до 110°С и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и путем осаждения отделяли твердое вещество коричневого цвета. Путем вакуумной фильтрации получали твердое вещество коричневого цвета. Твердое вещество промывали этилаце- 19 022488 татом и гексаном с получением 6-хлор-Ы-2,4-диметоксибензил)-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амина (23,459 г, выход 95%) в виде твердого вещества кремового цвета.

МЗ (ΕδΙ) масса/заряд 333,0 (М+н).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-б₆) δ ррт 8,05 (5, 1Н), 7,17 (!, 1Н, 1=6,19 Гц), 7,06 (б, 1Н, 1=8,25 Гц), 6,87 (5, 1Н), 6,55 (б, 1Н, 1=2,47 Гц), 6,42 (бб, 1Н, 1=8,52, 2,47 Гц), 4,54 (б, 2Н, 1=5,77 Гц), 3,82 (5, 3Н), 3,74 (5, 3Н), 3,72 (5, 3Н).

1В. Получение трет-бутил-6-хлор-1-метил-1Н-имидазо[4.5-с]пиридин-4-ил-(2.4-диметоксибензил) карбамата

К раствору 6-хлор-И-(2,4-диметоксибензил)-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амина (пример 1А, 0,63 г, 1,893 ммоль) в тетрагидрофуране (38 мл), охлажденном до -78°С, медленно добавляли ИаНМОЗ (1,0 М ТНР, 2,366 мл, 2,366 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли ВОС₂О (0,483 мл, 2,082 ммоль). Холодную баню удаляли и реакцию оставляли нагреваться до к.т. в течение ночи. При помощи НРЬС наблюдали ~50% преобразования. Раствор повторно охлаждали до -78°С. Добавляли ЫаНМПЗ (1,0 М ТНР, 2,366 мл, 2,366 ммоль) и смесь перемешивали 30 мин перед добавлением ВОС₂О (0,483 мл, 2,082 ммоль). Холодную баню удаляли и реакционную среду нагревали до комнатной температуры 5 ч. При пониженном давлении растворитель удаляли и остаток делили между этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с применением колонки 1ЗСО 40д и с элюированием 50-100% этилацетатом/гексаном с получением трет-бутил-6-хлор-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил-(2,4-диметоксибензил)карбамата (0,638 г, выход 78%) в виде белого пенистого твердого вещества.

МЗ (ΕδΙ) масса/заряд 433,0 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,91 (5, 1Н), 7,47 (б, 1Н, 1=8,31 Гц), 7,19 (5, 1Н), 6,38 (бб, 1Н, 1=8,31, 2,52 Гц), 6,32 (б, 1Н, 1=2,52 Гц), 5,13 (5, 2 Н), 3,80 (5, 3Н), 3,74 (5, 3 Н), 3,59 (5, 3Н), 1,40 (5, 9 Н).

1С. Получение трет-бутил-2,4-диметоксибензил(6-(дифенилметиленамино)-1-метил-1Н-имидазо [4,5-с] пиридин-4 -ил)карбамата

В смесь трет-бутил-6-хлор-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил-(2,4-диметоксибензил) карбамата (пример 1В, 0,638 г, 1,474 ммоль), бензофенонимина (0,297 мл, 1,769 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (0,270 г, 0,295 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (0,256 г, 0,442 ммоль) и карбоната цезия (0,672 г, 2,063 ммоль) добавляли безводный диоксан (4 мл). Реакционную смесь в течение ночи нагревали до 90°С. После охлаждения до к т. растворитель удаляли в вакууме. Остаток делили между этилацетатом и водой. Органический слой дважды промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи флэшхроматографии с применением колонки 1ЗСО 40д и с элюированием 50-100% этилацетатом/гексаном с получением трет-бутил-2,4-диметоксибензил(6-(дифенилметиленамино)-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)карбамата (0,757 г, выход 89%) в виде светло-желтого твердого вещества.

МЗ (ΕδΙ) масса/заряд 414,0 (М-СРЦ+2Н).

Ή ЯМР (400 МГц. ПМЗО-с1₆) δ ррт 8,16 (5, 1Н), 7,67 (бб, 2Н, 1=8,56, 1,51 Гц), 7,44-7,60 (т, 3Н), 7,25 (б, 1Н, 1=8,31 Гц), 6,96-7,11 (т, 4Н), 6,87 (5, 1Н), 6,46 (б, 1Н, 1=2,52 Гц), 6,33 (бб, 1Н, 1=8,56, 2,27 Гц), 4,52 (5, 2Н), 3,70 (5, 3Н), 3,69 (5, 3Н), 3,67 (5, 3Н), 1,25 (5, 9Н).

1Ό. Получение трет-бутил-6-амино-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил-(2.4-диметоксибензил) карбамата

В 1000 мл круглодонной колбе перемешивали трет-бутил-2,4-диметоксибензил(6-(дифенилметиленамино)-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил)карбамат (пример 1С, 9,2 г, 15,93 ммоль) в ТНР (50 мл). Добавляли 1н. НС1 (33 мл). Через 2 мин реакцию гасили 1н. ИаОН (65 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток сушили в вакууме 1 ч и растирали с простым эфиром (4х). Трет-бутил-6-амино- 20 022488

1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил-(2,4-диметоксибензил)карбамат (6,587 г, 15,93 ммоль, выход 100%) выделяли в виде твердого вещества кремового цвета. Вещество переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 413,0 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)М8О-б₆) δ ррт 7,93 (5, 1Н), 7,44 (б, 1Н, 6=8,31 Гц), 6,44 (б, 1Н, 1=2,27 Гц), 6,35 (бб, 1Н, 1=8,56, 2,27 Гц), 6,25 (5, 1Н), 5,58 (5, 2 Н), 4,87 (5, 2Н), 3,67 (5, 6Н), 3,63 (5, 3Н), 1,30 (5, 9Н).

1Ε. Получение трет-бутил-6-амино-7-йод-1-метил-1Н-имидазо[4.5-с]пиридин-4-ил-(2,4-диметоксибензил)карбамата \

θ^Μβ

Η₂Ν^Γ'Ν'·''γ'%

Вое

В круглодонной колбе растворяли трет-бутил-6-амино-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил(2,4-диметоксибензил)карбамат (пример 1Ό, 7,887 г, 19,08 ммоль) в МеСЫ (200 мл) и охлаждали до 0°С. В оставшемся МеСЫ (50 мл) растворяли Ν-йодсукцинимид (4,51 г, 20,03 ммоль) и в течение 40 мин по каплям добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительных 10 мин и гасили 2 М гидросульфитом натрия (125 мл). Перемешивание и температуру поддерживали в течение 50 мин. Смесь переносили в делительную воронку. Водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с применением колонки 18СО 120д и с элюированием 20-100% этилацетатом/СН₂С1₂ с получением трет-бутил-6-амино-7-йод-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил(2,4-диметоксибензил)карбамата (8,436 г, выход 82%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 539,0 (М).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт 8,00 (5, 1Н), 7,40 (б, 1Н, 1=8,06 Гц), 6,43 (б, 1Н, 1=2,52 Гц), 6,316,39 (т, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 4,86 (5, 2Н), 3,95 (5, 3Н), 3,67 (5, 3Н), 3,64 (5, 3Н), 1,30 (5, 9Н).

1Е. Получение этил-4-(трет-бутоксикарбонил-(2,4-диметоксибензил)амино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксилата

В сосуд с трет-бутил-6-амино-7-йод-1-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-ил-(2,4-диметоксибензил)карбаматом (пример ΙΕ, 3,49 г, 6,47 ммоль) в ОМА (43,1 мл) добавляли Рб₂(бЪа)₃ (0,474 г, 0,518 ммоль), этилпируват (7,22 мл, 64,7 ммоль) и Ν-метилдициклогексиламин (2,77 мл, 12,94 ммоль). Реакционную смесь барботировали аргоном в течение 10 мин и нагревали при 60°С 6 ч. Реакцию завершали при помощи ЬСМ8. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным водным ЫаНСО₃. Полученную эмульсию фильтровали через вакуумный фильтр через слой целита и переносили в делительную воронку. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали 10% водным раствором ЫС1 (2х). Органическую фазу сушили над М§8О₄, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток коричневого цвета очищали при помощи флэш-хроматографии с применением колонки 18СО 120д и с элюированием 40-80% этилацетатом/гексаном с получением этил-4-(трет-бутоксикарбонил-(2,4-диметоксибензил)амино)-1-метил1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ъ]пиридин-7-карбоксилата (2,830 г, выход 86%).

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 510,0 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,83 (5, 1Н), 7,57 (б, 1Н, 1=8,31 Гц), 7,39 (б, 1Н, 1=2,27 Гц), 6,40 (бб, 1Н, 1=8,44, 2,39 Гц), 6,32 (б, 1Н, 1=2,52 Гц), 5,16 (5, 2Н), 4,43 (д, 2Н, 1=7,05 Гц), 4,09 (5, 3Н), 3,74 (5, 3Н), 3,56 (5, 3Н), 1,43 (1, 3Н, 1=7,18 Гц), 1,40 (5, 9Н)

10. Получение этил-4-(трет-бутоксикарбонил-(2.4-диметоксибензил)амино)-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксилата

К раствору этил-4-(трет-бутоксикарбонил-(2,4-диметоксибензил)амино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ъ]пиридин-7-карбоксилата (пример 1Е, 5,046 г, 9,90 ммоль) в ОМЕ (49,5 мл) добавляли этилйодид (1,601 мл, 19,81 ммоль) и карбонат цезия (6,45 г, 19,81 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С 60 мин и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через вакуумный фильтр с удалением карбоната цезия. Добавляли насыщен- 21 022488 ный водный бикарбонат натрия и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали 10% хлоридом лития (3х), сушили над безводным сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 538,1 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,79 (5, 1Н), 7,62 (ά, 1Н, 1=8,28 Гц), 7,43 (δ, 1Н), 6,39 (άά, 1Н, 1=8,41, 2,38 Гц), 6,32 (ά, 1Н, 1=2,26 Гц), 5,20 (5, 2 Н), 4,79 (ц, 2Н, 1=7,03 Гц), 4,41 (ц, 2Н, 1=7,28 Гц), 4,07 (5, 3Н). 3,74 (5, 3Н), 3,61 (5, 3Н), 1,44 (1, 3Н, 1=7,15 Гц), 1,41 (5, 9Н), 1,37 (1, 3Н, 1=7,03 Гц).

1Н. Получение 4-(трет-бутоксикарбонил-(2,4-диметоксибензил)амино)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоновой кислоты

К раствору этил-4-(трет-бутоксикарбонил-(2,4-диметоксибензил)амино)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Щ]]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксилата (пример 10, 5,32 г, 9,9 ммоль) в этаноле (49,5 мл) добавляли водный раствор 1н. ЫаОН (49,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С 3 ч и охлаждали до к.т. Этанол удаляли путем концентрирования в вакууме. Остаток подкисляли 1н. НС1 и продукт собирали путем вакуумной фильтрации. 4-(трерт-Бутоксикарбонил-(2,4-диметоксибензил)амино)-6-этил1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Щ]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоновую кислоту (4,3 г, 8,44 ммоль, выход 85% за две стадии) выделяли в виде белого твердого вещества после сушки в вакууме.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 510,0 (М+Н).

1Ι. Получение трет-бутил-7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-16-дигидроимидазо[4.5Щ] пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-ил-(2,4-диметоксибензил)карбамата

В смесь 4-(трет-бутоксикарбонил-(2,4-диметоксибензил)амино)-6-этил-1-метил- 1,6-дигидроимидазо[4.5Щ]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоновой кислоты (пример 1Н, 0,89 г, 1,747 ммоль) в ацетонитриле (17,47 мл) добавляли гидрохлорид дициклопропиламина (0,303 г, 2,271 ммоль), Ν-метилморфолин (0,499 мл, 4,54 ммоль), ΌΜΛΡ (0,021 г, 0.175 ммоль) и НАТО (0,797 г, 2,096 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. 5 ч и нагревали до 50°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Ацетонитрил удаляли в вакууме и остаток делили между насыщенным водным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии с применением колонки Ιδί'Ό 80д и с элюированием 1-4% МеОН/СН₂С1₂ с получением трет-бутил-7-(дициклопропилкарбамоил)6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Щ]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-ил-(2,4-диметоксибензил)карбамата (0,8 г, выход 78%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 589,0 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,78 (5, 1Н), 7,67 (ά, 1Н, 1=8,28 Гц), 6,85 (5, 1Н), 6,40 (άά, 1Н, 1=8,41, 2,38 Гц), 6,33 (ά, 1Н, 1=2,51 Гц), 5,20 (5, 2Н), 4,58 (ц, 2Н, 1=7,03 Гц), 4,02 (5, 3Н), 3,74 (5, 3Н), 3,62 (5, 3Н), 2,77-2,85 (т, 2Н), 1,42 (5, 9Н), 1,39 (1, 3Н, 1=7,40 Гц), 0,80-0,89 (т, 4Н), 0,72-0,78 (т, 4Н).

11. Получение 4-амино-^^дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Щ]пирроло[2.3Ь]пиридин-7-карбоксамида

К раствору трет-бутил-7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Щ] пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-ил-(2,4-диметоксибензил)карбамата (пример 1Ι, 2,66 г, 4,51 ммоль) в дихлорметане (33,8 мл) добавляли ТРА (11,28 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток делили между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х) и объединенные органически вещества сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенное твердое вещество очищали при помощи флэш-хроматографии с применением колонки Ιδί'Ό 40д и с элюированием 4-10% МеОН/СН₂С1₂ с получением 4-аминоХХ-дициклопропил-6-этил-1метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Щ]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида(1,2 г, 3,55 ммоль, выход 79%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

- 22 022488

МЗ (Ε^) масса/заряд 339,2 (М+Н).

'ί I ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,95 (5, 1Н), 7,15 (5, 1Н), 4,51 (д, 2Н 1-7,13 Гц), 4,04 (5, 3Н), 2,892,98 (т, 2Н), 1,35 (ΐ, 3Н), 0,82-0,91 (т, 4Н), 0,70-0,81 (т, 4Н).

1. Получение Н^дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-(тиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5-ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида.

В смесь 4-аминоАА -дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридина-карбоксамида (пример 11, 30 мг, 0,089 ммоль), 2-бромтиазола (11,98 мкл, 0,133 ммоль), Р0₂(ДЬа)₃(12,18 мг, 0,013 ммоль), ΒΣΝΛΡ (24,84 мг, 0,040 ммоль) и трет-бутоксида натрия (13,63 мг, 0,142 ммоль) добавляли РЬМе (887 мкл). Смесь барботировали газообразным аргоном в течение 5 мин и нагревали до 85°С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита и концентрировали. Неочищенный остаток очищали при помощи препаративной НРЬС с получением Н^дициклопропил-6этил-1 -метил-4-(тиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида (4 мг, выход 10,49%) вместе с некоторым количеством восстановленного исходного вещества.

Μδ (ЕЗЦ масса/заряд 423,0 (М+Н).

¹Н ЯМР (500 МГц, 1)\1ЗО-с% δ ррт 8,14 (5, 1Н), 7,47 (ά, 1Н. 1=3,57 Гц), 7,24 (5, 1Н), 7,14 (ά, 1Н, 1=3,57 Гц), 4,63 (д, 2Н, 1=6,87 Гц), 4,05 (5, 3Н), 2,88-2,99 (т, 2Н), 1,39 (ΐ, 3Н, 1=7,01 Гц), 0,73-0,81 (т, 4Н), 0,64-0,70 (т, 4Н).

Пример 2.

Х^Дициклопропнл-6-этил-1-метил-4-(4-метилтназол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5^]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид.

2А. Получение 4-(3-бензоилтиоуреидо)-А^дициклопропил-6-этил-1-метил-1.6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиршшн-7 -карбоксамида

Раствор 4-амино-А^дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5^]пирроло[2.3-Ь] пиридина-карбоксамида (пример И, 234 мг, 0,69 ммоль) и бензоилизотиоцианата (0,1 мл, 0,83 ммоль) в ацетоне (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли воду. Полученное твердое вещество коричневого цвета собирали путем фильтрации и сушили на воздухе с получением 4-(3-бензоилтиоуреидо)-А^дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо[4.5^]пирроло[2 3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (306 мг, выход 88%).

МЗ (ЕЗ^ к.т. = 1,86 мин, масса/заряд 502 (М+Н).

'II ЯМР (400 МГц, ЭМЗОЖ6) δ ррт 8,44 (Ьг. 5., 1Н) 7,99-8,07 (т, 2Н) 7,64-7,74 (т, 1Н) 7,58 (ΐ, 1=7,65 Гц, 2 Н) 7,34 (5, 1Н) 4.47 (Ьг. 5., 2Н) 4,11 (5, 3Н) 2,90-2,99 (т, 2Н) 2,08 (5, 1Н) 1,28 (Ьг. 5., 3Н) 0,640,81 (т, 8Н).

2В. Получение Ν. ^дициклопропил-6-этил-1-метил-4-тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо[4.5Ц] пирроло[2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида

4-(3-Бензоилтиоуреидо)-А^дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Ц]пирроло [2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (пример 2А, 306 мг, 0,61 ммоль) и 1н. №ГОН (10 мл, 10,00 ммоль) нагревали при 60°С в течение 1 ч в 10 мл ЕЮН. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Оставшийся водный раствор экстрагировали (3х) этилацетатом. Органическую фазу сушили над №-ьЗО.-|. отфильтровывали и концентрировали. Очисткой при помощи хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 0-4%) получали ^^дициклопропил-6-этил-1-метил-4-тиоуреидо-1,6дигидроимидазо[4.5Ц]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид в виде желтого твердого вещества (199 мг, выход 82%).

МЗ (ЕЗ^ масса/заряд 398 (М+Н).

'II ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 11,02 (Ьг. 5., 1Н) 9,27 (5, 2Н) 7,75 (5, 1Н) 6,89 (5, 1Н) 4,52 (д, 1=7,12 Гц, 2Н) 4,06 (5, 3Н) 2,77-2,90 (т, 2Н) 1,45 (ΐ, 1=7,15 Гц, 3Н) 0,73-0,97 (т, 8Н).

2. Получение Н^дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-(4-метилтиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

- 23 022488 ^№дициклопропил-6-этил-1-метил-4-тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (пример 2В, 40 мг, 0,10 ммоль) и хлорацетон (62,4 мг, 0,40 ммоль) нагревали при 80°С в течение 20 мин в Е!ОН (2 мл). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли насыщенный раствор NаНСОз и водный слой экстрагировали (3х) дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над Ν;·ι₂δΟ₄, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 0-7%) с получением ^№дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-метилтиазол-2-иламино)-1,6дигадроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (9 мг, выход 12%) в виде белого твердого вещества.

Μδ (С1) масса/заряд 436,1 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ ррт 10,70 (Ьг 5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,61 (ц, 2Н, 1=7,19 Гц), 4,04 (5, 3Н), 2,88-2,98 (т, 2Н), 2,29 (5, 3Н), 1,38 (!, 3Н, 1=7,15 Гц), 0,72-0,81 (т, 4Н), 0,620,70 (т, 4Н).

Пример 3.

^№Дициклопропил-6-этил-4-(4-(фторметил)тиазол-2-иламино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксаиид.

3А. Получение 1-бром-3-фторпропан-2-она

К раствору 1-фторпропан-2-она (0,51 мл, 7,02 ммоль) в тетрахлориде углерода (25 мл) по каплям добавляли бром (0,36 мл, 7,02 ммоль). Раствор нагревали при 45°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. После экстрагирования дихлорметаном (3х) объединенные органические слои сушили над №₂8О₄, отфильтровывали и концентрировали. Очисткой при помощи хроматографии на силикагеле (0-20% Е!ОАс/гексаны) получали 1-бром-3-фторпропан-2-он в виде желтого масла (118 мг, 65%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 5,14 (5, 1Н) 5,02 (5, 1Н) 4,10 (б, 1=2,86 Гц, 2Н).

3. Получение ^№дициклопропил-6-этил-4-(4-(фторметил)тиазол-2-иламино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5-б1 пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Получали из ^№дициклопропил-6-этил-1-метил-4-тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 2В) и 1-бром-3-фторпропан-2-она (пример 3А) с применением методики согласно примеру 2.

