BR112012006807A2 - compostos da fórmula i, composição farmacêutica, composta por composto, método de tratamento de câncer em um mamífero, uso de um composto, kit para tratar um condição mediada por pi3k e processo para a preparação de um composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER, USOS DE UM COMPOSTO E KIT
A invenção refere-se a compostos de benzoxazepina da Fórmula I que incluem estereoisô-meros, isômeros geométricos, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes-mos, em que: Z1 é CR1 ou N; Z2 é CR2 ou N; Z3 é CR3 ou N; Z4 é CR4 ou N; e B é um anel de pirazolil, imidazolil ou triazolil, sendo que tais compostos têm atividade anticâncer e, mais especificamente, inibem a atividade de Pl3 quinase.
Description
“COMPOSTOS DA FÓRMULA I, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPOSTA POR UM COMPOSTO, MÉTODO DE TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM MAMÍFERO, USO DE UM COMPOSTO, KIT PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO MEDIADA POR PI3K E PROCESSO PARA A 5 PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO” A invenção refere-se, de modo geral, a compostos com atividade anti-câncer e mais especificamente a compostos que inibem a atividade de PI3 quinase. A invenção também se refere a métodos de uso dos compostos para diagnósticos in vitro, in situ, e in vivo ou tratamento de células de mamíferos, 10 ou condições patológicas associadas.
A presente invenção fornece compostos de benzoxazepina e formulações farmacêuticas desses, que são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por PI3 quinases.
Em um aspecto, a presente invenção fornece os compostos da 15 Fórmula I 1 2 Z O
Z 3 Z 4 I
B incluindo estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses, em que: Z1 é CR1 ou N; Z2 é CR2 ou N; Z3 é CR3 ou N; Z4 é CR4 ou N; e B é um anel de pirazolila, imidazolila ou 20 triazolila fundido ao anel de benzoxazepina. Os vários substituintes são conforme definidos na presente invenção.
Mais especificamente, a presente invenção fornece os compostos da Fórmula I: 1 2 Z O
Z 3 Z 4 I
B estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis desses, em que: Z1 é CR1 ou N; Z2 é CR2 ou N; 5 Z3 é CR3 ou N; Z4 é CR4 ou N; B é um anel de pirazolila, imidazolila ou triazolila fundido ao anel de benzoxepina e selecionado dentre as estruturas:
N (a), N (b), N (c), (d),
N 10 N N (e), N (f), N N (g)
A A A R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados dentre H, F, Cl, Br, I, CN, COR10, CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, C(=NR10)NR10R11, C(=O)NR10R11, NO2, NR10R11, -NR12C(=O)R10, NR12C(=O)OR11, NR12C(=O)NR10R11, NR12C(=O)(alquileno C1C12)NR10R11, NR12(alquileno 15 C1C12)NR10R11, NR12(alquileno C1C12)OR10, -NR12(alquileno C1C12)C(=O)NR10R11, OR10, S(O)2R10, C(=O)NR10(alquileno C1C12)NR10R11, C(=O)NR10(alquileno C1C12)NR10C(=O)OR11, C(=O)NR10(alquileno C1C12)NR10C(=O)R11, C(=O)NR10(alquileno C1C12)R10, alquila C1C12, alquenila C2C8, alquinila C2C8, carbociclila 20 C3C12, C2C20 heterociclila, arila C6C20, heteroarila C1C20, (carbociclila C3C12)(alquila C1C12), (heterociclila C2C20)(alquila C1C12), (arila C6C20)(alquila C1C12), (heteroarila C1C20)(alquila C1C12), (alquileno C1C12)(carbociclila C3C12), (alquileno C1C12)(heterociclila C2C20), (alquileno C1C12)(heterociclila C2C20)(heterociclila C2C20), (alquileno
C1C12)(heterociclila C2C20)(carbociclila C3C12), (alquileno
C1C12)(heterociclila C2C20)C(=O)(heterociclila C2C20), (alquileno
C1C12)(heteroarila C1C20), (alquileno C1C12)(heterociclila
C2C20)(alquila C1C12), (alquileno C1C12)(arila C6C20)(alquila C1C12),
5 (alquileno C1C12)(heteroarila C1C20)(alquila C1C12), (alquileno
C1C12)C(=O)(heterociclila C2C20), (alquileno C1C12)C(=O)OR10,
(alquileno C1C12)NR10R11, alquileno C1C12)NR12C(=O)R10, (alquileno
C1C12)OR10, (alquileno C1C12)NR10 alquileno (C1C12)(heteroarila
C1C20), (alquileno C1C12)NR10(alquileno C1C12)(heterociclila C1C20),
10 (alquileno C1C12)NR10(alquileno C1C12)NHC(=O)(heteroarila C1C20),
(alquileno C1C12)(heterociclila C2C20)NR10R11, e (alquileno
C1C12)(heterociclila C2C20)(alquila C1C12)NR10R11,
em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, carbociclila,
heterociclila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais
15 grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, R10, SR10,
S(O)2R10, S(O)2NR10R11, NR10R11, NR12C(O)R10, CO2R10, C(O)R10,
CONR10R11, oxo, e OR10;
A é selecionado dentre C(=O)NR5R6, NR5R6, arila C6C20,
heterociclila C2C20 e heteroarila C1C20 em que arila, heterociclila e heteroarila
20 são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, CN, COR10, CO2R10, C(=O)N(R10)OR11,
C(=NR10)NR10R11, C(=O)NR10R11, NO2, NR10R11, NR12C(=O)R10,
NR12C(=O)OR11, NR12C(=O)NR10R11, NR12C(=O)(alquileno C1C12)NR10R11,
NR12(alquileno C1C12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)OR10, -NR12(alquileno
25 C1-C12)C(=O)NR10R11, OR10, S(O)2R10, C(=O)NR10(alquileno
C1C12)NR10R11, C(=O)NR10(alquileno C1C12)NR10C(=O)OR11,
C(=O)NR10(alquileno C1C12)NR10C(=O)R11, C(=O)NR10 (alquileno
C1C12)R10, alquila C1C12, alquenila C2C8, alquinila C2C8, carbociclila
C3C12, heterociclila C2C20, arila C6C20, heteroarila C1C20, (carbociclila
C3C12)(alquila C1C12), (heterociclila C2C20)(alquila C1C12), (arila
C6C20)(alquila C1C12), (heteroarila C1C20)(alquila C1C12), (alquileno
C1C12)(carbociclila C3C12), (alquileno C1C12)(heterociclila C2C20),
5 (alquileno C1C12)(heterociclila C2C20)(heterociclila C2C20), (alquileno
C1C12)(heterociclila C2C20)(carbociclila C3C12), (alquileno
C1C12)(heterociclila C2C20)C(=O)(heterociclila C2C20), (alquileno
C1C12)(heteroarila C1C20), (alquileno C1C12)(heterociclila
C2C20)(alquila C1C12), (alquileno C1C12)(arila C6C20)(alquila C1C12),
10 (alquileno C1C12)(heteroarila C1C20)(alquila C1C12), (alquileno
C1C12)C(=O)(heterociclila C2C20), (alquileno C1C12)C(=O)OR10,
(alquileno C1C12)NR10R11, (alquileno C1C12)NR12C(=O)R10, (alquileno
C1C12)OR10, -(alquileno C1-C12)NR10(alquileno C1C12)(heteroarila C1C20),
(alquileno C1C12)NR10(alquileno C1C12)(heterociclila C1C20), (alquileno
15 C1C12)NR10(alquileno C1C12)NHC(=O)(heteroarila C1C20), (alquileno
C1C12)(heterociclila C2C20)NR10R11, e (alquileno C1C12)(heterociclila
C2C20)(alquila C1C12)NR10R11,
em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, carbociclila,
heterociclila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais
20 grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, R10, SR10,
S(O)2R10, NR10R11, NR12C(O)R10, CO2R10, C(O)R10, -CONR10R11, e
OR10;
R5 é selecionado dentre H e C1C12 alquila, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre F,
25 Cl, Br, I, CN, CO2H, CONH2, CONHCH3, NH2, NO2, N(CH3)2,
NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, e
S(O)2CH3;
R6 é selecionado dentre alquila C1C12, carbociclila C3C12,
heterociclila C2C20, heteroarila C1C20, e arila C6C20, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre F,
Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2C6H5, CN, CF3, CO2H, C(O)CH3, NH2,
NO2, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, oxo, OCH3, OCH2CH3,
5 S(O)2NH2, S(O)2CH3, C(=O)NR10(alquileno C1C12)NR10R11, fenila,
piridinila, tetrahidro-furan-2-ila, 2,3-diidro-benzofuran-2-ila, 1-isopropil-pirrolidin-
3-ilmetila, morfolin-4-ila, piperidin-1-ila, piperazinila, piperazin-4-il-2-ona,
piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ila, tiomorfolin-4-ila, S-dioxotiomorfolin-4-ila, -
CCR13, -CH=CHR13 e C(=O)NR10R11; ou
10 R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterociclila C2C20 ou heteroarila C1C20, opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre F, Cl, Br, I, CH3, C(CH3)3, CH2OH,
-CH2CH2OH, CH2C6H5, piridin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, piridin-4-ila, piridin-3-
ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, tetraidrofuran-carbonila, 2-metoxi-fenila,
15 benzoila, ciclopropilmetila, (tetraidrofuran-2-il)metila, 2,6-dimetil-morfolin-4-ila,
4-metil-piperazina-carbonila, pirrolidina-1-carbonila, ciclopropanocarbonila, 2,4-
difluoro-fenila, piridin-2-ilmetila, morfolin-4-ila, CN, CF3, CO2H, CONH2, -
CONHCH3, -CON(CH3)2, -COCF3, -COCH3, -COCH(CH3)2, -NO2, NHCH3,
N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCOCH3, NCH3COCH3, NHS(O)2CH3, OH,
20 OCH3, OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, CH2S(O)2NHCH3,
CH2S(O)2CH2CH3, S(O)2NHCH3, S(O)2CH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2 e S(O)2CH3;
R10, R11 e R12 são independentemente selecionados dentre H, C1-
C12 alquila, -(alquileno C1-C12)-(heterociclila C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(arila
25 C6-C20), -(alquileno C1-C12)-(carbociclila C3-C12), alquenila C2C8, alquinila
C2C8, carbociclila C3C12, heterociclila C2C20, arila C6C20, e heteroarila
C1C20, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -
CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, - CH2CH(CH3)OH, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, - CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)CH3, -C(O)CH(OH)CH3, -CO2CH3, -CONH2, - CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, - 5 N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, =O (oxo), -OH, -OCH3, -OCH2CH3, OCH2CH2OH, OP(O)(OH)2, SCH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2NHCH3, CH2S(O)2CH2CH3, S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, pirrolidin-1-ila, 2-oxopirrolidin-1-ila, ciclopropila, ciclopentila, oxetanila, 4-metilpiperazin-1-ila e 4-morfolinila; ou 10 R10 e R11 quando ligados a um átomo de nitrogênio juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais são ligados formam um anel de heterociclila C2C20 ou heteroarila C1C20 cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2C6H5, CN, CF3, CO2H, CONH2, CONHCH3, 15 NO2, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, oxo, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, S(O)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2OH e -C(CH3)2OH; e R13 é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CN, CF3, CH2N(CH3)2, CH2OH, CO2H, CONH2, CON(CH3)2, NO2, e S(O)2CH3.
20 Mais especificamente, a presente invenção fornece os compostos da Fórmula I: 1 2 Z O
Z 3 Z 4 I
B estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis desses, em que: 25 Z1 é CR1 ou N; Z2 é CR2 ou N;
Z3 é CR3 ou N; Z4 é CR4 ou N; B é um anel de pirazolila, imidazolila, ou triazolila fundido ao anel de benzoxepina e selecionado dentre as estruturas:
N 5 (a), N (b), N (c), (d),
N N N (e), N (f), N N (g)
A A A R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados dentre H, F, Cl, Br, I, CN, COR10, CO2R10, C(=O)N(R10)OR11, C(=NR10)NR10R11, C(=O)NR10R11, NO2, NR10R11, NR12C(=O)R10, NR12C(=O)OR11, 10 NR12C(=O)NR10R11, NR12C(=O)(alquileno C1C12)NR10R11, NR12(alquileno C1C12)NR10R11, NR12(alquileno C1C12)OR10, -NR12(alquileno C1C12)C(=O)NR10R11, OR10, S(O)2R10, C(=O)NR10(alquileno C1C12)NR10R11, C(=O)NR10(alquileno C1C12)NR10C(=O)OR11, C(=O)NR10(alquileno C1C12)NR10C(=O)R11, C(=O)NR10(alquileno 15 C1C12)R10, alquila C1C12, alquenila C2C8, alquinila C2C8, carbociclila C3C12, heterociclila C2C20, arila C6C20, heteroarila C1C20, (carbociclila C3C12)(alquila C1C12), (heterociclila C2C20)(alquila C1C12), (arila C6C20)(C1C12 alquila), (heteroarila C1C20)(alquila C1C12), (alquileno C1C12)(carbociclila C3C12), (alquileno C1C12)(heterociclila C2C20), 20 (alquileno C1C12)(heterociclila C2C20)(heterociclila C2C20), (alquileno C1C12)(heterociclila C2C20)(carbociclila C3C12), (alquileno C1C12)(heterociclila C2C20)C(=O)(heterociclila C2C20), (alquileno C1C12)(heteroarila C1C20), (alquileno C1C12)(heterociclila C2C20)(alquila C1C12), (alquileno C1C12)(arila C6C20)(alquila C1C12),
(alquileno C1C12)(heteroarila C1C20)(alquila C1C12), (alquileno
C1C12)C(=O)(heterociclila C2C20), (alquileno C1C12)C(=O)OR10,
(alquileno C1C12)NR10R11, (alquileno C1C12)NR12C(=O)R10, (alquileno
C1C12)OR10, (alquileno C1C12)NR10(alquileno C1C12)(heteroarila
5 C1C20), (alquileno C1C12)NR10(alquileno C1C12)(heterociclila C1C20),
(alquileno C1C12)NR10(alquileno C1C12)NHC(=O)(heteroarila C1C20),
(alquileno C1C12)(heterociclila C2C20)NR10R11, e (alquileno
C1C12)(heterociclila C2C20)(alquila C1C12)NR10R11,
em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, carbociclila,
10 heterociclila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, R10, SR10,
S(O)2R10, S(O)2NR10R11, NR10R11, NR12C(O)R10, CO2R10, C(O)R10,
CONR10R11, oxo, e OR10;
A é selecionado dentre C(=O)NR5R6, NR5R6, arila C6C20,
15 heterociclila C2C20 e heteroarila C1C20 em que a arila, heterociclila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, CN, COR10, CO2R10,
C(=O)N(R10)OR11, C(=NR10)NR10R11, C(=O)NR10R11, NO2, NR10R11,
NR12C(=O)R10, NR12C(=O)OR11, NR12C(=O)NR10R11, NR12C(=O)(
20 alquileno C1C12)NR10R11, NR12(alquileno C1C12)NR10R11, NR12(alquileno
C1C12)OR10, -NR12(alquileno C1C12)C(=O)NR10R11, OR10, S(O)2R10,
C(=O)NR10 (alquileno C1C12)NR10R11, C(=O)NR10(alquileno
C1C12)NR10C(=O)OR11, C(=O)NR10(alquileno C1C12)NR10C(=O)R11,
C(=O)NR10(alquileno C1C12)R10, alquila C1C12, alquenila C2C8, alquinila
25 C2C8, carbociclila C3C12, heterociclila C2C20, arila C6C20, heteroarila
C1C20, (carbociclila C3C12)(alquila C1C12), (heterociclila C2C20)(alquila
C1C12), (arila C6C20)(alquila C1C12), (heteroarila C1C20)(alquila
C1C12), (alquileno C1C12)(carbociclila C3C12), (alquileno
C1C12)(heterociclila C2C20), (alquileno C1C12)(heterociclila
C2C20)(heterociclila C2C20), (alquileno C1C12)(heterociclila
C2C20)(carbociclila C3C12), (alquileno C1C12)(heterociclila
C2C20)C(=O)(heterociclila C2C20), (alquileno C1C12)(heteroarila C1C20),
5 (alquileno C1C12)(heterociclila C2C20)(alquila C1C12), (alquileno
C1C12)(arila C6C20)(alquila C1C12), (alquileno C1C12)(heteroarila
C1C20)(alquila C1C12), (alquileno C1C12)C(=O)(heterociclila C2C20),
(alquileno C1C12)C(=O)OR10, (alquileno C1C12)NR10R11, (alquileno
C1C12)NR12C(=O)R10, (alquileno C1C12)OR10, (alquileno
10 C1C12)NR10(alquileno C1C12)(heteroarila C1C20), (alquileno
C1C12)NR10(alquileno C1C12)(heterociclila C1C20), (alquileno
C1C12)NR10(alquileno C1C12)NHC(=O)(heteroarila C1C20), (alquileno
C1C12)(heterociclila C2C20)NR10R11, e (alquileno C1C12)(heterociclila
C2C20)(alquila C1C12)NR10R11,
15 em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, carbociclila,
heterociclila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, R10, SR10,
S(O)2R10, NR10R11, NR12C(O)R10, CO2R10, C(O)R10, CONR10R11, e
OR10;
20 R5 é selecionado dentre H e alquila C1C12, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre F,
Cl, Br, I, CN, CO2H, CONH2, CONHCH3, NH2, NO2, N(CH3)2,
NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, e
S(O)2CH3;
25 R6 é selecionado dentre alquila C1C12, carbociclila C3C12,
heterociclila C2C20, heteroarila C1C20 e arila C6C20, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2C6H5, CN, CF3,
CO2H, C(O)CH3, NH2, NO2, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH,
oxo, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, S(O)2CH3, C(=O)NR10(alquileno
C1C12)NR10R11, fenila, piridinila, tetraidro-furan-2-ila, 2,3-diidro-benzofuran-2-
ila, 1-isopropil-pirrolidin-3-ilmetila, morfolin-4-ila, piperidin-1-ila, piperazinila,
5 piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ila, tiomorfolin-4-ila, S-
dioxotiomorfolin-4-ila, -CCR13, -CH=CHR13, e C(=O)NR10R11; ou
R5 e R6 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam heterociclila C2C20 ou heteroarila C1C20, opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre F, Cl, Br, I, CH 3,
10 C(CH3)3, CH2OH, -CH2CH2OH, CH2C6H5, piridin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila,
piridin-4-ila, piridin-3-ila, pirimidin-2-ila, pirazin-2-ila, tetraidrofuran-carbonila, 2-
metóxi-fenila, benzoila, ciclopropilmetila, (tetraidrofuran-2-il)metila, 2,6-dimetil-
morfolin-4-ila, 4-metil-piperazina-carbonila, pirrolidina-1-carbonila,
ciclopropanocarbonila, 2,4-difluoro-fenila, piridin-2-ilmetila, morfolin-4-ila, CN,
15 CF3, CO2H, CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -COCF3, -COCH3, -
COCH(CH3)2, -NO2, NHCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCOCH3,
NCH3COCH3, NHS(O)2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, -CH2OCH3,
-CH2CH2OCH3, CH2S(O)2NHCH3, CH2S(O)2CH2CH3, S(O)2NHCH3,
S(O)2CH2CH3, S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2 e S(O)2CH3;
20 R10, R11 e R12 são independentemente selecionados dentre H,
alquila C1C12, (alquileno C1C12)(heterociclila C2C20), (alquileno
C1C12)(arila C6C20), (alquileno C1C12)(carbociclila C3C12), alquenila
C2C8, alquinila C2C8, carbociclila C3C12, heterociclila C2C20, arila C6C20 e heteroarila C1C20, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou
25 mais grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, CH3,
CH2CH3, CH(CH3)2, CH2OH, CH2OCH3, CH2CH2OH, C(CH3)2OH,
CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CO2H, CH2CO2CH3, CH2NH2,
(CH2)2N(CH3)2, CH2C6H5, CN, CF3, CO2H, C(O)CH3, C(O)CH(OH)CH3,
CO2CH3, CONH2, -CONHCH3, CON(CH3)2, C(CH3)2CONH2, NH2, NO2, N(CH3)2, N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, =O (oxo), OH, OCH3, -OCH2CH3, OCH2CH2OH, OP(O)(OH)2, SCH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, - 5 CH2S(O)2NHCH3, CH2S(O)2CH2CH3, S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, pirrolidin- 1-ila, 2-oxopirrolidin-1-ila, ciclopropila, ciclopentila, oxetanila, 4-metilpiperazin-1- ila, e 4-morfolinila; ou R10 e R11 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de heterociclila C2C20 ou heteroarila C1C20 cada um 10 dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados dentre F, Cl, Br, I, CH3, CH2OH, CH2C6H5, CN, CF3, CO2H, CONH2, CONHCH3, NO2, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, oxo, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, S(O)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2OH e -C(CH3)2OH; e 15 R13 é selecionado dentre H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CN, CF3, CH2N(CH3)2, CH2OH, CO2H, CONH2, CON(CH3)2, NO2, e S(O)2CH3.
Será feita agora a referência a certas realizações da invenção, os exemplos das quais são ilustrados nas fórmulas e estruturas anexas. Enquanto 20 a invenção irá ser descrita em conjunto com as realizações enumeradas, será entendido que as mesmas não têm a intenção de limitar a invenção a essas modalidades. Pelo contrário, a invenção tem a intenção de cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes que possam ser incluídas dentro do escopo da presente invenção conforme definido pelas reivindicações. Um 25 versado na técnica reconhecerá muitos métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos na presente invenção, que poderiam ser usados na prática da presente invenção. A presente invenção não é de nenhum modo limitada aos métodos e materiais descritos. No evento em que um ou mais dentre literatura incorporada, patentes e materiais similares diferem-se ou se contradizem deste pedido, incluindo, mas não limitado aos termos definidos, uso de termos, tecnologias descritas ou similares, isso pedido controla.
O termo “alquila” conforme usado na presente invenção refere-se 5 a um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia ramificada ou linear saturada de um a doze átomos de carbono (C1C12), em que o radical de alquila pode ser opcionalmente de maneira independente substituído por um ou mais substituintes descritos abaixo. Em outra realização, um radical de alquila tem um a oito átomos de carbono (C1C8) ou um a seis átomos de carbono 10 (C1C6). Os exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila (Me, -CH3), etila (Et, -CH2CH3), 1-propila (n-Pr, n-propila, -CH2CH2CH3), 2-propila (i-Pr, i-propila, -CH(CH3)2), 1-butila (n-Bu, n-butila, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propila (i-Bu, i-butila, -CH2CH(CH3)2), 2-butila (s-Bu, s-butila, - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propila (t-Bu, t-butila, -C(CH3)3), 1-pentila (n- 15 pentila, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentila (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentila (- CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butila (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butila (- CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butila (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butila (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexila (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexila (- CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexila (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- 20 pentila (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentila (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4- metil-2-pentila (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentila (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentila (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butila (- C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butila (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptila, 1-octila e similares.
25 O termo “alquileno” conforme usado na presente invenção refere- se a um radical de hidrocarboneto bivalente de cadeia ramificada ou linear saturada de um a doze átomos de carbono (C1C12), em que o radical de alquileno pode ser opcionalmente de maneira independente substituído por um ou mais substituintes descritos abaixo. Em outra realização, um radical de alquileno tem um a oito átomos de carbono (C1C8) ou um a seis átomos de carbono (C1C6). Os exemplos de grupos alquileno incluem, mas não são limitados a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) e 5 similares.
O termo “alquenila” refere-se um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia ramificada ou linear de dois a oito átomos de carbono (C2C8) com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla sp2 de carbono-carbono, em que o radical de alquenila pode ser opcionalmente de 10 maneira independente substituído por um ou mais substituintes descritos na presente invenção e inclui radicais que têm orientações “cis” e “trans” ou alternativamente as orientações “E” e “Z”. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, etilenila ou vinila (-CHCH2), alila (-CH2CHCH2) e similares.
O termo “alquenileno” refere-se ao radical de hidrocarboneto 15 bivalente de cadeia ramificada ou linear de dois a oito átomos de carbono (C2C8) com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação dupla sp2 de carbono-carbono, em que o radical de alquenila pode ser opcionalmente substituído e inclui radicais que têm orientações “cis” e “trans” ou, alternativamente, orientações “E” e “Z”. Os exemplos incluem, mas não são 20 limitados a, etilenileno ou vinileno (-CHCH-), alila (-CH2CHCH-) e similares.
O termo “alquinila” refere-se a um radical de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a oito átomos de carbono (C2C8) com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla sp de carbono-carbono, em que o radical de alquinila pode ser opcionalmente de 25 maneira independente substituído por um ou mais substituintes descritos na presente invenção. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, etinila (-CCH), propinila (propargila, -CH2CCH) e similares.
O termo “alquinileno” refere-se a um radical de hidrocarboneto bivalente linear ou ramificado de dois a oito átomos de carbono (C2C8) com pelo menos um local de insaturação, isto é, uma ligação tripla sp de carbono- carbono, em que o radical de alquinila pode ser opcionalmente. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, etinileno (-CC-), propinileno (propargileno, 5 -CH2CC-) e similares.
Os termos “carbociclo”, “carbociclila”, “anel carbocíclico” e “cicloalquila” referem-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado, não aromático monovalente que tem 3 a 12 átomos de carbono (C3C12) como um anel monocíclico ou 7 a 12 átomos de carbono como um anel bicíclico. Os 10 carbociclos bicíclicos que têm 7 a 12 átomos podem ser dispostos, por exemplo, como um sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6] ou [6,6] e carbociclos bicíclicos que têm 9 ou 10 átomos de anel podem ser dispostos um sistema bicíclico [5,6] ou [6,6] ou como sistemas de ponte tais como biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano e biciclo[3.2.2]nonano. Os exemplos 15 de carbociclos monocíclicos incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent-2-enila, 1-ciclopent-3- enila, ciclohexila, 1-ciclohex-1-enila, 1-ciclohex-2-enila, 1-ciclohex-3-enila, ciclohexadienila, cicloheptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila, ciclododecila e similares.
20 “Arila” significa um radical de hidrocarboneto aromático monovalente de 6 a 20 átomos de carbono (C6C20) derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático de origem. Alguns grupos arila são representados nas estruturas exemplificativas como “Ar”. A arila inclui radicais bicíclicos que compreendem 25 um anel aromático fundido a um anel saturado ou parcialmente insaturado ou um anel carbocíclico aromático. Os grupos arila típicos incluem, mas não são limitados a, radicais derivados de benzeno (fenila), benzenos substituídos, naftaleno, antraceno, bifenila, indenila, indanila, 1,2-diidronaftaleno, 1,2,3,4-
tetraidronaftila e similares. Os grupos arila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos na presente invenção.
“Arileno” significado um radical de hidrocarboneto aromático 5 bivalente de 6 a 20 átomos de carbono (C6C20) derivado pela remoção de dois átomos de hidrogênio de dois átomos de carbono de um sistema de anel aromático de origem. Alguns grupos arileno são representados nas estruturas exemplificativas como “Ar”. O arileno inclui radicais bicíclicos compreendem um anel aromático fundido a um anel saturado ou parcialmente insaturado ou um 10 anel carbocíclico aromático. Os grupos arileno típicos incluem, mas não são limitados a, radicais derivados de benzeno (fenileno), benzenos substituídos, naftaleno, antraceno, bifenileno, indenileno, indanileno, 1,2-diidronaftaleno, 1,2,3,4-tetraidronaftila e similares. Os grupos arileno são opcionalmente substituídos.
15 Os termos “heterociclo”, “heterociclila” e “anel heterocíclico” são usados de modo intercambiável na presente invenção e referem-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado (isto é, que tem uma ou mais ligações duplas e/ou triplas dentro do anel) de 3 a cerca de 20 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecionado 20 dentre nitrogênio, oxigênio, fósforo e enxofre, os átomos de anel restantes sendo C, onde um ou mais átomos de anel são substituídos opcionalmente de maneira independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo.
Um heterociclo pode ser um monociclo que tem 3 a 7 membros de anel (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre N, O, P, e S) ou 25 um biciclo que tem 7 a 10 membros de anel (4 a 9 átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos selecionados dentre N, O, P, e S), por exemplo: um sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6], ou [6,6]. Os heterociclos são descritos em Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterociclic Chemistry” (W.A. Benjamin, Nova
York, 1968), particularmente os Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; “The Chemistry of Heterociclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, Nova York, 1950 até o presente), em particular os Volumes 13, 14, 16, 19, e 28; e J.
Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. “Heterociclila” também inclui radicais onde os 5 radicais de heterociclo são fundidos com um anel saturado ou parcialmente insaturado ou anel heterocíclico ou carbocíclico aromático. Os exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não são limitados a, morfolin-4-ila, piperidin- 1-ila, piperazinila, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ila, tiomorfolin-4-ila, S-dioxotiomorfolin-4-ila, azocan-1-ila, azetidin-1-ila, octaidro- 10 pirido[1,2-a]pirazin-2-ila, [1,4]diazepan-1-ila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H- 15 piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinilimidazolinila, imidazo- lidinila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, azabiciclo[2.2.2]hexanila, 3H-indolila quinolizinila e uréias de N-piridila. As porções químicas de spiro são também incluídas dentro do escopo dessa 20 definição. Os exemplos de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de anel as substituídos por porções químicas de oxo (=O) são pirimidinonil e 1,1-dioxo- tiomorfolinil. Os grupos heterociclo na presente invenção são substituídos opcionalmente de maneira independente por um ou mais substituintes descritos na presente invenção.
25 O termo “heteroarila” refere-se a um radical aromático monovalente de anéis com 5, 6 ou 7 membros e inclui sistemas de anel fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) de 5 a 20 átomos, que contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados dentre nitrogênio,
oxigênio e enxofre.Os exemplos de grupos heteroarila são piridinila (incluindo, por exemplo, 2-hidroxipiridinila), imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila (incluindo, por exemplo, 4-hidroxipirimidinila), pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxazolila, isotiazolila, 5 pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila e furo- 10 piridinila. Os grupos heteroarila são substituídos opcionalmente de maneira independente por um ou mais substituintes descritos na presente invenção.
Os grupos heterociclo ou heteroarila ligados por carbono (vinculado por carbono) ou nitrogênio (vinculado por nitrogênio) onde tal for possível. Por meio de exemplo e não de limitação, os heterociclos ou 15 heteroarilas ligados por carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimidina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetraidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetraidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol 20 ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina.
A título de exemplo e não de limitação, heterociclos ou heteroarilas ligados por nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, 25 azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2- imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posição 2 de um isoindol ou isoindolina, posição 4 de uma morfolina e posição 9 de um carbazol ou β-
carbolina.
Os termos “tratar” e “tratamento” referem-se a ambos o tratamento terapêutico ou as medidas preventivas ou profiláticas, em que o objetivo é prevenir ou reduzir a velocidade (diminuir) de um distúrbio ou 5 alteração fisiológica indesejada, tal como o desenvolvimento ou propagação do câncer. Para propósitos dessa invenção, os resultados clínicos desejados ou benéficos incluem, mas não são limitados a, alívio dos sintomas, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (isto é, não piorando) da doença, atraso ou redução da velocidade da progressão da doença, melhora ou 10 paliação do estado de doença e remissão (ou parcial ou total), se detectável ou indetectável. “Tratamento” pode também significar o prolongamento da sobrevivência em comparação à sobrevivência esperada se não receber tratamento. Aqueles com necessidade de tratamento incluem aqueles já com a condição ou distúrbio assim como aqueles propensos a ter condição ou 15 distúrbio ou aqueles em que a condição ou distúrbio deve ser prevenido.
A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição ou distúrbio em particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em particular ou (iii) previne 20 ou atrasa o começo um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio em particular descrito na presente invenção. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células de câncer; reduzir o tamanho de tumor; inibir (isto é, diminuir até certo ponto e preferencialmente parar) infiltração de célula de câncer em órgãos periféricos; 25 inibir (isto é, diminuir até certo ponto e preferencialmente parar) a metástase de tumor; inibir, até certo ponto, o crescimento de tumor; e/ou aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas associados com o câncer. Até certo ponto, o fármaco pode prevenir o crescimento e/ou matar as células de câncer existentes, esse pode ser citostático e/ou citotóxico. Para terapia de câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, por avaliação do tempo para a progressão da doença (TTP) e/ou determinando-se a taxa de resposta (RR).
O termo “câncer” refere-se a ou descreve a condição fisiológica 5 em mamíferos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento desregular de célula. Um “tumor” compreende uma ou mais células cancerosas. Os exemplos de câncer incluem, mas não são limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia ou malignidades linfóides. Os exemplos mais particulares de tais cânceres incluem câncer de célula escamosa (por exemplo, câncer de 10 célula escamosa epitelial), câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena (“NSCLC”), adenocarcinoma do pulmão carcinoma escamoso do pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou de estomago incluindo gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer de 15 ovário, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colo-retal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândula salivar, câncer de rim ou renal, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer de tireóide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, assim como câncer de cabeça e pescoço.
20 Um “agente quimioterapêutico” é um composto químico útil no tratamento de câncer, apesar do mecanismo de ação. As classes de agentes quimioterapêuticos incluem, mas não são limitados a: agentes alquilantes, anti- metabólitos, alcalóides de planta venenosa, antibióticos citóxicos/anti-tumor, inibidores de topoisomerase, anticorpos, fotossensibilizadores e inibidores de.
25 Os agentes quimioterapêuticos incluem os compostos usados na “terapia direcionada” e quimioterapia convencional. Os exemplos de agentes quimioterapêuticos include: erlotinibe (TARCEVA®, Genentech/OSI Farm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracila, 5-fluorouracila,
CAS nº 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS nº 391210-10-9, Pfizer), cisplatina (cis-diamina,dicloroplatina (II), CAS nº 15663- 27-1), carboplatina (CAS nº 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumabe (HERCEPTIN®, 5 Genentech),temozolomida (4-metil-5-oxo- 2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona- 2,7,9-trieno- 9-carboxamida, CAS nº 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilabut-1-enil)fenoxi]-N,N- dimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), e doxorubicina (ADRIAMICINA®), Akti-1/2, HPPD, e rapamicina.
10 Mais exemplos de agentes quimioterapêuticos incluem: oxaliplatina (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomibe (VELCADE®, Millennium Farm.), sutente (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), imatinibe mesilato (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inibidor de Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inibidor de Mek, AZD6244, Array BioFarma, 15 Astra Zeneca), SF-1126 (inibidor de PI3K, Semafore Farmaceuticals), BEZ-235 (PI3K inhibitor, Novartis), XL-147 (PI3K inhibitor, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestranto (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinibe (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnibe (SARASAR™, SCH 66336, 20 Schering Plough), sorafenibe (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinibe (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecano (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnibe (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (livre de Cremofor), formulações de nanopartícula projetadas por albumina de paclitaxel (American Farmaceutical Partners, Schaumberg, Il), vandetanibe 25 (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanibe (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquila tais como busulfano,
improsulfano e piposulfano; aziridinas tais como benzodopa, carboquona,
meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina,
trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); a
5 camptotecina (incluindo o análogo sintético topotecano); briostatina; calistatina;
CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizele-
sina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina;
duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1);
eleuterobina; pancratistatina; uma sarcodictiina; espongistatina; mostardas de
10 nitrogênio tais como clorambucila, clornafazina, clorofosfamida, estramustina,
ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano,
novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila;
nitrosouréias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina,
nimustina e ranimnustina; antibióticos tais como os antibióticos de enediina (por
15 exemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gamma 1I, caliqueamicina ômega I1
(Angew Chem.
Intl.
Ed.
Engl. (1994) 33:183 a 186); dinemicina, dinemicina A;
bisfosfonatos, tais como clodronato; uma esperamicina; assim como cromóforo de neocarzinostatina e cromóforos antibióticos de enediina de cromoproteína relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina,
20 bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina,
cromomicinais, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-
norleucina, morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-
doxorubicina e deoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarubicina,
nemorubicina, marcelomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido
25 micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina,
puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina,
tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5-FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofuro, citarabina, didaoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tais como 5 calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reforçador de ácido fólico tais como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicosida; ácido aminolevulínico; eniluracila; amsacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; 10 acetato eliptínio; uma epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lentinano; lonidainina; maitansinoides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamete; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complexo de polissacarida de PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OU); 15 razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2’,2”-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosida (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de 20 platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; etoposida (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINA®); novantrona; teniposida; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tais como ácido retinoico; e sais 25 farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos acima.
Além disso, estão incluídos na definição de “agente quimioterapêutico”: (i) agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação de hormônio em tumores tais como anti-estrógenos e moduladores de receptor de estrógeno seletivos (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4- hidroxitamoxifeno, trioxifeno, ceoxifeno, LY117018, onapristona e FARESTON® (citrato de toremifino); (ii) inibidores de aromatase que inibem a 5 enzima aromatase, que regula a produção de estrógeno nas glândulas adrenais, tais como, por exemplo, 4(5)-imidazois, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-andrógenos tais como flutamida, nilutamida, 10 bicalutamida, leuprolida e goserelina; assim como troxacitabina (um análogo de 1,3-dioxolano nucleosida citosina); (iv) inibidores de proteína quinase tais como inibidores de MEK (WO 2007/044515); (v) inibidores de lipídio quinase; (vi) oligonucleotídeos anti-sentido, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em trajetórias de sinalizações implicadas na proliferação de célula 15 anormal, por exemplo, PKC-alfa, Raf e H-Ras, tais como oblimerseno (GENA- SENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tais como inibidores de expressão de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores de expressão de HER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapia de gene, por exemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, e VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inibidores de topoisomerase 1 20 tais como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogênicos tais como bevacizumabe (AVASTIN®, Genentech); e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de qualquer um dos acima.
Também estão incluídos na definição de “agente quimioterapêutico” os anticorpos terapêuticos tais como alemtuzumabe 25 (Campath), bevacizumabe (AVASTIN®, Genentech); cetuximabe (ERBITUX®, Imclone); panitumumabe (VECTIBIX®, Amgen), rituximabe (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumabe (OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumabe (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomabe (Bexxar, Corixia), e o conjugado de fármaco de anticorpo, gentuzumabe ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Os anticorpos monoclonais humanizados com potencial terapêutico como agentes quimioterapêuticos em combinação com os 5 inibidores de PI3K da invenção incluem: alemtuzumabe, apolizumabe, aselizumabe, atlizumabe, bapineuzumabe, bevacizumabe, bivatuzumabe mertansina, cantuzumabe mertansina, cedelizumabe, certolizumabe pegol, cidfusituzumabe, cidtuzumabe, daclizumabe, eculizumabe, efalizumabe, epratuzumabe, erlizumabe, felvizumabe, fontolizumabe, gemtuzumabe 10 ozogamicina, inotuzumabe ozogamicina, ipilimumabe, labetuzumabe, lintuzumabe, matuzumabe, mepolizumabe, motavizumabe, motovizumabe, natalizumabe, nimotuzumabe, nolovizumabe, numavizumabe, ocrelizumabe, omalizumabe, palivizumabe, pascolizumabe, pecfusituzumabe, pectuzumabe, pertuzumabe, pexelizumabe, ralivizumabe, ranibizumabe, reslivizumabe, 15 reslizumabe, resyvizumabe, rovelizumabe, ruplizumabe, sibrotuzumabe, siplizumabe, sontuzumabe, tacatuzumabe tetraxetano, tadocizumabe, talizumabe, tefibazumabe, tocilizumabe, toralizumabe, trastuzumabe, tucotuzumabe celmoleucina, tucusituzumabe, umavizumabe, urtoxazumabe e visilizumabe.
20 Um “metabólito” é um produto produzido através do metabolismo no corpo de um composto específico ou sal desse. Os metabólitos de um composto podem ser identificados com o uso de tecnologias de rotina conhecidas na técnica e suas atividades determinadas com o uso de testes tais como esses descritos na presente invenção. Tais produtos podem resultar, por 25 exemplo, da oxidação, redução, hidrolise, amidação, desamidação, esterificação, desesterificação, clivagem enzimática e similares, do composto administrado. Consequentemente, a invenção inclui metabólitos dos compostos da invenção, incluindo compostos produzidos por um processo que compreende o contato com um composto desta invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para render um produto metabólico desse.
O termo “folheto de embalagem” é usado para se referir a instruções normalmente incluídas em embalagens comerciais de produtos 5 terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contra-indicações e/ou avisos a respeito do uso de tais produtos terapêuticos.
O termo “quiral” refere-se a moléculas que têm a propriedade de não-sobreponibilidade do padrão de imagem espelhada, enquanto o termo 10 “aquiral” refere-se a moléculas que são sobreponíveis em seu padrão de imagem espelhada.
O termo “estereoisômeros” refere-se a compostos que têm constituição química idêntica, mas se diferem em relação à disposição dos átomos ou grupos no espaço.
15 “Diastereisômero” refere-se a um estereoisômero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens espelhadas uma da outra. Os diastereisômeros têm diferentes propriedades físicas, por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais e reatividades. As misturas de diastereisômeros podem se separar sob 20 procedimentos de alta resolução analítica tais como eletroforese e cromatografia.
“Enantiômeros” referem-se a dois estereoisômeros de um composto que são imagens de espelho não sobreponíveis uma do outra.
As definições estereoquímicas e convenções usadas no presente 25 documento geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary de Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nova York; e Eliel, E. e Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1994. Os compostos da invenção podem conter centros quirais ou assimétricos e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas.
Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, que incluem, mas não se limitam a diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como misturas dos mesmos, como misturas racêmicas, 5 formem parte da presente invenção. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, isto é, os mesmos têm a habilidade de girar o plano de luz polarizada em plano. Ao se descrever um composto opticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são usados para denotar a configuração absoluta da molécula a respeito do(s) centro(s) quiral(is) da mesma. Os prefixos d e l ou 10 (+) e (-) são empregados para designar o sinal de rotação de luz polarizada em plano pelo composto, sendo que (-) ou l significa que o composto é levógiro.
Um composto prefixado com (+) ou d é dextrógiro. Para uma dada estrutura química, esses estereoisômeros são idênticos, exceto pelo fato de que os mesmos são imagens de espelho uma da outra. Um estereoisômero específico 15 também pode ser chamado de enantiômero e a mistura de tais isômeros é frequentemente chamada de mistura enantiomérica. Uma mistura de enantiômeros de 50:50 é chamada de mistura racêmica ou racemato, que pode ocorrer onde não havia estereosseleção ou estereoespecificidade em uma reação química ou processo. Os termos “mistura racêmica” e “racemato” se 20 referem a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovidas de atividade óptica.
O termo “tautômero” ou “forma tautomérica” se refere a isômeros estruturais de energias diferentes que são interconversíveis por meio de uma barreira de baixa energia. Por exemplo, tautômeros de próton (também 25 conhecidos como tautômeros prototrópicos) incluem interconversões por meio da migração de um próton, como isomerizações de imina-enamina e ceto-enol.
Tautômeros de valência incluem interconversões mediante a reorganização de alguns dos elétrons de ligação.
A frase “sal farmaceuticamente aceitável” conforme usada no presente documento, se refere a sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Sais exemplificativos incluem, mas não se limitam, a sais de sulfato, citrato, acetato, 5 oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, “mesilato” metanossulfonato, etanosulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e 10 pamoato (isto é, 1,1’-metileno-bis(2-hidroxi-3-naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula como um íon acetato, um íon succinato ou outro contraíon. O contraíon pode ser qualquer porção química orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto parental. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter 15 mais de um átomo carregado na estrutura do mesmo. As instâncias onde múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contraíons. Por isso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.
Se o composto da invenção é uma base, o sal farmaceuticamente 20 aceitável desejado pode ser preparado mediante qualquer adequado método disponível na técnica, por exemplo, o tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido 25 succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, um ácido piranosidílico, como ácido glucorônico ou ácido galacturônico, um alfa-hidroxiácido, como ácido cítrico ou ácido tartárico, aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico,
um ácido aromático, como ácido benzoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou similares.
Se o composto da invenção é um ácido, o sal farmaceuticamente 5 aceitável desejável pode ser preparado mediante qualquer método adequado, por exemplo, o tratamento do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal de álcali ou hidróxido de metal alcalino-terroso, ou similares. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem, mas não se limitam a, sais orgânicos derivados de 10 aminoácidos, como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias e terciárias e aminas cíclicas, como piperidina, morfolina e piperazina e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
A frase “farmaceuticamente aceitável” indica que a substância ou 15 composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes que compreendem uma formulação e/ou o mamífero é tratado com a mesma.
Um “solvato” se refere a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas solventes e um composto da invenção. Exemplos de solventes 20 que formam solvatos incluem, mas não se limitam a, água, isopropanol etanol, metanol, DMSO, etilacetato, ácido acético e etanolamina.
Os termos “composto desta invenção” e “compostos da presente invenção” e “compostos da Fórmula I” incluem compostos das Fórmulas I e estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, solvatos, metabólitos e 25 sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármaco dos mesmos.
Qualquer Fórmula ou estrutura dada no presente documento, incluindo os compostos da Fórmula I, também se destina a representar hidratos, solvatos e polimorfos de tais compostos e misturas dos mesmos.
Qualquer Fórmula ou estrutura dada no presente documento,
incluindo os compostos da Fórmula I, também se destina a representar formas não identificadas, bem como formas isotopicamente identificadas dos compostos.
Os compostos isotopicamente identificados têm estruturas
5 representadas pelas fórmulas dadas no presente documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem um número de massa ou uma massa atômica selecionada.
Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como, mas não
10 limitados a 2H (deutério, D), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P,
35S, 36Cl e 125I.
Vários compostos isotropicamente identificados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que isótropos radioativos como 3H, 13C e
14C são incorporados.
Tais compostos isotropicamente identificados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos de cinética de reação, detecção ou
15 técnicas de imagem, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármaco, ou no tratamento radioativo de pacientes.
Compostos terapêuticos substituídos ou identificados por deutério da invenção pode ter propriedades aprimoradas de DMPK
20 (metabolismo de fármacos e farmacocinética), em relação à distribuição,
metabolismo e excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados como deutério pode produzir certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por exemplo, necessidades de dosagem reduzida ou de meia vida in vivo aprimoradas.
Um composto identificado como
25 18F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT.
Compostos isotropicamente identificados desta invenção e pró-fármacos dos mesmos podem, geralmente,
ser preparados executando-se os procedimentos apresentados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo substituindo-se um reagente disponível isotopicamente identificado prontamente para um reagente não isotopicamente identificado. Além disso, a substituição com isótropos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode produzir certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica, por 5 exemplo, necessidades de dosagem reduzida ou de meia vida in vivo aprimoradas ou um aprimoramento no índice terapêutico. Entende-se que o deutério, nesse contexto, é considerado como um substituinte no composto da Fórmula (I). A concentração de tal isótropo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos 10 compostos desta invenção, qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular é destinado a representar qualquer isótopo estável daquele átomo. A menos que seja declarado de outro modo, quando uma posição é designada especificamente como "H" ou "hidrogênio", a posição é entendida como tendo hidrogênio na composição isotrópica de abundância 15 natural do mesmo. Portanto, nos compostos desta invenção, qualquer átomo especificamente designado como um deutério (D) está destinado a representar o deutério.
COMPOSTOS DE BENZOXAZEPINA Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem 20 aqueles em que Z1 é CR1; Z2 é CR2; Z3 é CR3; e Z4 é CR4.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Z1 é N; Z2 é CR2; Z3 é CR3; e Z4 é CR4.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Z1 é CR1; Z2 é N; Z3 é CR3; e Z4 é CR4.
25 Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Z1 é CR1; Z2 é CR2; Z3 é N; e Z4 é CR4.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Z1 é CR1; Z2 é CR2; Z3 é CR3; e Z4 é N.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I são aqueles em que B é uma estrutura da fórmula (a).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I são aqueles em que B é uma estrutura da fórmula (b).
5 Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I são aqueles em que B é uma estrutura da fórmula (c).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I são aqueles em que B é uma estrutura da fórmula (d).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I são 10 aqueles em que B é uma estrutura da fórmula (e).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I são aqueles em que B é uma estrutura da fórmula (f).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I são aqueles em que B é uma estrutura da fórmula (g).
15 Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Z1 é CR1; Z2 é CR2; Z3 é CR3; e Z4 é CR4 e B é uma estrutura da fórmula (a), (b), (d), (e), (f) ou (g).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Z1 é CR1; Z2 é CR2; Z3 é CR3; e Z4 é CR4 e B é uma estrutura 20 da fórmula (a), (b), (d) ou (g).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Z1 é CR1; Z2 é CR2; Z3 é CR3; e Z4 é CR4 e B é uma estrutura da fórmula (a) ou (d).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem 25 aqueles em que A é C(=O)NR5R6.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que R5 é CH3.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que R6 é fenila substituída por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de F, Cl, Br, I, CH2OH, CH2C6H5, CN, CF3, CO2H, CONH2, CONHCH3, NO2, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, S(O)2CH3, morfolin-4-il, piperidin-1-il, 5 piperazinila, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-il, tiomorfolin- 4-il, S-dioxotiomorfolin-4-il, -CCR13 e -CH=CHR13.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que R5 e R6, junto com o átomo de nitrogênio a que os mesmos são fixados, formam morfolin-4-il, piperidin-1-il, piperazinila, piperazin-4-il-2- 10 ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-il, tiomorfolin-4-il, S-dioxotiomorfolin-4-il, azocan-1-il, azetidin-1-il, octaidropirido[1,2-a]pirazin-2-il, [1,4]diazepan-1-il, ou indolinila.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que A é C(=O)NR5R6 em que R5 é CH3 e R6 é fenila substituída 15 por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de F, Cl, Br, I, CH2OH, CH2C6H5, CN, CF3, CO2H, CONH2, CONHCH3, NO2, N(CH3)2, NHCOCH3, NHS(O)2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, S(O)2NH2, S(O)2CH3, morfolin-4-il, piperidin-1-il, piperazinila, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-il, tiomorfolin-4-il, S-dioxotiomorfolin-4-il, 20 -CCR13 e -CH=CHR13.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que A é C(=O)NR5R6 em que R5 é CH3 e R6 é fenila substituída por um ou mais F.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem 25 aqueles em que A é heterociclila C2C20 ou C1C20 heteroarila substituída por CH2OH, CH2CO2H, CH(CH3)CH2OCH3, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CF3, C(=O)CH3, C(=O)NHCH3, C(=O)N(CH3)2, CO2H, CO2CH3, CH2CO2CH3, NH2, NHC(=O)CH3, OH, OCH3, S(O)2CH3, 1-metilpiperid-
4-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-morfolinila, (4-metilpiperazin-1il)carboxamida, - CH2(1H-1,2,4-triazol-5-il), ciclopropila, ciclopropilmetila ou ciclobutila.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que A é uma heteroarila C1C20 selecionada a partir de piridil, 5 isoxazolila, imidazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, oxazolila, oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, furanila, tienila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-triazol-5(4H)-ona, 4,5-diidro-1,2,4-triazin- 6(1H)-ona, tetrazolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, indazolila, 3,4-diidroquinolinila e benzo[d]tiazol.
10 Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que A é selecionado a partir das estruturas:
N N N N R9 R9 N R9 R9 N O R9 N N N N N N R9 N R 9 N R9
N N N N S 9 R9 R9 N R9 R9 R
N N R9 R9 N R9 S R9 R9 R9 R9 R9
N N N N 9
R N O N R9 N N N O 9 R9 R9 R9
N O O 9
N R 9 R9 HN 9
R NH N N R9 R9 O R9 R9 S N N R9 N N R9
N N N R9 R9
O R9 N
N R9 R9
O em que R9 é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH(CH3)2, CH2OH, CH2CO2H, CH(CH3)CH2OCH3, CN, CF3, CH2CF3, CH2NH2, 5 CH2CH2NH2, C(=O)CH3, CH2C(=O)NHCH3, C(=O)NHCH3, CO2H, CH2CO2CH3, NH2, OH, OCH3, SCH3, S(O)2CH3, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-metilpiperid-4-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-morfolinila, morfolin- 4-il-etila, benzila e fenila, onde benzila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CH2OH, 10 CH2CO2H, CN, CH2NH2, CH3, C(=O)CH3, C(=O)NHCH3, CO2H, CH2CO2CH3, NH2, OCH3, S(O)2CH3, 1-metilpiperid-4-il, 4-metilpiperazin-1- il e 4-morfolinil; e onde a linha ondulada indica o sítio de fixação.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que A é um grupo da fórmula (i): 9
N N N (i) 9
R em que R9 é independentemente selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2CH(CH3)2, CH2OH, CH2CO2H, CH(CH3)CH2OCH3, CN, CF3, CH2CF3, CH2NH2, CH2CH2NH2, C(=O)CH3, CH2C(=O)NHCH3, C(=O)NHCH3, CO2H, CH2CO2CH3, NH2, OH, OCH3, 5 SCH3, S(O)2CH3, ciclopropila, ciclopropilmetila, 1-metilpiperid-4-il, 4- metilpiperazin-1-il, 4-morfolinila, morfolin-4-il-etila, benzila e fenila, onde benzila e fenila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CH2OH, CH2CO2H, CN, CH2NH2, CH3, C(=O)CH3, C(=O)NHCH3, CO2H, CH2CO2CH3, NH2, OCH3, S(O)2CH3, 1-metilpiperid- 10 4-il, 4-metilpiperazin-1-il e 4-morfolinil; e onde a linha ondulada indica o sítio de fixação.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que A é um grupo da fórmula (i) onde R9 é independentemente selecionada a partir de CH3, CH(CH3)2, NH2 e fenila, onde fenila é 15 opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de F e Cl.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que A é selecionado a partir das estruturas:
N NH N HN Cl NH O Cl NH2 O
HN O Cl NH2 Cl
N N S Cl NH2 NH2
N N NH N N Cl Cl Cl
O N N N NH2
N N N NH NH2
NH NH NH NH O Cl Cl
N N NH2 N N Cl N Cl F
N F F N N Cl
N N N N N N N N F3C
N NH2
N N N N N N N N F3C F3C N
N F N N NH2 em que a linha ondulada indica o sítio de fixação.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que A é um grupo da fórmula (ii), (iii), (iv), (v) ou (vi):
N N N 5 (ii), (iii), N (iv),
N N NH2
F (v), (vi)
N N N N Cl N F N Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que A é um grupo da fórmula (ii) ou (vi).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem 10 aqueles em que Z1 é CR1; Z2 é CR2; Z3 é CR3; e Z4 é CR4; B é uma estrutura da fórmula (a) ou (d) e A é um grupo da fórmula (ii) ou (vi).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Z1 é CR1; Z2 é CR2; Z3 é CR3; e Z4 é CR4; B é uma estrutura da fórmula (a) e A é um grupo da fórmula (vi).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem aqueles em que Z1 é CR1; Z2 é CR2; Z3 é CR3; e Z4 é CR4; B é uma estrutura da fórmula (d) e A é um grupo da fórmula (vi).
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem 5 Fórmula Ih compostos: R1
O R2 R3 R4
N A Ih em que R1, R2, R3 e R4 e A têm os significados conforme definido para os compostos da Fórmula I acima.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula Ih 10 incluem aqueles em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, Br, C(=O)NR10R11, heterociclila C2C20, ou (heterociclila C2C20)( alquila C1C12), onde a alquila é opcionalmente substituída por S(O)2R10; A é selecionado a partir de heteroarila C1C20 em que a heteroarila 15 é opcionalmente substituída por uma ou mais (arila C6C20); onde a arila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de F e Cl; e R10 e R11 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e alquila C1C12.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula Ih 20 incluem aqueles em que R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, Br, -C(O)NH2 ou 1- (2-metanosulfonil-etil)-azetidin-3-il, R3 é hidrogênio ou piperidin-4-il, R4 é hidrogênio e A é 2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il ou 2-clorofenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem os compostos da Fórmula Ii: R1
O R2 R3 N 4
N A Ii em que R1, R2, R3 e R4 e A têm os significados conforme definido 5 acima para os compostos da Fórmula I.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula Ii são aqueles em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, F, C(=O)NR10R11, (heterociclila C2C20)(alquila C1C12), (heteroarila C1C20)(alquila C1C12), onde a alquila é opcionalmente substituída por um ou 10 mais grupos selecionados independentemente a partir de NR10R11, oxo e OR10; A é heteroarila C1C20 em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de NR10R11, alquila C1C12 e arila C6C20; onde a arila é opcionalmente substituída por um ou mais Cl; e R10 e R11 são independentemente selecionados a partir de H e 15 alquila C1C12.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula Ii são aquelas em que R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio, F ou um grupo da fórmula
H H3C N O H3C CH3 O N CH3 CH3
N N H2N N N HO N
N , , CH3 , , ,
O ou ;
R3 é hidrogênio ou -C(O)NH2; R4 é hidrogênio e A é 1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-5-il, 1-isopropil-3-metil-1H- [1,2,4]triazol-5-il, 1-isopropil-3-amino-1H-[1,2,4]triazol-5-il ou 1-(2-clorofenil-1H- 5 [1,2,4]triazol-5-il.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem Fórmula Ij compostos: R1
O R2 R3 N 4
N A Ij em que R1, R2, R3, R4 e A têm os significados conforme descrito 10 acima para os compostos da Fórmula I.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula Ij são aqueles em que R1, R2, R3 e R4 são independentemente selecionados a partir de H e (heterociclila C2C20)(alquila C1C12); onde a heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais OR10; A é selecionado a partir de 15 C(=O)NR5R6 e heteroarila C1C20 em que a heteroarila é opcionalmente substituída por uma ou mais alquila C1C12; R5 é alquila C1C12; R6 é arila C6C20, opcionalmente substituída por um ou mais F; e R10 é H.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula Ij são aqueles em que 20 R1 é hidrogênio, R2 é hidrogênio, R3 é hidrogênio ou um grupo da Fórmula
R4 é hidrogênio e A é um grupo da fórmula
N N N F CH3 ou Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem 5 os compostos da Fórmula Ik: 2
R N O 3
R N N (Ik)
A Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem os compostos da Fórmula Im:
N 3
R N N (Im)
A 10 Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem os compostos da Fórmula In: 2
N N (In)
A Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem os compostos da Fórmula Ip: 2
N 15 (Ip)
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem os compostos da Fórmula Iq: 2
N N (Iq)
A Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula I incluem 5 os compostos da Fórmula Ir:
N N (Ir)
A em que A tem os significados conforme descrito acima para os compostos da Fórmula I.
Realizações exemplificativas dos compostos da Fórmula Ir são 10 aqueles em que A é heteroarila C1C20, em que a heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de alquila C1C12, por exemplo, A é um grupo da fórmula
N N N . A invenção refere-se, em geral, a compostos de benzoxazepina 15 da Fórmula I com atividade anticâncer e, mais especificamente, com atividade inibidora de PI3 quinase. Certas desordens hiperproliferativas são caracterizadas pela modulação da função de PI3 quinase, por exemplo, por mutações ou superexpressão das proteínas. Portanto, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento de desordens hiperproliferativas como 20 câncer. Os compostos podem inibir o crescimento de tumores em mamíferos e pode ser útil para tratar pacientes humanos com câncer.
A invenção também se refere a métodos para usar os compostos de benzoxazepina da Fórmula I para tratamento ou diagnóstico in vitro, in situ e in vivo de organismos, células de mamíferos ou condições patológicas associadas.
5 Outro aspecto da invenção proporciona métodos para inibir a atividade de PI3 quinase, que compreendem contatar uma PI3 quinase com uma quantidade inibidora eficaz de um composto da Fórmula I.
A determinação da atividade de PI3 quinase de um composto da Fórmula I é possível por inúmeros métodos de detecção direta e indireta.
10 Certos compostos exemplificativos descritos no presente documento foram testados para p110 (alfa) dos mesmos, e outra isoforma, atividade de aglutinação de PI3K (Exemplo 901) e atividade in vitro contra células tumorais (Exemplo 902). Certos compostos exemplificativos da invenção apresentaram valores de IC50 de atividade de aglutinação de PI3K inferiores a 10 nM. Certos 15 compostos da invenção apresentaram valores de EC50 de atividade com base em célula tumoral inferiores a 100 nM.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir ou modular atividade quinase lipídica, que compreende contatar a quinase lipídica com uma quantidade inibidora eficaz de um composto 20 conforme definido no presente documento. Em um aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir ou modular a atividade de PI3K, que compreende contatar a PI3K com uma quantidade inibidora eficaz de um composto, conforme definido no presente documento. Em um aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir ou modular a atividade 25 de subunidade de PI3K p110 alfa, que compreende contatar a subunidade de PI3K p110 alfa com uma quantidade inibidora eficaz de um composto conforme definido no presente documento.
Em um aspecto, a presente invenção proporciona um método para inibir ou modular atividade quinase lipídica, por exemplo, a atividade de PI3K em um mamífero, que compreende administrar no mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido no presente documento.
5 A atividade citotóxica ou citostática dos compostos exemplificativos da Fórmula I foi medida mediante: estabelecer uma linhagem de célula tumoral de mamífero que prolifera em um meio de cultura celular, adicionar o composto da Fórmula I, cultivas as células por um período de cerca de 6 horas a cerca de 5 dias; e medir a viabilidade celular (Exemplo 902). Os 10 ensaios in vitro com base em células foram usados para medir a viabilidade, isto é, a proliferação (IC50), citotoxicidade (EC50) e indução de apoptose (ativação de caspase).
A potência in vitro dos compostos exemplificativos da Fórmula I foi medida mediante o ensaio de proliferação celular, Ensaio de Viabilidade 15 Celular Luminescente CellTiter-Glo®, comercialmente disponível junto à Promega Corp., Madison, WI (Exemplo 902). Esse método de ensaio homogêneo é baseado na expressão recombinante de Coleoptera luciferase (US 5583024; US 5674713; US 5700670) e determina o número de células viáveis em cultura com base em quantificação da ATP presente, um indicador 20 de células metabolicamente ativas (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth.
160:81 a 88; US 6602677). O Ensaio CellTiter-Glo® foi conduzido em formato de cavidade 96 ou 384, tornando-o passível de triagem automatizada de alto rendimento (HTS) (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398 a 404). O procedimento de ensaio homogêneo envolve adicionar o reagente único 25 (Reagente CellTiter-Glo®) diretamente às células cultivadas in meio suplementado por soro. A lavagem de células, remoção de meio e múltiplas etapas de pipetagem são não necessárias. O sistema detecta tão pouco quanto 15 células/cavidade em um formato de cavidade de 384 em 10 minutos após adicionar o reagente e misturar.
O formato “adição-mistura-medição” homogêneo resulta em lise de célula e geração de um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP presente. A quantidade de ATP é diretamente proporcional ao número de 5 células presentes em cultura. O Ensaio CellTiter-Glo® gera um sinal luminescente do tipo brilhante, produzido pela reação de luciferase, que tem uma meia vida geralmente superior a cinco horas, dependendo do tipo de célula e meio usado. As células viáveis são refletidas em unidades de luminescência relativa (RLU). O substrato, Beetle Luciferin, é oxidativamente 10 descarboxilado pela luciferase de pirilampo recombinante com conversão concomitante de ATP em AMP e geração de fótons. A meia vida estendida elimina a necessidade de usar injetores de reagente e proporciona flexibilidade for processamento de modo de batelada ou contínuo de múltiplas placas. Esse ensaio de proliferação de célula pode ser usado com vários formatos de 15 multicavidades, por exemplo, formato de cavidade de 96 ou 384. Os dados podem ser registrados por luminômetro ou dispositivo de imagem de câmera CCD. A emissão de luminescência é apresentada como unidades de luz relativa (RLU), medidas ao longo do tempo.
Os efeitos antiproliferativos dos compostos exemplificativos da 20 Fórmula I foram medidos pelo Ensaio CellTiter-Glo® (Exemplo 902) contra várias linhagens de células tumorais. Os valores de EC50 de potência foram estabelecidos para os compostos testados. A faixa de atividades de potência de célula in vitro foi de cerca de 100 nM a cerca de 10 µM. Certos compostos testados apresentaram valores de EC50 inferiores a 1 micromolar (1 µM) na 25 interrupção da proliferação de certas linhagens de células tumorais.
Certas propriedades de ADME foram medidas para certos compostos exemplificativos mediante ensaios incluindo: Permeabilidade de Caco-2 (Exemplo 903), Depuração de Hepatócitos (Exemplo 904), Inibição de
Citocromo P450 (Exemplo 905), Indução de Citocromo P450 (Exemplo 906), Aglutinação de Proteína de Plasma (Exemplo 907) e bloqueio de canal hERG (Exemplo 908).
Certos compostos exemplificativos foram testados para eficácia 5 por estudos de escalonamento de dose mediante administração em tumor em xenoenxerto de modelos de camundongos da Taconic (Exemplo 909). A linhagem de célula de câncer de mama de modelos de camundongos MDA- MB-361.1 foi administrada em certos compostos exemplificativos da Fórmula I junto com um Veículo (MCT, controle negativo). O atraso no crescimento do 10 tumor foi medido quando dosado por via oral diariamente por 21 dias em 50 e 100 mg/kg. A mudança do peso corporal ao longo do curso do tratamento foi medida como um indicador de segurança. O tratamento do modelo de camundongo MDA-MB-361.1 com certos compostos exemplificativos da Fórmula I provocou a regressão, inibição ou estase do crescimento do tumor 15 quando dosado por via oral diariamente por 21 dias.
Os compostos exemplificativos da Fórmula I nos 101 a 294 na Tabela 1, nos 295 a 533 na Tabela 2 e nos 534 a 570 na Tabela 3 foram produzidos, caracterizados e testados quanto à inibição de PI3K alfa (IC 50 de p110 alfa inferiores a 1 micromolar, µM) e seletivamente de acordo com os 20 métodos desta invenção e têm as estruturas a seguir e comes correspondentes (ChemDraw Ultra, Version 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA). Por exemplo, o composto 101 apresentou um IC50 de 0,77 micromole; o composto 102 apresentou um IC50 de 0,003 micromole; o composto 103 apresentou um IC50 de 0,058 micromole; o composto 154 apresentou um IC50 de 0,00091 25 micromole; o composto 170 apresentou um IC50 de 0,022 micromole; o composto 171 apresentou um IC50 de 0,00066 micromole; o composto 180 apresentou um IC50 de 0,00018 micromole; o composto 200 apresentou um IC50 de 0,0020 micromole; o composto 248 apresentou um IC50 de 0,00037 micromole; o composto 251 apresentou um IC50 de 0,0014 micromole; o composto 253 apresentou um IC50 de 0,0044 micromole; e o composto 280 apresentou um IC50 de 0,20 micromole.
TABELA 1.
