ES2444779T3 - Compuestos de benzoxazepina inhibidores de la PI3K y su utilización en el tratamiento de cáncer - Google Patents

Compuestos de benzoxazepina inhibidores de la PI3K y su utilización en el tratamiento de cáncer Download PDF

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Robert Heald
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Alan G. Olivero
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Steven Staben
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Abstract

Compuestos de la fórmula I: estereoisómeros, isómeros g 5 eométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en laque: Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; B es un anillo pirazolilo, imidazolilo o triazolilo fusionado con el anillo de la benzoxazepina y elegido entre lasestructuras:**Fórmula**

Description

Compuestos de benzoxazepina inhibidores de la PI3K y su utilización en el tratamiento de cáncer
5 La invención se refiere en general a compuestos con actividad anticancerosa y más específicamente a compuestos que inhiben la actividad de la quinasa PI3. La invención se refiere también a métodos para utilizar los compuestos en el diagnóstico o tratamiento de células de mamíferos “in vitro”, “in situ” o de estados patológicos asociados.
Se hace referencia a los documentos siguientes: Meng et al., “Synthesis”, vol. 11, 2007, páginas 1629-1634, Wang
10 et al., “Synthetic Communications”, 32(9), 2002, páginas 1327-1335; Database Registry, accesion nº 464201-67-0; Meier et al., “Helvetica Chimica Acta”, 69(4), 1986, páginas 927-940; Meier et al, “Helvetica Chimica Acta”, 68(5), 1985, 1283-1300.
La presente invención proporciona compuestos de benzoxazepina y composiciones farmacéuticas de los mismos,
15 que son potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades, estados patológicos y/o trastornos modulados por las quinasas PI3.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I:
20 Incluyendo estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; y B es un anillo pirazolilo, imidazolilo fusionado con el anillo de la benzoxazepina. Los diversos sustituyentes son como aquí se ha definido.
25 Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I:
estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
que:
30 Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; B es un anillo pirazolilo, imidazolilo fusionado con el anillo de la benzoxazepina y elegido entre las estructuras:
N
N
(a),
(b), N (c),
(d),
N
NN NN AAAA
(e),
A
R1, R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre H, F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(alquileno C1-C12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)OR10, -NR12(alquileno C1-C12)C(=O)NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)R10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20,
5 heteroarilo C1-C20, -(carbociclilo C3-C12)-(alquilo C1-C12), -(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(arilo C6-C20)(alquilo C1-C12), -(heteroarilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C2-C20)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)(heterociclilo C2-C20)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-C(=O)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)
10 (arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(hetero-arilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-C(=O)(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)C(=O)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10R11, -(alquileno C1-C12)NR12C(=O)R10, -(alquileno C1-C12)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-NHC(=O)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)
15 (hetero-ciclilo C2-C20)-NR10R11 y -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12)-NR10R11, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R11, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11, oxo y -OR10; A se elige entre -C(=O)NR5R6, -NR5R6, heterociclilo C2-C20 y heteroarilo C1-C20, dichos arilo, heterociclilo y
20 heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(alquileno C1-C12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)-NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)OR10, -NR12(alquileno C1-C12)-C(=O)NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)-NR10R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)R11,
25 -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)R10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, heteroarilo C1-C20, -(carbociclilo C3-C12)-(alquilo C1-C12), -(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12), -(heteroarilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C2-C20)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-C(=O)-(heterociclilo C2
30 C20), -(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(hetero-arilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)C(=O)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)C(=O)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10R11, -(alquileno C1-C12)NR12C(=O)R10, -(alquileno C1-C12)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-NHC(=O)
35 (heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C2-C20)-NR10R11 y -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)(alquilo C1-C12)-NR10R11, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11 y -OR10;
40 R5 se elige entre H y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2 y -S(O)2CH3; R6 se elige entre alquilo C1-C12, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, heteroarilo C1-C20 y arilo C6-C20, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH,
45 -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)CH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10R11, fenilo, piridinilo, tetra-hidro-furan-2-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-2-ilo, 1-isopropil-pirrolidin-3-ilmetilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, -C�CR13, -CH=CHR13 y -C(=O)NR10R11;
50 o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos entre F, Cl, Br, I, CH3, C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C6H5, piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidro-furanocarbonilo, 2-metoxi-fenilo, benzoílo, ciclopropilmetilo, (tetra-furan-2-il)metilo, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, 4-metilpiperazina-carbonilo, pirrolidina-1-carbonilo, ciclopropanocarbonilo, 2,4-difluor-fenilo, piridin-2-ilmetilo, morfolin-4-ilo,
55 -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -COCF3, -COCH3, -COCH(CH3)2,-NO2, NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2 y -S(O)2CH3; R10, R11 y R12 se eligen con independencia entre H, alquilo C1-C12, -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20), (alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo
60 C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20 y heteroarilo C1-C20, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno
o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3,
-
CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)CH3, -C(O)CH(OH)CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, =O (oxo), -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OP(O)(OH)2, -SCH3, -S(O)2CH3,
5 -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, pirrolidin-1-ilo, 2oxopirrolidin-1-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, oxetanilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y 4-morfolinilo;
o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3,
10 -NHS(O)2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2OH y -C(CH3)2OH; y R13 se elige entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CF3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2 y -S(O)2CH3.
15 Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I:
estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
20 Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; B es un anillo pirazolilo, imidazolilo fusionado con el anillo de la benzoxazepina y elegido entre las estructuras:
N
N
(a),
(b), N (c),
(d),
N
NN NN AAAA
(e),
A
R1, R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre H, F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11,
C(=NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11,
30 NR12C(=O)(alquileno C1-C12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)OR10, -NR12(alquileno C1-C12)C(=O)NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)R10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, heteroarilo C1-C20, (carbociclilo C3-C12)-(alquilo C1-C12), -(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12),
35 (heteroarilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C2-C20)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-C(=O)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20)(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(hetero-arilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-C(=O)-(heterociclilo C2
40 C20), -(alquileno C1-C12)C(=O)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10R11, -(alquileno C1-C12)NR12C(=O)R10, -(alquileno C1-C12)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-NHC(=O)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C2-C20)-NR10R11 y (alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12)-NR10R11, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, S(O)2NR10R11, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11, oxo y -OR10; A se elige entre -C(=O)NR5R6, -NR5R6, heterociclilo C2-C20 y heteroarilo C1-C20, dichos arilo, heterociclilo y
5 heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, - CN, -COR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(alquileno C1-C12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)-NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)OR10, -NR12(alquileno C1-C12)-C(=O)NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)-NR10R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)OR11, -C(=O)-NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)R11,
10 -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)R10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, heteroarilo C1-C20, -(carbociclilo C3-C12)-(alquilo C1-C12), -(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12), -(heteroarilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C2-C20)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-C(=O)-(heterociclilo C2
15 C20), -(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(hetero-arilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)C(=O)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)C(=O)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10R11, -(alquileno C1-C12)NR12C(=O)R10, -(alquileno C1-C12)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), (alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)
20 NHC(=O)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C2-C20)-NR10R11 y -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12)-NR10R11, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11 y -OR10; R5 se elige entre H y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia
25 entre F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2 y -S(O)2CH3; R6 se elige entre alquilo C1-C12, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, heteroarilo C1-C20 y arilo C6-C20, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)CH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS-(O)2CH3, -OH, oxo, -OCH3,
30 -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10R11, fenilo, piridinilo, tetra-hidro-furan-2-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-2-ilo, 1-isopropil-pirrolidin-3-ilmetilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, -C CR13, -CH=CHR13 y -C(=O)NR10R11;
o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20
35 opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos entre F, Cl, Br, I, CH3, C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C6H5, piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidro-furanocarbonilo, 2-metoxi-fenilo, benzoílo, ciclopropilmetilo, (tetra-furan-2-il)metilo, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, 4-metilpiperazina-carbonilo, pirrolidina-1-carbonilo, ciclopropanocarbonilo, 2,4-difluor-fenilo, piridin-2-ilmetilo, morfolin-4-ilo, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -COCF3, -COCH3, -COCH(CH3)2,-NO2, NHCH3, -N(CH3)2,
40 -N(CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2 y -S(O)2CH3; R10, R11 y R12 se eligen con independencia entre H, alquilo C1-C12, -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20 y heteroarilo C1-C20, cada uno de ellos está opcionalmente
45 sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)CH3, -C(O)CH(OH)CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3,
50 -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, =O (oxo), -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OP(O)(OH)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, pirrolidin-1-ilo, 2oxopirrolidin-1-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, oxetanilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y 4-morfolinilo;
o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl,
55 Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2OH y -C(CH3)2OH; y R13 se elige entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CF3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2 y -S(O)2CH3.
60 Ahora se hará referencia en detalle a ciertas formas de ejecución de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. La invención se describirá en combinación con las formas de ejecución enumeradas, pero se da por supuesto que estas no están diseñadas para limitar la invención a dichas formas de ejecución. Al contrario, se pretende que la invención abarque todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de la presente invención que se define en las reivindicaciones. Los expertos reconocerán que hay muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos, que podrían utilizarse para la puesta en práctica de la presente invención. La presente invención está limitada en modo alguno a
5 los métodos y materiales descritos. En el caso de que una o más de las citas de la bibliografía técnica, patentes y materiales similares incorporados difieran de o estén en contradicción con esta solicitud, incluidos pero sin limitarse a ellos los términos definidos, el uso de los términos, las técnicas descritas o similares, entonces esta solicitud prevalece.
10 El término “alquilo” se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo monovalente saturado, de cadena lineal o ramificada, de uno a doce átomos de carbono (C1-C12), dicho resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más sustituyentes descritos a continuación. En otra forma de ejecución, un resto alquilo tiene de uno a ocho átomos de carbono (C1-C8) o de uno a seis átomos de carbono (C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo,
15 -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH-(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH-(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo
20 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH-(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-di-metil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-heptilo, 1-octilo y similares.
25 El término “alquileno” se emplea aquí para indicar un resto hidrocarburo divalente saturado, de cadena lineal o ramificada, de uno a doce átomos de carbono (C1-C12), dicho resto alquileno puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más sustituyentes descritos a continuación. En otra forma de ejecución, un resto alquileno tiene de uno a ocho átomos de carbono (C1-C8) o de uno a seis átomos de carbono (C1-C6). Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a: metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) y
30 similares.
El término “alquenilo” indica un resto hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada, de uno a ocho átomos de carbono (C2-C8) con por lo menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp2 carbono-carbono, dicho resto alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más sustituyentes aquí descritos
35 y incluye a los restos que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o como alternativa, orientaciones “E” y “Z”. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etilenilo o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y similares.
El término “alquenileno” indica un resto hidrocarburo divalente, de cadena lineal o ramificada, de dos a ocho átomos de carbono (C2-C8), con por lo menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp2 carbono-carbono, dicho
40 resto alquenilo puede estar opcionalmente sustituido e incluye restos que tienen orientaciones “cis” y “trans”, o como alternativa, orientaciones “E” y “Z”. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etilenileno o vinileno (-CH=CH-), alilo (-CH2CH=CH-) y similares.
El término “alquinilo” indica un resto hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, de dos a ocho átomos de carbono
45 (C2-C8) con por lo menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp carbono-carbono, dicho resto alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con independencia por uno o más sustituyentes aquí descritos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etinilo (-C CH), propinilo (propargilo, -CH2C CH) y similares.
El término “alquinileno” indica un resto hidrocarburo divalente lineal o ramificado, de dos a ocho átomos de carbono
50 (C2-C8) con por lo menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp carbono-carbono, dicho resto alquinilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etinileno (-C C-), propinileno (propargileno, -CH2C C-) y similares.
Los términos “carbociclo”, “carbociclilo”, “anillo carbocíclico” y “cicloalquilo” indican un anillo no aromático
55 monovalente, insaturado o parcialmente insaturado, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono (C3-C12), por ejemplo un anillo monocíclico de 7 a 12 átomos de carbono o un anillo bicíclico. Los carbociclos bicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos de carbono pueden estar dispuestos, por ejemplo, en forma de sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] y los carbociclos bicíclicos que tienen 9 ó 10 átomos de carbono pueden estar dispuestos en forma de sistema biciclo [5,6] o [6,6], o en forma de sistema de tipo puente como el biciclo[2.2.1]-heptano, biciclo[2.2.2]octano y
60 biciclo[3.2.2]nonano. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclo-pent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1ciclohex-2-enilo, 1-ciclo-hex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares.
“Arilo” significa un resto hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono (C6-C20) resultante de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema cíclico aromático original. Algunos grupos arilo se representan en las estructuras ejemplares como “Ar”. Arilo incluye a los restos bicíclicos que contienen un anillo aromático fusionado con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un anillo carbocíclico
5 aromático. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a: restos derivados del benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenilo, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. Los grupos arilo están opcionalmente sustituidos con independencia por uno o más sustituyentes aquí descritos.
“Arileno” significa un resto hidrocarburo aromático divalente de 6-20 átomos de carbono (C6-C20) resultante de la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono de un sistema cíclico aromático original. Algunos grupos arileno se representan en las estructuras ejemplares como “Ar”. El arileno incluye a los restos bicíclicos que contienen un anillo aromático fusionado con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un anillo carbocíclico aromático. Los grupos arileno típicos incluyen, pero no se limitan a: restos derivados del benceno (fenileno), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenileno, indenileno, indanileno, 1,2-dihidronaftaleno,
15 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. Los grupos arileno están opcionalmente sustituidos.
Los términos “heterociclo”, “heterociclilo” y “anillo heterocíclico” se emplean aquí de modo indistinto e indican un resto carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que tiene uno o más dobles y/o triples enlaces en el anillo), de 3 a unos 30 átomos en el anillo, en el que por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo elegido entre nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, los demás átomos del anillo son C, en el que uno o más átomos del anillo están opcionalmente sustituidos con independencia por uno o más sustituyentes descritos a continuación. Un heterociclo puede ser un monociclo que tenga de 3 a 7 eslabones (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre N, O, P y S) o un biciclo que tenga de 7 a 10 eslabones (de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos elegidos entre N, O, P y S), por ejemplo: un sistema bicíclico [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6]. Los 25 heterociclos se han descrito en Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), en particular en los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, Nueva York, de 1950 a la actualidad), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. 82, 5566, 1960. El “heterociclilo” incluye también a los restos heterociclo fusionados con un anillo saturado o parcialmente insaturado o un anillo carbocíclico aromático o un anillo heterocíclico. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, azocan-1-ilo, azetidin-1-ilo, octahidropirido[1,2-a]pirazin-2-ilo, [1,4]diazepan-1-ilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo,
35 tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo y N-piridil-ureas. Los restos espiro están incluidos también dentro del alcance de esta definición. Los ejemplos de grupos heterocíclicos, en los que 2 átomos del anillo se han sustituido por restos oxo (=O) son el pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los restos heterociclo presentes están opcionalmente sustituidos con independencia por uno o más sustituyentes aquí descritos.
El término “heteroarilo” indica un resto aromático monovalente, cuyos anillos tienen 5, 6 ó 7 eslabones e incluye los sistemas de anillos fusionados (de los cuales por lo menos uno es aromático) de 5-20 átomos, que contienen uno o
45 más heteroátomos elegidos con independencia entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son el piridinilo (incluido, por ejemplo, el 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluido, por ejemplo, el 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos heteroarilo están opcionalmente sustituidos con independencia por uno o más sustituyentes aquí descritos.
Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden estar unidos a través de un carbono (unión por carbono) o a través de
55 un nitrógeno (unión por nitrógeno), si tal unión es posible. A guisa de ejemplo y sin limitación, los heterociclos o heteroarilo unidos a través de un carbono están unidos por la posición 2, 3, 4, 5 ó 6 de una piridina, por la posición 3, 4, 5 ó 6 de una piridazina, por la posición 2, 4, 5 ó 6 de una pirimidina, por la posición 2, 3, 5 ó 6 de una pirazina, por la posición 2, 3, 4 ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, por la posición 2, 4 ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, por la posición 3, 4 ó 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, por la posición 2 ó 3 de una aziridina, por la posición 2, 3 ó 4 de una azetidina, por la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8 de una quinolina o por la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 ú 8 de una isoquinolina.
A título de ejemplo y no de limitación, los heterociclos o heteroarilos unidos a través de un nitrógeno están unidos por la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 265 imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H
indazol, por la posición 2 de un isoindol o isoindolina, por la posición 4 de una morfolina y por la posición 9 de un carbazol o �-carbolina.
Los términos “tratar” y “tratamiento” indican tanto el tratamiento terapéutico como las medidas profilácticas o
5 preventivas, en las que se pretende prevenir o frenar (reducir) el cambio o trastorno fisiológico no deseado, por ejemplo el desarrollo o la propagación del cáncer. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a: alivio de los síntomas, disminución del grado de la enfermedad, estado patológico estabilizado (es decir, que no empeora), dilación o freno del progreso de la enfermedad, mejora y paliación del estado patológico o remisión (total o parcial), tanto detectable como indetectable. “Tratamiento” puede indicar también la prolongación de la supervivencia, si se compara con la supervivencia esperada de un sujeto que no reciba tratamiento. Las personas que necesitan tratamiento incluyen a aquellas que ya han contraído el estado patológico o trastorno y aquellas, en las que se intenta prevenir la aparición del estado patológico o trastorno.
15 La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” indica una cantidad de un compuesto de la presente invención que
(i) trata o previene la enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, estado patológico o trastorno concretos, aquí descritos. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del medicamento puede reducir el número de las células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, reducir en alguna medida y con preferencia detener) la infiltración de las células cancerosas en los órganos periféricos; inhibir (es decir, reducir en alguna medida y con preferencia detener) la metástasis tumoral; inhibir, en cierta medida, el crecimiento tumoral; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Según la medida, en la que el medicamento puede prevenir el crecimiento y/o puede matar las células cancerosas existentes, dicho medicamento podrá ser citostático y/o citotóxico. Para la
25 terapia del cáncer puede medirse la eficacia, por ejemplo, evaluando el tiempo de progresión de la enfermedad (TTP) y/o determinando el grado de respuesta (RR).
El término “cáncer” indica o describe el estado fisiológico de los mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular desregulado. Un “tumor” consta de una o más células cancerosas. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a: carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma y leucemia o enfermedades linfoides malignas. Los ejemplos más concretos de dichos cánceres incluyen el cáncer de células escamosas (p.ej. el cáncer de células escamosas epiteliales), el cáncer pulmonar, incluido el cáncer pulmonar de células pequeñas, el cáncer pulmonar de células no pequeñas (“NSCLC”), el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma escamoso de pulmón, el cáncer de peritoneo, el cáncer hepatocelular, el cáncer gástrico o de estómago, incluido el cáncer gastrointestinal, el
35 cáncer de páncreas, el glioblastoma, el cáncer cervical, el cáncer de ovarios, el cáncer de hígado, el cáncer de vejiga, el hepatoma, el cáncer de mama, el cáncer de colon, el cáncer rectal, el cáncer colorrectal, el carcinoma de endometrio o uterino, el carcinoma de las glándulas salivales, el cáncer de riñón o renal, el cáncer de próstata, el cáncer de vulva, el cáncer de tiroides, el carcinoma hepático, el carcinoma anal, el carcinoma de pene, así como el cáncer de cabeza y cuello.
Un “agente quimioterapéutico” es un compuesto químico útil para el tratamiento del cáncer, con independencia del mecanismo de acción. Los grupos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas venenosas en husillo, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de topoisomerasas, anticuerpos, fotosensibilizadores e inhibidores de quinasa. Los agentes quimioterapéuticos incluyen
45 a los compuestos empleados en “terapia dirigida” y quimioterapia convencional. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: al erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluoruracilo, 5-fluor-uracilo, CAS nº 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS nº
391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), CAS nº 15663-27-1), carboplatino (CAS nº 41575-944), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabi-ciclo[4,3,0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, CAS nº 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,Ndimetiletanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) y doxorrubicina (ADRIAMICINA®), Akti-1/2, HPPD y
rapamicina.
55 Más ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: al oxaliplatino (ELOXATINA®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennio Pharm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), imatinibmesilato (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de Mek, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de
Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de la PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ
235 (inhibidor de la PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de la PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido fólico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough),
sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANO™ (sin Cremophor), formulaciones de
nanopartículas de paclitaxel de ingeniería de albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquilo, por ejemplo el busulfano, improsulfano y
5 piposulfano; aziridinas por ejemplo la benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluidas la altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (en especial la bulatacina y la bulatacinona); una camptotecina (incluido el análogo sintético topotecan); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluidos sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (en especial la criptoficina 1 y la criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluidos sus
10 análogos sintéticos, el KW-2189 y el CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas nitrogenadas, por ejemplo el clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato del óxido de la mecloretamina, melfalano, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas, por ejemplo la carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos, por ejemplo los antibióticos de enediina (p.ej., caliqueamicina, caliqueamicina
15 gamma1I, caliqueamicina-omegaI1 (Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 33, 183-186, 1994); dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, por ejemplo el clodronato; una esperamicina; así como el cromóforo neocarzinostatina y los cromóforos afines de antibióticos de la cromoproteína enediina), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2
20 pirrolino-doxorrubicina y deoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, nemorrubicina, marcelomicina, mitomicinas por ejemplo la mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabolitos, por ejemplo el metotrexato y 5-fluoruracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, por ejemplo la denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, por ejemplo la fludarabina, 6
25 mercaptopurina, tiamipurina, tioguanina; análogos de pirimidina, por ejemplo la ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, por ejemplo la calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; compuestos contra la secreción de las glándulas suprarrenales, por ejemplo la aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenantes de ácido fólico, por ejemplo el ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glucósido; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina;
30 bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; desfofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides por ejemplo la maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina;
losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; PSK® complejo de polisacárido (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2’,2”35 triclorotrietilamina; tricotecenos (en especial la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósidos (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino, por ejemplo el cisplatino y carboplatino;
vinblastina; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINA®); novantrona; teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor
40 de topoisomerasa RFS 2000; difluormetilornitina (DMFO); retinoides, por ejemplo el ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los anteriores.
Se incluyen también en la definición de “agente quimioterapéutico” los siguientes: (i) agentes anti-hormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción hormonal en los tumores, por ejemplo los anti-estrógenos y los modulares 45 de receptores selectivos de estrógenos (SERMs), incluido por ejemplo el tamoxifeno (incluido el NOLVADEX®;
citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de aromatasas, que inhiben las enzimas aromatasas, que regulan la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, por ejemplo los 4(5)-imidazoles,
aminoglutetimida, MEGASA® (acetato de megestrol), AROMASINA® (exemestano; Pfizer), formestania, fadrozol,
50 RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDAX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-andrógenos, por ejemplo la flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; también la troxacitabina (un análogo de 1,3-dioxolano-nucleósido-citosina); (iv) inhibidores de proteina-quinasas, por ejemplo los inhibidores de la MEK (WO 2007/044515); (v) inhibidores de lípido-quinasas; (vi) oligonucleótidos antisentido, en especial los que inhiben la expresión de genes en mecanismos de señalización que intervienen en la proliferación celular aberrante, por
55 ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, por ejemplo el oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas, por ejemplo los inhibidores de la expresión del VEGF (p.ej., ANGIOZIMA®) y los inhibidores de la expresión del HER2; (viii) las vacunas, por ejemplo las vacunas de terapia genética, por ejemplo, ALOVECTINA®, LEUVECTINA® y VAXID®; PROLEUKINA® rIL-2; los inhibidores de la topoisomerasa 1, por ejemplo el LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH;
(ix) agentes antiangiogénicos, por ejemplo el bevacizumab (AVASTINA®, Genentech); y las sales, ácidos y 60 derivados farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los anteriores.
Se incluyen también en la definición de “agente quimioterapéutico” los anticuerpos terapéuticos, por ejemplo el alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTINA®, Genentech); cetuximab (ERBITUX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biógeno Idec), pertuzumab (OMNITARG™, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia) y el conjugado de fármaco
5 anticuerpo, gemtuzumab-ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación con los inhibidores de la PI3K de la invención incluyen: al alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab-mertansina, cantuzumab-mertansina, cedelizumab, 10 certolizumab-pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab-ozogamicina, inotuzumab-ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab,
15 sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab-tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleuquina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
Un “metabolito” es un producto generado por el metabolismo del cuerpo a partir de un compuesto especificado o de una sal del mismo. Los metabolitos de un compuesto pueden identificarse aplicando métodos rutinarios, ya 20 conocidas en la técnica y sus actividades pueden determinarse realizando ensayos como los aquí descritos. Tales productos pueden ser por ejemplo el resultado de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, descomposición enzimática y similares, del compuesto administrado. Por consiguiente, la invención incluye a los metabolitos de compuestos de la invención, incluidos los compuestos generados por un proceso que consiste en poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero
25 durante un período de tiempo suficiente para formar un producto metabólico del mismo.
El término “prospecto” se emplea para indicar las instrucciones que habitualmente se incluyen en los paquetes comerciales de productos terapéuticos, que contienen información acerca de las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o avisos relativos al uso de tales productos terapéuticos.
30 El término “quiral” indica moléculas que tienen la propiedad de no ser superimponibles de su correspondiente imagen en el espejo, mientras que el término “aquiral” indica moléculas que son superimponibles sobre sus correspondientes imágenes en el espejo.
35 El término “estereoisómeros” indica compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren en lo referente a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
“Diastereómero” indica un estereoisómero que tiene dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son las imágenes en el espejo una de otra. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, p.ej. puntos de fusión, 40 puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse
por procedimientos analíticos de alta resolución, por ejemplo la electroforesis y la cromatografía.
“Enantiómeros” indica dos estereoisómeros de un compuesto que son las imágenes no superimponibles en el espejo una de otra. 45 Las definiciones y convenciones estereoquímicas que aquí se emplean son acordes en general con el manual de
S.P. Parker, coord., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, McGraw-Hill Book Company, Nueva York, 1984; y Eliel, E. y Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y existir, por tanto, en diferentes formas 50 estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluidos, pero sin limitarse a ellos, los diastereómeros, enantiómeros y atropoisómeros, así como las mezclas de los mismos, como son las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada. Cuando se describe un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se emplean para indicar la configuración 55 absoluta de la molécula alrededor de su o sus centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar la rotación del plano de la luz polarizada causada por el compuesto, significando (-) o l que el compuesto es levógiro. Un compuesto que lleva el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química determinada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes en el espejo uno de otro. Un estereoisómero específico puede designarse también como enantiómero y una mezcla de tales isómeros se suele denominar mezcla
60 enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, que puede aparecer cuando una reacción o proceso químico se ha realizado de forma no estereoselectiva o no estereoespecífica. Los términos “mezcla racémica” y “racemato” indican una mezcla equimolar de dos compuestos enantioméricos, desprovista de actividad óptica.
El término “tautómero” o “forma tautomérica” indica isómeros estructurales de diferentes energía, que son interconvertibles traspasando una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros protónicos (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen las interconversiones realizadas por migración de un protón, por ejemplo las isomerizaciones ceto-enólicas e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen las
5 interconversiones realizadas por reorganización de algunos de los electrones del enlace.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se emplea aquí para indicar las sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Los ejemplos de sales incluyen, pero no se limitan a las sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato “mesilato”, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1’-metileno-bis(2-hidroxi-3naftoato)). Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula, por ejemplo un ion acetato, un ion succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabilice
15 la carga del compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en los que los múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por consiguiente, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede obtenerse por cualquier método apropiado disponible en la técnica, por ejemplo por tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y similares o con un ácido orgánico, por ejemplo el ácido acético, ácido trifluoracético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido
25 salicílico, ácido piranosílico, por ejemplo un ácido glucurónico o un ácido galacturónico, un alfa-hidroxi-ácido, por ejemplo el ácido cítrico o el ácido tartárico, un aminoácido, por ejemplo el ácido aspártico o el ácido glutámico, un ácido aromático, por ejemplo el ácido benzoico o el ácido cinámico, un ácido sulfónico, por ejemplo el ácido ptoluenosulfónico o el ácido etanosulfónico o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede obtenerse por cualquier método apropiado, por ejemplo por tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, por ejemplo con una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales idóneas incluyen, pero no se limitan a: sales orgánicas derivadas de aminoácidos, por ejemplo de glicina y arginina, de amoníaco, de aminas primarias, secundarias y
35 terciarias y aminas cíclicas, por ejemplo la piperidina, morfolina y piperazina y las sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio o litio.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” indica que la sustancia o composición tiene que ser química y/o toxicológicamente compatible con otros ingredientes que forman parte de la formulación, y/o con el mamífero que tiene que tratarse con ella.
Un “solvato” indica la asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de disolventes que pueden formar solvatos incluyen, pero no se limitan a: agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.
45 Los términos “compuesto de esta invención”, “compuestos de la presente invención” y “compuestos de la fórmula I” incluyen a los compuestos de la fórmula I y a los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos y sales farmacéuticamente aceptable y profármacos de los mismos.
Cualquier fórmula o estructura aquí representada, incluidos los compuestos de la fórmula I, incluye también a los hidratos, solvatos y polimorfos de tales compuestos y de las mezclas de los mismos.
Cualquier fórmula o estructura aquí representadas, incluidos los compuestos de la fórmula I, representa tanto a las formas no marcadas y como a las formas de los compuestos marcadas con isótopos. Los compuestos marcados con 55 isótopos tienen las estructuras representadas en las fórmulas aquí reproducidas excepto que uno o más átomos de han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o un número atómico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la invención incluyen a los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos: el H2 (deuterio, D), H3 (tritio), C11, C13, C14, N15, F18, P31, P32, S35, Cl36 e I125. Se incorporan varios compuestos de la presente invención marcados con isótopos, por ejemplo los marcados con isótopos radiactivos, tales como H3, C13 y C14. Tales compuestos marcados con isótopos pueden ser útiles para los estudios del metabolismo, las estudios cinéticos de las reacciones, las técnicas de detección o análisis por la imagen, por ejemplo la tomografía de emisión de positrones (PET) o la tomografía computerizada de emisión de fotones individuales (SPECT), incluidos los ensayos de distribución de fármaco o en el tejido sustrato, o para el tratamiento radiactivo de los pacientes. Los compuestos terapéuticos de la 65 invención sustituidos o marcados con deuterio tienen mejores propiedades DMPK (metabolismo y farmacocinética del medicamento), referentes a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, por ejemplo el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor vida media “in vivo” o requerir una dosificación más reducida. Un compuesto marcado con F18 puede ser útil para los estudios PET o SPECT. Los compuestos de esta invención y sus profármacos marcados con isótopos pueden obtenerse en general realizado los procedimientos representados en 5 los esquemas y descritos en los ejemplos y obtenciones que siguen sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos fácilmente asequible. Además, la sustitución por isótopos más pesados, en especial por deuterio (es decir H2 o D), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, que se traducen en una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor vida media “in vivo” o requerir una dosis más reducida o se traducen en una mejora del índice terapéutico. Se da por supuesto que el deuterio se considera en
10 este contexto como sustituyente
en el compuesto de la fórmula (I). La concentración de tal isómero más pesado, concretamente del deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta invención, cualquier átomo que no se mencione específicamente como un isótopo concreto se supone que representa cualquier isótopo estable 15 de tal átomo. A menos que se diga otra cosa, si una posición se designa específicamente como “H” o “hidrógeno”, se da por supuesto que la posición tiene un hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta invención, cualquier átomo que se designe específicamente como deuterio
(D) se pretende que indique al deuterio.
20 Compuestos de benzoxazepina
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; y Z4 es CR4.
25 Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que Z1 es N; Z2 es CR2; Z3 es CR3; y Z4 es CR4.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que Z1 es CR1; Z2 es N; Z3 es CR3; y Z4 es CR4.
30 Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es N; y Z4 es CR4.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que Z1 es CR1; Z2 es 35 CR2; Z3 es CR3; y Z4 es N.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I son aquellas, en las que B es una estructura de la fórmula (a).
40 Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I son aquellas, en las que B es una estructura de la fórmula (b).
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I son aquellas, en las que B es una estructura de la fórmula (c).
45 Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I son aquellas, en las que B es una estructura de la fórmula (d).
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I son aquellas, en las que B es una estructura 50 de la fórmula (e).
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; Z4 es CR4 y B es una estructura de la fórmula (a), (b), (d), (e), (f) o (g).
55 Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; Z4 es CR4 y B es una estructura de la fórmula (a), (b), (d) o (g).
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; Z4 es CR4 y B es una estructura de la fórmula (a) o (d).
60 Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que A es -C(=O)NR5R6.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que R5 es CH3. 65
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que R6 es fenilo sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotio-morfolin-4-ilo, -C CR13 y -CH=CHR13.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2
ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, azocan-1-ilo, octahidropirido[1,2a]pirazin-2-ilo, [1,4]diazepan-1-ilo o indolinilo.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que A es -C(=O)NR5R6, en las que R5 es CH3 y R6 es fenilo sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2-ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotio-morfolin-4-ilo, -C CR13 y -CH=CHR13.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que A es -C(=O)NR5R6, en las que R5 es CH3 y R6 es fenilo sustituido por uno o más F.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que A es heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20 sustituidos por -CH2OH, -CH2CO2H, -CH(CH3)CH2OCH3, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CF3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CO2H, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -NH2, -NHC(=O)CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-metilpiperid-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-morfolinilo, (4-metilpiperazin-1il)carboxamida, -CH2(1H-1,2,4-triazol-5-ilo), ciclopropilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que A es a heteroarilo C1-C20 elegido entre piridilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, furanilo, tienilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4triazol-5(4H)-ona, 4,5-dihidro-1,2,4-triazin-6(1H)-ona, tetrazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, indazolilo, 3,4dihidroquinolinilo y benzo[d]tiazol.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que A se elige entre las estructuras:
N
N
N
N
N
R9
R9
N
O
R9
N R9
R9 N
N
N
N
N
R9 N
R9 N
N
R9
N N N N S R9
R9
R9R9 N R9 N
R9 NR9 SR9 NR9 R9
R9
R9 R9
N
N
N
N
O
R9
N
N
N
R9
N
R9
R9
R9
O R9
N
O
O R9
N
N
N
N
N
N
R9
N
HN
R9
R9
NH
R9
N N
R9
O
N
NR9
R9
NN
N R9
R9 ONR9
N
R9 R9
O
en las que R9 se elige con independencia entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3,
-
CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CO2H, -CH(CH3)CH2OCH3, -CN, -CF3, -CH2CF3, -CH2NH2, -CH2CH2NH2,
5 -C(=O)CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OH, -OCH3, -SCH3, -S(O)2CH3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 1-metilpiperid-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-morfolinilo, morfolin-4-il-etilo, bencilo y fenilo, dichos bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-metilpiperid-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-morfolinilo; y en las que la línea ondulada indica el sitio de
10 unión.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que A es un grupo de la fórmula (i):
R9
N
R9
N
S
R9
(i)
15 en la que R9 se elige con independencia entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2CO2H, -CH(CH3)CH2OCH3, -CN, -CF3, -CH2CF3 , -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -C(=O)CH3, -CH2C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OH, -OCH3, -SCH3, -S(O)2CH3, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 1-metilpiperid-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-morfolinilo, morfolin-4-il-etilo, bencilo y fenilo, dichos
20 bencilo y fenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos entre F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 1metilpiperid-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-morfolinilo; y en las que la línea ondulada indica el sitio de unión.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que A es un grupo 25 de la fórmula (i), en la que R se elige con independencia entre -CH3, -CH(CH3)2, -NH2 y fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos entre F y Cl.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que A se elige entre las estructuras:
N
N N
N
N
N
N
NH
HN
Cl
NH
Cl
O
NH2
O
N
N
N
N
HN O
Cl NH2 Cl
HN
N
N
N
NN
S
NH2
Cl
NH2
O
O
N
N
N
N
N
N
N
NH
N
N
N
Cl
Cl Cl
N
N
N
N
N
N
N
N
N
NH
O
N
NN
NH2
O
N
N
N
N
N
HN
N
N
N
NH
NH
NH
NH
O
O
OO
O
O
N
N
NN
N
NH
NH2
N
O
O
N
N
N
N
N
N
O
NH NH
NH
NH
Cl Cl
O
O O
F
N
N
N
S
N
N
N
N
NH2
N
ClN Cl F
CN
N
N
N
N
N
N F
N
NF N
F Cl
O
N
N S N N HNN
O
N
N
N O
H
N
N
N
N N
N
N
N
N
O
S NH
N
N
N
N
N N N N
F3C
NN OH
N
O
OH
N
N
N
N
N N
N
N
N O
N N
N N
NH2
F
N
N
N
NN NN N F3CF3C
NF
N
N NH2
en las que la línea ondulada indica el sitio de la unión.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que A es un grupo de la fórmula (ii), (iii), (iv), (v) o (vi):
N
N
N
N
N N (ii),
(iii),
N (iv),
N
N
N NH2 F(v),
(vi)
N
N
N
N
FN
Cl N
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que A es un grupo 5 de la fórmula (ii) o (vi).
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; Z4 es CR4; B es una estructura de la fórmula (a) o (d) y A es un grupo de la fórmula (ii) o (vi).
10 Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; Z4 es CR4; B es una estructura de la fórmula (a) y A es un grupo de la fórmula (vi).
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellas, en las que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; Z4 es CR4; B es una estructura de la fórmula (d) y A es un grupo de la fórmula (vi). 15 Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen a los compuestos de la fórmula Ih:
R1
en la que R1, R2, R3 y R4 y A tienen los significados definidos para los compuestos de la fórmula I anterior.
20 Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula Ih incluyen aquellas, en las que R1, R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre H, Br, -C(=O)NR10R11, heterociclilo C2-C20 o -(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), dicho alquilo está opcionalmente sustituido por -S(O)2R10; A se elige entre heteroarilo C1-C20, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(arilo C6-C20); dicho arilo está opcionalmente sustituido por uno o más
25 grupos elegidos con independencia entre F y Cl; y R10 y R11 se eligen con independencia entre hidrógeno y alquilo C1-C12.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula Ih incluyen aquellas, en las que R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, Br, -C(O)NH2 o 1-(2-metanosulfonil-etil)-azetidin-3-ilo, R3 es hidrógeno o piperidin-4-ilo, 30 R4 es hidrógeno y A es 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo o 2-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilo.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen a los compuestos de la fórmula Ii: 5
en la que R1, R2, R3 y R4 y A tienen los significados definidos para los compuestos de la fórmula I anterior.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula Ii son aquellas, en las que R1, R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre H, F, -C(=O)NR10R11, -(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(heteroaril C1-C20)(alquilo C1-C12), dicho alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre -NR10R11, oxo y -OR10; A es heteroarilo C1-C20, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más -(arilo C6-C20); dicho arilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre -NR10R11, alquilo C1-C12 y arilo C6-C20; dicho arilo está opcionalmente sustituido por uno o más Cl; y R10 y R11 se eligen con independencia entre H y alquilo C1-C12.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula Ii son aquellas, en las que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, F o un grupo de la fórmula
HO
H
H3C
N O
O
H3C CH3
CH3
NCH3
N
N
N
H2N
N HO
N
HO
N CH3
N N
, , , , , O
H
N
N
HO N O
N
o ;
R3 es hidrógeno o -C(O)NH2; R4 es hidrógeno y A es 1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-5-ilo, 1-isopropil-3-metil-1H-[1,2,4]triazol-5-ilo, 1-isopropil-3-amino-1H-[1,2,4]triazol5-ilo o 1-(2-clorofenil-1H-[1,2,4]triazol-5-ilo.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen a los compuestos de la fórmula Ij:
R1
R2
R3
A Ij en la que R1, R2, R3 y R4 y A tienen los significados definidos para los compuestos de la fórmula I anterior.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula Ij son aquellas, en las que R1, R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre H y -(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más -OR10; A se elige entre -C(=O)NR5R6 y heteroarilo C1-C20, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-C12; R5 es alquilo C1-C12; R6 es arilo C6-C20, opcionalmente sustituido por uno o más F; y R10 es H.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula Ij son aquellas, en las que R1 es hidrógeno, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno o un grupo de la fórmula
N
HO
R4 es hidrógeno y A es un grupo de la fórmula
F
O
NNN
CH3
N
F
o Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen a los compuestos de la fórmula Ik:
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen a los compuestos de la fórmula Im:
R3
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen a los compuestos de la fórmula In:
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen a los compuestos de la fórmula Ip:
10 Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen a los compuestos de la fórmula Iq:
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I incluyen a los compuestos de la fórmula Ir:
A en la que A tiene los significados definidos anteriormente para los compuestos de la fórmula I.
Las formas de ejecución ilustrativas de los compuestos de la fórmula I son aquellas, en las que A es heteroarilo C1-C20, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-C12, es decir, A es un grupo de la fórmula
La invención se refiere en general a compuestos de benzoxazepina de la fórmula I que tienen actividad
10 anticancerosa y más específicamente actividad inhibidora de la quinasa PI3. Ciertos trastornos hiperproliferativos se caracterizan por la modulación de la función de la quinasa PI3, p.ej. por mutaciones o sobreexpresión de las proteínas. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como el cáncer. Los compuestos pueden inhibir el crecimiento tumoral en mamíferos y pueden ser útiles para tratar pacientes de cáncer.
15 En un aspecto de la invención se proporcionan métodos para inhibir la actividad de la quinasa PI3, que consisten en poner en contacto la quinasa PI3 con una cantidad inhibidora eficaz de un compuesto de la fórmula I.
La determinación del efecto de un compuesto de la fórmula I sobre la actividad de la quinasa PI3 es posible por un
20 gran número de métodos de detección directos e indirectos. Ciertos compuestos ejemplares aquí descritos se han ensayado por su fijación sobre la p110a (alfa) y otra isoforma de la PI3K (ejemplo 901) y por su actividad “in vitro” contra células tumorales (ejemplo 902). Ciertos compuestos ejemplares de la invención tienen valores IC50 de actividad de fijación sobre la PI3K inferiores a 10 nM. Ciertos compuestos de la invención tienen valores EC50 de actividad basada en células tumorales inferiores a 100 nM.
25 La actividad citotóxica o citostática de los compuestos ejemplares de la fórmula I se mide del modo siguiente: establecimiento una línea celular tumoral proliferativa de un mamífero en un medio de cultivo celular, añadiéndole un compuesto de la fórmula I, cultivando las células durante un período de tiempo comprendido entre 6 horas y unos días; y midiendo la viabilidad celular (ejemplo 902). Los ensayos de base celular “in vitro” se realizan para medir la
30 viabilidad, es decir, la proliferación (IC50), la citotoxicidad (EC50) y la inducción de la apóptosis (activación de la caspasa).
La potencia “in vitro” de los compuestos ejemplares de la fórmula I se mide mediante un ensayo de proliferación celular, el ensayo llamado de viabilidad celular de luminiscencia CellTiter-Glo®, suministrado por la empresa 35 Promega Corp., Madison, WI (ejemplo 902). Este método de ensayo homogéneo se basa en la expresión
recombinante de la luciferasa de los coleópteros (US 5583024; US 5674713; US 5700670) y determina el número de células viables del cultivo basado en la cuantificación del ATP presente, un indicador de las células metabólicamente activas (Crouch y col., J. Immunol. Meth. 160, 81-88, 1993; US 6602677). En ensayo CellTiter-Glo® se realiza en un
formato de 96 ó 384 hoyos, lo cual permite adaptarlo a una exploración automatizada de alto rendimiento (HTS)
40 (Cree y col., AntiCancer Drugs 6, 398-404, 1995). El procedimiento de ensayo homogéneo implica la adición de un solo reactivo (el reactivo CellTiter-Glo®) directamente a las células cultivadas en un medio suplementado con suero. No se requieren el lavado celular, la separación del medio ni múltiples pasos de pipeteo. Este sistema permite detectar cantidades tan pequeñas como 15 células/hoyo en un formado de 384 hoyos en 10 minutos después de la adición del reactivo y el mezclado.
45 El formato “añadir-mezclar-medir” homogéneo se traduce en la lisis celular y la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad del ATP presente. La cantidad del ATP es directamente proporcionar al
número de células presentes en el cultivo. El ensayo CellTiter-Glo® genera una señal luminiscente de tipo “incandescente” (glow), producida por la reacción de la luciferasa, que por lo general tiene una vida media superior a 50 cinco horas, en función del tipo de células y de medio que se emplea. Las células viables se reflejan en las unidades relativas de luminiscencia (RLU). El sustrato, la luciferina de escarabajo, se descarboxila oxidativamente por la luciferasa de la luciérnaga recombinante con una conversión concomitante del ATP en el AMP y la generación de
fotones. La vida media prolongada permite prescindir de la necesidad de usar inyectores de reactivo y aporta flexibilidad para el procesado en modo continuo o discontinuo (por partidas) en múltiples placas. Este ensayo de proliferación celular puede aplicarse a varios formatos multihoyo, por ejemplo al formato de 96 hoyos o de 384 hoyos. Los datos pueden recuperarse del luminómetro o del dispositivo de generación de imágenes con cámara
5 CCD. Los resultados de luminiscencia se presentan en forma de unidades relativas de luz (RLU), medidos a lo largo del tiempo.
Los efectos antiproliferativos de los compuestos ejemplares de la fórmula I se mide mediante un ensayo CellTiter-Glo® (ejemplo 902) aplicado a diversas líneas celulares tumorales. Los valores de potencia EC50 se establecen para
10 los compuestos ensayados. El intervalo de las actividades de potencia sobre células “in vitro” se sitúa entre aprox. 100 nM y 10 μM. Ciertos compuestos ensayados tienen valores EC50 inferiores a 1 micromolar (1 μM) para interrumpir la proliferación de ciertas líneas celulares tumorales.
Se miden ciertas propiedades ADME para ciertos compuestos ejemplares mediante los ensayos que incluyen: la
15 permeabilidad de la Caco-2 (ejemplo 903), la excreción de hepatocitos (ejemplo 904), la inhibición del citocromo P450 (ejemplo 905), la inducción del citocromo P450 (ejemplo 906), la fijación sobre las proteínas del plasma (ejemplo 907) y el bloqueo del canal del hERG (ejemplo 908).
Se ensayan ciertos compuestos ejemplares para determinar la eficacia en los estudios de escalado de dosis por
20 administración en modelos de ratón Taconic sin pelo por injerto de tumor ajeno (ejemplo 909). En el modelo de línea celular MDA-MB-361.1 de cáncer mama en ratones se administran ciertos compuestos ejemplares de la fórmula I junto con el vehículo (MCT, control negativo). Se mide el retraso del crecimiento tumoral administrando dosis orales de 50 y 100 mg/kg durante 21 días. Como indicador de seguridad se miden los cambios de peso corporal durante el curso del tratamiento. El tratamiento en el modelo de ratón MDA-MB-361.1 con ciertos compuestos ejemplares de la
25 fórmula I produce la interrupción del crecimiento tumoral, la inhibición o la regresión cuando se dosifican por vía oral durante 21 días.
Los compuestos ejemplares de la fórmula I nº 101-294 de la tabla 1, los nº 295-533 de la tabla 2 y los nº 534-570 de la tabla 3 se obtienen, se caracterizan y se ensayan para determinar la inhibición de la PI3K alfa (IC50 de la p110 alfa 30 inferior a 1 micromolar, μM) y la selectividad con arreglo a los métodos de esta invención y tienen las siguientes estructuras y nombres correspondientes (ChemDraw Ultra, versión 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA). Por ejemplo, el compuesto 101 tiene una IC50 de 0,77 micromoles; el compuesto 102 tiene una IC50 de 0,003 micromoles; el compuesto 103 tiene una IC50 de 0,058 micromoles; el compuesto 154 tiene una IC50 de 0,00091 micromoles; el compuesto 170 tiene una IC50 de 0,022 micromoles; el compuesto 171 tiene una IC50 de 0,00066
35 micromoles; el compuesto 180 tiene una IC50 de 0,00018 micromoles; el compuesto 200 tiene una IC50 de 0,0020 micromoles; el compuesto 248 tiene una IC50 de 0,00037 micromoles; el compuesto 251 tiene una IC50 de 0,0014 micromoles; compuesto 253 tiene una IC50 de 0,0044 micromoles; y el compuesto 280 tiene una IC50 de 0,20 micromoles. Tabla 1
nº
estructura nombre
101
F O N N N O F N-(2,4-difluorfenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-2-carboxamida
102
NH2 O N O N N N N Cl 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxamida
nº
estructura nombre
103
Br F O N N N N N F 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-bromo4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino-[4,5-d]pirazol
104
H2N O N O N N N N Cl 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxamida
105
HN N N NN N O N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(pirazol-4-il)-4,5dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol
106
Br N NN N O N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-8-bromo-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]-pirazol
107
F O H2N N NN N O N F 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]-pirazol-8-carboxamida
108
HN N N NN N O N 2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(pirazol-4-il)-4,5dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol
nº
estructura nombre
109
H2N O N O N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxamida
110
H N O O N N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-N-metil-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]-pirazol-9-carboxamida
111
HO O N N N N N H N O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-N-(2-hidroxi-etil)4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol-9carboxamida
112
S O O N O N N N N N O (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-10-il)(S-dioxotiomorfolino)metanona
OH
O
NN
(4-(2-hidroxipropan-2-il)-piperidin-1-il)(2-(1-iso-propil
113
N N N N O 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2d][1,4]oxazepin-10-il)-metanona
114
H2N O N N O N N N 9-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidroimidazo[1,2d]pirido[3,2-b][1,4]oxazepina-3-carboxamida
nº
estructura nombre
115
N O N O NH2 N N 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxamida
O H N OH
N
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4
116
NO triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]-pirazolo[1,5-
N N N
d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
117
O N N N O N N N SO O (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-oxazepin-9-il)(S-dioxotiomorfolino)metanona
O N HO
N
(4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol
118
NO 5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]-pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-
N N N
9-il)metanona
O
119
N N H N O SO O N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-
N N N F FF
[1,4]oxazepina-10-carboxamida
O N
NN
(4-isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H
120
NO 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-
N N N F FF
[1,4]oxazepin-10-il)metanona
nº
estructura nombre
N O H N HO
121
NO N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N N N F FF
d]-[1,4]oxazepina-10-carboxamida
O NHO
122
N N N O (4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N N N F FF
d]-[1,4]oxazepin-10-il)metanona
123
N O N N N N N O F FF O morfolino(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10il)metanona
CF3 O N
124
N N N O N N N (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-oxazepin-9-il)(4-(2,2,2trifluoretil)piperazin-1-il)metanona
O
125
N N H N O N N HO N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-isopropil-1H1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
N N N
d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
126
O N N H N O N N N N O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-N-(isoxazol-3-il)4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo-[1,5-d][1,4]oxazepina-9carboxamida
nº
estructura nombre
H N O
127
N HN N NO N-(1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4triazol-5-il)-4,5-dihidro-benzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-
N N N FF F
oxazepina-9-carboxamida
O NHO
128
N N N 2-(4-((2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5dihidrobenzo[b]pirazolo-[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N F F F
metil)piperazin-1-il)etanol
N O N HO
129
NO (4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-
N N N F FF
[1,4]oxazepin-10-il)metanona
130
O N N N N N F F F HN 9-(piperidin-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol5-il)-4,5-dihidro-benzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-oxazepina
O H
131
N N N N N F F F NN N N-((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)metil)pirazin-2-amina
O N O HO
132
N N N N N N 2-hidroxi-1-(4-((2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo-[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)metil)piperazin-1-il)etanona
nº
estructura nombre
O N O S O O
N H
2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-N-(2-(metil
133
sulfonil)etil)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-
N
oxazepina-9-carboxamida
N N N
O N H O S O O
N
2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(2-(metil
134
N sulfonil)etil)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-
N N N Cl
oxazepina-9-carboxamida
N O H NHO
135
NO 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(1-hidroxi-2metilpropan-2-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-
N N N Cl
d][1,4]-oxazepina-10-carboxamida
N O N N
136
NO (2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-10-il)(4-isopropil-
N N N Cl
piperazin-1-il)metanona
O H
137
N N N O HO 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(1-hidroxi2-metilpropan-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-
N N N F F
d][1,4]oxazepina-10-carboxamida
nº
estructura nombre
138
N O N N N H2N O N 2-(4-ciano-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxamida
139
N O N N H O 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-9carboxamida
N N N Cl
140
O N N N O OH N-(2-hidroxietil)-N-isopropil-4,5dihidrobenzo[b]pirazolo-[1,5-d][1,4]oxazepina-2carboxamida
O HN
N NO
4-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidro
141
N benzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-oxazepin-9-
N N N
il)metil)piperazin-2-ona
O
142
N NN HO 2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5dihidrobenzo[b]pirazolo-[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N F F F
piperidin-1-il)etanol
nº
estructura nombre
O
143
N N N N N F F F N H2N O 2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9il)piperidin-1-il)acetamida
144
O N N N N N HN 9-(azetidin-3-il)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo-[1,5-d][1,4]oxazepina
145
O N N N N N N O HN 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(piperazina-1carbonil)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol
146
O N N N N N 2-(4-isopropil-4H-1,2,4-tri-azol-5-il)-4,5-dihidrobenzo2H-oxepino[4,5-d]pirazol
O
H N N HO
2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-N-(1-(2-hidroxi
147
N N N N N ON etil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5d]pirazol-9-carboxamida
O
148
N NNS O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
N N N O
d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
149
O N N N N N NO 1-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-oxazepin-9-il)azetidin-1il)etanona
O
150
N NNO 2-hidroxi-1-(3-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5dihidrobenzo[b]pirazolo-[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N HO
azetidin-1-il)etanona
O
NNHO
2-hidroxi-1-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-tri-azol
151
NO 5-il)-4,5-dihidrobenzo-[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-oxazepin-
N N NF FF
9-il)piperidin-1-il)etanona
O O
NNS
9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-piperidin-4-il)-2-(1-(2,2,2
152
NO trifluoretil)-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-4,5-dihidrobenzo-
N N NF FF
[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-oxazepina
O HN
NN
((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)(2-(1-(2,2,2-trifluor
153
NO etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-
N N N F FF
[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)-metanona
154
O N N N N N HN Cl 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-piperid-4-il4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino-[4,5-d]pirazol
nº
estructura nombre
155
O N N N N N N O NH2 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-oxazepin-9-il)azetidin-1-il)acetamida
156
O N N H N N N N OHN N-(azetidin-3-il)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo-[1,5-d][1,4]oxazepina-9carboxamida
O
157
N NN S O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo-
N N N O
[1,5-d][1,4]oxazepina
158
N O N N N N N H O F FF N-metil-2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina-9carboxamida
159
N O N N N N N H O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-N-metil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-9carboxamida
160
N O N N N N N HN 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-10-(1H-pirazol-4il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
N O H NHO
161
NO 2-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-N-(1-hidroxi-2metilpropan-2-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-
N N Cl
d][1,4]-oxazepina-10-carboxamida
N O N NHO
NO
(2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
162
hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-10-il)(4-(2-
N N N F F
hidroxietil)piperazin-1-il)-metanona
O N H O HO
N
N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(1-isopropil-1H
163
N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-
N N N
d][1,4]-oxazepina-9-carboxamida
164
N O N H N O N N N SO O HO N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(1-(S-dioxotetrahidro-tiofen-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10carboxamida
O N H O HO
N
2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(1-hidroxi-2
165
N metilpropan-2-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-
N N N Cl
d][1,4]-oxazepina-9-carboxamida
nº
estructura nombre
O
166
N NN N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(1-(triazol-4ilmetil)azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-
N N N
d][1,4]oxazepina
O H
N N
2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(1-isopropil
167
NON azetidin-3-il)-4,5-dihidro-benzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-
N N N
oxazepina-9-carboxamida
168
N O N N N N N H O O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-N-metoxi-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-9carboxamida
169
O N N N N N N HO 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-oxazepin-9-il)azetidin-1-il)etanol
O
N
2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidro
170
N N N N N HO benzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]-oxazepin-9-il)azetidin-1-il)2-metilpropan-1-ol
O NS OO
2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(1-(2
171
(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-
N N N N NF F
oxepino[4,5-d]pirazol
nº
estructura nombre
O N H2N O
2-(3-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5
172
N N N N NF F dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}azetidin-1-il)-acetamida
173
N O N N N N N H O OH N-hidroxi-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-9carboxamida
174
N O N N N N N H O F F 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-5,6dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina-9carboxamida
O
175
NS N N 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-[1-(2metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-2H-6-
N N NF F O O
oxa-1,2-diaza-benzo[e]-azuleno
176
O N N N N N N N HO 2-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol-1-il}etanol
nº
estructura nombre
O
177
N N NHO 1-(4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-
N N NF F
piperidin-1-il)-2-metil-propan-2-ol
O O
178
N N NH2N 2-(4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-
N N NF F
piperidin-1-il)-acetamida
O
179
N N NHO 2-(4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-
N N NF F
piperidin-1-il)-etanol
O N N HO
1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
180
N N N N N benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1il)-2-metilpropan-2-ol
181
O N N N N N NH2N O 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1-il}acetamida
nº
estructura nombre
182
N O N N N N N HO 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1il)etanol
O NHO
1-(3-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5
183
N N N N NF F dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}azetidin-1-il)-2-metil-propan-2-ol
184
N O N N N N O O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxilato de metilo
185
N O N N N N O O F F F 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-9carboxilato de metilo
O N N HO
N
2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
186
N dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N
pirazol-1-il)etanol
nº
estructura nombre
187
N O N Br N N N 10-bromo-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina
O HO
188
N N NS [4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-1-(2-
N N NF F OO
metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]-metanol
O
189
N N NHO 2-(4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-
N N F F
piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ol
O N N HO
1-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
190
N hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N N
pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
ON S O O
2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(1-(2-(metil
191
N sulfonil)etil)azetidin-3-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-
N N N N
[1,2-d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
192
N O N N N N N H2N O 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)azetidin-1-il)acetamida
O NO H2N
(1-aminociclopropil)(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol
193
N N N N N 5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)azetidin-1-il)metanona
194
N O N Br N N N 9-bromo-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina
O N N HO
1-(4-(2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6
195
N dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-
N N N
pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
O N N H2N O
N
2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
196
hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N N
pirazol-1-il)-2-metil-propanamida
nº
estructura nombre
197
O N N N N N NSN OO 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)azetidin-1-il)N,N-dimetiletanosulfonamida
198
N O N N N N N N O 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)azetidin-1-il)N,N-dimetilacetamida
O N O
199
N 9-(4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-2-(1-isopropil-1H1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-
N N N N
[1,4]oxazepina
H N O
ON
N-isopropil-2-(3-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
200
N 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
azetidin-1-il)acetamida
O NHO
2-(3-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5
201
N N N N NF F dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}azetidin-1-il)-etanol
nº
estructura nombre
O N N HO
1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
202
N benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-imidazol-
N N N N
1-il)-2-metilpropan-2-ol
O O
NHN
3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
203
N benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-10-il)triazol-
N N N
2(1H)-ona
O NS O O N F
204
N 9-(1-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etilsulfonil)azetidin-3-il)-2(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-
N N N N
benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina
ON H2N O
2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
205
N benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)azetidin-1-il)-
N N N N
2-metilpropanamida
O N N HO
N
2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
206
N dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N F F F
pirazol-1-il)etanol
nº
estructura nombre
O N NHO
N
2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
207
N N N N benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-imidazol1-il)etanol
O N N OH
2-(5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
208
N benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-imidazol-
N N N N
1-il)etanol
209
N O N NN N O N HN 2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazol-2-il)-10-(1H-pirazol4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
N N O
N NO
2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2
210
N morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-
Me Me Me N N N
imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
O N N HO
N
2-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
211
N N N N NH2 dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)etanol
nº
estructura nombre
212
N O N N N N N HN O 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)azetidin-1-il)N-metilacetamida
O N N HO
213
N 1-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N N NH2
pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
O N N HO
1-(4-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidro
214
N N N N benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1il)-2-metilpropan-2-ol
O N N H2N O
N
2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
215
benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-
N N N N
il)-2-metilpropanamida
O N N HO O
N
ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
216
hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N N
pirazol-1-il)-2-metil-propanoico
nº
estructura nombre
217
N O N N N N N HN 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(1H-pirazol-4-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
N O HN O
3-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
218
N hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-10-il)triazol-
N N N F F F
2(1H)-ona
219
N O N N N N NH2N 5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)triazol-2amina
N HO
ON
2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
220
hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N N N
imidazol-1-il)etanol
O N N HO
N
2-(2-(9-(1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il)-5,6
221
N N N HN O dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1Himidazol-1-il)-N-metil-acetamida
nº
estructura nombre
O N N N
222
N N,N-dietil-2-(4-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N N
pirazol-1-il)etanamina
223
N O N N N N N N H2N 5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)pirimidin-2amina
224
N O N N N H 9-(1H-imidazol-5-il)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
N N N
O N S O O
225
N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-
N N N N
[1,2-d][1,4]oxazepina
O NH2N O
N
2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
226
N N N N dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)piperidin-1-il)acetamida
nº
estructura nombre
O N O HO
227
N 2-hidroxi-1-(4-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona
228
N O N N N N N NN O OH (2S)-2-hidroxi-1-(3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)propan-1ona
O N N HO
N
2-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
229
N di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N NH2
imidazol-1-il)etanol
O N NNHO
N
2-(3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
230
N dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N
pirazol-1-il)azetidin-1-il)-etanol
231
N O N N N N NH2 5-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-2il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina
nº
estructura nombre
232
N O N N N N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina
233
N N O N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f]-[1,4]oxazepina
N O
NN
2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-10-(4-metil
234
NN piperazin-1-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[4,3-f]-
N N N
[1,4]oxazepina
235
N O N N N N N N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(pirimidin5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina
236
N O N N N N N F 9-(5-fluorpiridin-3-il)-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
237
N O N N N N NH2 N 2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-9carbonitrilo
nº
estructura nombre
238
H N O N O N N N N N N-(5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)triazol-2il)acetamida
240
Br N O N N S N N 9-bromo-2-(1-isopropil-3-(metiltio)-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
241
N F N O N N N N NH2 5-(9-(5-fluorpiridin-3-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3amina
N N
O
242
O N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(1-(tetrahidro-2Hpiran-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-
N N N N
imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
H2N O
O N N
N
3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
243
N N N N hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)-2-metil-propanamida
nº
estructura nombre
244
N O N N N N N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(tria-zol-3il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
O N N N
5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
245
N hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-N,N-di-
N N N N
metilpirimidin-2-amina
246
N O N N N H N N 5-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-2il)-1-isopropil-N-metil-1H-1,2,4-triazol-3-amina
N O H N O
N-isopropil-2-(4-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
247
N 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
piperidin-1-il)acetamida
N OO H N
248
N 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-
N N N N
N,2-dimetilpropanamida
nº
estructura nombre
249
N N N N N N O S OO N 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperidin-1-il)N,N-dimetiletanosulfonamida
O N O NH2
2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
250
N dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
piperidin-1-il)acetamida
O N N HO O
N
ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
251
5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
1H-pirazol-1-il)-2-metil-propanoico
O N NHO
N
1-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
252
N N N N hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-1Himidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
253
N O N F N N N NH2 5-(9-fluor-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina
nº
estructura nombre
254
N O N HN N N N N HO 2-(4-(2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1il)etanol
ON N HO
N
2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
255
benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-2-metil-1H-
N N N N
imidazol-1-il)etanol
ON N O
256
N O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(2-metil-1-(2(tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi)etil)-1H-imidazol-4-il)-5,6-
N N N N
dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
O N N H2N
257
N 5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-
N N N N
il)pirimidin-2-amina
O
NHN
5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
258
N N N N O hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)triazol2(1H)-ona
259
260
nº
estructura nombre
261
N N O N N H N N N HN N-(azetidin-3-il)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10amina
N O
262
N N N HOH HO 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f]-[1,4]oxazepin-10-ilamino)-
N N N
propano-1,2-diol
O O
NHN
3-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
263
N hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-10-il)piridin-
N N N
2(1H)-ona
264
ON N
265
NHO 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-2-metil-1H-
N N N N
imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
266
267
O O
NHN
3-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
268
N hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-10-il)triazol-
N N N
2(1H)-ona
nº
estructura nombre
N O O
NHN
3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
269
N imidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-il)triazol-
N N N
2(1H)-ona
O
N
2-(5-(9-ciclopropil-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]
270
N [1,4]oxazepin-2-il)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propan-
N N N OH
1-ol
271
N N H N O N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(2-metil-1Himidazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
N N OHO
1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
272
N benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1-metil-1H-
N N N N
imidazol-2-il)-2-metilpropan-2-ol
O N N HO
273
N 1-(4-(2-(3-(hidroximetil)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-
N N N N HO
il)-1H-pirazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol
nº
estructura nombre
N H N OO
N
N-tert-butil-2-(4-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
274
5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
piperidin-1-il)acetamida
N H N O
O
2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
275
hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-
N N N N N
il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida
N H N O O
N-etil-2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
276
N N N N N 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)acetamida
N H N O O
N-isopropil-2-(4-(2-(1-iso-propil-3-metil-1H-1,2,4-tri
277
N N N N N azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)acetamida
nº
estructura nombre
278
N O N N N N N N O 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperidin-1-il)N,N-dimetilacetamida
279
H N O N N N N N O 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperidin-1-il)N-metilacetamida
281
F N O N N N N 10-fluor-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
282
N N N O N N N N 9-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
283
F N O N N N N NH2 5-(10-fluor-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina
nº
estructura nombre
284
N O N F N N N F 9,10-difluor-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
285
N O N N N N N N HO 2-(4-(2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1il)etanol
N O O
N
2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(1-(2-metoxi
286
N N N N etil)piperidin-4-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
N H2N O O
2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
287
N benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-
N N N N
2-metilpropanamida
nº
estructura nombre
N HO O
2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
288
N hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-
N N N N
il)piperidin-1-il)etanol
N H2N O O
2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
289
N N N N N hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9il)piperidin-1-il)-2-metilpropanamida
N N H OHO
N
1-(5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
290
N benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-imidazol2-il)-2-metilpropan-2-ol
N N N
291
N O N N N N N N 9-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
HO
N O
N 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
292
N N N N benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperidin-1-il)2-metilpropan-2-ol
293
HO N N N N N N O 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperidin-1il)etanol
294
O O N N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
300
H2N O N O N N N N 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9il)acetamida
301
N N HO N O N N N N 2-(5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-2metil-1H-imidazol-1-il)etanol
nº
estructura nombre
O N N HO
302
N 1-(4-(2-(1-isopropil-3-(metoximetil)-1H-1,2,4-tri-azol5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-
N N N N O
9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
HN O
303
N HO (3R,4R)-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-
N N N N
il)piperidin-3-ol
304
N O N N N N N HO N O cis/trans-2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida racémica
305
N O N Br N N N NH2 O 2-(5-(9-bromo-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)acetamida
N O
NHN
5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
306
N N N N O imidazo[1,2-d]pirido[4,3-f]-[1,4]oxazepin-10-il)piridin2(1H)-ona
nº
estructura nombre
N O
NNO
4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
307
NHN imidazo[1,2-d]pirido[4,3-f]-[1,4]oxazepin-10-il)-
N N N
piperazin-2-ona
O N NH2N O
308
N 2-(4-(2-(1-isopropil-3-(metoximetil)-1H-1,2,4-tri-azol5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-
N N N O