Μδ (ΕδΙ) к.т. = 1,94 мин, масса/заряд 454 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 9.34 (Ьг. 5., 1Н) 7,75 (5, 1Н) 6,96 (б, 1=3,52 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 5,27-5,53 (т, 2Н) 4,75 (ц. 1=7,12 Гц, 2Н) 3,98-4,11 (т, 3Н) 2,76-2,91 (т, 2Н) 1,54 (!, 1=7,04 Гц, 3Н) 0,70-0,94 (т, 8Н).

Пример 4.

4-(4-трет-Бутилгиазол-2-иламино)-^№дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроииидазо[4.5-б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

Получали из Ν,Ν-дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо [4.5-б]пирроло [2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 2В) и 1-хлор-3,3-диметилбутан-2-она с использованием описанной в примере 2 методики.

Μδ (ΕδΙ) к.т. = 1,99 мин, масса/заряд 478 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,74 (5, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 6,48 (5, 1Н) 4,74 (ц. 1=7,03 Гц, 1Н) 4,04 (5, 3Н) 2,77-2,90 (т. 2Н) 1,53 (!, 1=7,03, Гц, 3Н) 1,37 (5, 9Н) 0,70-0,96 (т, 8Н).

Пример 5.

^№Дициклопропил-6-этил-4-(4-(изопропилсульфонилметил)тиазол-2-иламино)-1-метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид

- 24 022488

5А. Получение 1-хлор-1-(изопропилсульфонил)пропан-2-она о о

К раствору 1-(изопропилсульфонил)пропан-2-она (418 мг, 2,55 ммоль) в 1:1 ЛсОН/ОСМ (16 мл) при 0°С добавляли по каплям сульфурилхлорид (0,248 мл, 3,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме, затем разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали (2х) насыщенным раствором NаΗСОз, сушили над Να₂δΟ₄, отфильтровывали и концентрировали с получением 800 мг бесцветного масла. Вещество использовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 5,19 (5, 1 Н) 3,65 (άΐ, 1=13,66, 6,90 Гц, 1 Н) 2,56 (5, 3 Н) 1,45 (άά, 1=6,94, 3,05 Гц, 6 Н).

5. Получение ^^дициклопропил-6-этил-4-(4-(изопропилсульфонилметил)тиазол-2-иламино)-1метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2,3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида.

Получали из Ν,Ν-дициклопропил-6 -этил-1 -метил-4-тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 2В) и 1-хлор-1-(изопропилсульфонил)пропан-2-она (пример 5^а) с применением методики согласно примеру 2.

Μδ (Εδ^ к.т. = 1,84 мин, масса/заряд 542 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,82 (5, 1Η) 7,01 (5, 1Η) 6,90 (5, 1Η) 4,73 (д, 1=7,04, Гц, 2 Н) 4,35 (5, 2Н) 4,06 (5, 3Н) 3,36 (дши, 1=6,88 Гц, 1Н) 2,79-2,91 (т, 2Н) 1,53 (ΐ, 1=7,04, Гц, 3Н) 1,43 (ά, 1=6,82 Гц, 6Н) 0,74-0,92 (т, 8Н).

Пример 6.

^^Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-пропилтиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5Д] дирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

Получали из Ν,Ν-дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо [4.5-ά]пирроло [2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 2В) и 1-бромпентан-2-она с использованием описанной в примере 2 методики.

Μδ (Εδ^ к.т. = 1,94 мин, масса/заряд 464 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,43-9,78 (т, 1 Н) 7,71 (5, 1Η) 6,89 (5, 1 Н) 6,48 (5, 1 Н) 4,75 (Я, 1=7,04, Гц, 2 Н) 4,04 (5, 3 Н) 2,76-2,92 (т, 2 Н) 2,68 (ΐ, 1=7,37 Гц, 2 Н) 1,76 (άφ 1=14,94, 7,42 Гц, 2 Н) 1,53 (ΐ, 1=7,04 Гц, 3 Н) 1,01 (ΐ, 1=7,26 Гц, 3 Н) 0,69-0,94 (т, 8 Н).

Пример 7.

^^Дициклопропил-6-этил-4-(4-этилтиазол-2-иламино)-1-метил-1,6-дигидроииидазо[4.5Д]пирроло[2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

Получали из Ν,Ν-дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо [4.5-ά]пирроло [2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 2В) и 1-бромбутан-2-она с использованием описанной в примере 2 методики.

Μδ (Εδ^ масса/заряд 450 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,71 (5, 1Η) 6,89 (5, 1Η) 6,49 (5, 1Η) 4,75 (д, 1=7,03 Гц, 2 Н) 4,04 (5, 3Н) 2,80-2,88 (т, 2Н) 2,75 (д, 1=7,45 Гц, 1Н) 1,54 (ΐ, 1=7,15, Гц, 2Н) 1,33 (ΐ, 1=7,40, Гц, 2Н) 0,82 (Ьг.5., 8 Н).

Пример 8.

^^Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-(пиридин-2-ил)тиазол-2-иламино)-1,6-дигндроииидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Раствор 4-амино-^^дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 11, 70 мг, 0,21 ммоль) и бензоилизотиоцианата (36 мкл, 0,27 ммоль) в ацетоне (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток переносили в ΕΐΟΗ (1,5 мл) и добавляли К₂СО₃ (40 мг, 0,290 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 2-бром-1(пиридин-2-ил)этанон, гидробромид (139,4 мг, 0,50 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток

- 25 022488 очищали при помощи хроматографии на силикагеле (0-7% МеОН/дихлорметан). Повторной очисткой препаративной НРЬС получали 10,2 мг (выход 10%) У^дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-(пиридин2-ил)тиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-4]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид в виде твердого вещества коричневого цвета.

М5 (Е5Ц к.т. = 1,78 мин, масса/заряд 499 (М+Н).

¹Н ЯМР (ЭМ5О-46) δ ррт 10,9 (5, 1Н), 8,2 (Ьз, 1Н), 7,81 (4, 1Η), 7,75 (5, 1Η), 3,92 (т, 4Η), 3,77 (д 2Η, 1=7,8 Гц), 2,52-2,81 (т, 7Η).

Пример 9.

Получение Х^дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазол[4.5 -4] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

Это соединение получали в соответствии с примером 2 с применением 3-бром-1,1,1-трифторацетона с получением У^дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-(трифторметил)тиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-4]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида.

М5 (Е5^ масса/заряд 490,0 (М+Н).

^!Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ5Ο-4₆) δ ррт 11,71 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Η), 7,86 (5, 1Η), 7,27 (5. 1Η), 4,63 (д 2Η), 4,05 (5, 3Η), 2,89-2,98 (т, 2Η), 1,40 (ΐ, 3Η, 1=6,87 Гц), 0,74-0,80 (т, 4Η), 0,64-0,71(т,4Н).

Пример 10.

Получение Х^дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метилтиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -4] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

4-Амино-ЫУ -дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -4] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 карбоксамид (пример 11, 86,3 мг, 0,255 ммоль) растворяли в ацетоне и добавляли бензоилизотиоцианат (37,8 мкл, 0,281 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в этанол (1500 мкл) и добавляли К₂СО₃ (49,3 мг, 0,357 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 ч. Добавляли 2-бромпропаналь (45,4 мг, 0,332 ммоль). Через 3 ч добавляли дополнительное количество 2-бромпропаналя (-100 мг). Перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительный 2-бромпропаналь и реакционную смесь перемешивали при 60°С 3 ч. Этанол удаляли путем концентрирования в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с применением колонки !5СО 12д и с элюированием 2-10% МеОН/СН₂С1₂). Дополнительную очистку завершали при помощи препаративной НРЬС. Ν,Νдициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метилтиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-4]пирроло[2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид (20 мг, выход 17,47%) выделяли в виде белого твердого веществ М5 (Е5И масса/заряд 436,0 (М+Н).

^!Н ЯМР (500 МГц, ЭМ5О-4₆) δ ррт 10,56 (Ьг 5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 4,62 (д 2Н, 1= 6,78 Гц), 4,04 (5, 3Н), 2,87-2,99 (т, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 1,35-1,46 (т, 3Н), 0,72-0,81 (т, 4Н), 0,59-0,71 (т, 4Η).

Пример 11.

Х^Дициклопропил-6-этил-4-(5-этилтиазол-2-иламино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-4]пирроло[2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

Получали из 2-бромбутаналя и 4-амино-ЫУ-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дагидроимидазо [4.5-4]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 11) с применением методики согласно примеру 8.

М5 (Е5^ к.т. = 1,86 мин, масса/заряд 450 (М+Н).

^!Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) δ ррт 8,91-9,22 (т, 1Н) 7,71 (5, 1Н) 7,14 (5, 1Н) 6,89 (5, 1Н) 4,75 (д 1=6,94 Гц, 2Н) 4,05 (5, 3Н) 2,80-2,89 (т, 4Н) 1,55 (ΐ, 1=5,00, Гц, 3Н) 1,37 (ΐ, 1=7,49, Гц, 3Н) 0,73-0,92 (т, 8Н).

Пример 12.

- 26 022488

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин4-иламино)-М,Ы-диметилтиазол-4-карбоксамид.

12А. Получение 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-й]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4 -иламино)тиазол-4-карбоновой кислоты

4-Амино-Н,Ы-дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 карбоксамид (П, 300 мг, 0,89 ммоль) и бензоилизотиоцианат (0,16 мл, 1,15 ммоль) в ацетоне (4 мл) перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток переносили в ЕЮН (6 мл). Добавляли К₂СО₃ (172 мг, 1,241 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и добавляли этил-3-бром-2-оксопропаноат (692 мг, 3,55 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. После завершения стадии кристаллизации в реакционную смесь добавляли 1н. ЫаОН (6,3 мл, 6,30 ммоль) и нагревали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Оставшийся водный раствор подкисляли до рН 1 и осадок удаляли вакуумной фильтрацией, промывали водой, ЕЮАс и затем дихлорметаном с получением 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5й]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)тиазол-4-карбоновой кислоты (325 мг, выход 79%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Μδ (ΕδΙ) к.т. = 1,85 мин, масса/заряд 466 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ ррт 8,16 (5, 1Н) 7,94 (5, 1Н) 7,26 (5, 1Н) 4,63 (ц, 1=6,94 Гц, 2Н) 4,05 (5, 3Н) 3,36 (Ьг. δ., 1Н) 2,89-2,99 (т, 2Н) 1,40 (!, 1=7,03, Гц, 3Н) 0,61-0,83 (т, 8Н).

12. Получение 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5-ά]пирроло [2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-М,М-диметилтиазол-4-карбоксамида

К 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)тиазол-4-карбоновой кислоте (пример 12А, 44 мг, 0,095 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли НАТО (108 мг, 0,284 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,066 мл, 0,378 ммоль) и диметиламин (0,013 мл, 0,189 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной НРЬС с получением 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-Н,Ы-диметилтиазол-4-карбоксамида (10 мг, выход 21%) в виде коричневого твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 493 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 9,45 (Ьг. δ., 1Н) 7,81 (5, 1Н) 7,43 (5, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 4,74 (ц, 1=7,03 Гц, 2Н) 4,05 (5, 3Н) 3,31 (Ьг. δ., 3Н) 3,13 (Ьг. δ., 3Н) 2,75-2,90 (т, 2Н) 1,54 (!, 1=7,15, Гц, 3Н) 0,650,96 (т, 8Н).

Примеры 13-17 получали с использованием методики, описанной, например, в примере 12.

Пример 13.

М-Циклопропил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4 -иламино)тиазол-4-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) к.т. = 1,99 мин, масса/заряд 505 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еО1)) δ ррт 8,07 (5, 1Н) 7,74 (5, 1Н) 7,26 (5, 1Н) 4,73 (ц, 1=7,03 Гц, 1Н) 4,13 (5, 3Н) 2,94-3,04 (т, 2Н) 2,85-2,93 (т, 1Н) 1,51 (!, 1=7,03, Гц, 2Н) 0,67-0,95 (т, 12Н).

Пример 14.

М,М-Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-(морфолин-4-карбонил)тиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксаиид.

- 27 022488

Μδ (Εδ^ к.т. = 1,87 мин, масса/заряд 535 (Μ+Η).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 9,21 (Ьг. 5., 1Н) 7,76 (5, 1Н) 7,56 (5, 1Н) 6,81-6,94 (т, 1Н) 4,74 (й, 1-7,11 Гц, 2Н) 4,07 (5, 3Н) 3,79 (Ьг. 5., 4Н) 3,50 (ά, 1=4,52 Гц, 2Н) 2,74-2,90 (т, 2Н) 1,60 (5, 2Н) 1,54 (ΐ, 1=7,03 Гц, 3Н) 0,70-0,94 (т, 8Н).

Пример 15.

НН-Дициклопропил-4-((4-(( 1,1 -диоксидотетрагидро-3 -тиофенил)карбамоил)-1,3-тиазол-2-ил)амино)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид.

Μδ (Εδ^ к.т. = 1,88 мин, масса/заряд 583 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 9,31 (Ьг. 5., 1Н) 7,77 (5, 1Н) 7,69-7,75 (т, 1Н) 6,91 (5, 1Н) 4,85-4,99 (т, 1Н) 4,64-4,81 (т, 2Н) 4,07 (5, 3Н) 3,45-3,61 (т, 2Н) 3,35 (Ьг. 5., 1Н) 3,19 (άΐ, 1=13,36, 8,12 Гц, 2Н) 2,75-2,91 (т, 2Н) 2,57-2,72 (т, 1Н) 2,42 (άάά, 1=14,49, 7,53, 7,34 Гц, 1Н) 1,54 (ΐ, 1=6,90 Гц, 3Н) 0,690,94 (т, 8Н).

Пример 16.

НН-Дициклопропил-4-(4-(3,3-дифторпирролидин-1 -карбонил)тназол-2-иламино)-6-этил-1 -метил1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пирнднн-7-карбоксамид.

Μδ (Εδ^ к.т. = 2,05 мин, масса/заряд 555 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еО1)) δ ррт 8,00 (5, 1Н) 7,73 (5, 1Н) 7,70 (5, 1Н) 7,19 (5, 1Н) 4,68 (ф 1=7,03 Гц, 2Н) 4,51 (ΐ, 1=12,80 Гц, 1Н) 4,34 (ΐ, 1=7,40 Гц, 1Н) 4,06 (5, 3Н) 3,96 (ΐ, 1=13,18 Гц, 1Н) 3,86 (ΐ, 1=7,65 Гц, 1Н) 2,87-3,02 (т, 2Н) 2,34-2,59 (т, 2Н) 1,45 (ΐ, 1=6,90 Гц, 3Н) 0,72-0,95 (т, 8 Н).

Пример 17.

(4-(Азетидин-1 -карбонил)тиазол-2-иламино)-НН-дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксаиид.

Μδ (Εδ^ к.т. = 1,95 мин, масса/заряд 505 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еО1)) δ ррт 8,03 (5, 1Н) 7,70 (5, 1Н) 7,21 (5, 1Н) 4,78 (ΐ, 1=7,53 Гц, 2 Н) 4,69 (ф 1=7,03 Гц, 2Н) 4,19 (ΐ, 1=7,78 Гц, 2Н) 4,08 (5, 3 Н) 2,95 (άάά, 1=7,22, 3,45, 3,14 Гц, 2Н) 2,27-2,48 (т, 2 Н) 1,47 (ΐ, 1=7,03 Гц, 3Н) 0,69-0,93 (т, 8Н).

Пример 18.

Эτил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-эτил-1-меτил-1,6-дигидроимидазо[4.5-ά]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)тиазол-4-карбоксилат.

Это соединение получали в соответствии с примером 2 с применением этилбромпирувата и Ν,Νдициклопропил-6-этил-1 -метил-4 -тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 карбоксамида (пример 2В) с получением этил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо[4.5-ά]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)тиазол-4-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.

Μδ (Εδ^ масса/заряд 494,1 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с16) δ ррт 11,42 (Ьг 5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 4,62 (ф 2Н), 4,30 (й, 2Н, 1=7,15 Гц), 4,05 (5, 3Н), 2,89-2,97 (т, 2Н), 1,39 (ΐ, 3Н, 1=7,01 Гц), 1,32 (ΐ, 3Н, 1=7,15 Гц), 0,74-0,80 (т, 4Н), 0,64-0,70 (т, 4Н).

Пример 19.

- 28 022488

Этил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4-иламино)тиазол-5-карбоксилат.

Это соединение получали в соответствии с примером 2 с применением этил-2-хлор-2-формилацетата и Х,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида (пример 2В) с получением этил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)тиазол-5-карбоксилата (18,5 мг, выход 17%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

М8 (Е^) масса/заряд 494,0 (М+Н).

'II ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт 11,95 (5, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 4,63 (ф 2Н, 1= 7,19 Гц), 4,28 (ф 2Н, 1=7,19 Гц), 4,06 (5, 3Н), 2,88-3,00 (т, 2Н), 1,44 (1, 3Н, 1=7,03 Гц), 1,32 (1, 3Н, 1=7,15 Гц), 0,73-0,81 (т, 4Н), 0,63-0,70 (т, 4Н).

Пример 20.

Ы-Циклопропил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4 -иламино)тиазол-5 -карбоксамид.

20А. Получение 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д] пирроло[2.3-Ь] пиридин-4 -иламино)тиазол-5 -карбоновой кислоты

К раствору этил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)тиазол-5-карбоксилата (пример 19, 14,6 мг, 0,030 ммоль) в ЕЮН (296 мкл) добавляли водный раствор 1н. ЫаОН (296 мкл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. 3 ч и перемешивали при 50°С 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры этанол удаляли путем концентрирования в вакууме. Остаток подкисляли 1н. НС1 и твердый продукт собирали путем фильтрация. 2-(7(Дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)тиазол-5-карбоновую кислоту выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества, которую использовали в неочищенном виде в следующей реакции.

М8 (Е^) масса/заряд 465,9 (М+Н).

20. Получение Ы-циклопропил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -Д] пирроло [2.3-Ь] пиридин-4-иламино)тиазол-5 -карбоксамида.

В смесь 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4-иламино)тиазол-5-карбоновой кислоты (пример 20А, 13,97 мг, 0,030 ммоль) в ΌΜΡ (300 мкл) добавляли циклопропиламин (4,16 мкл, 0,060 ммоль), НАТИ (14,83 мг, 0,039 ммоль) и основание Хюнинга (15,72 мкл, 0,090 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в МеОН и очищали при помощи препаративной НРЬС. Ы-Циклопропил-2-(7(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -Д] пирроло [2.3-Ь] пиридин-4-иламино)тиазол-5-карбоксамид (3 мг. выход 19,82%) выделяли в виде белого твердого вещества.

М8 (Е^) масса/заряд 505,0 (М+Н).

'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Д₆) δ ррт 8,36 (Ьг 5, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 4,63 (ф 2Н, 1= 7,11 Гц), 4,05 (5, 3Н), 2,89-3,00 (т, 2Н), 2,76 (Ιφ 1Н, 1=7,25, 3,70 Гц), 1,41 (1, 3Н, 1=7,03 Гц), 0,74-0,81 (т, 4Н), 0,64-0,72 (т, 6Н), 0,51-0,59 (т, 2Н).

Пример 21.

Х,Ы-Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-(морфолин-4-карбонил)тиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -Д] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Это соединение получали в соответствии с примером 20 с применением морфолина и 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино) тиазол-5-карбоновой кислоты (пример 20А) с получением Х,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5(морфолин-4-карбонил)тиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

М8 (Е^) масса/заряд 535,1 (М+Н).

' Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,08 (5, 1Н), 7,79-7,93 (т, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 4,74 (д, 2Н, 1=7,28 Гц),

- 29 022488

4,12 (5, 3Н), 3,81-3,88 (т, 2Н), 3,72-3,80 (т, 2Н), 2,91-3,02 (т, 2Н), 1,52 (ΐ, 3Н, 1=7,15 Гц), 0,83-0,93 (т, 4Н), 0,72-0,84 (т, 4Н).

Пример 22.

Ы,Ы'-Дициклопропил-6-этил-1 -иетил-4-(5-(пирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Это соединение получали в соответствии с примером 20 с применением пирролидина и 2-(7(дициклопропилкарбамоил)-б-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-4-иламино)тиазол-5-карбоновой кислоты (пример 20А) с получением Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5(пирролидин-1 -карбонил)тиазол-2-иламино) - 1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 519,1 (М+Н).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ 8,58 (5, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 4,71 (ц, 1=6,7 Гц, 2Н), 4,20 (5, 3Н), 3,87 (ΐ, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,67 (ΐ, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,97-3,05 (т, 2Н), 2,10-2,19 (т, 2Н), 1,98-2,07 (т, 2Н), 1,51 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,88-0,95 (т, 4Н), 0,80-0,86 (т, 4Н).