5 No Estrutura Nome 101 O N-(2,4-difluorofenil)-N-metil-4,5- diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- d][1,4]oxazepina-2-carboxamida
F 102 O 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepina-10-carboxamida
N NH2 N
N Cl 103 Br O 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)-8-bromo-4,5- diidrobenzo-2H-oxepino[4,5- d]pirazol
F 104 O 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol- O 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N Cl
105 HN 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N O 8-(pirazol-4-il)-4,5-diidrobenzo-2H- oxepino[4,5-d]pirazol
N 106 Br O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 8-bromo-4,5-diidrobenzo-2H- oxepino[4,5-d]pirazol
N 107 O 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4- O triazol-5-il)-4,5-diidrobenzo-2H- H2N oxepino[4,5-d]pirazol-8- carboxamida
F 108 O 2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-5-il)- 9-(pirazol-4il)-4,5-diidrobenzo-2H- oxepino[4,5-d]pirazol
N 109 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N d][1,4]oxazepina-10-carboxamida
N 110 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- H 9-N-metil-4,5-diidrobenzo-2H- N oxepino[4,5-d]pirazol-9- carboxamida
111 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- H 9-N-(2-hidroxietil)-4,5-diidrobenzo- N 2H-oxepino[4,5-d]pirazol-9-
HO carboxamida
N 112 O O (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O S 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N N d][1,4]oxazepin-10-il)(S- dioxotiomorfolino)metanona
N 113 OH (4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1- O il)(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-10-il)metanona
N 114 O 9-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-6,7- O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2- H2N b][1,4]oxazepina-3-carboxamida
N 115 O 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepina-10-carboxamida
N NH2 N
N 116 O N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1- OH isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-
H N diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
117 O (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O 4,5-diidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
O S d][1,4]oxazepin-9-il)( S- N dioxotiomorfolino)metanona
N 118 HO O (4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5- N diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N d][1,4]oxazepin-9-il)metanona
N 119 O N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(1-(2,2,2- O H trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O N 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
S N d][1,4]oxazepina-10-carboxamida
F F 120 (4-isopropilpiperazin-1-il)(2-(1- O (2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-
N 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N N d][1,4]oxazepin-10-il)metanona
F F 121 O N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2- H (1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-
N HO N triazol-5-il)-5,6- O N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-10-carboxamida
F F 122 HO O (4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)(2-(1-
N (2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol- N 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
O N d][1,4]oxazepin-10-il)metanona
123 O morfolino(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)- O 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-10-il)metanona
F F 124 CF3 (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O 4,5-diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N d][1,4]oxazepin-9-il)(4-(2,2,2- N trifluoroetil)piperazin-1-il)metanona
N 125 O N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)- HO H 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-
N N N 4,5-diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N O N d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N 126 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- H N-(isoxazol-3-il)-4,5- N N diidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
O N d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N 127 O N-(1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,2- H trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N 4,5-diidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
N HN d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
F F 128 O 2-(4-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- HO N 1,2,4-triazol-5-il)-4,5- N diidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
N N d][1,4]oxazepin-9-il)metil)piperazin- 1-il)etanol
129 HO O (4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-
N 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-10-il)metanona
F F 130 O 9-(piperidin-4-il)-2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 4,5-diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N d][1,4]oxazepina
F F 131 O N-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- H 1,2,4-triazol-5-il)-4,5- N N diidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
N N d][1,4]oxazepin-9-il)metil)pirazin-2- N amina
F F 132 O 2-hidroxi-1-(4-((2-(1-isopropil-1H-
HO O N 1,2,4-triazol-5-il)-4,5- N diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N d][1,4]oxazepin-9-il)metil)piperazin- N 1-il)etanona
N 133 O O O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-
S O N N-(2-(metilsulfonil)etil)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N 134 O O O 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol- S O 5-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
H N d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N Cl
135 O 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol- H 5-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2- N il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
HO N d][1,4]oxazepina-10-carboxamida
N Cl 136 (2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-
O N 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-10-il)(4- N isopropilpiperazin-1-il)metanona
N Cl 137 O 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4- H triazol-5-il)-N-(1-hidroxi-2-
HO N metilpropan-2-il)-5,6- O N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- F N d][1,4]oxazepina-10-carboxamida
F 138 O 2-(4-ciano-1-isopropil-1H-pirazol-5- O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N 139 O 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-
O N 5-il)-N-metil-5,6-
H N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N Cl 140 O N-(2-hidroxietil)-N-isopropil-4,5- diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- d][1,4]oxazepina-2-carboxamida
141 O 4-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol- HN 5-il)-4,5-diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N d][1,4]oxazepin-9-il)metil)piperazin- O N 2-ona
N 142 O 2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-4,5- diidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1- N N il)etanol
F F 143 O 2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-4,5- O N diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1- H2N il)acetamida
F F 144 O 9-(azetidin-3-il)-2-(1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-4,5- diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N d][1,4]oxazepina
N 145 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- HN 9-(piperazine-1-carbonoil)-4,5- N diidrobenzo-2H-oxepino[4,5- d]pirazol
N 146 O 2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-5-il)- 4,5-diidrobenzo-2H-oxepino[4,5- d]pirazol
147 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- HO H 9-N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-
N N il)-4,5-diidrobenzo-2H-oxepino[4,5- N O N d]pirazol-9-carboxamida
N 148 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 9-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-4,5- diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- O N d][1,4]oxazepina
N 149 O 1-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-4,5- diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-
O N N il)etanona
N 150 O 2-hidroxi-1-(3-(2-(1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-4,5- diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-
O N N il)etanona
N 151 O 2-hidroxi-1-(4-(2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 4,5-diidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
HO N N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1- N il)etanona
F F 152 O 9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin- 4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-
O 1,2,4-triazol-5-il)-4,5-
S N N diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- O N d][1,4]oxazepina
153 ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-
O HN il)(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4- N triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O N d][1,4]oxazepin-10-il)metanona
F F 154 O 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-9-piperid-4-il-4,5-diidrobenzo- 2H-oxepino[4,5-d]pirazol
N Cl 155 O 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-4,5- diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-
N N il)acetamida O NH2
N 156 O N-(azetidin-3-il)-2-(1-isopropil-1H- H 1,2,4-triazol-5-il)-4,5- N diidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
N HN d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N 157 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3- il)-4,5-diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- O N d][1,4]oxazepina
N 158 O N-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
H d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
159 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O N-metil-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
H d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N 160 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 10-(1H-pirazol-4-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
N 161 O 2-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)- H N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
HO d][1,4]oxazepina-10-carboxamida
N Cl 162 HO O (2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-
N triazol-5-il)-5,6-
N N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O N d][1,4]oxazepin-10-il)(4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il)metanona
F 163 O N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2- HO O (1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
H N d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N 164 O N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2- H (1-(S-dioxo-tetraidrotiofen-3-il)-1H- N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
HO N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O N d][1,4]oxazepina-10-carboxamida
165 O 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol- HO O 5-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2- N il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
H d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N Cl 166 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 9-(1-(piridin-4-ilmetil)azetidin-3-il)- N 4,5-diidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
N N d][1,4]oxazepina
N 167 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- H N-(1-isopropilazetidin-3-il)-4,5- N diidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
N N d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N 168 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O O N-metoxi-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
H d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N 169 O 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-4,5- diidrobenzo[b]pirazolo[1,5- N d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-
N HO N il)etanol
N 170 O 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-4,5- diidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
N N d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-il)-2- HO N metilpropan-1-ol
171 O O 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4- S triazol-5-il)-8-(1-(2-
N O (metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-4,5- diidrobenzo-2H-oxepino[4,5- d]pirazol
F 172 H2N 2-(3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-
N O [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6- O oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}- azetidin-1-il)-acetamida
F 173 O N-hidroxi-2-(1-isopropil-1H-1,2,4- O O triazol-5-il)-5,6- H N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
H d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
N 174 O 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4- O triazol-5-il)-N-metil-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
H N d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
F 175 O 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-9-[1-(2- metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]- 4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-
N N S N benzo[e]azuleno
176 HO N 2-{4-[2-(2-Isopropil-2H- N O [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6- oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]- pirazol-1-il}-etanol
N 177 O 1-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6- oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}- piperidin-1-il)-2-metil-propan-2-ol
F 178 O 2-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6- O oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-
N piperidin-1-il)-acetamida
N H2N N
F 179 O 2-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6- oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}- piperidin-1-il)-etanol
F 180 HO 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- O il)-2-metilpropan-2-ol
181 H2N 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-
N O [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6-
O oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]- azetidin-1-il}-acetamida
N 182 HO N 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- il)etanol
N 183 HO
N 1-(3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H- O [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6- oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}- azetidin-1-il)-2-metil-propan-2-ol
F 184 O metil 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-
O O 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxilato
N 185 O metil 2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxilato
F F 186 HO N 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-
N il)etanol
187 O 10-bromo-2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- Br N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
N 188 O [4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-
HO [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6- oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}- N N 1-(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-
O O 4-il]-metanol
F 189 O 2-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6- oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}- N N piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ol
F 190 N 1-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-
HO N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-
N il)-2-metilpropan-2-ol
N 191 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- S 9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3- O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N O d][1,4]oxazepina
N 192 O 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- H2N triazol-5-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1- il)acetamida
193 (1-aminociclopropil)(3-(2-(1- H2N isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O N d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-
O il)metanona
N 194 Br O 9-bromo-2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 195 1-(4-(2-(1-isopropil-4-metil-1H- imidazol-2-il)-5,6- HO N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N O d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol
N 196 O 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-
N H2N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- N il)-2-metilpropanamida
N 197 O O 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- S triazol-5-il)-5,6-
N N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-il)- N N,N-dimetiletanossulfonamida
198 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N O d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-il)- N,N-dimetilacetamida
N 199 9-(4,4-dimetil-4,5-diidrooxazol-2-il)- N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepina
N 200 H N-isopropil-2-(3-(2-(1-isopropil-1H-
N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-
O il)acetamida
N 201 HO 2-(3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-
N O [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6- oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}- azetidin-1-il)-etanol
F 202 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- HO N triazol-5-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-imidazol-1- N il)-2-metilpropan-2-ol
203 O 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- HN N d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)- ona
N 204 OO 9-(1-(2-(3-fluoroazetidin-1-
S N N il)etilsulfonil)azetidin-3-il)-2-(1-
O F isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
N 205 H2N O 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-
N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-il)-2-
N metilpropanamida
N 206 HO N 2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-
N il)etanol
F 207 HO N 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-imidazol-1- il)etanol
N 208 OH 2-(5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N triazol-5-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-imidazol-1- il)etanol
209 O 2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazol- 2-il)-10-(1H-pirazol-4-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
O 210 N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-9-(1-(2-morfolinoetil)- N 1H-pirazol-4-il)-5,6-
O N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina Me
N Me N Me 211 HO N 2-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-
N il)etanol
N NH2 212 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- HN O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-il)-N- N metilacetamida
N 213 1-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H-
N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- N il)-2-metilpropan-2-ol
N NH2
214 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-2- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- HO N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- N O il)-2-metilpropan-2-ol
N 215 O 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- H2N N
N triazol-5-il)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-
N il)-2-metilpropanamida
N 216 O
N ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
HO N O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- N il)-2-metilpropanoico
N 217 N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- HN O 9-(1H-pirazol-4-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
N 218 O 3-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4- O triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
HN d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)- N ona
F 219 H2N N 5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
O d][1,4]oxazepin-9-il)piridin-2-amina
220 HO 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-imidazol-1- O il)etanol
N 221 2-(2-(9-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-
HO N 1H-pirazol-4-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-imidazol-1- N il)-N-metilacetamida
O 222 N N,N-dietil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- il)etanamina
N 223 H2N N 5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N O d][1,4]oxazepin-9-il)pirimidin-2- amina
N 224 N 9-(1H-imidazol-5-il)-2-(1-isopropil- O 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H d][1,4]oxazepina
225 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-
N 9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-
O 4-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 226 H2N 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N triazol-5-il)-5,6-
O O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1- N il)acetamida
N 227 O 2-hidroxi-1-(4-(2-(1-isopropil-1H- HO 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- 2-metilpropan-1-ona
N 228 OH N (2S)-2-hidroxi-1-(3-(4-(2-(1-
N N O isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-
O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- il)azetidin-1-il)propan-1-ona
N 229 HO N 2-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-imidazol-1- N il)etanol
N NH2
230 HO N 2-(3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-
N N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- N il)azetidin-1-il)etanol
N 231 O 5-(5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-3-amina
N NH2 232 O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 233 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N 5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3- N f][1,4]oxazepina
N 234 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N 10-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6- N N diidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3- N N f][1,4]oxazepina
N 235 N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-9-(pirimidin-5-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
236 N 9-(5-fluoropiridin-3-il)-2-(1- isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-
O F il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 237 N O 2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina-9-carbonitrila
N N NH2 238 H N-(5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- N N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- O O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piridin-2- il)acetamida
N 239 Cl O 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[1,5- N d][1,4]oxazepina
N 240 Br O 9-bromo-2-(1-isopropil-3-(metiltio)-
N 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
S 241 N 5-(9-(5-fluoropiridin-3-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
O F d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-3-amina
N NH2
242 N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O 9-(1-(tetraidro-2H-piran-2-il)-1H- N imidazol-5-il)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
N 243 H2N N 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-
N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropanamida
N 244 N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-9-(piridin-3-il)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 245 N N 5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-
N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)-N,N- dimetilpirimidin-2-amina
N 246 O 5-(5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-N-
N metil-1H-1,2,4-triazol-3-amina
H 247 H N-isopropil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H-
N N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- O O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1- N il)acetamida
248 H 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N N triazol-5-il)-5,6- O O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- N N,2-dimetilpropanamida
N 249 O
O 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- N N,N-dimetiletanossulfonamida
N 250 O NH2 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
O d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1- N il)acetamida
N 251 O
N ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-
HO N O 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-
N il)-2-metilpropanoico
N 252 1-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-
N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-imidazol-1-
N il)-2-metilpropan-2-ol
N 253 F O 5-(9-fluoro-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-3-amina
N NH2
254 HO N 2-(4-(2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5- N O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- N il)etanol
N 255 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N triazol-5-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- HO d][1,4]oxazepin-9-il)-2-metil-1H- N imidazol-1-il)etanol
N 256 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N 9-(2-metil-1-(2-(tetraidro-2H-piran- N O 2-iloxi)etil)-1H-imidazol-4-il)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
N 257 H2N N 5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)pirimidin-2- N amina
N 258 O 5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- HN N d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)- N ona
N 259 260
261 O N-(azetidin-3-il)-2-(1-isopropil-1H- HN N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-
N H f][1,4]oxazepin-10-amina
N 262 N O 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
HO N N H d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-
OH N ilamino)propano-1,2-diol
N 263 O O 3-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- HN N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-10-il)piridina-2(1H)- ona
N 264 265 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N triazol-5-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-2-metil-1H- HO N imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
N 266 267 268 O 3-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- O triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
HN d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)- N ona
N 269 O 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O N il)-5,6-diidroimidazo[1,2- HN N d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10- il)piridin-2(1H)-ona
270 2-(5-(9-ciclopropil-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-2-il)-3-metil-1H- N 1,2,4-triazol-1-il)propan-1-ol
OH 271 N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O 9-(2-metil-1H-imidazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
H d][1,4]oxazepina
N 272 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N triazol-5-il)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
HO N d][1,4]oxazepin-9-il)-1-metil-1H- N imidazol-2-il)-2-metilpropan-2-ol
N 273 HO 1-(4-(2-(3-(hidroximetil)-1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N O d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol
HO 274 H N-tert-butil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H-
N N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- O O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1- N il)acetamida
275 H 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-
N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- O N-metilacetamida
N 276 H
N O N-etil-2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1- il)acetamida
N 277 H
N O N-isopropil-2-(4-(2-(1-isopropil-3- metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1- il)acetamida
N 278 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N triazol-5-il)-5,6-
N O O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-
N N,N-dimetilacetamida
N 279 H 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N N triazol-5-il)-5,6- O O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- N N-metilacetamida
280 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 4,5- diidrobenzo[b][1,2,4]triazolo[1,5- N d][1,4]oxazepina
N 281 O 10-fluoro-2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- F N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
N 282 9-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2- N (1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
N 283 O 5-(10-fluoro-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-
F 1,2,4-triazol-3-amina
N NH2 284 F O 9,10-difluoro-2-(1-isopropil-3-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
F d][1,4]oxazepina
N 285 HO N 2-(4-(2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-
N il)etanol
286 O N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O 9-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
N 287 H2N O 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
O d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-
N 2-metilpropanamida
N 288 HO 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1- O il)etanol
N 289 H2N O 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- O 2-metilpropanamida
N 290 N 1-(5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- HO triazol-5-il)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N H d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-imidazol-2- N il)-2-metilpropan-2-ol
291 N 9-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2- O (1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-
N 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
N 292 HO 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N triazol-5-il)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- N 2-metilpropan-2-ol
N 293 HO 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N triazol-5-il)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1- N il)etanol
N 294 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O 9-(tetraidro-2H-piran-4-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N TABELA 2 o N Estrutura Nome 295 O metil 2-(2-etoxifenil)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepina-9-carboxilato
296 O metil 2-(3-isopropilfenil)-5,6-
O O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxilato
N 297 O metil 2-(2-etilfenil)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
O d][1,4]oxazepina-9-carboxilato
N 298 O metil 2-(2-isopropilfenil)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
O d][1,4]oxazepina-9-carboxilato
N 299 O metil 2-(3-(trifluorometil)fenil)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepina-9-carboxilato
F 300 H2N O 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)acetamida
N 301 N 2-(5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- O triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)-2-metil-1H- HO imidazol-1-il)etanol
302 HO 1-(4-(2-(1-isopropil-3- (metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N O d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-2-ol
O 303 HN (3R,4R)-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- HO d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-3-ol
N 304 racêmica-cis/trans-2-(3-hidroxi-4- N O (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- O N,N-dimetilacetamida
N 305 Br O 2-(5-(9-bromo-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-3-il)acetamida
N NH2 306 O 5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- N il)-5,6-diidroimidazo[1,2- HN N d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10- il)piridin-2(1H)-ona
307 O 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- N il)-5,6-diidroimidazo[1,2- O d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-
N N HN il)piperazin-2-ona
N 308 H2N N 2-(4-(2-(1-isopropil-3- O O (metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-
N il)acetamida
O 309 O 2-(1-isopropil-3-(metoximetil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
O 310 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O O 9-metoxi-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina
N 311 F O 9-fluoro-2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 312 F O 5-(9,10-difluoro-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-
F 1H-1,2,4-triazol-3-amina
N NH2
313 Br O 9-bromo-2-(3-ciclopropil-1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 314 N 9-(1-etilpiperidin-4-il)-2-(1- O isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
N 315 O (5-(5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil- N 1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
OH 316 O 3-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- O triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)propanamida
N 317 Cl O 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina
N 318 O 1-(5-(5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-3-il)-N,N-
N dimetilmetanamina
319 racêmiac-cis-2-(3-hidroxi-4-(2-(1-
N O isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- O N,N-dimetilacetamida
N 320 racêmica-trans-2-(3-hidroxi-4-(2- N O (1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- O N,N-dimetilacetamida
N 321 H2N O 2-((1R,3r,5S)-3-(2-(1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepin-9-il)-8- H azabiciclo[3.2.1]octan-8- N il)acetamida
N 322 H2N O 2-((1R,3S,5S)-3-(2-(1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepin-9-il)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-8- H il)acetamida
N 323 N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N N O 9-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2- N f][1,4]oxazepina
324 HN 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- N N O il)-5,6-diidroimidazo[1,2- O d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9- N il)piperazin-2-ona
N 325 HN 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- N O il)-5,6-diidroimidazo[1,2- O d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N il)piperazin-2-ona
N 326 327 O 4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)- HN N ona
N 328 HN (3R,4S)-4-(2-(1-isopropil-3-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- HO d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-3-ol
N 329 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- N,N-dimetilacetamida
330 H 2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- O N,2-dimetilpropanamida
N 331 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
N O N O d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- il)piperazin-1-il)-N,N- N dimetilacetamida
N 332 H2N 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
O N O d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N il)piperazin-1-il)acetamida
N 333 H 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-
O N O 5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2- f][1,4]oxazepin-9(8H)-ona
N 334 H 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
N O N N O d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9- il)piperazin-1-il)-N-metilacetamida
335 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N N triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- O N N O d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9- il)piperazin-1-il)-N,N- N dimetilacetamida
N 336 O O ácido 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-
OH N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)acético
N 337 O 1-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)- O 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N N d][1,4]oxazepin-9-il)metil)ureia
N 338 O (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N il)pirrolidina-2-carboxamida O NH2
N 339 O 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-5,6-diidroimidazo[1,2- H2N O d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N il)piperidina-4-carboxamida
N 340 HO 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N N il)piperidin-4-ol
341 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-
O O N 9-morfolino-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina
N 342 H N N-isopropil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H- N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
O N O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-
N il)acetamida
N 343 O 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- H2N il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
O N N d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9- il)azetidine-3-carboxamida
N 344 (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- O O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- NH2 N d][1,4]oxazepin-9-il)propanamida
N 345 (2R)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- O O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- NH2 N d][1,4]oxazepin-9-il)propanamida
N 346 O 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
347 O (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)metanamina
N 348 O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-
O triazol-5-il)-9-(oxetan-3-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
N 349 H
N O 2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- N,2-dimetilpropanamida
N 350 H 2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- O N,2-dimetilpropanamida
N 351 O O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- NH2 N d][1,4]oxazepin-9-il)acetamida
N 352 H N-hidroxi-2-(2-(1-isopropil-1H-
N O HO 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)acetamida
353 (9-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-
HO N pirazol-4-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-2-il)(S- N dioxotiomorfolino)metanona
O 354 O 1-((2-(1-(2,4-difluorofenil)-3-metil- O 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
H N d][1,4]oxazepin-9-il)metil)ureia
F 355 O (2-(1-(2,4-difluorofenil)-3-metil-1H- H2N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)metanamina
F 356 9-(1-(2-(dimetilamino)-2- N oxoetil)piperidin-4-il)-N-(2-
N O O hidroxietil)-N-isopropil-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-2-carboxamida
HO N 357 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N 9-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
358 HO 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- 2-metilpropan-1-ol
N 359 HO 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- 2-metilpropan-1-ol
N 360 HN O 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- HN O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)pirazolidina- O 3,5-diona
N 361 F N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- F 9-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-
F O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
N 362 2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)- O N,N-dimetilacetamida
363 HO
N O 1-((2-(1-(2,4-difluorofenil)-3-metil- H 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-il)metilamino)-2-
F metilpropan-2-ol
F 364 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepina
N 365 (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- H2N N il)pirrolidina-2-carboxamida
N 366 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N O 9-(pirrolidin-1-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepina
N 367 H 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-
N N O N-metil-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9- N amina
N 368 HO (2S,4R)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil- 3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- O N carboxamida NH2 N
369 (2S)-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-
N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N N
N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
O f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-
N carboxamida
N 370 HO O 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- N il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N il)azetidin-3-ol
N 371 O (3R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
HO N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N il)pirrolidin-3-ol
N 372 OH (1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N O d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- il)piperidin-4-il)metanol
N 373 F (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-(1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
O N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- N carboxamida O NH2
N 374 HO (2S,4R)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-
O 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- N carboxamida O NH2
375 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N O N d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- N carboxamida
N 376 (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N O N d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- N carboxamida
N 377 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-
N O 2-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- H2N
N N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N il)pirrolidina-2-carboxamida
N 378 (2S)-1-(2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- H2N N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-
O N carboxamida
F 379 H (2R)-2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
O N d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-1- NH2 carboxamida
N 380 H (2S)-2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
O N d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-1- NH2 carboxamida
381 F (2S)-4,4-difluoro-1-(2-(1-isopropil-
F 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- N carboxamida
N O NH2
N 382 F (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-(1-isopropil- 3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- H2N N carboxamida
N 383 F (2S)-4,4-difluoro-1-(2-(1-isopropil- F 3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N O f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- N carboxamida H2N N
N 384 HO (2S,4S)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- H2N N carboxamida
N 385 HO (2S,4S)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil- 3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- H2N N carboxamida
386 O 2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)- 5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepina
N 387 Cl O (5-(9-cloro-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-
N N (2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol- N 3-il)metanol
F 388 (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)- H2N N O 2,5-diidro-1H-pirrol-2-carboxamida
N 389 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)- H2N N 2,5-diidro-1H-pirrol-2-carboxamida
N 390 (5-(9-(pirrolidin-1-il)-5,6- N O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2- N trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-
N il)metanol
OH 391 (2S)-1-(2-(1-(3,5-difluorofenil)-3- N O metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- H2N N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-
O N F carboxamida
392 H (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- H2N O N ilamino)propanamida
N 393 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- H2N N
N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-
O 3,3-dimetilpirrolidina-2-
N carboxamida
N 394 O (5-(9-(dimetilamino)-5,6-
N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N N f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2- N trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3- il)metanol
HO 395 (2S,3S)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil- HO N O 3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- H2N N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-
O N carboxamida
N 396 (2S,3R)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil- HO N O 3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- H2N N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-
O N carboxamida
N 397 O (2S,3R)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil- N 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
HO N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- O NH2 N carboxamida
398 O (2S,3S)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil- N 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
HO N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- O NH2 N carboxamida
N 399 (2S)-1-(2-(3-metil-1-(2,2,2-
N O trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- H2N O
N N 5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- carboxamida
F 400 F (2S,4R)-4-fluoro-1-(2-(1-isopropil- 3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- H2N N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-
O N carboxamida
N 401 F (2S,4R)-4-fluoro-1-(2-(1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- H 2N N
N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-
N carboxamida
N 402 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-2- H2N N O metilpirrolidina-2-carboxamida
N 403 1-isopropil-4-(2-(1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O d][1,4]oxazepin-9-il)piperidina-3- carboxamida O NH2 N
404 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- NH2 il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
HN O d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N ilamino)acetamida
N 405 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-N-
O N H metilpirrolidina-2-carboxamida
N 406 (2S,3S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- H2N N
N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-3-
O metilpirrolidina-2-carboxamida
N 407 (2S,4R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-4- N O metoxipirrolidina-2-carboxamida H2N N
N 408 (2S,3S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- O N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-3- H2N N metoxipirrolidina-2-carboxamida
N 409 (2S)-1-(2-(1-cicloexil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- H2N N il)pirrolidina-2-carboxamida
410 (2S)-1-(2-(1-(2-clorofenil)-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- H2N N O f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- N carboxamida
N Cl 411 Br O 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
N 412 O etil 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-
O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- O il)-2-metilpropanoato
N 413 N O (5-(9-(dimetilamino)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-
N N 1,2,4-triazol-3-il)metanol
N OH 414 N 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1-metil- O 1,2,5,6-tetraidropiridina-3- NH2 N carboxamida
N 415 N 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1-metil- O 1,2,3,6-tetraidropiridina-3- NH2 N carboxamida
416 H O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- N N-metil-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N amina
N 417 F (5-(9-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5,6- F O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N f][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H- N N 1,2,4-triazol-3-il)metanol
N OH 418 Cl O 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina
N 419 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-(1- Me metilpiperidin-2-il)pirrolidin-1-il)-
N N N 5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepina
N F3C N Me 420 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-(2- metilbenzil)pirrolidin-1-il)-5,6- N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N f][1,4]oxazepina Me N
N F3C N Me 421 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-(piperidin-1- N N ilmetil)pirrolidin-1-il)-5,6- N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepina
N N F3 C N Me
422 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol- N O 5-il)-N,N-dimetil-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N N f][1,4]oxazepin-9-amina
N Cl 423 N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-
N O triazol-5-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
N 424 O 2-(3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N N d][1,4]oxazepina-10-carbonitrila
F N F NH2 425 N O 2-(3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina-9-carbonitrila
F N F NH2 426 O (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- O O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- H2N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N iloxi)propanamida
N 427 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O O il)-5,6-diidroimidazo[1,2- H2N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N iloxi)acetamida
428 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-
O O H2N il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-iloxi)acetamida
N 429 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O O il)-5,6-diidroimidazo[1,2- H2N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-iloxi)- N 2-metilpropanamida
N 430 N (2S,4R)-4-ciano-1-(2-(1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- O diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- N carboxamida O NH2
N 431 O 5-(9-ciclopropil-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-3-amina
N NH2 432 O 5-(10-fluoro-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2- F trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3- N amina
N F N NH2
F F 433 (2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-
O N NH2 carboxamida
434 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-pirazol-5- N O il)-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- H2N N il)pirrolidina-2-carboxamida
N 435 O 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N d][1,4]oxazepin-9-il)-2- N metilpropanamida
N 436 O (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- O O triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9- iloxi)propanamida
N 437 (3S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- il)pirrolidina-3-carbonitrila
N 438 N NH
H N-((1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-
O N isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N N f][1,4]oxazepin-9-amina
N 439 H 2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-
N O HO 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepin-9-ilamino)propan- N 1-ol
440 O 2-(1-isopropil-3-(metoximetil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-9-metil-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
N O 441 O N-(3,4-dimetoxibenzil)-2-(1-(2,2,2-
H N O trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-
N 5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepin-9-amina
F 442 O 5-(10-ciclopropil-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3- N amina
F N F F NH2 443 N
O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina-9-carbonitrila
N 444 H 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-
N O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9- O NH2 N ilamino)acetamida
N 445 O O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- S O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N d][1,4]oxazepin-9- N il)etanossulfonamida
446 O (R)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- O O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- H2N N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N iloxi)propanamida
N 447 F 9-(difluorometil)-2-(1-isopropil-3- F O metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
N 448 N 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1-metil- 1,2,3,6-tetraidropiridina-3- O NH2 N carboxamida
N 449 N 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1-metil- O NH2 1,2,3,6-tetraidropiridina-3-
N carboxamida
N 450 OH H 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- N N O il)-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N N N ilamino)-1-(1-metil-1H-imidazol-2- N il)etanol
N 451 H2N O 2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N amina
452 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O O il)-5,6-diidroimidazo[1,2- H2N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-iloxi)- N 3-metilbutanamida
N 453 H2N O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepin-9-amina
N 454 O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-10-(1-metil-1H-pirazol-
N 4-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N N d][1,4]oxazepina
N 455 O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina-10-carbonitrila
N 456 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-
H O N triazol-5-il)-N-(2- (metilsulfonil)benzil)-5,6- S O N N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- O N f][1,4]oxazepin-9-amina
F 457 H O 1-(2-(2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H- N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- O f][1,4]oxazepin-9- N ilamino)etil)pirrolidin-2-ona
458 H
O 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-
N triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- O N ilamino)acetamida NH2
N 459 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- N O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidina-2- carboxamida O NH2 N
N 460 O O 2-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol- N 5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- H2N N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N il)(metil)amino)acetamida
N 461 N H O N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-2-(1- N N (2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-
N 5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N amina
F 462 N H O N-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-
N N (2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol- H N N 5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N amina
F 463 H2N O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N amina
464 O 1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(10- (trifluorometil)-5,6- F diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N F d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4- F N triazol-3-amina
N F N NH2
F F 465 HO H O 2-(2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-
N N triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N N N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N ilamino)-1-(1-metil-1H-imidazol-2- il)etanol
F 466 HN 8-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-5,6-diidroimidazo[1,2- O N O d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
N 467 O 3-metil-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-
O O H2N 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
F 468 HO O 2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-ol
F 469 (2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N O N d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2- carboxamida
470 (2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidina-2- H2N N O carboxamida
FF 471 O (3S)-4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N d][1,4]oxazepin-9-il)morfolina-3-
O N carboxamida
FF 472 O 2-metil-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)- O O 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9- iloxi)propanamida
F 473 O (2R)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
H N O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- H2N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N ilamino)propanamida
N 474 O
H 2-(2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)- N O 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepin-9-
N ilamino)acetamida
475 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O 9-(2-(metilsulfonil)fenil)-5,6- O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- S d][1,4]oxazepina
N 476 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)benzamida H2N O N
N 477 9-(2-etilfenil)-2-(1-isopropil-1H- O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 478 (2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol- O 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)fenil)metanol
N 479 O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- H2N triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-amina
N 480 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- H2N 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-amina
481 O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-10-metil-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 482 O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-9-metil-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 483 O 10-(difluorometil)-2-(1-isopropil- N 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
F F diidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-
N f][1,4]oxazepina
N 484 O 1-isopropil-5-(10-(trifluorometil)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- F d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-
N F triazol-3-amina
N N NH2 485 O (2R)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
O O H2N triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-
N iloxi)propanamida
N 486 O (2S)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- O O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-
N iloxi)propanamida
487 O (2R)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- O O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9- iloxi)propanamida
F 488 O N-(3,4-dimetoxibenzil)-2-(3-metil- H 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-
N O O triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9- N amina
F 489 H2N O 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N f][1,4]oxazepin-9-amina
F 490 HO O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-ol
N 491 H O ácido 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-
N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- HO O f][1,4]oxazepin-9-ilamino)acético
N 492 F O O 9-(difluorometoxi)-2-(1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- F diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
493 H2N O 2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-amina
F 494 O (2S)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-
O O H2N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
F 495 O (2R)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-
O O H2N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
F 496 O
H 2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- N f][1,4]oxazepin-9-
N ilamino)acetamida
F F 497 O 3-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-
O 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
O H2N d][1,4]oxazepin-9- iloxi)metil)oxetan-3-amina
N 498 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- N O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidina-2- carboxamida O NH2 N
499 O 9-etil-2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 500 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- N O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)piperidina-2-
N carboxamida O NH2
N 501 O (2S)-3-metil-2-(2-(1-(2,2,2-
O O H2N trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
F 502 O (2R)-3-metil-2-(2-(1-(2,2,2- O O trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- H2N 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
F 503 O etil 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N O d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropanoato
N 504 N metil 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil- O N O 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- N il)-2-metilpropanoato
505 N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- HN O triazol-5-il)-9-(1H-pirazol-4-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 506 N ácido 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil- O N O 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- HO N d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- N il)-2-metilpropanoico
N 507 O O 9-isopropoxi-2-(1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 508 O metil 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil- O N 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- N il)-2-metilpropanoato
N 509 O O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O 9-(oxetan-3-iloxi)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 510 O O 9-etoxi-2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
511 F 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-
F O O 9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5,6-
F diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
N 512 O ácido (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H- O O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- HO diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-iloxi)propanoico
N 513 O (2S)-3-hidroxi-2-(2-(1-(2,2,2- O O trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- H2N 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- HO N d][1,4]oxazepin-9- N iloxi)propanamida
F 514 O (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H- O O 11580493,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
N 515 O O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-9-metoxi-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 516 O O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 9-metoxi-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
517 O O 9-etoxi-2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 518 O O 9-isopropoxi-2-(1-isopropil-3-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
N 519 F F 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- O O triazol-5-il)-9-(2,2,2-trifluoroetoxi)-
F 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
N 520 O O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- O triazol-5-il)-9-(oxetan-3-iloxi)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
O 521 O 9-ciclopropoxi-2-(1-isopropil-1H- N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N N d][1,4]oxazepina
N 522 O O 9-ciclobutoxi-2-(1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 523 O O 9-ciclobutoxi-2-(1-isopropil-3-metil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
524 O N-((3-aminooxetan-3-il)metil)-2-(1- H isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N O H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-amina
N 525 H2N (3-amino-1-(2-(1-isopropil-1H- HO 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-3- N il)metanol
N 526 H O 2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-
N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- O NH2 N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepin-9- ilamino)acetamida
F F 527 O
O 1-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-
O H2N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-
F N iloxi)ciclopropanocarboxamida
F 528 O 2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9- N il)ciclopropanocarboxamida
F F 529 H (2S)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-
N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O NH2 N d][1,4]oxazepin-9- N ilamino)propanamida
530 O
O 2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- H2N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9- il)ciclopropanocarboxamida
F F 531 O (2S)-3-hidroxi-2-(2-(1-isopropil-1H-
O O H2N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
HO d][1,4]oxazepin-9-
N iloxi)propanamida
N 532 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N d][1,4]oxazepin-9- N iloxi)pentanamida
N 533 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N d][1,4]oxazepin-9-iloxi)-4- N metilpentanamida
N TABELA 3 No Estrutura Nome 534 O O 9-ciclopropoxi-2-(1-isopropil-3- metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepina
N 535 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol- O O 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N d][1,4]oxazepin-9-iloxi)-3- N metilbutanamida
536 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-
S 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9- H2N O iltio)propanamida
N 537 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-
S 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9- H2N O iltio)propanamida
N 538 O (2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-
N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O NH2 N d][1,4]oxazepin-9-il)azetidina-2- N carboxamida
F F 539 H (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
N O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O NH2 N d][1,4]oxazepin-9- N ilamino)propanamida
N 540 O (2S)-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol- O O 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- H2N d][1,4]oxazepin-9- N iloxi)propanamida
N 541 O (2S)-4-hidroxi-2-(2-(1-isopropil- O O 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
542 H (2S)-3-metoxi-2-(2-(1-(2,2,2-
N O O trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O NH2 N d][1,4]oxazepin-9- N ilamino)propanamida
F F 543 HN (2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- N O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O NH2 N d][1,4]oxazepin-9-il)piperazina-2- carboxamida
F 544 O (2S)-2-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-5-
O O H2N il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9- N iloxi)propanamida
N 545 O (2S)-2-(2-(1-terc-butil-1H-1,2,4- O O triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9- iloxi)propanamida
N 546 O (2S)-2-(2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H- O O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9- iloxi)propanamida
F 547 O (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- O il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O NH2 N d][1,4]oxazepin-9-il)metil carbamato
548 (2S)-1-(2-(3-metil-1-(2,2,2- N O trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O NH2 N d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-
N carboxamida
F 549 O 2-ciclopropil-2-(2-(1-isopropil-1H- O O 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9-iloxi)acetamida
N 550 (2S)-2-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O NH2 N d][1,4]oxazepin-9- N il)(metil)amino)propanamida
N 551 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- N O triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O NH2 N d][1,4]oxazepin-9-il)azetidina-2-
N carboxamida
N 552 O 1-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol- N 5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- O NH2 N d][1,4]oxazepin-9-il)metil)-1- metilureia
N 553 (2S)-1-(2-(3-metil-1-(2,2,2-
N O trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- O 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- NH2 N d][1,4]oxazepin-9-il)azetidina-2- N carboxamida
554 O (2S)-2-(2-(1-ciclopropil-1H-1,2,4- O O triazol-5-il)-5,6- H2N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-9- iloxi)propanamida
N 555 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 10-fenil-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N d][1,4]oxazepina
N 556 O 1-isopropil-5-(10-fenil-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4- triazol-3-amina
N NH2 557 O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 10-(pirimidin-5-il)-5,6- N N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 558 O 1-isopropil-5-(10-(pirimidin-5-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N N d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4- triazol-3-amina
N NH2 559 O 1-(2-clorofenil)-5-(10-(pirimidin-5- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4- N N triazol-3-amina
N Cl NH
560 O 10-(4-clorofenil)-2-(1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N Cl
N 561 O 5-(10-(4-clorofenil)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil- N 1H-1,2,4-triazol-3-amina Cl
N NH2 562 O 10-(4-clorofenil)-2-(1-(2-clorofenil)- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N Cl
N Cl 563 O 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-10-fenil-5,6- N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N Cl 564 O 1-(2-clorofenil)-5-(10-fenil-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4- triazol-3-amina
N NH2 Cl 565 O 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol- 5-il)-10-(pirimidin-5-il)-5,6- N N diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N Cl
566 O 1-(2-clorofenil)-5-(10-(4-clorofenil)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- N d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-
N triazol-3-amina Cl
N Cl NH2 567 Cl 9-(4-clorofenil)-2-(1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N 568 Cl 9-(4-clorofenil)-2-(1-(2-clorofenil)- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina
N Cl 569 Cl 5-(9-(4-clorofenil)-5,6-
O diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-3-amina
N NH2 570 Cl 1-(2-clorofenil)-5-(9-(4-clorofenil)- O 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4- triazol-3-amina
N NH2 Cl
Os compostos da Fórmula I da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada à condição a ser tratada. Vias adequadas incluem oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intradermal, intratecal e epidural), transdérmica, retal, nasal, tópica (incluindo 5 bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para imunossupressor tratamento local, os compostos podem ser administrados mediante administração intralesional, incluindo a perfusão ou, de outro modo, contatar o enxerto com o inibidor antes do transplante. Deve-se observar que a via preferencial pode variar com, por exemplo, a condição do recipiente. Onde 10 o composto é administrado oralmente, pode ser formulado como um comprimido, cápsula, tablete etc., com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Onde o composto é administrado parenteralmente, pode ser formulado com um veículo parenteral farmaceuticamente aceitável e em uma forma injetável de unidade de 15 dosagem, conforme detalhado abaixo.
Uma dose para tratar pacientes humanos para abranger de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg do composto da Fórmula I. Uma dose típica pode ser de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg do composto. Uma dose pode ser administrada uma vez ao dia (QID), duas vezes por dia (BID), ou mais 20 frequentemente, dependendo das propriedades famacocinéticas e farmacodinâmicas, incluindo a absorção, distribuição, metabolismo, e excreção do composto em particular. Adicionalmente, os fatores de toxidade podem influenciar a regime de dosagem e administração. Quando administrada oralmente, a pílula, cápsula, ou tablete pode ser ingerido diariamente ou menos 25 frequentemente por um período de tempo especificado. O regime pode ser repetido por inúmeros ciclos de terapia.
Outro aspecto da invenção fornece métodos de prevenção ou tratamento de uma doença hiperproliferativa ou desordem modulada por PI3 quinases, que compreendem a administração a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I.
Exemplos de tal doença hiperproliferativa ou desordem inclui, mas não são limitadas, ao câncer.
5 Outro aspecto da invenção fornece métodos de prevenção ou tratamento de uma desordem hiperproliferativa, que compreende a administração de um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I, por si só ou em combinação com um ou mais compostos adicionais que têm propriedades anti- 10 hiperproliferativas.
Em um aspecto adicional a presente invenção fornece um método de uso de um composto da presente invenção para tratar uma doença hiperproliferativa ou uma condição modulada por PI3 quinase em um mamífero.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um composto da 15 presente invenção para o tratamento de câncer modulado por PI3 quinase em um mamífero.
Os compostos da Fórmula I da presente invenção são úteis para o tratamento de doenças hiperproliferativas, condições e/ou desordens incluindo, mas não limitadas, àquelas caracterizadas por uma superexpressão de lipídeo 20 quinases, por exemplo, PI3 quinase. Consequentemente, um aspecto da presente invenção inclui métodos de tratamento ou prevenção de doenças ou de condições que podem ser tratadas ou prevenidas mediante a inibição de lipídeo quinases, incluindo PI3. Em uma realização, o método compreende a administração a um mamífero em necessidade disso, uma quantidade efetiva 25 terapeuticamente de um composto da Fórmula I, ou um estereoisômeros, isômero geométrico, tautômero, ou sal famaceuticamente aceitável disso. Em uma realização, um paciente humano é tratado com um composto da Fórmula I e um carreador, adjuvante, ou veículo famaceuticamente aceitável, em que o dito composto da Fórmula I está presente em uma quantidade para inibir de forma detectável atividade de PI3 quinase.
Os compostos da Fórmula I podem ser úteis para o tratamento de doenças hiperproliferativas caracterizadas pela superexpressão de proteína 5 quinases tal como aquelas encodificadas por PIM; os genes Pim-1, Pim-2, e Pim-3 (Inserção proviral de Moloney) que são implicadas em linfoma e desenvolvimento de tumores sólidos (Cuypers et al. (1984) Cell, vol. 37 (1) páginas de 141-50; Selten et al. (1985) EMBO J. vol. 4 (7) páginas de 1793 -8; van der Lugt et al. (1995) EMBO J. vol. 14 (11) páginas de 2536-44; Mikkers et 10 al. (2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) páginas de 153-9; van Lohuizen et al.
(1991) Cell, vol. 65 (5) páginas de 737-52.
Os cânceres que podem ser tratados de acordo com os métodos da presente invenção incluem, mas não são limitados, aos de seios, ovários, cérvice, próstata, testículo, trato geniturinário, esôfago, laringe, glioblastoma, 15 neuroblastoma, estômago, pele, ceratoacantoma, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma de célula grande, carcinoma de célula não pequena (NSCLC), carcinoma de célula pequena, adenocarcinoma de pulmão, ossos, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarcinoma, tireoide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, 20 sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado e passagens biliares, carcinoma de rins, desordens de mieloide, desordens de linfoide, células cabeludas, cavidade bucal e faringe (oral), lábios, língua, boca, faringe, intestino pequeno, cólon-reto, intestino grosso, reto, cérebro e sistema nervoso central, leucemia de Hodgkin.
25 Os compostos da Fórmula I podem ser úteis para diagnose ou tratamento in vitro, in situ, e in vivo de células de mamífero, organismos, ou condições patológicas associadas, tal como inflamação sistêmica e local, doenças imuno inflamatórias tais como artrite reumática, supressão imunológica, rejeição de transplante de orgão, alergias, colite ulcerativa, doença de Crohn, dermatite, asma, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, esclerose de escleroderma/sistêmica, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), vasculite de anticorpos citoplasmícos 5 antineutrófilo (ANCA), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, e para efeitos gerais protetores da junta.
Os compostos da Fórmula I podem ser úteis para o tratamento de condições do cérebro e sistema nervoso central que requerem o transporte através à barreira sangue-cérebro. Certos compostos da Fórmula I têm 10 propriedades favoráveis para a entrega no cérebro. As desordens do cérebro que podem ser efetivamente tratadas com os compostos da Fórmula I incluem metastático e tumores primários do cérebro, tal como glioblastoma e melanoma.
Os compostos da Fórmula I podem ser úteis para o tratamento de 15 desordens oculares mediante a entrega localizada no olho. Certos compostos da Fórmula I têm propriedades favoráveis para a entrega no olho.
Outro aspecto da presente invenção fornece um composto da presente invenção para o uso no tratamento das doenças ou das condições descritas neste em um mamífero, por exemplo, um humano, que sofre de tal 20 doença ou condição. Também propiciado é o uso de um composto da presente invenção na preparação de um medicamento para o tratamento das doenças e condições descritas neste em um animal de sangue quente, tal como um mamífero, por exemplo, um humano, que sofre de tal desordem.
Com a finalidade de usar um composto da Fórmula I para o 25 tratamento terapêutico (incluindo o tratamento profilático) de mamíferos incluindo humanos, é normalmente formulada de acordo com uma prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica. De acordo com esse aspecto da invenção é propiciado uma composição farmacêutica que compreende um composto da presente invenção em associação com um diluente ou carreador famaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de benzoxazepina da Fórmula I e um carreador 5 famaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode compreender adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Uma formulação típica é preparada mediante a misturação de um composto da Fórmula I e um carreador, diluente ou excipiente. Carreadores, diluentes e excipientes adequados são bem conhecidos para os versados na 10 técnica e inclui materiais tais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis em água e/ou intumescíveis, materiais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e similares. O carreador, diluente ou excipiente particular usado dependerá dos meios e propósitos para os quais o composto da presente invenção está sendo aplicado. Os solventes são geralmente 15 selecionados com base nos solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica como sendo seguros (GRAS) para serem administrados a um mamífero. No geral, solventes seguros são solventes aquosos não tóxicos tal como água e outros solventes não tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, 20 polietileno glicóis (por exemplo, PEG 400, PEG 300), etc. e misturas disso. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes de estabilização, tensoativos, agentes umectantes, agentes de lubrificação, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidade, deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, adoçantes, 25 agentes perfumantes, agentes flavorizantes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica disso) ou um auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamento).
As formulações podem ser preparadas mediante o uso de procedimentos convencionais de dissolução e de misturação. Por exemplo, a substância fármaca em massa (isto é, o composto da presente invenção ou forma estabilizada do composto da Fórmula I (por exemplo, um complexo com 5 um derivado de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido) é dissolvido em um solvente adequado na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima. O composto da presente invenção é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêutica para fornecer uma dosagem facilmente controlável do fármaco e para permitir paciente complacência com o 10 regime prescrito.
A composição farmacêutica (ou formulação) para a aplicação pode ser embalada de uma variedade de maneiras dependendo do método usado para a administração do fármaco. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente que têm depositado no mesmo a formulação 15 farmacêutica em uma forma apropriada. Os adequados recipientes são bem conhecidos para os versados na técnica e inclui materiais tal como garrafas (de plástico e vidro), saquinho, ampolas, sacolas plásticas, cilindros de metal, e similares. O recipiente também pode incluir uma montagem à prova de adulteração para prevenir o acesso indiscreto aos conteúdos da embalagem.
20 Adicionalmente, o recipiente depositou nesse uma identificação que descreve os conteúdos do recipiente. A identificação também pode incluir advertências adequadas.
As formulações farmacêuticas dos compostos da presente invenção podem ser preparadas por várias rotas e tipos de administração. Por 25 exemplo, um composto da Fórmula I que têm o grau de pureza desejado pode opcionalmente ser misturado com diluentes famaceuticamente aceitáveis, carreadores, excipientes ou estabilizantes (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16a edição, Osol, A. Ed.), na forma de uma formulação liofilizada, pó moído, ou uma solução aquosa. A formulação pode ser conduzida mediante uma misturação em temperatura ambiente no pH apropriado, e no grau de pureza desejado, com carreadores fisiologicamente aceitáveis, isto é, carreadores que não são tóxicos para recipientes nas 5 dosagens e concentrações empregadas. O pH da formulação depende principalmente do uso e da concentração particular do composto, porém para abranger de cerca de 3 a cerca de 8. A formulação em um tampão de acetato no pH 5 é uma realização adequada.
O composto dessa invenção para o uso neste documento é 10 preferencialmente estéril. Particularmente, as formulações a serem usadas para administração in vivo precisam ser estéreis. Tal esterilização é prontamente realizada mediante a filtração através de membranas de filtração estéreis.
O composto pode ser armazenado ordinariamente como uma 15 composição sólida, uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
As composições farmacêuticas da invenção que compreendem um composto da Fórmula I serão formuladas, dosadas e administradas de uma maneira, isto é, quantidades, concentrações, agendamento, curso, veículos e rota de administração, consistente com a boa prática médica. Os fatores para 20 serem levados em consideração nesse contexto incluem a desordem particular sendo tratada, o mamífero particular sendo tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa da desordem, o sítio de entrega do agente, o método de administração, o agendamento da administração, e outros fatores conhecidos para os praticantes médicos. A “quantidade efetiva 25 terapeuticamente” do composto a ser administrado será governada por tais considerações, e é a quantidade mínima necessária para prevenir, aliviar, ou tratar a desordem mediada de fator de coagulação. Tal quantidade é preferencialmente abaixo da quantidade que é tóxica para o hospedeiro ou torna o hospedeiro significantemente mais suscetível a sangramento.
Como uma proposição geral, a quantidade inicial famaceuticamente efetiva do composto da Fórmula I administrada parenteralmente por dose será na faixa de cerca de 0,01 a 100 mg/kg, a saber 5 cerca de 0,1 a 20 mg/kg do peso corporal do paciente por dia, com a faixa típica inicial do composto usado que é de 0,3 a 15 mg/kg/dia.
Os diluentes, carreadores, excipientes e estabilizantes aceitáveis são não tóxicos para recipientes nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões tal como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; 10 antioxidantes incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tal como cloreto de amônio de octadecildimetilbenzila; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, butil ou álcool de benzila; parabenos de alquila tal como metil ou parabeno de propila; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m-cresol); peso molecular baixo (menos que cerca 15 de 10 resíduos) polipeptídeos; proteínas, tal como albumina de soro, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tal como polivinilpirrolidona; aminoácidos tal como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos incluindo glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes tal como EDTA; açucares tal como 20 sacarose, manitol, trehalose ou sorbitol; contra íons formadores de sal tal como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos de proteína Zn); e/ou tensoativos não iônicos tal como TWEEN, PLURONICS ou polietileno glicol (PEG). Os ingredientes ativos farmaceuticamente também podem ser encerrados em microcápsulas preparadas, por exemplo, mediante técnicas de 25 coacervação ou mediante polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli- (metilmetacilato), respectivamente, em sistemas de entrega de fármaco coloidal (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões,
nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Tais técnicas são apresentadas em Remington’s Pharmaceutical Sciences 16a edição, Osol, A.
Ed. (1980).
As preparações de liberação prolongada dos compostos da 5 Fórmula I podem ser preparadas. Os exemplos adequados de preparações de liberação prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contém um composto da Fórmula I, cujas matrizes são na forma de artigos moldados, por exemplo, filmes, ou microcápsulas.
exemplos de matrizes de liberação prolongada incluem poliésteres, hidrogéis 10 (por exemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato), ou poli(álcool de vinila)), polilactídeos (documento no US 3773919), copolímeros de ácido glutâmico L e gama-etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinil não degradável, copolímeros de ácido glicólico lático degradável tal como o LUPRON DEPOT (microesferas injetáveis compostas de copolímero de ácido lático-ácido glicólico e acetato de 15 leuprolida) e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
As formulações incluem aquelas adequadas para a administração de rotas detalhadas neste. As formulações podem convenientemente serem apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. As técnicas e 20 formulações geralmente são encontradas no Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tais métodos incluem a etapa de trazer em associação com o ingrediente ativo com o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. No geral as formulações são preparadas trazendo intima e uniformemente em associação o ingrediente ativo com 25 carreadores líquidos ou carreadores sólidos divididos finamente ou ambos, e então, se necessário, moldar o produto.
As formulações de um composto da Fórmula I adequadas para administração oral podem ser preparadas como unidades discretas tal como pílulas, cápsulas, selos ou tabletes cada um contém uma quantidade predeterminada de um composto da Fórmula I.
Os tabletes comprimidos podem ser preparados mediante a compressão em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de 5 fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinador, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente dispersante ou ativo de superfície. Tabletes moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada com uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem opcionalmente serem 10 revestidos ou entalhados e opcionalmente são formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo disto.
Suspensões em tabletes, pastilhas, losangos, aquosas ou em óleo, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas macias ou rijas, por exemplo, cápsulas de gelatina, xaropes ou elixires podem ser preparadas para 15 o uso oral. As formulações dos compostos da Fórmula I destinadas para o uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes preservantes, com a finalidade de 20 fornecer uma preparação palatável. Os tabletes que contém o ingrediente ativo na mistura por adição com excipiente não tóxico famaceuticamente aceitável que são adequados para a fabricação de tabletes são aceitáveis. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tal como carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granulação ou 25 de desintegração, tal como amido de milho graúdo, ou ácido algínico; agentes de aglutinação, tal como amido, gelatina ou acácia; e agentes de lubrificação, tal como estereato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por conhecido técnicas incluindo microencapsulamento para retardar a desintegração e adsorção no trato gastrointestinal e assim fornece uma ação prolongada durante um período de tempo maior. Por exemplo, um material de atraso de tempo tal como o monostearato de glicerila ou distearato de glicerila por si só ou com uma cera 5 pode ser empregado.
Para o tratamento do olho ou de outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações podem ser aplicadas como um pomada ou creme tópico que contém o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p. Quando formulados em uma pomada, os 10 ingredientes ativos podem ser empregados ou com uma base de pomada miscível em água ou com um parafínica. De maneira alternativa, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme óleo-em-água.
Caso seja desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir 15 um álcool poliídrico, isto é, um álcool que têm dois ou mais grupos hidroxila tal como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas disso. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que melhora a absorção ou a penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Exemplos de tais 20 melhoradores de penetração dérmica incluem sulfóxido de dimetila e análogos relacionados.
A fase oleosa das emulsões dessa invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma maneira conhecida. Enquanto a fase pode compreender meramente um emulsificante, esta desejavelmente compreende 25 uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo. Preferencialmente, um emulsificante hidrofílico está incluído junto com um emulsificante lipofílico que age como um estabilizante. Também é preferencial incluir tanto um óleo e uma gordura.
Junto, o emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) gera a assim chamada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e gordura gera a assim chamada base de pomada emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme. Os estabilizantes emulsificantes e da emulsão 5 adequados para o uso na formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, álcool cetostearíco, álcool de benzila, álcool misristila, monostearato de glicerila e sulfato lauril sódio.
As suspensões aquosas dos compostos da Fórmula I contêm os materiais ativos na mistura por adição com excipientes adequados para a 10 fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem um agente de suspensão, tal como carboximetilcelulose de sódio, croscarmelose, povidona, metilcelulose, metilcelulose de hidroxipropila, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia, e agentes umectantes ou de dispersão tal como a fosfatídeo que ocorre naturalmente (por exemplo, 15 lecitina), um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estereato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol), um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado a partir do ácido graxo e um anidreto de hexitol 20 (por exemplo, polyoxietileno sorbitan monooleato). A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes tal como etil ou n-propil p- hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina.
As composições farmacêuticas dos compostos da Fórmula I 25 podem ser na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma suspensão oleaginosa aquosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida mediante o uso dos agentes umectantes adequados ou de dispersão e agentes de suspensão que tenham sido mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, tal como uma solução em 1,3-butanediol ou preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que 5 podem ser empregados são água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, óleos fixos estéreis podem convencionalmente serem empregados como meio de solvente ou de suspensão. Para esse propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Adicionalmente, os ácidos graxos tal 10 como ácido oléico pode da mesma forma ser usado na preparação de injetáveis.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com o material de carreador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e o modo de administração particular. Por 15 exemplo, uma formulação liberada por tempo destinada à administração oral para humanos pode conter aproximadamente de 1 a 1000 mg de material ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de material de carreador que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para 20 fornecer quantidades facilmente mensuráveis para a administração. Por exemplo, de uma solução aquosa destinada para infusão intravenosa pode conter de cerca de 3 a 500 μg do ingrediente ativo por mililitro de solução com a finalidade de que a infusão de um volume adequado em uma taxa de cerca de 30 ml/h possa ocorrer.
25 As formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção aquoso e aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente destinado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que pode incluir agentes de suspensão e agentes espessantes.
As formulações adequadas para administração tópica para o olho também inclui gotas para olho em que o ingrediente ativo é dissolvido ou 5 suspenso em um carreador adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O ingrediente ativo está preferencialmente presente em tais formulações em uma concentração de cerca de 0,5 a 20% p/p, por exemplo, cerca de 0,5 a 10% p/p, por exemplo, cerca de 1,5% p/p.
As formulações adequadas para administração tópica na boca 10 incluem losangos que compreendem o ingrediente ativo em uma base flavorizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e líquido para higiene bucal que compreende os ingredientes ativo em um carreador líquido adequado.
15 As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada que compreende, por exemplo, manteiga de cacau ou a salicilato.
As formulações adequadas para administração intrapulmonar ou nasal tem um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 0,1 a 500 20 mícrons (incluindo o tamanho de partículas em uma faixa entre 0,1 e 500 mícrons incrementos de mícrons tal como 0,5, 1, 30 mícrons, 35 mícrons, etc.), que é administrada mediante inalação rápida através da passagem nasal ou mediante a inalação através da boca de modo a alcançar os sacos alveolares.
As formulações adequadas incluem soluções aquosas ou oleosas do 25 ingrediente ativo. As formulações adequadas para administração por aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser entregues com outros agentes terapêuticos tais como os compostos até esse ponto usados no tratamento ou na profilaxia de desordens conforme descritas abaixo.
As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de aspersão que contém em adição ao ingrediente ativo tais 5 carreadores como são conhecidos na técnica conforme apropriado.
As formulações podem ser embaladas em recipientes de dose unitária ou de doses múltiplas, por exemplo, ampolas e vasos vedados e pode ser armazenado em uma condição secas por frio (liofilizada) requerendo apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo, água, para injeção 10 imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões para injeção extemporânea são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes do tipo previamente descrito. Formulações preferenciais de forma de dosagem unitária são aquelas que contêm uma dose diária ou sub-dose diária unitária, conforme citadas acima neste, ou uma fração apropriada disso, do ingrediente 15 ativo.
A invenção fornece, adicionalmente, composições veterinárias que compreendem pelo menos um ingrediente ativo como definido acima junto com um carreador veterinário disso. Carreadores veterinários são materiais úteis para o propósito de administração da composição e podem ser materiais 20 sólidos, líquidos ou gasosos que são de outra forma inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Essas composições veterinárias podem ser administradas parenteralmente, oralmente ou por quaisquer outras rotas desejadas.
Os compostos da Fórmula I podem ser empregados por si só ou 25 em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento de uma doença ou desordem descrita neste, tal como uma desordem hiperproliferativa (por exemplo, câncer). Em certas realizações, um composto da Fórmula I é combinado em uma formulação de combinação farmacêutica, ou regime de dosagem como terapia de combinação, com um segundo composto que tem propriedades anti-hiperproliferativas ou que são úteis para o tratamento de uma desordem hiperproliferativa (por exemplo, câncer). O segundo composto da formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem 5 preferencialmente tem atividades complementares ao composto da Fórmula I de modo que estas não afetem adversamente umas as outras. Tais compostos são adequadamente presentes em combinação e em quantidades que são efetivas para o propósito destinado. Em uma realização, uma composição da presente invenção compreende um composto da Fórmula I, em combinação 10 com um agente quimioterápico tal como descritos neste.
A terapia de combinação pode ser administrada como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações. A administração combinada inclui coadministração, mediante o uso de 15 formulações separadas ou uma formulação farmacêutica única, e a administração consecutiva em qualquer ordem, em que preferencialmente existe um período de tempo enquanto ambos (ou todos) os agentes ativos exercem simultaneamente suas atividades biológicas.
As dosagens adequadas para qualquer dos agentes 20 coadministrados acima são aqueles presentemente usados e podem ser reduzidas devido à ação combinada (sinergia) do agente recém-identificado e outros agentes quimioterápicos ou tratamentos.
A terapia de combinação pode fornecer “sinergia” e se prova “sinergística”, isto é, o efeito atingido quando os ingredientes ativos usados 25 junto é maior do que a soma dos efeitos que resultam do uso dos compostos separadamente. Um efeito sinergístico pode ser atingido quando os ingredientes ativos são: (1) coformulados e administrados ou entregues simultaneamente em uma formulação de forma de dosagem unitária combinada; (2) entregue mediante alternação ou em paralelo como formulações separadas; ou (3) por algum outro regime. Quando entregue em terapia de alternação, um efeito sinergístico pode ser atingido quando os compostos são administrados ou entregues sequencialmente, por exemplo, por 5 injeções diferentes em seringas separadas, pílulas ou cápsulas separadas, ou infusões separadas. No geral, durante terapia de alternação, uma dosagem efetiva de cada ingrediente ativo é administrada sequencialmente, isto é, em série, em que em terapia de combinação, as dosagens efetivas de duas ou mais ingredientes ativos são administradas em conjunto.
10 Em uma realização particular da terapia anticâncer, um composto da Fórmula I, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabolito, ou sal famaceuticamente aceitável ou pró-fármaco disso, pode ser combinado com outros agentes quimioterápicos hormonais ou de anticorpos tal como aqueles descritos neste, assim como conforme combinado com terapia e 15 radioterapia cirúrgica. As terapias de combinação de acordo com a presente invenção compreende assim a administração de pelo menos um composto da Fórmula I, ou um estereoisômero, isômero geométrico, tautômero, solvato, metabolito, ou sal famaceuticamente aceitável ou pró-fármaco disso, e o uso de pelo menos um outro método de tratamento do câncer. As quantidades do(s) 20 composto(s) da Fórmula I e os outros agente(s) quimioterápico(s) ativo(s) famaceuticamente e as temporizações relativas de administração serão selecionadas com a finalidade de atingir o efeito terapêutico de combinado desejado.
Também cai dentro do escopo da presente invenção os in vivo 25 produtos metabólicos da Fórmula I descritos neste. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, deamidação, esterificação, desterificação, clivagem enzimática, e similares, do composto administrado. Consequentemente, a invenção inclui metabolitos dos compostos da Fórmula I, incluindo compostos produzidos por um processo que compreende contatar um composto da presente invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para render um produto metabólico disso.
Os produtos de metabolitos tipicamente são identificados 5 mediante a preparação um isótopo identificado por rádio (por exemplo, 14C ou 3H) de um composto da invenção, administração do mesmo parenteralmente em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) para um animal tal como rato, camundongo, porco de guiné, macaco, ou para o homem, que permite tempo suficiente para o metabolismo ocorrer (tipicamente 10 cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolas seus produtos de conversão da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Esses produtos são facilmente isolados desde que esses são identificados (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de aglutinar epítopos que sobrevivem no metabolito). As estruturas de metabolito são determinadas de uma maneira convencional, por 15 exemplo, por análise MS, LC/MS ou NMR. no geral, a análise de metabolitos é feita da mesma maneira que estudos de metabolismo dos fármacos convencionais bem conhecidos pelos versados na técnica. Os produtos de metabolitos, de modo que os ésteres ainda não tenham sido de outro modo encontrados in vivo, podem ser úteis nos ensaios diagnósticos para dosagem 20 terapêutica dos compostos da invenção.
Em outra realização da invenção, um artigo de fabricação, ou um “kit”, que contém materiais úteis para o tratamento das doenças e desordens descritas acima é propiciado. O kit compreende um recipiente que compreende um composto da Fórmula I. O kit pode compreender adicionalmente uma 25 identificação ou inserto de embalagem, em ou associado com o recipiente. O termo “inserto de embalagem” é usado para se referir a instruções costumeiramente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêutico, que contém informação acerca de das indicações, utilização, dosagem,
administração, contraindicações e/ou advertências que dizem respeito ao uso de tais produtos terapêutico. Os recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, vasos, seringas, pacote blister, etc. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais tal como vidro ou plástico. O recipiente 5 pode manter um composto da Fórmula I ou II ou uma formulação disso que é efetiva para o tratamento da condição e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um vaso que têm um bloqueador perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Pelo menos um agente ativo na composição é um composto da 10 Fórmula I. A identificação ou o inserto de embalagem indica que a composição é usada para o tratamento da condição escolhida, tal como o câncer.
Adicionalmente, a identificação ou o inserto de embalagem pode indicar que o paciente a ser tratado é alguém que têm uma desordem tal como uma desordem hiperproliferativa, neuro degeneração, hipertrofia cardíaca, dor, 15 enxaqueca ou a doença ou evento neurotraumático. Em uma realização, a identificação ou o inserto de embalagens indica que a composição que compreende um composto da Fórmula I pode ser usado para tratar uma desordem que resulta de crescimento de célula anormal. A identificação ou o inserto de embalagem também podem indicar que a composição pode ser 20 usada para tratar outras desordens. De maneira alternativa, ou adicionalmente, o artigo de fabricação pode compreender adicionalmente um segundo recipiente que compreende um tampão famaceuticamente aceitável, tal como água bacterioestática para injeção (BWFI), fosfato-tamponado salino, solução de Ringer e solução de dextrose. Isto pode incluir adicionalmente outros 25 materiais desejáveis de um ponto de vista inicial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, e seringas.
O kit pode compreender, adicionalmente, direções para a administração do composto da Fórmula I e, se presente, o segundo formulação farmacêutico. Por exemplo, se o kit compreender uma primeira composição que compreende um composto da Fórmula I, e uma segunda formulação farmacêutica, o kit pode compreender adicionalmente as direções para a administração simultânea, sequencial ou separada das primeiras e das 5 segundas composições farmacêuticas para um paciente em necessidade disso.
Em outra realização, os kits são adequadas para a entrega de formas orais sólidas de um composto da Fórmula I ou II, tal como tabletes ou cápsulas. Tal kit preferencialmente inclui inúmeras dosagens de unidade. Tais kits podem incluir um cartão que têm as dosagens orientadas na ordem do seu 10 uso destinado. Um exemplo de tal kit é um “pacote blister”. Pacotes de blister são bem conhecido na indústria de embalagem e são amplamente usadas para a forma de dosagem unitárias de embalagem farmacêutica. Se desejado, uma memória auxiliar pode ser propiciada, por exemplo, na forma de números, letras, ou outros marcadores ou com um inserto de calendário, designação dos 15 dias no agendamento de tratamento nas quais as dosagens podem ser administradas.
De acordo com uma realização, um kit pode compreender (a) um primeiro recipiente com um composto da Fórmula I contido neste; e opcionalmente (b) um segundo recipiente com uma segunda formulação 20 farmacêutica contida nisto, em que a segunda formulação farmacêutica compreende um segundo composto com atividade anti-hiperproliferativa. De maneira alternativa, ou adicionalmente, o kit pode compreender adicionalmente um terceiro recipiente que compreende um tampão famaceuticamente aceitável, tal como água bacterioestática para injeção (BWFI), fosfato 25 tamponado salino, solução de Ringer e solução de dextrose. Isto pode incluir outros materiais desejáveis de um ponto de vista inicial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, e seringas.
Em determinadas outras realizações em que o kit compreende uma composição da Fórmula I e um segundo agente terapêutico, o kit pode compreender um recipiente for que contém as composições separadas tal como uma garrafa dividida ou uma embalagem de folha metálica dividida, no entanto, as composições separadas também podem ser contidas dentro de um 5 recipiente único não dividido. Tipicamente, o kit compreende instruções para a administração dos componentes separados. A forma de kit é particularmente vantajosa quando os componentes separados são preferencialmente administrados em formas de dosagem diferentes (por exemplo, oral e parenteral), são administradas em intervalos diferentes de dosagem, ou 10 quando a titulação dos componentes individuais da combinação é desejado pelo médico que prescreve.
Outro aspecto da invenção inclui kits que compreendem um composto da Fórmula I, um recipiente, e opcionalmente um inserto de embalagem ou identificação que indica um tratamento.
15 Os compostos de benzoxazepina da Fórmula I podem ser sintetizados pelas rotas sintéticas que incluem processos análogos àqueles versados nas técnicas de química, particularmente à luz da descrição contida no presente documento. Os materiais de partida estão geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais tais como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) ou 20 são prontamente preparados com a utilização de métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, preparados pelos métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967 a 2006 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo suplementos 25 (também disponíveis por meio do banco de dados Beilstein online).
Em determinadas realizações, os compostos da Fórmula I podem ser prontamente preparados com a utilização de procedimentos bem conhecidos para preparo de compostos de benzoxepina (Sekhar et al (1989)
Sulfur Letters 9(6): 271 a 277; Katsura et al (2000 J. Med. Chem. 43: 3315 a 3321; Rueeger et al (2004) Biorganic & Med. Chem. Letters 14: 2451 a 2457; Reiter et al (2007) Biorganic & Med. Chem. Letters 17: 5447 a 5454; Banaszak et al (2006) Tetrahedron Letters 47:6235-6238;) e outros heterociclos, os quais 5 são descritos em: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky e Rees, Elsevier, 1997, por exemplo, Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9): 1910 a 16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052 a 60, (1958); Arzneimittel- Forschung, 40(12):1328 a 31, (1990).
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados isoladamente 10 ou como bibliotecas de compostos que compreendem pelo menos 2, por exemplo de 5 a 1.000 compostos, ou de 10 a 100 compostos. As bibliotecas dos compostos da Fórmula I podem ser preparadas por uma abordagem ‘separar e misturar’ combinatória ou por sínteses paralelas múltiplas que ou utilizam química de fase de solução ou fase de sólido, pelos procedimentos 15 conhecidos por aqueles versados na técnica. Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecida uma biblioteca de compostos que compreende pelo menos 2 compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis disso.
Para fins ilustrativos, os Procedimentos Gerais mostram métodos 20 gerais que podem ser aplicados para preparação dos compostos da Fórmula I, assim como intermediários principais. As seções Esquemas e Exemplos contêm descrição mais detalhada de etapas de reação individual. Aqueles versados na técnica irão apreciar que outras rotas sintéticas podem ser utilizadas para sintetizar os compostos inventivos. Embora determinados 25 materiais de partida e rotas sejam retratados nos Esquemas, Procedimentos Gerais e Exemplos, outros materiais de partida e rotas semelhantes podem ser substituídos para fornecer uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Além disso, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ainda ser modificados à luz desta revelação com a utilização de química convencional bem conhecida por aqueles versados na técnica.
Na preparação dos compostos da Fórmula I, a proteção de funcionalidade remota (por exemplo, amina primária ou secundária) de 5 intermediários pode ser necessária. A necessidade de tal proteção irá variar dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Os grupos de proteção de amino adequados incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e 9- fluorenilmetilenoxicarbonila (Fmoc). A necessidade de tal proteção é 10 prontamente determinada por uma pessoa versada na técnica. Para uma descrição geral dos grupos de proteção e seu uso, consulte T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova York, Third Ed., 1999.
Nos métodos de preparação dos compostos desta invenção, pode 15 ser vantajoso separar os produtos de reação de um outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de tal etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados (doravante no presente documento separados) até o grau desejado de homogeneidade pelas tecnologias comuns na técnica.
Tipicamente, tais separações envolvem extração em fases múltiplas, 20 cristalização de um solvente ou mistura de solvente, destilação, sublimação, ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: aparelho e métodos de fase reversa e fase normal; exclusão de tamanho; troca de íons; cromatografia líquida de pressão alta, média e baixa; escala pequena analítica; leito móvel simulado (SMB) e 25 cromatografia de camada espessa ou fina preparativa, assim como tecnologias de cromatografia rápida e camada fina de escala pequena.
Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para ligar ou fazer de outra forma separável um produto desejado, material de partida não reagido, reação por produto, ou similares. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes tais como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de troca de íons, ou similares.
De modo alternativo, os reagentes podem ser ácidos no de um material básico, 5 bases no caso de um material de ácido, reagentes de aglutinação tais como anticorpos, proteínas de aglutinação, quelantes seletivos tais como éteres coroa, reagentes de extração de íons líquido/líquido (LIX), ou similares.
A seleção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, o ponto de ebulição e o peso 10 molecular na destilação e sublimação, presença ou ausência de grupos funcionais polares na cromatografia, estabilidade de materiais em meios de ácidos e bases na extração em fases múltiplas, e similares. Uma pessoa versada na técnica irá aplicar tecnologias muito provavelmente para alcançar a separação desejada.
As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus 15 diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas pelos métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como por cromatografia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser separados mediante a conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica pela reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar 20 quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separação dos diastereômeros e conversão (por exemplo, hidrolisação) dos diastereoisômeros individuais aos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Os enantiômeros 25 podem também ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido pela resolução da mistura racêmica que utiliza um método tal como formação de diastereômeros com a utilização de agentes de resolução opticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S.
“Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., Nova York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). As misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por 5 qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais diastereomeroicos, iônicos com compostos quirais e separação por cristalização fracional ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereomeroicos com reagentes derivacionais quirais, separação dos diastereômeros, e conversão para os estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente 10 puros ou enriquecidos diretamente em condições quirais. Consulte: “Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nova York (1993).
Com o método (1), os dais diastereomeroicos podem ser formados por reação de bases quirais puras de modo enantiomeroico tais como brucina, 15 quinina, efedrina, estriquinina, -metil--feniletilamina (anfetamina), e similares com compostos assimétricos que comportam funcionalidade de ácido, tais como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereomeroicos podem ser induzidos à separação por cristalização fracional ou cromatografia iônica. Para separação dos isômeros ópticos de compostos amino, a adição de ácidos 20 sulfônicos ou carboxílicos quirais, tais como ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido mandélico, ou ácido láctico pode resultar na formação dos sais diastereomeroicos.
De modo alternativo, pelo método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par 25 diastereomeroico (E. e Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Os compostos diastereoméricos podem ser formados por reação de compostos assimétricos com reagentes derivacionais quirais puros de modo enantiomeroico, tais como derivados de mentila, seguidos por separação dos diastereômeros e hidrólise para render o enantiômero puro ou enriquecido. Um método de determinação de pureza óptica envolve a fabricação de ésteres quirais, tais como um éster de mentila, por exemplo, (-) cloroformato de mentila na presença de base, ou éster de Mosher, acetato de -metoxi-- 5 (trifluorometil)fenila (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165), da mistura racêmica, e análise do espectro de 1H NMR para a presença dos dois diastereômeros ou enantiômeros atropisoméricos. Os diastereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia de fase reversa e normal seguindo métodos para separação de naftil-isoquinolinas 10 atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia que utiliza uma fase estacionária quiral (“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman e Hall, Nova York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513: 375 a 378).
Os enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos pelos 15 métodos utilizados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétrico, tal como rotação óptica e dicroísmo circular.
Os ESQUEMAS a seguir ilustram possíveis rotas para a fabricação dos compostos da presente invenção.
ESQUEMA 1
ESQUEMA 2
ESQUEMA 3
ESQUEMA 4
ESQUEMA 5
ESQUEMA 6
ESQUEMA 7
N O BrMg OTHP Cl Cl Cl Cl DiPEA THF
DMF N N N ONa O O (20%) 39 O (78%) 40 Cl O Cl Cl
O 41 42 ESQUEMA 8
Br O PdCl2dppf.DCM
O N Cs2CO3, THF, H2O, 80oC O + N
N N O (64%)
O N 43 N 106
N O HCl, MeOH, Et2O
N N N .HCl (86%) N
N N 45 176
N ESQUEMA 9
O O N Et3N, EtOH S N .HCl N O 191 (42%)
N N 47 N
O H2N Br
O K2CO3, NMP N H2N 192 (22%)
N N 197 Et3N IMS (52%)
O N Cl
O K2CO3, DMF N
N 198 (17%)
O N Cl
H N K2CO3, DMF NH 200 ESQUEMA 10
ESQUEMA 11
ESQUEMA 12
ESQUEMA 13
ESQUEMA 14
ESQUEMA 15
ESQUEMA 16 10 mol% Pd(OAc)2, 10 Cl O Cl O N mol% CuI, N CO2Me N N 1 eq. TEAC Br 2 eq. Cs2CO3, N N 77 MeCN 78 CO2Me mW, 165 °C, 18 min Cl O HATU, HOBT 4M LiOH NH4Cl
N 3:2:1 THF:MeOH:H2O DIPEA, rt, THF, rt, 30 min N N 24h. 79 CO2H Cl O Cl O Me2NCH(OMe)2, PhMe, 95 °C N
N N NHNH2 O NH2 N N 239 80 N AcOH, H2O ESQUEMA 17
ESQUEMA 18
ESQUEMA 19
ESQUEMA 20 Outro aspecto da invenção inclui métodos de preparação, métodos de separação, e métodos de purificação de compostos da Fórmula I.
5 Outro aspecto da invenção inclui intermediários inovadores úteis para a preparação dos compostos da Fórmula I.
EXEMPLOS As reações químicas descritas nos Exemplos podem ser prontamente adaptadas para o preparo de inúmeros outros inibidores de PI3K 10 da invenção, e os métodos alternativos para preparação dos compostos desta invenção são considerados como estando dentro do escopo desta invenção.
Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada de modo bem sucedido por modificações aparentes àqueles versados na técnica, por exemplo, mediante a proteção apropriada de grupos de interferência, mediante a utilização de outros reagentes adequados conhecidos na técnica que não aqueles descritos, e/ou fazendo modificações de rotina de condições de reação. De modo alternativo, 5 outras reações reveladas no presente documento ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparação de outros compostos da invenção.
Nos Exemplos descritos abaixo, a menos que indicado de outra forma, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os 10 reagentes foram adquiridos de fornecedores comercial, tais como Sigma Aldrich Chemical Company, e foram utilizados sem purificação adicional, a menos que indicado de outra forma. As reações apresentadas abaixo foram conduzidas geralmente com uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que declarado de outra forma) em 15 solventes de solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente encaixados com septo de borracha para a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. O artigo de vidro foi seco em forno e/ou seco por calor. A cromatografia em coluna foi conduzida em um sistema Biotage (Manufacturer: Dyax Corporation) que tem uma coluna de gel de sílica ou em 20 um cartucho SEP PAK® de sílica (Waters). Os espectros 1H NMR foram obtidos a 400 MHz nas soluções CDCl3, d6-DMSO, CH3OD ou d6-acetona deuteradas (relatadas em ppm), com a utilização de clorofórmio como o padrão de referência (7,25 ppm). Quando multiplicações de pico são relatadas, as abreviações a seguir são utilizadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m 25 (multipleto), br (ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando fornecidas, são relatadas em Hertz (Hz).
Os experimentos de Cromatografia Líquida acoplada à Espectrometria de Massas (LCMS) para determinar os tempos de retenção
(RT) e íons de massa associados foram realizados com a utilização de vários métodos familiares àqueles versados na técnica de métodos analíticos de compostos orgânicos.
As estruturas químicas foram nomeadas de acordo com: 5 designação de vendedor; convenção da IUPAC; ChemDraw Ultra, Version
9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA; ou Autonom 2000 Name, MDL Inc.
É reconhecido por aqueles versados na técnica que um composto pode ter mais do que um nome, de acordo com diferentes convenções.
As abreviações a seguir foram utilizadas: DCM: diclorometano ou 10 cloreto de metileno; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO: sulfóxido de dimetila; EtOAc: acetato de etila; HATU: hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urânio; hr: hora(s); IPA: álcool isopropílico; min: minuto(s); NIS: N-iodo-succinimida; Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0); PPA: ácido polifosfórico; RT: temperatura ambiente; TEA: trietilamina; TFA: ácido 15 trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; IMS: Álcoois Metilados Industriais.
EXEMPLO 1: 8-BROMO-3,4-DIIDROBENZO[B]OXEPIN-5(2H)-ONA 1 Etapa 1: 4-(3-bromofenoxi)butanoato de etila O 3-bromofenol sólido (10,0 g, 58 mmoles) foi adicionado em porções a uma suspensão agitada de K2CO3 em acetona (100 ml) em RT.
20 Iodeto de sódio (NaI, 1,0 g) foi adicionado, seguido por etil-4-bromobutyrate (9,2 ml, 64 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 80°C de um dia para o outro, resfriada a RT, diluída em água e extraída com etilacetato para fornecer 4-(3-bromofenoxi)butanoato de etila 6.
Etapa 2: ácido 4-(3-bromofenoxi)butanoico 25 O 4-(3-bromofenoxi)butanoato de etila 6 foi tomado em 100 ml de THF e 50 ml de água e tratado com hidróxido de lítio LiOH (hidrato, 4,9 g). O todo foi aquecido a 50 °C por 2 dias. A mistura foi resfriada até RT e acidificada até pH 1 com 2N de HCl. A aquosa foi extraída com etilacetato. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos por sulfato de sódio para fornecer ácido 4-(3-bromofenoxi)butanoico cru como um sólido pegajoso. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 7,24 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
5 Etapa 3: A uma suspensão agitada de PPA (ca. 60 g) e Celite® (ca. 40 g) em 100 ml de tolueno foi adicionado o ácido 4-(3-bromofenoxi)butanoico cru 7 (ca. 58 mmoles) em uma porção, 10 ml de enxaguadura de tolueno. A suspensão resultante foi aquecida a 110 °C por 5 horas. O tolueno foi 10 decantado através de um tamponador de Celite® e a pasta aquosa remanescente foi lavada repetidamente com tolueno e etilacetato. O eluente foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna rápida (4:1 hex:EtOAc) para fornecer 1 (7 g, ca. 50% y). 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,5 15 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H).
EXEMPLO 2: (Z)-8-BROMO-5-CLORO-2,3-DIIDROBENZO[B]OXEPIN-4-CARBALDEÍDO 2 O oxicloreto de fósforo, POCl3 (1,88 ml, 20,8 mmoles) foi adicionado por gotejamento DMF (5 ml) a 0 °C. Após 30 minutos, uma solução de 1 8 (2,0 g, 8,3 mmoles) (Exemplo 1) em 8 ml de DMF foi adicionada por 20 gotejamento. Permitiu-se que a mistura de reação alcançasse a RT para agitar 2 horas, depois verteu-se lentamente sobre água gelada rapidamente agitada.
A fase aquosa foi extraída com etilacetato e os produtos orgânicos combinados com lavados com salmoura, secos por sulfato de sódio e concentrados para fornecer 2.
25 EXEMPLO 3: 7-BROMO-3,4-DIIDROBENZO[B]OXEPIN-5(2H)-ONA 3 A uma pasta aquosa de NaH (60% dispersão em óleo mineral) (1,48 g, 37,1 mmoles) em THF (~50 ml) em RT foi adicionada 1-(5-bromo-2-(2- bromoetoxi)fenil)etanona (8,07 g, 25,1 mmoles). A mistura de reação foi lentamente aquecida para realização de refluxo e permitiu-se agitá-la por 20 h.
O solvente foi removido em pressão de vácuo e o resíduo concentrado foi absorvido em gel de sílica e purificado por cromatografia em coluna (4:1 EtOAc/éter de petróleo). O produto foi obtido como um óleo amarelo após os 5 solventes terem sido removidos, fornecendo 4,22 g (70%) de 3. 1H NMR (CDCl3) 7,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,6, 8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,15-2,29 (m, 2H).
EXEMPLO 4: 4,7-DIBROMO-3,4-DIIDROBENZO[B]OXEPIN-5(2H)-ONA 4 A 3 (3 g, 12 mmol) em éter (110 ml) foi adicionado bromo (0,7 ml, 10 14 mmoles) e permitiu-se a agitação em RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada em pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia ISCO (hexano a 20% de hexano em EtOAc por 45 min). As frações coletadas e concentradas para fornecer 4 (3,53 g, 89%), 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J = 2,5, 1H), 7,52 (dt, J = 28,5, 14,2, 1H), 6,97 (d, J = 15 8,7, 1H), 4,95 (dd, J = 7,6, 6,8, 1H), 4,53 – 4,36 (m, 1H), 4,17 (ddd, J = 12,8, 9,9, 4,4, 1H), 3,04 – 2,84 (m, 1H), 2,52 (ddt, J = 14,7, 7,8, 4,5, 1H).
EXEMPLO 5: 3-ISOPROPIL-1-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5(4H)-ONA 5 Etapa 1: 1-metilhidrazincarboxamida
1. TMSNCO, THF, 0°C O
2. MeOH, 40°C HN NH2 H2 N N NH2 CH3 CH3 20 A metilhidrazina e o trimetilsililisocianato foram reagidos em THF a 0 °C e então bruscamente arrefecidos e hidrolisados com metanol para fornecer 1-metilhidrazincarboxamida.
Etapa 2: 2-isobutiril-1-metilhidrazincarboxamida
O Cl
O Et3N, DCM H2N N NH2 H2 N N NH CH3 CH3
A 1-metilhidrazincarboxamida foi acilada com cloreto de isobutirila em TEA e DCM para fornecer 2-isobutiril-1-metilhidrazincarboxamida.
Etapa 3: 5 A 2-isobutiril-1-metilhidrazincarboxamida foi ciclizada com 10- ácido canforsulfônico em refluxo em etilacetato para fornecer 5.
EXEMPLO 6: 1,3-DIMETIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5(4H)-ONA 6A E 1-ISOPROPIL-3-METIL- 1H-1,2,4-TRIAZOL-5(4H)-ONA 6B 10 Acetamida e cloroformato de etila foram misturados a 45 °C para fornecer o sal de cloridrato de acetimidato de etila que foi ainda reagido com cloroformato de etila, diisopropiletilamina, e DCM a 0 °C para fornecer N- etoxicarbonilacetimidato de etila que foi reagido com cloridrato de metil hidrazina ou isopropil hidrazina em TEA e tolueno para fornecer 6a e 6b, 15 respectivamente.
EXEMPLO 7: 4-ISOPROPIL-1-(4-METOXIBENZIL)-1H-IMIDAZOL-2(3H)-ONA 7 A 3-metilbutan-2-ona foi combinada com bromo em metanol para fornecer 1-bromo-3-metilbutan-2-ona, que foi reagida com 4-metoxibenzilamina 20 e ciclizada com cianato de sódio para fornecer 7.
EXEMPLO 8: 6,7-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PYRIDO[3,2-B][1,4]OXAZEPINA-3- CARBOXILATO DE METILA 8 Etapa 1: 2-Metil-1-trityl-1H-imidazol O cloreto de trifenilmetila (16,0 g, 57,5 mmoles) foi adicionado em 5 porções a uma solução de 2-metilimidazol (4,10 g, 50,0 mmoles) e TEA (9,02 ml, 64,7 mmoles) em 20 ml de N,N-dimetilformamida. A mistura foi agitada por 18 hr, misturada com 300 ml de água e extraída com 1.000 ml de EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com 1 l de água, salmoura, secado por MgSO 4 e concentrado a vácuo a 50 ml de volume. Um precipitado foi coletado, lavado 10 com EtOAc e seco em alto vácuo por 18 hr. O peso de 15,0 g (92,5%), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,29 (m, 9H), 7,16 – 7,11 (m, 6H), 6,90 (d, J = 1,5, 1H), 6,71 (d, J = 1,5, 1H), 1,65 (s, 3H).
Etapa 2: 2-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)acetaldeído A quantidade de 1,6 M de n-butil lítio em hexano (7,5 ml) foi 15 adicionada por gotejamento a uma solução de 2-metil-1-tritil-1H-imidazol (3,244 g, 10,00 mmoles) em THF (100,0 ml, 1.233 mmoles) a -76 °C. A mistura vermelho-escuro foi agitada por 45 min. O formato de etila (4,039 ml, 50,00 mmoles) foi adicionado rapidamente e a mistura (ficou amarelada) foi agitada por 20 min. A quantidade de 6 ml de 5% de ácido cítrico aq. Foi adicionada e 20 a mistura foi misturada com 60 ml de ácido cítrico aq. e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca por MgSO4 e concentrada a vácuo. O material semissólido amarelo-pálido (2,025 g, 57,5%) foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 3: 2-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)etanol 25 O 2-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)acetaldeído cru (2,025 g, 5,75 mmoles) foi dissolvido em MeOH/THF (1:1, 40 ml) e NaBH4 (0,435 g, 11,5 mmoles) foi adicionado em porções à mistura acima. A mistura foi agitada por 18 hr, diluída em 100 ml de água e extraída com 2x DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos por Na2SO4 e concentrado a vácuo. O peso do resíduo de 1,915 g (94%), 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,35 – 7,31 (m, 9H), 7,12 (dd, J = 6,7, 2,7, 6H), 6,93 (d, J = 1,0, 1H), 6,74 (d, J = 1,0, 1H), 5,04 (br, 1H), 3,46 (t, J = 5,4, 2H), 2,00 (t, J = 5 5,4, 2H).
Etapa 4: 6-iodo-5-(2-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)etoxi)nicotinato de metila O azodicarboxilato de diisopropila (1.160 μl, 5.90 mmoles) foi adicionado por gotejamento a uma mistura de 2-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)etanol 10 (1.900 mg, 5,4 mmoles), 5-hidroxi-6-iodonicotinato de metila (1.570 mg, 5,63 mmoles) e trifenilfosfina (1.550 mg, 5,90 mmoles) em THF (45,0 ml, 555 mmoles) a 0 °C. Após agitação por 3 hr, a mistura foi misturada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca por MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em coluna de 15 sílica de 40 g em eluição com 50% de EtOAc em DCM para fornecer 1,45 g (44%) de 6-iodo-5-(2-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)etoxi)nicotinato de metila, MS(ESI+): 616,0, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J = 1,9, 1H), 7,40 – 7,28 (m, 10H), 7,20 – 7,16 (m, 6H), 6,99 (d, J = 1,5, 1H), 6,81 (d, J = 1,5, 1H), 3,98 – 3,91 (m, 5H), 2,46 (t, J = 7,3, 2H).
20 Etapa 5: 5-(2-(1H-imidazol-2-il)etoxi)-6-iodonicotinato de metila O trietilsilano (0,160 ml, 1,00 mmol) foi adicionado a uma solução de 1,45 g (2,36 mmoles) de 6-iodo-5-(2-(1-tritil-1H-imidazol-2- il)etoxi)nicotinato de metila em TFA (30,0 ml, 389 mmoles). A mistura foi 25 agitada por 4 hr, concentrada a vácuo e triturada com 50 ml de éter etílico anidro. O material sólido foi coletado, lavado com diversas porções de éter e particionado entre 1 M de carbonato de sódio aquoso e EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos por sulfato de magnésio e concentrados a vácuo para fornecer um resíduo (0,55 g, 62%) de 5-(2-(1H- imidazol-2-il)etoxi)-6-iodonicotinato de metila. MS(ESI+): 374,0.
Etapa 6: Uma mistura de 5-(2-(1H-imidazol-2-il)etoxi)-6-iodonicotinato de 5 metila (373 mg, 1,00 mmol), óxido de cobre(I) (14,3 mg, 0,10 mmol), ninidrina (35,6 mg, 0,20 mmol) e carbonato de potássio (290 mg, 2,10 mmoles) em DMSO (10,0 ml) foi aquecida a 110 °C por 2 hr. A mistura foi vertida em 20 ml de água e extraída com EtOAc (3x15 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com água (3x15 ml), salmoura, secos por MgSO4 e concentrados. O 10 resíduo (0,220 g, 90%) foi utilizado sem purificação adicional na próxima etapa. MS(ESI+): 246,0, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,77 (d, J = 1,9, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,9, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,47 (t, J = 5,1, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,46 (t, J = 5,1, 2H).
EXEMPLO 9: 9,10-DIIODO-6,7-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,2-B][1,4]OXAZEPINA- 15 3-CARBOXILATO DE METILA 9 A N-Iodosuccinimida (394 mg, 1,75 mmol) foi adicionada a uma solução de 5-(2-(1H-imidazol-2-il)etoxi)-6-iodonicotinato de metila (220 mg, 0,90 mmol) em DMF (8,0 ml, 100 mmoles). A mistura foi agitada por 6 hr em RT e 18 hr a 60 °C. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi particionado entre 20 EtOAc e 1M aq Na2CO3. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca por Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica de 4 g em eluição com 40% de EtOAc em heptano. O peso de 130 mg.
MS(ESI+): 497,9, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,02 (d, J = 1,9, 1H), 8,21 (d, J = 1,9, 1H), 4,65 (t, J = 6,4, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,4, 2H).
25 EXEMPLO 10: 10-IODO-6,7-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,2-B][1,4]OXAZEPINA-3- CARBOXILATO DE METILA 10 O brometo de etilmagnésio em éter etílico (3,0 M, 0,104 ml) foi adicionado por gotejamento a uma suspensão de 9 (130 mg, 0,26 mmol) em
THF (5,0 ml, 62 mmoles) a -15 °C. A mistura foi agitada por 15 a 20 min (uma finalização foi monitorada por LCMS), vertida em 20 ml de NH4Cl aq. sat. e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água (2x20 ml), salmoura, secos por MgSO4 e concentrados a vácuo. O peso de 92 mg (94%).
5 MS(ESI+): 372,0.
EXEMPLO 11: 9-(1-ISOPROPIL-1H-PYRAZOL-5-IL)-6,7-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,2-B][1,4]OXAZEPINA-3-CARBOXILATO DE METILA 11 Uma mistura de 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (117,1 mg, 0,4958 mmol), 10 (92,0 mg, 0,248 10 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paládio(II), complexa com DCM (1:1) (20,24 mg, 0,02479 mmol) e 1,0 M de acetato de potássio em água (0,49 ml) em 1,2-dimetoxietano (5,0 ml, 48 mmoles) sofreu retirada de gases. A reação foi realizada em micro-ondas em 200 watts, 140 °C por 40 min. A mistura de reação foi filtrada, lavada com DME, misturada com água e extraída 15 com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1% NaOH aq. para remover um subproduto fenólico, depois 5% de ácido cítrico aq., água, salmoura, secos por Na2SO4 e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado em coluna de sílica de 4 g, em eluição com 60 a 70% de EtOAc em heptano.
20 Rendimento 21 mg. MS(ESI+): 354,2.
EXEMPLO 12: ÁCIDO 9-(1-ISOPROPIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-6,7-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,2-B][1,4]OXAZEPINA-3-CARBOXÍLICO 12 Uma mistura de 21mg (0,06 mmol) de 11 e 1,0 ml de 1 N de LiOH aq. em 4 ml de metanol e 4 ml de THF foi agitada por 6 hr. A mistura foi 25 acidificada para pH 3 pela adição de 1 N de HCl e concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca por Na2SO4 e concentrada. Rendimento 17 mg. MS(ESI+): 340,1
EXEMPLO 13: 2-(1-ISOPROPIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPINA-10-CARBOXILATO DE METILA 13 Uma mistura de 26 (370,1 mg, 1,000 mmol), 1-isopropil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (354 mg, 1,50 mmol), [1,1'- 5 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexa com DCM (1:1) (40,8 mg, 0,0500 mmol) e 2,0 M de acetato de potássio em água (1,00 ml) em acetonitrila (12 ml, 230 mmoles) sofreu retirada de gases. A reação foi realizada em micro-ondas em 200 watts, 140 °C por 30 min. A mistura de reação foi particionada entre água e EtOAc, filtrada, a camada orgânica foi 10 lavada com água, salmoura, seca por MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado em coluna de sílica de 12 g em eluição com 35 a 40% EtOAc em heptano. Rendimento 119 mg (34%). MS: (ESI+): 353,1.
EXEMPLO 14: ÁCIDO 2-(1-ISOPROPIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D]-[1,4]OXAZEPINA-10-CARBOXÍLICO 14 15 Seguindo o procedimento no Exemplo 10, 13 foi hidrolisado para fornecer 14. MS(ESI+): 339,4.
EXEMPLO 15: 2-(4-CIANO-1-ISOPROPIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMID- AZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-9-CARBOXILATO DE METILA 15 Etapa 1: 5-Amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrila 20 O metóxido de sódio (2,139 g, 39,60 mmoles) foi adicionado a uma solução de etoximetilenemalo-nitrila (2,198 g, 18,00 mmol) e cloridrato de isopropilhidrazina (2,212 g, 20,00 mmoles) em etanol (50 ml, 800 mmoles). A mistura foi aquecida em refluxo por 18 hr. O solvente foi removido a vácuo, o resíduo particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com 25 água, salmoura, seca por Na2SO4, concentrada a vácuo e purificada em coluna de sílica de 25 g, em eluição em 25 a 30% de EtOAc em heptano, para fornecer 5-amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrila (rendimento 1,77 g, 65%), MS(ESI+): 151,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J = 6,4, 1H), 4,23 (ddd,
J = 19,8, 16,6, 9,8, 3H), 1,46 (d, J = 6,6, 7H).
Etapa 2: 5-Iodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrila O nitrito de amila (13,00 g, 111,0 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de 5-amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrila (1,77 g, 11,8 5 mmoles) em diiodometano (56,0 ml, 695 mmoles) a -10 °C em 30 min. A mistura foi agitada por 30 min em RT e depois aquecida a 100 °C por 2 hr. A mistura foi então resfriada e concentrada a alto vácuo para fornecer um resíduo que foi particionado entre EtOAc e 5% de Na2S2O5. A camada orgânica foi lavada com água, 0,1% de HCl aq., água, salmoura, seca e concentrada a 10 vácuo. O resíduo foi purificado em coluna de sílica em eluição com 20 a 30% EtOAc em heptano. Rendimento 1,68 g (55%). MS(ESI+): 262,2.
Etapa 3: 2-(tributilestanila)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxilato de metila O cloreto de isopropilmagnésio em THF (2,0 M, 1,5 ml, 3,00 15 mmoles) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 40 (740 mg, 2,00 mmoles) em THF (12 ml, 150 mmoles) em RT. A mistura foi agitada por 2,5 hr.
O cloreto de tributilestanho (0,8138 ml, 3,000 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada por 18 hr. A mistura foi misturada com NH4Cl aq. sat. e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, 20 seca por Na2SO4 e purificada em coluna de sílica de 25 g em eluição com 15 a 20% de EtOAc em heptano. Rendimento 160 mg (15%). MS(ESI+): 535,2.
Etapa 4: Uma mistura de 2-(tributilestanila)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxilato de metila (155 mg, 0,291 mmol), 5-amino-1- 25 isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrila (133 mg, 0,509 mmol) e Pd(PPh 3)4 (16,8 mg, 0,0145 mmol) em tolueno (6,0 ml, 56 mmoles) foi aquecida por 18 hr. A mistura foi concentrada a vácuo, o resíduo purificado em coluna de sílica de 4 g em eluição com 30% EtOAc em heptano. Rendimento 65 mg (59%). MS(ESI+):
378,2.
EXEMPLO 16: ÁCIDO 2-(4-CIANO-1-ISOPROPIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-9-CARBOXÍLICO 16 Seguindo o procedimento no Exemplo 10, 15 foi hidrolisado para 5 fornecer 16. MS(ESI+): 364,3.
EXEMPLO 17: 10-CLORO-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[4,3-F][1,4]OXAZEPINA 17 Etapa 1: 2-Cloro-5-(metoximetoxi)piridina O hidreto de sódio, 60% de dispersão em óleo mineral (3:2, hidreto de sódio: óleo mineral, 2,32 g) foi adicionado em porções a uma 10 solução de 6-cloro-piridin-3-ol (5,00 g, 38,6 mmoles) em uma mistura de THF (10,0 ml, 123 mmoles) e DMF (20,0 ml, 258 mmoles). A mistura formada foi agitada por 15 min e o clorometil metil éter (3,66 ml, 48,2 mmoles) foi adicionado por gotejamento. A mistura acima foi agitada por 6 hr (monitorada por LCMS), vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos 15 foram lavados com água, salmoura, secos por MgSO4 e concentrados a vácuo.
Purificados em coluna de sílica de 40 g em eluição com 10 a 40% de EtOAc em heptano para fornecer 6,33 g de 2-cloro-5-(metoximetoxi)piridina.
Etapa 2: 2-Cloro-5-(metoximetoxi)isonicotinaldeído O lítio terc-butílico em pentano (1,7 M, 19.0 ml) foi adicionado por 20 gotejamento a uma solução de 2-cloro-5-(metoximetoxi)piridina (4,880 g, 28,11 mmoles) em 100 ml de éter etílico a -76 °C. Um pouco de precipitado apareceu.
A mistura foi mantida a -76 °C por 20 min, depois DMF (2,938 ml, 37,95 mmoles) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada por 10 min a -76 °C e depois permitiu-se amornar a mesma a 0 °C por um período de 1 h. A 25 porcentagem de 10% de NH4Cl aq. foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A solução orgânica foi lavada com água, salmoura e seca por Na 2SO4.
Após a concentração a vácuo, o rendimento do 2-cloro-5- (metoximetoxi)isonicotinaldeído cru foi de 5,49 g. MS: 202,0, 172,0. e sem purificação adicional foi utilizado na próxima etapa.