9-il)piperidin-1-il)acetamida
309
O N N N N N O 2-(1-isopropil-3-(metoxi-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
310
N O N N O N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-metoxi-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepina
311
N O N N N N F 9-fluor-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
312
N OF N N N N NH2 F 5-(9,10-difluor-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina
313
N O N Br N N N 9-bromo-2-(3-ciclopropil-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
314
N N N N N N O 9-(1-etilpiperidin-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina
315
N N N N N O OH (5-(5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol
316
N O N H2N N N N O 3-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)propanamida
nº
estructura nombre
317
N N O N N N N Cl 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepina
318
N N N N N O N 1-(5-(5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N,Ndimetilmetanamina
N N O
O
cis-2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)
319
N N N N N HO 5,6-dihidrobenzo-[f]-imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida racémica
N N O
O
trans-2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5
320
N N N N N HO il)-5,6-dihidrobenzo-[f]-imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida racémica
O N H2N O
2-((1R,3R,5S)-3-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
321
H 5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N N
8-azabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)acetamida
nº
estructura nombre
O N H2N O
H
2-((1R,3S,5S)-3-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
322
N 5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
8-azabiciclo[3.2.1]-octan-8-il)acetamida
N ON N
323
N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,2-f]-
N N N N
[1,4]oxazepina
N ON HN O
324
N 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f]-[1,4]oxazepin-9-
N N N N
il)piperazin-2-ona
ON HN O
325
N N 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-
N N N N
il)piperazin-2-ona
326
O
NO
4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
327
NHN hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-10-il)piridin-
N N N
2(1H)-ona
nº
estructura nombre
HN O
328
N HO (3R,4S)-4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
piperidin-3-ol
N O N O
2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
329
N N N N N dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida
N H N O
O
2-(3-hidroxi-4-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
330
HO 5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-
N N N N N
il)piperidin-1-il)-N,2-dimetilpropanamida
ON NN O
331
N N 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
piperazin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida
nº
estructura nombre
ON NH2N O
N N
2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
332
N N N hidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-il)acetamida
333
H N N O N N N N O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f]-[1,4]oxazepin-9(8H)-ona
N ON N H N O
334
N 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,2-f][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
piperazin-1-il)-N-metil-acetamida
N ON NN O
335
N 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,2-f][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
piperazin-1-il)-N,N-dimetil-acetamida
336
N O N N N N O OH ácido 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)acético
nº
estructura nombre
337
N O N N H H2N O N N 1-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)metil)urea
ON
338
N N N N N N O NH2 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida
ON O H2N
N N
1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
339
N N N N imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-il)piperidina-4-carboxamida
ON HO
N N
1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
340
N N N N imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-il)piperidin4-ol
341
N O N N N N N NO 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-morfolino-5,6dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
ON N H N O
342
N N N-isopropil-2-(4-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N N N N
il)piperazin-1-il)acetamida
N ON H2N O
1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
343
N imidazo[1,2-d]pirido[3,2-f]-[1,4]oxazepin-9-il)azetidina-
N N N N
3-carboxamida
344
N O N N N N O NH2 (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)propanamida
345
N O N N N N O NH2 (2R)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)propanamida
346
N O N H2N N N O 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxamida
nº
estructura nombre
347
N O N H2N N N (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)metanamina
348
N O N N N N O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(oxetan3-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina
N H N O
O
2-(3-hidroxi-4-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
349
HO N N N N N 5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)piperidin-1-il)-N,2-dimetilpropanamida
N H N O
O
2-(3-hidroxi-4-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
350
OH N N N N N 5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)piperidin-1-il)-N,2-dimetilpropanamida
351
N O N N N O NH2 N 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)acetamida
nº
estructura nombre
352
N O N H N O N N N HO N-hidroxi-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acetamida
O N N HO
353
N N N O S O O (9-(1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-4-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)(Sdioxotiomorfolino)metanona
354
N O N N N NF F N H H2N O 1-((2-(1-(2,4-difluorfenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)metil)urea
355
N O N N N NF F H2N (2-(1-(2,4-difluorfenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)metanamina
O NN O
9-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxo-etil)piperidin-4-il)-N-(2
356
N hidroxietil)-N-isopropil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N N OHO
d][1,4]oxazepina-2-carboxamida
nº
estructura nombre
357
N N N N N N O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
O N HO
2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
358
N dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ol
O N HO
2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
359
N hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-
N N N N
il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ol
O HN HN O
360
NO 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)pirazolidina-
N N N N
3,5-diona
nº
estructura nombre
N O F FF
N
2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(1-(2,2,2-tri
361
fluoretil)piperidin-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-
N N N
d][1,4]oxazepina
N O N O
2-(3-hidroxi-4-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
362
N N N N N OH 5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
N O N H HO
N
1-((2-(1-(2,4-difluorfenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
363
5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-
N N N F F
il)metilamino)-2-metil-propan-2-ol
364
N N O N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
ON
365
N NOH2N (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
pirrolidina-2-carboxamida
366
N N O N N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(pirrolidin-1-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina
367
N N O N N N N H N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-N-metil-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,2-f][1,4]oxazepin-9-amina
ON HO
368
N NO NH2 (2S,4R)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-
N N N N
f][1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-2-carboxamida
ON
N NH2N O
(2S)-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
369
N N N N dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidina-2-carboxamida
nº
estructura nombre
ON HO
N N
1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
370
N N N N imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-il)azetidin3-ol
ONHO
N N
(3R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
371
N N N N hidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidin-3-ol
OH
ON
(1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
372
N N imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-piperidin-
N N N N
4-il)metanol
ON F
373
N NO NH2 (2S,4S)-4-fluor-1-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N N N N
il)pirrolidina-2-carboxamida
ON HO
374
N NO NH2 (2S,4R)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-
N N N N
9-il)pirrolidina-2-carboxamida
nº
estructura nombre
ON
375
NOH2N (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
pirrolidina-2-carboxamida
ON
376
NOH2N (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
pirrolidina-2-carboxamida
ON
377
N NOH2N (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-il)-
N N N
pirrolidina-2-carboxamida
ON
N NOH2N
(2S)-1-(2-(1-(2,4-difluor-fenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)
378
N 5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N N NF F
il)pirrolidina-2-carboxamida
O N H
NNH2 O
(2R)-2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
379
N N N N dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-1-carboxamida
nº
estructura nombre
O N H
NNH2 O
(2S)-2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
380
N N N N dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-1-carboxamida
ON F F
381
N NO NH2 (2S)-4,4-difluor-1-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N N N N
il)pirrolidina-2-carboxamida
ON F
382
N NH2N O (2S,4S)-4-fluor-1-(2-(1-iso-propil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-
N N N N
[1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-2-carboxamida
ON F F
383
N NH2N O (2S)-4,4-difluor-1-(2-(1-iso-propil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-
N N N N
[1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-2-carboxamida
nº
estructura nombre
ON HO
384
N NH2N O (2S,4S)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-
N N N N
9-il)pirrolidina-2-carboxamida
ON HO
385
N NH2N O (2S,4S)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-
N N N N
[1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-2-carboxamida
386
N N O N N N 2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina
N Cl N O
(5-(9-cloro-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4
387
N f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-
N N N OH F F F
triazol-3-il)metanol
ON
388
N NOH2N (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-2,5-
N N N N
dihidro-1H-pirrol-2-carboxamida
nº
estructura nombre
ON
389
N NOH2N (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-2,5-
N N N N
dihidro-1H-pirrol-2-carboxamida
ON
N N
(5-(9-(pirrolidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido
390
N [3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-
N N N F F F OH
triazol-3-il)metanol
ON
N NH2N O
(2S)-1-(2-(1-(3,5-difluor-fenil)-3-metil-1H-1,2,4-tri
391
N N N N F F azol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-2-carboxamida
392
N N O N N N N H N H2N O (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-ilamino)propanamida
ON
393
N NOH2N (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-3,3-
N N N N
dimetilpirrolidina-2-carboxamida
nº
estructura nombre
N N ON
394
N (5-(9-(dimetilamino)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-
N N NF F F HO
triazol-3-il)metanol
ONHO
N NH2N O
(2S,3S)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4
395
N N N N triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-2-carboxamida
ONHO
N NH2N O
(2S,3R)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4
396
N N N N triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-2-carboxamida
ONHO
N NO NH2
(2S,3R)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5
397
N il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-
N N N
9-il)pirrolidina-2-carboxamida
ONHO
398
N N N N N N O NH2 (2S,3S)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin9-il)pirrolidina-2-carboxamida
nº
estructura nombre
ON
N NOH2N
(2S)-1-(2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-tri
399
N azol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-
N N N F F F
[1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-2-carboxamida
ON F
400
N NH2N O (2S,4R)-4-fluor-1-(2-(1-iso-propil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-
N N N N
[1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-2-carboxamida
ON F
401
N NH2N O (2S,4R)-4-fluor-1-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N N N N
il)pirrolidina-2-carboxamida
ON
N NH2N O
(2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
402
hidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-2-
N N N N
metilpirrolidina-2-carboxamida
nº
estructura nombre
N O
1-isopropil-4-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
403
N N N N N O NH2 dihidrobenzo-[f]-imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9il)piperidina-3-carboxamida
404
N O N N N N N HN NH2 O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-ilamino)acetamida
ON
405
N NON H (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-N-
N N N N
metilpirrolidina-2-carboxamida
ON
406
N NOH2N (2S,3S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-3-
N N N N
metilpirrolidina-2-carboxamida
nº
estructura nombre
ON O
407
N N N N N N H2N O (2S,4R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-4metoxipirrolidina-2-carboxamida
ONO
408
N NH2N O (2S,3S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-3-
N N N N
metoxipirrolidina-2-carboxamida
ON
409
N NOH2N (2S)-1-(2-(1-ciclohexil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
pirrolidina-2-carboxamida
ON
N NOH2N
(2S)-1-(2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
410
N dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N Cl
pirrolidina-2-carboxamida
nº
estructura nombre
411
N OBr N N N N 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
N O O
ON
2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
412
dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N N N
pirazol-1-il)-2-metil-propanoato de etilo
413
N N O N N N N N OH (5-(9-(dimetilamino)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3il)metanol
O N
414
O NH2 N 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1-metil-
N N N N
1,2,5,6-tetrahidropiridina-3-carboxamida
nº
estructura nombre
O N
O NH2 N
4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
415
benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1-metil-
N N N N
1,2,3,6-tetrahidropiridina-3-carboxamida
416
N O N N N N N H N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-N-metil-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-amina
ONF F
N N
(5-(9-(3,3-difluorazetidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2
417
N N N N d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4triazol-3-il)metanol
418
N N O N N N Cl 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepina
N N ON N Me
2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9
419
N (2-(1-metilpiperidin-2-il)-pirrolidin-1-il)-5,6-dihidro-
N N N F3C M
imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
N N ON
2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9
420
NMe (2-(2-metilbencil)-pirrolidin-1-il)-5,6-dihidro-
N N N F3C
imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepina
ON
N NN
2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9
421
N (2-(piperidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il)-5,6-dihidro-
N N N F3C Me
imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepina
422
N N O N N N N N Cl 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N,N-dimetil5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9amina
O N N
N
2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-metil
423
N 1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N N N
d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
424
N N O N N NF F F N NH2 2-(3-amino-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina-10carbonitrilo
425
N N O N N NF F F N NH2 2-(3-amino-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina-9carbonitrilo
426
H2N N O O O N N N N N (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9iloxi)propanamida
427
H2N N O O O N N N N N 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-iloxi)acetamida
428
H2N O O O N N N N N 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9iloxi)acetamida
nº
estructura nombre
429
N O N N N N N O O H2N 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-iloxi)-2metilpropanamida
ON N
430
N N N N N N O NH2 (2S,4R)-4-ciano-1-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin9-il)pirrolidina-2-carboxamida
431
N O N N N N NH2 5-(9-ciclopropil-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2d][1,4]-oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3amina
432
N O N F N N N NH2F FF 5-(10-fluor-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-tri-fluoretil)-1H-1,2,4-triazol-3amina
nº
estructura nombre
ON
433
N N N NH2 O (2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N N N F F F
il)pirrolidina-2-carboxamida
ON
N NOH2N
(2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro
434
imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-il)-
N N N
pirrolidina-2-carboxamida
435
O N N N N N O H2N 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]-oxazepin-9-il)-2-metilpropanamida
436
O N N N N N O O H2N (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-iloxi)propanamida
nº
estructura nombre
ONN
N N
(3S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
437
N hidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N
pirrolidina-3-carbonitrilo
N N OH N NHN
N-((1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri
438
N azol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-
N N N
[1,4]oxazepin-9-amina
N N OH NHO
2-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
439
N dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il-
N N N F F F
amino)propan-1-ol
440
N O N N N N O 2-(1-isopropil-3-(metoxi-metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9metil-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
OH NO O
N N
N-(3,4-dimetoxibencil)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H
441
N 1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-
N NF F F
f][1,4]oxazepin-9-amina
N O
442
N 5-(10-ciclopropil-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-tri-
N N N NH2 F FF
azol-3-amina
443
N O N N N N N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-9carbonitrilo
444
O N N N N N H N O NH2 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9ilamino)acetamida
445
O N N N N N SH2N OO 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)etanosulfonamida
nº
estructura nombre
446
N O N N N N N OH2N O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-iloxi)propanamida
447
N O N N N N F F H 9-(difluormetil)-2-(1-iso-propil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
O N
O NH2 N
4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
448
benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1-metil-
N N N N
1,2,3,6-tetrahidropiridina-3-carboxamida
O N
O NH2 N
4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
449
benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1-metil-
N N N N
1,2,3,6-tetrahidropiridina-3-carboxamida
nº
estructura nombre
OH N OH N
N NN
2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro
450
N N N imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-ilamino)-1(1-metil-1H-imidazol-2-il)-etanol
451
N N O N N N N H2N F F F 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-amina
452
N O N N O N N N O H2N 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-iloxi)-3metilbutanamida
453
N O N N N N N H2N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-amina
O
N
2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-(1-metil
454
N N N N N N 1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
455
N O N N N N N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-10-carbonitrilo
N N OH N S O
456
NO 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(2(metilsulfonil)bencil)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-
N N NF F
[3,4-f][1,4]oxazepin-9-amina
N N OH N N
NO
1-(2-(2-(1-(2,4-difluor-fenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
457
dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-
N N F F
ilamino)etil)pirrolidin-2-ona
458
O NH2 N O N N N N N H N 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-ilamino)acetamida
nº
estructura nombre
459
O N N N N N N O NH2 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperidina-2carboxamida
460
N O N N N N N N H2N O 2-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-il)(metil)amino)acetamida
N N OH NN N
461
N N-(3-(1H-imidazol-1-il)-propil)-2-(1-(2,4-difluor-fenil)1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-
N N F F
d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-amina
N N OH N N N H
462
N N-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-
N N NF F
f][1,4]oxazepin-9-amina
463
N N O N N N N H2N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-amina
nº
estructura nombre
N O F
464
N F F 1-(2,2,2-trifluoretil)-5-(10-(trifluormetil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-
N N N NH2F F F
triazol-3-amina
N N OH NN N HO
465
N 2-(2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il-
N N F F
amino)-1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etanol
O HN ON
466
N N 8-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-il)-3,8-di-
N N N N
azabiciclo[3.2.1]octan-2-ona
467
O N N N N NF F F O O H2N 3-metil-2-(2-(1-(2,2,2-tri-fluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)butanamida
nº
estructura nombre
468
O N N N N N F F F HO 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-ol
N O
NOH2N
(2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)
469
N 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N NF F F
pirrolidina-2-carboxamida
ON
NOH2N
(2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)
470
N N N NF F F 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidina-2-carboxamida
ON O
NOH2N
(3S)-4-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)
471
N N N NF F F 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)morfolina-3-carboxamida
nº
estructura nombre
472
H2N O O N N N N N F F F O 2-metil-2-(2-(1-(2,2,2-tri-fluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)propanamida
473
H2N O N O N N N N N H N (2R)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-ilamino)propanamida
474
H2N O N O N N N N N F FF H N 2-(2-(3-metil-1-(2,2,2-tri-fluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9ilamino)acetamida
475
S O O N O N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(2-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
476
N O N N N N OH2N 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)benzamida
477
N O N N N N 9-(2-etilfenil)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
478
N O N N N N OH (2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)fenil)metanol
479
N O N N N N H2N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-amina
480
N O N N N N H2N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-amina
nº
estructura nombre
481
N O N N N N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-metil5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
482
N O N N N N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-metil-5,6dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
483
N N O N N N N F F H 10-(difluormetil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepina
484
N O N N N N NH2 F FF 1-isopropil-5-(10-(trifluor-metil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3amina
485
O N N N N N O O H2N (2R)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-iloxi)propanamida
nº
estructura nombre
486
O N N N N N O O H2N F F F (2S)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)propanamida
487
O N N N N N O O H2N F F F (2R)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)propanamida
OH NO O
N N
N-(3,4-dimetoxibencil)-2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)
488
N 1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-
N N N F F F
[3,4-f][1,4]oxazepin-9-amina
489
N N O N N N N H2N F F F 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9amina
nº
estructura nombre
490
HO N O N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-ol
491
HO N N O N N N N H N O ácido 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9ilamino)acético
492
F F N O N N N N O 9-(difluormetoxi)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
493
H2N N O N N N N F F F 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-amina
H2N
OO O
494
N N N N N F F F (2S)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
nº
estructura nombre
OO O H2N
495
N N N N N F F F (2R)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
496
N O N N N N N H N F FF H2N O 2-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-9-ilamino)acetamida
OOH2N O
497
N 3-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-iloxi)metil)-
N N N N
oxetan-3-amina
498
O N N N N N N O NH2 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperidina-2carboxamida
nº
estructura nombre
499
N O N N N N 9-etil-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
500
O N N N N N N O NH2 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperidina-2carboxamida
OO O H2N
N
(2S)-3-metil-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-tri
501
N N N NF F F azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
OO O H2N
N
(2R)-3-metil-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-tri
502
N N N NF F F azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
O N N O O
3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
503
N dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N N
pirazol-1-il)-2-metil-propanoato de etilo
nº
estructura nombre
O N NO
NO
3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6
504
N N N N dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)-2-metil-propanoato de metilo
505
N O N N N N N HN 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1Hpirazol-4-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
O N NO
NHO
ácido 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)
506
N N N N 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-pirazol-1-il)-2-metil-propanoico
507
N O N N N N O 9-isopropoxi-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
O N N O O
508
N 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-
N N N N
pirazol-1-il)-2-metil-propanoato de metilo
nº
estructura nombre
509
N O N N N N O O 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(oxetan-3-il-oxi)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
510
N O N N N N O 9-etoxi-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina
OOF F F
N
2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-(2,2,2-trifluor
511
etoxi)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-
N N N N
d][1,4]oxazepina
512
O N N N N N OHO O ácido (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)propanoico
OOH2N O
NHO
(2S)-3-hidroxi-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4
513
N N N N F F F triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)-propanamida
nº
estructura nombre
514
H2N O O N N N N N O (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-iloxi)butanamida
515
O N O N N N N 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-metoxi5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
516
O N O N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-9-metoxi-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina
517
O N O N N N N 9-etoxi-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
518
O N O N N N N 9-isopropoxi-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
519
N O N N N N OF F F 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2,2,2trifluoretoxi)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
520
N O N N N N O O 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(oxetan3-iloxi)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
521
N O N N N N O 9-ciclopropoxi-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
522
N O N N N N O 9-ciclobutoxi-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
523
N O N N N N O 9-ciclobutoxi-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
nº
estructura nombre
OH NH2N O
524
N N-((3-aminooxetan-3-il)-metil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-
N N N N
[1,4]oxazepin-9-amina
ON H2N HO
525
N (3-amino-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
N N N N
azetidin-3-il)metanol
526
O N N N N N H N O NH2 F FF 2-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-ilamino)acetamida
527
O N N N N N F F F OH2N O 1-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)ciclopropanocarboxamida
528
O N N N N N O H2N F FF 2-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)ciclopropanocarboxamida
nº
estructura nombre
529
O N N N N N H N O NH2 F FF (2S)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-ilamino)propanamida
530
O N N N N N O H2N F FF 2-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)ciclopropanocarboxamida
531
O N N N N N O HO H2N O (2S)-3-hidroxi-2-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)propanamida
532
O N N N N N OH2N O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9iloxi)pentanamida
533
O N N N N N OH2N O 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-iloxi)-4-metilpentanamida
Tabla 3
nº
es tructura nombre
534
O N O N N N N 9-ciclopropoxi-2-(1-iso-propil-3-metil-1H-1,2,4-triazol5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina
535
H2N O O O N N N N N 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-iloxi)-3-metilbutanamida
536
H2N S O N O N N N N 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9iltio)propanamida
537
H2N S O N O N N N N 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9iltio)propanamida
N O
O
NH2 N (2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)
538
N 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-
F F
N N N F azetidina-2-carboxamida
539
O H N NH2 O N N N N N (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-ilamino)propanamida
540
O N N N N N O O H2N (2S)-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9iloxi)propanamida
541
O N N N N N O H2N O HO (2S)-4-hidroxi-2-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)butanamida
OH NO
NO NH2
(2S)-3-metoxi-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4
542
N triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-
N N N F FF
d][1,4]oxazepin-9-ilamino)-propanamida
ON HN
O NH2 N
(2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)
543
N N N N F F F 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperazina-2-carboxamida
544
O N N N N N OH2N O (2S)-2-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9iloxi)propanamida
545
O N N N N N OH2N O (2S)-2-(2-(1-tert-butil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-iloxi)propanamida
OH2N O
O
546
F N N N N N F (2S)-2-(2-(1-(2,4-difluor-fenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)propanamida
547
O O NH2 O N N N N N carbamato de (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)metilo
N
O
O NH2
N (2S)-1-(2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-tri
548
N azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]-
F F
N N N F oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida
549
O O H2N O N N N N N 2-ciclopropil-2-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9iloxi)acetamida
550
N O NH2 O N N N N N (2S)-2-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)(metil)amino)propanamida
ON
O NH2 N
(2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di
551
N N N N hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)azetidina-2-carboxamida
552
O N N N N N N O NH2 1-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)metil)-1metilurea
ON O
NNH2
(2S)-1-(2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol
553
N 5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-
N N N F FF
9-il)azetidina-2-carboxamida
554
O N N N N N OH2N O (2S)-2-(2-(1-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)propanamida
555
N O N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-10-fenil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina
556
N O N N N N NH2 1-isopropil-5-(10-fenil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina
557
N N N O N N N N 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-10-(pirimidin-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
558
N N N O N N N N NH2 1-isopropil-5-(10-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3amina
N
N O
559
N N 1-(2-clorofenil)-5-(10-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-
N N N Cl NH2
triazol-3-amina
560
Cl N O N N N N 10-(4-clorofenil)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
561
Cl N O N N N N NH2 5-(10-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3amina
562
Cl N O N N N N Cl 10-(4-clorofenil)-2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
563
N O N N N N Cl 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-fenil-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
564
N O N N N N Cl NH2 1-(2-clorofenil)-5-(10-fenil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina
565
N N N O N N N N Cl 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-(pirimidin-5il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
566
Cl N O N N N N Cl NH2 1-(2-clorofenil)-5-(10-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3amina
567
Cl N O N N N N 9-(4-clorofenil)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
568
Cl N O N N N N Cl 9-(4-clorofenil)-2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
569
Cl N O N N N N NH2 5-(9-(4-clorofenil)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-3amina
570
Cl N O N N N N NH2Cl 1-(2-clorofenil)-5-(9-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3amina
Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden administrarse por cualquier vía que sea apropiada para el estado patológico a tratar. Las vías apropiadas incluyen la oral, parenteral (incluidas la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluida la bucal y 5 sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para el tratamiento inmunosupresor local, los compuestos pueden dosificarse por administración intralesional, incluida la perfusión o bien por otros modos de contacto del injerto con el inhibidor antes del trasplante. Se apreciará que la vía preferida puede variar, por ejemplo, en función del estado de salud del receptor. Si el compuesto se administra por vía oral, podrá formularse en forma de píldora, cápsula, tableta, etc., con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Si el compuesto se
10 administra por vía parenteral, entonces podrá formulase con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma de dosificación inyectable unitaria, que se detalla a continuación.
La dosis para tratar pacientes humanos puede situarse entre aprox. 10 mg y 1000 mg del compuesto de la fórmula I. Una dosis típica puede situarse entre aprox. 100 mg y 300 mg del compuesto. Una dosis puede administrarse una
15 vez al día (qid), dos veces al día (bid) o con mayor frecuencia, en función de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, incluidas la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de un compuesto concreto. Además, los factores de toxicidad pueden influir en el régimen de dosificación y administración. Si se administra por vía oral, la píldora, cápsula o tableta podrá ingerirse diariamente o con menor frecuencia durante un período de tiempo especificado. El régimen puede repetirse durante un cierto número de ciclos de terapia.
20 Los compuestos de la fórmula I pueden ser también útiles para tratar enfermedades hiperproliferativas caracterizadas por la sobreexpresión de proteína-quinasas, como las codificadas por los PIM; los genes Pim-1, Pim2 y Pim-3 (Proviral Insertion, Moloney) que intervienen en los linfomas y desarrollo de tumores sólidos (Cuypers y col., Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50, 1984; Selten y col., EMBO J., vol. 4 (7) pp. 1793-8, 1985; van der Lugt y col., EMBO
25 J., vol. 14 (11) pp. 2536-44, 1995; Mikkers y col., Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9, 2002; van Lohuizen y col., Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52, 1991.
Los tipos de cáncer que pueden tratarse con los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a: cáncer de mama, de ovarios, de cérvix, de próstata, de testículos, del tracto genitourinario, de esófago, de laringe, el glioblastoma, neuroblastoma, cáncer de estómago, de piel, queratoacantoma, cáncer de pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma de células pequeñas, adenocarcinoma pulmonar, cáncer de huesos, de colon, adenoma, cáncer de páncreas, adenocarcinoma, cáncer de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y de conductos biliares, carcinoma renal, trastornos mieloides, trastornos linfoides, cáncer de células vellosas, de la cavidad bucal, de laringe (bucal), de labios, de lengua, de boca, de faringe, de intestino delgado, colorrectal, de intestino grueso, de recto, de cerebro y del sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles para el diagnóstico o tratamiento de células de mamíferos “in vitro”, “in situ”, organismos o estados patológicos asociados, por ejemplo la inflamación sistémica y local, las enfermedades inmuno-inflamatorias, por ejemplo la artritis reumatoide, la supresión inmune, el rechazo de órganos trasplantados, las alergias, la colitis ulcerante, la enfermedad de Crohn, la dermatitis, el asma, el lupus sistémico eritematoso, el síndrome de Sjögren, la esclerosis múltiple, el escleroderma/esclerosis sistémica, la púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), los anticuerpos citoplasmáticos anti-neutrófilos (ANCA), la vasculitis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), la psoriasis y para efectos generales de protección de las articulaciones.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles para tratar estados patológicos del cerebro y del sistema nervioso central, que requieran el transporte a través de la barrera hematoencefálica. Ciertos compuestos de la fórmula I tiene propiedades favorables para el transporte hacia el cerebro. Los trastornos del cerebro que pueden tratarse eficazmente con los compuestos de la fórmula I incluyen los tumores metastásicos y primarios del cerebro, por ejemplo el glioblastoma y el melanoma.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles para tratar trastornos oculares mediante el transporte localizado a los ojos. Ciertos compuestos de la fórmula I tienen propiedades favorables de transporte hacia los ojos.
En otro aspecto de esta invención se proporciona un compuesto de esta invención para el uso en el tratamiento de las enfermedades o estados patológicos aquí descritos en un mamífero, por ejemplo, un ser humano, que sufra tal enfermedad o estado patológico. Se proporciona también el uso de un compuesto de esta invención para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades y estados patológicos aquí descritos en un animal de sangre caliente, por ejemplo un mamífero, por ejemplo un ser humano, que sufra semejante trastorno.
Con el fin de utilizar un compuesto de la fórmula I para el tratamiento terapéutico (incluido el tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluidos los series humanos, dicho compuesto se formulará normalmente con arreglo a la práctica farmacéutica estándar en forma de composición farmacéutica. Según este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de esta invención combinado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de benzoxazepina de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Se prepara una formulación típica mezclando un compuesto de la fórmula I y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes son ya conocidos por los expertos e incluyen materiales que son hidratos de carbono, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos e hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente concreto que se emplee dependerá del medio y del fin, para el que se aplique el compuesto de la presente invención. Los disolventes se eligen en general en base a los disolventes reconocidos por los expertos en la técnica como seguros (GRAS) para la administración a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos, por ejemplo el agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos apropiados incluyen el agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (p.ej., PEG 400, PEG 300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones pueden incluir además uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes de deslizamiento, auxiliares de proceso, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del medicamento (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para facilitar la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Las formulaciones pueden fabricarse aplicando procedimientos convencionales de disolución y mezclado. Por ejemplo, se disuelve la sustancia farmacológica en bruto (es decir, el compuesto de la presente invención o una forma estabilizada del compuesto de la fórmula I (p.ej., un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido) en un disolvente apropiado en presencia de uno o más de los excipientes recién descritos. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosis fácilmente controlable del fármaco y para facilitar al cliente una mejor tolerancia del régimen prescrito.
La composición farmacéutica (o formulación) pueden envasarse para su aplicación en un gran número de maneras en función del método empleado para la administración del fármaco. En general, un artículo para la distribución incluye un recipiente que contenga en su interior la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los expertos conocen perfectamente los envases apropiados, que incluyen materiales del tipo frascos (plástico y vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El contenedor puede influir también un conjunto precintado para impedir el acceso indiscreto al contenido del envase. Además, el contenedor tiene pegada una etiqueta que describe el contenido de su interior. La etique puede incluir también los avisos pertinentes.
Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse para varias vías y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I que tenga el grado deseado de pureza puede mezclarse opcionalmente con diluyentes, vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1980, 16ª edición, Osol, A., coord.), en forma de formulación liofilizada, polvo molido o solución acuosa. La formulación puede fabricarse por mezclado a temperatura ambiente, a un pH apropiado y con el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no sean tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas. El pH de la formulación dependerá principalmente del uso concreto y de la concentración de compuesto, pero puede situarse entre aprox. 3 y 8. La formulación en un tampón acetato de pH 5 es una forma de ejecución adecuada.
El compuesto de esta invención para el uso en cuestión es con preferencia estéril. En particular, las formulaciones que se empleen para la administración “in vivo” tienen que ser estériles. Tal esterilización puede efectuarse fácilmente por filtración a través de membranas filtrantes estériles.
El compuesto puede almacenarse de modo ordinario en forma de composición sólida, de formulación liofilizada o de solución acuosa.
Las composiciones farmacéuticas de la invención que contengan un compuesto de la fórmula I se formularán, dosificarán y administrarán de una manera, es decir, en cantidades, concentraciones, regímenes, sucesión, vehículos y vías de administración, consistentes con la buena práctica médica. Los factores a tomar en consideración en este contexto incluyen el trastorno concreto a tratar, el mamífero concreto a tratar, el estado clínico del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de entrega del agente, el método de administración, el régimen de administración y otros factores que los facultativos médicos ya conocen. La “cantidad terapéuticamente eficaz” del compuesto a administrar deberá gobernarse con estas consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar o tratar el trastorno mediado por el factor de coagulación. Tal cantidad se situará con preferencia por debajo de la cantidad que es tóxica para el hospedante o que convierte el hospedante significativamente más susceptible a la hemorragia.
Como proposición general, la cantidad farmacéuticamente eficaz inicial del compuesto de la fórmula I que se administre por vía parenteral se situará en el intervalo de aprox. 0,01-100 mg/kg, a saber aprox. de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, situándose el intervalo inicial típico del compuesto empleado entre 0,3 y 15 mg/kg/día.
Los diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas e incluyen a los tampones tales como el fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes, incluidos el ácido ascórbico y la metionina; los conservantes (por ejemplo el cloruro de octadecildimetilbencil-amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcoholes butílico o bencílico; los alquil-parabenos, por ejemplo el metil-o el propil-parabeno; el catecol; resorcina; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); los péptidos de bajo peso molecular (menos de unos 10 restos); las proteínas, por ejemplo la albúmina del suero, la gelatina o las inmunoglobulinas; los polímeros hidrófilos, por ejemplo la polivinilpirrolidona; los aminoácidos del tipo glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; los monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono, incluidas la glucosa, manosa o dextrinas; los agentes quelantes, tales como el EDTA; los azúcares del tipo sucrosa, manita, trehalosa o sorbita; los contraiones que forman sales, como son el sodio; los complejos metálicos (p.ej., los complejos de Zn-proteína); y/o los tensioactivos no iónicos, tales como el TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG). Los ingredientes farmacéuticos activos pueden estar también ocluidos dentro de microcápsulas preparadas por ejemplo por técnicas de coacervación o de polimerización interfacial, por ejemplo de hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de transporte farmacológico coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúminas, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Estas técnicas se han descrito en el manual Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16ª edición, Osol, A., coord. (1980).
Pueden fabricarse preparaciones de liberación sostenida de los compuestos de la fórmula I. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen a las matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contengan un compuesto de la fórmula I, dichas matrices se presentan en forma de artículos moldeados, p.ej. láminas o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen a los poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), o alcohol polivinílico), polilactidas (US 3773919), copolímeros del ácido L-glutámico y L-glutamato de gamma-etilo, copolímeros no degradables de etilenoacetato de vinilo, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico, por ejemplo el LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas por copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y el ácido poli-D-(-)-3-hidroxi-butírico.
Las formulaciones incluyen a las que son adecuadas para las vías de administración aquí detalladas. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en forma de dosis unitaria y pueden fabricarse por cualquiera de los métodos bien conocidos de la técnica farmacéutica. Las técnicas y formulaciones se encontrarán en general en el manual Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Dichos métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo y el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se fabrican poniendo en asociación uniforme e íntima el ingrediente activo y los vehículos líquidos o los vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, y después, si fuera necesario, moldeando el producto.
Las formulaciones de un compuesto de la fórmula I idóneas para la administración oral pueden fabricarse en forma de unidades discretas, tales como píldoras, cápsulas, sellos o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la fórmula I.
Las tabletas comprimidas pueden fabricarse en una máquina apropiada comprimiendo el ingrediente activo en una forma de buena fluidez, por ejemplo polvos o gránulos, mezclada opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse por moldeo en una máquina apropiada de una mezcla del ingrediente activo pulverulento humedecido con un diluyente inerte líquido. Las tabletas pueden opcionalmente recubrirse o impregnarse y opcionalmente podrán formularse de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas.
Las tabletas, pastillas, rombos, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, p.ej. cápsulas de gelatina, jarabes o elixires pueden fabricarse para el uso oral. Las formulaciones de compuestos de la fórmula I destinadas al uso oral pueden fabricarse con arreglo a cualquier método ya conocido de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes, incluidos los agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación agradable para el paladar. Son aceptables las tabletas que contienen el ingrediente activo mezclado con un excipiente farmacéuticamente aceptable no tóxico que sea adecuado para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como el carbonato cálcico o sódico, la lactosa, el fosfato cálcico o sódico; los agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo el almidón de maíz o el ácido algínico; los agentes aglutinantes, por ejemplo el almidón, la gelatina o la acacia; y los agentes lubricantes, por ejemplo el estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse por técnicas ya conocidas, que incluyen la microencapsulación para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un período de tiempo más prolongado. Puede emplearse, por ejemplo, un material para el retraso temporal del tipo monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o con una cera.
Para el tratamiento los ojos o de otros tejidos externos, p.ej. la boca o la piel, las formulaciones pueden aplicarse en forma de ungüento tópico o de crema que contenga el o los ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo, del 0,075 al 20% p/p. Si se formulan en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de ungüento parafínico o miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de aceite-en-agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base de la crema puede incluir un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo, por ejemplo el propilenglicol, butano-1,3-diol, manita, sorbita, glicerina y polietilenglicol (incluido el PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de modo deseable un compuesto que intensifique la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras zonas afectadas. Los ejemplos de tales intensificadores de penetración dérmica incluyen el sulfóxido de dimetilo y análogos afines.
La fase aceite de las emulsiones de esta invención pueden estar constituidas por los ingredientes ya conocidos de un modo ya conocido. La fase puede contener meramente un emulsionante, pero de modo deseable contendrá una mezcla por lo menos de un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, la grasa y el aceite. Con preferencia, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo, que actúa como estabilizador. Es también preferida la inclusión tanto de un aceite como de una grasa. Juntos, el o los emulsionantes con o sin estabilizante(s) constituyen la llamada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen el llamado ungüento emulsionante, que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de tipo crema. Los emulsionantes y los estabilizantes de emulsión idóneos para el uso en la formulación de la invención incluyen al Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, mono-estearato de glicerilo y laurilsulfato sódico.
Las suspensiones acuosas de los compuestos de la fórmula I contienen los materiales activos mezclados con excipientes idóneos para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, por ejemplo la carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia y agentes dispersante o humectante, por ejemplo las fosfátidas de origen natural (p.ej. la lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (p.ej. el poli-oxietileno-estearato), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (p.ej., heptadecaetilenooxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (p.ej., polioxietileno-monooleato de sorbita). La suspensión acuosa puede contener también uno o más conservantes, por ejemplo el p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, por ejemplo la sucrosa o la sacarina.
Las composiciones farmacéuticas de compuestos de la fórmula I pueden presentarse en forma de preparación inyectable estéril, por ejemplo una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse con arreglo a las técnicas ya conocidas, empleando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, ya mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede adoptar también la forma de solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable, parenteralmente no tóxico, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol o prepararse en forma de polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles pueden emplearse de modo convencional como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede utilizarse cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono- y diglicéridos sintéticos. Además, para la fabricación de inyectables pueden utilizarse igualmente los ácidos grasos, por ejemplo el ácido oleico.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material vehicular para producir una forma de dosis unitaria puede variar en función del hospedante a tratar y del modo de administración concreto. Por ejemplo, una formulación de liberación retardada destinada a la administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de material vehicular, que puede variar entre aprox. el 5 y el 95 % de la composición total (en peso). La composición farmacéutica puede fabricarse para aportar cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a la infusión intravenosa puede contener de aprox. 3 a 500 μg de ingrediente activo por mililitro de solución con el fin de que la infusión de un volumen adecuado pueda realizarse con una velocidad de aprox. 30 ml/h.
Las formulaciones idóneas para la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, sustancias bacteriostáticas y solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre del receptor al que se destinan; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.
Las formulaciones idóneas para la administración tópica para los ojos incluyen las gotas, en las que el ingrediente activo está disuelto o suspendido en un vehículo apropiado, en especial un disolvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está presente con preferencia en tales formulaciones en una concentración aprox. del 0,5 al 20% p/p, por ejemplo del 0,5 al 10% p/p, por ejemplo en torno al 1,5% p/p.
Las formulaciones idóneas para la administración tópica bucal incluyen los rombos, que contienen el ingrediente activo en una base saborizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y los colutorios que contienen el ingrediente activo en un vehículo líquido apropiado.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse en forma de supositorio con una base apropiada que contiene por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones idóneas para la administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula comprendido por ejemplo en el intervalo de 0,1 a 500 micras (incluidos los tamaños de partículas comprendidos dentro del intervalo de 0,1 a 500 micras en incrementos de micras tales como 0,5, 1, 30 micras, 35 micras, etc.), que se administra por inhalación rápida a través de las fosas nasales o por inhalación a través de la boca, de modo que pueda llegar a los alvéolos pulmonares. Las formulaciones idóneas incluyen las soluciones acuosas u oleaginosas del ingrediente activo. Las formulaciones idóneas para la administración de aerosol o polvo seco pueden fabricarse con arreglo a métodos convencionales y pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, tales como los compuestos empleados anteriormente para el tratamiento o profilaxis de trastornos como los que se describen a continuación.
Las formulaciones idóneas para la administración vaginal pueden presentarse en forma formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o espray, que además del ingrediente activo contienen los vehículos apropiados, ya conocidos en la técnica.
Las formulaciones pueden envasarse en paquetes monodosis o multidosis, por ejemplo en ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en estado liofilizado, que requiere únicamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, para la inyección inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para la inyección extemporánea se fabrican a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo antes descrito. Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son las que contienen una dosis diaria o una subdosis unitaria diaria, ya mencionada antes, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
La invención proporciona además composiciones veterinarias que contienen por lo menos un ingrediente activo, ya definido antes, junto con un vehículo veterinario para el mismo. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para la finalidad de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos, que por otro lado son inertes o aceptables para el uso veterinario y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía parenteral, oral o por cualquier otra vía que se desee.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno aquí descritos, por ejemplo un trastorno hiperproliferativo (p.ej. un cáncer). En ciertas formas de ejecución se combina un compuesto de la fórmula I en una formulación farmacéutica de combinación, o en un régimen de dosificación en forma de terapia de combinación, con un segundo compuesto que tenga propiedades antiproliferativas o que sea útil para tratar un trastorno hiperproliferativo (p.ej. un cáncer). El segundo compuesto de la formulación farmacéutica de combinación o régimen de dosificación tiene con preferencia actividades complementarias a las del compuesto de la fórmula I, de modo que no se afecten negativamente el uno al otro. Tales compuestos estarán presentes de modo conveniente en la combinación en cantidades que sean efectivas para el fin pretendido. En una forma de ejecución, una composición de esta invención contiene un compuesto de la fórmula I en combinación con un agente quimioterapéutico como los que aquí se describen.
La terapia de combinación puede administrarse en un régimen simultáneo o sucesivo. Si se administra sucesivamente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. La administración combinada incluye la coadministración, empleando formulaciones separadas o una formulación farmacéutica única y la administración sucesiva en cualquier orden, habiendo con preferencia un período de tiempo, en el que los dos (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas.
Las dosis idóneas para cualquiera de los agentes antes coadministrados son las que se emplean actualmente y pueden reducirse debido a la acción de la combinación (sinergismo) del agente recién identificado y los demás agentes o tratamientos quimioterapéuticos.
La terapia de combinación puede aportar “sinergismo” y demostrar su calidad de “sinergético”, es decir, el efecto conseguido cuando los ingredientes activos empleados al mismo tiempo es superior a la suma de los efectos que se obtiene cuando los compuestos se emplean por separado. Un efecto sinergético puede obtenerse cuando los ingredientes activos: (1) se co-formulan y administran o aportan de modo simultáneo en una formulación combinada de dosis unitaria; (2) se aportan alternando o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) se aportan por otro régimen. Si se administran en la terapia alternante, el efecto sinergético puede conseguirse cuando los compuestos se administran o aportan de modo sucesivo, p.ej. por diferentes inyecciones con jeringuillas separadas, píldoras o cápsulas separadas o infusiones separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra sucesivamente una dosis eficaz de cada ingrediente activo, es decir, uno después del otro, mientras que en la terapia de combinación las dosis eficaces de dos o más ingredientes activos se administran juntas.
En una forma de ejecución particular de la terapia anticáncer puede combinarse un compuesto de la fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales o anticuerpos, por ejemplo los aquí descritos, pudiendo además combinarse con terapia quirúrgica o con radioterapia. Las terapias de combinación según la presente invención consisten, pues, en la administración por lo menos de un compuesto de la fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o una sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y el uso por lo menos de otro método adicional para el tratamiento del cáncer. Las cantidades del o de los compuesto(s) de la fórmula I y el otro o los otros agentes farmacéuticamente activo(s) y los regímenes temporales relativos de administración se elegirán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Los productos metabólicos se identifican típicamente separando un compuesto de la invención marcado con un radioisótopo (p.ej. C14 o H3), administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable (p.ej. superior a aprox. 0,5 mg/kg) a un animal del tipo rata, ratón, cobaya, simio o una persona humana, dejando tiempo suficiente para que tenga lugar el metabolismo (normalmente de unos 30 segundos a 30 horas) y asilando sus productos de conversión en la orina, la sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan fácilmente ya que están marcados (otros se aíslan empleando anticuerpos capaces de fijarse sobre los epítopes que sobreviven en el metabolito). Las estructuras metabólicas se determinan por métodos convencionales, p.ej. por análisis EM, LC/EM o RMN. En general, se efectúa el análisis de metabolitos por el mismo método que los estudios convencionales de metabolismo farmacológico, que los expertos conocen perfectamente. Los productos metabólicos, en el supuesto de que no se encuentren de otro modo “in vivo”, pueden ser útiles para ensayos de diagnóstico destinados a determinar la dosis terapéutica de los compuestos de la invención.
En otra forma de ejecución de la invención se proporciona un artículo fabricado o “kit”, que contiene los materiales útiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos antes descritos. El kit contiene un recipiente, en el que se envasa un compuesto de la fórmula I. El kit puede tener además una etique o prospecto, pegado sobre o adjunto al recipiente. El término “prospecto” se emplea aquí para indicar las instrucciones que normalmente se incluyen en los paquetes comerciales de productos terapéuticos, que contiene información acerca de las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o avisos relativos al uso de tales productos terapéuticos. Los envases idóneos incluyen, por ejemplo, los frascos, viales, jeringuillas, blísters, etc. El envase o recipiente puede fabricarse con una gran variedad de materiales, por ejemplo de vidrio o de plástico. El recipiente puede albergar un compuesto de la fórmula I o II o una formulación del mismo, que sea eficaz para tratar un estado patológico y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el envase puede ser una bolsa para una solución intravenosa o un vial que tenga un tapón perforable con una aguja de inyección hipodérmica). Por lo menos un agente activo de la composición será un compuesto de la fórmula I. La etiqueta o el prospecto indica que la composición se emplea para tratar el estado patológico en cuestión, por ejemplo un cáncer. Además, la etiqueta o el prospecto puede indicar que el paciente a trabar es uno que sufre un trastorno, por ejemplo un trastorno hiperproliferativo, una neurodegeneración, hipertrofia cardíaca, dolor, migraña o una enfermedad o un episodio neurotraumático. En una forma de ejecución, la etiqueta o el prospecto indica que la composición que contiene un compuesto de la fórmula I puede utilizarse para tratar un trastorno resultante de un crecimiento celular anormal. La etiqueta o el prospecto pueden indicar también que la composición puede utilizarse para tratar otros trastornos. Como alternativa o adicionalmente, el artículo fabricado puede contener un segundo recipiente o envase que albergue un tampón farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua bacteriostática para inyectables (BWFI), una solución salina tamponada con fosfato, una solución de Ringer y una solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial o del usuario, incluidos otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.
El kit puede contener además direcciones para la administración del compuesto de la fórmula I y, si está presente, una segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el kit lleva una primera composición que contiene un compuesto de la fórmula I y una segunda formulación farmacéutica, entonces el kit podrá contener además direcciones para la administración simultánea, sucesiva o separada de las composiciones farmacéuticas primera y segunda al paciente que las necesita.
En otra forma de ejecución, los kits son idóneos para la aportación de formas sólidas orales de un compuesto de la fórmula I o II, por ejemplo tabletas o cápsulas. Tal kit incluye con preferencia un gran número de dosis unitarias. Tales kits pueden incluir una tarjeta que tenga las dosis orientadas en el orden de la utilización a la que se destinan. Un ejemplo de kit de este tipo es un “envase blíster”. Los envases de tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se emplean con mucha frecuencia para el envasado de formas farmacéuticas de dosis unitaria. Si se desea, puede aportarse una ayuda para la memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas o un calendario insertado, en el que se anoten los días del régimen de tratamiento, en los que pueden administrarse las dosis.
Según una forma de ejecución, un kit puede comprender (a) un primer envase con un compuesto de la fórmula I en su interior; y opcionalmente (b) un segundo envase con una segunda formulación farmacéutica en su interior, dicha segunda formulación farmacéutica contiene un segundo compuesto con actividad anti-hiperproliferativa. Como alternativa o adicionalmente, el kit puede contener además un tercer envase que albergue un tampón farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua bacteriostática para inyectables (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial o del usuario, incluidos otros tampones, diluyentes, filtros, agujas y jeringuillas.
En ciertas formas de ejecución adicionales, en las que el kit contiene una composición de la fórmula I y un segundo agente terapéutico, el kit puede contener un envase para albergar composiciones separadas, por ejemplo un frasco dividido o un paquete de tipo lámina dividido, sin embargo, las composiciones separadas pueden albergarse también dentro de un envase único sin dividir. Normalmente, el kit contiene direcciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es especialmente ventajosa cuando los componentes separados se administran con preferencia en formas de dosificación diferentes (p.ej. oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificación o cuando el facultativo que prescribe desea valorar los componentes individuales de la combinación.
En otro aspecto de la invención se incluyen los kits que contienen un compuesto de la fórmula I, un envase y opcionalmente un prospecto o una etiqueta, en los que se indique un tratamiento.
Los compuestos de benzoxazepina de la fórmula I pueden obtenerse por métodos de síntesis que incluyen procesos similares a aquellos que son bien conocidos en química orgánica, en particular a la luz de la descripción aquí contenida. Los materiales de partida se pueden obtener en general de suministradores comerciales, por ejemplo de Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o son compuestos que pueden obtenerse aplicando métodos que los expertos conocen bien (p.ej. pueden obtenerse por los métodos generales descritos por Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (ed. 1967-2006), o en el manual Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4ª edición, ed. Springer, Berlín, incluidos los suplementos (también disponibles por la base de datos “on-line” de Beilstein).
En ciertas formas de ejecución, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse fácilmente aplicando procedimientos bien conocidos de obtención de compuestos de benzoxazepina (Sekhar y col., Sulfur Letters 9(6), 271-277, 1989; Katsura y col., J. Med. Chem. 43, 3315-3321, 2000; Rueger y col., Biorganic & Med. Chem. Letters 14, 2451-2457, 2004; Reiter y col., Biorganic & Med. Chem. Letters 17, 5447-5454, 2007; Banaszak y col., Tetrahedron Letters 47, 6235-6238, 2006) y de otros heterociclos, que se han descrito en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, coordinadores: Katritzky y Rees, Elsevier, 1997, p.ej. el volumen 3; Liebigs Annalen der Chemie (9), 1910-16, 1985; Helvetica Chimica Acta 41, 1052-60, 1958; Arzneimittel-Forschung, 40(12), 1328-31, 1990.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse a título individual o en forma de bibliotecas de compuestos que contienen por lo menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos o de 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por una estrategia combinatoria “cortar y mezclar” o por síntesis paralelas múltiples, empleando la química de fase en solución o de fase sólida, o por procedimientos que los expertos ya conocen. Por tanto, según otro aspecto de la invención se proporciona una biblioteca de compuestos que contiene por lo menos 2 compuestos, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Para fines ilustrativos, los procedimientos generales describen métodos generales que pueden aplicarse para la obtención de los compuestos de la fórmula I, así como de compuestos intermedios clave. Las secciones de las figuras y de los ejemplos contienen una descripción más detallada de los pasos individuales de reacción. Los expertos podrán apreciar que se pueden aplicar otros métodos de síntesis para obtener los compuestos de la invención. Aunque ciertos materiales de partida y vías de obtención se representan en los esquemas, procedimientos generales y ejemplos, se pueden sustituir por otros materiales de partida y otras vías similares para obtener una gran variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos obtenidos por los métodos descritos a continuación pueden seguir modificándose a la luz de esta descripción aplicando la química convencional, que los expertos conocen perfectamente.
Para obtener los compuestos de la fórmula I, puede ser necesaria la protección de los grupos funcionales remotos (p.ej. aminas primaria o secundaria) de los compuestos intermedios. La necesidad de tal protección puede variar en función de la naturaleza del grupo funcional remoto y de las condiciones de los métodos de obtención. Los grupos idóneos para proteger el grupo amino incluyen al acetilo, trifluoracetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Los expertos podrán determinar fácilmente la necesidad de tal protección. En cuanto a la descripción general de grupos protector y su utilización, véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, tercera ed., 1999.
En los métodos de obtención de los compuestos de esta invención, puede ser ventajoso separar los productos de reacción entre sí y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o series de pasos se separan y/o purifican (separándolos a continuación) hasta el grado de homogeneidad deseado por técnicas habituales de química. Normalmente, las separaciones de este tipo implican la extracción multifase, la cristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía abarca un amplio abanico de métodos, que incluyen por ejemplo la fase inversa y la fase normal; la exclusión de tamaños; el intercambio iónico; los métodos y aparatos de cromatografía de líquidos de presión alta, media y baja; la escala analítica pequeña; el lecho móvil simulado (SMB) y la cromatografía de capa fina o de capa gruesa; así como las técnicas de pequeña escala para la cromatografía de capa fina y la cromatografía flash. Otros grupo de métodos de separación implica el tratamiento de una mezcla con una reactivo elegido para fijarse sobre o para hacer separable un producto deseado, un material de partida que no haya reaccionado, un producto secundario de la reacción o similares. Tales reactivos incluyen los adsorbentes y absorbentes, por ejemplo el carbón activo, los tamices moleculares, los medios de intercambio iónico o similares. Como alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de fijación por ejemplo anticuerpos, proteínas de fijación, quelantes selectivos, por ejemplo los éteres corona, los reactivos de extracción iónica líquido/líquido (LIX) o similares.
La selección de los métodos apropiados de separación dependerá de la naturaleza de los materiales en cuestión. Por ejemplo, el punto de ebullición y el peso molecular en la destilación y la sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, la estabilidad de los materiales en medio ácido y básico en la extracción multifase y similares. Los expertos sabrán aplicar las técnicas más apropiadas para conseguir la separación deseada.
Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físico-químicas, por métodos que los expertos conocen bien, como son la cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezclan enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (p.ej. un auxiliar quiral, tal como un
5 alcohol quiral o una cloruro de ácido de Mosher), por separación de los diastereómeros y conversión (p.ej. por hidrólisis) de los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropoisómeros (p.ej., biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros pueden separarse también mediante una columna quiral de HPLC.
10 Puede obtenerse un estereoisómero individual, p.ej., un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero por resolución de la mezcla racémica aplicando un método tal como la formación de diastereómeros con agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C.H., J. Cromatogr. 113(3), 283-302, 1975). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención pueden separarse y aislarse por cualquier método apropiado, incluyendo: (1) la
15 formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccionada u otros métodos, (2) la formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quirales, la separación de los diastereómeros y la conversión en los estereoisómeros puros y (3) la separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales, véase “Drug Stereochemistry, Analytical Metods and Pharmacology”, Irving W. Wainer, coord., Marcel Dekker, Inc., Nueva York,
20 1993.
Con el método (1), se pueden formar sales diastereoméricas por reacción con bases quirales enantioméricamente puras, por ejemplo la brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-ß-feniletilamina (anfetamina) y similares con compuestos asimétricos que lleven grupos funcionales ácidos, por ejemplo ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las
25 sales diastereoméricas pueden inducirse a separarse por cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, con la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, por ejemplo el ácido alcanforsulfónico, el ácido tartárico, el ácido mandélico o el ácido láctico, se puede conseguir la formación de las sales diastereoméricas.
30 Como alternativa, en el método (2), se hace reaccionar el sustrato a resolver con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. y Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Los compuestos diastereoméricos pueden formarse por reacción de compuestos asimétricos con agentes derivatizantes quirales enantioméricamente puros, por ejemplo derivados de mentilo, y por posterior separación de los diastereómeros e hidrólisis para formar el enantiómero puro o enriquecido. Un método
35 para determinar la pureza óptica consiste en formar los ésteres quirales, por ejemplo el éster de mentilo, p.ej., el cloroformiato de (-)mentilo, en presencia de una base, o el éster de Mosher, el acetato de a-metoxi-a(trifluormetil)fenilo (Jacob III., J. Org. Chem. 47, 4165, 1982), de la mezcla racémica y analizar el espectro RMN-H1 para determinar la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropoisoméricos. Los diastereómeros estables de los compuestos atropoisoméricos pueden separarse y aislarse por cromatografía en fase normal e
40 inversa, con arreglo a los métodos de separación de naftil-isoquinolinas atropoisoméricas (WO 96/15111).
Con el método (3), puede separarse una mezcla racémica de dos enantiómeros por cromatografía empleando una fase estacionaria quiral (“Chiral Liquid Chromatography”, W.J. Lough, coord., Chapman and Hall, Nueva York, 1989; Okamoto, J. Chromatogr. 513, 375-378, 1990). Los enantiómeros enriquecidos o purificados pueden distinguirse por
45 los métodos aplicados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, por ejemplo la rotación óptica y el dicroísmo circular.
En los esquemas que siguen se ilustran los posibles métodos de obtención de los compuestos de la presente invención.
ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 ESQUEMA 5 ESQUEMA 6
ESQUEMA 7
H
N
O
BrMg
OTHP Cl ClCl Cl DiPEA THF
HATU
NNN ONa DMF
O O (20%)
39 O (78%) 40
O
ESQUEMA 8
Br O
PdCl2dppf.DCM
O
Cs2CO3, THF, H2O, 80oC
N N N
+
O N
O
(64%)
B
N
N
O
106
N
N
O
HO
N
N
O
O
N
O
HCl, MeOH, Et2O
NN
NN
.HCl
N
(86%)
N
N
N
N
N
ESQUEMA 9
O HN
S O O
O Et3N, EtOH
N
S
N O
191
.HCl N
(42%) N
N N
O
Br
H2N
O K2CO3, NMP
N H2N
192
(22%)
OO
S
O O S
N N N
197
Et3N
IMS (52%)
O
O
Cl
N OH
N K2CO3, DMF NH
200
ESQUEMA 10 ESQUEMA 11
ESQUEMA 12
ESQUEMA 13
ESQUEMA 14 ESQUEMA 15 ESQUEMA 16
ESQUEMA 17 ESQUEMA 18
ESQUEMA 19 ESQUEMA 20
En otro aspecto de la invención se incluyen métodos de obtención, métodos de separación y métodos de purificación de los compuestos de la fórmula I.
En otro aspecto de la invención se incluyen nuevos compuestos intermedios para la obtención de los compuestos de la fórmula I.
Ejemplos
Las reacciones químicas descritas en los ejemplos pueden adaptarse fácilmente para obtener un gran número de inhibidores adicionales de PI3K de la invención y los métodos alternativos de obtención de compuestos de esta invención están comprendidos dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no incluidos en los ejemplos según la invención puede llevarse a cabo con éxito mediante modificaciones que serán evidentes para los expertos, p.ej. mediante una protección apropiada de los grupos que puedan interferir, utilizando otros reactivos apropiados, ya conocidos en la técnica, distintos a los aquí descritos y/o realizando modificaciones rutinarias en las condiciones de reacción. Como alternativa, otras reacciones aquí descritas o conocidas en la técnica se advertirá que tienen aplicabilidad para la obtención de otros compuestos de la invención.
En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se diga otra cosa, todas las temperaturas se expresan en grados centígrados. Los reactivos pueden adquirirse a suministradores comerciales, por ejemplo Sigma Aldrich Chemical Company y pueden utilizarse sin más purificación, a menos que se indique otra cosa. Las reacciones descritas se realizan por lo general con presión positiva de nitrógeno o de argón o con un tubo de secado (a menos que se indique otra cosa) con disolventes anhidros y los matraces de reacción están equipados normalmente con septos de caucho para la introducción de sustratos y de reactivos con una jeringuilla. Los objetos de vidrio se secan en la estufa y/o se secan por calor. La cromatografía de columna se realiza en un sistema Biotage (fabricante: Dyax
Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o un cartucho de gel de sílice del tipo SEP PAK® (Waters). Los espectros RMN-H1 se obtienen a 400 MHz en CDCl3, DMSO-d6, CH3OD o acetona-d6 deuterados (expresados en ppm), empleando cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm). Cuando se indican picos múltiples, se emplean las abreviaturas siguientes: s (singulete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete), br (ancha), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, si se indican, se expresan en herzios (Hz).
Los análisis por cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LC-EM) para determinar los tiempos de retención (RT) y los iones de masa asociados se realizan aplicando varios métodos que son familiares para los expertos en química analítica de compuestos orgánicos.
Las estructuras químicas se denominan con arreglo a: nombre atribuido por el suministrador; las convenciones de la IUPAC; ChemDraw Ultra, versión 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA; o Autonom 2000 Name, MDL Inc. Los expertos comprenderán fácilmente que un compuesto puede tener más de un nombre, en función de las diferentes convenciones.
Se emplean las abreviaturas siguientes: DCM = diclorometano o cloruro de metileno; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = sulfóxido de dimetilo; EtOAC = acetato de etilo; HATU = hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7azabenzotriazol-1-il)-uronio; h = hora(s); IPA = alcohol isopropílico; min = minuto(s); NIS = N-yodo-succinimida; Pd(PPh3)4 = tretakis(trifenilfosfina)-paladio (0); PPA = ácido polifosfórico; RT = t.amb. = temperatura ambiente; TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoracético; THF = tetrahidrofurano; IMS = alcoholes metilados industriales (industrial methylated spirits).
Ejemplo 1: 8-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona 1
Paso 1: 4-(3-bromofenoxi)butanoato de etilo Se añade en porciones a temperatura ambiente el 3-bromofenol sólido (10,0 g, 58 mmoles) a una suspensión agitada de K2CO3 en acetona (100 ml). Ver figura 1. Se añade el yoduro sódico (NaI, 1,0 g) y el 4-bromobutirato de etilo (9,2 ml, 64 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante una noche, se enfría a t.amb., se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo, obteniéndose el 4-(3-bromofenoxi)butanoato de etilo 6.
Paso 2: ácido 4-(3-bromofenoxi)butanoico
Se recoge el 4-(3-bromofenoxi)butanoato de etilo 6 en 100 ml de THF y 50 ml de agua y se trata con hidróxido de litio LiOH (hidratado, 4,9 g). Ver figura 1. Se calienta el total a 50ºC durante 2 días. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se acidifica a pH 1 con HCl 2N. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico, obteniéndose el ácido 4-(3bromofenoxi)butanoico en bruto en forma de sólido pegajoso. RMN-H1 (DMSO-d6, 500 MHz) 5 = 7,24 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
Paso 3: A una suspensión agitada del ácido polifosfórico (PPA, aprox. 60 g) y Celite® (aprox. 40 g) en 100 ml de tolueno se
le añade en una porción el ácido 4-(3-bromo-fenoxi)butanoico 7 en bruto (aprox. 58 mmoles) y se enjuaga con 10 ml de tolueno. Se calienta la suspensión resultante a 110ºC durante 5 h. Se decanta el tolueno a través de un cartucho de Celite® y se lava repetidamente la suspensión restante con tolueno y acetato de etilo. Se concentra el eluyente y
se purifica por cromatografía de columna flash (mezcla 4:1 de hexano:EtOAc), obteniéndose el compuesto 1 (7 g, rendimiento aprox. = 50%). RMN-H1 (DMSO-d6, 500 MHz) 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 2: (Z)-8-bromo-5-cloro-2,3-dihidrobenzo[b]oxepina-4-carbaldehído 2
Se añade por goteo a 0ºC el oxicloruro de fósforo, POCl3 (1,88 ml, 20,8 mmoles), a la DMF (5 ml). Después de 30 min se añade por goteo una solución del compuesto 18 (2,0 g, 8,3 mmoles) en 8 ml de DMF. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se agita durante 2 h y se vierte lentamente sobre hielo y agua agitados rápidamente. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el compuesto 2.
Ejemplo 3: 7-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona 3
A una suspensión de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (1,48 g, 37,1 mmoles) en THF (~50 ml) se le añade a t.amb. la 1-(5-bromo-2-(2-bromoetoxi)-fenil)-etanona (8,07 g, 25,1 mmoles). Se calienta lentamente a reflujo la mezcla reaccionante y se mantiene en agitación durante 20 h. Se elimina el disolvente con vacío, se absorbe el residuo concentrado en gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna (mezcla 4:1 de EtOAc/éter de petróleo). Se obtiene el producto en forma de aceite amarillo después de eliminar los disolventes, obteniéndose 4,22 g (70%) del compuesto 3. RMN-H1 (CDCl3) 5 = 7,87 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2,6, 8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,15-2,29 (m, 2H).
Ejemplo 4: 4,7-dibromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona 4
Al compuesto 3 (3 g, 12 mmoles) en éter (110 ml) se le añade bromo (0,7 ml, 14 mmoles) y se mantiene en agitación a t.amb. durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se purifica por cromatografía
5 ISCO (hexano al 20% hexano en EtOAc durante 45 minutos). Se recogen las fracciones y se concentran, obteniéndose el compuesto 4 (3,53 g, 89%). RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 7,86 (d, J = 2,5, 1H), 7,52 (dt, J = 28,5, 14,2, 1H), 6,97 (d, J = 8,7, 1H), 4,95 (dd, J = 7,6, 6,8, 1H), 4,53 – 4,36 (m, 1H), 4,17 (ddd, J = 12,8, 9,9, 4,4, 1H), 3,04 – 2,84 (m, 1H), 2,52 (ddt, J = 14,7, 7,8, 4,5, 1H).
10 Ejemplo 5: 3-isopropil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona 5
Paso 1: 1-metilhidrazinacarboxamida
1. TMSNCO, THF, 0°C O
2. MeOH, 40°C HN NH2
NH2 CH3
NH2N
CH3
15 Se hacen reaccionar la metilhidrazina y el isocianato de trimetilsililo en THF a 0ºC, que se tratan y se hidrolizan con metanol, obteniéndose la 1-metil-hidrazinacarboxamida.
Paso 2: 2-isobutiril-1-metilhidrazinacarboxamida
O
Cl O
O
O
Et3N, DCM
NH2
N
H2N
NH
N
H2N
CH3
CH3 20 Se acila la 1-metilhidrazinacarboxamida con cloruro de isobutirilo en TEA y DCM, obteniéndose la 2-isobutiril-1metilhidrazinacarboxamida.
Paso 3: 3-isopropil-1-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona
25 Se cicla la 2-isobutiril-1-metilhidrazinacarboxamida con el ácido 10-alcanforsulfónico a reflujo en acetato de etilo, obteniéndose el compuesto 5.
Ejemplo 6 1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona 6a y 1-iso-propil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona 6b
30 Se mezclan la acetamida y el cloroformiato de etilo a 45ºC, formándose la sal clorhidrato del acetimidato de etilo, que se hace reaccionar a 0ºC con más cloroformiato de etilo, diisopropiletilamina y DCM, obteniéndose el Netoxicarbonil-acetimidato de etilo que se hace reaccionar con la metil-hidrazina o el clorhidrato de la isopropilhidrazina en TEA y tolueno, obteniéndose los compuestos 6a y 6b, respectivamente.
35 Ejemplo 7 4-isopropil-1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-2(3H)-ona 7 Se broma la 3-metilbutan-2-ona con bromo en metanol, obteniéndose la 1-bromo-3-metilbutan-2-ona, que se hace reaccionar con la 4-metoxibencilamina y se cicla con cianato sódico, obteniéndose el compuesto 7.
Ejemplo 8 6,7-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]oxazepina-3-carboxilato de metilo 8
Paso 1: 2-metil-1-tritil-1H-imidazol
Se añade en porciones el cloruro de trifenilmetilo (16,0 g, 57,5 mmoles) a una solución del 2-metilimidazol (4,10 g, 50,0 mmoles) y la TEA (9,02 ml, 64,7 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida. Se agita la mezcla durante 18 horas, se mezcla con 300 ml de agua y se extrae con 1000 ml de EtOAc. Se lava el extracto orgánico con 1 l de agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra con vacío hasta un volumen de 50 ml. Se recoge el precipitado, se lava con EtOAc y se seca con alto vacío durante 18 h. Rendimiento = 15,0 g (92,5%). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 5 = 7,34 – 7,29 (m, 9H), 7,16 – 7,11 (m, 6H), 6,90 (d, J = 1,5, 1H), 6,71 (d, J = 1,5, 1H), 1,65 (s, 3H).
Paso 2: 2-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)acetaldehído
Se añade por goteo a -76ºC el n-butil-litio 1,6 M en hexano (7,5 ml) a una solución del 2-metil-1-tritil-1H-imidazol (3,244 g, 10,00 mmoles) en tetrahidrofurano (100,0 ml, 1233 mmoles). Se agita la mezcla de color rojo oscuro durante 45 min. Se añade rápidamente el formiato de etilo (4,039 ml, 50,00 mmoles) y se agita la mezcla (convertida en amarillenta) durante 20 min. Se añaden 6 ml de una solución acuosa de ácido cítrico al 5%, se combina la mezcla con 60 ml de ácido cítrico acuoso y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra con vacío. Material semisólido amarillo pálido (2,025 g, 57,5%), se usa en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3: 2-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)etanol
Se disuelve el 2-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)-acetaldehído en bruto (2,025 g, 5,75 mmoles) en MeOH/THF (1:1, 40 ml) y se añade en porciones el NaBH4 (0,435 g, 11,5 mmoles) a la mezcla anterior. Se agita la mezcla durante 18 horas, se diluye con 100 ml de agua y se extrae con 2 x DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Peso del residuo = 1,915 g (94%). RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 7,35 – 7,31 (m, 9H), 7,12 (dd, J = 6,7, 2,7, 6H), 6,93 (d, J = 1,0, 1H), 6,74 (d, J = 1,0, 1H), 5,04 (br, 1H), 3,46 (t, J = 5,4, 2H), 2,00 (t, J = 5,4, 2H).
Paso 4: 6-yodo-5-(2-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)etoxi)-nicotinato de metilo
Se añade por goteo a 0ºC el azodicarboxilato de diisopropilo (1160 μl, 5,90 mmoles) a una mezcla del 2-(1-tritil-1Himidazol-2-il)etanol (1900 mg, 5,4 mmoles), el 5-hidroxi-6-yodonicotinato de metilo (1570 mg, 5,63 mmoles) y la trifenilfosfina (1550 mg, 5,90 mmoles) en tetrahidrofurano (45,0 ml, 555 mmoles). Después de agitar durante 3 horas se combina la mezcla con agua y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice de 40 g y se eluye con EtOAc al 50% en DCM, obteniéndose 1,45 g (44%) del 6-yodo-5-(2-(1-tritil-1H-imidazol-2-il)etoxi)nicotinato de metilo. EM (ESI+) = 616,0. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 5 = 8,52 (d, J = 1,9, 1H), 7,40 – 7,28 (m, 10H), 7,20 – 7,16 (m, 6H), 6,99 (d, J = 1,5, 1H), 6,81 (d, J = 1,5, 1H), 3,98 – 3,91 (m, 5H), 2,46 (t, J = 7,3, 2H).
Paso 5: 5-(2-(1H-imidazol-2-il)etoxi)-6-yodonicotinato de metilo
Se añade el trietilsilano (0,160 ml, 1,00 mmoles) a una solución de 1,45 g (2,36 mmoles) del 6-yodo-5-(2-(1-tritil-1Himidazol-2-il)etoxi)nicotinato de metilo en TFA (30,0 ml, 389 mmoles). Se agita la mezcla durante 4 horas, se concentra con vacío y se tritura con 50 ml de éter de etilo anhidro. Se recoge el material sólido, se lava con varias porciones de éter y se reparte entre una solución acuosa de carbonato sódico 1 M y EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo (0,55 g, 62%) de 5-(2-(1H-imidazol-2-il)etoxi)-6-yodonicotinato de metilo. EM (ESI+) = 374,0.
Paso 6: Se calienta a 110ºC durante 2 horas una mezcla del 5-(2-(1H-imidazol-2-il)etoxi)-6-yodonicotinato de metilo (373 mg, 1,00 mmoles), el óxido de cobre (I) (14,3 mg, 0,10 mmoles), la ninhidrina (35,6 mg, 0,20 mmoles) y el carbonato potásico (290 mg, 2,10 mmoles) en DMSO (10,0 ml). Se vierte la mezcla sobre 20 ml de agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 ml). Se lavan los extractos orgánicos con agua (3 x 15 ml) y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se usa el residuo (0,220 g, 90%) en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI+) = 246,0. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 8,77 (d, J = 1,9, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,9, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,47 (t, J = 5,1, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,46 (t, J = 5,1, 2H).