Пример 23.

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-й]пирроло[2.3-Ь]пиридин4-иламино)-Ы-изопропил-Ы-метилтиазол-5-карбоксаинд.

Это соединение получали в соответствии с примером 20 с применением Ы-метилпропан-2-амина и 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-4 -иламино)тиазол-5-карбоновой кислоты (пример 20А) с получением 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-4 -иламино)-Ы -изопропил-Ы-метилтиазол-5-карбоксамида.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 521,1 (М+Н).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ: 8,68 (5, 1Н), 7,87 (5., 1Н), 7,32 (5, 1Н), 4,74 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,24 (5, 3Н), 3,18 (Ьг. 5., 3Н), 2,99-3,06 (т, 2Н), 1,53 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,35 (й, 1-6,8 Гц, 6Н), 0,89-0,96 (т, 4Н), 0,810,88 (т, 4Н).

Пример 24.

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин4-иламино)-Ы,Ы-диметилтиазол-5-карбоксамид.

Это соединение получали в соответствии с примером 20 с применением Ν,Ν-диметиламина и 2-(7(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-4-иламино)тиазол-5-карбоновой кислоты (пример 20А) с получением 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-4 -иламино)-Ы,Ы-диметилтиазол-5 -карбоксамида.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 493,1 (М+Н).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ: 8,56 (5, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 4,72 (ц, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,22 (5, 3Н), 3,15-3,45 (Ьг. δ, 6 Н), 2,97-3,05 (т, 2Н), 2,91 (5, 1Н), 1,54 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,88-0,95 (т, 4Н), 0,80-0,86 (т, 4Н).

Пример 25.

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин4-иламино)-Ы-( 1,1 -диоксотетрагидротиопен-3 -ил)-Ы-метилтиазол-5-карбоксамид.

Это соединение получали в соответствии с примером 20.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 597,0 (М+Н).

'Н ЯМР (400 МГц, метанол-й₄) δ: 8,74 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 5,34-5,45 (т, 1Н), 4,78 (д,

- 30 022488

1=6,9 Гц, 2Н), 4,28 (5, 3Н), 4,05 (5, 3Н), 3,49-3,59 (т, 1Η), 3,22-3,33 (т, 1Η), 3,00-3,10 (т, 2Н), 2,94 (5, 1Η), 2,47-2,66 (т, 2Н), 1,57 (ί, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,34-1,45 (М, 1Η), 0,91-0,99 (т, 1=6,5 Гц, 4Н), 0,83-0,90 (т, 4Н).

Пример 26.

М,Ы-Дициклопропил-4-(4,5-диметилтиазол-2-иламино)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5-ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Это соединение получали в соответствии с примером 2 с применением 3-бром-2-бутанона (0,034 мл, 0,323 ммоль) с получением Ы,М-дициклопропил-4-(4,5-диметилтиазол-2-иламино)-6-этил-1-метил1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (59,17 мг, выход 44,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 450,1 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а₆) δ ррт 8,15 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Η), 4,61 (φ 2Η, 1=7,03 Гц), 4,04 (5, 3Η),

2,88-2,98 (т, 2Η), 2,29 (5, 3Η), 2,19 (5, 3Η), 1,38 (ί, 3Η, 1=7,03 Гц), 0,73-0,80 (т, 4Η), 0,62-0,71 (т, 4Η).

Пример 27.

М,Ы-Дициклопропил-4-(5,6-дигидро-4Н-циклопента[а]тиазол-2-иламино)-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Получали с применением методики согласно примеру 2.

М8 (Ε8Ι) к.т. = 1,95 мин, масса/заряд 462 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 8,12 (5, 1Н) 7,22 (5, 1Н) 4,68 (ф 1=7,12, Гц, 2Η) 4,10 (5, 3Н) 2,863,02 (т, 4Н) 2,80 (ί, 1=7,07, Гц, 2Н) 2,43-2,61 (т, 2Н) 1,46 (ί, 1=7,07, Гц, 3Н) 0,70-0,90 (т, 8Н).

Пример 28.

М,Ы-Дициклопропил-6-этил-4-(4-этил-5-метилтиазол-2-иламино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

28А. Получение 2-бромпентан-3-она

Вг

Получали согласно методике, описанной в СЬет. Сотт. 2004, 470-471.

28. Получение М,Ы-дициклопропил-6-этил-4-(4-этил-5-метилтиазол-2-иламино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-кар6оксамида.

Получали из примера 26А с применением методики согласно примеру 2.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 464 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,81-9,19 (т, 1Н) 7,69 (5, 1Η) 6,89 (5, 1Н) 4,75 (ф 1=7,12 Гц, 2Н) 4,03 (5, 3Н) 2,78-2,93 (т, 2Н) 2,63 (ф 1=7,48, Гц, 2Н) 2,37 (5, 3Н) 1,53 (ί, 1=7,04, Гц, 3Н) 1,26 (ί, 1=7,48 Гц, 3Н) 0,73-0,95 (т, 8Н).

Пример 29.

Получение М,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-иламино)1.6- дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Это соединение получали в соответствии с примером 2 с применением 3-бром-1,1,1-трифторбутан2-она с получением Ы,М-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метил-4-(трифторметил)тиазол-2-иламино)1.6- дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида в виде белого твердого вещества.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 504,0 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8ОЛ₆) δ ррт 8,14 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Η), 4,62 (φ 2Η, 1=6,97 Гц), 4,04 (5, 3Η),

2,89-2,98 (т, 2Η), 1,40 (ί, 3Η, 1=6,87 Гц), 0,73-0,80 (т, 4Η), 0,65-0,71 (т, 4Η).

- 31 022488

Пример 30.

Получение ^^дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-метил-5-(метилсульфонил)тиазол-2-иламино)1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

30А. Получение 1-бром-1-(метилсульфонил)пропан-2-она

К раствору метансульфонилацетона (0,5 г, 3,67 ммоль) в АсОН (7,34 мл) и дихлорметана (11,02 мл) в круглодонной колбе добавляли по каплям бром (0,189 мл, 3,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. 90 мин. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в простой эфир и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (2х). Органические вещества концентрировали в вакууме. 1Бром-1-(метилсульфонил)пропан-2-он (0,332 г, выход 42%) выделяли в виде масла.

М§ (С1) масса/заряд 215,0 (М+Н).

30. Получение ^^дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-метил-5-(метилсульфонил)тиазол-2иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Это соединение получали в соответствии с примером 1 с применением 1-бром-1-(метилсульфонил) пропан-2-она (28А, 32,5 мг, 0,151 ммоль) с получением ^^дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-метил5 -(метилсульфонил)тиазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида (12,5 мг, 0,023 ммоль, выход 30,6%) в виде бесцветного твердого вещества.

М§ (Е§1) масса/заряд 514,1 (М+Н).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 12,00 (Ьг 5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 4,59 (ф 2Н, 6=6,78 Гц), 4,06 (5, 3Н), 3,29 (5, 3Н), 2,88-2,98 (т, 2Н), 2,53 (5, 3Н), 1,41 (ί, 3Н, 6=6,90 Гц), 0,72-0,81 (т, 4Н), 0,62-0,71 (т, 4Н).

Пример 31.

> ^н

Получение 4-(5-хлор-4-метилтиазол-2-иламино)-Ц^дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Это соединение получали в соответствии с примером 2 с применением 1,1-дихлорпропан-2-она (14,26 мкл, 0,147 ммоль) с получением 4-(5-хлор-4-метилтиазол-2-иламино)-Ц^дициклопропил-6-этил1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (4,35 мг, выход 18,9%) в виде бледно-зеленого твердого вещества.

М§ (Е§1) масса/заряд 470,1 (М+Н).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт 11,34 (5, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 4,58 (ф 2Н, 1=7,28 Гц), 4,04 (5, 3Н), 2,88-2,98 (т, 2Н), 2,25 (5, 3Н), 1,40 (ί, 3Н, 1=6,90 Гц), 0,73-0,81 (т, 4Н), 0,63-0,70 (т, 4Н).

Пример 32.

Получение ^^дициклопропил-4-(5,5-диметил-7-оксо-4,5,6,7-тетрагидробензо[б]тиазол-2-иламино)-6-этил-1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида.

Это соединение получали в соответствии с примером 2 с применением 2-хлор-5,5-диметилциклогексан-1,3-диона (34,9 мг, 0,200 ммоль) с получением ^^дициклопропил-4-(5,5-диметил-7-оксо4,5,6,7-тетрагидробензо[б]тиазол-2-иламино)-6-этил-Гметил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида (11,24 мг, выход 21.7%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

М§ (Е§1) масса/заряд 518,2 (М+Н).

^!Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт 11,93 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 4,62 (ф 2Н), 4,06 (5, 3Н),

2,89-2,98 (т, 2Н), 2,80 (5, 2Н), 2,40 (5, 2Н), 1,41 (ί, 3Н, 1=7,03 Гц), 1,09 (5, 6Н), 0,73-0,80 (т, 4Н), 0,63-0,71 (т, 4Н).

Пример 33.

- 32 022488

Получение дициклопропиламида 4-(5,5-диоксо-4,5,6,7-тетрагндро-5Х⁶-тиопирано[4,3-б]тиазол-2иламино)-6-этил-1-метил-1,6-дигидро-1,3,5,6-тетрааза-а5-индацен-7-карбоновой кислоты.

33А. Получение 3-бромдигидро-2Н-тиопиран-4(3Н)-она

В смесь тетрагидротиопиран-4-она (0,5 г, 4,30 ммоль) в дихлорметане (51,2 мл) и метаноле (20,49 мл) добавляли трибромид тетра-н-бутиламмония (2,283 г, 4,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. 2,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное твердое вещество растирали с простым эфиром (3х). Объединенные слои простого эфира сушили над безводным сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Продукт выделяли в виде бледно-оранжевого масла. Вещество сразу же использовали в следующей реакции.

33В. Получение 3-бром-1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиопиран-4-она

К охлажденному (0°С) 3-бромдигидро-2Н-тиопиран-4(3Н)-ону (пример 33А, 0,791 г, 4,05 ммоль) в дихлорметане (20,27 мл) медленно добавляли тСРВА (1,749 г, 10,14 ммоль). Реакционной смеси обеспечивали нагревание до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические вещества сушили над безводным сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением 3-бром-1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиопиран-4-она в виде белого твердого вещества, которое использовали сразу в следующей реакции.

33. Получение дициклопропиламида 4-(5,5-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-5Х⁶-тиопирано[4,3-б]тиазол2-иламино)-6-этил-1-метил-1,6-дигидро-1,3,5,6-тетрааза-а5-индацен-7-карбоновой кислоты.

Это соединение получали в соответствии с примером 1 с применением 3-бром-1,1-диоксотетрагидро-1Х⁶-тиопиран-4-она (пример 33В, 32,5 мг, 0,151 ммоль) с получением дициклопропиламида 4-(5,5диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-5Х⁶-тиопирано[4,3-б]тиазол-2-иламино)-6-этил-1-метил-1,6-дигидро-1,3,5,6тетрааза-а5-индацен-7-карбоновой кислоты (9 мг, выход 17,56%) в виде твердого вещества бледнокоричневого цвета.

МЗ (ΕδΙ) масса/заряд 526,2 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\1ЗО-б6) δ ррт 8,16 (5, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 4,61 (д, 2Н, 1=6,78 Гц), 4,54 (5, 2Н), 4,04 (5, 3Н), 3,49, (7, 2Н, 1=6,02 Гц), 3,16 (!, 2Н, 1=8,16 Гц), 2,89-2,97 (т, 2Н), 1,38 (!, 3Н, 1=7,03 Гц), 0,730,79 (т, 4Н), 0,61-0,70 (т, 4Н).

Пример 34.

Получение 4-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-иламино)-Н,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Это соединение получали в соответствии с примером 2 с применением 3-хлор-2,4-пентандиона (36,0 мкл, 0,302 ммоль) с получением 4-(5-ацетил-4-метилтиазол-2-иламино)-Н,Ы-дициклопропил-6этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (76 мг, выход 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

МЗ (ΕδΙ) масса/заряд 478,2 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-б6) δ ррт 8,31 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 4,62 (д, 2Н, 1=6,94 Гц), 4,08 (5, 3Н),

2,89-2,99 (т, 2Н), 2,61 (5, 3Н), 1,44 (!, 3Н, 1=7,03 Гц), 0,72-0,81 (т, 4Н), 0,64-0,72 (т, 4Н).

Пример 35.

Получение Ы,№-днциклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-оксо-4,5-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-2иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

35А. Получение 3-бромпиперидин-2,4-диона о

^ΒγΎ*¹·ΝΗ

- 33 022488

В смесь пиперидин-2,4-диона (0,072 г, 0,637 ммоль) в уксусной кислоте (1,591 мл) добавляли по каплям бром (0,033 мл, 0,637 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. 70 мин. Добавляли дихлорметан и мутную смесь концентрировали в вакууме. Остаточный раствор обрабатывали этиловым эфиром. Белое твердое вещество размалывали и декантировали АсОН/простой эфир. Белое твердое вещество, предполагаемое как продукт, переносили на следующую стадию. Белое твердое вещество становилось жидким и быстро краснело после воздействия света и отстаивания.

35. Получение М,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-оксо-4,5-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-2иламино)-1,6-дигидроимидазо [4,5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Это соединение получали в соответствии с примером 2 с применением 3-бромпиперидин-2,4-диона (пример 35А) с получением Ы,М-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-оксо-4,5-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-й]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (4,51 мг, выход 12,3%) в виде белого твердого вещества, содержащего 10% Ы,М-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4оксо-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-й]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид.

М§ (Е§Р) масса/заряд 489,1 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а₆) δ ррт 8,20 (5, 1Н), 7,32-7,47 (т, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 6,62 (ά, 1Н, 1=7,03 Гц), 4,66 (ц, 2Н, 1=7,19 Гц), 4,07 (5, 3Н), 2,88-3,06 (т, 2Н), 1,44 (ΐ, 3Н, 1=7,03 Гц), 0,72-0,85 (т, 4Н), 0,600,72 (т, 4Н).

Пример 36.

> ^н

Получение этил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-эгил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-й]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с]пиридин-5(4Н)-карбоксил ата.

Это соединение получали в соответствии с примером 2 с применением этилового сложного эфира

3-6ром-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты с получением этил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-й]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-6,7-дигидротиазоло[5,4-с] пиридин-5(4Н)-карбоксилата (5 мг, выход 15,36%) в виде белого твердого вещества.

М§ (Е^) масса/заряд 549,2 (М+Н).

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-а₆) δ ррт 10,83 (Ьг 5, 1Н), 8,12 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 4,56-4,67 (т, 4Н), 4,10 (Я, 2Н, 1=7,19 Гц), 4,04 (5, 3Н), 3,72 (ΐ, 2Н, 1=5,52 Гц), 2,87-2,98 (т, 2Н), 2,64-2,73 (т, 2Н), 1,38 (ΐ, 3Н, 1=7,03 Гц), 1,22 (ΐ, 3Н, 1=7,15 Гц), 0,71-0,81 (т, 4Н), 0,60-0,71 (т, 4Н).

Пример 37.

Получение Ы,М-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Это соединение получали в соответствии с примером 2 с применением гидробромида 3бромпиперидин-4-она (33,8 мг, 0,130 ммоль) с получением Ы,М-дициклопропил-6-этил-1-метил-4(4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5Ф]пирроло[2.3-Ь]пиридин7-карбоксамида (30 мг, выход 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

М§ (Е^) масса/заряд 477,3 (М+Н).

’Н ЯМР (400 МГц, ЭМ§ОФ6) δ ррт 9,08 (Ьг 5, 2Н), 8,25 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 4,63 (ц, 2Н, 1=6,78 Гц), 4,38 (Ьг 5, 2Н), 4,06 (5, 3Н), 2,85-2,98 (т, 4Н), 1,38 (ΐ, 3Н, 1=7,03 Гц), 0,73-0,81 (т, 4Н), 0,62-0,71 (т, 4Н).

Пример 38.

4-(5-цианотиазол-2-иламино)-Н,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Ф]пирроло[2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

В смесь 4-амино-М,Ы-дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридина-карбоксамида (пример О, 60 мг, 0,177 ммоль), 2-хлортиазол-5-карбонитрила (38,5 мг, 0,266 ммоль), Ρά₂(άΦι)₃, (24,4 мг, 0,027 ммоль), ΒΕΝΛΡ (49,7 мг, 0,080 ммоль) и трет-бутоксида натрия (27,3 мг, 0,284 ммоль) добавляли ЭМЕ (1 мл). Смесь продували газом аргона в течение 5 мин и нагревали до 85°С в течение 3 ч. Реакционная смесь проявляла ~60% преобразования при помощи НРЬС и ее отфильтровы- 34 022488 вали через слой целита и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной НГЙ-С с получением 4-(5-цианотиазол-2-иламино)-НН-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-ά]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида в виде бесцветного твердого вещества.

Μδ (Εδ^ масса/заряд 447,2 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, СБзОБ-СБС1₃) δ: 8,60 (5, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 7,56 (5, 4Н), 7,13 (5, 1Н), 4,71 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 4,20 (5, 3Н), 2,84-2,91 (т, 2Н), 1,52 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,83-0,90 (т, 5Н), 0,74-0,80 (т, 4Н).

Пример 39.

4-(бензо [ά]τиазол-2-илаиино)-N,N-дициклопропил-6-эτил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5Ц]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид.

К раствору 4-амино -Ν,Ν-дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида (пример 11, 21,2 мг, 0,063 ммоль) в ΌΜΡ (626 мкл) добавляли одну порцию гидрида натрия (10,02 мг, 0,251 ммоль). Через 20 мин добавляли 2-бром-1,3-бензотиазол (53,6 мг, 0,251 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали 10% ЫС1, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с применением колонки КСО 4д и с элюированием 0-5% ΜеΟΗ/СΗ₂С1₂ с получением 4-(бензо[ά]тиазол2-иламино)-НН-дициклопропил-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 карбоксамида (6,8 мг, выход 21,87%) в виде бесцветного твердого вещества.

Μδ (Εδ^ масса/заряд 472,2 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с16) δ ррт 8,17 (5, 1Н), 7,95 (ά, 1Н, 1=7,97 Гц), 7,67 (ά, 1Н, 1=8,25 Гц), 7,39 (ΐ, 1Н, 1=7,97 Гц), 7,27 (5, 1Н), 7,22 (ΐ, 1Н, 1=8,52 Гц), 4,70 (ф 2Н, 1=7,06 Гц), 4,06 (5, 3Н), 2,88-2,99 (т, 2Н), 1,65 (Ьг 5, 1Н), 1,45 (ΐ, 3Н, 1=7,01 Гц), 0,74-0,84 (т, 4Н), 0,64-0,73 (т, 4Н).

Пример 40.

О Ν^Ν^'Ν^'Ν X ^Н

Получение N,N-дициклопропил-6-эτил-4-(5-фτорбензо[ά]τиазол-2-иламино)-1-меτил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

40А. Получение 5-фтор-2-(метилтио)бензо[ά]тиазола

К раствору 5-фтор-2-меркаптобензотиазола (0,15 г, 0,810 ммоль) в ТНР (8,10 мл), охлажденном до 0°С, добавляли гидрид натрия (0,036 г, 0,891 ммоль). После перемешивания 10 мин добавляли йодметан (0,076 мл, 1,215 ммоль) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. 5-Фтор-2-(метилтио)бензо[ά]тиазол (0,178 г, выход 110%) выделяли в виде белого твердого вещества. Вещество использовали без дополнительной очистки.

Μδ (Εδ^ масса/заряд 200,0 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,68 (άά, 1Н, 1= 8,81, 5,04 Гц), 7,56 (άά, 1Н, 1= 9,57, 2,52 Гц), 7,07 (ΐά, 1Н, 1= 8,81, 2,52 Гц), 2,80 (5, 3Н).

40Β. Получение 5-фтор-2-(метилсульфинил)бензо[ά]тиазола

В СН₂С1₂ (5,96 мл) растворяли 5-фтор-2-(метилтио)бензо[ά]тиазол (пример 40А, 0,178 г, 0,893 ммоль). Добавляли одну порцию тСΡΒΆ (0,154 г, 0,893 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакцию гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия и разбавляли дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. 5-Фтор-2-(метилсульфинил)бензо[ά]тиазол (0,180 г, выход 94%) выделяли в виде белого твердого вещества и использовали без дополнительной очистки.