Etapa 3: 2-cloro-4-(1H-imidazol-2-il)-5-(metoximetoxi)piridina O 2-cloro-5-(metoximetoxi)isonicotinaldeído cru (5,20 g, 25,87 mmoles) foi dissolvido em 60 ml de metanol e misturado com 40% de etanodial 5 aquoso (16,31 g, 112,4 mmoles) e amônia aquosa (19,15 g, 337,3 mmoles). A mistura foi agitada por 3 hr, concentrada a vácuo e acidificada para pH <1 com 60 ml de 1 N HCl aq. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3x30 ml). Os extratos orgânicos foram descartados enquanto tornou-se básica a fase aquosa pela adição de NaHCO3 sat. A mistura foi extraída com EtOAc (3x30 ml), os 10 extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos e concentrados a vácuo. O resíduo (cru 4,185 g) foi purificado em coluna de sílica de 40 g em eluição com 60 a 70% de EtOAc em heptano. Rendimento 2,06 g (33%). MS(ESI+): 208 (perda de HOMe). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10,56 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 15 3,54 (d, J = 14,0, 3H).
Etapa 4: 6-Cloro-4-(1H-imidazol-2-il)piridin-3-ol O cloreto de hidrogênio em dioxano (4 M, 40 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2,06g (8,60 mmoles) de 2-cloro-4-(1H- imidazol-2-il)-5-(metoximetoxi)piridina em DCM (40 ml, 600 mmoles). A 20 suspensão foi agitada por 2 hr e filtrada. O sólido foi lavado com DCM, éter e seco a vácuo. Rendimento de diidrocloreto de 6-cloro-4-(1H-imidazol-2- il)piridin-3-ol 2,31 g (100%). MS(ESI+): 196,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,42 (s, 2H).
Etapa 5: 25 Uma mistura de 2,30 g (8,55 mmol) de diidrocloreto de 6-cloro-4- (1H-imidazol-2-il)piridin-3-ol, 1,2-dibromoetano (1,842 ml, 21,37 mmoles) e carbonato de césio (19,46 g, 59,74 mmoles) em 120 ml de DMF foi aquecida por 3 hr a 90 °C. A mistura foi filtrada e concentrada em alto vácuo para fornecer 17. O peso de 1,88 g (99%) MS(ESI+): 222,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1,0, 1H), 7,10 (d, J = 0,9, 1H), 4,51– 4,45 (m, 4H).
EXEMPLO 18: 10-CLORO-2,3-DIIODO-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[4,3- 5 F][1,4]OXAZEPINA 18 A NIS (5.771 g, 25.65 mmol) foi adicionada a 1,89 g (8,55 mmoles) de 17 em DMF (28 ml, 360 mmoles) e a mistura foi aquecida a 80 °C por 48 hr. Um precipitado foi coletado, lavado com DMF e éter etílico e seco ao ar e depois em alto vácuo. O peso de 2,85 g (70%). MS:473,9. 1H NMR (500 10 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 4,53 e 4,46 (m, 2H), 4,45 e 4,38 (m, 2H).
EXEMPLO 19: 10-CLORO-2-IODO-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[4,3- F][1,4]OXAZEPINA 19 O cloreto de isopropilmagnésio em THF (2,0 M, 3,311 ml) foi 15 adicionado por gotejamento a uma solução de 18 (2,850 g, 6,020 mmoles) em 110 ml de THF a -10 °C. Permitiu-se que a mistura amornasse a 10 °C em 45 min e depois fosse misturada com 250 ml de 10% de NH4Cl frio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca por Na2SO4. A concentração a vácuo obteve 2,06 g (98,5%), MS: 348,0, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,33 (d, J = 20 10,1, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,46 (q, J = 5,8, 4H).
EXEMPLO 20: 10-CLORO-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[4,3-F][1,4]OXAZEPINA-2- CARBOXAMIDA 20 Uma mistura de 19 (2.056 mg, 5,916 mmoles), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,00210 mg, 0,300 mmol) e hexametildisilazano 25 (7,488 ml, 35,50 mmoles) em 60 ml de DMF foi submetida a carbonilação a 1 atm com CO de balão. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 1 h. A mistura foi concentrada a vácuo, o resíduo particionado entre EtOAc e 1 M de carbonato de sódio aquoso. Os extratos orgânicos foram lavados com água,
salmoura, secos por sulfato de magnésio, concentrados a vácuo e purificados em uma coluna de sílica de 12 g em eluição com 0 a 5% de MeOH em DCM para fornecer 1.300 mg (83%), MS(ESI+): 265,0, 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,37 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,56 (s,4H).
5 EXEMPLO 21: 10-CLORO-N-((DIMETILAMINO)METILENO)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[4,3-F][1,4]OXAZEPINA-2-CARBOXAMIDA 21 Uma mistura de 20 (1.290 g, 4,875 mmoles) e 1,1-dimetoxi-N,N- dimetilmetanamina (3,238 ml, 24,37 mmoles) em 70 ml de tolueno foi aquecido sob refluxo por 1 hora. Após resfriar, o produto precipitado a partir da mistura 10 de reação, coletado, lavado com etil éter e seco em ar. Peso 0,705 g (85%).
MS(ESI+): 320,1.
EXEMPLO 22: 10-CLORO-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[4,3-F][1,4]OXAZEPINA 22 Uma mistura de 660 mg (2,06 mmoles) de 21 e cloridrato de 15 isopropilhidrazina (0,332 g, 3,00 mmoles) em 44 ml de ácido acético foi aquecida em 85°C por 3 horas. A mistura foi resfriada, filtrada e misturada com 15 ml de água. Um precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em alto vácuo. O sólido acima foi triturado com 10 ml de EtOAc, filtrado, lavado com EtOAc, etil éter e seco em ar. Rendimento 0,710 g. MS: 331,2, 1H NMR (500 20 MHz, DMSO) δ 8,26 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,76 (dt, J = 13,1, 6,6, 1H), 4,62 (q, J = 5,6, 4H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
EXEMPLO 23: METIL 4-HIDROXI-3-(1H-IMIDAZOL-2-IL)BENZOATO 23 Em seguida ao procedimento no Exemplo 22, metil 3-formil-4- hidroxibenzoato foi acoplado com etanal e amônia para produzir 23, 25 Rendimento 78%. MS(ESI+): 219,1.
EXEMPLO 24: METIL 5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-10- CARBOXILATO 24 Em seguida ao procedimento no Exemplo 17, 23 reagiu com 1,2-
dibromoetano para produzir 24. Rendimento 76%. MS(ESI+): 245,0, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,21 (d, J = 2,2, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6, 2,2, 1H), 7,20 (t, J = 4,8, 1H), 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 7,00 (d, J = 0,8, 1H), 4,53 e 4,48 (m, 2H), 4,43 e 4,39 (m, 2H), 3,91 (d, J = 5,9, 3H).
5 EXEMPLO 25: METIL 2,3-DIIODO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA- 10-CARBOXILATO 25 Uma mistura de 24 (2.670 mg, 9,29 mmoles) e NIS (5.230 mg, 23,2 mmoles) em 100 ml de DMF foi aquecida a 80°C por 3 horas. A mistura foi misturada com 300 ml de água e extraída 3x120 ml de DCM. Os extratos 10 orgânicos combinados foram lavados com 5% de bicarbonato de sódio aquoso, 2x50 ml de 10% tiossulfato de sódio aquoso, água, salmoura, seco com MgSO4 e concentrado em vácuo em um volume pequeno.
O precipitado foi filtrado, lavado com DCM e seco em vácuo.
Rendimento 3,86 g (84%). MS 497,0, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9,12 (d, J = 15 2,0, 1H), 7,93 (dd, J = 8,6, 2,1, 1H), 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 4,55 e 4,46 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 5,0, 2,9, 2H), 3,92 (s, 3H).
EXEMPLO 26: METIL 2-IODO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-10- CARBOXILATO 26 Em seguida ao procedimento no Exemplo 19, 25 foi convertido em 20 26. Rendimento 95%. MS(ESI+): 370,9, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,15 (d, J = 2,1, 1H), 7,92 (dd, J = 8,6, 2,2, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (t, J =7,9, 1H), 4,48 (dd, J = 9,5, 5,5, 2H), 4,40 (dd, J = 9,4, 5,5, 2H), 3,92 (s, 3H).
EXEMPLO 27: METIL 2-CIANO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA- 10-CARBOXILATO 27 25 2-Iodo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10- carboxilato (370,1 mg, 1,0 mmol) e cianureto de cobre (268,6 mg, 3,000 mmol) foram misturados em 8 ml de DMF. A reação foi aquecida com micro-ondas em 200 watts, 150°C, por 40 minutos. A mistura de reação foi particionada entre 25 ml de 5% amônia em água e 25 ml de EtOAc. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com 3x20 ml EtOAc, os extratos combinados foram lavados com água, salmoura e secos com MgSO4 para fornecer 225 mg de 27, Rendimento 81%. (MS: 270,0).
5 EXEMPLO 28: METIL 2-CARBAMOIL-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPINA-10-CARBOXILATO 28 O composto 27 (220 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em 4,0 ml de DMSO e tratado com uma solução de carbonato de potássio (136 mg, 0,980 mmol) em água (1,60 ml, 88,8 mmoles).
10 Após resfriar até 0°C, peróxido de hidrogênio (0,751 ml, 9,80 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada à RT por 2 horas.
A mistura foi diluída com 20 ml de água e extraída com EtOAc (3x20 ml). OS extratos orgânicos foram lavados com 5% tiossulfato de sódio, NaHCO3 saturado, salmoura, seco com sulfato de sódio e concentrado para 15 produzir 180 mg (77%) de 28 cru, MS(ESI+): 288,0.
EXEMPLO 29: METIL 2-((DIMETILAMINO)METILENOCARBAMOIL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-10-CARBOXILATO 29 Em seguida ao procedimento no Exemplo 21, 28 foi convertido em
29. Rendimento 82%. MS(ESI+): 343,1.
20 EXEMPLO 30: METIL 2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-10-CARBOXILATO 30 Em seguida ao procedimento no Exemplo 22, 29 foi acoplado com cloridrato de 2-clorofenilhidrazina para produzir 30. Rendimento 59%.
MS(ESI+): 422,1.
25 EXEMPLO 31: ÁCIDO 2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-10-CARBOXÍLICO 31 Em seguida ao procedimento no Exemplo 12, 30 foi hidrolisado para produzir 31. Rendimento 75%. MS(ESI+): 408,1.
EXEMPLO 33: 9-BROMO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-2- CARBALDEÍDO 33 Brometo de etilmagnésio em etil éter (3,0 M, 3,472 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 9-bromo-2-iodo-5,6- 5 diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (1173 mg, 3,000 mmol) em 20 ml de THF a -30°C. A mistura foi agitada nesta temperatura por 20 minutos e deixada para aquecer a 15°C. A mistura foi resfriada até -25°C novamente e DMF (929,2 L, 12,00 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada por 18 horas. A mistura foi arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado aquoso e extraída com 10 EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos com MgSO4 e concentrados em vácuo. Rendimento 0,92 g. MS: 293,1.
EXEMPLO 34: 9-BROMO-2-(4-METIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D]-[1,4]OXAZEPINA 34 Amônia em água (16,0 M, 0,819 ml) foi adicionada a uma solução 15 de 33 (640 mg, 2,2 mmoles) e piruvaldeído (0,787 g, 4,37 mmoles) em metanol (17 ml, 420 mmoles) e THF (6 ml, 70 mmoles). Após 1 hora, a mesma quantidade de piruvaldeído e 16,0 M de amônia em água foram adicionados novamente. A mistura foi agitada por 2 horas, concentrada em vácuo e o resíduo particionado entre EtOAc e água. O extrato produto orgânico foi lavado 20 com água, salmoura, seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado em 4 g coluna de sílica ao utilizar gradiente de EtOAc em DCM. Peso 0,417 g.
MS: 344,9.
EXEMPLO 35: 9-BROMO-2-(1H-IMIDAZOL-2-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPINA 35 25 Etanodial (0,689 ml, 6,01 mmoles) e 16,0 M de Amônia em água (1,50 ml) foram adicionados a 33 (550 mg, 1,5 mmol) em metanol (30,0 ml, 742 mmoles). Após 1 hora, quantidade adicional de etanodial e amônia foram adicionados e a mistura foi agitada por 4 horas. A mistura então foi concentrada em vácuo e particionada entre 0,5 N HCl e EtOAc. O extrato produto orgânico foi descartado, o produto aquoso ácido foi basificado por adição segura de NaHCO3 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc, os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos e concentrados.
5 O resíduo foi triturado com DCM para produzir um precipitado que foi coletado, lavado com DCM gelado e seco para produzir 35, MS: (ESI+) = 331,2.
EXEMPLO 36: 9-BROMO-2-(1-ISOPROPIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 36 A uma solução de 35 (0,237 g, 0,716 mmol) e carbonato de césio 10 (0,280 g, 0,859 mmol) em DMF (4,74 ml, 61,2 mmoles) foi adicionado iodeto de isopropila (0,0859 ml, 0,859 mmol). A reação foi agitada por 18 horas a 50°C. A reação foi arrefecida bruscamente com água e, então, extraída com EtOAc 2x.
O produto cru foi purificado para produzir 36. MS: (ESI+) = 373,1.
EXEMPLO 37: METIL 3-HIDROXI-4-(1H-IMIDAZOL-2-IL)BENZOATO 37 15 O ácido 4-Formil-3-hidroxibenzoico (5 g, 30 mmoles) foi suspenso em metanol (70 ml) e tratado com cloreto de tionila (3,29 ml 45 mmoles) por gotejamento. A mistura foi aquecida para refluxar de um dia para o outro. Foi concentrada até secar, e 50 ml de tolueno foi adicionado, e concentrada novamente. O resíduo foi recristalizado a partir de EtOAc-hexano. Um total de 20 4,8 g (85%) de metil 4-formil-3-hidroxibenzoato foi obtido.
Uma mistura de metil 4-formil-3-hidroxibenzoato (4,8 g, 27 mmoles), 40% solução aquosa de etanodial (11,6 g, 79,93 mmoles) e 50% de amônia aquosa (6,8 g, 399 mmoles) em metanol (50 ml) foi agitada por 2 horas ou mais até a reação ser concluída. O solvente foi removido por evaporação 25 rotatória, e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A mistura foi filtrada para remover os precipitados. O pH foi ajustado para 5 a 6 por adição segura de 1 N HCl. A camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca com MgSO4. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida para produzir 37 como um sólido amarelo (4 g, 71%).
EXEMPLO 38: METIL 5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-9- CARBOXILATO 38 5 Uma mistura de 37 (2,2g, 10 mmoles), 1,2-dibromoetano (3,12 ml, 36 mmol) e carbonato de césio (13,14 g, 40 mmoles) em DMF (100 ml) foi aquecida a 90oC por 12 horas. A mistura foi filtrada, o licor principal foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi particionado entre água e EtOAc. A suspensão foi filtrada e o sólido foi subproduto puro. A camada orgânica foi 10 lavada com água, salmoura e seca com MgSO4 e concentrada para produzir cru 38 (2 g, 80%).
EXEMPLO 38A: 10-BROMO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 38A A uma solução de 10-bromo-2-iodo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- 15 d][1,4]oxazepina (9g, 20 mmoles) em THF (40 ml) foi adicionado brometo de etilmagnésio em etil éter (22 ml) a -20oC. A mistura foi deixada para aquecer até RT e em 1,5 horas a conclusão foi mostrada por LCMS. A mistura de reação foi vertida em 10% de NH4Cl e extraído por EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada. O cru foi purificado 20 por cromatografia Isco para fornecer 38a. LC/MS (ESI+): m/z 265 (M+H).
EXEMPLO 38B: 10-(2-FLUOROPIRIDIN-3-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPINA 38B Ao composto 38a (140 mg, 0,53 mmol) em DMF (20 ml) e água (2 ml) foi adicionado ácido 2-fluoropiridina-3-borônico (89 mg, 0,632 mml), acetato 25 de potássio (207 mg, 2,11 mmoles) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (30 mg, 0,0264 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 5 minutos, e aquecida a 100oC de um dia para o outro. A LCMS mostrou pico de produto desejado. A reação foi deixada para resfriar até RT, diluída com EtOAc, e filtrada através de uma fina placa de Celite®. O filtrado foi lavado com água seguido por salmoura, seco com MgSO4 e concentrado. O resíduo cru foi purificado por Prep HPLC para fornecer 38b. LC/MS (ESI+): m/z 282 (M+H).
EXEMPLO 38C: 3-(5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10- 5 IL)PIRIDIN-2(1H)-ONA 38C A uma solução de 38b (100 mg, 0,4 mmol) em DME (4 ml) foi adicionado 10% de HCl aquoso (4 ml). A reação foi deixada para agitar e aquecida a 80oC de um dia para o outro. A reação foi deixada para resfriar até RT e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por Prep HPLC 10 para fornecer 38c. LC/MS (ESI+): m/z 280 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,73 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,3, 1H), 7,72 e 7,50 (m, 1H), 7,47 e 7,21 (m, 1H), 7,15 e 6,86 (m, 2H), 6,29 (t, J = 6,6, 1H), 4,44 (d, J = 6,1, 4H).
EXEMPLO 38D: 4-(5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10- IL)PIRIDIN-2(1H)-ONA 38D 15 Em seguida aos procedimentos dos Exemplos 38a-c, 38d foi preparado. LC/MS (ESI+): m/z 280 (M+H). H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,70 (d, J = 2,5, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 7,45 (d, J = 6,8, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 16,9, 4,7, 2H), 6,57 e 6,36 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 11,6, 5,6, 4H).
EXEMPLO 38E: 5-(5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10- 20 IL)PIRIDIN-2(1H)-ONA 38E Em seguida aos procedimentos dos Exemplos 38a-c, 38e foi preparado. LC/MS (ESI+): m/z 280 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,48 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 10,8, 1H), 7,77 (d, J = 8,7, 1H), 7,21 (d, J = 8,7, 2H), 6,46 (d, J = 9,8, 1H), 4,65 (dd, J = 24,3, 4,8, 4H).
25 EXEMPLO 39: METIL 2,3-DIIODO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA- 9-CARBOXILATO 39 Uma mistura de 38 (2 g, 8 mmoles) e NIS (9,2 g, 41 mmoles) em DMF foi aquecida a 80oC de um dia para o outro. A mistura foi diluída com
EtOAc e água. A suspensão espessa foi filtrada através de um filtro de vidro. O sólido foi lavado com EtOAc, então diluído posteriormente com THF, e seco com MgSO4. LCMS indicou que esta solução continha produto puro. A solução marrom foi lavada com 10% tiossulfato de sódio, água, salmoura, seca com 5 MgSO4 e concentrada em volume pequeno. O precipitado foi filtrado e seco para produzir 39 (3,4 g, 81% de rendimento).
EXEMPLO 40: METIL 2-IODO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-9- CARBOXILATO 40 O brometo de etil magnésio fresco em etil éter (3,0 M 1,1 ml) foi 10 adicionado por gotejamento a uma suspensão de 39 (1,1 g, 2,2 mmoles) em THF a -15ºC. A mistura foi agitada e monitorada ao utilizar LC/MS. Após 1 hora, não havia material de partida e a reação foi vertida em NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos com MgSO4 e concentrados. No fim destes processo, 0,7 g (80%) de 40 15 foi obtido.
EXEMPLO 41: METIL 2-CIANO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-9- CARBOXILATO 41 O composto 40 (740, 2,3 mmoles) e cianureto de cobre (537 mg, 6,9 mmoles) foram misturados em DMF (8 ml). A reação foi aquecida com 20 micro-ondas em 200 watts, 150oC por 40 minutos. A mistura de reação foi particionada entre 15% amônia em água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes, os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secos com MgSO4 para produzir 0,46 g (74% rendimento) de 41.
25 EXEMPLO 42: METIL 2-CARBAMOIL-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPINA-9-CARBOXILATO 42 O composto 41 (0,46g, 1,7mmol) foi agitado com carbonato de potássio (469 mg, 3,4mmmol), água (1,2 ml) e peróxido de hidrogênio (408 mg,
6 mmol) em DMSO (7 ml) por 4 horas. A mistura foi diluída com 70 ml de água e extraída com EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com água, 5% de Na2S2O3, água, salmoura, seca com MgSO4 e concentrada sob vácuo para produzir 42 (0,37 g).
5 EXEMPLO 43: 9-BROMO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-2- CARBOXAMIDA 43 Etapa 1: 5-bromo-2-(1H-imidazol-2-il)fenol A quantidade (1,0 g, 5 mmol) de 4-Bromo-2-hidroxibenzaldeído, 40% de solução aquosa de etanodial (3,6 g, 24,87 mmol) e 50% de amônia 10 aquosa (2,5 g) em metanol (20 ml) foi agitada por 2 horas ou mais até a reação ser concluída. O solvente foi concentrado por evaporação rotatória e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A mistura foi filtrada para remover o precipitado. O pH foi ajustado para 5 a 6 por adição segura de 1 N HCl. A camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica 15 combinada foi lavada com água, salmoura e seca com MgSO 4. Foi purificada por cromatografia ISCO (30% EtOAc/DCM) e rendeu 5-bromo-2-(1H-imidazol- 2-il)fenol como sólido amarelo 0,9 g.
Etapa 2: 9-bromo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina 20 Uma mistura de 5-bromo-2-(1H-imidazol-2-il)fenol (0,9 g, 4 mmol), 1,2-dibromoetano (1,3 ml, 15 mmol) e carbonato de césio (4,9 g, 15 mmol) em DMF (20 ml) foi aquecida até 90ºC por 12 horas. A mistura foi particionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca com MgSO4 e concentrada para produzir 9-bromo-5,6- 25 diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,8 g).
Etapa 3: 9-bromo-2,3-diiodo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina Uma mistura de 9-bromo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
d][1,4]oxazepina (0,8 g, 3 mmol) e NIS (1,87 g, 8,3 mmol) em DMF foi agitado à RT por 48 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com 5% de bicarbonato de sódio, 10% tiossulfato de sódio, água e salmoura e a camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada até formar um resíduo sólido. Foi 5 purificada por cromatografia ISCO (30% EtOAc/Heptano) para render 9-bromo- 2,3-diiodo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 1,2 g.
Etapa 4: 9-bromo-2-iodo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina Uma solução de 3,0 M de brometo de etilmagnésio em etil éter 10 (1,1 ml) foi adicionada por gotejamento a uma suspensão de 9-bromo-2,3- diiodo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (1,1 g, 2,2 mmol) em THF a -15ºC. A mistura foi agitada e seguida por LC/MS. Após 1 hora, não havia material de partida deixado e a reação foi vertida em NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos 15 com MgSO4 e concentrados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia rápida de coluna para fornecer 9-bromo-2-iodo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina como sólido branco (0,7 g).
Etapa 5: 9-Bromo-2-iodo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 20 (1,5 g, 3,8 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II) (142 mg, 0,202 mmol), DMF (45 ml) e hexametildisilazano (4,34 ml, 20,6 mmol) foram misturados. Toda a solução foi purificada com um balão de CO e vedada com o balão de CO fixado. Um frasco de reação foi aquecido a 70°C por 2 horas.
LC/MS indicou conversão limpa. A reação foi resfriada até RT e vertida em 1 N 25 HCl (30 ml). Agitada por 5 minutos e neutralizada com solução de NaHCO3 saturada aquosa. Extraída três vezes com EtOAc, seca com MgSO 4, filtrada e concentrada em vácuo. Triturada com IPA e os sólidos foram coletados após filtragem e lavagem com EtOAc. Isto forneceu 734 mg (62% rendimento) de 43 como um sólido castanho. LC/MS (ESI+): m/z 310 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, J = 8,5, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,2, 4,2, 1H), 7,09 e 6,99 (m, 1H), 4,51 e 4,36 (m, 4H).
EXEMPLO 44: 9-BROMO-N-FORMIL-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- 5 D][1,4]OXAZEPINA-2-CARBOXAMIDA 44 A quantidade (10 g, 25,6 mmol) de 9-Bromo-2-iodo-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4] oxazepina foi aquecida em formamida (200 ml) com Pd(dppf)Cl2 (0,94 g, 1,28 mmol) e DMAP (3,13 g, 25,6 mmol) sob balão de CO a 70oC por 2,5 horas. A mistura foi resfriada até RT, diluída com EtOAc e 10 filtrada. O precipitado resultante foi seco para obter 44 (6,7 g, 78 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,34 e 7,28 (m, 2H), 4,53-4,50 (m, 4H). LC-MS: (ESI, m/z) = 336 [M+H]+ EXEMPLO 46: [1-DIMETILAMINO-ET-(E)-ILIDENO]-AMIDA DE ÁCIDO 8-BROMO-4,5- 15 DIIDRO-6-OXA-1,3,A-DIAZA-BENZO[E]AZULENO-2-CARBOXÍLICO 46 A uma solução de 51 (0,280 g, 0,000909 mol) em tolueno (5 ml) foi adicionado dimetilacetamida-dimetilacetal (0,405 ml, 0,00273 mol). A solução foi agitada a 95ºC por 4 horas. O tolueno foi removido in vacuo para produzir 46, MS(ESI+) 377,1/379,1, 20 EXEMPLO 47: TERC-BUTIL ÉSTER DE ÁCIDO [5-(8-BROMO-4,5-DIIDRO-6-OXA-1,3A- DIAZA-BENZO[E]AZULEN-2-IL)-1-ISOPROPIL-1H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL]-CARBÂMICO 47 Etapa 1: metil éster de ácido 8-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a- diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico A quantidade (6,000 g, 0,01534 mol) de 8-Bromo-2-iodo-4,5- 25 diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno seguida por acetato de paládio (0,1722 g, 0,0007672 mol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantano (0,8879 g, 0,001534 mol) foram adicionados sequencialmente a um frasco preenchido por nitrogênio seco. TEA desgaseificado (180 ml, 1,3 mol) e metanol (60 ml) foram adicionados, e a mistura de reação foi totalmente purificada com um balão de monóxido de carbono por cerca de 3 minutos.
Dois balões de monóxido de carbono foram fixos ao frasco e a reação foi aquecida até 50ºC por 3 horas.
A reação foi purificada com nitrogênio, concentrada in vacuo, e carregada a seco
5 em gel de sílica.
O cru foi purificado por cromatografia rápida (40-100% EtOAc em hexanos seguido por 5 a 15% de MeOH em DCM) para produzir metil éster de ácido 8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico
(4,242 g) como um sólido marrom claro.
MS(ESI+) 323,0/325,0
Etapa 2: ácido 8-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-
10 benzo[e]azuleno-2-carboxílico
A uma solução de metil éster de ácido 8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-
1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (1,000 g, 0,003095 mol) em THF
(7,50 ml) e água (4,5 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (0,2964 g, 0,01238 mol). A reação foi agitada a 45ºC por 2 horas.
A mistura foi acidificada até
15 pH=1 com 2N HCl.
O precipitado resultante foi filtrado e enxaguado com água gelada para obter ácido 8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-
2-carboxílico (860 mg) como um sólido esbranquiçado.
MS(ESI+) 309,0/311,0
De forma alternativa, a uma solução de 8-bromo-2-iodo-4,5-diidro-
6-oxa-1,3a-diaza-enzo[e]azuleno (10 g, 25,6 mmol) em THF (120 ml) a -78°C
20 foi adicionado nBuLi (19,2 ml, 1,6 M em hexanos, 30,7 mmol) a tal taxa que
Tmax < -73°C.
Durante a adição, a cor roxa desbotou e um precipitado castanho se formou.
A mistura de reação foi agitada a -78°C por 20 minutos.
O CO2 gerado a partir de gelo seco e passado com sílica de secagem foi borbulhado pela reação por 30 minutos.
A temperatura se elevou até -55°C antes de
25 diminuir de volta até -78°C.
Um precipitado espesso formado rapidamente durante a adição de CO2. A reação foi agitada a -78°C por 1 hora.
A reação foi arrefecida bruscamente ao verter em 20 ml água (CARE:efervescente). A mistura foi deixada para aquecer até RT.
O pH da mistura foi ajustado em
~pH 8 por adição de NaHCO3 saturado aquoso e a camada aquosa lavada com EtOAc. A fração aquosa foi coletada e o pH ajustado em ~pH 4 pela adição de AcOH. O precipitado formado foi coletado por filtragem, lavado com água e seco in vacuo para produzir ácido 8-bromo-4,5-diidro-6-oxa- 5 1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico como um sólido bege (4,38 g, 55%). 1H NMR (400MHz, d 6-DMSO) 8,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,98 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,51-4,47 (4H, m).
LCMS: RT = 3,67 minutos, M+H+ = 309/311 (40%), M+Na+ = 323/325 (100%). 1H NMR demonstrou que o produto contém ~5% 8-iodo-4,5-diidro-6- 10 oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico ácido.
Etapa 3: terc-butil éster de ácido {[(E)-8-Bromo-4,5-diidro-6- oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carbonilimino]-metiltiometil}-carbâmico A uma solução de ácido 8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azuleno-2-carboxílico (0,839 g, 0,00271 mol) e cloreto de oxalila 15 (2M em DCM, 1,36 ml, 0,002714 mol), em DCM (16,70 ml) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado 1 gota de DMF. A solução foi agitada à RT por 2 horas. A reação foi concentrada in vacuo e o cloreto ácido foi redissolvido em DCM (9,0 ml). A solução foi adicionada por gotejamento a uma solução de N-tercbutoxicarbonil-S-metilpseudotioureia (0,5164 g, 0,002714 mol) e 20 TEA (1,173 ml, 0,008414 mol) em DCM (9,0 ml). A reação foi agitada à RT por 1,5 horas. DCM e água foram adicionados e a mistura foi extraída 3x com DCM. O carbonato de sódio saturado foi então adicionado e a mistura foi extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O produto foi redissolvido em DCM e metanol e filtrado. O 25 filtrado foi coletado, concentrado e carregado a seco em gel de sílica e purificado por cromatografia rápida (0-15% MeOH em DCM) para produzir terc-butil éster de ácido {[(E)-8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azuleno-2-carbonilimino]-metiltiometil}-carbâmico (658 mg) como um sólido esbranquiçado. MS(ESI+) 481,0/483,0 Etapa 4: A uma solução de terc-butil éster de ácido {[(E)-8-bromo-4,5- diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carbonil-imino]-metiltiometil}- 5 carbâmico (0,658 g, 0,00137 mol) em DMF (7,50 ml) foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (0,9524 ml, 0,005468 mol) então hidrocloreto de isopropilhidrazina (0,2267 g, 0,002050 mol). A reação foi agitada à RT por 4 horas. Água e DCM foram adicionados e a mistura foi extraída 3x com DCM.
As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e 10 concentradas. O cru foi purificado por cromatografia rápida (0-10% MeOH em DCM) para produzir 47 (642 mg) um sólido pegajoso amarelo claro. O material foi conduzido adiante sem qualquer purificação adicional. MS(ESI+) 489,1/491,1 EXEMPLO 48: 8-BROMO-2-(2-ISOPROPIL-5-METIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL)-4,5- 15 DIIDRO-6-OXA-1,3 A-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 48 A uma solução de 46 (0,340 g, 0,000901 mol) em ácido acético (3,0 ml, 0,053 mol) foi adicionado hidrocloreto de isopropilhidrazina (0,1196 g, 0,001082 mol). A reação foi aquecida até 95ºC por 3 horas. O ácido acético foi removido in vacuo e o produto foi carregado como um sólido em 20 sílica e purificado por cromatografia rápida (0-10% MeOH em DCM) para produzir 48 (293 mg) como um sólido laranja. MS(ESI+) 388,1/390,1 De forma alternativa, o composto 48 foi preparado em que uma mistura de hidrocloreto de 4-bromo-2-fluoro-benzaamidina (5,67 g, 22,3 mmol), carbonato de potássio hidrogênio (8,95 g, 89,4 mmol), THF (45 ml) e 25 água (10 ml) foi aquecida para refluxar e uma solução de 91 (5,5 g, 22,3 mmol) em THF (15 ml) adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 18 horas antes da remoção de solvente volátil in vacuo. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo triturado em dietil éter quente para produzir 5-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-1- isopropil-3-metil-1H-[1,2,4]triazol como um sólido esbranquiçado (6,4 g, 79%). ¹H NMR 400MHz (DMSO-d₆) δ: 7,97 (1 H, t, J = 8,30 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J = 10,68, 1,92 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 8,42, 1,93 Hz), 5,79 5 (1 H, br, m), 2,26 (3 H, s), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Uma suspensão de 5-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4- il]-1-isopropil-3-metil-1H-[1,2,4]triazol (2,9 g, 7,96 mmol) em tolueno (50 ml) foi tratada com carbonato de etileno (25 ml) e aquecida em refluxo por 5 horas.
10 A mistura de reação resfriada foi diluída com DCM e passada através de uma placa de sílica eluindo com DCM, então 20% de metanol em DCM. As frações metanólicas foram combinadas e concentradas in vacuo para produzir um sólido castanho claro. O sólido foi triturado em dietil éter para produzir 2-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(2-isopropil-5-metil-2H- 15 [1,2,4]triazol-3-il)-imidazol-1-il]-etanol como um sólido branco (2,3 g, 71%).
LCMS: RT = 2,85 minutos, [M+H]+ = 408/410, 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,16 (1 H, s), 7,67-7,20 (3 H, m), 5,83 (1 H, m), 4,05 (2 H, t, J = 5,10 Hz), 3,92 (2 H, t, J = 5,10 Hz), 2,44 (3 H, s), 1,50 (6 H, d, J = 6,65 Hz).
Uma suspensão de 2-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-4-(2-isopropil- 20 5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazol-1-il]-etanol (2,3 g, 5,6 mmol) em DMF (50 ml) foi tratada com hidreto de sódio (60% de dispersão, 247 mg, 6,2 mmol) em porções por 5 minutos e a mistura agitada à RT por 1 hora. A reação foi arrefecida bruscamente pela adição lenta de água (200 ml). O precipitado formado foi filtrado, lavado com água para produzir 48 como um 25 sólido branco (1,64 g, 53%). LCMS : RT = 3,43 minutos, [M+H] + = 388/390, 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,37 (1 H, d, J = 8,61 Hz), 7,70 (1 H, s), 7,26- 7,25 (2 H, m), 5,87 e 5,86 (1 H, m), 4,50 e 4,48 (2 H, m), 4,46 e 4,42 (2 H, m), 2,42 (3 H, s), 1,57 (6 H, d, J = 6,64 Hz)
EXEMPLO 49: 9-BROMO-4,5-DIIDRO-2H-6-OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 49 Etapa 1: 7-Bromo-3,4-diidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona A uma solução agitada de 5’-bromo-2’-hidroxiacetofenona (10 g, 46,5 mmol) em metil etil cetona (100 ml) foi adicionado K2CO3 (13,5 g, 97,7 5 mmol) seguido por 1,2-dibromoetano (20 ml, 232,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida a uma temperatura de refluxo branda por 16 horas então resfriada até RT. A mistura de reação foi filtrada e então concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em dietil éter/EtOAc (4:1, 500 ml) e o sólido precipitado foi removido por filtragem. O filtrado foi lavado com 2 N NaOH (100 10 ml) e a porção orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada in vacuo para produzir 1-[5-bromo-2-(2-bromo-etoxi)-fenil]-etanona (8,07 g, 55%) que foi utilizada na etapa subsequente sem purificação adicional.
A uma pasta aquosa de NaH (60% dispersão em óleo mineral) (1,48 g, 37,1 mmol) em THF (50 ml) à RT foi adicionada [5-bromo-2-(2-bromo- 15 etoxi)-fenil]-etanona (8,07 g, 25,1 mmol). A mistura de reação foi lentamente aquecida para refluxar e deixada para agitar por 20 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo submetido à cromatografia rápida (SiO2, 4:1 EtOAc/éter de petróleo) para produzir 7-bromo-3,4-diidro-2H-benzo[b]oxepin-5- ona como um óleo amarelo (4,22 g, 70%). 1H NMR (CDCl3) δ 2,15-2,29 (2H, 20 m), 2,89 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,24 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 2,6, 8,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Etapa 2: 7-Bromo-4-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3,4- diidro-2H-benzo[b]-oxepin-5-ona A quantidade (10,0 g, 41,5 mmol) de 7-Bromo-3,4-diidro-2H- 25 benzo[b]oxepin-5-ona em dimetilformamida dimetilacetal (100 ml) foi aquecida a 110°C por 18 horas. A reação foi deixada para resfriar até RT e ciclohexano (100 ml) foi adicionado. O sólido precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com ciclohexano e então seco sob vácuo a 40°C para produzir
7-bromo-4-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3,4-diidro-2H-benzo[b]-oxepin-5-ona como cristais amarelos (8,19 g, 67%). ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 7,83 (1 H, d, J = 2,59 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,46 (1 H, dd, J = 8,51, 2,58 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 8,52 Hz), 4,27 e 4,19 (2 H, m), 3,14 (6 H, s), 2,76 e 2,69 (2 H, m).
5 Etapa 3: A uma suspensão de 8-bromo-4-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]- 3,4-diidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona (8,19 g, 27,7 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionado diidro-cloreto de hidrazina em pó (5,81 g, 55,3 mmol) à RT e a mistura agitada por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada até quase 10 secura in vacuo e álcool isopropílico (200 ml) e água (100 ml) adicionados. A mistura resultante foi aquecida em refluxo por 3 horas então deixadas para resfriar até RT. A mistura foi concentrada in vacuo para remover o solvente volátil então diluída para 400 ml com água. O sólido precipitado resultante foi coletado por filtragem, lavado com água e seco sob vácuo a 40°C para produzir 15 49 como um sólido amarelo claro (7,8 g, 106%). ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,27 (1 H, d, J = 2,45 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,32 (1 H, dd, J = 8,64, 2,41 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,64 Hz), 4,34 e 4,28 (2 H, m), 3,15-3,09 (2 H, m).
EXEMPLO 50: 8-BROMO-4,5-DIIDRO-2H-6-OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 50 Etapa 1: 8-Bromo-4-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3,4- 20 diidro-2H-benzo[b]-oxepin-5-ona A quantidade (5,0 g, 20,7 mmol) de 8-Bromo-3,4-diidro-2H- benzo[b]oxepin-5-ona em dimetilformamida dimetilacetal (15 ml) foi aquecida a 110°C por 18 horas. A reação foi deixada para resfriar até RT e ciclohexano (20 ml) foi adicionado. O sólido precipitado resultante foi coletado por filtragem, 25 lavado com ciclohexano e então seco sob vácuo a 40°C para produzir 8-bromo- 4-[1-dimetil-amino-met-(E)-ilideno]-3,4-diidro-2H-benzo[b]-oxepin-5-ona como cristais amarelos (5,32 g, 86%). ¹H NMR δ (ppm)(CDCl 3): 7,73 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 8,29, 1,94 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 1,91 Hz),
4,28 e 4,21 (2 H, m), 3,14 (6 H, s), 2,77e 2,70 (2 H, m).
Etapa 2: A uma suspensão de 8-bromo-4-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]- 3,4-diidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona (5,32 g, 17,9 mmol) em álcool isopropílico 5 (50 ml) foi adicionado diidrocloreto de hidrazina em pó (3,77 g, 35,9 mmol) à RT, então a mistura agitada por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e então aquecida a 100°C por 2 horas antes de resfriar até RT. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover o solvente volátil. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado lavado com água e seco sob vácuo 10 a 40°C para produzir 50 como um sólido amarelo claro (4,28 g, 90%). ¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d₆): 8,07 (1 H, d, J = 8,52 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,30 e 7,24 (1 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 2,07 Hz), 4,24 (2 H, dd, J = 5,63, 4,50 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 5,09 Hz).
EXEMPLO 51: ÁCIDO 8-BROMO-4,5-DIIDRO-6-OXA-1,3A-DIAZA-BENZO[E]AZULENO-2- 15 CARBOXÍLICO AMIDA 51 A uma solução de ácido 8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azuleno-2-carboxílico (8,27 g, 26,7 mmol), EDCI (6,66 g, 34,8 mmol), HOBt (4,69 g, 34,8 mmol) e cloreto de amônio (4,29 g, 80,2 mmol) em DMF (80 ml) foi adicionado TEA (7,49 ml, 53,5 mmol) e a mistura de reação agitada a 20 45°C por 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo triturado com água (250 ml). O produto precipitado foi coletado por filtragem e seco in vacuo a 45°C por 16 horas para produzir 51 como um sólido cor siena (7,67 g, 93%). 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, s), 7,42 (1H, br s), 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,15 25 (1H, br s), 4,50 e 4,46 (4H, m). LCMS: RT = 3,07 minutos, M+H+ = 308/310, 1H NMR demonstrou que o produto contém 5% de amida de ácido 8-iodo-4,5- diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico.
De forma alternativa, uma solução de 8-bromo-2-iodo-4,5-diidro-6-
oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (10,00 g, 0,02558 mol) em DMF (250 ml) foi totalmente desgaseificado com N2, cloreto de Bis(trifenil-fosfina)paládio(II) (0,807 g, 0,00115 mol) foi adicionado seguido por hexametil-disilazano (21,58 ml, 0,1023 mol). A solução foi nivelada CO por 2 minutos e então vedada com 5 um balão de CO fixado. A reação foi aquecida até 70ºC por 2,5 horas. DCM e NH4Cl saturado foram adicionados e a mistura foi extraída 4 vezes com DCM.
As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e concentradas.
Uma pequena quantidade de isopropanol foi adicionada e a mistura foi triturada de um dia para o outro. A mistura foi filtrada para produzir 5,97 g (76 % 10 rendimento) de 51 como um pó marrom fino. MS(ESI+) 308,0/310,0 EXEMPLO 52: 8-BROMO-2-(2-ISOPROPIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL)-4,5-DIIDRO-6-OXA- 1,3A-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 52 Etapa 1: ácido 8-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azuleno-2-carboxílico 1-di-metilamino-met-(Z)-ilidenoamida de ácido 15 A uma suspensão de 51 (7,67 g, 24,9 mmol) em dioxano (150 ml) foi adicionado DMF-DMA (9,92 ml, 74,7 mmol) e a mistura de reação aquecida até 100°C por 1 hora. Durante a reação, os sólidos foram dissolvidos para produzir uma solução marrom. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o sólido resíduo triturado com dietil éter (~150 ml). O produto foi coletado por 20 filtragem e seco in vacuo a 45°C por 3 horas para produzir 8-bromo-4,5-diidro- 6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico 1-dimetilamino-met-(Z)- ilidenoamida de ácido como um sólido de cor siena (8,52 g, 94%). 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8,56 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,51 e 4,46 (4H, m), 3,16 (3H, 25 s), 3,08 (3H, s). 1H NMR demonstrou que o produto contém 5% de 1- dimetilamino-met-(Z)-ilidenoamida de ácido 8-iodo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]-azuleno-2-carboxílico.
Etapa 2:
A uma solução de 1-dimetilamino-met-(Z)-ilidenoamida de ácido 8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico em ácido acético foi adicionado cloridrato de isopropilhidrazina. A reação foi aquecida até 95ºC por 3 horas. O ácido acético foi removido in vacuo e o produto foi 5 carregado como um sólido em sílica e purificado por cromatografia rápida (0- 10% MeOH em DCM) para produzir ácido 8-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azuleno-2-carboxílico 1-dimetilamino-met-(Z)-ilidenoamida.
EXEMPLO 53: 1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-ILOXI)ETIL)-4-(TRIBUTILSTANNIL)-1H- IMIDAZOL 53A E 1-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-ILOXI)ETIL)-5-(TRIBUTILSTANNIL)-1H- 10 IMIDAZOL 53B O cloreto de isopropilmagnésio (iPrMgCl-LiCl, 4,3 ml de 1,3 M) em THF foi adicionado por gotejamento a uma solução de 4-iodo-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol (1,50g, 4,66 mmol, mistura de regioisômeros) em THF (20 ml, 0,3 mol) a 0C. A mistura de reação foi agitada a 0C por 1 15 hora. O cloreto tributiltina (1,64mL, 6,05 mmol) foi adicionado e a mistura aquecido até RT e agitada ao longo da noite. A mistura de reação foi eliminada em uma evaporador rotatório e arrefecida bruscamente com água, diluída com DCM e filtrada com Celite®. A camada aquosa foi extraída e o cru, concentrado produto orgânico purificado por cromatografia rápida de coluna 50 a 100% de 20 etilacetato em hexanos. NMR mostrou uma razão de 2:1 de 53a e 53b (presumida por referências de literatura de substituições similares de imidazol).
Os regioisômeros não foram separados.
EXEMPLO 54: 1-(4-BROMO-1H-IMIDAZOL-1-IL)-2-METILPROPAN-2-OL E 1-(5-BROMO- 1H-IMIDAZOL-1-IL)-2-METILPROPAN-2-OL 54 25 A uma suspensão de 4-bromo-1H-imidazol (1,0 g, 6,8 mmol) e óxido de isobutileno (0,665 ml, 7,48 mmol) em metanol (0,331 ml, 8,16 mmol) foi adicionado carbonato de césio (0,63 g, 1,9 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um recipiente vedado cautelosamente a 110C por 1,5 horas. A reação foi resfriada até RT, diluída com dietiléter e lavada 2 vezes com água.
Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos com sulfato de magnésio e concentrados in vacuo para produzir um sólido branco que foi purificado rapidamente com 100% de EtOAc para produzir os dois intermediários 5 distintos. O regioisômero principal foi 1-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol (0,8 g, 54% de rendimento, M+1 220) enquanto o regioisômero secundário foi 1-(5-bromo-1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (0,32g, 21% de rendimento M+1 220) .
EXEMPLO 55: N,N-DIETIL-2-(4-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-1H- 10 PIRAZOL-1-IL)ETANAMINA 55 A uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2- dioxaborolano (250 mg, 1,29 mmol) e hidreto de sódio (61,8 mg, 2,58 mmol) em THF a 0C foi adicionada 2-bromo-N,N-dietiletanamina (558 mg, 2,58 mmol). A reação foi deixada para aquecer até RT e foi monitorada por LCMS.
15 Após 90 minutos ainda não havia reação e iodeto de potássio (1,71 g, 10,3 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida até 50 C de um dia para o outro.
A mistura de reação foi diluída com uma grande volume de EtOAc e água e particionada. A camada orgânica que continha o produto foi lavada com salmoura e concentrada in vacuo para produzir óleo espesso claro confirmado 20 por LCMS como 100% de 55 puro (340 mg, rendimento de 90%, M+1 294,2) EXEMPLO 56: 1-(2-(TERC-BUTILDIMETILSILILOXI)-2-METILPROPIL)-4- (TRIMETILSTANIL)-1H-IMIDAZOL 56 Etapa 1: 2,4,5-triiodo-1H-imidazol A uma mistura de 1H-imidazol (50 g, 0,73 mol) em DMF (200 ml) 25 foi adicionado NIS (328 g, 1,46 mol) em porções, a mistura de reação foi agitada à RT por 4 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de Na2CO3, filtrada, o resíduo foi lavado com água e seco para produzir 150 g de 2,4,5-triiodo-1H-imidazol (Rendimento = 46%).
Etapa 2: 4-iodo-1H-imidazol 2,4,5-triiodo-1H-imidazol foi reagido com Na 2SO3 em DMF (250 ml) e agitado a 110oC durante a noite sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado e vertido em água, então extraído 5 com EtOAc, o produto orgânico foi lavado com água, seco com Na 2SO4, concentrado e purificado por coluna de gel de sílica para produzir 4-iodo-1H- imidazol (Rendimento = 55%). LC-MS: m/z= 195 [M+H+] Etapa 3: 1-(4-iodo-1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol Uma mistura de 4-iodo-1H-imidazol, 0,5 eq. DE Cs2CO3 em 2,2- 10 dimetil oxirano foi agitada a 120oC por 20 minutos sob irradiação com micro- ondas. A mistura de reação foi concentrada, e purificada para produzir 1-(4- iodo-1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (Rendimento = 71 %). LC-MS: m/z= 266 [M+H+] 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7,36 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 3,84 (s, 2 H), 1,22 (s, 6 H).
15 Etapa 4: 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-4-iodo-1H- imidazol 1-(4-iodo-1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol foi dissolvido em DCM e lutidina foi adicionada por gotejamento a 0oC. A mistura foi agitada a 0oC por 30 minutos então triflato de terc-butildimetilsilil (TBSOTf) foi adicionado 20 por gotejamento. A mistura foi aquecida até RT e assentou por cerca de 1 hora, então foi arrefecida bruscamente com 30% de ácido acético, extraiu etilacetato, seca, e concentrada para produzir 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-4- iodo-1H-imidazol (Rendimento = 74%). LC-MS: m/z= 381[M+H+] Etapa 5: 25 A uma mistura de 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-4- iodo-1H-imidazol em DCM foi adicionado brometo de etilmagnésio (1,5 eq) a - 78oC. A temperatura da mistura foi deixada para aquecer até cerca de 10oC lentamente e resfriada novamente. O cloreto de trimetiltina (1,6 eq) foi adicionado por gotejamento a -78oC.
Após a adição, a temperatura foi deixada aquecida lentamente até RT.
A mistura de reação foi vertida em solução saturada de NH4Cl, então extraída com DCM.
A fase orgânica foi lavada com água duas vezes, seca com Na2SO4 anidro, e concentrada para produzir 56
5 (Rendimento = 74%). LC-MS: m/z= 419[M+H+] 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ
7,63 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 3,79 (s, 2 H), 1,22 e 1,19 (s, 6 H), 0,86 (s, 9 H), 0,27
(s, 6 H), 0,02 (s, 6 H)
EXEMPLO 57: 2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(4,4,5,5-
TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-
10 D][1,4]OXAZEPINA 57
Etapa 1: 9-bromo-2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6-
diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
O iodeto de isopropila (165 L, 1,65 mmol) foi adicionado a uma mistura de 417 mg (1,21 mmol) de 34 e carbonato de césio (538 mg, 1,65
15 mmol) em 3 ml de DMF.
A mistura de reação foi agitada à RT por 18 horas,
misturada com água e extraída com EtOAc.
O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, seco com MgSO4, concentrado, e purificado em 4 g de coluna de sílica eluindo com 4 a 5% de metanol em DCM para produzir 210 mg de 9-
bromo-2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
20 d][1,4]oxazepina.
MS: 387,1,
Etapa 2:
Uma solução de 9-bromo-2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-
5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (1,00 g, 0,00258 mol) e acetato de potássio (0,758 g, 0,00773 mol) em DMSO (8,5 ml, 0,12 mol) em um frasco
25 de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética foi totalmente purificada com nitrogênio.
O boronato de bispinacol éster (0,719 g,
0,00283 mol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexado com DCM (1:1) (0,210 g, 0,258 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida até 85ºC sob atmosfera inerte. A reação foi monitorada por LC/MS e foi completa após 6 horas. A mistura foi particionada entre água e DCM e a mistura foi extraída 3x com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e concentradas. A mistura inteira foi carregada em sílica e 5 purificada por cromatografia rápida (0 a 10% de MeOH em DCM seguido por 100% de EtOAC) para produzir 57 (488 mg) como um sólido bege. MS(ESI+) 436,2.
EXEMPLO 58: 9-BROMO-2-(2-ISOPROPIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL)-4,5-DIIDRO-2H-6- OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 58 10 58 foi preparado similarmente a 8-bromo-2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno a partir de 49 (450 mg, 1,7 mmol) e 5-cloro-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol (369 mg, 2,55 mmoles) para render 58 como um sólido branco (375 mg, 59%). LCMS RT = 5,05 minutos M+H+= 374/376.
15 EXEMPLO 59: 9-BROMO-2-[2-(2,4-DIFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL]-4,5- DIIDRO-2H-6-OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 59 59 foi preparado similarmente a 8-bromo-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno a partir de 5-cloro-1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (1,33 g, 6,16 mmoles) e 49 (1,36 g, 20 5,13 mmoles), o produto cru foi submetido à cromatografia rápida (SiO 2, gradiente de 0 a 35% de EtOAc em ciclohexano) para render 59 (1,42 g, 62%).
LCMS RT = 4,80 M+H+ = 444/446.
EXEMPLO 60: 9-BROMO-2-[2-(2-CLORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL]-4,5-DIIDRO- 2H-6-OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 60 25 Seguindo o procedimento para 1-(2,4-difluoro-fenil)-1H- [1,2,4]triazol (Exemplo 103), cloridrato de 2,4-diclorofenil hidrazina foi reagido com formamida para render 1-(2-cloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol como um sólido esbranquiçado. ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,54 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 7,61 e
7,54 (2 H, m), 7,46 e 7,39 (2 H, m).
Seguindo o procedimento para 5-cloro-1-(2,4-difluoro-fenil)-1H- [1,2,4]triazol (Exemplo 103), 1-(2-cloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol foi reagido com n- butil lítio e hexacloroetano para render 5-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol 5 como um sólido branco. ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,05 (1 H, s), 7,61 e 7,58 (1 H, m), 7,55 e 7,48 (1 H, m), 7,46 e 7,43 (2 H, m).
60 foi preparado similarmente a 8-bromo-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno a partir de 5-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (2,25 g, 10,5 mmoles) e 49 (1,9 g, 7 10 mmoles), o produto cru foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 60% de DCM (+10% de EtOAc) em ciclohexano) para render 60 (1,3 g, 33%). LCMS RT = 4.82 M+H+ = 442/444.
EXEMPLO 61: 9-BROMO-2-(2-ISOPROPIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL)-4,5-DIIDRO-6-OXA- 1,10B-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 61 15 Etapa 1: 4-Bromo-1-but-3-iniloxi-2-nitro-benzeno 61_1 Uma mistura de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzeno (20,0 g, 90 mmoles), 3-butin-1-ol (7,0 g, 99,8 mmoles) e carbonato de potássio (13,8 g, 99,8 mmoles) em DMF seco (20 ml) foi aquecido com peneiras moleculares de 4Å por 43 horas. A mistura foi resfriada, diluída com água a aproximadamente 20 500 ml e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e então salmoura, secos e os produtos concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 5 a 10% de EtOAc em ciclohexano) para render 61_1 como um sólido amarelo (17,35 g, 71%). NMR mostrou uma impureza (19%) que não foi 25 removida nesse estágio. LCMS: RT = 4,41 minutos, [M+Na]+ = 292/294.
Etapa 2: 5-Bromo-2-but-3-iniloxi-fenilamina 61_2 4-Bromo-1-but-3-iniloxi-2-nitro-benzeno (82% puro, 4,22g, 12,5 mmoles) foi aquecido em uma mistura de IMS (40 ml) e ácido acético glacial (2 ml) a aproximadamente 50oC até que uma solução foi formada. Pó de ferro (5,05 g, 89,8 mmoles) e cloreto de ferro (III) hexahidrato (0,56 g, 1,56 mmoles) foram adicionados e a mistura foi aquecida sob refluxo por 18 horas. A mistura resfriada foi filtrada Celite®, e lavada com EtOAc. O filtrado foi lavado com 5 água, seguido por salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 10 a 20% de EtOAc em ciclohexano) para render 61_2 como um óleo laranja (2,68 g, 89%). LCMS: RT = 4,10 minutos, M+H+ = 240/242.
Etapa 3: Éster etil de ácido cloro-(5-bromo-2-but-3- 10 iniloxifenilhidrazono)acético 61_3 Éster etil de ácido 2-cloro-3-oxo-butírico (1,94 g, 11,2 mmoles) e acetato de sódio (1,45 g, 17,8 mmoles) foram agitados em IMS (100 ml) para render uma solução clara, então resfriada a 0 oC. Separadamente, 5-bromo-2- but-3-iniloxi-fenilamina (2,68 g, 11,2 mmoles) em 6M de ácido clorídrico (6,8 ml) 15 foi resfriada a 0oC e uma solução de nitreto de sódio (0,77 g, 11,2 mmoles) em água (11,2 ml) foi adicionada por gotejamento com agitação, mantendo a temperatura abaixo de 5oC. A solução ácida aquosa foi adicionada à solução de IMS, lavada com um pouco de água, mantendo a temperatura abaixo de 5oC. Após 1 hora a 0 a 5oC, a mistura foi diluída com água e extraída diversas 20 vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, secos (Na2SO4), filtrados e os produtos concentrados in vacuo para render 61_3 como um sólido marrom-pálido (3,96 g, 95%). LCMS: RT = 4,97 minutos, [M+Na]+ = 395/397/399.
Etapa 4: éster etil de ácido 9-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,10b- 25 diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico 61_4 Uma mistura de éster etil de ácido cloro-(5-bromo-2-but-3- iniloxifenilhidrazono)acético (3,28 g, 8,78 mmoles) e TEA (12,2 ml, 88 mmoles) em tolueno seco (900 ml) foi aquecida em refluxo suave (120oC) por 54 horas.
A mistura resfriada foi filtrada, o resíduo foi lavado com EtOAc e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 10 a15% de EtOAc em ciclohexano) para render 61_4 como um sólido amarelo (2,52 g, 85%). LCMS: RT = 4,52 minutos, M+H+ = 5 337/339, [M+Na]+ = 359/361.
Etapa 5: amida de ácido 9-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,10b- diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico 61_5 Éster etil de ácido 9-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- benzo[e]azuleno-2-carboxílico (1,51 g, 4,48 mmoles) em 2M de solução de 10 amônia/metanol (70 ml) foi aquecido em uma bomba de pressão a aproximadamente 120oC (temperatura externa) por 30 horas, então deixado esfriar. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 50 a 100% de EtOAc em ciclohexano) para render 61_5 como um sólido amarelo-pálido (1,11 g, 80%).
15 LCMS: RT = 4,00 minutos, M+H+ = 308/310, [M+Na]+ = 330/332.
Etapa 6: 1-di-metilaminometilideneamida de ácido 9-Bromo- 4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico 61_6 Uma mistura de amida de ácido 9-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,10b- diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (1,11 g, 3,60 mmoles) e dimetilformamida 20 dimetilacetal (1,44 ml, 10,8 mmoles) em 1,4-dioxano seco (25 ml) foi aquecida a 100oC por 2 horas, então concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi triturado em dietil éter para render 61_6 como um sólido amarelo (1,27 g, 97%).
LCMS: RT = 3,27 minutos, M+H+ = 363/365.
Etapa 7: 25 Uma mistura de 1-di-metilaminometilideneamida de ácido 9- Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (1,27 g, 3,5 mmoles), cloridrato de isopropilhidrazina (0,48 g, 4,37 mmoles) e ácido acético glacial (6 ml) foi aquecido a 110oC por 6,5 horas, então resfriada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em bicarbonato de sódio aquoso e DCM e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída diversas vezes com DCM, os extratos orgânicos combinados secos (MgSO 4) e os produtos concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia 5 rápida (SiO2, gradiente 30 a 70% de EtOAc em ciclohexano) para render 61 (0,99 g, 76%). LCMS: RT = 5,07 minutos, M+H+ = 374/376, ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,07 (1 H, d, J = 2,41 Hz), 7,96 (1 H, s), 7,39 (1 H, dd, J = 8,63, 2,43 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,63 Hz), 6,91 (1 H, s), 5,73 e 5,65 (1 H, m), 4,53 (2 H, t, J = 5,91 Hz), 3,18 (2 H, t, J = 5,91 Hz), 1,60 (6 H, d, J = 6,62 Hz).
10 EXEMPLO 62: 9-BROMO-2-[2-(2,2,2-TRIFLUORO-ETIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL]-4,5- DIIDRO-6-OXA-1,10B-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 62 Seguindo o procedimento para 61, 1-di- metilaminometilideneamida de ácido 9-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- benzo[e]azuleno-2-carboxílico foi reagido com trifluoroetil hidrazina (70% 15 aquoso) para render 62 como um sólido branco. LCMS RT = 4,49 minutos, M+H+ = 414/416.
EXEMPLO 63: CLORIDRATO DE 8-AZETIDIN-3-IL-2-[2-(2,4-DIFLUORO-FENIL)-2H- [1,2,4]TRIAZOL-3-IL]-4,5-DIIDRO-2H-6-OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 63 Etapa 1: iodeto de zinco de éster terc-butílico de ácido 3- 20 azetidina-1-carboxílico 63_1 Em um frasco vedado foram colocados poeira de zinco (276 mg, 4,22 mmoles) e agente de filtro Celpure P65 (60 mg) e a mistura aquecida a 300°C sob vácuo por 10 minutos. O frasco foi purificado com argônio e deixado esfriar à RT. À mistura foi adicionado DMA (2,4 ml), seguido por adição por 25 gotejamento de uma mistura de clorotrimetilsilano (TMSCl) e 1,2-dibromoetano (84 µL, 7:5 v:v), o que causa um leve exoterma e uma pequena quantidade de efervescência. A mistura de reação foi envelhecida em RT por 15 minutos antes da adição por gotejamento de éster terc-butílico de ácido 3-iodo-
azetidina-1-carboxílico (0,96 g, 3,38 mmoles) como uma solução em DMA (2 ml). A mistura de reação foi agitada em RT por 1,5 horas antes de ser filtrada para render 63_1 como uma solução incolor em DMA.
Etapa 2: éster terc-butílico de ácido 3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)- 5 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}- azetidina-1-carboxílico 63_2 Uma solução de 8-bromo-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol- 3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (1 g, 2,25 mmoles), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), um complexo com DCM (183 mg, 10 0,22 mmol) e iodeto de cobre (I) (56 mg, 0,29 mmol) em DMA (10 ml) foi degaseificado por purificação a vácuo, e então borbulhar argônio através da mistura (x 3). À mistura vermelho escura foi adicionado iodeto de zinco de éster terc-butílico de ácido 3-azetidina-1-carboxílico (1,17 g, 3,38 mmoles) como uma solução em DMA (4,4 ml) e a mistura foi aquecida a 85°C por 2 horas. Durante 15 a reação, a mistura tornou-se verde, então laranja-pálido antes de finalmente tornar-se preta. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e EtOAc (20 ml) e a mistura filtrada com Celite®. A porção orgânica do filtrado foi separada e o produto aquoso extraído com EtOAc (2 × 20 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (MgSO 4) e então 20 concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 100% de EtOAc em ciclohexano) para render 63_2 como um óleo amarelo (1,1 g, 94%). LCMS: RT = 4,81 minutos, M+H+ = 521 (100%), M+H+-OtBu = 465 (60%), M+H+-Boc = 421 (20%).
Etapa 3: 25 Éster terc-butílico de ácido 3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}-azetidina- 1-carboxílico (1,1 g, 2,11 mmoles) foi dissolvido em ácido clorídrico em dioxano (10 ml, 4N) e a reação agitada em RT por 1 hora. Após aproximadamente 5 minutos, um precipitado espesso branco foi formado. A reação foi concentrada in vacuo para render 63 como um sólido amarelo (1,0 g, 100%). LCMS: RT = 3,00 minutos, M+H+ = 421.
EXEMPLO 64: CLORIDRATO DE 8-AZETIDIN-3-IL-2-(2-ISOPROPIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL- 5 3-IL)-4,5-DIIDRO-2H-6-OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 64 Etapa 1: éster terc-butil de ácido 3-[2-(2-Isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina- 1-carboxílico Éster terc-butílico de ácido 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 10 4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxílico foi preparado similarmente a éster terc-butílico de ácido 3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}- azetidina-1-carboxílico a partir de 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno e iodeto de zinco de éster terc- 15 butílico de ácido 3-azetidina-1-carboxílico. LCMS: RT = 4,85 minutos, M+H+ = 451 (40%), M+H+-OtBu = 395 (100%), M+H+-Boc = 351 (10%).
Etapa 2: 64 foi preparado similarmente a 63 a partir de éster de terc-butila de ácido 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza- 20 benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxílico. LCMS: RT = 2,86 minutos, M+H+ = 351 (20%), M+H+-iPr = 308 (100%).
EXEMPLO 65: CLORIDRATO DE 8-AZETIDIN-3-IL-2-(2-ISOPROPIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL- 3-IL)-4,5-DIIDRO-6-OXA-1,3A-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 65 Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 3-[2-(2-Isopropil-2H- 25 [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo-[e]azulen-8-il]-azetidin-1- carboxílico Éster terc-butílico de ácido 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo-[e]azulen-8-il]-azetidin-1-carboxílico foi preparado similarmente a éster terc-butílico de ácido 3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}- azetidina-1-carboxílico a partir de 52 e iodeto de zinco de éster terc-butílico de ácido 3-azetidina-1-carboxílico. LCMS: RT = 4,61 minutos, M+H+ = 451.
5 Etapa 2: 65 foi preparado similarmente a 63 a partir de éster terc-butílico de ácido 3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo-[e]azulen-8-il]-azetidin-1-carboxílico. LCMS: RT = 2,44 minutos, M+H+ =
351.
10 EXEMPLO 66: SAL DE ÁCIDO 2-(2-ISOPROPIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL)-8-PIPERIDIN-4- IL-4,5-DIIDRO-6-OXA-1,3A-DIAZA-BENZO[E]AZULENO TRIFLUOROACÉTICO 66 Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-Isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo-[e]azulen-8-il]-piperidina-1- carboxílico 66_1 15 Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo-[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxílico foi preparado similarmente a éster terc-butílico de ácido 3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}- azetidina-1-carboxílico a partir de 52 (3,0 g, 8,0 mmoles) e iodeto de zinco de 20 éster terc-butílico de ácido 4-piperidin-1-carboxílico (12 mmoles) (preparado similarmente a iodeto de zinco de éster terc-butílico de ácido 3-azetidina-1- carboxílico) para render 66_1 (1,2 g, 31%). LCMS: RT = 5,06 minutos, M+H+ =
479.
Etapa 2: 25 A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-Isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo-[e]azulen-8-il]-piperidina-1- carboxílico (1,2 g, 2,51 mmoles) em DCM (12 ml) foi adicionado TFA (8 ml) e a mistura de reação foi agitada em RT por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada in vacuo, o resíduo triturado em dietil éter para render 66 como um sólido cinza (1,34 g, 100%). LCMS: RT = 2,88 minutos, M+H+ = 379.
Alternativamente, cloridrato de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno foi preparado em 5 que 52 (2,1 g, 5,4 mmoles), éster de pinacol de ácido 3,6-diidro-2H-piridin-1-N- Boc-4-borônico (2,59 g, 8,3 mmoles) e carbonato de potássio (1,92 g, 13,9 mmoles) foram misturados com DMF (13 ml) e purificado com argônio.
PdCl2dppf.DCM (310 mg, 0,42 mmol) foi adicionado, a purificação foi repetida e a mistura aquecida a 80°C por 18 horas. Após resfriar a mistura de reação 10 Celite® foi filtrado, lavado com EtOAc, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água, a camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 2% de metanol em EtOAc) para render éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-Isopropil-2H- 15 [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-diidro-2H- piridina-1-carboxílico (2,56g, 96%). LCMS RT= 4,79, [M+H]+= 477, 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,45 (1 H, d, J = 8,46 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,19 (1 H, dd, J = 8,37, 1,80 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 1,87 Hz), 6,15 (1 H, s), 6,04 e 5,96 (1 H, m), 4,51 e 4,43 (4 H, m), 4,09 (2 H, d, J = 3,68 Hz), 3,64 (2 H, t, J = 5,64 20 Hz), 2,52 (2 H, s), 1,59 (6 H, d, J = 6,63 Hz), 1,49 (9 H, s).
Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-diidro-2H-piridina-1- carboxílico foi tratado com ácido clorídrico para render cloridrato de 2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- 25 benzo[e]azuleno. ¹H NMR 400MHz (DMSO e d₆) δ: 9,08 (2 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 7,06 (1 H, dd, J = 8,35, 1,80 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 1,80 Hz), 5,85 (1 H,m), 4,53 (4 H, m), 3,35 (2 H, d, J = 12,46 Hz), 2,98 (2 H, m), 2,87 (1 H, m), 1,93 (4 H, m), 1,50 (6 H, d, J = 6,57 Hz).
EXEMPLO 67: CLORIDRATO DE 2-[2-(2,4-DIFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL]- 9-PIPERIDIN-4-IL-4,5-DIIDRO-2H-6-OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULENO 67 Etapa 1: éster terc-butílico de ácido 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6- 5 diidro-2H-piridin-1-carboxílico 67_1 Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6-diidro- 2H-piridin-1-carboxílico foi preparado similarmente a éster terc-butílico de ácido 4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- 10 benzo[e]azulen-9-il}-3,6-diidro-2H-piridin-1-carboxílico a partir de 59 (1,55 mg, 1,13 mmoles) para render 67_1 como uma goma incolor (1,47 g, 77%). LCMS RT = 5,01 minutos, M+H+ = 547.
Etapa 2: Cloridrato de 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9- 15 piperidin-4-il-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno foi preparado similarmente a 9-piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno a partir de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza- benzo[e]azulen-9-il}-3,6-diidro-2H-piridin-1-carboxílico (2,06 g, 3,77 mmoles) 20 para render 67 como um sólido branco (1,15 g, 62%). LCMS RT = 3,04 minutos, M+H+ = 449.
EXEMPLO 68: CLORIDRATO DE (4-{2-[2-(2,4-DIFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3- IL]-4,5-DIIDRO-2H-6-OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULEN-9-IL}-PIPERIDIN-4-IL)- METANOL 68 25 Etapa 1: éster 4-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 4-{2- [2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza- benzo[e]azulen-9-il}-piperidin-1,4-dicarboxílico 68_1 A uma solução de diciclohexilamina (291 L, 1,463 mmol) em tolueno anidroso (3 ml) foi adicionado 2,5M de n-butil lítio em hexanos (563 L, 1,575 mmoles) por gotejamento em RT sob nitrogênio. Após a adição completa, a mistura foi agitada em RT por 10 minutos e então etil N-Boc- piperidin-4-carboxilato (305 L, 1,24 mmoles) foi adicionado por gotejamento 5 em RT e a mistura foi agitada por 30 minutos.
A mistura foi adicionada a 59 (500 mg, 1,13 mmoles), di(dibenzilidenoacetona)-paládio (35 mg, 0,06 mmol), tetrafluoroborato de tri- terc-butilfosfônio (17,4 mg, 0,06 mmol) em RT sob nitrogênio então aquecido a 100°C. Após aquecer por 17 horas, a mistura foi permitida a esfriar à RT e 10 submetida à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 50 % de EtOAc em ciclohexano) para gerar 68_1 (200 mg, 29 %). LCMS RT = 4,93 minutos, M+H+ = 621.
Etapa 2: A uma solução de éster 4-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 15 4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza- benzo[e]azulen-9-il}-piperidin-1,4-dicarboxílico (200 mg, 0,323 mmol) em THF anidroso (10 ml) a 0°C sob nitrogênio foi adicionado 1M de hidreto de alumínio e lítio em THF (485 L, 0,485 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos e então deixada amornar à RT. Após 60 minutos, uma 20 adicional de 1M de hidreto de alumínio e lítio em THF (485 L, 0,485 mmol) foi adicionado e a agitação continuada. Após 2 horas a mistura foi resfriada a 0°C e, com cuidado, bruscamente arrefecida com solução saturada de NH4Cl. A mistura foi extraída com DCM e a camada orgânica lavada com água, e então salmoura, seca (Na2SO4), e os solventes removidos in vacuo. O resíduo 25 resultante foi dissolvido em DCM (10 ml) e tratado com 4N HCl em dioxano (2 ml) em RT. Após agitação por 5 horas, o solvente foi removido in vacuo, o sólido foi triturado com dietil éter e coletado por filtração para gerar 68 (97 mg, 58%). LCMS RT = 2,84 minutos, M+H+ = 479.
EXEMPLO 69: 2-[2-(2,2,2-TRIFLUORO-ETIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL]-4,5-DIIDRO-6- OXA-1,10B-DIAZA-BENZO[E]AZULENO-9-CARBALDEÍDO 69 Etapa 1: metil éster de ácido 2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico 5 Uma suspensão de 62 (2,18 g, 5,28 mmoles), hexacarbonil molibdênio (696 mg, 2,64 mmoles), trans-di(mu-acetato)bis[o-(di-o- tolilfosfino)benzil]dipaládio (II) (240 mg, 0,24 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc- butilfosfônio (156 mg, 0,52 mmol) e DBU (792 µL, 5,28 mmoles) em metanol (15 ml) e dioxano (15 ml) foi degaseificada, então aquecida a 150°C por 30 10 minutos com o uso de irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml), filtrada, e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 30 a 60% de EtOAc em ciclohexano) para render o composto titular (1,02 g, 49%), ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,69 (1 H, d, J = 2,12 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,96 (1 H, dd, J = 8,48, 15 2,12 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8,50 Hz), 6,94 (1 H, s), 5,57 (2 H, dd, J = 16,24, 8,12 Hz), 4,62 e 4,56 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 3,29 e 3,23 (2 H, m).
Etapa 2: ácido 2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico A uma solução de metil éster de ácido 2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)- 20 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9- carboxílico (553 mg, 1,4 mmoles) em dioxano (12,5 ml) e água (12,5 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (67 mg, 2,8 mmoles) e a mistura de reação agitada em RT por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover o dioxano e a solução resultante foi acidificada para pH 1 através da adição de 25 HCl (12N). O precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com água e seco in vacuo a 40°C para render o composto titular (519 mg, 98%). LCMS: RT = 4,04 minutos, M+H+ = 380.
Etapa 3: {2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-
diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-metanol A uma solução de metil éster de ácido 2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9- carboxílico (393 mg, 1 mmol) em THF (10 ml) a -70°C foi adicionado DIBAL (3 5 ml, solução em tolueno 1M, 3 mmoles) e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com metanol (5 ml), e então com solução de tartarato de sódio e potássio aquosa saturada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 × 20 ml), então as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo para render o composto titular 10 (370 mg, 100%).
Etapa 4: A uma solução de {2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-metanol (370 mg, 1 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado periodinana de Dess-Martin (467 mg, 1,1 mmol) e a 15 mistura de reação agitada em RT por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml) e a solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio (1 M, aquosa). A camada orgânica foi separada, seca (MgSO 4) e, então, concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 90% de EtOAc em ciclohexano) para render 69 20 como um sólido branco (253 mg, 70%). LCMS: RT = 4,10, M+H+ = 364.
EXEMPLO 70: ÁCIDO 2-(2-ISOPROPIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL)-4,5-DIIDRO-6-OXA- 1,10B-DIAZA-BENZO[E]AZULENO-9-CARBOXÍLICO 70 Etapa 1: metil éster de ácido 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3- il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico 25 Metil éster de ácido 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro- 6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico foi preparado similarmente a metil éster de ácido 2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6- oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico a partir de 61 (0,99 g, 2,65 mmoles). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml), filtrada, e o filtrado os produtos concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 50 a 100% de EtOAc em ciclohexano) para render o composto titular (0,32 g, 34%). LCMS: RT = 4,73, M+H+ = 354.
5 Etapa 2: [2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa- 1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il]-metanol [2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- enzo[e]azulen-9-il]-metanol foi preparado similarmente a {2-[2-(2,2,2-trifluoro- etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il}- 10 metanol a partir de metil éster de ácido 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico (0,50 g, 1,42 mmoles) para render o composto titular (360 mg, 78%). LCMS: RT = 3,81, M+H+ = 326.
Etapa 3: 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa- 1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carbaldeído 15 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- benzo[e]azuleno-9-carbaldeído foi preparado similarmente a 69 a partir de [2- (2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen- 9-il]-metanol (360 mg, 1,11 mmol). A mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml) e a solução lavada com solução de hidróxido de sódio (1 M, aquosa). A 20 camada orgânica foi separada, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, 100% de EtOAc) para render o composto titular como um sólido branco (410 mg, 114%). LCMS: RT = 4,15, M+H+ = 324.
Etapa 4: 25 Ácido 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b- diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico foi preparado similarmente a ácido 2-[2- (2,2,2-Trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- benzo[e]azuleno-9-carboxílico a partir de metil éster de ácido 2-(2-Isopropil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico (720 mg, 2,04 mmoles). A mistura de reação foi concentrada in vacuo para remover dioxano e a solução resultante foi acidificada para pH 1 através da adição de HCl (12N). O precipitado que formou foi coletado por filtração, lavado 5 com água e seco in vacuo a 50°C para render 70 (584 mg, 84%). LCMS: RT = 4,61 minutos, M+H+ = 340.
EXEMPLO 72: ÁCIDO 2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-IMIDAZOL-2-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10-CARBOXÍLICO 72 Etapa 1: Metil 2-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5,6- 10 diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-carboxilato A uma solução de 1-(2-clorofenil)-1H-imidazol (0,133 g, 0,743 mmol) em THF (5,43 ml, 66,9 mmoles) a -78°C foi adicionado n-butil lítio 1,60M em hexano (0,464 ml) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora e então dicloreto de zinco 0,50M em THF (1,48 ml) foi adicionado. A 15 mistura de reação foi amornada à RT por 30min e então adicionado Pd(PPh3)4 (0,0780 g, 0,0675 mmol), a solução de 26 (0,250 g, 0,675 mmol) em 2ml de THF. A reação foi refluxada por 2 horas, seguida por tratamento com um adicional de dicloreto de zinco 0,50M em THF de 2,2 ml e refluxada por 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, então lavada com Na2CO3 sat., e 20 salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo.
O produto cru, metil 2-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-carboxilato, foi purificado por cromatografia. MS: (ESI+) = 421,2.
Etapa 2: 25 A uma solução de metil 2-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-carboxilato (0,100 g, 0,238 mmol) em THF (5,56 ml, 68,5 mmoles) e água (5,56 ml, 308 mmoles) foi adicionado hidróxido de lítio, e monohidrato (0,0399 g, 0,950 mmol) . A mistura de reação foi agitada em RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada.
A mistura de reação foi acidificada com 1M de HCl e então extraída com DCM (3X). Os orgânicos combinados foram secos sobre Na 2SO4, filtrados e os produtos concentrados para render 72. MS: (ESI+) = 407,2.
5 EXEMPLO 74: 10-BROMO-2-(1H-IMIDAZOL-2-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPINA 74 Etapa 1: 10-bromo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-2-carbaldeído 10-bromo-2-iodo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 10 foi formilado para render 10-bromo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-2-carbaldeído.Rendimento de 84%. MS: 293,1.
Etapa 2: 10-bromo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2- carbaldeído foi acoplado com etanodiol na presença de amônia para render 74.
15 Rendimento de 37%. MS: 331,0.
EXEMPLO 82: 1-(2-BROMOETOXI)-2-NITROBENZENO 82 A 2-nitrofenol (25,0 g, 0,180 mol) em hidróxido de sódio (14,4 g, 359 mmoles) e água (6,0 ml, 330 mmoles) em um frasco de 500 ml a 107°C com um condensador refluxado foi adicionado 1,2-dibromoetano (61,9 ml, 719 20 mmoles), e o frasco foi aquecido a 107°C por três dias (Esquema 18). Então, o produto foi extraído duas vezes com 100 ml de DCM, lavado com 2M de NaOH e salmoura, seco com sulfato de sódio, e concentrado. A eluição de cromatografia de gel de sílica com hexanos e EtOAc forneceu o brometo 82 em 63% de rendimento. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,83 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 25 7,53 (td, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,12 – 7,01 (m, 2H), 4,45 – 4,34 (m, 2H), 3,67 (t, J = 6,5 Hz, 2H), de acordo com: WO 2002076926.
EXEMPLO 83: 3-(2-NITROFENOXI)PROPANONITRILA 83 A cianeto de sódio (0,398 g, 8,13 mmoles) em DMSO (29,0 ml,
409 mmoles) a 45°C foi adicionado brometo 82 (2,00 g, 8,13 mmoles) em uma porção, e a reação foi agitada por 4 horas a 70°C (Esquema 18). Então, a reação foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio, e concentradas. A eluição de cromatografia de gel de sílica 5 com hexanos e EtOAc forneceu a nitrila 83 em 43% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,62 – 7,55 (m, 1H), 7,19 – 7,13 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,6 Hz, 2H), de acordo com Vitale et al (1994) Anales de la Asociacion Quimica Argentina 82(1):19 a 23.
10 EXEMPLO 84: 3-(2-AMINOFENOXI)PROPANONITRILA 84 A paládio (0,00748 g, 0,0702 mmol) em um frasco de 50 ml com barra de agitação foi adicionado EtOAc (11,7 g, 133 mmoles) sob nitrogênio, e então nitrila 83 (0,675 g, 3,51 mmoles) foi adicionada (Esquema 18). O frasco foi equipado com um balão que contém hidrogênio, e a entrada de hidrogênio 15 foi removida. A reação foi agitada vigorosamente por 4 horas, e então foi filtrada com Celite®, e lavada com EtOAc. O produto 84 não exigiu purificação adicional, 98% de rendimento. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6,85 e 6,77 (m, 1H), 6,74 e 6,62 (m, 3H), 4,08 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,94 e 3,74 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H). LRMS m/z Calculado para C9H10N2O: 162,07931, encontrou: 20 163,1 [M+1].
EXEMPLO 85: (E/Z)-METIL 2-CLORO-2-(2-(2-(2- CIANOETOXI)FENIL)HIDRAZONO)ACETATO 85 A anilina 84 (1,65 g, 10,2 mmoles) em ácido acético (6,80 ml, 120 mmoles) e cloreto de hidrogênio 2M em água (13,59 ml), então nitreto de sódio 25 (1,0290 g, 14,914 mmoles) foi adicionado enquanto agita-se vigorosamente a 0°C (Esquema 18). Após 20 minutos, metil éster de 2-cloroacetoacetato (1,5317 g, 10,173 mmoles) foi adicionado por gotejamento por meio de uma seringa e a mistura foi amornada à RT por 5 horas. Então, a camada orgânica foi extraída duas vezes com 100 ml dietil éter e seca com sulfato de sódio, e concentrada. O produto cru 85 foi levado adiante para a próxima etapa. LRMS m/z Calculado para C12H12ClN3O3: 281,05672, encontrou: 282,1 [M+1].
EXEMPLO 86: METIL 4,5-DIIDROBENZO[B][1,2,4]TRIAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-2- 5 CARBOXILATO 86 A clorohidrazona 85 (2,87 g, 10,2 mmoles) em um frasco de 200 ml foi adicionado 1,4-dioxano (100 ml) e carbonato de prata (4,22 g, 15,3 mmoles) sob nitrogênio (Esquema 18). O frasco foi equipado com um condensador refluxado, e enrolado em folha de alumínio (para manter no 10 escuro). A seguir, a reação foi refluxada enquanto foi agitada por 4 horas.
Então, a reação foi filtrada, concentrada, e purificada através de cromatografia de gel de sílica para fornecer éster 86 em 7% de rendimento através de duas etapas. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,19 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,25 e 7,20 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 15 5,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,50 (t, J = 5,7 Hz, 2H). LRMS m/z Calculado para C12H11N3O3: 245,08004, encontrou: 246.1 [M+1].
EXEMPLO 87: 4,5-DIIDROBENZO[B][1,2,4]TRIAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-2- CARBOXAMIDA 87 Éster 86 (0,166 g, 0,677 mmol) foi dissolvido em 3:2:1 20 THF:MeOH:H2O (31,2 ml), tratado com hidróxido de lítio aquoso 4N (1,32 ml), e a mistura foi agitada por 30 minutos a 25°C (Esquema 18). A reação foi bruscamente arrefecida com HCl aquoso 1N (20 ml) e a solução foi extraída três vezes com 20 ml de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, e os produtos concentrados para render ácido 4,5- 25 diidrobenzo[b][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]oxazepin-2-carboxílico cru que foi levado adiante à etapa a seguir. LRMS m/z Calculado para C12H9N3O3: 231,06439, encontrou: 232,1 [M+1].
A ácido 4,5-diidrobenzo[b][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]oxazepin-2-
carboxílico cru (0,177 g) em DMF (1,55 ml, 20,0 mmoles) foi adicionado Hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (0,761 g, 2,00 mmoles) e 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol (0,339 g, 2,00 mmoles) (Esquema 18). A reação foi agitada vigorosamente, e à reação foi adicionado 5 cloreto de amônia (0,285 g, 5,34 mmoles). Então, N,N-diisopropiletilamina (0,465 ml, 2,67 mmoles) foi adicionado após 10 minutos. Após 3 horas a reação foi levada à secagem. O HPLC preparativo (acetonitrila / água) produziu amida 87 (0,0485 gramas, 31% através de duas etapas). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 10 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 4,0 Hz, 2H). LRMS m/z Calculado para C12H10N4O2: 230,08038, encontrou: 231,08 [M+1].