Ejemplo 9 9,10-diyodo-6,7-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-b]-[1,4]oxazepina-3-carboxilato de metilo 9
Se añade la N-yodosuccinimida (394 mg, 1,75 mmoles) a una solución del 5-(2-(1H-imidazol-2-il)etoxi)-6-yodonicotinato de metilo (220 mg, 0,90 mmoles) en DMF (8,0 ml, 1.0E2 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas y a 60ºC durante 18 horas. Se concentra la mezcla con vacío y se reparte el residuo entre EtOAc y Na2CO3 acuoso 1 M. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice de 4 g y se eluye con EtOAc al 40% en heptano. Rendimiento = 130 mg. EM (ESI+) = 497,9. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 9,02 (d, J = 1,9, 1H), 8,21 (d, J = 1,9, 1H), 4,65 (t, J = 6,4, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,4, 2H).
Ejemplo 10 10-yodo-6,7-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]-oxazepina-3-carboxilato de metilo 10
Se añade por goteo a -15ºC el bromuro de etilmagnesio en éter de etilo (3,0 M, 0,104 ml, 0,31 mmoles) a una suspensión del compuesto 9 (130 mg, 0,26 mmoles) en THF (5,0 ml, 62 mmoles). Se agita la mezcla durante 15-20 min (se hace el seguimiento por LC-EM para comprobar la finalización de la reacción), se vierte sobre 20 ml de una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con agua (2 x 20 ml) y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Rendimiento = 92 mg (94%). EM (ESI+) = 372,0.
Ejemplo 11 9-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]oxazepina-3-carboxilato de metilo 11
Se desgasifica una mezcla del 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (117,1 mg, 0,4958 mmoles), el compuesto 10 (92,0 mg, 0,248 mmoles), el complejo (1:1) de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con DCM (20,24 mg, 0,02479 mmoles) y el acetato potásico 1,0 M en agua (0,49 ml) en 1,2dimetoxietano (5,0 ml, 48 mmoles). Se somete la mezcla reaccionante a irradiación con microondas a 200 vatios, a 140ºC durante 40 minutos. Se filtra la mezcla reaccionante, se lava con DME, se mezcla con agua y se extrae con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con NaOH acuoso al 1% para eliminar el subproducto fenólico, después con ácido cítrico acuoso al 5%, agua y salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice de 4 g, eluyendo con EtOAc al 60-70% en heptano. Rendimiento = 21 mg. EM (ESI+) = 354,2.
Ejemplo 12 ácido 9-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]oxazepina-3-carboxílico 12
Se agita durante 6 horas una mezcla de 21 mg (0,06 mmoles) del compuesto 11 y 1,0 ml de LiOH acuoso 1 N en 4 ml de metanol y 4 ml de tetrahidrofurano. Se acidifica la mezcla a pH 3 con la adición de HCl 1 N y se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre EtOAc y agua, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra. Rendimiento = 17 mg. EM (ESI+) = 340,1.
Ejemplo 13 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxilato de metilo 13
Se desgasifica una mezcla del compuesto 26 (370,1 mg, 1,000 mmoles), el 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (354 mg, 1,50 mmoles), el complejo (1:1) de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con DCM (40,8 mg, 0,0500 mmoles) y el acetato potásico 2,0 M en agua (1,00 ml) en acetonitrilo (12 ml, 230 mmoles). Se somete la mezcla reaccionante a irradiación con microondas a 200 vatios, a 140ºC durante 30 minutos. Se reparte la mezcla reaccionante entre agua y EtOAc, se filtra, se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice de 12 g eluyendo con EtOAc al 35-40% en heptano. Rendimiento = 119 mg (34%). EM (ESI+) = 353,1.
Ejemplo 14 ácido 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxílico 14
Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 10, se hidroliza el compuesto 13, obteniéndose el compuesto 14. EM (ESI+) = 339,4.
Ejemplo 15 2-(4-ciano-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxilato de metilo 15
Paso 1: 5-amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
Se añade el metóxido sódico (2,139 g, 39,60 mmoles) a una solución del etoximetilenomalonitrilo (2,198 g, 18,00 mmoles) y el clorhidrato de la isopropilhidrazina (2,212 g, 20,00 mmoles) en etanol (50 ml, 800 mmoles). Se calienta la mezcla a reflujo durante 18 horas. Se elimina el disolvente con vacío, se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con Na2SO4, se concentra con vacío y se purifica a través de una columna de gel de sílice de 25 g, eluyendo con EtOAc al 25-30% en heptano, obteniéndose el 5-amino-1isopropil-1H-pirazol-4-carbo-nitrilo (rendimiento = 1,77 g, 65%). EM (ESI+) = 151,2. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 5 = 7,51 (d, J = 6,4, 1H), 4,23 (ddd, J = 19,8, 16,6, 9,8, 3H), 1,46 (d, J = 6,6, 7H).
Paso 2: 5-yodo-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
Se añade a -10ºC durante 30 min el nitrito de amilo (13,00 g, 111,0 mmoles) a una suspensión del 5-amino-1isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (1,77 g, 11,8 mmoles) en diyodometano (56,0 ml, 695 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min y se calienta a 100ºC durante 2 horas. Se enfría la mezcla y se concentra con alto vacío, obteniéndose un residuo que se reparte entre EtOAc y Na2S2O5 del 5%. Se lava la fase orgánica con agua, HCl acuoso al 0,1%, agua y salmuera, se seca y se concentra con vacío. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-30% en heptano. Rendimiento = 1,68 g (55%). EM (ESI+) = 262,2.
Paso 3: 2-(tributilestanilo)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxilato de metilo
Se añade por goteo a t.amb. el cloruro de isopropilmagnesio en THF (2,0 M, 1,5 ml, 3,00 mmoles) a una solución del compuesto 40 (740 mg, 2,00 mmoles) en THF (12 ml, 150 mmoles). Se agita la mezcla durante 2,5 horas. Se añade el cloruro de tributil-estaño (0,8138 ml, 3,000 mmoles) y se agita la mezcla durante 18 horas. Se mezcla la mezcla con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2SO4 y se purifica a través de una columna de gel de sílice de 25 g, eluyendo con EtOAc al 15-20% en heptano. Rendimiento = 160 mg (15%). EM (ESI+) = 535,2.
Paso 4:
Se calienta durante 18 h una mezcla del 2-(tri-butilestanilo)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9carboxilato de metilo (155 mg, 0,291 mmoles), el 5-amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrilo (133 mg, 0,509 mmoles) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (16,8 mg, 0,0145 mmoles) en tolueno (6,0 ml, 56 mmoles). Se concentra la mezcla con vacío, se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice de 4 g, eluyendo con EtOAc al 30% en heptano. Rendimiento = 65 mg (59%). EM (ESI+) = 378,2.
Ejemplo 16 ácido 2-(4-ciano-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carboxílico 16
Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 10, se hidroliza el compuesto 15, obteniéndose el compuesto 16. EM (ESI+) = 364,3.
Ejemplo 17 10-cloro-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]-oxazepina 17
Paso 1: 2-cloro-5-(metoximetoxi)piridina
Se añade en porciones el hidruro sódico, dispersión al 60% en aceite mineral (3:2, hidruro sódico:aceite mineral, 2,32 g) a una solución del 6-cloro-piridin-3-ol (5,00 g, 38,6 mmoles) en una mezcla de THF (10,0 ml, 123 mmoles) y DMF (20,0 ml, 258 mmoles). Se agita la mezcla formada durante 15 min y se le añade por goteo el éter de metilo y clorometilo (3,66 ml, 48,2 mmoles). Se agita la mezcla anterior durante 6 horas (seguimiento por LC-EM), se vierte sobre agua y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifican a través de una columna de gel de sílice de 40 g, eluyendo con EtOAc al 10-40% en heptano, obteniéndose 6,33 g de la 2-cloro-5-(metoximetoxi)piridina.
Paso 2: 2-cloro-5-(metoximetoxi)isonicotinaldehído
Se añade por goteo a -76ºC el tert-butil-litio en pentano (1,7 M, 19,0 ml) a una solución de la 2-cloro-5-(metoximetoxi)piridina (4,880 g, 28,11 mmoles) en 100 ml de éter de etilo. Aparece algo de precipitado. Se mantiene la mezcla a -76ºC durante 20 min y se le añade por goteo la DMF (2,938 ml, 37,95 mmoles). Se agita la mezcla a -76ºC durante 10 min y se deja calentar a 0ºC durante un período de 1 h. Se añade NH4Cl acuoso al 10% y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la solución orgánica con agua y salmuera y se seca con Na2SO4. Después de concentrar con vacío, el rendimiento del 2-cloro-5-(metoximetoxi)iso-nicotinaldehído en bruto es de 5,49
g. EM = 202,0, 172,0. Se usa en el paso siguiente sin más purificación.
Paso 3: 2-cloro-4-(1H-imidazol-2-il)-5-(metoximetoxi)-piridina Se disuelve el 2-cloro-5-(metoximetoxi)iso-nicotinaldehído en bruto (5,20 g, 25,87 mmoles) en 60 ml de metanol y se mezcla con etanodial acuoso al 40% (16,31 g, 112,4 mmoles) y amoníaco acuoso (19,15 g, 337,3 mmoles). Se agita la mezcla durante 3 horas, se concentra con vacío y se acidifica a pH <1 con 60 ml de HCl acuoso 1 N. Se extrae la solución acuosa con EtOAc (3 x 30 ml). Se descartan los extractos orgánicos, basificando la fase acuosa con la adición de una solución saturada de NaHCO3. Se extrae la mezcla con EtOAc (3 x 30 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan y se concentran con vacío. Se purifica el residuo (en bruto, 4,185 g) a través de una columna de gel de sílice de 40 g, eluyendo con EtOAc al 60-70% en heptano. Rendimiento = 2,06 g (33%). EM (ESI+) = 208 (pérdida del OHMe). RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 10,56 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,54 (d, J = 14,0, 3H).
Paso 4: 6-cloro-4-(1H-imidazol-2-il)piridin-3-ol
Se añade por goteo el cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 40 ml) a una solución de 2,06 g (8,60 mmoles) de la 2cloro-4-(1H-imidazol-2-il)-5-(metoximetoxi)-piridina en DCM (40 ml, 600 mmoles). Se agita la suspensión durante 2 horas y se filtra. Se lava el sólido con DCM y éter y se seca con vacío. El rendimiento en diclorhidrato del 6-cloro-4(1H-imidazol-2-il)piridin-3-ol es de 2,31 g (100%). EM (ESI+) = 196,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 13,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,42 (s, 2H).
Paso 5:
Se calienta a 90ºC durante 3 h una mezcla de 2,30 g (8,55 mmoles) del diclorhidrato del 6-cloro-4-(1H-imidazol-2il)piridin-3-ol, el 1,2-dibromoetano (1,842 ml, 21,37 mmoles) y el carbonato de cesio (19,46 g, 59,74 mmoles) en 120 ml de DMF. Se filtra la mezcla y se concentra con alto vacío, obteniéndose el compuesto 17. Rendimiento = 1,88 g (99%) EM (ESI+) = 222,2. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 5 = 8,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1,0, 1H), 7,10 (d, J = 0,9, 1H), 4,51–4,45 (m, 4H).
Ejemplo 18 10-cloro-2,3-diyodo-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[4,3-f][1,4]oxazepina 18
Se añade la NIS (5,771 g, 25,65 mmoles) a 1,89 g (8,55 mmoles) del compuesto 17 en DMF (28 ml, 360 mmoles) y se calienta la mezcla a 80ºC durante 48 horas. Se recoge el precipitado, se lava con DMF y éter de etilo y se seca con aire y con alto vacío. Rendimiento = 2,85 g (70%). EM = 473,9. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 8,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 4,53 – 4,46 (m, 2H), 4,45 – 4,38 (m, 2H).
Ejemplo 19 10-cloro-2-yodo-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f]-[1,4]oxazepina 19
Se añade por goteo a -10ºC el cloruro de isopropilmagnesio en THF (2,0 M, 3,311 ml) a una solución del compuesto 18 (2,850 g, 6,020 mmoles) en 110 ml de THF. Se deja calentar la mezcla a 10ºC durante 45 min y se mezcla con 250 ml de NH4Cl al 10% enfriado. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca con Na2SO4. Se concentra con vacío, obteniéndose 2,06 g (98,5%). EM = 348,0. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 8,33 (d, J = 10,1, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,46 (q, J = 5,8, 4H).
Ejemplo 20 10-cloro-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]-oxazepina-2-carboxamida 20
Se somete a carbonilación con una presión de CO de 1 atm de un balón una mezcla del compuesto 19 (2056 mg, 5,916 mmoles), el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (2.10E2 mg, 0,300 mmoles) y el hexametildisilazano (7,488 ml, 35,50 mmoles) en 60 ml de DMF. Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC durante 1 h. Se concentra la mezcla con vacío, se reparte el residuo entre EtOAc y carbonato sódico acuoso 1 M. Se lavan los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se concentran con vacío y se purifica a través de una columna de gel de sílice de 12 g, eluyendo con MeOH al 0-5% en DCM, obteniéndose 1300 mg (83%). EM (ESI+) = 265,0. RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,37 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,56 (s,4H).
Ejemplo 21 10-cloro-N-((dimetilamino)metileno)-5,6-dihidroimidazo-[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepina-2-carboxamida
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla del compuesto 20 (1,290 g, 4,875 mmoles) y la 1,1-dimetoxi-N,Ndimetilmetanamina (3,238 ml, 24,37 mmoles) en 70 ml de tolueno. Después de enfriar se recoge el producto precipitado de la mezcla reaccionante, se lava con éter de etilo y se seca con aire. Rendimiento = 0,705 g (85%). EM (ESI+) = 320,1.
Ejemplo 22 10-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepina 22
Se calienta a 85ºC durante 3 h una mezcla de 660 mg (2,06 mmoles) del compuesto 21 y el clorhidrato de la isopropilhidrazina (0,332 g, 3,00 mmoles) en 44 ml de ácido acético. Se enfría la mezcla, se filtra y se mezcla con 15 ml de agua. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca con alto vacío. Se tritura el sólido anterior con 10 ml de EtOAc, se filtra, se lava con EtOAc y éter de etilo y se seca con aire. Rendimiento = 0,710 g. EM = 331,2. RMNH1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,26 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,76 (dt, J = 13,1, 6,6, 1H), 4,62 (q, J = 5,6, 4H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 23 4-hidroxi-3-(1H-imidazol-2-il)benzoato de metilo 23
Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 22, se condensa el 3-formil-4-hidroxibenzoato de metilo con etanal y amoníaco, obteniéndose el compuesto 23. Rendimiento = 78%. EM (ESI+) = 219,1.
Ejemplo 24 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxilato de metilo 24
Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 24, se hace reaccionar el compuesto 23 con el 1,2dibromoetano, obteniéndose el 5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxilato de metilo. Rendimiento = 76%. EM (ESI+) = 245,0. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 5 = 9,21 (d, J = 2,2, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6, 2,2, 1H), 7,20 (t, J = 4,8, 1H), 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 7,00 (d, J = 0,8, 1H), 4,53 – 4,48 (m, 2H), 4,43 – 4,39 (m, 2H), 3,91 (d, J = 5,9, 3H).
Ejemplo 25 2,3-diyodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxilato de metilo 25
Se calienta a 80ºC durante 3 horas una mezcla del compuesto 24 (2670 mg, 9,29 mmoles) y la NIS (5230 mg, 23,2 mmoles) en 100 ml de DMF. Se combina la mezcla con 300 ml de agua y se extrae con 3 x 120 ml de DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, 2 x 50 ml de una solución acuosa de tiosulfato sódico al 10%, agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío hasta un pequeño volumen. Se filtra el precipitado, se lava con DCM y se seca con vacío. Rendimiento = 3,86 g (84%). EM = 497,0. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 9,12 (d, J = 2,0, 1H), 7,93 (dd, J = 8,6, 2,1, 1H), 7,05 (d, J = 8,6, 1H), 4,55– 4,46 (m, 2H), 4,38 (dd, J = 5,0, 2,9, 2H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 26 2-yodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxilato de metilo 26
Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 26 se convierte el compuesto 25 en el compuesto 26. Rendimiento = 95%. EM (ESI+) = 370,9. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 5 = 9,15 (d, J = 2,1, 1H), 7,92 (dd, J = 8,6, 2,2, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,04 (t, J =7,9, 1H), 4,48 (dd, J = 9,5, 5,5, 2H), 4,40 (dd, J = 9,4, 5,5, 2H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 27 2-ciano-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxilato de metilo 27
Se mezclan el 2-yodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-10-carboxilato (370,1 mg, 1,0 mmoles) y el cianuro de cobre (268,6 mg, 3,000 mmoles) en 8 ml de DMF. Se somete la mezcla reaccionante a irradiación con microondas a 200 vatios, a 150ºC durante 40 minutos. Se reparte la mezcla reaccionante entre 25 ml de amoníaco al 5% en agua y 25 ml de EtOAc. Se extrae adicionalmente la fase acuosa con 3 x 20 ml de EtOAc, se reúnen los extractos, se lavan con agua y salmuera y se secan con MgSO4, obteniéndose 225 mg del compuesto 27. Rendimiento = 81% (EM = 270,0).
Ejemplo 28 2-carbamoil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxilato de metilo 28
Se disuelve el 2-ciano-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxilato de metilo (220 mg, 0,82 mmoles) en 4,0 ml del DMSO y se trata con una solución de carbonato potásico (136 mg, 0,980 mmoles) en agua (1,60 ml, 88,8 mmoles). Después de enfriar a 0ºC se añade lentamente el peróxido de hidrógeno (0,751 ml, 9,80 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se diluye la mezcla con 20 ml de agua y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). Se lavan los extractos orgánicos con tiosulfato sódico al 5%, una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose 180 mg (77%) del compuesto 28 en bruto. EM (ESI+) = 288,0.
Ejemplo 29 2-((dimetilamino)metilenocarbamoil)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxilato de metilo 29
Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 28, se convierte el compuesto 28 en el 29. Rendimiento = 82%. EM (ESI+) = 343,1.
Ejemplo 30 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxilato de metilo 30
Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 29, se condensa el compuesto 29 con el clorhidrato de la 2clorofenilhidrazina, obteniéndose el compuesto 30. Rendimiento = 59%. EM (ESI+) = 422,1.
Ejemplo 31 ácido 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10carboxílico 31
Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 10 se hidroliza el compuesto 30, obteniéndose el compuesto 31. Rendimiento = 75%. EM (ESI+) = 408,1.
Ejemplo 33 9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-2-carbaldehído 33
Se añade por goteo a -30ºC el bromuro de etilmagnesio en éter de etilo (3,0 M, 3,472 ml) a una solución de la 9bromo-2-yodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (1173 mg, 3,000 mmoles) en 20 ml de THF. Se agita la mezcla a dicha temperatura durante 20 min y se deja calentar a 15ºC. Se enfría la mezcla a -25ºC otra vez y se le añade la DMF (929,2 μl, 12,00 mmoles). Se deja la mezcla en reposo durante 18 horas. Se trata la mezcla con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Rendimiento = 0,92 g. EM = 293,1.
Ejemplo 34 9-bromo-2-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 34
Se añade amoníaco en agua (16,0 M, 0,819 ml) a una solución del compuesto 33 (640 mg, 2,2 mmoles), el piruvaldehído (0,787 g, 4,37 mmoles) en metanol (17 ml, 420 mmoles) y el THF (6 ml, 70 mmoles). Después de 1 hora se añade otra vez la misma cantidad de piruvaldehído y de amoníaco 16,0 M en agua. Se agita la mezcla durante 2 h, se concentra con vacío y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se lava el extracto orgánico con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice de 4 g, empleando un gradiente de EtOAc en diclorometano. Rendimiento = 0,417 g. EM = 344,9.
Ejemplo 35 9-bromo-2-(1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 35
Se añaden el etanodial (0,689 ml, 6,01 mmoles) y el amoníaco 16,0 M en agua (1,50 ml) al compuesto 33 (550 mg, 1,5 mmoles) en metanol (30,0 ml, 742 mmoles). Después de 1 hora se añade una cantidad adicional de etanodial y amoníaco y se agita la mezcla durante 4 horas. Se concentra la mezcla con vacío y se reparte entre HCl 0,5 N y EtOAc. Se descarta el extracto orgánico y se basifica la fase acuosa acidificada por adición cuidadosa de una solución saturada de NaHCO3. Se extrae la mezcla con EtOAc, se lavan los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secan y se concentran. Se tritura el residuo con DCM, formándose un precipitado que se recoge, se lava con DCM frío y se seca, obteniéndose el compuesto 35. EM = (ESI+) = 331,2.
Ejemplo 36 9-bromo-2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 36
A una solución del compuesto 35 (0,237 g, 0,716 mmoles) y el carbonato de cesio (0,280 g, 0,859 mmoles) en DMF (4,74 ml, 61,2 mmoles) se le añade el yoduro de isopropilo (0,0859 ml, 0,859 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante 18 h. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se extrae con EtOAc 2 x. Se purifica el producto en bruto, obteniéndose el compuesto 36. EM = (ESI+) = 373,1.
Ejemplo 37 3-hidroxi-4-(1H-imidazol-2-il)benzoato de metilo 37
Se suspende el ácido 4-formil-3-hidroxibenzoico (5 g, 30 mmoles) en metanol (70 ml) y se trata por goteo con cloruro de tionilo (3,29 ml 45 mmoles). Se calienta la mezcla a reflujo durante una noche. Se concentra a sequedad, se le añaden 50 ml de tolueno y se concentra otra vez. Se recristaliza el residuo en EtOAc-hexano. Se obtiene un total de 4,8 g (85%) del 4-formil-3-hidroxibenzoato de metilo.
Se agita durante 2 horas o más hasta que se completa la reacción una mezcla del 4-formil-3-hidroxibenzoato de metilo (4,8 g, 27 mmoles), una solución acuosa de etanodial al 40% (11,6 g, 79,93 mmoles) y amoníaco acuoso al 50% (6,8 g, 399 mmoles) en metanol (50 ml). Se elimina el disolvente por evaporación en el rotavapor y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se filtra la mezcla para separar los precipitados. Se ajusta el pH a 5-6 con la adición cuidadosa de HCl 1 N. Se extrae la fase acuosa tres veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera y se seca con MgSO4. Se purifica el residuo por cromatografía flash, obteniéndose el compuesto 37 en forma de sólido amarillo (4 g, 71%).
Ejemplo 38 5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxilato de metilo 38
Se calienta a 90ºC durante 12 h una mezcla del 3-hidroxi-4-(1H-imidazol-2-il)benzoato de metilo (2,2 g, 10 mmoles), el 1,2-dibromoetano (3,12 ml, 36 mmoles) y el carbonato de cesio (13,14 g, 40 mmoles) en DMF (100 ml). Se filtra la mezcla, se concentran las aguas madres con vacío y se reparte el residuo entre agua y EtOAc. Se filtra la suspensión y el sólido es subproducto puro. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose el compuesto 38 (2 g, 80%).
Ejemplo 38a 10-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina 38ª
A una solución de la 10-bromo-2-yodo-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (9 g, 20 mmoles) en THF (40 ml) se le añade a -20ºC el bromuro de etilmagnesio en éter de etilo (22 ml). Se deja calentar la mezcla a t.amb. y en una hora y media el análisis por LC-EM indica que la reacción ha finalizado. Se vierte la mezcla reaccionante sobre NH4Cl al 10% y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el bruto por cromatografía ISCO, obteniéndose el compuesto 38a. LC-EM (ESI+): m/z 265 (M+H).
Ejemplo 38b 10-(2-fluorpiridin-3-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina 38b
Al compuesto 38a (140 mg, 0,53 mmoles) en DMF (20 ml) y agua (2 ml) se le añaden el ácido 2-fluorpiridina-3borónico (89 mg, 0,632 mmoles), el acetato potásico (207 mg, 2,11 mmoles) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (30 mg, 0,0264 mmoles). Se desgasifica la mezcla reaccionante durante 5 minutos y se calienta a 100ºC durante una noche. El análisis LC-EM muestra un pico del producto deseado. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb., se
diluye con EtOAc y se filtra a través de un lecho fino de Celite®. Se lava el líquido filtrado con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra. Se purifica el residuo en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto 38b. LC-EM (ESI+): m/z 282 (M+H).
Ejemplo 38c 3-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)-ona 38c
A una solución del compuesto 38b (100 mg, 0,4 mmoles) en DME (4 ml) se le añade HCl acuoso del 10% (4 ml). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación y se calienta a 80ºC durante una noche. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto 38c. LC-EM (ESI+): m/z 280 (M+H). RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 11,73 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,3, 1H), 7,72 – 7,50 (m, 1H), 7,47 – 7,21 (m, 1H), 7,15 – 6,86 (m, 2H), 6,29 (t, J = 6,6, 1H), 4,44 (d, J = 6,1, 4H).
Ejemplo 38d 4-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)-ona 38d
Con arreglo a los procedimientos descritos en los ejemplos 38a-c, se obtiene el compuesto 38d. LC-EM (ESI+): m/z 280 (M+H). RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,70 (d, J = 2,5, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 7,45 (d, J = 6,8, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 16,9, 4,7, 2H), 6,57 – 6,36 (m, 2H), 4,47 (dd, J = 11,6, 5,6, 4H).
Ejemplo 38e 5-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)-ona 38e
Con arreglo a los procedimientos descritos en los ejemplos 38a-c, se obtiene el compuesto 38e. LC-EM (ESI+): m/z 280 (M+H). RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,48 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 10,8, 1H), 7,77 (d, J = 8,7, 1H), 7,21 (d, J = 8,7, 2H), 6,46 (d, J = 9,8, 1H), 4,65 (dd, J = 24,3, 4,8, 4H).
Ejemplo 39 2,3-diyodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxilato de metilo 39
Se calienta a 80ºC durante una noche una mezcla del compuesto 38 (2 g, 8 mmoles) y NIS (9,2 g, 41 mmoles) en DMF. Se diluye la mezcla con EtOAc y agua. Se filtra la suspensión espesa a través de un filtro de vidrio. Se lava el sólido con acetato de etilo, se sigue diluyendo con THF y se seca con MgSO4. El análisis LC-EM indica que la solución contiene producto puro. Se lava la solución marrón con tiosulfato sódico al 10%, agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra hasta un volumen pequeño. Se filtra el precipitado y se seca, obteniéndose el compuesto 39 (3,4 g, rendimiento = 81%).
Ejemplo 40 2-yodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxilato de metilo 40
Se añade por goteo a -15ºC el bromuro de etil-magnesio fresco en éter de etilo (3,0 M, 1,1 ml) a una suspensión del compuesto 39 (1,1 g, 2,2 mmoles) en THF. Se agita la mezcla y se hace el seguimiento del progreso de la reacción por LC-EM. Después de 1 hora, no queda material de partida, se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NH4Cl y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Al final del proceso, se obtienen 0,7 g (80%) del compuesto 40.
Ejemplo 41 2-ciano-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxilato de metilo 41
Se mezclan el compuesto 40 (740, 2,3 mmoles) y el cianuro de cobre (537 mg, 6,9 mmoles) en DMF (8 ml). Se somete la mezcla reaccionante a irradiación con microondas de 200 vatios, a 150ºC durante 40 minutos. Se reparte la mezcla reaccionante entre amoníaco al 15% en agua y EtOAc. Se extrae la fase acuosa tres veces con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera y se secan con MgSO4, obteniéndose 0,46 g (rendimiento = 74%) del compuesto 41.
Ejemplo 42 2-carbamoil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxilato de metilo 42
Se agita durante 4 horas el compuesto 41 (0,46 g, 1,7 mmoles) con carbonato potásico (469 mg, 3,4 mmoles), agua (1,2 ml) y peróxido de hidrógeno (408 mg, 6 mmoles) en DMSO (7 ml). Se diluye la mezcla con 70 ml de agua y se extrae con EtOAc. Se lava la solución de EtOAc con agua, Na2S2O3 al 5%, agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto 42 (0,37 g).
Ejemplo 43 9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-2-carboxamida 43
Paso 1: 5-bromo-2-(1H-imidazol-2-il)fenol
Se agita durante 2 h o más hasta que se completa la reacción el 4-bromo-2-hidroxibenzaldehído (1,0 g, 5 mmoles), una solución acuosa de etanodial al 40% (3,6 g, 24,87 mmoles) y amoníaco acuoso al 50% (2,5 g) en metanol (20 ml). Se evapora el disolvente en el rotavapor y se reparte el residuo entre EtOAc y agua. Se filtra la mezcla para separar el precipitado. Se ajusta el pH a 5-6 por adición cuidadosa de HCl 1 N. Se extrae la fase acuosa tres veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera y se secan con MgSO4. Se purifican por cromatografía ISCO (EtOAc al 30% en DCM), obteniéndose el 5-bromo-2-(1H-imidazol-2-il)fenol en forma de sólido amarillo 0,9 g.
Paso 2: 9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina
Se calienta a 90ºC durante 12 h una mezcla del 5-bromo-2-(1H-imidazol-2-il)fenol (0,9 g, 4 mmoles), el 1,2-dibromoetano (1,3 ml, 15 mmoles) y el carbonato de cesio (4,9 g, 15 mmoles) en DMF (20 ml). Se reparte la mezcla entre agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra, obteniéndose la 9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,8 g).
Paso 3: 9-bromo-2,3-diyodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina
Se agita a t.amb. durante 48 h una mezcla de la 9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,8 g, 3 mmoles) y NIS (1,87 g, 8,3 mmoles) en DMF. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava con bicarbonato sódico al 5%, el tiosulfato sódico al 10%, agua y salmuera, se seca la fase orgánica con MgSO4 y se concentra, formándose un residuo sólido. Se purifica por cromatografía ISCO (EtOAc al 30% en heptano), obteniéndose la 9bromo-2,3-diyodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina: 1,2 g.
Paso 4: 9-bromo-2-yodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
Se añade por goteo a -15ºC una solución 3,0 M de bromuro de etil-magnesio en éter de etilo (1,1 ml) a una suspensión de la 9-bromo-2,3-diyodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (1,1 g, 2,2 mmoles) en THF. Se agita la mezcla y se hace el seguimiento del progreso de la reacción por LC-EM. Después de 1 hora, no queda material de partida, se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NH4Cl y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía de columna flash, obteniéndose la 9-bromo-2-yodo-5,6-dihidro-benzo[f]-imidazo[1,2d][1,4]oxazepina en forma de sólido blanco (0,7 g).
Paso 5:
Se mezclan la 9-bromo-2-yodo-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (1,5 g, 3,8 mmoles) y el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (142 mg, 0,202 mmoles), la DMF (45 ml) y el hexametildisilazano (4,34 ml, 20,6 mmoles). Se purga la solución entera con un balón de CO y se sella con el balón de CO adjunto. Se calienta el matraz con la mezcla reaccionante a 70ºC durante 2 h. El análisis LC-EM indica que la conversión es completa. Se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre HCl 1 N (30 ml). Se agita durante 5 min y se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se extrae tres veces con EtOAc, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra con vacío. Se tritura con IPA, se recogen los sólidos después de la filtración y se lavan con EtOAc. Se obtienen 734 mg (rendimiento = 62%) del compuesto 43 en forma de sólido marrón. LC-EM (ESI+): m/z 310 (M+H). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 5 = 8,36 (d, J = 8,5, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,2, 4,2, 1H), 7,09 – 6,99 (m, 1H), 4,51 – 4,36 (m, 4H).
Ejemplo 44 9-bromo-N-formil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-2-carboxamida 44
En un balón de CO se calienta a 70ºC durante 2,5 h la 9-bromo-2-yodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (10 g, 25,6 mmoles) en formamida (200 ml) con Pd(dppf)Cl2 (0,94 g, 1,28 mmoles) y DMAP (3,13 g, 25,6 mmoles). Se enfría la mezcla a t.amb., se diluye con EtOAc y se filtra. Se seca el precipitado resultante, obteniéndose el compuesto 44 (6,7 g, 78%). RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 11,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 4,53-4,50 (m, 4H). LC-EM: (ESI, m/z) = 336 [M+H]+.
Ejemplo 46 [1-dimetilamino-et-(E)-ilideno]-amida del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno2-carboxílico 46
A una solución del compuesto 51 (0,280 g, 0,000909 moles) en tolueno (5 ml) se le añade el dimetilacetal de la dimetilacetamida (0,405 ml, 0,00273 moles). Se agita la solución a 95ºC durante 4 h. Se elimina el tolueno con vacío, obteniéndose el compuesto 46. EM (ESI+) = 377,1/379,1.
Ejemplo 47 [5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]carbamato de tert-butilo 47
Paso 1: 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azuleno-2-carboxilato de metilo
Se introducen sucesivamente en un matraz seco, lleno de nitrógeno, el 8-bromo-2-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3adiaza-benzo[e]azuleno (6,000 g, 0,01534 moles), el acetato de paladio (0,1722 g, 0,0007672 moles) y el 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,8879 g, 0,001534 moles). Se añaden la trietilamina desgasificada (180 ml, 1,3 moles) y el metanol (60 ml) y se purga a fondo la mezcla reaccionante con un balón de monóxido de carbono durante unos 3 minutos. Se fijan dos balones de monóxido de carbono al matraz y se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 3 horas. Se purga la mezcla reaccionante con nitrógeno, se concentra con vacío y se carga seca en la parte superior de una columna de gel de sílice. Se purifica el bruto por cromatografía de columna flash (acetato de etilo al 40-100% en hexanos y después MeOH al 5-15% en DCM), obteniéndose el 8-bromo-4,5dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxilato de metilo (4,242 g) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 323,0/325,0.
Paso 2: ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico
A una solución del 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxilato de metilo (1,000 g, 0,003095 moles) en THF (7,50 ml) y agua (4,5 ml) se le añade el hidróxido de litio (0,2964 g, 0,01238 moles). Se agita la mezcla reaccionante a 45ºC durante 2 h. Se acidifica la mezcla a pH = 1 con HCl 2N. Se filtra el precipitado resultante y se enjuaga con agua fría, obteniéndose el ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno2-carboxílico (860 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 309,0/311,0.
Como alternativa, a una solución del 8-bromo-2-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (10 g, 25,6 mmoles) en THF (120 ml) a -78ºC se le añade el nBuLi (19,2 ml, 1,6 M en hexanos, 30,7 mmoles) a una velocidad tal que la Tmáx < -73ºC. Durante la adición se decolora el color púrpura y se forma un precipitado marrón. Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 20 min. Se hace burbujear el CO2 generado a partir del hielo seco a través de la mezcla reaccionante durante 30 minutos y se pasa a través de gel de sílice secante. La temperatura sube a -55ºC y se vuelve a bajar a -78ºC. Se forma rápidamente un precipitado grueso durante la adición de CO2. Se agita lamezcla reaccionante a -78ºC durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante vertiéndole 20 ml de agua (ATENCIÓN: se produce efervescencia). Se deja calentar la mezcla a t.amb. Se ajusta el pH de la mezcla a ~pH 8 con la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se lava la fase acuosa con EtOAc. Se recoge la fracción acuosa y se ajusta el pH a ~pH 4 con la adición de AcOH. Se recoge el precipitado formado por filtración, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose el ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico en forma de sólido beige (4,38 g, 55%). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,98 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,51-4,47 (4H, m). LC-EM: RT = 3,67 min, M+H+ = 309/311 (40%), M+Na+ = 323/325 (100%). RMN-H1 indica que el producto contiene un ~5% del ácido 8-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno-2-carboxílico.
Paso 3: {[(E)-8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carbonilimino]-metiltiometil}-carbamato de tert-butilo
En atmósfera de nitrógeno, a una solución del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2carboxílico (0,839 g, 0,00271 moles) y cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 1,36 ml, 0,002714 moles) en DCM (16,70 ml) se le añade 1 gota de la DMF. Se agita la solución a t.amb. durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se vuelve a disolver el cloruro de ácido en DCM (9,0 ml). Se añade por goteo la solución a una solución de la N-tert-butoxi-carbonil-S-metilpseudotiourea (0,5164 g, 0,002714 moles) y la trietilamina (1,173 ml, 0,008414 moles) en DCM (9,0 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1,5 h. Se añaden el DCM y agua y se extrae la mezcla 3 x con DCM. Se añade una solución saturada de carbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran. Se vuelve a disolver el producto en DCM y metanol y se filtra. Se recoge el líquido filtrado, se concentra, se introduce en la parte superior de una columna de gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna flash (MeOH al 0-15% en DCM), obteniéndose el {[(E)-8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa1,3a-diaza-benzo[e]-azuleno-2-carbonilimino]-metiltio-metil}-carbamato de tert-butilo (658 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 481,0/483,0.
Paso 4:
A una solución del {[(E)-8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carbonilimino]-metiltiometil}carbamato de tert-butilo (0,658 g, 0,00137 moles) en la DMF (7,50 ml) se le añaden la N,N-diisopropil-etilamina (0,9524 ml, 0,005468 moles) y el clorhidrato de la isopropilhidrazina (0,2267 g, 0,002050 moles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h. Se le añaden agua y DCM y se extrae la mezcla 3 x con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el bruto por cromatografía de columna flash (MeOH al 0-10% en DCM), obteniéndose el compuesto 47 (642 mg) en forma de sólido pegajoso ligeramente amarillo. Se emplea el material en el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI+) = 489,1/491,1.
Ejemplo 48 8-bromo-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno 48
A una solución del compuesto 46 (0,340 g, 0,000901 moles) en ácido acético (3,0 ml, 0,053 moles) se le añade el clorhidrato de la isopropilhidrazina (0,1196 g, 0,001082 moles). Se calienta la mezcla reaccionante a 95ºC durante 3
h. Se elimina el ácido acético con vacío y se introduce el producto en forma de sólido en la parte superior de una columna de gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna flash (MeOH al 0-10% en DCM), obteniéndose el compuesto 48 (293 mg) en forma de sólido anaranjado. EM (ESI+) = 388,1/390,1.
Como alternativa se puede obtener el compuesto 48, para ello se calienta a reflujo una mezcla del clorhidrato de la 4-bromo-2-fluor-benzamidina (5,67 g, 22,3 mmoles), el hidrogenocarbonato potásico (8,95 g, 89,4 mmoles), el THF (45 ml) y agua (10 ml) y se le añade por goteo una solución del compuesto 91 (5,5 g, 22,3 mmoles) en THF (15 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 h y se elimina el disolvente volátil con vacío. Se filtra la suspensión resultante y se tritura el residuo en éter de dietilo caliente, obteniéndose el 5-[2-(4-bromo-2-fluor-fenil)1H-imidazol-4-il]-1-isopropil-3-metil-1H-[1,2,4]-tri-azol en forma de sólido blanco mate (6,4 g, 79%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,97 (1 H, t, J = 8,30 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,76 (1 H, dd, J = 10,68, 1,92 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 8,42, 1,93 Hz), 5,79 (1 H, br, m), 2,26 (3 H, s), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Se trata una suspensión del 5-[2-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-1-isopropil-3-metil-1H-[1,2,4]-triazol (2,9 g, 7,96 mmoles) en tolueno (50 ml) con carbonato de etileno (25 ml) y se calienta a reflujo durante 5 h. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con DCM y se hace pasar a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con DCM y con metanol al 20% en DCM. Se reúnen las fracciones metanólicas y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido marrón pálido. Se tritura el sólido en éter de dietilo, obteniéndose el 2-[2-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4-(2-isopropil5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazol-1-il]-etanol en forma de sólido blanco (2,3 g, 71%). LC-EM: RT = 2,85 min, [M+H]+ = 408/410. RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5 = 8,16 (1 H, s), 7,67-7,20 (3 H, m), 5,83 (1 H, m), 4,05 (2 H, t, J = 5,10 Hz), 3,92 (2 H, t, J = 5,10 Hz), 2,44 (3 H, s), 1,50 (6 H, d, J = 6,65 Hz).
Se trata en porciones durante 5 min una suspensión del 2-[2-(4-bromo-2-fluor-fenil)-4-(2-isopropil-5-metil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-imidazol-1-il]-etanol (2,3 g, 5,6 mmoles) en DMF (50 ml) con hidruro sódico (dispersión al 60%, 247 mg, 6,2 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 1 h. Se trata la mezcla reaccionante por adición lenta de agua (200 ml). Se filtra el precipitado formado y se lava con agua, obteniéndose el compuesto 48 en forma de sólido blanco (1,64 g, 53%). LC-EM : RT = 3,43 min, [M+H]+ = 388/390. RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5 = 8,37 (1 H, d, J = 8,61 Hz), 7,70 (1 H, s), 7,26-7,25 (2 H, m), 5,87-5,86 (1 H, m), 4,50-4,48 (2 H, m), 4,46-4,42 (2 H, m), 2,42 (3 H, s), 1,57 (6 H, d, J = 6,64 Hz).
Ejemplo 49 9-bromo-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno 49
Paso 1: 7-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona
A una solución agitada de la 5’-bromo-2’-hidroxiaceto-fenona (10 g, 46,5 mmoles) en metil-etil-cetona (100 ml) se le añaden el K2CO3 (13,5 g, 97,7 mmoles) y el 1,2-dibromo-etano (20 ml, 232,5 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a una temperatura de reflujo suave durante 16 h y se enfría a t.amb. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo resultante en éter de dietilo/EtOAc (4:1, 500 ml) y se separa el precipitado sólido por filtración. Se lava el líquido filtrado con NaOH 2 N (100 ml), se seca la porción orgánica con Na2SO4 y se concentra con vacío, obteniéndose la 1-[5-bromo-2-(2-bromo-etoxi)-fenil]-etanona (8,07 g, 55%) que se usa en el paso siguiente sin más purificación.
A una suspensión de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (1,48 g, 37,1 mmoles) en THF (50 ml) se le añade a temperatura ambiente la [5-bromo-2-(2-bromo-etoxi)-fenil]-etanona (8,07 g, 25,1 mmoles). Se calienta lentamente a reflujo la mezcla reaccionante y se mantiene en agitación durante 20 h. Se elimina el disolvente con vacío y se somete el residuo a cromatografía de columna flash (SiO2, mezcla 4:1 de EtOAc/éter de petróleo), obteniéndose la 7-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona en forma de aceite amarillo (4,22 g, 70%). RMN-H1 (CDCl3) 5 = 2,152,29 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,24 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 2,6, 8,1 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Paso 2: 7-bromo-4-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3,4-dihidro-2H-benzo[b]-oxepin-5-ona
Se calienta a 110ºC durante 18 h la 7-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona (10,0 g, 41,5 mmoles) en el dimetilacetal de la dimetilformamida (100 ml). Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb. y se le añade el ciclohexano (100 ml). Se recoge el precipitado sólido resultante por filtración, se lava con ciclohexano y se seca con vacío a 40ºC, obteniéndose la 7-bromo-4-[1-dimetil-amino-met-(E)-ilideno]-3,4-dihidro-2H-benzo[b]-oxepin-5-ona en forma de cristales amarillos (8,19 g, 67%). RMN-H¹ 5 = (ppm) (CDCl3): 7,83 (1 H, d, J = 2,59 Hz), 7,74 (1 H, s), 7,46 (1 H, dd, J = 8,51, 2,58 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 8,52 Hz), 4,27-4,19 (2 H, m), 3,14 (6 H, s), 2,76-2,69 (2 H, m).
Paso 3: A una suspensión de la 8-bromo-4-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3,4-dihidro-2H-benzo[b]-oxepin-5-ona (8,19 g, 27,7 mmoles) en etanol (100 ml) se le añade a t.amb. el diclorhidrato de la hidrazina en polvo (5,81 g, 55,3 mmoles) y se agita la mezcla durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío a casi sequedad y se le añaden el alcohol isopropílico (200 ml) y agua (100 ml). Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 3 h y se deja enfriar a t.amb. Se concentra la mezcla con vacío para eliminar el disolvente volátil y se diluye a 400 ml con agua. Se recoge el precipitado sólido resultante por filtración, se lava con agua y se seca con vacío a 40ºC, obteniéndose el compuesto 49 en forma de sólido amarillo pálido (7,8 g, 106%). RMN-H¹ 5 = (ppm) (CDCl3): 8,27 (1 H, d, J = 2,45 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,32 (1 H, dd, J = 8,64, 2,41 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 8,64 Hz), 4,34-4,28 (2 H, m), 3,15-3,09 (2 H, m).
Ejemplo 50 8-bromo-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno 50
Paso 1: 8-bromo-4-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3,4-dihidro-2H-benzo[b]-oxepin-5-ona
Se calienta a 110ºC durante 18 h la 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzo[b]oxepin-5-ona (5,0 g, 20,7 mmoles) en el dimetilacetal de la dimetilformamida (15 ml). Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb. y se le añade el ciclohexano (20 ml). Se recoge por filtración el precipitado sólido resultante, se lava con ciclohexano y se seca con vacío a 40ºC, obteniéndose la 8-bromo-4-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3,4-dihidro-2H-benzo[b]-oxepin-5-ona en forma de cristales amarillos (5,32 g, 86%). RMN-H¹ (CDCl3) 5 (ppm) = 7,73 (1 H, s), 7,61 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,29 (1 H, dd, J = 8,29, 1,94 Hz), 7,18 (1 H, d, J = 1,91 Hz), 4,28-4,21 (2 H, m), 3,14 (6 H, s), 2,77-2,70 (2 H, m).
Paso 2:
A una suspensión de la 8-bromo-4-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3,4-dihidro-2H-benzo[b]-oxepin-5-ona (5,32 g, 17,9 mmoles) en alcohol isopropílico (50 ml) se le añade a t.amb. el diclorhidrato de hidrazina en polvo (3,77 g, 35,9 mmoles) y se agita la mezcla durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua (20 ml), se calienta a 100ºC durante 2 h y se enfría a t.amb. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío para eliminar el disolvente volátil. Se filtra la suspensión resultante, se lava el líquido filtrado con agua y se seca con vacío a 40ºC, obteniéndose el compuesto 50 en forma de sólido amarillo pálido (4,28 g, 90%). RMN-H¹ (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,07 (1 H, d, J = 8,52 Hz), 7,64 (1 H, s), 7,30-7,24 (1 H, m), 7,21 (1 H, d, J = 2,07 Hz), 4,24 (2 H, dd, J = 5,63, 4,50 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 5,09 Hz).
Ejemplo 51 amida del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico 51
A una solución del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (8,27 g, 26,7 mmoles), el EDCI (6,66 g, 34,8 mmoles), el HOBt (4,69 g, 34,8 mmoles) y el cloruro amónico (4,29 g, 80,2 mmoles) en DMF (80 ml) se le añade la TEA (7,49 ml, 53,5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 45ºC durante 1,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se tritura el residuo con agua (250 ml). Se recoge por filtración el producto precipitado y se seca con vacío a 45ºC durante 16 h, obteniéndose la amida del ácido 8-bromo-4,5-dihidro6-oxa-1,3a-diaza-benzo-[e]azuleno-2-carboxílico en forma de sólido de color de cuero (7,67 g, 93%). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) 8,40 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, s), 7,42 (1H, ancha s) 5 = 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,15 (1H, ancha s), 4,50-4,46 (4H, m). LC-EM: RT = 3,07 min, M+H+ = 308/310. El análisis por RMN-H1 indica que el producto contiene un 5% de la amida del ácido 8-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico.
Como alternativa, se desgasifica por completo con N2 una solución del 8-bromo-2-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno (10,00 g, 0,02558 moles) en la DMF (250 ml). Se añade el cloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio(II) (0,807 g, 0,00115 moles) y el hexametildisilazano (21,58 ml, 0,1023 moles). Se hace burbujear CO a través de la solución durante 2 minutos y se sella con un balón de CO adjunto. Se calienta la mezcla reaccionante a 70ºC durante 2,5 horas. Se le añaden el DCM y una solución saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla 4 veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se añade una pequeña cantidad de isopropanol y se tritura la mezcla durante una noche. Se filtra la mezcla, obteniéndose 5,97 g (rendimiento = 76%) del compuesto 51 en forma de polvo fino marrón. EM (ESI+) = 308,0/310,0.
Ejemplo 52 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno 52
Paso 1: 1-dimetilamino-met-(Z)-ilidenoamida del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2carboxílico
A una suspensión del compuesto 51 (7,67 g, 24,9 mmoles) en dioxano (150 ml) se le añade la DMF-DMA (9,92 ml, 74,7 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 1 h. Durante la reacción se disuelven los sólidos, formándose una solución marrón. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se tritura el residuo sólido con éter de dietilo (~150 ml). Se recoge el producto por filtración y se seca con vacío a 45ºC durante 3 h, obteniéndose la 1-dimetilamino-met-(Z)-ilidenoamida del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico en forma de sólido de color de cuero (8,52 g, 94%). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,56 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,51-4,46 (4H, m), 3,16 (3H, s), 3,08 (3H, s). El análisis por RMN-H1 indica que el producto contiene el 5% de la 1-dimetilamino-met-(Z)-ilidenoamida del ácido 8-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico.
Ejemplo 53 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(tributil-estanilo)-1H-imidazol 53a y 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2iloxi)-etil)-5-(tributilestanilo)-1H-imidazol 53b
Se añade por goteo a 0ºC el cloruro de isopropilmagnesio (iPrMgCl-LiCl, 4,3 ml de 1,3 M) en THF a una solución del 4-yodo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol (1,50 g, 4,66 mmoles, mezcla de regioisómeros) en THF (20 ml, 0,3 moles). Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 hora. Se le añade el cloruro de tributil-estaño (1,64 ml, 6,05 mmoles), se calienta la mezcla a t.amb. y se agita durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante
en el rotavapor, se trata con agua, se diluye con DCM y se filtra a través de Celite®. Se extrae la fase acuosa y se purifica la fase orgánica concentrada en bruto por cromatografía de columna flash con acetato de etilo al 50-100% en hexanos. El análisis por RMN indica una proporción 2:1 del compuesto 53a y el 53b (tomada de referencias bibliográficas de sustituciones de imidazoles similares). No se separan los regioisómeros.
Ejemplo 54 1-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol y 1-(5-bromo-1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 54
A una suspensión del 4-bromo-1H-imidazol (1,0 g, 6,8 mmoles) y el óxido de isobutileno (0,665 ml, 7,48 mmoles) en metanol (0,331 ml, 8,16 mmoles) se le añade el carbonato de cesio (0,63 g, 1,9 mmoles). En un matraz sellado se calienta cuidadosamente la mezcla reaccionante a 110ºC durante 1,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con éter de dietilo y se lava 2 veces con agua. Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido blanco que se purifica por cromatografía de columna flash con EtOAc al 100%, obteniéndose dos compuestos intermedios diferentes. El regioisómero mayor es el 1-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (0,8 g, rendimiento = 54%, M+1 220) mientras que el regioisómero menor es el 1-(5-bromo-1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol (0,32 g, rendimiento = 21%, M+1 220).
Ejemplo 55 N,N-dietil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanamina 55
A una solución del 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (250 mg, 1,29 mmoles) y el hidruro sódico (61,8 mg, 2,58 mmoles) en THF se le añade a 0ºC la 2-bromo-N,N-dietiletanamina (558 mg, 2,58 mmoles). Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. y se hace el seguimiento por LC-EM. Después de 90 minutos todavía no se ha iniciado la reacción, se añade el yoduro potásico (1,71 g, 10,3 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante una noche. Se diluye la mezcla reaccionante con un volumen grande de EtOAc y agua y se reparte. Se lava la fase orgánica que contiene el producto con salmuera y se concentra con vacío, obteniéndose un aceite espeso transparente, que el análisis por LC-EM confirma que es la N,N-dietil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etanamina de una pureza del 100% (340 mg, rendimiento = 90%, M+1 = 294,2).
Ejemplo 56 1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-4-(tri-metilestanilo)-1H-imidazol 56
Paso 1: 2,4,5-triyodo-1H-imidazol
A una mezcla del 1H-imidazol (50 g, 0,73 moles) en DMF (200 ml) se le añade en porciones la NIS (328 g, 1,46 moles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de Na2CO3, se filtra, se lava el residuo con agua y se seca, obteniéndose 150 g del 2,4,5-triyodo-1Himidazol (rendimiento = 46%).
Paso 2: 4-yodo-1H-imidazol
Se hace reaccionar el 2,4,5-triyodo-1H-imidazol con Na2SO3 en DMF (250 ml) y se agita en atmósfera de N2 a 110ºC durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante, se concentra el líquido filtrado, se vierte sobre agua, se extrae con EtOAc, se lava la fase orgánica con agua, se seca con Na2SO4, se concentra y se purifica a través de una columna de gel de sílice, obteniéndose el 4-yodo-1H-imidazol (rendimiento = 55%). LC-EM: m/z= 195 [M+H+].
Paso 3: 1-(4-yodo-1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol
Se agita a 120ºC por irradiación de microondas durante 20 min una mezcla del 4-yodo-1H-imidazol y el Cs2CO3 en 2,2-dimetil-oxirano. Se concentra la mezcla reaccionante y se purifica, obteniéndose el 1-(4-yodo-1H-imidazol-1-il)-2metilpropan-2-ol (rendimiento = 71%). LC-EM: m/z= 266 [M+H+] RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 7,36 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 3,84 (s, 2 H), 1,22 (s, 6 H).
Paso 4: 1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-2-metil-propil)-4-yodo-1H-imidazol
Se disuelve el 1-(4-yodo-1H-imidazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol en DCM y se le añade por goteo a 0ºC la lutidina. Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 min y se le añade por goteo el triflato de tert-butildimetilsililo (TBSOTf). Se calienta la mezcla a t.amb. y se agita durante aprox. una hora, se trata con ácido acético del 30%, se extrae con EtOAc, se seca y se concentra, obteniéndose el 1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-4-yodo-1H-imidazol (rendimiento = 74%). LC-EM: m/z= 381[M+H+].
Paso 5:
A una mezcla del 1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-4-yodo-1H-imidazol en DCM se le añade a -78ºC el bromuro de etilmagnesio. Se deja aumentar lentamente la temperatura de la mezcla hasta 10ºC y se enfría otra vez. Se añade por goteo a -78ºC el cloruro de trimetil-estaño. Después de la adición, se deja aumentar lentamente la temperatura hasta t.amb. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NH4Cl y se extrae con DCM. Se lava la fase orgánica dos veces con agua, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose el compuesto 56 (rendimiento = 74%). LC-EM: m/z= 419 [M+H+]. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 7,63 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 3,79 (s, 2 H), 1,22 - 1,19 (s, 6 H), 0,86 (s, 9 H), 0,27 (s, 6 H), 0,02 (s, 6 H).
Ejemplo 57 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 57
Paso 1: 9-bromo-2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
Se añade el yoduro de isopropilo (165 μl, 1,65 mmoles) a una mezcla de 417 mg (1,21 mmoles) del compuesto 34 y carbonato de cesio (538 mg, 1,65 mmoles) en 3 ml de DMF. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 horas, se mezcla con agua y se extrae con EtOAc. Se lava el extracto orgánico con agua y salmuera, se seca con MgSO4, se concentra y se purifica a través de una columna de gel de sílice de 4 g, eluyendo con metanol al 4-5% en DCM, obteniéndose 210 mg de la 9-bromo-2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina. EM = 387,1.
Paso 2:
Se purga a fondo con nitrógeno un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación magnética que contiene una solución de la 9-bromo-2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina (1,00 g, 0,00258 moles) y acetato potásico (0,758 g, 0,00773 moles) en DMSO (8,5 ml, 0,12 moles). Se añade el éster boronato del bispinacol (0,719 g, 0,00283 moles) y el complejo (1:1) de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (0,210 g, 0,258 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera inerte a 85ºC. Se hace el seguimiento de la reacción por LC-EM, que finaliza después de 6 h. Se reparte la mezcla entre agua y DCM y se extrae la mezcla 3 x con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se introduce todo el material en la parte superior de una columna de gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna flash (MeOH al 0-10% en DCM y después EtOAC al 100%), obteniéndose el compuesto 57 (488 mg) en forma de sólido beige. EM (ESI+) = 436,2.
Ejemplo 58 9-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno 58
Se sintetiza el 9-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno de modo similar al 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno a partir del compuesto 49 (450 mg, 1,7 mmoles) y el 5-cloro-1-isopropil-1H-[1,2,4]-triazol (369 mg, 2,55 mmoles), obteniéndose el compuesto 58 en forma de sólido blanco (375 mg, 59%). LC-EM RT = 5,05 min, M+H+ = 374/376.
Ejemplo 59 9-bromo-2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno 59
Se sintetiza el compuesto 59 de modo similar al 8-bromo-2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H6-oxa-1,2-diaza-benzo-[e]azuleno a partir del 5-cloro-1-(2,4-difluor-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (1,33 g, 6,16 mmoles) y el compuesto 49 (1,36 g, 5,13 mmoles), se somete el producto en bruto a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de acetato de etilo del 0 al 35% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 59 (1,42 g, 62%). LC-EM RT = 4,80 M+H+ = 444/446.
Ejemplo 60 9-bromo-2-[2-(2-cloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno 60
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 1-(2,4-difluor-fenil)-1H-[1,2,4]triazol, se hace reaccionar el clorhidrato de la 2,4-diclorofenilo-hidrazina con la formamida, obteniéndose el 1-(2-cloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol en forma de sólido blanco mate. RMN-H¹ (CDCl3) 5 (ppm) = 8,54 (1 H, s), 8,14 (1 H, s), 7,61-7,54 (2 H, m), 7,46-7,39 (2 H, m).
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 5-cloro-1-(2,4-difluor-fenil)-1H-[1,2,4]triazol, se hace reaccionar el 1-(2-cloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol con el n-butil-litio y el hexacloroetano, obteniéndose el 5-cloro-1-(2cloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol en forma de sólido blanco. RMN-H¹ (CDCl3): 5 (ppm) = 8,05 (1 H, s), 7,61-7,58 (1 H, m), 7,55-7,48 (1 H, m), 7,46-7,43 (2 H, m).
Se sintetiza el compuesto 60 de modo similar al 8-bromo-2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H6-oxa-1,2-di-aza-benzo[e]azuleno a partir del 5-cloro-1-(2-cloro-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (2,25 g, 10,5 mmoles) y el 49 (1,9 g, 7 mmoles), se somete el producto en bruto a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de DCM del 0 al 60% (+ 10 % de EtOAc) en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 60 (1,3 g, 33%). LC-EM RT = 4,82; M+H+ = 442/444.
Ejemplo 61 9-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno 61
Paso 1: 4-bromo-1-but-3-iniloxi-2-nitro-benceno 61-1
Se calienta con tamices moleculares de 4Å durante 43 h una mezcla del 4-bromo-1-fluor-2-nitrobenceno (20,0 g, 90 mmoles), el 3-butin-1-ol (7,0 g, 99,8 mmoles) y el carbonato potásico (13,8 g, 99,8 mmoles) en DMF seca (20 ml). Se enfría la mezcla, se diluye con agua a unos 500 ml y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua y salmuera, se secan y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de acetato de etilo del 5 al 10% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 61-1 en forma de sólido amarillo (17,35 g, 71%). El análisis por RMN indica una impureza (19%) que no se separa en esta etapa. LC-EM: RT = 4,41 min, [M+Na]+ = 292/294.
Paso 2: 5-bromo-2-but-3-iniloxi-fenilamina 61-2
Se calienta a aprox. 50ºC el 4-bromo-1-but-3-iniloxi-2-nitro-benceno (pureza del 82%, 4,22 g, 12,5 mmoles) en una mezcla de IMS (40 ml) y ácido acético glacial (2 ml) hasta que se forma una solución. Se le añaden polvo de hierro (5,05 g, 89,8 mmoles) y cloruro de hierro (III) hexahidratado (0,56 g, 1,56 mmoles) y se calienta la mezcla a reflujo
durante 18 h. Se filtra la mezcla enfriada a través de Celite® y se lava con acetato de etilo. Se lava el líquido filtrado con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 10 al 20% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 61-2 en forma de aceite anaranjado (2,68 g, 89%). LC-EM: RT = 4,10 min, M+H+ = 240/242.
Paso 3: cloro-(5-bromo-2-but-3-iniloxifenilhidrazono)-acetato de etilo 61-3
Se agitan el 2-cloro-3-oxo-butirato de etilo (1,94 g, 11,2 mmoles) y el acetato sódico (1,45 g, 17,8 mmoles) en IMS (100 ml), formándose una solución transparente que se enfría a 0ºC. Por separado, se enfría a 0ºC la 5-bromo-2-but3-iniloxi-fenilamina (2,68 g, 11,2 mmoles) en ácido clorhídrico 6 M (6,8 ml) y se le añade por goteo con agitación una solución de nitrito sódico (0,77 g, 11,2 mmoles) en agua (11,2 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se añade la solución ácida acuosa a la solución de IMS y se lava con un poco de agua, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Después de 1 h a 0-5ºC, se diluye la mezcla con agua y se extrae varias veces con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto 61-3 en forma de sólido marrón pálido (3,96 g, 95%). LC-EM: RT = 4,97 min, [M+Na]+ = 395/397/399.
Paso 4: 9-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azuleno-2-carboxilato de etilo 61-4
Se calienta a reflujo suave (120ºC) durante 54 h una mezcla del cloro-(5-bromo-2-but-3-iniloxifenilhidrazono)-acetato de etilo (3,28 g, 8,78 mmoles) y TEA (12,2 ml, 88 mmoles) en tolueno seco (900 ml). Se filtra la mezcla enfriada, se lava el residuo con EtOAc y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 10 al 15% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 61-4 en forma de sólido amarillo (2,52 g, 85%). LC-EM: RT = 4,52 min, M+H+ = 337/339, [M+Na]+ = 359/361.
Paso 5: amida del ácido 9-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico 61-5
Se calienta en una bomba de presión a aproximadamente 120ºC (temperatura externa) durante 30 h el 9-bromo-4,5di-hidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxilato de etilo (1,51 g, 4,48 mmoles) en una solución de amoníaco 2 M en metanol (70 ml) y se deja enfriar. Se filtra la mezcla y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de acetato de etilo del 50 al 100% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 61-5 en forma de sólido amarillo pálido (1,11 g, 80%). LC-EM: RT = 4,00 min, M+H+ = 308/310, [M+Na]+ = 330/332.
Paso 6: 1-dimetilaminometilidenoamida del ácido 9-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-2carboxílico 61-6
Se calienta a 100ºC durante 2 h una mezcla de la amida del ácido 9-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (1,11 g, 3,60 mmoles) y el dimetilacetal de la dimetilformamida (1,44 ml,10,8 mmoles) en 1,4dioxano seco (25 ml) y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 61-6 en forma de sólido amarillo (1,27 g, 97%). LC-EM: RT = 3,27 min, M+H+ = 363/365.
Paso 7:
Se calienta a 110ºC durante 6,5 h una mezcla de la 1-dimetilaminometilidenoamida del ácido 9-bromo-4,5-dihidro-6oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (1,27 g, 3,5 mmoles), el clorhidrato de la isopropilhidrazina (0,48 g, 4,37 mmoles) y ácido acético glacial (6 ml), se enfría y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo resultante en bicarbonato sódico acuoso y DCM y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa varias veces con DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de acetato de etilo del 30 al 70% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 61 (0,99 g, 76%). LC-EM: RT = 5,07 min, M+H+ = 374/376. RMN-H¹ (CDCl3): 5 (ppm) = 8,07 (1 H, d, J = 2,41 Hz), 7,96 (1 H, s), 7,39 (1 H, dd, J = 8,63, 2,43 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 8,63 Hz), 6,91 (1 H, s), 5,73-5,65 (1 H, m), 4,53 (2 H, t, J = 5,91 Hz), 3,18 (2 H, t, J = 5,91 Hz), 1,60 (6 H, d, J = 6,62 Hz).
Ejemplo 62 9-bromo-2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno 62
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 61, se hace reaccionar la 1-di-metilaminometilidenoamida del ácido 9-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico con la trifluoretil-hidrazina (acuosa, del 70%), obteniéndose el compuesto 62 en forma de sólido blanco. LC-EM RT = 4,49 min, M+H+ = 414/416.
Ejemplo 63 clorhidrato del 8-azetidin-3-il-2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azuleno 63
Paso 1: 3-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo-yoduro de cinc 63-1
En un matraz sellado se introducen polvo de cinc (276 mg, 4,22 mmoles) y el agente filtrante Celpure P65 (60 mg) y se calienta la mezcla con vacío a 300ºC durante 10 min. Se purga el matraz con argón y se deja enfriar a t.amb. A la mezcla se le añade la DMA (2,4 ml), se le añade por goteo una mezcla del clorotrimetilsilano (TMSCl) y el 1,2dibromoetano (84 μl, 7:5 v:v), provocando una ligera reacción exotérmica y una pequeña efervescencia. Se deja en reposo la mezcla reaccionante a t.amb. durante 15 minutos y se le añade por goteo el 3-yodo-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,96 g, 3,38 mmoles) en forma de solución en DMA (2 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1,5 h y se filtra, obteniéndose el compuesto 63-1 en forma de solución incolora en DMA.
Paso 2: 3-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}-azetidina1-carboxilato de tert-butilo 63-2
Se desgasifica purgando con vacío y haciendo burbujear argón a través de la mezcla (3 x) a una solución del 8bromo-2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (1 g, 2,25 mmoles), el complejo del [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II) con DCM (183 mg, 0,22 mmoles) y el yoduro de cobre (I) (56 mg, 0,29 mmoles) en DMA (10 ml). A la mezcla de color rojo oscuro se le añade el 3azetidina-1-carboxilato de tert-butilo-yoduro de cinc (1,17 g, 3,38 mmoles) como una solución en DMA (4,4 ml) y se calienta la mezcla a 85ºC durante 2 h. Durante la reacción, la mezcla vira al verde, anaranjado pálido y finalmente al
negro. Se diluye la mezcla reaccionante con agua (20 ml) y EtOAc (20 ml) y se filtra la mezcla a través de Celite®. Se separa la porción orgánica del líquido filtrado y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 × 20 ml). Se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con salmuera (100 ml), se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de acetato de etilo del 0 al 100% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 63-2 en forma de aceite amarillo (1,1 g, 94%). LC-EM: RT = 4,81 min, M+H+ = 521 (100%), M+H+-OtBu = 465 (60%), M+H+-Boc = 421 (20%).
Paso 3:
Se disuelve el 3-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,1 g, 2,11 mmoles) en ácido clorhídrico en dioxano (10 ml, 4 N) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h. Después de unos 5 min se forma un precipitado blanco grueso. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose el compuesto 63 en forma de sólido amarillo (1,0 g, 100%). LC-EM: RT = 3,00 min, M+H+ = 421.
Ejemplo 64 clorhidrato del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno 64
Paso 1: 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1carboxilato de tert-butilo de modo similar al 3-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-di-hidro-2H-6-oxa-1,2diaza-benzo[e]azulen-8-il}-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo a partir del 8-bromo-2-(2-iso-propil-2H-[1,2,4]triazol-3il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-di-aza-benzo[e]azuleno y el 3-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo-yoduro de cinc. LC-EM: RT = 4,85 min, M+H+ = 451 (40%), M+H+-OtBu = 395 (100%), M+H+-Boc = 351 (10%).
Paso 2:
Se obtiene el compuesto 64 de modo similar al compuesto 63 a partir del 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo. LC-EM: RT = 2,86 min, M+H+ = 351 (20%), M+H+-iPr = 308 (100%).
Ejemplo 65 clorhidrato del 8-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno 65
Paso 1: 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1carboxilato de tert-butilo
Se obtiene el 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1carboxilato de tert-butilo de modo similar al 3-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-di-hidro-2H-6-oxa-1,2diaza-benzo[e]azulen-8-il}-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo a partir del compuesto 52 y el 3-azetidina-1carboxilato de tert-butilo-yoduro de cinc. LC-EM: RT = 4,61 min, M+H+ = 451.
Paso 2: Se obtiene el compuesto 65 de modo similar al compuesto 63 a partir del 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo. LC-EM: RT = 2,44 min, M+H+ =
351.
Ejemplo 66 sal trifluoracetato del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno 66
Paso 1: 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1carboxilato de tert-butilo 66-1
Se obtiene el 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1carboxilato de tert-butilo de modo similar al 3-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-di-hidro-2H-6-oxa-1,2diaza-benzo[e]azulen-8-il}-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo a partir del compuesto 52 (3,0 g, 8,0 mmoles) y el 4piperidina-1-carboxilato de tert-butilo-yoduro de cinc (12 mmoles) (se obtiene de modo similar al 3-azetidina-1carboxilato de tert-butilo-yoduro de cinc), obteniéndose el compuesto 66-1 (1,2 g, 31%). LC-EM: RT = 5,06 min, M+H+ = 479.
Paso 2:
A una solución del 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina1-carboxilato de tert-butilo (1,2 g, 2,51 mmoles) en DCM (12 ml) se le añade el TFA (8 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se tritura el residuo en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 66 en forma de sólido gris (1,34 g, 100%). LC-EM: RT = 2,88 min, M+H+ = 379.
Como alternativa se puede obtener el clorhidrato del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-di-hidro6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno mezclando el compuesto 52 (2,1 g, 5,4 mmoles), el 3,6-di-hidro-2H-piridina-1-NBoc-4-boronato de pinacol (2,59 g, 8,3 mmoles) y el carbonato potásico (1,92 g, 13,9 mmoles) con DMF (13 ml) y purgando con argón. Se añade el PdCl2dppf.DCM (310 mg, 0,42 mmoles), se repite la purga y se calienta la mezcla
a 80ºC durante 18 h. Después de enfriar se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite®, se lava con EtOAc y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se reparte el residuo entre EtOAc y agua, se separa la fase orgánica, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 2% en acetato de etilo), obteniéndose el 4-[2-(2-iso-propil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (2,56 g, 96%). LC-EM RT = 4,79 min, [M+H]+= 477. RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5 = 8,45 (1 H, d, J = 8,46 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,19 (1 H, dd, J = 8,37, 1,80 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 1,87 Hz), 6,15 (1 H, s), 6,04-5,96 (1 H, m), 4,51-4,43 (4 H, m), 4,09 (2 H, d, J = 3,68 Hz), 3,64 (2 H, t, J = 5,64 Hz), 2,52 (2 H, s), 1,59 (6 H, d, J = 6,63 Hz), 1,49 (9 H, s).