- 35 022488

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 216,0 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-б) δ ррт 7,97 (бб, 1Н, 1= 9,07, 4,95 Гц), 7,76 (бб, 1Н, 1= 9,07, 2,47 Гц), 7,27-7,34 (т, 1Н), 3,10 (5, 3Н).

40. Получение Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-4-(5-фторбензо[б]тиазол-2-иламино)-1-метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксамида.

К раствору 4-амино-Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3Ъ]пиридин-7-карбоксамида (пример 11, 50 мг, 0,148 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) добавляли гидрид натрия (17,73 мг, 0,443 ммоль). Через 20 мин добавляли одну порцию 5-фтор-2-(метилсульфинил)бензо[б]тиазола (пример 40В, 95 мг, 0,443 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и гасили водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывали 10% раствором хлорида лития (2х), сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии с применением колонки Ι8ίΌ 12д и с элюированием 0-5% МеОН/СН₂С1₂ с получением Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-4-(5-фторбензо[б]тиазол-2-иламино)-1-метил1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ъ]пиридин-7-карбоксамида (13 мг, выход 17,07%).

М8 (С^ масса/заряд 490,2 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б₆) δ ррт 11.53 (Ьг 5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 7,95-8,02 (т, 1Н), 7,47 (б, 1Н, 1=9,82 Гц), 7,28 (5, 1Н), 7,09 (1, 1Н, 1=8,18 Гц), 4,69 (д, 2Н, 1=7,13 Гц), 4,06 (5, 3Н), 2,89-3,02 (т, 2Н), 1,45 (1, 3Н, 1=7,05 Гц), 0,74-0,81 (т, 4Н), 0,63-0,71 (т, 4Н).

Пример 41.

Получение Ы,Ы'-дициклопропил-4-( 1,3-диметил-1Н-пиразоло [3,4-б]тиазол-5-иламино)-6-этил-1 метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7 -карбоксамида.

41А. Получение Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-4-изотиоцианат-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7 -карбоксамида

В смесь 4-амино-Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксамида (194,5 мг, 0,575 ммоль) в дихлорметане (2874 мкл). В круглодонную колбу в азоте добавляли 1,1'-тиокарбонилди-2(1Н)-пиридон (133 мг, 0,575 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Ы,Ы-Дициклопропил-6-этил-4-изотиоцианат-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксамид выделяли в виде липкого желтого твердого вещества. Вещество использовали как и в последующих реакциях.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 381,1 (М+Н).

41В. Получение Ы,Ы-дициклопропил-4-(3 -(1.3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)тиоуреидо)-6-этил-1 метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7 -карбоксамида

В содержащей Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-4-изотиоцианат-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ъ]пиридин-7-карбоксамид (пример 41А, 0,0342 г, 0,090 ммоль) колбу добавляли ТНЕ (0,449 мл). Добавляли 5-амино-1,3-диметилпиразол (0,012 г, 0,108 ммоль) с последующим добавлением гидрида натрия (3,60 мг, 0,090 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 492,2 (М+Н).

41. Получение-Ы,Ы-дициклопропил-4-( 1,3-диметил-1Н-пиразоло [3.4-б]тиазол-5-иламино)-6-этил-1 метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7 -карбоксамида.

Ы,Ы-Дициклопропил-4-(3 -(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)тиоуреидо)-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ъ]пиридин-7-карбоксамид (пример 41В, 41 мг, 0,083 ммоль) растворяли в хлороформе (2780 мкл) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли ΝΙ8 (18,76 мг, 0,083 ммоль) и реакцион- 36 022488 ную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали. Добавляли метанол и простой эфир и смесь отфильтровывали. После отстаивания в течение недели продукт отделяли осаждением в растворе. Продукт растирали с метанолом. ^^Дициклопропил-4-(1,3-диметил-1Нпиразоло[3,4Д]тиазол-5-иламино)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7карбоксамид выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (8,1 мг, 20% выход).

Μδ (Εδ^ масса/заряд 490,3 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆) δ ррт 11,39 (5, 1Η), 8,17 (5, 1Η), 7,26 (5, 1Η), 4,66 (д, 2Η, 1=7,03 Гц), 4,05 (5, 3Η), 3,85 (5, 3Η) 2,88-3,00 (т, 2Η), 2,33 (5, 3Η), 1,43 (ΐ, 3Η, 1=7,03 Гц), 0,72-0,82 (т, 4Η), 0,61-0,73 (т, 4Η).

Пример 42.

Метил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-4-иламино)-5-метилтиазол-4-карбоксилат.

В суспензию Ν,Ν-дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо [4.5-ά]пирроло [2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 2В, 435 мг, 1,094 ммоль) в ΕΐΟΗ (10 мл) добавляли метил-3бром-2-оксобутаноат (320 мг, 1,642 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (2-10% МеОН/дихлорметан) с получением метил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-5-метилтиазол-4-карбоксилата (380 мг, выход 70%) в виде желтого твердого вещества.

Μδ (Εδ^ к.т. = 0,87 мин, масса/заряд 494 (М+Н).

Ή ЯМР (хлороформ-ά) δ: 9,41 (Ьг. 5., 1Η), 7,78 (5, 1Η), 6,89 (5, 1Η), 4,73 (д, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 4,03 (5, 3Η), 3,95 (5, 3Η), 2,80-2,87 (т, 2Η), 2,77 (5, 3Н), 1,54 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 3Н), 0,83-0,90 (т, 4Н), 0,73-0,80 (т, 4Н).

Пример 43.

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигндроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин4-иламино)-^^5-триметилтиазол-4-карбоксамнд.

43А. Получение 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-иламино)-5-метилтиазол-4-карбоновой кислоты

В суспензию метил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-5-метилтиазол-4-карбоксилата (пример 41, 0,19 г, 0,385 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли 1н. водный ΝαΟΗ (0,962 мл, 0,962 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 1н. Η0 до рН 4. Реакционную смесь концентрировали и остаток растирали 5х с метанолом. Объединенные промывочные растворы метанола концентрировали и промыванием оставшегося твердого вещества 3х 2:1 эфиром/дихлорметаном получали 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5Д]пирроло [2.3 -Ь] пиридин-4-иламино)-5-метилтиазол-4-карбоновую кислоту (105 мг, выход 57%).

Μδ (Εδ0 к.т. = 0,79 мин, масса/заряд 480 (Μ+Η).

43. Получение 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Д]пирроло [2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-^^5-триметилтиазол-4-карбоксамида.

Смесь 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Д]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4-иламино)-5-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (43А, 30 мг, 0,063 ммоль), 40% водного диметиламина (0,016 мл, 0,125 ммоль) и ΗΑΤυ (35,7 мг, 0,094 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (2-10% МеОН/дихлорметан). Вещество дополнительно очищали при помощи препаративной ОТЬС с получением 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5Д]пирроло [2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-^^5-триметилтиазол-4-карбоксамида (20 мг, выход 62,5%) в виде грязно-белого твердого вещества.

Μδ (Εδ0 масса/заряд 507 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ: 7,79 (5, 1Η), 6,90 (5, 1Η), 4,73 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,05 (5, 3Η), 3,12

- 37 022488 (5., 3Н), 3,11 (5, 3Н), 2,80-2,87 (т, 2Н), 2,53 (5, 3Н), 1,53 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,83-0,91 (т, 4Н), 0,74-0,80 (т, 4Н).

Примеры 44-49 получали с применением методики согласно примеру 42. Пример 44.

№(2-Цианоэтил)-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-^5-диметилтиазол-4-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 546 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 9,34 (Ьг. 5., 1Н) 7,75 (б, 1=5,94 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 4,74 (ц, 1=7,04 Гц, 2 Н) 4,06 (5, 3 Н) 3,80 (ΐ, 1=6,71 Гц, 2 Н) 3,11-3,32 (т, 3 Н) 2,95 (ΐ, 1=6,71 Гц, 2 Н) 2,78-2,91 (т, 2 Н) 2,58 (б, 1=15,85 Гц, 3 Н) 1,54 (ΐ, 1=7,04 Гц, 3 Н) 0,70-0,94 (т, 8 Н).

Пример 45.

ΝΗ ‘о

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин4-иламино)-^5-диметилтиазол-4-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 493 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) 8 ррт 7,84 (5, 1Н) 7,40 (б, 1=4,99 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 4,73 (ц, 1=6,94 Гц, 2 Н) 4,08 (5, 3 Н) 2,99 (б, 1=4,99 Гц, 3 Н) 2,73-2,91 (т, 5 Н) 2,14 (5, 1Н) 1,53 (ΐ, 1=7,07 Гц, 3 Н) 0,66-0,97 (т, 8 Н).

Пример 46.

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [23-Ь] пиридин4-иламино)-N(2-метоксиэтил)-N,5-диметнлгиазол-4-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 551 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,73 (б, 1=3,05 Гц, 1Н) 6,90 (5, 1Н) 4,74 (ц, 1=7,21 Гц, 2Н) 4,05 (5, 3Н) 3,72 (бб, 1=13,73, 4,58 Гц, 2Н) 3,61-3,68 (т, 1Н) 3,57 (ΐ, 1=5,41, Гц, 1Н) 3,27-3,45 (т, 3Н) 3,17 (б, 1=8,32, Гц, 3Н) 2,79-2,88 (т, 2Н) 2,54 (б, 1=5,83, Гц, 3Н) 1,54 (ΐ, 1=7,07 Гц, 3Н) 0,73-0,92 (т, 8Н).

Пример 47.

4-(4-(Азеτидин-1-карбонил)-5-меτилгиазол-2-иламино)-N',N'-дициклопропил-6-эτил-1-меτил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 519 (Μ+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,50-9,65 (т, 1Н) 8,00 (5, 1Н) 6,88 (5, 1Н) 4,68 (ц, 1=7,21 Гц, 2Н) 4,59 (ΐ, 1=7,63 Гц, 2Н) 4,18 (ΐ, 1=7,77 Гц, 2Н) 4,09 (5, 3Н) 2,78-2,89 (т, 2Н) 2,72 (5, 3Н) 2,30 (дшп, 1=7,70 Гц, 2Н) 1,49 (ΐ, 1=7,07, Гц, 3Н) 0,72-0,92 (т, 8Н).

Пример 48.

У \ о

Λ Η

2-(7-(Дициклопропилкарбаиоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин4-иламино)-№этил-^5-диметилтиазол-4-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 521 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,77 (5, 1Н) 6,89 (5, 1Н) 4,74 (ц, 1=7,04 Гц, 2Н) 4,04 (5, 3Н) 3,36-3,66 (т, 2Н) 3,07 (б, 1=14,09 Гц, 3Н) 2,72-2,90 (т, 2Н) 2,51 (5. 3Н) 2,11 (5, 1Н) 1,54 (ΐ, 1=7,04, Гц, 3Н) 1,13-1,35 (т, 3Н) 0,66-0,90 (т, 8Н).

Пример 49.

- 38 022488

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин4-иламино)-^этил-5-метилтиазол-4-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 508 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,78 (5, 1Н) 6,89 (5, 1Н) 4,73 (ц, 1=7,04 Гц, 2Н) 4,42 (ц, 1=7,12 Гц. 2Н) 4,04 (5, 3Н) 2,78-2,91 (т, 2 Н) 2,75 (5, 3Н) 2,15 (5, 1Н) 1,54 (1, 1=7,04 Гц, 3Н) 1,44 (1, 1=7,04 Гц, 3Н) 0,68-0,91 (т, 8Н).

Пример 50.

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигндроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин4-иламино)-^^4-триметилтиазол-5-карбоксамид.

50А. Получение метил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5-ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-4 -иламино)-4 -метилтиазол-5 -карбоксилата

В суспензию Н^цициклопропил-6-этил-1 -метил-4-тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо [4.5ά]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 2В, 290 мг, 0,730 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли метил-2-бром-3-оксобутаноат (213 мг, 1,094 ммоль, получали методикой, описанной в АЬи Т. КЬаи е1 а1. ίη Тетра1^гоп Ье11ег5 2006, 47, 2751-2754) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. ЬС/Μδ показывала окончание реакции (реакционная смесь все время оставалась в виде суспензии). Реакционную смесь концентрировали с удалением этанола и переносили в дихлорметан. Раствор промывали насыщенным бикарбонатом натрия и водный слой обратно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии с применением автоматизированной системы Ιδί'Ό (колонка 40д и с элюированием 0-5% метанолом/дихлорметаном) с получением метил-2(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Щ]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4иламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата (301 мг, 0,610 ммоль, выход 84%) в виде белого твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 494,4 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ: 7,75 (5, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 4,76 (ц, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 4,08 (5, 3Н), 3,92 (5, 3Н), 2,82-2,89 (т, 2Н), 2,71 (5, 3Н), 1,59 (1, 1 = 7,0 Гц, 3Н), 0,85-0,93 (т, 4Н), 0,75-0,82 (т, 4Н).

50В. Получение 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Щ]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4 -иламино)-4-метилтиазол-5 -карбоновой кислоты

Смесь метил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-4-метилтиазол-5-карбоксилата (пример 50А, 288 мг, 0,583 ммоль) и 1н. №ЮН (5,83 мл, 5,830 ммоль) в метаноле (5 мл) нагревали при 65°С в течение 18 ч. Метанол выпаривали и водный раствор подкисляли до рН 4 1н. НС1, твердые вещества размалывали в растворе и сохраняли после фильтрации с получением желаемой кислоты в чистой форме. Водную смесь затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии с применением автоматизированной системы КСО (колонка 40д и с элюированием 0-8% метанолом/дихлорметаном). Получали всего 260 мг 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Щ]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4-иламино)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (выход 93%) в виде желтого твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 480,2 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, Ι)\1δί)-ί1₆) δ: 8,03 (Ьг. 5., 1Н), 7,06 (5, 1Н), 4,40 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,86 (5, 3Н), 2,96 (5, 1Н), 2,69-2,76 (т, 2Н), 2,36 (5, 3Н), 1,20 (1, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,56 (ά, 1=5,5 Гц, 4Н), 0,45-0,50 (т, 4Н).

- 39 022488

50. Получение 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4 -иламино)-Н,Ы,4-триметилтиазол-5 -карбоксамида.

Смесь 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4-иламино)-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (пример 50В, 51 мг, 0,106 ммоль), диметиламина (40% в воде, 0,027 мл, 0,213 ммоль), НАТИ (52,6 мг, 0,138 ммоль) и 2,6-лутидина (0,025 мл, 0,213 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением автоматизированной системы Ιδί'Ό (колонка 24д и с элюированием 2-8% метанолом/дихлорметаном). Продукт дополнительно очищали при помощи препаративной НРЬС. 2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-4-иламино)-М,Ы,4-триметилтиазол-5 -карбоксамид (17 мг, 0,032 ммоль, выход 30,0%) получали в виде бесцветного твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 507,1 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, метанолЛ₄) δ: 8,75 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 4,66 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,21 (5, 3Н), 3,19 (5, 6Н), 2,95-3,02 (т, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 1,47 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,86-0,93 (т, 4Н), 0,78-0,84 (т, 4Н).

Примеры 51-55 синтезировали с применением того же способа, что и в примере 50.

Пример 51.

М-(2-Цианоэтил)-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-Ы,4-диметилтиазол-5-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 546,1 (М+Н).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ: 7,77 (5, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 4,71 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,05 (5, 3Н), 3,81 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,31 (5, 3Н), 2,78-2,86 (т, 4Н), 2,44 (5, 3Н), 1,53 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,83-0,90 (т, 4Н), 0,73-0,79 (т, 4Н).

Пример 52.

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин4-иламино)-Ы-этил-М,4-диметилтиазол-5-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 521,1 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ: 7,74 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 4,72 (ц, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 4,04 (5, 3Н), 3,57 (ц, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,11 (5, 3Н), 2,79-2,86 (т, 2Н), 2,40 (5, 3Н), 1,51 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 3Н), 1,25 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 0,820,90 (т, 4Н), 0,73-0,79 (т, 4Н).

Пример 53.

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метнл-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин4-иламино)-Ы-(2-метоксиэтил)-4-метилтиазол-5-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 537,1 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ: 7,74 (5, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 6,13 (ΐ, 1=4,7 Гц, 1Н), 4,74 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,05 (5, 3Н), 3,65 (ц, 1=5,1, Гц, 2Н), 3,58 (ΐ, 1=4,8, Гц, 2Н), 3,42 (5, 3Н), 2,79-2,87 (т, 2Н), 2,65 (5, 3Н), 1,58 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,83-0,90 (т, 4Н), 0,73-0,80 (т, 4Н).

Пример 54.

2-(7-(Дициклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин4-иламино)-М,Ы-диметилтиазол-5-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 493,1 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ: 7,77 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 5,87-5,94 (т, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,66 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,04 (5, 3Н), 3,04 (ά, 1=4,6 Гц, 3Н), 2,79-2,87 (т, 2Н), 2,62 (5. 3Н), 1,51 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,83-0,90 (т, 4Н), 0,73-0,80 (т, 4Н).

Пример 55.

- 40 022488

4-(5-(Азетидин-1-карбонил)-4-метилтиазол-2-иламино)-А^дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

МЗ (ЕЗ^ масса/заряд 519,1 (М+Н).

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 7,73 (5, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 4,73 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,33 (Ьг. 5., 4Н), 4,05 (5, 3Н), 2,80-2,87 (т, 2Н), 2,66 (5, 3Н), 2,33-2,43 (т, 2Н), 1,55 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,83-0,90 (т, 4Н). 0,73-0,80 (т, 4Н).

Примеры 56-70 синтезировали с применением методики согласно примеру 50.

№ примерз	К	Название	Время удержания (мин)	М8 (Ε8Ι) масса/заряд
56		Ν, Λ'-дициклопропия-б-этил-1 метил -4-((4-метил-5-((4метил-1- пиперазинил)карбонил)-1,3' тиазол-2-ил >амино)-1,6дигидрсимидазо[4 5д]пирроло[2.3-Ъ]пиридин-7карбоксамид	1,43	562,31
57		,ν,Λ’-дицикл опропил-б-этил-1 - метил-4-((4-метил-5-(4- морфолинилкарбонил)-1,3- тиазол-2-ил )амино)-1 ,6- дигидроимидазо[4.5“ 4]пирроло[2.3-Ъ]пиридин-7- карбоксамид	1,70	549,25
58	О Ν—' С Г-¹ ξ-ΝΗ	/Ч^-дициклопропил-6-этил-1- метил-4-((4-метил-5-((2-(4- морфолинил)этил)карбамоил) -1,3 -тиазол -2-ил)амино)-1,6дигидроимидазо[4.50]пирроло(2.3-Ъ]пиридин-7карбоксамид	1,46	592,3
59	4⁵ ΝΗ А ξ-ΝΗ	44(5-((2- ацетамидоэтил)карбамоил)-4метил-13-тиазол-2ил)амино)-Д1Удициклопропил-б-этил-1 метил-1,6- дигидроимидазо[4.54]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7карбоксамид	1,51	564,27
60	Л ΕΝ	4-((5- ({цианометил)(метил)карбамо ил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил)амино)-Л^г,Лдициклопропил-6-этил-1 метил-1,6- диги дроим идазо [4.54]пирроло[2 3-Ъ]пиридин-7карбоксамид	1,78	532,25
61	Ν Λ ξ-ΝΗ	44(5- ((цианометил)карбамоил)-4метил-1,3-тиазо л-2ил)амино)-7У,?А дициклопропил-6-этил-1 метил-1,6- дигидроимидазо[4.5- ά] пирроло[2.3-Ь] пиридин-7- карбоксамид	1,72	518,24
62	ο,,ο ξ-ΝΗ	Ν,Ν- диц иклоп роп ил-44(5((1,1 -диокси дотетрагидро-3тиофенил)карбамоил)-4метил-1,3-тиазол-2ил)амино)-б-этил-1-метил1,6-дигидроимидазо[4 5<1}пирроло[2.3-Ь]пиридин-7карбоксамид	1,68	597,24

- 41 022488

63	4 ξ-ΝΗ	Ν, А'-дицикл опроггил- 6-этил -4((5-((транс-4- гидроксициклогексил)карбам оил)-4-метил-1,3-тиазол-2ил)амино)-1 -метил-1,6дигидроими дазо[4.50]пирроло[2 3-Ъ]пиридин-7карбоксамид	1,60	577,3
64	^ζ/οη	/\^г,Л-ДИЦИКЛОПрОПИЛ-6-ЭТИЛ-4((5-(((35)-3-ги дрокси-1 пиррол идинил)карбонил)-4метил-1,3-тиазол-2ил)амино)-1 -метил-1,6дигидроимидазо[4.5Ц]пирроло[2,3-Ь]пиридин-7 карбоксамид	1,51	549,28
65		Ν.Ν-дицикл опропил-6-этил-1 метил-4-((4-метил-5-(метил(2- (метил су льфонил)этил )кар ба моил)-1,3-тиазол-2ил )амино )-1,6дигидроимидазо[4.5<1]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7карбоксамид	1,59	599,26
66		М7У-дициклопропил-6-этил-4((5-({3-метокси-1азетидиннл)карбонил)-4метил-1,3-тиазол-2ил)амино>- 1-метил-1.6дигидроимидазо[4.54]пирроло12.3-ЬЗпиридин-7карбоксамид	1,80	549,28
67	4	У7У-дициклопропил-4-((5- ((3,3- дифторциклобутил)карбамои л)-4-метил-1,3-тиазол-2ил)амино)-6-этил-1 -метил1,6-дигидроимидазо[4.54]пирроло[2 3-Ь]пиридин-7карбоксамид	2,06	569,27
68	Ρ с ξ-ΝΗ Ρ	Ν, Ν- диц иклопропил-4-( (5 ((2,2-дифторэтил)карбамоил)4-метил-1,3-тиазол-2ил )ам ино)-6-этип-1 -метил1,6-дигидроимидазо[4 5б]пирроло[2 3-Ь]пиридин-7карбоксамид	1,88	543,23
69	4	^Л-дициклопрошгп-6-этил-1- метил-4-((4-метил-5- (тетрагидро-2Н-пиран-4- илкарбам<жп)-1,3-тиазол-2- ил)амино)-1,6- дигидроимидазо[4 5- с!]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7- карбоксамид	1,87	563,26
70	^-ν45Ο₂	А,Л-дициклопропил-4-((5- ((1,1-диоксидо-4- тиомо рфолинил )карбон ид)-4- метил- 1,3-тиазол-2- ил )ам ино)-6-этил-1 -метил - 1,6-дигидроимидазо[4.5- 4]пирроло[2 3-Ь]пиридин-7- карбоксамид	1,66	597,26

Условия анализа - Колонка-Мас-Мо4 На1о 4,6x50 мм 2,7 мкм; градиент-4 мин от 0%В до 100%В; скорость потока - 4 мл/мин; растворитель - А = 5:95 ацетонитрил:вода; В = 90:5 ацетонитрил:вода; модификатор = 10 мМ ΝΗ.-Оас.