EXEMPLO 89: TERC-BUTIL 5-(9-FLUORO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPIN-2-IL)-1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-ILCARBAMATO 89 15 Etapa 1: 4-Fluoro-2-hidroxibenzaldeído (1,918 g, 0,01369 mol), etanodiol (1,884 ml, 0,04107 mol), hidróxido de amônia 14,8M em água (14 ml, 0,21 mol) e metanol (34 ml, 0,84 mol) foram combinados em um frasco de fundo redondo e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro em RT. Completo por 20 LCMS. Os produtos concentrados in vacuo e o produto sólido cru foram dissolvidos em 1M de HCl até que o pH foi ~8 com papel de pH. Foi extraído o produto com EtOAc, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado in vacuo novamente. Foi purificado por cromatografia rápida no ISCO 0% a 50% de EtOAc em heptanos e os produtos concentrados in vacuo 25 para render 5-fluoro-2-(1H-imidazol-2-il)fenol (0,92 g, 37,7% de rendimento).
Etapa 2: 5-fluoro-2-(1H-imidazol-2-il)fenol (0,90 g, 5,0 mmoles) foi dissolvido em DMF (40ml, 500 mmoles). Carbonato de césio (6,6 g, 20 mmoles) foi adicionado, seguido por 1,2-dibromoetano (1,7 ml, 20 mmoles) e aquecido a 90C com a coluna de condensação de vigreux anexada por 3 horas. Completo por LCMS. Foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada de produto aquoso foi acidificada para pH ~5 com HCl e extraída com 5 EtOAc. Os orgânicos combinados foram os produtos concentrados in vacuo e purificados por cromatografia rápida no ISCO de 0 a 50% de EtOAc em hexanos e os produtos concentrados in vacuo para render 9-fluoro-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,69 g, 67% de rendimento).
Etapa 3: 10 9-fluoro-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,69 g, 3,4 mmoles), NIS (2,83 g, 12,6 mmoles), e DMF em um frasco de fundo redondo e deixar que seja agitado por quatro dias. Foi diluído com EtOAc e particionado com bicarbonato de sódio sat. e água (50/50). A camada de produto aquoso foi extraída mais uma vez com EtOAc e os orgânicos 15 combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e os produtos concentrados in vacuo e purificado através de cromatografia rápida no ISCO de 0 a 40% de EtOAc em hexanos para render 9-fluoro-2,3-diiodo-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (1,25 g, 81% de rendimento).
Etapa 4: 20 9-fluoro-2,3-diiodo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (1,24 g, 2,74 mmoles) foi dissolvido em THF (25 ml, 310 mmoles) e resfriado a -78C em um banho com gelo/acetona seco. Foi adicionado 3,0M de brometo de etilmagnésio em éter (1,37 ml e deixou-se a reação amornar até -40C e agitar por 4 horas. Completo por LCMS. Foi diluído com 100 ml de cloreto de 25 amônia saturado e extraído com EtOAc. Foi seco sobre sulfato de magnésio, concentrado in vacuo e purificado através de cromatografia rápida no ISCO de 0 a 40% de EtOAc em hexanos para render 9-fluoro-2-iodo-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,794 g, 88% de rendimento).
Etapa 5: Um frasco de fundo redondo que contém 9-fluoro-2-iodo-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,794 g, 2,40 mmoles) foi purificado por completo com nitrogênio. Acetato de paládio (I) (27mg, 0,12 mmol) e 4,5- 5 bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (139 mg, 0,24 mmol) foi adicionado sequencialmente com mais purificação. Metanol (10 ml, 200 mmoles) e TEA (30 ml, 200 mmoles) purificado com nitrogênio foram adicionados e a mistura de reação foi purificada com monóxido de carbono por 5 minutos. Dois balões de monóxido de carbono foram anexados e a mistura de reação foi aquecida a 10 50C por 4,5 horas. A formação completa do metil éster foi confirmada por LCMS. A reação foi purificada com nitrogênio e concentrada in vacuo. Foi purificado o éster através de cromatografia rápida no ISCO de 0 a 50% de EtOAc em heptano e concentrado in vacuo. O éster foi dissolvido em THF (20 ml, 200 mmoles) e 1M de hidróxido de lítio foi adicionado (7,22 ml) e a reação 15 foi agitada por três dias. A hidrólise foi completa por LCMS. Ajustou-se para pH ~5 com 1M de HCl e extraído do produto com DCM e 5% de metanol para render ácido 9-fluoro-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2- carboxílico (0,386 g, 64.6% de rendimento).
Etapa 6: 20 Ácido 9-fluoro-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2- carboxílico suspenso (0,65 g, 2,6 mmoles) em DCM (15 ml, 230 mmoles) e adicionados 2,0M de cloreto de oxalila em DCM (2,0 ml) seguido por DMF (81 L) e como a reação ainda não estava na solução, tolueno foi adicionado (15 ml, 140 mmoles) e a mistura aquecida com a pistola de calor até que cerca de 25 metade foi dissolvida. Deixou-se que seja agitada por 30 minutos e concentrada in vacuo para obter o cloreto ácido. A mesma foi dissolvida em 20 ml de DCM e o intermediário foi adicionado (0,50 g, 2,6 mmoles) e TEA (1,1 ml, 7,8 mmoles) em DCM (50 ml, 800 mmoles). A mistura de reação foi agitada por
3 horas e a maior parte foi completa por LCMS. Adicionou-se água e foi extraída com DCM 3X. Lavou-se com salmoura, foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia rápida no ISCO de 0 a 50% de EtOAc em heptano para render intermediário 5 aciltioureia (0,20 g, 18% de rendimento).
Etapa 7: O intermediário aciltioureia (200 mg, 0,4 mmol) foi dissolvido em DMF (10 ml, 100 mmoles) e N,N-diisopropilamina (0,29 ml, 1,662 mmoles) foi adicionado seguido por cloridrato de isopropilhidrazina (68,92 mg, 0,62 mmol).
10 A reação foi agitada em RT de um dia para o outro. A reação completa foi confirmada por LCMS. Foi diluída com água e extraída com DCM 3 vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e os produtos concentrados in vacuo. O produto foi purificado através de cromatografia rápida no ISCO de 0 a 10% metanol em DCM para render 89 15 (200 mg, 100% de rendimento).
EXEMPLO 90: 10-FLUORO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-2- CARBOXAMIDA 90 Etapa 1: 4-fluoro-2-(1H-imidazol-2-il)fenol 5-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (5,0 g, 36 mmoles), etanodiol (4,912 20 ml, 107 mmoles), 14,8M de hidróxido de amônia em água (40 ml, 600 mmoles), e metanol (90 ml, 2000 mmoles) foram combinados em um frasco de fundo redondo e deixa-se que seja agitado em RT de um dia para o outro. A reação completa foi confirmada por LCMS. Foi concentrada in vacuo e adicionada com 1M de HCL até que o pH foi ~8. Foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, 25 seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. Foi purificada através de cromatografia rápida de 0 a 50% de EtOAc em heptano para render 4- fluoro-2-(1H-imidazol-2-il)fenol (2,24 g, 35% de rendimento).
Etapa 2:
4-fluoro-2-(1H-imidazol-2-il)fenol foi convertida em 90.
EXEMPLO 91: 2-BROMO-1-(2-ISOPROPIL-5-METIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL)-ETANONA 91 Etapa 1: 5 Hidrazida de ácido acético (100 g, 1,35 mol) foi suspensa em acetona (991 ml, 13,5 mol) e ciclohexano (1,5 l). A mistura de reação foi aquecida a 55°C por 16 horas, durante as quais os sólidos foram dissolvidos para render a solução incolor. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para render isopropilidenohidrazida de ácido acético como um sólido branco 10 (153 g, 100%). 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,25 (1H, br s), 2,26 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1,83 (3H, s) Etapa 2: A uma solução de isopropilidenohidrazida de ácido acético (153 g, 1,35 mol) em IMS (1,5 l) foi adicionado óxido de platina (0,66 g) e a mistura de 15 reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em RT até que 1H NMR mostrou o consumo completo de isopropilidenohidrazida de ácido acético (~48h). A mistura de reação foi filtrada em um tamponador de Celite® e o filtrado os produtos concentrados in vacuo para render N’-isopropilhidrazina de ácido acético como um óleo incolor que se cristalizou durante o repouso (154,6 20 g). 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 3,12 (1H, sept, J = 6,3 Hz), 1,96 (3H, s), 1,04 (6H, d, J = 6,3 Hz).
Etapa 3: A uma solução de tiooxamato de etila (29,6 g, 0,22 mol) em DCM (260 ml) em RT foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxônio (34,5 g, 0,23 25 mol) e a mistura foi agitada em RT por 2 horas. Durante este tempo a cor amarela desbotou e um precipitado espesso branco foi formado. N’- isopropilhidrazina de ácido acético (27,1 g, 0,23 mol) e TEA (30,9 ml, 0,22 mol) foram adicionados como uma solução em DCM (75 ml) o que faz com que o precipitado se dissolva. A mistura de reação foi agitada em refluxo por 5 horas, e então em RT por 10 horas. A mistura de reação foi lavada com água, e a camada de produto aquoso extraída com DCM (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO 4) e os 5 produtos concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 100% de EtOAc em ciclohexano) para render etil éster de ácido 2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico como um óleo amarelo-pálido que se cristalizou durante o repouso (15,6 g, 32%). 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 5,49 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4,45 (2H, t, J = 10 7,2 Hz), 2,43 (3H, s), 1,50 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Etapa 4: A uma solução de etil éster de ácido 2-isopropil-5-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-carboxílico (12,09 g, 61,3 mmoles) e dibromometano (8,63 ml, 122,6 mmoles) em THF (500 ml) a -78°C foi adicionado metil lítio (40,9 ml, 15 122,6 mmoles, 3M de solução em dietoximetano) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 15 minutos. Ácido acético (3 ml) foi adicionado e a mistura de reação deixada amornar à RT. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 30 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO 4) e os produtos 20 concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 100% de EtOAc em ciclohexano) para render 91 como um óleo incolor que se cristalizou durante o repouso (11,26 g, 75%). 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 5,41 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 4,67 (2H, s), 2,44 (3H, s), 1,49 (6H, d, J = 6,6 Hz).
25 EXEMPLO 92: 2-(2-ISOPROPIL-5-METIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL)-4,5-DIIDRO-6-OXA- 1,3A,9-TRIAZA-BENZO[E]AZULEN-8-OL 92 Etapa 1: 4-Cloro-5-iodo-piridin-2-ilamina A uma solução de 2-amino-4-cloropiridina (150 g, 0,78 mol) em
DMF (1,5 l) foi adicionado NIS (341 g, 1,52 mol) e a mistura de reação foi agitada em RT por 18 horas antes de ser concentrada in vacuo em 300 ml de volume. O resíduo resultante foi vertido em 10% de solução de tiossulfato de sódio aquosa (1,2 l), agitada por 15 minutos e o precipitado formado foi 5 coletado por filtração, lavado com água e então seco a 35oC in vacuo para render o composto titular como um sólido marrom-pálido (185 g, 62%). 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,33 (1 H, s), 6,68 (1 H, s), 4,52 (2 H, s).
Etapa 2: 4-Cloro-5-iodo-2-metoxi-piridina A uma solução de 4-cloro-5-iodo-piridin-2-ilamina (64,2 g, 0,25 10 mol) em metanol (1,1 l) e TFA (93,7 ml, 1,26 mol) foi adicionado nitreto de terc- butila (150 ml, 1,26 mol) de modo a manter a temperatura menor do que 3°C. A mistura resultante foi agitada em RT por 1 hora e então deixada amornar à RT e agitada por 16 horas. A reação foi bruscamente arrefecida através da adição cuidadosa de água e então concentrada in vacuo a ¼ de volume. O resíduo 15 resultante foi tratado com água (1 l) e o precipitado formado foi coletado por filtração e secos in vacuo a 35°C para render o composto titular (62,3 g, 92%).
Contém 16% de impureza. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d₆) δ: 8,56 (1 H, s), 7,20 (1 H, s), 3,86 (3 H, s).
Etapa 3: 4-Cloro-6-metoxi-nicotinonitrila 20 Uma suspensão de 4-cloro-5-iodo-2-metoxi-piridina (30,5 g, 0,11 mol), cianeto de zinco (II) (7,97 g, 68 mmoles), Pd(PPh 3)4 (6,56 g, 5,66 mmoles) e DMF (450 ml) foi degaseificada e então aquecida a 120oC por 1 hora antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi tratado com água e então extraído com DCM, o extrato orgânico foi seco (MgSO 4), filtrado, e então os 25 produtos concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi cristalizado a partir de DCM para render o composto titular (10,1 g, 54%). Os licores-mãe foram os produtos concentrados in vacuo e o resíduo submetido à cromatografia rápida (SiO2 gradiente de 0 a 100% de EtOAc em ciclohexano) então à cristalização a partir de ciclohexano para render o composto titular adicional (5,16 g, 28%, 82% total). 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,45 (1 H, s), 6,90 (1 H, s), 4,01 (3 H, s).
Etapa 4: cloridrato de 4-Cloro-6-metoxi-nicotinamidina 5 A uma solução de 4-cloro-6-metoxi-nicotinonitrila (10,1 g, 59,7 mmoles) em THF (300 ml) a -78oC foi adicionado LiHMDS (65,7 ml) por gotejamento e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos antes de ser deixada para amornar à RT e agitação por 1 hora adicional. A reação foi bruscamente arrefecida através da adição de 1N de HCl (a pH ~1) e então 10 extraída três vezes com EtOAc. A camada de produto aquoso foi concentrada in vacuo para render um sólido marrom que foi azeotropado com tolueno para render o composto titular como um sólido castanho-amarelado. Mistura-se com cloreto de amônia, 72% de composto titular em peso. (15,2 g, 83%). ¹H NMR 400MHz (DMSO-d₆) δ: 9,68 (4 H, d, J = 15,79 Hz), 8,46 (1 H, s), 7,47 (5 H, t, J 15 = 50,66 Hz), 7,27 (1 H, s), 3,95 (3 H, s).
Etapa 5: 4-Cloro-5-[4-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-1H- imidazol-2-il]-2-metóxi-piridina Uma suspensão de 4-cloro-6-metóxi-nicotinamidina cloridrato (18,4 mmoles) e bicabornato de potássio (7,37 g, 73,6 mmoles) em THF (42 ml) 20 e água (8,5 ml) foi aquecida em refluxo e tratada com uma solução de 91 (4,53 g, 18,4 mmoles) em THF (14 ml) adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 18 horas antes da remoção de solvente volátil in vacuo. A suspensão resultante foi filtrada e o resíduo lavado com água então submetido à secagem para obter o composto titular como um sólido 25 marrom (5,91 g, 97%). LCMS: RT = 2,68 min, [M+H]+ = 333/335, 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 10,41 (1 H, s), 9,02 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 6,87 (1 H, s), 5,91 (1 H, m), 4,00 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 1,55 (6 H, d, J = 6,71 Hz).
Etapa 6: 2-[2-(4-Cloro-6-metóxi-piridina-3-il)-4-(2-isopropil-5-metil-
2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazol-1-il]-etanol Uma suspensão de 4-cloro-5-[4-(2-isopropil-5-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-1H-imidazol-2-il]-2-metóxi-piridina (5,9 g, 17,7 mmoles) em tolueno (20 ml) foi tratada com carbonato de etileno (50 ml) e aquecida em 5 130°C por 2,5 horas. A mistura de reação resfriada foi concentrada in vacuo e então diluída com DCM e passada através de uma placa de eluição de sílica com DCM, então 20% de metanol em DCM. Frações metanólicas foram combinadas e concentradas in vacuo e o resíduo resultante submetido a recristalização a partir de acetonitrila para obter o composto titular como 10 um sólido castanho-amarelado pálido (2,27 g, 34%). LCMS:RT= 2,53 min [M+H]+ = 377/379, 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,25 (1H, s), 8,05 (1H, s), 6,92 (1H, s), 5,82 e 5,80 (1H, m), 4,00 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 4,92 Hz), 3,88 (2H, t, J = 4,92 Hz), 2,38 (3H, s), 1,48 (6H, d, J = 6,63 Hz).
Etapa 7: 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-metóxi- 15 4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno Uma solução de 2-[2-(4-cloro-6-metóxi-piridina-3-il)-4-(2- isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazol-1-il]-etanol (2,25 g, 5,97 mmoles) em DMF (30 ml) foi resfriada a 0°C e tratada com hidreto de sódio (239 mg, 5,97 mmoles), a mistura de reação agitada em 0°C por 30 minutos 20 então deixada para esquentar a RT e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada novamente a 0°C e tratada com água (400 ml), o produto precipitado filtrado e lavado com água então submetido a secagem in vacuo para obter o composto titular como um sólido branco (1,02 g, 50%).
LCMSRT= 2,68 min, [M+H]+= 341. ¹HNMR 400MHz (DMSO-d₆) δ: 9,15 (1 H, 25 s), 7,87 (1 H, s), 6,42 (1 H, s), 5,84 (1 H, m), 4,57 e 4,56 (4 H, m), 3,89 (3 H, s), 2,25 (3 H, s), 1,46 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Etapa 8: Uma solução de 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-
metóxi-4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (1,0 g, 2,97 mmoles) em 48% de HBr aquoso (5 ml) e ácido acético (5 ml) foi aquecida em 80°C por 7,5 horas antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi suspenso em água (10 ml) e pH ajustado para ~6 usando NaOH aquoso 5N.
5 O precipitado formado foi filtrado, lavado com água e então submetido a secagem in vacuo para obter o 92 como um sólido branco (1,01 g, 100%).
LCMSRT= 2,01 min, [M+H] += 327. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d₆) δ: 8,42 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 5,85 (1 H, s), 5,69 e 5,65 (1 H, m), 4,55-4,54 (2 H, m), 4,50 e 4,46 (2 H, m), 2,27 (3 H, s), 1,44 (6 H, d, J = 6,59 Hz).
10 EXEMPLO 93: 2-(2-ISOPROPIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL)-4,5-DIIDRO-6-OXA-1,3A,9- TRIAZA -BENZO[E ]AZULEN-8-OL 93 Etapa 1: 4-Cloro-5-[4-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-1H- imidazol-2-il]-2-metóxi-piridina Uma suspensão de cloridrato de 4-cloro-6-metóxi- 15 nicotinamidina (50,9 mmoles) e bicabornato de potássio (20,4 g, 202,5 mmoles) em THF (128 ml) e água (21 ml) foi aquecida em refluxo e tratada com uma solução de 2-cloro-1-(2-isopropil--2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etanona (9,55 g, 50,9 mmoles) em THF (25 ml) adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 24 horas antes da remoção de 20 solvente volátil in vacuo. O resíduo resultante foi diluído em água e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4), tratados com carvão vegetal (15 g), filtrados e concentrados in vacuo para obter um sólido. O sólido foi triturado com 10% de éter dietílico em pentano então submetido a secagem em 50°C in vacuo para obter o 25 composto titular como um sólido marrom pálido (8,74 g, 54%). LCMS RT= 2,86 min, [M+H]+= 319/321, 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 9,03 (1 H, s), 7,89 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,26 (1 H, s) 6,88 (1 H, s), 4,01 (3 H, s), 1,58 (6 H, d, J = 6,63 Hz).
Etapa 2: 2-[2-(4-Cloro-6-metóxi-piridina-3-il)-4-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-imidazol-1-il]-etanol Para carbonato de etileno aquecido (34 g) foi adicionado 4- cloro-5-[4-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-1H-imidazol-2-il]-2-metóxi- 5 piridina (8,74 g, 27,4 mmoles) e a mistura aquecida em 130°C por 3 horas. A mistura de reação resfriada foi diluída com DCM e carregada sobre sílica (150 g). A sílica foi lavada com DCM e então 5% de metanol em DCM.
Frações metanólicas foram combinadas e concentradas in vacuo para obter o composto titular como uma espuma marrom (7,52 g, 75%). LCMS RT= 10 2,65, [M+H]+= 363/365, 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,27 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 6,93 (1 H, s), 5,98-5,82 (1 H, m), 4,00 (5 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 5,11 Hz), 1,51 (6 H, d, J = 6,62 Hz).
Etapa 3: 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-metóxi-4,5-diidro- 6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno 15 Uma solução de 2-[2-(4-cloro-6-metóxi-piridina-3-il)-4-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazol-1-il]-etanol (7,52 g, 20,7 mmoles) em DMF (100 ml) foi resfriada a 0°C e tratada com hidreto de sódio (804 mg, 20,1 mmoles), a mistura de reação agitada em 0°C por 10 minutos então deixada para esquentar a RT e agitada por 72 horas. Hidreto de sódio 20 adicional (150 mg) foi adicionado e teve agitação contínua até nenhum material de partida ficar antes da remoção de solvente in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a solução resultante lavada três vezes com salmoura saturada e então submetido a secagem (Na 2SO4), filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi triturado em pentano/éter 25 dietílico (5:1) para obter o composto titular como um sólido marrom (5,38 g, 79%). LCMS RT= 2,86, [M+H]+= 327. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 9,35 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 6,37 (1 H, s), 6,03 e 6,02 (1 H, m), 4,54 e 4,53 (2 H, m), 4,53-4,33 (2 H, m), 3,99 (3 H, s), 1,57 (6 H, d, J = 6,63 Hz).
Etapa 4: Uma solução de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-metóxi- 4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (1,0 g, 2,97 mmoles) em ácido acético (40 ml) foi tratada com 48% de HBr aquoso (37,7 ml) e 5 aquecida em 80°C por 5 horas antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi suspenso em água (60 ml) e pH ajustado para ~6 com o uso de NaOH aquoso 5N. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água e então submetido a secagem in vacuo. O sólido resultante foi triturado em acetona para obter o 93 como um sólido bege (3,58 g, 69%). LCMS RT= 10 2,04 min, [M+H]+= 313. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d₆) δ: 8,42 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 5,84 (1 H, s), 5,78 (1 H, m), 4,71 e 4,30 (4 H, m), 1,45 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
EXEMPLO 94: 2-(2-ISOPROPIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL)-8-PIPERIDINA-4-IL-4,5- DIIDRO-6-OXA -1,3 A,9-TRIAZA-BENZO[E]AZULENO CLORIDRATO 94 15 Etapa 1: Éster de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro- 6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-il de ácido trifluoro-metanosulfônico Uma suspensão de 93 (238 mg, 0,76 mmol) em DMF (2,2 ml) foi tratada com hidreto de sódio (65% de dispersão em óleo mineral, 34 mg, 0,91 mmol), a mistura de reação aquecida em 40°C por 1,5 h então resfriada 20 a RT. Benzenobis(trifluorometano) sulfonamida (327 mg, 0,91 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada em RT por 24 horas antes de ser diluída com EtOAc (60 ml) e lavada com salmoura (4 x 20 ml). A solução resultante foi submetida a secagem (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo para obter um sólido que foi triturado em éter dietílico para obter éster de 2- 25 (2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza- benzo[e]azulen-8-il de ácido trifluoro-metanosulfônico como um sólido branco (44 mg). Os licores-mãe de trituração foram concentrados in vacuo, o resíduo resultante recristalizado a partir de metanol para obter composto adicional (39 mg, 25% total). LCMS RT= 3,27 min, [M+H]+= 445, ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,32 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 7,93 (1 H, s), 7,36 (1 H, s), 5,89 (1 H, m), 4,74 (2 H, m), 4,63 (2 H, m), 1,48 (6 H, d, J = 6,58 Hz).
Etapa 2: 5 A uma mistura de éster de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-il de ácido trifluoro- metanosulfônico (83 mg, 0,19 mmol) e carbonato de sódio aquoso 2N (600 l) em DMF (1,2 ml) foi adicionado paládio bis(dibenzilidenoacetona) (6 mg, 0,01 mmol), trifenilfosfina (4 mg, 0,015 mmol) e éster terc-butílico de ácido 10 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-piridina-1- carboxílico (75 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi degaseificada e então aquecida em 90°C sob uma atmosfera de argônio por 2 horas antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi particionado entre EtOAc e água, o extraído aquoso com EtOAc (x 3) e os extratos orgânicos 15 combinados submetidos a secagem (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 10% de metanol em EtOAc) para obter éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza- benzo[e]azulen-8-il]-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico como um sólido 20 branco (41 mg, 45%). LCMS ( *) RT= 3,24 min, [M+H]+= 478. 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 9,65 (1 H, s), 7,94 (1 H, s), 7,89 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 6,84 (1 H, s), 4,60 (2 H, s), 4,50 (2 H, s), 4,18 (2 H, s), 3,67 (2 H, s), 2,62 (2H, s), 1,59 (6 H, d, J = 6,62 Hz), 1,50 (9 H, s).
Etapa 3: 25 Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6- diidro-2H-piridina-1-carboxílico (89 mg, 0,19 mmol) em IMS (10 ml) foi tratada com óxido de platina (10 mg), a mistura de reação degaseificada foi agitada em RT sob uma atmosfera de hidrogênio por 72 horas. Óxido de platina adicional (10 mg) foi adicionado e teve agitação contínua em RT por 18 horas antes de filtrar através de Celite® e concentrar in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 5% 5 de metanol em DCM) para obter éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-il]- piperidina-1-carboxílico (58 g, 64%). LCMS ( *) RT= 2.72, [M+H]+= 480.
Etapa 4: Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil- 10 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-il]- piperidina-1-carboxílico (58 mg, 0,12 mmol) em DCM (0,5 ml) e metanol (0,3 ml) foi tratada com 4M HCl em dioxano (0,8 ml) e a mistura de reação agitada em RT por 1,5 h antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi triturado com éter dietílico para obter o 94 (66 mg, 100%).
15 LCMS RT= 1,68 min, [M+H]+= 380.
EXEMPLO 102: 2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D ][1,4]OXAZEPINA-10-CARBOXAMIDA 102 Cloreto de oxalito em DCM (2,00 M, 3,0 ml) foi adicionado a uma suspensão de 31 (112 mg, 0,178 mmol) em 30 ml de DCM. Quantidade 20 catalítica de DMF (1,0 l, 0,013 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 2 horas. A mistura foi filtrada, o líquido filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo submetido a secagem em alto vácuo por 1 hora. O resíduo acima foi dissolvido em N,N-dimetil-acetamida (3,0 ml, 32 mmoles) e saturado com amônia gasosa. A mistura foi agitada por 20 minutos, concentrada in vacuo, 25 dissolvida em metanol aquoso e submetida a purificação HPLC de RP.
Rendimento de 18,5 mg (26%), MS: 407,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,26 (d, J = 2,2, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 e 7,51 (m, 6H), 7,29 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,5, 1H).
EXEMPLO 103: 2-(1-(2,4-DIFLUOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-8-BROMO-4,5- DIIDROBENZO-2H-OXEPINO [4,5-D]PIRAZOL 103 Uma solução de 2,4-difluorofenil hidrazina (20 g, 0,14 mol) em formamida (60 ml) foi aquecida em 120°C por 18 horas. A mistura de reação 5 resfriada foi diluída com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e EtOAc formando uma emulsão. A emulsão foi filtrada através de Celite®, o aquoso extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo e o sólido resultante submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 100% de 10 EtOAc em ciclohexano) para obter o 1-(2,4-difluoro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol como um sólido branco (15,7 g, 62%), ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,60 (1 H, d, J = 2,83 Hz), 8,12 (1 H, s), 7,91 e 7,83 (1 H, m), 7,10 e 7,04 (2 H, m).
Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 1-(2,4-difluoro- fenil)-1H-[1,2,4]triazol (15,7 g, 86,7 mmoles) em THF (300 ml) em -78°C foi 15 tratada com n-butil lítio (38 ml, 2,5 M, 95,3 mmoles) por gotejamento. Após agitar por 1,5 horas, uma solução de hexacloroetano (22,6 g, 95,3 mmoles) em THF (30 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação resultante foi agitada por 1,5 horas antes de deixar esquentar a RT e arrefecer com água. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com EtOAc, os extratos 20 orgânicos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo para obter um óleo que foi cristalizado em repouso. O sólido foi recristalizado a partir de ciclohexano para obter 5-cloro-1-(2,4- difluoro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (12,4 g, 66%). ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,04 (1 H, s), 7,51 e 7,43 (1 H, m), 7,10 e 7,04 (2 H, m).
25 A uma solução de 50 (2,12 g, 7,99 mmoles) e 5-cloro-1-(2,4- difluoro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (2,58 g, 12,0 mmoles) em THF (10 ml) foi adicionado carbonato de césio (3,9 g, 12,0 mmoles) e a mistura de reação aquecida em 180°C por 60 minutos com o uso de irradiação de micro-ondas. A mistura de reação resfriada foi diluída com água e extraída com EtOAc, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, então submetidos a secagem (MgSO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi triturado em ciclohexano quente para obter o 103 (1,62 g, 46%). ¹H NMR 5 (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,45 (s, 1 H); 8,30 (s, 1 H); 7,84 e 7,77 (m, 1 H); 7,66 e 7,58 (m, 1 H); 7,37 e 7,30 (m, 1 H); 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,13 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H); 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,06 (t, J = 5,0 Hz, 2 H).
EXEMPLO 104: 2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 10 DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-9-CARBOXAMIDA 104 Seguindo o procedimento para o 243, ácido 2-(1-(2-clorofenil)-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxílico, cloreto de amônio, HATU, diisopropiletilamina e DMF foram reagidos para obter o 104. Rendimento de 51%. MS: 407,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,21 (s, 15 1H), 7,99 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,0, 1H), 7,69 e 7,54 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,44 e 7,36 (m, 2H), 4,48 (d, J = 7,6, 4H) EXEMPLO 105: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-8-(PIRAZOL-4-IL)-4,5- DIIDROBENZO-2H-OXEPINO[4,5-D]PIRAZOL 105 8-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6-oxa- 20 1,2-diaza-benzo[e]azuleno (53 mg, 0,14 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (36 mg, 0,18 mmol), tris(dibenzilidineacetona) di-paládio (0) (2,2 mg, 1,7 % em mol), 2,4',6'- diisopropil-1,1'-bifenil-2-ildiciclohexilfosfina (5,3 mg, 9 % em mol) e K3PO4 (89 mg, 0,42 mmol) foram combinados em um vaso de reação, a atmosfera 25 evacuada e retropreechida com nitrogênio. Dioxano (1 ml) e água (0,1 ml) foram adicionados e a mistura de reação aquecida em refluxo por 18 horas. 4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol adicional (36 mg, 0,18 mmol), tris(dibenzilidineacetona) di-paládio (0) (2,2 mg, 1,7 % em mol), e
2,4',6'-diisopropil-1,1'-bifenil-2-ildiciclohexilfosfina (5,3 mg, 9 % em mol) foram adicionados e aquecidos continuamente por 18 horas adicionais. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, decantada e então concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 10 5 a 60% de EtOAc em ciclohexano) para obter o 105 como um sólido branco (12 mg, 24%). ¹H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 7,90 (s, 2 H); 7,80 (s, 1 H); 7,30 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 5,73 e 5,59 (m, 1 H); 4,42 e 4,35 (m, 2 H); 3,20 e 3,13 (m, 2 H); 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). 1 próton permutável não observado. LCMS (Método 10 D*): RT = 9,48 min, M+H+ = 362.
EXEMPLO 106: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-8-BROMO-4,5- DIIDROBENZO-2H-OXEPINO-[4,5-D]PIRAZOL 106 Etapa 1: 1-Isopropil-1H-[1,2,4]triazol Uma solução de isopropil hidrazina cloridrato (60 g, 0,54 mmol) 15 em formamida (270 ml) foi aquecida em 130°C por 3 dias. A solução resfriada foi diluída com salmoura saturada (700 ml) e extraída com EtOAc (4 x 1 l). Os orgânicos combinados foram submetidos a secagem (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo para obter um óleo. O óleo foi submetido a destilação sob pressão reduzida (0,0025 Mpa (25 mbar) de bp de 85 a 90°C) para obter 20 o 1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol como um óleo incolor (54 g, 90%). ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,10 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 4,63 e 4,50 (1 H, m), 1,56 (6 H, d, J = 6,69 Hz).
Etapa 2: 5-Cloro-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol Sob uma atmosfera de nitrogênio, uma solução de 1-isopropil- 25 1H-[1,2,4]triazol (19 mmoles) em THF (50 ml) em -78°C foi tratada com n-butil lítio (11,4 ml, 2,5 M, 28,5 mmoles) por gotejamento que obtém uma suspensão amarelo-creme. N-butil lítio adicional (3,8 ml, 2,5 M, 9,5 mmoles) foi adicionado após 1 hora e teve agitação contínua por 1,5 horas adicionais.
1,1,2-triclorotrifluoroetano (4,57 ml, 38 mmoles) foi adicionado por gotejamento obtendo uma solução marrom-escuro. A mistura de reação resultante foi agitada por 15 minutos antes de ser arrefecida pela adição de NaHCO3 aquoso saturado (20 ml) e então deixada para esquentar a RT. A 5 mistura resultante foi extraída duas vezes com éter dietílico, os extratos orgânicos combinados submetidos a secagem (Na 2SO4), filtrados e concentrados in vacuo para obter 5-cloro-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol como um óleo escuro (3,9 g) que foi usado na etapa subsequente sem purificação adicional. ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 7,85 (1H, s), 4,73 e 4,63 (1 H, m), 1,54 e 10 1,46 (6 H, m).
Uma suspensão resfriada com gelo de hidreto de sódio (60% de dispersão 1,09 g, 38 mmoles) foi tratada em porções com 50 (3,6 g, 13,6 mmoles) que obtém uma suspensão vermelho-profundo. 5-Cloro-1-isopropil- 1H-[1,2,4]triazol (19 mmoles) foi adicionado e a mistura aquecida em 80°C 15 sob nitrogênio por 72 horas. A mistura de reação resfriada foi arrefecida com água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram submetidos a secagem (Na 2SO4), filtrados e então concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 15% EtOAc em ciclohexano). Frações apropriadas foram 20 combinadas e recristalizadas a partir de metanol e ciclohexano/ EtOAc para obter o 106 como um sólido castanho-amarelado (789 mg, 16%). ¹H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,15 e 8,11 (m, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 7,80 (s, 1 H); 7,28 e 7,23 (m, 2 H); 5,65 e 5,53 (m, 1 H); 4,38 e 4,31 (m, 2 H); 3,18 e 3,10 (m, 2 H); 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
25 EXEMPLO 107: 2-(1-(2,4-DIFLUOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO-2H-OXEPINO[4,5-D]PIRAZOL -8-CARBOXAMIDA 107 A uma suspensão de 8-bromo-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (80 mg, 0,18 mmol), cloridrato de hidroxilamina (25 mg, 0,36 mmol), molibdênio hexacarbonil (24 mg, 0,09 mmol), tetrafluoro-borato de tri-terc-butilfosfina (5 mg, 10 % em mol), trans-di-µ-acetatobis[2-(di-o-tolilfosfina)benzil]di-paládio(II) (8,4 mg, 5 % em mol) em dioxano (4 ml) foram adicionadas 1,8- 5 diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (27 µl, 0,18 mmol) e DIPEA (62 µl, 0,36 mmol).
A mistura de reação foi aquecida em 150°C sob irradiação de micro-ondas por 30 minutos, e diluída em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, a solução de bicabornato de sódio aquoso saturado seguido por salmoura, submetida a secagem (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante 10 foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, de 20 a 90% de EtOAc em ciclohexano) para obter um sólido, que foi recristalizado a partir de metanol para obter o 107 como um sólido branco (17 mg, 23%). ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,48 (s, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 7,98 (s, 1 H); 7,87 e 7,79 (m, 1 H); 7,69 e 7,61 (m, 1 H); 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H); 15 7,40 e 7,32 (m, 3 H); 4,27 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,09 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), LCMS (Método D*): RT = 8,72 min, M+H+ = 409.
EXEMPLO 108: 2-(4-ISOPROPIL-4H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(PIRAZOL-4IL)-4,5- DIIDROBENZO-2H-OXEPINO[4,5-D]PIRAZOL 108 Uma suspensão de 58 (78 mg, 0,21 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- 20 (1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (61 mg, 0,31 mmol),tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (24 mg, 0,021 mmol) e carbonato de sódio (45 mg, 0,42 mmol) em acetonitrila (6 ml) e água (3 ml) sob nitrogênio foi aquecida em 140°C por 25 minutos com o uso de irradiação de micro- ondas. A mistura de reação foi diluída em EtOAc e água, a camada orgânica 25 foi isolada e lavada com salmoura, submetida a secagem (Na 2SO4), concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 50 % EtOAc em ciclohexano) seguido por recristalização a partir de acetonitrila e trituração em pentano para proporcionar 108 como um sólido esbranquiçado (16 mg, 20%). (67261) ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ12,91 (s, 1 H); 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 8,32 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,97 (s, 2 H); 7,52 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H); 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 5,41 e 5,26 (m, 1 H); 4,35 e 4,26 (m, 2 H); 3,17 e 3,08 (m, 2 H); 5 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), LCMS: RT = 9,38 min, M+H+ = 362.
EXEMPLO 109: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO [1,2-D]-[1,4]OXAZEPINA-10-CARBOXAMIDA 109 A uma solução de ácido 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxílico (0,170 g, 0,000501 10 mol) dissolvida em DMF (7,84 ml, 0,101 mol) e tratada sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (0,524 ml, 0,00300 mol) cloreto de amônio (0,107 g, 0,00200 mol) e então N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio hexafluorofosfato (0,228 g, 0,000601 mol). A reação foi agitada em RT de um dia para o outro. A reação foi arrefecida com bicarbonato de sódio saturado e 15 então extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram submetidas a secagem (Na2SO4) e concentradas in vacuo para obter o 109 purificado em HPLC oposto. MS: (ESI+) = 339,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,82 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,56 (s, 4H), 1,49 (d, J = 6,6 20 Hz, 6H).
EXEMPLO 110: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-N-METIL-4,5- DIIDROBENZO-2H-OXEPINO[4,5-D]PIRAZOL -9-CARBOXAMIDA 110 Reagiu-se 58 com N,O-dimetilcloridrato de hidroxilamina para obter o 110 como um sólido branco (29 mg, 31%). ¹H NMR (DMSO-d6, 400 25 MHz): δ 8,75 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 8,44 e 8,38 (m, 1 H); 8,33 (s, 1 H); 8,05 (d, J = 0,6 Hz, 1 H); 7,73 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H);; 5,31 e 5,21 (m, 1 H); 4,35 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,13 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 2,78 (d, J = 4,5 Hz, 3 H); 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LCMS (Método D*): RT = 8,24 min,
M+H+ = 353.
EXEMPLO 111: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-N-(2-HIDROXIETIL)-4,5- DIIDROBENZO-2H-OXEPINO[4,5-D]PIRAZOL-9-CARBOXAMIDA 111 Seguindo o procedimento para o 107, o 58 foi reagido com 5 etanolamina para obter o 111 como um sólido branco (23 mg, 22%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (d, J = 2,29 Hz, 1 H); 8,35 (t, J = 5,57 Hz, 1 H); 8,29 (s, 1 H); 8,00 (d, J = 0,60 Hz, 1 H); 7,71 (dd, J = 8,51, 2,33 Hz, 1 H); 7,06 (d, J = 8,49 Hz, 1 H); 5,29 e 5,21 (m, 1 H); 4,65 (t, J = 5,60 Hz, 1 H); 4,30 (t, J = 4,98 Hz, 2 H); 3,47 (q, J = 5,99 Hz, 2 H); 3,28 (t, J = 4,93 Hz, 2 H); 3,09 (t, J = 10 4,98 Hz, 2 H); 1,46 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), LCMS RT = 7,41 min, M+H+ = 383.
EXEMPLO 112: (2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10-IL)(S-DIOXOTIOMORFOLINO) METANONA 112 Seguindo o procedimento para o 116, ácido 2-(2-isopropil-2H- 15 [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico foi reagido com dióxido de tiomorfolina para obter o 112. ¹H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 8,04 (d, J = 0,6 Hz, 1 H); 7,50 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H); 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 5,67 e 5,54 (m, 1 H); 4,57 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,35 e 3,26 (br m, 8H); 3,24 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 1,48 (d, J = 6,6 20 Hz, 6 H), LCMS: RT =8,24 min, M+H+ = 457.
EXEMPLO 113: (4-(2-HIDROXIPROPAN-2-IL)PIPERIDINA-1-IL)(2-(1-ISOPROPIL-1H- 1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10- IL)METANONA 113 Seguindo o procedimento para o 109, o ácido 2-(1-isopropil-1H- 25 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxílico e 2-(piperidina-4-il)propan-2-ol obteve o 113. MS: (ESI+) = 465,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 e 5,69 (m, 1H), 4,56 (s, 4H), 4,15
(s, 1H), 1,75 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 7H), 1,19 (dd, J = 23,3, 11,1 Hz, 2H), 1,05 (s, 7H).
EXEMPLO 114: 9-(1-ISOPROPIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-6,7-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,2-B][1,4]OXAZEPINA-3-CARBOXAMIDA 114 5 Uma mistura de 17 mg (0,05 mmol) de 12, 30 mg, (0,061mmol) de HATU e 0,022 ml (0,155 mmol) de TEA em 2 ml de DMF foi agitada por 10 minutos. Amônia (gás) foi borbulhada através da mistura por 5 minutos. A mistura foi agitada for 1 hora, concentrada in vacuo e particionada entre EtOAc e HCl aquoso de 0,01 N. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo 10 purificado em 4 g de coluna de sílica que elui com de 7 a 8% de metanol em DCM para obter o 114. Rendimento de 2,4 mg. MS(ESI+) 339,2, 1H NMR (400 MHz, CH3OH+D2O) δ 8,70 (d, J = 1,8, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,8, 1H), 7,52 (s,1H), 6,48 (d, J = 1,6, 1H), 5,16 (dd, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,56 (t, J = 5,1, 2H), 3,52 e 3,45 (m, 2H), 1,49 (d, J= 6,6, 6H).
15 EXEMPLO 115: 2-(1-ISOPROPIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPINA-10-CARBOXAMIDA 115.
Seguindo o procedimento no Exemplo 51, o 14 foi acoplado com amônia para obter o 115. MS(ESI+): 338,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,94 (d, J = 2,2, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 2,2, 1H), 7,69 (s,1H), 7,44 (d, J = 20 1,4, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,5, 1H), 6,40 (d, J = 1,7, 1H), 5,34 (dt, J = 13,0, 6,4,1H), 4,52 (dd, J = 11,0, 5,6, 4H), 1,44 (d, J = 6,6, 6H).
EXEMPLO 116: N-(2-HIDRÓXI-2-METILPROPIL)-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5- IL)-4,5-DIIDROBENZO[B]PIRAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPINA-9-CARBOXAMIDA 116 Ácido 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b- 25 diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico (0,2 g, 0,59 mmol) foi suspenso em DMF (5 ml) e DIPEA (0,21 ml, 1,2 mmoles) adicionado. A solução resultante foi tratada com HATU (0,23 g, 0,6 mmol) e HOBT (81 mg, 0,6 mmol) antes da adição de 1-amino-2-metil-propan-2-ol (52,5 mg, 0,59 mmol) e então agitada por 18 horas em RT. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante particionado entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM e os extratos orgânicos combinados lavados com água, submetidos a secagem (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo 5 resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 10% MeOH em EtOAc) e recristalização de EtOAc para obter o 116 (163 mg, 67%).
¹H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 7,72 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 6,66 (s, 1 H); 5,74 e 5,61 (m, 1 H); 4,57 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 3,50 (d, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,22 (t, J = 5,7 10 Hz, 2 H); 2,18 (s, 1 H); 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); 1,31 (s, 6 H), LCMS: R T =9,53 min, M+H+ = 411.
EXEMPLO 117: (2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO[B]PIRAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)(S- DIOXOTIOMORFOLINO)METANONA 117 15 Ácido 2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b- diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico foi reagido com dióxido de tiomorfolina para obter o 117. ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 8,04 (d, J = 0,6 Hz, 1 H); 7,50 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H); 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 5,67 e 5,54 (m, 1 H); 4,57 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,35 e 3,26 (br 20 m, 8H); 3,24 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), LCMS: RT =8,24 min, M+H+ = 457.
EXEMPLO 118: (4-HIDROXIPIPERIDINA-1-IL)(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)- 4,5-DIIDROBENZO[B]PIRAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)METANONA 118 Seguindo o procedimento para o 116, ácido 2-(2-isopropil-2H- 25 [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico foi reagido com 4-hidróxi piperidina para obter o 118 como um sólido branco. ¹H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 7,35 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 5,76 e 5,62 (m, 1 H);
4,58 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 4,19 (br s, 1 H); 4,07 e 3,98 (m, 1 H); 3,82 (br s, 1 H); 3,37 (br s, 2 H); 3,20 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 1,95 (br s, 2 H); 1,70 (d, J = 3,9 Hz, 1 H); 1,67 e 1,54 (d, J = 6,6 Hz, 8 H), LCMS: RT =8,77 min, M+H+ = 423.
EXEMPLO 119: N-(2-(METILSULFONIL)ETIL)-2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4- 5 TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-10-CARBOXAMIDA 119 Seguindo o procedimento para o 109, ácido 2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina- 10-carboxílico e 2-(metilsulfonil)etanamina obteve o 119. MS: (ESI+) = 485,1, 10 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,78 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 4,58 (s, 4H), 3,69 (dd, J = 12,7, 6,5 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H).
EXEMPLO 120: (4-ISOPROPILPIPERAZINA-1-IL)(2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H- 15 1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10- IL)METANONA 120 Seguindo o procedimento para o 109, ácido 2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina- 10-carboxílico e 1-isopropilpiperazina obteve o 120. MS: (ESI+) = 490,2, 1H 20 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,49 (s, 4H), 2,68 (dt, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H), 2,45 (s, 4H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
EXEMPLO 121: N-(1-HIDRÓXI-2-METILPROPAN-2-IL)-2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H- 25 1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-10- CARBOXAMIDA 121 Seguindo o procedimento para o 109, ácido 2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-
10-carboxílico e 2-amino-2-metilpropan-1-ol obteve o 121. MS: (ESI+) = 451,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 4,91 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 10,9, 5,6 Hz, 4H), 3,51 (d, J = 5 5,9 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H).
EXEMPLO 122: (4-(2-HIDROXIETIL)PIPERAZINA-1-IL)(2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H- 1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10- IL)METANONA 122 Seguindo o procedimento para o 109, ácido 2-(1-(2,2,2- 10 trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina- 10-carboxílico e 2-(piperazina-1-il)etanol obteve o 122. MS: (ESI+) = 492,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 4,57 (s, 4H), 4,40 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,6, 15 6,0 Hz, 4H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,46 e 2,39 (m, 5H).
EXEMPLO 123: MORFOLINO(2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)- 5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10-IL)METANONA 123 Seguindo o procedimento para o 109, ácido 2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina- 20 10-carboxílico e morfolina obteve o 123. MS: (ESI+) = 449,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,40 (dt, J = 21,4, 10,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,61 (s, 4H), 3,52 (s, 4H).
EXEMPLO 124: (2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- 25 DIIDROBENZO[B]PIRAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)(4-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)PIPERAZINA-1-IL)METANONA 124 Seguindo o procedimento para o 116, ácido 2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico foi reagido com diidrocloreto de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina para obter o 124 como um sólido branco. ¹H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 7,35 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 5,73-5,60 (m, 1 H); 4,58 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 3,94-3,44 (br m, 4H); 3,20 (t, J 5 = 5,8 Hz, 2 H); 3,04 (q, J = 9,4 Hz, 2 H); 2,74 (br s, 4 H); 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), LCMS: RT =10,93 min, M+H+ = 490.
EXEMPLO 125: N-(1-(2-HIDROXIETIL)-1H-PIRAZOL-4-IL)-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4- TRIAZOL-5-IL)-4,5-DIIDROBENZO[B]PIRAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPINA-9- CARBOXAMIDA 125 10 Seguindo o procedimento para o 126, ácido 2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico foi reagido com 4-amino-1-(2-hidroxietil)-pirazol para obter o 125 como um sólido branco. ¹H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 8,38 (s, 1 H); 8,10 (s, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 7,78 e 7,73 (m, 1 H); 7,56 (s, 1 H); 7,22 (d, J = 8,4 15 Hz, 1 H); 6,81 (s, 1 H); 5,60 e 5,47 (m, 1 H); 4,57 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 4,01 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,20 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 1,57 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 1 Próton permutável não observado, LCMS: RT =9,27 min, M+H+ =
449.
EXEMPLO 126: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-N-(ISOXAZOL-3-IL)-4,5- 20 DIIDROBENZO[B]PIRAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPINA-9-CARBOXAMIDA126 Para uma suspensão resfriada com gelo de ácido 2-(2-isopropil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9- carboxílico (0,15 g, 0,44 mmol) em DCM (3,5 ml) foi adicionado cloreto de oxalito (79 l, 0,93 mmol) e DMF (25 l) e a mistura foi agitada em RT por 2 25 horas. 3-Amino-isoxazol (185 mg, 2,2 mmoles) e TEA (0,12 ml, 0,88 mmol) foram adicionados e a mistura agitada em RT por18 horas antes da adição de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com DCM então 5% de MeOH em DCM e os extratos combinados submetidos a secagem (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM) seguido por trituração em éter dietílico para obter o 126 como um sólido branco. ¹H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9,49 (s, 1 H); 8,65 (d, J = 2,3 5 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H); 7,86 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H); 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 5,72 e 5,59 (m, 1 H); 4,61 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), LCMS: RT =10,24 min, M+H+ = 406.
EXEMPLO 127: N-(1H-PIRAZOL-4-IL)-2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4- 10 TRIAZOL-5-IL)-4,5-DIIDROBENZO[B]PIRAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPINA-9- CARBOXAMIDA 127 Seguindo o procedimento para o 126, ácido 2-[2-(2,2,2-trifluoro- etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9- carboxílico foi reagido com éster terc-butílico de ácido 4-amino-pirazol-1- 15 carboxílico. O éster terc-butílico de ácido carboxílico intermediário foi dissolvido em DCM (5 ml) e tratado com TFA (2 ml) antes da mistura de reação ser agitada em RT por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante triturado em água para obter o 127 como um sólido branco.
¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,53 (s, 1 H); 8,51 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 8,23 20 (s, 1 H); 7,96 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H); 7,84 (s, 2 H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,02 (s, 1 H); 5,77 (q, J = 8,7 Hz, 2 H); 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2 H). 3 prótons obscurecidos por pico de água. LCMS: RT =9,11 min, M+H+ = 445.
EXEMPLO 128: 2-(4-((2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO[B]PIRAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)METIL)PIPERAZINA-1-IL)ETANOL 25 128 Uma solução de 69 (175 mg, 0,48 mmol) e piperazina etanol em DCE (15 ml) foi tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (153 mg, 0,72 mmol) e ácido acético catalítico e então agitada em RT por 72 horas. A mistura resultante foi diluída em DCM e lavada com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e então submetida a secagem (Na2SO4), filtrada e concentrado in vacuo para obter uma goma incolor que foi submetida a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 10% MeOH em DCM). As frações 5 apropriadas foram combinadas, concentradas in vacuo e o resíduo resultante dissolvido em éter dietílico e tratado com 1M HCl em éter dietílico (2 ml, 2 mmoles). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter e submetido a secagem in vacuo para obter o 128 como um sólido branco. ¹H NMR (DMSO-d6 mais TFA deuterado, 400 MHz): δ 8,22 (s, 1 H); 8,16 e 8,12 (m, 1 H); 7,66 e 10 7,60 (m, 1 H); 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,02 (s, 1 H); 5,75 (q, J = 8,7 Hz, 2 H); 4,57 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 4,52 (s, 2 H); 3,76 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,61 ( br s, 8 H); 3,32 (s, 2 H); 3,24 (t, J = 5,9 Hz, 2 H). 1 Permutável não observado. LCMS: RT =6,56 min, M+H+ = 478.
EXEMPLO 129: (4-HIDROXIPIPERIDINA-1-IL)(2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4- 15 TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10-IL)METANONA 129 Seguindo o procedimento para o 109, ácido 2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina- 10-carboxílico e 4-hidroxipiperidina obteve o 129. MS: (ESI+) = 463,1. 1H NMR 20 (400 MHz, DMSO) δ 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 4H), 3,76 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 1,74 (s, 2H), 1,39 (s, 2H).
EXEMPLO 130: 9-(PIPERIDINA-4-IL)-2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL- 5-IL)-4,5-DIIDROBENZO[B]PIRAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPINA 130 25 Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[2-(2,2,2-Trifluoro-etil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6- diidro-2H-piridina-1-carboxílico O 62 (207 mg, 0,5 mmol), éster terc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-
tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (232 mg, 0,75 mmol), [1,1′-bis(di-fenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) DCM (10 % em mol), e carbonato de potássio (138 mg, 1,0 mmol) foram carregados em um vaso de reação, a atmosfera evacuado e retropreechida com nitrogênio. O 5 DMF (1 ml) foi adicionado, a degaseificação repetida, e a mistura aquecida em 80°C por 18 horas. A mistura de reação resfriada foi diluída em EtOAc e lavada com água e então submetida a secagem (Na 2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO 2, gradiente de 20 a 60% de EtOAc em ciclohexano) para obter éster terc-butílico 10 de ácido 4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b- diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico como um sólido cristalino branco (232 mg, 90%). LCMS: RT = 4,87 min, M+H+ = 517.
Etapa 2: Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro- 15 etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6- diidro-2H-piridina-1-carboxílico (232 mg, 0,41 mmol) em IMS (10 ml) foi tratada com uma pasta aquosa de Pd/C (170 mg, 10% em peso Pd em carbono, 50% de água) em IMS. A mistura foi degaseificada e então a atmosfera evacuada e retropreechida com hidrogênio e então agitada em RT por 18 horas. A mistura 20 de reação foi filtrada através de Celite® com lavagens de EtOAc e o líquido filtrado concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (5 ml), tratado com 1M HCl em éter dietílico (2 ml, 2 mmoles) e a mistura agitada em RT por 18 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo triturado em éter dietílico para obter o 130 como um sólido amarelo-pálido (127 mg, 74%).
25 ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,08 e 8,97 (br m, 1 H); 8,96 e 8,81 (br m, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,69 (s, 1 H); 7,31 e 7,23 (m, 2 H); 6,99 (s, 1 H); 5,72 (q, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,51 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,42 e 3,32 (m, 2 H); 3,22 e 3,15 (m, 2 H); 3,08 e 2,88 (m, 3 H); 2,04 e 1,95 (m, 2 H); 1,94 e 1,80 (m, 2 H). LCMS: RT
=6,75 min, M+H+ = 419,2.
EXEMPLO 131: N-((2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO[B]PIRAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)METIL)PIRAZIN-2-AMINA 131 Seguindo o procedimento para o 128 sem o uso de HCl em éter 5 dietílico, 69 foi reagido com 2-amino pirazina para obter o 131 como um sólido branco. ¹H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,03 e 7,99 (m, 3 H); 7,87 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,31 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H); 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 5,49 (q, J = 8,2 Hz, 2 H); 5,42 (br s, 1 H); 4,66 (d, J = 5,4 Hz, 2 H); 4,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), LCMS: RT =9,93 10 min, M+H+ = 443.
EXEMPLO 132: 2-HIDRÓXI-1-(4-((2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO[B]PIRAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)METIL)PIPERAZINA-1- IL)ETANONA 132 Seguindo o procedimento para o 128 sem o uso de HCl em éter 15 dietílico, 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- benzo[e]azuleno-9-carbaldeído foi reagido com 2-hidróxi-1-piperazina-1-il- etanona para obter o 132 como um sólido branco. ¹H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,95 (s, 1 H); 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,28 e 7,23 (m, 1 H); 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 5,73 e 5,60 (m, 1 H); 4,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 4,15 (s, 2 H); 20 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,64 e 3,55 (m, 3 H); 3,29 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 2,55 e 2,46 (m, 4 H); 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), LCMS: R T =5,70 min, M+H+ = 452.
EXEMPLO 133: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-N-(2-(METILSULFONIL)ETIL)- 5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-9-CARBOXAMIDA 133 25 Metil 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxilato 184 foi saponificado para obter o ácido correspondente, ácido 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (30 mg, 0,09 mmol) que foi dissolvido em DMF (0,5 ml) e tratado com diisopropiletilamina (0,077 ml, 0,44 mmol), 2-(metilsulfonil)etanamina (22 mg, 0,18 mmol) seguido por HATU (67 mg, 0,18 mmol). A mistura resultante foi agitada 12 horas em temperatura ambiente. Diluída em EtOAc e H2O, extraída a 5 camada aquosa com EtOAc (2x) e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de Prep para obter o 133. LC/MS (ESI+): m/z 462 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,76 (t, J = 5,1, 1H), 8,48 (d, J = 8,4, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4, 10 1H), 7,53 (s, 1H), 5,86 (dt, J = 13,0, 6,6, 1H), 4,56 (d, J = 1,9, 4H), 3,69 (dd, J = 12,7, 6,5, 2H), 3,39 (t, J = 6,7, 2H), 3,05 (d, J = 9,0, 3H), 1,49 (d, J = 6,6, 5H).
EXEMPLO 134: 2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-N-(2- (METILSULFONIL)ETIL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4] OXAZEPINA -9- 15 CARBOXAMIDA 134 Ácido 2-(1-(2-Clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) foi reagido com 2-(metilsulfonil)etanamina para fornecer 134. LC/MS (ESI+): m/z 514 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 20 0H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,0, 1H), 7,71 e 7,52 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,9, 1H), 4,48 (d, J = 6,6, 3H), 3,73 e 3,58 (m, 2H), 3,02 (s, 3H).
E XEMPLO 135: 2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-N-(1-HIDRÓXI -2- METILPROPAN -2- IL )-5,6- DIIDROBENZO[ F ] IMIDAZO [1,2-D ][1,4] OXAZEPINA -10- 25 CARBOXAMIDA 135 Seguindo o procedimento para o 109, 72 e 2-amino-2- metilpropan-1-ol obteve o 135. MS: (ESI+) = 479,1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 e 7,66
(m, 1H), 7,63 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,60 e 7,50 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 3,7 Hz, 4H), 3,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H).
E XEMPLO 136: (2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL -5-IL)-5,6- 5 DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN-10-IL)(4-ISOPROPILPIPERAZINA -1- IL ) METANONA 136 Seguindo o procedimento para o 109, 72 e 4- isopropilpiperazina obteve o 136. MS: (ESI+) = 518,2. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,20 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 10 7,62 e 7,51 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,48 (s, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
EXEMPLO 137: 2-(1-(2,4-DIFLUOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-N-(1- HIDRÓXI -2- METILPROPAN -2- IL )-5,6- DIIDROBENZO[ F ] IMIDAZO[1,2- D ][1,4] OXAZEPINA -10-CARBOXAMIDA 137 15 Seguindo o procedimento para 109, o ácido 2-(1-(2,4- difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-10-carboxílico e 2-amino-2-metilpropan-1-ol obtiveram
137. MS: (ESI+) = 481,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 e 7,65 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,3 20 Hz, 1H), 7,51 e 7,42 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 3,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H).
E XEMPLO 138: 2-(4-CIANO-1-ISOPROPIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPINA -9- CARBOXAMIDA 138 25 Seguindo o procedimento no Exemplo 51, 16 foi acoplado com amônia para obter 138. Rendimento de 27,8 mg (44%), MS(ESI):363,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,46 (d, J = 8,4, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, J = 4,7, 2H), 7,62 (dd, J = 8,4,1,5, 1H), 7,57 (d, J = 1,4, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,46
(dt, J = 13,1, 6,5, 1H), 4,59 (dd, J = 17,5, 4,8, 4H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H).
E XEMPLO 139: 2-(1-(2- CLOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-N-METIL-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPINA -9- CARBOXAMIDA 139 Seguindo o mesmo procedimento que para 133, o ácido 2-(1- 5 (2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (40 mg, 0,1 mmol) foi reagido com metilamina (2M, 0,2 ml) em THF para fornecer 139. LC/MS (ESI+): m/z 422 (M+H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,43 (d, J = 4,5, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (t, J = 10,9, 1H), 7,68 e 7,51 (m, 4H), 7,47 e 7,28 (m, 10 2H), 4,50 (t, J = 15,6, 4H), 2,76 (d, J = 4,5, 3H).
E XEMPLO 140: N-(2- HIDRÓXIETIL)-N-ISOPROPIL -4,5- DIIDROBENZO [B ]PIRAZOL [1,5- D ][1,4] OXAZEPINA -2- CARBOXAMIDA 140 Seguindo o procedimento para 116, o ácido 8-bromo-4,5- diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico foi reagido com 2- 15 isopropilamino-etanol. O intermediário formado (145 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em IMS (10 ml) e TEA (50 L, 0,37 mmol) então 10% de Pd/C (20 mg) adicionado antes da mistura de reação agitada sob hidrogênio (1 atmosfera) por 2,75 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite® e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi dividido 20 entre DCM e água, a camada aquosa foi isolada e extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados secos (Na2SO 4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em éter dietílico e a solução lavada com água, seca (Na 2SO 4), filtrada e, então, concentrada in vacuo para obter 140 (79 mg, 68%), ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,83 (dd, J 25 = 8,0, 1,6 Hz, 1 H); 7,30 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H); 7,26 e 7,16 (m, 2 H); 6,54 (s, 1 H); 4,67 e 4,53 (m, 1 H); 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 4,35 e 4,27 (m, 1 H); 3,64 e 3,56 (m, 2 H); 3,55 e 3,46 (m, 2 H); 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), LCMS: RT =9,00 min., M+H+ = 316
EXEMPLO 141: 4-((2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO[B]PIRAZOL[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)METIL)PIPERAZIN-2-ONA 141 Seguindo o procedimento para 128 sem o uso de HCl em éter dietílico, 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- 5 benzo[e]azuleno-9-carbaldeído foi reagido com 2-hidróxi-1-piperazin-1-il- etanona para obter 141 como um sólido branco. ¹H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8,00 (s, 1 H); 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,34 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 5,80 e 5,67 (m, 1 H); 4,54 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,69 (s, 2 H); 3,36 e 3,28 (m, 2 H); 3,19 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,13 (s, 2 H); 2,76 e 2,70 10 (m, 2 H); 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). 1 Próton permutável não observado. LCMS: RT =7,45 min., M+H+ = 408.
EXEMPLO 142: 2-(4-(2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO[B]PIRAZOL[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)ETANOL 142 Uma mistura de 9-piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H- 15 [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno (180 mg, 0,43 mmol) em DMF (1 ml), carbonato de potássio (89 mg, 0,65 mmol) e 2-(2- bromo-etóxi)-tetraidro-pirano (97 L, 0,65 mmol) foi aquecida a 50°C por 18 horas. A mistura de reação resfriada foi dividida entre EtOAc e água, a camada aquosa extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados secos 20 (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 10% de MeOH (+ 2M NH3) em DCM) para obter um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em metanol e tratado com HCl a 1M em metanol (2 ml, 2 mmoles) e a mistura de reação agitada por 2 horas a RT antes da concentração in vacuo. O resíduo resultante foi triturado 25 em uma mistura de éter dietílico e metanol para obter 142 como um sólido amarelo pálido (115 mg, 54%). ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,81 (br s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,70 (s, 1 H); 7,32 e 7,24 (m, 2 H); 6,99 (s, 1 H); 5,72 (q, J = 8,7 Hz, 2 H); 5,36 (br s, 1 H); 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 2 H);
3,67 e 3,57 (m, 2 H); 3,22 e 3,06 (m, 6 H); 2,97 e 2,85 (m, 1 H); 2,10 e 2,00 (m, 4 H), LCMS: RT = 6,62 min., M+H+ = 463,1.
EXEMPLO 143: 2-(4-(2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO[B]PIRAZOL[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)ACETAMIDA 143 5 Uma mistura de 9-piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno (180 mg, 0,43 mmol) em DMF (1 ml) foi tratada com carbonato de potássio (89 mg, 0,65 mmol) e bromo acetamida (77 mg, 0,56 mmol) e, então, agitada a RT por 18 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água, a camada aquosa 10 extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi triturado em éter dietílico para obter 143 como um sólido amarelo pálido (115 mg, 54%). ¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,21 (s, 1 H); 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,28 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H); 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,15 (s, 2 H); 6,97 (s, 1 H); 5,73 (q, J 15 = 8,8 Hz, 2 H); 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 3,20 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 2,96 e 2,85 (m, 4 H); 2,62 e 2,52 (m, 1 H); 2,24 e 2,14 (m, 2 H); 1,84 e 1,66 (m, 4 H), LCMS: RT =6,55 min, M+H+ = 476.
EXEMPLO 144: 9-(AZETIDIN-3-IL)-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO[B]PIRAZOL[1,5-D][1,4]OXAZEPINA 144 20 61 (0,52 g, 1,40 mmol) e o iodeto de zinco de éster terc-butílico de ácido 3-azetidina-1-carboxílico (2,0 mmoles) foram reagidos para obter éster terc-butílico de ácido 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa- 1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il]-azetidina-1-carboxílico (0,47 g, 49%). LCMS RT = 4,70 M+H+ = 451.
25 9-Azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa- 1,10b-diaza-benzo[e]azuleno (0,41 g, 0.76 mmol) foi tratado com ácido para obter o sal de cloridrato cru que foi dividido entre EtOAc e o carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e extraído três vezes com DCM. Os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 10% 2M NH3 (in MeOH) in DCM) para obter 144 (162 mg, 31%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,97 e 7,93 (m, 1 H); 7,82 (d, J = 2,19 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J 5 = 8,36, 2,25 Hz, 1 H); 7,19 (d, J = 8,32 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 5,74 e 5,66 (m, 1 H); 4,57 e 4,50 (m, 2 H); 4,12 e 4,02 (m, 1 H); 4,00 (t, J = 7,46 Hz, 2 H); 3,87 (t, J = 7,27 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 6,02 Hz, 2 H); 1,62 (d, 6 H), LCMS: RT = 6,01 min., M+H+ = 351.
EXEMPLO 145: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(PIPERAZINA-1- 10 CARBONIL)-4,5-DIIDROBENZO-2H-OXEPINO[4,5-D]PIRAZOL 145 Uma mistura de N-Boc piperazina (101 mg, 0,54 mmol), ácido 2- (2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza- benzo[e]azuleno-9-carboxílico (180 mg, 0,53 mmol), EDCI (151 mg, 0,79 mmol), HOBt (107 mg, 0,795 mmol) e TEA (216 L, 1,54 mmol) em DMF (2 ml) 15 foi agitada a RT por 20 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada (água, carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e, então, salmoura), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM) para obter éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3- 20 il)-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno-9-carbonil]-piperazina-1- carboxílico (258 mg, 96%). O éster terc-butílico de ácido carboxílico intermediário foi dissolvido em DCM (20 ml) e tratado com HCl a 4N em dioxano (4 ml) e agitado por 3 horas a RT antes de adicionar éter dietílico (20 ml). O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com éter dietílico 25 para obter 145 como um sólido branco (209 mg, 93%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9,32 (s, 2 H); 8,37 (s, 1 H); 8,31 (d, J = 2,20 Hz, 1 H); 8,06 (s, 1 H); 7,44 (dd, J = 8,37, 2,21 Hz, 1 H); 7,15 (d, J = 8,37 Hz, 1 H); 5,32 e 5,23 (m, 1 H); 4,37 (t, J = 4,98 Hz, 2 H); 3,77 (s, 4 H); 3,15 (t, J = 6,94 Hz, 6 H); 1,51 (d,
J = 6,59 Hz, 6 H), LCMS: RT = 6,02 min., M+H+ = 408.
EXEMPLO 146: 2-(4-ISOPROPIL-4H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5-DIIDROBENZO-2H- OXEPINO[4,5-D]PIRAZOL 146 Etapa 1: 4-Isopropil-3-metilsulfanil-4H-[1,2,4]triazol 5 A uma solução de 4-isopropil-3-tiosemicarbazida (7,0 g, 52,54 mmoles) em dioxano (50 ml) foi adicionado DMF-DMA (14,1 ml, 105,08 mmoles) e a mistura aquecida a 100°C. Após 3 horas DMF-DMA adicional (52,54 mmoles) foi adicionado e o aquecimento foi continuado. Após 8 horas a mistura foi deixada a esfriar a RT e o solvente removido in vacuo. O resíduo 10 resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradientes de 0 a 100 % de EtOAc em ciclohexano) para proporcionar 4-isopropil-3-metilsulfanil-4H- [1,2,4]triazol (4,05 g, 49 %) LCMS RT = 2,55 min., M+H+ = 158.
Etapa 2: 4-Isopropil-3-metanosulfonil-4H-[1,2,4]triazol A uma solução de 4-isopropil-3-metilsulfanil-4H-[1,2,4]triazol (3,05 15 g, 19,43 mmoles) em DCM (30 ml) foi adicionado ácido fórmico (2,9 ml, 76,36 mmol) e amônio molibdato tetraidrato (56 mg, 0,047 mmol). Foi cuidadosamente adicionado à mistura agitada rapidamente a solução de peróxido de hidrogênio (50 % em peso de H2O, 8 ml, 116,58 mmoles) em porções para evitar exotermia não controlada. Após a adição completa, a 20 mistura foi agitada a RT por 18 horas. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e cuidadosamente arrefecida bruscamente com a solução de sulfito de sódio saturada, então extraída com DCM (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo para proporcionar 4-isopropil-3-metanosulfonil-4H-[1,2,4]triazol (3,29 g, 90 %) LCMS 25 RT = 2,02 min., M+H+ = 190.
Etapa 3: 9-bromo-2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno A um vaso de microonda foram carregados 49 (200 mg, 0,755 mmol), 4-isopropil-3-metanosulfonil-4H-[1,2,4]triazol (143 mg, 0,755 mmol), carbonato de césio (246 mg, 0,755 mmol) e THF (2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 150°C por 2 horas então extraída com EtOAc (20 ml), lavada com água (20 ml), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo 5 resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 100 % de EtOAc em ciclohexano) para proporcionar 9-bromo-2-(4-isopropil-4H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (122 mg, 43%). LCMS RT = 4,34 min., M+H+ = 374/376.
Etapa 4: 2-(4-Isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6- 10 oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno A uma solução desgaseificada de 9-bromo-2-(4-isopropil-4H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (122 mg, 0,326 mmol) em IMS (10 ml) foi adicionado TEA (51 L, 0,359 mmol) e 10% de Pd/C (15 mg). A mistura foi agitada sob hidrogênio (1 atmosfera) por 60 min., 15 então, filtrado e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (20 ml) e lavado com água (20 ml), a camada orgânica seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi seco por congelamento a partir de acetonitrilo e água para proporcionar 146 (54 mg, 56 %). LCMS: RT = 10,29 min., M+H+ = 296.
20 Alternativamente, uma solução desgaseificada de 8-bromo-2-(4- isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (122 mg, 0,326 mmol) em IMS (10 ml) foi adicionado 10% de Pd/C (15 mg), a mistura de reação agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 1 hora antes da mistura de reação ser filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O resíduo 25 resultante foi dissolvido em DCM e a solução lavada com água, a camada orgânica seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo para obter um resíduo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo e água e a solução seca por congelamento para obter 2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6-
oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno como um sólido branco (54 mg, 56%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,27 e 8,23 (m, 2 H); 8,12 (t, J = 1,02 Hz, 1 H); 7,30 e 7,24 (m, 1 H); 7,14 e 7,06 (m, 2 H); 5,38 e 5,29 (m, 1 H); 4,36 (t, J = 5,10 Hz, 2 H); 3,16 (td, J = 5,10, 1,06 Hz, 2 H); 1,63 e 1,54 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), LCMS: R T = 5 10,29 min., M+H+ = 296.
EXEMPLO 147: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-N-(1-(2-HIDRÓXIETIL)-1H- PIRAZOL-4-IL)-4,5-DIIDROBENZO-2H-OXEPINO[4,5-D]PIRAZOL-9-CARBOXAMIDA147 Seguindo o procedimento para 116, o ácido 2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico 10 foi reagido com 4-amino-1-(2-hidroxietil)pirazol para obter 147 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, DMSO e d₆): δ 10,45 (s, 1 H); 8,85 (d, J = 2,32 Hz, 1 H); 8,36 (s, 1 H); 8,08 e 8,05 (m, 2 H); 7,87 (dd, J = 8,53, 2,35 Hz, 1 H); 7,58 (d, J = 0,69 Hz, 1 H); 7,18 (d, J = 8,50 Hz, 1 H); 5,36 e 5,28 (m, 1 H); 4,88 (t, J = 5,31 Hz, 1 H); 4,39 (t, J = 4,97 Hz, 2 H); 4,13 (t, J = 15 5,61 Hz, 2 H); 3,73 (q, J = 5,51 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 4,96 Hz, 2 H); 1,53 (d, J = 6,59 Hz, 6 H), LCMS: R T = 9,63 min., M+H+ = 449.
E XEMPLO 148: 2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(1- (METILSULFONIL)AZETIDIN-3-IL )-4,5- DIIDROBENZO[B]PIRAZOL [1,5- D ][1,4]OXAZEPINA148 20 Uma solução resfriada com gelo de 9-azetidin-3-il-2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- benzo[e]azuleno (0,16 g, 0,46 mmol) em DCM (5 ml) foi tratada com TEA (0,14 ml, 1,0 mmol), então, cloreto de metanosulfonila (40 L, 0,51 mmol) e a mistura agitada a RT por 2 horas. A mistura de reação foi lavada com 25 água e a camada aquosa extraída com DCM, os extratos orgânicos combinados foram combinados, secos (Na 2SO 4 ), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 50 a 100% de EtOAc em ciclohexano) para obter 148 como um sólido branco (126 mg, 64%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, J = 2,49 Hz, 2 H); 7,31 (dd, J = 8,35, 2,29 Hz, 1 H); 7,21 (d, J = 8,32 Hz, 1 H); 6,89 (s, 1 H); 5,75 e 5,66 (m, 1 H); 4,56 (t, J = 5,89 Hz, 2 H); 4,32 (t, J = 8,24 Hz, 2 H); 4,12 (t, J = 7,34 Hz, 2 H); 3,92 e 3,82 (m, 1 H); 3,20 (t, J = 5 5,89 Hz, 2 H); 2,93 (s, 3 H); 1,62 (d, 6 H), LCMS: RT = 9,68 min, M+H+ =
429.
E XEMPLO 149: 1-(3-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO [B ]PIRAZOL [1,5- D ][1,4] OXAZEPIN -9- IL )AZETIDIN-1- IL )ETANONA149 Seguindo o procedimento para 148, 9-azetidin-3-il-2-(2- 10 isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- benzo[e]azuleno foi reagido com anidrido acético para obter 149 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (s, 1 H); 7,85 (d, J = 2,17 Hz, 1 H); 7,27 e 7,20 (m, 1 H); 7,19 (d, J = 8,32 Hz, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 5,68 e 5,59 (m, 1 H); 4,59 e 4,50 (m, 3 H); 4,44 (t, J = 9,38 Hz, 1 H); 4,18 e 4,11 15 (m, 1 H); 4,13 e 4,05 (m, 1 H); 3,89 e 3,80 (m, 1 H); 3,16 (t, J = 5,93 Hz, 2 H); 1,91 (s, 3 H); 1,57 (d, J = 6,62 Hz, 6 H), LCMS: RT = 9,50 min., M+H+ =
393.
E XEMPLO 150: 2-HIDRÓXI -1-(3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-4,5- DIIDROBENZO [B ]PIRAZOL [1,5- D ][1,4] OXAZEPIN -9- IL )AZETIDIN-1- IL )ETANONA150 20 Seguindo o procedimento para 116, 9-azetidin-3-il-2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- benzo[e]azuleno foi reagido com ácido glicólico para obter 150 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (s, 1 H); 7,87 (d, J = 2,09 Hz, 1 H); 7,28 e 7,21 (m, 1 H); 7,24 e 7,19 (m, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 5,68 e 25 5,59 (m, 1 H); 4,60 e 4,48 (m, 4 H); 4,20 (dd, J = 9,89, 6,11 Hz, 1 H); 4,16 e 4,07 (m, 1 H); 4,05 (d, J = 3,28 Hz, 2 H); 4,03 e 3,96 (m, 1 H); 3,18 (t, J = 5,91 Hz, 2 H); 1,58 (d, J = 6,62 Hz, 6 H), 1 Próton permutável não observado, LCMS: RT =8,95 min., M+H+ = 409.
E XEMPLO 151: 2-HIDRÓXI -1-(4-(2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL )-1H-1,2,4-TRIAZOL - 5-IL)-4,5- DIIDROBENZO[B ]PIRAZOL[1,5-D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN -1- IL )ETANONA 151 Seguindo o procedimento para 116, 9-piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2- 5 trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- benzo[e]azuleno foi reagido com ácido glicólico para obter 151 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,21 (s, 1 H); 7,73 (d, J = 2,16 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J = 8,37, 2,17 Hz, 1 H); 7,21 (d, J = 8,32 Hz, 1 H); 6,97 (s, 1 H); 5,72 (q, J = 8,78 Hz, 2 H); 4,55 e 4,43 (m, 4 H); 4,13 e 4,05 10 (m, 2 H); 3,79 (d, J = 13,44 Hz, 1 H); 3,23 e 3,15 (m, 3 H); 3,09 (t, J = 12,91 Hz, 1 H); 2,91 e 2,82 (m, 1 H); 2,77 e 2,65 (m, 1 H); 1,86 (d, J = 12,87 Hz, 2 H), LCMS: RT = 9,76 min., M+H+ = 477.
EXEMPLO 152: 9-(1-(2-(METILSULFONIL)ETIL)PIPERIDIN-4-IL)-2-(1-(2,2,2- TRIFLUOROETIL )-1H-1,2,4-TRIAZOL -5-IL )-4,5- DIIDROBENZO [B ]PIRAZOL[1,5- 15 D ][1,4] OXAZEPINA 152 Uma mistura de 9-piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno (90 mg, 0,22 mmol), TEA (150 L, e IMS (0,6 ml) foi tratada com vinil sulfona (48 ml, 0,54 mmol), então, diluída com DCM e agitada por 18 horas a RT. A 20 mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo triturado em éter dietílico para fornecer um sólido que foi submetido à cromatografia rápida (SiO 2, gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM) para obter 152 como um sólido branco (96 mg, 85%). ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (s, 1 H); 7,69 (s, 1 H); 7,19 e 7,08 (m, 2 H); 6,92 (s, 1 H); 5,53 (q, J = 8,15 Hz, 2 H); 25 4,54 (t, J = 6,01 Hz, 2 H); 3,21 e 3,12 (m, 4 H); 3,21 e 2,92 (m, 5 H); 2,93 (t, J = 6,33 Hz, 2 H); 2,63 e 2,54 (m, 1 H); 2,21 (t, J = 11,57 Hz, 2 H); 1,94 (d, J = 12,96 Hz, 2 H); 1,81 e 1,66 (m, 2 H), LCMS: RT =6,57 min., M+H+ =
525.
EXEMPLO 153: ((3S,5R)-3,5-DIMETILPIPERAZIN-1-IL)(2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)- 1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10-IL)- METANONA 153 Seguindo o procedimento para 109, o ácido 2-(1-(2,2,2- 5 trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina- 10-carboxílico e a 3S,5R-dimetilpiperazina obtiveram 153. MS: (ESI+) = 476,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,57 (s, 4H), 4,06 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
10 EXEMPLO 154: 2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-PIPERID-4-IL-4,5- DIIDROBENZO-2H-OXEPINO[4,5-D]PIRAZOL 154 Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6-diidro- 2H-piridina-1-carboxílico 15 O éster terc-butílico de ácido 4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6-diidro- 2H-piridina-1-carboxílico foi preparado similarmente ao éster terc-butílico de ácido 4-{2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,10b- diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico de 60 (500 mg, 20 1,13 mmoles) para obter o éster terc-butílico de ácido 4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6-diidro- 2H-piridina-1-carboxílico como uma goma incolor (490 mg, 80%). LCMS R T = 5,14 min., M+Na+ = 567.
Etapa 2: 2-[2-(2-Cloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin- 25 4-il-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno O 2-[2-(2-Cloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5- diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno foi preparado similarmente ao 9- piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-
1,10b-diaza-benzo[e]azuleno a partir do éster terc-butílico de ácido 4-{2-[2-(2- cloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen- 9-il}-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (490 mg, 0,9 mmol). O sal cru foi dividido entre DCM e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado, 5 então, a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2 SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à HPLC de fase revertida (coluna C 18 Gemini, gradiente de MeOH em H2O + 0,1% de HCO2 H) para obter 154 (80 mg, 18%) como o sal de mono formato. ¹H NMR (400 MHz, DMSO e d₆): δ 10 8,44 (s, 1 H); 8,39 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,81 e 7,68 (m, 3 H); 7,64 (td, J = 7,60, 1,51 Hz, 1 H); 7,09 e 7,03 (m, 2 H); 6,90 (d, J = 8,28 Hz, 1 H); 4,19 (t, J = 5,06 Hz, 2 H); 3,32 (d, J = 12,42 Hz, 2 H); 3,04 (t, J = 5,01 Hz, 2 H); 2,89 (dd, J = 13,45, 11,09 Hz, 2 H); 2,54 e 2,56 (m, 1 H); 1,69 (d, J = 13,20 Hz, 2 H); 1,58 e 1,45 (m, 2 H), LCMS: RT = 7,99 min., M+H+ = 447.
15 E XEMPLO 155: 2-(3-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO [B ]PIRAZOL[1,5-D ][1,4] OXAZEPIN -9- IL )AZETIDIN -1- IL )ACETAMIDA 155 Seguindo o procedimento para 143, 9-azetidin-3-il-2-(2- isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- 20 benzo[e]azuleno foi reagido com bromo acetamida e o produto cru submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM) para obter 155 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (s, 1 H); 7,83 (d, J = 2,18 Hz, 1 H); 7,24 (d, J = 2,21 Hz, 1 H); 7,18 (d, J = 8,31 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 5,71 e 5,63 (m, 1 H); 5,45 (s, 1 25 H); 4,54 (t, J = 5,98 Hz, 2 H); 3,87 (t, J = 7,28 Hz, 2 H); 3,81 e 3,72 (m, 1 H); 3,38 (t, J = 6,84 Hz, 2 H); 3,22 (s, 2 H); 3,16 (t, J = 5,99 Hz, 2 H); 1,59 (d, J = 6,62 Hz, 6 H). 1 Próton permutável não observado. LCMS: RT =5,84 min., M+H+ = 408.
E XEMPLO 156: N-(AZETIDIN-3-IL)-2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-4,5- DIIDROBENZO [B ]PIRAZOL [1,5- D ][1,4] OXAZEPINA -9- CARBOXAMIDA 156 Seguindo o procedimento para 126, o ácido 2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico foi 5 reagido com 1,1-dimetiletil 3-aminoazetidina-1-carboxilato, então, o produto cru foi suspenso em DCM e tratado com resina de carbonato MP e agitado por 1,5 horas. A mistura foi filtrada, o filtrado concentrado in vacuo e o resíduo resultante triturado em éter dietílico para obter 156 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, DMSO e d₆): δ 9,11 (d, J = 6,84 Hz, 1 H); 8,46 (d, J = 2,18 Hz, 10 1 H); 8,05 (t, J = 0,64 Hz, 1 H); 7,90 e 7,85 (m, 1 H); 7,37 e 7,30 (m, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 5,62 e 5,53 (m, 1 H); 4,82 e 4,73 (m, 1 H); 4,57 (t, J = 5,76 Hz, 2 H); 3,95 e 3,81 (m, 4 H); 3,25 (t, J = 5,78 Hz, 2 H); 1,50 (d, J = 6,58 Hz, 6 H), LCMS RT =6,45 min., M+H+ = 394.
EXEMPLO 157: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(1-(2- 15 (METILSULFONIL)ETIL)AZETIDIN-3-IL)-4,5-DIIDROBENZO[B]PIRAZOL[1,5- D][1,4]OXAZEPINA 157 Seguindo o procedimento para 152, 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno foi reagido com vinil sulfona para obter 157 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, 20 DMSO e d₆): δ 8,01 (d, J = 0,64 Hz, 1 H); 7,84 (d, J = 2,19 Hz, 1 H); 7,36 (dd, J = 8,32, 2,21 Hz, 1 H); 7,21 (d, J = 8,30 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 5,60 e 5,51 (m, 1 H); 4,48 (t, J = 6,03 Hz, 2 H); 3,67 (s, 3 H); 3,20 e 3,10 (m, 6 H); 3,03 (s, 3 H); 2,83 (t, J = 6,83 Hz, 2 H); 1,48 (d, J = 6,58 Hz, 6 H), LCMS: R T =5,99 min., M+H+ = 457.