Se trata el 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-di-hidro-2Hpiridina-1-carboxilato de tert-butilo con ácido clorhídrico, obteniéndose el clorhidrato del 2-(2-isopropil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno. RMN-H¹ 400 MHz (DMSO-d6) 5 = 9,08 (2 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 8,18 (1 H, s), 8,07 (1 H, s), 7,06 (1 H, dd, J = 8,35, 1,80 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 1,80 Hz), 5,85 (1 H, m), 4,53 (4 H, m), 3,35 (2 H, d, J = 12,46 Hz), 2,98 (2 H, m), 2,87 (1 H, m), 1,93 (4 H, m), 1,50 (6 H, d, J = 6,57 Hz).
Ejemplo 67 clorhidrato del 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2diaza-benzo[e]azuleno 67
Paso 1: 4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo 67-1
Se sintetiza el 4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo de modo similar al 4-{2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-4,5dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azulen-9-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo a partir del compuesto 59 (1,55 mg, 1,13 mmoles), obteniéndose el compuesto 67-1 en forma de goma incolora (1,47 g, 77%). LC-EM RT = 5,01 min, M+H+ = 547.
Paso 2:
Se sintetiza el clorhidrato del 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2diaza-benzo[e]azuleno de modo similar al 9-piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-4,5-dihidro-6oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno a partir del 4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (2,06 g, 3,77 mmoles), obteniéndose el compuesto 67 en forma de sólido blanco (1,15 g, 62%). LC-EM RT = 3,04 min, M+H+ = 449.
Ejemplo 68 clorhidrato del (4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-piperidin-4-il)-metanol 68
Paso 1: 4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-piperidina1,4-dicarboxilato de 1-tert-butilo y 4-etilo 68-1
En atmósfera de nitrógeno, a una solución de la diciclohexilamina (291 1l, 1,463 mmoles) en tolueno anhidro (3 ml) se le añade por goteo a t.amb. el n-butil-litio 2,5 M en hexanos (563 1l, 1,575 mmoles). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla a t.amb. durante 10 min, se le añade por goteo a t.amb. el N-Boc-piperidina-4-carboxilato de etilo (305 1l, 1,24 mmoles) y se agita la mezcla durante 30 min. En atmósfera de nitrógeno, se añade la mezcla a t.amb. al 9-bromo-2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (500 mg, 1,13 mmoles), di(dibencilidenoacetona)-paladio (35 mg, 0,06 mmoles), tetrafluorborato de tri-tert-butilfosfonio (17,4 mg, 0,06 mmoles) y se calienta a 100ºC. Después de calentar durante 17 h se deja enfriar la mezcla a t.amb. y se somete a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de acetato de etilo del 0 al 50% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 68-1 (200 mg, 29%). LC-EM RT = 4,93 min, M+H+ = 621.
Paso 2:
En atmósfera de nitrógeno, a una solución del 4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-piperidina-1,4-di-carboxilato de 1-tert-butilo y 4-etilo (200 mg, 0,323 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se le añade por goteo a 0ºC el hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (485 1l, 0,485 mmoles). Se agita la mezcla a 0ºC durante 15 min y se deja calentar a t.amb. Después de 60 min se añade más hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (485 1l, 0,485 mmoles) y se continúa la agitación. Después de 2 h se enfría la mezcla a 0ºC y se trata con cuidado con una solución saturada de NH4Cl. Se extrae la mezcla con DCM, se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se eliminan los disolventes con vacío. Se disuelve el residuo resultante en DCM (10 ml) y se trata a t.amb. con HCl 4 N en dioxano (2 ml). Después de agitar durante 5 h se elimina el disolvente con vacío, se tritura el sólido con éter de dietilo y se recoge por filtración, obteniéndose el compuesto 68 (97 mg, 58%). LC-EM RT = 2,84 min, M+H+ = 479.
Ejemplo 69 2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9carbaldehído 69
Paso 1: 2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxilato de metilo
Se desgasifica una suspensión del compuesto 62 (2,18 g, 5,28 mmoles), el hexacarbonilo de molibdeno (696 mg, 2,64 mmoles), el trans-di(mu-acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)-bencil]dipaladio (II) (240 mg, 0,24 mmoles), el tetrafluorborato de tri-tert-butil-fosfonio (156 mg, 0,52 mmoles) y el DBU (792 μl, 5,28 mmoles) en metanol (15 ml) y el dioxano (15 ml) y se calienta a 150ºC por irradiación con microondas durante 30 min. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (20 ml), se filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de acetato de etilo del 30 al 60% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,02 g, 49%). RMN-H¹ (CDCl3): 5 (ppm) = 8,69 (1 H, d, J = 2,12 Hz), 8,03 (1 H, s), 7,96 (1 H, dd, J = 8,48, 2,12 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8,50 Hz), 6,94 (1 H, s), 5,57 (2 H, dd, J = 16,24, 8,12 Hz), 4,62-4,56 (2 H, m), 3,94 (3 H, s), 3,29-3,23 (2 H, m).
Paso 2: ácido 2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9carboxílico
A una solución del 2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azuleno-9carboxilato de metilo (553 mg, 1,4 mmoles) en dioxano (12,5 ml) y agua (12,5 ml) se le añade el hidróxido de litio (67 mg, 2,8 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío para eliminar el dioxano y se acidifica la solución resultante a pH 1 por adición de HCl (12 N). Se recoge por filtración el precipitado formado, se lava con agua y se seca con vacío a 40ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado (519 mg, 98%). LC-EM: RT = 4,04 min, M+H+ = 380.
Paso 3: {2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-metanol
A una solución del 2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azuleno-9carboxilato de metilo (393 mg, 1 mmol) en THF (10 ml) se le añade a -70ºC el DIBAL (3 ml, solución 1 M en tolueno, 3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h. Se diluye la mezcla reaccionante con metanol (5 ml) y con una solución acuosa saturada de tartrato sódico-potásico. Se extrae la mezcla resultante con EtOAc (3 × 20 ml), se reúnen las fracciones orgánicas, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (370 mg, 100%).
Paso 4:
A una solución del {2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azulen-9-il}metanol (370 mg, 1 mmol) en DCM (20 ml) se le añade el peryodinano de Dess-Martin (467 mg, 1,1 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM (20 ml) y se lava la solución con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M). Se separa la fase orgánica, se seca (MgSO4) y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 0 al 90% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 69 en forma de sólido blanco (253 mg, 70%). LC-EM: RT = 4,10 min, M+H+ = 364.
Ejemplo 70 ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico 70
Paso 1: 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxilato de metilo
Se sintetiza el 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxilato de metilo de modo similar al 2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxilato de metilo a partir del compuesto 61 (0,99 g, 2,65 mmoles). Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (20 ml), se filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 50 al 100% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,32 g, 34%). LC-EM: RT = 4,73 min, M+H+ = 354.
Paso 2: [2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il]-metanol
Se sintetiza el [2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il]-metanol de modo similar al {2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azulen-9-il}metanol a partir del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxilato de metilo (0,50 g, 1,42 mmoles), obteniéndose el compuesto epigrafiado (360 mg, 78%). LC-EM: RT = 3,81 min, M+H+ = 326.
Paso 3: 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carbaldehído
Se obtiene el 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carbaldehído de modo similar al 2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9carbaldehído a partir del [2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il]metanol (360 mg, 1,11 mmoles). Se diluye la mezcla reaccionante con DCM (20 ml) y se lava la solución con una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M). Se separa la fase orgánica, se seca (MgSO4) y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, EtOAc al 100%), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (410 mg, 114%). LC-EM: RT = 4,15, M+H+ = 324.
Paso 4:
Se obtiene el ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico de modo similar al ácido 2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno9-carboxílico a partir del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azuleno-9carboxilato de metilo (720 mg, 2,04 mmoles). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío para eliminar el dioxano y se acidifica la solución resultante a pH 1 por adición de HCl (12 N). Se recoge por filtración el precipitado formado, se lava con agua y se seca con vacío a 50ºC, obteniéndose el compuesto 70 (584 mg, 84%). LC-EM: RT = 4,61 min, M+H+ = 340.
Ejemplo 72 ácido 2-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10carboxílico 72
Paso 1: 2-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxilato de metilo
A una solución del 1-(2-clorofenil)-1H-imidazol (0,133 g, 0,743 mmoles) en THF (5,43 ml, 66,9 mmoles) se le añade por goteo a -78ºC el n-butil-litio 1,60 M en hexano (0,464 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 1 h y se le añade el dicloruro de cinc 0,50 M en THF (1,48 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 min y se le añaden el tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,0780 g, 0,0675 mmoles) y una solución del 2-yodo-5,6dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxilato de metilo (0,250 g, 0,675 mmoles) en 2 ml de THF. Se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h, se trata con otros 2,2 ml de dicloruro de cinc 0,50 M en THF y se mantiene a reflujo durante 3 h más. Se diluye la mezcla con EtOAc y se lava con una solución saturada de Na2CO3 y salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía, el 2-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10carboxilato de metilo. EM = (ESI+) = 421,2.
Paso 2:
A una solución del 2-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,238 mmoles) en THF (5,56 ml, 68,5 mmoles) y agua (5,56 ml, 308 mmoles) se le añade el hidróxido de litio monohidratado (0,0399 g, 0,950 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante. Se acidifica la mezcla reaccionante con HCl 1 M y se extrae con DCM (3 X). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto
72. EM = (ESI+) = 407,2.
Ejemplo 74 10-bromo-2-(1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 74
Paso 1: 10-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-2-carbaldehído Se formila la 10-bromo-2-yodo-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, obteniéndose el 10-bromo-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-2-carbaldehído. Rendimiento = 84%. EM = 293,1.
Paso 2:
Se condensa el 10-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina-2-carbaldehído con etanodial en presencia de amoníaco, obteniéndose el compuesto 74. Rendimiento = 37%. EM = 331,0.
Ejemplo 82 1-(2-bromoetoxi)-2-nitrobenceno 82
En un matraz de 500 ml con un condensador de reflujo, al 2-nitrofenol (25,0 g, 0,180 moles) en hidróxido sódico (14,4 g, 359 mmoles) y agua (6,0 ml, 330 mmoles) se le añade a 107ºC el 1,2-dibromoetano (61,9 ml, 719 mmoles) y se calienta el matraz a 107ºC durante tres días (esquema 18). Se extrae dos veces el producto con 100 ml de DCM, se lava con NaOH 2 M y salmuera, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con hexanos y EtOAc, obteniéndose el bromuro 82 en un rendimiento del 63%. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 7,83 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (td, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,12 – 7,01 (m, 2H), 4,45 – 4,34 (m, 2H), 3,67 (t, J = 6,5 Hz, 2H), con arreglo a: WO 2002/076926.
Ejemplo 83 3-(2-nitrofenoxi)propanonitrilo 83
Al cianuro sódico (0,398 g, 8,13 mmoles) en DMSO (29,0 ml, 409 mmoles) se le añade a 45ºC en una porción el bromuro 82 (2,00 g, 8,13 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 70ºC durante 4 h (esquema 18). Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc, se secan las fases orgánicas con sulfato sódico y se concentran. Se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con hexanos y EtOAc, obteniéndose el nitrilo 83 en un rendimiento del 43%. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 5 = 7,89 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,62 – 7,55 (m, 1H), 7,19 – 7,13 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 6,6 Hz, 2H), con arreglo a Vitale y col., Anales de la Asociación Química Argentina 82(1), 19-23, 1994.
Ejemplo 84 3-(2-aminofenoxi)propanonitrilo 84
En un matraz de 50 ml equipado con varilla de agitación y en atmósfera de nitrógeno se introducen el paladio (0,00748 g, 0,0702 mmoles), el acetato de etilo (11,7 g, 133 mmoles) y después el nitrilo 83 (0,675 g, 3,51 mmoles) (esquema 18). Se equipa el matraz con un balón que contiene hidrógeno y se cierra la entrada de nitrógeno. Se
agita la mezcla reaccionante vigorosamente durante 4 horas, se filtra a través de Celite® y se lava con EtOAc. El producto 84 no requiere más purificación, rendimiento = 98%. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 6,85 – 6,77 (m, 1H), 6,74 – 6,62 (m, 3H), 4,08 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,94 – 3,74 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 2H). LR-EM m/z calculado para el C9H10N2O = 162,07931, hallado = 163,1 [M+1].
Ejemplo 85 2-cloro-2-(2-(2-(2-cianoetoxi)fenil)hidrazono)acetato de (E/Z)-metilo 85
Agitando vigorosamente a 0ºC, a la anilina 84 (1,65 g, 10,2 mmoles) en ácido acético (6,80 ml, 120 mmoles) se le añaden el cloruro de hidrógeno 2 M en agua (13,59 ml) y el nitrito sódico (1,0290 g, 14,914 mmoles) (esquema 18). Después de 20 minutos, se añade por goteo con una jeringuilla el 2-cloroacetoacetato de metilo (1,5317 g, 10,173 mmoles) y se calienta la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se extrae dos veces la fase orgánica con 100 ml de éter de dietilo, se seca con sulfato sódico y se concentra. Se utiliza el producto en bruto 85 para el paso siguiente. LR-EM m/z calculado para el C12H12ClN3O3 = 281,05672, hallado = 282,1 [M+1].
Ejemplo 86 4,5-dihidrobenzo[b][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]-oxazepina-2-carboxilato de metilo 86
En un matraz de 200 ml y en atmósfera de nitrógeno se introducen la clorohidrazona 85 (2,87 g, 10,2 mmoles), el 1,4-dioxano (100 ml) y el carbonato de plata (4,22 g, 15,3 mmoles) (esquema 18). Se equipa el matraz con un condensador de reflujo y se envuelve en una lámina de estaño (para mantenerlo en la oscuridad). Se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo agitando durante 4 horas. Se filtra la mezcla reaccionante, se concentra y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el éster 86 en un rendimiento del 7% en dos pasos. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 8,19 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,25 – 7,20 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,50 (t, J = 5,7 Hz, 2H). LR-EM m/z calculado para el C12H11N3O3 = 245,08004, hallado = 246,1 [M+1].
Ejemplo 87 4,5-dihidrobenzo[b][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]-oxazepina-2-carboxamida 87
Se disuelve el éster 86 (0,166 g, 0,677 mmoles) en una mezcla 3:2:1 de THF:MeOH:H2O (31,2 ml), se trata con hidróxido de litio acuoso 4 N (1,32 ml) y se agita la mezcla a 25ºC durante 30 min (esquema 18). Se trata la mezcla reaccionante con HCl acuoso 1 N (20 ml) y se extrae la solución tres veces con 20 ml de EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico y se concentran, obteniéndose el ácido 4,5dihidrobenzo[b][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]-oxazepina-2-carboxílico en bruto que se utiliza en el paso siguiente. LR-EM m/z calculado para el C12H9N3O3 = 231,06439, hallado = 232,1 [M+1].
Al ácido carboxílico 4,5-dihidrobenzo[b][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]-oxazepina-2-carboxamida en bruto (0,177 g) en N,N-dimetilformamida (1,55 ml, 20,0 mmoles) se le añaden el hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7azabenzotriazol-1-il)uronio (0,761 g, 2,00 mmoles) y el 6-cloro-1-hidroxi-benzotriazol (0,339 g, 2,00 mmoles) (esquema 18). Se agita vigorosamente la mezcla reaccionante y se le añade el cloruro amónico (0,285 g, 5,34 mmoles). Pasados 10 minutos se le añade la N,N-diisopropiletilamina (0,465 ml, 2,67 mmoles). Después de 3 horas se lleva la mezcla reaccionante a sequedad. Mediante la HPLC preparativa (acetonitrilo / agua) se obtiene la amida 87 (0,0485 gramos, 31% en dos pasos). RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 4,0 Hz, 2H). LR-EM m/z calculado para el C12H10N4O2 = 230,08038, hallado = 231,08 [M+1].
Ejemplo 89 5-(9-fluor-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-ilcarbamato de tert-butilo 89
Paso 1:
En un matraz de fondo redondo se reúnen el 4-fluor-2-hidroxibenzaldehído (1,918 g, 0,01369 moles), el etanodial (1,884 ml, 0,04107 moles), el hidróxido amónico 14,8 M en agua (14 ml, 0,21 moles) y el metanol (34 ml, 0,84 moles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. La reacción es completa según el análisis LC-EM. Se concentra con vacío y se disuelve el sólido en bruto en HCl 1 M hasta que el pH sea de ~8 según indica el papel de pH. Se extrae el producto con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío otra vez. Se purifica por cromatografía flash en una columna ISCO en acetato de etilo del 0 al 50% en heptanos y se concentra con vacío, obteniéndose el 5-fluor-2-(1H-imidazol-2-il)fenol (0,92 g, rendimiento = 37,7%).
Paso 2:
Se disuelve el 5-fluor-2-(1H-imidazol-2-il)-fenol (0,90 g, 5,0 mmoles) en la N,N-dimetilformamida (40 ml, 500 mmoles). Se le añaden el carbonato de cesio (6,6 g, 20 mmoles) y después el 1,2-dibromoetano (1,7 ml, 20 mmoles) y se calienta a 90ºC montando una columna de condensación Vigreux durante 3 horas. La reacción es completa según el análisis LC-EM. Se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Se acidifica la fase acuosa a pH ~5 con HCl y se extrae con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se concentran con vacío, se purifican por cromatografía flash en una columna ISCO en EtOAc del 0 al 50% en hexanos y se concentra con vacío, obteniéndose la 9-fluor5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,69 g, rendimiento = 67%).
Paso 3:
En un matraz de fondo redondo se introducen la 9-fluor-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,69 g, 3,4 mmoles), la NIS (2,83 g, 12,6 mmoles) y la DMF y se mantienen en agitación durante cuatro días. Se diluyen con acetato de etilo y se reparten entre bicarbonato sódico saturado y agua (50/50). Se extrae la fase acuosa una vez más con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se concentran con vacío y se purifican por cromatografía flash en una columna ISCO con EtOAc al 0-40% en hexanos, obteniéndose la 9-fluor2,3-diyodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina (1,25 g, rendimiento = 81%).
Paso 4:
Se disuelve la 9-fluor-2,3-diyodo-5,6-dihidro-benzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (1,24 g, 2,74 mmoles) en THF (25 ml, 310 mmoles) y se enfría a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona. Se añade el bromuro de etilmagnesio 3,0 M en éter (1,37 ml), se deja calentar la mezcla reaccionante a -40ºC y se agita durante 4 horas. La reacción es completa según el análisis LC-EM. Se diluye con 100 ml de una solución saturada de cloruro amónico y se extrae con EtOAc. Se seca con sulfato magnésico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía flash en una columna ISCO con EtOAc al 0-40% en hexanos, obteniéndose la 9-fluor-2-yodo-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2d][1,4]-oxazepina (0,794 g, rendimiento = 88%).
Paso 5:
Se purga a fondo con nitrógeno un matraz de fondo redondo que contiene la 9-fluor-2-yodo-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,794 g, 2,40 mmoles). Se le añaden sucesivamente el acetato de paladio (II) (27 mg, 0,12 mmoles) y el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (139 mg, 0,24 mmoles) y se continúa la purga. Se añaden el metanol (10 ml, 200 mmoles) y la TEA (30 ml, 200 mmoles) purgada con nitrógeno y se purga la mezcla reaccionante con monóxido de carbono durante 5 minutos. Se conectan los dos balones de monóxido de carbono y se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 4,5 horas. Se confirma la formación completa del éster de metilo por análisis LC-EM. Se purga la mezcla reaccionante con nitrógeno y se concentra con vacío. Se purifica el éster por cromatografía de columna flash en una columna ISCO con EtOAc del 0 al 50% en heptano y se concentra con vacío. Se disuelve el éster en THF (20 ml, 200 mmoles), se le añade el hidróxido de litio 1 M (7,22 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante tres días. La hidrólisis completa se confirma por LC-EM. Se ajusta el pH a ~5 con HCl 1 M y se extrae el producto con DCM y metanol al 5%, obteniéndose el ácido 9-fluor-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina-2-carboxílico (0,386 g, rendimiento = 64,6%).
Paso 6:
Se suspende el ácido 9-fluor-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-2-carboxílico (0,65 g, 2,6 mmoles) en diclorometano (15 ml, 230 mmoles), se le añade el cloruro de oxalilo 2,0 M en DCM (2,0 ml) y después la DMF (81 1l) y dado que la mezcla reaccionante todavía no se ha disuelto se le añade tolueno (15 ml, 140 mmoles) y se calienta la mezcla con un calentador de tipo cañón hasta que se disuelva aprox. la mitad. Se mantiene en agitación durante 30 minutos y se concentra con vacío para obtener el cloruro de ácido. Este se disuelve en 20 ml de DCM y se le añade el compuesto intermedio (0,50 g, 2,6 mmoles) y la TEA (1,1 ml, 7,8 mmoles) en DCM (50 ml, 800 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 3 horas y es prácticamente completa según el análisis LC-EM. Se le añade agua y se extrae con DCM 3 X. Se lava con salmuera, se seca con sulfato magnésico, se concentra con vacío y se purifica por cromatografía flash en una columna ISCO con acetato de etilo del 0 al 50% en heptano, obteniéndose el compuesto intermedio aciltiourea (0,20 g, rendimiento = 18%).
Paso 7:
Se disuelve el compuesto intermedio aciltiourea (200 mg, 0,4 mmoles) en la DMF (10 ml, 100 mmoles), se le añade la N,N-diisopropilamina (0,29 ml, 1,662 mmoles) y después el clorhidrato de la isopropilhidrazina (68,92 mg, 0,62 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. La reacción es completa según se confirma por el análisis LC-EM. Se diluye con agua y se extrae 3 veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío. Se purifica el producto por cromatografía flash en una columna ISCO con metanol del 0 al 10% en DCM, obteniéndose el compuesto 89 (200 mg, rendimiento = 100%).
Ejemplo 90 10-fluor-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-2-carboxamida 90
Paso 1: 4-fluor-2-(1H-imidazol-2-il)fenol
En un matraz de fondo redondo se introducen el 5-fluor-2-hidroxibenzaldehído (5,0 g, 36 mmoles), el etanodial (4,912 ml, 107 mmoles), el hidróxido amónico 14,8 M en agua (40 ml, 600 mmoles) y el metanol (90 ml, 2000 mmoles) y se mantienen en agitación a t.amb. durante una noche. Se confirma que la reacción es completa por el análisis LC-EM. Se concentra con vacío y se le añade HCl 1 M hasta que el pH sea de ~8. Se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se purifica por cromatografía de columna flash con EtOAc del 0 al 50% en heptano, obteniéndose el 4-fluor-2-(1H-imidazol-2-il)fenol (2,24 g, rendimiento = 35%).
Paso 2:
Se convierte el 4-fluor-2-(1H-imidazol-2-il)-fenol en el compuesto 90.
Ejemplo 91 2-bromo-1-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etanona 91
Paso 1:
Se suspende la hidrazida del ácido acético (100 g, 1,35 moles) en acetona (991 ml, 13,5 moles) y ciclohexano (1,5 l). Se calienta la mezcla reaccionante a 55ºC durante 16 h, durante las cuales se disuelven los sólidos, obteniéndose una solución incolora. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose la isopropilidenohidrazida del ácido acético en forma de sólido blanco (153 g, 100%). RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 8,25 (1H, ancha s), 2,26 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1,83 (3H, s).
Paso 2:
A una solución de la isopropilidenohidrazida del ácido acético (153 g, 1,35 moles) en IMS (1,5 l) se le añade el óxido de platino (0,66 g) y se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de hidrógeno a t.amb. hasta que el análisis RMN-H1 indica el consumo completo de la isopropilidenohidrazida del ácido acético (~48 h). Se filtra la mezcla
reaccionante a través de un cartucho de Celite® y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose la N’-isopropilhidrazida del ácido acético en forma de aceite incoloro que cristaliza en reposo (154,6 g). RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 3,12 (1H, sept, J = 6,3 Hz), 1,96 (3H, s), 1,04 (6H, d, J = 6,3 Hz).
Paso 3:
A una solución del tiooxamato de etilo (29,6 g, 0,22 moles) en DCM (260 ml) se le añade a t.amb. el tetrafluorborato de trimetiloxonio (34,5 g, 0,23 moles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Durante este período se decolora el color amarillo y se forma un precipitado blanco grueso. Se añaden la N’-isopropilhidrazida del ácido acético (27,1 g, 0,23 moles) y la TEA (30,9 ml, 0,22 moles) en forma de solución en DCM (75 ml), provocando la disolución del precipitado. Se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 5 h y a t.amb. durante 10 h. Se lava la mezcla reaccionante con agua y se extrae la fase acuosa con DCM (2 x 50 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc al 0-100% en ciclohexano), obteniéndose el 2-isopropil-5-metil-2H[1,2,4]triazol-3-carboxilato de etilo en forma de aceite amarillo pálido que cristaliza en reposo (15,6 g, 32%). RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 5,49 (1H, sept, J = 6,7 Hz), 4,45 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,43 (3H, s), 1,50 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,44 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Paso 4:
A una solución del 2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-carboxilato de etilo (12,09 g, 61,3 mmoles) y el dibromometano (8,63 ml, 122,6 mmoles) en THF (500 ml) se le añade por goteo a -78ºC el metil-litio (40,9 ml, 122,6 mmoles, solución 3 M en dietoximetano). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 15 min. Se le añade el ácido acético (3 ml) y se deja calentar la mezcla reaccionante a t.amb. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con EtOAc (3 x 30 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc al 0-100% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 91 en forma de aceite incoloro que cristaliza en reposo (11,26 g, 75%). RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 5,41 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 4,67 (2H, s), 2,44 (3H, s), 1,49 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Ejemplo 92 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-ol 92
Paso 1: 4-cloro-5-yodo-piridin-2-ilamina
A una solución de la 2-amino-4-cloropiridina (150 g, 0,78 moles) en DMF (1,5 l) se le añade la NIS (341 g, 1,52 moles), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 h y se concentra con vacío hasta un volumen de 300 ml. Se vierte el residuo resultante sobre una solución acuosa de tiosulfato sódico al 10% (1,2 l), se agita durante 15 min, se recoge por filtración el precipitado formado, se lava con agua y se seca a 35ºC con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón pálido (185 g, 62%). RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 8,33 (1 H, s), 6,68 (1 H, s), 4,52 (2 H, s).
Paso 2: 4-cloro-5-yodo-2-metoxi-piridina A una solución de la 4-cloro-5-yodo-piridin-2-ilamina (64,2 g, 0,25 moles) en metanol (1,1 l) y TFA (93,7 ml, 1,26 moles) se le añade el nitrito de tert-butilo (150 ml, 1,26 moles), a una velocidad tal que la temperatura se mantenga por debajo de 3ºC. Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 1 h, se deja calentar a t.amb. y se agita durante 16
h. Se trata la mezcla reaccionante por adición cuidadosa con agua y se concentra con vacío hasta un volumen de ¼. Se trata el residuo resultante con agua (1 l), se recoge por filtración el precipitado formado y se seca con vacío a 35ºC, obteniéndose el compuesto epigrafiado (62,3 g, 92%). Contiene un 16% de impurezas. RMN-H1 400 MHz (DMSO-d6) 5: 8,56 (1 H, s), 7,20 (1 H, s), 3,86 (3 H, s).
Paso 3: 4-cloro-6-metoxi-nicotinonitrilo
Se desgasifica una suspensión de la 4-cloro-5-yodo-2-metoxi-piridina (30,5 g, 0,11 moles), el cianuro de cinc (II) (7,97 g, 68 mmoles), el Pd(PPh3)4 (6,56 g, 5,66 mmoles) en DMF (450 ml), se calienta a 120ºC durante 1 h y se concentra con vacío. Se trata el residuo resultante con agua, se extrae con DCM, se seca el extracto orgánico (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío. Se cristaliza el residuo resultante en DCM, obteniéndose el compuesto epigrafiado (10,1 g, 54%). Se concentran las aguas madres con vacío, se somete el residuo a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 0 al 100% en ciclohexano) y después de cristalización en ciclohexano, se obtiene más cantidad de compuesto epigrafiado (5,16 g, 28%, total = 82%). RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 8,45 (1 H, s), 6,90 (1 H, s), 4,01 (3 H, s).
Paso 4: clorhidrato de la 4-cloro-6-metoxi-nicotinamidina
A una solución del 4-cloro-6-metoxi-nicotinonitrilo (10,1 g, 59,7 mmoles) en THF (300 ml) se le añade por goteo a 78ºC el LiHMDS (65,7 ml), se agita la mezcla reaccionante durante 30 min, se deja calentar a t.amb. y se agita durante 1 h más. Se trata la mezcla reaccionante con la adición de HCl 1 N (hasta pH ~1) y se extrae tres veces con EtOAc. Se concentra la fase acuosa con vacío, obteniéndose un sólido marrón que se somete a destilación azeotrópica con tolueno, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón. Mezcla con cloruro amónico, compuesto epigrafiado = 72% en peso. (15,2 g, 83%). RMN-H¹ 400 MHz (DMSO-d6) 5: 9,68 (4 H, d, J = 15,79 Hz), 8,46 (1 H, s), 7,47 (5 H, t, J = 50,66 Hz), 7,27 (1 H, s), 3,95 (3 H, s).
Paso 5: 4-cloro-5-[4-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-1H-imidazol-2-il]-2-metoxi-piridina
Se calienta a reflujo una suspensión del clorhidrato de la 4-cloro-6-metoxi-nicotinamidina (18,4 mmoles) y el bicarbonato potásico (7,37 g, 73,6 mmoles) en THF (42 ml) y agua (8,5 ml) y se trata con una solución añadida por goteo del compuesto 91 (4,53 g, 18,4 mmoles) en THF (14 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 h y se elimina el disolvente volátil con vacío. Se filtra la suspensión resultante, se lava el residuo con agua y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (5,91 g, 97%). LC-EM : RT = 2,68 min, [M+H]+ = 333/335. RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 10,41 (1 H, s), 9,02 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 6,87 (1 H, s), 5,91 (1 H, m), 4,00 (3 H, s), 2,41 (3 H, s), 1,55 (6 H, d, J = 6,71 Hz).
Paso 6: 2-[2-(4-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-(2-iso-propil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazol-1-il]-etanol
Se trata una suspensión de la 4-cloro-5-[4-(2-iso-propil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-1H-imidazol-2-il]-2-metoxipiridina (5,9 g, 17,7 mmoles) en tolueno (20 ml) con carbonato de etileno (50 ml) y se calienta a 130ºC durante 2,5 h. Se concentra la mezcla reaccionante enfriada con vacío, se diluye con DCM y se hace pasar a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con DCM y después con metanol al 20% en DCM. Se reúnen las fracciones metanólicas, se concentran con vacío y se somete el residuo resultante a recristalización en acetonitrilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón pálido (2,27 g, 34%). LC-EM: RT= 2,53 min [M+H]+ = 377/379. RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 8,25 (1H, s), 8,05 (1H, s), 6,92 (1H, s), 5,82-5,80 (1H, m), 4,00 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 4,92 Hz), 3,88 (2H, t, J = 4,92 Hz), 2,38 (3H, s), 1,48 (6H, d, J = 6,63 Hz).
Paso 7: 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-metoxi-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno
Se enfría a 0ºC una solución del 2-[2-(4-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]tri-azol-3-il)imidazol-1-il]-etanol (2,25 g, 5,97 mmoles) en DMF (30 ml), se trata con hidruro sódico (239 mg, 5,97 mmoles), se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min, se deja calentar a t.amb. y se agita durante 2 h. Se vuelve a enfriar la mezcla reaccionante a 0ºC y se trata con agua (400 ml), se filtra el producto precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (1,02 g, 50%). LC-EM RT = 2,68 min, [M+H]+= 341. RMN-H¹ 400 MHz (DMSO-d6) 5: 9,15 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 6,42 (1 H, s), 5,84 (1 H, m), 4,574,56 (4 H, m), 3,89 (3 H, s), 2,25 (3 H, s), 1,46 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Paso 8: Se calienta a 80ºC durante 7,5 h una solución del 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-metoxi-4,5dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (1,0 g, 2,97 mmoles) en HBr acuoso del 48% (5 ml) y ácido acético (5 ml) y se concentra con vacío. Se suspende el residuo resultante en agua (10 ml) y se ajusta el pH a ~6 empleando el NaOH acuoso 5 N. Se filtra el precipitado formado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose el 2-(2isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo-[e]azulen-8-ol en forma de sólido blanco (1,01 g, 100%). LC-EM RT = 2,01 min, [M+H]+= 327. RMN-H¹ 400 MHz (DMSO-d6) 5: 8,42 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 5,85 (1 H, s), 5,69-5,65 (1 H, m), 4,55-4,54 (2 H, m), 4,50-4,46 (2 H, m), 2,27 (3 H, s), 1,44 (6 H, d, J = 6,59 Hz).
Ejemplo 93 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-ol 93
Paso 1: 4-cloro-5-[4-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-1H-imidazol-2-il]-2-metoxi-piridina
Se calienta a reflujo una suspensión del clorhidrato de la 4-cloro-6-metoxi-nicotinamidina (50,9 mmoles) y el bicarbonato potásico (20,4 g, 202,5 mmoles) en THF (128 ml) y agua (21 ml) y se trata con una solución añadida por goteo de la 2-cloro-1-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etanona (9,55 g, 50,9 mmoles) en THF (25 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 24 h y se elimina el disolvente volátil con vacío. Se diluye el residuo resultante con agua y se extrae con EtOAc. Se reúnen los extractos, se secan (Na2SO4), se tratan con carbón (15 g), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido. Se tritura el sólido con éter de dietilo al 10% en pentano y se seca a 50ºC con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón pálido (8,74 g, 54%). LC-EM RT= 2,86 min, [M+H]+= 319/321. RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 9,03 (1 H, s), 7,89 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,26 (1 H, s) 6,88 (1 H, s), 4,01 (3 H, s), 1,58 (6 H, d, J = 6,63 Hz).
Paso 2: 2-[2-(4-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-(2-iso-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazol-1-il]-etanol
Al carbonato de etileno calentado (34 g) se le añade la 4-cloro-5-[4-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-1H-imidazol-2il]-2-metoxi-piridina (8,74 g, 27,4 mmoles) y se calienta la mezcla a 130ºC durante 3 h. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con DCM y se introduce en la parte superior de una columna de gel de sílice (150 g). Se lava el gel de sílice con DCM y después con metanol al 5% en DCM. Se reúnen las fracciones metanólicas y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma marrón (7,52 g, 75%). LC-EM RT= 2,65, [M+H]+= 363/365. RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 8,27 (1 H, s), 8,02 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 6,93 (1 H, s), 5,98-5,82 (1 H, m), 4,00 (5 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 5,11 Hz), 1,51 (6 H, d, J = 6,62 Hz).
Paso 3: 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-metoxi-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno
Se enfría a 0ºC una solución del 2-[2-(4-cloro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-imidazol-1-il]etanol (7,52 g, 20,7 mmoles) en DMF (100 ml), se trata con el hidruro sódico (804 mg, 20,1 mmoles), se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 10 min, se deja calentar a t.amb. y se agita durante 72 h. Se añade más hidruro sódico (150 mg), se continúa la agitación hasta que no queda material inicial y se elimina el disolvente con vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc, se lava la solución resultante tres veces con salmuera saturada, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante en pentano/éter de dietilo (5:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (5,38 g, 79%). LC-EM RT= 2,86, [M+H]+= 327. RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 9,35 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 6,37 (1 H, s), 6,03-6,02 (1 H, m), 4,54-4,53 (2 H, m), 4,53-4,33 (2 H, m), 3,99 (3 H, s), 1,57 (6 H, d, J = 6,63 Hz).
Paso 4:
Se trata una solución del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-8-metoxi-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (1,0 g, 2,97 mmoles) en ácido acético (40 ml) con HBr acuoso del 48% (37,7 ml), se calienta a 80ºC durante 5 h y se concentra con vacío. Se suspende el residuo resultante en agua (60 ml) y se ajusta el pH a ~6 empleando NaOH acuoso 5 N. Se filtra el precipitado formado, se lava con agua y se seca con vacío. Se tritura el sólido resultante en acetona, obteniéndose el 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triazabenzo[e]azulen-8-ol en forma de sólido beige (3,58 g, 69%). LC-EM RT = 2,04 min, [M+H]+= 313. RMN-H¹ 400 MHz (DMSO-d6) 5: 8,42 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 5,84 (1 H, s), 5,78 (1 H, m), 4,71-4,30 (4 H, m), 1,45 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Ejemplo 94 clorhidrato del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triazabenzo[e]-azuleno 94
Paso 1: trifluor-metanosulfonato de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-ilo
Se trata una suspensión del compuesto 93 (238 mg, 0,76 mmoles) en DMF (2,2 ml) con el hidruro sódico (dispersión al 65% en aceite mineral, 34 mg, 0,91 mmoles), se calienta la mezcla reaccionante a 40ºC durante 1,5 h y se enfría a t.amb. Se añade la bencenobis(trifluormetano)-sulfonamida (327 mg, 0,91 mmoles), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 24 h, se diluye con EtOAc (60 ml) y se lava con salmuera (4 x 20 ml). Se seca la solución resultante (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose un sólido que se tritura en éter de dietilo, obteniéndose el trifluor-metano-sulfonato del 2-(2-iso-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-ilo en forma de sólido blanco (44 mg). Se concentran con vacío las aguas madres de la trituración y se recristaliza el residuo resultante en metanol, obteniéndose más cantidad de compuesto (39 mg, total = 25%). LC-EM RT = 3,27 min, [M+H]+= 445. RMN-H¹ 400 MHz (DMSO-d6) 5 = 9,32 (1 H, s), 8,04 (1 H, s), 7,93 (1 H, s), 7,36 (1 H, s), 5,89 (1 H, m), 4,74 (2 H, m), 4,63 (2 H, m), 1,48 (6 H, d, J = 6,58 Hz).
Paso 2:
A una mezcla del trifluor-metanosulfonato de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triazabenzo[e]azulen-8-ilo (83 mg, 0,19 mmoles) y carbonato sódico acuoso 2 N (600 1l) en DMF (1,2 ml) se le añade el paladio-bis(dibencilidenoacetona) (6 mg, 0,01 mmoles), la trifenilfosfina (4 mg, 0,015 mmoles) y el 4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (75 mg, 0,24 mmoles). Se desgasifica la mezcla reaccionante, se calienta a 90ºC en atmósfera de argón durante 2 h y se concentra con vacío. Se reparte el residuo resultante entre EtOAc y agua, se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x), se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 10% en EtOAc), obteniéndose el 4-[2-(2isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1carboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (41 mg, 45%). LC-EM (*) RT = 3,24 min, [M+H]+= 478. RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5: 9,65 (1 H, s), 7,94 (1 H, s), 7,89 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 6,84 (1 H, s), 4,60 (2 H, s), 4,50 (2 H, s), 4,18 (2 H, s), 3,67 (2 H, s), 2,62 (2H, s), 1,59 (6 H, d, J = 6,62 Hz), 1,50 (9 H, s).
Paso 3:
Se trata una mezcla del 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]-azulen-8-il]3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (89 mg, 0,19 mmoles) en IMS (10 ml) con óxido de platino (10 mg), se desgasifica la mezcla reaccionante y se agita en atmósfera de hidrógeno a t.amb. durante 72 h. Se añade más
óxido de platino (10 mg), se continúa la agitación a t.amb. durante 18 h, se filtra a través de Celite® y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 5% en DCM), obteniéndose el 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (58 g, 64%). LC-EM (*) RT = 2,72 min, [M+H]+= 480.
Paso 4:
Se trata una solución del 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo-[e]azulen-8-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (58 mg, 0,12 mmoles) en DCM (0,5 ml) y metanol (0,3 ml) con HCl 4 M en dioxano (0,8 ml), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1,5 h y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante con éter de dietilo, obteniéndose el clorhidrato del compuesto 94 (66 mg, 100%). LC-EM RT = 1,68 min, [M+H]+ = 380.
Ejemplo 102 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10carboxamida 102
Se añade cloruro de oxalilo en DCM (2,00 M, 3,0 ml) a una suspensión del compuesto 31 (112 mg, 0,178 mmol) en 30 ml de DCM. Se añade una cantidad catalíticamente suficiente de DMF (1,0 μl, 0,013 mmoles) y se agita la mezcla durante 2 h. Se filtra la mezcla, se concentra el líquido filtrado con vacío y se seca el residuo con alto vacío durante 1 h. Se disuelve el residuo anterior en N,N-dimetilacetamida (3,0 ml, 32 mmoles) y se satura con amoníaco gaseoso. Se agita la mezcla durante 20 min, se concentra con vacío, se disuelve en metanol acuoso y se somete a purificación por RP-HPLC. Rendimiento = 18,5 mg (26%), EM: 407,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,26 (d, J = 2,2, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 – 7,51 (m, 6H), 7,29 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,5, 1H).
Ejemplo 103 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-bromo-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol 103
Se calienta a 120ºC durante 18 h una solución de la 2,4-difluorfenil-hidrazina (20 g, 0,14 moles) en formamida (60
ml). Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y EtOAc, formando una emulsión. Se filtra la emulsión a través de Celite® y se extrae la fase acuosa con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran, se concentran con vacío y se somete el sólido resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de acetato de etilo del 0 al 100% en ciclohexano), obteniéndose el 1-(2,4-difluor-fenil)-1H-[1,2,4]triazol en forma de sólido blanco (15,7 g, 62%). RMN-H¹ (CDCl3): 5 (ppm) = 8,60 (1 H, d, J = 2,83 Hz), 8,12 (1 H, s), 7,91-7,83 (1 H, m), 7,10-7,04 (2 H, m).
En atmósfera de nitrógeno se trata por goteo a -78ºC una solución del 1-(2,4-difluor-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (15,7 g, 86,7 mmoles) en THF (300 ml) con n-butil-litio (38 ml, 2,5 M, 95,3 mmoles). Después de agitar durante 1,5 h se añade por goteo una solución del hexacloroetano (22,6 g, 95,3 mmoles) en THF (30 ml). Se agita la mezcla reaccionante resultante durante 1,5 h, se deja calentar a t.amb. y se trata con agua. Se diluye la mezcla resultante con agua, se extrae con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un aceite que cristaliza en reposo. Se recristaliza el sólido en ciclohexano, obteniéndose el 5cloro-1-(2,4-difluor-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (12,4 g, 66%). RMN-H¹ (CDCl3): 5 (ppm) = 8,04 (1 H, s), 7,51-7,43 (1 H, m), 7,10-7,04 (2 H, m).
A una solución del compuesto 50 (2,12 g, 7,99 mmoles) y el 5-cloro-1-(2,4-difluor-fenil)-1H-[1,2,4]triazol (2,58 g, 12,0 mmoles) en THF (10 ml) se le añade el carbonato de cesio (3,9 g, 12,0 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 180ºC por irradiación con microondas durante 60 min. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con agua y se extrae con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran con vacío. Se tritura el residuo resultante en ciclohexano caliente, obteniéndose el compuesto 103 (1,62 g, 46%). RMN-H¹ (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 8,45 (s, 1 H); 8,30 (s, 1 H); 7,84-7,77 (m, 1 H); 7,66-7,58 (m, 1 H); 7,377,30 (m, 1 H); 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,13 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H); 4,26 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,06 (t, J = 5,0 Hz, 2 H).
Ejemplo 104 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxamida 104
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 243, se hacen reaccionar el ácido 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxílico, el cloruro amónico, el HATU, la diisopropiletilamina y la DMF, obteniéndose el compuesto 104. Rendimiento = 51%. EM = 407,0. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,21 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,0, 1H), 7,69 – 7,54 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,44 – 7,36 (m, 2H), 4,48 (d, J = 7,6, 4H).
Ejemplo 105 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(pirazol-4-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol 105
En un reactor tipo vial se introducen el 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azuleno (53 mg, 0,14 mmoles), el 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (36 mg, 0,18 mmoles), el tris(dibencilidenoacetona)di-paladio (0) (2,2 mg, 1,7 % molar), la 2,4’,6’-diisopropil-1,1’-bifenil-2-ildiciclohexilfosfina (5,3 mg, 9 % molar) y el K3PO4 (89 mg, 0,42 mmoles), se conecta al vacío y se rellena con nitrógeno. Se añaden el dioxano (1 ml) y agua (0,1 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 18 h. Se añade más cantidad de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (36 mg, 0,18 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)di-paladio (0) (2,2 mg, 1,7 % molar) y 2,4’,6’-diisopropil-1,1’-bifenil-2-ildiciclohexilfosfina (5,3 mg, 9 % molar) y se continúa calentando durante 18 h más. Se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se decanta y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de acetato de etilo del 10 al 60% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 105 en forma de sólido blanco (12 mg, 24%). RMN-H¹ (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 7,90 (s, 2 H); 7,80 (s, 1 H); 7,30 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 5,73-5,59 (m, 1 H); 4,42-4,35 (m, 2 H); 3,20-3,13 (m, 2 H); 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). No se observa 1 protón intercambiable. LC-EM (método D*): RT = 9,48 min, M+H+ =
362.
Ejemplo 106 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-bromo-4,5-di-hidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol 106
Paso 1: 1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol
Se calienta a 130ºC durante 3 días una solución del clorhidrato de la isopropil-hidrazina (60 g, 0,54 mmoles) en formamida (270 ml). Se diluye la solución enfriada con salmuera saturada (700 ml) y se extrae con EtOAc (4 x 1 l). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un aceite. Se somete el aceite a destilación a presión reducida (25 mbares, p.eb. = 85-90ºC), obteniéndose el 1-isopropil-1H[1,2,4]-triazol en forma de aceite incoloro (54 g, 90%). RMN-H¹ (CDCl3): 5 (ppm) = 8,10 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 4,634,50 (1 H, m), 1,56 (6 H, d, J = 6,69 Hz).
Paso 2: 5-cloro-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol
En atmósfera de nitrógeno se trata por goteo a -78ºC una solución del 1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol (19 mmoles) en THF (50 ml) con el n-butil-litio (11,4 ml, 2,5 M, 28,5 mmoles), formándose una suspensión de crema amarilla. Pasada 1 h se añade más cantidad de n-butil-litio (3,8 ml, 2,5 M, 9,5 mmoles) y se continúa la agitación durante 1,5 h más. Se añade por goteo el 1,1,2-triclorotrifluoretano (4,57 ml, 38 mmoles), formándose una solución marrón oscura. Se agita la mezcla reaccionante resultante durante 15 min, se trata por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml) y se deja calentar a t.amb. Se extrae la mezcla resultante dos veces con éter de dietilo, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el 5-cloro-1-isopropil1H-[1,2,4]triazol en forma de aceite oscuro (3,9 g), que se usa en el paso siguiente sin más purificación. RMN-H¹ (CDCl3): 5 (ppm) = 7,85 (1 H, s), 4,73-4,63 (1 H, m), 1,54-1,46 (6 H, m).
Se trata en porciones una suspensión enfriada con hielo de hidruro sódico (dispersión al 60%, 1,09 g, 38 mmoles) con el compuesto 50 (3,6 g, 13,6 mmoles), formándose una suspensión de color rojo oscuro. Se añade el 5-cloro-1isopropil-1H-[1,2,4]triazol (19 mmoles) y en atmósfera de nitrógeno se calienta la mezcla a 80ºC durante 72 h. Se trata la mezcla reaccionante enfriada con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 0 al 15% en ciclohexano). Se reúnen las fracciones adecuadas y se recristalizan en metanol y ciclohexano/acetato de etilo, obteniéndose el compuesto 106 en forma de sólido marrón (789 mg, 16%). RMN-H¹ (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,15-8,11 (m, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 7,80 (s, 1 H); 7,28-7,23 (m, 2 H); 5,65-5,53 (m, 1 H); 4,38-4,31 (m, 2 H); 3,18-3,10 (m, 2 H); 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
Ejemplo 107 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-di-hidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol-8-carboxamida 107
A una suspensión del 8-bromo-2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (80 mg, 0,18 mmoles), el clorhidrato de la hidroxilamina (25 mg, 0,36 mmoles), el hexacarbonilo de molibdeno (24 mg, 0,09 mmoles), el tetrafluorborato de la tri-tert-butilfosfina (5 mg, 10 % molar), el trans-di-μacetato-bis[2-(di-o-tolilfosfino)bencil]dipaladio(II) (8,4 mg, 5 % molar) en dioxano (4 ml) se le añaden el 1,8diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (27 μl, 0,18 mmoles) y la DIPEA (62 μl, 0,36 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 150ºC por irradiación con microondas durante 30 min y se diluye con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, EtOAc del 20 al 90% en ciclohexano), obteniéndose un sólido, que se recristaliza en metanol, obteniéndose el compuesto 107 en forma de sólido blanco (17 mg, 23%). RMN-H¹ (DMSO-d6, 400 MHz) 5 = 8,48 (s, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 7,98 (s, 1 H); 7,87-7,79 (m, 1 H); 7,69-7,61 (m, 1 H); 7,49 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1 H); 7,40-7,32 (m, 3 H); 4,27 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,09 (t, J = 5,0 Hz, 2 H). LC-EM (método D*): RT = 8,72 min, M+H+ = 409.
Ejemplo 108 2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(pirazol-4-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol 108
En atmósfera de nitrógeno se calienta a 140ºC por irradiación de microondas durante 25 min una suspensión del 9compuesto 58 (78 mg, 0,21 mmoles), el 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (61 mg, 0,31 mmoles), el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (24 mg, 0,021 mmoles) y el carbonato sódico (45 mg, 0,42 mmoles) en acetonitrilo (6 ml) y agua (3 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y agua, se aísla la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 0 al 50% en ciclohexano), se recristaliza en acetonitrilo y se tritura en pentano, obteniéndose el compuesto 108 en forma de sólido blanco mate (16 mg, 20%). RMN-H¹ (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,91 (s, 1 H); 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 8,32 (s, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,97 (s, 2 H); 7,52 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H); 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 5,41-5,26 (m, 1 H); 4,35-4,26 (m, 2 H); 3,17-3,08 (m, 2 H); 1,55 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LC-EM: RT = 9,38 min, M+H+ = 362.
Ejemplo 109 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxamida 109
Se disuelve el ácido 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10carboxílico (0,170 g, 0,000501 moles) en DMF (7,84 ml, 0,101 moles) y se trata sucesivamente con la N,Ndiisopropiletil-amina (0,524 ml, 0,00300 moles), el cloruro amónico (0,107 g, 0,00200 moles) y el hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,228 g, 0,000601 moles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con EtOAc (3 x). Se secan las fases orgánicas (Na2SO4) y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto 109, que se purifica por HPLC en fase inversa. EM (ESI+) = 339,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,82 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,56 (s, 4H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Ejemplo 110 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-N-metil-4,5-di-hidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol-9-carboxamida 110
Se hace reaccionar el 9-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]-azuleno con el clorhidrato de la N,O-dimetil-hidroxilamina, obteniéndose el compuesto 110 en forma de sólido blanco (29 mg, 31%). RMN-H¹ (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 8,75 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 8,44-8,38 (m, 1 H); 8,33 (s, 1 H); 8,05 (d, J = 0,6 Hz, 1 H); 7,73 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H); 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H);; 5,31-5,21 (m, 1 H); 4,35 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,13 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 2,78 (d, J = 4,5 Hz, 3 H); 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LC-EM (método D*): RT = 8,24 min, M+H+ =
353.
Ejemplo 111 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-N-(2-hidroxi-etil)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol-9carboxamida 111
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 107 se hace reaccionar el 9-bromo-2-(2-isopropil-2H[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno con la etanolamina, obteniéndose el compuesto 111 en forma de sólido blanco (23 mg, 22%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,71 (d, J = 2,29 Hz, 1 H); 8,35 (t, J = 5,57 Hz, 1 H); 8,29 (s, 1 H); 8,00 (d, J = 0,60 Hz, 1 H); 7,71 (dd, J = 8,51, 2,33 Hz, 1 H); 7,06 (d, J = 8,49 Hz, 1 H); 5,29-5,21 (m, 1 H); 4,65 (t, J = 5,60 Hz, 1 H); 4,30 (t, J = 4,98 Hz, 2 H); 3,47 (q, J = 5,99 Hz, 2 H); 3,28 (t, J = 4,93 Hz, 2 H); 3,09 (t, J = 4,98 Hz, 2 H); 1,46 (d, J = 6,59 Hz, 6 H). LC-EM RT = 7,41 min, M+H+ = 383.
Ejemplo 112 (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)(S-dioxotiomorfolino)metanona 112
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 116 se hace reaccionar el ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico con el dióxido de la tiomorfolina, obteniéndose el compuesto 112. RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 8,04 (d, J = 0,6 Hz, 1 H); 7,50 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H); 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 5,67-5,54 (m, 1 H); 4,57 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,35-3,26 (ancha m, 8H); 3,24 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LC-EM: RT =8,24 min, M+H+ = 457.
Ejemplo 113 (4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)metanona 113
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del ácido 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxílico y el 2-(piperidin-4-il)propan-2-ol se obtiene el compuesto 113. EM (ESI+) = 465,2. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 – 5,69 (m, 1H), 4,56 (s, 4H), 4,15 (s, 1H), 1,75 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 7H), 1,19 (dd, J = 23,3, 11,1 Hz, 2H), 1,05 (s, 7H).
Ejemplo 114 9-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]oxazepina-3-carboxamida 114
Se agita durante 10 min una mezcla de 17 mg (0,05 mmoles) del ácido 9-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]oxazepina-3-carboxílico, 30 mg (0,061 mmoles) del HATU y 0,022 ml (0,155 mmoles) de la TEA en 2 ml de la DMF. Se hace burbujear amoníaco (gas) a través de la mezcla durante 5 min. Se agita la mezcla durante 1 hora, se concentra con vacío y se reparte entre EtOAc y HCl acuoso 0,01 N. Se concentra la fase orgánica y se purifica el residuo a través de una columna de gel de sílice de 4 g eluyendo con metanol al 7-8% en DCM, obteniéndose el compuesto 114. Rendimiento = 2,4 mg. EM (ESI+) = 339,2. RMN-H¹ (400 MHz, CH3OH+D2O) 5 = 8,70 (d, J = 1,8, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,8, 1H), 7,52 (s,1H), 6,48 (d, J = 1,6, 1H), 5,16 (dd, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,56 (t, J = 5,1, 2H), 3,52 – 3,45 (m, 2H), 1,49 (d, J= 6,6, 6H).
Ejemplo 115 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxamida 115.
Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 51 se condensa el compuesto 14 con amoníaco, obteniéndose el compuesto 115. EM (ESI+) = 338,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,94 (d, J = 2,2, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 2,2, 1H), 7,69 (s,1H), 7,44 (d, J = 1,4, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,5, 1H), 6,40 (d, J = 1,7, 1H), 5,34 (dt, J = 13,0, 6,4,1H), 4,52 (dd, J = 11,0, 5,6, 4H), 1,44 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 116 N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-9-carboxamida 116
Se suspende el ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9carboxílico (0,2 g, 0,59 mmoles) en DMF (5 ml) y se le añade la DIPEA (0,21 ml, 1,2 mmoles). Se trata la solución resultante con el HATU (0,23 g, 0,6 mmoles) y el HOBT (81 mg, 0,6 mmoles), se le añade el 1-amino-2-metil-propan2-ol (52,5 mg, 0,59 mmoles) y se agita a t.amb. durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo resultante entre DCM y agua. Se extrae tres veces la fase acuosa con DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10% en EtOAc) y se recristaliza en acetato de etilo, obteniéndose el compuesto 116 (163 mg, 67%). RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 7,72 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 6,66 (s, 1 H); 5,74-5,61 (m, 1 H); 4,57 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 3,50 (d, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,22 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 2,18 (s, 1 H); 1,59 (d, J = 6,6 Hz, 6 H); 1,31 (s, 6 H). LC-EM: RT =9,53 min, M+H+ = 411.
Ejemplo 117 (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidro-benzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)(S-dioxotiomorfolino)metanona 117
Se hace reaccionar el ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9carboxílico con el dióxido de la tiomorfolina, obteniéndose el compuesto 117. RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 8,04 (d, J = 0,6 Hz, 1 H); 7,50 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H); 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 5,67-5,54 (m, 1 H); 4,57 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,35-3,26 (ancha m, 8H); 3,24 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LC-EM: RT =8,24 min, M+H+ = 457.
Ejemplo 118 (4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5d][1,4]oxazepin-9-il)metanona 118
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 116 se hace reaccionar el ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico con la 4-hidroxi-piperidina, obteniéndose el compuesto 118 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,94 (s, 1 H); 7,35 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 5,76-5,62 (m, 1 H); 4,58 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 4,19 (ancha s, 1 H); 4,07-3,98 (m, 1 H); 3,82 (ancha s, 1 H); 3,37 (ancha s, 2 H); 3,20 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 1,95 (ancha s, 2 H); 1,70 (d, J = 3,9 Hz, 1 H); 1,67-1,54 (d, J = 6,6 Hz, 8 H). LC-EM: RT =8,77 min, M+H+ = 423.
Ejemplo 119 N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]-oxazepina-10-carboxamida 119
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del ácido 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxílico y la 2-(metilsulfonil)etanamina se obtiene el compuesto 119. EM (ESI+) = 485,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,72 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,78 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 4,58 (s, 4H), 3,69 (dd, J = 12,7, 6,5 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H).
Ejemplo 120 (4-isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)metanona 120
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del ácido 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxílico y la 1-isopropilpiperazina se obtiene el compuesto 120. EM (ESI+) = 490,2. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,49 (s, 4H), 2,68 (dt, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H), 2,45 (s, 4H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 121 N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxamida 121
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del ácido 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxílico y el 2-amino-2-metilpropan-1-ol se obtiene el compuesto 121. EM (ESI+) = 451,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,94 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 4,91 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 10,9, 5,6 Hz, 4H), 3,51 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 122 (4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)(2-(1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)metanona 122
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del ácido 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxílico y el 2-(piperazin-1-il)etanol se obtiene el compuesto 122. EM (ESI+) = 492,2. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 4,57 (s, 4H), 4,40 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,06 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,6, 6,0 Hz, 4H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,46 – 2,39 (m, 5H).
Ejemplo 123 morfolino(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin10-il)-metanona 123
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del ácido 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxílico y la morfolina se obtiene el compuesto
123. EM (ESI+) = 449,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,40 (dt, J = 21,4, 10,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,89 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,57 (s, 4H), 3,61 (s, 4H), 3,52 (s, 4H).
Ejemplo 124 (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidro-benzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)(4-(2,2,2trifluor-etil)piperazin-1-il)metanona 124
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 116 se hace reaccionar el ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico con el diclorhidrato de la 1-(2,2,2-trifluoretil)piperazina, obteniéndose el compuesto 124 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 7,35 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 5,73-5,60 (m, 1 H); 4,58 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 3,94-3,44 (ancha m, 4H); 3,20 (t, J = 5,8 Hz, 2 H); 3,04 (q, J = 9,4 Hz, 2 H); 2,74 (ancha s, 4 H); 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LC-EM: RT =10,93 min, M+H+ = 490.
Ejemplo 125 N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5d]-[1,4]oxazepina-9-carboxamida 125
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 126 se hace reaccionar el ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico con el 4-amino-1-(2-hidroxietil)pirazol, obteniéndose el compuesto 125 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 8,38 (s, 1 H); 8,10 (s, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 7,78-7,73 (m, 1 H); 7,56 (s, 1 H); 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 6,81 (s, 1 H); 5,60-5,47 (m, 1 H); 4,57 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 4,23 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 4,01 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,20 (t, J = 5,7 Hz, 2 H); 1,57 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). No se observa 1 protón intercambiable. LC-EM: RT =9,27 min, M+H+ = 449.
Ejemplo 126 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(isoxazol-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-9carboxamida 126
A una suspensión enfriada con hielo del ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diazabenzo[e]azuleno-9-carboxílico (0,15 g, 0,44 mmoles) en DCM (3,5 ml) se le añade el cloruro de oxalilo (79 1l, 0,93 mmoles) y la DMF (25 1l) y se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se le añaden el 3-amino-isoxazol (185 mg, 2,2 mmoles) y la TEA (0,12 ml, 0,88 mmoles), se agita la mezcla a t.amb. durante 18 h y se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se extrae la mezcla resultante con DCM y MeOH al 5% en DCM, se reúnen los extractos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10% en DCM) y se tritura en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 126 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 9,49 (s, 1 H); 8,65 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 8,30 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,96 (d, J = 0,7 Hz, 1 H); 7,86 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H); 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 5,72-5,59 (m, 1 H); 4,61 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 2 H); 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LC-EM: RT =10,24 min, M+H+ = 406.
Ejemplo 127 N-(1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-9-carboxamida 127
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 126 se hace reaccionar el ácido 2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo-[e]azuleno-9-carboxílico con el 4-amino-pirazol-1-carboxilato de tert-butilo. Se disuelve el compuesto intermedio carboxilato de tert-butilo en DCM (5 ml), se trata con TFA (2 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se tritura el residuo resultante en agua, obteniéndose el compuesto 127 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 10,53 (s, 1 H); 8,51 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,96 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H); 7,84 (s, 2 H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,02 (s, 1 H); 5,77 (q, J = 8,7 Hz, 2 H); 4,59 (t, J = 5,8 Hz, 2 H). 3 protones quedan tapados por el pico de agua. LC-EM: RT =9,11 min, M+H+ = 445.
Ejemplo 128 2-(4-((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)metil)piperazin-1-il)etanol 128
Se trata una solución del compuesto 69 (175 mg, 0,48 mmoles) y la piperazina-etanol en DCE (15 ml) con el triacetoxiborhidruro sódico (153 mg, 0,72 mmoles) y una cantidad catalíticamente suficiente de ácido acético y se agita a t.amb. durante 72 h. Se diluye la mezcla resultante con DCM, se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose una goma incolora que se somete a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH al 0-10% en DCM). Se reúnen las fracciones adecuadas, se concentran con vacío, se disuelve el residuo resultante en éter de dietilo y se trata con HCl 1 M en éter de dietilo (2 ml, 2 mmoles). Se filtra el precipitado resultante, se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto 128 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6 más TFA deuterado, 400 MHz): 5 = 8,22 (s, 1 H); 8,16-8,12 (m, 1 H); 7,66-7,60 (m, 1 H); 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,02 (s, 1 H); 5,75 (q, J = 8,7 Hz, 2 H); 4,57 (t, J = 5,9 Hz, 2 H); 4,52 (s, 2 H); 3,76 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,61 (ancha s, 8 H); 3,32 (s, 2 H); 3,24 (t, J = 5,9 Hz, 2 H). No se observa 1 protón intercambiable. LC-EM: RT =6,56 min, M+H+ = 478.
Ejemplo 129 (4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]-oxazepin-10-il)metanona 129
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del ácido 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxílico y la 4-hidroxipiperidina se obtiene el compuesto 129. EM (ESI+) = 463,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 4H), 3,76 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 1,74 (s, 2H), 1,39 (s, 2H).
Ejemplo 130 9-(piperidin-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina 130
Paso 1: 4-{2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]tri-azol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo
En un reactor en forma de vial se introducen el compuesto 62 (207 mg, 0,5 mmoles), el 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (232 mg, 0,75 mmoles), el diclorometano del [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) (10 % molar) y el carbonato potásico (138 mg, 1,0 mmoles), se conecta al vacío y se rellena con nitrógeno. Se añade la DMF (1 ml), se repite la desgasificación y se calienta la mezcla a 80ºC durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con EtOAc, se lava con agua, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 20 al 60% en ciclohexano), obteniéndose el 4-{2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de sólido cristalino blanco (232 mg, 90%). LC-EM: RT = 4,87 min, M+H+ = 517.
Paso 2: Se trata una solución del 4-{2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diazabenzo[e]azulen-9-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (232 mg, 0,41 mmoles) en IMS (10 ml) con una suspensión de Pd sobre C (170 mg, Pd al 10% en peso sobre carbón, 50% de agua) en IMS. Se desgasifica la mezcla, se conecta al vacío, se rellena con hidrógeno y se agita a t.amb. durante 18 h. Se filtra la mezcla
reaccionante a través de Celite® con lavados de EtOAc y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se disuelve el residuo resultante en metanol (5 ml), se trata con HCl 1 M en éter de dietilo (2 ml, 2 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 18 h. Se elimina el disolvente con vacío y se tritura el residuo en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 130 en forma de sólido amarillo pálido (127 mg, 74%). RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 9,08-8,97 (ancha m, 1 H); 8,96-8,81 (ancha m, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,69 (s, 1 H); 7,31-7,23 (m, 2 H); 6,99 (s, 1 H); 5,72 (q, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,51 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,42-3,32 (m, 2 H); 3,22-3,15 (m, 2 H); 3,08-2,88 (m, 3 H); 2,04-1,95 (m, 2 H); 1,94-1,80 (m, 2 H). LC-EM: RT =6,75 min, M+H+ = 419,2.
Ejemplo 131 N-((2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9il)metil)-pirazin-2-amina 131
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 128, sin usar el HCl en éter de dietilo, se hace reaccionar el compuesto 69 con la 2-amino-pirazina, obteniéndose el compuesto 131 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,03-7,99 (m, 3 H); 7,87 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,31 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1 H); 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 5,49 (q, J = 8,2 Hz, 2 H); 5,42 (ancha s, 1 H); 4,66 (d, J = 5,4 Hz, 2 H); 4,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 6,0 Hz, 2 H). LC-EM: RT =9,93 min, M+H+ = 443.
Ejemplo 132 2-hidroxi-1-(4-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9il)metil)-piperazin-1-il)etanona 132
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 128, sin usar el HCl en éter de dietilo, se hace reaccionar el 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carbaldehído con la 2-hidroxi-1piperazin-1-il-etanona, obteniéndose el compuesto 132 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 7,95 (s, 1 H); 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,28-7,23 (m, 1 H); 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 5,73-5,60 (m, 1 H); 4,55 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 4,15 (s, 2 H); 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,64-3,55 (m, 3 H); 3,29 (t, J = 4,8 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 2,55-2,46 (m, 4 H); 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LC-EM: RT =5,70 min, M+H+ = 452.
Ejemplo 133 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(2-(metil-sulfonil)etil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxamida 133
Se saponifica el 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxilato de metilo 184, obteniéndose el ácido correspondiente, el ácido 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (30 mg, 0,09 mmoles), que se disuelve en DMF (0,5 ml) y se trata con la diisopropiletilamina (0,077 ml, 0,44 mmoles), la 2-(metil-sulfonil)etanamina (22 mg, 0,18 mmoles) y el HATU (67 mg, 0,18 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 12 h. Se diluye con EtOAc y H2O, se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x), se reúnen las porciones orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto 133. LC-EM (ESI+): m/z 462 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,76 (t, J = 5,1, 1H), 8,48 (d, J = 8,4, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,4, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,86 (dt, J = 13,0, 6,6, 1H), 4,56 (d, J = 1,9, 4H), 3,69 (dd, J = 12,7, 6,5, 2H), 3,39 (t, J = 6,7, 2H), 3,05 (d, J = 9,0, 3H), 1,49 (d, J = 6,6, 5H).
Ejemplo 134 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(2-(metil-sulfonil)etil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxamida 134
Se hace reaccionar el ácido 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina9-carboxílico (40 mg, 0,1 mmoles) con la 2-(metil-sulfonil)etanamina, obteniéndose el compuesto 134. LC-EM (ESI+): m/z 514 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, OH), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,0, 1H), 7,71 – 7,52 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,9, 1H), 4,48 (d, J = 6,6, 3H), 3,73 – 3,58 (m, 2H), 3,02 (s, 3H).
Ejemplo 135 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepina-10-carboxamida 135
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del compuesto 72 y el 2-amino-2-metilpropan1-ol se obtiene el compuesto 135. EM (ESI+) = 479,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,19 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 – 7,66 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,60 – 7,50 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 3,7 Hz, 4H), 3,54 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo 136 (2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)(4isopropil-piperazin-1-il)metanona 136
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del compuesto 72 y la 4-isopropilpiperazina se obtiene el compuesto 136. EM (ESI+) = 518,2. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,20 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,62 – 7,51 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,48 (s, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,04 (s, 2H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 137 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxamida 137
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del ácido 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxílico y el 2-amino-2-metilpropan-1-ol se obtiene el compuesto 137. EM (ESI+) = 481,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73 – 7,65 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,51 – 7,42 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 3,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H).
Ejemplo 138 2-(4-ciano-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxamida 138
Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 51 se condensa el compuesto 16 con amoníaco, obteniéndose el compuesto 138. Rendimiento = 27,8 mg (44%). EM (ESI) = 363,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,46 (d, J = 8,4, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, J = 4,7, 2H), 7,62 (dd, J = 8,4,1,5, 1H), 7,57 (d, J = 1,4, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,46 (dt, J = 13,1, 6,5, 1H), 4,59 (dd, J = 17,5, 4,8, 4H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 139 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carboxamida 139
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 133 se hace reaccionar el ácido 2-(1-(2-cloro-fenil)1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (40 mg, 0,1 mmoles) con la metilamina (2 M, 0,2 ml) en THF, obteniéndose el compuesto 139. LC-EM (ESI+): m/z 422 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,43 (d, J = 4,5, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,72 (t, J = 10,9, 1H), 7,68 – 7,51 (m, 4H), 7,47 – 7,28 (m, 2H), 4,50 (t, J = 15,6, 4H), 2,76 (d, J = 4,5, 3H).