Пример 71.

Х^Дициклопропил-6-этил-4-(4-этил-5 -(1,1 -диоксотиоморфолин-4-карбонил)тиазол-2-иламино)-1 метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -4] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

71А. Получение метил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5-4] пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-иламино)-4-этилтиазол-5-карбоксилата

- 42 022488

К перемешиваемой суспензии Ы,М-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[23-Ь]пиридин-7-карбоксамида (103 мг, 0,259 ммоль) в ΕίΟΗ (5 мл) при комнатной температуре добавляли свежеполученный метил-2-бром-3-оксопентаноат (81 мг, 0,389 ммоль). Затем взвесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. Затем твердое вещество переносили в метиленхлорид и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с применением колонки 18СО 4д с элюированием 0-5% метанолом/метиленхлоридом с получением метил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-4-этилтиазол-5-карбоксилата (37,5 мг, выход 28.5%) в виде белого твердого вещества.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 508,4 (М+Н).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ ррт 9,38 (Ьг 5, 1Η), 7,75 (5, 1Η), 6,92 (5, 1Η), 4,76 (ф 2 Η, 1 = 6,94 Гц), 4,08 (5, 3Н), 3,92 (5, 3Н), 3,14 (φ 2Η, 1=7.68 Гц), 2,85 (т, 2Η), 1,59 (ί, 3Η, 1=6,94 Гц), 1,34 (ί, 3Н, 1=7,49 Гц), 0,78-0,91 (т, 8Η).

71В. Получение 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4 -иламино)-4-этилтиазол-5 -карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору метил-2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-4-этилтиазол-5-карбоксилата (пример 71А, 103 мг, 0,203 ммоль) в МеОН (2мл) добавляли NаΟΗ (1,420 мл, 1,420 ммоль). Раствор затем перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением желтой взвеси. Смесь затем разбавляли водой с доведением до рН 4 1н. ΗΟ и осадок собирали вакуумной фильтрацией. Фильтрат затем экстрагировали СИ₂С1₂; органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с применением колонки 18СО 40д с элюированием от 08% МеОШСИгОг. Требуемые фракции объединяли с собранным осадком и концентрировали с получением 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин4-иламино)-4-этилтиазол-5-карбоновой кислоты (126 мг, выход 126%) в виде оранжевого/желтого твердого вещества.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 494,2 (М+Н).

Ή ЯМР (СОС13) δ ррт 8,23 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Η), 4,62 (ф 2 Н, 1= 6,94 Гц), 4,07 (5, 3Н), 3,04 (ф 2Н, 1= 7,49 Гц), 3,00 (т, 2Н), 1,42 (ί, 3Н, 1= 7,07 Гц), 1,23 (ί, 3Η, 1= 7,63 Гц), 0,67-0,79 (т, 8Н).

71. Получение Ы,М-дициклопропил-6-этил-4-(4-этил-5-(1,1-диоксотиоморфолин-4-карбонил)тиазол2-иламино)-1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида.

К перемешиваемому раствору 2-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-4-этилтиазол-5-карбоновой кислоты (пример 69В, 33 мг, 0,067 ммоль), НАТО (50,8 мг, 0,134 ммоль), 2,6-лутидина (0,020 мл, 0,174 ммоль) и ЭМР (1 мл) добавляли 1,1диоксид тиоморфолина (27,1 мг, 0,201 ммоль). Раствор затем перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакцию затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли метиленхлоридом. Раствор затем промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, 10% ЫС1 в Н₂О и снова насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле с применением колонки 18СО 40д с элюированием от 0-6% МеОН/СИ₂С1₂ с получением Ы,М-дициклопропил-6-этил-4(4-этил-5 -(1,1 -диоксотиоморфолин-4-карбонил)тиазол-2-иламино)-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5-ά] пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (21,7 мг, выход 52,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 611,3 (М+Н).

Ή ЯМР (СОС13) δ ррт 7,68 (5, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 4,65 (ф 2 Н, 1=7,04), 4,13 (т, 4Η), 3,99 (5, 3Н), 3,05 (т, 4Η), 2,76 (т, 2Η), 2,68 (φ 2Η, 1=7,56 Гц), 1,46 (ί, 3Η, 1=7,04 Гц), 1,25 (ί, 3Н, 1=7,59 Гц), 0,68-0,80 (т, 8Η).

Пример 72.

М,М-Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метилнзоксазол-3-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]

- 43 022488 пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

72А. Получение 4,4-бис(метилтио)бут-3-ен-2-она

В суспензию трет-бутоксида натрия (5,76 г, 60,0 ммоль) в бензоле (30 мл) добавляли раствор ацетона (2,205 мл, 30,0 ммоль) в сероуглероде (1,81 мл, 30,0 ммоль), при этом выдерживая температуру реакции, не превышающую 10°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и при 10°С добавляли йодметан (3,75 мл, 60,0 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением автоматизированной системы ШСО (колонка 80д и с элюированием 10-35% этилацетатом/гексанами) с получением 4,4-бис(метилтио)бут-3-ен-2-она (3,456 г, выход 71,0%) в виде желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 6,04 (5, 1Н), 2,47 (5, 3Н), 2,45 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н).

72В. Получение (2)-НН-дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-( 1 -(метилтио)-3 -оксобут-1-ениламино)1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида

К раствору 4-амино-НН-дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-й]пирроло[2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида (пример и, 8,02 г, 23,70 ммоль) в ΌΜΡ (60 мл) добавляли гидрид натрия (2,84 г, 71,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 4,4-бис(метилтио)бут-3-ен-2-он (пример 70А, 5,77 г, 35,5 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) и перемешивание продолжали еще три дня. БС/М8 показывала приблизительно 75% завершения. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и добавляли воду. Был образован грязно-белый осадок и его собирали путем фильтрации с получением 5,1 г продукта. Фильтрат переносили в делительную воронку. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным бикарбонатом натрия и сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением системы ШСО (колонка 220д и с элюированием 2-8% метанолом/дихлорметаном) с получением (2)-НН-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(1-(метилтио)-3-оксобут-1-ениламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (6,6 г, выход 61,5%) вместе с 2,2 г восстановленного и.

М8 (Е8^ масса/заряд 453,3 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с1₆) δ: 14,42 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 5,54 (5, 1Н), 4,52 (ф 1=7,0 Гц, 2Н), 4,05 (5, 3Н), 2,89-2,97 (т, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н), 1,34 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,71-0,80 (т, 4Н), 0,630,70 (т, 4Н).

72. Получение НН-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метилизоксазол-3-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Смесь (Ζ)-Ν, Н-дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-( 1 -(метилтио)-3 -оксобут-1 -ениламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (22 мг, 0,049 ммоль) и гидроксиламина (50% водный раствор, 3,13 мкл, 0,051 ммоль) в этаноле (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и БС7М8 показывала завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли с метанолом и очищали при помощи препаративной НРЬС с получением НН-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метилизоксазол-3-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (9 мг, выход 43.3%) в виде белого твердого вещества.

М8 (Е8^ масса/заряд 420,1 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, метанол-а₄) δ: 8,45 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 4,63 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 4,17 (5, 3Н), 2,94-3,02 (т, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 1,47 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,85-0,92 (т, 4Н), 0,77-0,84 (т, 4Н).

Пример 73.

НН-Дициклопропил-4-( 1,5-диметил-1Н-пиразол-3 -нламино)-6-этил-1 -метил-1,6дигндроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид

В уксусной кислоте (1 мл) при 35°С перемешивали смесь (2)-НН-дициклопропил-6-этил-1-метил4-(1-(метилтио)-3-оксобут-1-ениламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5Ш]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 72В, 70 мг, 0,155 ммоль) и трет-бутил-1-метилгидразинкарбоксилата (0,046 мл, 0,309

- 44 022488 ммоль) в течение 4 ч (отслеживали при помощи ЬС/Μδ, пока не осталось исходного вещества). Добавляли муравьиную кислоту (0,5 мл) и перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением автоматизированной системы Ιδί'Ό (колонка 12д и с элюированием 2-10% метанолом/дихлорметаном). Неочищенный продукт дополнительно очищали при помощи препаративной НРЬС с получением Ν,Νдициклопропил-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-й]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (45 мг, выход 63,9%) в виде бесцветного твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 433,2 (М+Н).

'Н ЯМР (500 МГц, ОСЕ) δ: 8,19 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 4,65 (ф 1 = 7,0 Гц, 2Н), 3,99 (5, 3Н), 3,71 (5, 3Н), 2,79-2,85 (т, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 1,49 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 0,82-0,87 (т, 4Н), 0,720,78 (т, 4Н).

Альтернативный синтез соединения согласно примеру 73.

73А. Получение 4-й од-Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-й]пирроло[2.3Ь] пиридин-7-карбоксамида

К перемешиваемой суспензии 4-амино-Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5-й]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (34,4 мг, 0,102 ммоль) в дийодметане (102 мкл) при 60°С медленно добавляли изоамилнитрил (27,4 мкл, 0,203 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С 5 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические вещества сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток помещали в насос на 16 ч для полного удаления лишнего дийодметана. С помощью Εί','Μδ его посчитали достаточно чистым для переноса на следующую стадию неочищенным. Продукт использовали сразу в следующей реакции.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 450,1 (М+Н).

73. Получение Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(1,5-диметил-Н-пиразол-3-иламино)-1,6дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

В содержащую 1,5-диметил-1Н-пиразол-3-амин (13,60 мг, 0,122 ммоль), Рй₂(йЬа)₃ (4,67 мг, 5,10 мкмоль), Хап1р1ю5 (5,90 мг, 10,20 мкмоль) и карбонат цезия (100 мг, 0,306 ммоль) пробирку добавляли Ы,Ы-дициклопропил-6 -этил-4-йод-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид (45,8 мг, 0,102 ммоль) в ΌΜΕ (1020 мкл). Реакционную смесь барботировали аргоном в течение 5 мин, пробирку закрывали и реакционную смесь нагревали при 90°С 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через вакуумный фильтр через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии с применением колонки Ιδί'Ό 12д и с элюированием 1-10% ΜβΟ^Ο^^. Ы,Ы-Дициклопропил-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3иламино)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-й]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (14 мг, выход 31,7%) выделяли в виде бесцветного твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 433,2 (М+Н).

'Н ЯМР (500 МГц, ОСЕ) δ 8,19 (5, 1Н), 7,63 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 4,65 (φ 1 = 7,0 Гц, 2Н), 3,99 (5, 3Н), 3,71 (5, 3Н), 2,79-2,85 (т, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 1,49 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н), 0,82-0,87 (т, 4Н), 0,72-0,78 (т, 4Н).

Пример 74

Ы,Ы-Дициклопропил-6-этил-4-( 1 -этил-5 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

74А. Получение трет-бутил-1.3-диоксоизоиндолин-2-ил(этил)карбамата

Одну порцию диизопропилазодикарбоксилата (2,92 мл, 15,00 ммоль) добавляли к раствору третбутил-1,3-диоксоизоиндолин-2-илкарбамата (2,62 г, 10 ммоль, получали методикой, описанной №со1а5 Вго55е е1 а1. ίη Ειπ. 1. Огд. С1ет. 4757-4764, 2003), трифенилфосфина (3,93 г, 15,00 ммоль) и этанола (0,691 г, 15,00 ммоль) в ТНР (20 мл) при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч (отслеживали при помощи ТЬС до завершения). Растворитель выпаривали и оста- 45 022488 ток очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением автоматизированной системы 1§СО (колонка 80д и с элюированием 5-35% этилацетата/гексанов) с получением трет-бутил-1,3диоксоизоиндолин-2-ил(этил)карбамата (2,6 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии.

74В. Получение трет-бутил-1-этилгидразинкарбоксилата Вое

Η₂Ν-Ν_

К раствору трет-бутил-1,3-даоксоизоиндолин-2-ил(этил)карбамата (пример 74А, 5,2 г, 17,91 ммоль) в ТНР (40 мл) при 0°С добавляли метилгидразин (1,415 мл, 26,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Был образован белый осадок и его отфильтровывали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате (50 мл) и экстрагировали 1н. НС1 (3х30 мл), слой кислоты промывали этилацетатом (50 мл) и ощелачивали до рН 10 добавлением 20% №ОН. Основный раствор затем экстрагировали этилацетатом (3х50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил-1-этилгидразинкарбоксилата (2,5 г, выход 87%) в виде бесцветного масла.

'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ: 3,90 (Ьг.5., 2Н), 3,35 (ф 1=7,0 Гц, 2Н), 1,42 (5, 9Н), 1,07 (Ц=7,0 Гц, 3Н).

74. Получение Н®дициклопропил-6-этил-4-( 1 -этил-5 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Смесь (®)-И®дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-( 1 -(метилтио)-3 -оксобут-1 -ениламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 74В, 70 мг, 0,155 ммоль) и третбутил-1-этилгидразинкарбоксилата (49,6 мг, 0,309 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) перемешивали при 35°С в течение 4 ч (отслеживали при помощи ЬС/М§, пока не осталось исходного вещества). Добавляли муравьиную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением автоматизированной системы 1§СО (колонка 12д и с элюированием 2-10% метанолом/дихлорметаном). Вещество дополнительно очищали при помощи препаративной НРЬС с получением Ν,Νдициклопропил-6-этил-4-(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б] пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (38 мг, выход 53,4%) в виде бесцветного твердого вещества.

М§ (Е§1) масса/заряд 447,3 (М+Н).

'Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ: 8,08 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 4,66 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 4,02 (ч, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,98 (5, 3Н), 2,79-2,85 (т, 2Н), 2,34 (5, 3Н), 1,49 (ί, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,41 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,82-0,87 (т, 4Н), 0,72-0,78 (т, 4Н).

Пример 75.

4-(1 -(2-Цианоэтил)-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-Ц^дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 74.

М§ (Е§1) масса/заряд 472,2 (М+Н).

' Н ЯМР (400 МГц, δ: 8,05 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 6,99 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 4,65 (ф 1=7,0 Гц, 2Н),

4,25 (ί, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,01 (5, 3Н), 2,92 (ί, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,79-2,86 (т, 2Н), 2,41 (5, 3Н), 1,49 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,82-0,88 (т, 4Н), 0,72-0,80 (т, 4Н).

Пример 76.

Н®Дициклопропил-6-этил-4-( 1 -(2-метоксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

М§ (Е§1) масса/заряд 477,2 (М+Н).

'Н ЯМР (500 МГц, δ: 8,09 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 4,66 (ф 1=6,8 Гц, 2Н),

4,12 (ί, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,98 (5, 3Н), 3,74 (ί, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,32 (5, 3Н), 2,78-2,86 (т, 2Н), 2,36 (5, 3Н), 1,49 (ί, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,81-0,89 (т, 4Н), 0,71-0,80 (т, 4Н).

- 46 022488

Пример 77.

М,Ы-Дициклопропил-6-этил-4-( 1 -(2-изопропоксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1-метил-1,6дигидроииидазо [4.5 -Д] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

77А. Получение 2-изопропоксиэтилметансульфоната

МзО

Круглодонную колбу заполняли 2-изопропоксиэтанолом (0,5 мл, 4,34 ммоль) и дихлорметаном (21,68 мл) и охлаждали до 0°С. Триэтиламин (1,208 мл, 8,67 ммоль) добавляли вместе с ΌΜΑΡ на кончике шпателя. По каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,338 мл, 4,34 ммоль). В течение 2 ч реакционную смесь медленно нагревали до к.т. Реакционную смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония и переносили в делительную воронку. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. 2-Изопропоксиэтилметансульфонат (1 г) выделяли в виде прозрачного масла и его сразу использовали в следующей реакции.

^!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ ррт 4,34-4,40 (т, 2Н), 3,67-3,71 (т, 2Н), 3,60-3,67 (т, 1Н), 3,07 (5, 3Н), 1,18 (Д, 6Н, 1= 8,0 Гц).

77В. Получение трет-бутил- 1,3-диоксоизоиндолин-2-ил-(2-изопропоксиэтил)карбамата

Содержащийся в круглодонной колбе 2-изопропоксиэтилметансульфонат (пример 77А, 0,791 г, 4,34 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (21,70 мл) в атмосфере азота. Вместе с карбонатом калия (2,399 г, 17,36 ммоль) и хлоридом бензилтриэтиламмония (0,198 г, 0,868 ммоль) добавляли трет-бутил-1,3диоксоизоиндолин-2-илкарбамат (1,138 г, 4,34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С 24 ч и охлаждали до к.т. все выходные. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали через вакуумный фильтр через прокладку из силикагеля и концентрировали в вакууме. Неочищенное масло использовали без дополнительный очистки (1,26 г, выход 83%).

М8 (ЕМ) масса/заряд 249,2 (М-С₄Н₉СО₂).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) в виде смеси ротамеров δ ррт ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) Д ррт 7,86-7,94 (т, 2Н), 7,73-7,82 (т, 2Н), 3,79-3,90 (т, 2Н), 3,58-3,66 (т, 2Н), 3,41-3,55 (т, 1Н), 1,31-1,56 (т, 9Н), 0,87-1,05 (т, 6Н).

77С. Получение трет-бутил-1-(2-изопропоксиэтил)гидразинкарбоксилата

К раствору трет-бутил-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил-(2-изопропоксиэтил)карбамата (пример 77В, 1,262 г, 3,62 ммоль) в тетрагидрофуране (24,15 мл) при 0°С медленно добавляли метилгидразин (0,289 мл, 5,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровывали с удалением белого осадка и фильтрат концентрировали в вакууме. Полутвердое вещество растирали с этилацетатом (2х) и измельченный порошок концентрировали в вакууме. Этот процесс повторяли с итоговым получением трет-бутил-1-(2-изопропоксиэтил)гидразинкарбоксилата (0,665 г, выход 84%) в виде желтого масла.

^!Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ ррт 3,52-3,65 (т, 5Н), 1,48 (5, 9Н), 1,15 (Д, 6Н, 1=6,27 Гц).