25 EXEMPLO 158: N-METIL-2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-9-CARBOXAMIDA 158 Seguindo o mesmo procedimento que para 133, o ácido 2-(1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (60 mg, 0,1 mmol) foi reagido com metilamina a 2M (0,26 ml) em THF para fornecer 158. LC/MS (ESI+): m/z 393 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,49 (d, J = 4,2, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,8, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,6, 1H), 7,52 (d, J = 1,4, 1H), 5,90 (q, J = 8,8, 2H), 5 4,57 (dd, J = 11,5, 5,4, 4H), 2,79 (d, J = 4,5, 3H).
EXEMPLO 159: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-N-METIL-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D ][1,4]OXAZEPINA-9-CARBOXAMIDA 159 Seguindo o mesmo procedimento que para 133, o ácido 2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina- 10 9-carboxílico (100 mg, 0,3 mmol) foi reagido com metilamina a 2M (0,59 ml) em THF para fornecer 159. LC/MS (ESI+): m/z 353 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,54 e 8,39 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 18,0, 11,2, 1H), 7,67 e 7,46 (m, -1H), 6,47 (d, J = 33,7, -2H), 5,94 e 5,78 (m, -2H), 4,68 e 4,47 (m, - 4H), 3,52-3,55 (s, -3H), 2,90 e 2,68 (m, 1H), 1,47 (t, J = 13,6, 6H).
15 EXEMPLO 160: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-10-(1H-PIRAZOL-4-IL)- 5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 160 Seguindo o procedimento no Exemplo 182, 10-bromo-2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 187 foi acoplada com terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 20 1H-pirazol-1-carboxilato para obter 160. MS: 362,3, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,57 (t, J = 4,0, 1H), 7,99 e 7,94 (m, 4H), 7,56 (dt, J = 11,2, 5,6, 1H), 7,06 (t, J = 8,6, 1H), 5,81 (p, J = 6,6, 1H), 4,53 (d, J = 9,5, 4H), 1,53 (d, J = 6,6, 7H).
EXEMPLO 161: 2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-IMIDAZOL-2-IL)-N-(1-HIDRÓXI-2- 25 METILPROPAN-2-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D ][1,4]OXAZEPINA-10- CARBOXAMIDA 161 Seguindo o procedimento para 109, 72 e 2-amino-2- metilpropan-1-ol obtiveram 161. MS: (ESI+) = 478,1, 1H NMR (400 MHz,
DMSO) δ 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 6,0, 3,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 6,1, 3,2 Hz, 2H), 7,50 – 7,44 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,41 (s, 4H), 3,55 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H).
5 EXEMPLO 162: (2-(1-(2,4-DIFLUOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO [F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10-IL)(4-(2- HIDRÓXIETIL)PIPERAZIN-1-IL)METANONA 162 Seguindo o procedimento para 109, o ácido 2-(1-(2,4- difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- 10 d][1,4]oxazepina-10-carboxílico e 2-(piperazin-1-il)etanol obtiveram 162. MS: (ESI+) = 522,2.
EXEMPLO 163: N-(1-HIDRÓXI-2-METILPROPAN-2-IL)-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4- TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-9-CARBOXAMIDA 163 15 Seguindo o mesmo procedimento que para 133, o ácido 2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (20 mg, 0,06 mmol) foi reagido com 2- amino-2-metil-1-propanol (11 mg, 0,12 mmol) em THF para fornecer 163.
LC/MS (ESI+): m/z 411 (M+H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 20 8,4, 1H), 7,95 (d, J = 22,3, 2H), 7,64 e 7,45 (m, 3H), 5,86 (dt, J = 13,1, 6,5, 1H), 4,88 (t, J = 6,0, 1H), 4,63 e 4,44 (m, 4H), 3,58 e 3,45 (m, 3H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H), 1,32 (s, 6H).
E XEMPLO 164: N-(1-HIDRÓXI -2-METILPROPAN-2-IL)-2-(1-(S-DIOXO- TETRAIDROTIOFEN -3- IL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- 25 DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2-D ][1,4] OXAZEPINA -10-CARBOXAMIDA 164 Seguindo o procedimento para 109, o ácido 2-(1-(S-dioxo- tetraidrotiofen-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-10-carboxílico e 2-amino-2-metilpropan-1-ol obtiveram
164. MS: (ESI+) = 487,1.
E XEMPLO 165: 2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-N-(1-HIDRÓXI -2- METILPROPAN -2- IL )-5,6- DIIDROBENZO[ F] IMIDAZO [1,2-D ][1,4] OXAZEPINA -9-CARB- OXAMIDA 165 5 Seguindo o mesmo procedimento que para 133, o ácido 2-(1- (2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (20 mg, 0,06 mmol) foi reagido com 2- amino-2-metil-1-propanol (11 mg, 0,12 mmol) em THF para fornecer 165.
LC/MS (ESI+): m/z 480 (M+H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,19 (s, 1H), 10 7,93 (s, 1H), 7,78 e 7,48 (m, 6H), 7,43 e 7,26 (m, 2H), 4,85 (t, J = 6,1, 1H), 4,47 (d, J = 9,0, 4H), 3,49 (d, J = 6,0, 2H), 1,29 (s, 6H).
E XEMPLO 166: 2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(1-(PIRIDIN-4- ILMETIL )AZETIDIN -3-IL )-4,5- DIIDROBENZO [ B] PIRAZOL [1,5- D ][1,4] OXAZEPINA 166 Seguindo o procedimento para 128, 9-azetidin-3-il-2-(2- 15 isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza- benzo[e]azuleno foi reagido com 4-carboxaldeído de piridina, o produto cru submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 20% de MeOH em EtOAc), então, trituração em ciclohexano para obter 166 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8,55 (d, J = 5,20 Hz, 2 H); 7,95 20 (s, 1 H); 7,86 (d, J = 2,20 Hz, 1 H); 7,30 e 7,24 (m, 3 H); 7,21 e 7,12 (m, 1 H); 6,88 e 6,83 (m, 1 H); 5,73 e 5,65 (m, 1 H); 4,54 (t, J = 5,99 Hz, 2 H); 3,89 e 3,74 (m, 3 H); 3,71 (s, 2 H); 3,30 (s, 2 H); 3,16 (t, J = 5,99 Hz, 2 H); 1,58 (d, J = 6,62 Hz, 6 H), LCMS (Método F): RT =6,07 min., M+H+ = 442.
E XEMPLO 167: 2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-N-(1- 25 ISOPROPILAZETIDIN-3- IL )-4,5-DIIDROBENZO [ B ]PIRAZOL [1,5- D ][1,4] OXAZEPINA -9- CARBOXAMIDA 167 Uma solução de azetidin-3-ilamida de ácido 2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-
carboxílico (0,15 g, 0,38 mmol), acetona (84 L, 1,14 mmol), ácido acético (22 L), metanol (1 ml) e DCM (1 ml) foi agitada a RT por 1 hora.
Triacetoxiboroidrido de sódio (0,2 g, 0,95 mmol) foi adicionado e a mistura resultante agitada a RT por 72 horas. Acetona adicional (84 L) e peneiras 5 4Å moleculares foram adicionadas, então, a agitação continuou por 1 hora antes da adição de triacetoxiboroidrido de sódio adicional (0,2 g, 0,95 mmol). A mistura de reação foi agitada a RT por 18 horas antes da adição de carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com 10% de MeOH em DCM.
10 Os extratos combinados foram secos (Na 2 SO 4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM) seguido pela trituração em éter dietílico e recristalização em EtOAc para obter 167 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,47 (d, J = 2,22 Hz, 1 H); 15 7,95 (s, 1 H); 7,71 (dd, J = 8,44, 2,24 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 8,43 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 5,72-5,64 (m, 1 H); 4,74-4,67 (m, 1 H); 4,58 (t, J = 5,67 Hz, 2 H); 3,68 (t, J = 7,42 Hz, 2 H); 3,22 (t, J = 5,69 Hz, 2 H); 3,12 (s, 2 H); 2,38 (t, J = 7,02 Hz, 1 H); 1,61 (d, J = 6,61 Hz, 6 H); 0,98 (d, J = 6,21 Hz, 6 H), LCMS (Método F): RT =6,82 min., M+H+ = 436.
20 EXEMPLO 168: 2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-N-METÓXI -5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPINA -9- CARBOXAMIDA 168 Seguindo o mesmo procedimento que para 133, o ácido 2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (20 mg, 0,06mmol) foi reagido com cloridrato 25 de metoxilamina (9,8 mg, 0,12 mmol) em THF para fornecer 168. LC/MS (ESI+): m/z 369 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,45 (t, J = 16,8, 1H), 7,95 (d, J = 26,9, 2H), 7,49 (dd, J = 20,1, 18,6, 2H), 5,86 (dt, J = 13,1, 6,4, 1H), 4,56 (d, J = 2,8, 4H), 3,72 (s, 2H), 1,61 e 1,32 (m, 5H).
E XEMPLO 169: 2-(3-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO [B ]PIRAZOL[1,5- D ][1,4] OXAZEPIN -9- IL )AZETIDIN-1- IL )ETANOL 169 Seguindo o procedimento para 142, 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno foi reagido 5 com 2-(2-bromo-etóxi)-tetraidropirano para obter 169 como um sólido branco.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,03 (s, 1 H); 7,88 (d, J = 2,22 Hz, 1 H); 7,42 (dd, J = 8,35, 2,22 Hz, 1 H); 7,26 (d, J = 8,32 Hz, 1 H); 6,89 (s, 1 H); 5,62 e 5,54 (m, 1 H); 4,83 (s, 1 H); 4,50 (t, J = 6,03 Hz, 2 H); 4,06 (s, 2 H); 3,94 (t, J = 8,52 Hz, 1 H); 3,70 (s, 2 H); 3,51 (s, 3 H); 3,18 (t, J = 6,05 Hz, 2 H); 2,94 (s, 2 H); 10 1,49 (d, J = 6,58 Hz, 6 H), LCMS (Método F): RT =6,01 min., M+H+ = 395.
EXEMPLO 170: 2-(3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO[B]PIRAZOL[1,5-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)AZETIDIN-1-IL)-2-METILPROPAN- 1-OL 170 Uma mistura de 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 15 4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno (200 mg, 0,55 mmol), 2-bromo-2- metil propionato (71 L, 0,55 mmol), TEA (75 L, 0,55 mmol) em DMF foi aquecida a 55°C por 30 horas antes da concentração in vacuo. O resíduo foi dividido entre 10% de MeOH em DCM e água, o produto aquoso extraída com 10% de MeOH em DCM e os extratos orgânicos combinados secos (Na 2SO4), 20 filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 10% de MeOH in DCM) para obter o éster metílico de ácido 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6- oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il]-azetidin-1-il}-2-metil-propiônico (56 mg, 23%). Para uma solução de éster metílico de ácido 2-{3-[2-(2-isopropil-2H- 25 [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il]-azetidin-1- il}-2-metil-propiônico (56 mg, 0,12 mmol) em THF (1,5 ml) a -78°C foi adicionado DIBAL (solução a 1,5 M em tolueno, 0,24 ml, 0,36 mmol) e a mistura foi deixada a aquecer a RT por mais de 18 horas. A mistura foi resfriada a 0°C, DIBAL adicional (0,12 ml, 0,18 mmol) adicionado por gotejamento e a agitação continuou por 45 min. A reação foi arrefecida bruscamente pela adição de MeOH (0,5 ml) seguida pela solução aquosa saturada se sal de Rochelle (0,5 ml), então, diluída com EtOAc e filtrada 5 através de Celite®, lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 5% de MeOH (+ 2M NH3) em DCM) para obter 170 como um sólido branco (27 mg, 53%), ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (s, 1 H); 7,85 (d, J = 2,18 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 2,23 Hz, 1 H); 7,17 (d, J = 8,29 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 5,74 e 5,66 (m, 1 H); 10 4,55 (t, J = 6,02 Hz, 2 H); 3,71 (s, 3 H); 3,43 (s, 2 H); 3,28 (s, 2 H); 3,16 (t, J = 6,03 Hz, 2 H); 1,59 (d, J = 6,62 Hz, 6 H); 1,04 (s, 6 H). 1 Próton permutável não observado. LCMS (Método F): RT =6,43 min., M+H+ = 423.
EXEMPLO 171: 2-(1-(2,4-DIFLUOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-8-(1-(2- (METILSULFONIL)ETIL)AZETIDIN-3-IL)-4,5-DIIDROBENZO-2H-OXEPINO[4,5-D]PIRAZOL 15 171 Seguindo o procedimento para 152, 63 foi reagido com vinil sulfona. O produto cru foi submetido à HPLC de fase revertida (coluna fenil C 6 Gemini, gradiente de 40 a 90% de metanol em água + 0,1% de HCO 2H) para obter 171 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,42 (s, 1 20 H); 8,29 (s, 1 H); 8,14 (s, 1 H); 7,81 (td, J = 8,75, 5,92 Hz, 1 H); 7,64 (ddd, J = 10,33, 9,02, 2,80 Hz, 1 H); 7,38 e 7,32 (m, 1 H); 7,29 (d, J = 8,17 Hz, 1 H); 6,96 (d, J = 1,71 Hz, 1 H); 6,91 (dd, J = 8,25, 1,80 Hz, 1 H); 4,23 (t, J = 5,01 Hz, 2 H); 3,66 (t, J = 7,11 Hz, 2 H); 3,76 e 3,41 (m, 1 H); 3,16 (t, J = 7,36 Hz, 5 H); 3,05 (s, 4 H); 2,88 (t, J = 6,91 Hz, 2 H), LCMS (Método F): RT = 7,25 min., M+H+ 25 = 527.
EXEMPLO 172: 2-(3-{2-[2-(2,4-DIFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL]-4,5- DIHIDRO-2H-6-OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULEN-8-IL}-AZETIDIN-1-IL)-ACETAMIDA 172 Seguindo o procedimento para 143, o 63 foi reagido com bromo acetamida, o produto cru foi submetido à cromatografia rápida (SiO 2, gradiente 0 a 10% MeOH em DCM) para produzir 172 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,42 (s, 1 H); 8,28 (s, 1 H); 7,81 (td, J = 8,75, 5,92 Hz, 1 H); 7,63 (ddd, J = 10,33, 9,01, 2,79 Hz, 1 H); 7,39 e 7,27 (m, 2 5 H); 7,11 (s, 1 H); 7,03 (s, 1 H); 6,96 e 6,89 (m, 2 H); 4,23 (t, J = 5,01 Hz, 2 H); 3,66 (t, J = 7,02 Hz, 2 H); 3,62 e 3,52 (m, 1 H); 3,16 (t, J = 6,65 Hz, 2 H); 3,10 e 2,98 (m, 4 H). LCMS (Método F): RT = 7,00 min, M+H + = 478.
E XEMPLO 173: N-HIDROXI-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIHIDROBENZO[ F ]-IMIDAZO[1,2-D ][1,4] OXAZEPINA -9- CARBOXAMIDA 173 10 Seguindo o mesmo procedimento para 133, ácido 2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo-[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (20 mg, 0,06 mmol) foi reagido com cloridrato de hidroxilamina (8 mg, 0,1 mmol) em THF para fornecer 173.
LC/MS (ESI+): m/z 355 (M+H).
15 E XEMPLO 174: 2-(1-(2,4- DIFLUOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-N-METIL-5,6- DIHIDRO -BENZO [ F ]IMIDAZO[1,2-D ][1,4] OXAZEPINA -9- CARBOXAMIDA 174 Seguindo o mesmo procedimento para 133, ácido 2-(1-(2,4- difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (30 mg, 0,07 mmol) foi reagido com 2M 20 metilamina (0,06 ml) em THF para fornecer 174. LC/MS (ESI+): m/z 422 (M+H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,52 (t, J = 9,7, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 e 7,67 (m, 2H), 7,67 e 7,55 (m, 1H), 7,47 e 7,38 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,4, 1H), 4,50 (d, J = 7,7, 3H), 2,74 (t, J = 17,2, 3H).
EXEMPLO 175: 2-[2-(2,4-DIFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL]-9-[1-(2- 25 METANOSULFONIL -ETIL)- PIPERIDIN -4-IL ]-4,5- DIHIDRO-2H-6- OXA-1,2-DIAZA - BENZO[ E ]AZULENO 175 Seguindo o procedimento para 152, cloridrato 2-[2-(2,4- difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-
diaza-benzo[e]azuleno foi reagido com sulfona de vinil. O produto cru foi dissolvido em DCM e tratado com 4N HCl. Após agitação por 10 minutos, éter dietílico foi adicionado e o sólido precipitado coletado por filtragem para produzir 175 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 5 10,63 (s, 1 H); 8,45 (s, 1 H); 8,30 (s, 1 H); 7,85 (td, J = 8,75, 5,90 Hz, 1 H); 7,72 (t, J = 9,62 Hz, 1 H); 7,42 (t, J = 8,57 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 2,33 Hz, 1 H); 7,11 (dd, J = 8,45, 2,37 Hz, 1 H); 6,97 (d, J = 8,34 Hz, 1 H); 4,22 (t, J = 5,02 Hz, 2 H); 3,82 (t, J = 7,50 Hz, 2 H); 3,76 e 3,63 (m, 2 H); 3,59 (d, J = 9,30 Hz, 2 H); 3,16 (s, 3 H); 3,14 (m, 2 H); 3,06 (t, J = 5,04 Hz, 2 H); 2,66 10 (s, 1 H); 1,96 e 1,76 (m, 4 H). LCMS (Método F): RT = 7,54 min, M+H+ =
555.
EXEMPLO 176: 2-{4-[2-(2-ISOPROPIL -2H-[1,2,4]TRIAZOL -3-IL)-4,5-DIHIDRO-2H- 6-OXA -1,2- DIAZA-BENZO[E]AZULEN-8-IL ]-PIRAZOL -1-IL}-ETANOL 176 8-Bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6- 15 oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (160 mg, 0,43 mmol), 1-[2-(tetrahidropiran- 2-iloxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola (165 mg, 0,51 mmol), carbonato de césio (279 mg, 0,85 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II) dicloreto, DCM (17 mg, 5 mol%) foram combinadas em um vaso de reação, a atmosfera evacuada e retro 20 carregada com nitrogênio. THF (5 ml) e água (1 ml) foram adicionados e a mistura de reação aquecida a 85°C por 4 horas. A mistura de reação foi diluída em EtOAc e água, camada orgânica separada, seca (Na2SO4 ), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO 2, gradiente 0 a 30% de EtOAc em ciclohexano) 25 para produzir 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2- iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (134 mg, 64%).
2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-{1-[2-(tetrahidropyran-2-
iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (134 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em éter dietílico (5 ml) e tratado com 1M HCl em éter dietílico (1 ml) então metanol (5 ml). Após 30 minutos a mistura de reação foi concentrada para secura e o resíduo resultante 5 triturado em éter dietílico para produzir 176 como um sólido creme-pálido (105 mg, 86%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,32 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,19 (d, J = 8,23 Hz, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 7,39 (dd, J = 8,24, 1,74 Hz, 1 H); 7,29 (d, J = 1,68 Hz, 1 H); 5,46 e 5,36 (m, 1 H); 4,34 (t, 2 H); 4,17 (t, J = 5,61 Hz, 2 H); 3,78 (t, J = 5,58 Hz, 2 H); 3,13 (t, J = 4,91 10 Hz, 2 H); 1,52 (d, J = 6,57 Hz, 6 H). 1 Próton trocável não observado.
LCMS (Método F): RT = 10,68 minutos, M+H + = 406.
E XEMPLO 177: 1-(4-{2-[2-(2,4-D IFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL -3-IL]-4,5- DIHIDRO-2H-6- OXA -1,2- DIAZA - BENZO[ E ]AZULEN -9-IL}-PIPERIDIN -1- IL)-2-METIL - PROPAN -2- OL 177 15 Uma mistura de cloridrato de 2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza- benzo[e]azuleno (100 mg, 0,21 mmol), perclorato de lítio (22 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (72 L, 0,41 mmol) em THF (3 ml) foi tratada com 2,2- dimetil-oxirane (183 L, 2,06 mmoles) e, então, água (150 L). A mistura 20 de reação foi agitada em RT por 18 horas antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi particionado entre DCM e água, a camada orgânica separada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO 2, gradiente 40 a 100% de EtOAc em ciclohexano) seguido pela trituração em uma mistura de MeOH e água para 25 produzir 177 como um sólido branco (58 mg, 54%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,44 (s, 1 H); 8,28 (s, 1 H); 7,85 (td, J = 8,76, 5,90 Hz, 1 H); 7,61 (ddd, J = 10,27, 8,88, 2,78 Hz, 1 H); 7,36 e 7,30 (m, 1 H); 7,22 (d, J = 2,31 Hz, 1 H); 7,08 (dd, J = 8,38, 2,35 Hz, 1 H); 6,89 (d, J = 8,34 Hz, 1 H);
4,21 (t, J = 5,02 Hz, 2 H); 4,06 (s, 1 H); 3,12 e 3,02 (m, 4 H); 2,31 e 2,19 (m, 5 H); 1,60 e 1,48 (m, 4 H); 1,15 (s, 6 H). LCMS (Método F): RT = 7,75 minutos, M+H+ = 521.
EXEMPLO 178: 2-(4-{2-[2-(2,4-DIFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL]-4,5- 5 DIHIDRO-2H-6-OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULEN-9-IL}-PIPERIDIN-1-IL)-ACETAMIDA 178 Seguindo o procedimento para 143, cloridrato de 2-[2-(2,4- difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2- diaza-benzo[e]azulene foi reagido com bromo acetamida. O produto cru foi 10 submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 50 a 100% de EtOAc em ciclohexano). Frações puras foram combinadas e concentradas in vacuo e o resíduo resultante dissolvido em DCM e tratado com 4M HCl em dioxano então éter dietílico. O precipitado resultante foi coletado por filtragem para produzir 178 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1 H); 15 8.488,43 (m, 1 H); 8.30 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,85 (td, J = 8,75, 5,93 Hz, 1 H); 7,74 e 7,63 (m, 2 H); 7,41 e 7,34 (m, 1 H); 7,22 (d, J = 2,30 Hz, 1 H); 7,10 (dd, J = 8,45, 2,35 Hz, 1 H); 6,97 (d, J = 8,39 Hz, 1 H); 4,22 (t, J = 5,00 Hz, 2 H); 3,98 (d, J = 4,37 Hz, 2 H); 3,60 (t, J = 12,26 Hz, 2 H); 3,24 e 3,13 (m, 2 H); 3,06 (t, J = 4,95 Hz, 2 H); 2,69 e 2,61 (m, 1 H); 1,87 (s, 4 H). LCMS (Método F): RT = 20 7,46 minutos, M+H+ = 506.
EXEMPLO 179: 2-(4-{2-[2-(2,4-DIFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL]-4,5- DIHIDRO-2H-6-OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULEN-9-IL}-PIPERIDIN-1-IL)-ETANOL 179 Seguindo o procedimento para 142, cloridrato de 2-[2-(2,4- difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2- 25 diaza-benzo[e]azulene foi reagido com 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano para produzir 179 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9,86 (s, 1 H); 8,44 (s, 1 H); 8,29 (s, 1 H); 7,84 (td, J = 8,75, 5,94 Hz, 1 H); 7,72 (td, J = 9,64, 2,83 Hz, 1 H); 7,43 e 7,37 (m, 1 H); 7,21 (d, J = 2,28 Hz, 1 H); 7,09 (dd, J
= 8,45, 2.36 Hz, 1 H); 6,96 (d, J = 8,40 Hz, 1 H); 5,37 (t, J = 4,89 Hz, 1 H); 4,21 (t, J = 5,01 Hz, 2 H); 3,83 (d, J = 5,48 Hz, 2 H); 3,65 (d, J = 12,04 Hz, 2 H); 3,23 (m, 2 H); 3,10 (m, 4 H); 2,69 e 2,60 (m, 1 H); 2,01 e 1,80 (m, 4 H). LCMS (Método F): RT = 7,55 minutos, M+H+ = 493.
5 EXEMPLO 180: 1-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIHIDROBENZO[F]IMIDAZO-[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-2- METILPROPAN-2-OL 180 Seguindo o procedimento para 182, uma solução de 52 (7,84 g, 20,95 mmoles), 2-metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol- 10 1-il]-propan-2-ol (11,15 g, 41,90 mmoles) e carbonato de césio (20,47 g, 62,8 mmoles) em dioxano (380 ml) e água (38 ml) foi desgaseificada por argônio borbulhante/de evacuação (x3). 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) dicloreto, DCM (1.71 g, 2.09 mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida em refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi diluída em água (250 15 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), seca (MgSO4), e concentrada in vacuo para produzir uma pasta aquosa castanha. A pasta aquosa foi triturada com IPA quente (~50 ml), permitida a resfriar para RT e filtrada. O sólido foi lavado com IPA frio(~30 ml) e seco in vacuo para produzir 180 como um sólido branco sujo 20 (6,6 g, 73%). LS/MS (ESI+): m/z 434 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,37 (d, J = 8,4, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,39 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,28 (d, J = 1,7, 1H), 5,90 (dt, J = 13,0, 6,5, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,52 (q, J = 6,2, 4H), 4,04 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H), 1,10 (s, 6H).
EXEMPLO 181: 2-{3-[2-(2-ISOPROPIL-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL)-4,5-DIHIDRO-2H-6- 25 OXA-1,2-DIAZA-BENZO[E]AZULEN-8-IL]-AZETIDIN-1-IL}-ACETAMIDA 181 Seguindo o procedimento para 143, o 64 foi reagido com bromo acetamida, o produto cru foi submetido à fase reversa de HPLC (gradiente de coluna Gemini C18 com 10 a 90% de MeOH em água + 0,1% HCO2H) para produzir 181 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,33 (s, 1 H); 8,21 a 8,14 (m, 2 H); 8,04 (s, 1 H); 7,21 (dd, J = 8,42, 1,92 Hz, 2 H); 7,12 a 7,02 (m, 2 H); 5,44 a 5,36 (m, 1 H); 4,32 (t, J = 5,05 Hz, 2 H); 3,80 a 3,61 (m, 3 H); 3,30 (t, J = 7,44 Hz, 2 H); 3,16 a 3,09 (m, 4 H); 1,52 (d, J = 6,59 Hz, 6 H).
5 LCMS (Método F): RT = 6,49 minutos, M+H+ = 408.
EXEMPLO 182: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIHIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)ETANOL 182 Foi adicionado a um vaso de micro-ondas de 10 ml, 194 (0,210 g, 0,56 mmol) e acetato de potássio (0,17 g, 1,68 mmol), MeCN (1 ml) e água (2 10 ml). A mistura foi completamente expurgada com N2. Um solução de 1-(2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazola (0,271 g, 0,84 mmol) em MeCN (1 ml) foi adicionada, seguida por tetrakis(trifenilfosfina)paládio (65 mg, 0,056 mmol) e o vaso foi vedado imediatamente. A mistura foi irradiada com microonda em 150°C por 20 15 minutos. Uma conversão completa foi observada por LC/MS (uma pequena quantidade de produto des-THP foi observada). A mistura de reação foi diluída em EtOAc e água e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado com o uso de cromatografia de ISCO com o uso de 10% de MeOH/EtOAc, que deu 20 170 mg, 0,35 mmol (62%) de um sólido espumante branco como produto que foi imediatamente dissolvido em DCM (2 ml) e tratado com 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (0,35 ml). Um precipitado branco desenvolvido durante a adição. A reação foi agitada em RT por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada para secura e dissolvida em DMF/H2O. Essa mistura foi 25 purificada por rp-HPLC para fornecer 105 mg (74% de rendimento) de 182 como um sólido parcialmente cristalino branco. LS/MS (ESI+): m/z 406 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,37 (d, J = 8,4, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,27 (d, J = 1,7, 1H), 5,91 (dq, J =
13,3, 6,7, 1H), 4,91 (t, J = 5,3, 1H), 4,58 e 4,44 (m, 4H), 4,16 (t, J = 5,6, 2H), 3,77 (q, J = 5,4, 2H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H).
E XEMPLO 183: 1-(3-{2-[2-(2,4-D IFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL -3-IL]-4,5- DIHIDRO-2H-6- OXA -1,2- DIAZA - BENZO[ E ]AZULEN -8-IL}- AZETIDIN -1-IL )-2-METIL - 5 PROPAN -2- OL 183 Seguindo o procedimento para 177, 63 foi reagido com 2,2- dimetil-oxirano para produzir 183 como um sólido branco. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8,45 (s, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 7,84 (td, J = 8,75, 5,92 Hz, 1 H); 7,66 (ddd, J = 10,33, 9,02, 2,79 Hz, 1 H); 7,40 e 7,34 10 (m, 1 H); 7,31 (d, J = 8,17 Hz, 1 H); 7,00 (d, J = 1,69 Hz, 1 H); 6,93 (dd, J = 8,25, 1,78 Hz, 1 H); 4,26 (t, J = 5,06 Hz, 2 H); 3,79 (t, J = 7,52 Hz, 2 H); 3,64 (t, J = 7,75 Hz, 1 H); 3,35 (t, 2 H); 3,08 (t, J = 5,05 Hz, 2 H); 2,35 (t, 2 H); 1,10 (s, 6 H). LCMS (Método F): RT = 7,45 minutos, M+H+ = 493.
EXEMPLO 184: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 15 DIHIDROBENZO [ F ]IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPINE -9-CARBOXILATO DE METILA 184 Para 40 (1,0 g, 2,7 mmoles), 1-isopropil-1H-1,2,4-triazol (0,30 g, 2,7 mmoles), CuI (1,5 g, 8,1 mmoles), Pd(OAc) 2 (0,061 g, 0,27 mmol), e carbonato de césio (2,2 g, 6,8 mmoles) foi adicionado DMF (26 ml). A mistura de reação foi deixada em agitação e aquecida a 100°C por 24 20 horas em um vaso vedado. A mistura de reação foi resfriada para RT e vertida em uma mistura de hidróxido de amônia/água (1:2) e EtOAc e filtrada através de um bloco de sílica. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com hidróxido de amônia (1:2), água, salmoura, secos sobre 25 MgSO 4, e concentrados sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica que dilui com EtOAc para fornecer 184 (0,270 g, 28%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,54 (d, J = 8,4, 1H), 7,97 (d, J = 35,2, 2H), 7,70 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,57 (d, J = 1,7, 1H),
5,99 e 5,70 (m, 1H), 4,57 (q, J = 5,9, 4H), 3,87 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H). MS (ESI(+)): m/z 354,1 (M+H).
Alternativamente, 42 (370 mg, 1,3 mmol) em dimetoxietano (3 ml) foi tratado com 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (1 ml, 7,5 mmoles) 5 e aquecido a 90°C por 0,5 hora. LC/MS indicou o produto desejado principal. Após resfriamento, a reação foi concentrada para produzir a acilamidina cru e então suspensa em ácido acético (2,3 ml), tratado com cloridrato de isopropilhidrazina (0,29 g, 2,5 mmoles). A mistura foi aquecida a 75°C por 30 min., resfriado a RT e concentrado.
10 A purificação por ISCO com o uso de 100% de EtOAc deu 184 (0,32 g, 70% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,54 (d, J = 8,4, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,57 (d, J = 1,7, 1H), 5,85 (dq, J = 13,3, 6,6, 1H), 4,57 (q, J = 6,0, 4H), 3,87 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H).
15 E XEMPLO 185: 2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL -5-IL)-5,6- DIHIDROBENZO[ F ]IMIDAZO[1,2-D ][1,4] OXAZEPINE -9-CARBOXILATO DE METILA185 Seguindo o procedimento para 184, 40 e trifluoroetiltriazol (1- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol) foram reagidos. O produto precipitou-se para fora de EtOAc e foi coletado para filtragem para fornecer 185 (393 20 mg, 40%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,51 (d, J = 8,4, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,58 (d, J = 1,6, 1H), 5,89 (q, J = 8,8, 2H), 4,64 e 4,49 (m, 4H), 3,87 (s, 3H). MS (ESI(+)): m/z 394.0 (M+H).
Alternativamente, e seguindo o procedimento para 184, 42 foi reagido com 1,1-dimetóxi-N,N-dimetil-metanamina, seguido por tratamento 25 de cloridrato trifluoroetilhidrazina em ácido acético para fornecer 185 (65% de rendimento). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,51 (d, J = 8,4, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,58 (d, J = 1,6, 1H), 5,89 (q, J = 8,8, 2H), 4,65 e 4,45 (m, 5H), 3,87 (s, 3H), 3,58 e 3,37 (m, 7H).
E XEMPLO 186: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL -3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIHIDROBENZO [F ]IMIDAZO[1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -9- IL )-1H-PIRAZOL -1-IL )ETANOL 186 Seguindo o mesmo procedimento como para 182, a reação 5 Suzuki de 9-bromo-2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina e 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazola proporcionou 186 como um sólido cristalino branco em 72% de rendimento após remoção acídica do grupo THP. LS/MS (ESI+): m/z 420 (M+H). 1H 10 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,36 (d, J = 8,4, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,27 (d, J = 1,7, 1H), 5,83 (dt, J =
13.2, 6.6, 1H), 4.91 (t, J = 5.3, 1H), 4.51 (s, 4H), 4.16 (t, J = 5.6, 2H), 3.77 (q, J = 5.6, 2H), 1.48 (t, J = 9.0, 6H).
E XEMPLO 187: 10-BROMO-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- 15 DIHIDROBENZO [F ]IMIDAZO[1,2- D ][1,4] OXAZEPINA 187 A 10-bromo-2-iodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina (1,5 g, 3,8 mmol), 1-issopropil-1H-1,2,4-triazol (0,40 g, 3,0 mmoles), CuI (1,8 g, 9,5 mmoles), Pd(OAc)2 (0,071 g, 0,32 mmol), e carbonato de césio (2,6 g, 7,9 mmoles) foi adicionado DMF (20 ml). A 20 mistura de reação foi permitida a agitar e aquecer a 100°C por 24 horas em um vaso vedado. A mistura de reação foi resfriada para RT, diluída em EtOAc, e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionado EtOAc ao resíduo cru e o sólido foi coletado por filtragem. O filtrado foi concentrado e o material cru foi dissolvido em DMF 25 e purificado por fase reversa de HPLC para fornecer 187 (64 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,43 (dd, J = 47,5, 31,0, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 e 7,39 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,7, 1H), 5,74 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,76 e 4,33 (m, 4H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H). MS (ESI(+)): m/z 374,0
(M+H).
EXEMPLO 188: [4-{2-[2-(2,4-DIFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL-3-IL ]-4,5- DIHIDRO -2H-6- OXA -1,2-DIAZA - BENZO [ E ]AZULEN -9- IL}-1-(2-METANOSULFONIL- ETIL)-PIPERIDIN -4- IL]- METANOL 188 5 Para uma mistura de agitação de 68 (97 mg, 0,1873 mmol) em IMS (3 ml) foi adicionado DIPEA (165 L, 0,94 mmol) seguido por sulfona de vinil (18 ul, 0,206 mmol) em RT. Após 3 horas, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido à HPLC (coluna Gemini C 6 -Fenil, gradiente de 10 a 60 %, 20 minutos de rampa) para proporcionar 188 (63 10 mg, 53 %). ¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d₆): 8,42 e 8,39 (1 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 7,80 (1 H, td, J = 8,77, 5,87 Hz), 7,53 (1 H, ddd, J = 10,34, 8,85, 2,77 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 2,40 Hz), 7,33 e 7,27 (1 H, m), 7,12 (1 H, dd, J = 8,59, 2,48 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 8,55, 4,83 Hz), 4,17 (2 H, t, J = 5,04 Hz), 3,22 e 3,14 (6 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 5,09 Hz), 2,98 (3 H, s), 2,02 15 (2 H, s), 1,72 (4 H, s). 2 Prótons obscurecidos por pico de água. LCMS (Método F): RT = 6.57 min, M+H+ = 585.
E XEMPLO 189: 2-(4-{2-[2-(2,4-D IFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL -3-IL]-4,5- DIHIDRO-2H-6- OXA -1,2- DIAZA - BENZO[ E ]AZULEN -9-IL}-PIPERIDIN -1- IL)-2-METIL - PROPAN -1- OL 189 20 Cloridrato 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9- piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulene (250 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em DMF (3 ml) e tratado com carbonato de césio (336 mg, 1,03 mmol) e propionato de 2-bromo-2-metila (333 L, 2,58 mmoles) então aquecido a 80°C por 20 horas. A mistura de reação resfriada foi 25 diluída em EtOAc e lavada com água e então salmoura, seca (Na2SO 4 ), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO 2, gradiente de 20 a 70% de EtOAc em ciclohexano) para produzir éster de metila de ácido 2-(4-{2-[2-(2,4-difluoro-
fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen- 9-il}-piperidin-1-il)-2-metil-propiônico. O éster de metila de ácido 2-metil- propiônico intermediário (195 mg, 0,355 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml) e a solução resfriada a 0°C. Hidreto de alumínio e lítio (0,533 ml, 1M de 5 solução em THF) foi adicionado em gotas e a mistura de reação agitada a 0°C por 15 minutos então em RT por 90 minutos. A mistura de reação foi resfriada a 0°C e água foi adicionada, a mistura extraída com EtOAc e o extrato orgânico lavado com salmoura, seco (Na 2SO 4 ), filtrado e então concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à fase reversa de 10 HPLC (coluna Gemini C 6- Fenil, gradiente 30 a 60% de metanol em água + 0,1% HCO2 H) para produzir 189 como um sólido branco (123 mg, 70%). ¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d₆): 8,40 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 7,79 (1 H, td, J = 8,76, 5,90 Hz), 7,64 e 7,57 (1 H, m), 7,34 e 7,28 (1 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 2,29 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 8,38, 2,33 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 8,33 15 Hz), 4,16 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 3,35 (2 H, s), 3,14 (3 H, d, J = 11,68 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 5,05 Hz), 2,38 e 2,23 (3 H, m), 1,63 (2 H, d, J = 12,48 Hz), 1,53-1,39 (2 H, m), 1,03 (6 H, s). LCMS (Método F): RT = 7,89 minutos, M+H+ = 521.
E XEMPLO 190: 1-(4-(2-(1-ISOPROPIL -3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 20 DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2-D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL )-1H-PIRAZOL -1- IL)-2- METILPROPAN -2- OL 190 Seguindo o mesmo procedimento para 182, a reação de Suzuki de 9-bromo-2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina e 2-metil-1-(4-(4,4,5,5- 25 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol forneceu 190.
LS/MS (ESI+): m/z 448 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,36 (d, J = 8,4, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,27 (d, J = 1,7, 1H), 5,90 e 5,70 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,51 (s, 4H), 4,04
(s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6, 6H), 1,10 (s, 6H)
EXEMPLO 191: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(1-(2-
(METILSULFONIL)ETIL)AZETIDIN-3-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-
D][1,4]OXAZEPINA 191
5 Seguindo o procedimento para 152, 65 foi reagido com vinil sulfona para obter 191 como um sólido branco. ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,44
(1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,60 (1 H, s), 7,05 (1 H, dd, J = 8,32, 1,83
Hz), 6,94 (1 H, d, J = 1,78 Hz), 5,99 e 5,89 (1 H, m), 4,48-4,39 (4 H, m), 3,78 e
3,70 (2 H, m), 3,71 e 3,62 (1 H, m), 3,25 e 3,18 (2 H, m), 3,04 (3 H, s), 3,02 e
10 2,95 (4 H, m), 1,56 (6 H, d, J = 6,64 Hz), LCMS (Método F): RT = 5,58 minutos,
M+H+ = 457
EXEMPLO 192: 2-(3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)AZETIDIN-1-IL)ACETAMIDA 192
Seguindo o procedimento para 143, 65 foi reagido com bromo
15 acetamida.
O produto cru foi submetido a cromatografia rápida (SiO 2, gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM), então a trituração em éter dietílico para obter
192 como um sólido branco. ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,46 (1 H, d, J = 8,28
Hz), 7,84 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,07 (1 H, dd, J = 8,32, 1,84 Hz), 6,95 (1 H, d, J
= 1,79 Hz), 6,89 (1 H, s), 5,99 e 5,90 (1 H, m), 5,44 (1 H, s), 4,48 e 4,45 (2 H,
20 m), 4,43 e 4,40 (2 H, m), 3,86 e 3,78 (2 H, m), 3,73 e 3,63 (1 H, m), 3,38 e 3,31
(2 H, m), 3,20 (2 H, s), 1,56 (6 H, d, J = 6,64 Hz). LCMS (Método F): RT = 5,45 minutos, M+H+ = 408
EXEMPLO 193: (1-AMINOCICLOPROPIL)(3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-
5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)AZETIDIN-1-IL)METANONA
25 193
Seguindo o procedimento para 127, 65 foi reagido com ácido 1-
terc-butoxicarbonilamino-ciclopropanocarboxílico.
O produto cru foi submetido a
HPLC de fase reversa (coluna Gemini C18, gradiente de 20 a 95% de MeOH em
H2O + 0,1% de HCO2H) para obter 193 como um sólido branco. ¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d.): 8,36 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 8,09 (1 H, s), 7,88 e 7,86 (2 H, m), 7,14 (1 H, dd, J = 8,35, 1,82 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,78 Hz), 5,88 e 5,80 (1 H, m), 4,50 e 4,44 (4 H, m), 3,83 e 3,71 (2 H, m), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,05 5 (2 H, d, J = 4,13 Hz), 0,67 (2 H, d, J = 4,01 Hz). 2 Prótons intercambiáveis não vistos, 4 prótons obscurecidos por pico de água, LCMS (Método F): RT = 6,73 minutos, M+H+ = 434 EXEMPLO 194: 9-BROMO-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 194 10 43 (4,93 g, 16,0 mmoles) foi recolhido em 1,1-dimetoxi-N,N- dimetilmetanamina (25 ml, 0,18 mol) e 1,2-dimetoxietano (66,5 ml, 0,640 mol).
A mistura heterogênea foi agitada muito vigorosamente e aquecida a 65°C por 1 hora. LC/MS mostrou consumo completo do material de partida no final desse período. Concentrou-se a mistura de reação in vacuo e continuou-se a reação 15 subsequente sem nenhuma outra etapa de purificação aplicada. O produto cru da reação prévia (5,8 g, 16,0 mmoles) foi suspenso em ácido acético glacial (53,2 ml) e adicionou-se cloridrato de isopropilhidrazina (4,36 g, 39,4 mmoles).
A mistura foi aquecida a 100°C por 2 horas. O receptáculo da reação foi resfriado à RT e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo resultante foi 20 carregado a seco sobre gel de sílica e purificado mediante cromatografia de ISCO (coluna de 120 g, 100% de EtOAc). No total, 2,3 g (39% de rendimento) de 194 foram isolados ao longo das duas etapas. LC/MS (ESI+): m/z 376 (M+H, com haleto isótopo). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,34 (d, J = 8,6, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,0, 1H), 7,30 (d, J = 2,0, 1H), 5,85 25 (dt, J = 13,3, 6,6, 1H), 4,55 (d, J = 15,5, 4H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H) Alternativamente, a uma suspensão de ácido 8-bromo-4,5-diidro- 6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico 1-dimetilamino-met-(Z)- ilidenoamida (8,52 g, 23,5 mmoles) em ácido acético (50 ml) adicionou-se cloridrato de isopropilhidrazina (3,37g, 30,5 mmoles) e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 1 hora. Permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à RT e foi vertida em água (500 ml) fazendo com que o produto se precipitasse como um sólido esbranquiçado. O produto foi coletado mediante filtração, 5 lavado com água (~200 ml) e seco in vacuo a 45°C por 16 horas para render 194 como um sólido esbranquiçado (7,88 g, 86%). 1H NMR (400MHz, d6- DMSO) 8,43 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,86 (1H, sept., J = 6,6 Hz), 4,56 e 4,52 (4H, m), 1,48 (6H, d, J = 6,6 Hz), LCMS: RT = 4,69 minutos, M+H+ = 10 374/376. 1H NMR mostrou que o produto contém ~5% de 8-iodo-2-(2-isopropil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno.
Também alternativamente: Etapa 1: Cloridrato de éster etílico de ácido 4-bromo-2-fluoro- benzimídico 15 Uma suspensão de 4-bromo-2-fluorobenzonitrila (25,0g, 125 mmoles) em IMS (88 ml) de 0 a 5°C e tratado por gotejamento com cloreto de acetila (71 ml, 1 mol) mantendo-se a temperatura abaixo de 10°C. O receptáculo da reação foi vedado e a mistura agitada à RT por 18 horas antes da concentração in vacuo. O resíduo resultante foi triturado em éter dietílico 20 para obter cloridrato de éster etílico de ácido 4-bromo-2-fluoro-benzimídico como um sólido branco (20.3 g, 57%). ¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d.): 7,93 e 7,88 (1 H, m), 7,85 e 7,76 (1 H, m), 7,72 e 7,64 (1 H, m), 4,60 (2 H, q, J = 7,02 Hz), 1,47 e 1,38 (3 H, m).
Etapa 2: Cloridrato de 4-bromo-2-fluoro-benzamidina 25 Uma mistura de cloridrato de éster etílico de ácido 4-bromo-2- fluoro-benzimídico (20,3 g, 72 mmoles) em IMS (250 ml) de 0 a 5°C foi saturada com NH3 (gás), e o frasco vedado antes de se permitir amornar à RT e agitar por 18 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo é triturado em éter dietílico para obter cloridrato de 4-bromo-2-fluoro-benzamidina como um sólido branco (18,1 g, 100%). ¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d.): 9,26 (4 H, s), 7,92 e 7.87 (1 H, m), 7,71 e 7.62 (2 H, m).
Etapa 3: 1-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etanona 5 A uma solução de 1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol (33 g, 300 mmoles) em THF a -10°C adicionou-se n-butil lítio (145 ml, 2.5M, 360 mmoles) por gotejamento por 45 minutos e, então, a mistura agitada a 0°C por 30 minutos. Adicionou-se DMA (35 ml), permitiu-se que a mistura amornasse à RT e foi agitada por 1 hora. A suspensão resultante foi 10 tratada com cloreto de amônio aquoso saturado (300 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4 ), filtrados e concentrados in vacuo para obter 1-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-etanona como um óleo laranja pálido (40,1 g, 87%). ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 7,93 (1 H, s), 5,58 e 5,46 (1 H, m), 2,72 (3 H, d, J = 15 0,78 Hz), 1,49 (6 H, dd, J = 6,61, 0,78 Hz).
Etapa 4: 2-Bromo-1-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- etanona A uma solução de 1-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etanona (10 g, 65,3 mmoles) em ácido acético (1 ml) e THF (100 ml) adicionou-se 20 uma solução de PTT (tribrometo de feniltrimetilamônio, 24.5 g, 65.3 mmoles) em THF (100 ml) por 20 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 75°C antes de ser resfriada à RT. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e os produtos particionados entre EtOAc e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi separada, 25 seca (Na 2SO 4 ), filtrada e concentrada in vacuo para obter um resíduo que foi submetido a cromatografia rápida (SiO2 , gradiente de 0 a 20% EtOAc em ciclohexano) para obter 2-bromo-1-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- etanona como um óleo (5.4 g, 36 %). ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3 ): 7,98 (1 H,
s), 5.53 e 5.42 (1 H, m), 4,69 (2 H, s), 1,52 (6 H, d, J = 6,63 Hz).
Etapa 5: 5-[2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-1- isopropil-1H-[1,2,4]triazol A uma mistura agitada rapidamente de cloridrato de 4-bromo- 5 2-fluoro-benzamidina (9,84 g, 38,8 mmoles), carbonato de potássio de hidrogênio (15,6 g, 154,8 mmoles), THF (98 ml) e água (16 ml) em refluxo, adicionou-se uma solução de 2-bromo-1-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- etanona (9,0 g, 38,8 mmoles) em THF (19 ml) por 15 minutos. A mistura resultante foi agitada por 18 horas em refluxo antes de concentrar in vacuo.
10 O resíduo resultante foi tratado com água e o sólido formado coletado mediante filtração, lavado (água, então 1:1 éter dietílico:ciclohexano então éter dietílico) para obter 5-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]-1- isopropil-1H-[1,2,4]triazol como um sólido marrom (10.1 g, 74%). ¹H NMR δ (ppm)(CDCl 3 ): 8.21-8.14 (1 H, m), 7.90 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.47-7.38 (2 15 H, m), 7.26 (1 H, s), 5.91 (1 H, br, s), 1.59 (6 H, d, J = 6.63 Hz).
Uma solução de 5-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-1H-imidazol-4-il]- 1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol (10,0 g, 28,6 mmoles) em DMF (100 ml) foi tratada com carbonato de etileno (5,3 g, 60,1 mmoles) e carbonato de césio (13,9 g, 42,5 mmoles) e então aquecida a 100°C por 72 horas. Mais 20 carbonato de césio (9,0 g, 27,5 mmoles) e água (0,5 ml) foram adicionados e o aquecimento continuou por 24 horas antes de concentrar a mistura de reação in vacuo. O resíduo resultante foi particionado entre DCM e água, a camada orgânica foi isolada, lavada com água e então salmoura, seca (Na2SO4 ), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi 25 submetido a cromatografia rápida (SiO 2, 1% MeOH em DCM) para obter 194 como um sólido esbranquiçado (5,78 g, 58%). ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3 ): 8,04 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,50 e 7,38 (3 H, m), 5,93 e 5,84 (1 H, m), 4,07 e 4,02 (2 H, m), 3,93 e 3,88 (2 H, m), 1,53 e 1,46 (6 H, m)
EXEMPLO 195: 1-(4-(2-(1-ISOPROPIL-4-METIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-2- METILPROPAN-2-OL 195 Seguindo o procedimento no Exemplo 182, 9-bromo-2-(1- 5 isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina foi acoplado a 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol para obter 195. Rendimento de 22%. MS(ESI+): 447,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,34 (d, J = 8,4, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (dd, J =8,4, 1,7, 1H), 7,25 (d, J = 1,7, 10 1H), 7,00 (d, J = 0,6, 1H), 5,68 – 5,57 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,48 (s, 4H), 4,03 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 1,42 (d, J = 6,7, 6H), 1,09 (s, 6H).
EXEMPLO 196: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-2- METILPROPANAMIDA 196 15 Aplicou-se um procedimento semelhante àquele descrito para a preparação de 215 para a preparação de 196 como um sólido cristalino branco em 72% de rendimento total de 9-bromo-2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina. LS/MS (ESI+): m/z 461 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,40 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,4, 1H), 8,01 (s, 1H), 20 7,87 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,35 (d, J = 1,7, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,82 (dt, J = 13,3, 6,6, 1H), 4,52 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,74 (s, 6H), 1,47 (d, J = 6,6, 6H) EXEMPLO 197: 2-(3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)AZETIDIN-1-IL)-N,N- 25 DIMETILETANOSULFONAMIDA 197 Seguindo o procedimento para 152, 65 foi reagido com N,N- dimetiletenossulfonamida para obter 197 como um sólido branco. ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,44 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 0,67 Hz), 7,61 (1 H,
s), 7,05 (1 H, dd, J = 8,32, 1,83 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 1,78 Hz), 6,00 e 5,90 (1 H, m), 4,48 e 4,39 (4 H, m), 3,80 e 3,72 (2 H, m), 3,72 e 3,64 (1 H, m), 3,27 e 3,19 (2 H, m), 3,02 e 2,89 (4 H, m), 2,87 (6 H, s), 1,56 (6 H, d, J = 6,63 Hz). LCMS (Método F): RT = 6,35 minutos, M+H+ = 486 5 EXEMPLO 198: 2-(3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)AZETIDIN-1-IL)-N,N- DIMETILACETAMIDA 198 Seguindo o procedimento para 143, 65 foi reagido com 2-cloro- N,N-dimetilacetamida, o produto cru submetido a cromatografia rápida (SiO 2, 10 gradiente de 0 a 6% de MeOH em DCM) para obter 198 como um sólido branco. ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,44 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 0,71 Hz), 7,60 (1 H, s), 7,10 (1 H, dd, J = 8,33, 1,81 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 6,01 e 5,91 (1 H, m), 4,48 e 4,39 (4 H, m), 3,99 e 3,90 (2 H, m), 3,86 e 3,77 (1 H, m), 3,46 e 3,38 (4 H, m), 3,00 (3 H, s), 2,93 (3 H, s), 1,56 (6 H, d, J = 15 6,63 Hz). LCMS (Método F): RT = 5,87 minutos, M+H+ = 436.
EXEMPLO 199: 9-(4,4-DIMETIL-4,5-DIIDROOXAZOL-2-IL)-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4- TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 199 2-Amino-2-metil-1-propanol (0,20 g, 2,3 mmoles) foi dissolvido em THF (2,2 ml) e adicionou-se NaH (60% em óleo mineral, 0,0942 g). A mistura 20 resultante foi agitada por 1 hora à RT. A essa mistura adicionou-se metil 2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9- carboxilato 184 (0,40 g, 1,1 mmoles) em THF/DMF (1:1, 10 ml). A mistura de reação toda foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi arrefecida bruscamente com água e diluída com EtOAc. Extraída, 25 seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. Dissolvida em DCM (10 ml, 200 mmoles) e resfriada a 0°C e tratada com cloreto de tionila (0,314 ml, 4,30 mmoles) por gotejamento. Seguindo a adição, a reação foi amornada à RT e agitada por 3 horas. Concentrada in vacuo e purificada mediante HPLC de fase reversa para fornecer 199 (209 mg, 48% de rendimento). LC/MS (ESI+):
m/z 393 (M+H), 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,47 (d, J = 8,4, 1H), 7,99 (s,
1H), 7,92 (d, J = 3,5, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 1,6, 1H), 7,45 (d, J = 1,6, 1H),
5,85 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,55 (dd, J = 10,6, 6,4, 4H), 4,12 (s, 2H), 1,49
5 (d, J = 6,6, 6H), 1,30 (s, 6H)
E XEMPLO 200: N-ISOPROPIL-2-(3-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -9-IL ) AZETIDIN -1-IL ) ACETAMIDA
200
Seguindo o procedimento para 143, 65 foi reagido com 2-
10 cloro-N-isopropil acetamida.
O produto cru foi submetido a HPLC de fase reversa (coluna Gemini C 18 gradiente de 0 a 70% de MeOH em H 2O + 0,1%
de HCO 2 H) para obter 200 como um sólido branco. ¹H NMR δ
(ppm)(CDCl 3 ): 8,46 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,05
(1 H, dd, J = 8,32, 1,82 Hz), 6,94 e 6,92 (1 H, m), 6,00 e 5,90 (1 H, m), 4,49
15 e 4,40 (4 H, m), 4,12 e 4,02 (1 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 7,51 Hz), 3,82 e 3,71
(1 H, m), 3,41 (2 H, t, J = 7,23 Hz), 3,23 (2 H, s), 1,56 (6 H, d, J = 6,63 Hz),
1,16 (6 H, d, J = 6,57 Hz). 1 Próton permutável não visto.
LCMS (Método
F): RT = 6,8 minutos, M+H + = 450
E XEMPLO 201: 2-(3-{2-[2-(2,4-D IFLUORO-FENIL)-2H-[1,2,4]TRIAZOL -3-IL]-4,5-
20 DIIDRO -2H-6- OXA-1,2-DIAZA - BENZO [E ]AZULEN -8- IL}- AZETIDIN -1-IL )-ETANOL 201
Seguindo o procedimento para 142, 63 foi reagido com 2-(2-
bromo-etoxi)-tetraidropirano, o produto cru submetido a HPLC de fase reversa (coluna Gemini C 18, gradiente de 10 a 90% de MeOH em água +
0,1% de HCO 2 H) para obter 201 como um sólido branco. ¹H NMR (400
25 MHz, DMSO e d,): δ 8,41 (s, 1 H); 8,28 (s, 1 H); 8,16 (s, 1 H); 7,80 (td, J =
8,75, 5,92 Hz, 1 H); 7,62 (ddd, J = 10,34, 9,02, 2,81 Hz, 1 H); 7,37 e 7,31
(m, 1 H); 7,28 (d, J = 8,17 Hz, 1 H); 6,95 (d, J = 1,73 Hz, 1 H); 6,89 (dd, J =
8,25, 1,81 Hz, 1 H); 4,22 (t, J = 5,03 Hz, 2 H); 3,69 (t, J = 7,37 Hz, 2 H);
3,60 (dt, J = 15,08, 7,40 Hz, 1 H); 3,39 (t, J = 6,62 Hz, 1 H); 3,23 (t, J = 7,74 Hz, 2 H); 3,14 (s, 2 H); 3,05 (t, J = 5,14 Hz, 2 H); 2,61 (t, J = 5,95 Hz, 2 H). LCMS (Método F): RT = 7,11 minutos, M+H+ = 465 E XEMPLO 202: 1-(4-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 5 DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL )-1H- IMIDAZOL -1-IL )-2- METILPROPAN -2- OL 202 A um vaso de micro-ondas que contém 194 (402 mg, 1,07 mmoles) adicionou-se acetato de potássio (316 mg, 3,22 mmoles) e DMSO (8 ml, 100 mmoles). A mistura de reação foi purificada com nitrogênio 10 completamente e adicionou-se bispinacol éster boronato (310 mg, 3,22 mmoles) seguido por um complexo de [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), com DCM (1:1) (87,7 mg, 0,107 mmoles) e o vaso foi vedado. O vaso foi aquecido em um banho de óleo por 24 horas. Conversão completa mediante LCMS. Filtrada através 15 de Celite® com 8/2 DCM/metanol e concentrada in vacuo. Foi exibida uma faixa de 0 a 5% metanol/DCM. Concentrada in vacuo para obter 2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (117 mg, 26% de rendimento).
20 2-(1-Isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (113 mg, 0,268 mmoles), 54 (88,14 mg, 0,40 mmoles), 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio(II)cloreto (21,90 mg, 0,027 mmoles), 1,2- dimetoxietano (3,0 ml, 29 mmoles), e 1 M de carbonato de césio em água 25 (0,54 ml, 0,5 mmoles) foram misturados em um vaso de micro-ondas e submetidos a micro-ondas a 140°C por 15 minutos. Reação completa mediante LCMS. Filtrados através de um filtro de papel, seguido por um tamponador de sílica. Concentrados in vacuo e purificados mediante HPLC para obter 202 (13,7 mg, 12% de rendimento).
Alternativamente, a uma mistura de 224 (300 mg, 0.75 mmoles) e Cs2CO3 (733 mg, 2,25 mmoles) em DMF (15 ml) sob nitrogênio adicionou-se 2,2-dimetil-oxirano (2 ml, 22,4 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 5 80°C por 8 horas. Resfriada à RT, a mistura resultante foi purificada em água e extraída com EtOAc. Produtos orgânicos secos sobre sulfato de sódio e purificado mediante pré-TLC (DCM/MeOH = 10:1) para obter 202 como um sólido branco (75,3 mg, rendimento de: 23 %). 1H NMR (DMSO e d6, 400 MHz) : δ8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s 1H), 7,53 (dd, J 1= 10 1,6 Hz, J 2= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,94 e 5,88 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,54 e 4,50 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,09 (s, 6H), MS: (ESI, m/z) = 434 [M+H]+ EXEMPLO 203: 3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D]-[1,4]OXAZEPIN-10-IL)PIRIDIN-2(1H)-ONA 203 15 10-bromo-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 187 (0,057 g, 0,15 mmoles), ácido 2- fluoropiridin-3-ilborônico (0,026 g, 0,183 mmoles), acetato de potássio (0,059 g, 0,609 mmoles), e Pd(PPh3)4 (8,8 mg, 0,007 mmoles), DMF (6 ml) e água (0,6 ml) foram misturados. Nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação 20 por 5 minutos. Permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada e aquecida a 105°C por 24 horas antes de resfriar, diluir com EtOAc, e filtrar através de uma placa de Celite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e diluído com EtOAc. A solução foi lavada sequencialmente com água e salmoura, antes de secar sobre MgSO4 e concentrar sob pressão reduzida. O material cru foi 25 dissolvido em DMF e purificado mediante HPLC de fase reversa para fornecer 10-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (47 mg, 80%). MS (ESI(+)): m/z 391,1 (M+H)
A uma solução de 10-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,047 g, 0,12 mmoles) em DME (2 ml) adicionou-se 10% de HCl aq. (2 ml). Permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada e aquecida a 80°C por 18 horas antes de
5 resfriar e concentrar sob pressão reduzida.
O material cru foi dissolvido em
DMF e purificado mediante HPLC de fase reversa para fornecer 203 (25 mg,
55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,82 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,3, 1H), 7,92 (d,
J = 6,7, 2H), 7,67 (ddd, J = 9,0, 7,7, 2,2, 2H), 7,38 (d, J = 4,8, 1H), 7,07 (d, J =
8,6, 1H), 6,31 (t, J = 6,7, 1H), 5,81 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,54 (q, J = 5,8, 4H),
10 1,48 (d, J = 6,6, 6H), MS (ESI(+)): m/z 389,1 (M+H)
EXEMPLO 204: 9-(1-(2-(3-FLUOROAZETIDIN-1-IL)ETILSULFONIL)AZETIDIN-3-IL)-2-(1-
ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-
D][1,4]OXAZEPINA 204
65 (200 mg, 0.517 mmoles) foi agitado em DCM (2 ml) com TEA
15 (145 L, 1,04 mmoles) por 1 hora antes da adição de cloreto de 2-
cloroetanossulfonil (84 mg, 0,52 mmoles). Após agitar por 1 hora adicionou-se,
ainda, TEA (73 L, 0,52 mmoles) e a mistura foi agitada por 18 horas antes de diluir com DCM e lavar com água seguida por salmoura.
A solução resultante foi concentrada in vacuo para obter um óleo marrom que foi usado na etapa
20 subsequente sem purificação.
Uma porção do óleo marrom (81 mg, 0,18 mmoles) foi agitada em 3 ml de IMS à RT com cloridrato de 3-fluoro-azetidina
(22 mg, 0,22 mmoles) e TEA (56 L, 0,4 mmoles) por 18 horas antes de ser concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi dissolvido em DCM e a solução foi lavada com água e então salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in
25 vacuo.
O óleo marrom claro resultante foi submetido a cromatografia rápida
(SiO2, gradiente de 0 a 2% MeOH em DCM) para obter 204 como um sólido branco (37 mg, 40%). ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,49 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 7,84
(1 H, d, J = 0,64 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,12 (1 H, dd, J = 8,34, 1,88 Hz), 7,00 (1 H,
d, J = 1,83 Hz), 5,99 e 5,91 (1 H, m), 5,19 e 5,13 (0,5 H, m), 5,05 e 4,99 (0,5 H, m), 4,49 e 4,46 (2 H, m), 4,45 e 4,41 (2 H, m), 4,26 (2 H, t, J = 8,24 Hz), 4,06 (2 H, t, J = 7,28 Hz), 3,80 e 3,63 (3 H, m), 3,27 e 3,22 (1 H, m), 3,21 e 3,16 (1 H, m), 3,06 e 3,00 (2 H, m), 2,97 e 2,90 (2 H, m), 1,60 e 1,54 (6 H, m). LCMS: RT = 5 2,94 minutos, M+H+ = 516 EXEMPLO 205: 2-(3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)AZETIDIN-1-IL)-2- METILPROPANAMIDA 205 Uma suspensão de 65 (0.23 g, 0,6 mmoles) em água (2,5 ml) foi 10 tratada com cianeto de sódio (49,5 mg, 0,6 mmoles) seguido por acetona (60 mg, 0,91 mmoles) em água (0.25 ml) e a mistura foi agitada à RT por 18 horas.
A mistura foi extraída quatro vezes com DCM e os extratos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo para obter 2-{3-[2-(2- Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]- 15 azetidin-1-il}-2-metil-propionitrila (0,19 g, 76%). LCMS: RT = 3,76 minutos, M+H+ = 418.
2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a- diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}-2-metil-propionitrila (0,17 g, 0,41 mmoles) foi dissolvido em H2SO4 conc., (2 ml) e permitiu-se que a mistura 20 repousasse à RT por 3,25 horas antes de adicionar gelo. A solução resultante foi basificada com Na2CO3, mais água adicionada e a mistura foi extraída com 10% de MeOH em DCM. Os extratos combinados foram secos (Na 2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM) para 25 obter 205 como um sólido branco (97 mg, 54%). ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,46 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,13 (1 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 8,39 Hz), 6,95 (1 H, s), 6,01 e 5,91 (1 H, m), 5,27 (1 H, s), 4,50 e 4,40 (4 H, m), 3,62 (3 H, s), 3,33 (2 H, s), 1,56 (6 H, d, J = 6,63 Hz), 1,23 (6 H, s). LCMS: RT =
2,53 minutos, M+H+ = 436 EXEMPLO 206: 2-(4-(2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)ETANOL 206 Seguindo o procedimento para 184, 9-bromo-2-iodo-5,6- 5 diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina e 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4- triazol foram reagidos para obter 9-bromo-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,109 g, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,28 (t, J = 21,9, 1H), 8,11 (t, J = 7,9, 2H), 7,51 – 7,35 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,0, 1H), 5,88 (q, J = 8,8, 2H), 4,76 – 4,29 (m, 4H).
10 MS (ESI(+)): m/z 413,9 (M+H).
Seguindo o procedimento para 182, 9-bromo-2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina e 1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol foram reagidos para obter 206 (0,056 g, 48%). 1H NMR (400 MHz, 15 DMSO) δ 8,33 (d, J = 8,4, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (d, J = 11,7, 2H), 7,95 (d, J = 8,9, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,28 (d, J = 1,7, 1H), 5,91 (q, J = 8,8, 2H), 4,91 (t, J = 5,3, 1H), 4,54 (dd, J = 10,8, 5,6, 4H), 4,16 (t, J = 5,6, 2H), 3,87 – 3,69 (m, 2H). MS (ESI(+)): m/z 446,1 (M+H) EXEMPLO 207: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 20 DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-IMIDAZOL-1-IL)ETANOL 207 Adicionou-se Pd(PPh3)4 (84,0 mg 0,0727 mmoles) por último a uma solução degaseificada de 194 (272 mg, 0,727 mmoles) e os regioisômeros 53a e 53b (600 mg, 1 mmoles) em acetonitrila (5 ml, 100 mmoles). A reação foi aquecida no micro-ondas de CEM a 140°C por 30 minutos com conversão 25 completa mediante LCMS. Concentrada in vacuo e rapidamente purificado de 0 a 100% de metanol/DCM. Os tubos do produto foram concentrados in vacuo para obter 270 mg dos regioisômeros 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1- (2-(tetraidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-4-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
d][1,4]oxazepina e 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(tetraidro-2H- piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina. Esses compostos inseparáveis foram dissolvidos em 4 N HCl em dioxano (10 ml) e a solução foi agitada por 30 minutos à RT.
5 Desproteção completa foi confirmada mediante LCMS para obter os compostos finais que foram purificados mediante SFC para separar o regioisômero 207 (159,8 mg, 54% de rendimento, M+1 406,1) Alternativamente, a uma mistura de 224 (300 mg, 0,75 mmoles) e Cs2 CO3 (733 mg, 2,25 mmoles) em DMF (15 ml) sob nitrogênio 10 adicionou-se 2-(2-bromo-etoxi)-tetraidropirano (0,68 ml, 4,52 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 5 horas. Resfriada à RT, a mistura resultante foi purificada em água e extraída com EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e purificados mediante pré-TLC (DCM/ MeOH= 10: 1) para obter 2-(1-isopropil-1H-1,2,4- 15 triazol-5-il)-9-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-4-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina como um óleo amarelo (250 mg, rendimento de: 68%). LCMS: (ESI, m/z) = 490 [M+H]+ A uma solução de 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2- (tetraidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-4-il)-5,6- 20 diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (250 mg, 0,51 mmoles) em EtOH (15 ml) adicionou-se uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (1,28 ml, 5,1 mmoles). A mistura foi submetida a refluxo por 2 horas, resfriada à RT e concentrada. Os precipitados resultantes foram lavados com EtOAc para obter 207 como um sólido amarelo (115.2 mg, 25 rendimento de 56 %). 1H NMR (Metano e d 4, 400 MHz) : 9,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 e 7,53 (m, 2H), 5,85 e 5,78 (m, 1H), 4,71 e 4,63 (m, 4H), 4,41 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
MS: (ESI, m/z) = 406 [M+H]+ E XEMPLO 208: 2-(5-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -9-IL )-1H- IMIDAZOL -1-IL )ETANOL 208 5 Adicionou-se Pd(PPh 3 )4 (84,0 mg 0,0727 mmoles) por último à solução degaseificada de 194 (272 mg, 0,727 mmoles) e regioisômeros 53a e 53b (600 mg, 1 mmoles) em acetonitrila (5 ml, 100 mmoles). A reação foi aquecida no micro-ondas de CEM a 140°C por 30 minutos com conversão completa mediante LCMS. Concentrada in vacuo e rapidamente 10 purificada de 0 a 100% de metanol/DCM. Os tubos do produto foram concentrados in vacuo para obter 270 mg do regioisômeros 2-(1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-4- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina e 2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-9-(1-(2-(tetraidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-5-il)-5,6- 15 diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina. Esses compostos inseparáveis foram dissolvidos em 4 N de HCl em dioxano (10 ml) e a solução foi agitada por 30 minutos à RT. Desproteção completa foi confirmada mediante LCMS para obter os compostos finais que foram purificados mediante SFC para separar o regioisômero 208 (27 mg, 9% de rendimento, 20 M+1 406,1) E XEMPLO 209: 2-(1-(2-MORFOLINOETIL)-1H-IMIDAZOL-2-IL )-10-(1H-PIRAZOL -4- IL )-5,6- DIIDROBENZO [ F] IMIDAZO[1,2-D ][1,4] OXAZEPINA 209 35 foi alquilado com 4-(2-cloroetil)morfolina para obter 9- bromo-2-[1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazol-2-il]-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- 25 d][1,4]oxazepina (rendimento de 51%. MS: 444,2) que foi acoplada sob condições de acoplamento Suzuki de paládio terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato para obter 209.
Rendimento de 24%. MS: 432.,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12,95 (s,
1H), 8,56 (d, J = 2,3, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H), 7,21 (d, J = 1,0, 1H), 7,04 (d, J = 8,4, 1H), 6,89 (d, J = 1,0, 1H), 4,72 (t, J= 7,1, 2H), 4,50 (q, J = 5,6, 4H), 3,48 – 3,40 (m, 4H), 2,73 (t, J = 7,1, 2H), 2,46 – 2,36 (m, 4H) 5 E XEMPLO 210: 2-(1-ISOPROPIL -3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-9-(1-(2- MORFOLINOETIL )-1H-PIRAZOL -4-IL )-5,6- DIIDROBENZO[ F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPINA 210 De modo semelhante ao descrito no Procedimento Geral C, 48 foi reagido com 4-(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- 10 pirazol-1-il)etil)morfolina. Purificação da mistura de reação crua mediante HPLC de fase reversa obteve 210. LCMS: 489,2 EXEMPLO 211: 2-(4-(2-(3-AMINO-1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -9-IL )-1H- PIRAZOL -1- IL) ETANOL 211 15 A um vaso de micro-ondas adicionou-se 5-(8-bromo-4,5-diidro- 6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina (0,180 g, 0,000462 mol) e carbonato de potássio (0,1917 g, 0,001387 mol) em acetonitrila (2,0 ml, 0,038 mol) e água (2,0 ml, 0,11 mol). A reação foi completamente degaseificada e purificada com N2 por 5 minutos.
20 Pd(PPh3)4 (0,05344 g, 0,00004624 mol) e éster de ácido acético 2-[4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etílico (0.1554 g,
0.0005549 mol) foram adicionados e o vaso foi vedado imediatamente. A reação foi aquecida a 140°C por 20 minutos no micro-ondas. A mistura foi diluída com DCM e filtrada através de Celite®. Adicionou-se NH4 Cl 25 saturado e a mistura foi extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e concentradas. O material cru foi purificado mediante HPLC de fase reversa para obter 211 (34,6 mg) como um sólido incolor. MS(ESI+) 421,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,35 (d, J
= 8,4, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,8,
1H), 7,27 (d, J = 1,7, 1H), 5,84 – 5,69 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,93 (t, J = 5,3,
1H), 4,50 (s, 4H), 4,16 (t, J = 5,6, 2H), 3,77 (q, J = 5,6, 2H), 1,42 (d, J =
6,6, 6H)
5 E XEMPLO 212: 2-(3-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2-D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL ) AZETIDIN -1-IL )-N-
METILACETAMIDA 212
Uma solução de 65 (70 mg, 0,2 mmoles) em NMP (2 ml) foi tratada com fosfato de sódio tribásico(85 mg, 0,6 mmoles) então N-metil-2-
10 cloro acetamida (24 mg, 0,22 mmoles) em NMP (0,2 ml) e a mistura agitada à RT por 18 horas.
A mistura foi carregada sobre um cartucho de eluição Isolute ® SCX-2 com MeOH então 2M NH 3 em MeOH.
Frações apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo, o resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO 2, gradiente de 0 a
15 10% de MeOH em DCM) para obter 212 (24 mg, 29%). ¹H NMR δ
(ppm)(CDCl 3 ): 8,50 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,22
(1 H, s), 7,10 (1 H, dd, J = 8,33, 1,81 Hz), 6,99 e 6,96 (1 H, m), 6,03 e 5,94
(1 H, m), 4,53 e 4,49 (2 H, m), 4,48 e 4,44 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 7,77
Hz), 3,81 (1 H, t, J = 7,74 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 7,43 Hz), 3,35 (2 H, s), 2,86
20 (3 H, d, J = 4,93 Hz), 1,60 (6 H, d, J = 6,63 Hz). LCMS: RT = 2,53 minutos,
M+H+ = 422
EXEMPLO 213: 1-(4-(2-(3-AMINO-1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6-
DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2-D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL )-1H-PIRAZOL -1- IL)-2-
METILPROPAN -2- OL 213
25 A um vaso de micro-ondas adicionou-se 5-(8-bromo-4,5-diidro-
6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina
(0,180 g, 0,000462 mol) e acetato de potássio (0,1362 g, 0,001387 mol) em acetonitrila (2,0 ml, 0,038 mol) e água (2,0 ml, 0,11 mol). A reação foi completamente degaseificada e purificada com N2 por 5 minutos.
Pd(PPh3)4 (0,05344 g, 0,00004624 mol) e 2-metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propan-2-ol (0,1477 g, 0,0005549 mol) foram adicionados e o vaso foi vedado imediatamente. A reação foi 5 aquecida a 140°C por 20 minutos no micro-ondas. A mistura foi diluída com DCM e filtrada através de Celite®. Adicionou-se NH4Cl saturado e a mistura foi extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO 4 e concentradas. O material cru foi purificado mediante HPLC de fase reversa para obter 213 (68,2 mg) como 10 um sólido incolor. MS(ESI+) 449,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,35 (d, J = 8,4, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,27 (d, J = 1,7, 1H), 5,82 – 5,68 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,50 (br, 4H), 4,04 (s, 2H), 1,42 (d, J = 6,6, 6H), 1,09 (s, 6H) EXEMPLO 214: 1-(4-(2-(1-ISOPROPIL -1H-IMIDAZOL-2-IL)-5,6- 15 DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2-D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL )-1H-PIRAZOL -1- IL)-2- METILPROPAN -2- OL 214 36 (157 mg, 0,421 mmoles), 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (139,9 mg, 0,5258 mmoles), e Pd(PPh3 )4 (68,05 mg, 0,05889 mmoles) foram dissolvidos em 20 acetonitrila (2,66 ml, 50,9 mmoles) e com 2.00 M de carbonato de potássio dissolvido em água (0,421 ml). A mistura de reação foi degaseificada. A reação foi submetida a micro-ondas em 150 watts, 140°C por 10 minutos. A reação foi resfriada à RT, extraída com EtOAc para obter o produto cru purificado mediante rHPLC para obter 214. MS: (ESI+) = 433,2, 1 H NMR 25 (400 MHz, DMSO) δ 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42 – 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,66 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,50 (s, 4H), 4,03 (s, 2H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,09 (s, 6H)
E XEMPLO 215: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2-D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL )-1H-PIRAZOL -1- IL)-2- METILPROPANAMIDA 215 Seguindo o mesmo procedimento para 182, 194 e 2-metil-2-(4- 5 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanamida.
Isso produziu o éster intermediário, metil 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropanoato (mais o ácido correspondente) em 62% de rendimento. LS/MS (ESI+): m/z 388 (M+H).
10 Essa mistura que contém o éster e o ácido correspondente (100 mg, 0,22 mmol) foi tratada com 1 M de hidróxido de lítio em água (2 ml) e metanol (0,37 ml). A reação foi agitada em RT por 12 horas.
Acidificado por 10% de ácido cítrico aquoso para o pH = 5 e extraído com EtOAc por duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 15 com salmoura, secas e concentradas.
O ácido carboxílico foi usado como tal sem nenhuma etapa de purificação adicional aplicada. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,44 (s, 1H), 8,39 (s, 0H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,36 (d, J = 1,7, 1H), 5,90 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,53 (q, J = 6,0, 4H), 20 1,72 (d, J = 42,8, 6H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
O produto de ácido carboxílico da transformação precedente (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em DMF (1 ml) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 2,0 mmoles), cloreto de amônio (50 mg, 0,9 mmol) e N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol- 25 1-il)urônio hexafluorofosfato (200 mg, 0,6 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT por um período de um dia para o outro. Bicarbonato de sódio saturado foi adicionado, e a mistura foi extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados.
Purificados por rp-HPLC para produzir 53 mg (54% de rendimento) de 215.
LC/MS (ESI+): m/z 447 (M+H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,41 (s, 1H), 8,39 (s, 0H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,35 (t, J = 7,2, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,90 (hept, J = 6,6, 1H), 4,53 (q, J = 5 5,9, 4H), 1,74 (s, 6H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
E XEMPLO 216: ÁCIDO 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL -5-IL)-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2-D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL )-1H-PIRAZOL -1- IL)-2- METILPROPANOICO 216 194 e etil 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- 10 il)-1H-pirazol-1-il)propanoato foram reagidos em condições Suzuki de paládio (Pd(dppf)Cl 2, Cs2 CO3 ) para produzir etil 2-(4-(2-(1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropanoato. LC/MS (ESI+): m/z 476 (M+H).
Etil 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- 15 diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoato foi tratado com hidróxido de lítio em água para obter 216.
LC/MS (ESI+): m/z 448 (M+H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,36 (d, J = 1,7, 1H), 5,90 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,53 (q, J = 6,0, 4H), 1,77 20 (s, 6H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
E XEMPLO 217: 2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(1H-PIRAZOL -4-IL)- 5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D ][1,4] OXAZEPINA 217 Seguindo o mesmo procedimento como para 182, 194 e 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol propiciado 217 em 25 78% de rendimento. LS/MS (ESI+): m/z 362 (M+H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13,02 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,54 – 7,38 (m, 1H), 7,30 (t, J = 12,5, 1H), 5,91 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,57 – 4,46 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
E XEMPLO 218: 3-(2-(1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN-10-IL )PIRIDIN -2(1H)- ONE 218 Etapa 1: Seguindo o procedimento para 187, 10-bromo-2-iodo-5,6- 5 diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina e trifluoroetiltriazol (1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol) foram reagidos.
A mistura crua foi purificada por cromatografia de coluna em gel de sílica mediante a eluição com EtOAc sob concentração sob pressão reduzida, dissolução em DMF e purificação por HPLC de fase reversa para 10 propiciar 10-bromo-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,027 g, 2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,48 (d, J = 2,6, 1H), 8,10 (d, J = 5,5, 2H), 7,49 (dd, J = 8,7, 2,6, 1H), 7,04 (t, J = 7,5, 1H), 5,86 (q, J = 8,8, 2H), 4,54 (dt, J = 7,4, 3,7, 4H), MS (ESI(+)): m/z 413,9 (M+H).
15 Etapa 2: Seguindo o procedimento para 203, 10-bromo-2-(1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina foi reagido com ácido 2-fluoropiridin-3-ilborônico para obter 10-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 20 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,108 g, 55%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,71 (t, J = 2,0, 1H), 8,57 – 7,83 (m, 4H), 7,80 – 7,39 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,5, 1H), 5,88 (q, J = 8,8, 2H), 4,79 – 4,38 (m, 4H), MS (ESI(+)): m/z 431,1 (M+H), que foi hidrolisado com HCl para obter 218 (0,072 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,85 (s, 1H), 8,78 (d, J 25 = 2,3, 1H), 8,09 (d, J = 2,8, 2H), 7,69 (ddd, J = 8,9, 7,7, 2,2, 2H), 7,36 (t, J = 23,8, 1H), 7,08 (d, J = 8,6, 1H), 6,30 (t, J = 6,7, 1H), 5,91 (q, J = 8,8, 2H), 4,56 (dd, J = 13,5, 5,5, 4H), MS (ESI(+)): m/z 429,1 (M+H).
EXEMPLO 219: 5-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL )PIRIDIN -2- AMINA 219 Seguindo o mesmo procedimento para 182, 194 e 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina propiciado 219 em 62% de 5 rendimento. LS/MS (ESI+): m/z 388 (M+H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, J = 8,4, 1H), 8,33 (d, J = 2,4, 1H), 7,93 (d, J = 6,5, 2H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,5, 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 1,9, 1H), 7,26 (d, J = 1,8, 1H), 6,53 (d, J = 8,6, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,92 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,60 – 4,44 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
10 E XEMPLO 220: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL -3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -9-IL )-1H- IMIDAZOL -1-IL )ETANOL 220 1-[2-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-4-tributilstananil-1H-imidazol (0,690 g, 0,00142 mol) foi adicionado a uma solução de 48 (0,293 g, 15 0,000755 mol) em acetonitrila (4,5 ml, 0,086 mol). Uma mistura foi perfeitamente desgaseificada com nitrogênio e Pd(PPh3 )4 (0,0872 g, 0,0000755 mol) foi adicionado. O vaso foi vedado e aquecido no micro- ondas a 140°C por 30 min. DCM e água foram adicionadas e a mistura foi filtrada através de Celite®. A fase aquosa foi extraída 3x com DCM. As 20 fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO 4 e concentradas.
O produto cru foi dissolvido novamente em DCM (8,0 ml, 0,12 mol). O cloreto de hidrogênio (4N em dioxano, 0,47 ml, 0,00189 mol) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada em RT por 1 hora. Uma reação foi concentrada in vácuo. DCM e o carbonato de sódio saturado 25 foram adicionados, fazendo com que o produto se precipitasse na fase aquosa. A fase aquosa foi filtrada e a sólida foi purificada por HPLC de fase reversa para produzir 220 (42 mg) como um sólido incolor. MS(ESI+) 420,2.
E XEMPLO 221: 2-(2-(9-(1-(2-HIDROXI-2-METILPROPIL)-1H-PIRAZOL -4-IL )-5,6- DIIDROBENZO [F] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -2-IL)-1H- IMIDAZOL -1-IL )-N- METILACETAMIDA 221 Seguindo o procedimento para 214, 2-(2-(9-bromo-5,6- 5 diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-imidazol-1-il)-N- metilacetamida e 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1-il)propan-2-ol foram reagidos sob condições Suzuki para produzir 221. MS: (ESI+) = 462,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 – 7,99 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 10 7,33 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,49 (s, 4H), 4,04 (s, 2H), 2,65 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,10 (s, 6H).
E XEMPLO 222: N,N- DIETIL-2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- DIIDROBENZO [F ]IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL )-1H- PIRAZOL -1- 15 IL )ETANAMINA 222 O vaso de micro-ondas de 5 ml foi carregado com 194 (347 mg, 0,928 mmol), 55 (340 mg, 1,16 mmol), 2 M carbonato de potássio em água (0,9 ml, 2 mmoles) e acetonitrila (1,52 g, 37,1 mmoles) e cloreto de 1,1-bis(difenilfosfino)ferrocenepaládio (II) (45,4 mg, 0,056 mmol) foi 20 adicionado antes de selar o vaso. A reação foi colocada no micro-ondas a 140°C por 10 minutos. A mistura de reação resfriada foi diluída com EtOAc e água e particionada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio, concentrada in vacuo e purificada por HPLC para produzir 222 (140 mg, 33% de rendimento, M+1 461,6).
25 EXEMPLO 223: 5-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRIMIDIN-2-AMINA 223 Seguindo o mesmo procedimento para 182, 194 e 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina propiciado 223 em 73% de rendimento. LS/MS (ESI+): m/z 389 (M+H), 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,66 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4, 1H), 7,93 (d, J = 9,7, 2H), 7,46 (dd, J = 8,5, 1,9, 1H), 7,35 (d, J = 1,8, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,91 (hept, J = 6,4, 1H), 4,61 – 4,44 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
5 EXEMPLO 224: 9-(1H- IMIDAZOL-5-IL)-2-(1- ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)- 5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D ][1,4] OXAZEPINA 224 A uma solução de 242 (120 mg, 0,27 mmol) em dioxano (4 ml) foi adicionado a uma solução de cloridrato em dioxano (0,34 ml, 1,35 mmol). O todo foi aquecido a 60°C por 2h, resfriado em RT e concentrado.