Ejemplo 140 N-(2-hidroxietil)-N-isopropil-4,5-dihidrobenzo[b]-pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-2-carboxamida 140
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 116 se hace reaccionar el ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico con el 2-isopropil-amino-etanol. Se disuelve el compuesto intermedio formado (145 mg, 0,37 mmoles) en IMS (10 ml) y la TEA (50 1l, 0,37 mmoles), se le añade el Pd al 10% sobre C (20 mg) y se agita la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno (1 atmósfera) durante 2,75 h. Se filtra la mezcla
reaccionante a través de Celite® y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se reparte el residuo resultante entre DCM y agua, se aísla la fase acuosa y se extrae con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se disuelve el residuo resultante en éter de dietilo, se lava la solución con agua, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto 140 (79 mg, 68%). RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 7,83 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H); 7,30 (td, J = 7,6, 1,8 Hz, 1 H); 7,26-7,16 (m, 2 H); 6,54 (s, 1 H); 4,67-4,53 (m, 1 H); 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 4,35-4,27 (m, 1 H); 3,64-3,56 (m, 2 H); 3,55-3,46 (m, 2 H); 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). LC-EM: RT =9,00 min, M+H+ = 316.
Ejemplo 141 4-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidro-benzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9il)metil)piperazin-2-ona 141
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 128, sin usar el HCl en éter de dietilo, se hace reaccionar el 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carbaldehído con la 2-hidroxi-1piperazin-1-il-etanona, obteniéndose el compuesto 141 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (MeOD, 400 MHz): 5 = 8,00 (s, 1 H); 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,34 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,88 (s, 1 H); 5,805,67 (m, 1 H); 4,54 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,69 (s, 2 H); 3,36-3,28 (m, 2 H); 3,19 (t, J = 6,1 Hz, 2 H); 3,13 (s, 2 H); 2,762,70 (m, 2 H); 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). No se observa 1 protón intercambiable. LC-EM: RT = 7,45 min, M+H+ = 408.
Ejemplo 142 2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)etanol 142
Se calienta a 50ºC durante 18 h una mezcla del 9-piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno (180 mg, 0,43 mmoles) en DMF (1 ml), el carbonato potásico (89 mg, 0,65 mmoles) y el 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano (97 1l, 0,65 mmoles). Se reparte la mezcla reaccionante enfriada entre EtOAc y agua, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10% (+NH3 2 M) en DCM), obteniéndose un aceite incoloro. Se disuelve el aceite en metanol, se trata con HCl 1 M en metanol (2 ml, 2 mmoles), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante en una mezcla de éter de dietilo y metanol, obteniéndose el compuesto 142 en forma de sólido amarillo pálido (115 mg, 54%). RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 9,81 (ancha s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,70 (s, 1 H); 7,32-7,24 (m, 2 H); 6,99 (s, 1 H); 5,72 (q, J = 8,7 Hz, 2 H); 5,36 (ancha s, 1 H); 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 2 H); 3,67-3,57 (m, 2 H); 3,22-3,06 (m, 6 H); 2,97-2,85 (m, 1 H); 2,10-2,00 (m, 4 H). LC-EM: RT = 6,62 min, M+H+ = 463,1.
Ejemplo 143 2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)acetamida 143
Se trata una mezcla del 9-piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diazabenzo[e]azuleno (180 mg, 0,43 mmoles) en DMF (1 ml) con el carbonato potásico (89 mg, 0,65 mmoles) y la bromoacetamida (77 mg, 0,56 mmoles) y se agita a t.amb. durante 18 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre EtOAc y agua, se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se tritura el residuo resultante en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 143 en forma de sólido amarillo pálido (115 mg, 54%). RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 8,21 (s, 1 H); 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1 H); 7,28 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H); 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,15 (s, 2 H); 6,97 (s, 1 H); 5,73 (q, J = 8,8 Hz, 2 H); 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 3,20 (t, J = 6,0 Hz, 2 H); 2,96-2,85 (m, 4 H); 2,62-2,52 (m, 1 H); 2,24-2,14 (m, 2 H); 1,84-1,66 (m, 4 H). LC-EM: RT = 6,55 min, M+H+ = 476.
Ejemplo 144 9-(azetidin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina 144
Se hacen reaccionar el compuesto 61 (0,52 g, 1,40 mmoles) y el 3-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo-yoduro de cinc (2,0 mmoles), obteniéndose el 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il]-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo (0,47 g, 49%). LC-EM RT = 4,70 min, M+H+ = 451.
Se trata el 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno (0,41 g, 0,76 mmoles) con ácido clorhídrico, obteniéndose la sal clorhidrato en bruto que se reparte entre EtOAc y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae tres veces con DCM. Se reúnen los extractos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de NH3 2 M del 0 al 10% (en MeOH) en DCM), obteniéndose el compuesto 144 (162 mg, 31%). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): 5 = 7,97-7,93 (m, 1 H); 7,82 (d, J = 2,19 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J = 8,36, 2,25 Hz, 1 H); 7,19 (d, J = 8,32 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 5,74-5,66 (m, 1 H); 4,57-4,50 (m, 2 H); 4,12-4,02 (m, 1 H); 4,00 (t, J = 7,46 Hz, 2 H); 3,87 (t, J = 7,27 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 6,02 Hz, 2 H); 1,62 (d, 6 H). LC-EM: RT = 6,01 min, M+H+ = 351.
Ejemplo 145 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(piperazina-1-carbonil)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol 145
Se agita a t.amb. durante 20 h una mezcla de la N-Boc-piperazina (101 mg, 0,54 mmoles), el ácido 2-(2-isopropil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]-azuleno-9-carboxílico (180 mg, 0,53 mmoles), el EDCI (151 mg, 0,79 mmoles), el HOBt (107 mg, 0,795 mmoles) y la TEA (216 1l, 1,54 mmoles) en DMF (2 ml). Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava (agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10% en DCM), obteniéndose el 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo-[e]azuleno-9-carbonil]-piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (258 mg, 96%). Se disuelve el compuesto intermedio carboxilato de tert-butilo en DCM (20 ml), se trata con HCl 4 N en dioxano (4 ml), se agita a t.amb. durante 3 h y se le añade el éter de dietilo (20 ml). Se recoge el precipitado resultante por filtración y se lava con éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 145 en forma de sólido blanco (209 mg, 93%). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,32 (s, 2 H); 8,37 (s, 1 H); 8,31 (d, J = 2,20 Hz, 1 H); 8,06 (s, 1 H); 7,44 (dd, J = 8,37, 2,21 Hz, 1 H); 7,15 (d, J = 8,37 Hz, 1 H); 5,32-5,23 (m, 1 H); 4,37 (t, J = 4,98 Hz, 2 H); 3,77 (s, 4 H); 3,15 (t, J = 6,94 Hz, 6 H); 1,51 (d, J = 6,59 Hz, 6 H). LC-EM: RT = 6,02 min, M+H+ = 408.
Ejemplo 146 2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol 146
Paso 1: 4-isopropil-3-metilsulfanil-4H-[1,2,4]triazol
A una solución de la 4-isopropil-3-tiosemicarbazida (7,0 g, 52,54 mmoles) en dioxano (50 ml) se le añade la DMF-DMA (14,1 ml, 105,08 mmoles) y se calienta la mezcla a 100ºC. Después de 3 h se añade más cantidad de DMF-DMA (52,54 mmoles) y se continúa calentando. Después de 18 h se deja enfriar la mezcla a t.amb. y se elimina el disolvente con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 0 al 100% en ciclohexano), obteniéndose el 4-isopropil-3-metil-sulfanil-4H-[1,2,4]triazol (4,05 g, 49%) LC-EM RT = 2,55 min, M+H+ = 158.
Paso 2: 4-isopropil-3-metanosulfonil-4H-[1,2,4]triazol
A una solución del 4-isopropil-3-metilsulfanil-4H-[1,2,4]triazol (3,05 g, 19,43 mmoles) en DCM (30 ml) se le añade ácido fórmico (2,9 ml, 76,36 mmoles) y molibdato amónico tetrahidratado (56 mg, 0,047 mmoles). A la mezcla agitada rápidamente se le añade en porciones con cuidado una solución de peróxido de hidrógeno (al 50% en p/p en H2O, 8 ml, 116,58 mmoles) para evitar una reacción exotérmica incontrolada. Una vez finalizada la adición se agita la mezcla a t.amb. durante 18 h. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se trata con cuidado con una solución saturada de sulfito sódico y se extrae con DCM (3 x 100 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el 4-isopropil-3-metanosulfonil-4H-[1,2,4]triazol (3,29 g, 90%), LC-EM RT = 2,02 min, M+H+ = 190.
Paso 3: 9-bromo-2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno
En un vial de microondas se cargan el compuesto 49 (200 mg, 0,755 mmoles), el 4-isopropil-3-metanosulfonil-4H[1,2,4]triazol (143 mg, 0,755 mmoles), el carbonato de cesio (246 mg, 0,755 mmoles) y el THF (2 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 150ºC durante 2 h, se extrae con EtOAc (20 ml), se lava con agua (20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 0 al 100% en ciclohexano), obteniéndose el 9-bromo-2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (122 mg, 43%). LC-EM RT = 4,34 min, M+H+ = 374/376.
Paso 4: 2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno
A una solución desgasificada del 9-bromo-2-(4-iso-propil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-di-azabenzo[e]azuleno (122 mg, 0,326 mmoles) en IMS (10 ml) se le añade la TEA (51 1l, 0,359 mmoles) y el Pd al 10% sobre C (15 mg). Se agita la mezcla con presión de hidrógeno (1 atmósfera) durante 60 min, se filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se disuelve el residuo resultante en DCM (20 ml), se lava con agua (20 ml), se seca la fase orgánica (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se liofiliza el residuo resultante en acetonitrilo y agua, obteniéndose el compuesto 146 (54 mg, 56%). LC-EM: RT = 10,29 min, M+H+ = 296.
Como alternativa, a una solución desgasificada del 8-bromo-2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (122 mg, 0,326 mmoles) en IMS (10 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (15 mg), se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de hidrógeno durante 1 h, se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se disuelve el residuo resultante en DCM, se lava la solución con agua, se seca la fase orgánica (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío, formándose un residuo. Se disuelve el residuo en acetonitrilo y agua y se liofiliza la solución, obteniéndose el 2-(4-isopropil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azuleno en forma de sólido blanco (54 mg, 56%). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): 5 = 8,27-8,23 (m, 2 H); 8,12 (t, J = 1,02 Hz, 1 H); 7,30-7,24 (m, 1 H); 7,14-7,06 (m, 2 H); 5,38-5,29 (m, 1 H); 4,36 (t, J = 5,10 Hz, 2 H); 3,16 (td, J = 5,10, 1,06 Hz, 2 H); 1,63-1,54 (d, J = 6,59 Hz, 6 H). LC-EM: RT = 10,29 min, M+H+ = 296.
Ejemplo 147 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol-9-carboxamida 147
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 116 se hace reaccionar el ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico con el 4-amino-1-(2-hidroxietil)pirazol, obteniéndose el compuesto 147 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,45 (s, 1 H); 8,85 (d, J = 2,32 Hz, 1 H); 8,36 (s, 1 H); 8,08-8,05 (m, 2 H); 7,87 (dd, J = 8,53, 2,35 Hz, 1 H); 7,58 (d, J = 0,69 Hz, 1 H); 7,18 (d, J = 8,50 Hz, 1 H); 5,36-5,28 (m, 1 H); 4,88 (t, J = 5,31 Hz, 1 H); 4,39 (t, J = 4,97 Hz, 2 H); 4,13 (t, J = 5,61 Hz, 2 H); 3,73 (q, J = 5,51 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 4,96 Hz, 2 H); 1,53 (d, J = 6,59 Hz, 6 H). LC-EM: RT = 9,63 min, M+H+ = 449.
Ejemplo 148 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(metil-sulfonil)azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina 148
Se trata una solución enfriada con hielo del 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa1,10b-diaza-benzo[e]azuleno (0,16 g, 0,46 mmoles) en DCM (5 ml) con la TEA (0,14 ml, 1,0 mmoles) y el cloruro de metanosulfonilo (40 1l, 0,51 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se lava la mezcla reaccionante con agua, se extrae la fase acuosa con DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 50 al 100% en ciclohexano), obteniéndose el compuesto 148 en forma de sólido blanco (126 mg, 64%). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): 5 = 7,95 (d, J = 2,49 Hz, 2 H); 7,31 (dd, J = 8,35, 2,29 Hz, 1 H); 7,21 (d, J = 8,32 Hz, 1 H); 6,89 (s, 1 H); 5,75-5,66 (m, 1 H); 4,56 (t, J = 5,89 Hz, 2 H); 4,32 (t, J = 8,24 Hz, 2 H); 4,12 (t, J = 7,34 Hz, 2 H); 3,92-3,82 (m, 1 H); 3,20 (t, J = 5,89 Hz, 2 H); 2,93 (s, 3 H); 1,62 (d, 6 H). LC-EM: RT = 9,68 min, M+H+ = 429.
Ejemplo 149 1-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-di-hidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin1-il)etanona 149
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 148, se hace reaccionar el 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azuleno con el anhídrido acético, obteniéndose el compuesto 149 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): 5 = 7,93 (s, 1 H); 7,85 (d, J = 2,17 Hz, 1 H); 7,27-7,20 (m, 1 H); 7,19 (d, J = 8,32 Hz, 1 H); 6,85 (s, 1 H); 5,68-5,59 (m, 1 H); 4,59-4,50 (m, 3 H); 4,44 (t, J = 9,38 Hz, 1 H); 4,18-4,11 (m, 1 H); 4,13-4,05 (m, 1 H); 3,89-3,80 (m, 1 H); 3,16 (t, J = 5,93 Hz, 2 H); 1,91 (s, 3 H); 1,57 (d, J = 6,62 Hz, 6 H). LC-EM: RT = 9,50 min, M+H+ = 393.
Ejemplo 150 2-hidroxi-1-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-il)etanona 150
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 116, se hace reaccionar el 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azuleno con el ácido glicólico, obteniéndose el compuesto 150 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): 5 = 7,95 (s, 1 H); 7,87 (d, J = 2,09 Hz, 1 H); 7,28-7,21 (m, 1 H); 7,24-7,19 (m, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 5,68-5,59 (m, 1 H); 4,60-4,48 (m, 4 H); 4,20 (dd, J = 9,89, 6,11 Hz, 1 H); 4,16-4,07 (m, 1 H); 4,05 (d, J = 3,28 Hz, 2 H); 4,03-3,96 (m, 1 H); 3,18 (t, J = 5,91 Hz, 2 H); 1,58 (d, J = 6,62 Hz, 6 H). No se observa 1 protón intercambiable. LC-EM: RT =8,95 min, M+H+ = 409.
Ejemplo 151 2-hidroxi-1-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)etanona 151
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 116, se hace reaccionar el 9-piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno con el ácido glicólico, obteniéndose el compuesto 151 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,21 (s, 1 H); 7,73 (d, J = 2,16 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J = 8,37, 2,17 Hz, 1 H); 7,21 (d, J = 8,32 Hz, 1 H); 6,97 (s, 1 H); 5,72 (q, J = 8,78 Hz, 2 H); 4,55-4,43 (m, 4 H); 4,13-4,05 (m, 2 H); 3,79 (d, J = 13,44 Hz, 1 H); 3,23-3,15 (m, 3 H); 3,09 (t, J = 12,91 Hz, 1 H); 2,91-2,82 (m, 1 H); 2,77-2,65 (m, 1 H); 1,86 (d, J = 12,87 Hz, 2 H). LC-EM: RT = 9,76 min, M+H+ = 477.
Ejemplo 152 9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina 152
Se trata una mezcla del 9-piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diazabenzo[e]azuleno (90 mg, 0,22 mmoles), la trietil-amina (150 1l y el IMS (0,6 ml) con la vinil-sulfona (48 ml, 0,54 mmoles), se diluye con DCM y se agita a t.amb. durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se tritura el residuo en éter de dietilo, obteniéndose un sólido que se somete a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 5% en DCM), obteniéndose el compuesto 152 en forma de sólido blanco (96 mg, 85%). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): 5 = 8,01 (s, 1 H); 7,69 (s, 1 H); 7,19-7,08 (m, 2 H); 6,92 (s, 1 H); 5,53 (q, J = 8,15 Hz, 2 H); 4,54 (t, J = 6,01 Hz, 2 H); 3,21-3,12 (m, 4 H); 3,21-2,92 (m, 5 H); 2,93 (t, J = 6,33 Hz, 2 H); 2,63-2,54 (m, 1 H); 2,21 (t, J = 11,57 Hz, 2 H); 1,94 (d, J = 12,96 Hz, 2 H); 1,81-1,66 (m, 2 H). LC-EM: RT =6,57 min, M+H+ = 525.
Ejemplo 153 ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)(2-(1-(2,2,2-tri-fluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)metanona 153
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del ácido 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-10-carboxílico y la 3S,5R-dimetilpiperazina se obtiene el compuesto 153. EM (ESI+) = 476,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,57 (s, 4H), 4,06 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 154 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-piperid-4-il-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol 154 Paso 1: 4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6-dihidro2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo
Se sintetiza el 4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo de modo similar al 4-{2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-4,5dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo a partir del comupesto 60 (500 mg, 1,13 mmoles), obteniéndose el 4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-di-hidro-2H-6oxa-1,2-diaza-benzo[e]-azulen-9-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de goma incolora (490 mg, 80%). LC-EM RT = 5,14 min, M+Na+ = 567.
Paso 2: 2-[2-(2-cloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno Se sintetiza el 2-[2-(2-cloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno de modo similar al 9-piperidin-4-il-2-[2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,10bdiaza-benzo[e]azuleno a partir del 4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azulen-9-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (490 mg, 0,9 mmoles). Se reparte la sal en bruto entre DCM y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la fase acuosa con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a HPLC en fase inversa (columna Gemini C18, gradiente de MeOH en H2O + HCO2H al 0,1%), obteniéndose el compuesto 154 (80 mg, 18%) en forma de sal monoformiato. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,44 (s, 1 H); 8,39 (s, 1 H); 8,27 (s, 1 H); 7,81-7,68 (m, 3 H); 7,64 (td, J = 7,60, 1,51 Hz, 1 H); 7,09-7,03 (m, 2 H); 6,90 (d, J = 8,28 Hz, 1 H); 4,19 (t, J = 5,06 Hz, 2 H); 3,32 (d, J = 12,42 Hz, 2 H); 3,04 (t, J = 5,01 Hz, 2 H); 2,89 (dd, J = 13,45, 11,09 Hz, 2 H); 2,54-2,56 (m, 1 H); 1,69 (d, J = 13,20 Hz, 2 H); 1,58-1,45 (m, 2 H). LC-EM: RT = 7,99 min, M+H+ = 447.
Ejemplo 155 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-di-hidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin1-il)acetamida 155
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 143 se hace reaccionar el 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azuleno con la bromo-acetamida y se somete el producto en bruto a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10% en DCM), obteniéndose el compuesto 155 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): 5 = 7,95 (s, 1 H); 7,83 (d, J = 2,18 Hz, 1 H); 7,24 (d, J = 2,21 Hz, 1 H); 7,18 (d, J = 8,31 Hz, 1 H); 6,86 (s, 1 H); 5,71-5,63 (m, 1 H); 5,45 (s, 1 H); 4,54 (t, J = 5,98 Hz, 2 H); 3,87 (t, J = 7,28 Hz, 2 H); 3,81-3,72 (m, 1 H); 3,38 (t, J = 6,84 Hz, 2 H); 3,22 (s, 2 H); 3,16 (t, J = 5,99 Hz, 2 H); 1,59 (d, J = 6,62 Hz, 6 H). No se observa 1 protón intercambiable. LC-EM: RT =5,84 min, M+H+ = 408.
Ejemplo 156 N-(azetidin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-9carboxamida 156
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 126 se hace reaccionar el ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico con el 3-aminoazetidina-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo, se suspende el producto en bruto en DCM, se trata con la resina de carbonato MP y se agita durante 1,5 h. Se filtra la mezcla, se concentra el líquido filtrado con vacío y se tritura el residuo resultante en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 156 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,11 (d, J = 6,84 Hz, 1 H); 8,46 (d, J = 2,18 Hz, 1 H); 8,05 (t, J = 0,64 Hz, 1 H); 7,90-7,85 (m, 1 H); 7,37-7,30 (m, 1 H); 6,92 (s, 1 H); 5,625,53 (m, 1 H); 4,82-4,73 (m, 1 H); 4,57 (t, J = 5,76 Hz, 2 H); 3,95-3,81 (m, 4 H); 3,25 (t, J = 5,78 Hz, 2 H); 1,50 (d, J = 6,58 Hz, 6 H). LC-EM RT =6,45 min, M+H+ = 394.
Ejemplo 157 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(metil-sulfonil)etil)azetidin-3-il)-4,5dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina 157
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 152 se hace reaccionar el 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azuleno con la vinil-sulfona, obteniéndose el compuesto 157 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,01 (d, J = 0,64 Hz, 1 H); 7,84 (d, J = 2,19 Hz, 1 H); 7,36 (dd, J = 8,32, 2,21 Hz, 1 H); 7,21 (d, J = 8,30 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 5,60-5,51 (m, 1 H); 4,48 (t, J = 6,03 Hz, 2 H); 3,67 (s, 3 H); 3,20-3,10 (m, 6 H); 3,03 (s, 3 H); 2,83 (t, J = 6,83 Hz, 2 H); 1,48 (d, J = 6,58 Hz, 6 H). LC-EM: RT =5,99 min, M+H+ = 457.
Ejemplo 158 N-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carboxamida 158
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 133 se hace reaccionar el ácido 2-(1-(2,2,2trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (60 mg, 0,1 mmoles) con la metilamina 2 M (0,26 ml) en THF, obteniéndose el compuesto 158. LC-EM (ESI+): m/z 393 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,49 (d, J = 4,2, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (d, J = 9,8, 1H), 7,60 (dd, J = 8,4, 1,6, 1H), 7,52 (d, J = 1,4, 1H), 5,90 (q, J = 8,8, 2H), 4,57 (dd, J = 11,5, 5,4, 4H), 2,79 (d, J = 4,5, 3H).
Ejemplo 159 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carboxamida 159
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 133, se hace reaccionar el ácido 2-(1-isopropil-1H1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxílico (100 mg, 0,3 mmoles) con la metilamina 2 M (0,59 ml) en THF, obteniéndose el compuesto 159. LC-EM (ESI+): m/z 353 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,54 – 8,39 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 18,0, 11,2, 1H), 7,67 – 7,46 (m, -1H), 6,47 (d, J = 33,7, -2H), 5,94
– 5,78 (m, -2H), 4,68 – 4,47 (m, -4H), 3,52-3,55 (s, -3H), 2,90 – 2,68 (m, 1H), 1,47 (t, J = 13,6, 6H).
Ejemplo 160 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-(1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 182, se condensa la 10-bromo-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 187 con el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol1-carboxilato de tert-butilo, obteniéndose el compuesto 160. EM = 362,3. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,57 (t, J = 4,0, 1H), 7,99 – 7,94 (m, 4H), 7,56 (dt, J = 11,2, 5,6, 1H), 7,06 (t, J = 8,6, 1H), 5,81 (p, J = 6,6, 1H), 4,53 (d, J = 9,5, 4H), 1,53 (d, J = 6,6, 7H).
Ejemplo 161 2-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]-oxazepina-10-carboxamida 161
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del compuesto 72 y el 2-amino-2-metilpropan1-ol se obtiene el compuesto 161. EM (ESI+) = 478,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 6,0, 3,4 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 6,1, 3,2 Hz, 2H), 7,50 – 7,44 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,41 (s, 4H), 3,55 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo 162 (2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)(4-(2hidroxi-etil)piperazin-1-il)metanona 162
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del ácido 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxílico y el 2-(piperazin-1-il)etanol se obtiene el compuesto 162. EM (ESI+) = 522,2.
Ejemplo 163 N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]-oxazepina-9-carboxamida 163
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 133, se hace reaccionar el ácido 2-(1-isopropil-1H1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxílico (20 mg, 0,06 mmoles) con el 2amino-2-metil-1-propanol (11 mg, 0,12 mmoles) en THF, obteniéndose la N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(1isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxamida 163. LC-EM (ESI+): m/z 411 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,45 (d, J = 8,4, 1H), 7,95 (d, J = 22,3, 2H), 7,64 – 7,45 (m, 3H), 5,86 (dt, J = 13,1, 6,5, 1H), 4,88 (t, J = 6,0, 1H), 4,63 – 4,44 (m, 4H), 3,58 – 3,45 (m, 3H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 164 N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(1-(S-dioxo-tetra-hidrotiofen-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-10-carboxamida 164
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 109, a partir del ácido 2-(1-(S-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-10-carboxílico y el 2-amino-2-metilpropan-1-ol se obtiene el compuesto 164. EM (ESI+) = 487,1.
Ejemplo 165 N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]-oxazepina-9-carboxamida 165
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 133, se hace reaccionar el ácido 2-(1-(2-cloro-fenil)1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (20 mg, 0,06 mmoles) con el 2amino-2-metil-1-propanol (11 mg, 0,12 mmoles) en THF, obteniéndose el compuesto 165. LC-EM (ESI+): m/z 480 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 – 7,48 (m, 6H), 7,43 – 7,26 (m, 2H), 4,85 (t, J = 6,1, 1H), 4,47 (d, J = 9,0, 4H), 3,49 (d, J = 6,0, 2H), 1,29 (s, 6H).
Ejemplo 166 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(piridin-4-ilmetil)azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5d]-[1,4]oxazepina 166
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 128, se hace reaccionar el 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azuleno con el piridina-4-carboxaldehído, se somete el producto en bruto a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 20% en acetato de etilo) y se tritura en ciclohexano, obteniéndose el compuesto 166 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): 5 = 8,55 (d, J = 5,20 Hz, 2 H); 7,95 (s, 1 H); 7,86 (d, J = 2,20 Hz, 1 H); 7,30-7,24 (m, 3 H); 7,21-7,12 (m, 1 H); 6,88-6,83 (m, 1 H); 5,73-5,65 (m, 1 H); 4,54 (t, J = 5,99 Hz, 2 H); 3,89-3,74 (m, 3 H); 3,71 (s, 2 H); 3,30 (s, 2 H); 3,16 (t, J = 5,99 Hz, 2 H); 1,58 (d, J = 6,62 Hz, 6 H). LC-EM (método F): RT =6,07 min, M+H+ = 442.
Ejemplo 167 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(1-isopropil-azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-9-carboxamida 167
Se agita a t.amb. durante 1 h una solución de la azetidin-3-ilamida del ácido 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azuleno-9-carboxílico (0,15 g, 0,38 mmoles), la acetona (84 1l, 1,14 mmoles), el ácido acético (22 1l), el metanol (1 ml) y el DCM (1 ml). Se añade el triacetoxiborhidruro sódico (0,2 g, 0,95 mmoles) y se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 72 h. Se añaden más cantidad de acetona (84 1l) y tamicesmoleculares de 4Å, se continúa la agitación durante 1 h y se añade más triacetoxiborhidruro sódico (0,2 g, 0,95 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 h y se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se extrae la mezcla resultante con MeOH al 10% en DCM. Se reúnen los extractos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10% en DCM), se tritura en éter de dietilo y se recristaliza en acetato de etilo, obteniéndose el compuesto 167 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): 5 = 8,47 (d, J = 2,22 Hz, 1 H); 7,95 (s, 1 H); 7,71 (dd, J = 8,44, 2,24 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 8,43 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 5,72-5,64 (m, 1 H); 4,74-4,67 (m, 1 H); 4,58 (t, J = 5,67 Hz, 2 H); 3,68 (t, J = 7,42 Hz, 2 H); 3,22 (t, J = 5,69 Hz, 2 H); 3,12 (s, 2 H); 2,38 (t, J = 7,02 Hz, 1 H); 1,61 (d, J = 6,61 Hz, 6 H); 0,98 (d, J = 6,21 Hz, 6 H). LC-EM (método F): RT = 6,82 min, M+H+ =
436.
Ejemplo 168 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metoxi-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carboxamida 168
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 133, se hace reaccionar el ácido 2-(1-isopropil-1H1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxílico (20 mg, 0,06 mmoles) con el clorhidrato de la metoxiamina (9,8 mg, 0,12 mmoles) en THF, obteniéndose el compuesto 168. LC-EM (ESI+): m/z = 369 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,45 (t, J = 16,8, 1H), 7,95 (d, J = 26,9, 2H), 7,49 (dd, J = 20,1, 18,6, 2H), 5,86 (dt, J = 13,1, 6,4, 1H), 4,56 (d, J = 2,8, 4H), 3,72 (s, 2H), 1,61 – 1,32 (m, 5H).
Ejemplo 169 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-di-hidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin1-il)etanol 169
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 142 se hace reaccionar el 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azuleno con el 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano, obteniéndose el compuesto 169 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,03 (s, 1 H); 7,88 (d, J = 2,22 Hz, 1 H); 7,42 (dd, J = 8,35, 2,22 Hz, 1 H); 7,26 (d, J = 8,32 Hz, 1 H); 6,89 (s, 1 H); 5,62-5,54 (m, 1 H); 4,83 (s, 1 H); 4,50 (t, J = 6,03 Hz, 2 H); 4,06 (s, 2 H); 3,94 (t, J = 8,52 Hz, 1 H); 3,70 (s, 2 H); 3,51 (s, 3 H); 3,18 (t, J = 6,05 Hz, 2 H); 2,94 (s, 2 H); 1,49 (d, J = 6,58 Hz, 6 H). LC-EM (método F): RT =6,01 min, M+H+ = 395.
Ejemplo 170 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-di-hidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin1-il)-2-metilpropan-1-ol 170
Se calienta a 55ºC durante 30 h una mezcla del 9-azetidin-3-il-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa1,10b-diaza-benzo[e]azuleno (200 mg, 0,55 mmoles), el propionato de 2-bromo-2-metilo (71 1l, 0,55 mmoles), la TEA (75 1l, 0,55 mmoles) en DMF y se concentra con vacío. Se reparte el residuo entre MeOH al 10% en DCM y agua, se extrae la fase acuosa con MeOH al 10% en DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10% en DCM), obteniéndose el 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6oxa-1,10b-diaza-benzo[e]-azulen-9-il]-azetidin-1-il}-2-metil-propionato de metilo (56 mg, 23%). A una solución del 2{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,10b-diaza-benzo[e]azulen-9-il]-azetidin-1-il}-2-metilpropionato de metilo (56 mg, 0,12 mmoles) en THF (1,5 ml) se le añade a -78ºC el DIBAL (solución 1,5 M en tolueno, 0,24 ml, 0,36 mmoles) y se deja calentar la mezcla a t.amb. durante 18 h. Se enfría la mezcla a 0ºC, se añade por goteo más cantidad de DIBAL (0,12 ml, 0,18 mmoles) y se continúa la agitación durante 45 min. Se trata la mezcla reaccionante con la adición de MeOH (0,5 ml) y después una solución acuosa saturada de la sal de Rochelle (0,5
ml), se diluye con EtOAc, se filtra a través de Celite® y se lava con EtOAc. Se concentra el líquido filtrado con vacío y se somete el residuo a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 5% (+NH3 2 M) en DCM), obteniéndose el compuesto 170 en forma de sólido blanco (27 mg, 53%). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3): 5 = 7,95 (s, 1 H); 7,85 (d, J = 2,18 Hz, 1 H); 7,23 (d, J = 2,23 Hz, 1 H); 7,17 (d, J = 8,29 Hz, 1 H); 6,87 (s, 1 H); 5,74-5,66 (m, 1 H); 4,55 (t, J = 6,02 Hz, 2 H); 3,71 (s, 3 H); 3,43 (s, 2 H); 3,28 (s, 2 H); 3,16 (t, J = 6,03 Hz, 2 H); 1,59 (d, J = 6,62 Hz, 6 H); 1,04 (s, 6 H). No se observa 1 protón intercambiable. LC-EM (método F): RT =6,43 min, M+H+ = 423.
Ejemplo 171 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo-2Hoxepino[4,5-d]pirazol 171
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 152, se hace reaccionar el compuesto 63 con la vinilsulfona. Se somete el producto en bruto a HPLC en fase inversa (columna Gemini C6-fenilo, gradiente de metanol del 40 al 90% en agua + HCO2H al 0,1%), obteniéndose el compuesto 171 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,42 (s, 1 H); 8,29 (s, 1 H); 8,14 (s, 1 H); 7,81 (td, J = 8,75, 5,92 Hz, 1 H); 7,64 (ddd, J = 10,33, 9,02, 2,80 Hz, 1 H); 7,38-7,32 (m, 1 H); 7,29 (d, J = 8,17 Hz, 1 H); 6,96 (d, J = 1,71 Hz, 1 H); 6,91 (dd, J = 8,25, 1,80 Hz, 1 H); 4,23 (t, J = 5,01 Hz, 2 H); 3,66 (t, J = 7,11 Hz, 2 H); 3,76-3,41 (m, 1 H); 3,16 (t, J = 7,36 Hz, 5 H); 3,05 (s, 4 H); 2,88 (t, J = 6,91 Hz, 2 H). LC-EM (método F): RT = 7,25 min, M+H+ = 527.
Ejemplo 172 2-(3-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}azetidin-1-il)-acetamida 172
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 143, se hace reaccionar el compuesto 63 con la bromoacetamida, se somete el producto en bruto a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10% en DCM), obteniéndose el compuesto 172 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,42 (s, 1 H); 8,28 (s, 1 H); 7,81 (td, J = 8,75, 5,92 Hz, 1 H); 7,63 (ddd, J = 10,33, 9,01, 2,79 Hz, 1 H); 7,39-7,27 (m, 2 H); 7,11 (s, 1 H); 7,03 (s, 1 H); 6,96-6,89 (m, 2 H); 4,23 (t, J = 5,01 Hz, 2 H); 3,66 (t, J = 7,02 Hz, 2 H); 3,62-3,52 (m, 1 H); 3,16 (t, J = 6,65 Hz, 2 H); 3,10-2,98 (m, 4 H). LC-EM (método F): RT = 7,00 min, M+H+ = 478.
Ejemplo 173 N-hidroxi-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carboxamida 173
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 133, se hace reaccionar el ácido 2-(1-isopropil-1H1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxílico (20 mg, 0,06 mmoles) con el clorhidrato de la hidroxilamina (8 mg, 0,1 mmoles) en THF, obteniéndose el compuesto 173. LC-EM (ESI+): m/z 355 (M+H).
Ejemplo 174 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carboxamida 174
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 133 se hace reaccionar el ácido 2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (30 mg, 0,07 mmoles) con la metilamina 2 M (0,06 ml) en THF, obteniéndose el compuesto 174. LC-EM (ESI+): m/z 422 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,52 (t, J = 9,7, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 – 7,67 (m, 2H), 7,67 – 7,55 (m, 1H), 7,47 – 7,38 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,4, 1H), 4,50 (d, J = 7,7, 3H), 2,74 (t, J = 17,2, 3H).
Ejemplo 175 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-[1-(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro-2H-6oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno 175
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 152, se hace reaccionar el clorhidrato del 2-[2-(2,4-difluorfenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno con la vinil-sulfona. Se disuelve el producto en bruto en DCM y se trata con HCl 4 N. Después de agitar durante 10 min se añade el éter de dietilo y se recoge por filtración el sólido precipitado, obteniéndose el compuesto 175 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 10,63 (s, 1 H); 8,45 (s, 1 H); 8,30 (s, 1 H); 7,85 (td, J = 8,75, 5,90 Hz, 1 H); 7,72 (t, J = 9,62 Hz, 1 H); 7,42 (t, J = 8,57 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 2,33 Hz, 1 H); 7,11 (dd, J = 8,45, 2,37 Hz, 1 H); 6,97 (d, J = 8,34 Hz, 1 H); 4,22 (t, J = 5,02 Hz, 2 H); 3,82 (t, J = 7,50 Hz, 2 H); 3,76-3,63 (m, 2 H); 3,59 (d, J = 9,30 Hz, 2 H); 3,16 (s, 3 H); 3,14 (m, 2 H); 3,06 (t, J = 5,04 Hz, 2 H); 2,66 (s, 1 H); 1,96-1,76 (m, 4 H). LC-EM (método F): RT = 7,54 min, M+H+ = 555.
Ejemplo 176 2-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol1-il}-etanol 176
En un reactor de tipo vial se introducen el 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2diaza-benzo[e]azuleno (160 mg, 0,43 mmoles), el 1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (165 mg, 0,51 mmoles), el carbonato de cesio (279 mg, 0,85 mmoles), el dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) y el DCM (17 mg, 5 % molar), se conecta al vacío y se rellena con nitrógeno. Se añaden el THF (5 ml) y agua (1 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC durante 4 h. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y agua, se separa la fase orgánica, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 0 al 30% en ciclohexano), obteniéndose el 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-{1-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo-[e]azuleno (134 mg, 64%). Se disuelve el 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-4,5-dihidro-2H6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (134 mg, 0,27 mmoles) en éter de dietilo (5 ml) y se trata con HCl 1 M en éter de dietilo (1 ml) y metanol (5 ml). Después de 30 min se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se tritura el residuo resultante en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 176 en forma de sólido de color crema pálido (105 mg, 86%). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,32 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 8,19 (d, J = 8,23 Hz, 1 H); 8,03 (s, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 7,39 (dd, J = 8,24, 1,74 Hz, 1 H); 7,29 (d, J = 1,68 Hz, 1 H); 5,46-5,36 (m, 1 H); 4,34 (t, 2 H); 4,17 (t, J = 5,61 Hz, 2 H); 3,78 (t, J = 5,58 Hz, 2 H); 3,13 (t, J = 4,91 Hz, 2 H); 1,52 (d, J = 6,57 Hz, 6 H). No se observa 1 protón intercambiable. LC-EM (método F): RT = 10,68 min, M+H+ = 406.
Ejemplo 177 1-(4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}piperidin-1-il)-2-metil-propan-2-ol 177
Se trata una mezcla del clorhidrato del 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno (100 mg, 0,21 mmoles), el perclorato de litio (22 mg, 0,21 mmoles) y la DIPEA (72 1l, 0,41 mmoles) en THF (3 ml) con el 2,2-dimetil-oxirano (183 1l, 2,06 mmoles) y agua (150 1l). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 h y se concentra con vacío. Se reparte el residuo resultante entre DCM y agua, se separa la fase orgánica y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 40 al 100% en ciclohexano) y se tritura en una mezcla de MeOH y agua, obteniéndose el compuesto 177 en forma de sólido blanco (58 mg, 54%). RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,44 (s, 1 H); 8,28 (s, 1 H); 7,85 (td, J = 8,76, 5,90 Hz, 1 H); 7,61 (ddd, J = 10,27, 8,88, 2,78 Hz, 1 H); 7,36-7,30 (m, 1 H); 7,22 (d, J = 2,31 Hz, 1 H); 7,08 (dd, J = 8,38, 2,35 Hz, 1 H); 6,89 (d, J = 8,34 Hz, 1 H); 4,21 (t, J = 5,02 Hz, 2 H); 4,06 (s, 1 H); 3,123,02 (m, 4 H); 2,31-2,19 (m, 5 H); 1,60-1,48 (m, 4 H); 1,15 (s, 6 H). LC-EM (método F): RT = 7,75 min, M+H+ = 521.
Ejemplo 178 2-(4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}piperidin-1-il)-acetamida 178
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 143 se hace reaccionar el clorhidrato del 2-[2-(2,4-difluorfenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno con la bromo-acetamida. Se somete el producto en bruto a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 50 al 100% en ciclohexano). Se reúnen las fracciones puras, se concentran con vacío, se disuelve el residuo resultante en DCM y se trata con HCl 4 M en dioxano y éter de dietilo. Se recoge el precipitado resultante por filtración, obteniéndose el compuesto 178 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,86 (s, 1 H); 8,48-8,43 (m, 1 H); 8,30 (s, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 7,85 (td, J = 8,75, 5,93 Hz, 1 H); 7,74-7,63 (m, 2 H); 7,41-7,34 (m, 1 H); 7,22 (d, J = 2,30 Hz, 1 H); 7,10 (dd, J = 8,45, 2,35 Hz, 1 H); 6,97 (d, J = 8,39 Hz, 1 H); 4,22 (t, J = 5,00 Hz, 2 H); 3,98 (d, J = 4,37 Hz, 2 H); 3,60 (t, J = 12,26 Hz, 2 H); 3,24-3,13 (m, 2 H); 3,06 (t, J = 4,95 Hz, 2 H); 2,69-2,61 (m, 1 H); 1,87 (s, 4 H). LC-EM (método F): RT = 7,46 min, M+H+ = 506.
Ejemplo 179 2-(4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}piperidin-1-il)-etanol 179
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 142 se hace reaccionar el clorhidrato del 2-[2-(2,4-difluorfenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno con el 2-(2-bromo-etoxi)tetrahidro-pirano, obteniéndose el compuesto 179 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 9,86 (s, 1 H); 8,44 (s, 1 H); 8,29 (s, 1 H); 7,84 (td, J = 8,75, 5,94 Hz, 1 H); 7,72 (td, J = 9,64, 2,83 Hz, 1 H); 7,43-7,37 (m, 1 H); 7,21 (d, J = 2,28 Hz, 1 H); 7,09 (dd, J = 8,45, 2,36 Hz, 1 H); 6,96 (d, J = 8,40 Hz, 1 H); 5,37 (t, J = 4,89 Hz, 1 H); 4,21 (t, J = 5,01 Hz, 2 H); 3,83 (d, J = 5,48 Hz, 2 H); 3,65 (d, J = 12,04 Hz, 2 H); 3,23 (m, 2 H); 3,10 (m, 4 H); 2,69-2,60 (m, 1 H); 2,01-1,80 (m, 4 H). LC-EM (método F): RT = 7,55 min, M+H+ = 493.
Ejemplo 180 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 180
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 182 se desgasifica con vacío / burbujeo de argón (3 x) una solución del 8-compuesto 52 (7,84 g, 20,95 mmoles), el 2-metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]-propan-2-ol (11,15 g, 41,90 mmoles) y el carbonato de cesio (20,47 g, 62,8 mmoles) en dioxano (380 ml) y agua (38 ml). Se añade el dicloruro de 1,1’-bis(difenil-fosfino)ferrocenopaladio(II), el DCM (1,71 g, 2,09 mmoles) y se calienta a reflujo la mezcla reaccionante durante 2 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua (250 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). Se reúnen las fracciones orgánicas, se lavan con salmuera (100 ml), se secan (MgSO4) y se concentran con vacío, obteniéndose una suspensión marrón oscura. Se tritura la suspensión con IPA caliente (~50 ml), se deja enfriar a t.amb. y se filtra. Se lava el sólido con IPA frío (~30 ml) y se seca con vacío, obteniéndose el compuesto 180 en forma de sólido blanco mate (6,6 g, 73%). LS/EM (ESI+): m/z 434 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,37 (d, J = 8,4, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,39 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,28 (d, J = 1,7, 1H), 5,90 (dt, J = 13,0, 6,5, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,52 (q, J = 6,2, 4H), 4,04 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H), 1,10 (s, 6H).
Ejemplo 181 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin1-il}-acetamida 181
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 143, se hace reaccionar el compuesto 64 con la bromoacetamida, se somete el producto en bruto a HPLC en fase inversa (columna Gemini C18, gradiente de MeOH del 10 al 90% en agua + HCO2H al 0,1%), obteniéndose el compuesto 181 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,33 (s, 1 H); 8,21-8,14 (m, 2 H); 8,04 (s, 1 H); 7,21 (dd, J = 8,42, 1,92 Hz, 2 H); 7,12-7,02 (m, 2 H); 5,44-5,36 (m, 1 H); 4,32 (t, J = 5,05 Hz, 2 H); 3,80-3,61 (m, 3 H); 3,30 (t, J = 7,44 Hz, 2 H); 3,16-3,09 (m, 4 H); 1,52 (d, J = 6,59 Hz, 6 H). LC-EM (método F): RT = 6,49 min, M+H+ = 408.
Ejemplo 182 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)etanol 182
Se introducen en un vial de microondas de 10 ml el compuesto 194 (0,210 g, 0,56 mmoles), el acetato potásico (0,17 g, 1,68 mmoles), el MeCN (1 ml) y agua (2 ml). Se purga a fondo la mezcla con N2. Se añade una solución del 1-(2(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,271 g, 0,84 mmoles) en MeCN (1 ml) y después el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (65 mg, 0,056 mmoles) y se sella el vial inmediatamente. Se irradia la mezcla con microondas a 150ºC durante 20 minutos. El análisis LC-EM indica que la conversión es completa (se observa una pequeña cantidad del producto des-THP). Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y agua y se extrae tres veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía ISCO empleando MeOH al 10% en EtOAc, obteniéndose 170 mg, 0,35 mmoles (62%) de producto en forma de sólido espumoso blanco, que se disuelve inmediatamente en DCM (2 ml) y se trata con cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (0,35 ml). Se genera un precipitado blanco durante la adición. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad y se disuelve en DMF/H2O. Se purifica esta mezcla por HPLC en fase inversa, obteniéndose 105 mg (rendimiento = 74%) del compuesto 182 en forma de sólido blanco parcialmente cristalino. LS/EM (ESI+): m/z = 406 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,37 (d, J = 8,4, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,27 (d, J = 1,7, 1H), 5,91 (dq, J = 13,3, 6,7, 1H), 4,91 (t, J = 5,3, 1H), 4,58 – 4,44 (m, 4H), 4,16 (t, J = 5,6, 2H), 3,77 (q, J = 5,4, 2H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 183 1-(3-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}azetidin-1-il)-2-metil-propan-2-ol 183
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 177 se hace reaccionar el compuesto 63 con el 2,2-dimetiloxirano, obteniéndose el compuesto 183 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,45 (s, 1 H); 8,31 (s, 1 H); 8,17 (s, 1 H); 7,84 (td, J = 8,75, 5,92 Hz, 1 H); 7,66 (ddd, J = 10,33, 9,02, 2,79 Hz, 1 H); 7,40-7,34 (m, 1 H); 7,31 (d, J = 8,17 Hz, 1 H); 7,00 (d, J = 1,69 Hz, 1 H); 6,93 (dd, J = 8,25, 1,78 Hz, 1 H); 4,26 (t, J = 5,06 Hz, 2 H); 3,79 (t, J = 7,52 Hz, 2 H); 3,64 (t, J = 7,75 Hz, 1 H); 3,35 (t, 2 H); 3,08 (t, J = 5,05 Hz, 2 H); 2,35 (t, 2 H); 1,10 (s, 6 H). LC-EM (método F): RT = 7,45 min, M+H+ = 493.
Ejemplo 184 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxilato de metilo 184
Al compuesto 40 (1,0 g, 2,7 mmoles), el 1-isopropil-1H-1,2,4-triazol (0,30 g, 2,7 mmoles), el CuI (1,5 g, 8,1 mmoles), el Pd(OAc)2 (0,061 g, 0,27 mmoles) y el carbonato de cesio (2,2 g, 6,8 mmoles) se les añade la DMF (26 ml). En un vial sellado se mantiene la mezcla reaccionante en agitación y se calienta a 100ºC durante 24 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre una mezcla de hidróxido amónico/agua (1:2) y EtOAc y se filtra a través de un lecho de gel de sílice. Se separan las fases y se extrae la porción acuosa con EtOAc. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con hidróxido amónico (1:2), agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc, obteniéndose el compuesto 184 (0,270 g, 28%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,54 (d, J = 8,4, 1H), 7,97 (d, J = 35,2, 2H), 7,70 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,57 (d, J = 1,7, 1H), 5,99 – 5,70 (m, 1H), 4,57 (q, J = 5,9, 4H), 3,87 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H). EM (ESI(+)): m/z 354,1 (M+H).
Como alternativa se trata el compuesto 42 (370 mg, 1,3 mmoles) en dimetoxietano (3 ml) con la 1,1-dimetoxi-N,Ndimetilmetanamina (1 ml, 7,5 mmoles) y se calienta a 90ºC durante 0,5 h. El análisis LC-EM indica la presencia del producto principal deseado. Después de enfriar, se concentra la mezcla reaccionante, obteniéndose la acilamidina en bruto, que se suspende en ácido acético (2,3 ml) y se trata con el clorhidrato de la isopropilhidrazina (0,29 g, 2,5 mmoles). Se calienta la mezcla a 75ºC durante 30 min, se enfría a t.amb. y se concentra. Se purifica por cromatografía ISCO empleando EtOAc al 100%, obteniéndose el compuesto 184 (0,32 g, rendimiento = 70%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,54 (d, J = 8,4, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,57 (d, J = 1,7, 1H), 5,85 (dq, J = 13,3, 6,6, 1H), 4,57 (q, J = 6,0, 4H), 3,87 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 185 2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carboxilato de metilo 185
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 184 se hacen reaccionar el compuesto 40 y el trifluoretiltriazol (1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-tri-azol). Se precipita el producto en EtOAc y se recoge por filtración, obteniéndose el compuesto 185 (393 mg, 40%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,51 (d, J = 8,4, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,58 (d, J = 1,6, 1H), 5,89 (q, J = 8,8, 2H), 4,64 – 4,49 (m, 4H), 3,87 (s, 3H). EM (ESI(+)): m/z 394,0 (M+H).
Como alternativa y con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 184 se hace reaccionar el compuesto 42 con la 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina y después se trata con el clorhidrato de la trifluoretilhidrazina en ácido acético, obteniéndose el compuesto 185 (rendimiento = 65%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,51 (d, J = 8,4, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,58 (d, J = 1,6, 1H), 5,89 (q, J = 8,8, 2H), 4,65 – 4,45 (m, 5H), 3,87 (s, 3H), 3,58 – 3,37 (m, 7H).
Ejemplo 186 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-pirazol-1-il)etanol 186
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 182, por reacción de Suzuki de la 9-bromo-2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina y el 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se obtiene el compuesto 186 en forma de sólido cristalino blanco, en un rendimiento del 72% después de la eliminación del grupo THP en medio ácido. LS/EM (ESI+): m/z 420 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,36 (d, J = 8,4, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,27 (d, J = 1,7, 1H), 5,83 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,91 (t, J = 5,3, 1H), 4,51 (s, 4H), 4,16 (t, J = 5,6, 2H), 3,77 (q, J = 5,6, 2H), 1,48 (t, J = 9,0, 6H).
Ejemplo 187 10-bromo-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 187
A la 10-bromo-2-yodo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina (1,5 g, 3,8 mmoles), el 1-isopropil-1H-1,2,4triazol (0,40 g, 3,0 mmoles), el CuI (1,8 g, 9,5 mmoles), el Pd(OAc)2 (0,071 g, 0,32 mmoles) y el carbonato de cesio (2,6 g, 7,9 mmoles) se les añade la DMF (20 ml). En un vial sellado se mantiene la mezcla reaccionante en agitación y se calienta a 100ºC durante 24 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se diluye con EtOAc y se filtra a
través de Celite®. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Al residuo en bruto se le añade EtOAc y se recoge el sólido por filtración. Se concentra el líquido filtrado, se disuelve el material en bruto en DMF y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 187 (64 mg, 5%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,43 (dd, J = 47,5, 31,0, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 – 7,39 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,7, 1H), 5,74 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,76 – 4,33 (m, 4H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H). EM (ESI(+)): m/z 374,0 (M+H).
Ejemplo 188 [4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-9-il}-1(2-metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]-metanol 188
A una mezcla agitada del compuesto 68 (97 mg, 0,1873 mmoles) en IMS (3 ml) se le añade a t.amb. la DIPEA (165 1l, 0,94 mmoles) y la vinil-sulfona (18 1l, 0,206 mmoles). Después de 3 h se elimina el disolvente con vacío y se somete el residuo a HPLC (columna Gemini C6-fenilo, gradiente del 10 al 60%, rampa de 20 min), obteniéndose el compuesto 188 (63 mg, 53%). RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,42-8,39 (1 H, m), 8,23 (1 H, s), 8,19 (1 H, s), 7,80 (1 H, td, J = 8,77, 5,87 Hz), 7,53 (1 H, ddd, J = 10,34, 8,85, 2,77 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 2,40 Hz), 7,33-7,27 (1 H, m), 7,12 (1 H, dd, J = 8,59, 2,48 Hz), 6,85 (1 H, dd, J = 8,55, 4,83 Hz), 4,17 (2 H, t, J = 5,04 Hz), 3,22-3,14 (6 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 5,09 Hz), 2,98 (3 H, s), 2,02 (2 H, s), 1,72 (4 H, s). 2 protones quedan ocultos por el pico de agua. LC-EM (método F): RT = 6,57 min, M+H+ = 585.
Ejemplo 189 2-(4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo-[e]azulen-9-il}piperidin-1-il)-2-metil-prop -1-ol 189
Se disuelve el clorhidrato del 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-piperidin-4-il-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2diaza-benzo[e]azuleno (250 mg, 0,52 mmoles) en DMF (3 ml), se trata con el carbonato de cesio (336 mg, 1,03 mmoles) y el propionato de 2-bromo-2-metilo (333 1l, 2,58 mmoles) y se calienta a 80ºC durante 20 h. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 20 al 70% en ciclohexano), obteniéndose el 2-(4-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6oxa-1,2-diaza-benzo-[e]azulen-9-il}-piperidin-1-il)-2-metil-propionato de metilo. Se disuelve el compuesto intermedio 2-metil-propionato de metilo (195 mg, 0,355 mmoles) en THF (5 ml) y se enfría la solución a 0ºC. Se añade por goteo el hidruro de litio y aluminio (0,533 ml, solución 1 M en THF) y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 15 min y a t.amb. durante 90 min. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se le añade agua, se extrae la mezcla con acetato de etilo, se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a HPLC en fase inversa (columna Gemini C6-fenilo, gradiente de metanol del 30 al 60% en agua + HCO2H al 0,1%), obteniéndose el compuesto 189 en forma de sólido blanco (123 mg, 70%). RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,40 (1 H, s), 8,24 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 7,79 (1 H, td, J = 8,76, 5,90 Hz), 7,64-7,57 (1 H, m), 7,34-7,28 (1 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 2,29 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 8,38, 2,33 Hz), 6,84 (1 H, d, J = 8,33 Hz), 4,16 (2 H, t, J = 5,02 Hz), 3,35 (2 H, s), 3,14 (3 H, d, J = 11,68 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 5,05 Hz), 2,38-2,23 (3 H, m), 1,63 (2 H, d, J = 12,48 Hz), 1,53-1,39 (2 H, m), 1,03 (6 H, s). LC-EM (método F): RT = 7,89 min, M+H+ = 521.
Ejemplo 190 1-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 190
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 182, por reacción de Suzuki de la 9-bromo-2-(1isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina y el 2-metil-1-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol se obtiene el compuesto 190. LS/EM (ESI+): m/z 448 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,36 (d, J = 8,4, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,27 (d, J = 1,7, 1H), 5,90 – 5,70 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,51 (s, 4H), 4,04 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6, 6H), 1,10 (s, 6H).
Ejemplo 191 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(metil-sulfonil)etil)azetidin-3-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 191
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 152 se hace reaccionar el compuesto 65 con la vinilsulfona, obteniéndose el compuesto 191 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,44 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,60 (1 H, s), 7,05 (1 H, dd, J = 8,32, 1,83 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 1,78 Hz), 5,99-5,89 (1 H, m), 4,48-4,39 (4 H, m), 3,78-3,70 (2 H, m), 3,71-3,62 (1 H, m), 3,25-3,18 (2 H, m), 3,04 (3 H, s), 3,02-2,95 (4 H, m), 1,56 (6 H, d, J = 6,64 Hz). LC-EM (método F): RT = 5,58 min, M+H+ = 457.
Ejemplo 192 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1il)-acetamida 192
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 143 se hace reaccionar el compuesto 65 con la bromoacetamida. Se somete el producto en bruto a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10% en DCM) y se tritura en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 192 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,46 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,07 (1 H, dd, J = 8,32, 1,84 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 1,79 Hz), 6,89 (1 H, s), 5,99-5,90 (1 H, m), 5,44 (1 H, s), 4,48-4,45 (2 H, m), 4,43-4,40 (2 H, m), 3,86-3,78 (2 H, m), 3,73-3,63 (1 H, m), 3,38-3,31 (2 H, m), 3,20 (2 H, s), 1,56 (6 H, d, J = 6,64 Hz). LC-EM (método F): RT = 5,45 min, M+H+ = 408.
Ejemplo 193 (1-aminociclopropil)(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1-il)metanona 193
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 127, se hace reaccionar el compuesto 65 con el ácido 1tert-butoxicarbonil-amino-ciclopropanocarboxílico. Se somete el producto en bruto a HPLC en fase inversa (columna Gemini C18, gradiente de MeOH del 20 al 95% en H2O + HCO2H al 0,1%), obteniéndose el compuesto 193 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,36 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 8,09 (1 H, s), 7,88-7,86 (2 H, m), 7,14 (1 H, dd, J = 8,35, 1,82 Hz), 7,01 (1 H, d, J = 1,78 Hz), 5,88-5,80 (1 H, m), 4,50-4,44 (4 H, m), 3,83-3,71 (2 H, m), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,05 (2 H, d, J = 4,13 Hz), 0,67 (2 H, d, J = 4,01 Hz). No se ven 2 protones intercambiables. 4 protones quedan ocultos por el pico de agua. LC-EM (método F): RT = 6,73 min, M+H+ = 434.
Ejemplo 194 9-bromo-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 194
Se recoge el compuesto 43 (4,93 g, 16,0 mmoles) en la 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (25 ml, 0,18 moles) y el 1,2-dimetoxietano (66,5 ml, 0,640 moles). Se agita la mezcla heterogénea muy vigorosamente y se calienta a 65ºC durante 1 h. El análisis LC-EM indica que el consumo del material inicial es completo al final de este período. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se utiliza en el siguiente paso de la reacción sin más purificación. Se suspende el producto en bruto de la reacción previa (5,8 g, 16,0 mmoles) en ácido acético glacial (53,2 ml) y se le añade el clorhidrato de la isopropilhidrazina (4,36 g, 39,4 mmoles). Se calienta la mezcla a 100ºC durante 2 h. Se enfría el matraz de reacción a t.amb. y se elimina el disolvente con vacío. Se carga el residuo resultante seco en la parte superior de una columna de gel de sílice y se purifica por cromatografía ISCO (columna de 120 g, EtOAc al 100%). Se aíslan en total 2,3 g (rendimiento = 39%) del compuesto 194 en dos pasos. LC-EM (ESI+): m/z 376 (M+H, con isótopo haluro). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,34 (d, J = 8,6, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,0, 1H), 7,30 (d, J = 2,0, 1H), 5,85 (dt, J = 13,3, 6,6, 1H), 4,55 (d, J = 15,5, 4H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H).
Como alternativa a una suspensión de la 1-dimetilamino-met-(Z)-ilidenoamida del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (8,52 g, 23,5 mmoles) en ácido acético (50 ml) se le añade el clorhidrato de la isopropilhidrazina (3,37 g, 30,5 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC durante 1 h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb. y se vierte sobre agua (500 ml) provocando la precipitación del producto en forma de sólido blanco mate. Se recoge el producto por filtración, se lava con agua (~200 ml) y se seca con vacío a 45ºC durante 16 h, obteniéndose el compuesto 194 en forma de sólido blanco mate (7,88 g, 86%). RMN-H¹ (400 MHz, d6-DMSO) 5 = 8,43 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 2,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,86 (1H, sept, J = 6,6 Hz), 4,56-4,52 (4H, m), 1,48 (6H, d, J = 6,6 Hz). LC-EM: RT = 4,69 min, M+H+ = 374/376. La RMN-H¹ indica que el producto contiene ~5% del 8-yodo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azuleno. También como alternativa:
Paso 1: clorhidrato del 4-bromo-2-fluor-bencimidato de etilo
Se trata por goteo a 0-5ºC una suspensión del 4-bromo-2-fluorbenzonitrilo (25,0 g, 125 mmoles) en IMS (88 ml) con el cloruro de acetilo (71 ml, 1 mol) manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Se sella el matraz de reacción, se agita la mezcla a t.amb. durante 18 h y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante en éter de dietilo, obteniéndose el clorhidrato del 4-bromo-2-fluor-bencimidato de etilo en forma de sólido blanco (20,3 g, 57%). RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 7,93-7,88 (1 H, m), 7,85-7,76 (1 H, m), 7,72-7,64 (1 H, m), 4,60 (2 H, q, J = 7,02 Hz), 1,471,38 (3 H, m).
Paso 2: clorhidrato de la 4-bromo-2-fluor-benzamidina
Se satura a 0-5ºC una mezcla del clorhidrato del 4-bromo-2-fluor-bencimidato de etilo (20,3 g, 72 mmoles) en IMS (250 ml) con NH3 (gas), se sella el matraz, se deja calentar a t.amb. y se agita durante 18 h. Se elimina el disolvente con vacío y se tritura el residuo en éter de dietilo, obteniéndose el clorhidrato de la 4-bromo-2-fluor-benzamidina en forma de sólido blanco (18,1 g, 100%). RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 9,26 (4 H, s), 7,92-7,87 (1 H, m), 7,71-7,62 (2 H, m).
Paso 3: 1-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etanona
A una solución del 1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol (33 g, 300 mmoles) en THF se le añade por goteo a -10ºC durante 45 min el n-butil-litio (145 ml, 2,5 M, 360 mmoles) y se agita la mezcla a 0ºC durante 30 min. Se añade la DMA (35 ml), se deja calentar la mezcla a t.amb. y se agita durante 1 h. Se trata la suspensión resultante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (300 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose la 1-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etanona en forma de aceite anaranjado pálido (40,1 g, 87%). RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 7,93 (1 H, s), 5,58-5,46 (1 H, m), 2,72 (3 H, d, J = 0,78 Hz), 1,49 (6 H, dd, J = 6,61, 0,78 Hz).
Paso 4: 2-bromo-1-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etanona
A una solución de la 1-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etanona (10 g, 65,3 mmoles) en ácido acético (1 ml) y THF (100 ml) se le añade una solución de PTT (tribromuro de feniltrimetilamonio, 24,5 g, 65,3 mmoles) en THF (100 ml) durante 20 min. Se calienta la mezcla reaccionante a 75ºC y se enfría a t.amb. Se concentra la mezcla resultante con vacío y se reparten los productos entre EtOAc y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose un residuo que se somete a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 0 al 20% en ciclohexano), obteniéndose la 2-bromo-1(2-iso-propil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-etanona en forma de aceite (5,4 g, 36%). RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 7,98 (1 H, s), 5,53-5,42 (1 H, m), 4,69 (2 H, s), 1,52 (6 H, d, J = 6,63 Hz).
Paso 5: 5-[2-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol
A una mezcla agitada rápidamente a reflujo durante 15 min del clorhidrato de la 4-bromo-2-fluor-benzamidina (9,84 g, 38,8 mmoles), hidrogenocarbonato potásico (15,6 g, 154,8 mmoles), THF (98 ml) y agua (16 ml) se le añade una solución de la 2-bromo-1-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-etanona (9,0 g, 38,8 mmoles) en THF (19 ml). Se agita a reflujo la mezcla resultante durante 18 h y se concentra con vacío. Se trata el residuo resultante con agua y se recoge por filtración el sólido formado, se lava (agua, mezcla 1:1 de éter de dietilo:ciclohexano y éter de dietilo), obteniéndose el 5-[2-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol en forma de sólido marrón (10,1 g, 74%). RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,21-8,14 (1 H, m), 7,90 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,47-7,38 (2 H, m), 7,26 (1 H, s), 5,91 (1 H, ancha s), 1,59 (6 H, d, J = 6,63 Hz).
Se trata una solución del 5-[2-(4-bromo-2-fluor-fenil)-1H-imidazol-4-il]-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol (10,0 g, 28,6 mmoles) en DMF (100 ml) con el carbonato de etileno (5,3 g, 60,1 mmoles) y el carbonato de cesio (13,9 g, 42,5 mmoles) y se calienta a 100ºC durante 72 h. Se le añade más cantidad de carbonato de cesio (9,0 g, 27,5 mmoles) y agua (0,5 ml), se continúa calentando durante 24 h y se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se reparte el residuo resultante entre DCM y agua, se aísla la fase orgánica, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, MeOH al 1% en DCM), obteniéndose el compuesto 194 en forma de sólido blanco mate (5,78 g, 58%). RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,04 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,50-7,38 (3 H, m), 5,93-5,84 (1 H, m), 4,07-4,02 (2 H, m), 3,93-3,88 (2 H, m), 1,53-1,46 (6 H, m).
Ejemplo 195 1-(4-(2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 195
Con arreglo al procedimiento descrito en el ejemplo 182 se condensa la 9-bromo-2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina con el 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol-1-il)propan-2-ol, obteniéndose el compuesto 195. Rendimiento = 22%. EM (ESI+) = 447,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,34 (d, J = 8,4, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (dd, J =8,4, 1,7, 1H), 7,25 (d, J = 1,7, 1H), 7,00 (d, J = 0,6, 1H), 5,68 – 5,57 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,48 (s, 4H), 4,03 (s, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 1,42 (d, J = 6,7, 6H), 1,09 (s, 6H).
Ejemplo 196 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida 196
Se aplica un procedimiento similar al descrito para la obtención del compuesto 215 para la obtención del compuesto 196 en forma de sólido cristalino blanco en un rendimiento total = 72% a partir de la 9-bromo-2-(1-isopropil-4-metil1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina. LS/EM (ESI+): m/z 461 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,40 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,4, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,35 (d, J = 1,7, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,82 (dt, J = 13,3, 6,6, 1H), 4,52 (s, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,74 (s, 6H), 1,47 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 197 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1il)-N,N-dimetiletanosulfonamida 197
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 152 se hace reaccionar el compuesto 65 con la N,N-dimetiletenosulfonamida, obteniéndose el compuesto 197 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3): 5 = (ppm) = 8,44 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 0,67 Hz), 7,61 (1 H, s), 7,05 (1 H, dd, J = 8,32, 1,83 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 1,78 Hz), 6,00-5,90 (1 H, m), 4,48-4,39 (4 H, m), 3,80-3,72 (2 H, m), 3,72-3,64 (1 H, m), 3,27-3,19 (2 H, m), 3,02-2,89 (4 H, m), 2,87 (6 H, s), 1,56 (6 H, d, J = 6,63 Hz). LC-EM (método F): RT = 6,35 min, M+H+ = 486.
Ejemplo 198 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1il)-N,N-dimetilacetamida 198
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 143 se hace reaccionar el compuesto 65 con la 2-cloroN,N-dimetilacetamida, el producto en bruto se somete a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 6% en DCM), obteniéndose el compuesto 198 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,44 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 0,71 Hz), 7,60 (1 H, s), 7,10 (1 H, dd, J = 8,33, 1,81 Hz), 6,97 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 6,01-5,91 (1 H, m), 4,48-4,39 (4 H, m), 3,99-3,90 (2 H, m), 3,86-3,77 (1 H, m), 3,46-3,38 (4 H, m), 3,00 (3 H, s), 2,93 (3 H, s), 1,56 (6 H, d, J = 6,63 Hz). LC-EM (método F): RT = 5,87 min, M+H+ = 436.
Ejemplo 199 9-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d]-[1,4]oxazepina 199
Se disuelve el 2-amino-2-metil-1-propanol (0,20 g, 2,3 mmoles) en tetrahidrofurano (2,2 ml) y se le añade el NaH (al 60% en aceite mineral, 0,0942 g). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 1 h. A esta mezcla se le añade el 2(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxilato de metilo 184 (0,40 g, 1,1 mmoles) en THF/DMF (1:1, 10 ml). Se agita toda la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se diluye con EtOAc. Se extrae, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Se disuelve en cloruro de metileno (10 ml, 200 mmoles), se enfría a 0ºC y se trata por goteo con cloruro de tionilo (0,314 ml, 4,30 mmoles). Después de la adición, se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 3 h. Se concentra con vacío y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 199 (209 mg, rendimiento = 48%). LC-EM (ESI+): m/z 393 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,47 (d, J = 8,4, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (d, J = 3,5, 1H), 7,59 (dd, J = 8,4, 1,6, 1H), 7,45 (d, J = 1,6, 1H), 5,85 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,55 (dd, J = 10,6, 6,4, 4H), 4,12 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H), 1,30 (s, 6H).
Ejemplo 200 N-isopropil-2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)-azetidin-1-il)acetamida 200
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 143 se hace reaccionar el compuesto 65 con la 2-cloro-Nisopropil-acetamida. Se somete el producto en bruto a HPLC en fase inversa (columna Gemini C18, gradiente de MeOH del 0 al 70% en H2O + HCO2H al 0,1%), obteniéndose el compuesto 200 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,46 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,05 (1 H, dd, J = 8,32, 1,82 Hz), 6,94-6,92 (1 H, m), 6,00-5,90 (1 H, m), 4,49-4,40 (4 H, m), 4,12-4,02 (1 H, m), 3,88 (2 H, t, J = 7,51 Hz), 3,82-3,71 (1 H, m), 3,41 (2 H, t, J = 7,23 Hz), 3,23 (2 H, s), 1,56 (6 H, d, J = 6,63 Hz), 1,16 (6 H, d, J = 6,57 Hz). No se ve 1 protón intercambiable. LC-EM (método F): RT = 6,8 min, M+H+ = 450.