77. Получение Ы,М-дициклопропил-6-этил-4-(1-(2-изопропоксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -Д] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Это соединение получали в соответствии с примером 73 с применением трет-бутил-1-(2изопропоксиэтил)гидразинкарбоксилата (пример 77С, 29,8 мг, 0,137 ммоль) с получением Ν,Νдициклопропил-6-этил-4-( 1 -(2-изопропоксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (16,72 мг, выход 48,7%) в виде белого твердого вещества.

М8 (ЕМ) масса/заряд 505,4 (М+Н).

- 47 022488

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,89 (5, 1Н), 6,99 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 4,65 (д, 2 Н, 1=7,03 Гц), 4,22 (!, 2Н, 1=5,27 Гц), 4,06 (5, 3Н), 3,78 (!, 2Н, 1 = 5,27 Гц), 3,52 (б!, 1Н, 1= 12,11, 6,12 Гц), 2,79-2,88 (т, 2 Н), 2,41 (5, 3Н), 1,50 (!, 3Н, 1= 7.03 Гц), 1,09 (б, 6Н, 1= 6.27 Гц), 0,82-0,91 (т, 4Н), 0,71-0,81 (т, 4Н).

Пример 78

И,И-Дициклопропил-6-этил-4-( 1 -(2-(2-метоксиэтокси)этил)-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пириднн-7 -карбоксамид

78А. Получение трет-бутил-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил-(2-(2-метоксиэтокси)этил)карбамата

Соединение получали в соответствии с примером 77В с применением 1-бром-2-(2-метоксиэтокси) этана (0,259 мл, 1,906 ммоль) с получением трет-бутил-1,3-диоксоизоиндолин-2-ил-(2-(2-метоксиэтокси) этил)карбамата (0,583 г, выход 84%) в виде бледно-желтого масла.

МЗ (ΕδΙ) масса/заряд 265,2 (М-С₄Н₉СО₂).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) в виде смеси ротамеров δ ррт 7,85-7,94 (т, 2Н), 7,73-7,82 (т, 2Н), 3,83-3,93 (т, 2Н), 3,67-3,74 (т, 2Н), 3,48-3,59 (т, 2Н), 3,30-3,43 (т, 2Н), 3,16-3,28 (т, 3Н), 1,29-1,55 (т, 9Н).

78В. Получение трет-бутил-1 -(2-(2-этоксиэтокси)этил)гидразинкарбоксилата

Соединение получали в соответствии с примером 77С с применением трст-бутил-1,3диоксоизоиндолин-2-ил-(2-(2-метоксиэтокси)этил)карбамата (0,583 г, 1,600 ммоль) с получением третбутил-1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)гидразинкарбоксилата (0,4 г, выход 107%) в виде желтого масла.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 3,51-3,70 (т, 8Н), 3,39 (5, 3Н), 1,48 (5, 9Н).

78. Получение -И,И-дициклопропил-6-этил-4-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-5-метил-1Н-пиразол-3иламино)-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Это соединение получали в соответствии с примером 74 с применением трет-бутил-1-(2-(2метоксиэтокси)этил)гидразинкарбоксилата (пример 78В, 43,2 мг, 0,184 ммоль) с получением Ν,Νдициклопропил-6-этил-4-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)-5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил-1,6дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (17,34 мг, выход 36%) в виде белого твердого вещества.

МЗ (ΕδΙ) масса/заряд 521,4 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7,85 (Ьг 5, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 4,65 (д, 2 Н, 1=7,03 Гц), 4,20 (!, 2Н, 1=5,27 Гц), 4,05 (5, 3Н), 3,87 (!, 2Н, 1=5,65 Гц), 3,53-3,59 (т, 2Н), 3,50 (ббб, 2Н, 1=5,40, 2,89, 2,76 Гц), 2,77-2,87 (т, 2Н), 2,38 (5, 3Н), 1,50 (!, 3 Н, 1=7,03 Гц), 0,82-0,91 (т, 4Н), 0,71-0,79 (т, 4Н).

Пример 79

Получение И,И-дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-(5 -метил-1-пропил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

79А. Получение трет-бутил-1-пропилгидразинкарбоксилата

В круглодонной колбе в атмосфере азота к раствору пропилгидразиновой соли оксалиновой кислоты (0,5 г, 3,05 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли триэтиламин (0,425 мл, 3,05 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и в течение 10 мин по каплям добавляли растворенный в этаноле (1 мл) ВОС2О (0,707 мл, 3,05 ммоль). Реакционной смеси обеспечивали нагревание до комнатной температуры в течение 16 ч. Этанол удаляли путем концентрирования в вакууме. Остаток переносили в воду и этилацетат.

- 48 022488

Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические вещества сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Сам неочищенный продукт использовали в следующей реакции.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 3,30-3,36 (т, 2Н), 1,59 (άφ 3 Н, 1=14,40, 7.33 Гц), 1,48 (5, 9Н), 0,88 (ΐ, 3Н, 1=7,40 Гц).

79. Получение НН-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метил-1-пропил-1Н-пиразол-3-иламино)1,6-дигидроимидазо [4.5-ά1 пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Это соединение получали в соответствии с примером 74 с применением трет-бутил-1пропилгидразинкарбоксилата (пример 79А, 19,87 мг, 0,114 ммоль) с получением ННдициклопропил-6этил-1 -метил-4-(5 -метил-1 -пропил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридина-карбоксамида (15,6 мг, выход 59%) в виде белого твердого вещества.

Μδ (Εδ^ масса/заряд 461,4 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7,74 (Ьг 5, 1Н), 6,92 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 4,66 (ф 2Н, 1=7,11 Гц), 4,03 (5, 3Н), 3,95 (ΐ, 2Н, 1=7,15 Гц), 2,78-2,87 (т, 2Н), 2.34 (5, 3Н), 1.87 (άφ 3Н, 1 = 14,49, 7,30 Гц), 1,50 (ΐ, 3Н, 1=7,15 Гц), 0,96 (ΐ, 3Н, 1=7,40 Гц), 0,83-0,89 (т, 4Н), 0,72-0,79 (т, 4Н).

Пример 80

НН-Дициклопропил-4-( 1 -(2,2-дифторэтил)-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-6-этил-1 -метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

80А. Получение трет-бутил-2.2-дифторэтил(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)карбамата

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 77А.

80В. Получение трет-бутил-1-(2,2-дифторэтил)гидразинкарбоксилата Вое

Η,Ν-Ν Р м

Р

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 77В.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ: 5,94 (й, 1=56,3, 4,4 Гц, 1Н), 3,74 (ΐά, 1=13,8, 4,4 Гц, 2Н), 1,48 (5,9Н).

80. Получение НН-дициклопропил-4-(1-(2,2-дифторэтил)-5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-этил1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 73.

Μδ (ε8^ масса/заряд 483,3 (М+Н).

Ή ЯМР 500 МГц, (хлороформ-ά) δ: 8,17 (Ьг. 5., 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 6.05 (й, 1 = 56,0, 4,4 Гц, 1Н), 4,65 (й, 1=6.9 Гц, 2Н), 4,30 (ΐά, 1 = 13,2, 4,3 Гц, 2Н), 3,99 (5, 3Н), 2,79-2,86 (т, 2Н), 2,36 (5, 3Н), 1,49 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,81-0,88 (т, 4Н), 0,72-0,79 (т, 4Н).

Пример 81

4-(1 -Циклобутил-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-НН-дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксаиид.

81А. Получение трет-бутил-1-цикл обутилгидразинкарбоксилата Вое φ<^Ν·ΝΗ₂

Указанное соединение получали следующей методикой, описанной δο Ок Гагк еΐ а1. ίη 1. СотЬ. СЬет. 11, 315-326, 2009.

81. Получение 4-(1 -циклобутил-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-НН-дициклопропил-6-этил-1 метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида.

- 49 022488

М8 (ε8ι) масса/заряд 473,4 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, [лороформ-б) δ: 8,05 (5, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 4,68 (диш, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,61 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,07 (5, 3Н), 2,80-2,87 (т, 2Н), 2,69-2,79 (т, 2Н), 2,37-2,47 (т, 2Н), 2,32 (5, 3Н), 1,781,98 (т, 2Н), 1,47 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,82-0,91 (т, 4Н), 0,72-0,80 (т, 4Н).

Пример 82

Ы,Ы-Дициклопропил-6-этил-4-( 1-(1 -метоксипропан-2-ил)-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил1,6-дигидроииидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксамид.

Получали, как описано в примере 77. М8 (Ε8Ι) масса/заряд 491 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,18 (Ъг. 5., 1Н) 7,63 (5, 1Н) 6,93 (5, 1Н) 6,85 (5, 1Н) 4,66 (д, 1=7,04 Гц, 2 Н) 4,29-4,48 (т, 1=13,31, 6,82, 6,82, 6,71 Гц, 1Н) 4,00 (5. 3Н) 3,55-3,79 (т, 2Н) 3,29 (5, 3Н) 2,72-2,92 (т, 2Н) 2,36 (5, 3Н) 1,49 (1, 1=7,04 Гц, 3Н) 1,46 (б, 1=6,82 Гц, 2Н) 0,68-0,93 (т, 8Н).

Пример 83

Ы,Ы-Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-3иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксамид.

Получали с применением подобной методики, как в примере 77.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 503 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,12 (5, 1Н) 7,64 (5, 1Н) 6,95 (5, 1Н) 6,86 (5, 1Н) 4,66 (д, 1=7,21 Гц, 2Н) 4,09-4,23 (т, 3Н) 4,01 (5, 3Н) 3,55 (1б, 1=12,00, 1,80 Гц, 2Н) 2,73-2,89 (т, 2Н) 2,37 (5, 3Н) 2,25-2,36 (т, 2Н) 1,84 (бб, 1=12,76, 2,22 Гц, 2Н) 1,50 (1, 1=7,07 Гц, 3Н) 0,71-0,91 (т, 8Н).

Пример 84

Ы,Ы-Дициклопропил-4-(1-(2-(диметиламино)этил)-5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-этил-1-метил1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксамид.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 490 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,08 (5, 1Н) 7,64 (5, 1Н) 6,96 (5, 1Н) 6,86 (5, 1Н) 4,65 (д, 1=7,21 Гц, 2Н) 4,24 (Ъг. 5., 2Н) 4,01 (5, 3Н) 3.01-3,22 (т, 2Н) 2,70-2,89 (т, 2Н) 2,50 (Ъг. 5., 6Н) 2,37 (5, 3Н) 1,49 (1, 1=7,07 Гц, 3Н) 0,71-0,91 (т, 8Н).

Пример 85

Ы,Ы-Дициклопропил-6-этил-4-( 1 -(2-гидроксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил-1,6дигидрониидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксамид.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 463 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ррт 7,93 (5, 1Н) 7,16 (5, 1Н) 6,88 (5, 1Н) 4,60 (д, 1=7,21 Гц, 2 Н) 4,09 (1, 1=5,55 Гц, 2Н) 4,05 (5, 3Н) 3,88 (1, 1=5,55 Гц, 2Н) 2,88-3,00 (т, 2Н) 2,37 (5, 3Н) 1,43 (1, 1=7,07 Гц, 3Н) 0,620,98 (т, 8Н).

Пример 86

- 50 022488 ^№Дициклопропил-4-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-этил-1метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пнрроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамнд.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 504 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, \1еО1)) δ ррт 7,93 (5, 1Н) 7,16 (5, 1Н) 6,99 (5, 1Н) 4,97 (5, 2 Н) 4,61 (ц, 1=6,94 Гц, 2Н) 4,05 (5, 3Н) 3,15 (5, 3Н) 2,98 (5, 3Н) 2,79-2,97 (т, 2Н) 2,29 (5, 3Н) 1,44 (ΐ, 1=7,07 Гц, 3Н) 0,72-0,91 (т, 8Н).

Пример 87

4-(1 -(Цианометил)-5 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-^№дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 458 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б)™ ррт 8,17 (5, 1Н) 7,67 (5, 1Н) 7,10 (5, 1Н) 6,87 (5, 1Н) 4,93 (5, 2Н) 4,65 (ц, 1=7,04 Гц, 2Н) 4,01 (5, 3Н) 2,76-2,92 (т, 2Н) 2,43 (5, 3Н) 1,50 (ΐ, 1=7,04 Гц, 3Н) 0,68-0,93 (т, 8Н).

Пример 88 /

^№Дициклопропил-6-этил-4-( 1 -(3 -метоксипропил)-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 491 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-5)™ ррт 8,11 (5, 1Н) 7,62 (5, 1Н) 6,92 (5, 1Н) 6,78-6,89 (т, 1Н) 4,66 (ц, 1=7,04 Гц, 2Н) 4,06 (ΐ, 1=6,60 Гц, 2Н) 3,98 (5, 3Н) 3,29-3,39 (т, 4Н) 2,75-2,91 (т, 2Н) 2,34 (5, 3Н) 2,08 (бц, 1=6,38, 6,16 Гц, 2Н) 1,50 (ΐ, 1=7,04 Гц, 3Н) 0,70-0,94 (т, 8Н).

Пример 89

^№Дициклопропил-6-этил-4-(1-изопропил-5-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 461 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,15 (5, 1Н) 7,62 (5, 1Н) 6,91 (5,1Н) 6,85 (5, 1Н) 4,66 (ц, 1=7,19 Гц, 2Н) 4,25-4,48 (т, 1Н) 3,99 (5, 3Н) 2,66-2,90 (т, 1=7,13 7,13, 3,85, 3,47 Гц, 2Н) 2,34 (5, 3Н) 1,381,58 (т, 9Н) 0,68-0,91 (т, 8Н).

Пример 90

^№Дициклопропил-6-этил-4-( 1 -изобутил-5-метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 475 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,11 (5, 1Н) 7,62 (5, 1Н) 6,93 (5, 1Н) 6,85 (5, 1Н) 4,66 (ц, 1=7,04 Гц, 2Н) 3,99 (5, 3Н) 3,74 (б, 1=7,48 Гц, 2Н) 2,74-2,89 (т, 2Н) 2,33 (5, 3Н) 2,18-2,29 (т, 1Н) 1,50 (ΐ, 1=7,04 Гц, 3Н) 0,94 (б, 1=6,60 Гц, 6Н) 0,72-0,88 (т, 8Н).

Пример 91

- 51 022488

Получение Н^дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-(5 -метил-Ш-пиразол-3 -иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5-ά1 пирроло [2.3-Ь] пнридин-7-карбоксаиида.

Получали с применением подобного протокола, как в примере 72, из гидразина.

Μδ (Εδ0 масса/заряд 419,3 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.70 (Ьг 5, 1Н), 7,91 (Ьг 5, 1Η), 6,87 (5, 1Н), 6,09 (Ьг 5, 1Н), 4,64 (ф 2 Н, 1=7,03 Гц), 4,08 (5, 3Н), 2,74-2,95 (т, 2Н), 2,41 (5, 3Н), 1,51 (ΐ, 3Н, 1= 7,15 Гц), 0,81-0,95 (т, 4Н), 0,70-0,81 (т, 4Н).

Пример 92

^^Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-((5-метил-1-(2-(метилсульфонил)этил)-Ш-пиразол-3-ил) амино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

Получали с применением такой же методики, используемой в примере 77.

Μδ (Εδ0 масса/заряд 525,3 (М+Н).

Ή ЯМР (СБС1з) δ ррт 8,25 (Ьг 5, 1Η), 7,75 (5, 1Η). 6,86 (5, 1Η), 6,77 (5, 1Η), 4,54 (φ 2Η, 1=8 Гц), 4,36 (ΐ, 2Η, 1=8 Гц), 3,97 (5, 3Н), 3,58 (ΐ, 2Η, 1=8 Гц), 2,71-2,77 (т, 2Н), 2,44 (5, 3Н), 2,34 (5, 3Н), 1,41 (ΐ, 3Н, 1=8

^^Дициклопропил-6-этил-4-((1-(цис-4-гидроксициклогексил)-5-метил-Ш-пиразол-3-ил)амино)-1метил- 1,6-дигидроииидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамнд.

Μδ (Εδ0 масса/заряд 517,4 (М+Н).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ ррт 8,14 (Ьг 5, 1Η), 7,56 (5, 1Η), 6,83 (5, 1Η), 6,76 (5, 1Η), 4,59 (φ 2Η, 1=8 Гц), 4,014,02 (т, 1Η), 3,93 (5, 3Η), 3,88-3,93 (т, 1Η), 2,73-2,77 (т, 2Η), 2,28 (5, 3Η), 2,25-2,33 (т, 2Η), 1,93-1,96 (т, 2Η), 1,59-1,73 (т, 4Η), 1,42 (ΐ, 3Η, 1=8 Гц), 0,73-0,78 (т, 4Η), 0,66-0,70 (т, 4Η).

Пример 94

^^Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-((5-метил-1-(метилсульфонил)-Ш-пиразол-3-ил)аиино)-1,6дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Μδ (Εδ0 масса/заряд 497,3 (М+Н).

Ή ЯМР (СОС13) δ ррт 8,46 (Ьг 5, 1Η), 7,75 (5, 1Η), 7,16 (5, 1Η), 6,78 (5, 1Η), 4,54 (ф 2Н, 1= 8 Гц), 3,97 (5, 3Н), 3,19 (5, 3Н), 2,72-2,76 (т, 2Н), 2,51 (5, 3Н), 1,41 (ΐ, 3Η, 1=8 Гц), 0,72-0,78 (т, 4Н), 0,66-0,69 (т, 4Н).

Пример 95

^^Дициклопропил-6-этил-4-(5-изопропил-1-метил-Ш-пиразол-3-иламино)-1-метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

95А. Получение 4-метил-1.1 -бис(метилтио)пент-1-ен-3-она

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 70А.

Ή ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ: 6,08 (5, 1Η), 2,47 (5, 3Н), 2,46 (5, 3Н), 1,14 (5, 3Н), 1,12 (5, 3Н).

95В. Получение (2)-^^дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(4-метил-1-(метилтио)-3-оксопент-1ениламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5-(31 пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида

- 52 022488

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 70В. М§ (ЕМ) масса/заряд 481,4 (М+Н).

95. Получение М,Ы-дициклопропил-6-этил-4-(5-изопропил-1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 73. М§ (ЕМ) масса/заряд 461,4 (М+Н).

’Н ЯМР (500 МГц, СГОСЕ) δ: 7,80 (5, 1Н), 7,07 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 4,60 (ц, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,02 (5, 3Н), 3,79 (5, 3Н), 2,93-3,01 (т, 1Н), 2,79-2,86 (т, 2Н), 1,52 (ΐ, 1=7,1, Гц, 3Н), 1,35 (ά, 1=6,9 Гц, 6Н), 0,82-0,89 (т, 4Н), 0,72-0,78 (т, 4Н).

Пример 96

М,Ы-Дициклопропил-4-(5-циклопропил-1-этил-1Н-пиразол-3 -иламино)-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

96А. Получение 1-циклопропил-3,3-бис(метилтио)проп-2-ен-1-она

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 72А.

’Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 6,23 (5, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,48 (5, 3Н), 1,86-1,94 (т, 1Н), 1,09 (цит, 1=3,7 Гц, 2Н), 0,82-0,88 (т, 2Н).

96В. Получение (2)-Ы,М-дициклопропил-4-(3-циклопропил-1-(метилтио)-3-оксопроп-1-ениламино)6-этил-1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 72В.

М§ (ЕМ) масса/заряд 479,3 (М+Н).

’Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ: 14,81 (5, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 5,58 (5, 1Н), 4,62 (ц, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,00 (5, 3Н), 2,75-2,85 (т, 2Н), 2,45 (5, 3Н), 1,76-1,86 (т, 1Н), 1,46 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,17-1,28 (т, 2Н), 0,69-0,91 (т, 10Н).

96. Получение Ы,М-дициклопропил-4-(5-циклопропил-1-этил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-этил-1метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида.

М§ (ЕМ) масса/заряд 473,3 (М+Н).

Пример 97

М,Ы-Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-’ ,6-дигидроимидазо [4.5ά] пирроло [2.3-Ь] пиридвн-7-карбоксамид.

97А. Получение 4 -бром-Н,Ы-дициклопропил-6-этил-1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида

Содержащийся в круглодонной колбе 4-амино-Н,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5М]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (134,4 мг, 0,397 ммоль) обрабатывали диброммета- 53 022488 ном (397 мкл) в атмосфере азота. Добавляли изоамилнитрат (107 мкл, 0,794 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С 3,5 ч и охлаждали до к.т. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органические вещества сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. 4-Бром-^^дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо[4.5Щ]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (0,156 г, 0,388 ммоль, выход 98%) выделяли в виде стеклообразного твердого вещества коричневого цвета. Продукт сразу использовали в следующей реакции.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 404,2 (М+Н).