10 À mistura foi adicionado bicarbonato de sódio saturado e extraído com EtOAc.
Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e o resíduo concentrado foi purificado por pré-TLC (DCM/MeOH = 8:1) para produzir 224 como um sólido amarelo (36 mg, rendimento: 37 %). 1 H NMR (DMSO- 15 d 6, 400 MHz) : δ12,29 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,94 - 5,88 (m, 1H), 4,53 (br s, 4H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 6H), MS: (ESI, m/z) = 362 [M+H]+.
E XEMPLO 225: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(1-(2- (METILSULFONIL)ETIL)PIPERIDIN-4-IL )-5,6-DIIDROBENZO [F]IMIDAZO[1,2- 20 D ][1,4] OXAZEPINA 225 Seguindo o procedimento para 152, 66 foi reagido com vinil sulfona para produzir 225 como um sólido branco. ¹H NMR δ (ppm)(DMSO- d₆): 8,27 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,86-7,84 (2 H, m), 7,00 (1 H, dd, J = 8,37, 1,76 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 1,70 Hz), 5,88-5,78 (1 H, m), 4,44 (4 H, q, J = 25 5,99 Hz), 3,26 (3 H, m), 3,00 (3 H, s), 2,95 (2 H, d, J = 11,00 Hz), 2,68 (2 H, t, J = 6,79 Hz), 2,02 (2 H, t, J = 11,39 Hz), 1,72 (2 H, d, J = 12,62 Hz), 1,57 (2 H, qd, J = 12,27, 3,58 Hz), 1,42 (6 H, d, J = 6,60 Hz), LCMS: RT = 2,68 min, M+H+ = 485.
E XEMPLO 226: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -9-IL )PIPERIDIN -1-IL ) ACETAMIDA 226 Seguindo o procedimento para 143, 66 foi reagido com 2- 5 bromo acetamida para produzir 226 como um sólido branco. ¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d₆): 8,27 (1 H, d, J = 8,27 Hz), 7,84 (2 H, d, J = 2,70 Hz), 7,15 (1 H, s), 7,06 (1 H, s), 7,01 (1 H, d, J = 8,43 Hz), 6,87 (1 H, s), 5,87- 5,78 (1 H, m), 4,44 (4 H, d, J = 6,92 Hz), 2,90-2,78 (4 H, m), 2,15-2,06 (2 H, m), 1,68 (5 H, s), 1,42 (6 H, d, J = 6,59 Hz), LCMS (Método F): RT = 2,57 10 min, M+H+ = 436.
E XEMPLO 227: 2-HIDROXI -1-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -9-IL )PIPERIDIN -1- IL )-2- METILPROPAN -1- ONA 227 Uma solução de 66 (350 mg, 0,71 mmol), ácido 2- 15 hidroxiisobutírico (111 mg, 1,07 mmol), EDCI (327 mg, 1,7 mmol, HOBt (230 mg, 1,7 mmol) e DIPEA (0,36 ml, 2,13 mmoles) foi agitada em RT por 5h antes da adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado.
A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 30 ml), os extratos combinados foram lavados com salmoura e, então, secos 20 (MgSO 4), filtrados e concentrados in vácuo.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO 2, gradiente de 0 a 5% MeOH em DCM) e, então, seco por congelamento para produzir 227 como um sólido branco (141 mg, 43%). ¹H NMR δ (ppm) (DMSO-d₆): 8,31 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,78 (1 25 H, s), 7,03 (1 H, d, J = 8,38 Hz), 6,90 (1 H, s), 5,85-5,77 (1 H, m), 4,69 (2 H, d, J = 13,25 Hz), 4,48 (4 H, t, J = 7,99 Hz), 2,91-2,74 (4 H, m), 1,85 (2 H, d, J = 13,04 Hz), 1,63-1,49 (2 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,64 Hz), 1,37 (6 H, s), LCMS: RT = 3,92 min, M+H+ = 465.
EXEMPLO 228: (2S)-2-HIDROXI-1-(3-(4-(2-(1-ISOPROPIL -3-METIL-1H-1,2,4- TRIAZOL-5- IL)-5,6- DIIDROBENZO [ F ]IMIDAZO[1,2- D][1,4] OXAZEPIN -9-IL )-1H- PIRAZOL -1-IL ) AZETIDIN -1-IL )PROPAN-1- ONA 228 48 foi reagido sob paládio catalisado, condições Suzuki com 5 éster terc-butílico de ácido 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- pirazol-1-il]-azetidina-1-carboxílico para produzir éster de 3-{4-[2-(2- isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}-azetidina-1-ácido carboxílico terc-butil.
MS(ESI+) 531,2.
10 O éster terc-butílico de ácido 3-{4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}- azetidina-1-carboxílico foi reagido com ácido para obter 8-(1-azetidin-3-il-1H- pirazol-4-il)-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a- diaza-benzo[e]azuleno, MS(ESI+) 431,2.
15 8-(1-Azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il)-2-(2-isopropil-5-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno foi acoplado com DIPEA, HATU e ácido lático L para produzir 228. MS(ESI+) 503,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,45 (d, J = 1,7, 1H), 8,37 (d, J = 8,4, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,32 (d, J = 1,7, 1H), 5,92 – 5,74 (m, 20 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 5,21 (t, J = 5,5, 1H), 4,84 – 4,66 (m, 1H), 4,60-4,53 (m, 1H), 4,52 (s, 4H), 4,40-4,31 (m, 1H), 4,26 – 4,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6, 6H), 1,22 (d, J = 6,7, 3H).
EXEMPLO 229: 2-(4-(2-(3-AMINO-1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-IMIDAZOL-1-IL)ETANOL 229 25 5-(8-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1- isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina foi reagido com 53a para produzir 229 após a remoção de THP com purificação de HCl aquoso por HPLC de fase reversa (49 mg). LCMS: 421,2.
EXEMPLO 230: 2-(3-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)AZETIDIN-1- IL)ETANOL 230 Para uma solução de 8-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il)-2-(2- 5 isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azuleno em DCM foi adicionado (terc-butil-dimetil-silaniloxi)- acetaldeido e ácido acético seguido por triacetoxiborohidreto de sódio. Uma reação foi agitada em RT por cerca de 5 horas e arrefecido bruscamente com 1N NaOH. DCM foi adicionado e a mistura foi extraída 3 vezes com DCM. As 10 fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO 4 e concentradas. A mistura foi purificada por cromatografia rápida (0 a 10% MeOH em DCM) para fornecer 8-(1-{1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il)- 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]- azuleno MS(ESI+) 589,3, que foi tratado com ácido para obter 230. 1H NMR 15 (400 MHz, DMSO) δ 8,45 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,4, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,3, 1H), 7,32 (d, J = 1,6, 1H), 5,90-5,78 (m, 1H), 4,97 (quin, J = 6,9, 1H), 4,52 (s, 4H), 4,47 (t, J = 5,4, 1H), 3,73 (t, J = 7,6, 2H), 3,47-3,37 (m, 4H), 2,58 (t, J = 7,7, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6, 6H).
EXEMPLO 231: 5-(5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-2-IL)-1- 20 ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-AMINA 231 5-(8-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1- isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina foi hidrogenada na presença de 10% Pd em carbono para obter 231 após HPLC de fase reversa. LCMS: 311,2.
EXEMPLO 232: 2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 25 DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 232 Um frasco de fundo arredondado de 25 ml foi carregado com 9- bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina 411 (1,0 g, 2,6 mmoles), bisboronato bispinacolato (0,719 g,
2,83 mmoles), acetato de potássio (0,76 g, 7,7 mmoles) e [1,1’-bis- (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) no complexo com DCM (1:1) (0,21 g, 0,26 moles) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura combinada foi diluída com dimetilsulfóxido (8,5 ml) e aquecida a 85°C por 5 12 horas. A mistura de reação foi então resfriada em RT e diluída com água e DCM. As fases foram particionadas e a porção aquosa foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO 4, filtradas e concentradas. Os resíduos foram purificados por cromatografia rápida de coluna para fornecer 232 como um subproduto 10 prótio-desalogenado (66 mg, 7% de rendimento). MS (ESI+) m/z 310,2 (M+H +), calcd. 310,4. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,41 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 11,0, 4,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,83 (dt, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 5,6 Hz, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
15 E XEMPLO 233: 2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- D ] PIRIDO[4,3- F ][1,4] OXAZEPINA 233 Uma mistura de 22 (82,7 mg, 0,250 mmol), paládio em carbono 10% (0,1:0,9, paládio: negro de fumo, 83 mg) e TEA (0,104 ml, 0,750 mmol) em 5,0 ml de etanol e 5,0 ml de THF (5,0 ml, 62 mmoles) foi 20 hidrogenada em 1 atm por 3 horas. O catalisador foi filtrado, os concentrados filtrados, os resíduos purificados por RP HPLC, gradiente de acetonitrila para obter 233. Rendimento de 32 mg (43%). MS(ESI+): 297,2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,40 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,2, 1H), 8,25 (d, J = 5,2, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 5,87 (dt, J = 13,0, 6,6, 1H), 4,60 (dd, J 25 = 13,1, 5,5, 4H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H).
E XEMPLO 234: 2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-10-(4-METILPIPERAZIN- 1-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2- D ]PIRIDO[4,3-F][1,4] OXAZEPINA 234 Uma mistura de 22 (132 mg, 0,400 mmol), 1-metil-piperazina
(88,7 L, 0,800 mmol), acetato de paládio (44,9 mg, 0,200 mmol), 2,8,9-tri- i-butil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3,3,3]umdecano (71,0 L, 0,200 mmol) e sódio terc-butóxido (38,4 mg, 0,400 mmol) em 1,4-dioxano (8,0 ml) foi desgaseificada. A reação foi submetida a micro-ondas em 200 watts, 5 120°C por 30 min. A mistura foi filtrada e os concentrados filtrados em vácuo. Os resíduos foram particionados entre água e EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura e secos sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. Os resíduos foram purificados em 4 g de coluna de sílica pelo uso de 5 a 10% do gradiente de metanol que contém 1% de 10 amônio em DCM para produzir 234. Rendimento de 50 mg (30%). MS: 395,2. 1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,04 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,69 (dt, J = 13,3, 6,6, 1H), 4,61 – 4,53 (m, 2H), 4,49 – 4,41 (m, 2H), 3,41 (s, 4H), 2,45 (s, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
E XEMPLO 235: 2-(1-ISOPROPIL -3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-9-(PIRIMIDIN -5- 15 IL )-5,6- DIIDROBENZO [ F] IMIDAZO[1,2-D ][1,4] OXAZEPINA 235 48 foi reagido sob paládio catalisado, as condições Suzuki com 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina para obter 235.
MS(ESI+) 388,2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,24-9,20 (m, 3H), 8,54 (d, J = 8,4, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 1,4, 1H), 7,58 (d, J = 1,2, 1H), 20 5,96 – 5,71 (m, 1H), 4,57 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H).
E XEMPLO 236: 9-(5-FLUOROPIRIDIN -3-IL)-2-(1- ISOPROPIL-3-METIL -1H-1,2,4- TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO [ F ]IMIDAZO[1,2- D ][1,4]OXAZEPINA 236 48 foi reagido sob paládio catalisado, em condições Suzuki com 3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina para 25 obter 236. MS(ESI+) 405,2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,89 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,6, 1H), 8,52 (d, J = 8,4, 1H), 8,19-8,14 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,3, 1H), 7,54 (d, J = 1,4, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 4,57 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H).
E XEMPLO 237: 2-(3-AMINO-1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPINA -9- CARBONITRILA 237 5-(8-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1- isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina foi reagido com cianeto de zinco para obter 5 237 após HPLC de fase reversa. LCMS: 336.
EXEMPLO 238: N-(5-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRIDIN-2-IL)ACETAMIDA 238 48 foi reagido sob paládio catalisado, em condições Suzuki com N-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-acetamida para 10 produzir 238. MS(ESI+) 444,2. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10,63 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,4, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 1,4, 1H), 7,43 (d, J = 1,4, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 4,55 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6, 6H).
EXEMPLO 239: 9-CLORO-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 15 DIIDROBENZO[F][1,2,4]TRIAZOL[1,5-D][1,4]OXAZEPINA 239 Etapa 1: Metil-9-cloro-5,6-diidrobenzo[f][1,2,4]triazol[1,5- d][1,4]oxazepina-2-carboxilato A metil 1-(2-(2-bromo-5-clorofenoxi)etil)-1H-1,2,4-triazol-3- carboxilato em acetonitrila (10,00 ml, 191,5 mmoles) foi adicionado carbonato 20 de césio (0,9036 g, 2,773 mmoles) em um frasco de micro-ondas com barra de agitação. A mistura foi desgaseificada mediante o borbulhamento nitrogênio por seringa. Tetraetilcloreto de amônio (0,2298 g, 1,387 mmol), acetato de paládio (0,1556 g, 0,6933 mmol), e iodeto (I) de cobre (0,02641 g, 0,1387 mmol) foram adicionados, respectivamente, e o receptáculo foi vedado por frisagem. A 25 seguir, o frasco foi aquecido enquanto agitado a 165°C por 18 min no micro- ondas. Uma vez que a reação foi resfriada em RT, o produto cru foi filtrado através de Celite®, concentrado e purificado por cromatografia de gel de sílica, para produzir metil-9-cloro-5,6-diidrobenzo[f][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]oxazepina-
2-carboxilato em 15% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), LRMS m/z Calcd. para C12H10ClN3O3: 279,04107, encontrado: 280,0 [M+1].
5 Etapa 2: Metil-9-cloro-5,6-diidrobenzo[f][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]oxazepina- 2-carboxilato (0,144 g, 0,515 mmol) foi dissolvido em 3:2:1 THF:MeOH:H 2O (5,0 ml), e tratado com 4 N LiOH aquoso (0,644 ml). A mistura foi agitada por 30 min a 25°C. A reação foi arrefecida bruscamente com 1 N aq, HCl (10 ml) e 10 a solução foi extraída com EtOAc (3 × 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e concentrados in vacuo para produzir ácido 9-cloro-5,6-diidrobenzo[f][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]oxazepina-2-carboxílico (89% de rendimento).
Etapa 3: 15 Ao ácido 9-cloro-5,6-diidrobenzo[f][1,2,4]triazol[1,5- d][1,4]oxazepina-2-carboxílico (0,137 g, 0,515 mmol) em DMF (1,20 ml, 15,4 mmoles) foi adicionado N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio hexafluorofosfato (0,587 g, 1,54 mmol) e 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol (0,262 g, 1,54 mmol). A mistura foi agitada vigorosamente, e NH4Cl (0,220 g, 4,12 20 mmoles) foi adicionado. Após 10 min, N,N-diisopropiletilamina (0,359 ml, 2,06 mmoles) foi adicionada. A reação foi agitada em RT por 3 horas. Assim, a reação foi concentrada, colocada para secar e lavada com água. O produto cru foi purificado por um tamponamento de gel de sílica, mediante eluição com DCM/MeOH e, então, por HPLC de fase reversa para produzir 9-cloro-5,6- 25 diidrobenzo[f][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]oxazepina-2-carboxamida (5,3% de rendimento).
Etapa 4: A 9-cloro-5,6-diidrobenzo[f][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]oxazepina-
2-carboxamida (0,0053 g, 0,020 mmol) em tolueno (0,160 ml, 1,50 mmol) foi adicionado 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,0150 ml, 0,113 mmol), e a mistura foi aquecida em um frasco vedado até 102°C por 2 horas enquanto agitada. A seguir, a mistura de reação foi resfriada e 5 concentrada para secar, e cloridrato de isopropilidrazina (0,00376 g, 0,0340 mmol) e ácido acético (0,0938 g, 1,56 mmol) foram adicionados e a reação foi vedada e aquecida para 102°C de um dia para o outro enquanto agitada. Assim, a reação foi concentrada para secar e tomada em DMF, e purificada por HPLC de fase reversa conferiu 9-cloro-2-(1-isopropil-1H- 10 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f][1,2,4]triazol[1,5-d][1,4]oxazepina em 98% de rendimento. 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,84 – 5,66 (m, 1H), 4,84 – 4,70 (m, 2H), 4,62 – 4,47 (m, 2H), 1,61 (s, 6H), LRMS m/z Calcd. para C15H15 ClN6O: 330,09959, encontrado: 331,1 [M+1].
15 E XEMPLO 241: 5-(9-(5-FLUOROPIRIDIN-3-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -2- IL )-1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-AMINA 241 5-(8-Bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1- isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina foi reagida com 3-fluoro-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina, e foram reagidos em condições 20 de acoplamento Suzuki de paládio. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 241. LCMS: 406,2.
E XEMPLO 242: 2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(1-(TETRAHIDRO-2H- PIRAN -2-IL)-1H- IMIDAZOL -5-IL )-5,6- DIIDROBENZO[ F ] IMIDAZO[1,2- D ][1,4] OXAZEPINA 242 25 1-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol foi preparado por hidrogênio com redução de paládio de 2-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol.
A uma mistura de 194 (250 mg, 0,67 mmol) e 1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol (204 mg, 0,73 mmol) em DMF seca (2,5 ml) em nitrogênio adicionou-se CsF (254 mg, 1,68 mmol), CuI (13 mg, 0,067 mmol) e Pd(PPh3)4 (39 mg, 0,034 mmol). A 5 mistura de reação foi aquecida a 130 °C por 40 min em micro-ondas. Resfriada até RT, a mistura resultante foi vertida em água e extraída com EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos por sulfato de sódio e purificados por pré-TLC (100% EtOAc) para produzir 242 como um sólido amarelo (49,3 mg, rendimento: 17 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10 8,11 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s 1H), 7,28 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,92 e 5,89 (m, 1H), 5,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,55 e 4,52 (m, 4H), 4,04 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,60 e 3,56 (m, 1H), 2,29 e 1,90 (m, 3H), 1,58 e 1,48 (m, 9H), MS: (ESI, m/z) = 446 [M+H]+.
EXEMPLO 243: 3-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 15 DIIDROBENZO[F]-IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-2- METILPROPANAMIDA 243 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina 411 e o 2-metil-3-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etila foram 20 reagidos em condições de acoplamento Suzuki de paládio (Pd(dppf)Cl2, Cs2CO3) para produzir 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoato de etila, LC/MS (ESI+): m/z 490 (M+H), que foi hidrolisado com hidróxido de lítio em água, depois o ácido correspondente foi tratado com 25 cloreto de amônio, HATU, diisopropiletilamina e DMF para produzir 243. LC/MS (ESI+): m/z 461 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,35 (d, J = 8,4, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 1,7, 2H), 7,25 (d, J = 1,7, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,82 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,51 (s, 4H), 4,30 (dd, J
= 13,5, 7,6, 1H), 4,02 (dd, J = 13,5, 7,0, 1H), 2,91 (dd, J = 14,3, 7,1, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6, 5H), 1,01 (d, J = 7,0, 3H).
EXEMPLO 244: 2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(PIRIDIN-3- IL )-5,6- DIIDROBENZO [ F] IMIDAZO[1,2-D ][1,4] OXAZEPINA 244 5 Reagiu-se 48 com 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2- il)-piridina para obter 244. MS(ESI+) 387,2.
E XEMPLO 245: 5-(2-(1-ISOPROPIL -3-METIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- DIIDROBENZO [F ]-IMIDAZO[1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -9- IL )-N,N- DIMETILPIRIMIDIN -2- AMINA 245 10 Reagiu-se 48 com dimetil-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-amina para obter 245. MS(ESI+) 431,2.
E XEMPLO 246: 5-(5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO [1,2-D ][1,4] OXAZEPIN-2-IL )-1- ISOPROPIL-N-METIL -1H-1,2,4-TRIAZOL -3-AMINA 246 15 5-(9-bromo-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)- 1-isopropil-N-metil-1H-1,2,4-triazol-3-amina foi hidrogenado na presença de 10% de Pd em carbono para produzir 246 após a HPLC de fase reversa.
LCMS: 325,2.
E XEMPLO 247: N-ISOPROPIL-2-(4-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 20 DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -9-IL )PIPERIDIN -1-IL ) ACETAMIDA 247 A uma suspensão de 66 (350 mg, 0,71 mmol) em THF foi adicionado carbonato de potássio (245 mg, 1,78 mmol) seguido por N- isopropil-2-cloroacetamida (106 mg, 0,78 mmol) e a mistura de reação 25 agitada por 18 hr em RT depois aquecida a 50 °C por 2 hr. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo submetido a cromatografia rápida (SiO 2, gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM para obter 247 como um sólido branco (180 mg, 53%). ¹H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 8,28 (1 H,
d, J = 8,28 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 8,18 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 8,36, 1,77 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 5,88 e 5,79 (1 H, m), 4,48 e 4,41 (4 H, m), 3,89 e 3,83 (1 H, m), 2,89 e 2,79 (4 H, m), 2,13 (2 H, td, J = 10,70, 4,11 Hz), 1,74 e 1,64 (4 H, m), 1,43 (6 H, d, 5 J = 6,60 Hz), 1,04 (6 H, d, J = 6,59 Hz). 1 Próton obscurecido por pico de solvente, LCMS: RT = 2,94 min, M+H+ = 478.
E XEMPLO 248: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO [F] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN -9-IL)PIPERIDIN -1-IL )-N,2- DIMETILPROPANAMIDA 248 10 Uma mistura bifásica de 50% de hidróxido de sódio aquoso (2 ml) e DCM (2,5 ml) foi tratada com 2-bromo-2,N-dimetil-propionamida (121 mg, 0,67 mmol), brometo de tetrabutilamônio (118 mg, 0,37 mmol) e uma solução de 66 (300 mg, 0,61 mmol) em DCM (1 ml).
A mistura resultante foi agitada em RT por 3h antes da adição 15 de brometo de tetrabutilamônio adicional (118 mg, 0,37 mmol) e agitada em RT por 18h. A mistura de reação foi diluída em DCM e lavada com água.
Os extratos aquosos combinados foram lavados com DCM e os extratos orgânicos combinados secos (MgSO 4), filtrados e concentrados 20 in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM) seguida por trituração em éter dietílico para obter 248 como um sólido creme (120 mg, 41%). ¹H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 8,27 (1 H, d, J = 8,26 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,64 (1 H, m), 7,02 (1 H, dd, J = 8,34, 1,75 Hz), 6,91 (1 H, d, 25 J = 1,70 Hz), 5,88 e 5,78 (1 H, m), 4,48 e 4,42 (4 H, m), 2,74 (2 H, d, J = 10,86 Hz), 2,59 (3 H, d, J = 4,75 Hz), 2,17 e 2,08 (2 H, m), 1,75 e 1,69 (4 H, m), 1,43 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,05 (6 H, s). 1 Próton obscurecido por pico de solvente. LCMS: R T = 2,78 min, M+H+ = 478
E XEMPLO 249: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL )PIPERIDIN -1- IL)-N,N- DIMETILETANOSSULFONAMIDA 249 Reagiu-se 66 com N,N-dimetiletenossulfonamida para obter 249 5 como um sólido branco. 1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 8,28 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 8,37, 1,77 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 5,88 e 5,80 (1 H, m), 4,48 e 4,42 (4 H, m), 3,23 e 3,15 (2 H, m), 2,95 (2 H, d, J = 11,09 Hz), 2,74 (6 H, s), 2,68 e 2,60 (2 H, m), 2,09 e 1,98 (2 H, m), 1,73 (2 H, d, J = 12,61 Hz), 1,64 e 1,55 (2 H, m), 1,43 (6 10 H, d, J = 6,61 Hz). 1 Próton obscurecido por pico de solvente. LCMS: RT = 2,90, M+H+= 513.
EXEMPLO 250: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]-IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)ACETAMIDA 250 O éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H- 15 [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azulen-8-il]-piperidin-1- carboxílico foi preparado a partir de 52 (500 mg, 1,12 mmol) e iodeto de zinco de éster terc-butílico de ácido 4-piperidin-1-carboxílico (1,68 mmol) para obter éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo [e]azulen-8-il]-piperidin-1-carboxílico (569 mg, 20 100%). LCMS: RT = 4,79 min, M+H+ = 493.
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil-5- metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]- piperidin-1-carboxílico (569 mg, 1,16 mmol) em dioxano (15 ml) e metanol (5 ml) foi adicionado 4M HCl em dioxano (15 ml) e a mistura de reação agitada 25 por 20 hr em RT antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi triturado em uma mistura de éter dietílico e metanol para obter cloridrato de 2- (2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a- diaza-benzo[e]azuleno como um sólido castanho-amarelado (212 mg, 43%).
LCMS: RT = 2,34/2,66 min, M+H+ = 393.
Uma mistura de cloridrato de 2-(2-isopropil-5-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (120 mg, 0,28 mmol) em DMF (1,5 ml) foi tratada com carbonato de potássio 5 (97 mg, 0,7 mmol) seguido por bromoacetamida (43 mg, 0,336 mmol) e agitada em RT por 18h. A mistura de reação foi diluída em EtOAc/metanol e lavada com água, a camada orgânica seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo sólido resultante foi recristalizado a partir de metanol para produzir 250 como um sólido branco (51 mg, 41%). 1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6): 8,27 10 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,16 (1 H, s), 7,07 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 8,36, 1,78 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 5,81 e 5,73 (1 H, m), 4,45 e 4,41 (4 H, m), 2,89 e 2,82 (2 H, m), 2,83 (2 H, s), 2,20 (3 H, s), 2,16 e 2,07 (2 H, m), 1,72 e 1,66 (4 H, m), 1,40 (6 H, d, J = 6,61 Hz). 1 Próton obscurecido por pico de solvente. LCMS: RT = 2,97 [M+H]+ = 450.
15 EXEMPLO 251: ÁCIDO 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]-IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-2- METILPROPANOICO 251 A uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2- dioxaborolane (5 g, 0,03 mol) e carbonato de césio (10 g, 0,03 mol) em DMF 20 (50 ml) foi adicionado 2-bromoisobutirato de etila (4,2 ml, 0,03 mol). A reação foi aquecida a 110 °C e agitada de um dia para o outro. A reação foi resfriada até RT, diluída em H2O, extraiu a camada aquosa com EtOAc (2x) e as porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas por MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O produto cru era uma mistura de 25 dois isômeros que foram então separados mediante trituração com hexano para isolar o produto desejado 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etila. LC/MS (ESI+): m/z 309 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 4,1, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,22 e 4,08 (m,
2H), 1,85 (d, J = 7,6, 6H), 1,36 e 1,31 (m, 12H), 1,20 (td, J = 7,1, 2,8, 3H).
9-Bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 411 e o 2-metil-2-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etila foram 5 acoplados em condições Suzuki para obter 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropanoato de etila. LC/MS (ESI+): m/z 490 (M+H).
2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2- 10 metilpropanoato de etila (750 mg, 0,0015 mol) foi tratado com 1 M de LiOH/H2O (1,6 ml) em MeOH (10 ml). A reação foi agitada em RT por 2 hr. A mistura foi acidificada por 10% de solução aquosa de ácido cítrico até pH = 5, extraída com EtOAc duas vezes, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC de Prep. para fornecer 251. LC/MS (ESI+): m/z 462 15 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,44 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,4, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,35 (d, J = 1,7, 1H), 5,82 (dt, J = 13,1, 6,6, 1H), 4,52 (s, 3H), 2,25 (s, 2H), 1,78 (s, 4H), 1,45 (t, J = 13,9, 4H).
EXEMPLO 252: 1-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]-IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-IMIDAZOL-1-IL)-2- 20 METILPROPAN-2-OL 252 2-(2-Isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno foi reagido com 1-(4-bromo-imidazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol para obter 252.
MS(ESI+) 448,3.
25 EXEMPLO 253: 5-(9-FLUORO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-2- IL)-1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-AMINA 253 Dissolveu-se 89 (0,200 mg, 0,47 mmol) em 1,2-dicloroetano (3 ml, 40 mmoles) e adicionou-se TFA (3 ml, 40 mmoles). A mistura de reação foi agitada em RT por 1,5 hr. A reação completa foi confirmada por LCMS e a mistura de reação concentrada a vácuo. O sólido cru foi purificado por HPLC para obter 253 (18,3 mg, 12% de rendimento).
EXEMPLO 254: 2-(4-(2-(3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 5 DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)ETANOL 254 8-Bromo-2-(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a- diaza-benzo[e]azuleno foi reagido com 1-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1H-pirazol em condições de micro- ondas para obter 254. MS(ESI+) 378,2.
10 EXEMPLO 255: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-2-METIL-1H-IMIDAZOL-1- IL)ETANOL 255 O composto 256 (90 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em 3 ml de metanol e HCl-metanol (3 ml, 4M) foi adicionado por gotejamento a 0 °C.
15 Permitiu-se que a mistura amornasse até RT lentamente e se agitou em RT por 2 hr, concentrada. O resíduo foi lavado com EtOAc para obter 65 mg de 255 como sal de HCl. Rendimento = 82%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,65 e 8,61 (m, 2 H), 8,17 (s,1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,52 e 7,48 (m, 2 H), 5,81 e 5,78 (m, 1 H), 4,68 e 4,60 (m, 4 H), 4,31 e 4,29 (m, 2 H), 3,95 e 3,92 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 20 H), 1,65 (d, J = 1,2 Hz, 6H), LC-MS: m/z= 404 [M+H+].
EXEMPLO 256: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(2-METIL-1-(2- (TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-ILOXI)ETIL)-1H-IMIDAZOL-4-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 256 O 4-Iodo-2-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol 25 foi preparado pela reação de 4-iodo-2-metil-1H-imidazol, Cs2CO3, e 2-(2- bromo-etoxi)-tetrahidropirano em DMF. A uma mistura de 4-iodo-2-metil-1-(2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol (500 mg, 1,9 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado brometo de etilmagnésio (0,7 ml, 3 mol/L, 2,2 mmol) a -
78°C. A temperatura da mistura foi deixada para amornar até cerca de 10°C lentamente e resfriado novamente. O cloreto de trimetiltina (2,2 ml, 1 mol/l, 2,2 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78°C. Após a adição, a temperatura foi deixada para amornar lentamente até RT.
5 A mistura de reação foi vertida em solução saturada de NH 4Cl, então extraída com DCM.
O produto orgânico foi lavado com água duas vezes, seco com Na2SO4 anidro, concentrado para obter 0,44g de 2-metil-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(trimetil estanil)-1H-imidazol. Rendimento = 63%. 1H 10 NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,04 (s, 1 H, ArH), 3,71(s, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,24 e 1,20 (m, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 0,29 (s, 6 H), 0,06 (s, 9 H). LC-MS: m/z= 375 [M+H+].
Uma mistura de 194 (300 mg, 0,8 mmol), Pd(PPh 3)4 (93 mg, 0,08 mmol), 2-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(trimetilestanil)- 15 1H-imidazol (600 mg, 1,6mmol) em dioxano (2ml) foi borbulhada com N2 por cerca de 2 minutos e então agitada a 120°C por 35 minutos sob micro- irradiação de ondas.
Foi filtrada, concentrada e purificada por pré-TLC (EtOAc) para obter 130 mg de 256, Rendimento= 32%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 20 δ 8,44 e 8,42 (m, 1 H, ArH), 7,81(s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,48 e 7,46 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz,1 H), 7,19 (s, 1 H), 4,51 e 4,95 (m, 1 H), 4,45 e 4,44 (t, 1 H), 4,39 e 4,38 (m, 2 H), 4,38 e 4,37 (m, 2 H), 4,07 e 4,04 (m, 2 H), 4,00 e 4,97 (m, 1 H), 3,63 e 3,54 (m, 2 H), 3,40 e 3,36 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 1,76 e 1,60 (m, 4 H),1,48 e 1,47 (m, 2 H) LC-MS: m/z= 504 [M+H +] 25 E XEMPLO 257: 5-(2-(1-ISOPROPIL -3-METIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2-D ][1,4] OXAZEPIN-9-IL )PIRIMIDIN -2- AMINA 257 O composto 48 foi reagido com 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-ilamina para obter 257, MS(ESI+) 403,2
E XEMPLO 258: 5-(2-(1-ISOPROPIL -3-METIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN-10-IL )PIRIDIN -2(1H)- ONA 258 A 10-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina foi reagida com ácido 6-fluoropiridin- 5 3-ilborônico para obter 10-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,121 g, 39%). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,67 (d, J = 2,4, 1H), 8,52 (d, J = 2,6, 1H), 8,25 (td, J = 8,2, 2,7, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,8, 1H), 7,19 (d, J = 8,5, 1H), 5,69 (dt, J = 13,3, 6,6, 1H), 4,56 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 10 1,47 (d, J = 6,6, 6H). MS (ESI(+)): m/z 405,2 (M+H) A 10-(6-Fluoropiridin-3-il)-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina foi hidrolisada com HCl para obter 258 (0,028 g, 25%). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,76 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,4, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 9,5, 2,8, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 15 8,5, 2,5, 1H), 7,10 (d, J = 8,5, 1H), 6,47 (d, J = 9,5, 1H), 5,70 (dt, J = 13,2, 6,5, 1H), 4,52 (q, J = 5,8, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H). MS (ESI(+)): m/z 403,2 (M+H).
EXEMPLO 261: N-(AZETIDIN-3-IL)-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[4,3-F][1,4]OXAZEPIN-10-AMINA 261 20 Uma solução de 22 (90,0 mg, 0,272 mmol), terc-butil 3- aminoazetidina-1-carboxilato (46,9 mg, 0,272 mmol), acetato de paládio (6,11 mg, 0,0272 mmol), Xfos (13,0 mg, 0,0272 mmol), e terc-butóxido de sódio (52,3 mg, 0,544 mmol) em 1,4-dioxano (1,50 ml, 19,2 mmol) foi aquecido em micro- ondas a 115°C por 20 minutos. A reação foi filtrada através de Celite® então 25 enxaguada com EtOAc. O filtrado foi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada para obter terc-butil 3-(2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin- 10-ilamino)azetidina-1-carboxilato intermediária cru que foi dissolvida em DCM
(10,0 ml). TFA (0,419 ml, 5,44 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 3 horas.
A reação foi concentrada e submetida à purificação de rHPLC para obter
261, MS: (ESI+) = 367,2, 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,29 (s, 1H), 8,23 (s,
1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,74 (dt, J = 13,1, 6,5 Hz, 2H), 4,73 e 4,60 (m,
5 3H), 4,58 e 4,51 (m, 2H), 4,43 (dd, J = 12,7, 6,9 Hz, 2H), 4,24 (dt, J = 15,9, 5,6
Hz, 1H), 2,77 (m, J = 34,8, 13,1, 5,3 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,6, 2,9 Hz, 6H)
EXEMPLO 262: 3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-
D]PIRIDO[4,3-F][1,4]OXAZEPIN-10-ILAMINO)PROPANO-1,2-DIOL 262
Uma solução de 22 (90,0 mg, 0,272 mmol), (2,2-dimetil-1,3-
10 dioxolan-4-il)metanoamina (0,0353 ml, 0,272 mmol), acetato de paládio (6,11 mg, 0,0272 mmol), Xfos (13,0 mg, 0,0272 mmol), e terc-butóxido de sódio (52,3 mg, 0,544 mmol) em 1,4-dioxano (1,50 ml, 19,2 mmol) foi aquecida por micro-
ondas a 115°C por 20 minutos.
A reação foi filtrada através de Celite® então enxaguada com EtOAc.
O filtrado foi lavado água, salmoura.
A camada
15 orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada para obter N-((2,2-dimetil-1,3-
dioxolan-4-il)metil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-
d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-amina intermediária a qual foi adicionado 4,00 M de cloreto de hidrogênio em dioxano (5,00 ml). A reação foi agitada por 3 horas.
A reação foi concentrada e submetida à purificação HPLC para obter
20 262, MS: (ESI+) = 386,2, 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7,99 (s, 1H), 7,92 (s,
1H), 7,85 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,86 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,78
(d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,61 e 4,46 (m, 3H), 4,46 e 4,33 (m, 2H), 3,64 (dd, J = 11,4,
5,3 Hz, 1H), 3,47 e 3,34 (m, 3H), 3,21 e 3,10 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
EXEMPLO 263: 3-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
25 DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-10-IL)PIRIDIN-2(1H)-ONA 263
Em seguida ao procedimento para o composto 203, 10-(2-
fluoropiridin-3-il)-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina foi preparada com 0,756 g, 62%. 1H
NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,73 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,7, 1H), 8,20 e 8,10 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,4, 1H), 7,55 e 7,45 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,5, 1H), 5,70 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,57 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,6, 6H).
MS (ESI(+)): m/z 405,2 (M+H) 5 A 10-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina foi hidrolisada com HCl para obter 263 (0,412 g, 70% de rendimento). 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11,80 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,3, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (ddd, J = 9,0, 7,7, 2,2, 2H), 7,37 (d, J = 5,0, 1H), 7,06 (d, J = 8,5, 1H), 6,31 (t, J = 6,6, 1H), 5,73 (dt, J = 13,2, 10 6,6, 1H), 4,61 e 4,47 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,6, 6H). MS (ESI(+)): m/z 403,2 (M+H).
EXEMPLO 265: 1-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-2-METIL-1H-IMIDAZOL-1-IL)-2- METILPROPAN-2-OL 265 15 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-4-iodo-2-metil-1H- imidazol foi preparado pela reação de 1-(4-iodo-2-metil-1H-imidazol-1-il)-2- metilpropan-2-ol, lutidina, trimetilsulfonato de terc-butildimetilsilil (TBSOTf) em DCM.
A uma mistura de 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-4- 20 iodo-2-metil-1H-imidazol (1,5 g, 3,8 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado brometo de etilmagnésio (1,9 ml, 3 mol/L, 5,7 mmol) a -78°C. A temperatura da mistura foi deixada para amornar até cerca de 10°C lentamente e resfriada novamente. O cloreto de trimetiltina (6,5 ml, 1mol/L, 6,5 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78°C. Após a adição, a temperatura foi deixada para 25 amornar lentamente até RT. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de NH4Cl, então extraída com DCM. O produto orgânico foi lavado com água duas vezes, seco com anidro Na2SO4, concentrado para obter 0,44 g de 1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-2-metil-4-(trimetilestanil)-1H-
imidazol.
Rendimento= 63%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,04 (s, 1 H, ArH),
3,74 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,24 e 1,20 (m, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 0,29 (s, 6 H),
0,03 (s, 8 H). LC-MS: m/z= 375 [M+H+]
A uma mistura de 194 (300 mg, 0,8 mmol), Pd(PPh3)4 (93 mg,
5 0,08 mmol), 1-(2-(terc-butildi-metilsililoxi)-2-metilpropil)-2-metil-4-
(trimetilestanil)-1H-imidazol (690 mg, 1,6 mmol) em dioxano (2 ml) foi borbulhado com N2 por cerca de 2 minutos e então agitada a 120°C por 35 minutos sob irradiação de micro-ondas. foi filtrada, concentrada e purificada por pré-TLC (EtOAc puro) para obter 160 mg de 9-(1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)-2-
10 metilpropil)-2-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina.
Rendimento= 46%. LC-MS: m/z=
548 [M+H+]
A 9-(1-(2-(terc-Butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-2-metil-1H-
imidazol-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
15 d][1,4]oxazepina (110 mg, 0,196 mmol) foi dissolvida em 5 ml de THF, fluoreto de tetrabutilamônio (102 mg, 0,392 mmol) foi adicionado a 0°C.
A temperatura foi deixada para amornar até RT lentamente e agitada em RT de um dia para o outro.
Concentrado, o resíduo foi particionado com água de EtOAc para obter
30 mg de 265, Rendimento= 36%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8,48 (d, J = 8,0
20 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,51 - 7,47 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 6,03 e
5,99 (m, 1 H), 4,51 e 4,43 (m, 4 H), 3,85 (s, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,65 e 1,56 (m,
6 H), 1,28 e 1,26 (m, 6 H). LC-MS: m/z= 433 [M+H+]
EXEMPLO 269: 3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-
D]PIRIDO[4,3-F][1,4]OXAZEPIN-10-IL)PIRIDIN-2(1H)-ONA 269
25 A uma solução de 10-(2-fluoropiridin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
triazol-5-il)-5,6-diidro-imidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepina (0,087 g, 0,22 mmol) em 1,2-dimetoxietano (3,00 ml, 28,9 mmol) foi adicionado 10% de HCl aquoso (3 ml). A reação foi deixada para agitar e aquecer a 80°C de um dia para o outro. A reação foi deixada para resfriar até RT e concentrada sob pressão reduzida para obter 269, analisada por rHPLC. MS: (ESI+) = 390,2, 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9,76 (s, 1H), 8,45 e 8,39 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 6,1, 2,1 Hz, 1H), 6,37 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,91 (dt, J = 13,3, 5 6,7 Hz, 2H), 5,91 (dt, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 13,1, 5,5 Hz, 4H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EXEMPLO 270: 2-(5-(9-CICLOPROPIL-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPIN-2-IL)-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-1-IL)PROPAN-1-OL 270 Um vaso de micro-ondas foi carregado com uma solução de 2-[5- 10 (8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-3-metil-[1,2,4]triazol- 1-il]-propan-1-ol (0,140 g, 0,000346 mol) e fosfato de potássio (0,220 g, 0,00104 mol) em THF (2,0 ml) e água (2,0 ml). A mistura foi totalmente purificada com N2, 2-ciclopropil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,189 ml, 0,00104 mol) e Pd(PPh3)4 (0,0400 g, 0,0000346 mol) foram adicionados e o 15 receptáculo foi vedado imediatamente. A reação foi aquecida no micro-ondas até 120°C por 20 minutos. A reação foi diluída com DCM e filtrada através de Celite®. NH4Cl saturado foi adicionado e a mistura foi extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e concentradas. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 20 35 mg de 270 como um sólido branco. MS(ESI+) 366,2, 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,73 e 5,57 (m, 1H), 4,85 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,50 e 4,43 (m, 4H), 3,76 (ddd, J = 10,7, 7,5, 6,0 Hz, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,97 e 1,85 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 e 0,93 (m, 2H), 0,75 e 25 0,67 (m, 2H) EXEMPLO 271: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(2-METIL-1H-IMIDAZOL-5- IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 271 Seguindo o procedimento para o composto 265, uma mistura de
194 e uma mistura de regioisômeros 2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4-
(trimetil estanil)-1H-imidazol e 2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-5-
(trimetilestanil)-1H-imidazol foram reagidos para obter 9-(1-((2-(terc-
butildimetilsilil)etoxi)metil)-2-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
5 triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina que foi dissolvida
(360 mg, 0,71 mmol) em etanol (3 ml). À mistura foi adicionado HCl-metanol (3 ml, 4 mol/L) por gotejamento a 0°C. 30 minutos depois, a temperatura foi deixada para amornar até 70°C e agitada de um dia para o outro.
Concentrado,
o resíduo foi basificado com TEA, então purificado por pré-TLC para obter 240
10 mg de 271, Rendimento = 91%. 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8,72 (s, 1 H),
8,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H ), 8,19 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,51 (d, J= 2,0 Hz, 1 H),
7,46 (s, 1 H), 5,72 e 5,72 (m, 1 H), 4,65 - 4,64 (m, 2 H), 4,60 e 4,59 (m, 2 H),
2,68 (s, 3 H), 1,63 e 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). LC-MS: m/z= 376 [M+H+]
EXEMPLO 272: 1-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
15 DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1-METIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)-2-
METILPROPAN-2-OL 272
A uma mistura de 194 (500 mg, 1,336 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-
octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (509 mg, 2,004 mmol) em DMF seco (4 ml) sob nitrogênio foi adicionado KOAc (393 mg, 4,01 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (50
20 mg, 0,067 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 20 minutos sob micro-ondas.
Resfriada até RT e concentrada, o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (hexanos / EtOAc = 3: 1~1: 2) para obter 2-(1-
isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-
diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina um sólido amarelo (275 mg,
25 rendimento: 49 %). LCMS: (ESI, m/z) = 422 [M+H]+
A uma mistura de 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
d][1,4]oxazepina (200 mg, 0,48 mmol) e 1-(4-bromo-1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-
metil-propan-2-ol (166 mg, 0,71 mmol) em DMF seco (2 ml) sob nitrogênio foi adicionado CsF (180 mg, 1,19 mmol), CuI (9 mg, 0,048 mmol) e Pd(PPh 3)4 (27 mg, 0,024 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 130°C por 40 minutos sob micro-ondas. Resfriada até RT, a mistura resultante foi vertida em água e 5 extraída com EtOAc. Os produtos orgânicos secos com sulfato de sódio e purificados por pré-HPLC para obter 272 como um sólido branco (34,9 mg, rendimento: 16 %). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 8,51 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,23 e 7,11 (m, 3H), 5,93e5,89 (m, 1H), 4,54 e 4,52 (m, 4H), 3,74 e 3,66 (m, 5H), 1,46 (dd, J = 6,4 Hz, 6H), 1,24(brs, 6H). MS: (ESI, m/z) = 448 10 [M+H]+ EXEMPLO 274: N-TERC-BUTIL-2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)ACETAMIDA 274 A uma suspensão de 66 (300 mg, 0,61 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (295 mg, 2,13 mmol) e N-terc-butil-2-cloro- 15 acetamida (100 mg, 0,67 mmol). A mistura foi agitada por 5 dias antes de ser diluída com DCM e lavada com água (2 x 30 ml). A fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi triturado em dietil éter, que rendeu 274 como um sólido creme (169 mg, 0,34 mmol, 56%). LCMS: RT = 3,12 minutos, [M+H]+ = 492, ¹H NMR δ (ppm) (DMSO-d₆): 8,29 (1 H, d, J = 20 8,29 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,15 (1 H, s), 7,03 (1 H, dd, J = 8,36, 1,77 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,90 e 5,80 (1 H, m), 4,48 e 4,41 (4 H, m), 2,85 (2 H, d, J = 11,24 Hz), 2,81 (2 H, s), 2,20 e 2,09 (2 H, m), 1,78 e 1,67 (2 H, m), 1,70 e 1,58 (2 H, m), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,25 (9 H, s). 1H obscurecido por solvente.
25 EXEMPLO 275: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)-N- METILACETAMIDA 275 Uma suspensão de 48 (1,2 g, 3,09 mmol), éster terc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-piridina-1-
carboxílico (1,8 g, 5,82 mmol), PdCl2dppf.
DCM (339 mg, 0,46 mmol) e carbonato de potássio (1,9 g, 13,9 mmol) em DMF (10 ml) foi desgaseificada e então aquecida a 90°C sob um atmosfera de nitrogênio por 1,5 horas.
5 mistura de reação resfriada foi diluída com EtOAc e água, o produto aquoso extraído com EtOAc e extratos orgânicos combinados secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 0 a 100% EtOAc em ciclohexano, 1% TEA no eluente final) para obter éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H-
10 [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-diidro-2H-
piridina-1-carboxílico como uma espuma castanha (1,5 g, 99%). LCMS: RT =
3,77 minutos [M+H]+ = 491
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil-5-
metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-
15 diidro-2H-piridina-1-carboxílico (1,5 g, 3,06 mmol) em IMS (15 ml) foi desgaseificada então tratada com paládio em carbono (10 % de paládio, 50%
de água, 450 mg) e a mistura de reação agitada em RT sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas então a 40oC por 8 horas então RT por 18 horas.
Mais paládio em carbono foi adicionado (10% paládio, 50% água, 450 mg) e a
20 agitação continuou a 40°C por 8 horas antes de filtragem através de uma placa de Celite® e remoção de solvente in vacuo.
O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (5 ml) e tratado com 3M HCl em metanol (10 ml) e agitado a RT por 1,5 horas antes de concentração in vacuo.
O resíduo resultante foi triturado em dietil éter para obter cloridrato de 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-
25 il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno como um sólido amarelo (1,26g, 79%). ¹H NMR 400MHz (DMSO-d₆) δ: 9,03 (2 H, s), 8,37 (1 H,
d, J = 8,31 Hz), 8,17 (1 H, s), 7,06 (1 H, dd, J = 8,37, 1,7 Hz), 6,92 (1 H, d, J =
1,7 Hz), 5,78 (1 H, m), 4,54 (4 H, d, J = 17,19 Hz), 3,35 (2 H, d, J = 12,43 Hz),
2,98 (2 H, m), 2,87 (1 H, m), 2,38 (2 H, s), 2,08 e 1,78 (4 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,57 Hz) A uma suspensão de cloridrato de 2-(2-isopropil-5-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno 5 (150 mg, 0,35 mmol) foi adicionado TEA (107 μL, 0,77 mmol) seguido por 2- cloro-N-metil-acetamida (41 mg, 0,38 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro antes da adição de iodeto de tetrabutilamônio (13 mg, 0,04 mmol) e a reação agitado por 24 horas. A mistura foi lavada com água então extraída com 10% MeOH em DCM (x 5). As camadas orgânicas combinadas 10 foram secas (MgSO4), concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia rápida de coluna (SiO2, gradiente 0 a 10% MeOH em DCM) duas vezes para produzir 275 (23 mg, 0,05 mmol, 14%). LCMS: RT = 2,63 minutos, [M+H]+ = 464, ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,42 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,00 (1 H, dd, J = 8,35, 1,83 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,79 Hz), 5,91 e 5,81 (1 H, m), 4,48 e 15 4,44 (2 H, m), 4,42 e 4,36 (2 H, m), 3,13 e 2,91 (4 H, m), 2,85 (3 H, d, J = 4,98 Hz), 2,56 e 2,48 (1 H, m), 2,39 (3 H, s), 2,33 (2 H, s), 1,87 (2 H, s), 1,78 (2 H, s), 1,54 (6 H, d, J = 6,65 Hz). NH não observado.
De forma alternativa, a uma suspensão de 66 (300 mg, 0,61 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado TEA (291 μL, 2,10 mmol) e 2-bromo-N- 20 metil-acetamida (102 mg, 0,67 mmol). A mistura foi agitada por 2 horas antes da adição de carbonato de potássio (169 mg, 1,22 mmol) então por mais 2 horas. A reação foi diluída com DCM e lavada com água (2 x 20 ml), seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi triturado com dietil éter que forneceu 275 como um sólido creme (156 mg, 0,35 mmol, 57%).
25 LCMS: RT = 2,62 minutos, [M+H]+ = 450, ¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d₆): 8,29 (1 H, d, J = 8,27 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,66 (1 H, s), 7,02 (1 H, dd, J = 8,33, 1,76 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,89 e 5,79 (1 H, m), 4,49 e 4,42 (4 H, m), 2,88 (2 H, s), 2,84 (2 H, d, J = 10,90 Hz), 2,59 (3 H, d, J = 4,73 Hz), 2,13
(2 H, s), 1,77 e 1,67 (4 H, m), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz). 1H obscurecido por solvente EXEMPLO 276: N-ETIL-2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDRO-BENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)ACETAMIDA 276 5 A uma suspensão de cloridrato de 2-(2-isopropil-5-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (150 mg, 0,35 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TEA (107 μL, 0,77 mmol). A mistura resultante foi agitada por 10 minutos antes da adição de 2-cloro-N-etil- acetamida (46 mg, 0,38 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (13 mg, 0,04 mmol).
10 A reação foi agitada em RT por 4 dias antes de a reação ser lavada com solução de hidrogênio carbonato de sódio (saturado aquoso). A fase aquosa foi extraída com 10% MeOH em DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas secas (Na2SO4) então concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna (SiO2, gradiente 0 a 10% MeOH 15 em DCM) que forneceu 276 (91 mg, 0,19 mmol, 55%). LCMS: RT = 2,75 minutos, [M+H]+ = 478, ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,43 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,16 (1 H, s), 7,00 (1 H, dd, J = 8,34, 1,81 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 5,91 e 5,80 (1 H, m), 4,48 e 4,44 (2 H, m), 4,42 e 4,37 (2 H, m), 3,37 e 3,26 (2 H, m), 3,06 e 2,88 (4 H, m), 2,57 e 2,47 (1 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,30 (2 20 H, s), 1,87 (2 H, d, J = 12,74 Hz), 1,76 (2 H, s), 1,54 (6 H, d, J = 6,65 Hz), 1,15 (3 H, t, J = 7,26 Hz).
EXEMPLO 277: N-ISOPROPIL-2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)- 5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)ACETAMIDA 277 25 A uma suspensão de 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8- piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno cloridrato (150 mg, 0,35 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TEA (107 μL, 0,77 mmol). A mistura resultante foi agitada por 10 minutos antes da adição de 2-cloro-N-isopropil-
acetamida (52 mg, 0,38 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (13 mg, 0,04 mmol).
A reação foi agitada em RT por 4 dias antes de a reação ser lavada com solução de hidrogênio carbonato de sódio (saturado aquoso). A fase aquosa foi extraída com 10% MeOH em DCM (x 3) e as camadas orgânicas combinadas 5 secas (Na2SO4) então concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna (SiO2, gradiente 0 a 10% MeOH em DCM) que forneceu 277 (88 mg, 0,18 mmol, 51%). LCMS: RT = 2,85 minutos, [M+H]+ = 492, ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,43 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 8,34, 1,82 Hz), 6,97 (1 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 10 1,76 Hz), 5,92 e 5,82 (1 H, m), 4,48 e 4,44 (2 H, m), 4,42 e 4,38 (2 H, m), 4,13 e 4,02 (1 H, m), 3,10 e 2,85 (4 H, m), 2,58 e 2,46 (1 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,35 e 2,20 (2 H, m), 1,94 e 1,84 (2 H, s), 1,81 e 1,68 (2 H, m), 1,54 (6 H, d, J = 6,64 Hz), 1,16 (6 H, d, J = 6,55 Hz) EXEMPLO 278: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 15 DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)-N,N- DIMETILACETAMIDA 278 A uma suspensão de 66 (300 mg, 0,61 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (295 mg, 2,13 mmol) e 2-cloro-N,N-dimetil- acetamida (82 mg, 0,67 mmol). A reação foi agitada por 4 horas antes de ser 20 diluída com DCM e a mistura lavada com água (2 x 30 ml), seca (MgSO 4) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna (SiO2, gradiente 0-5% MeOH em DCM). O material resultante foi triturado com dietil éter então éter de petróleo para obter 278 como um sólido branco (85 mg, 0,17 mmol, 29%). LCMS: RT = 2,72 minutos, [M+H]+ = 25 464, ¹H NMR δ (ppm)(DMSO e d₆): 8,28 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,64 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 8,35, 1,78 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 1,73 Hz), 5,89 e 5,79 (1 H, m), 4,48 e 4,41 (4 H, m), 3,10 (2 H, s), 3,00 (3 H, s), 2,89 (2 H, d, J = 10,79 Hz), 2,77 (3 H, s), 2,11 (2 H, dd, J = 12,35, 10,20 Hz), 1,71 (2
H, d, J = 12,52 Hz), 1,61 (2 H, td, J = 12,15, 3,73 Hz), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz). 1H obscurecido por solvente.
De forma alternativa, uma solução de 94 (66 mg, 0,12 mmol), em DCM (1 ml), metanol (1 ml) e TEA (0,07 ml) foi tratada com N,N-dimetil-2- 5 cloroacetamida (17 mg, 0,14 mmol) e TBAI (5 mg) e então agitada em RT por 48 horas então 30°C por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo particionado entre DCM e água. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM 10% de metanol em DCM, os extratos orgânicos combinados secos ao utilizar um cartucho de separação de fase antes de ser 10 concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 0 a 10% metanol em DCM) para obter 278 como um sólido branco (34 mg, 61%). LCMS: RT = 2,26 minutos, [M+H]+ 465, ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,43 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 6,91 (1 H, s), 5,91 e 5,90 (1 H, m), 4,60 e 4,58 (4 H, m), 3,15 (2 H, s), 3,06 (3 H, s), 2,93 (2 H, 15 d, J = 11,06 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,63 (1 H, m), 2,15 e 2,14 (2 H, m), 1,82 e 1,69 (4 H, m), 1,50 (6 H, d, J = 6,60 Hz) EXEMPLO 280: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-4,5- DIIDROBENZO[B][1,2,4]TRIAZOLO[1,5-D][1,4]OXAZEPINA 88 (COMPOSTO 280 NA TABELA 1) 20 À amida 87 (0,0485 g, 0,211 mmol) em tolueno (1,68 ml, 15,8 mmol; ) foi adicionado 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanoamina (0,158 ml, 1,19 mmol), e a mistura foi aquecida em um frasco vedado em 102°C por 2 horas em agitação (Esquema 18). Em seguida, a mistura de reação foi resfriada e concentrado até secar, e cloridrato de isopropilhidrazina (0,0396 g, 0,358 25 mmol) e ácido acético (0,934 ml, 16,4 mmol) foram adicionados e a reação foi vedada e aquecida até 102°C de um dia para o outro em agitação. Então, a reação foi concentrada até secar e colhida em DMF, e HPLC preparativo (acetonitrila/água) obteve triazol 88 em 42% de rendimento. 1H NMR (500 MHz,
CDCl3) δ 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,77 e 5,69 (m, 1H), 4,51 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LRMS m/z Calculado por C12H16N6O: 296,13856, encontrado: 297,1 [M+1].
5 EXEMPLO 281: 10-FLUORO-2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 281 O composto 90 (0,2 g, 0,81 mmol), dimetilacetamida-dimetilacetal (0,36 ml, 2,4 mmol), e tolueno (10 ml, 90 mmol) foram combinados em um frasco de fundo redondo com uma coluna de condensação de vigreux fixada.
10 Aquecidos a 95°C por >24 horas e concentrados in vacuo. O resíduo foi dissolvido em ácido acético e cloridrato de isopropilhidrazina (0,11 g, 0,97 mmol) foi adicionado e aquecido a 95°C com uma coluna de condensação de vigreux fixada por quatro horas. Completar reação por LCMS. Concentrada in vacuo e purificada por HPLC para obter 281 (67,7 mg, 26% rendimento, M+1 15 328,1) EXEMPLO 282: 9-(1,2-DIMETIL-1H-IMIDAZOL-4-IL)-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4- TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 282 A um frasco de fundo redondo de 100 ml carregado com NaH (12 mg, 0,5 mmol) foi adicionado DMF (6 ml) por gotejamento, seguido por 271 20 (100 mg, 0,25 mmol). Após agitação por cerca de 1 hora, iodometano (48 mg, 0,33 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0°C em THF. Então, a mistura foi deixada para amornar até RT lentamente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com EtOAc, a fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, concentrada, então purificada por pré-TLC (EtOAc) para obter 25 50 mg (52% de Rendimento) de 282, 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H ), 7,87 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,48 e 7,44 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 6,04 e 5,98(m, 1 H), 4,51 e 4,43 (m, 4 H), 3,62 (s, 3H), 2,45(s, 3 H ),1,60 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), e 15 mg (16% de rendimento) do regioisômero 9-(1,2-dimetil-1H-
imidazol-5-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepina 291 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H ), 7,87 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,16 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,06 e 7,04 (m, 2H), 6,02 e 5,96 (m, 1 H), 4,54 e 4,52 (m, 2 H), 4,48 e 4,47 (m, 2 H), 3,59 5 (s, 3H), 2,46(s, 3 H ),1,60 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). LC-MS: m/z= 389 [M+H+].
EXEMPLO 285: 2-(4-(2-(1,3-DIMETIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)ETANOL 285 O composto 51 foi reagido com dimetilacetamida-dimetilacetal em tolueno, seguido por dissolução em ácido acético e tratamento com cloridrato 10 de metilhidrazina para obter 8-bromo-2-(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno. MS(ESI+) 360,0/362,0 A um vaso de micro-ondas foi adicionado 8-bromo-2-(2,5-dimetil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (0,150 g, 0,000416 mol) e acetato de potássio (0,123 g, 0,00125 mol) em acetonitrila (2,0 15 ml) e água (2,0 ml). A solução foi totalmente purificada com N2, 1-[2- (Tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (0,148 g, 0,000458 mol) e Pd(PPh3)4 (0,0481 g, 0,0000416 mol) foram adicionados e o receptáculo foi imediatamente vedado. A reação foi aquecida no micro-ondas até 140ºC por 20 minutos. A mistura foi particionada entre 20 NH4Cl saturado e DCM e extraído 3 vezes com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4, e concentradas. O produto cru foi dissolvido em DCM (5,0 ml) e cloreto de hidrogênio (0,00125 mol, 4N em dioxano, 0,31 ml) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada em RT por 1 hora. A mistura foi concentrada e particionada entre bicarbonato de sódio saturado e 25 DCM e extraído 3 vezes com DCM. A maioria do produto precipitou na fase aquosa - a mistura foi filtrada e submetida a HPLC de fase reversa, então recristalizada em EtOH/MeOH para produzir 24 mg 285 como um sólido branco. MS(ESI+) 392,2, 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
8,22 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,54 e 4,48 (m, 4H), 4,21 (s, 3H), 4,16 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H) EXEMPLO 286: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(1-(2- 5 METOXIETIL)PIPERIDIN-4-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 286 A uma solução de 66 (300 mg, 0,61 mmol) em DMF (3,5 ml) foram adicionados carbonato de potássio (290 mg, 2,10 mmol) e 1-bromo-2-metoxi- etano (93 mg, 0,67 mmol). A mistura resultante de reação foi agitada a 60°C por 4 horas antes de ser resfriada até RT e diluída com DCM. A mistura foi 10 lavado sequencialmente com solução de hidrogênio carbonato de sódio (saturado aquoso), água e salmoura então seca (MgSO 4) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna (SiO2, gradiente 0 a 8% MeOH em DCM) e triturado com éter de petróleo para produzir 286 como um sólido branco (127 mg, 0,29 mmol, 48%). LCMS: RT = 15 3,02 minutos, [M+H]+ = 437, ¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d₆): 8,28 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,62 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 8,36, 1,77 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 5,90 e 5,80 (1 H, m), 4,45 (4 H, m), 3,40 (2 H, t, J = 5,89 Hz), 3,20 (3 H, s), 2,93 (2 H, d, J = 11,11 Hz), 2,01 (2 H, dd, J = 12,41, 10,21 Hz), 1,70 (2 H, d, J = 12,52 Hz), 1,58 (2 H, ddd, J = 24,42, 12,21, 3,61 20 Hz), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz). 3H obscurecido por solvente.
EXEMPLO 287: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)-2- METILPROPANAMIDA 287 A 2-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a- 25 diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propionitrila (312 mg, 0,70 mmol) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (3,5 ml). A mistura resultante foi agitada por 3,5 horas em RT antes de ser vertida em gelo e basificada com carbonato de sódio. A mistura aquosa foi extraída com 10% MeOH em DCM (x
5). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na 2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna (SiO2, gradiente 0 a 10% MeOH em DCM), então triturado com dietil éter (x 3), para produzir 287 (196 mg, 0,42 mmol, 60%). LCMS: RT = 2,67 minutos, [M+H]+ 5 = 464, ¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d₆): 8,27 (1 H, d, J = 8,27 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,17 (1 H, d, J = 3,55 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 8,34, 1,74 Hz), 6,91 e 6,89 (2 H, m), 5,89 e 5,79 (1 H, m), 4,48 e 4,41 (4 H, m), 2,80 (2 H, d, J = 10,82 Hz), 2,17 e 2,09 (2 H, m), 1,77 e 1,60 (4 H, m), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,05 (6 H, s). 1H obscurecido por solvente.
10 EXEMPLO 288: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)ETANOL 288 A uma suspensão de cloridrato de 2-(2-isopropil-5-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (100 mg, 0,23 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado fosfato de sódio dibásico 15 (107 mg, 0,75 mmol), TEA (2 gotas) e 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano (38 μL, 0,25 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em RT antes de uma adição posterior de TEA (100 μL) ser realizada. A reação foi agitada a 50°C por 5 horas então deixada para assentar em RT pelo fim de semana. A reação foi aquecida até 50°C e agitada de um dia para o outro antes 20 da adição de 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidropirano (38 μL, 0,25 mmol) e iodeto de potássio (10 mg, 0,06 mmol) então agitada de um dia para o outro a 55°C. A solução foi resfriada e carregada em um cartucho SCX-2, lavada com MeOH então eluída com 2M de NH3 em MeOH. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna (SiO2, gradiente 0 a 10% MeOH em DCM) isto 25 produziu 288 (31 mg, 0,07 mmol, 31%). LCMS: RT = 2,59 minutos, [M+H]+ 437, ¹H NMR δ (ppm)(CDCl3): 8,42 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,00 (1 H, dd, J = 8,34, 1,83 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,78 Hz), 5,93 e 5,83 (1 H, m), 4,46 e 4,43 (2 H, m), 4,41 e 4,37 (2 H, m), 3,70 (2 H, t, J = 5,19 Hz), 3,17 (2 H, d, J = 11,24
Hz), 2,68 (2 H, t, J = 5,17 Hz), 2,62 e 2,50 (1 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,36 e 2,27 (2 H, m), 2,05 e 1,85 (4 H, m), 1,54 (6 H, d, J = 6,65 Hz). OH não observado EXEMPLO 289: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)-2- 5 METILPROPANAMIDA 289 À 2-{4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6- oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propionitrila (140mg, 0,31 mmol) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (1,75 ml). A mistura foi agitada em RT por 3,5 horas antes de a reação ser diluída com gelo e 10 neutralizada com carbonato de sódio. A mistura aquosa foi extraída com 10% MeOH em DCM (x 5) antes de a fase orgânica ser seca (MgSO 4) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida de coluna (SiO2, gradiente 0 a 10% MeOH em DCM). O material foi triturado com dietil éter antes de ser purificado por HPLC de fase reversa (C18, 15 gradiente 20 a 70% MeOH/0,1% de ácido fórmico em água/0,1% de ácido fórmico). O resíduo resultante foi colhido em MeOH (1,2 ml) e tratado com 0,2 M HCl em dietil éter. A solução foi concentrada in vacuo o que forneceu 289 (14 mg, 0,03 mmol, 9%). LCMS: RT = 2,65 minutos, [M+H]+ = 478, ¹H NMR δ (ppm)(DMSO-d₆): 9,50 (1 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,93 20 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 7,02 (1 H, dd, J = 8,36, 1,75 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,78 e 5,71 (1 H, m), 4,50 e 4,44 (4 H, m), 3,19 e 3,04 (2 H, m), 2,91 e 2,80 (1 H, m), 2,25 (3 H, s), 2,12 (2 H, d, J = 13,49 Hz), 1,98 (2 H, d, J = 13,54 Hz), 1,51 (6 H, s), 1,43 (6 H, d, J = 6,59 Hz). 2H obscurecido por solvente.
EXEMPLO 292: 1-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 25 DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)-2-METILPROPAN- 2-OL 292 A uma suspensão agitada de acetato de trifluoro 2-(2-isopropil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-
benzo[e]azuleno (300 mg, 0,61 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado perclorato de lítio (65 mg, 0,61 mmol) e DIPEA (0,21 ml, 1,21 mmol) seguido por 1,2- epoxi-2-metilpropano (0,54 ml, 0,81 mmol) e a mistura agitada em RT por 5 horas antes da adição de água (2,5 ml). Após agitação por mais 18 horas então 5 DIPEA (0,16 ml, 0,92 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 45°C por 5 horas então em RT por 72 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água antes de ser seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, precondicionada com 25% TEA em DCM, gradiente 0 a 5% metanol em DCM) 10 então seca por congelamento a partir de metanol/água e triturada em éter de petróleo para obter 292 como um sólido creme (92 mg, 34%). LCMS: RT = 2,76 minutos, [M+H]+ = 451, ¹H NMR 400MHz (DMSO-d₆) δ: 8,32 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,90 (2 H, d, J = 2,80 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 8,35, 1,77 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,70 Hz), 7,27 e 4,48 (1 H, m), 4,49 (4 H, q, J = 5,87 Hz), 4,03 (1 H, s), 15 3,04 (2 H, d, J = 10,80 Hz), 2,46 (1 H, s), 2,23 (4 H, s), 1,70 (4 H, s), 1,48 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,10 (6 H, s) EXEMPLO 293: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)ETANOL 293 A uma suspensão agitada de acetato de trifluoro 2-(2-isopropil- 20 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azuleno (300 mg, 0,61 mmol) em DMF (3,5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (290 mg, 2,1 mmol) e 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H- pirano e a mistura aquecida a 60°C por 18 horas antes de ser diluída com DCM. A solução resultante foi lavada com hidrogênio carbonato de sódio 25 saturado aquoso, água e então salmoura antes de ser seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente 0 a 8% de metanol em DCM) para obter 2-(2-isopropil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-{1-[2-(tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-il}-4,5-
diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno como um sólido creme (147 mg, 48%).
1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,44 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,87 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,04 (1 H, dd, J = 8,33, 1,81 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,75 Hz), 6,01 e 6,00 (1 H, m), 4,63 (1 H, t, J = 3,54 Hz), 4,46 e 4,45 (4 H, m), 3,92 e 3,91 (2 H, m), 3,65 (1 5 H, m), 3,57 e 3,49 (1 H, m), 3,15 (2 H, m), 2,73 (2 H, m), 2,53 (1 H, m), 2,25 (2 H, m), 1,87 (5 H, m), 1,73 e 1,69 (3 H, m), 1,60 (8 H, m).
Uma solução de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-{1-[2- (tetrahidropiran-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-il}-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azuleno (371 mg, 0,73 mmol) em metanol (3,5 ml) foi tratada com 4N 10 de HCl em dioxano (3,5 ml) e a mistura agitada por 45 minutos antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi ressubmetido às condições de reação como antes e agitado por 1 hora em RT antes de ser concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi particionado entre DCM/ hidrogênio carbonato de sódio saturado aquoso, o produto aquoso extraído duas vezes com DCM e 15 os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura e então secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, coluna precondicionada com 1% TEA em DCM, gradiente 0 a 7% de metanol em DCM) para obter 293 como uma espuma amarela (94 mg, 30%). LCMS: RT = 2,61 minutos, [M+H]+ = 423, ¹H NMR 20 400MHz (DMSO-d₆) δ: 8,32 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,89 (2 H, d, J = 1,96 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 8,31, 1,76 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,88 e 5,87 (1 H, m), 4,49 (4 H, q, J = 5,91 Hz), 3,53 (2 H, t, J = 7,21 Hz), 3,03 (2 H, d, J = 11,27 Hz), 2,52 (3H, m), 2,16 (2 H, t, J = 11,38 Hz), 1,76 (2 H, d, J = 12,61 Hz), 1,67 (2 H, d, J = 12,75 Hz), 1,47 (6 H, d, J = 6,60 Hz) 25 EXEMPLO 294: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN- 4-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 294 Uma mistura de ácido trifluoro-metanossulfônico éster 3,6-diidro- 2H-piran-4-ila (125 mg, 0,54 mmol), 8-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-(2-
isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (200 mg, 0,491 mmol), PdCl2dppf.DCM (41 mg, 0,05 mmol, 10 % em mol), carbonato de césio (400 mg, 1,23 mmoles), DME (2 ml) e água (0,2 ml) foi aquecida a 80°C por 90 minutos. A mistura de reação resfriada foi diluída com 5 DCM, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 100% de EtOAc em ciclohexano) para obter 8-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (73 mg, 39%). LCMS RT= 4,36, [M+H]+= 378.
10 Uma mistura de 8-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (73 mg, 0,19 mmol), 20% de hidróxido de paládio em carbono (50 mg) e EtOAc (10 ml) foi degaseificada e então agitada à RT por 72 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada, o produto filtrado foi concentrado in 15 vacuo e o resíduo foi triturado em ciclohexano para obter 294 como um sólido branco (51 mg, 71%). LCMS: RT = 4,30 minutos, [M+H]+ = 380 ¹H NMR 400MHz (DMSO e d₆) δ: 8,34 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,91 (2 H, d, J = 1,36 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 8,34, 1,79 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,73 Hz), 5,90 e 5,89 (1 H, m), 4,50 (4 H, q, J = 5,58 Hz), 3,96 e 3,95 (2 H, m), 3,44 (2 H, td, J = 11,21, 20 3,01 Hz), 2,77 e 2,76 (1 H, m), 1,73 e 1,66 (4 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz) EXEMPLO 295: METIL 2-(2-ETOXIFENIL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPINA-9-CARBOXILATO 295 40 (80 mg, 1 eq.), ácido 2-etoxifenilborônico (66 mg, 1,75 eq.), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (10 mg, 0,05 eq.), em carbonato de sódio 25 aquoso 1,0M (1,0 ml) e acetonitrila (1,0 ml) foram aquecidas a 140°C por 10 minutos em um reator de micro-ondas vedado. A mistura de reação crua foi concentrada e purificada com o uso de HPLC de fase reversa para render 295 (9 mg). ESI-MS 365,1 (M)+
EXEMPLO 296: METIL 2-(3-ISOPROPILFENIL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPIN-9-CARBOXILATO 296 40 (80 mg, 1 eq.), ácido 3-isopropilfenilborônico (65 mg, 1,75 eq.) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (10 mg, 0,05 eq.), em carbonato de sódio 5 aquoso 1,0M (1,0 ml) e acetonitrila (1,0 ml) foram aquecidas a 140°C por 10 minutos em um reator de micro-ondas vedado. A mistura de reação crua foi concentrada e purificada com o uso de HPLC de fase reversa para render 296 (4 mg). ESI-MS: 363,1 (M)+ EXEMPLO 297: METIL 2-(2-ETILFENIL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- 10 D][1,4]OXAZEPIN-9-CARBOXILATO 297 40 (80 mg, 1 eq.), ácido 2-etilfenilborônico (60 mg, 1,75 eq.), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (10 mg, 0,05 eq.), em carbonato de sódio aquoso 1,0M (1,0 ml) e acetonitrila (1,0 ml) foram aquecidas a 140°C por 10 minutos em um reator de micro-ondas vedado. A mistura de reação crua foi 15 concentrada e purificada com o uso de HPLC de fase reversa para render 297 (11 mg). ESI-MS: 349,1(M)+ EXEMPLO 298: METIL 2-(2-ISOPROPILFENIL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPIN-9-CARBOXILATO 298 40 (80 mg, 1 eq.), ácido 2-isopropilfenilborônico (65 mg, 1,75 eq.), 20 e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (10 mg, 0,05 eq.), em carbonato de sódio aquoso 1,0M (1,0 ml) e acetonitrila (1,0 ml) foram aquecidas a 140°C por 10 minutos em um reator de micro-ondas vedado. A mistura de reação crua foi concentrada e purificada com o uso de HPLC de fase reversa para render 298 (23 mg). ESI-MS: 363,1 (M)+.
25 EXEMPLO 299: METIL 2-(3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-CARBOXILATO 299 40 (80 mg, 1 eq.), ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico (76 mg, 1,75 eq.), e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (10 mg, 0,05 eq.), em carbonato de sódio aquoso 1,0M (1,0 ml) e acetonitrila (1,0 ml) foram aquecidas a 140°C por 10 minutos em um reator de micro-ondas vedado. A mistura de reação crua foi concentrada e purificada com o uso de HPLC de fase reversa para render 299 (34 mg). ESI-MS: 389,1 (M)+ 5 EXEMPLO 300: 2-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)ACETAMIDA 300 Uma mistura de 194 mg (0,500 mmol) de 9-bromo-2-(1-isopropil- 3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 411, 0,436 ml (2,00 mmol) de 1-(terc-butildimetilsililóxi)-1-metoxietileno, 19,6 mg 10 (0,025 mmol) de diclorobis(tri-o-tolifosfina)paládio (II) (19,6 mg, 0,0250 mmol) e 309 mg (1,00 mmol) de fluoreto de tributilina (309 mg, 1,00 mmol) em 3,0 ml de THF foi degaseificada e então aquecida por 18 horas a 80°C. A mistura foi filtrada através de Celite®, o produto filtrado foi misturado com 10 ml de água, a mistura foi acidificada para pH2 e extraído com EtOAc. As fases orgânicas 15 foram combinadas, secas com MgSO4 e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida (0 a 5% de gradiente de metanol em DCM) para proporcionar 98 mg de metil 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acetato (51%). M/z 382,2.
calculado para 381,18 20 Uma mistura de 98 mg (0,257 mmol) de metil 2-(2-(1-isopropil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acetato e 2,0 ml de hidróxido de lítio aquoso 1,0M em 6 ml de mistura de metanol/THF (1:1) foi agitada a 50°C por 3 horas. A mistura foi concentrada e acidificada para pH 3 através da adição cuidadosa de cloreto de hidrogênio aquoso 1N. O 25 precipitado foi coletado e seco em alto vácuo por 18 horas para obter ácido 2- (2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)acético. Rendimento de 58 mg. M/z 368,2, cálculo para 367,16
Uma mistura de 58 mg (0,158 mmol) de ácido 2-(2-(1-isopropil-3-
metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-
il)acético, 76 mg (0,20 mmol) de Hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-
azabenzotriazol-1-il)urânio, 16 mg (0,30 mmol) de cloreto de amônia e 28 L
5 (0,200 mmol) de TEA em N,N-3,0 ml de dimetilformamida foi agitada por 40 minutos.
A mistura foi concentrada a vácuo e triturada com 10 ml de água.
O sólido foi coletado e purificado através de RP HPLC (gradiente de acetonitrila)
para obter 300. Rendimento de 8,1 mg.
M/z 367,2, calculado para 366,18. 1H
NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,30 (d, J = 8,2, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,04
10 (d, J = 8,3, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,80 (dt, J = 13,1, 6,5, 1H), 4,49 (q, J
= 6,2, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,6, 6H)
EXEMPLO 302: 1-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-(METOXIMETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL)-2-
METILPROPAN-2-OL 302
15 Etapa 1:
A uma mistura de ácido 8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-
benzo[e]azuleno-2-carboxílico (1,92 g, 6,2 mmoles) e Éster terc-butílico de ácido N’-isopropil-hidrazinacarboxílico (1,30 g, 7,5 mmoles) em DMF (20 ml) a
0°C foi adicionado DIPEA (2,70 ml, 15,5 mmol) e HATU (3,54 g, 9,3 mmol). A
20 mistura de reação foi agitada por 7 horas em RT antes da adição de DMF (40 ml) e agitação de um dia para o outro.
A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi particionado entre DCM e água.
A fase aquosa foi extraída com DCM (x2) antes dos extratos orgânicos combinados serem lavados sequencialmente com 10% de solução ácida cítrica, solução de
25 bicarbonato de sódio saturada e então salmoura, seca (Na 2SO4) e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2,
gradiente de 0 a 90% de EtOAc em ciclohexano) para obter Éster terc-butílico de ácido N’-(8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carbonil)-
N’-isopropil-hidrazinacarboxílico como um sólido branco (3,02 g, de rendimento quantitativo). LCMS RT= 4,76 minutos, [M+H]+= 465/467. ¹H NMR 400MHz
(DMSO e d₆) δ: 8,62 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J = 8,59 Hz), 7,69 (1 H, s), 7,23 e
7,22 (2 H, m), 4,81 (1 H, s), 4,44 (4 H, s), 1,32 (9 H, s), 1,13 (6 H, d, J = 6,64
5 Hz)
Etapa 2:
Uma solução de Éster terc-butílico de ácido N’-(8-bromo-4,5-
diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carbonil)-N’-isopropil-
hidrazinacarboxílico (2,71 g, 5,83 mmoles) em metanol (52 ml) foi tratada com
10 HCl 4N em dioxano (5,83 ml, 23,3 mmoles). A mistura de reação foi agitada a
50°C de um dia para o outro antes da reação ser concentrada in vacuo e o resíduo resultante triturado com éter dietílico para obter dicloridrato N-isopropil-
hidrazida de ácido 8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-
carboxílico como um espuma amarelo-pálido (2,69 g, de rendimento
15 quantitativo). LCMS RT= 4,17 minutos, [M+H]+= 365/367
Etapa 3:
Uma suspensão de dicloridrato N-isopropil-hidrazida de ácido 8-
bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (2,69 g, 6,1 mmoles) em DCM (61 ml) foi tratada com TEA (3,84 ml, 27,6 mmol). A solução
20 resultante foi resfriada a 0°C antes de cloreto de metoxiacetil (1,12 ml, 12,3 mmoles) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada a 0°C por 1,75 horas.
A reação foi bruscamente arrefecida com solução de bicarbonato de sódio saturada e as fases foram separadas.
A fase aquosa foi extraída com
DCM (x2) antes das fases orgânicas combinadas serem lavadas
25 sequencialmente com 10% solução ácida cítrica, solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura.
A solução orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada in vacuo e o sólido resultante foi triturado com éter dietílico para obter N-
isopropil-N’-(2-metoxi-acetil)-hidrazida de ácido 8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-
diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico com um sólido esbranquiçado (2,29 g,
5,24 mmol, 86%). LCMS RT= 4,29 minutos, [M+H]+= 437/439, ¹H NMR
400MHz (DMSO e d₆) δ: 9,61 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 8,63 Hz), 7,71 (1 H, s),
7,27 (1 H, dd, J = 8,64, 2,06 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 2,06 Hz), 4,84 (1 H, t, J =
5 6,91 Hz), 4,45 (4 H, s), 3,92 (2 H, s), 3,33 (3 H, s), 1,15 (6 H, d, J = 6,66 Hz)
Etapa 4:
N-isopropil-N’-(2-metoxi-acetil)-hidrazida de ácido 8-bromo-4,5-
diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (1,00 g, 2,29 mmol) foi suspenso em oxicloreto de fósforo (V) (23 ml) e então agitado a 100°C por 18
10 horas.
A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo foi então azeotropado com tolueno (x3) que obtém um sólido marrom.
Ao sólido marrom foi adicionado ácido acético (23 ml) e cloreto de amônia (1,76 g, 22.9 mmol), a mistura resultante foi agitada a 125°C por 2,5 horas e então cloreto de amônia adicional (0,88 g, 11,4 mmol) foi adicionado, a reação foi agitada a 125°C por 1
15 hora, e então concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi tratado com água e extraído com DCM (x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, então seguida por salmoura e então seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo.
O sólido resultante foi triturado com éter dietílico para obter 8-bromo-2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-
20 [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno como um sólido marrom-claro (0,73 g, 1,74 mmol, 76%). LCMS RT= 4,95 minutos, [M+H]+=
418/420, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d6) δ: 8,29 (1 H, d, J = 8,65 Hz), 7,93 (1
H, s), 7,31 (1 H, dd, J = 8,66, 2,05 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 2,05 Hz), 5,79 e 5,78 (1
H, m), 4,49 (4 H, s), 4,33 (2 H, s), 3,27 (3 H, s), 1,43 (6 H, d, J = 6,60 Hz)
25 Etapa 5:
Uma mistura de 8-bromo-2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (100 mg, 0,24 mmol), 2-metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-
propan-2-ol (127 mg, 0,48 mmol), PdCl2(dppf).DCM (9,8 mg, 0,012 mmol), carbonato de césio (234 mg, 0,72 mmol), DME (1,6 ml), água (0,27 ml) e IMS (0,5 ml) foi degaseificada e então aquecida a 140°C por 20 minutos com o uso de irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi particionada entre DCM 5 e água, o produto aquoso foi extraído duas vezes com DCM e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e então secos (Na 2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à RPHPLC (Coluna de C18, gradiente de 5 a 95% de metanol em água + 0,1% HCO2H) para obter 302 como um sólido branco (40 mg, 35%). LCMS: RT = 10 3,77 minutos, [M+H]+ 478, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d₆) δ: 8,37 (1 H, d, J = 8,38 Hz), 8,17 (1 H, s), 7,94 (2 H, d, J = 7,28 Hz), 7,40 (1 H, dd, J = 8,37, 1,80 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 1,77 Hz), 5,89 e 5,88 (1 H, m), 4,74 (1 H, s), 4,53 (4 H, m), 4,38 (2 H, s), 4,04 (2 H, s), 3,32 (3 H, s), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,10 (6 H, s).
15 EXEMPLO 303: (3R,4R)-4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-3-OL 303 éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-diidro-2H-piridin-1- carboxílico (1,05 g, 2,21 mmol) foi parcialmente dissolvido em éter dimetílico de 20 dietilenoglicol seco (25 ml) e uma solução de complexo de borano/THF (1M em THF, 13,2 ml, 13,2 mmoles) foi adicionado por gotejamento. Após agitar brevemente em RT, a mistura foi deixada para descansar por 16 horas. A mistura foi então resfriada em gelo, e água (2 ml), hidróxido de sódio 2M (6,5 ml) e 35% de peróxido de hidrogênio (1,7 ml, 16,24 mmol) foram adicionados 25 por gotejamento em sequência. A mistura foi aquecida a 50°C por 6 horas, então resfriada, diluída com água (aproximadamente 45 ml) e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO 2,
gradiente de 0 a 8,5% de metanol em DCM) para obter o composto titular (0,78 g, 71%), que contém aproximadamente 20% de isômero de 4-hidroxipiperidina.