Ejemplo 201 2-(3-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il}azetidin-1-il)-etanol 201
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 142 se hace reaccionar el compuesto 63 con el 2-(2-bromoetoxi)-tetrahidro-pirano, se somete el producto en bruto a cromatografía HPLC en fase inversa (columna Gemini C18, gradiente de MeOH del 10 al 90% en agua + HCO2H al 0,1%), obteniéndose el compuesto 201 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,41 (s, 1 H); 8,28 (s, 1 H); 8,16 (s, 1 H); 7,80 (td, J = 8,75, 5,92 Hz, 1 H); 7,62 (ddd, J = 10,34, 9,02, 2,81 Hz, 1 H); 7,37-7,31 (m, 1 H); 7,28 (d, J = 8,17 Hz, 1 H); 6,95 (d, J = 1,73 Hz, 1 H); 6,89 (dd, J = 8,25, 1,81 Hz, 1 H); 4,22 (t, J = 5,03 Hz, 2 H); 3,69 (t, J = 7,37 Hz, 2 H); 3,60 (dt, J = 15,08, 7,40 Hz, 1 H); 3,39 (t, J = 6,62 Hz, 1 H); 3,23 (t, J = 7,74 Hz, 2 H); 3,14 (s, 2 H); 3,05 (t, J = 5,14 Hz, 2 H); 2,61 (t, J = 5,95 Hz, 2 H). LC-EM (método F): RT = 7,11 min, M+H+ = 465.
Ejemplo 202 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Himidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 202
En un vial de microondas que contiene el compuesto 194 (402 mg, 1,07 mmoles) se introducen el acetato potásico (316 mg, 3,22 mmoles) y el DMSO (8 ml, 100 mmoles). Se purga la mezcla reaccionante a fondo con nitrógeno, se le añade el éster boronato del bispinacol (310 mg, 3,22 mmoles) y después el complejo (1:1) de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con DCM (87,7 mg, 0,107 mmoles) y se sella el vial. Se calienta el vial en un baño de aceite durante 24 horas. El análisis LC-EM indica que la conversión es completa. Se filtra a través de
Celite® con una mezcla 8/2 de DCM/metanol y se concentra con vacío. Cromatografía flash con metanol del 0 al 5% en DCM. Se concentra con vacío, obteniéndose la 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (117 mg, rendimiento = 26%).
En un vial de microondas se mezclan la 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (113 mg, 0,268 mmoles), el 1-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-2metilpropan-2-ol, el compuesto 54 (88,14 mg, 0,40 mmoles), el cloruro de 1,1’-bis-(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) (21,90 mg, 0,027 mmoles), el 1,2-dimetoxietano (3,0 ml, 29 mmoles) y el carbonato de cesio 1 M en agua (0,54 ml, 0,5 mmoles) y se irradia con microondas a 140ºC durante 15 minutos. El análisis LC-EM indica que se ha completado la reacción. Se filtra a través de un filtro de papel y después a través de un cartucho de gel de sílice. Se concentra con vacío y se purifica por HPLC, obteniéndose el compuesto 202 (13,7 mg, rendimiento = 12%).
Como alternativa, en atmósfera de nitrógeno, a una mezcla del compuesto 224 (300 mg, 0,75 mmoles) y el Cs2CO3 (733 mg, 2,25 mmoles) en DMF (15 ml) se le añade el 2,2-dimetil-oxirano (2 ml, 22,4 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 8 h. Se enfría a temperatura ambiente, se vierte la mezcla resultante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se purifica por CCF preparativa (DCM/MeOH = 10:1), obteniéndose el compuesto 202 en forma de sólido blanco (75,3 mg, rendimiento = 23%). RMN-H¹ (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s 1H), 7,53 (dd, J 1= 1,6 Hz, J 2= 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,94-5,88 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,54-4,50 (m, 4H), 3,89 (s, 2H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,09 (s, 6H). EM = (ESI, m/z) = 434 [M+H]+.
Ejemplo 203 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)piridin2(1H)-ona 203
Se mezclan la 10-bromo-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 187 (0,057 g, 0,15 mmoles), el ácido 2-fluorpiridin-3-ilborónico (0,026 g, 0,183 mmoles), el acetato potásico (0,059 g, 0,609 mmoles), el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (8,8 mg, 0,007 mmoles), la DMF (6 ml) y agua (0,6 ml). Se hace burbujear nitrógeno a través la mezcla reaccionante durante 5 minutos. Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación, se calienta a 105ºC durante 24 horas, se enfría, se diluye con EtOAc y se filtra a través de un lecho de
Celite®. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se diluye con EtOAc. Se lava la solución sucesivamente con agua y salmuera, se seca con MgSO4 y se concentra a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en DMF y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose la 10-(2-fluorpiridin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina (47 mg, 80%). EM (ESI(+)): m/z = 391,1 (M+H).
A una solución de la 10-(2-fluorpiridin-3-il)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepina (0,047 g, 0,12 mmoles) en DME (2 ml) se le añade HCl acuoso del 10% (2 ml). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación, se calienta a 80ºC durante 18 horas, se enfría y se concentra a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en la DMF y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 203 (25 mg, 55%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 11,82 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,3, 1H), 7,92 (d, J = 6,7, 2H), 7,67 (ddd, J = 9,0, 7,7, 2,2, 2H), 7,38 (d, J = 4,8, 1H), 7,07 (d, J = 8,6, 1H), 6,31 (t, J = 6,7, 1H), 5,81 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,54 (q, J = 5,8, 4H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H). EM (ESI(+)): m/z 389,1 (M+H).
Ejemplo 204 9-(1-(2-(3-fluorazetidin-1-il)etilsulfonil)azetidin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 204
Se agita durante 1 h el compuesto 65 (200 mg, 0,517 mmoles) en DCM (2 ml) con la trietilamina (145 1l, 1,04 mmoles) y se le añade el cloruro del 2-cloroetanosulfonilo (84 mg, 0,52 mmoles). Después de agitar durante 1 h se añade más cantidad de trietilamina (73 1l, 0,52 mmoles), se agita la mezcla durante 18 h, se diluye con DCM y se lava con agua y salmuera. Se concentra la solución resultante con vacío, formándose un aceite marrón que se emplea para el paso siguiente sin purificación. Se agita a t.amb. durante 18 h una parte del aceite marrón (81 mg, 0,18 mmoles) en 3 ml de IMS con el clorhidrato de la 3-fluor-azetidina (22 mg, 0,22 mmoles) y la trietilamina (56 1l, 0,4 mmoles) y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo resultante en DCM, se lava la solución con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el aceite ligeramente marrón resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 2% en DCM), obteniéndose el compuesto 204 en forma de sólido blanco (37 mg, 40%). RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,49 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 0,64 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,12 (1 H, dd, J = 8,34, 1,88 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 1,83 Hz), 5,99-5,91 (1 H, m), 5,19-5,13 (0,5 H, m), 5,05-4,99 (0,5 H, m), 4,49-4,46 (2 H, m), 4,45-4,41 (2 H, m), 4,26 (2 H, t, J = 8,24 Hz), 4,06 (2 H, t, J = 7,28 Hz), 3,80-3,63 (3 H, m), 3,27-3,22 (1 H, m), 3,21-3,16 (1 H, m), 3,06-3,00 (2 H, m), 2,97-2,90 (2 H, m), 1,60-1,54 (6 H, m). LC-EM: RT = 2,94 min, M+H+ = 516.
Ejemplo 205 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1il)-2-metilpropanamida 205
Se trata una suspensión del compuesto 65 (0,23 g, 0,6 mmoles) en agua (2,5 ml) con el cianuro sódico (49,5 mg, 0,6 mmoles) y acetona (60 mg, 0,91 mmoles) en agua (0,25 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante 18 h. Se extrae la mezcla cuatro veces con DCM, se reúnen los extractos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-di-aza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin1-il}-2-metil-propionitrilo (0,19 g, 76%). LC-EM: RT = 3,76 min, M+H+ = 418.
Se disuelve el 2-{3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin-1il}-2-metil-propionitrilo (0,17 g, 0,41 mmoles) en H2SO4 concentrado (2 ml), se deja la mezcla en reposo a temperatura ambiente durante 3,25 h y se le añade hielo. Se basifica la solución resultante con Na2CO3, se le añade más agua y se extrae la mezcla con MeOH al 10% en DCM. Se reúnen los extractos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10% en DCM), obteniéndose el compuesto 205 en forma de sólido blanco (97 mg, 54%). RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,46 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,84 (1 H, s), 7,61 (1 H, s), 7,13 (1 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 8,39 Hz), 6,95 (1 H, s), 6,01-5,91 (1 H, m), 5,27 (1 H, s), 4,50-4,40 (4 H, m), 3,62 (3 H, s), 3,33 (2 H, s), 1,56 (6 H, d, J = 6,63 Hz), 1,23 (6 H, s). LC-EM: RT = 2,53 min, M+H+ = 436.
Ejemplo 206 2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-pirazol-1-il)etanol 206
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 184, se hacen reaccionar la 9-bromo-2-yodo-5,6dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina y el 1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol, obteniéndose la 9-bromo-2-(1(2,2,2-tri-fluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina (0,109 g, 10%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,28 (t, J = 21,9, 1H), 8,11 (t, J = 7,9, 2H), 7,51 – 7,35 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,0, 1H), 5,88 (q, J = 8,8, 2H), 4,76 – 4,29 (m, 4H). EM (ESI(+)): m/z 413,9 (M+H).
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 182 se hacen reaccionar la 9-bromo-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina y el 1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, obteniéndose el compuesto 206 (0,056 g, 48%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,33 (d, J = 8,4, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (d, J = 11,7, 2H), 7,95 (d, J = 8,9, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,28 (d, J = 1,7, 1H), 5,91 (q, J = 8,8, 2H), 4,91 (t, J = 5,3, 1H), 4,54 (dd, J = 10,8, 5,6, 4H), 4,16 (t, J = 5,6, 2H), 3,87 – 3,69 (m, 2H). EM (ESI(+)): m/z 446,1 (M+H).
Ejemplo 207 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Himidazol-1-il)etanol 207
Se añade en último lugar el tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (84,0 mg 0,0727 mmoles) a una solución desgasificada del compuesto 194 (272 mg, 0,727 mmoles) y los regioisómeros 53a y el 53b (600 mg, 1 mmol) en acetonitrilo (5 ml, 100 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante en el CEM de microondas a 140ºC durante 30 minutos y el análisis LC-EM indica que la conversión es completa. Se concentra con vacío y se purifica por cromatografía flash con metanol del 0 al 100% en DCM. Se concentran los tubos que contienen producto con vacío, obteniéndose 270 mg de los regioisómeros 2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-4-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina y 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2iloxi)etil)-1H-imidazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina. Se disuelven estos compuestos inseparables en HCl 4 N en dioxano (10 ml) y se agita la solución a t.amb. durante 30 minutos. Se confirma la desprotección completa por análisis LC-EM, obteniéndose los compuestos finales que se purifican por SFC para separar el regioisómero 207 (159,8 mg, rendimiento = 54%, M+1 406,1).
Como alternativa, en atmósfera de nitrógeno, a una mezcla del compuesto 224 (300 mg, 0,75 mmoles) y el Cs2CO3 (733 mg, 2,25 mmoles) en DMF (15 ml) se le añade el 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano (0,68 ml, 4,52 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 80ºC durante 5 h. Se enfría a t.amb., se vierte la mezcla resultante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se purifica por CCF preparativa (DCM/MeOH = 10:1), obteniéndose la 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-4-il)5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina en forma de aceite amarillo (250 mg, rendimiento = 68%). LC-EM: (ESI, m/z) = 490 [M+H]+.
A una solución de la 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-4-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (250 mg, 0,51 mmoles) en EtOH (15 ml) se le añade una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (1,28 ml, 5,1 mmoles). Se mantiene la mezcla a reflujo durante 2 h, se enfría a t.amb. y se concentra. Se lavan los precipitados resultantes con EtOAc, obteniéndose el compuesto 207 en forma de sólido amarillo (115,2 mg, rendimiento = 56%). RMN-H¹ (metano-d4, 400 MHz) : 5 = 9,12 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 5,85 - 5,78 (m, 1H), 4,71 - 4,63 (m, 4H), 4,41 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 6H). EM = (ESI, m/z) = 406 [M+H]+.
Ejemplo 208 2-(5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Himidazol-1-il)etanol 208
Se añade en último lugar el Pd(PPh3)4 (84,0 mg 0,0727 mmoles) a una solución desgasificada del compuesto 194 (272 mg, 0,727 mmoles) y los regioisómeros 53a y el 53b (600 mg, 1 mmol) en acetonitrilo (5 ml, 100 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante en el microondas CEM a 140ºC durante 30 minutos y el análisis LC-EM indica que la conversión es completa. Se concentra con vacío y se purifica por cromatografía flash con metanol del 0 al 100% en DCM. Se concentran los tubos que contienen producto con vacío, obteniéndose 270 mg de los regioisómeros 2-(1isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-etil)-1H-imidazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina y 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1Himidazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina. Se disuelven estos compuestos inseparables en HCl 4 N en dioxano (10 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se confirma la desprotección completa por análisis LC-EM, obteniéndose los compuestos finales que se purifican por SFC para separar el regioisómero 208 (27 mg, rendimiento = 9%, M+1 = 406,1).
Ejemplo 209 2-(1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazol-2-il)-10-(1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepina 209
Se alquila el compuesto 35 con la 4-(2-cloroetil)-morfolina, obteniéndose la 9-bromo-2-[1-(2-morfolinoetil)-1Himidazol-2-il]-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina (rendimiento = 51%, EM = 444,2) que se condensa en condiciones de condensación de Suzuki catalizada con paladio con el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-pirazol-1-carboxilato de tert-butilo, obteniéndose el compuesto 209. Rendimiento = 24%. EM = 432,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 12,95 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,3, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H), 7,21 (d, J = 1,0, 1H), 7,04 (d, J = 8,4, 1H), 6,89 (d, J = 1,0, 1H), 4,72 (t, J= 7,1, 2H), 4,50 (q, J = 5,6, 4H), 3,48 – 3,40 (m, 4H), 2,73 (t, J = 7,1, 2H), 2,46 – 2,36 (m, 4H).
Ejemplo 210 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina 210
De modo similar al descrito en los procedimientos generales C, se hace reaccionar el compuesto 48 con la 4-(2-(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)morfolina. Por purificación de la mezcla reaccionante en bruto por HPLC en fase inversa se obtiene el compuesto 210. LC-EM: 489,2.
Ejemplo 211 2-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-pirazol-1-il)etanol 211
En un vial de microondas se introducen la 5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-iso-propil1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina (0,180 g, 0,000462 moles) y el carbonato potásico (0,1917 g, 0,001387 moles) en acetonitrilo (2,0 ml, 0,038 moles) y agua (2,0 ml, 0,11 moles). Se desgasifica la mezcla reaccionante por completo y se purga con N2 durante 5 minutos. Se añaden el tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,05344 g, 4,624E-5 moles) y el acetato de 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etilo (0,1554 g, 0,0005549 moles) y se sella el vial inmediatamente. En el sintetizador de microondas se calienta la mezcla reaccionante a 140ºC durante 20
minutos. Se diluye la mezcla con DCM y se filtra a través de Celite®. Se añade una solución saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla 3 veces con cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 211 (34,6 mg) en forma de sólido incoloro. EM (ESI+) = 421,1. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,35 (d, J = 8,4, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,27 (d, J = 1,7, 1H), 5,84 – 5,69 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,93 (t, J = 5,3, 1H), 4,50 (s, 4H), 4,16 (t, J = 5,6, 2H), 3,77 (q, J = 5,6, 2H), 1,42 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 212 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1il)-N-metilacetamida 212
Se trata una solución del compuesto 65 (70 mg, 0,2 mmoles) en NMP (2 ml) con fosfato sódico tribásico (85 mg, 0,6
mmoles) y la N-metil-2-cloro-acetamida (24 mg, 0,22 mmoles) en NMP (0,2 ml) y se agita la mezcla a t.amb. durante 18 h. Se introduce la mezcla en un cartucho Isolute® SCX-2 y se eluye con MeOH y NH3 2 M en MeOH. Se reúnen las fracciones adecuadas y se concentran con vacío, se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10% en DCM), obteniéndose el compuesto 212 (24 mg, 29%). RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,50 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,68 (1 H, s), 7,22 (1 H, s), 7,10 (1 H, dd, J = 8,33, 1,81 Hz), 6,99-6,96 (1 H, m), 6,03-5,94 (1 H, m), 4,53-4,49 (2 H, m), 4,48-4,44 (2 H, m), 3,96 (2 H, t, J = 7,77 Hz), 3,81 (1 H, t, J = 7,74 Hz), 3,54 (2 H, t, J = 7,43 Hz), 3,35 (2 H, s), 2,86 (3 H, d, J = 4,93 Hz), 1,60 (6 H, d, J = 6,63 Hz). LC-EM: RT = 2,53 min, M+H+ = 422.
Ejemplo 213 1-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 213 En un vial de microondas se introducen la 5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-iso-propil1H-[1,2,4]triazol-3-ilamina (0,180 g, 0,000462 moles), el acetato potásico (0,1362 g, 0,001387 moles) en acetonitrilo (2,0 ml, 0,038 moles) y agua (2,0 ml, 0,11 moles). Se desgasifica la mezcla reaccionante por completo y se purga con N2 durante 5 minutos. Se añaden el tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (0,05344 g, 0,00004624 moles) y el 2-metil1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-propan-2-ol (0,1477 g, 0,0005549 moles) y se sella el vial inmediatamente. En el sintetizador de microondas se calienta la mezcla reaccionante a 140ºC durante 20 minutos.
Se diluye la mezcla con cloruro de metileno y se filtra a través de Celite®. Se le añade una solución saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla 3 veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 213 (68,2 mg) en forma de sólido incoloro. EM (ESI+) = 449,2. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,35 (d, J = 8,4, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,27 (d, J = 1,7, 1H), 5,82 – 5,68 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,50 (br, 4H), 4,04 (s, 2H), 1,42 (d, J = 6,6, 6H), 1,09 (s, 6H).
Ejemplo 214 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1il)-2-metilpropan-2-ol 214
Se disuelven el compuesto 36 (157 mg, 0,421 mmoles), el 2-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol-1-il)propan-2-ol (139,9 mg, 0,5258 mmoles) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (68,05 mg, 0,05889 mmoles) en acetonitrilo (2,66 ml, 50,9 mmoles) y en carbonato potásico 2,00 M disuelto en agua (0,421 ml). Se desgasifica la mezcla reaccionante. Se somete la mezcla reaccionante a irradiación por microondas a 150 vatios, a 140ºC durante 10 minutos. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb. y se extrae con EtOAc, obteniéndose producto en bruto que se purifica por r-HPLC, obteniéndose el compuesto 214. EM (ESI+) = 433,2. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42 – 7,31 (m, 2H), 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,66 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,50 (s, 4H), 4,03 (s, 2H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,09 (s, 6H).
Ejemplo 215 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)-2-metilpropanamida 215
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 182, a partir del compuesto 194 y la 2-metil-2-(4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanamida se obtiene el éster intermedio, 2-(4-(2-(1isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato de metilo (más el ácido correspondiente) en un rendimiento del 62%. LS/EM (ESI+): m/z 388 (M+H). Se trata esta mezcla que contiene el éster y el ácido correspondiente (100 mg, 0,22 mmoles) con hidróxido de litio 1 M en agua (2 ml) y metanol (0,37 ml). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 12 h. Se acidifica con ácido cítrico acuoso al 10% a pH = 5 y se extrae con EtOAc dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan y se concentran. El ácido carboxílico resultante se usa tal cual es sin aplicar más pasos para su purificación. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,44 (s, 1H), 8,39 (s, OH), 8,37 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,36 (d, J = 1,7, 1H), 5,90 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,53 (q, J = 6,0, 4H), 1,72 (d, J = 42,8, 6H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
Se disuelve el producto ácido carboxílico de la transformación precedente (100 mg, 0,22 mmoles) en DMF (1 ml) y se trata sucesivamente con la N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 2,0 mmoles), el cloruro amónico (50 mg, 0,9 mmoles) y el hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotri-azol-1-il)uronio (200 mg, 0,6 mmoles). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante un período de una noche. Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae la mezcla con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose 53 mg (rendimiento = 54%) del compuesto 215. LC-EM (ESI+): m/z 447 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,41 (s, 1H), 8,39 (s, OH), 8,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,35 (t, J = 7,2, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,90 (hept, J = 6,6, 1H), 4,53 (q, J = 5,9, 4H), 1,74 (s, 6H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 216 ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)-2-metilpropanoico 216
Se hacen reaccionar el compuesto 194 y el 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1il)propanoato de etilo en condiciones de reacción de Suzuki catalizada con paladio, obteniéndose el 2-(4-(2-(1isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato de etilo. LC-EM (ESI+): m/z = 476 (M+H).
Se trata el 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1il)-2-metilpropanoato de etilo con hidróxido de litio en agua, obteniéndose el compuesto 216. LC-EM (ESI+): m/z = 448 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,4, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,36 (d, J = 1,7, 1H), 5,90 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,53 (q, J = 6,0, 4H), 1,77 (s, 6H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 217 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 182, a partir del compuesto 194 y el 4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-1H-pirazol se obtiene el compuesto 217 en un rendimiento del 78%. LS/EM (ESI+): m/z = 362 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 13,02 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,54 – 7,38 (m, 1H), 7,30 (t, J = 12,5, 1H), 5,91 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,57 – 4,46 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 218 3-(2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10il)triazol-2(1H)-ona 218
Paso 1: con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 187, se hacen reaccionar la 10-bromo-2-yodo-5,6di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina y el trifluoretiltriazol (1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol). Se purifica la mezcla en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc, después se concentra a presión reducida, se disuelve en DMF y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose la 10-bromo-2-(1(2,2,2-tri-fluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina (0,027 g, 2%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,48 (d, J = 2,6, 1H), 8,10 (d, J = 5,5, 2H), 7,49 (dd, J = 8,7, 2,6, 1H), 7,04 (t, J = 7,5, 1H), 5,86 (q, J = 8,8, 2H), 4,54 (dt, J = 7,4, 3,7, 4H). EM (ESI(+)): m/z 413,9 (M+H).
Paso 2: con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 203 se hace reaccionar la 10-bromo-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina con el ácido 2-fluorpiridin-3-ilborónico, obteniéndose la 10-(2-fluorpiridin-3-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,108 g, 55%), RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,71 (t, J = 2,0, 1H), 8,57 – 7,83 (m, 4H), 7,80 – 7,39 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,5, 1H), 5,88 (q, J = 8,8, 2H), 4,79 – 4,38 (m, 4H). EM (ESI(+)): m/z 431,1 (M+H), que se hidroliza con HCl, obteniéndose el compuesto 218 (0,072 g, 72%). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 11,85 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,3, 1H), 8,09 (d, J = 2,8, 2H), 7,69 (ddd, J = 8,9, 7,7, 2,2, 2H), 7,36 (t, J = 23,8, 1H), 7,08 (d, J = 8,6, 1H), 6,30 (t, J = 6,7, 1H), 5,91 (q, J = 8,8, 2H), 4,56 (dd, J = 13,5, 5,5, 4H). EM (ESI(+)): m/z 429,1 (M+H).
Ejemplo 219 5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piridin-2amina 219
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 182, a partir del compuesto 194 y la 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina se obtiene el compuesto 219 en un rendimiento del 62%. LS/EM (ESI+): m/z 388 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,42 (d, J = 8,4, 1H), 8,33 (d, J = 2,4, 1H), 7,93 (d, J = 6,5, 2H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,5, 1H), 7,41 (dd, J = 8,5, 1,9, 1H), 7,26 (d, J = 1,8, 1H), 6,53 (d, J = 8,6, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,92 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,60 – 4,44 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 220 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-imidazol-1-il)etanol 220
Se añade el 1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-4-tributilestananil-1H-imidazol (0,690 g, 0,00142 moles) a una solución del compuesto 48 (0,293 g, 0,000755 moles) en acetonitrilo (4,5 ml, 0,086 moles). Se desgasifica la mezcla por completo con nitrógeno y se le añade el tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) (0,0872 g, 0,0000755 moles). Se sella el vial y se calienta en el sintetizador de microondas a 140ºC durante 30 minutos. Se añaden el cloruro de metileno y
agua y se filtra la mezcla a través de Celite®. Se extrae la fase acuosa 3 x con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se vuelve a disolver el bruto en DCM (8,0 ml, 0,12 moles). Se añade por goteo el cloruro de hidrógeno (4 N en dioxano, 0,47 ml, 0,00189 moles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se le añaden el cloruro de metileno y una solución saturada de carbonato sódico, provocando la precipitación del producto de la fase acuosa. Se filtra la fase acuosa y se purifica el sólido por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 220 (42 mg) en forma de sólido incoloro. EM (ESI+) = 420,2.
Ejemplo 221 2-(2-(9-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)1H-imidazol-1-il)-N-metilacetamida 221 Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 214, se hacen reaccionar la 2-(2-(9-bromo-5,6dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-imidazol-1-il)-N-metilacetamida y el 2-metil-1-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol en condiciones de reacción de Suzuki, obteniéndose el compuesto 221. EM (ESI+) = 462,2. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 – 7,99 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,49 (s, 4H), 4,04 (s, 2H), 2,65 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,10 (s, 6H).
Ejemplo 222 N,N-dietil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-pirazol-1-il)etanamina 222
En un vial de microondas de 5 ml se introducen el compuesto 194 (347 mg, 0,928 mmoles), el compuesto 55 (340 mg, 1,16 mmoles) y el carbonato potásico 2 M en agua (0,9 ml, 2 mmoles), el acetonitrilo (1,52 g, 37,1 mmoles) y se les añade antes de sellar el vial el cloruro de 1,1-bis(difenil-fosfino)ferrocenopaladio(II) (45,4 mg, 0,056 mmoles). Se introduce la mezcla reaccionante en el sintetizador de microondas a 140ºC durante 10 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con EtOAc y agua y se reparte. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico, se concentra con vacío y se purifica por HPLC, obteniéndose el compuesto 222 (140 mg, rendimiento = 33%, M+1 461,6).
Ejemplo 223 5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pirimidin-2amina 223
Con arreglo al mismo procedimiento descrito para el compuesto 182, a partir del compuesto 194 y la 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina se obtiene el compuesto 223 en un rendimiento del 73%. LS/EM (ESI+): m/z 389 (M+H). RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,66 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,4, 1H), 7,93 (d, J = 9,7, 2H), 7,46 (dd, J = 8,5, 1,9, 1H), 7,35 (d, J = 1,8, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,91 (hept, J = 6,4, 1H), 4,61 – 4,44 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 224 9-(1H-imidazol-5-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 224
A una solución del compuesto 242 (120 mg, 0,27 mmoles) en dioxano (4 ml) se le añade una solución del clorhidrato en dioxano (0,34 ml, 1,35 mmoles). Se calienta la mezcla total a 60ºC durante 2 h, se enfría a t.amb. y se concentra. A la mezcla se le añade una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se purifica el residuo concentrado por CCF preparativa (DCM/MeOH = 8:1), obteniéndose el compuesto 224 en forma de sólido amarillo (36 mg, rendimiento = 37%). RMN-H¹ (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 12,29 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,94 - 5,88 (m, 1H), 4,53 (ancha s, 4H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 6H). EM = (ESI, m/z) = 362 [M+H]+.
Ejemplo 225 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(metil-sulfonil)etil)piperidin-4-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 225
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 152, se hace reaccionar el compuesto 66 con la vinilsulfona, obteniéndose el compuesto 225 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,27 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,86-7,84 (2 H, m), 7,00 (1 H, dd, J = 8,37, 1,76 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 1,70 Hz), 5,88-5,78 (1 H, m), 4,44 (4 H, q, J = 5,99 Hz), 3,26 (3 H, m), 3,00 (3 H, s), 2,95 (2 H, d, J = 11,00 Hz), 2,68 (2 H, t, J = 6,79 Hz), 2,02 (2 H, t, J = 11,39 Hz), 1,72 (2 H, d, J = 12,62 Hz), 1,57 (2 H, qd, J = 12,27, 3,58 Hz), 1,42 (6 H, d, J = 6,60 Hz). LC-EM: RT = 2,68 min, M+H+ = 485.
Ejemplo 226 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin1-il)acetamida 226
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 143, se hace reaccionar el compuesto 66 con la 2-bromoacetamida, obteniéndose el compuesto 226 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,27 (1 H, d, J = 8,27 Hz), 7,84 (2 H, d, J = 2,70 Hz), 7,15 (1 H, s), 7,06 (1 H, s), 7,01 (1 H, d, J = 8,43 Hz), 6,87 (1 H, s), 5,87-5,78 (1 H, m), 4,44 (4 H, d, J = 6,92 Hz), 2,90-2,78 (4 H, m), 2,15-2,06 (2 H, m), 1,68 (5 H, s), 1,42 (6 H, d, J = 6,59 Hz). LC-EM (método F): RT = 2,57 min, M+H+ = 436.
Ejemplo 227 2-hidroxi-1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ona 227
Se agita a t.amb. durante 5 h una solución del compuesto 66 (350 mg, 0,71 mmoles), el ácido 2-hidroxiisobutírico (111 mg, 1,07 mmoles), el EDCI (327 mg, 1,7 mmoles), el HOBt (230 mg, 1,7 mmoles) y la DIPEA (0,36 ml, 2,13 mmoles) y se le añade una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la mezcla resultante con DCM (2 x 30 ml), se reúnen los extractos, se lavan con salmuera, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 5% en DCM) y se liofiliza, obteniéndose el compuesto 227 en forma de sólido blanco (141 mg, 43%). RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,31 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,82 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,03 (1 H, d, J = 8,38 Hz), 6,90 (1 H, s), 5,85-5,77 (1 H, m), 4,69 (2 H, d, J = 13,25 Hz), 4,48 (4 H, t, J = 7,99 Hz), 2,91-2,74 (4 H, m), 1,85 (2 H, d, J = 13,04 Hz), 1,631,49 (2 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,64 Hz), 1,37 (6 H, s). LC-EM: RT = 3,92 min, M+H+ = 465.
Ejemplo 228 (2S)-2-hidroxi-1-(3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)propan-1-ona 228
Se hace reaccionar el compuesto 48 en condiciones de reacción de Suzuki catalizada con paladio con el 3-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-pirazol-1-il]-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo, obteniéndose el 3-{4-[2(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azulen-8-il]-pirazol-1-il}-azetidina-1carboxilato de tert-butilo. EM (ESI+) = 531,2.
Se hace reaccionar el 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azulen8-il]-pirazol-1-il}-azetidina-1-carboxilato de tert-butilo con el ácido, obteniéndose el 8-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il)2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno. EM (ESI+) = 431,2.
Se condensa el 8-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il)-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3adiaza-benzo[e]azuleno con la DIPEA, el HATU y el ácido L-láctico, obteniéndose el compuesto 228. EM (ESI+) = 503,2. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,45 (d, J = 1,7, 1H), 8,37 (d, J = 8,4, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,32 (d, J = 1,7, 1H), 5,92 – 5,74 (m, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 5,21 (t, J = 5,5, 1H), 4,84 – 4,66 (m, 1H), 4,60-4,53 (m, 1H), 4,52 (s, 4H), 4,40-4,31 (m, 1H), 4,26 – 4,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6, 6H), 1,22 (d, J = 6,7, 3H).
Ejemplo 229 2-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-imidazol-1-il)etanol 229
Se hace reaccionar la 5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]-triazol-3ilamina con el compuesto 53a, obteniéndose el compuesto 229 después de la eliminación del THP con HCl acuoso y la purificación por HPLC en fase inversa (49 mg). LC-EM: 421,2.
Ejemplo 230 2-(3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etanol 230
A una solución del 8-(1-azetidin-3-il-1H-pirazol-4-il)-2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3adiaza-benzo[e]azuleno en cloruro de metileno se le añade el (tert-butil-dimetil-silaniloxi)-acetaldehído, el ácido acético y el triacetoxiborhidruro sódico. Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante unas 5 h y se trata con NaOH 1 N. Se le añade el DCM y se extrae la mezcla 3 veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica la mezcla por cromatografía de columna flash (MeOH al 0-10% en DCM), obteniéndose el 8-(1-{1-[2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-azetidin-3-il}-1H-pirazol-4-il)-2-(2-isopropil-5-metil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno, EM (ESI+) = 589,3, que se trata con ácido, obteniéndose el compuesto 230. RMN-H¹ (400 MHz, DMSO) 5 = 8,45 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,4, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,3, 1H), 7,32 (d, J = 1,6, 1H), 5,90-5,78 (m, 1H), 4,97 (quint, J = 6,9, 1H), 4,52 (s, 4H), 4,47 (t, J = 5,4, 1H), 3,73 (t, J = 7,6, 2H), 3,47-3,37 (m, 4H), 2,58 (t, J = 7,7, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 231 5-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina 231 Se hidrogena la 5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-di-aza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il-amina en presencia de Pd al 10% sobre carbón, obteniéndose el compuesto 231 después de la HPLC en fase inversa. LC-EM: 311,2.
Ejemplo 232 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 232
En atmósfera de nitrógeno, en un matraz de fondo redondo de 25 ml se introducen la 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina 411 (1,0 g, 2,6 mmoles), el bisboronato de bispinacolato (0,719 g, 2,83 mmoles), el acetato potásico (0,76 g, 7,7 mmoles) y un complejo (1:1) de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con el DCM (0,21 g, 0,26 mmoles). Se reúnen las mezclas, se diluyen con el sulfóxido de dimetilo (8,5 ml) y se calientan a 85ºC durante 12 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se diluye con agua y DCM. Se reparten las fases y se extrae la porción acuosa tres veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash, obteniéndose el compuesto 232 en forma de subproducto protio-deshalogenado (66 mg, rendimiento = 7%). EM (ESI+) m/z = 310,2 (M+H+), calculado = 310,4. RMN-H¹ (500 MHz, DMSO) 5 = 8,41 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 11,0, 4,3 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,83 (dt, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 5,6 Hz, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 233 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepina 233
Se hidrogena a 1 atm durante 3 horas una mezcla del compuesto 22 (82,7 mg, 0,250 mmoles), con paladio al 10% sobre carbón (mezcla 0,1:0,9 de paladio:negro de humo, 83 mg) y la TEA (0,104 ml, 0,750 mmoles) en 5,0 ml de etanol y 5,0 ml de THF (5,0 ml, 62 mmoles). Se filtra el catalizador, se concentra el líquido filtrado, se purifica el residuo por HPLC en fase inversa con un gradiente de acetonitrilo, obteniéndose el compuesto 233. Rendimiento = 32 mg (43%). EM (ESI+) = 297,2. RMN-H¹ (500 MHz, DMSO) 5 = 8,40 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,2, 1H), 8,25 (d, J = 5,2, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 5,87 (dt, J = 13,0, 6,6, 1H), 4,60 (dd, J = 13,1, 5,5, 4H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 234 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepina 234
Se desgasifica una mezcla del compuesto 22 (132 mg, 0,400 mmoles), la 1-metil-piperazina (88,7 1l, 0,800 mmoles), el acetato de paladio (44,9 mg, 0,200 mmoles), el 2,8,9-tri-i-butil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano (71,0 1l, 0,200 mmoles) y el tert-butóxido sódico (38,4 mg, 0,400 mmoles) en 1,4-dioxano (8,0 ml). Se somete la mezcla reaccionante a irradiación por microondas a 200 vatios, a 120ºC durante 30 minutos. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se reparte el residuo entre agua y EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo en una columna de gel de sílice de 4 g empleando un gradiente de metanol al 5-10% que contiene un 1% de amoníaco en DCM, obteniéndose el compuesto 234. Rendimiento = 50 mg (30%). EM = 395,2. RMN-H¹ (500 MHz, DMSO) 5 = 8,04 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,69 (dt, J = 13,3, 6,6, 1H), 4,61 – 4,53 (m, 2H), 4,49 – 4,41 (m, 2H), 3,41 (s, 4H), 2,45 (s, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 235 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 235
Se hace reaccionar el compuesto 48 en condiciones de reacción de Suzuki catalizada con paladio con la 5-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidina, obteniéndose el compuesto 235. EM (ESI+) = 388,2. RMN-H¹ (500 MHz, DMSO) 5 = 9,24-9,20 (m, 3H), 8,54 (d, J = 8,4, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,4, 1,4, 1H), 7,58 (d, J = 1,2, 1H), 5,96 – 5,71 (m, 1H), 4,57 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 236 9-(5-fluorpiridin-3-il)-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 236
Se hace reaccionar el compuesto 48 en condiciones de reacción de Suzuki catalizada con paladio con la 3-fluor-5(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-piridina, obteniéndose el compuesto 236. EM (ESI+) = 405,2. RMN-H¹ (500 MHz, DMSO) 5 = 8,89 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,6, 1H), 8,52 (d, J = 8,4, 1H), 8,19-8,14 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 1,3, 1H), 7,54 (d, J = 1,4, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 4,57 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 237 2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carbonitrilo 237
Se hace reaccionar la 5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]tri-azol-3ilamina con el cianuro de cinc, obteniéndose el compuesto 237 después de la HPLC en fase inversa. LC-EM: 336.
Ejemplo 238 N-(5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)piridin-2-il)acetamida 238
Se hace reaccionar el compuesto 48 en condiciones de reacción de Suzuki catalizada con paladio con la N-[5(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-piridin-2-il]-acetamida, obteniéndose el compuesto 238. EM (ESI+) = 444,2. RMN-H¹ (500 MHz, DMSO) 5 = 10,63 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,4, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 1,4, 1H), 7,43 (d, J = 1,4, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 4,55 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6, 6H).
(Ejemplo de referencia) 239: 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]oxazepina 239
Paso 1: 9-cloro-5,6-dihidrobenzo[f][1,2,4]triazolo-[1,5-d][1,4]oxazepina-2-carboxilato de metilo
En un matraz de microondas con varilla agitadora se introducen el 1-(2-(2-bromo-5-clorofenoxi)etil)-1H-1,2,4-tri-azol3-carboxilato de metilo y acetonitrilo (10,00 ml, 191,5 mmoles) y se les añade el carbonato de cesio (0,9036 g, 2,773 mmoles). Se desgasifica la mezcla por burbujeo de nitrógeno mediante una jeringuilla. Se añade el cloruro de tetraetilamonio (0,2298 g, 1,387 mmoles), acetato de paladio (0,1556 g, 0,6933 mmoles) e yoduro de cobre (I) (0,02641 g, 0,1387 mmoles), respectivamente, y se sella el matraz con pinzas. A continuación se calienta el matraz en el microondas con agitación a 165ºC durante 18 h. Después de enfriar la mezcla reaccionante a t.amb. se filtra el
material en bruto a través de Celite®, se concentra y se purifica por cromatografía a través de gel de sílice, obteniéndose el 9-cloro-5,6-dihidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-2-carboxilato de metilo en un rendimiento del 15%. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 5 = 8,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,05 (s, 3H). LR-EM m/z calculado para el C12H10ClN3O3 = 279,04107, hallado = 280,0 [M+1].
Paso 2:
Se disuelve el 9-cloro-5,6-dihidrobenzo[f][1,2,4]-triazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-2-carboxilato de metilo (0,144 g, 0,515 mmol) en una mezcla 3:2:1 de THF:MeOH:H2O (5,0 ml) y se trata con una solución acuosa 4 N de LiOH (0,644 ml). Se agita la mezcla a 25°C durante 30 min. Seenfría la mezcla reaccionante con HCl acuoso 1 N (10 ml) y se extrae la solución con EtOAc (3 × 20 ml). Se secan los extractos orgánicos con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose el ácido 9-cloro-5,6-dihidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-2-carboxílico (rendimiento = 89%).
Paso 3:
Al ácido 9-cloro-5,6-dihidrobenzo[f][1,2,4]triazolo-[1,5-d][1,4]oxazepina-2-carboxílico (0,137 g, 0,515 mmoles) en DMF (1,20 ml, 15,4 mmoles) se le añaden el hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,587 g, 1,54 mmoles) y el 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol (0,262 g, 1,54 mmoles). Se agita la mezcla vigorosamente y se le añade el NH4Cl (0,220 g, 4,12 mmoles). Después de 10 min se añade la N,N-diisopropiletilamina (0,359 ml, 2,06 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h. Después se concentra la mezcla reaccionante, se lleva a sequedad y se lava con agua. Se purifica el producto en bruto a través de un cartucho de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH y después por HPLC en fase inversa, obteniéndose la 9-cloro-5,6-di-hidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-2-carboxamida (rendimiento = 5,3%).
Paso 4:
A la 9-cloro-5,6-dihidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]oxazepina-2-carboxamida (0,0053 g, 0,020 mmoles) en tolueno (0,160 ml, 1,50 mmoles) se le añade la 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,0150 ml, 0,113 mmoles) y en un matraz sellado se calienta la mezcla a 102ºC con agitación durante 2 h. Seguidamente se enfría la mezcla reaccionante y se concentra a sequedad, se le añaden el clorhidrato de la isopropilhidrazina (0,00376 g, 0,0340 mmoles) y ácido acético (0,0938 g, 1,56 mmoles), se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante y se calienta a 102ºC con agitación durante una noche. Después se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se recoge en DMF, se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose la 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]-oxazepina en un rendimiento del 98%. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 8,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,84 – 5,66 (m, 1H), 4,84 – 4,70 (m, 2H), 4,62 – 4,47 (m, 2H), 1,61 (s, 6H). LR-EM m/z calculado para el C15H15ClN6O = 330,09959, hallado = 331,1 [M+1].
Ejemplo 241 5-(9-(5-fluorpiridin-3-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4triazol-3-amina 241
Se hace reaccionar la 5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]tri-azol-3ilamina con la 3-fluor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oxaborolan-2-il)piridina en condiciones de condensación de Suzuki catalizada con paladio. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 241. LC-EM: 406,2.
Ejemplo 242 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina 242
Se obtiene el 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol por la reducción con hidrógeno sobre paladio del 2-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Himidazol.
En atmósfera de nitrógeno, a una mezcla del compuesto 194 (250 mg, 0,67 mmoles) y el 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-1H-imidazol (204 mg, 0,73 mmoles) en DMF seca (2,5 ml) se le añaden el CsF (254 mg, 1,68 mmoles), el CuI (13 mg, 0,067 mmoles) y el Pd(PPh3)4 (39 mg, 0,034 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 130ºC con microondas durante 40 min. Se enfría a t.amb., se vierte la mezcla resultante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se purifica por CCF preparativa (EtOAc al 100%), obteniéndose el compuesto 242 en forma de sólido amarillo (49,3 mg, rendimiento = 17%). RMN-H¹ (DMSO-d6, 400 MHz) : 5 = 8,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s 1H), 7,28 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,92 - 5,89 (m, 1H), 5,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,52 (m, 4H), 4,04 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 2,29 - 1,90 (m, 3H), 1,58 - 1,48 (m, 9H). EM = (ESI, m/z) = 446 [M+H]+.
Ejemplo 243 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida 243
Se hacen reaccionar la 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 411 y el 2-metil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo en condiciones de condensación de Suzuki catalizada con paladio, obteniéndose el 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato de etilo, LC-EM (ESI+): m/z = 490 (M+H), que se hidroliza con el hidróxido de litio en agua y se trata el ácido correspondiente con cloruro amónico, el HATU, la diisopropiletilamina y la DMF, obteniéndose el compuesto 243. LC-EM (ESI+): m/z 461 (M+H). RMN-H¹ (500 MHz, DMSO) 5 = 8,35 (d, J = 8,4, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 1,7, 2H), 7,25 (d, J = 1,7, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,82 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,51 (s, 4H), 4,30 (dd, J = 13,5, 7,6, 1H), 4,02 (dd, J = 13,5, 7,0, 1H), 2,91 (dd, J = 14,3, 7,1, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6, 5H), 1,01 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 244 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(piridin-3-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 244
Se hace reaccionar el compuesto 48 con la 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina, obteniéndose el compuesto 244. EM (ESI+) = 387,2.
Ejemplo 245 5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-N,Ndimetil-pirimidin-2-amina 245
Se hace reaccionar el compuesto 48 con la dimetil-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]amina, obteniéndose el compuesto 245. EM (ESI+) = 431,2.
Ejemplo 246 5-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-N-metil-1H-1,2,4-triazol-3-amina 246
Se hidrogena la 5-(9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-N-metil-1H-1,2,4-tri-azol3-amina en presencia de Pd al 10% sobre carbón, obteniéndose el compuesto 246 después de la HPLC en fase inversa. LC-EM: 325,2.
Ejemplo 247 N-isopropil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)-piperidin-1-il)acetamida 247
A una suspensión del compuesto 66 (350 mg, 0,71 mmoles) en THF se le añade el carbonato potásico (245 mg, 1,78 mmoles) y después la N-isopropil-2-cloroacetamida (106 mg, 0,78 mmoles), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 h y se calienta a 50ºC durante 2 h. Se concentra la mezcla resultante con vacío y se somete el residuo a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 5% en DCM, obteniéndose el compuesto 247 en forma de sólido blanco (180 mg, 53%). RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,28 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 8,18 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 8,36, 1,77 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 5,88-5,79 (1 H, m), 4,48-4,41 (4 H, m), 3,89-3,83 (1 H, m), 2,89-2,79 (4 H, m), 2,13 (2 H, td, J = 10,70, 4,11 Hz), 1,74-1,64 (4 H, m), 1,43 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,04 (6 H, d, J = 6,59 Hz). 1 protón queda oculto por el pico del disolvente. LC-EM: RT = 2,94 min, M+H+ = 478.
Ejemplo 248 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin1-il)-N,2-dimetilpropanamida 248
Se trata una mezcla bifásica de hidróxido sódico acuoso al 50% (2 ml) y el DCM (2,5 ml) con la 2-bromo-2,N-dimetilpropionamida (121 mg, 0,67 mmoles), el bromuro de tetrabutilamonio (118 mg, 0,37 mmoles) y una solución del compuesto 66 (300 mg, 0,61 mmoles) en DCM (1 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 3 h, se le añade más cantidad de bromuro de tetrabutilamonio (118 mg, 0,37 mmoles) y se agita a t.amb. durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM y se lava con agua. Se reúnen los extractos acuosos, se lavan con DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 5% en DCM) y se tritura en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 248 en forma de sólido de color crema (120 mg, 41%). RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,27 (1 H, d, J = 8,26 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,64 (1 H, m), 7,02 (1 H, dd, J = 8,34, 1,75 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 1,70 Hz), 5,88-5,78 (1 H, m), 4,48-4,42 (4 H, m), 2,74 (2 H, d, J = 10,86 Hz), 2,59 (3 H, d, J = 4,75 Hz), 2,17-2,08 (2 H, m), 1,75-1,69 (4 H, m), 1,43 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,05 (6 H, s). 1 protón queda oculto por el pico del disolvente. LC-EM: RT = 2,78 min, M+H+ = 478.
Ejemplo 249 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin1-il)-N,N-dimetiletanosulfonamida 249
Se hace reaccionar el compuesto 66 con la N,N-dimetil-etano-sulfonamida, obteniéndose el compuesto 249 en forma de sólido blanco. RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,28 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 8,37, 1,77 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 5,88-5,80 (1 H, m), 4,48-4,42 (4 H, m), 3,23-3,15 (2 H, m), 2,95 (2 H, d, J = 11,09 Hz), 2,74 (6 H, s), 2,68-2,60 (2 H, m), 2,09-1,98 (2 H, m), 1,73 (2 H, d, J = 12,61 Hz), 1,64-1,55 (2 H, m), 1,43 (6 H, d, J = 6,61 Hz). 1 protón queda oculto por el pico del disolvente. LC-EM: RT= 2,90 M+H+= 513.
Ejemplo 250 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)acetamida 250
Se sintetiza el 4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butilo a partir del compuesto 52 (500 mg, 1,12 mmoles) y el 4-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo-yoduro de cinc (1,68 mmoles), obteniéndose el 4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azulen-8-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (569 mg, 100%). LC-EM: RT = 4,79 min, M+H+ = 493.
A una solución del 4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azulen-8-il]piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (569 mg, 1,16 mmoles) en dioxano (15 ml) y metanol (5 ml) se le añade HCl 4 M en dioxano (15 ml), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 20 h y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante en una mezcla de éter de dietilo y metanol, obteniéndose el clorhidrato del 2-(2-isopropil-5-metil2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno en forma de sólido marrón (212 mg, 43%). LC-EM: RT = 2,34/2,66 min, M+H+ = 393. Se trata una mezcla del clorhidrato del 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (120 mg, 0,28 mmoles) en DMF (1,5 ml) con carbonato potásico (97 mg, 0,7 mmoles) y después con bromo-acetamida (43 mg, 0,336 mmoles) y se agita a t.amb. durante 18 h. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc /metanol y se lava con agua, se seca la fase orgánica (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se recristaliza el residuo sólido resultante en metanol, obteniéndose el compuesto 250 en forma de sólido blanco (51 mg, 41%). RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,27 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,16 (1 H, s), 7,07 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 8,36, 1,78 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 5,81-5,73 (1 H, m), 4,45-4,41 (4 H, m), 2,89-2,82 (2 H, m), 2,83 (2 H, s), 2,20 (3 H, s), 2,16-2,07 (2 H, m), 1,72-1,66 (4 H, m), 1,40 (6 H, d, J = 6,61 Hz). 1 protón queda oculto por el pico del disolvente. LC-EM: RT = 2,97 [M+H]+ = 450.
Ejemplo 251 ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoico 251
A una solución del 4,4,5,5-tetrametil-2-(1H-pirazol-4-il)-1,3,2-dioxaborolano (5 g, 0,03 moles) y carbonato de cesio (10 g, 0,03 moles) en DMF (50 ml) se le añade el 2-bromo-isobutirato de etilo (4,2 ml, 0,03 moles). Se calienta la mezcla reaccionante a 110ºC y se agita durante una noche. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con H2O, se extrae la fase acuosa con EtOAc (2x), se reúnen las porciones orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran con vacío. El producto en bruto es una mezcla de dos isómeros, que se separan por trituración con hexano, aislándose el producto deseado, el 2-metil-2-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo. LC/EM (ESI+): m/z 309 (M+H). RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 5 = 7,89 (d, J = 4,1, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,22 – 4,08 (m, 2H), 1,85 (d, J = 7,6, 6H), 1,36 – 1,31 (m, 12H), 1,20 (td, J = 7,1, 2,8, 3H).
Se condensan en condiciones de Suzuki la 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 411 y el 2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de etilo, obteniéndose el 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato de etilo. LC/EM (ESI+): m/z 490 (M+H).
Se trata el 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)-2-metilpropanoato de etilo (750 mg, 0,0015 moles) con LiOH 1 M en H2O (1,6 ml) en MeOH (10 ml). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se acidifica la mezcla con una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % hasta pH = 5, se extrae dos veces con EtOAc, se seca con MgSO4 y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto 251. LC/EM (ESI+): m/z 462 (M+H). RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,44 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,4, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H), 7,35 (d, J = 1,7, 1H), 5,82 (dt, J = 13,1, 6,6, 1H), 4,52 (s, 3H), 2,25 (s, 2H), 1,78 (s, 4H), 1,45 (t, J = 13,9, 4H)
Ejemplo 252 1-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 252
Se hace reaccionar el 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-4,5dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno con el 1-(4-bromo-imidazol-1-il)-2-metil-propan-2-ol, obteniéndose el compuesto 252. EM (ESI+) = 448,3.
Ejemplo 253 5-(9-fluor-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina 253
Se disuelve el compuesto 89 (0,200 mg, 0,47 mmoles) en 1,2-di-cloroetano (3 ml, 40 mmoles) y se le añade TFA (3 ml, 40 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1,5 h. Se confirma que la reacción se ha completado por LC-EM y se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se purifica el sólido en bruto por HPLC, obteniéndose el compuesto 253 (18,3 mg, rendimiento = 12 %).
Ejemplo 254 2-(4-(2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1il)-etanol 254
Se hace reaccionar el 8-bromo-2-(5-metil-2H-[1,2,4]tri-azol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno con el 1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol por calentamiento en microondas, obteniéndose el compuesto 254. EM (ESI+) = 378,2.
Ejemplo 255 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-2-metil1H-imidazol-1-il)etanol 255 Se disuelve el compuesto 256 (90 mg, 0,18 mmoles) en 3 ml de metanol y se le añade por goteo a 0ºC el HClmetanol (3 ml, 4M). Se deja calentar lentamente la mezcla a temperatura ambiente, se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra. Se lava el residuo con EtOAc, obteniéndose 65 mg del compuesto 255 en forma de sal HCl. Rendimiento = 82%. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,65 - 8,61 (m, 2 H), 8,17 (s,1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,52 7,48 (m, 2 H), 5,81 - 5,78 (m, 1 H), 4,68 - 4,60 (m, 4 H), 4,31-4,29 (m, 2 H), 3,95 - 3,92 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 1,2 Hz, 6H). LC-EM: m/z= 404 [M+H+]
Ejemplo 256 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-4-il)-5,6di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 256
Se obtiene el 4-yodo-2-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol por reacción del 4-yodo-2-metil-1Himidazol, Cs2CO3 y 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano en DMF. A una mezcla de 4-yodo-2-metil-1-(2-(tetrahidro-2Hpiran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol (500 mg, 1,9 mmoles) y DCM (10 ml) se le añade a -78ºC el bromuro de etilmagnesio (0,7 ml, 3 moles/l, 2,2 mmoles). Se deja que la temperatura de la mezcla suba lentamente hasta aprox. 10ºC y se enfría de nuevo. Se añade por goteo a -78ºC el cloruro de trimetil-estaño (2,2 ml, 1 mol/l, 2,2 mmoles). Una vez finalizada la adición se deja calentar lentamente la temperatura hasta t.amb. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NH4Cl y se extrae con DCM. Se lava la fase orgánica con agua dos veces, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose 0,44 g del 2-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi)etil)-4-(trimetilestanil)-1H-imidazol. Rendimiento = 63%. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 7,04 (s, 1 H, ArH), 3,71 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,24 - 1,20 (m, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 0,29 (s, 6 H), 0,06 (s, 9 H). LC-EM: m/z = 375 [M+H+].
Se hace burbujear N2 durante unos 2 min a través de una mezcla del compuesto 194 (300 mg, 0,8 mmoles), Pd(PPh3)4 (93 mg, 0,08 mmoles), 2-metil-1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-4-(trimetil-estanil)-1H-imidazol (600 mg, 1,6 mmoles) y dioxano (2 ml) y se agita a 120ºC por irradiación con microondas durante 35 min. Se filtra, se concentra y se purifica por CCF preparativa (EtOAc), obteniéndose 130 mg del compuesto 256. Rendimiento = 32%. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,44 - 8,42 (m, 1 H, ArH), 7,81(s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,48 - 7,46 (m, 1 H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz,1 H), 7,19 (s, 1 H), 4,51 - 4,95 (m, 1 H), 4,45 - 4,44 (t, 1 H), 4,39 - 4,38 (m, 2 H), 4,38 - 4,37 (m, 2 H), 4,07 4,04 (m, 2 H), 4,00 - 4,97 (m, 1 H), 3,63 - 3,54 (m, 2 H), 3,40 - 3,36 (m, 1 H), 2,49 (s, 3 H), 1,76 - 1,60 (m, 4 H), 1,48 - 1,47 (m, 2 H) LC-EM: m/z = 504 [M+H+].
Ejemplo 257 5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)pirimidin-2-amina 257
Se hace reaccionar el compuesto 48 con la 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-ilamina, obteniéndose el compuesto 257. EM (ESI+) = 403,2
Ejemplo 258 5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10il)piridin-2(1H)-ona 258
Se hace reaccionar la 10-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina con el ácido 6-fluorpiridin-3-ilborónico, obteniéndose la 10-(6-fluorpiridin-3-il)-2-(1-isopropil-3-metil1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,121 g, 39%). RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,67 (d, J = 2,4, 1H), 8,52 (d, J = 2,6, 1H), 8,25 (td, J = 8,2, 2,7, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,8, 1H), 7,19 (d, J = 8,5, 1H), 5,69 (dt, J = 13,3, 6,6, 1H), 4,56 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6, 6H). EM (ESI(+)): m/z 405,2 (M+H).
Se hidroliza la 10-(6-fluorpiridin-3-il)-2-(1-iso-propil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2d][1,4]oxazepina con HCl, obteniéndose el compuesto 258 (0,028 g, 25%). RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 11,76 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,4, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 9,5, 2,8, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 2,5, 1H), 7,10 (d, J = 8,5, 1H), 6,47 (d, J = 9,5, 1H), 5,70 (dt, J = 13,2, 6,5, 1H), 4,52 (q, J = 5,8, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H). EM (ESI(+)): m/z 403,2 (M+H).
Ejemplo 261 N-(azetidin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin10-amina 261
Se calienta en el microondas a 115ºC durante 20 min una solución del compuesto 22 (90,0 mg, 0,272 mmoles), 3aminoazetidina-1-carboxilato de tert-butilo (46,9 mg, 0,272 mmoles), acetato de paladio (6,11 mg, 0,0272 mmoles), XPhos (13,0 mg, 0,0272 mmoles) y tert-butóxido sódico (52,3 mg, 0,544 mmoles) en 1,4-dioxano (1,50 ml, 19,2
mmoles). Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite® y después se enjuaga con EtOAc. Se lava el líquido filtrado con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica Na2SO4 y se concentra, formándose el compuesto intermedio en bruto, el 3-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]-pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-ilamino)azetidina-1-carboxilato de tert-butilo, que se disuelve en DCM (10,0 ml). Se añade el TFA (0,419 ml, 5,44 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se somete a purificación por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 261. EM: (ESI+) = 367,2. RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,29 (s,
1H), 8,23 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 5,74 (dt, J = 13,1, 6,5 Hz, 2H), 4,73 – 4,60 (m, 3H), 4,58 – 4,51 (m, 2H), 4,43 (dd, J = 12,7, 6,9 Hz, 2H), 4,24 (dt, J = 15,9, 5,6 Hz, 1H), 2,77 (m, J = 34,8, 13,1, 5,3 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,6, 2,9 Hz, 6H)
Ejemplo 262 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10ilamino)propano-1,2-diol 262
Se calienta en el microondas a 115ºC durante 20 min una solución del compuesto 22 (90,0 mg, 0,272 mmoles), (2,2dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metanamina (0,0353 ml, 0,272 mmoles), acetato de paladio (6,11 mg, 0,0272 mmoles), XPhos (13,0 mg, 0,0272 mmoles) y tert-butóxido sódico (52,3 mg, 0,544 mmoles) en 1,4-dioxano (1,50 ml, 19,2
mmoles). Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite® y después se enjuaga con EtOAc. Se lava el líquido filtrado agua, salmuera. Se seca la fase orgánica Na2SO4 y se concentra, formándose el compuesto intermedio N((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-amina, al que se añade cloruro de hidrógeno 4,00 M en dioxano (5,00 ml). Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Se concentra la mezcla reaccionante y se somete a purificación por HPLC, obteniéndose el compuesto 262. EM: (ESI+) = 386,2. RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 7,99 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,86 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,61 – 4,46 (m, 3H), 4,46 – 4,33 (m, 2H), 3,64 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 1H), 3,47 – 3,34 (m, 3H), 3,21 – 3,10 (m, 1H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 263 3-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10il)piridin-2(1H)-ona 263
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 203 se obtiene la 10-(2-fluorpiridin-3-il)-2-(1-isopropil-3metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 0,756 g, 62%. RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,73 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,7, 1H), 8,20 – 8,10 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,4, 1H), 7,55 – 7,45 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,5, 1H), 5,70 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,57 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,6, 6H). EM (ESI(+)): m/z = 405,2 (M+H). Se hidroliza la 10-(2-fluorpiridin-3-il)-2-(1-iso-propil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2d][1,4]oxazepina con HCl, obteniéndose el compuesto 263 (0,412 g, rendimiento = 70 %). RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 11,80 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,3, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (ddd, J = 9,0, 7,7, 2,2, 2H), 7,37 (d, J = 5,0, 1H), 7,06 (d, J = 8,5, 1H), 6,31 (t, J = 6,6, 1H), 5,73 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,61 – 4,47 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,6, 6H). EM (ESI(+)): m/z 403,2 (M+H).
Ejemplo 265 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-2-metil1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 265
Se obtiene el 1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-2-metil-propil)-4-yodo-2-metil-1H-imidazol por reacción del 1-(4-yodo-2metil-1H-imidazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, la lutidina, y el trimetilsulfonato de tert-butildimetilsililo (TBSOTf) en DCM.
A una mezcla del 1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-4-yodo-2-metil-1H-imidazol (1,5 g, 3,8 mmoles) en DCM (15 ml) se le añade a -78ºC el bromuro de etilmagnesio (1,9 ml, 3 moles/l, 5,7 mmoles). Se deja subir lentamente la temperatura de la mezcla hasta aprox. 10ºC y se enfría de nuevo. Se añade por goteo a -78oC el cloruro de trimetilestaño (6,5 ml, 1 mol/l, 6,5 mmoles). Después de la adición, se deja subir lentamente la temperatura hasta t.amb. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución saturada de NH4Cl, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua dos veces, se seca con Na2SO4 anhidro y se concentra, obteniéndose 0,44 g del 1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-2-metil-4-(trimetil-estanil)-1H-imidazol. Rendimiento = 63%. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 7,04 (s, 1 H, ArH), 3,74 (s, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,24 - 1,20 (m, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 0,29 (s, 6 H), 0,03 (s, 8 H). LC-EM: m/z= 375 [M+H+].
Se hace burbujear N2 durante unos 2 min a través de una mezcla del compuesto 194 (300 mg, 0,8 mmoles), Pd(PPh3)4 (93 mg, 0,08 mmoles), 1-(2-(tert-butildi-metilsililoxi)-2-metil-propil)-2-metil-4-(tri-metil-estanil)-1H-imidazol (690 mg,1,6 mmoles) en dioxano (2 ml) y se agita a 120ºC durante 35 min con irradiación de microondas. Se filtra, se concentra y se purifica por CCF preparativa (EtOAc puro), obteniéndose 160 mg de la 9-(1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-2-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepina. Rendimiento = 46%. LC-EM: m/z= 548 [M+H+].
Se disuelve la 9-(1-(2-(tert-butildimetilsililoxi)-2-metilpropil)-2-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina (110 mg, 0,196 mmoles) en 5 ml de THF, se le añade a 0ºC el fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, 102 mg, 0,392 mmoles). Se deja subir lentamente la temperatura hasta t.amb. y se agita a t.amb. durante una noche. Se concentra, se reparte el residuo entre EtOAc-agua, obteniéndose 30 mg del compuesto 265. Rendimiento = 36%. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,51 - 7,47 (m, 2 H), 7,26 (s, 1 H), 6,03 - 5,99 (m, 1 H), 4,51 - 4,43 (m, 4 H), 3,85 (s, 1 H), 2,47 (s, 3 H), 1,65 - 1,56 (m, 6 H), 1,28 - 1,26 (m, 6 H). LC-EM: m/z = 433 [M+H+].
Ejemplo 269 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-il)triazol2(1H)-ona 269
A una solución de la 10-(2-fluorpiridin-3-il)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[4,3f][1,4]oxazepina (0,087 g, 0,22 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (3,00 ml, 28,9 mmoles) se le añade HCl acuoso del 10% (3 ml). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación y se calienta a 80ºC durante una noche. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra a presión reducida, obteniéndose el compuesto 269, que se analiza por HPLC en fase inversa. EM: (ESI+) = 390,2. RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 9,76 (s, 1H), 8,45 – 8,39 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 6,1, 2,1 Hz, 1H), 6,37 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 5,91 (dt, J = 13,3, 6,7 Hz, 2H), 5,91 (dt, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 13,1, 5,5 Hz, 4H), 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 270 2-(5-(9-ciclopropil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-2-il)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-1il)propan-1-ol 270
En un vial de microondas se introduce una solución del 2-[5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen2-il)-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il]-propan-1-ol (0,140 g, 0,000346 moles) y fosfato potásico (0,220 g, 0,00104 moles) en tetrahidrofurano (2,0 ml) y agua (2,0 ml). Se purga la mezcla a fondo con N2. Se añaden el 2-ciclopropil-4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,189 ml, 0,00104 moles) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,0400 g, 0,0000346 moles) y se sella el vial inmediatamente. Se calienta la mezcla reaccionante en el microondas a 120ºC durante 20
minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con cloruro de metileno y se filtra a través de Celite®. Se lea añade una solución saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla 3 veces con cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose 35 mg del compuesto 270 en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 366,2. RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,73 – 5,57 (m, 1H), 4,85 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,50-4,43 (m, 4H), 3,76 (ddd, J = 10,7, 7,5, 6,0 Hz, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,97 – 1,85 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 – 0,93 (m, 2H), 0,75 – 0,67 (m, 2H)
Ejemplo 271 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-metil-1H-imidazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 271
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 265 se hace reaccionar una mezcla del compuesto 194 y una mezcla de regioisómeros 2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)-4-(trimetil-estanil)-1H-imidazol y 2-metil-1-((2-(tri-metilsilil)etoxi)metil)-5-(trimetil-estanil)-1H-imidazol, formándose la 9-(1-((2-(tert-butil-dimetilsilil)etoxi)metil)-2-metil1H-imidazol-4-il)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, que se disuelve (360 mg, 0,71 mmoles) en etanol (3 ml). A esta mezcla se le añade por goteo a 0ºC el HCl-metanol (3 ml, 4 moles/l). Pasados 30 min se sube la temperatura hasta 70ºC y se agita durante una noche. Se concentra, se basifica el residuo con TEA y se purifica por CCF preparativa, obteniéndose 240 mg del compuesto 271. Rendimiento = 91%. RMN-H1 (MeOD, 400 MHz): 5 = 8,72 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,51 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 5,72 - 5,72 (m, 1 H), 4,65 - 4,64 (m, 2 H), 4,60 - 4,59 (m, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 1,63 - 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). LC-EM: m/z= 376 [M+H+].
Ejemplo 272 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1-metil1H-imidazol-2-il)-2-metilpropan-2-ol 272
En atmósfera de nitrógeno a una mezcla del compuesto 194 (500 mg, 1,336 mmoles) y el 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-octametil-[2,2’]bi[1,3,2]dioxaborolanilo (509 mg, 2,004 mmoles) en DMF seca (4 ml) se le añaden KOAc (393 mg, 4,01 mmoles) y Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,067 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante en el microondas a 120ºC durante 20 min. Se enfría a t.amb. y se concentra, se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (hexanos/EtOAc = de 3:1 a ~1:2), obteniéndose la 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina en forma de sólido amarillo (275 mg, rendimiento: 49 %). LC-EM: (ESI, m/z) = 422 [M+H]+.
En atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de la 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina (200 mg, 0,48 mmoles) y el 1-(4-bromo-1-metil1H-imidazol-2-il)-2-metil-propan-2-ol (166 mg, 0,71 mmoles) en DMF seca (2 ml) se le añaden el CsF (180 mg, 1,19 mmoles), CuI (9 mg, 0,048 mmoles) y Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,024 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante en el microondas a 130ºC durante 40 min. Se enfría a temperatura ambiente, se vierte la mezcla resultante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto 272 en forma de sólido blanco (34,9 mg, rendimiento: 16 %). RMN-H1 (DMSO-d6, 400 MHz): 5 = 8,51 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,23-7,11 (m, 3H), 5,93-5,89 (m, 1H), 4,54-4,52 (m, 4H), 3,74-3,66 (m, 5H), 1,46 (dd, J = 6,4 Hz, 6H), 1,24 (ancha s, 6H). EM: (ESI, m/z) = 448 [M+H]+.
Ejemplo 274 N-tert-butil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)-piperidin-1-il)acetamida 274
A una suspensión de la sal trifluoracetato del compuesto 66 (300 mg, 0,61 mmoles) en THF (5 ml) se le añaden el carbonato potásico (295 mg, 2,13 mmoles) y la N-tert-butil-2-cloro-acetamida (100 mg, 0,67 mmoles). Se agita la mezcla durante 5 días, después se diluye con DCM y se lava con agua (2 x 30 ml). Se seca la fase orgánica (MgSO4) y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 274 en forma de sólido de color crema (169 mg, 0,34 mmoles, 56%). LC-EM: RT = 3,12 min, [M+H]+ = 492. RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,29 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,15 (1 H, s), 7,03 (1 H, dd, J = 8,36, 1,77 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,90-5,80 (1 H, m), 4,48-4,41 (4 H, m), 2,85 (2 H, d, J = 11,24 Hz), 2,81 (2 H, s), 2,20-2,09 (2 H, m), 1,78-1,67 (2 H, m), 1,70-1,58 (2 H, m), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,25 (9 H, s). 1H está tapado por el disolvente.
Ejemplo 275 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida 275
Se desgasifica una suspensión del compuesto 48 (1,2 g, 3,09 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (1,8 g, 5,82 mmoles), PdCl2dppf.DCM (339 mg, 0,46 mmoles) y carbonato potásico (1,9 g, 13,9 mmoles) en DMF (10 ml) y después en atmósfera de nitrógeno se calienta a 90ºC durante 1,5 h. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con EtOAc y agua, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 0 al 100 % en ciclohexano, 1% de TEA en el eluyente final), obteniéndose el 4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azulen-8-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma marrón (1,5 g, 99%). LC-EM: RT = 3,77 min, [M+H]+ = 491.