97. Получение ^^дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

В содержащую 1-метил-1Н-пиразол-3-амин (11,89 мг, 0,122 ммоль), Ρά₂(άό;·ι)₃ (4,67 мг, 5,10 мкмоль), Хап1рЬо5 (5.90 мг, 10,20 мкмоль) и карбонат цезия (100 мг, 0,306 ммоль) колбу добавляли 4-бром-^№ дициклопропил-6-этил-1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид (пример 97А, 41,0 мг, 0,102 ммоль) в ΌΜΕ (1020 мкл). Реакционную смесь барботировали аргоном в течение 5 мин, пробирку закрывали и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч и 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной флэшхроматографией с применением колонки ΙδΟΌ 40д и с элюированием 0-5% ΜеОН/СН₂С1₂ с последующей дополнительной очисткой препаративной НРЬС. ^^Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(1-метил1Н-пиразол-3-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5Щ]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (13 мг, 0,030 ммоль, выход 29,5%) выделяли в виде белого твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 419,3 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8,17 (5, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 7,31 (ά, 1Н, 1 = 2,26 Гц), 7,16 (ά, 1Н, 1 = 2,26 Гц), 6,86 (5, 1Н), 4,65 (ц, 2Н, 1 = 7,03 Гц), 4,01 (5, 3Н), 3,85 (5, 3Н), 2,78-2,87 (т, 2Н), 1,49 (1, 3Н, 1= 7,15 Гц), 0,81-0,89 (т, 4Н), 0,71-0,80 (т, 4Н).

Пример 98

^^Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5-ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

Получали с применением подобной методики, используемой в примере 97.

Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ: 8,15 (5, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,66 (Ьг. 5., 1Н), 6,85 (5, 1Н), 4,65 (ц, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,01 (5, 3Н), 3,95 (5, 3Н), 2,79-2,86 (т, 2Н), 1,50 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,81-0,89 (т, 4Н), 0,73-0,79 (т, 4Н).

Пример 99

^^Дициклопропил-6-этил-4-((5-(2-фурил)-1-метил-1Н-пиразол-3-ил)амино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Получали подобным способом, используемым в примере 73.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 485,4 (М+Н).

Ή ЯМР (СБС1з) δ ррт 8,03 (Ьг 5, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 6,54 (ά, 1Н, 1- 3,3 Гц), 6,47 (т, 1Н), 4,58 (ц, 2 Н, 1= 7,04 Гц), 3,94 (5, 3Н), 3,93 (5, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 1,44 (1, 3Н), 0,690,79 (т, 8Н).

Пример100

^^Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-((1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)амино)-1,6днгидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 487,3 (М+Н).

Ή ЯМР (СОС13) δ ррт 7,41 (5, 1Н), 7,12 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 4,52 (ц, 2Н, 1 = 7,04 Гц), 4,11 (5, 3Н), 3,86 (5, 3Н), 2,74 (т, 2Н), 1,42 (1, 3Н, 1= 7,15 Гц), 0,67-0,80 (т, 8Н).

- 54 022488

Пример 101

-(7-(Днциклопропилкарбамоил)-6 -этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин4-иламино)-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота

101А. Получение (2)-Н,Ы-дициклопропил-4-(4,4-диметокси-1-(метилтио)-3-оксобут-1-ениламино)6-этил-1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида

К 4-амино-Н,М-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимид азо [4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин7-карбоксамиду (пример П, 400 мг, 1,182 ммоль) в ΌΜΡ (7 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (142 мг, 3,55 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли 1,1-диметокси4,4-бис(метилтио)бут-3-ен-2-он (394 мг, 1,773 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, 10% хлоридом лития и водой.

Органический слой сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением автоматизированной системы Ιδί'Ό (колонка 80д и с элюированием 2-5% метанолом/дихлорметаном). (Ζ)М,Ы-Дициклопропил-4-(4,4-диметокси-1 -(метилтио)-3 -оксобут-1 -ениламино)-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (484 мг, 0,944 ммоль, выход 80%) получали в виде желтого твердого вещества.

101В. Получение Щ)-трет-бутил-2-(1-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л1пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-4,4-диметокси-3-оксобут-1-енил)-1-этилгидразинкарбоксилата

Смесь Щ)-Н,Ы-дициклопропил-4-(4,4-диметокси-1 -(метилтио)-3-оксобут-1-ениламино)-6-этил-1метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 101А, 160 мг, 0,312 ммоль) и трет-бутил-1-этилгидразинкарбоксилата (125 мг, 0,780 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) перемешивали при 35°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением автоматизированной системы КСО (колонка 40д и с элюированием 2-8% метанолом/дихлорметаном). (2)-трет-Бутил-2-(1-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-4,4-диметокси3-оксобут-1-енил)-1-этилгидразинкарбоксилат (195 мг, 0,312 ммоль, выход 100%) получали в виде желтого твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 625,5 (М+Н).

101С. Получение М,М-дициклопропил-6-этил-4-(1 -этил-5-формил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида

Смесь (2)-трет-бутил-2-(1-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л] пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-4,4-диметокси-3-оксобут-1-енил)-1-этилгидразинкарбоксилата (187 мг, 0,299 ммоль) и ТРА (25% в дихлорэтане, 1,0 мл, 2,99 ммоль) нагревали при 60°С в течение 0,5 ч и ЬС/Μδ показывала завершение реакции. Растворитель выпаривали и остаток делили между насыщенным бикарбонатом натрия и дихлорметаном. Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном еще два раза Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением автоматизированной системы ΙδΡΌ (колонка 24д и с элюированием 1-5% метанолом/дихлорметаном). М,М-Дициклопропил-6-этил-4-( 1 -этил-5 -формил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (80 мг, 0,174 ммоль, выход 58,0%) получали в виде желтого твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 461,4 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ: 9,88 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,76 (5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 4,67 (ά,

- 55 022488

1=7,2 Гц, 2Н), 4,52 (φ 1=7,1 Гц, 2Н), 4,02 (5, 3Н), 2,80-2,86 (т, 2Н), 1,52 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,44 (1, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,83-0,89 (т, 4Н), 0,73-0,79 (т, 4Н).

101. Получение 3-(7-(дициклопропилкарбамоил) -6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -Д] пирроло [2.3-Ь] пиридин-4-иламино)-1 -этил-1Н-пиразол-5 -карбоновой кислоты.

Смесь ^ОТдициклопропил-6-этил-4-(1-этил-5-формил-1Н-пиразол-3-иламино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 101С, 27 мг, 0,059 ммоль) и оксона (79 мг, 0,129 ммоль) в ΌΜΡ перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли воду и смесь 3 раза экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС с получением 3-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4-иламино)-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (20 мг, выход 98%).

М8 (Е^) масса/заряд 477,4 (М+Н).

^!Н ЯМР (500 МГц, метанал-Д₄) δ: 7,96 (5, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 4,70 (ф 1 = 6,9 Гц, 2Н), 4,60 (я, 1 =7,2 Гц, 2Н), 4,09 (5, 3Н), 2,94-3,00 (т, 2Н), 1,45 (1, 1 = 6,94 Гц, 3Н), 1,44 (1, 1 = 7,21 Гц, 3Н), 0,85-0,92 (т, 4Н), 0,77-0,82 (т, 4Н).

Пример 102

Н^дициклопропил-6-этил-4-( 1 -этил-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -Д] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

К Н^дициклопропил-6-этил-4-( 1 -этил-5-формил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамиду (пример 101С, 16 мг, 0,035 ммоль) в метаноле (1 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (10 мас.% оксида алюминия, 13,14 мг, 0,035 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Твердый оксид алюминия отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи флэшхроматографии на силикагеле с применением автоматизированной системы РЗСО (колонка 4д и с элюированием 2-10% метанолом/дихлорметаном). ^^Дициклопропил-6-этил-4-(1-этил-5-(гидроксиметил)1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -Д] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид (14 мг, выход 86%) получали в виде белого твердого вещества.

М8 (Е^) масса/заряд 563,4 (М+Н).

^!Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 8,09 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,08 (5, 1Н), 6,81 (5, 1Н), 4,72 (Д, 1=4,7 Гц, 2Н), 4,57 (ф 1 = 7,2 Гц, 2Н), 4,15 (ф 1=7,3 Гц, 2Н), 3,97 (5, 3Н), 2,76-2,84 (т, 3Н), 1,46 (1, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,41 (1, 1 = 7,1 Гц, 3Н), 0,81-0,87 (т, 4Н), 0,71-0,76 (т, 4Н).

Пример 103.

^^Дициклопропил-4-(5-(диметилкарбамоил)-1 -этил-1Н-пиразол-3 -иламино)-6-этил-1 -метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -Д] пирроло [2.3 -Ь)пиридин-7-карбоксамид.

Смесь 3-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4,5-Д]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4-иламино)-1-этил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (пример 101, 28 мг, 0,059 ммоль), НАТИ (26,8 мг. 0,071 ммоль) и диметиламина (2М в ТНР, 59 мкл, 0,118 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом 3 раза. Объединенные органические слои дважды промывали 10% хлоридом лития, сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной НРЬС (Колонка РНепотепех Ьииа 5и С18, колонка 21,2x250 мм, время удержания 15,317 мин, 30-100% градиент водного метанола за 20 мин, содержащий 10 мМ ацетата аммония, скорость потока 20 мл/мин и наблюдали при 254 нм) ^^Дициклопропил-4-(5-(диметилкарбамоил)-1этил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-Д]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (20 мг, выход 66,9%) получали в виде бесцветного твердого вещества.

М8 (Е^) масса/заряд 504,5 (М+Н).

^!Н ЯМР (500 МГц, С1)С1_;) δ: 8,38 (Ьг. 8, 1Н), 7,75 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 4,61 (φ 1=7,2 Гц, 2Н), 4,27 (ф 1=7,0 Гц, 5Н), 4,03 (5, 3Н), 3,27 (5, 3Н), 3,17 (5, 3Н), 2,79-2,86 (т, 2Н), 1,47 (1, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,46 (1, 1=7,14 Гц, 3Н), 0,83-0,89 (т, 4Н), 0,73-0,78 (т, 4Н).

- 56 022488

Пример 104

N,N-Дициклопропил-6-этил-4-( 1 -этил-5 -(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-3 -иламино)-1-метил1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 103.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 546,5 (М+Н).

'II ЯМР (500 МГц, ОСЬ) δ: 7,95 (5, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 4,60 (ф 1=6,9 Гц, 2Н), 4,28 (ф 1=7,2 Гц, 5Н), 4,07 (5, 3Н), 3,82 (Ьг. 5., 5Н), 3,76 (Ьг. 5., 3Н), 2,74-2,93 (т, 4Н), 1,48 (ΐ, 1=7,14 Гц, 3Н), 1,47 (ΐ, 1=7,14 Гц, 3Н), 0,84-0,90 (т, 4Н), 0,74-0,78 (т, 4Н).

Пример 105

N,N-Дициклопропил-6-эτил-4-( 1 -этил-5 -(тиоморфолин 1,1 -диоксид-4-карбонил)-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -метил- 1,6-дигндроимидазо [4.5 -й]пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 594,5 (М+Н).

'Н ЯМР (500 МГц, ОСЬ) δ: 7,95 (5, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 4,55 (ф 1=7,03 Гц, 2Н), 4,20-4,34 (т, 6Н), 4,06 (5, 3Н), 3,13 (Ьг. 5., 4Н), 2,77-2,89 (т, 2Н), 1,46 (ΐ, 1=7,21 Гц, 3Н), 1,43 (ΐ, 1=7,21 Гц, 3Н), 0,820,88 (т, 4Н), 0,72-0,77(т, 4Н).

Пример106

N,N-Дициклопропил-6-эτил-4-( 1 -этил-5 -(2-морфолинэтилкарбамоил)-1Н-пиразол-3 -иламино)-1метил- 1,6-дигидроииидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 589,6 (М+Н).

'Н ЯМР (500 МГц, ОСЕ) δ: 8,18 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 4,64 (ф 1=6,9 Гц, 2Н), 4,54 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 4,03 (5, 3Н), 3,77 (Ьг. 5., 4Н), 3,61 (Ьг. 5., 2Н), 2,80-2,87 (т, 2Н), 2,67 (Ьг. 5., 2Н), 2,57 (Ьг. 5, 3Н), 1,71 (Ьг. 5., 3Н), 1,53 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,46 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,84-0,90 (т, 4Н), 0,74-0,79 (т, 4Н).

Пример 107

N,N'-Дициклопропил-6-эτил-4-( 1 -этил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1Н-пиразол-3 -иламнно)-1 метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пнрроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 559,5 (М+Н).

ΊI ЯМР (500 МГц, ОСЕ) δ: 8,19 (5, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 7,26 (5, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 4,63 (ф 1=6,9 Гц, 2Н), 4,26 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 4,02 (5, 3Н), 3,88(Ьг. 5., 4Н), 2,80-2,86 (т, 2Н), 2,54 (Ьг. 5., 4Н), 2,40 (Ьг. 5., 3Н), 1,48 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,47 (ΐ, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,82-0,90 (т, 4Н), 0,73-0,79 (т, 4Н).

Пример 108

- 57 022488

4-(5-((Цианометил)(метил)карбамоил)-1-этил-1Н-пиразил-3-иламино)А^-дициклопропил-6-этил1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

М§ (Е§1) масса/заряд 529,3 (М+Н).

'Н ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ: 8,37 (Ьг. 5., 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 4,62 (ф 1=7,2 Гц, 2Н), 4,54 (Ьг. 5., 2Н), 4,27-4,34 (т, 1Н), 4,04 (5, 3Н), 3,41 (Ьг. 5., 3Н), 2,79-2,86 (т, 2Н), 1,47 (ί, 1=7,2 Гц, 6Н), 0,83-0,89 (т, 4Н), 0,73-0,78 (т, 4Н).

Пример 109

У Ύ \ \ ^н

Ν

Н

4-((5-((2-Ацетамидоэтил)карбамоил)-1-этил-1Н-пиразол-3-ил)амино)-Ц^дициклопропил-6-этнл-1метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

М§ (Е§1) масса/заряд 561,5 (М+Н).

1Н ЯМР (500 МГц, СОСЪ) δ: 7,77 (Ьг. 5., 2Н), 7,40 (5, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 4,48-4,56 (т, 4Н), 3,99 (5, 3Н), 3,61-3,66 (т, 2Н), 3,52-3,58 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2.02 (5, 3Н), 1,44 (ί, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,34 (ί, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,26 (5, 1Н), 0,82-0,90 (т, 4Н), 0,70-0,77 (т, 4Н).

Пример 110

^^Дициклопропил-4-((5-(диэтилкарбамоил)-1-этил-1Н-пиразол-3-ил)амино)-6-этил-1-метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

М§ (Е§1) масса/заряд 532,4 (М+Н).

'Н ЯМР (500 МГц, δ: 8,29 (Ьг. §., 1Н), 7,70 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 4,62 (φ 1=6,9 Гц,

2Н), 4,20 (ч, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,00 (5, 3Н), 3,51-3,62 (т, 4Н), 2,77-2,85 (т, 2Н), 1,40-1,47 (т, 6Н), 1,27 (ί, 1=7,1 Гц, 6Н), 0,80-0,88 (т, 4Н), 0,72-0,77 (т, 4Н).

Пример 111

^^Дициклопропил-4-((5-(((2К,6§)-2,6-диметил-4-морфолинил)карбонил)-1-этил-1Н-пиразол-3ил)амино)-6-этил-1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

М§ (Е§1) масса/заряд 574,4 (М+Н).

'Н ЯМР (500 МГц, δ: 8,30 (Ьг. §., 1Н), 7,72 (5, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 4,62 (φ 1=6,9 Гц,

2Н), 4,21-4,28 (т, 2Н), 4,07-4,20 (т, 2Н), 4,01 (5, 3Н), 3,61 (Ьг. 5, 2Н), 2,91 (Ьг. 5, 1Н), 2,79-2,85 (т, 2Н), 2,60 (Ьг. §. 1Н), 1,47 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,45 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,07-1,36 (т, 6Н), 0,81-0,88 (т, 4Н), 0,72-0,78 (т, 4Н).

Пример 112

^^Дициклопропил-4-(5-(диметилкарбамоил)-1 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-6-этнл-1 -метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

112А. Получение ^)-трет-бутил-2-(1-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-4,4-диметокси-3-оксобут-1-енил)-1-метилгидразинкарбоксилата

- 58 022488

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 101В.

М8 (ε8ι) масса/заряд 611,7 (М+Н).

112В. Получение N,N-дициклопропил-6-этил-4-(5-формил-1-метил-1Η-пиразол-3-иламино)-1метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 101С.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 447,3 (М+Н).

112С. Получение 3-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь]пиридин-4-иламино)-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоновой кислоты

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 101.

М8 (ε8ι) масса/заряд 463,3 (М+Н).

112. Получение Ν, М-дициклопропил-4-(5-(диметилкарбамоил)-1-метил-Ш-пиразол-3-иламино)-6этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида.

Смесь 3-(7-(дициклопропилкарбамоил)-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Л]пирроло[2.3-Ь] пиридин-4-иламино)-1-метил-Ш-пиразол-5-карбоновой кислоты (39,8 мг, 0,086 ммоль), ΗΑΤυ (49,0 мг,

0.129 ммоль) и диметиламина, 2М в ΤΗΡ (0,086 мл, 0,172 ммоль), в ЭМР (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом 3 раза. Объединенные органические слои дважды промывали 10% хлоридом лития, сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали при помощи препаративной ИРБС с получением А^дициклопропил-4-(5-(диметилкарбамоил)-1-метил-Ш-пиразол3 -иламино)-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида (23 мг, выход 54,1%) в виде бесцветного твердого вещества.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 490,2 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, СЮТ δ: 8,28 (5, 1Η), 7,67 (5, 1Η), 7,34 (5, 1Η), 6,86 (5, 1Η), 4,61 (ф 1 = 7,0 Гц, 2Η), 4,01 (5, 3Η), 3,95 (5, 3Η), 3,29 (5, 3Η), 3,16 (5, 3Η), 2,79-2,86 (т, 2Η), 1,47 (ί, 1 = 7,0 Гц, 3Η), 0,82-0,89 (т, 4Η), 0,72-0,79 (т, 4Η).

Пример 113 от .

° с» уот

Ото о

А^Дициклопропил-6-этил-4-( 1 -метил-5 -(гиоморфолин-1,1 -диоксид-4-карбонил)-Ш-пиразол-3 иламино)-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 112.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 580,3 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ: 8,29 (5., 1Н), 7,69 (5, 1Η), 7.30 (5, 1Η), 6,83 (5, 1Η), 4,57 (ф 1-6,8 Гц, 2Η), 4,31 (Ьг. 5., 4Η), 4,00 (5, 3Η), 3,93 (5, 3Η), 3,15 (Ьг. 5., 4Η), 2,77-2,88 (т, 2Η), 1,45 (ί, 1=7,0 Гц, 3Η), 0,80-0,91 (т, 4Η), 0,69-0,80 (т, 4Η).

Пример 114

- 59 022488

Ы,Ы-Дициклопропил-4-(1-(2,2-дифторэтил)-5-(диметилкарбамоил)-1Н-пиразол-3-иламино)-6-этил1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксамид.

Указанное соединение получали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 112; за исключением использования пример 80А.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 540,4(М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ: 8,41 (Ъг. 5., 1Н), 7,73 (5, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 6,17 (И, 1=55,9, 4,2 Гц, 1Н), 4,57-4,72 (т, 4Н), 4,01 (5, 3Н), 3,30 (5, 3Н), 3,16 (5. 3Н), 2,78-2,86 (т, 2Н), 1,47 (1, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,80-0,89 (т, 4Н). 0,71-0,80 (т, 4Н).

Пример 115

Ы,Ы-Дициклопропил-6-этнл-4-(5-(гидроксиметил)-1 -метил-1Н-пиразол-3 -иламино)-1 -иетил-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксамид.