Esse material foi recristalizado duas vezes a partir de EtOAc/metanol para obter éster terc-butílico de ácido racêmico-trans-3-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H- 5 [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1- carboxílico que contém <5% do isômero cis (0,38 g). LCMS RT= 4,44, [M+H]+= 495, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d6) δ: 8,39 (1 H, d, J = 8,25 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,47 (1 H, d, J = 2,62 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 8,29, 1,80 Hz), 6,77 (1 H, s), 6,07 e 5,99 (1 H, m), 4,37 e 4,37 (6 H, m), 4,19 e 4,18 (1 H, m), 3,73 e 3,73 (1 H, m), 10 2,66 e 2,66 (3 H, m), 1,81 e 1,81 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,01 Hz), 1,50 (9 H, s) A uma solução de éster terc-butílico de ácido trans-racêmico-3- hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-carboxílico (180 mg, 0,36 mmol) em DCM (1 ml) 15 e metanol (0,6 ml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (1,6 ml) lentamente e a mistura de reação foi agitada em RT por 2,5 horas antes de ser concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi triturado em éter dietílico para obter 4-(2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- il)piperidin-3-ol que levou a obtenção do (3R,4R) enantiômero 303 como um 20 sólido branco (172 mg, quantitativo). LCMS: RT = 2,41 minutos, [M+H]+ 395, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d6) δ: 9,30 (1H, br, s), 9,10 (1H, br, s), 8,36 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 8,10 (1H, br, s), 8,06 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 8,38 Hz), 6,91 (1 H, s), 5,87 (1H, m), 4,53 (4 H, d, J = 8,12 Hz), 3,90 (1H, br, m), 3,25 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,52 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,50 (1 H, d, J = 6,58 Hz) 25 EXEMPLO 305: 2-(5-(9-BROMO-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-2- IL)-1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)ACETAMIDA 305 8-Bromo-2-iodo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno com cloridrato de 2-carbamimidoil-acetamida e cloridrato de isopropilhidrazina foram reagidos em seguida ao Exemplo 420. O produto cru foi purificado através de HPLC de fase reversa para obter 305 (29 mg obtido). LCMS: 433,0, 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,79 (dt, J = 5 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,53 (s, 4H), 3,45 (s, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H) EXEMPLO 306: 5-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[4,3-F][1,4]OXAZEPIN-10-IL)PIRIDIN-2(1H)-ONA 306 22 (85,0 mg, 0,257 mmol) dissolvido em acetonitrila (2 ml, 50 mmoles) e água (2 ml, 100 mmoles) com acetato de potássio dissolvido (85,5 10 mg, 0,871 mmol). A desgaseificação ocorre através do borbulhamento de nitrogênio por 5 minutos. O ácido 2-fluoropiridin-5-borônico (47,1 mg, 0,334 mmol) foi adicionado, e então o Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,035 mmol). A reação foi submetida a micro-ondas a 145°C por 35 minutos. Resfriar à RT, e extrair com EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram concentrados para obter 15 intermediário de flúor, 10-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5- il)-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepina, que foi dissolvido em 1,2- dimetoxietano (3,00 ml, 28,9 mmol). 10% de HCl aquoso (3 ml) foi adicionado.
A reação foi deixada em agitação e aquecida a 80°C de um dia para o outro. A reação foi deixada para resfriar à RT e concentrada sob pressão reduzida para 20 obter 306, analisado por rHPLC. MS: (ESI+) = 390,1 EXEMPLO 307: 4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[4,3-F][1,4]OXAZEPIN-10-IL)PIPERAZIN-2-ONA 307 Uma solução de 22 (80,0 mg, 0,242 mmol), piperazin-2-ona (48,4 mg, 0,484 mmol), Xfos (23,0 mg, 0,0484 mmol), e sódio-terc-butóxido (46,5 mg, 25 0,484 mmol) foi aquecida por micro-ondas a 125°C por 30 minutos. A reação foi filtrada através de Celite® e então enxaguada com EtOAc. O produto filtrado foi lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca, e Na 2SO4 foi concentrado para obter 307, analisado por rHPLC. MS: (ESI+) = 395,2, 1H
NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,06 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 5,72 (dt, J = 13,1, 6,6 Hz, 1H), 4,62 e 4,52 (m, 2H), 4,51 e 4,39 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,73 e 3,62 (m, 2H), 3,37 e 3,30 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
5 EXEMPLO 308: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-(METOXIMETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)ACETAMIDA 308 Etapa 1: 8-Bromo-2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5- diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (250 mg, 0,60 mmol), éster de pinacol 10 de ácido 3,6-diidro-2H-piridin-1-N-Boc-4-borônico (370 mg, 1,20 mmol), carbonato de césio (585 mg, 1,79 mmol) e dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (ii), DCM (24 mg, 0,03 mmol) foram suspensos em DME (4,0 ml), IMS (1,3 ml) e água (0,68 ml) e a mistura de reação foi purificada com argônio. A mistura de reação foi aquecida com o uso 15 de irradiação de micro-ondas em um tubo vedado a 140°C por 20 minutos. A mistura de reação foi lavada com água, extraída com DCM (2 × 15 ml) e os produtos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na 2SO4) e então concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, que elui com 5% de metanol em DCM) para render 20 éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-diidro-2H-piridin-1- carboxílico como uma espuma marrom (224 mg, 72%). LCMS: RT = 5,08 minutos, [M+H]+ = 521 Etapa 2: 25 A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil-5- metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8- il]-3,6-diidro-2H-piridin-1-carboxílico (224 mg, 0,43 mmol) em IMS (3 ml) foi adicionado uma quantidade catalítica de paládio em carbono (10% em peso) e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 50°C por 16 horas.
A mistura de reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com IMS (10 ml). O produto filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, que elui com 2% de MeOH em DCM)
5 para render éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-
carboxílico como um óleo amarelo (162 mg, 72%). LCMS: RT = 5,05 minutos,
[M+H]+ = 523
Etapa 3:
10 A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil-5-
metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-
il]-piperidin-1-carboxílico (158 mg, 0,30 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado
TFA (1,5 ml, 20,2 mmoles) e a mistura de reação foi agitada em RT por 30 minutos.
A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo azeotropado
15 com éter.
O óleo resultante foi triturado com éter dietílico para obter sal trifluoroacetato de 2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-
4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno como um sólido que foi coletado através de filtração (103 mg, 64%). LCMS RT = 3,03 minutos, [M+H]+
= 423, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d₆) δ: 8,56 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J = 8,33
20 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,00 (1 H, dd, J = 8,38, 1,78 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 1,73 Hz),
5,81 e 5,80 (1 H, m), 4,46 (4 H, d, J = 2,51 Hz), 4,33 (2 H, s), 3,34 (2 H, d, J =
12,58 Hz), 3,27 (3 H, s), 2,98 e 2,95 (2 H, m), 2,82 (1 H, t, J = 11,91 Hz), 1,93
(2 H, d, J = 13,66 Hz), 1,75 (2 H, t, J = 12,95 Hz), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz)
Etapa 4:
25 Uma suspensão de sal trifluoroacetato de 2-(2-isopropil-5-
metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-
benzo[e]azuleno (99 mg, 0,18 mmol) em THF (1,8 ml) foi tratada com 2-
bromoacetamida (109 mg, 0,2 mmol) seguida por carbonato de potássio (56 mg, 0,41 mmol) e a mistura de reação foi agitada em RT antes de ser diluída com DCM e água. A camada de produto aquoso foi extraída duas vezes com DCM e os extratos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido por salmoura e então seco (Na2SO4), filtrado e 5 concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol, a solução foi resfriada a 0°C e tratada com água para formar um precipitado que foi filtrado e lavado com metanol/água frios para obter um sólido branco. O sólido foi azeotropado com metanol e então éter dietílico para obter 308 como um sólido branco (38 mg, 43%). LCMS: RT = 2,66 minutos, [M+H]+ = 480, ¹H 10 NMR 400MHz (DMSO e d6) δ: 8,39 (1 H, d, J = 8,32 Hz), 8,16 (1 H, s), 7,09 e 7,08 (1 H, m), 6,97 (1 H, s), 5,76 e 5,74 (1 H, m), 4,58 (4 H, d, J = 14,42 Hz), 4,51 (2 H, s), 3,96 (2 H, s), 3,60 (2 H, d, J = 11,71 Hz), 3,37 (3 H, s), 3,20 (2 H, m), 2,86 (1 H, m), 2,03 (4 H, m), 1,53 (6 H, d, J = 6,57 Hz) EXEMPLO 309: 2-(1-ISOPROPIL-3-(METOXIMETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 15 DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 309 Etapa 1: Uma mistura de 9-bromo-2-iodo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azuleno (2,00 g, 5,1 mmol), cloridrato de 2-metoxi-acetamidina (0,76 g, 6,1 mmoles) e TEA (5,00 ml, 35,9 mmoles) em DMF (38 ml) foi evacuada e 20 novamente preenchida com nitrogênio (x3). A reação foi tratada com Xantfos (0,15 g, 0,26 mmol) e acetato de paládio (II) (57 mg, 0,26 mmol) antes de a reação ser purificada com gás monóxido de carbono e a reação foi agitada a 60°C por 3,5 horas. A mistura de reação foi resfriada a RT, purificada com nitrogênio e então tratada com cloridrato de isopropil-hidrazina (1,70 g, 15,0 25 mmol) e ácido acético (19 ml). Após a agitação a 60°C por 1,5 horas a reação foi diluída com EtOAc (350 ml). A solução foi lavada com NaOH 1N (2 x 50 ml) seguida por salmoura (50 ml), e então seca (Na 2SO4) e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 3% metanol em DCM) e então triturado com éter dietílico para proporcionar 9- bromo-2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a- diaza-benzo[e]azuleno como um sólido rosa-pálido (0,85 g, 2,0 mmol, 40%).
LCMS RT= 4,95 minutos, [M+H]+= 418/420, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d6) δ: 5 8,44 (1 H, d, J = 2,57 Hz), 7,94 (1 H, s), 7,43 (1 H, dd, J = 8,74, 2,58 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,74 Hz), 5,72 e 5,63 (1 H, m), 4,49 (4 H, d, J = 3,06 Hz), 4,33 (2 H, s), 3,27 (3 H, s), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Etapa 2: A uma suspensão de 9-bromo-2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H- 10 [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (0,85 g, 2,0 mmol) em IMS (20 ml) foi adicionado DCM (6 ml). A mistura foi degaseificada com nitrogênio antes de ser tratada com paládio em carbono (10% paládio, 50% de água, 350 mg). O receptáculo foi evacuado e novamente preenchido com hidrogênio e agitado em RT 18 horas antes da catálise adicional ser 15 adicionada e a reação agitada por 72 horas. A reação foi filtrada então concentrada in vacuo para obter 309 como um sólido amarelo-pálido (0,73 g, de rendimento quantitativo). LCMS RT= 4,55 minutos, [M+H]+= 340, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d6) δ: 8,37 (2 H, dd, J = 9,88, 1,75 Hz), 7,30 (1 H, ddd, J = 7,93, 7,18, 1,70 Hz), 7,12 e 7,12 (1 H, m), 7,03 (1 H, dd, J = 8,19, 1,22 Hz), 20 5,83 e 5,74 (1 H, m), 4,48 e 4,47 (4 H, m), 4,36 (2 H, s), 3,28 (3 H, s), 1,45 (6 H, d, J = 6,60 Hz) EXEMPLO 313: 9-BROMO-2-(3-CYCLOPROPYL-1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)- 5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 313 8-Bromo-2-iodo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno com 25 cloridrato de ciclopropanocarboxamida e cloridrato de isopropilhidrazina foram reagidos em seguida ao Exemplo 420. O produto cru foi purificado através de HPLC de fase reversa para obter 313 (75 mg obtido). LCMS: 414,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,30 (m, H), 7,90 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H),
7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,75 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,51 (m, 4H), 2,02 e 1,91 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,93 e 0,85 (m, 2H), 0,84 e 0,77 (m, 12H) EXEMPLO 314: 9-(1-ETILPIPERIDIN-4-IL)-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)- 5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 314 5 A uma suspensão agitada de trifluoro acetato 2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (189 mg, 0,37 mmol) em DCE (3 ml) foi adicionado ácido acético (3 gotas, catalítico) acetaldeído (0,023 ml, 0,41 mmol) e triazetoxiborohidreto de sódio (94 mg, 0,44 mmol). Após agitação por 2 horas em RT, DCM foi adicionado e a 10 mistura foi lavada com carbonato de hidrogênio e sódio aquoso saturado, água e então salmoura antes de ser seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO 2, gradiente 0 a 20% metanol em DCM) então seco por congelamento a partir de metanol/água e triturado em éter de petróleo para obter 314 como um sólido marrom (18 mg, 15 12%). LCMS: RT = 2,73 minutos, [M+H]+ = 407, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d₆) δ: 8,32 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,90 (2 H, d, J = 2,38 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 8,41 Hz), 6,90 (1 H, s), 5,90 e 5,89 (1 H, m), 4,49 (4 H, d, J = 7,47 Hz), 2,97 (2 H, d, J = 10,98 Hz), 2,34 (2 H, q, J = 7,20 Hz), 1,95 (2 H, t, J = 11,47 Hz), 1,76 (2 H, d, J = 12,54 Hz), 1,72 e 1,54 (3 H, m), 1,48 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,02 (3 H, t, J 20 = 7,20 Hz) EXEMPLO 315: (5-(5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-2-IL)-1- ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)METANOL 315 Uma solução de 8-bromo-2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno 309 (280 mg, 25 0,67 mmol) em 48% de HBr aquoso (4,19 ml) foi aquecida a 100°C por 4 horas antes de resfriar à RT. A solução foi neutralizada através da adição de carbonato de sódio aquoso 1M e então extraído com DCM, a camada orgânica foi lavada com água e então seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo para obter [5-(8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1- isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-metanol como um sólido creme (162 mg, 60%).
LCMS RT = 4,74 minutos, [M+H]+ = 404, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d₆) δ: 8,30 (1 H, d, J = 8,65 Hz), 7,91 (1 H, s), 7,33 (1 H, dd, J = 8,65, 2,06 Hz), 7,27 (1 H, 5 d, J = 2,03 Hz), 5,82 e 5,75 (1 H, m), 5,18 (1 H, t, J = 6,03 Hz), 4,51 (4 H, s), 4,40 (2 H, d, J = 5,99 Hz), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz) Uma solução de [5-(8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-metanol (67 mg, 0,17 mmol) em IMS foi degaseificada e então tratada com Pd/C (10% em peso, 120 10 mg) antes de ser agitada em RT sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite®, lavar com DCM, o produto filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente 0 a 7% metanol em DCM) para obter 315 como um sólido branco (13 mg, 24%). LCMS: RT = 3,79 minutos, [M+H]+ = 15 326, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d₆) δ: 8,42 (1 H, dd, J = 8,03, 1,74 Hz), 7,91 (1 H, s), 7,33 (1 H, ddd, J = 8,16, 7,12, 1,77 Hz), 7,16 e 7,16 (1 H, m), 7,06 (1 H, dd, J = 8,18, 1,21 Hz), 5,86 (1 H, t, J = 6,61 Hz), 5,21 (1 H, t, J = 6,03 Hz), 4,52 (4 H, q, J = 5,81 Hz), 4,42 (2 H, d, J = 6,00 Hz), 1,48 (6 H, d, J = 6,61 Hz) EXEMPLO 316: 3-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 20 DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PROPANAMIDA 316 Uma mistura de 0,194 g(0,500 mmol) de 194, 0,180 ml (2,00 mmol) de acrilato metílico, 22,4 mg (0,0999 mmol) de acetato de paládio, 122 mg (0,400 mmol) de tri-o-tolifosfina e 0,278 ml, (2,00 mmol) de TEA em 4,0 ml de DMF foi aquecida a 100°C por 6 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e 25 particionada entre EtOAc e água. Os extratos orgânicos foram lavados com HCl aquoso diluído, água, salmoura, secos sobre Na 2SO4 e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado em 4 g de coluna de sílica que elui com gradiente de heptano-EtOAc para obter (E)-metil 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-
triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acrilato.
Rendimento de 0,11g. M/z 380,2, calculado para 379,16.
Uma solução de 0,11 g (0,28 mmol) de (E)-metil 3-(2-(1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acrilato 5 em 5 ml de mistura de THF/etanol foi submetido a hidrogenação sobre 100 mg de 10% de Pd-C por 4 horas. A mistura foi filtrada através de Celite®; o produto filtrado foi concentrado a vácuo para obter metil 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri- azol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanoato.
Rendimento de 96 mg. M/z 382,2, calculado para 381,18, que foi tratado com 10 hidróxido de lítio para obter ácido 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanóico. M/z 368,2, calculado para 367,16.
Em seguida aos procedimentos de Exemplo 300, metil 2-(2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- 15 il)propanoato foi convertido em 316. M/z 367,1, calculado para 366,18, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,29 (d, J = 8,2, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,3, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,81 (dt, J = 13,1, 6,4, 1H), 4,48 (s, 4H), 2,80 (t, J = 7,5, 2H), 2,36 (dd, J = 16,8, 9,2, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,5, 6H) 20 EXEMPLO 317: 9-CLORO-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPINA (264) 317 Uma mistura de [9-cloro-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- f][1,4]oxazepin-2-carboxamida (0,520 g, 1,96 mmol) e 1,1-dimetoxi-N,N- dimetilmetanamina (1,305 ml, 9,824 mmol) em tolueno (28,2 ml, 265 mmol) foi 25 aquecida sob refluxo por 1 hora. LCMS: nenhum stm, pico máximo de m/z 320,1. Após resfriar, o intermediário foi concentrado. Uma mistura do intermediário e cloridrato de isopropilhidrazina (0,4345 g, 3,929 mmol) em ácido acético (18 ml, 320 mmol) foi aquecida a 85°C por 3 horas. A mistura foi resfriada e filtrada a partir de uma impureza insolúvel. O licor-mãe foi concentrado a vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc e então lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca Na2SO4, filtrada, e concentrada para obter 317. MS: (ESI+) = 331,0, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,29 (s, 1H), 5 7,97 (d, J = 24,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,31 e 7,19 (m, 1H), 5,85 (dq, J = 13,0, 6,4 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 5,2, 2,5 Hz, 2H), 4,63 e 4,54 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EXEMPLO 318: 1-(5-(5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-2-IL)-1- ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)-N,N-DIMETILMETANAMINA 318 10 Uma suspensão de [5-(8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-metanol 315 (166 mg, 0,51 mmol) em DCM (5 ml) foi tratada com periodinana de Dess-Martin (DMP, 238 mg, 0,56 mmol) e a solução resultante foi agitada em RT por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi bruscamente arrefecida através da adição 15 de tiossulfato de sódio (620 mg em 1ml de água) antes da adição de água adicional e extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água então secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo para obter 5-(4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil- 1H-[1,2,4]triazol-3-carbaldeído como um sólido creme (170 mg, quantitativo).
20 LCMS RT = 4,30 minutos, [M+H]+ 324, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d6) δ: 9,91 (1 H, s), 8,43 (1 H, dd, J = 8,06, 1,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 7,34 e 7,34 (1 H, m), 7,17 e 7,17 (1 H, m), 7,07 (1 H, dd, J = 8,17, 1,23 Hz), 6,03 (1 H, m), 4,57 e 4,48 (4 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,60 Hz) Uma mistura de 5-(4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2- 25 il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-carbaldeído (85 mg, 0,26 mmol), ácido acético (catalítico, 2 gotas), peneiras moleculares de 4Å e cloridrato de dimetilamina (24 mg, 0,29 mmol) em THF (5 ml) foi agitada em RT por 10 minutos antes da adição de triacetoxiborohidreto de sódio (66 mg, 0,31 mmol). Após agitação em
RT por um adicional de 18 horas, a mistura de reação foi diluída com DCM, a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguida por água e então salmoura, e então seca (Na2SO4), filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido a RPHPLC (Coluna
5 de C18, gradiente de 5 a 98% de metanol em água + 0,1% HCO2H) para obter
318 como um sólido branco (13 mg, 14%). LCMS: RT = 3,18 minutos, [M+H]+
353, ¹H NMR 400MHz (DMSO e d6) δ: 8,45 (1 H, dd, J = 8,02, 1,76 Hz), 7,97 (1
H, s), 7,39 e 7,32 (1 H, m), 7,19 e 7,19 (1 H, m), 7,09 (1 H, dd, J = 8,15, 1,25
Hz), 5,89 (1 H, m), 4,54 (4 H, d, J = 2,46 Hz), 3,47 (2 H, s), 2,24 (6 H, s), 1,51
10 (6 H, d, J = 6,59 Hz)
EXEMPLO 319: RACÊMICO-CIS-2-(3-HIDROXI-4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-
IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)-N,N-
DIMETILACETAMIDA 319
Etapa 1:
15 Éster terc-butílico de ácido racêmico-trans-3-hidroxi-4-[2-(2-
isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-
piperidin-1-carboxílico do Exemplo 328 (que contém aproximadamente 24% de isômero de 4-hidroxipiperidina, 0,32 g, 0,65 mmol) foi dissolvido em DCM (15 ml) e resfriado em um banho com gelo.
Periodinana de Dess-Martin (0,3 M em
20 DCM, 4,33 ml, 1,3 mmol) foi adicionado por gotejamento, a mistura foi agitada a 0 a 10°C por 7 horas, e então refrigerada por 16 horas.
Bicarbonato de sódio e bissulfato de sódio aquoso (10 ml cada) foram adicionados e a mistura foi agitada em RT por 15 minutos.
As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com DCM.
Extratos orgânicos combinados foram lavados
25 com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 5% metanol em
DCM) e então triturado com éter para obter éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-
isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-
3-oxo-piperidin-1-carboxílico (86 mg). O produto adicional foi recuperado a partir do licor triturado (59 mg). Rendimento total de 145 mg (45%). LCMS RT= 3,53, [M+H]+= 493, [M+H+MeOH]+ = 525.
Etapa 2: 5 Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-isopropil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3-oxo- piperidin-1-carboxílico (145 mg, 0,29 mmol) em THF seco (10 ml) foi resfriada a -78°C e uma solução de tri-sec-butilborohidrato de lítio em THF (L-Selectride®, 1M, 0,30 ml, 0,30 mmol) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada a 10 -78°C por 1 hora, e então bicarbonato de sódio aquoso foi adicionado por gotejamento. Após amornar à RT, a mistura foi extraída três vezes com EtOAc.
Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na 2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 5% metanol em DCM) para obter éster terc- 15 butílico de ácido racêmico-cis-3-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)- 4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-carboxílico (92 mg, 64%). LCMS RT= 3,39, [M+H]+= 495.
Etapa 3: A uma solução de éster terc-butílico de ácido racêmico-cis-3- 20 hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-carboxílico (92 mg, 0,186 mmol) em DCM (0,5 ml) e metanol (0,3 ml) foi adicionado lentamente uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4M, 0,8 ml). A mistura foi agitada em RT por 2 horas e 20 minutos, então concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi triturado duas 25 vezes com éter e seco sob vácuo para obter cloridrato racêmico-cis-4-[2-(2- Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]- piperidin-3-ol (86 mg, 108%). LCMS RT= 1,93, [M+H]+= 395.
Etapa 4:
Cloridrato cis-racêmico-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-
diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-3-ol (86 mg, 0,19 mmol)
foi reagidos com N,N-dimetil-2-cloroacetamida (26 mg, 0,21 mmol) para obter
319 (51 mg, 57%). LCMS: RT = 2,58 minutos, [M+H]+ = 480, ¹H NMR 400MHz
5 (DMSO e d₆) δ: 8,29 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,90 e 7,90 (2 H, m), 7,08 (1 H, dd, J
= 8,37, 1,72 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 5,89 e 5,88 (1 H, m), 4,56 e 4,41 (4
H, m), 4,08 (1 H, br), 3,79 (1 H, br), 3,17 (2 H, m), 3,06 (3 H, s), 2,88 (2 H, m),
2,82 (3 H, s), 2,62 (1 H, m), 2,39 (1 H, m), 2,22 (2 H, m), 1,53 (1 H, m), 1,48 (6
H, d, J = 6,61 Hz)
10 EXEMPLO 320: RACÊMICO-TRANS-2-(3-HIDROXI-4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-
TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-
IL)-N,N-DIMETILACETAMIDA 320
Cloridrato trans-racêmico-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-3-ol (0,15 g, 0,35
15 mmol) foi reagido com N,N-dimetil-2-cloroacetamida (46 mg, 0,38 mmol) para obter 320 (135 mg, 80%). LCMS: RT = 2,50 minutos, [M+H]+ = 480, 1H NMR
400MHz (CDCl3) δ: 8,40 (1 H, d, J = 8,26 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,43 (1 H, s), 7,08 e 7,03 (1 H, m), 6,82 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 6,02 (1 H, m), 4,38 (4 H, m), 4,10
(1H, br, m), 3,38 (2 H, m), 3,31 (2 H, m), 3,09 (3 H, s), 3,00 (1H, m), 2,98 (3 H,
20 s), 2,47 (2H, m), 1,86 (2 H, m), 1,60 (6 H, dd, J = 6,59, 2,76 Hz)
EXEMPLO 321: 2-((1R,3R,5S)-3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-8-AZABICICLO[3.2.1]OCTAN-8-
IL)ACETAMIDA 321
Etapa 1:
25 Um receptáculo foi carregado com 52 (1,00 g, 2.67 mmol,
bis(glicolato de neopentila)diboro (905 mg, 4,01 mmol), acetato de potássio
(918 mg, 9,35 mmol) e dioxano (12 ml) antes do receptáculo ser vedado e desgaseificado com nitrogênio por 10 minutos.
À reação foi adicionado
PdCl2dppf.DCM (109 mg, 0,13 mmol, 5 % em mol) e a reação foi purificada com nitrogênio antes de ser agitada a 90°C por 65 horas.
A mistura de reação foi resfriada a RT e então diluída com DCM (200 ml) e tratada com carbono ativado.
A mistura foi filtrada e o produto filtrado foi lavado com água, seco
5 (Na2SO4) e concentrado in vacuo para obter 8-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-
2-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-
benzo[e]azuleno (1,00 g, 2,46 mmol, 92%). LCMS RT= 3,79 minutos, [M-
HCC(CH3)2CH+H]+= 340
Etapa 2:
10 A uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-oxo-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (500 mg, 2,22 mmol) em THF (5 ml) a -78°C foi adicionado LiHMDS 1M em THF (2,44 ml, 2,44 mmol) por gotejamento.
A mistura resultante foi agitada a -78°C por 1 h antes da adição de uma solução de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (872 mg, 2,44 mmol) em THF (5 ml)
15 por gotejamento.
A mistura de reação foi agitada a -78°C por 4 h antes de ser bruscamente arrefecida com a solução de bicarbonato de sódio saturada.
A mistura foi extraída com EtOAc, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo antes de ser submetida a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 40% de EtOAc em ciclohexano). O resíduo resultante foi adicionalmente purificado através de
20 cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 100% DCM em ciclohexano) para obter éster terc-butílico de ácido 3-trifluorometanosulfoniloxi-8-aza-
biciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxílico (402 mg, 0,56 mmol, 25%), 1H NMR
400MHz (CDCl3) δ: 6,11 (1 H, s), 4,48 (2 H, m), 3,02 (1H, m), 2,26 (1 H, m),
2,13 (1 H, m), 2,09 (1 H, m), 2,04 (1 H, m), 2,03 (1 H, s), 1,48 (9 H, s)
25 Etapa 3:
Um receptáculo foi carregado com 8-(5,5-dimetil-
[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-
1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (237 mg, 0,56 mmol), PdCl2dppf.
DCM (46 mg,
0,06 mmol, 10 % em mol) e carbonato de césio (456 mg, 1,40 mmoles) antes de ser evacuado e novamente preenchido com nitrogênio.
À mistura resultante foi adicionado uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-
trifluorometanosulfoniloxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxílico (402 mg,
5 0,56 mmol) in DME (2 ml), seguido por água (0,2 ml). A reação foi evacuada e novamente preenchida com nitrogênio antes de ser agitada a 110°C por 1,5 horas.
A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água, a fase orgânica foi separada, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 100%
10 de EtOAc em ciclohexano) para obter éster terc-butílico de ácido 3-[2-(2-
Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-
8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxílico como um óleo incolor (177 mg, 0,35 mmol, 63%). LCMS RT= 4,84 minutos, [M+H]+= 503
Etapa 4:
15 A uma solução desgaseificada de éster terc-butílico de ácido 3-[2-
(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-
il]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxílico (176 mg, 0,35 mmol) em ácido acético (7 ml) foi adicionado hidróxido de paládio em carbono (20% de paládio,
50% de água, 62 mg). O receptáculo foi evacuado e novamente preenchido
20 com gás hidrogênio (x3) antes de a reação ser agitada em RT por 100 horas.
A mistura de reação foi filtrada através de uma placa de Celite®, lavada com
EtOAc, o produto filtrado foi concentrado in vacuo para obter uma mistura de éster terc-butílico de ácido endo/exo-3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-
diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-
25 carboxílico como uma goma preta (177mg, 0,35 mmol, rendimento quantitativo). LCMS RT= 4,83 minutos, [M+H]+ 505
Etapa 5:
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-[2-(2-isopropil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-8-aza-
biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (177 mg, 0,35 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (5 ml) e metanol (5 ml). A mistura resultante foi agitada em RT por 18 horas antes de ser concentrada in
5 vacuo.
O resíduo resultante foi absorvido em metanol e carregado em um cartucho SCX-2, que elui com metanol e então NH3 2M em metanol.
As frações básicas foram concentrada in vacuo para obter uma mistura de endo/exo-8-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno como um vidro marrom (91
10 mg, 0,22 mmol, 64%). LCMS RT= 2,77 minutos e 2,91 minutos, [M+H]+=
405
Etapa 6:
Uma solução de endo/exo-8-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2-(2-
isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno
15 (91 mg, 0,22 mmol) em DCM (1 ml) foi tratada com TEA (38 L, 0,27 mmol)
seguida por bromoacetamida (37 mg, 0,27 mmol) e a mistura de reação agitada em RT por 22 horas antes de ser concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente 0 a 7% 2M
NH3 (metanol) em DCM) e isômeros endo/exo separados por RPHPLC
20 (coluna C6-fenil, gradiente de 5 a 25% de acetonitrila em água + 0,1%
HCO 2H por 20 minutos) para obter os compostos titulares como sólidos brancos (3mg e 13mg de 1º e 2º que elui isômeros respectivamente). O 1º que elui isômero foi designado como 321: LCMS: RT = 2,64 minutos,
[M+H]+ = 462, 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,45 (1 H, d, J = 8,40 Hz), 8,10
25 ( 1H, br),7,97 (1 H, br), 7,89 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,14 (1 H, d, J = 8,52
Hz), 7,02 (1 H, s), 5,99 (1 H, m), 5,81 (1 H, br), 4,49 e 4,47 (4 H, m), 3,49
(2 H, s), 3,19 (3 H, m), 2,66 e 2,56 (2 H, m), 2,04 e 1,96 (4 H, m), 1,66 (2
H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,63 Hz).
EXEMPLO 322: 2-((1R,3S,5S)-3-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-8-AZABICICLO[3,2,1]OCTAN-8-
IL)ACETAMIDA 322
Seguindo os procedimentos no Exemplo 321, o 2º isômero de
5 eluição foi designado como 322: LCMS: RT = 2,70 minutos, [M+H]+ = 462. 1H
NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,45 (1 H, d, J = 8,31 Hz), 8,02 (1H,br),7,88 (1 H, d, J
= 0,67 Hz), 7,74 (1 H, br), 7,66 (1 H, s), 7,06 (1 H, dd, J = 8,35, 1,82 Hz), 6,93
(1 H, d, J = 1,77 Hz), 5,99 e 5,98 (1 H, m), 5,75 (1 H, br), 4,47 e 4,46 (4 H, m),
3,42 (2 H, m), 3,16 (2 H, s), 2,92 e 2,90 (1 H, m), 2,10 e 2,08 (2 H, m), 2,00 (2
10 H, t, J = 12,82 Hz), 1,82 e 1,81 (4 H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,63 Hz)
EXEMPLO 323: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(4-METILPIPERAZIN-1-IL)-
5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,2-F][1,4]OXAZEPINA 323
Uma solução de 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina (66,0 mg, 0,200 mmol; ), 1-metil-
15 piperazina, (88,5 l, 0,798 mmol) e TEA (167 l, 1,20 mmol) em N,N-
dimetilacetamida (3,00 ml, 32,3 mmol) foi aquecida em micro-onda a 160°C por
20min.
A reação foi filtrada através de Celite® então enxaguada com EtOAc.
O filtrado foi lacada com água, salmoura.
A camada orgânica foi seca em
Na2SO4, concentrada.
O produto cru foi purificado por rHPLC para obter 323,
20 MS: (ESI+) = 395,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88
(s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,88 (dt, J = 13,2, 6,7 Hz, 1H),
4,49 (m, 4H), 3,61 e 3,48 (m, 4H), 2,42 e 2,34 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,47 (d, J =
6,6 Hz, 6H)
EXEMPLO 324: 4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-
25 D]PIRIDO[3,2 -F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERAZIN-2-ONA 324
Seguindo os procedimentos no Exemplo 323, 9-cloro-2-(1-
isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina e piperazin-2-ona foram reagidas para obter 324, MS: (ESI+) = 395,1, 1H NMR
(400 MHz, DMSO) δ 8,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,88 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,60 e 4,40 (m, 4H), 4,06 (s, J = 8,0 Hz, 2H), 3,84 e 3,68 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
5 EXEMPLO 325: 4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2- D ]PIRIDO[3,4-F ][1,4] OXAZEPIN -9-IL )PIPERAZIN -2-ONA 325 Uma solução de 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 264 (55,0 mg, 0,166 mmol), piperazin-2-ona (0,110 g, 1,10 mmoles) e TEA (0,275 ml, 1,97 10 mmoles) em N-metilpirrolidinona (3,00 ml, 31,1 mmoles) foi aquecida a 150°C por 2 dias. A reação foi filtrada através de Celite® então enxaguada com EtOAc. O filtrado foi lavado com água, salmoura. A camada orgânica foi seca em Na 2SO 4, concentrada para obter 325, analisada por rHPLC.
MS: (ESI+) = 395,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 15 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,88 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,63 e 4,30 (m, 4H), 4,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,81 e 3,63 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
E XEMPLO 327: 4-(2-(1-ISOPROPIL -3-METIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- DIIDROBENZO [F ] IMIDAZO [1,2- D ][1,4] OXAZEPIN-10-IL )PIRIDIN -2(1H)- ONA 327 20 Seguindo o procedimento por 203, foi preparado por substituição o ácido 2-fluoropiridin-3-ilborônico com o ácido 2-fluoropiridin- 4-ilborônico para obter 10-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,242 g, 24%, MS (ESI(+)): m/z 404,9 (M+H), que foi tratada com HCl a 10% aquoso 25 para obter 327 (0,141 g, 59%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,53 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,2, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,3, 1H), 7,49 (d, J = 6,9, 1H), 7,15 (d, J = 8,6, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,48 (d, J = 6,2, 1H), 5,70 (dt, J = 13,2, 6,7, 1H), 4,56 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H). MS
(ESI(+)): m/z 403,1 (M+H).
E XEMPLO 328: (3R,4S)-4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)- 5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D ][1,4]OXAZEPIN-9-IL )PIPERIDIN-3-OL 328 Etapa 1: 5 Éster terc-butílico de ácido 4-[2-(2-Isopropil-5-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-diidro-2H- piridina-1-carboxílico (0,60 g, 1,22 mmoles) foi parcialmente dissolvido em éster dimetílico de dietilenoglicol (14 ml) e uma solução de borano/complexo de THF (1M em THF, 7,29 ml, 7,29 mmoles) foi adicionada por gotejamento. Após 10 agitar brevemente à RT, a mistura foi deixada em repouso por 16 horas. A mistura foi então resfriada em gelo e água (1,1 ml), hidróxido de sódio a 2M (3,6 ml) e peróxido de hidrogênio a 35% (0,94 ml, 8,98 mmoles) foram adicionados por gotejamento em sequência. A mistura foi aquecida a 50°C por 8 horas, então resfriada, diluída com água (aproximadamente 30 ml) e extraída 15 três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO 2, gradiente 0 a 10% de metanol em DCM) para obter éster terc-butílico de ácido racêmico-trans-3-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-5- metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]- 20 piperidina-1-carboxílico (0,46 g, 74%), que contém aproximadamente 20% de isômero de 4-hidroxipiperidina. LCMS RT= 4,48, [M+H]+= 509.
Etapa 2: Éster terc-butílico de ácido racêmico-trans-3-Hidroxi-4-[2-(2- isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza- 25 benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxílico (0,215 g, 0,42 mmol) foi suspenso em THF seco (10 ml) e trifenilfosfina (0,22 g, 0,85 mmol) e ácido cloroacético (82 mg, 0,85 mmol) foram adicionados. Azodicarboxilato de dietila (0,133 ml, 0,85 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi agitada a RT por 24 horas.
A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 0 a 10% de metanol em DCM). O material impuro resultante foi dissolvido em DCM seco (5 ml) e trifenilfosfina,
ácido cloroacético e azodicarboxilato de dietila foram adicionados (as
5 quantidades conforme acima). A mistura foi agitada a RT por 16 horas, então concentrada in vacuo, o produto cru foi triturado com éter e o licor foi concentrado.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO 2,
gradiente 0 a 5% de metanol em DCM) para obter éster terc-butílico de ácido racêmico-cis-3-(2-Cloro-acetoxi)-4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-
10 4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxílico impuro
(0,297 g), que foi usado na etapa subsequente sem mais purificação.
RT= 4,61, [M+H]+= 585/587,
Etapa 3:
Uma solução de éster terc-butílico de ácido racêmico-cis-3-(2-
15 cloro-acetoxi)-4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-
1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxílico impuro (0,297 g) em dioxano (5 ml) foi agitada com hidróxido de sódio aquoso (1M, 4,2 ml) a RT por
16 horas, seguido por aquecimento a 50°C por aproximadamente 24 horas.
A mistura resfriada foi extraída três vezes com EtOAc, os extratos orgânicos
20 combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 0 a 5
% de metanol em DCM) para obter éster terc-butílico de ácido racêmico-cis-3-
hidroxi-4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-
diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxílico (17 mg). LCMS RT= 4,50,
25 [M+H]+ 509
A uma solução de éster terc-butílico de ácido cis-racêmico-3-
hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-
benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxílico (17 mg, 0,36 mmol) em DCM (1 ml)
e metanol (0,6 ml) foi adicionado HCl a 4M em dioxano (1,5 ml) lentamente e a mistura de reação agitada a RT por 2,5 horas antes de ser concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi triturado em éter dietílico para obter racêmico cis-4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-
5 d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-3-ol que foi solvido como o (3R,4S) enantiômero
328 como um sólido branco (10 mg, 67%). MS RT 2,47, [M+H]+= 409. ¹H NMR
(DMSO-d6) δ: 8,92 (1H, br, d), 8,33 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,08 (1
H, d, J = 8,36 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,66 Hz), 5,79 (1 H, t, J = 6,59 Hz), 4,50 (4
H, d, J = 7,99 Hz), 4,06 (1 H, s), 3,27 (2 H, m), 3,17 (2 H, m), 2,97 (2 H, d, J =
10 14,58 Hz), 2,32-2,27 (1H, m), 2,29 (3 H, s), 1,74 (1 H, d, J = 13,43 Hz), 1,46 (6
H, d, J = 6,59 Hz)
EXEMPLO 329: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)-N,N-
DIMETILACETAMIDA 329
15 Uma suspensão de cloridrato de 2-(2-isopropil-5-metil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno
(310 mg, 0,72 mmol) em DCM (6 ml) e TEA (0,3 ml, 2,16 mmoles) foi sonicado e agitado antes da adição de N,N-dimetil-2-cloroacetamida (98 mg, 0,8 mmol) e
TBAI (28 mg, 0,072 mmol) e a mistura de reação agitada por 72 horas a RT
20 ates de ser concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi dividido entre água e
DCM e o produto aquoso extraído cinco vezes com DCM, os extratos orgânicos combinados secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente 0 a 10% de metanol em DCM) então triturado em éter dietílico para obter 329 como um
25 sólido branco (129 mg, 38%). LCMS: RT = 2,71 minutos, [M+H]+ = 478, 1H
NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,44 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 7,61 (1 H, s), 7,04 (1 H, d,
J = 8,43 Hz), 6,91 (1 H, s), 5,91 (1 H, t, J = 6,63 Hz), 4,45 (4 H, d, J = 14,92
Hz), 3,39 (2 H,m), 3,11 (2 H,m), 3,10 (3 H, s), 2,99 (1 H,m), 2,98 (3 H, s), 2,54
(2 H,m), 2,41 (3 H, s), 1,90 (4 H, s), 1,57 (6 H, d, J = 6,65 Hz)
EXEMPLO 330: 2-(3-HIDROXI-4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)-N,2-
DIMETILPROPANAMIDA 330
5 Uma mistura de cloridrato de trans-racêmico-4-[2-(2-isopropil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-3-ol
(199 mg, 0,46 mmol), 2-bromo-2-metil-N-metil propionamida (83 mg, 0,46 mmol), NaOH (2 ml, 50% solução aquosa), TBAB (16 mg, 0,05 mmol) e DCM
(2,5 ml) foi agitada vigorosamente a RT por 7,5 horas.
As fases foram
10 separadas e a camada aquosa extraída três vezes com 10% de metanol em
DCM, os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura então secos
(Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO 2, gradiente 0 a 10% de metanol em DCM) para obter 330 (84 mg, 37%). LCMS: RT = 2,54 minutos, [M+H]+ = 494. 1H NMR
15 400MHz (CDCl3) δ: 8,44 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 7,87 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,17
(1 H, br), 7,08 (1 H, m), 6,86 (1 H, s), 6,03-6,01 (1 H, m), 4,77 e 4,07 (4 H, m),
3,82 (1 H, br), 3,17 (1 H, m), 2,86 (3 H, d, J = 4,98 Hz), 2,85 (2H, m), 2,46 (1 H,
m), 2,27 (1 H, m), 2,18 (1 H, m), 1,90 (1 H, m), 1,70 (1 H, m), 1,61 (6 H, m),
1,27 (6 H, d, J = 10,69 Hz)
20 EXEMPLO 331: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERAZIN-1-IL)-N,N-
DIMETILACETAMIDA 331
Uma solução de 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 264 (80,0 mg, 0,242 mmol), 2-
25 (piperazin-1-il)acetato de etila (0,275 g, 1,60 mmoles) e TEA (0,400 ml, 2,87 mmoles) em N-metilpirrolidinona (4,36 ml, 45,2 mmoles) foi aquecida a 150ºC por 2 dias.
A reação foi filtrada através de Celite® então enxaguada com
EtOAc.
O filtrado foi lavado com água, salmoura.
A camada orgânica foi seca em Na2SO4, concentrada. A uma solução de intermediário de éster etílico cru em THF (3,00 ml, 37,0 mmoles) e água (3,00 ml, 166 mmoles) foi adicionado hidrato de lítio (0,0406 g, 0,967 mmol;). A reação foi agitada a RT. A reação foi arrefecida bruscamente com água então lavada com EtOAc. A camada aquosa 5 foi concentrada para obter ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-il)acético que foi levado à reação seguinte. MS: (ESI+) = 439.2 O ácido 2-(4-(2-(1-Isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-il)acético (0,050 g, 10 0,00011 mol) dissolvido em DMF (1,79 ml, 0,0231 mol) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (0,119 ml, 0,000686 mol), cloridrato de dimetilamina (0,0373 g, 0,000457 mol) então hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (0,0521 g, 0,000137 mol).
Agitar a RT 2 horas. Adicionar bicarbonato de sódio saturado, extrair com 15 EtOAc. Secar produtos orgânicos sobre sulfato de sódio e concentrar para obter 331, analisado por rHPLC. MS: (ESI+) = 466,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,10 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,01 e 5,79 (m, 1H), 4,50 (d, J = 10,0 Hz, 4H), 3,53 (s, 4H), 3,18 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
20 EXEMPLO 332: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERAZIN-1-IL)ACETAMIDA 332 O ácido 2-(4-(2-(1-Isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-il)acético do 25 Exemplo 331 (0,050 g, 0,11 mmol) dissolvido em DMF (1,79 ml, 0,0231 mol) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (0,119 ml, 0,686 mmol), cloreto de amônio (0,0244 g, 0,457 mmol) então hexafluorofosfato de N,N,N',N'- tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (0,0521 g, 0,137 mmol; ). Agitar a RT
2 horas. Adicionar bicarbonato de sódio saturado, extrair com EtOAc. Secar produtos orgânicos sobre sulfato de sódio e concentrar para obter 332, analisado por rHPLC. MS: (ESI+) = 466,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,93 (dt, J = 13,7, 5 7,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 10,4 Hz, 4H), 3,57 (s, 5H), 2,91 (s, 2H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
EXEMPLO 333: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,2-F][1,4]OXAZEPIN-9(8H)-ONE 333 Uma solução de 9-cloro-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2- 10 f][1,4]oxazepina-2-carboxamida (55,0 mg, 0,166 mmol) em ácido sulfúrico (0,70 ml, 13 mmoles) e água (0,70 ml, 39 mmoles) foi aquecida a 125°C por 2 horas.
A reação foi diluída com água, neutralizada com NaOH a 1M então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada para obter 333 após purificação por rHPLC. MS: (ESI+) = 313,0 15 EXEMPLO 334: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,2-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERAZIN-1-IL)-N- METILACETAMIDA 334 Uma solução de 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,2-f][1,4]oxazepina (150,0 mg, 0,4535 mmol), 2- 20 (piperazin-1-il)acetato de etila (0,275 g, 1,60 mmoles) e TEA (0,400 ml, 2,87 mmoles) em N-metilpirrolidinona (4,36 ml, 45,2 mmoles) foi aquecida a 150°C por 2 dias. A reação foi diluída com EtOAc então lavada com água e salmoura.
A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada para obter éster etílico intermediário que foi dissolvido em THF (8,00 ml, 98,6 mmoles) e água (8,00 25 ml, 444 mmoles). Hidrato de hidróxido de lítio (0,07612 g, 1,814 mmoles) foi adicionado. A reação foi agitada a RT e então arrefecida bruscamente com água e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi concentrada para obter ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f]-
[1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-il)acético.
MS: (ESI+) = 439,4
O ácido 2-(4-(2-(1-Isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-il)acético (0,050 g,
0,00011 mol) foi dissolvido em DMF (1,79 ml, 0,0231 mol) e tratado
5 sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (0,119 ml, 0,000686 mol) 2,00 M de metilamina em THF (0,228 ml) então hexafluorofosfato de N,N,N',N'-
tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (0,0521 g, 0,000137 mol). Agitar a
RT 2 horas.
Adicionar bicarbonato de sódio, extrair com EtOAc.
Secar produtos orgânicos sobre sulfato de sódio sulfate e concentrar para obter 334, analisado
10 por rHPLC.
MS: (ESI+) = 452,2
EXEMPLO 335: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,2-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERAZIN-1-IL)-N,N-
DIMETILACETAMIDA 335
O ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
15 diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-il)acético do
Exemplo 334 (0,050 g, 0,00011 mol) dissolvido em DMF (1,79 ml, 0,0231 mol)
e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (0,119 ml, 0,000686 mol), cloridrato de dimetilamina (0,0373 g, 0,000457 mol) então hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio
20 (0,0521 g, 0,000137 mol). Agitar a RT 2 horas.
Adicionar bicarbonato de sódio saturado, extrair com EtOAc.
Secar produtos orgânicos sobre sulfato de sódio e concentrar para obter 335, analisado por rHPLC.
MS: (ESI+) = 466,3
EXEMPLO 337: 1-((2-(1-ISOPROPIL-1H-PYRAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)METIL)UREIA 337
25 40 (0,6 g, 2,0 mmoles), preparado de acordo com o Exemplo 40,
1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pyrazol (0,477 mmol, 2,02 mmoles) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,059 g, 0,084 mmol) forma combinados em um receptáculo que pode receber micro-ondas de
35 ml. Subsequentemente, carbonato de potássio (1,0 M em água, 5 ml) e acetonitrilo (5 ml) foram adicionados. O receptáculo de reação foi então submetido à irradiação de micro-ondas a 140ºC por 20 minutos. A mistura foi diluída com EtOAc e o produto foi isolado por meio de extração ácido-base 5 para propiciar 0,3 g (50% de rendimento) de ácido 2-(1-isopropil-1H-pyrazol-5- il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine-9-carboxílico.
O ácido 2-(1-isopropil-1H-pyrazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine-9-carboxílico (0,3 g, 0,9 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml) e cloreto de amônio (0,19 g, 3,6 mmoles) e N,N- 10 diisopropiletilamina (0,31 ml, 1,8 mmoles) foram adicionados seguido por HATU (0,37 g, 0,98 mmol) por último e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concluída conforme indicado por análise de LCMS. A mistura de reação foi então diluída com solução de bicarbonato de sódio saturado e extraída com EtOAc duas vezes. As camadas orgânicas 15 combinadas foram lavadas uma vez com salmoura e seca sobre Na 2SO4. O líquido foi filtrado e concentrado até a secura. O resíduo cru foi levado à reação subsequente sem mais etapas de purificação aplicadas. Isso propiciou 0,3 g (quantitativo) de 2-(1-isopropil-1H-pyrazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepine-9-carboxamida 346, MS (ESI+) m/z 338,1 (M+H+), calcd.
20 338,4 Tetrahidroaluminato de lítio (0,047 g, 1,3 mmoles) foi suspenso em THF (8 ml) e resfriado a 0ºC. Uma solução de 346 (0,3 g, 0,9 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura fria por 10 minutos. O frasco foi gradualmente trazido a RT e agitado por 16 horas.
25 A reação foi arrefecida bruscamente vertendo-se em uma mistura de éter dietílico e solução de sal de Rochelle aquosa saturada (1:1). A mistura contendo emulsão significante foi agitada muito vigorosamente até as fases se separarem (ca. 2 horas). As fases foram divididas e a camada aquosa foi extraída numerosas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para obter (0,15 g, 0,46 mmol) (2-(1-isopropil-1H-pyrazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- d][1,4]oxazepin-9-il)metanamina 347 (MS (ESI+) m/z 323,1 (M+H+), calcd.
5 323,4) que foi dissolvida em ácido acético glacial (0,8 ml) e água (5 ml). Uma solução de cianeto de potássio (0,114 g, 1,41 mmoles) em água foi adicionada por gotejamento. DMF (3 ml) foi adicionado para ajudar com a dissolução. A mistura de reação resultante foi agitada a RT por 12 horas. Subsequentemente, a reação foi aquecida a 50ºC por 3 horas. A mistura foi resfriada a RT e filtrada 10 para propiciar 0,02 g (10% de rendimento) de 337, MS (ESI+) m/z 367,1 (M+H+), calcd. 367,4. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,53 (s, 5H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 5,42 (s, 7H), 4,47 (s, 3H), 4,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 15 EXEMPLO 338: (2S)-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDINA-2-CARBOXAMIDA 338 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e L-prolinamida, foram reagidos e o produto cru submetido à cromatografia rápida (SiO 2, 20 gradiente 0 a 8% de metanol em DCM) então recristalização do metanol para obter 338 como um sólido branco (115 mg, 44%). LCMS: RT = 2,48 minutos, [M+H]+ 409. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,06 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,33 (1 H, br), 6,92 (1 H, br), 5,97-5,96 (1 H, m), 5,94 (1 H, s), 4,53-4,45 (4 H, m), 4,30 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 3,59 (1 H, s), 3,37 (1 H, d, J = 9.93 Hz), 25 2,18 (1 H, m), 1,95 (3 H, m), 1,47 (6 H, dd, J = 6,59, 3,43 Hz) EXEMPLO 339: 1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDINA-4-CARBOXAMIDA 339 93 foi tratado com hidreto de sódio, (1,2 eq.) e a mistura de reação agitada a RT ou 40°C por 15 minutos a 1,25 horas antes da adição de benzenebis(trifluormetano) sulfonamida (1,2 eq.). A agitação continuou a RT até o consumo completo de piridona ser visto (TLC ou LCMS) então a amida do ácido piperidina-4-carboxílico foi adicionada (1 a 2,5 eq.) e a mistura de reação
5 aquecida a 70 a 100°C até nenhuma reação mais ser vista.
Os produtos crus foram isolados por remoção de solvente in vacuo, a precipitação da mistura de reação por adição de água, adição de água e extração com EtOAc ou DCM, ou com uso de um cartucho Isolute SCX-2 e o produto cru recristalizado a partir de metanol para obter 339 como um sólido branco (161 mg, 60%). LCMS: RT =
10 2,41 minutos, [M+H]+ 423. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,10 (1 H, s), 7,88
(1 H, d, J = 0,65 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,27 (1 H, s), 6,76 (1 H, s), 6,34 (1 H, s),
5,93-5,92 (1 H, m), 4,51 e 4,49 (4 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 13,19 Hz), 2,94 e 2,81
(2 H, m), 2,38-2,35 (1 H, m), 1,73 (2 H, m), 1,53 (2 H, dd, J = 12,25, 3,87 Hz),
1,47 (6 H, d, J = 6,60 Hz)
15 EXEMPLO 340: 1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-
D]PIRIDO-[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-4-OL 340
Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e 4-
hidroxipiperidina, o produto cru foi recristalizado a partir de metanol para obter
340 as como um sólido branco (106 mg, 42%). LCMS: RT = 2,48 minutos,
20 [M+H]+ = 396. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9.09 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J =
0,64 Hz), 7,83 (1 H, s), 6,33 (1 H, s), 5,97 e 5,88 (1 H, m), 4,69 (1 H, d, J = 4,26
Hz), 4,49 e 4,48 (4 H, m), 4,03 e 3,99 (2 H, m), 3,75-3,67 (1 H, m), 3,14 e 3,13
(2 H, m), 1,80 e 1,71 (2 H, m), 1,47 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,34 e 1,33 (2 H, m)
EXEMPLO 341: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-MORFOLINO-5,6-
25 DIIDROIMIDAZO-[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPINA 341
Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e morfolina, o produto cru foi recristalizado a partir de metanol para obter 341 como um sólido branco (107 mg, 44%). LCMS: RT = 3,12 minutos, [M+H]+ 382, ¹H NMR
400MHz (DMSO-d₆) δ: 9,14 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,86 (1 H, s), 6,36 (1 H, s), 5,93-5,92 (1 H, m), 4,57-4,48 (4 H, m), 3,70 (4 H, t, J = 4,74 Hz), 3,50 (4 H, t, J = 4,74 Hz), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz) EXEMPLO 342: N-ISOPROPIL-2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 5 DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERAZIN-1-IL)ACETAMIDA 342 Seguindo os procedimentos do Exemplo 331, 342 foi preparado.
MS: (ESI+) = 480,2 EXEMPLO 343: 1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- 10 D]PIRIDO[3,2-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)AZETIDINA-3-CARBOXAMIDA 343 Uma solução de 9-cloro-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2- f][1,4]oxazepina-2-carboxamida (45,0 mg, 0,136 mmol), ácido azetidina-3- carboxílico (30,0 mg, 0,297 mmol) e TEA (0,300 ml, 2,15 mmol) em álcool isopropílico (1,00 ml, 13,1 mmoles) foi aquecida a 150°C por 2 dias. A reação 15 foi diluída com água então lavada com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, concentrada para obter intermediário de ácido carboxílico, ácido 1-(2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin- 9-il)azetidina-3-carboxílico (MS: (ESI+) 396,1) que foi dissolvido (0,060 g, 20 0,00015 mol) em DMF (2,37 ml, 0,0306 mol) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (0,158 ml, 0,000910 mol), cloreto de amônio (0,0325 g, 0,000607 mol) então hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urônio (0,0692 g, 0,000182 mol). Agitar a RT 2 horas.
Adicionar bicarbonato de sódio saturado, extrair com EtOAc. Secar os produtos 25 orgânicos sobre sulfato de sódio e concentrar para obter 343, analisado por rHPLC. MS: (ESI+) = 395,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,96 e 5,76 (m, 1H), 4,48 (d, J = 10,2 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,98
(t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 14,5, 7,4 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
EXEMPLO 345: 2-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D]-[1,4]OXAZEPIN-9-IL)PROPANAMIDA 345 Uma mistura degaseificada de 187 mg (0,500 mmol) de 194, 5 320,6 mg (2,000 mmoles) de (1-trimetilsililoxi)-1-metoxiprop-1-eno, 19,4 mg (0,025 mmol) de dímero de bromo(tri-t-butilfosfina)paládio e 154,5 mg (0,500 mmol) de fluoreto de tributiltina em 4,0 ml de 1,4-dioxano foi aquecida por 18 horas a 105°C. Após um estímulo, um mistura de ésteres saturados e insaturados foi separada de um produto de debromação por cromatografia de 10 coluna eluindo com 1 a 4% de gradiente de metanol em DCM. 98 mg da mistura acima e 100 mg de 10% de Pd-Carbono em 12 ml de etanol foram hidrogenados a 101,325 pascal (1 atm) por 3 horas. A mistura foi filtrada, o filtrado concentrado a vácuo obtendo-se 80 mg de 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanoato de 15 metila puro. M/z 382,1, calc. 381,18 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanoato de metila e hidróxido de lítio foram reagidos para obter ácido 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)- 5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanoico. M/z 368,2, calc.
20 367,16, que foi convertido em 345, M/z 367,1, calc. 366,18. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,32 (d, J = 8,3, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,5, 1H), 7,00 (s,1H), 6,87 (s, 1H), 5,88 (dt, J = 12,5, 6,2, 1H), 4,50 (d, J = 4,7, 4H), 3,57 (q, J = 6,9, 1H), 1,48 (d, J =6,5, 6H), 1,31 (d, J = 6,9, 3H) EXEMPLO 348: 2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(OXETAN-3-IL)- 25 5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 348 Geração de ácido bórico: Uma solução de 2-(2-Isopropil-5-metil- 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-diidro-6- oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (Exemplo 57, 0,495 g, 0,00114 mol) e periodato de sódio (0,730 g, 0,00341 mol) em uma mistura 4:1 de THF (7,38 ml) e água (1,84 m) foi agitada a RT por 30 minutos. Cloreto de hidrogênio aquoso (0,000796 mol, 1N, 0,8 ml) foi adicionado e a reação foi agitada a RT de um dia para o outro. A mistura foi diluída com água e extraída 3 vezes com 5 DCM. As camada orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e concentradas. O material cru foi levado adiante sem mais purificação.
A um vaso de micro-ondas CEM foi adicionado ácido bórico cru t (0,154 g, 0,437 mmol), iodeto de níquel(II) (0,0186 g, 0,0596 mmol), cloridrato de trans-2-aminociclohexanol (0,00904 g, 0,0596 mmol) e hexametildisilazano 10 de sódio (0,477 mmol, 2M em THF, 0,24 ml), em álcool isopropílico degaseificado (0,91 ml) e DMSO (1,5 ml) . A mistura foi continuamente purificada com nitrogênio. 3-iodooxetano (0,0731 g, 0,398 mmol) em álcool isopropílico (0,21 ml) foi adicionado e o vaso foi tampado imediatamente. A reação foi aquecida a 85ºC na micro-onda por 25 minutos. Cerca de 50% de 15 conversão no produto foi observada por LC/MS – protodeboronação foi também observada. A mistura foi diluída com DCM e filtrada através de Celite®. Água foi adicionada e a mistura foi extraída 3 vezes com DCM. O produto cru foi isolado como um sólido em gel de sílica e purificado por cromatografia rápida (50% de EtOAc em hexanos), e re-purificado por HPLC de 20 fase reversa para obter 25,8 mg de 348 como um sólido branco. MS(ESI+) 366,1, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,93 – 5,73 (m, 1H), 4,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,55-4,46 (m, 4H), 4,33 – 4,18 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 6H) 25 EXEMPLO 352: N-HIDROXI-2-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)ACETAMIDA 352 Seguindo os procedimentos do Exemplo 316, ácido 2-(2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-
il)acético 336 e hidroxilamina foram reagidos para obter 352, M/z 369,1, calc.
368,16. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,69 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2, 1H), 7,92 (d, J = 2,9, 2H), 7,04 (d, J = 8,2, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,95 e 5,81 (m, 1H), 4,50 (d, J = 5,7, 4H), 3,29 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H) 5 EXEMPLO 354: 1-((2-(1-(2,4-DIFLUOROFENIL)-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)METIL)UREIA 354 C-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro- 6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il}-metilamina em ácido acético e água foi reagida com cianeto de potássio em água para obter 354, MS(ESI+) 452,1. 1H 10 NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,89 (s, 1H), 7,68 (td, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H), 7,62 e 7,54 (m, 2H), 7,32 e 7,25 (m, 1H), 6,87 e 6,80 (m, 2H), 6,44 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,57 (br, 2H), 4,49 e 4,38 (m, 4H), 4,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H) EXEMPLO 355: (2-(1-(2,4-DIFLUOROFENIL)-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)METANAMINA 355 15 A uma solução de 51 (5,00 g, 0,0162 mol) em tolueno (85 ml) foi adicionado dimetilacetamida-dimetilacetal (7,23 ml, 0,0487 mol). A reação foi agitada a 95ºC por 4 horas. O tolueno foi removido in vacuo e o produto cru 46 foi levado adiante sem mais purificação. MS(ESI+) 377,1/379,1 46 (0,0162 mol) foi dissolvido em ácido acético (50 ml). Cloridrato 20 de 2,4-difluorofenilhidrazina (3,52 g, 0,0195 mol) foi adicionado e a reação foi agitada a 95ºC de um dia para o outro. O ácido acético foi removido in vacuo.
O produto cru foi carregado como um sólido em gel de sílica e purificado por cromatografia rápida (4 a 10% de metanol em DCM) para proporcionar 3,662 g de 8-bromo-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6- 25 oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno como sólido laranja. MS(ESI+) 458,0/460,0 8-Bromo-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno foi reagido com cianeto de zinco, e Pd(PPh3)4 em DMF sob irradiação de micro-onda a 60W por 30 minutos (Tmax =
175ºC) para obter 2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5- diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-8-carbonitrilo. MS(ESI+) 405,1 A 2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6- oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-8-carbonitrilo em THF foi adicionado 5 tetrahidroaluminato de lítio (1M em THF), por gotejamento a 0ºC. A reação foi agitada por 2 horas e arrefecida bruscamente com Na2SO4 saturado até a evolução de H2 cessar. MgSO4 foi adicionado e o todo foi diluído com quantidades copiosas de DCM, filtrado sobre Celite®, e concentrado in vacuo.
O produto cru foi purificado por cromatografia rápida (1 a 15% de MeOH em 10 DCM reforçado com Et3N) para proporcionar obter 355, MS(ESI+) 409,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,89 (s, 1H), 7,68 (td, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H), 7,64 e 7,52 (m, 2H), 7,32 e 7,25 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,48 e 4,38 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
EXEMPLO 356: 9-(1-(2-(DIMETILAMINO)-2-OXOETIL)PIPERIDIN-4-IL)-N-(2- 15 HIDROXIETIL)-N-ISOPROPIL-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINE-2- CARBOXAMIDA 356 Etapa 1: Um frasco vedado que contém 8-bromo-2-iodo-4,5-diidro-6-oxa- 1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (500 mg, 1,28 mmoles), cloreto de paládio (II) (6 20 mg, 0,03 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (15 mg, 0,03 mmol) foi enxaguado com CO. 2-Isopropilamino etanol (172 mg, 1,67 mmoles), e TEA (0,53 ml, 3,8 mmoles) foram adicionados como uma solução em tolueno (2,5 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 3,5 horas. A mistura de reação foi lavada com água e extraída com EtOAc (2 × 30 ml). Os extratos 25 orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 2 a 3%de metanol em DCM) para render (2-hidroxi- etil)-isopropil-amida do ácido 8-bromo-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-
benzo[e]azuleno-2-carboxílico (123 mg, 23%). LCMS: RT = 3,11 minutos,
[M+H]+ = 394/396
Etapa 2:
A (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida do ácido 8-Bromo-4,5-diidro-6-
5 oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (114 mg, 0,28 mmol), éster de pinacol do ácido 3,6-diidro-2H-piridina-1-N-Boc-4-bórico (129 mg, 0,62 mmol),
carbonato de potássio (96 mg, 0,69 mmol) e PdCl2dppf.DCM (20 mg, 0,02 mmol) foram suspensos em DMF (1,5 ml), e a mistura de reação purificada com argônio.
A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 3 horas.
A mistura
10 de reação foi lavada com água, extraída com EtOAc (2 × 15 ml) e os extratos orgânicos combinados lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2,
gradiente de 0 a 2% de MeOH em DCM) para render éster terc-butílico de ácido 4-{2-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-carbamoil]-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-
15 benzo[e]azulen-8-il}-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (115 mg, 80 %). LCMS:
RT = 3,48 minutos, [M+H]+ = 497
Etapa 3: cloridrato de (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida do ácido
8-Piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-{2-[(2-hidroxi-etil)-
20 isopropil-carbamoil]-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il}-3,6-diidro-
2H-piridina-1-carboxílico (112 mg, 0,23 mmol) em IMS (3 ml) foi adicionado ácido clorídrico (2 ml, 2M, 4,0 mmoles) e paládio em carbono (20 mg, 10% em peso) adicionado.
A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio a 50°C por 4,5 horas.
A mistura de reação foi filtrada e os sólidos
25 lavados com IMS (10 ml). O filtrado foi concentrado in vacuo e tornado azeótropo com acetonitrilo para render cloridrato de (2-hidroxi-etil)-isopropil-
amida do ácido 8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-
carboxílico como um óleo espesso (110 mg). LCMS: RT = 0,32 minutos,
[M+H]+ = 399
A uma mistura agitada de cloridrato de (2-hidroxi-etil)-isopropil-
amida do ácido 8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-
carboxílico (127 mg, 0,23 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado carbonato de
5 potássio (127 mg, 0,92 mmol), N,N-dimetil-2-cloroacetamida (36 mg, 0,3 mmol)
e KI (catalítico) e a agitação continuou a RT por 72 horas antes da concentração in vacuo.
O resíduo resultante foi diluído com EtOAc e lavado com água seguida por salmoura, então seco (Na2SO4), filtrado e concentrado in vacuo.
O resíduo resultante passou por um cartucho Isolute SCX-2 eluindo com
10 DCM/metanol então NH3 a 2M em metanol.
As frações básicas foram combinadas e concentradas in vacuo, o resíduo submetido a RPHPLC (coluna de C18, gradiente de 5 a 95% de CH3CN em água + 0,1% HCO2H) para obter
356 como um vidro sem cor (22 mg, 20%). LCMS: RT = 1,90 minutos, [M+H]+
= 484 1H NMR 400MHz (CDCl3) δ: 8,42 (2 H, s), 8,20 (1H, br, s), 8,34 (1 H, d, J
15 = 8,32 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,04 (1 H, dd, J = 8,40, 1,77 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,69
Hz), 4,63 (2 H, m), 4,45-4,44 (4 H, m), 3,38 (3 H, m), 3,32 (2 H, m), 3,16 (2 H,
d, J = 11,21 Hz), 3,11 (3 H, s), 2,99 (3 H, s), 2,56 (1 H, m), 2,48 (2 H, m), 1,87
(4 H, m), 1,42 (6 H, d, J = 6,46 Hz)
EXEMPLO 357: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(1-ISOPROPILPIPERIDIN-4-
20 IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINE 357
Uma suspensão de acetato de trifluoro 2-(2-isopropil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno
(250 mg, 0,51 mmol) em DCE (5 ml) em que foi adicionada acetona (0,06 ml,
0,77 mmol) e peneiras moleculares de 4Å molecular foi agitada sob uma
25 atmosfera de argônio por 10 minutos antes da adição de triacetóxiboroidrato
(216 mg, 1,02 mmoles) e agitação por 18 horas a RT.
Mais acetona (0,06 ml) e triacetoxiborohidrato de sódio (216 mg) foram adicionados e a agitação continuou por mais 24 horas.
A mistura de reação foi diluída com DCM e carbonato de hidrogênio e sódio aquoso saturado e a camada orgânica lavada com água seguida por salmoura e então seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo.
O sólido resultante foi submetido à RPHPLC (gradiente de 20 a 70%
de metanol em água + 0,1% HCO2H) para obter 357 como um sólido amarelo
5 (17 mg, 8%). LCMS: RT = 2,81 minutos, [M+H]+ = 421, ¹H NMR 400MHz
(DMSO-d₆) δ: 8,37 e 8,26 (1 H, m), 7,90 e 7,89 (2 H, m), 7,05 (1 H, dd, J =
8,33, 1,81 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,73 Hz), 5,89 e 5,88 (1 H, m), 4,49 e 4,48 (4
H, m), 2,91 (2 H, d, J = 10,95 Hz), 2,76 e 2,75 (1 H, m), 2,46 (1 H, s), 2,26 (2
H, t, J = 11,38 Hz), 1,78 (2 H, d, J = 12,43 Hz), 1,64 (2 H, td, J = 12,20, 3,68
10 Hz), 1,48 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,01 (6 H, d, J = 6,57 Hz)
EXEMPLO 358: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)-2-METILPROPAN-
1-OL 358
Uma mistura de cloridrato de 2-(2-isopropil-5-metil-2H-
15 [1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno
(100 mg, 0,255 mmol), éster etílico de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (45 L,
0,31 mmol), carbonato de césio (187 mg, 0,57 mmol) e DMF (0,5 ml) foi aquecida a 70°C por 3 horas então agitada a RT por 18 horas então aquecida novamente a 70°C por 4 horas antes da concentração in vacuo.
O resíduo
20 resultante foi submetido à cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 5%
metanol em DCM) para obter éster etílico de ácido 2-{4-[2-(2-isopropil-5-metil-
2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-
1-il}-2-metil-propiônico (47 mg, 36%). LCMS RT= 2,24, [M+H]+= 507,
Uma solução de éster etílico de ácido 2-{4-[2-(2-isopropil-5-metil-
25 2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-
1-il}-2-metil-propiônico (47 mg, 0,092 mmol) em THF anidro (3 ml) foi resfriada a 0°C e tratada com hidreto de alumínio e lítio (solução a 1M em THF, 0,3 ml,
0,3 mmol), a mistura agitada e deixada amornar a RT antes do arrefecimento brusco pela adição de carbonato de hidrogênio e sódio aquoso.
A mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc, os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo.
O resíduo resultante foi submetido à RPHPLC (coluna de C18, gradiente de 0 a
5 60% metanol em água + 0,1% de ácido fórmico) para obter 358 como um sólido branco (20 mg, 47%). LCMS: RT = 2,74 minutos, [M+H]+ = 465. ¹H NMR
400MHz (DMSO-d₆) δ: 8,33 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 8,26 (1 H, s), 7,87 (1 H, s),
7,05 (1 H, dd, J = 8,35, 1,77 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,82-5,81 (1 H, m),
4,49 (4 H, m), 3,38 (2 H, s), 3,21 (2 H, d, J = 11,33 Hz), 2,58 (1 H, t, J = 11,87
10 Hz), 2,47 (2 H, d, J = 11,47 Hz), 2,26 (3 H, s), 1,85 (2 H, d, J = 12,54 Hz), 1,72
(2 H, m), 1,46 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,07 (6 H, s)
EXEMPLO 359: 2-(4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]-
IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-1-IL)-2-METILPROPAN-1-OL 359
Seguindo os procedimentos do Exemplo 358, acetato de trifluoro
15 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-
benzo[e]azuleno (103 mg) foi convertido em 359, um sólido branco (6,6 mg, 2%
de rendimento geral). LCMS: RT = 2,73 minutos, [M+H]+ = 451. ¹H NMR
400MHz (DMSO-d₆) δ: 8,33 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,91 (2 H, d, J = 2,06 Hz),
7,06 (1 H, dd, J = 8,35, 1,76 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,90 (1 H, t, J =
20 6,60 Hz), 4,50 (4 H, dd, J = 11,70, 5,85 Hz), 3,34 (2 H, br, m), 3,13 (2 H, d, J =
11,26 Hz), 2,55 (1H, m), 2,35 (2 H, t, J = 11,38 Hz), 1,81 (2 H, d, J = 12,50 Hz),
1,64 (2 H, d, J = 12,44 Hz), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,02 (6 H, s)
EXEMPLO 360: 4-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRAZOLIDINA-3,5-DIONA 360
25 Uma mistura de 194 (1410 mg (3,77 mmol), malonato de dietila
(2,00 ml, 13,2 mmoles), acetato de paládio (II) (42,3 mg, 0,188 mmol), 2-
diciclohexilphosphino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila (148 mg, 0,377 mmol) e fosfato de potássio (2,80 g, 13,2 mmoles) em 6,0 ml de 1,4-dioxano foi degaseificada e aquecida por 24 horas a 100°C. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado em 24 g de coluna de sílica eluindo com 1% de MeOH em EtOAc para obter 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)malonato de dietila. Rendimento 5 de 974 mg. M/z 454,3, calc. 453,20 Uma mistura de 181 mg (0,40 mmol) de 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)malonato de dietila e 0,314 ml (10,0 mmoles) de hidrazina em 4,0 ml de etanol foi aquecida a 75°C por 18 horas. A mistura foi concentrada, o resíduo triturado com ácido acético.
10 Um precipitado foi removido por filtração, lavado com ácido acético, éter etílico e recristalizado a partir da mistura de éter etílico/etanol para obter 360, Rendimento de 59 mg (37,5%). M/z 394,1, calc. 393,15. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,20 (s, 2H), 8,29 (d, J = 8,6, 1H), 7,89 (d, J = 12,9, 2H), 7,70 (d, J = 8,5, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,93 (dt, J = 13,1, 6,7, 1H), 4,48 (d, J = 7,2, 4H), 1,49 (d, 15 J = 6,6, 6H) EXEMPLO 361: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(1-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)PIPERIDIN-4-IL)-5,6-DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 361 Uma suspensão de acetato de trifluoro 2-(2-isopropil-2H- 20 [1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (250 mg, 0,51 mmol) em THF (5 ml) foi tratada com TEA e a mistura enxaguada com argônio. Sulfato de 2,2,2-trifluoroetil trifluorometano (0,15 ml, 1,02 mmoles) foi adicionado e a mistura agitada a RT por 72 horas. A mistura de reação foi dividida entre DCM e água, a camada orgânica lavada com 25 carbonato de hidrogênio e sódio aquoso saturado seguido por salmoura e então seca (MgSO4), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante oi dissolvido em HCl a 1,25 M em metanol então concentrado in vacuo para obter um sólido que foi triturado em IPA então éter dietílico. O sólido resultante foi submetido à RPHPLC (coluna de C18, gradiente de 10 a 98% de metanol em água +0,1% de HCO2H) para obter 361 como um sólido branco (49 mg, 23%).
LCMS: RT = 4,59 minutos, [M+H]+ = 461. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 8,33 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,91 e 7,91 (2 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 8,36, 1,79 Hz), 5 6,92 (1 H, m), 5,91 e 5,90 (1 H, m), 4,51 (4 H, q, J = 5,90 Hz), 3,21 (2 H, q, J = 10,30 Hz), 3,03 (2 H, d, J = 11,25 Hz), 2,45 (3 H, m), 1,76 (2 H, m), 1,69 e 1,67 (2 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz) EXEMPLO 363: 1-((2-(1-(2,4-DIFLUOROFENIL)-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)METILAMINO)-2-METILPROPAN-2- 10 OL 363 A uma pasta aquosa de C-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-5-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il}-metilamina (0,150 g, 0,000367 mol) e carbonato de césio (0,0335 g, 0,000103 mol) em metanol (0,5 ml) foi adicionado óxido de isobutileno (0,0359 ml, 0,000404 mol) .
15 O frasco foi vedado e aquecido a 70ºC por 2 horas. A mistura foi diluída com éter dietílico e água foi adicionada. A mistura foi extraída 3 três vezes com éter dietílico. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO 4 e concentradas para obter 11,2 mg de 363 como um sólido branco (6,4 % de rendimento). MS(ESI+) 481,2, 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,89 (s, 1H), 7,68 20 (td, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 7,63 e 7,51 (m, 2H), 7,29 (td, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 4,47-4,38 (m, 4H), 4,20 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 2H), 1,08 (s, 6H) EXEMPLO 364: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPINA 364 25 Uma solução de 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 264 (35,0 mg, 0,106 mmol) em metanol (1,91 ml, 47,1 mmoles) foi adicionada TEA (0,0147 ml, 0,106 mmol) e paládio (0,0113 g, 0,0106 mmol) . A reação foi agitada de um dia para o outro a
RT sob atmosfera de H2. A reação foi filtrada através de Celite®. O soluto foi concentrado então diluído com EtOAc, lavado com H2O.
A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, concentrada.
O produto cru foi purificado por coluna isco para obter 364, MS: (ESI+) = 297,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,49 (s, 1H),
5 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,90
(dt, J = 13,2, 6,5 Hz, 1H), 4,59 (dt, J = 26,2, 13,1 Hz, 4H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz,
6H)
EXEMPLO 365: (2R)-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDINA-2-CARBOXAMIDA
10 365
Uma solução de 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-
diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 264 (25,0 mg, 0,0756 mmol), R-
prolinamida (0,0570 g, 0,499 mmol) e TEA (0,125 ml, 0,897 mmol) em N-
metilpirrolidinona (1,36 ml, 14,1 mmoles) foi aquecida a 150°C por 2 dias.
15 reação foi filtrada através de Celite® então enxaguada com EtOAc.
O filtrado foi lavado com água, salmoura.
A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4,
concentrada para obter 365, analisada por rHPLC.
MS: (ESI+) 409.2
EXEMPLO 366: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(PIRROLIDIN-1-IL)-5,6-
DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPINA 366
20 Seguindo os procedimentos para o Exemplo 365, 366 foi preparado.
MS: (ESI+) = 366,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,08 (s, 1H), 7,88
(s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,94 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 4,61 e 4,32 (m, 4H), 3,40
(d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,95 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
EXEMPLO 367: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-N-METIL-5,6-
25 DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,2-F][1,4]OXAZEPIN-9-AMINA 367
Uma mistura de 1,936 g (11,00 mmol) de 2,6-
dicloronicotinaldeído, 6,384 g (44,00 mmoles) de etanodial aquoso e amônia aquosa (4,996 g, 88,00 mmoles) em 60 ml de metanol foi agitada por 3 hr.
A mistura foi concentrada a vácuo e acidificada até pH <1 com 200 ml de 0,5 N HCl aq. A solução aquosa foi extraída com EtOAc (3x30 ml). Os extratos orgânicos foram descartada enquanto se tornava a solução aquosa básica por adição de NaHCO3 sat. A mistura foi extraída com EtOAc (3x30 ml), extratos 5 orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos e concentrados a vácuo para obter 2,6-dicloro-3-(1H-imidazol-2-il)piridina (0,85 g cru, rendimento 36%) M/z 214.0, calc. 212,99. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12,51 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,1, 1H), 7,74 e 7,63 (m, 1H), 7,26 (s, 2H) Uma mistura de 0,856 g (4,00 mmoles) de 2,6-dicloro-3-(1H- 10 imidazol-2-il)piridina, 704 mg (8,00 mmoles) de carbonato etileno e 2930 mg (9,00 mmoles) de carbonato de césio foi aquecida em 25,0 ml de DMF por 13 hr a 90 °C. A mistura foi filtrada, o filtrado concentrado em alto vácuo, o resíduo purificado em 10 g de coluna de sílica em eluição com 80% de EtOAc em heptano para obter 9-cloro-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina.
15 Rendimento de 0,359 g (41%), M/z 222,0, calc.221,04, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,84 (d, J = 8,2, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,2, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,63 e 4,57 (m, 2H), 4,47 e 4,41 (m, 2H) Uma mistura de 0,359 g (1.62 mmol) de 9-cloro-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina e 0,913 g (4,06 mmoles) de N- 20 iodosuccinimida em 20,0 ml de DMF foi aquecida a 80 °C por 60 hr. A mistura foi concentrada a vácuo, o resíduo particionado entre EtOAc (40 ml) e 0,1 M Na2CO3 aq. Os extratos orgânicos foram lavados com 5% Na2S2O5 aquoso, água, salmoura, secos por Na2SO4 e concentrados a vácuo para obter 9-cloro- 2,3-diiodo-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina. Rendimento de 25 0,644 (84%). M/z 473,9, calc. 472,83, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,85 (d, J = 8,2, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,2, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,60 (dd, J = 9,9, 5,8, 2H), 4,47 e 4,42 (m, 2H) O valor de 2,0 M de cloreto de isopropilmagnésio em THF (0,782 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 0,644 g (1,36 mmol) de 9- cloro-2,3-diiodo-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina em 12 ml de THF a -10 °C. Permitiu-se que a mistura amornasse até 15 °C. A mistura então foi arrefecida bruscamente por adição de 20 ml de NH4Cl aquoso sat. e 5 extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram lavados com água, salmoura, secos por Na2SO4 e concentrados para obter 9-cloro-2-iodo-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina. Rendimento de 448 mg (98%). M/z 348,2, calc. M 346,93. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,83 (d, J =
8.2, 1H), 7,16 (dd, J = 14,0, 5,9, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,61 e 4,54 (m, 2H), 4,41 10 (dd, J = 5,0, 2,9, 2H) Seguindo os procedimentos dos Exemplos do presente documento, incluindo os Exemplos 20 a 22, a 9-cloro-2-iodo-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina foi convertida em 9-cloro-2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2- 15 f][1,4]oxazepina. Uma mistura de 110 mg (0,33 mmol) de 9-cloro-2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2- f][1,4]oxazepina, 87mg (1,3 mmol) de cloreto de metilamônio e 0,23 ml (1,3 mmol) de N,N-diisopropiletilamina em 3,0 ml de N-metilpirrolidinona foi submetida a micro-ondas por 90 min a 170 °C.
20 Removeu-se NMP em alto vácuo, o resíduo foi basificado com 1 M Na2CO3 e particionado entre EtOAc e água. Os extratos orgânicos foram lavados com 5% ácido cítrico aquoso, água, salmoura, secos por MgSO4 e concentrados.
O resíduo foi purificado por HPLC de RP (gradiente de 25 acetonitrila) para obter 367. Rendimento de 12 mg. M/z 326.3, calc. 325.17.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,37 (d, J = 8,6, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,34 (d, J = 8,6, 1H), 5,88 (dt, J = 13,0, 6,5, 1H), 4,46 (d, J = 9,2, 4H), 2,78 (d, J = 2,9, 3H), 1,46 (d, J = 6,6, 6H)
EXEMPLO 368: (2S,4R)-4-HIDROXI-1-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5- IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2- CARBOXAMIDA 368 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 92 e 4-trans-hidroxi- 5 L-prolinamida foram reagidos e o produto cru recristalizado de IMS para obter 368 como um sólido branco (86 mg, 53%). LCMS: RT = 2.19 min, [M+H]+ 439.
¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,02 (1 H, s), 7,77 (1 H, s), 7,40 (1 H, br), 6,90 (1 H, br), 5,90 (1 H, s), 5,87 e 5,85 (1 H, m), 5,05 (1 H, d, J = 3,93 Hz), 4,52 e 4,41 (4 H, m), 4,39 (1 H, m), 4,31 (1 H, m), 3,66 (1 H, dd, J = 10,60, 4,98 Hz), 10 2,22 (3 H, s), 2,16 e 2,10 (1 H, m), 2,00 e 1,99 (1 H, m), 1,43 (6 H, dd, J = 6,59, 2,86 Hz) EXEMPLO 369: (2S)-1-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDA 369 15 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 92 e L-prolinamida, foram reagidos e o produto cru recristalizado de IMS para obter 369 como um sólido branco (130 mg, 67%). LCMS: RT = 2.48 min, [M+H]+ = 423. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,06 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,35 (1 H, br), 6,94 (1 H, br), 5,96 (1 H, s), 5,90 e 5,88 (1 H, m), 4,50 (4 H, d, J = 17,28 Hz), 4,32 (1 H, m), 20 3,61 (1 H, m), 3,45 (1H, m)), 2,26 (2 H, s), 2,24 e 2,15 (1 H, m), 1,98 e 1,97 (3 H, m), 1,47 (6 H, dd, J = 6,59, 3,27 Hz) EXEMPLO 370: 1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)AZETIDIN-3-OL 370 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e cloridrato de 3- 25 hidroxiazetidina com a adição de DIPEA (2,2 eq.) foram reagidos e o produto cru submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 8% metanol em DCM) depois a recristalização de IMS para obter 370 como cristais verde- pálido (16 mg, 14%). LCMS: RT = 2,26 min, [M+H]+ 368. ¹H NMR 400MHz
(DMSO e d6) δ: 9,09 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,84 (1 H, s), 5,95 e 5,94 (1 H, m), 5,91 (1 H, s), 5,70 (1 H, d, J = 6,40 Hz), 4,59 (1 H, s), 4,55 e 4,47 (4 H, m), 4,18 (2 H, t, J = 7,66 Hz), 3,70 (2 H, dd, J = 8,85, 4,66 Hz), 1,48 (6 H, d, J = 6,60 Hz) 5 EXEMPLO 371: (3R)-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-3-OL 371 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e cloridrato de (R)-prolinol com a adição de DIPEA (2,2 eq.) foram reagidos e o produto cru recristalizado de metanol para obter 371 como um sólido verde (46 mg, 34%).