Se desgasifica una solución del 4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azulen-8-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (1,5 g, 3,06 mmoles) en IMS (15 ml), se trata con paladio sobre carbón (10% de paladio, 50% de agua, 450 mg) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. con presión de hidrógeno durante 18 h, después a 40ºC durante 8 h, finalmente a t.amb. durante 18 h. Se añade más paladio sobre carbón (10% de paladio, 50% de agua, 450 mg), se continúa la agitación a 40ºC durante 8 h, después
se filtra a través de un lecho de Celite® y se elimina de disolvente con vacío. Se disuelve el residuo resultante en metanol (5 ml), se trata con HCl 3M en metanol (10 ml), se agita a t.amb. durante 1,5 h y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante en éter de dietilo, obteniéndose el clorhidrato del 2-(2-iso-propil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno en forma de sólido amarillo (1,26 g, 79%). RMN-H1 400 MHz (DMSO-d6) 5 = 9,03 (2 H, s), 8,37 (1 H, d, J = 8,31 Hz), 8,17 (1 H, s), 7,06 (1 H, dd, J = 8,37, 1,7 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 5,78 (1 H, m), 4,54 (4 H, d, J = 17,19 Hz), 3,35 (2 H, d, J = 12,43 Hz), 2,98 (2 H, m), 2,87 (1 H, m), 2,38 (2 H, s), 2,08-1,78 (4 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,57 Hz).
A una suspensión del clorhidrato del 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (150 mg, 0,35 mmoles) se le añaden la trietilamina (107 1l, 0,77 mmoles) y después la 2-cloro-N-metil-acetamida (41 mg, 0,38 mmoles). Se agita la mezcla resultante durante una noche, se le añade el yoduro de tetrabutilamonio (13 mg, 0,04 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante durante 24 horas. Se lava la mezcla con agua y se extrae con MeOH al 10% en DCM (x 5). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgSO4), se concentran con vacío y se purifican por cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10 % en DCM) dos veces, obteniéndose el compuesto 275 (23 mg, 0,05 mmoles, 14%). LC-EM: RT = 2,63 min, [M+H]+ = 464. RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,42 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,00 (1 H, dd, J = 8,35, 1,83 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,79 Hz), 5,91-5,81 (1 H, m), 4,48-4,44 (2 H, m), 4,42-4,36 (2 H, m), 3,13-2,91 (4 H, m), 2,85 (3 H, d, J = 4,98 Hz), 2,56-2,48 (1 H, m), 2,39 (3 H, s), 2,33 (2 H, s), 1,87 (2 H, s), 1,78 (2 H, s), 1,54 (6 H, d, J = 6,65 Hz). No se observa el NH.
Como alternativa, a una suspensión del compuesto 66 (300 mg, 0,61 mmoles) en THF (5 ml) se le añaden la TEA (291 1l, 2,10 mmoles) y la 2-bromo-N-metil-acetamida (102 mg, 0,67 mmoles). Se agita la mezcla durante 2 horas, se le añade el carbonato potásico (169 mg, 1,22 mmoles) y se agita durante 2 horas más. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM, se lava con agua (2 x 20 ml), se seca (MgSO4) y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante con éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 275 en forma de sólido de color crema (156 mg, 0,35 mmoles, 57%). LC-EM: RT = 2,62 min, [M+H]+ = 450. RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,29 (1 H, d, J = 8,27 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,85 (1 H, s), 7,66 (1 H, s), 7,02 (1 H, dd, J = 8,33, 1,76 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,89-5,79 (1 H, m), 4,49-4,42 (4 H, m), 2,88 (2 H, s), 2,84 (2 H, d, J = 10,90 Hz), 2,59 (3 H, d, J = 4,73 Hz), 2,13 (2 H, s), 1,77-1,67 (4 H, m), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz). 1H está tapado por el disolvente.
Ejemplo 276 N-etil-2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin9-il)-piperidin-1-il)acetamida 276
A una suspensión del clorhidrato del 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (150 mg, 0,35 mmoles) en DCM (2 ml) se le añade la trietilamina (107 1l, 0,77 mmoles). Se agita la mezcla resultante durante 10 minutos y se le añaden la 2-cloro-N-etil-acetamida (46 mg, 0,38 mmoles) y el yoduro de tetrabutilamonio (13 mg, 0,04 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 días y se lava con una solución (acuosa sat.) de hidrogenocarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con MeOH al 10% en DCM (x 3) y se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2SO4) y se concentran con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10 % en DCM), obteniéndose el compuesto 276 (91 mg, 0,19 mmoles, 55%). LC-EM: RT = 2,75 min, [M+H]+ = 478. RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,43 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,16 (1 H, s), 7,00 (1 H, dd, J = 8,34, 1,81 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 5,915,80 (1 H, m), 4,48-4,44 (2 H, m), 4,42-4,37 (2 H, m), 3,37-3,26 (2 H, m), 3,06-2,88 (4 H, m), 2,57-2,47 (1 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,30 (2 H, s), 1,87 (2 H, d, J = 12,74 Hz), 1,76 (2 H, s), 1,54 (6 H, d, J = 6,65 Hz), 1,15 (3 H, t, J = 7,26 Hz).
Ejemplo 277 N-isopropil-2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)acetamida 277
A una suspensión del clorhidrato del 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (150 mg, 0,35 mmoles) en DCM (2 ml) se le añade la trietilamina (107 1l, 0,77 mmoles). Se agita la mezcla resultante durante 10 minutos y después se le añade la 2-cloro-N-isopropil-acetamida (52 mg, 0,38 mmoles) y el yoduro de tetrabutilamonio (13 mg, 0,04 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 4 días y después se lava con una solución (acuosa sat.) de hidrogenocarbonato sódico. Se extrae la fase acuosa con MeOH al 10% en DCM (x 3), se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2SO4) y se concentran con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10 % en DCM), obteniéndose el compuesto 277 (88 mg, 0,18 mmoles, 51%). LC-EM: RT = 2,85 min, [M+H]+ = 492. RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,43 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,59 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 8,34, 1,82 Hz), 6,97 (1 H, s), 6,89 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 5,92-5,82 (1 H, m), 4,48-4,44 (2 H, m), 4,42-4,38 (2 H, m), 4,13-4,02 (1 H, m), 3,10-2,85 (4 H, m), 2,58-2,46 (1 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,35-2,20 (2 H, m), 1,94-1,84 (2 H, s), 1,81-1,68 (2 H, m), 1,54 (6 H, d, J = 6,64 Hz), 1,16 (6 H, d, J = 6,55 Hz).
Ejemplo 278 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin1-il)-N,N-dimetilacetamida 278
A una suspensión del compuesto 66 (300 mg, 0,61 mmoles) en THF (5 ml) se le añaden el carbonato potásico (295 mg, 2,13 mmoles) y la 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida (82 mg, 0,67 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 4 horas, después se diluye con DCM, se lava la mezcla con agua (2 x 30 ml), se seca (MgSO4) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 5 % en DCM). Se tritura el material resultante con éter de dietilo y después con éter de petróleo, obteniéndose el compuesto 278 en forma de sólido blanco (85 mg, 0,17 mmoles, 29%). LC-EM: RT = 2,72 min, [M+H]+ = 464. RMN-H1 (DMSOd6): 5 (ppm) = 8,28 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,64 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 8,35, 1,78 Hz), 6,86 (1 H, d, J = 1,73 Hz), 5,89-5,79 (1 H, m), 4,48-4,41 (4 H, m), 3,10 (2 H, s), 3,00 (3 H, s), 2,89 (2 H, d, J = 10,79 Hz), 2,77 (3 H, s), 2,11 (2 H, dd, J = 12,35, 10,20 Hz), 1,71 (2 H, d, J = 12,52 Hz), 1,61 (2 H, td, J = 12,15, 3,73 Hz), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz). 1H está tapado por el disolvente.
Como alternativa, se trata una solución del compuesto 94 (66 mg, 0,12 mmoles) en DCM (1 ml), metanol (1 ml) y TEA (0,07 ml) con la N,N-dimetil-2-cloroacetamida (17 mg, 0,14 mmoles) y TBAI (5 mg), se agita a t.amb. durante 48 h y después a 30ºC durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre DCM y agua. Se extrae la fase acuosa tres veces con DCM, después con metanol al 10% en DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se secan empleando un cartucho de separación de fases y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol al 0 al 10% en DCM), obteniéndose el compuesto 278 en forma de sólido blanco (34 mg, 61%). LC-EM: RT = 2,26 min, [M+H]+ 465. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,43 (1 H, s), 7,96 (1 H, s), 7,92 (1 H, s), 6,91 (1 H, s), 5,91-5,90 (1 H, m), 4,60-4,58 (4 H, m), 3,15 (2 H, s), 3,06 (3 H, s), 2,93 (2 H, d, J = 11,06 Hz), 2,82 (3 H, s), 2,63 (1 H, m), 2,15-2,14 (2 H, m), 1,82-1,69 (4 H, m), 1,50 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
(Ejemplo de referencia) 280: 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo-[b][1,2,4]triazolo[1,5d][1,4]oxazepina 88 (compuesto 280 de la tabla 1)
A la amida 87 (0,0485 g, 0,211 mmoles) en tolueno (1,68 ml, 15,8 mmoles) se le añade la 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,158 ml, 1,19 mmoles) y en un matraz sellado se calienta la mezcla con agitación a 102ºC durante 2 horas (esquema 18). Se enfría la mezcla reaccionante y se concentra a sequedad, se le añaden el clorhidrato de isopropilhidrazina (0,0396 g, 0,358 mmoles) y ácido acético (0,934 ml, 16,4 mmoles), se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante y se calienta a 102ºC con agitación durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se recoge en DMF y por HPLC preparativa (acetonitrilo/agua) se obtiene el triazol 88 en un rendimiento del 42%. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,77 – 5,69 (m, 1H), 4,51 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 6H). LR-EM m/z calculado para el C12H16N6O = 296,13856, hallado = 297,1 [M+1].
Ejemplo 281 10-fluor-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina En un matraz de fondo redondo, sobre el que se ha montado una columna de condensación Vigreux, se mezclan el compuesto 90 (0,2 g, 0,81 mmoles), el dimetiacetal de la dimetilacetamida (0,36 ml, 2,4 mmoles) y el tolueno (10 ml, 90 mmoles). Se calienta a 95°C durante >24 horas y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en ácido acético, se le añade el clorhidrato de la isopropilhidrazina (0,11 g, 0,97 mmoles) y se calienta a 95°C con la columna de condensación Vigreux montada durante cuatro horas. La reacción es completa según indica el análisis por LC-EM. Se concentra con vacío y se purifica por HPLC, obteniéndose el compuesto 281 (67,7 mg, rendimiento = 26%, M+1 = 328,1).
Ejemplo 282 9-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]-oxazepina 282
En un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene NaH (12 mg, 0,5 mmoles) se introduce por goteo la DMF (6 ml) y después el compuesto 271 (100 mg, 0,25 mmoles). Se agita durante aprox. 1 hora, se añade por goteo a 0ºC el yodometano (48 mg, 0,33 mmoles) en THF. Se deja calentar lentamente la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua, se extrae con EtOAc, se seca la fase orgánica con Na2SO4 anhidro, se concentra y se purifica por CCF preparativa (EtOAc), obteniéndose 50 mg (rendimiento = 52 %) del compuesto 282. RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,48 – 7,44 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 6,04-5,98 (m, 1 H), 4,51-4,43 (m, 4 H), 3,62 (s, 3H), 2,45 (s, 3 H), 1,60 (d, J = 6,8 Hz, 6 H) y 15 mg (rendimiento = 16 %) del regioisómero 9-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, RMN-H1 (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,16 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 7,06-7,04 (m, 2H), 6,02-5,96 (m, 1 H), 4,54 - 4,52 (m, 2 H), 4,48-4,47 (m, 2 H), 3,59 (s, 3H), 2,46(s, 3 H),1,60 (d, J = 6,8 Hz, 6 H). LC-EM: m/z= 389 [M+H+].
Ejemplo 285 2-(4-(2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)etanol 285
Se hace reaccionar el compuesto 51 con el dimetilacetal de la dimetilacetamida en tolueno, después se disuelven en ácido acético y se tratan con el clorhidrato de la metilhidrazina, obteniéndose el 8-bromo-2-(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azuleno. EM (ESI+) = 360,0/362,0.
En un vial de microondas se introducen el 8-bromo-2-(2,5-dimetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno (0,150 g, 0,000416 moles) y acetato potásico (0,123 g, 0,00125 moles) en acetonitrilo (2,0 ml) y agua (2,0 ml). Se purga la solución a fondo con N2. Se añaden el 1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,148 g, 0,000458 moles) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,0481 g, 0,0000416 moles) y se sella el vial inmediatamente. Se calienta la mezcla reaccionante en el microondas a 140ºC durante 20 minutos. Se reparte la mezcla entre una solución saturada de NH4Cl y cloruro de metileno y se extrae 3 veces con cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se seca con MgSO4 y se concentra. Se disuelve el material en bruto en DCM (5,0 ml) y se le añade por goteo el cloruro de hidrógeno (0,00125 moles, 4N en dioxano, 0,31 ml). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra la mezcla y se reparte entre una solución saturada de bicarbonato sódico y DCM y se extrae 3 veces con cloruro de metileno. La mayor parte del producto precipita en la fase acuosa - se filtra la mezcla, se somete a HPLC en fase inversa y se recristaliza en EtOH/MeOH, obteniéndose 24 mg del compuesto 285 en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 392,2. RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,54-4,48 (m, 4H), 4,21 (s, 3H), 4,16 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,77 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H)
Ejemplo 286 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-metoxi-etil)piperidin-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]-oxazepina 286
A una solución del compuesto 66 (300 mg, 0,61 mmoles) en DMF (3,5 ml) se le añaden el carbonato potásico (290 mg, 2,10 mmoles) y el 1-bromo-2-metoxi-etano (93 mg, 0,67 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante resultante a 60°C durante 4 horas, después se enfría a t.amb. y se diluye con DCM. Se lava la mezcla sucesivamente con una solución (acuosa sat.) de hidrogenocarbonato sódico, agua y salmuera, después se seca (MgSO4) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 8 % en DCM) y se tritura con éter de petróleo, obteniéndose el compuesto 286 en forma de sólido blanco (127 mg, 0,29 mmoles, 48%). LC-EM: RT = 3,02 min, [M+H]+ = 437. RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,28 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,62 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 8,36, 1,77 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 5,90-5,80 (1 H, m), 4,45 (4 H, m), 3,40 (2 H, t, J = 5,89 Hz), 3,20 (3 H, s), 2,93 (2 H, d, J = 11,11 Hz), 2,01 (2 H, dd, J = 12,41, 10,21 Hz), 1,70 (2 H, d, J = 12,52 Hz), 1,58 (2 H, ddd, J = 24,42, 12,21, 3,61 Hz), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz). 3H está tapado por el disolvente.
Ejemplo 287 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin1-il)-2-metilpropanamida 287
Al 2-{4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}-2-metilpropionitrilo (312 mg, 0,70 mmoles) se le añade ácido sulfúrico concentrado (3,5 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 3,5 horas, se vierte sobre hielo y se basifica con carbonato sódico. Se extrae la mezcla acuosa con MeOH al 10% en DCM (x 5). Se reúnen las fases orgánicas, se secan (Na2SO4) y se concentran con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10 % en DCM) y se tritura con éter de dietilo (x 3), obteniéndose el compuesto 287 (196 mg, 0,42 mmoles, 60%). LC-EM: RT = 2,67 min, [M+H]+ = 464. RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 8,27 (1 H, d, J = 8,27 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,17 (1 H, d, J = 3,55 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 8,34, 1,74 Hz), 6,91-6,89 (2 H, m), 5,89-5,79 (1 H, m), 4,48-4,41 (4 H, m), 2,80 (2 H, d, J = 10,82 Hz), 2,17-2,09 (2 H, m), 1,77-1,60 (4 H, m), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,05 (6 H, s). 1H está tapado por el disolvente.
Ejemplo 288 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)etanol 288
A una suspensión del clorhidrato del 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (100 mg, 0,23 mmoles) en DMF (2 ml) se le añaden el fosfato sódico dibásico (107 mg, 0,75 mmoles), la TEA (2 gotas) y el 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano (38 1l, 0,25 mmoles). Se agita la mezcla resultante durante una noche a t.amb. y después se le añade la trietilamina (100 1l). Se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 5 horas y se deja en reposo a t.amb. durante el fin de semana. Se calienta la mezcla reaccionante a 50°C y se agita durante una noche, después se le añaden el 2-(2-bromo-etoxi)-tetrahidro-pirano (38 1l, 0,25 mmoles) y el yoduro potásico (10 mg, 0,06 mmoles) y se agita a 55ºC durante una noche. Se enfría la solución y se carga en un cartucho SCX-2, se lava con MeOH y se eluye con NH3 2M en MeOH. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10 % en DCM), obteniéndose el compuesto 288 (31 mg, 0,07 mmoles, 31%). LC-EM: RT = 2,59 min, [M+H]+ 437. RMN-H1 (CDCl3): 5 (ppm) = 8,42 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 7,58 (1 H, s), 7,00 (1 H, dd, J = 8,34, 1,83 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 1,78 Hz), 5,93-5,83 (1 H, m), 4,46-4,43 (2 H, m), 4,41-4,37 (2 H, m), 3,70 (2 H, t, J = 5,19 Hz), 3,17 (2 H, d, J = 11,24 Hz), 2,68 (2 H, t, J = 5,17 Hz), 2,62-2,50 (1 H, m), 2,38 (3 H, s), 2,36-2,27 (2 H, m), 2,05-1,85 (4 H, m), 1,54 (6 H, d, J = 6,65 Hz). No se observa el OH.
Ejemplo 289 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-2-metilpropanamida 289
Al 2-{4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}-2metil-propionitrilo (140 mg, 0,31 mmoles) se le añade ácido sulfúrico concentrado (1,75 ml). Se agita la mezcla a t.amb. durante 3,5 horas, se diluye la mezcla reaccionante con hielo y se neutraliza con carbonato sódico. Se extrae la mezcla acuosa con MeOH al 10% en DCM (x 5), se seca la fase orgánica (MgSO4) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 10 % en DCM). Se tritura el material con éter de dietilo y se purifica por HPLC en fase inversa (C18, gradiente de MeOH 2070%/ácido fórmico al 0,1% en agua/ácido fórmico al 0,1%). Se recoge el residuo resultante en MeOH (1,2 ml) y se trata con HCl 0,2 M en éter de dietilo. Se concentra la solución con vacío, obteniéndose el compuesto 289 (14 mg, 0,03 mmoles, 9%). LC-EM: RT = 2,65 min, [M+H]+ = 478. RMN-H1 (DMSO-d6): 5 (ppm) = 9,50 (1 H, m), 8,33 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,93 (1 H, s), 7,86 (1 H, s), 7,02 (1 H, dd, J = 8,36, 1,75 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,78-5,71 (1 H, m), 4,50-4,44 (4 H, m), 3,19-3,04 (2 H, m), 2,91-2,80 (1 H, m), 2,25 (3 H, s), 2,12 (2 H, d, J = 13,49 Hz), 1,98 (2 H, d, J = 13,54 Hz), 1,51 (6 H, s), 1,43 (6 H, d, J = 6,59 Hz). 2H está tapado por el disolvente.
Ejemplo 292 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin1-il)-2-metilpropan-2-ol 292
A una suspensión agitada del trifluoracetato del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-di-hidro-6-oxa1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,61 mmoles) en THF (8 ml) se le añaden el perclorato de litio (65 mg, 0,61 mmoles), la DIPEA (0,21 ml, 1,21 mmoles) y después el 1,2-epoxi-2-metilpropano (0,54 ml, 0,81 mmoles), se agita la mezcla a t.amb. durante 5 h, después se le añade agua (2,5 ml). Se agita la mezcla durante 18 h más, después se le añade la DIPEA (0,16 ml, 0,92 mmoles), se calienta la mezcla a 45ºC durante 5 h y después a t.amb. durante 72 h. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM, se lava con agua, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, preacondicionado con TEA al 25% en DCM, gradiente de metanol del 0 al 5% en DCM), se liofiliza en metanol/agua y se tritura en éter de petróleo, obteniéndose el compuesto 292 en forma de sólido de color crema (92 mg, 34%). LC-EM: RT = 2,76 min, [M+H]+ = 451. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,32 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,90 (2 H, d, J = 2,80 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 8,35, 1,77 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,70 Hz), 7,27-4,48 (1 H, m), 4,49 (4 H, q, J = 5,87 Hz), 4,03 (1 H, s), 3,04 (2 H, d, J = 10,80 Hz), 2,46 (1 H, s), 2,23 (4 H, s), 1,70 (4 H, s), 1,48 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,10 (6 H, s).
Ejemplo 293 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin1-il)etanol 293
A una suspensión agitada del trifluoracetato del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-di-hidro-6-oxa1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (300 mg, 0,61 mmoles) en DMF (3,5 ml) se le añaden el carbonato potásico (290 mg, 2,1 mmoles) y el 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano, se calienta la mezcla a 60ºC durante 18 h, después se diluye con DCM. Se lava la solución resultante con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 8 % en DCM), obteniéndose el 2-(2-iso-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-{1-[2(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-il}-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno en forma de sólido de color crema (147 mg, 48%). RMN-H1 400MHz (CDCl3) 5 = 8,44 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,87 (1 H, s), 7,63 (1 H, s), 7,04 (1 H, dd, J = 8,33, 1,81 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,75 Hz), 6,01-6,00 (1 H, m), 4,63 (1 H, t, J = 3,54 Hz), 4,46-4,45 (4 H, m), 3,92-3,91 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 3,57-3,49 (1 H, m), 3,15 (2 H, m), 2,73 (2 H, m), 2,53 (1 H, m), 2,25 (2 H, m), 1,87 (5 H, m), 1,73-1,69 (3 H, m), 1,60 (8 H, m).
Se trata una solución del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-8-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-il}-4,5dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (371 mg, 0,73 mmoles) en metanol (3,5 ml) con HCl 4N en dioxano (3,5 ml), se agita la mezcla durante 45 min y se concentra con vacío. Se somete de nuevo el residuo resultante a las mismas condiciones de reacción anteriores, se agita a t.amb. durante 1 y se concentra con vacío. Se reparte el residuo resultante entre DCM y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se extrae la fase acuosa dos veces con DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, columna preacondicionada con TEA al 1% en DCM, gradiente de metanol del 0 al 7 % en DCM), obteniéndose el compuesto 293 en forma de espuma amarilla (94 mg, 30%). LC-EM: RT = 2,61 min, [M+H]+ = 423. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,32 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,89 (2 H, d, J = 1,96 Hz), 7,05 (1 H, dd, J = 8,31, 1,76 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,88-5,87 (1 H, m), 4,49 (4 H, q, J = 5,91 Hz), 3,53 (2 H, t, J = 7,21 Hz), 3,03 (2 H, d, J = 11,27 Hz), 2,52 (3H, m), 2,16 (2 H, t, J = 11,38 Hz), 1,76 (2 H, d, J = 12,61 Hz), 1,67 (2 H, d, J = 12,75 Hz), 1,47 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Ejemplo 294 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepina 294
Se calienta a 80ºC durante 90 min una mezcla del trifluor-metanosulfonato de 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo (125 mg, 0,54 mmoles), el 8-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3adiaza-benzo[e]azuleno (200 mg, 0,491 mmoles), PdCl2dppf.DCM (41 mg, 0,05 mmoles, 10 % molar), carbonato de cesio (400 mg, 1,23 mmoles), DME (2 ml) y agua (0,2 ml). Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con DCM, se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de acetato de etilo del 0 al 100 % en ciclohexano), obteniéndose el 8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-di-aza-benzo[e]azuleno (73 mg, 39%). LC-EM RT = 4,36, [M+H]+ = 378.
Se desgasifica una mezcla de 8-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3adiaza-benzo[e]azuleno (73 mg, 0,19 mmoles), hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (50 mg) y acetato de etilo (10 ml) y se agita a t.amb. con presión de hidrógeno durante 72 h. Se filtra la mezcla reaccionante, se concentra con vacío el líquido filtrado y se tritura el residuo en ciclohexano, obteniéndose el compuesto 294 en forma de sólido blanco (51 mg, 71%). LC-EM: RT = 4,30 min, [M+H]+ = 380, RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,34 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,91 (2 H, d, J = 1,36 Hz), 7,08 (1 H, dd, J = 8,34, 1,79 Hz), 6,92 (1 H, d, J = 1,73 Hz), 5,90-5,89 (1 H, m), 4,50 (4 H, q, J = 5,58 Hz), 3,96-3,95 (2 H, m), 3,44 (2 H, td, J = 11,21, 3,01 Hz), 2,77-2,76 (1 H, m), 1,73-1,66 (4 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
(Ejemplo de referencia) 295: 2-(2-etoxifenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxilato de metilo 295
En un reactor de microondas sellado se calientan a 140°C durante 10 min el compuesto 40 (80 mg, 1 eq.), el ácido 2-etoxifenilborónico (66 mg, 1,75 eq.) y el tetrakis-(tri-fenilfosfina)paladio (10 mg, 0,05 eq.) en una solución acuosa 1,0 M de carbonato sódico (1,0 ml) y acetonitrilo (1,0 ml). Se concentra la mezcla reaccionante en bruto y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 295 (9 mg). EM-ESI = 365,1 (M)+.
(Ejemplo de referencia) 296: 2-(3-isopropilfenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-9-carboxilato de metilo 296
En un reactor de microondas sellado se calientan a 140°C durante 10 min el compuesto 40 (80 mg, 1 eq.), el ácido 3-isopropilfenilborónico (65 mg, 1,75 eq.) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (10 mg, 0,05 eq.) en una solución acuosa 1,0 M de carbonato sódico (1,0 ml) y acetonitrilo (1,0 ml). Se concentra la mezcla reaccionante en bruto y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 296 (4 mg). EM-ESI: 363,1 (M)+.
(Ejemplo de referencia) 297: 2-(2-etilfenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxilato de metilo 297
En un reactor de microondas sellado se calientan a 140°C durante 10 min el compuesto 40 (80 mg, 1 eq.), el ácido 2-etilfenilborónico (60 mg, 1,75 eq.) y el tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (10 mg, 0,05 eq.), en una solución acuosa 1,0 M de carbonato sódico (1,0 ml) y acetonitrilo (1,0 ml). Se concentra la mezcla reaccionante en bruto y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 297 (11 mg). EM-ESI: 349,1(M)+.
(Ejemplo de referencia) 298: 2-(2-isopropilfenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-9-carboxilato de metilo 298
En un reactor de microondas sellado se calientan a 140°C durante 10 min el compuesto 40 (80 mg, 1 eq.), el ácido 2-isopropilfenilborónico (65 mg, 1,75 eq.) y el tetrakis(trifenilfosfina)paladio (10 mg, 0,05 eq.), en una solución acuosa 1,0 M de carbonato sódico (1,0 ml) y acetonitrilo (1,0 ml). Se concentra la mezcla reaccionante en bruto y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 298 (23 mg). EM-ESI: 363,1 (M)+.
(Ejemplo de referencia) 299: 2-(3-(trifluormetil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxilato de metilo 299
En un reactor de microondas sellado se calientan a 140°C durante 10 min el compuesto 40 (80 mg, 1 eq.), el ácido 3-(trifluormetil)fenilborónico (76 mg, 1,75 eq.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (10 mg, 0,05 eq.), en una solución acuosa 1,0 M de carbonato sódico (1,0 ml) y acetonitrilo (1,0 ml). Se concentra la mezcla reaccionante en bruto y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 299 (34 mg). EM-ESI: 389,1 (M)+.
Ejemplo 300 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acetamida 300
Se desgasifica una mezcla de 194 mg (0,500 mmoles) de la 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 411, 0,436 ml (2,00 mmoles) del 1-(tert-butildimetilsililoxi)-1-metoxieteno, 19,6 mg (0,025 mmoles) de diclorobis(tri-o-tolil-fosfina)paladio (II) (19,6 mg, 0,0250 mmoles) y 309 mg (1,00 mmoles) de fluoruro de tributil-estaño (309 mg, 1,00 mmoles) en 3,0 ml de tetrahidrofurano y después se calienta a
80ºC durante 18 horas. Se filtra la mezcla a través de Celite®, se mezcla el líquido filtrado con 10 ml de agua, se acidifica la mezcla a pH = 2 y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gradiente de metanol del 0 al 5 % en diclorometano), obteniéndose 98 mg del 2-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)acetato de metilo (51%). M/z = 382,2. calculado = 381,18.
Se agita a 50ºC durante 3 horas una mezcla de 98 mg (0,257 mmoles) de 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acetato de metilo y 2,0 ml de una solución acuosa 1,0 M de hidróxido de litio en 6 ml de una mezcla 1:1 de metanol/tetra-hidrofurano. Se concentra la mezcla y se acidifica a pH 3 por adición cuidadosa de cloruro de hidrógeno acuoso 1 N. Se recoge el precipitado y se seca con alto vacío durante 18 h, obteniéndose el ácido 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acético. Rendimiento: 58 mg. M/z = 368,2, calculado = 367,16.
Se agita durante 40 min una mezcla de 58 mg (0,158 mmoles) del ácido 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-acético, 76 mg (0,20 mmoles) de hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio, 16 mg (0,30 mmoles) de cloruro amónico y 28 μl (0,200 mmoles) de TEA en 3,0 ml de N,N-dimetilformamida. Se concentra la mezcla con vacío y se tritura con 10 ml de agua. Se recoge el sólido y se purifica por RP-HPLC (gradiente de acetonitrilo), obteniéndose el compuesto 300. Rendimiento: 8,1 mg. M/z = 367,2, calculado = 366,18. RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,30 (d, J = 8,2, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,3, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,80 (dt, J = 13,1, 6,5, 1H), 4,49 (q, J = 6,2, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 302 1-(4-(2-(1-isopropil-3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol 302
Paso 1:
A una mezcla del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (1,92 g, 6,2 mmoles) y N’-isopropil-hidrazinacarboxilato de tert-butilo (1,30 g, 7,5 mmoles) en DMF (20 ml) se le añaden a 0°C la DIPEA (2,70 ml, 15,5 mmoles) y el HATU (3,54 g, 9,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 7 h, se le añade la DMF (40 ml) y se agita durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo resultante entre DCM y agua. Se extrae la fase acuosa con DCM (x2), se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 10%, una solución saturada de bicarbonato sódico y después salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 0 al 90 % en ciclohexano), obteniéndose el N’-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3adiaza-benzo[e]azuleno-2-carbonil)-N’-iso-propil-hidrazinacarboxilato de tert-butilo en forma de sólido blanco (3,02 g, rendimiento cuantitativo). LC-EM RT = 4,76 min, [M+H]+ = 465/467. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,62 (1 H, s), 8,40 (1 H, d, J = 8,59 Hz), 7,69 (1 H, s), 7,23-7,22 (2 H, m), 4,81 (1 H, s), 4,44 (4 H, s), 1,32 (9 H, s), 1,13 (6 H, d, J = 6,64 Hz).
Paso 2:
Se trata una solución del N’-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carbonil)-N’-iso-propilhidrazinacarboxilato de tert-butilo (2,71 g, 5,83 mmoles) en metanol (52 ml) con HCl 4N en dioxano (5,83 ml, 23,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante una noche, se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se tritura el residuo resultante con éter de dietilo, obteniéndose el diclorhidrato de la N-isopropil-hidrazida del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico en forma de espuma amarilla pálida (2,69 g, rendimiento cuantitativo). LC-EM RT= 4,17 min, [M+H]+ = 365/367.
Paso 3:
Se trata una suspensión del diclorhidrato de la N-isopropil-hidrazida del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno-2-carboxílico (2,69 g, 6,1 mmoles) en DCM (61 ml) con la TEA (3,84 ml, 27,6 mmoles). Se enfría la solución resultante a 0ºC, se le añade por goteo el cloruro de metoxiacetilo (1,12 ml, 12,3 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1,75 h. Se trata la mezcla reaccionante con una solución saturada de bicarbonato sódico y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con DCM (x2), se reúnen las fases orgánicas, se lavan sucesivamente con una solución de ácido cítrico al 10 %, una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Se seca la solución orgánica (Na2SO4), se concentra con vacío y se tritura el sólido resultante con éter de dietilo, obteniéndose la N-isopropil-N’-(2-metoxi-acetil)-hidrazida del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno-2-carboxílico en forma de sólido blanco mate (2,29 g, 5,24 mmoles, 86%). LC-EM RT = 4,29 min, [M+H]+ = 437/439. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,61 (1 H, s), 8,29 (1 H, d, J = 8,63 Hz), 7,71 (1 H, s), 7,27 (1 H, dd, J = 8,64, 2,06 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 2,06 Hz), 4,84 (1 H, t, J = 6,91 Hz), 4,45 (4 H, s), 3,92 (2 H, s), 3,33 (3 H, s), 1,15 (6 H, d, J = 6,66 Hz).
Paso 4:
Se suspende la N-isopropil-N’-(2-metoxi-acetil)-hidrazida del ácido 8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno-2-carboxílico (1,00 g, 2,29 mmoles) en oxicloruro de fósforo (V) (23 ml) y se agita a 100ºC durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se somete el residuo a destilación azeotrópica con tolueno (x3), formándose un sólido marrón. Al sólido marrón se le añaden el ácido acético (23 ml) y cloruro amónico (1,76 g, 22,9 mmoles), se agita la mezcla resultante a 125°C durante 2,5 h, se le añade más cantidad de cloruro amónico (0,88 g, 11,4 mmoles), se agita la mezcla reaccionante a 125ºC durante 1 h y se concentra con vacío. Se trata el residuo resultante con agua y se extrae con DCM (x3). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, después con salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra con vacío. Se tritura el sólido resultante con éter de dietilo, obteniéndose el 8-bromo-2-(2-isopropil-5-metoxi-metil-2H-[1,2,4]triazol3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno en forma de sólido ligeramente marrón (0,73 g, 1,74 mmoles, 76%). LC-EM RT = 4,95 min, [M+H]+ = 418/420. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,29 (1 H, d, J = 8,65 Hz), 7,93 (1 H, s), 7,31 (1 H, dd, J = 8,66, 2,05 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 2,05 Hz), 5,79-5,78 (1 H, m), 4,49 (4 H, s), 4,33 (2 H, s), 3,27 (3 H, s), 1,43 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Paso 5:
Se desgasifica una mezcla del 8-bromo-2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3adiaza-benzo[e]azuleno (100 mg, 0,24 mmoles), el 2-metil-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]propan-2-ol (127 mg, 0,48 mmoles), el PdCl2(dppf).DCM (9,8 mg, 0,012 mmoles), carbonato de cesio (234 mg, 0,72 mmoles), DME (1,6 ml), agua (0,27 ml) e IMS (0,5 ml) y se calienta a 140ºC durante 20 min por irradiación de microondas. Se reparte la mezcla reaccionante entre DCM y agua, se extrae la fase acuosa dos veces con DCM y se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a RP-HPLC (columna C18, gradiente de metanol del 5 al 95 % en agua + 0,1% de HCO2H), obteniéndose el compuesto 302 en forma de sólido blanco (40 mg, 35%). LC-EM: RT = 3,77 min, [M+H]+ =
478. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,37 (1 H, d, J = 8,38 Hz), 8,17 (1 H, s), 7,94 (2 H, d, J = 7,28 Hz), 7,40 (1 H, dd, J = 8,37, 1,80 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 1,77 Hz), 5,89-5,88 (1 H, m), 4,74 (1 H, s), 4,53 (4 H, m), 4,38 (2 H, s), 4,04 (2 H, s), 3,32 (3 H, s), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,10 (6 H, s).
Ejemplo 303 (3R,4R)-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)piperidin-3-ol 303
Se disuelve parcialmente el 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azulen-8-il]3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (1,05 g, 2,21 mmoles) en éter de dimetilo del dietilenglicol seco (25 ml) y se le añade por goteo una solución de complejo de borano/THF (1M en THF, 13,2 ml, 13,2 mmoles). Se agita la mezcla brevemente a temperatura ambiente y se deja en reposo durante 16 h. Se enfría la mezcla con hielo y se le añaden sucesivamente por goteo agua (2 ml), hidróxido sódico 2M (6,5 ml) y peróxido de hidrógeno del 35% (1,7 ml, 16,24 mmoles). Se calienta la mezcla a 50ºC durante 6 h, se enfría, se diluye con agua (aprox. 45 ml) y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4) y se concentran. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 8,5 % en DCM), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,78 g, 71%), que contiene aprox. un 20% del isómero 4-hidroxipiperidina. Se recristaliza este material dos veces en acetato de etilo/metanol, obteniéndose el trans-3-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico que contiene <5% del isómero cis (0,38 g). LC-EM RT = 4,44, [M+H]+ = 495. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,39 (1 H, d, J = 8,25 Hz), 7,89 (1 H, s), 7,47 (1 H, d, J = 2,62 Hz), 7,03 (1 H, dd, J = 8,29, 1,80 Hz), 6,77 (1 H, s), 6,075,99 (1 H, m), 4,37-4,37 (6 H, m), 4,19-4,18 (1 H, m), 3,73-3,73 (1 H, m), 2,66-2,66 (3 H, m), 1,81-1,81 (1 H, m), 1,61 (6 H, d, J = 6,01 Hz), 1,50 (9 H, s).
A una solución de trans-3-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico (180 mg, 0,36 mmoles) en DCM (1 ml) y metanol (0,6 ml) se le añade lentamente HCl 4M en dioxano (1,6 ml), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2,5 h y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante en éter de dietilo, formándose el 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-3-ol que se resuelve, obteniéndose el enantiómero (3R,4R) 303 en forma de sólido blanco (172 mg, rendimiento cuantitativo). LC-EM: RT = 2,41 min, [M+H]+ = 395. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,30 (1H, ancha s), 9,10 (1H, ancha s), 8,36 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 8,10 (1H, ancha s), 8,06 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 8,38 Hz), 6,91 (1 H, s), 5,87 (1H, m), 4,53 (4 H, d, J = 8,12 Hz), 3,90 (1H, ancha m), 3,25 (2H, m), 2,78 (1H, m), 2,52 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,50 (1 H, d, J = 6,58 Hz).
Ejemplo 305 2-(5-(9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3il)acetamida 305
Se hacen reaccionar con arreglo al ejemplo 420 el 8-bromo-2-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno con el clorhidrato de la 2-carbamimidoil-acetamida y con el clorhidrato de la isopropilhidrazina. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 305 (se obtienen 29 mg). LC-EM: 433,0. RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,79 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,53 (s, 4H), 3,45 (s, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 306 5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-il)piridin2(1H)-ona 306
Se disuelve el compuesto 22 (85,0 mg, 0,257 mmoles) en acetonitrilo (2 ml, 50 mmoles) y agua (2 ml, 100 mmoles) con una solución de acetato potásico (85,5 mg, 0,871 mmoles). Se desgasifica por burbujeo de nitrógeno durante 5 min. Se añade el ácido 2-fluor-piridina-5-borónico (47,1 mg, 0,334 mmoles) y después el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (4,0E1 mg, 0,035 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante en el microondas a 145ºC durante 35 min. Se enfría a t.amb. y se extrae con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas y se concentran, obteniéndose el compuesto intermedio fluorado, la 10-(6-fluorpiridin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepina, que se disuelve en 1,2-dimetoxietano (3,00 ml, 28,9 mmoles). Se le añade HCl acuoso del 10% (3 ml). Se mantiene la mezcla reaccionante en agitación y se calienta a 80°C durante una noche. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a t.amb. y se concentra a presión reducida, obteniéndose el compuesto 306, que se analiza por r-HPLC. EM: (ESI+) = 390,1.
Ejemplo 307 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10il)piperazin-2-ona 307
Se calienta en el microondas a 125ºC durante 30 min una solución del compuesto 22 (80,0 mg, 0,242 mmoles),
piperazin-2-ona (48,4 mg, 0,484 mmoles), XPhos (23,0 mg, 0,0484 mmoles) y tert-butóxido sódico (46,5 mg, 0,484 mmoles). Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite® y después se enjuaga con EtOAc. Se lava el líquido filtrado con agua y con salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose el compuesto 307, que se analiza por r-HPLC. EM: (ESI+) = 395,2. RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 8,06 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 5,72 (dt, J = 13,1, 6,6 Hz, 1H), 4,62 – 4,52 (m, 2H), 4,51 – 4,39 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,73 – 3,62 (m, 2H), 3,37 – 3,30 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 308 2-(4-(2-(1-isopropil-3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-9-il)-piperidin-1-il)acetamida 308
Paso 1:
Se suspenden el 8-bromo-2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno (250 mg, 0,60 mmoles), el éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piridina-1-N-Boc-4-borónico (370 mg, 1,20 mmoles), el carbonato de cesio (585 mg, 1,79 mmoles) y el dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) y DCM (24 mg, 0,03 mmoles) en DME (4,0 ml), IMS (1,3 ml) y agua (0,68 ml) y se purga la mezcla reaccionante con argón. En un tubo sellado se calienta la mezcla reaccionante por irradiación de microondas a 140°C durante 20 min. Se lava la mezcla reaccionante con agua, se extrae con DCM (2 × 15 ml), se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, eluyendo con metanol al 5% en DCM), obteniéndose el 4-[2-(2isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-dihidro-2H-piridina1-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma marrón (224 mg, 72%). LC-EM: RT = 5,08 min, [M+H]+ = 521.
Paso 2: A una solución del 4-[2-(2-isopropil-5-metoxi-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (224 mg, 0,43 mmoles) en IMS (3 ml) se le añade una cantidad catalíticamente suficiente de paladio sobre carbón (10% en p.) y se agita la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno a 50°C durante 16 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lavan los sólidos con IMS (10 ml). Se concentra el líquido filtrado con vacío y se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, eluyendo con MeOH al 2% en DCM), obteniéndose el 4-[2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3adiaza-benzo[e]-azulen-8-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite amarillo (162 mg, 72%). LC-EM: RT = 5,05 min, [M+H]+ = 523.
Paso 3:
A una solución del 4-[2-(2-isopropil-5-metoxi-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (158 mg, 0,30 mmoles) en DCM (1,5 ml) se le añade el TFA (1,5 ml, 20,2 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 min. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se somete el residuo a destilación azeotrópica con éter. Se tritura el aceite resultante con éter de dietilo, obteniéndose la sal trifluoracetato del 2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno en forma de sólido que se recoge por filtración (103 mg, 64%). LC-EM RT = 3,03 min, [M+H]+ = 423. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,56 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J = 8,33 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,00 (1 H, dd, J = 8,38, 1,78 Hz), 6,85 (1 H, d, J = 1,73 Hz), 5,81-5,80 (1 H, m), 4,46 (4 H, d, J = 2,51 Hz), 4,33 (2 H, s), 3,34 (2 H, d, J = 12,58 Hz), 3,27 (3 H, s), 2,98-2,95 (2 H, m), 2,82 (1 H, t, J = 11,91 Hz), 1,93 (2 H, d, J = 13,66 Hz), 1,75 (2 H, t, J = 12,95 Hz), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Paso 4:
Se trata una suspensión de la sal trifluoracetato del 2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azuleno (99 mg, 0,18 mmoles) en THF (1,8 ml) con 2-bromo-acetamida (109 mg, 0,2 mmoles) y después con carbonato potásico (56 mg, 0,41 mmoles), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. y se diluye con DCM y agua. Se extrae la fase acuosa dos veces con DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se disuelve el residuo resultante en metanol, se enfría la solución a 0ºC, se trata con agua formándose un precipitado, que se filtra y se lava con una mezcla fría de metanol/agua, formándose un sólido blanco. Se somete el sólido a destilación azeotrópica con metanol y después con éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 308 en forma de sólido blanco (38 mg, 43%). LC-EM: RT = 2,66 min, [M+H]+ = 480. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,39 (1 H, d, J = 8,32 Hz), 8,16 (1 H, s), 7,09-7,08 (1 H, m), 6,97 (1 H, s), 5,76-5,74 (1 H, m), 4,58 (4 H, d, J = 14,42 Hz), 4,51 (2 H, s), 3,96 (2 H, s), 3,60 (2 H, d, J = 11,71 Hz), 3,37 (3 H, s), 3,20 (2 H, m), 2,86 (1 H, m), 2,03 (4 H, m), 1,53 (6 H, d, J = 6,57 Hz).
Ejemplo 309 2-(1-isopropil-3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 309
Paso 1:
Se somete a vacío una mezcla del 9-bromo-2-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (2,00 g, 5,1 mmoles), el clorhidrato de la 2-metoxi-acetamidina (0,76 g, 6,1 mmoles) y la TEA (5,00 ml, 35,9 mmoles) en DMF (38 ml) y se rellena con nitrógeno (x3). Se trata la mezcla reaccionante con Xantphos (0,15 g, 0,26 mmoles) y acetato de paladio (II) (57 mg, 0,26 mmoles), se purga con monóxido de carbono gaseoso y se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 3,5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se purga con nitrógeno y se trata con el clorhidrato de la isopropil-hidrazina (1,70 g, 15,0 mmoles) y con ácido acético (19 ml). Se agita la mezcla reaccionante a 60ºC durante 1,5 h y se diluye con EtOAc (350 ml). Se lava la solución con NaOH 1N (2 x 50 ml) y con salmuera (50 ml), se seca (Na2SO4) y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 3% en DCM) y se tritura con éter de dietilo, obteniéndose el 9-bromo-2-(2-isopropil-5metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno en forma de sólido de color rosa pálido (0,85 g, 2,0 mmoles, 40%). LC-EM RT = 4,95 min, [M+H]+= 418/420. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,44 (1 H, d, J = 2,57 Hz), 7,94 (1 H, s), 7,43 (1 H, dd, J = 8,74, 2,58 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,74 Hz), 5,72-5,63 (1 H, m), 4,49 (4 H, d, J = 3,06 Hz), 4,33 (2 H, s), 3,27 (3 H, s), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Paso 2:
A una suspensión del 9-bromo-2-(2-isopropil-5-metoxi-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno (0,85 g, 2,0 mmoles) en IMS (20 ml) se le añade DCM (6 ml). Se desgasifica la mezcla con nitrógeno y se trata con paladio sobre carbón (10% de paladio, 50% de agua, 350 mg). Se somete el matraz a vacío, se rellena con hidrógeno, se agita a t.amb. 18 h se añade más cantidad de catalizador y se agita la mezcla reaccionante durante 72 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto 309 en forma de sólido amarillo pálido (0,73 g, rendimiento cuantitativo). LC-EM RT = 4,55 min, [M+H]+ = 340. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,37 (2 H, dd, J = 9,88, 1,75 Hz), 7,30 (1 H, ddd, J = 7,93, 7,18, 1,70 Hz), 7,12-7,12 (1 H, m), 7,03 (1 H, dd, J = 8,19, 1,22 Hz), 5,83-5,74 (1 H, m), 4,48-4,47 (4 H, m), 4,36 (2 H, s), 3,28 (3 H, s), 1,45 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Ejemplo 313 9-bromo-2-(3-ciclopropil-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepina 313
Se hacen reaccionar con arreglo al ejemplo 420 el 8-bromo-2-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno con el clorhidrato de la ciclopropanocarboxamidina y el clorhidrato de la isopropilhidrazina. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 313 (se obtienen 75 mg). LC-EM: 414,0. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,30 (m, H), 7,90 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,75 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,51 (m. 4H), 2,02 – 1,91 (m, 1H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,93 – 0,85 (m, 2H), 0,84 – 0,77 (m, 12H).
Ejemplo 314 9-(1-etilpiperidin-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepina 314
A una suspensión agitada del trifluoracetato del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-di-hidro-6-oxa1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (189 mg, 0,37 mmoles) en DCE (3 ml) se le añaden el ácido acético (3 gotas, cantidad catalíticamente suficiente) acetaldehído (0,023 ml, 0,41 mmoles) y triacetoxiborhidruro sódico (94 mg, 0,44 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h, se le añade el DCM, se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 20% en DCM), se liofiliza en metanol/agua y se tritura en éter de petróleo, obteniéndose el compuesto 314 en forma de sólido marrón (18 mg, 12%). LC-EM: RT = 2,73 min, [M+H]+ = 407. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,32 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,90 (2 H, d, J = 2,38 Hz), 7,06 (1 H, d, J = 8,41 Hz), 6,90 (1 H, s), 5,90-5,89 (1 H, m), 4,49 (4 H, d, J = 7,47 Hz), 2,97 (2 H, d, J = 10,98 Hz), 2,34 (2 H, q, J = 7,20 Hz), 1,95 (2 H, t, J = 11,47 Hz), 1,76 (2 H, d, J = 12,54 Hz), 1,72-1,54 (3 H, m), 1,48 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,02 (3 H, t, J = 7,20 Hz).
Ejemplo 315 (5-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol 315
Se calienta a 100ºC durante 4 h una solución del 8-bromo-2-(2-isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno 309 (280 mg, 0,67 mmoles) en HBr acuoso del 48% (4,19 ml) y se enfría a t.amb. Se neutraliza la solución por adición de una solución acuosa 1M de carbonato sódico, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el [5-(8-bromo4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]-triazol-3-il]-metanol en forma de sólido de color crema (162 mg, 60%). LC-EM RT = 4,74 min, [M+H]+ = 404. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,30 (1 H, d, J = 8,65 Hz), 7,91 (1 H, s), 7,33 (1 H, dd, J = 8,65, 2,06 Hz), 7,27 (1 H, d, J = 2,03 Hz), 5,82-5,75 (1 H, m), 5,18 (1 H, t, J = 6,03 Hz), 4,51 (4 H, s), 4,40 (2 H, d, J = 5,99 Hz), 1,44 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Se desgasifica una solución del [5-(8-bromo-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H
[1,2,4]triazol-3-il]-metanol (67 mg, 0,17 mmoles) en IMS, se trata con Pd/C (al 10% en p., 120 mg) y se agita a t.amb. con presión de hidrógeno durante 18 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite®, lavando con DCM y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 7 % en DCM), obteniéndose el compuesto 315 en forma de sólido blanco (13 mg, 24%). LC-EM: RT = 3,79 min, [M+H]+ = 326. RMN-H1 400 MHz (DMSO-d6) 5 = 8,42 (1 H, dd, J = 8,03, 1,74 Hz), 7,91 (1 H, s), 7,33 (1 H, ddd, J = 8,16, 7,12, 1,77 Hz), 7,16-7,16 (1 H, m), 7,06 (1 H, dd, J = 8,18, 1,21 Hz), 5,86 (1 H, t, J = 6,61 Hz), 5,21 (1 H, t, J = 6,03 Hz), 4,52 (4 H, q, J = 5,81 Hz), 4,42 (2 H, d, J = 6,00 Hz), 1,48 (6 H, d, J = 6,61 Hz).
Ejemplo 316 3-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)propanamida 316
Se calienta a 100ºC durante 6 horas una mezcla de 0,194 g (0,500 mmoles) del compuesto 194, 0,180 ml (2,00 mmoles) de acrilato de metilo, 22,4 mg (0,0999 mmoles) de acetato de paladio, 122 mg (0,400 mmoles) de tri-otolilfosfina y 0,278 ml (2,00 mmoles) de TEA en 4,0 ml de DMF. Se concentra la mezcla con vacío y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se lavan los extractos orgánicos con HCl acuoso diluido, agua, salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo en una columna de gel de sílice de 4 g eluyendo con un gradiente de heptano-acetato de etilo, obteniéndose el (E)-3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acrilato de metilo. Rendimiento = 0,11 g. M/z = 380,2, calculado = 379,16.
Se somete a hidrogenación con 100 mg de Pd al 10% sobre C durante 4 horas una solución de 0,11 g (0,28
mmoles) de (E)-3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acrilato de metilo en 5 ml de una mezcla de THF/etanol. Se filtra la mezcla a través de Celite®; se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanoato de metilo. Rendimiento: 96 mg. M/z = 382,2, calculado = 381,18, que se trata con hidróxido de litio, obteniéndose el ácido 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)propanoico. M/z = 368,2, calculado = 367,16.
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 300, se convierte el 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanoato de metilo en el compuesto 316. M/z = 367,1, calculado = 366,18. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,29 (d, J = 8,2, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,3, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,81 (dt, J = 13,1, 6,4, 1H), 4,48 (s, 4H), 2,80 (t, J = 7,5, 2H), 2,36 (dd, J = 16,8, 9,2, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,5, 6H).
Ejemplo 317 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 317
Se calienta a reflujo durante 1 hora una mezcla de la [9-cloro-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepina-2carboxamida (0,520 g, 1,96 mmoles) y la 1,1-di-metoxi-N,N-dimetilmetanamina (1,305 ml, 9,824 mmoles) en tolueno (28,2 ml, 265 mmoles). LC-EM: no hay stm, pico principal de m/z = 320,1. Se enfría el compuesto intermedio y se concentra. Se calienta a 85ºC durante 3 horas una mezcla del compuesto intermedio y el clorhidrato de la isopropilhidrazina (0,4345 g, 3,929 mmoles) en ácido acético (18 ml, 320 mmoles). Se enfría la mezcla y se filtra para separar las impurezas insolubles. Se concentran las aguas madres con vacío. Se diluye el residuo con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2SO4, se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto 317. EM: (ESI+) = 331,0. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,29 (s, 1H), 7,97 (d, J = 24,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,31 – 7,19 (m, 1H), 5,85 (dq, J = 13,0, 6,4 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 5,2, 2,5 Hz, 2H), 4,63 – 4,54 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 318 1-(5-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N,Ndimetilmetanamina 318
Se trata una suspensión del [5-(8-bromo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-metanol 315 (166 mg, 0,51 mmoles) en DCM (5 ml) con el peryodinano de Dess-Martin (DMP, 238 mg, 0,56 mmoles) y en atmósfera de nitrógeno se agita la solución resultante a t.amb. durante 2 h. Se trata la mezcla reaccionante con tiosulfato sódico (620 mg en 1 ml de agua), se le añade más cantidad de agua y se extrae dos veces con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el 5-(4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H[1,2,4]triazol-3-carbaldehído en forma de sólido de color crema (170 mg, rendimiento cuantitativo). LC-EM RT = 4,30 min, [M+H]+ = 324. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,91 (1 H, s), 8,43 (1 H, dd, J = 8,06, 1,78 Hz), 8,11 (1 H, s), 7,34-7,34 (1 H, m), 7,17-7,17 (1 H, m), 7,07 (1 H, dd, J = 8,17, 1,23 Hz), 6,03 (1 H, m), 4,57-4,48 (4 H, m), 1,55 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Se agita a t.amb. durante 10 min una mezcla del 5-(4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H[1,2,4]triazol-3-carbaldehído (85 mg, 0,26 mmoles), ácido acético (cantidad catalíticamente suficiente, 2 gotas),tamices moleculares de 4Å y clorhidrato de dimetilamina (24 mg, 0,29 mmoles) en THF (5 ml) y después se le añade el triacetoxiborhidruro sódico (66 mg, 0,31 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 18 h más, se diluye con DCM, se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, con agua y con salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a RP-HPLC (columna C18, gradiente de metanol del 5 al 98% en agua + 0,1% de HCO2H), obteniéndose el compuesto 318 en forma de sólido blanco (13 mg, 14%). LC-EM: RT = 3,18 min, [M+H]+ = 353. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,45 (1 H, dd, J = 8,02, 1,76 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,39-7,32 (1 H, m), 7,19-7,19 (1 H, m), 7,09 (1 H, dd, J = 8,15, 1,25 Hz), 5,89 (1 H, m), 4,54 (4 H, d, J = 2,46 Hz), 3,47 (2 H, s), 2,24 (6 H, s), 1,51 (6 H, d, J = 6,59 Hz).
Ejemplo 319 cis-2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)-piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida racémica 319
Paso 1:
Se disuelve el trans-3-hidroxi-4-[2-(2-iso-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azulen-8il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico del ejemplo 328 (que contiene aprox. un 24% del isómero 4hidroxipiperidina, 0,32 g, 0,65 mmoles) en DCM (15 ml) y se enfría en un baño de hielo. Se le añade por goteo el peryodinano de Dess-Martin (0,3 M en DCM, 4,33 ml, 1,3 mmoles), se agita la mezcla a 0-10ºC durante 7 h y se mantiene enfriada durante 16 h. Se añaden soluciones acuosas de bisulfato sódico y bicarbonato sódico (10 ml de cada una) y se agita la mezcla a t.amb. durante 15 min. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con DCM. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 5% en DCM) y se tritura con éter, obteniéndose el 4-[2-(2-iso-propil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3oxo-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (86 mg). Se recupera una cantidad adicional de producto de las aguas de la trituración (59 mg). Rendimiento total = 145 mg (45%). LC-EM RT = 3,53, [M+H]+ = 493, [M+H+MeOH]+ = 525.
Paso 2:
Se enfría a -78ºC una solución del 4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-di-aza-benzo[e]azulen-8-il]-3-oxo-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (145 mg, 0,29 mmoles) en THF seco (10 ml) y se le añade por goteo una solución de tri-sec-butil-borhidruro de litio en THF (L-Selectride®, 1M, 0,30 ml, 0,30 mmoles). Se agita la mezcla a -78ºC durante 1 h y se le añade por goteo una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 5% en DCM), obteniéndose el cis-3-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico (92 mg, 64%). LC-EM RT = 3,39, [M+H]+ = 495.
Paso 3:
A una solución del cis-3-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-di-aza-benzo[e]-azulen8-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico (92 mg, 0,186 mmoles) en DCM (0,5 ml) y metanol (0,3 ml) se le añade lentamente una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4M, 0,8 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y 20 min y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante dos veces con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato del cis-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo-[e]azulen-8-il]-piperidin-3-ol racémico (86 mg, 108%). LC-EM RT = 1,93, [M+H]+ = 395.
Paso 4:
Se hace reaccionar el clorhidrato del cis-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azulen-8-il]-piperidin-3-ol racémico (86 mg, 0,19 mmoles) con la N,N-dimetil-2-cloroacetamida (26 mg, 0,21 mmoles), obteniéndose el compuesto 319 (51 mg, 57%). LC-EM: RT = 2,58 min, [M+H]+ = 480. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,29 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,90-7,90 (2 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 8,37, 1,72 Hz), 6,98 (1 H, d, J = 1,65 Hz), 5,89-5,88 (1 H, m), 4,56-4,41 (4 H, m), 4,08 (1 H, br), 3,79 (1 H, br), 3,17 (2 H, m), 3,06 (3 H, s), 2,88 (2 H, m), 2,82 (3 H, s), 2,62 (1 H, m), 2,39 (1 H, m), 2,22 (2 H, m), 1,53 (1 H, m), 1,48 (6 H, d, J = 6,61 Hz).
Ejemplo 320 trans-2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-9-il)-piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida racémica 320
Se hace reaccionar el clorhidrato del trans-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-di-azabenzo[e]azulen-8-il]-piperidin-3-ol racémico (0,15 g, 0,35 mmoles) con la N,N-dimetil-2-cloroacetamida (46 mg, 0,38 mmoles), obteniéndose el compuesto 320 (135 mg, 80%). LC-EM: RT = 2,50 min, [M+H]+ = 480. RMN-H1 400MHz (CDCl3) 5 = 8,40 (1 H, d, J = 8,26 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,43 (1 H, s), 7,08-7,03 (1 H, m), 6,82 (1 H, d, J = 1,72 Hz), 6,02 (1 H, m), 4,38 (4 H, m), 4,10 (1H, ancha m), 3,38 (2 H, m), 3,31 (2 H, m), 3,09 (3 H, s), 3,00 (1H, m), 2,98 (3 H, s), 2,47 (2H, m), 1,86 (2 H, m), 1,60 (6 H, dd, J = 6,59, 2,76 Hz).
Ejemplo 321 2-((1R,3R,5S)-3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)acetamida 321
Paso 1:
Se introducen en un matraz el 8-bromo-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-di-aza-benzo[e]azuleno (1,00 g, 2,67 mmoles), bis(neopentil-glicolato)-diboro (905 mg, 4,01 mmoles), acetato potásico (918 mg, 9,35 mmoles) y dioxano (12 ml), se sella el matraz y se desgasifica con nitrógeno durante 10 min. A la mezcla reaccionante se le añade el PdCl2dppf.DCM (109 mg, 0,13 mmoles, 5 % molar), se purga con nitrógeno y se agita a 90ºC durante 65 h. Se enfría la mezcla reaccionante a t.amb., se diluye con DCM (200 ml) y se trata con carbón activo. Se filtra la mezcla, se lava el líquido filtrado con agua, se seca (Na2SO4) y se concentra con vacío, obteniéndose el 8-(5,5-dimetil-[1,3,2]-dioxaborinan-2-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3adiaza-benzo[e]azuleno (1,00 g, 2,46 mmoles, 92%). LC-EM RT = 3,79 min, [M-HCC(CH3)2CH+H]+ = 340.
Paso 2:
A una solución del 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxilato de tert-butilo (500 mg, 2,22 mmoles) en THF (5 ml) se le añade por goteo a -78ºC el LiHMDS 1M en THF (2,44 ml, 2,44 mmoles). Se agita la mezcla resultante a -78ºC durante 1 h y se le añade por goteo una solución de N-fenil-bis(trifluormetanosulfonimida) (872 mg, 2,44 mmoles) en THF (5 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 4 h y se trata con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se extrae la mezcla con EtOAc, se seca (MgSO4), se concentra con vacío y se somete a cromatografía flash (SiO2, gradiente de acetato de etilo del 0 al 40 % en ciclohexano). Se sigue purificando el residuo resultante por cromatografía flash (SiO2, gradiente de DCM del 0 al 100 % en ciclohexano), obteniéndose el 3trifluormetanosulfoniloxi-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxilato de tert-butilo (402 mg, 0,56 mmoles, 25%). RMN-H1 400MHz (CDCl3) 5 = 6,11 (1 H, s), 4,48 (2 H, m), 3,02 (1H, m), 2,26 (1 H, m), 2,13 (1 H, m), 2,09 (1 H, m), 2,04 (1 H, m), 2,03 (1 H, s), 1,48 (9 H, s).
Paso 3: En un matraz se introducen el 8-(5,5-dimetil-[1,3,2]-dioxaborinan-2-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (237 mg, 0,56 mmoles), PdCl2dppf.DCM (46 mg, 0,06 mmoles, 10 % molar) y carbonato de cesio (456 mg, 1,40 mmoles), se conecta al vacío y se rellena con nitrógeno. A la mezcla resultante se le añade una solución del 3-trifluormetanosulfoniloxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxilato de tert-butilo (402 mg, 0,56 mmoles) en DME (2 ml) y después agua (0,2 ml). Se somete la mezcla reaccionante a vacío, se rellena con nitrógeno y se agita a 110 °C durante 1,5 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre EtOAc y agua, se separa la fase orgánica, se seca (MgSO4) y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de EtOAc del 0 al 100 % en ciclohexano), obteniéndose el 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo-[e]azulen-8-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite incoloro (177 mg, 0,35 mmoles, 63%). LC-EM RT = 4,84 min, [M+H]+ = 503.
Paso 4:
A una solución desgasificada del 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-di-aza-benzo[e]azulen-8-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-eno-8-carboxilato de tert-butilo (176 mg, 0,35 mmoles) en ácido acético (7 ml) se le añade el hidróxido de paladio sobre carbón (20% de paladio, 50% de agua, 62 mg). Se somete el matraz a vacío, se rellena con hidrógeno gaseoso (x3) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 100 h. Se filtra la
mezcla reaccionante a través de un lecho de Celite®, lavando con acetato de etilo y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose una mezcla de endo/exo-3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3adiaza-benzo-[e]azulen-8-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo en forma de goma negra (177 mg, 0,35 mmoles, rendimiento cuantitativo). LC-EM RT = 4,83 min, [M+H]+ = 505.
Paso 5:
A una solución del 3-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azulen-8-il]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tert-butilo (177 mg, 0,35 mmoles) en dioxano (10 ml) se le añade HCl 4M en dioxano (5 ml) y metanol (5 ml). Se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 18 h y se concentra con vacío. Se recoge el residuo resultante en metanol y se introduce en un cartucho SCX-2, eluyendo con metanol y después con NH3 2M en metanol. Se concentran las fracciones básicas con vacío, obteniéndose una mezcla del endo/exo-8-(8aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno en forma de vidrio marrón (91 mg, 0,22 mmoles, 64%). LC-EM RT = 2,77 min y 2,91 min, [M+H]+ = 405.
Paso 6:
Se trata una solución del endo/exo-8-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (91 mg, 0,22 mmoles) en DCM (1 ml) con la TEA (38 μl, 0,27 mmoles) y después con bromoacetamida (37 mg, 0,27 mmoles), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 22 h y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de NH3 2M (en metanol) del 0 al 7% en DCM) y se separan los isómeros endo/exo por RP-HPLC (columna C6-fenilo, gradiente de acetonitrilo del 5 al 25 % en agua + 0,1% de HCO2H durante 20 min), obteniéndose el compuesto epigrafiados en forma de sólido blanco (3 mg y 13 mg del isómero que se eluye en 1er lugar y en 2º lugar, respectivamente). El isómero que eluye en 1er lugar se denomina compuesto 321: LC-EM: RT = 2,64 min, [M+H]+ = 462. RMN-H1 400MHz (CDCl3) 5 = 8,45 (1 H, d, J = 8,40 Hz), 8,10 (1H, br),7,97 (1 H, br), 7,89 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,14 (1 H, d, J = 8,52 Hz), 7,02 (1 H, s), 5,99 (1 H, m), 5,81 (1 H, br), 4,49-4,47 (4 H, m), 3,49 (2 H, s), 3,19 (3 H, m), 2,66-2,56 (2 H, m), 2,04-1,96 (4 H, m), 1,66 (2 H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,63 Hz).
Ejemplo 322 2-((1R,3s,5S)-3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-8-il)acetamida 322
Aplicando el procedimiento del ejemplo 321, el isómero que eluye en 2º lugar se denomina compuesto 322: LC-EM: RT = 2,70 min, [M+H]+ = 462. RMN-H1 400MHz (CDCl3) 5 = 8,45 (1 H, d, J = 8,31 Hz), 8,02 (1H,br),7,88 (1 H, d, J = 0,67 Hz), 7,74 (1 H, br), 7,66 (1 H, s), 7,06 (1 H, dd, J = 8,35, 1,82 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 1,77 Hz), 5,99-5,98 (1 H, m), 5,75 (1 H, br), 4,47-4,46 (4 H, m), 3,42 (2 H, m), 3,16 (2 H, s), 2,92-2,90 (1 H, m), 2,10-2,08 (2 H, m), 2,00 (2 H, t, J = 12,82 Hz), 1,82-1,81 (4 H, m), 1,59 (6 H, d, J = 6,63 Hz).
Ejemplo 323 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4-metil-piperazin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina 323
Se calienta en el microondas a 160ºC durante 20 min una solución de la 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina (66,0 mg, 0,200 mmoles), 1-metil-piperazina, (88,5 μl, 0,798 mmoles) y trietilamina (167 μl, 1,20 mmoles) en N,N-dimetil-acetamida (3,00 ml, 32,3 mmoles). Se filtra la mezcla
reaccionante a través de Celite® y después se enjuaga con EtOAc. Se lava el líquido filtrado con agua y con salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el producto en bruto por r-HPLC, obteniéndose el compuesto 323. EM: (ESI+) = 395,2, RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,88 (dt, J = 13,2, 6,7 Hz, 1H), 4,49 (m, 4H), 3,61 – 3,48 (m, 4H), 2,42
– 2,34 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 324 4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10il)piridin-2(1H)-ona 324
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 323 se hace reaccionar la 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina con la piperazin-2-ona, obteniéndose el compuesto 324. EM: (ESI+) = 395,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,88 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,60 – 4,40 (m, 4H), 4,06 (s, J = 8,0 Hz, 2H), 3,84 – 3,68 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 325 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin2-ona 325
Se calienta a 150ºC durante 2 días una solución de la 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 264 (55,0 mg, 0,166 mmoles), la piperazin-2-ona (0,110 g, 1,10 mmoles) y la trietilamina (0,275 ml, 1,97 mmoles) en N-metilpirrolidinona (3,00 ml, 31,1 mmoles). Se filtra la mezcla
reaccionante a través de Celite® y después se enjuaga con EtOAc. Se lava el líquido filtrado con agua y con salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose el compuesto 325, que se analiza por r-HPLC. EM: (ESI+) = 395,1, RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,88 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 4,63 – 4,30 (m, 4H), 4,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,81 – 3,63 (m, 2H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 327 4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10il)piridin-2(1H)-ona 327
Con arreglo al procedimiento descrito para el compuesto 203, sustituyendo el ácido 2-fluorpiridin-3-ilborónico por el ácido 2-fluorpiridin-4-ilborónico se obtiene la 10-(2-fluorpiridin-4-il)-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina (0,242 g, 24%, EM (ESI(+)): m/z = 404,9 (M+H), que se trata con HCl acuoso del 10%, obteniéndose el compuesto 327 (0,141 g, 59%). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 11,53 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,2, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,3, 1H), 7,49 (d, J = 6,9, 1H), 7,15 (d, J = 8,6, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,48 (d, J = 6,2, 1H), 5,70 (dt, J = 13,2, 6,7, 1H), 4,56 (s, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H). EM (ESI(+)): m/z 403,1 (M+H).
Ejemplo 328 (3R,4S)-4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin9-il)-piperidin-3-ol 328
Paso 1:
Se disuelve parcialmente el 4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (0,60 g, 1,22 mmoles) en éter de dimetilo del dietilenglicol seco (14 ml) y se le añade por goteo una solución del complejo de borano/THF (1M en THF, 7,29 ml, 7,29 mmoles). Se agita la mezcla brevemente a temperatura ambiente y se deja en reposo durante 16 h. Se enfría la mezcla con hielo y se le añaden por goteo sucesivamente agua (1,1 ml), hidróxido sódico 2M (3,6 ml) y peróxido de hidrógeno del 35% (0,94 ml, 8,98 mmoles). Se calienta la mezcla a 50ºC durante 8 h, se enfría, se diluye con agua (aproximadamente 30 ml) y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 10 % en DCM), obteniéndose el trans-3-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azulen-8-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico (0,46 g, 74%), que contiene aprox. un 20% del isómero 4-hidroxipiperidina. LC-EM RT = 4,48, [M+H]+ = 509.