Название соединение получали способом, подобным используемому в примере 102.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 449,3 (М+Н).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ ррт 8,11 (Ъг 5, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 4,75 (б, 2 Н, 1=5,94 Гц), 4,67 (д, 2Н, 1=7,26 Гц), 4,03 (5, 3Н), 3,89 (5, 3Н), 2,84 (т, 2Н), 1.68 (1, 3Н, 1=6,16 Гц), 1,50 (1, 3Н, 1=7,15 Гц), 0,75-0,89 (т, 8Н)

Пример 116

Ы,Ы-Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-( 1 -метил-5-(морфолинметил)-1Н-пиразол-3 -илаиино)-1,6дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксамид.

К перемешиваемому раствору Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-4-(5-формил-1-метил-1Н-пиразол-3иламино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ъ]пиридин-7-карбоксамида (пример 112В, 22 мг, 0,049 ммоль) и молекулярных сит 4А (30 мг) в МеОН (2 мл) добавляли морфолин (0,017 мл, 0,197 ммоль). После этого раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем добавляли борогидрид натрия (7,46 мг, 0,197 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч. Раствор доводили до рН 4 1н. НС1, нейтрализировали насыщенным водным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали СН₂С1₂. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с применением колонки 18СО 40д с элюированием от 0-10% МеОН/СН₂С1₂ с получением Ы,Ы-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(1-метил-5-(морфолинметил)-1Нпиразол-3-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ъ]пиридин-7-карбоксамида (14,3 мг, 0,027 ммоль, выход 54,9%) в виде белого твердого вещества.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 518,3 (М+Н).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ ррт 7,99 (Ъг 5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 6,99 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 4,56 (д, 2 Н 1=7,04 Гц), 3,93 (5, 3Н), 3,77 (5. 3Н), 3,64 (т, 4Н), 3,48 (5, 2Н). 2,75 (т, 2Н), 2,45 (т, 4Н), 1,42 (1, 3Н 1=7,02 Гц), 0,660,80 (т, 8Н).

Пример 117

Ы,Ы-Днциклопропил-6-этил-1-метил-4-(1-метил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ъ] пиридин-7-карбоксамид.

Синтезировали с применением аналогичного способа, используемого для получения в примере 116.

М8 (Ε8Ι) масса/заряд 531,4 (М+Н).

Ή ЯМР (СБС1з) δ ррт 8,05 (Ъг 5, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,01 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 4,56 (д, 2 Н 1=6,75 Гц), 3,95 (5, 3Н), 3,72 (5, 3Н), 3.61 (5, 2Н), 2,96 (т, 4Н), 2,76 (т, 4Н), 2,74 (т, 2Н), 2,71 (5, 3Н), 1,42 (1, 3Н. 1=7,04 Гц), 0,67-0,80 (т, 8Н).

Пример 118

- 60 022488

И,И-Дициклопропил-4-(5-((диметиламино)метил)-1-метил-1Н-пиразол-3-иламино)-6-этил-1-метил1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

МЗ (ΕδΙ) масса/заряд 476,4 (М+Н).

Ή ЯМР (СОС13) δ ррт 7,45 (5, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 4,52 (д, 2Н, 1=7,04 Гц), 4,25 (5, 2Н), 3,98 (5, 3Н), 3,90 (5, 3Н), 2,80 (5, 6Н), 2,77 (т, 2Н), 1,37 (!, 3Н, 1=6,82 Гц), 0,64-0,87 (т, 8Н).

Пример 119

И,И-Дициклопропил-6-этил-4-(1-этил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1Н-пиразол-3 -нламино)-1 метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамид.

Получали с применением промежуточного вещества 101В и методики, используемой в примере

116.

МЗ (ΕδΙ) масса/заряд 545.4 (М+Н).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ ррт 8,03 (5, 1Н), 7,57 (5, 1Н), 7,00 (5, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 4,55 (д, 2Н,1=7,04 Гц), 4.03 (д, 2Н, 1=5.72 Гц), 3,94 (5, 3Н), 3,60 (5, 2Н), 2,93 (Ьг 5, 3Н), 2,63-2,84 (Ьг т, 10Н), 1,42 (!, 3Н, 1=7,04 Гц),

И,И-Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(2-метилтиазол-4-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид.

120А. Получение 4-(2-хл орацетамидо)-И,И-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида

В содержащую 4-амино-И,И-цициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (пример 11, 47,2 мг, 0,139 ммоль) круглодонную колбу добавляли дихлорметан (697 мкл) и триэтиламин (35,0 мкл, 0,251 ммоль). По каплям добавляли хлорацетилхлорид (12,20 мкл, 0,153 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли дополнительный хлорацетилхлорид (12,20 мкл, 0,153 ммоль). Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. Органические вещества промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. 4-(2-Хлорацетамидо)-И,И-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (58,5 мг, выход 101%) выделяли в виде оранжевой пасты. Вещество использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.

МЗ (ΕδΙ) масса/заряд 415,0 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8,04 (Ьг 5, 1Н), 6,90 (5, 1Н), 5.31 (5, 2Н), 4,62 (ф 2Н, 1= ,11 Гц), 4,24 (5, 3Н), 2.77-2,88 (т, 2Н), 1,47 (!, 3Н, 1=7,03 Гц), 0,83-0,92 (т,4Н), 0,71-0,80 (т,4Н).

120. Получение И,И-дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(2-метилтиазол-4-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

К раствору 4-(2-хлорацетамидо)-И,И-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б] пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (58,5 мг, 0,141 ммоль) в ЭМР (176 мкл) добавляли тиоацетамид (12,71 мг, 0,169 ммоль). Сосуд закрывали и реакционную смесь нагревали при 80°С 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток переносили в МеОН и очищали при помощи препаративной НРЬС. И,И-Дициклопропил-6-этил-1 -метил-4-(2-метилтиазол-4-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (4,05 мг, выход 6,6%) выделяли в виде бесцветного твердого вещества.

МЗ (ΕδΙ) масса/заряд 436,0 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-б₆) δ ррт 8,78 (5, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 4,55 (φ 2Н, 1=7,19 Гц), 4,03 (5, 3Н), 2,87-2,98 (т, 2Н), 2,65 (5, 3Н), 1,34 (!, 3Н, 1=7,03 Гц), 0,73-0,81 (т, 4Н), 0,62-0,69 (т, 4Н).

Пример 121

- 61 022488 ^№Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метилоксазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

121А. Получение 1-азидопропан-2-она

О

К раствору хлорацетона (0,680 мл, 8,53 ммоль) в ацетоне (10 мл) и воде (5,00 мл) добавляли азид натрия (0,555 г, 8,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. 3,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор экстрагировали дихлорметаном (2 х). Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением 1-азидопропан2-она (0,641 г, 6,47 ммоль, выход 76%) в виде масла коричневого цвета. Это вещество использовали без очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 3,96 (5, 2Н), 2,21 (5, 3Н).

121В. Получение ^№дициклопропил-6-этил-4-изотиоцианат-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7 -карбоксамида

В круглодонную колбу в смесь 4-амино-^№дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дагидроимидазо [4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 11. 194,5 мг, 0,575 ммоль) в дихлорметане (2874 мкл) в атмосфере азота добавляли 1,1'-тиокарбонилди-2(1Н)-пиридон (133 мг, 0,575 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. ^№Дициклопропил-6-этил-4-изотиоцианат-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид (180 мг, выход 94%) выделяли в виде желтого липкого твердого вещества. Вещество использовали, как и в последующих реакциях.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 381,1 (М+Н).

121. Получение ^№дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метилоксазол-2-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

К раствору Ν,Ν-дициклопропил-6 -этил-4-изотиоцианат-1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 121В, 45,7 мг, 0,120 ммоль) в диоксане (343 мкл) добавляли 1азидопропан-2-он (14,28 мг, 0,144 ммоль) и трифенилфосфин (37,8 мг, 0,144 ммоль). Содержание колбы погружали в предварительно нагретую масляную баню на 35 мин и охлаждали до комнатной температуры. Остаток разбавляли этилацетатом и гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи флэш-хроматографии на колонке Ιδί'Ό 12д и с элюированием 1-10% ΜеΟН/СН₂С1₂. Бледно-желтое твердое вещество переносили в МеОН и дополнительно очищали при помощи препаративной НРЬС. ^№Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(5-метилоксазол-2-ил амино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид выделяли (10 мг, выход 25%) в виде белого твердого вещества.

Μδ (ΕδΙ) масса/заряд 420,0 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-б₆) δ ррт 9,86 (5, 1Н), 8,05 (5, 1Н), 7,18 (5, 1Н), 6,66 (б, 1Н, 1= 1,51 Гц), 4,41 (ц, 2Н, 1= 7,28 Гц), 4,02 (5, 3Н), 2,85-2,98 (т, 2Н), 2,21-2,29 (т, 3Н), 1,27 (ΐ, 3Н, 1= 7,15 Гц), 0,71-0,80 (т, 4Н), 0,60-0,70 (т, 4Н).

Пример 122

^№Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-иламино)-1,6-дигидроимидазо [4.5 -б] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Смесь ^№дициклопропил-6-этил-4-изотиоцианат-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5-б]пирроло [2.3Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 121В, 0,042 г, 0,111 ммоль), ацетамидингидрохлорида (10,49 мг, 0,111 ммоль) и основания Хюнинга (0,058 мл, 0,333 ммоль) в ΌΜΡ (0,617 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,088 мл, 0,222 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток переносили в МеОН и очищали при помощи препаративной НРЬС. ^№Дициклопропил-6-этил-1-метил-4-(3-метил1,2,4-тиадиазол-5-иламино)-1,6-дигидроимидазо[4.5-б]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (4,32 мг, выход 9%) выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества.

- 62 022488

Μδ (Εδ^ масса/заряд 437,1 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, \1еО1)) δ ррт 8,10 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 4,73 (ф 2Н, 1= 7,19 Гц), 4,13 (5, 3Н), 2,933,01 (т, 2Н), 2,53 (5, 3Н), 1,53 (ΐ, 3Н, 1= 7,03 Гц), 0,83-0,92 (т, 4Н), 0,76-0,83 (т, 4Н).

Пример 123

Получение НН-дициклопропил-6-этил-4-(3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-иламино)-1-метил-1,6дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Это соединение получали в соответствии с примером 122 с применением изобутиримидамидгидрохлорида (15,08 мг, 0,123 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (47,8 мкл, 0,246 ммоль). Ν,ΝДициклопропил-6-этил-4-(3-изопропил-1,2,4-тиадиазол-5-иламино)-1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-ά] пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамид (21 мг, выход 34,9%) выделяли в виде бесцветного твердого вещества.

Μδ (Εδ^ масса/заряд 465,3 (М+Н).

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с16) δ ррт 12,24 (5, 1Н), 8,18 (5, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 4,64 (φ 2Н, 1=6,94 Гц), 4,06 (5, 3Н), 3,10 (άάά, 1Н, 1=13,93, 6,90, 6,78 Гц), 2,86-3,00 (т, 2Н), 1,42 (ΐ, 3Н, 1=7,03 Гц), 1,32 (5, 3Н), 1,31 (5, 3Н), 0,72-0,81 (т, 4Н), 0,63-0,71 (т, 4Н).

Пример 124

4-(1,2,4-Тиадиазол-5-иламино)-Т,Т-дициклопропил-6-эτил-1-меτил-1,6-дигидроииидазо[4.5-ά]пирроло[2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

Смесь НН-дициклопропил-6-этил-1 -метил-4 -тиоуреидо-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида (пример 2В, 30 мг, 0,075 ммоль) и 1,1-диметокси-НН-диметилметанамина (1 г, 8,39 ммоль) нагревали при 50°С в течение 2 ч. Избыток 1,1-диметокси-НН-диметилметанамина выпаривали в вакууме и неочищенное вещество примера растворяли в дихлорметане (1 мл) и добавляли О(мезитилсульфонил)гидроксиламин (24,4 мг, 0,113 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду и слои разделяли. Органический слой сушили над сульфатом магния, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали при помощи препаративной ОТЬС с получением 4-(1,2,4-тиадиазол-5-иламино)-НН-дициклопропил-6-этил1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5-ά]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (7 мг, выход 19,20%) в виде желтого твердого вещества.

Μδ (Εδ^ масса/заряд 423,0 (М+Н).

Ή ЯМР (500 МГц, СБ₃ОБ) δ: 8,32 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,38 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 4,74 (ф 1=7,0 Гц, 2Н), 4,15 (5, 3Н), 2,94-3,00 (т, 2Н), 1,53 (ΐ 1=7,0 Гц, 3Н), 0,82-0,89 (т, 4Н), 0,75-0,82 (т, 4Н).

Пример 125

НН-Дициклопропил-4-( 1,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-3 -иламино)-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид.

125А. Получение 4-(3-ацетилтиоуреидо)-НН-дициклопропил-6-этил-1-метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида

К раствору 4-амино -Ν,Ν-дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида (пример 11, 60 мг, 0,177 ммоль) в ацетоне (1,182 мл) добавляли ацетилизотиоцианат (0,020 мл, 0,230 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. ЬС/Μδ показывала остаток половины исходного вещества. Добавляли еще 0,5 эквивалента ацетилизотиоцианата и реакционную смесь нагревали при 35°С в течение ночи. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с применением автоматизированной системы КСО (колонка 24д и с элюированием 2-8% метанолом/дихлорметаном). 4-(3Ацетилтиоуреидо)-N,N-дициклопропил-6-этил-1 -метил- 1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3- 63 022488

Ь]пиридин-7-карбоксамид (34 мг, выход 43,6%) получали в виде желтого твердого вещества.

М8 (Е8^ масса/заряд 440.1 (М+Н).

125. Получение НН-дициклопропил-4-( 1,5-диметил-1Н-1.2.4-триазол-3-иламино)-6-этил-1 -метил1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамида.

Смесь 4-(3 -ацеталтиоуреидо)-ЦН-дициклопропил-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -ά] пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (пример 125А, 17 мг, 0,039 ммоль) и метилгидразина (2,486 мкл, 0,046 ммоль) в уксусной кислоте (0,5 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч, ЬС/М8 все еще показывала наличие исходного вещества.

Добавляли дополнительный метилгидразин (2,486 мкл, 0,046 ммоль) и нагревание продолжали еще 2 ч, реакцию завершали. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали при помощи препаративной НРЬС с получением НН-дициклопропил-4-(1,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-3-иламино)-6-этил1-метил-1,6-дигидроимидазо[4.5Ш]пирроло[2.3-Ь]пиридин-7-карбоксамида (5,2 мг, выход 30,7%) в виде бесцветного твердого вещества.

М8 (Е8^ масса/заряд 434,3 (М+Н).

Ή ЯМР (СИС1₃) δ: 7,96 (5, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 4,67 (ф 1=7,1 Гц, 2Н), 4,01 (5, 3Н), 3,82 (5, 3Н), 2,77-2,84 (т, 2Н), 2,43 (5, 3Н), 1,48 (ί, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,79-0,86 (т,4Н), 0,71-0,77 (т,4Н).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой С1_-4алкил;

Υ представляет собой С1_-4алкил;

К представляет собой каждый из которых необязательно конденсирован с 5- или 6-членным углеродным кольцом, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным или гетероциклом, причем указанный гетероцикл содержит один гетероатом, выбранный из ΝΡ³ или 8, указанные конденсированные углеродное кольцо или гетероцикл необязательно замещены 0-3 К¹;

К¹ представляет собой Н, галоген, СН, С1-6алкил, замещенный 0-3 К^с, СР3, СОНК^аК^а, НК^аК^а, СООК^Ь, 8О2-С1-4алкил, С(О)К^а, С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е, фуранил, тетрагидропиранил или пиридинил;

К² представляет собой Н, С1-6алкил, замещенный 0-3 К^с, С(О)О-С1-4алкил, 8О₂-С1_-4алкил, С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е, тетрагидропиранил;

К³ представляет собой Н, С(О)О-С1_-4алкил;

К^а представляет собой Н, С1-6алкил, замещенный 0-3 К^е, С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е, тетрагидропиранил или диоксотетрагидротиофенил;

К^Ь представляет собой Н или С1_-6алкил;

К^с представляет собой Н, галоген, СН, ОН, О-С1_-4алкил, О-С1_-4алкил-О-С1_-4алкил, ΝΉ₂, НС_!-4алкил)₂, С(О)Н(С1_-4алкил)₂, 8О₂-С1_-6алкил или морфолинил или пиперазинил, каждый из которых необязательно замещен 0-1 С1_-4алкилом;

К¹¹ представляет собой С1_-6алкил или азеридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, диоксидотиоморфолинил или тетрагидропиранил, каждый из которых замещен 0-2 К^е; и

К^е представляет собой Н, галоген, СН, С_!-4алкил, ОН, О-С1_-4алкил, 8О₂-С1_-4алкил, ННС(О)-С1_-4алкил, морфолинил, ОС(О)-С1_-4алкил, С(О)НС1_-4алкил)₂ или О-С1_-4алкил-О-С1_-4алкил.
2. Соединение по п.1, где

X представляет собой этил;

Υ представляет собой метил и

К представляет собой

- 64 022488 каждый из которых необязательно замещен 0-3 К¹; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, где К представляет собой
4. Соединение по п.2, где К представляет собой каждый из которых необязательно замещен 0-2 К¹.
5. Соединение по п.2, где

К представляет собой

К¹ представляет собой Н, галоген, ΟΝ, С!-6алкил, замещенный 0-3 К^с, СР3, ΓΟΝ^Ε³, ΟΟΟΕ^ δΟ2С1-4алкил, С^К.¹, С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е, или пиридинил;

К^а представляет собой Н, С1-6алкил, замещенный 0-3 К^е, С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е, тетрагидропиранил или диоксотетрагидротиофенил;

К^Ь представляет собой Н или С_!-6алкил;

К^с представляет собой Н, галоген, ОН, О-С1_-4алкил, δΟ^μ^Ε^ или морфолинил;

К¹¹ представляет собой С1_-6алкил или азетидинил, пирролидинил, морфолинил, пиперазинил или диоксидотиоморфолинил, каждый из которых замещен 0-2 К^е; и

К^е представляет собой Н, галоген, ΟΝ, ОН, О-С_!-4алкил, δΟ₂-С1_-4алкил, NΗС(Ο)-С1_-4алкил или морфолинил;

или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.2, где

К представляет собой ^р' К¹ представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, замещенный 0-3 К^с, СР3, СΟNК^аК^а, СΟΟК^Ь, С^)^, С3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е, или фуранил;

К² представляет собой Н, С1-6алкил, замещенный 0-3 К^с, δΟ2-С1_-4алкил, С_3-6циклоалкил, замещенный 0-3 К^е, или тетрагидропиранил;

- 65 022488

К^а представляет собой Н или С_3-6алкил, замещенный 0-3 К^е;

К^Ь представляет собой Н или С1_-6алкил;

К^с представляет собой Н, галоген, ΟΝ, ОН, О-С_!-6алкил, О-С1_-4алкил-О-С1_-4алкил, ΝΉ₂, ЩС_!-4алкил)₂, ^ОЩЮ^алкил)^ 8О2-С_1-4алкил или морфолинил или пиперазинил, каждый из которых необязательно замещен 0-1 С1_-4алкилом;

К^й представляет собой С_3-6алкил или морфолинил, пиперазинил или диоксидотиоморфолинил, каждый из которых замещен 0-2 К^е;

К^е представляет собой Н, С_!-4алкил, ΟΝ, ОН, ЯНС(О)-С1_-4алкил или морфолинил; или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, где

К¹ представляет собой С1-6алкил, замещенный 0-3 К^с; и К² представляет собой С1-6алкил.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой N,N-дициклопропил-4-(1,5-диметил-1Н-пиразол3 -иламино)-6-этил-1 -метил-1,6-дигидроимидазо [4.5 -й] пирроло [2.3-Ь] пиридин-7-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативных заболеваний и рака, содержащая одно или несколько соединений по любому из пп.1-8 или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемых солей в терапии пролиферативных заболеваний и рака.
11. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного препарата для лечения миелопролиферативных заболеваний, лейкоза или лимфомы.
12. Применение по п.11, причем лейкоз выбран из острого миелоидного лейкоза, включая рефрактерный острый миелоидный лейкоз, или острого лимфоидного лейкоза.
13. Применение по п.11, причем миелопролиферативное заболевание представляет собой истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию или первичный миелофиброз.
14. Применение соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного средства для лечения миелопролиферативных заболеваний или лейкоза или лимфомы у млекопитающих.
15. Применение по п.14, причем лейкоз выбран из острого миелоидного лейкоза, включая рефрактерный острый миелоидный лейкоз, или острого лимфоидного лейкоза.
16. Применение по п.14, причем миелопролиферативное заболевание представляет собой истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию или первичный миелофиброз.