10 LCMS: RT = 2,26 min, [M+H]+ = 382. ¹H NMR 400MHz (DMSO e d6) δ: 9,09 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,82 (1 H, s), 5,97 e 5,96 (1 H, m), 5,94 (1 H, s), 4,97 (1 H, d, J = 3,62 Hz), 4,49 e 4,48 (4 H, m), 4,39 (1 H, s), 3,53 e 3,42 (3 H, m), 2,02 e 2,00 (1 H, m), 1,90 e 1,87 (1 H, m), 1,48 (6 H, d, J = 6,60 Hz) EXEMPLO 372: (1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- 15 D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIPERIDIN-4-IL)METANOL 372 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e 4-piperidina em metanol foram reagidos e o produto cru submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 8% metanol em DCM) depois a recristalização de metanol para obter 372 como um sólido branco (69 mg, 48%). LCMS: RT = 20 2,57 min, [M+H]+ = 410. ¹H NMR 400MHz (DMSO e d₆) δ: 9,10 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 6,32 (1 H, s), 5,99 e 5,90 (1 H, m), 4,54 e 4,44 (5 H, m), 4,34 (2 H, d, J = 13,11 Hz), 3,28 (2 H, t, J = 5,64 Hz), 2,84 (2 H, t, J = 12,55 Hz), 1,71 (2 H, d, J = 13,74 Hz), 1,65 (1 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,13 (2 H, t, J = 12,33 Hz) 25 EXEMPLO 373: (2S,4S)-4-FLUORO-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDA 373 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e cloridrato de 4-
cis-fluoro-L-prolinamida com a adição de DIPEA (2,2 eq.) foram reagidos e o produto cru recristalizado de IMS para obter 373 como um sólido branco (56 mg, 22%). LCMS: RT = 2,59 min, [M+H]+ = 427. ¹H NMR 400MHz (DMSO e d6) δ: 9,05 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,11 (1 H, s), 6,92
5 (1 H, s), 5,93 e 5,91 (2 H, m), 5,42 (1 H, s), 5,29 (1 H, s), 4,46 e 4,44 (5 H, m),
3,83 e 3,54 (2 H, m), 2,28 (1 H, dd, J = 20,28, 14,80 Hz), 1,43 (6 H, dd, J =
6,59, 3,60 Hz)
EXEMPLO 374: (2S,4R)-4-HIDROXI-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDA
10 374
Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e 4-trans-hidroxi-
L-prolinamida foram reagidos e o produto cru submetido a cromatografia rápida
(SiO2, gradiente de 0 a 10% metanol em DCM) para obter 374 como um sólido branco (56 mg, 27%). LCMS: RT = 2,16 min, [M+H]+ = 425. ¹H NMR 400MHz
15 (DMSO e d6) δ: 9,05 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,42 (1 H, br), 6,92 (1
H, br), 5,95 (1 H, m), 5,92 (1 H, s), 5,07 (1 H, d, J = 3,93 Hz), 4,50 e 4,49 (4 H,
m), 4,40 (1 H, m), 4,32 (1 H, m), 3,67 (1 H, t, J = 5,33 Hz), 2,16 (1 H, m), 2,04
(1 H, m), 1,47 (6 H, dd, J = 6,59, 3,01 Hz)
EXEMPLO 375: (2S)-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6-
20 DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDA 375
Uma mistura desgaseificada 374 mg (1,00 mmol) de 194, 342,5 mg, (2,000 mmoles) de éster terc-butílico de L-prolina, 26 mg (0,050 mmol) de bis(tri-t-butilfosfina)paládio e 192 mg (2.00 mmol) de terc-butóxido de sódio em tolueno (10,0 ml, 93.9 mmol) foi aquecida a 95 °C por 24 hr.
A mesma
25 quantidade de éster terc-butílico de L-prolina, terc-butóxido de sódio e o catalisador foram adicionados e a mistura foi aquecida por 6 hr a 115 °C até que nenhum brometo de partida permanecesse na mistura de reação.
A mistura foi concentrada a vácuo, o resíduo distribuído entre EtOAc e 5% de ácido cítrico aquoso. Os extratos orgânicos foram lavados com água, NaHCO3 sat., água, salmoura, secos por MgSO4 e purificados em uma coluna de gel de sílica de 12 g em eluição com 4% de metanol em DCM para obter 1-(2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- 5 il)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-terc-butila. Rendimento de 153 mg (55 a 60% de pureza, o produto é contaminado com subproduto de remoção de bromo).
M/z 465.2, calc. 464.25 A quantidade de 3 ml de TFA foi adicionada a uma mistura de 153 mg de 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2- 10 d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-terc-butila e 0,2 ml de trietilsilano em 5 ml de DCM. A mistura de reação foi agitada por 3 hr. A mistura foi concentrada, o resíduo particionado entre 1 M aq. Na2CO3 e éter etílico. A camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes mais. As camadas orgânicas foram descartadas, a solução aquosa neutralizada para pH 6. Um 15 precipitado foi coletado, lavado com água, seco em alto vácuo por 36 hr para obter ácido (S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo- [f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidin-2-carboxílico. Rendimento de 55 mg. M/z 409.3, calc. 408,19 Uma mistura de 55 mg (0.135 mmol) de ácido (S)-1-(2-(1- 20 isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9- il)pirrolidin-2-carboxílico, hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)urônio (57,0 mg, 0,150 mmol), N,N-diisopropiletilamina (52.2 μl, 0.300 mmol) e cloreto de amônio (8,02 mg, 0,150 mmol) em N,N- dimetilacetamida (3,0 ml, 32 mmoles) foi agitada por 1 hr. A mistura foi 25 concentrada a vácuo, o resíduo triturado com água, 0,01 N HCL aq., água, seca a vácuo e submetida a HPLC de RP e depois purificação quiral para obter
375. Rendimento de 12 mg. M/z 408,2, calc. 407.21. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,19 (d, J = 8,9, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,04 (s,
1H), 6,36 (dd, J = 9,0, 2,4, 1H), 6,07 (d, J = 2,4, 1H), 5,91 (dq, J = 13,3, 6,5, 1H), 4,44 (d, J = 6,5, 4H), 4,01 e 3,93 (m, 1H), 3,57 (t, J = 7,0, 1H), 3,24 (d, J = 9,0, 1H), 2,23 (dd, J = 12,1, 6,9, 1H), 1,98 (dd, J = 14,8, 11,3, 3H), 1,47 (dd, J = 6,6, 3,3, 6H) 5 EXEMPLO 376: (2R)-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDA 376 Seguindo os procedimentos do Exemplo 316, 194 e 1-(terc- butildimetilsililoxi)-1-metoxieteno foram reagidos para obter 2-(2-(1-isopropil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acetato 10 de metila. M/z 368.2, calc. 367,16 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acetato de metila e o hidróxido de lítio foram reagidos para obter ácido 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- diidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acético 336. M/z 354.1, calc.
15 353,15 336 e amônia foram reagidos para obter 376. M/z 353,1, calc.
352,16. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,32 (d, J = 8,3, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,2, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,95 e 5,81 (m, 1H), 4,50 (d, J = 5,8, 4H), 3,38 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,5, 6H) 20 EXEMPLO 377: (2S)-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDA 377 O brometo de etilmagnésio (3,0 M em Et2O, 100 mmoles, 33,3 ml) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 9-cloro-2-iodo-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina (10,0 g, 28,8 mmoles) em THF 25 (173 ml) a -20 ºC. A mistura foi mantida nesta temperatura por 20 min e depois permitiu-se que a mesma amornasse até temperatura ambiente por um período de 1 hr. Neste ponto, a reação foi novamente resfriada até -20 ºC e DMF (8,9 ml, 115 mmoles) foi adicionada à mistura. Continuou-se a agitar por 16 hr antes de se arrefecer bruscamente com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (220 ml) e diluição adicional com EtOAc (250 ml). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As porções orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura, secas por 5 MgSO4, filtradas e concentradas à vácuo. Isto forneceu 7,08 g (98% de rendimento) de 9-cloro-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina-2- carbaldeído como um sólido amarelo em > 95% de pureza conforme determinado pela HPLC analítica. MS (ESI+): m/z 249,8 (M+H+), calc. 249,65 A um frasco de fundo redondo de 100 ml foi combinado 9-cloro- 10 5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina-2-carbaldeído (1,1 g, 4,4 mmoles), 40% de solução aquosa de etanodial (2,1 ml, 18,0 mmoles), hidróxido de amônio (2,55 ml, 65,5 mmoles) e metanol (10,5 ml). A mistura de reação resultante foi agitada em RT por 6 hr. Ao final deste período, a mistura foi evaporada até secura e o resíduo oleoso foi purificado por cromatografia em 15 coluna rápida (0 a 100% EtOAc em DCM, gradiente lento) para fornecer 1,13 g (86% de rendimento) de 9-cloro-2-(1H-imidazol-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina.
A uma solução de 9-cloro-2-(1H-imidazol-2-il)-5,6- diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina (0,402 g, 1,4 mmol) em DMF (9,6 20 ml) adicionou-se Cs2CO3 (0,6 g, 2,0 mmoles) seguido por iodeto de isopropila (0,2 ml, 2 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a 50 ºC por um período de 20 hr. A mistura foi subsequentemente resfriada até RT e diluída em água e EtOAc. A mistura foi extraída duas vezes com EtOAc, seca por MgSO 4, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna 25 rápida (0-10% MeOH em DCM). Este conseguiu 0,22 g (48% de rendimento) de 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4- f][1,4]oxazepina que foi combinada com L-prolinamida (0,152 g, 1,33 mmol) em N,N-dimetilacetamida (6,7 ml) e vedada em um receptáculo de pressão. A mistura foi aquecida a 150 ºC por 40 hr em cujo ponto uma quantidade adicional de L-prolinamida (0,152 g, 1,33 mmol) foi adicionada e continuou-se aquecer a mistura por 12 hr. Observou-se apenas 50% da conversão no final deste período e o aquecimento foi descontinuada e o material foi purificado por 5 rp-HPLC em eluição com 0,1% de NH4OH em acetonitrila para fornecer 19,8 mg (8% de rendimento) de 377. MS (ESI+) m/z 408,2 (M+H+), calcd. 408,5. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,03 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 e 7,26 (m, 2H), 6,89 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,72 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 4,56 e 4,38 (m, 4H), 4,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 2,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 10 31,1, 24,1 Hz, 4H), 1,44 (d, J = 4,2 Hz, 6H).
EXEMPLO 378: (2S)-1-(2-(1-(2,4-DIFLUOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDA 378 A uma solução de amida de ácido 8-cloro-4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9- 15 triaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (2,40 g, 0,00907 mol) em tolueno (40 ml) foi adicionada 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (4,82 ml, 0,0363 mol) . O frasco foi vedado e aquecido a 95 ºC por 8 hr. A reação avaliada completa por TLC. O solvente foi removido in vacuo para obter 1-dimetilamino-metil- ideneamida de ácido 8-cloro-4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno-2- 20 carboxílico que foi utilizada crua. MS(ESI+) 320.1 A 1-dimetilamino-metilideneamida de ácido 8-Chloro-4,5-diidro-6- oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (0,00907 mol ) foi dissolvida em ácido acético (36 ml). O cloridrato de 2,4-difluorofenilhidrazina (1.965 g,
0.01088 mol) foi adicionado e a reação foi agitada a 95 ºC por 2.5 hr.
25 Removeu-se AcOH in vacuo. O produto cru foi triturado em iPrOH para proporcionar 2,828 g (78 % de rendimento por 2 etapas) de 8-cloro-2-[2-(2,4- difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza- benzo[e]azuleno como um pó marrom-claro limpo por 1H NMR. MS(ESI+) 401,1
Uma solução de 8-cloro-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3- il]-4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (0,200 g, 0,499 mmol), L- prolinamida (0,171 g, 0,00150 mol) e TEA (0,417 ml, 0,00299 mol) em N- metilpirrolidinona (5 ml) em N2 foi aquecida a 150 ºC de um dia para o outro. A 5 mistura foi diluída em DCM. NH4Cl saturado foi adicionado e a mistura foi extraída 3 vezes com DCM. As fases orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4 e concentradas. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 94 mg (39 % de rendimento) de 378 como um sólido rosa-claro.
MS(ESI+) 479,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,35 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,86 10 (s, 1H), 7,69 (td, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 7,62 e 7,53 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 6,92 (br, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,47 e 4,36 (m, 4H), 4,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,62- 3,53 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 2,24 e 2,08 (m, 1H), 2,02 e 1,83 (m, 3H) EXEMPLO 379: (2R)-2-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-1-CARBOXAMIDA 379 15 E (2S)-2-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-1-CARBOXAMIDA 380 A uma solução de N-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina (1,02 ml, 0,00584 mol) e N,N,N',N'-tetrametiletilenediamina (0,881 ml, 0,00584 mol) em 2-metoxi-2-metilpropano anidro (12 ml) a -78 ºC foi adicionado sec-butil lítio 20 (0,00584 mol, 1,4M em ciclohexano, 4,17 ml). A reação foi agitada por 3 hr a - 78 ºC. Uma solução de dicloreto de Zinco (0,00350 mol, 0,5 M em THF, 7,0 ml) foi adicionada por gotejamento com agitação rápida e foi agitada a -78 ºC por 30 min. A reação foi então amornada até RT e agitada por um período adicional de 30 min. A um frasco preenchido com N2 contendo 48 (0,900 g, 0,00232 25 mol), paládio acetato (0.0260 g, 0.000116 mol) e tetrafluoroborato de tri-t- butilfosfônio (0,0420 g, 0,000145 mol) foi adicionada a solução de pirrolidina de cloreto de zinco (1,25 equiv., 0,243 M, 11,9 ml). A reação foi aquecida a 90 ºC de um dia para o outro. Uma conversão incompleta para o produto foi observada por LC/MS. A mistura foi diluída em DCM e filtrada através de Celite®. Adicionou-se NH4Cl saturado e a mistura foi extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na 2SO4 e concentrada. O produto cru foi novamente dissolvido em DCM (4,5 ml).
5 Adicionou-se TFA (5,5 ml) e a reação foi agitada em RT por 30 min, depois concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa e os enantiômeros foram separados por SFC quiral para obter 10 mg de cada enantiômero de 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-pirrolidin-2-il-4,5- diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno como um sólido branco. MS(ESI+) 10 379,2 A uma solução de 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8- pirrolidin-2-il-4,5-diidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (0,009 g, 0,00002 mol) em ácido acético (4,06 L, 0,0000713 mol) e água (0,13 ml) foi adicionada uma solução de cianeto de potássio (0,00579 g, 0,0000713 mol) em água (0,13 15 ml) por gotejamento. DMF (0,13 ml, 0,0017 mol) foi adicionada para solubilizar os reagentes. A reação foi agitada a 50 ºC de um dia para o outro, resfriada, filtrada, e enxaguada com água fria. O produto cru foi purificado por precipitação em MeOH/água para obter 10 mg de cada enantiômero 379 e 380.
MS(ESI+) 422,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 20 1H), 6,95 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 e 5,76 (m, 1H), 5,69 (br, 2H), 4,89 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 4,53 e 4,44 (m, 4H), 3,58 e 3,49 (m, 1H), 3,42 e 3,34 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,25 e 2,17 (m, 1H), 1,92 e 1,65 (m, 3H), 1,45 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 6H).
EXEMPLO 381: (2S)-4,4-DIFLUORO-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 25 DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDA 381 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e 4,4-difluoro-L- prolinamida com a adição de DIPEA (2,2 eq.) foram reagidos e o produto cru submetido à RPHPLC (coluna C18, gradiente 5 a 95% acetonitrila em água +
0,1% HCO2H) depois a recristalização de IMS para obter 381 como um sólido branco (24 mg, 11%). LCMS: RT = 3,21 minutos, [M+H]+ = 445. ¹H NMR
400MHz (DMSO-d6) δ: 9,11 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 0,64 Hz), 7,87 (1 H, s),
5 7,53 (1 H, br), 7,14 (1 H, br), 6,08 (1 H, s), 5,99 e 5,91 (1 H, m), 4,61 (1 H, dd, J
= 9,53, 4,24 Hz), 4,58 e 4,49 (4 H, m), 4,00 e 3,98 (2 H, m), 2,91 e 2,90 (1 H,
m), 2,45 (1 H, dd, J = 13,51, 4,18 Hz), 1,49 (6 H, dd, J = 6,59, 3,35 Hz)
EXEMPLO 382: (2S,4S)-4-FLUORO-1-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-
IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2-
10 CARBOXAMIDA 382
Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 92 e cloridrato de 4-
cis-fluoro-L-prolinamida com TEA adicionado (2.5 eq.), foram reagidos e o produto cru recristalizado de IMS/DCM para obter 382 como um sólido branco
(68 mg, 42%). LCMS: RT = 2,58 minutos, [M+H]+ 441. ¹H NMR 400MHz
15 (DMSO-d6) δ: 9,04 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,10 (1 H, s), 6,91 (1 H, s), 5,95 (1 H,
s), 5,87 e 5,80 (1 H, m), 5,42 (1 H, s), 5,29 (1 H, s), 4,49 e 4,36 (5 H, m), 3,74-
3,73 (2 H, m), 2,46 e 2,45 (1 H, m), 2,20 (3 H, s), 1,40 (6 H, dd, J = 6,59, 3,37
Hz)
EXEMPLO 383: (2S)-4,4-DIFLUORO-1-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-
20 IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2-
CARBOXAMIDA 383
Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 92 e 4,4-difluoro-L-
prolinamida cloridrato com TEA adicionado (2.5 eq.) foram reagidos e o produto cru submetido a cromatografia rápida (SiO2, gradiente de 0 a 5% de metanol
25 em DCM) para obter 383 como um sólido branco (29 mg, 17%). LCMS: RT =
3,14 minutos, [M+H]+ = 459. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,09 (1 H, s), 7,85
(1 H, d, J = 0,64 Hz), 7,55 (1 H, br), 7,15 (1 H, br), 6,05 (1 H, s), 5,93 e 5,81 (1
H, m), 4,61 (1 H, dd, J = 9,53, 4,24 Hz), 4,58 e 4,49 (4 H, m), 4,00 e 3,98 (2 H,
m), 2,91 e 2,90 (1 H, m), 2,45 (1 H, dd, J = 13,51, 4,18 Hz), 2,25 (3H, s), 1,49 (6 H, dd, J = 6,59, 3,35 Hz) EXEMPLO 384: (2S,4S)-4-HIDROXI-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDA 5 384 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e 4-cis-hidroxi-L- prolinamida foram reagidos e o produto cru recristalizado de IMS para obter 384 como um sólido branco (75 mg, 28%). LCMS: RT = 2,32 min, [M+H]+ 425.
¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,08 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 10 H, s), 7,47 (1 H, br), 7,13 (1 H, br), 6,00 (1 H, s), 5,95 e 5,94 (1 H, m), 5,28 (1 H, d, J = 6,27 Hz), 4,51 (4 H, d, J = 11,64 Hz), 4,32 (2 H, m), 3,60 (1 H, m), 3,50 (1 H, m), 2,42 (1 H, t, J = 4,54 Hz), 1,94 (1 H, d, J = 13,24 Hz), 1,49 (6 H, dd, J = 6,59, 2,75 Hz) EXEMPLO 385: (2S,4S)-4-HIDROXI-1-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5- 15 IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDIN-2- CARBOXAMIDA 385 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 92 e 4-cis-hidroxi-L- prolinamida foram reagidos e o produto cru recristalizado de IMS para obter 385 como um sólido branco (74 mg, 46%). LCMS: RT = 2,34 min, [M+H]+ 439.
20 ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,05 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,45 (1 H, br), 7,11 (1 H, br), 5,98 (1 H, s), 5,90 e 5,84 (1 H, m), 5,27 (1 H, d, J = 6,27 Hz), 4,48 (4 H, m), 4,31 e 4,28 (2 H, m), 3,59 (1 H, dd, J = 10,61, 4,77 Hz), 3,48 (1 H, d, J = 10,45 Hz), 2,40 e 2,38 (1 H, m), 2,24 (3 H, s), 1,93 (1 H, d, J = 13,06 Hz), 1,45 (6 H, dd, J = 6,59, 2,55 Hz) 25 EXEMPLO 386: 2-(1-ISOPROPIL-1H-IMIDAZOL-2-IL)-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,4-F]-[1,4]OXAZEPINA 386 9-Cloro-2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina (0,044 g, 0,13 mmol), preparado de acordo com o
Exemplo 377, foi recolhido em etanol (5 ml) e 20% de hidróxido de paládio em carbono (19 mg, 0,03 mmol), e ácido acético glacial (0,2 ml) foram adicionados.
A mistura foi submetida a evacuação sob pressão reduzida e reciclada com uma atmosfera de H2. Esse processo foi repetido duas vezes. Finalmente, a 5 reação foi posto sob uma atmosfera de H2 e permitiu-se que a mesma agitasse em temperatura ambiente por 2 horas. No fim desse período, a mistura foi filtrada através de uma placa de Celite® e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por rp-HPLC (0,1% NH4OH in acetonitrila) para fornecer 13 mg (39% de rendimento) de 386. MS (ESI+) m/z 296,1 (M+H+), calcd. 295,3. 1H NMR 10 (400 MHz, DMSO) δ 9,47 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,33 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,66 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 4,57 (td, J = 7,9, 3,5 Hz, 4H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H) EXEMPLO 387: (5-(9-CLORO-5,6-DIIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN- 2-IL)-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)METANOL 387 15 Uma suspensão de 8-cloro-2-[5-metoximetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-diidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (500 mg, 1,20 mmol) em 48% de HBr aquoso(2,1 ml) foi vedado e aquecido a 100°C por 3 horas enquanto monitora cuidadosamente por LCMS. A mistura foi resfriada para RT e vertida sobre um solução fria de 10% de KOH. O sólido foi coletado 20 por filtragem (~90% de pureza por LCMS e 1H de análise de NMR). O sólido foi usado em etapas subsequente sem purificação. Uma pequena quantidade foi purificada HPLC para dar 17 mg de 387. LCMS: 401,0. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,81 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 5,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,71 e 4,57 (m, 4H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
25 EXEMPLO 388: (2R)-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2-D]-PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)-2,5-DIIDRO-1H-PIRROLE-2- CARBOXAMIDA 388 Uma solução de 2,64 g (8,00 mmol) de 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-
1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 264 em 250 ml de ácido acético glacial foi colocada no interior de receptáculo de pressão de vidro de 350 ml. O receptáculo foi fechado e a mistura foi aquecida por 64 horas em 155°C. A mistura foi resfriada para RT. O precipitado branco 5 apareceu. A mistura foi concentrada para 50 ml de volume a vácuo, o material sólido foi filtrado para fora, lavado com ácido acético, éter de etila e seco ao ar.
Peso 1,68 g. O produto acima foi agitado com 15 ml de NaHCO3 sat. por 2 hora, extraído por filtração, lavado com 2x 10 ml de água, dissolvido em mistura de THF/ água (10:1) e concentrado. O resíduo foi seco em alto vácuo 10 por 18 horas para dar 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2- d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9(10H)-ona. Rendimento de 1,12 g (45%). M/z 313,1, calc. 312,13. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,79 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,78 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,57 e 4,51 (m, 2H), 4,50 a 4,45 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,6, 6H) 15 Hidreto de sódio (192 mg (4,80 mmol) de 60% de suspensão em óleo mineral) foi adicionado a uma suspensão de 600 mg (1,92 mmol) de 2-(1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin- 9(10H)-ona em 5,0 ml de dimetilformamida e a mistura foi aquecida a 45°C por 1 hora. N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (1.373 mg, 3,842 mmol) foi 20 adicionado e a mistura de reação acima foi aquecida a 45°C por 20 horas. A mistura foi particionada entre EtOAc e 5% de ácido cítrico, os extratos orgânicos foram lavados com água (x2), salmoura, seca sobre MgSO 4 e concentrada. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica de 12 g que elui trifluorometanosulfonato de 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- 25 diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-ila com 4% de MeOH em DCM.
Rendimento de 560 mg (66%). M/z 445,2, calc. 444,08 Uma mistura de 134 mg (0,30 mmol) de trifluorometanosulfonato de 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-
f][1,4]oxazepin-9-il, (S)-2,5-diidro-1H-pirrola-2-carboxamida (84,1 mg, 0,750 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (61,0 L, 0,350 mmol) em N,N- dimetilacetamida (3,0 ml, 32 mmol) foi aquecida por 18 horas a 80°C. A mistura foi concentrada em alto vácuo, o resíduo triturado com 5% de ácido 5 cítrico aquoso. O precipitado foi extraído por filtração, lavado com aq. ácido cítrico, água, seco a vácuo e purificada por HPLC de RP (gradiente de acetonitrila) para dar 388. Rendimento de 28 mg. M/z 407,2, calc. 406,19.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,13 (dd, J = 6,2, 1,9, 1H), 6,02 e 5,88 (m, 3H), 4,97 10 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 9,3, 7,1, 4H), 4,39 e 4,18 (m, 2H), 1,48 (dd, J = 6,6, 2,5, 6H) EXEMPLO 390: (5-(9-(PIRROLIDIN-1-IL)-5,6- DIIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,4- F ][1,4] OXAZEPIN -2- IL)-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL )-1H-1,2,4-TRIAZOL -3- IL ) METANOL 390 15 (5-(9-cloro-5,6-diidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2- il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol 387 foi reagido com pirrolidina para dar 390 (13 mg) como um sólido sem cor. LCMS: 436,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,05 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,84 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 5,32 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,50 (m, 4H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 20 2H), 3,41 (m, 4H), 1,95 (m, 4H).
E XEMPLO 391: (2S)-1-(2-(1-(3,5-DIFLUOROFENIL)-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5- IL )-5,6- DIHIDROIMIDAZO [1,2- D ]PIRIDO[3,4-F ][1,4] OXAZEPIN -9-IL )PIRROLIDINA-2- CARBOXAMIDA 391 Amida de ácido (S)-1-(2-Iodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza- 25 benzo[e]azulen-8-il)-pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de acetamidina e cloridrato de 3,5-difluorofenilhidrazina foram reagidos seguindo o Exemplo 420. O produto cru foi purificado através de HPLC de fase reversa para obter 391 (13 mg, 11% de rendimento). LCMS: 493,2. 1H NMR (400
MHz, DMSO) δ 8,58 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,45 (m, 4H), 4,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,42 e 3,31 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,22 e 2,09 (m, 1H), 2,00 e 1,86 (m, 3H).
EXEMPLO 392: (2S)-2-(2-(1- ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- 5 DIHIDROIMIDAZO [1,2-D ]- PIRIDO[3,4- F][1,4] OXAZEPIN -9- ILAMINO)PROPANAMIDA 392 Uma solução que contém 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 264 (0,1 g, 0,3 mmol), preparada de acordo com o Exemplo 377, e HCl de L- 10 alaninamida (0,15 g, 1,21 mmol) em N,N-dimetilacetamida (1 ml) foi aquecida a 90ºC por 16 horas. A mistura de reação cru foi diretamente purificada por rp-HPLC para fornecer 8 mg (7% de rendimento) de 392. MS (ESI+) m/z 383,1 (M+H+ ), calculado, 383,2. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,81 (d, J 15 = 7,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,92 (dt, J = 13,1, 6,5 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 5,8 Hz, 4H), 4,37 a 4,21 (m, 1H), 1,47 (dd, J = 6,6 Hz, 6H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
EXEMPLO 393: (2S)-1-(2-(1- ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- DIHIDROIMIDAZO [1,2-D ]-PIRIDO[3,4- F][1,4] OXAZEPIN -9-IL )-3,3- 20 DIMETILPIRROLIDINA -2-CARBOXAMIDA 393 Seguindo os procedimentos do Exemplo 388, o trifluorometanosulfonato de 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il e a (S)-3,3-dimetil- pirrolidina-2-carboxamida foram reagidos para render 393. M/z 437,2, 25 calculado para 436,23. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,05 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,95(dd, J = 14,5, 7,9, 2H), 4,49 (dd, J = 14,6, 5,6, 4H), 3,90 (s, 1H), 3,63 (t, J = 8,5, 1H), 3,43 (d, J = 7,8,1H), 1,96 (dd, J = 21,1, 9,3, 1H), 1,68 (dd, J = 11,9, 5,8, 1H), 1,48 (dd,
J = 6,6, 3,6, 6H), 1,08 (d, J = 6,9, 6H).
E XEMPLO 394: (5-(9-(DIMETILAMINO)-5,6- DIHIDROIMIDAZO[1,2-D ]PIRIDO[3,4- F ][1,4] OXAZEPIN -2- IL)-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL )-1H-1,2,4-TRIAZOL -3- IL ) METANOL 394 5 (5-(9-cloro-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin- 2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol 387 foi reagido com dimetilamina-HCl para render 394 (11 mg) como um sólido incolor. LCMS: 410,1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,84 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 5,32 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,50 (m,4H), 4,45 (d, J = 10 6,0 Hz, 2H), 3,05 (s, 6H).
E XEMPLO 395: (2S,3S)-3-HIDROXI -1-(2-(1-ISOPROPIL -3-METIL-1H-1,2,4- TRIAZOL-5- IL)-5,6-DIHIDROIMIDAZO [1,2- D ]PIRIDO[3,4- F ][1,4] OXAZEPIN -9- IL )PIRROLIDINA-2-CARBOXAMIDA 395 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 92 e 3-trans- 15 hidroxi-L-prolinamida foram reagidos e o produto cru foi recristalizado a partir de IMS para render 395 como um sólido branco (63 mg, 39%). LCMS: RT = 2,23 minutos, [M+H]+ 439. 1H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,07 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,38 (1 H, br), 7,02 (1 H, br), 5,97 (1 H, s), 5,91 e 5,90 (1 H, m), 5,27 (1 H, d, J = 3,77 Hz), 4,50 (5 H, m), 4,35 (1 H, t, J = 5,08 Hz), 20 4,27 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 2,25 (3 H, s), 2,07 (1 H, m), 1,89 (1 H, m), 1,46 (6 H, dd, J = 6,60, 3,78 Hz) EXEMPLO 396: (2S,3R)-3-HIDROXI -1-(2-(1-ISOPROPIL -3-METIL-1H-1,2,4- TRIAZOL-5- IL)-5,6-DIHIDROIMIDAZO [1,2- D ]PIRIDO[3,4- F ][1,4] OXAZEPIN -9- IL )PIRROLIDINA-2-CARBOXAMIDA 396 25 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 92 e 3-cis- hidroxi-L-prolinamida foram reagidos e o produto cru foi recristalizado a partir de IMS e, então, triturado em IMS quente para render 396 como um sólido branco (37 mg, 23%). LCMS: RT = 2,29 minutos, [M+H]+ 439. ¹H
NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,04 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,17 (1 H, br), 6,91 (1 H, br), 5,91 (1 H, s), 5,88 (1 H, m), 5,22 (1 H, d, J = 4,70 Hz), 4,47 (4 H, m), 4,24 (1 H, m), 3,64 (1 H, m), 3,37 (1 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,07 (2 H, m), 2,02 (1 H, m), 1,44 (6 H, dd, J = 6,59, 3,11 Hz).
5 E XEMPLO 397: (2S,3R)-3-HIDROXI-1-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)- 5,6- DIHIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,4- F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDINA-2- CARBOXAMIDA 397 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e 3-cis- hidroxi-L-prolinamida foram reagidos e o produto cru foi submetido à 10 RPHPLC (coluna C18, gradiente de 15 a 55% de metanol em água + 0,1% de HCO2H) para render 397 como um pó branco (11 mg, 6%). LCMS: RT = 2,28 minutos, [M+H]+ 425. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,08 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,20 (1 H, br), 6,94 (1 H, br), 6,00- 5,98 (1 H, m), 5,94 (1 H, s), 5,25 (1 H, d, J = 4,81 Hz), 4,51 e 4,50 (4 H, m), 15 4,47 (1 H, m), 4,27 (1 H, m), 3,68 (1 H, m), 3,41 (1 H, m), 2,09 e 2,08 (1 H, m), 2,04-2,01 (1 H, m), 1,50 (6 H, dd, J = 6,59, 3,26 Hz).
E XEMPLO 398: (2S,3S)-3-HIDROXI-1-(2-(1-ISOPROPIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)- 5,6- DIHIDROIMIDAZO[1,2- D]PIRIDO[3,4- F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDINA-2- CARBOXAMIDA 398 20 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 93 e 3-trans- hidroxi-L-prolinamida foram reagidos e o produto cru foi submetido à RPHPLC (coluna C18, gradiente de 15 a 55% de metanol em água + 0,1% de HCO 2H) para render 398 como um pó branco (63 mg, 39%). LCMS: RT = 2,20 minutos, [M+H]+ 425. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,09 (1 H, s), 25 7,91 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,40 (1 H, br), 7,04 (1 H, br), 5,99 (1 H, m), 5,89 (1H, s), 5,29 (1 H, d, J = 3,76 Hz), 4,53 (4 H, m), 4,29 (1 H, m), 4,21 (1 H, br), 3,66 (1 H, d, J = m) 3,50 (1 H, m), 2,13 e 2,02 (1 H, m), 1,91 (1 H, dd, J = 12,83, 6,39 Hz), 1,50 (6 H, dd, J = 6,59, 3,95 Hz).
EXEMPLO 399: (2S)-1-(2-(3-METIL-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5- IL)-5,6-DIHIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDINA-2- CARBOXAMIDA 399 Seguindo os procedimentos do Exemplo 378, 1-dimetilamino- 5 metilideneamida de ácido 8-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]- azuleno-2-carboxílico foi reagido com trifluoroetilhidrazina para render 8-cloro- 2-[5-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9- triaza-benzo[e]azuleno (MS(ESI+) 385,1/387,1) que foi reagido com L- prolineamida para render 399. MS(ESI+) 463,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10 9,02 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,86 e 5,72 (m, 2H), 4,55 e 4,54 (m, 4H), 4,35 e 4,26 (m, 1H), 3,65 e 3,56 (m, 1H), 3,43 e 3,35 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22 e 2,10 (m, 1H), 2,04 e 1,90 (m, 3H).
EXEMPLO 400: (2S,4R)-4-FLUORO-1-(2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5- IL)-5,6-DIHIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDINA-2- 15 CARBOXAMIDA 400 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 92 e 4-trans-fluoro- L-prolinamida foram reagidos e o produto cru foi recristalizado a partir de IMS para render 400 como um sólido branco (53 mg, 33%). LCMS: RT = 2,77 minutos, [M+H]+ 441. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,01 (1 H, s), 7,75 (1 H, 20 s), 7,51 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 5,96 (1 H, s), 6,00 e 5,66 (1 H, m), 5,46 (1 H, s), 5,33 (1 H, s), 4,45- e ,44 (4 H, m), 4,34 (1 H, t, J = 8,00 Hz), 3,86 (1 H, s), 3,71 (1 H, ddd, J = 36,66, 12,73, 3,36 Hz), 2,53 e 2,52 (1 H, m), 2,20 (3 H, s), 1,40 (6 H, dd, J = 6,59, 2,53 Hz).
EXEMPLO 401: (2S,4R)-4-FLUORO-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 25 DIHIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4-F][1,4]OXAZEPIN-9-IL)PIRROLIDINA-2- CARBOXAMIDA 401 Seguindo os procedimentos do Exemplo 339, 92 e 4-trans- fluoro-L-prolinamida foram reagidos e o produto cru foi recristalizado a partir de IMS para render um sólido branco.
Os licores-mãe foram concentrados in vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia rápida (SiO2 , gradiente de 0 a 10% de metanol em DCM) e os produtos puros foram combinados para render 401 como um 5 sólido branco (45 mg, 28%). LCMS: RT = 2,80 minutos, [M+H]+ = 427. ¹H NMR 400MHz (DMSO-d6) δ: 9,02 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,51 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 5,97 (1 H, s), 5,90 e 5,89 (1 H, m), 5,46 (1 H, s), 5,33 (1 H, s), 4,50 e 4,43 (4 H, m), 4,34 (1 H, t, J = 8,09 Hz), 3,73- 3,72 (1 H, m), 2,53 e 2,52 (1 H, m), 2,13 e 2,12 (1 H, m), 1,43 (6 H, dd, J = 10 6,59, 2,68 Hz).
EXEMPLO 405: (2S)-1-(2-(1- ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- DIHIDROIMIDAZO [1,2-D ]PIRIDO [3,4- F ][1,4] OXAZEPIN-9- IL )-N-METILPIRROLIDINA- 2-CARBOXAMIDA 405 Seguindo os procedimentos do Exemplo 15 trifluorometanosulfonato de 388, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il e (S)-N-metilpirrolidina-2- carboxamida foram reagidos para render 405. M/z 423,2, calculado para 422,22. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,06 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, J = 4,3, 1H), 5,95 (p, J =6,7, 2H), 4,58 e 4,41 (m, 4H), 4,35 (d, 20 J = 8,5, 1H), 3,67 e 3,57 (m, 1H), 3,41 e 3,33 (m, 1H), 2,57 (d, J =4,6, 3H), 2,15 (dd, J = 10,8, 7,7, 1H), 1,94 (d, J = 6,6, 3H), 1,47 (dd, J = 6,6, 2,4, 6H).
E XEMPLO 406: (2S,3S)-1-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIHIDROIMIDAZO [1,2-D ]PIRIDO[3,4- F ][1,4] OXAZEPIN -9- IL )-3- METILPIRROLIDINA- 25 2-CARBOXAMIDA 406 Seguindo os procedimentos do Exemplo 388, trifluorometanosulfonato de 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il e (2S,3S)-3-
metilpirrolidina-2-carboxamida foram reagidos para render 406. M/z 432,2, calculado, calculado para 422,22. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,05 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,57 (s,1H), 6,01 e 5,88 (m, 2H), 4,49 (d, J = 8,8, 4H), 3,88 (s, 1H), 3,55 (t, J = 6,7, 2H), 2,32 5 (dd, J = 10,3, 6,4, 1H), 2,18 e 2,09 (m, 1H), 1,59 (dd, J = 12,0, 5,7, 1H), 1,48 (dd, J = 6,6, 2,9, 6H), 1,10 (d, J = 6,9, 3H).
E XEMPLO 409: (2S)-1-(2-(1- CICLOHEXIL -1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIHIDROIMIDAZO [1,2-D ]- PIRIDO[3,4- F][1,4] OXAZEPIN -9- IL )PIRROLIDINA -2- CARBOXAMIDA 409 10 Seguindo os procedimentos do Exemplo 378, 1-dimetilamino- metilideneamida de ácido 8-cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]- azuleno-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de ciclohexil-hidrazina para render 8-cloro-2-(2-ciclohexil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa- 1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (MS(ESI+) 371,2/373,2) que foi reagido com 15 L-prolina-amida para render 409. MS(ESI+) 449,2.
E XEMPLO 410: (2S)-1-(2-(1-(2-CLOROFENIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL -5-IL)-5,6- DIHIDROIMIDAZO [1,2-D ]PIRIDO [3,4- F ][1,4] OXAZEPIN-9- IL )PIRROLIDINA -2- CARBOXAMIDA 410 Seguindo os procedimentos do Exemplo 378, 1-dimetilamino- 20 metilideneamida de ácido 8-cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]- azuleno-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de 2-clorofenil-hidrazina para render 8-cloro-2-[2-(2-cloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6- oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (MS(ESI+) 399,1/401,1) que foi reagido com L-prolineamida para render 410. MS(ESI+) 477,1. 1H NMR (400 MHz, 25 DMSO) δ 8,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,66-7,52 (m, 3H), 7,29 (br, 1H), 6,91 (br, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,45-4,38 (m, 4H), 4,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,61-3,53 (s, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,23 – 2,06 (m, 1H), 2,02 – 1,84 (m, 3H).
E XEMPLO 413: (5-(9-(DIMETILAMINO)-5,6- DIHIDROIMIDAZO[1,2-D ]PIRIDO[3,4- F ][1,4] OXAZEPIN -2- IL)-1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3- IL)METANOL 413 8-Cloro-2-iodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno com 2-metoxicloridrato de acetamidina e cloridrato de isopropilhidrazina 5 foram reagidos seguindo-se o Exemplo 420 para render 8-cloro-2-(2- isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9- triaza-benzo[e]azuleno após a coleta por filtração (1,42 g, 66% de rendimento).
8-Cloro-2-[5-metoximetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H- 10 [1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno foi reagido com 48% de HBr aquoso para render [5-(8-cloro-4,5-dihidro-6-oxa- 1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-metanol após a purificação por FCC (CH2Cl2 /MeOH), 29% de rendimento isolado.
[5-(8-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-2- 15 il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-metanol foi reagido com dimetilamina- HCl para render 413 (10 mg) como um sólido incolor. LCMS: 370,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,09 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,98 e 5,85 (m, 1H), 5,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,56 e 4,44 (m, 4H), 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,05 (s, 6H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
20 E XEMPLO 417: (5-(9-(3,3-DIFLUOROAZETIDIN-1-IL)-5,6- DIHIDROIMIDAZO [1,2- D ] PIRIDO[3,4- F ][1,4] OXAZEPIN-2- IL )-1- ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL -3- IL ) METANOL 417 [5-(8-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-2-il)-1- isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-metanol foi reagido com 3,3-difluoroazetidina-HCl 25 para render 417 (23 mg) como um sólido incolor. LCMS: 418,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,14 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,87 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,60 e 4,47 (m, 4H), 4,41 (sobrepondo m, 6H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EXEMPLO 420: 2-(3-METIL-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(2- (2-METILBENZIL)PIRROLIDIN-1-IL)-5,6-DIHIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4- F][1,4]OXAZEPINA 420 Uma solução de 8-cloro-2-iodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza- 5 benzo[e]azuleno (2,00 g, 0,58 mmol) e cloridrato de acetamidina (0,653 g, 0,69 mmol) dissolvido em DMF (20 ml) e Et3N (4,0 ml) foi tratado com 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos, 0,166 g, 0,029 mmol) e Pd(OAc)2 (0,0646 g, 0,029 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O frasco foi ajustado a um balão de monóxido de carbono e à mistura de reação foi 10 aquecida a 65°C por 2 horas. Após o resfriamento à RT, uma solução de trifluoroetil hidrazina (70% em peso em H2O, 1,12 g, 0,69 mmol) em ácido acético (5 ml) foi adicionada. Após 3 horas a 65°C, a mistura foi resfriada e diluída com água. 8-Cloro-2-[5-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]- 4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno foi coletado por filtração 15 (lavado com água e hexanos, seco sob vácuo, 1.74 g, 78% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,26 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,76 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,71 e 4,53 (m, 4H), 2,29 (s, 3H).
Um receptáculo de micro-ondas de 10 ml foi carregado com 8- cloro-2-[5-metil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa- 20 1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (85 mg, 0,22 mmol) e 2-(2-metil-benzil)- pirrolidina (231 mg, 6 eq.). Uma quantidade de 0,5 ml de NMP e 0,5 ml de TEA foi adicionada. O receptáculo foi vedado e aquecido a 160°C por 24 horas.
Após o resfriamento à RT, a solução foi purificado diretamente por HPLC de fase reversa (0,1% NH4OH/ACN). O sólido isolado foi purificado adicionalmente 25 por SFC quiral (coluna AD, 35% de MeOH isocrático) para render 27 mg de um enantiômero e 29 mg de 420 (48% de rendimento total). LCMS: 524,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,08 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,27 e 7,06 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 5,80 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (m, 4H), 4,38 (br s, 1H), 3,49 (t,
J = 8,6 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,60 e 2,53 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,10 e 1,89 (m, 2H), 1,81 e 1,71 (m, 2H).
EXEMPLO 421: 2-(3-METIL-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(2- (PIPERIDIN-1-ILMETIL)PIRROLIDIN-1-IL)-5,6-DIHIDROIMIDAZO[1,2-D]PIRIDO[3,4- 5 F][1,4]OXAZEPINA 421 [5-(8-Cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-2-il)-1- isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-metanol foi reagido com 1-pirrolidin-2-ilmetil- piperidina para render 421 após a HPLC de fase reversa (67 mg). LCMS: 542,2.
10 EXEMPLO 423: 2-(1-ISOPROPIL-3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(1-METIL-1H- PIRAZOL-4-IL)-5,6-DIHIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 423 Um receptáculo de micro-ondas foi carregado com uma suspensão de 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin 411 (0,239 mg, 0,617 mmol) em 3,0 15 ml de ACN / 1,0 ml de água. A essa suspensão foi adicionado acetato de potássio (182 mg, 1,85 mmol) e éster de pinacol de ácido 1-metilpirazol borônico (154 mg, 740 mmoles). A suspensão de reação foi desgaseificada através do borbulhamento de nitrogênio através da mistura agitada por meio de uma seringa. Após diversos minutos, a seringa foi removida e Pd(PPh3)4 (57 20 mg, 56 mmol) foi adicionado e o receptáculo de reação foi rapidamente vedado.
O receptáculo vedado foi aquecido rapidamente em um micro-ondas a 150°C por 30 minutos. A reação resfriada foi diluída com EtOAc e a solução orgânica foi lavada com água x 1, solução salina x 1 e seca (Na2SO4) antes da concentração in vacuo. O resíduo cru foi purificado por RP-HPLC preparativa 25 para render 132 mg de 423 (55% de rendimento teórico). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J = 23,3 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,83 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 4H), 3,87 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EXEMPLO 424: 2-(3-AMINO-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIHIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-10-CARBONITRILA 424 Seguindo os procedimentos do Exemplo 425, 2-(10-bromo-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- 5 imidazol-4-amina (150 mg, 0,350 mmol) foi convertida em 31 mg de 424 (24% de rendimento teórico). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,58 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 5,48 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 9,0 Hz, 4H).
EXEMPLO 425: 2-(3-AMINO-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL)-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 10 DIHIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA-9-CARBONITRILA 425 Um receptáculo de micro-ondas foi carregado com uma solução de 2-(9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-imidazol-4-amina (0,200 mg, 0,466 mmol) em 1,0 ml de DMF. A essa solução foi adicionado cianeto de zinco (160 mg, 1,4 mmoles). A mistura 15 de reação foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mistura agitada por meio de uma seringa. Após diversos minutos, a seringa foi removida e bis(ditercbutil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloro-paládio(II) (66 mg, 0,093 mmol) foi adicionado e o receptáculo de reação foi rapidamente vedado.
O receptáculo vedado foi aquecido rapidamente em um micro-ondas a 125°C 20 por 30 minutos. A reação resfriada foi diluída com EtOAc e a solução orgânica foi lavada com água x 1, solução salina x 1 e seca (Na2SO4) antes da concentração in vacuo. O resíduo cru foi purificado por RP-HPLC preparativa para render 81 mg de 425 (38% de rendimento teórico). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,51 (dd, J = 11,8, 5,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 75,8 Hz, 1H), 7,78 a 7,40 25 (m, 2H), 5,58 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H).
EXEMPLO 431: 5-(9-CICLOPROPIL-5,6-DIHIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- D][1,4]OXAZEPIN-2-IL)-1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-AMINA 431 Um receptáculo de micro-ondas foi carregado com uma solução de 5-(9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1- isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina (100 mg, 0,200 mmol) em 0,500 ml de THF e 0,300 ml de água. A essa solução foi adicionado fosfato de potássio (164 mg, 0,770 mol) e éster de pinacol de ácido ciclopropil borônico (308 5 mg, 1,48 moles). A suspensão de reação foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mistura agitada por meio de uma seringa. Após diversos minutos, a seringa foi removida e bis(ditercbutil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (20 mg, 0,026 mmol) foi adicionado e o receptáculo de reação foi rapidamente vedado. O 10 receptáculo vedado foi aquecido rapidamente em um micro-ondas a 130°C por 30 minutos. A reação resfriada foi diluída com EtOAc e a solução orgânica foi lavada com água x 1, solução salina x 1 e seca (Na2 SO 4) antes da concentração in vacuo. O resíduo cru foi purificado por RP-HPLC preparativa para render 16,7 mg de 431 (14% de rendimento teórico). 1H 15 NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,73 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,46 (d, J = 2,3 Hz, 4H), 2,04 e 1,86 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,11 e 0,88 (m, 2H), 0,72 (q, J = 4,9 Hz, 2H).
EXEMPLO 442: 5-(10- CICLOPROPIL -5,6- DIHIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2- 20 D ][1,4] OXAZEPIN -2- IL )-1-(2,2,2-TRIFLUOROETIL )-1H-1,2,4-TRIAZOL -3- AMINA 442 Seguindo os procedimentos do Exemplo 431, 5-(10-bromo-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H- 1,2,4-triazol-3-amina (150 mg, 0,350 mmol) foi convertido a 8,4 mg de 442 25 (6,4 % de rendimento teórico). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,73 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,46 (d, J = 2,3 Hz, 4H), 2,04 e 1,86 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,11 e 0,88 (m, 2H), 0,72 (q, J
= 4,9 Hz, 2H).
E XEMPLO 443: 2-(1-ISOPROPIL -3-METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL )-5,6- DIHIDROBENZO[ F ]IMIDAZO[1,2- D ][1,4] OXAZEPINA -9- CARBONITRILA 443 Um receptáculo de micro-ondas foi carregado com uma solução 5 de 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6- dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 411 (0,300 mg, 0,699 mmol) em 2,0 ml de DMF. A essa solução foi adicionado cianeto de zinco (250 mg, 2,1 mmoles). A mistura de reação foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mistura agitada por meio de uma seringa. Após diversos 10 minutos, a seringa foi removida e bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (100 mg, 0,140 mmol) foi adicionado e o receptáculo de reação foi rapidamente vedado. O receptáculo vedado foi aquecido rapidamente em um micro-ondas a 125°C por 30 minutos. A reação resfriada foi diluída com EtOAc e a solução orgânica foi lavada com água x 1, 15 solução salina x 1 e seca (Na2SO4) antes da concentração in vacuo. O resíduo cru foi purificado por RP-HPLC preparativa para render 156 mg de 443 (59% de rendimento teórico) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 e 7,46 (m, 2H), 5,79 (dt, J = 13,1, 6,6 Hz, 1H), 4,57 (s, 4H), 2,29 (d, J = 28,5 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
20 EXEMPLO 475: 2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-9-(2- (METILSULFONIL)FENIL)-5,6-DIHIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 475 Uma solução de 52 194 (0,050 g, 0,13 mmol) e fosfato de potássio esmagado (0,0851 g, 0,401 mmol) em DMF (0,5 ml) foi totalmente desgaseificada com N2. O ácido 2-metilsulfonilfenilborônico (0,053 g, 0,27 25 mmol), o acetato de paládio (0,0015 g, 0,0067 mmol) e S-Phos (0,00686 g, 0,0167 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida no micro-ondas por 30 minutos a 180ºC. A reação foi diluída com DCM e filtrada através de Celite®. O NH4Cl saturado foi adicionado e a mistura foi extraída 3 vezes com
DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na 2SO4 e concentradas. O produto cru foi purificado por HPLC de fase reversa para obter 8,1 mg de 475 como um sólido branco. MS(ESI+) 450,1. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 5 7,92 (s, 1H), 7,79 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,93 (hept., J = 6,2 Hz, 1H), 4,57 (q, J = 5,7 Hz, 4H), 2,93 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EXEMPLO 476: 2-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- 10 DIHIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)BENZAMIDA 476 Seguindo os procedimentos do Exemplo 475, 52 194 foi reagido com ácido (2-aminocarbonilfenil)borônico para render 476. MS(ESI+) 415,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 – 7,39 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 15 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,93 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 5,7 Hz, 4H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EXEMPLO 477: 9-(2-ETILFENIL)-2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIHIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPINA 477 Seguindo os procedimentos do Exemplo 475, 52 194 foi reagido 20 com ácido 2-etilfenilborônico para render 477. MS(ESI+) 400,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,38 a 7,31 (m, 2H), 7,30 a 7,23 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,93 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,65 a 4,41 (m, 4H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
25 EXEMPLO 478: (2-(2-(1-ISOPROPIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-5-IL)-5,6- DIHIDROBENZO[F]IMIDAZO[1,2-D][1,4]OXAZEPIN-9-IL)FENIL)METANOL 478 Seguindo os procedimentos do Exemplo 475, 52 foi reagido com ácido 2-(hidroximetil)fenilborônico para render 478. MS(ESI+) 402,1. 1H NMR
(400 MHz, DMSO) δ 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,38 e 7,32 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,02 e 5,83 (m, 1H), 5,16 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,56 (q, J = 6,1 Hz, 4H), 4,45 (d, J = 5,3 Hz, 5 2H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
EXEMPLO 901: ENSAIO DE AGLUTINAÇÃO DE P110 (ALFA) DA PI3K Ensaios de Aglutinação: Os experimentos de polarização iniciais foram realizados em um Analista HT 96-384 (Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA.). As amostras para medições de afinidade de polarização de 10 fluorescência foram preparadas com a adição de diluições em série de 1:3 de p110 alfa da PI3K (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA) tendo início em uma concentração final de 20 g/ml em tampão de polarização (10 mM de tris com pH 7,5, 50 mM de NaCl, 4 mM de MgCl2, 0,05% de Chaps, e 1 mM de DTT) para a concentração final de 10mM de PIP 2 (Echelon-Inc., Salt 15 Lake City, UT.). Após um tempo de incubação de 30 minutos à RT, as reações foram interrompidas pela adição de concentrações finais de 100 nM e 5 nM de sonda GRP-1 e PIP3-TAMRA (Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.), respectivamente. A leitura com fibras de corte padrão para o fluoróforo de rodamina (λex = 530 nm; λem = 590 nm) em Proxiplates pretas de baixo 20 volume com 384 cavidades (PerkinElmer, Wellesley, MA.). Os valores de fluorescência foram plotados como uma função da concentração de proteína, e os valores de EC50 foram obtidos ajustando-se os dados a uma equação de 4 parâmetros com o uso do software KaleidaGraph (Synergy software, Reading, PA).
25 Esse experimento também estabelece a concentração de proteína apropriada para uso em experimentos de competição subsequentes com inibidores.
Os valores de IC50 de inibidor foram determinados pela adição de p110 alfa da PI3K de 0,04 mg/ml (concentração final) combinada com PIP 2 (concentração final de 10 mM) para cavidades contendo diluições em série de 1:3 dos antagonistas em uma concentração final de 25 mM de ATP (Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA) no tampão de polarização. Após um 5 tempo de incubação de 30 minutos à RT, as reações foram interrompidas pela adição de concentrações finais de 100 nM e 5 nM de sonda GRP-1 e PIP3- TAMRA (Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.), respectivamente.
A leitura com filtros de corte padrão para o fluoróforo de rodamina (λex = 530 nm; λem = 590 nm) em Proxiplates pretas de baixo volume com 384 10 cavidades (PerkinElmer, Wellesley, MA.).
Os valores de polarização de fluorescência foram plotados como uma função da concentração de antagonista, e os valores de IC50 foram obtidos ajustando-se os dados a uma equação de 4 parâmetros no software Assay Explorer (MDL, San Ramon, CA.).
15 Alternativamente, a inibição de PI3K foi determinada em um ensaio radiométrico com o uso de enzima recombinante purificada e ATP a uma concentração de 1 M.
O composto da Fórmula I foi diluído em série em 100% de DMSO.
A reação de quinase foi incubada por 1 hora à RT, e a reação foi terminada 20 pela adição de PBS.
Os valores de IC50 são subsequentemente determinados com o uso de ajuste de curva dose-resposta sigmoide (inclinação variável).
EXEMPLO 902: ENSAIO DE PROLIFERAÇÃO DE CÉLULA IN VITRO A eficácia dos compostos da Fórmula I foi medida por um ensaio 25 de proliferação de célula que emprega o seguinte protocolo (Promega Corp.
Technical Bulletin TB288; Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485 a 5488):
1. Uma alíquota de 100 l de cultura celular que contém cerca de 104 células (PC3, Detroit562, ou MDAMB361.1) em meio foi depositada em cada cavidade de uma placa de parede opaca com 384 cavidades.
2. Cavidades de controle foram preparadas contendo meio e sem células.
3. O composto foi adicionado às cavidades experimentais e 5 incubado por 3 a 5 dias.
4. As placas foram equilibradas à RT por aproximadamente 30 minutos.
5. Um volume de Reagente CellTiter-Glo igual ao volume de meio de cultura celular presente em cada cavidade foi adicionado.
10 6. Os conteúdos foram misturados por 2 minutos em um agitador orbital para induzir lise celular.
7. A placa foi incubada à RT por 10 minutos para estabilizar o sinal de luminescência.
8. A luminescência foi registrada e relatada em gráficos como 15 RLU = unidades de luminescência relativa.
Alternativamente, as células foram semeadas em densidade ótima em uma placa de 96 cavidades e incubadas por 4 dias na presença de composto de teste. Alamar BlueTM foi subsequentemente adicionado ao meio de ensaio, e as células foram incubadas por 6 horas antes da leitura a 544 nm 20 de excitação, 590 nm de emissão. Os valores de EC50 foram calculados com o uso de um ajuste de curva de dose-resposta sigmoide.
O termo EC50 refere-se à meia concentração eficaz máxima e é a concentração em que um fármaco induz uma resposta no meio do caminho entre a linha de base e o máximo após algum tempo de exposição 25 especificado. É comumente usado como uma medida de potência de fármaco.
Os efeitos antiproliferativos dos compostos exemplificativos da Fórmula I foram medidos pelo Ensaio CellTiter-Glo® contra diversas linhagens celulares tumorais, incluindo o seguinte:
EC50 EC50 EC50 EC50 EC50 Linhagem Tipo de Situação de (µmol) (µmol) (µmol) (µmol) (µmol) celular tecido mutação 107 180 186 196 207 AU565 Mama WT 0,259 0,230 0,47 0,152 3,729 BT474 Mama PI3K(amped 0,324 0,086 1,678 CAL120 Mama WT 2,121 CAL51 Mama PI3K/PTEN 0,672 EFM19-2A Mama WT 0,146 EVSA-T Mama PTEN 1,406 2,035 1,997 1,123 1,769 HCC1954 Mama PI3K 0,168 0,420 0,128 3,388 KPL4 Mama PI3K 0,039 0,088 0,016 1,364 MCF7 Mama PI3K 0,121 MDA-MB-231 Mama K-RAS 10 MDA-MB- Mama PI3K 1,050 0,214 0,710 0,178 10
361.1 MFM223 Mama PI3K 0,439 1,099 0,211 7,253 SKBR3 Mama WT 0,144 0,860 T47D Mama PI3K 0,123 0,133 0,045 0,762 Colo205 Cólon B-Raf 0,259 HCT116 Cólon PI3K/KRAS 1,02 KM12 Cólon PTEN 4,687 10 MDST8 Cólon PTEN 4,009 7,789 RKO Cólon PI3K 2,5 LN229 Glioma PI3K 0,869 U87MG Glioma PTEN 0,787 1,019 5,769 Pulmão H1703 WT 0,225 0,136 (NSCLC) Pulmão H2122 K-RAS 0,515 2,948 0,366 10 (NSCLC) Pulmão H520 PTEN 0,264 1,287 (NSCLC) 537MEL Melanoma PTEN 2,433 A2058 Melanoma PTEN 10 9,24 A375 Melanoma B-Raf 10 10 IGROV1 Ovário PI3K 0,06 TOV21GX1 Ovário PI3K/PTEN 3,592 PC3 Próstata PTEN 0,999 0,769 1,300 0,864 0,762
EXEMPLO 903: PERMEABILIDADE DE CACO-2 As células Caco-2 são semeadas em placas Millipore Multiscreen em 1 x 105 células/cm2, e cultivadas por 20 dias. A avaliação da permeabilidade do composto é subsequentemente conduzida. Os compostos são aplicados à 5 superfície apical (A) de monocamadas de célula e a permeação de composto no compartimento basolateral (B) é medida. Isso é realizado na direção reversa (B-A) para investigar o transporte ativo. Um valor de coeficiente de permeabilidade, Papp, para cada composto, uma medida da taxa de permeação do composto através da membrana, é calculado. Os compostos são agrupados 10 em baixo potencial de absorção (Papp </= 1,0 x 106 cm/s) ou alto potencial de absorção (Papp >/= 1,0 x 106 cm/s) com base na comparação com compostos de controle com absorção humana estabilizada.
Para a avaliação da habilidade de um composto de ser submetido à efluxo ativo, a razão entre o transporte basolateral (B) e o transporte apical 15 (A) comparado com A a B foi determinada. Os valores de B-A/A-B >/= 1,0 indicam a ocorrência de efluxo celular ativo.
EXEMPLO 904: LIBERAÇÃO DE HEPATÓCITO As suspensões de hepatócitos humanos crioconservados são usadas. As incubações são realizadas a uma concentração de composto de 1 20 mM ou 3 µM em uma densidade celular de 0,5 x 10 6 células viáveis/ml. A concentração de DMSO final na incubação é de cerca de 0,25%. As incubações de controle também são realizadas na ausência de células para revelar qualquer degradação não-enzimática. As amostras duplicadas (50 µL) são removidas da mistura de incubação em 0, 5, 10, 20, 40 e 60 minutos 25 (amostra de controle em somente 60 minutos) e adicionadas a metanol que contém padrão interno (100 µL) para terminar a reação. Tolbutamida, 7- hidroxicumarina e testosterona podem ser usados como compostos de controle. As amostras são centrifugadas e os sobrenadantes em cada ponto no tempo unidos para análise por LC-MSMS. A partir de uma plotagem de razão de área de pico ln (área de pico de composto parental / área de pico de padrão interno) contra tempo, a liberação intrínseca (CLint) é calculada como a seguir: CLint (µl/min/milhares de células) = V x k, em que k é a constante de taxa de 5 eliminação, obtida a partir do gradiente da concentração ln plotada contra o tempo; V é um termo de volume derivado do volume de incubação e é expresso como µL 106 células-1.
EXEMPLO 905: INIBIÇÃO DE CITOCROMO P450 Os compostos da Fórmula I podem ser triados contra alvos de 10 CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) em cerca de 10 concentrações em duplicata, com uma concentração superior de cerca de 100 M. Os inibidores padrão (furafilina, sulfafenazol, tranilcipromina, quinidina, cetoconazol) podem ser usados como controles. As placas podem ser lidas com o uso de um BMG LabTechnologies PolarStar em modo de fluorescência.
15 EXEMPLO 906: INDUÇÃO DE CITOCROMO P450 Os hepatócitos humanos recentemente isolados a partir de um único doador podem ser cultivados por cerca de 48 horas antes da adição do composto da Fórmula I em três concentrações e incubados por 72 horas. Os substratos de sonda para CYP3A4 e CYP1A2 são adicionados por 30 minutos 20 e 1 hora antes do fim da incubação. Em 72 horas, as células e o meio são removidos e a extensão de metabolismo de cada substrato de sonda foi quantificada por LC-MS/MS. O experimento é controlado com o uso de indutores do P450s individuais incubados em uma concentração em triplicata.
EXEMPLO 907: AGLUTINAÇÃO DE PROTEÍNA DE PLASMA 25 As soluções do composto da Fórmula I (5 m, 0,5% de concentração de DMSO final) são preparadas em tampão e 10% de plasma (v/v em tampão). Uma placa de diálise de HT com 96 cavidades é montada para que cada cavidade seja dividida em duas através de uma membrana de celulose semipermeável. A solução-tampão é adicionada a um lado da membrana e a solução de plasma ao outro lado; as incubações são, então, conduzidas a 37oC por 2 horas em triplicata. As células são subsequentemente esvaziadas, e as soluções para cada batelada de compostos são combinadas 5 em dois grupos (livre de plasma e contendo plasma)e, então, analisadas por LC-MSMS com o uso de dois conjuntos de padrões de calibração para soluções livres de plasma (6 pontos) e contento plasma (7 pontos). O valor não ligado de fração para o composto é calculado.
EXEMPLO 908: BLOQUEIO DE CANAL DE HERG 10 Os compostos da Fórmula I são avaliados quanto à habilidade de modular o efluxo rubídio a partir de células HEK-294 que expressam estavelmente os canais de potássio de hERG com o uso de metodologia de fluxo estabilizado. As células são preparadas em meio que contém RbCl, plaqueadas em placas com 96 cavidades e cultivadas de um dia para o outro 15 para formar monocamadas. O experimento de efluxo é iniciado aspirando-se o meio e lavando cada cavidade com 3 x 100 µL de tampão de pré-incubação (que contém baixo [K+]) à RT. Seguindo a aspiração final, 50 µL de composto de estoque de trabalho (2x) é adicionado a cada cavidade e incubado à RT por 10 minutos. O tampão de estímulo de 50 µL (que contém alto [K+]) é, então, 20 adicionado a cada cavidade que produz as concentrações finais de composto de teste. As placas de célula são, então, incubadas à RT por mais 10 minutos.
O sobrenadante de 80 µL a partir de cada cavidade é, então, transferido a cavidades equivalentes de uma placa com 96 cavidades e analisado por meio de espectroscopia de emissão atômica. O composto é triado como curvas de 25 IC50 em duplicata de 10 pt, n=2, a partir de uma concentração superior de 100 µM.
EXEMPLO 909: XENOENXERTO DE TUMOR IN VIVO Os animais adequados para experimentos transgênicos podem ser obtidos a partir de fontes comerciais padrão. Os grupos de camundongos nus Taconic (foram implantados subcutaneamente no flanco posterior com células de câncer de mama MDA-MB-361.1 (mutante de PI3K)). Os xenoenxertos de camundongo foram dosados diariamente por 21 dias com 5 fármaco ou veículo. Os tamanhos de tumor foram registrados duas vezes por semana ao longo do curso do estudo. Os pesos corporais do camundongo também foram registrados duas vezes por semana, e os camundongos foram observados regularmente. O volume de tumor foi medido em duas dimensões (comprimento e largura) com o uso de calibres de Ultra Cal-IV (Modelo 10 54-10-111; Fred V. Fowler Co., Inc.; Newton, MA) e analisado com o uso de Excel versão 11.2 (Microsoft Corporation; Redmond, WA). Os gráficos de inibição de tumor foram plotados com o uso de KaleidaGraph, Versão 3.6 (Synergy Software; Reading, PA). O volume do tumor foi calculado com a Fórmula: o tamanho do tumor (mm3) = (medição mais longa x medição mais 15 curta2) x 0,5.
Os pesos corporais do animal foram medidos com o uso de uma escala Adventurera Pro AV812 (Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ). Os gráficos foram gerados com o uso de KaleidaGraph, Versão 3.6. A alteração de peso em porcentagem foi calculada com o uso da Fórmula: alteração de peso 20 em porcentagem de grupo = (1-(peso inicial / novo peso)) x 100.
Os camundongos cujo volume de tumor excedeu 2000 mm3 ou cuja perda de peso corporal era > 20% de seu peso de partida foram prontamente eutanizados de acordo com guia regulamentar.
A inibição de crescimento de tumor em percentual (% de INH) ao 25 final do estudo (EOS) foi calculada com o uso da Fórmula: % de INH = 100 x (volume médio de EOS de tumores em animais que receberam veículo volume médio de EOS de tumores em animais que receberam o fármaco)/volume médio de EOS de tumores em animais que receberam veículo.
A incidência de tumor (TI) foi determinada com base no número de tumores mensuráveis remanescentes em cada grupo ao final do estudo.
Uma resposta parcial (PR) foi definida como uma redução de > 50%, porém, 5 < 100%, no volume de tumor, quando comparado ao volume de tumor de partida, observado em qualquer dia do estudo. Uma resposta completa (CR) foi definida como uma redução de 100% no volume do tumor, quando comparado ao volume do tumor inicial, observado em qualquer dia do estudo. Os dados foram analisados e valores p foram determinados com o uso do teste de 10 Dunnett com software estatístico JMP, versão 5.1.2 (SAS Institute; Cary, NC).
O volume individual dos tumores ao final do estudo e o volume médio do tumor ± valores de SEM foram calculados com o uso de software estatístico JMP, versão 5.1.2. Os dados de peso corporal foram colocados em gráfico com base na porcentagem média de alteração a partir de pesos corporais iniciais ± SEM.
15 EXEMPLO 910: ENSAIO DE INDUÇÃO DE FOSFO-AKT Em uma placa de cultura de tecido com 6 cavidades, células foram semeadas a 5 x 105 células por cavidade de um dia para o outro. As células foram tratadas com um EC80 do composto da Fórmula I. Seguindo o tratamento, as células foram lavadas uma vez com PBS frio e lisados em 20 Tampão de Célula de Extração 1X disponível junto à Biosource (Carlsbad, CA) suplementado com inibidores de protease (Roche, Mannheim, Alemanha), 1 mM de PMSF, e Coquetéis de Inibidor de Fosfatase 1 e 2 disponíveis junto à Sigma (St. Louis, MO). A determinação de concentração de proteína foi realizada com o uso do Kit de Ensaio de Proteína de BCA da Pierce (Rockford, 25 IL). Os níveis de pAkt (Ser473) e de Akt total foram avaliados com o uso de kits de microesfera disponíveis junto à Biosource (Carlsbad, CA) e com o uso de sistema Luminex Bio-Plex (Bio-Rad, Hercules, CA).
As expressões “compreende”, “que compreende”, “incluem”, “que inclui” e “inclui”, quando usadas nesse relatório descritivo e nas reivindicações a seguir, são destinadas a especificar a presença de características, números inteiros, componentes ou etapas declarados, porém, não eliminam a presença ou adição de um ou mais dentre outras características, números inteiros,
5 componentes, etapas ou grupos dos mesmos.
Claims (1)
- Reivindicações1. COMPOSTOS DA FÓRMULA I: Z2-Z: 0"> É'"Z'"J" ( B ) estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros e sais 5 farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: Z'éCR'ouN; D Z'éCR'ouN; Z3éCR'ouN: Z'éCR'ouN; 10 B é um anel de pirazolila ou imidazolila fundido ao anel de benzoxepina e selecionado a partir das estruturas: >^ (a), 66 (b), \ ",' (â -r "<"0 (d), N-N N" N N6 \ \A A A A ^N,1)N(e), 0 A RÍ R2, R3 e R' são independentemente selecionados a partir de 15 H, F, Cl, Br, I, -CN, -COR'°, -CO,R'°, -C(=O)N(R'°)OR", -C(=NR'°)NR'°R", -C(=O)NR'°R", -NO,, -NR'°R", -NR"C(=O)R'°, -NR"C(=O)OR", -NR"C(=O)NR'°R", -NR"C(=O)(alquileno C1-C12)NR'0R", -NR"(alquileno C1-C12)NR'0R1', _NR"(alquileno C1-C12)OR'0, -NR"(alquileno C1-C12)C(=O)NR'°R", -OR'°, -S(O),R'°, -C(=O)NR'°(alquileno 20 'C1-C12)NR'°R", -C(=O)NR'°(alquileno C1-C12)NR'°C(=O)OR", -C(=O)NR'°(alquileno C1-C12)NR'°C(=O)R", -C(=O)NR'°(alquileno C1-C12)R'0, alquila C1-C12, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbocic|j|a C3-C12,heterociclila C2-C20, arila C6-C20, heteroarila C1-C2q, -(carbociclila CyC12)-(a|qui|a C1-C12), -(heterociclila C2-C20)-(a|quila C1-C12), -(arila C6-C20)-(a|qui|a C1-C12), -(heteroarila C1-C20)-(a|qui|a C1-C12), -(alquileno Cj-C12)-(carbocic|i|a C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterocic|i|a C2-C20), -(alquileno5 C1-C12)-(heterocicli|a C2-C20)-(heterocic|i|a C2-C20), -(alquileno CrC12)-(heterociclj|a C2-C2Q)-(carbocic|i|a C3-C12), -(alquileno Cj-C12)-(heterocic|ila C2-C20)-C(=O)-(heterocic|i|a C2-C20), -(alquileno Cj-C12)-(heteroari|a C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterocic|ila C2-C20)-(a|qui|a Cj-0 C12), -(alquileno C1-C12)-(ari|a C6-C20)-(a|qui|a C1-C12), -(alquileno Cj-1O C12)-(heteroari|a C1-C20)-(a|qui|a C1-C12), -(alquileno C1-C12)-C(=O)-(heterocic[i|a C2-C20), -(alquileno C1-C12)C(=O)OR10, -(alquilenoC1-C12)-NR'0R1', -(alquileno C1-C12)NR"C(=O)R'0, -(alquileno C1-C12)OR'0,-(alquileno C1-C12) NR'° (alquileno Cj C12) (heteroarila C1-C20), (alquilenoC1-C12)-NR10-(a|qui|eno C1-C12)-(heterocic|i|a C1-C20), (alquileno Cj-15 C12)-NR'0-(a|qui|eno C1-C12) NHC(=O) (heteroarila C1-C20), -(alquileno CjC12)-(heterocic|i|a C2-C20) NR10R11, e (alquileno C1-C12) (heterociclila C2C20)-(a|qui|a C1-C12)-NR10R11,6 em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, carbociclila,heterociclila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais20 grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, R'°, _SR'0,-S(O),R'°, -S(O)2NR'0R", -NR'0R", _NR'2C(O)R'°, -CO,R'°, -C(O)R'0,-CONR'"R", oxo, e -OR'°;A é selecionado a partir de -C(=O)NR'R', -NR'R', heterociclilaC2-C20 e heteroarila C1-C20, em que heterociclila e heteroarila são25 opcionalmente substituídas por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, l, -CN, -COR'°, -CO,R'0,-C(=O)N(R'°)OR", -C(=NR'°)NR'°R", -C(=O)NR'°R", -NO,, -NR'°R",-NR"C(=O)R'°, -NR"C(=O)OR", -NR"C(=O)NR'°R", -NR"C(=O)(alquilenoC1-C12)NR'°R", -NR"(alquileno C1-C12)NR'°R", -NR"(alquileno C1-C12)OR'°,-NR"(alquileno C1-C12)C(=O)NR'0R", -OR'°, -S(O),R'°,C(=O)NR'°(alquileno C1-C12)NR'0R'1, C(=O)NR'°(alquileno C,-C12)NR'°C(=O)OR", -C(=O)NR'°(alquileno C1-C12)NR'0C(=O)R",5 C(=O)NR'0(a|qui|eno Cj C12)R1°, alquila C1 C12, alquenila C2 C8, alquinila C2-C8, carbociclila C3-C12, heterociclila C2-C20, arila C6-C20, heteroarila C1-C20,-(carbociclila C3-C12)-(a|qui|a C1-C12), -(heterociclila C2-C20)-(a|qui|a C1-C12),-(arila C6-C20)-(a|quila C1-C12), -(heteroarila C1-C20)-(a|qui|a C1-C12), D -(alquileno C1-C12)-(carbocic|i|a C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterocic|i|a C2-10 C20), -(alquileno C1-C12)-(heterocic|i|a C2-C20)-(heterocic|i|a C2-C20),-(alquileno C1-C12)-(heterocic|i|a C2-C20)-(carbocic|i|a C3-C12), -(alquileno Cj-C12)-(heterocic|i|a C2-C20)-C(=O)-(heterocic|i|a C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(heteroari|a C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterocicli|a C2-C20)-(a|qui|a C1-C12), -(alquileno C,-C12)-(ari|a C6-C20)-(a|qui|a C1-C12), -(alquileno Cj-15 C12)-(heteroari|a C1-C20)-(a|qui|a C1-C12), -(alquileno Cj-C12)-C(=O)-(heterocic|i|a C2-C20), -(alquileno C1-C12)C(=O)OR'°, -(alquilenoC1-C12) NR'°R", (alquileno Cj C12)NR"C(=O)R'°, (alquileno C1-C12)OR'0, -Ó (C1-C12 a|qui|eno)-NR'0-(aIqui|eno C1-C12)-(heteroari|a C1-C20), -(alquileno Cj-C12)-NR10-(a|qui|eno C1-C12)-(heterocic|i|a C1-C20), -(alquileno C1-20 C12)-NR'°-(a|qui|eno C1-C12)-NHC(=O)-( heteroarila C1-C20), -(alquileno Cj-C12) (heterociclila C2-C20)-NR10R11, e -(alquileno C1-C12)-( heterociclilaC2-C20) (alquila C1-C12)-NR'0R",em que alquila, alquenila, alquinila, alquileno, carbociclila,heterociclila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais25 grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, 1, R'°, _SR'0,-s(okR'°, -NR'°R", -NR"C(O)R'°, -CO,R'°, -C(O)R'°, -CONR'°R", e-OR'°;R' é selecionado a partir de H, e alquila C1-C12, opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir deF, CI, Br, I, -CN, -CO,H, -CONH,, -CONHCH,, -NH,, -NO2, -N(CH3)2,-NHCOCH,, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH,, -OCH,CH3, -S(O)2NH2, e-S(O)2CH3;5 R6 é selecionado a partir de alquila C1-C12, carbociclila C3-C12, heterociclila C2-C20, heteroarila C1-C20, e arila C6-C20, cada um opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF,,, -CO2H, -C(O)CH3, -NH2, 0 -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH,, -NHS(O)2CH3, -OH, oxo, -OCH,, -OCH,CH3,10 -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -C(=O)NR'°(alquileno C1-C12)NR'0R'1, fenila, piridinÍIa, tetrahidro-furan-2-ila, 2,3-diidro-benzofuran-2-ila, 1-isopropil-pirroHdin-3-ilmetila, morfolin-4-ila, piperidin-l-ila, piperazinila, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3- ona, pirrolidin-1-ila, tiomorfolin-4-ila, S-dioxotiomorfolin-4-ila, -C=CR'3, _ CH=CHR", e -C(=O)NR'°R"; ou15 R5 e R6, junto ao átomo de nitrogênio ao qual são fixados, formam heterociclila C2-C20 ou heteroarila C1-C20, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, CH3, C(CH3)3, -CH2OH,0 -CH2CH2OH, -CH2C6H5, piridin-2-ila, 6-metil-piridin-2-ila, piridin-4-ila, piridin-3- ila, pjrimidjn-2-j|a, pirazin-2-ila, tetrahidrofuran-carbonila, 2-metoxi-fenila,20 benzoila, ciclopropilmetila, (tetrahidrofuran-2-il)metila, 2,6-dimetiPmorfolin-4-ila, 4-metil-piperazina-carbonila, pirrolidina-1-carbonila, ciclopropanocarbonila, 2,4-difluoro-fenila, piridin-2-ilmetila, morfolin-4-ila, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, - CONHCH,, -CON(CH3)2, -COCFm -COCH,, -COCH(CH3)2, -NO,, NHCH,,-N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHCOCH,, -NCH,COCH,, -NHS(O)2CH3, -OH,25 -OCH3, -OCH,CH,, -CH2OCH,, -CH,CH,OCH,, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2 e -S(O)2CH3: R'0, R11 e R12 são independentemente selecionados a partir de H,alquila C1-C12, -(alquileno C1-C12)-(heterocicji|a C2-C20), -(alquileno C1-C12)" (arila C6-C20), -(alquileno C1-C12)-(carbocic|i!a C3-C12), alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbocicliia C3-C12, heterociclila C2-C20, arila C6-C20, e heteroarila C1-C20, sendo que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais grupos 5 independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -CH2OH, -CH,OCH,, -CH,CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, - CH2CH(CH3)OH, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, - CH2C6H5, -CN, -CF,,, -CO2H, -C(O)CH3, -C(O)CH(OH)CH3, -CO,CH3, -CONH,, - D CONHCH,, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH,, -NH,, -NO,, -N(CH3)2, - 10 N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NHCOCH,, -NHS(O)2CH3, =0 (OXO), -OH, -OCH,, -OCH,CH,, -OCH2CH2OH, -OP(O)(OH)2, -SCH,,, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2NHCH,, -CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, pirrolidin-1-ila, 2-oxopjrro|idin-1-i|a, ciclopropila, ciclopentila, oxetanila, 4-metilpiperazin-1-ila, e 4-morfolinila; ou 15 R10 e R11, quando fixados a um átomo de nitrogênio, junto aos átomos de nitrogênio ao qual são fixados, formam um anel de heterociclila C2- C20 ou heteroarila C1-C20, sendo que cada um é opcionalmente substituído por 0 um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH,C6H,, -CN, -CF,, -CO,H, -CONH,, -CONHCH,, -NO,, 20 -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, oxo, -OCHm -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF,, -CH2CH2OH e -C(CH3)2OH; e R" é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CF3, -CH2N(CFl3)2, -CH2OH, -CO2H, -CONH,, -CON(CH3)2, -NO2, e -S(O)2CH3.25 2. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1, em que Z'éCR';Z'éCR';Z'éCR'eZ'éCR'.3. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que B é uma estrutura da Fórmula (a), (b), (d) ou (e).b 0 64. COMPOSTOS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que A é -C(=O)NR'R6, em que R' é CH3 e R' é fenila substituída por um ou mais F ou um grupo da Fórmula (jj), (iii), (iv), (v) ou (vi): À,,!,(ii)7 A,jn,,, ,iii,, A,jn ,,v,, 0' 5. Q"!""" '?"1' '"" COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 4, em que Z' é CR'; Z' é CR'; Z' é CR3 e Z' é CR'; B é uma estrutura da Fórmula (a) ou (d) e A é um grupo de Fórmula (ii) ou (vi).6. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1 da 10 Fórmula lh ou li R' R' R' , \ O> R' , \ 0~) r'A>^,A R'A>^y-N, M À, :J M g ~ jj 0 a \ lh À li em que R1, R2, R3, e R4 e A são conforme definido na reivindicação 1.7. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 6, da 15 Fórmula lh, em que R' é hidrogênio, R' é hidrogênio, Br, -C(O)NH2 ou 1-(2- metanosulfoniMetil)-azetidin-3-ila, R3 é hidrogênio ou piperidin-4-ila, R4 é hidrogênio e A é 2-[2-(2,4-dif|uoro-feni])-2H-[1,2,4]triazo|-3-i|a ou 2-clorofenil)- 2H-[1,2,4]triazol-3-ila ou da Fórmula li, em que R' é hidrogênio; R2 é hidrogênio, F ou um grupo da FórmulaHO '""'":'"J '°~,,": '7NÀ;Á": '"í!t:A '°~CU , Ch3 V ¶ } 7 o "Ã7n& ,, '°1Áa . f R' é hidrogênio ou -C(O)NH2: R' é hidrogênio e A é 1-isopropil- 1H-[1,2,4]triazok5-ila, 1-isopropiM3-metil-1H-[1,2,4]triazol-5-ila, 1-isopropil-3- 5 amino-l H-[1,2,4]triazol-5-ila ou 1-(2-clorofenil-1 H-[1,2,4]triazol-5-ila.8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPOSTA POR UM 0 COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e um carreador farmaceuticamente aceitável, antiaderente, diluente ou excipiente, que compreende opcionalmente, ainda, um agente terapêutico 10 adicional selecionado a partir de um agente quimioterapêutico, um agente anti- inflarnatório, um agente imunomodulatório, um fator neurotrópico, um agente para tratar doença cardiovascular, um agente para tratar câncer de fígado, um agente antiviral, um agente para tratar distúrbios sangulneos, um agente para tratar diabetes e um agente para tratar distúrbios da imunodeficiência.15 9. MÉTODO DE TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM 0 MAMÍFERO que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.10. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer 20 uma das reivindicações 1 a 7, para tratar câncer.11. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, na fabricação de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de câncer.12. COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para uso no tratamento profilático ou terapêutico de câncer.13. KIT PARA TRATAR UMA CONDIÇÃO MEDIADA POR 5 PI3K que compreende (a) uma primeira composição farmacêutica que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6: e (b) instruções de uso.14. INVENÇÃO, conforme descrito anteriormente no presente 0 documento.0
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