Paso 2:
Se suspende el trans-3-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico (0,215 g, 0,42 mmoles) en THF seco (10 ml) y se le añaden la trifenilfosfina (0,22 g, 0,85 mmoles) y el ácido cloroacético (82 mg, 0,85 mmoles). Se añade por goteo el azodicarboxilato de dietilo (0,133 ml, 0,85 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 24 h. Se concentra la mezcla y se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 10 % en DCM). Se disuelve el material impuro resultante en DCM seco (5 ml) y se le añaden la trifenilfosfina, ácido cloroacético y azodicarboxilato de dietilo (las mismas cantidades que antes). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra con vacío, se tritura el producto en bruto con éter y se concentra el líquido. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 5 % en DCM), obteniéndose el cis-3-(2-cloroacetoxi)-4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1carboxilato de tert-butilo racémico impuro (0,297 g), que se emplea para el paso siguiente sin más purificación. LC-EM RT = 4,61, [M+H]+ = 585/587.
Paso 3:
Se agita a temperatura ambiente durante 16 h una solución del cis-3-(2-cloro-acetoxi)-4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo-[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico impuro (0,297 g) en dioxano (5 ml) con una solución acuosa de hidróxido sódico (1M, 4,2 ml) y se calienta a 50ºC durante aprox. 24 h. Se extrae la mezcla enfriada tres veces con EtOAc, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 5 % en DCM), obteniéndose el cis-3-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico (17 mg). LC-EM RT = 4,50, [M+H]+ = 509.
A una solución de cis-3-hidroxi-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]-azulen-8il]-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo racémico (17 mg, 0,36 mmoles) en DCM (1 ml) y metanol (0,6 ml) se le añade lentamente HCl 4M en dioxano (1,5 ml), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2,5 h y se concentra con vacío. Se tritura el residuo resultante en éter de dietilo, obteniéndose el cis-4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-3-ol racémico, que se resuelve como enantiómero (3R,4S) 328 en forma de sólido blanco (10 mg, 67%). EM RT = 2,47, [M+H]+ = 409. RMN-H1 (DMSOd6) 5 = 8,92 (1H, ancha d), 8,33 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 8,36 Hz), 6,96 (1 H, d, J = 1,66 Hz), 5,79 (1 H, t, J = 6,59 Hz), 4,50 (4 H, d, J = 7,99 Hz), 4,06 (1 H, s), 3,27 (2 H, m), 3,17 (2 H, m), 2,97 (2 H, d, J = 14,58 Hz), 2,32-2,27 (1H, m), 2,29 (3 H, s), 1,74 (1 H, d, J = 13,43 Hz), 1,46 (6 H, d, J = 6,59 Hz).
Ejemplo 329 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida 329
Se somete a ultrasonidos una suspensión del clorhidrato del 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (310 mg, 0,72 mmoles) en DCM (6 ml) y la TEA (0,3 ml, 2,16 mmoles), se agita, se le añade la N,N-dimetil-2-cloro-acetamida (98 mg, 0,8 mmoles) y el TBAI (28 mg, 0,072 mmoles), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 72 h y se concentra con vacío. Se reparte el residuo resultante entre agua y DCM, se extrae la fase acuosa cinco veces con DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 10 % en DCM) y se tritura en éter de dietilo, obteniéndose el compuesto 329 en forma de sólido blanco (129 mg, 38%). LC-EM: RT = 2,71 min, [M+H]+ = 478. RMN-H1 400 MHz (CDCl3) 5 = 8,44 (1 H, d, J = 8,30 Hz), 7,61 (1 H, s), 7,04 (1 H, d, J = 8,43 Hz), 6,91 (1 H, s), 5,91 (1 H, t, J = 6,63 Hz), 4,45 (4 H, d, J = 14,92 Hz), 3,39 (2 H, m), 3,11 (2 H, m), 3,10 (3 H, s), 2,99 (1 H, m), 2,98 (3 H, s), 2,54 (2 H, m), 2,41 (3 H, s), 1,90 (4 H, s), 1,57 (6 H, d, J = 6,65 Hz).
Ejemplo 330 2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-N,2-dimetilpropanamida 330
Se agita vigorosamente a t.amb. durante 7,5 h una mezcla del clorhidrato del trans-4-[2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-3-ol racémico (199 mg, 0,46 mmoles), 2bromo-2-metil-N-metil-propionamida (83 mg, 0,46 mmoles), NaOH (2 ml, solución acuosa al 50%), TBAB (16 mg, 0,05 mmoles) y DCM (2,5 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con metanol al 10% en DCM, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 10 % en DCM), obteniéndose el compuesto 330 (84 mg, 37%). LC-EM: RT = 2,54 min, [M+H]+ = 494. RMN-H1 400MHz (CDCl3) 5 = 8,44 (1 H, d, J = 8,23 Hz), 7,87 (1 H, s), 7,48 (1 H, s), 7,17 (1 H, br), 7,08 (1 H, m), 6,86 (1 H, s), 6,03-6,01 (1 H, m), 4,77-4,07 (4 H, m), 3,82 (1 H, br), 3,17 (1 H, m), 2,86 (3 H, d, J = 4,98 Hz), 2,85 (2H, m), 2,46 (1 H, m), 2,27 (1 H, m), 2,18 (1 H, m), 1,90 (1 H, m), 1,70 (1 H, m), 1,61 (6 H, m), 1,27 (6 H, d, J = 10,69 Hz).
Ejemplo 331 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida 331
Se calienta a 150ºC durante 2 días una solución de 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 264 (80,0 mg, 0,242 mmoles), 2-(piperazin-1-il)acetato de etilo (0,275 g, 1,60 mmoles) y trietilamina (0,400 ml, 2,87 mmoles) en N-metil-pirrolidinona (4,36 ml, 45,2 mmoles). Se filtra la
mezcla reaccionante a través de Celite® y después se enjuaga con EtOAc. Se lava el líquido filtrado con agua y con salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra. A una solución de compuesto intermedio éster de etilo en bruto en tetrahidrofurano (3,00 ml, 37,0 mmoles) y agua (3,00 ml, 166 mmoles) se le añade el hidróxido de litio hidratado (0,0406 g, 0,967 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se lava con EtOAc. Se concentra la fase acuosa, obteniéndose el ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-il)acético, que se emplea para la reacción siguiente. EM: (ESI+) = 439,2.
Se disuelve el ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepin-9il)piperazin-1-il)acético (0,050 g, 0,00011 moles) en N,N-dimetilformamida (1,79 ml, 0,0231 moles) y se trata sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,119 ml, 0,000686 moles), el clorhidrato de la dimetilamina (0,0373 g, 0,000457 moles) y el hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetra-metil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,0521 g, 0,000137 moles). Se agita a t.amb. durante 2 h. Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico, se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el compuesto 331, que se analiza por r-HPLC. EM: (ESI+) = 466,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,10 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,01 – 5,79 (m, 1H), 4,50 (d, J = 10,0 Hz, 4H), 3,53 (s, 4H), 3,18 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 332 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)piperazin-1-il)acetamida 332
Se disuelve el ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepin-9il)piperazin-1-il)acético del ejemplo 331 (0,050 g, 0,11 mmoles) en DMF (1,79 ml, 0,0231 moles) y se trata sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,119 ml, 0,686 mmoles), cloruro amónico (0,0244 g, 0,457 mmoles) y hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,0521 g, 0,137 mmoles). Se agita a t.amb. durante 2 h. Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el compuesto 332, que se analiza por r-HPLC. EM: (ESI+) = 466,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,93 (dt, J = 13,7, 7,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 10,4 Hz, 4H), 3,57 (s, 5H), 2,91 (s, 2H), 1,47 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 333 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9(8H)-ona 333
Se calienta a 125ºC durante 2 h una solución de la 9-cloro-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina-2carboxamida (55,0 mg, 0,166 mmoles) en ácido sulfúrico (0,70 ml, 13 mmoles) y agua (0,70 ml, 39 mmoles). Se diluye la mezcla reaccionante con agua, se neutraliza con NaOH 1M y se extrae EtOAc. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose después de la purificación por r-HPLC el compuesto 333. EM: (ESI+) = 313,0.
Ejemplo 334 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9il)piperazin-1-il)-N-metilacetamida 334
Se calienta a 150ºC durante 2 d una solución de la 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina (150,0 mg, 0,4535 mmoles), 2-(piperazin-1-il)acetato de etilo (0,275 g, 1,60 mmoles) y la TEA (0,400 ml, 2,87 mmoles) en N-metil-pirrolidinona (4,36 ml, 45,2 mmoles). Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose el compuesto intermedio éster de etilo que se disuelve en tetrahidrofurano (8,00 ml, 98,6 mmoles) y agua (8,00 ml, 444 mmoles). Se añade el hidróxido de litio hidratado (0,07612 g, 1,814 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temp. ambiente, se trata con agua y se lava con EtOAc. Se concentra la fase acuosa, obteniéndose el ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1il)acético. EM: (ESI+) = 439,4.
Se disuelve el ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]-oxazepin-9il)piperazin-1-il)acético (0,050 g, 0,00011 moles) en N,N-dimetilformamida (1,79 ml, 0,0231 moles) y se trata sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,119 ml, 0,000686 moles), metilamina 2,00 M en tetrahidrofurano (0,228 ml) y hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzo-triazol-1-il)uronio (0,0521 g, 0,000137 moles). Se agita a t.amb. durante 2 h. Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el compuesto 334, que se analiza por r-HPLC. EM: (ESI+) = 452,2.
Ejemplo 335 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9il)piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida 335
Se disuelve el ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]-oxazepin-9il)piperazin-1-il)acético del ejemplo 334 (0,050 g, 0,00011 moles) en N,N-dimetilformamida (1,79 ml, 0,0231 moles) y se trata sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,119 ml, 0,000686 moles), clorhidrato de la dimetilamina (0,0373 g, 0,000457 moles) y hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,0521 g, 0,000137 moles). Se agita a t.amb. durante 2 h. Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el compuesto 335, que se analiza por r-HPLC. EM: (ESI+) = 466,3
Ejemplo 337 1-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)metil)urea 337 En un matraz de microondas de 35 ml se introducen el compuesto 40 (0,6 g, 2,0 mmoles), obtenido con arreglo al ejemplo 40, el 1-isopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-1H-pirazol (0,477 mmoles, 2,02 mmoles) y el cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,059 g, 0,084 mmoles). A continuación se añaden el carbonato potásico (1,0 M en agua, 5 ml) y acetonitrilo (5 ml). Se somete el matraz a irradiación de microondas a 140ºC durante 20 min. Se sigue diluyendo la mezcla con EtOAc y se aísla el producto mediante una extracción ácido-base, obteniéndose 0,3 g (rendimiento = 50 %) del ácido 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carboxílico.
Se disuelve el ácido 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9-carboxílico (0,3 g, 0,9 mmoles) en tetrahidrofurano (3 ml), se le añaden el cloruro amónico (0,19 g, 3,6 mmoles) y la N,N-diisopropiletilamina (0,31 ml, 1,8 mmoles) y en último lugar el hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1il)uronio (HATU) (0,37 g, 0,98 mmoles) y se agita la mezcla resultante a t.amb. durante 2 h. La reacción es completa según indica el análisis por LC-EM. Se diluye la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrae dos veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan una vez con salmuera y se secan con Na2SO4. Se filtra el líquido y se concentra a sequedad. Se emplea el residuo en bruto para la reacción siguiente sin realizar más pasos de purificación. De este modo se obtienen 0,3 g (rendimiento cuantitativo) de la 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina-9-carboxamida 346. EM (ESI+) m/z = 338,1 (M+H+), calculado = 338,4.
Se suspende el tetrahidroaluminato de litio (0,047 g, 1,3 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade una solución del compuesto 346 (0,3 g, 0,9 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agita la mezcla reaccionante una temperatura baja durante 10 min. Se deja calentar gradualmente el matraz a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre una mezcla de éter de dietilo y una solución acuosa saturada de la sal de Rochelle (1:1). Se agita muy vigorosamente la mezcla que contiene una emulsión significativa hasta que se separan las fases (aprox. 2 h). Se reparten las fases y se extrae la fase acuosa numerosas veces con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran, obteniéndose 0,15 g (0,46 mmoles) de la (2-(1-iso-propil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-9-il)metanamina 347 (EM (ESI+) m/z = 323,1 (M+H+), calculado = 323,4) que se disuelve en ácido acético glacial (0,8 ml) y agua (5 ml). Se añade por goteo una solución de cianato potásico (0,114 g, 1,41 mmoles) en agua. Se añade la N,Ndimetilformamida (3 ml) para facilitar la disolución. Se agita la mezcla reaccionante resultante a temperatura ambiente durante 12 h. Seguidamente se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante 3 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra, obteniéndose 0,02 g (rendimiento = 10 %) del compuesto 337. EM (ESI+) m/z = 367,1 (M+H+), calculado = 367,4. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,53 (s, 5H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 5,42 (s, 7H), 4,47 (s, 3H), 4,17 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 338 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 338
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el el compuesto 93 y la L-prolinamida, se somete el producto en bruto a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 8 % en DCM) y se recristaliza en metanol, obteniéndose el compuesto 338 en forma de sólido blanco (115 mg, 44%). LC-EM: RT = 2,48 min, [M+H]+ = 409. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,06 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,33 (1 H, br), 6,92 (1 H, br), 5,975,96 (1 H, m), 5,94 (1 H, s), 4,53-4,45 (4 H, m), 4,30 (1 H, d, J = 8,51 Hz), 3,59 (1 H, s), 3,37 (1 H, d, J = 9,93 Hz), 2,18 (1 H, m), 1,95 (3 H, m), 1,47 (6 H, dd, J = 6,59, 3,43 Hz).
Ejemplo 339 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)piperidina-4-carboxamida 339
Se trata el compuesto 93 con hidruro sódico (1,2 eq.), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. o a 40ºC durante un tiempo de 15 min a 1,25 h y se le añade la bencenobis(trifluormetano)sulfonamida (1,2 eq.). Se continúa la agitación a t.amb. hasta que se observa que la piridona se ha consumido por completo (CCF o LC-EM), se añade la amida del ácido piperidina-4-carboxílico (de 1 a 2,5 eq.) y se calienta la mezcla reaccionante a 70 - 100ºC hasta que deje de observarse reacción. Se aíslan los productos en bruto por eliminación del disolvente con vacío, precipitación de la mezcla reaccionante por adición de agua, adición de agua y extracción con acetato de etilo o DCM, o empleando un cartucho Isolute SCX-2 y se recristaliza el producto en bruto en metanol, obteniéndose el compuesto 339 en forma de sólido blanco (161 mg, 60%). LC-EM: RT = 2,41 min, [M+H]+ = 423. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,10 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = 0,65 Hz), 7,83 (1 H, s), 7,27 (1 H, s), 6,76 (1 H, s), 6,34 (1 H, s), 5,93-5,92 (1 H, m), 4,51-4,49 (4 H, m), 4,31 (2 H, d, J = 13,19 Hz), 2,94-2,81 (2 H, m), 2,38-2,35 (1 H, m), 1,73 (2 H, m), 1,53 (2 H, dd, J = 12,25, 3,87 Hz), 1,47 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Ejemplo 340 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperidin4-ol 340
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339, a partir del compuesto 93 y la 4-hidroxipiperidina, se recristaliza el producto en bruto en metanol, obteniéndose el compuesto 340 en forma de sólido blanco (106 mg, 42%). LC-EM: RT = 2,48 min, [M+H]+ = 396. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,09 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = 0,64 Hz), 7,83 (1 H, s), 6,33 (1 H, s), 5,97-5,88 (1 H, m), 4,69 (1 H, d, J = 4,26 Hz), 4,49-4,48 (4 H, m), 4,03-3,99 (2 H, m), 3,75-3,67 (1 H, m), 3,14-3,13 (2 H, m), 1,80-1,71 (2 H, m), 1,47 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,34-1,33 (2 H, m).
Ejemplo 341 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-morfolino-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 341
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339, a partir del compuesto 93 y la morfolina, se recristaliza el producto en bruto en metanol, obteniéndose el compuesto 341 en forma de sólido blanco (107 mg, 44%). LC-EM: RT = 3,12 min, [M+H]+ = 382. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,14 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,86 (1 H, s), 6,36 (1 H, s), 5,93-5,92 (1 H, m), 4,57-4,48 (4 H, m), 3,70 (4 H, t, J = 4,74 Hz), 3,50 (4 H, t, J = 4,74 Hz), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Ejemplo 342 N-isopropil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin9-il)piperazin-1-il)acetamida 342
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 331 se obtiene el compuesto 342. EM: (ESI+) = 480,2.
Ejemplo 343 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9-il)azetidina3-carboxamida 343
Se calienta a 150ºC durante 2 días una solución de la 9-cloro-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina-2carboxamida (45,0 mg, 0,136 mmoles), el ácido azetidina-3-carboxílico (30,0 mg, 0,297 mmoles) y la TEA (0,300 ml, 2,15 mmoles) en alcohol isopropílico (1,00 ml, 13,1 mmoles). Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se lava con EtOAc. Se acidifica la fase acuosa y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con Na2SO4, se concentra, formándose el compuesto intermedio ácido carboxílico, el ácido 1-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9-il)azetidina-3-carboxílico (EM (ESI+) = 396,1), que se disuelve (0,060 g, 0,00015 moles) en DMF (2,37 ml, 0,0306 moles) y se trata sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,158 ml, 0,000910 moles), cloruro amónico (0,0325 g, 0,000607 moles) y hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametilO-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,0692 g, 0,000182 moles). Se agita a t.amb. durante 2 h. Se añade una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se concentra, obteniéndose el compuesto 343, que se analiza por r-HPLC. EM: (ESI+) = 395,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,96 – 5,76 (m, 1H), 4,48 (d, J = 10,2 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 14,5, 7,4 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 345 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanamida 345
Se calienta a 105ºC durante 18 horas una mezcla desgasificada de 187 mg (0,500 mmoles) del compuesto 194, 320,6 mg (2,000 mmoles) del (1-trimetil-sililoxi)-1-metoxiprop-1-eno, 19,4 mg (0,025 mmoles) de bromo(tri-tbutilfosfina)paladio dímero y 154,5 mg (0,500 mmoles) de fluoruro de tributil-estaño en 4,0 ml de 1,4-dioxano. Después de la separación se consigue una mezcla de los ésteres saturado e insaturado del producto de la desbromación por cromatografía de columna eluyendo con un gradiente de metanol del 1 al 4% en diclorometano. Se hidrogenan 98 mg de la mezcla anterior y 100 mg de Pd al 10% sobre C en 12 ml de etanol con una presión de hidrógeno de 1 atm durante 3 horas. Se filtra la mezcla y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 80 mg del 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanoato de metilo puro. M/z = 382,1, calculado = 381,18.
Se hacen reaccionar el 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)propanoato de metilo y el hidróxido de litio, obteniéndose el ácido 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanoico, M/z = 368,2, calculado = 367,16, que se convierte en el compuesto 345. M/z = 367,1, calculado = 366,18. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,32 (d, J = 8,3, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,5, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,88 (dt, J = 12,5, 6,2, 1H), 4,50 (d, J = 4,7, 4H), 3,57 (q, J = 6,9, 1H), 1,48 (d, J =6,5, 6H), 1,31 (d, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 348 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(oxetan-3-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepina 348
Generación del ácido borónico: Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos una solución del 2-(2-isopropil5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (ejemplo 57, 0,495 g, 0,00114 moles) y peryodato sódico (0,730 g, 0,00341 moles) en una mezcla 4:1 de tetrahidrofurano (7,38 ml) y agua (1,84 m). Se añade el cloruro de hidrógeno acuoso (0,000796 moles, 1N, 0,8 ml) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante una noche. Se diluye la mezcla con agua y se extrae 3 veces con cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentran. Se emplea el material en bruto para el paso siguiente sin más purificación.
En un vial CEM de microondas se introducen el ácido borónico en bruto (0,154 g, 0,437 mmoles), el yoduro de níquel (II) (0,0186 g, 0,0596 mmoles), el clorhidrato del trans-2-aminociclohexanol (0,00904 g, 0,0596 mmoles) y hexametildisilazano sódico (0,477 mmoles, 2M en THF, 0,24 ml), en alcohol isopropílico desgasificado (0,91 ml) y sulfóxido de dimetilo (1,5 ml). Se purga la mezcla continuamente con nitrógeno. Se añaden el 3-yodooxetano (0,0731 g, 0,398 mmoles) en alcohol isopropílico (0,21 ml) y se cierra inmediatamente el vial con el tapón. Se calienta la mezcla reaccionante a 85ºC en el microondas durante 25 minutos. Se observa una conversión de aprox. el 50% del producto según análisis LC/EM - se observa también la protodesboronación. Se diluye la mezcla con
DCM y se filtra a través de Celite®. Se añade agua y se extrae la mezcla 3 veces con DCM. Se introduce el material en bruto en forma sólida en la parte superior de una columna de gel de sílice y se purifica por cromatografía flash (EtOAc al 50% en hexanos) y se purifica de nuevo por HPLC en fase inversa, obteniéndose 25,8 mg del compuesto 348 en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 366,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,93 – 5,73 (m, 1H), 4,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,554,46 (m, 4H), 4,33 – 4,18 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 352 N-hidroxi-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)acetamida 352
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 316 se hacen reaccionar el ácido 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acético 336 y la hidroxilamina, obteniéndose el compuesto 352. M/z = 369,1, calculado = 368,16. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 10,69 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,2, 1H), 7,92 (d, J = 2,9, 2H), 7,04 (d, J = 8,2, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,95 – 5,81 (m, 1H), 4,50 (d, J = 5,7, 4H), 3,29 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 354 1-((2-(1-(2,4-difluorfenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)-metil)urea 354
Se hacen reaccionar la C-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azulen-8-il}-metilamina en ácido acético y agua con el cianato potásico en agua, obteniéndose el compuesto
354. EM (ESI+) = 452,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 7,89 (s, 1H), 7,68 (td, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 6,87-6,80 (m, 2H), 6,44 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,57 (br, 2H), 4,49-4,38 (m, 4H), 4,12 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 355 (2-(1-(2,4-difluorfenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)metanamina 355
A una solución del compuesto 51 (5,00 g, 0,0162 moles) en tolueno (85 ml) se le añade el dimetilacetal de la dimetilacetamida (7,23 ml, 0,0487 moles). Se agita la mezcla reaccionante a 95ºC durante 4 h. Se elimina el tolueno con vacío y se emplea el compuesto 46 en bruto para el paso siguiente sin más purificación. EM (ESI+) = 377,1/379,1 Se disuelve el compuesto 46 (0,0162 moles) en ácido acético (50 ml). Se le añade el clorhidrato de la 2,4-difluorfenilhidrazina (3,52 g, 0,0195 moles) y se agita la mezcla reaccionante a 95ºC durante una noche. Se elimina el ácido acético con vacío. Se introduce el material en bruto en forma sólida en la parte superior de una columna de gel de sílice y se purifica por cromatografía flash (metanol del 4 al 10% en cloruro de metileno), obteniéndose 3,662 g del 8bromo-2-[2-(2,4-difluor-fenil)-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno en forma de sólido anaranjado. EM (ESI+) = 458,0/460,0
Se hace reaccionar el 8-bromo-2-[2-(2,4-difluor-fenil)-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno con el cianuro de cinc y tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0) en DMF por irradiación de microondas de 60 W durante 30 minutos (Tmáx = 175ºC), obteniéndose el 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-8-carbonitrilo. EM (ESI+) = 405,1.
Al 2-[2-(2,4-difluor-fenil)-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-8-carbo-nitrilo en tetrahidrofurano se le añade por goteo a 0ºC el tetrahidroaluminato de litio (1M en THF). Se agita la mezcla reaccionante durante 2 horas y se trata con una solución saturada de Na2SO4 hasta que cesa el desprendimiento de H2. Se añade el MgSO4 y se diluye la mezcla total con cantidades copiosas de DCM, se filtra a través de Celite y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (MeOH del 1 al 15% en DCM con un poco de Et3N), obteniéndose el compuesto 355. EM (ESI+) = 409,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 7,89 (s, 1H), 7,68 (td, J = 8,7, 6,2 Hz, 1H), 7,64 – 7,52 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,48-4,38 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 356 9-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-N-(2-hidroxietil)-N-isopropil-5,6dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepina-2-carboxamida 356
Paso 1: Se hace burbujear CO a través de un matraz sellado que contiene el 8-bromo-2-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno (500 mg, 1,28 mmoles), cloruro de paladio (II) (6 mg, 0,03 mmoles) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (15 mg, 0,03 mmoles). Se añaden el 2-iso-propilaminoetanol (172 mg, 1,67 mmoles) y la TEA (0,53 ml, 3,8 mmoles) en forma de solución en tolueno (2,5 ml) y se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante 3,5
h. Se lava la mezcla reaccionante con agua y se extrae con EtOAc (2 × 30 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 2 al 3% en DCM), obteniéndose la (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del ácido 8bromo-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (123 mg, 23%). LC-EM: RT = 3,11 min, [M+H]+ = 394/396
Paso 2:
Se suspenden la (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del ácido 8-bromo-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo-[e]azuleno-2carboxílico (114 mg, 0,28 mmoles), el éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piridina-1-N-Boc-4-borónico (129 mg, 0,62 mmoles), el carbonato potásico (96 mg, 0,69 mmoles) y el PdCl2dppf.DCM (20 mg, 0,02 mmoles) en DMF (1,5 ml) y se purga la mezcla reaccionante con argón. Se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante 3 h. Se lava la mezcla reaccionante con agua, se extrae con EtOAc (2 × 15 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de MeOH del 0 al 2% en DCM), obteniéndose el 4-{2-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-carbamoil]-4,5-dihidro6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (115 mg, 80 %). LC-EM: RT = 3,48 min, [M+H]+ = 497.
Paso 3: clorhidrato de la (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del ácido 8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno-2-carboxílico
A una solución del 4-{2-[(2-hidroxi-etil)-isopropil-carbamoil]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il}-3,6dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de tert-butilo (112 mg, 0,23 mmoles) en IMS (3 ml) se le añaden el ácido clorhídrico (2 ml, 2M, 4,0 mmoles) y paladio sobre carbón (20 mg, al 10% en peso). Se agita la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno a 50°C durante 4,5 h. Se filtra la mezcla reaccionante y se lavan los sólidos con IMS (10 ml). Se concentra el líquido filtrado con vacío y se somete a destilación azeotrópica con acetonitrilo, obteniéndose el clorhidrato de la (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del ácido 8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno-2-carboxílico en forma de aceite viscoso (110 mg). LC-EM: RT = 0,32 min, [M+H]+ = 399.
A una mezcla agitada del el clorhidrato de la (2-hidroxi-etil)-isopropil-amida del ácido 8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (127 mg, 0,23 mmoles) en DMF (2 ml) se le añaden el carbonato potásico (127 mg, 0,92 mmoles), la N,N-dimetil-2-cloroacetamida (36 mg, 0,3 mmoles) y el KI (cantidad catalíticamente suficiente), se continúa la agitación a t.amb. durante 72 h y se concentra con vacío. Se diluye el residuo resultante con EtOAc, se lava con agua y después con salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra con vacío. Se pasa el residuo resultante a través de un cartucho Isolute SCX-2 eluyendo con DCM/metanol y después con NH3 2M en metanol. Se reúnen las fracciones básicas y se concentran con vacío, se somete el residuo a RP-HPLC (columna C18, gradiente de CH3CN del 5 al 95% en agua + 0,1% de HCO2H), obteniéndose el compuesto 356 en forma de vidrio incoloro (22 mg, 20%). LC-EM: RT = 1,90 min, [M+H]+ = 484, RMN-H1 400MHz (CDCl3) 5 = 8,42 (2 H, s), 8,20 (1H, ancha s), 8,34 (1 H, d, J = 8,32 Hz), 7,81 (1 H, s), 7,04 (1 H, dd, J = 8,40, 1,77 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,69 Hz), 4,63 (2 H, m), 4,45-4,44 (4 H, m), 3,38 (3 H, m), 3,32 (2 H, m), 3,16 (2 H, d, J = 11,21 Hz), 3,11 (3 H, s), 2,99 (3 H, s), 2,56 (1 H, m), 2,48 (2 H, m), 1,87 (4 H, m), 1,42 (6 H, d, J = 6,46 Hz).
Ejemplo 357 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-isopropil-piperidin-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 357
A una suspensión del trifluoracetato del 2-(2-iso-propil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3adiaza-benzo[e]azuleno (250 mg, 0,51 mmoles) en DCE (5 ml) se le añaden la acetona (0,06 ml, 0,77 mmoles) y tamices moleculares de 4Å, se agita en atmósfera de argón durante 10 min, se le añade el triacetoxiborhidruro sódico (216 mg, 1,02 mmoles) y se agita a t.amb. durante 18 h. Se añade más cantidad de acetona (0,06 ml) y triacetoxiborhidruro sódico (216 mg) y se continúa la agitación durante 24 h más. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se lava la fase orgánica con agua y con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío. Se somete el sólido resultante a RP-HPLC (gradiente de metanol del 20 al 70% en agua + 0,1% de HCO2H), obteniéndose el compuesto 357 en forma de sólido amarillo (17 mg, 8%). LC-EM: RT = 2,81 min, [M+H]+ = 421. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,37-8,26 (1 H, m), 7,90-7,89 (2 H, m), 7,05 (1 H, dd, J = 8,33, 1,81 Hz), 6,89 (1 H, d, J = 1,73 Hz), 5,89-5,88 (1 H, m), 4,49-4,48 (4 H, m), 2,91 (2 H, d, J = 10,95 Hz), 2,76-2,75 (1 H, m), 2,46 (1 H, s), 2,26 (2 H, t, J = 11,38 Hz), 1,78 (2 H, d, J = 12,43 Hz), 1,64 (2 H, td, J = 12,20, 3,68 Hz), 1,48 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,01 (6 H, d, J = 6,57 Hz).
Ejemplo 358 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-ol 358
Se calienta a 70ºC durante 3 h una mezcla del clorhidrato del 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin4-il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (100 mg, 0,255 mmoles), 2-bromo-2-metil-propionato de etilo (45 μl, 0,31 mmoles), carbonato de cesio (187 mg, 0,57 mmoles) y DMF (0,5 ml), se agita a t.amb. durante 18 h, se calienta de nuevo a 70ºC durante 4 h y se concentra con vacío. Se somete el residuo resultante a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 5% en DCM), obteniéndose el 2-{4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol3-il)-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propionato de etilo (47 mg, 36%). LC-EM RT= 2,24, [M+H]+= 507.
Se enfría a 0ºC una solución del 2-{4-[2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azulen-8-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propionato de etilo (47 mg, 0,092 mmoles) en THF anhidro (3 ml) y se trata con hidruro de litio y aluminio (solución 1M en THF, 0,3 ml, 0,3 mmoles), se agita la mezcla, se deja calentar a t.amb. y se trata con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se extrae la mezcla resultante dos veces con acetato de etilo, se reúnen los extractos orgánicos, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran con vacío. Se somete el residuo resultante a RP-HPLC (columna C18, gradiente de metanol del 0 al 60% en agua + 0,1% de ácido fórmico), obteniéndose el compuesto 358 en forma de sólido blanco (20 mg, 47%). LC-EM: RT = 2,74 min, [M+H]+ = 465. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,33 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 8,26 (1 H, s), 7,87 (1 H, s), 7,05 (1 H, dd, J = 8,35, 1,77 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,82-5,81 (1 H, m), 4,49 (4 H, m), 3,38 (2 H, s), 3,21 (2 H, d, J = 11,33 Hz), 2,58 (1 H, t, J = 11,87 Hz), 2,47 (2 H, d, J = 11,47 Hz), 2,26 (3 H, s), 1,85 (2 H, d, J = 12,54 Hz), 1,72 (2 H, m), 1,46 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,07 (6 H, s).
Ejemplo 359 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin1-il)-2-metilpropan-1-ol 359
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 358 se convierte el trifluoracetato del 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-8piperidin-4-il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (103 mg) en el compuesto 359, sólido blanco (6,6 mg, rendimiento total: 2%). LC-EM: RT = 2,73 min, [M+H]+ = 451. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,33 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,91 (2 H, d, J = 2,06 Hz), 7,06 (1 H, dd, J = 8,35, 1,76 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 1,71 Hz), 5,90 (1 H, t, J = 6,60 Hz), 4,50 (4 H, dd, J = 11,70, 5,85 Hz), 3,34 (2 H, ancha m), 3,13 (2 H, d, J = 11,26 Hz), 2,55 (1H, m), 2,35 (2 H, t, J = 11,38 Hz), 1,81 (2 H, d, J = 12,50 Hz), 1,64 (2 H, d, J = 12,44 Hz), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,02 (6 H, s).
Ejemplo 360 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pirazolidina3,5-diona 360
Se desgasifica una mezcla del compuesto 194 (1410 mg (3,77 mmoles), malonato de dietilo (2,00 ml (13,2 mmoles), acetato de paladio (II) (42,3 mg, 0,188 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (148 mg, 0,377 mmoles) y fosfato potásico (2,80 g, 13,2 mmoles) en 6,0 ml de 1,4-dioxano y se calienta a 100ºC durante 24 horas. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo en una columna de gel de sílice de 24 g eluyendo con MeOH al 1% en EtOAc, obteniéndose 2-(2-(1-iso-propil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-9-il)-malonato de dietilo. Rendimiento = 974 mg. M/z = 454,3, calculado = 453,20.
Se calienta a 75°C durante 18 horas una mezcla de 181 mg (0,40 mmoles) del 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-malonato de dietilo y 0,314 ml (10,0 mmoles) de hidrazina en 4,0 ml de etanol. Se concentra la mezcla y se tritura el residuo con ácido acético. Se separa el precipitado por filtración, se lava con ácido acético, éter de etilo y se recristaliza en una mezcla de éter de etilo/etanol, obteniéndose el compuesto 360. Rendimiento = 59 mg (37,5%). M/z = 394,1, calculado = 393,15. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 10,20 (s, 2H), 8,29 (d, J = 8,6, 1H), 7,89 (d, J = 12,9, 2H), 7,70 (d, J = 8,5, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,93 (dt, J = 13,1, 6,7, 1H), 4,48 (d, J = 7,2, 4H), 1,49 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 361 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2,2,2-tri-fluoretil)piperidin-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d]-[1,4]oxazepina 361
Se trata una suspensión del trifluoracetato de 2-(2-isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-piperidin-4-il-4,5-di-hidro-6-oxa1,3a-diaza-benzo[e]azuleno (250 mg, 0,51 mmoles) en THF (5 ml) con la TEA y se hace burbujear argón a través de la mezcla. Se añade el trifluormetanosulfonato de 2,2,2-trifluoretilo (0,15 ml, 1,02 mmoles) y se agita la mezcla a t.amb. durante 72 h. Se reparte la mezcla reaccionante entre DCM y agua, se lava la fase orgánica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo resultante en HCl 1,25 M en metanol y se concentra con vacío, formándose un sólido que se tritura en IPA y después en éter de dietilo. Se somete el sólido resultante a RP-HPLC (columna C18, gradiente de metanol del 10 al 98% en agua +0,1% de HCO2H), obteniéndose el compuesto 361 en forma de sólido blanco (49 mg, 23%). LC-EM: RT = 4,59 min, [M+H]+ = 461. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 8,33 (1 H, d, J = 8,29 Hz), 7,917,91 (2 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 8,36, 1,79 Hz), 6,92 (1 H, m), 5,91-5,90 (1 H, m), 4,51 (4 H, q, J = 5,90 Hz), 3,21 (2 H, q, J = 10,30 Hz), 3,03 (2 H, d, J = 11,25 Hz), 2,45 (3 H, m), 1,76 (2 H, m), 1,69-1,67 (2 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Ejemplo 363 1-((2-(1-(2,4-difluorfenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)-metilamino)-2-metilpropan-2-ol 363
A una suspensión de la C-{2-[2-(2,4-difluor-fenil)-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azulen-8-il}-metilamina (0,150 g, 0,000367 moles) y carbonato de cesio (0,0335 g, 0,000103 moles) en metanol (0,5 ml) se le añade el óxido de isobutileno (0,0359 ml, 0,000404 moles). Se sella el matraz y se calienta a 70ºC durante 2 horas. Se diluye la mezcla con éter de dietilo y se le añade agua. Se extrae la mezcla 3 veces con éter de dietilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO4 y se concentra, obteniéndose 11,2 mg del compuesto 363 en forma de sólido blanco (rendimiento = 6,4 %). EM (ESI+) = 481,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 7,89 (s, 1H), 7,68 (td, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 7,63 – 7,51 (m, 2H), 7,29 (td, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 4,47-4,38 (m, 4H), 4,20 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (s, 2H), 1,08 (s, 6H).
Ejemplo 364 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 364
A una solución de la 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepina 264 (35,0 mg, 0,106 mmoles) en metanol (1,91 ml, 47,1 mmoles) se le añade la TEA (0,0147 ml, 0,106 mmoles) y paladio (0,0113 g, 0,0106 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante una noche a t.amb. con presión de H2.
Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite®. Se concentra el soluto, se diluye con EtOAc y se lava con H2O. Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el producto en bruto en una columna Isco, obteniéndose el compuesto 364. EM: (ESI+) = 297,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,90 (dt, J = 13,2, 6,5 Hz, 1H), 4,59 (dt, J = 26,2, 13,1 Hz, 4H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 365 (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 365
Se calienta a 150ºC durante 2 d una solución de la 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 264 (25,0 mg, 0,0756 mmoles), R-prolinamida (0,0570 g, 0,499 mmoles) y trietilamina (0,125 ml, 0,897 mmoles) en N-metilpirrolidinona (1,36 ml, 14,1 mmoles). Se filtra la mezcla reaccionante
a través de Celite® y después se enjuaga con EtOAc. Se lava el líquido filtrado con agua y con salmuera. Se seca la fase orgánica Na2SO4 y se concentra, obteniéndose el compuesto 365, que se analiza por r-HPLC. EM: (ESI+) 409,2.
Ejemplo 366 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(pirrolidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 366
Aplicando el procedimiento del ejemplo 365 se obtiene el compuesto 366. EM: (ESI+) = 366,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,94 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 4,61 – 4,32 (m, 4H), 3,40 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,95 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 367 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9-amina 367
Se agita durante 3 h una mezcla de 1,936 g (11,00 mmoles) de 2,6-dicloronicotinaldehído, 6,384 g (44,00 mmoles), de etanodial acuoso y amoníaco acuoso (4,996 g, 88,00 mmoles) en 60 ml de metanol. Se concentra la mezcla con vacío y se acidifica a pH <1 con 200 ml de HCl acuoso 0,5 N. Se extrae la solución acuosa con EtOAc (3x30 ml). Se descartan los extractos orgánicos, se basifica la fase acuosa con una solución saturada de NaHCO3. Se extrae la mezcla con EtOAc (3x30 ml), se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan y se concentran con vacío, obteniéndose la 2,6-dicloro-3-(1H-imidazol-2-il)-piridina (en bruto: 0,85 g, rendimiento 36%), M/z = 214,0, calculado = 212,99. RMN-H1 (500 MHz, DMSO) 5 = 12,51 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,1, 1H), 7,74 – 7,63 (m, 1H), 7,26 (s, 2H).
Se calienta a 90ºC durante 13 horas una mezcla de 0,856 g (4,00 mmoles) de la 2,6-dicloro-3-(1H-imidazol-2il)piridina, 704 mg (8,00 mmoles) de carbonato de etileno y 2930 mg (9,00 mmoles) de carbonato de cesio en 25,0 ml de N,N-dimetilformamida. Se filtra la mezcla, se concentra el líquido filtrado con alto vacío, se purifica el residuo en una columna de gel de sílice de 10 g eluyendo con EtOAc al 80% en heptano, obteniéndose la 9-cloro-5,6dihidro-imidazo-[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina. Rendimiento = 0,359 g (41%). M/z = 222,0, calculado = 221,04. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 8,84 (d, J = 8,2, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,2, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 2H), 4,47 – 4,41 (m, 2H).
Se calienta a 80ºC durante 60 horas una mezcla de 0,359 g (1,62 mmoles) de la 9-cloro-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina y 0,913 g (4,06 mmoles) de N-yodosuccinimida en 20,0 ml de N,N-dimetilformamida. Se concentra la mezcla con vacío, se reparte el residuo entre EtOAc (40 ml) y una solución acuosa 0,1 M de Na2CO3. Se lavan los extractos orgánicos con una solución acuosa de Na2S2O5 al 5 %, agua, salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose la 9-cloro-2,3-diyodo-5,6-dihidroimidazo-[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina.
Rendimiento = 0,644 (84%). M/z = 473,9, calculado = 472,83. RMN-H1 (500 MHz, CDCl3) 5 = 8,85 (d, J = 8,2, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,2, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,60 (dd, J = 9,9, 5,8, 2H), 4,47 – 4,42 (m, 2H). Se añade por goteo a -10ºC el cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M en THF (0,782 ml) a una solución de 0,644 g (1,36 mmoles) de la 9-cloro-2,3-diyodo-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]-pirido[3,2-f][1,4]oxazepina en 12 ml de THF. Se deja calentar la mezcla a 15ºC. Se trata la mezcla con 20 ml de una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con agua, salmuera, se secan con Na2SO4 y se concentran, obteniéndose la 9-cloro-2-yodo-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina. Rendimiento = 448 mg (98%). M/z = 348,2, calculado M = 346,93. RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 5 = 8,83 (d, J = 8,2, 1H), 7,16 (dd, J = 14,0, 5,9, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,61 – 4,54 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 5,0, 2,9, 2H).
Con arreglo a los procedimientos descritos en los ejemplos presentes, incluidos los ejemplos 20-22, se convierte la 9-cloro-2-yodo-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]-oxazepina en la 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina. Se calienta en el microondas a 170ºC durante 90 min una mezcla de 110 mg (0,33 mmoles) de la 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2f]-[1,4]oxazepina, 87 mg (1,3 mmoles) de cloruro de metilamonio y 0,23 ml (1,3 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 3,0 ml de N-metilpirrolidinona. Se elimina el NMP con alto vacío, se basifica el residuo con Na2CO3 1 M y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se lavan los extractos orgánicos con ácido cítrico acuoso del 5%, agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo por RP-HPLC (gradiente de acetonitrilo), obteniéndose el compuesto 367. Rendimiento = 12 mg. M/z = 326,3, calculado = 325,17. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,37 (d, J = 8,6, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,34 (d, J = 8,6, 1H), 5,88 (dt, J = 13,0, 6,5, 1H), 4,46 (d, J = 9,2, 4H), 2,78 (d, J = 2,9, 3H), 1,46 (d, J = 6,6, 6H).
Ejemplo 368 (2S,4R)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]-oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 368
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339, se hacen reaccionar el compuesto 92 y la 4-trans-hidroxi-Lprolinamida y se recristaliza el producto en bruto en IMS, obteniéndose el compuesto 368 en forma de sólido blanco (86 mg, 53%). LC-EM: RT = 2,19 min, [M+H]+ = 439. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,02 (1 H, s), 7,77 (1 H, s), 7,40 (1 H, br), 6,90 (1 H, br), 5,90 (1 H, s), 5,87-5,85 (1 H, m), 5,05 (1 H, d, J = 3,93 Hz), 4,52-4,41 (4 H, m), 4,39 (1 H, m), 4,31 (1 H, m), 3,66 (1 H, dd, J = 10,60, 4,98 Hz), 2,22 (3 H, s), 2,16-2,10 (1 H, m), 2,00-1,99 (1 H, m), 1,43 (6 H, dd, J = 6,59, 2,86 Hz).
Ejemplo 369 (2S)-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)-pirrolidina-2-carboxamida 369
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339, se hacen reaccionar el compuesto 92 y la L-prolinamida y se recristaliza el producto en bruto en IMS, obteniéndose el compuesto 369 en forma de sólido blanco (130 mg, 67%). LC-EM: RT = 2,48 min, [M+H]+ = 423. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,06 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,35 (1 H, br), 6,94 (1 H, br), 5,96 (1 H, s), 5,90-5,88 (1 H, m), 4,50 (4 H, d, J = 17,28 Hz), 4,32 (1 H, m), 3,61 (1 H, m), 3,45 (1H, m)), 2,26 (2 H, s), 2,24-2,15 (1 H, m), 1,98-1,97 (3 H, m), 1,47 (6 H, dd, J = 6,59, 3,27 Hz).
Ejemplo 370 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)azetidin3-ol 370
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 93 y el clorhidrato de la 3-hidroxiazetidina con la DIPEA añadida (2,2 eq.), se somete el producto en bruto a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 8 % en DCM) y se recristaliza en IMS, obteniéndose el compuesto 370 en forma de cristales de color verde pálido (16 mg, 14%). LC-EM: RT = 2,26 min, [M+H]+ = 368. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,09 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,84 (1 H, s), 5,95-5,94 (1 H, m), 5,91 (1 H, s), 5,70 (1 H, d, J = 6,40 Hz), 4,59 (1 H, s), 4,55-4,47 (4 H, m), 4,18 (2 H, t, J = 7,66 Hz), 3,70 (2 H, dd, J = 8,85, 4,66 Hz), 1,48 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Ejemplo 371 (3R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidin-3-ol 371
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339, se hacen reaccionar el compuesto 93 y el clorhidrato del (R)-prolinol con la DIPEA añadida (2,2 eq.) y se recristaliza el producto en bruto en metanol, obteniéndose el compuesto 371 en forma de sólido verde (46 mg, 34%). LC-EM: RT = 2,26 min, [M+H]+ = 382. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,09 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,82 (1 H, s), 5,97-5,96 (1 H, m), 5,94 (1 H, s), 4,97 (1 H, d, J = 3,62 Hz), 4,49-4,48 (4 H, m), 4,39 (1 H, s), 3,53-3,42 (3 H, m), 2,02-2,00 (1 H, m), 1,90-1,87 (1 H, m), 1,48 (6 H, d, J = 6,60 Hz).
Ejemplo 372 (1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperidin4-il)metanol 372
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 93 y la 4-piperidina en metanol, se somete el producto en bruto a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 8 % en DCM) y se recristaliza en metanol, obteniéndose el compuesto 372 en forma de sólido blanco (69 mg, 48%). LC-EM: RT = 2,57 min, [M+H]+ = 410. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,10 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 7,84 (1 H, s), 6,32 (1 H, s), 5,99-5,90 (1 H, m), 4,54-4,44 (5 H, m), 4,34 (2 H, d, J = 13,11 Hz), 3,28 (2 H, t, J = 5,64 Hz), 2,84 (2 H, t, J = 12,55 Hz), 1,71 (2 H, d, J = 13,74 Hz), 1,65 (1 H, m), 1,49 (6 H, d, J = 6,60 Hz), 1,13 (2 H, t, J = 12,33 Hz).
Ejemplo 373 (2S,4S)-4-fluor-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 373
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 93 y el clorhidrato de la 4-cis-fluorL-prolinamida con la DIPEA añadida (2,2 eq.) y se recristaliza el producto en bruto en IMS, obteniéndose el compuesto 373 en forma de sólido blanco (56 mg, 22%). LC-EM: RT = 2,59 min, [M+H]+ = 427. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,05 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,11 (1 H, s), 6,92 (1 H, s), 5,93-5,91 (2 H, m), 5,42 (1 H, s), 5,29 (1 H, s), 4,46-4,44 (5 H, m), 3,83-3,54 (2 H, m), 2,28 (1 H, dd, J = 20,28, 14,80 Hz), 1,43 (6 H, dd, J = 6,59, 3,60 Hz).
Ejemplo 374 (2S,4R)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 374
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 93 y la 4-trans-hidroxi-Lprolinamida y se somete el producto en bruto a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 10 % en DCM), obteniéndose el compuesto 374 en forma de sólido blanco (56 mg, 27%). LC-EM: RT = 2,16 min, [M+H]+ =
425. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,05 (1 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,42 (1 H, br), 6,92 (1 H, br), 5,95 (1 H, m), 5,92 (1 H, s), 5,07 (1 H, d, J = 3,93 Hz), 4,50-4,49 (4 H, m), 4,40 (1 H, m), 4,32 (1 H, m), 3,67 (1 H, t, J = 5,33 Hz), 2,16 (1 H, m), 2,04 (1 H, m), 1,47 (6 H, dd, J = 6,59, 3,01 Hz).
Ejemplo 375 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)pirrolidina-2-carboxamida 375
Se calienta a 95ºC durante 24 horas una mezcla desgasificada de 374 mg (1,00 mmoles) del compuesto 194, 342,5 mg, (2,000 mmoles) del éster de tert-butilo de la L-prolina, 26 mg (0,050 mmoles) de bis(tri-t-butilfosfina)paladio y 192 mg (2,00 mmoles) de tert-butóxido sódico en tolueno (10,0 ml, 93,9 mmoles). Se añade la misma cantidad de éster de tert-butilo de la L-prolina, tert-butóxido sódico y catalizador y se calienta la mezcla a 115ºC durante 6 horas hasta que no quede nada del bromuro de partida en la mezcla reaccionante. Se concentra la mezcla con vacío, se reparte el residuo entre EtOAc y ácido cítrico acuoso del 5%. Se lavan los extractos orgánicos con agua, una solución saturada de NaHCO3, agua, salmuera, se secan con MgSO4 y se purifican en una columna de gel de sílice de 12 g eluyendo con metanol al 4% en DCM, obteniéndose el (S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo. Rendimiento = 153 mg (pureza: 5560%, el producto está contaminado con el producto secundario de la desbromación). M/z = 465,2, calculado = 464,25.
Se añaden 3 ml de TFA a una mezcla de 153 mg de (S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxilato de tert-butilo y 0,2 ml de trietilsilano en 5 ml de DCM. Se agita la mezcla reaccionante durante 3 h. Se concentra la mezcla, se reparte el residuo entre una solución acuosa 1 M de Na2CO3 y éter de etilo. Se extrae la fase acuosa con EtOAc dos veces más. Se desecha la fase orgánica, se neutraliza la solución acuosa a pH 6. Se recoge un precipitado, se lava con agua y se seca con alto vacío durante 36 h, obteniéndose el ácido (S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)pirrolidina-2-carboxílico. Rendimiento = 55 mg. M/z = 409,3, calculado = 408,19.
Se agita durante 1 hora una mezcla de 55 mg (0,135 mmoles) del ácido (S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-2-carboxílico, el hexafluorfosfato de N,N,N’,N’tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (57,0 mg, 0,150 mmoles), la N,N-diisopropiletilamina (52,2 μl, 0,300 mmoles) y el cloruro amónico (8,02 mg, 0,150 mmoles) en N,N-dimetil-acetamida (3,0 ml, 32 mmoles). Se concentra la mezcla con vacío, se tritura el residuo con agua, HCl acuoso 0,01 N, agua, se seca con vacío, se somete a RP-HPLC y después a purificación quiral, obteniéndose el compuesto 375. Rendimiento = 12 mg. M/z = 408,2, calculado = 407,21. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,19 (d, J = 8,9, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,36 (dd, J = 9,0, 2,4, 1H), 6,07 (d, J = 2,4, 1H), 5,91 (dq, J = 13,3, 6,5, 1H), 4,44 (d, J = 6,5, 4H), 4,01 – 3,93 (m, 1H), 3,57 (t, J = 7,0, 1H), 3,24 (d, J = 9,0, 1H), 2,23 (dd, J = 12,1, 6,9, 1H), 1,98 (dd, J = 14,8, 11,3, 3H), 1,47 (dd, J = 6,6, 3,3, 6H).
Ejemplo 376 (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)pirrolidina-2-carboxamida 376
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 316 se hacen reaccionar el compuesto 194 y el 1-(tert-butildimetil-sililoxi)1-metoxieteno, obteniéndose el 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acetato de metilo. M/z = 368,2, calculado = 367,16.
Se hacen reaccionar el 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)acetato de metilo y el hidróxido de litio, obteniéndose el ácido 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acético. M/z = 354,1, calculado = 353,15. Se hacen reaccionar el ácido 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9il)acético y amoníaco, obteniéndose el compuesto 376. M/z = 353,1, calculado = 352,16. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,32 (d, J = 8,3, 1H), 7,91 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,2, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,95 – 5,81 (m, 1H), 4,50 (d, J = 5,8, 4H), 3,38 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,5, 6H).
Ejemplo 377 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidina-2-carboxamida 377
Se añade por goteo a -20ºC el bromuro de etilmagnesio (3,0 M en Et2O, 100 mmoles, 33,3 ml) a una solución de la 9-cloro-2-yodo-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepina (10,0 g, 28,8 mmoles) en THF (173 ml). Se mantiene la mezcla a esta temperatura durante 20 min y se deja calentar a t.amb. durante un período de 1 h. A continuación se enfría de nuevo la mezcla reaccionante a -20ºC y se añade la DMF (8,9 ml, 115 mmoles) a la mezcla. Se continúa la agitación durante 16 h, se trata la mezcla con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (220 ml) y se diluye con EtOAc (250 ml). Se separan las fases y se extrae la fase acuosa dos veces con EtOAc. Se reúnen las porciones orgánicas, se lavan una vez con salmuera, se secan con MgSO4, se filtran y se concentran con vacío. De este modo se obtienen 7,08 g (rendimiento = 98 %) del 9-cloro-5,6-dihidroimidazo[1,2d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepina-2-carbaldehído en forma de sólido amarillo, en una pureza >95% según indica la HPLC analítica. EM (ESI+): m/z = 249,8 (M+H+), calculado = 249,65.
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se introducen el 9-cloro-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina-2-carbaldehído (1,1 g, 4,4 mmoles), una solución acuosa de etanodial al 40 % (2,1 ml, 18,0 mmoles), hidróxido amónico (2,55 ml, 65,5 mmoles) y metanol (10,5 ml). Se agita la mezcla reaccionante resultante a temperatura ambiente durante 6 h. Al término de este período, se concentra la mezcla a sequedad y se purifica el residuo aceitoso por cromatografía de columna flash (EtOAc del 0 al 100% en DCM, gradiente lento), obteniéndose 1,13 g (rendimiento = 86 %) de la 9-cloro-2-(1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepina.
A una solución de la 9-cloro-2-(1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina (0,402 g, 1,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (9,6 ml) se le añaden el Cs2CO3 (0,6 g, 2,0 mmoles) y después el yoduro de isopropilo (0,2 ml, 2 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a 50ºC durante un período de 20 h. Seguidamente se enfría la mezcla a t.amb. y se diluye con agua y EtOAc. Se extrae la mezcla dos veces con EtOAc, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra. Se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna flash (MeOH del 0 al 10% en diclorometano). De este modo se obtienen 0,22 g (rendimiento = 48 %) de la 9-cloro-2-(1-isopropil-1Himidazol-2-il)-5,6-dihidro-imidazo-[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina, que se mezcla con L-prolinamida (0,152 g, 1,33 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (6,7 ml) en un matraz de presión, que se sella. Se calienta la mezcla a 150ºC durante 40 h, después de lo cual se añade una cantidad adicional de L-prolinamida (0,152 g, 1,33 mmoles) y se continúa calentando la mezcla durante 12 h. Se observa solamente una conversión del 50% al finalizar este período, se interrumpe el calentamiento y se purifica el material por rp-HPLC eluyendo con NH4OH al 0,1% en acetonitrilo, obteniéndose 19,8 mg (rendimiento = 8 %) del compuesto 377. EM (ESI+) m/z = 408,2 (M+H+), calculado = 408,5. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,03 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 – 7,26 (m, 2H), 6,89 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,72 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 4,56 – 4,38 (m, 4H), 4,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 2,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,98 (dd, J = 31,1, 24,1 Hz, 4H), 1,44 (d, J = 4,2 Hz, 6H).
Ejemplo 378 (2S)-1-(2-(1-(2,4-difluorfenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)-pirrolidina-2-carboxamida 378
A una solución de la amida del ácido 8-cloro-4,5-di-hidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico (2,40 g, 0,00907 moles) en tolueno (40 ml) se le añade la 1,1-di-metoxi-N,N-dimetilmetanamina (4,82 ml, 0,0363 moles). Se sella el matraz y se calienta a 95ºC durante 8 h. Se determina por CCF el momento en el que la reacción ha finalizado. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la 1-dimetil-amino-metilidenoamida del ácido 8-cloro-4,5dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico, que se emplea en bruto. EM (ESI+) = 320,1.
Se disuelve la 1-dimetilamino-metilidenoamida del ácido 8-cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno-2carboxílico (0,00907 moles) en ácido acético (36 ml). Se le añade el clorhidrato de la 2,4-difluorfenilhidrazina (1,965 g, 0,01088 moles) y se agita la mezcla reaccionante a 95ºC durante 2,5 horas. Se elimina el AcOH con vacío. Se tritura el material en bruto en iPrOH, obteniéndose 2,828 g (rendimiento 78 % de los 2 pasos) del 8-cloro-2-[2-(2,4difluor-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-tri-aza-benzo[e]azuleno en forma de polvo ligeramente marrón, limpio según RMN-H1. EM (ESI+) = 401,1.
En atmósfera de N2 se calienta a 150ºC durante una noche una solución del 8-cloro-2-[2-(2,4-difluor-fenil)-2H[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo-[e]azuleno (0,200 g, 0,499 mmoles), L-prolinamida (0,171 g, 0,00150 moles) y trietilamina (0,417 ml, 0,00299 moles) en N-metilpirrolidinona (5 ml). Se diluye la mezcla con diclorometano. Se añade una solución saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla 3 veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose 94 mg (rendimiento = 39 %) del compuesto 378 en forma de sólido ligeramente rosa. EM (ESI+) = 479,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,35 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (td, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 7,62 – 7,53 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 6,92 (br, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,47 – 4,36 (m, 4H), 4,24 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,623,53 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H), 2,24 – 2,08 (m, 1H), 2,02 – 1,83 (m, 3H).
Ejemplo 379 (2R)-2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-1-carboxamida 379 y (2S)-2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-9-il)-pirrolidina-1-carboxamida 380
A una solución de la N-(tert-butoxicarbonil)pirrolidina (1,02 ml, 0,00584 moles) y N,N,N’,N’-tetrametiletilenodiamina (0,881 ml, 0,00584 moles) en 2-metoxi-2-metilpropano anhidro (12 ml) se le añade a -78ºC el sec-butil-litio (0,00584 moles, 1,4M en ciclohexano, 4,17 ml). Se agita la mezcla reaccionante a -78ºC durante 3 horas. Se añade por goteo con agitación rápida una solución de dicloruro de cinc (0,00350 moles, 0,5 M en THF, 7,0 ml) y se agita a -78ºC durante 30 minutos. Se calienta la mezcla reaccionante a t.amb. y se agita durante 30 minutos más. En un matraz lleno de N2 que contiene el compuesto 48 (0,900 g, 0,00232 moles), acetato de paladio (0,0260 g, 0,000116 moles) y tetrafluorborato de tri-t-butilfosfonio (0,0420 g, 0,000145 moles) se introduce una solución de cloruro de cinc en pirrolidina (1,25 equiv., 0,243 M, 11,9 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 90ºC durante una noche. Se observa la conversión incompleta en el producto, según análisis por LC/EM. Se diluye la mezcla con diclorometano y se filtra
a través de Celite®. Se añade una solución saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla 3 veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se disuelve de nuevo el material en bruto en cloruro de metileno (4,5 ml). Se añade el TFA (5,5 ml), se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 30 minutos y se concentra. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa y se separan los enantiómeros por SFC quiral, obteniéndose 10 mg de cada enantiómero del 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-8-pirrolidin-2-il-4,5-dihidro6-oxa-1,3a-diaza-benzo[e]azuleno en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 379,2.
A una solución del 2-(2-isopropil-5-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3-il)-8-pirrolidin-2-il-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a-diazabenzo[e]azuleno (0,009 g, 0,00002 moles) en ácido acético (4,06 μl, 0,0000713 moles) y agua (0,13 ml) se le añade por goteo una solución de cianato potásico (0,00579 g, 0,0000713 moles) en agua (0,13 ml). Se añade la N,Ndimetilformamida (0,13 ml, 0,0017 moles) para solubilizar los reactivos. Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC durante una noche, se enfría, se filtra y se enjuaga con agua fría. Se purifica el producto en bruto por precipitación en MeOH/agua, obteniéndose 10 mg de cada enantiómero 379 y 380. EM (ESI+) = 422,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,90 – 5,76 (m, 1H), 5,69 (br, 2H), 4,89 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 4,53 – 4,44 (m, 4H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,92 – 1,65 (m, 3H), 1,45 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 6H).
Ejemplo 381 (2S)-4,4-difluor-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 381
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 93 y el clorhidrato de la 4,4-difluorL-prolinamida con la DIPEA añadida (2,2 eq.) y se somete el producto en bruto a RP-HPLC (columna C18, gradiente de acetonitrilo del 5 al 95% en agua + 0,1% de HCO2H) y se recristaliza en IMS, obteniéndose el compuesto 381 en forma de sólido blanco (24 mg, 11%). LC-EM: RT = 3,21 min, [M+H]+ = 445. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,11 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 0,64 Hz), 7,87 (1 H, s), 7,53 (1 H, br), 7,14 (1 H, br), 6,08 (1 H, s), 5,99-5,91 (1 H, m), 4,61 (1 H, dd, J = 9,53, 4,24 Hz), 4,58-4,49 (4 H, m), 4,00-3,98 (2 H, m), 2,91-2,90 (1 H, m), 2,45 (1 H, dd, J = 13,51, 4,18 Hz), 1,49 (6 H, dd, J = 6,59, 3,35 Hz).
Ejemplo 382 (2S,4S)-4-fluor-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]-oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 382
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 92 y el clorhidrato de la 4-cis-fluorL-prolinamida con la TEA añadida (2,5 eq.) y se recristaliza el producto en bruto en IMS/DCM, obteniéndose el compuesto 382 en forma de sólido blanco (68 mg, 42%). LC-EM: RT = 2,58 min, [M+H]+ = 441. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,04 (1 H, s), 7,76 (1 H, s), 7,10 (1 H, s), 6,91 (1 H, s), 5,95 (1 H, s), 5,87-5,80 (1 H, m), 5,42 (1 H, s), 5,29 (1 H, s), 4,49-4,36 (5 H, m), 3,74-3,73 (2 H, m), 2,46-2,45 (1 H, m), 2,20 (3 H, s), 1,40 (6 H, dd, J = 6,59, 3,37 Hz).
Ejemplo 383 (2S)-4,4-difluor-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 383
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 92 y el clorhidrato de la 4,4-difluorL-prolinamida con la TEA añadida (2,5 eq.) y se somete el producto en bruto a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 5% en DCM), obteniéndose el compuesto 383 en forma de sólido blanco (29 mg, 17%). LC-EM: RT = 3,14 min, [M+H]+ = 459. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,09 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J = 0,64 Hz), 7,55 (1 H, br), 7,15 (1 H, br), 6,05 (1 H, s), 5,93-5,81 (1 H, m), 4,61 (1 H, dd, J = 9,53, 4,24 Hz), 4,58-4,49 (4 H, m), 4,00-3,98 (2 H, m), 2,91-2,90 (1 H, m), 2,45 (1 H, dd, J = 13,51, 4,18 Hz), 2,25 (3H, s), 1,49 (6 H, dd, J = 6,59, 3,35 Hz).
Ejemplo 384 (2S,4S)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 384
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 93 y la 4-cis-hidroxi-L-prolinamida y se recristaliza el producto en bruto en IMS, obteniéndose el compuesto 384 en forma de sólido blanco (75 mg, 28%). LC-EM: RT = 2,32 min, [M+H]+ = 425. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,08 (1 H, s), 7,90 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,47 (1 H, br), 7,13 (1 H, br), 6,00 (1 H, s), 5,95-5,94 (1 H, m), 5,28 (1 H, d, J = 6,27 Hz), 4,51 (4 H, d, J = 11,64 Hz), 4,32 (2 H, m), 3,60 (1 H, m), 3,50 (1 H, m), 2,42 (1 H, t, J = 4,54 Hz), 1,94 (1 H, d, J = 13,24 Hz), 1,49 (6 H, dd, J = 6,59, 2,75 Hz).
Ejemplo 385 (2S,4S)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]-oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 385
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 92 y la 4-cis-hidroxi-L-prolinamida y se recristaliza el producto en bruto en IMS, obteniéndose el compuesto 385 en forma de sólido blanco (74 mg, 46%). LC-EM: RT = 2,34 min, [M+H]+ = 439. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,05 (1 H, s), 7,79 (1 H, s), 7,45 (1 H, br), 7,11 (1 H, br), 5,98 (1 H, s), 5,90-5,84 (1 H, m), 5,27 (1 H, d, J = 6,27 Hz), 4,48 (4 H, m), 4,31-4,28 (2 H, m), 3,59 (1 H, dd, J = 10,61, 4,77 Hz), 3,48 (1 H, d, J = 10,45 Hz), 2,40-2,38 (1 H, m), 2,24 (3 H, s), 1,93 (1 H, d, J = 13,06 Hz), 1,45 (6 H, dd, J = 6,59, 2,55 Hz).
Ejemplo 386 2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidroimidazo-[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 386
Se recoge la 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina (0,044 g, 0,13 mmoles), obtenida con arreglo al ejemplo 377, en etanol (5 ml) y se le añaden el hidróxido de paladio al 20% sobre carbón (19 mg, 0,03 mmoles) y ácido acético glacial (0,2 ml). Se somete la mezcla a vacío de presión reducida y se rellena con una atmósfera de H2. Se repite este proceso dos veces. Finalmente se somete la mezcla reaccionante a presión de H2 y se mantiene en agitación a t.amb. durante 2 h. Al finalizar este período se filtra la
mezcla a través de un lecho de Celite® y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por rp-HPLC (NH4OH al 0,1% en acetonitrilo), obteniéndose 13 mg (rendimiento = 39 %) del compuesto 386. EM (ESI+) m/z = 296,1 (M+H+), calculado = 295,3. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,47 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,33 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,66 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 4,57 (td, J = 7,9, 3,5 Hz, 4H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 387 (5-(9-cloro-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol3-il)metanol 387
Se sella un matraz que contiene una suspensión del 8-cloro-2-[5-metoximetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]-triazol-3il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (500 mg, 1,20 mmoles) en HBr acuoso del 48% (2,1 ml) y se calienta a 100ºC durante 3 h, se sigue cuidadosamente el curso de la reacción por LC-EM. Se enfría la mezcla a t.amb. y se vierte sobre una solución fría de KOH al 10%. Se recoge el sólido por filtración (pureza ~90% según análisis por LC-EM y RMN-H1). Se emplea el sólido en los pasos siguientes sin purificación. Se purifica una pequeña cantidad por HPLC, obteniéndose 17 mg del compuesto 387. LC-EM = 401,0. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,81 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 5,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,71 – 4,57 (m, 4H), 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
Ejemplo 388 (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-2,5di-hidro-1H-pirrol-2-carboxamida 388
En un matraz de vidrio de presión de 350 ml se introduce una solución de 2,64 g (8,00 mmoles) de 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 264 en 250 ml de ácido acético glacial. Se enfría el matraz y se calienta la mezcla a 155ºC durante 64 h. Se enfría la mezcla a t.amb. Se forma un precipitado blanco. Se concentra la mezcla hasta un volumen de 50 ml con vacío, se separa el material sólido por filtración, se lava con ácido acético, éter de etilo y se seca con aire. Rendimiento: 1,68 g. Después se pone de manifiesto que este material contiene más de 1 eq. de disolvente que no es conveniente para las reacciones posteriores. Se agita el producto anterior con 15 ml de una solución saturada de NaHCO3 durante 1 hora, se filtra, se lava con 2x 10 ml de agua, se disuelve en una mezcla 10:1 de THF/agua y se concentra. Se seca el residuo con alto vacío durante 18 horas, obteniéndose la 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9(10H)-ona. Rendimiento = 1,12 g (45%). M/z = 313,1, calculado = 312,13. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 11,79 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 5,78 (dt, J = 13,2, 6,6, 1H), 4,57 – 4,51 (m, 2H), 4,50 – 4,45 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,6, 6H)
Se añade el hidruro sódico (192 mg, 4,80 mmoles, suspensión al 60% en aceite mineral) a una suspensión de 600 mg (1,92 mmoles) de la 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9(10H)ona en 5,0 ml de dimetilformamida y se calienta la mezcla a 45ºC durante 1 hora. Se añade la Nfenilbis(trifluormetano-sulfonimida) (1373 mg, 3,842 mmoles) y se calienta la anterior mezcla reaccionante a 45°C durante 20 horas. Se reparte la mezcla entre EtOAc y ácido cítrico del 5%, se lavan los extractos orgánicos con agua (x2) y con salmuera, se secan con MgSO4 y se concentran. Se purifica el residuo en una columna de gel de sílice de 12 g eluyendo el trifluormetanosulfonato de 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-ilo con MeOH al 4% en DCM. Rendimiento = 560 mg (66%). M/z = 445,2, calculado = 444,08.
Se calienta a 80°C durante 18 h una mezcla de 134 mg (0,30 mmoles) del trifluormetanosulfonato de 2-(1-iso-propil1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-ilo, (S)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-carboxamida (84,1 mg, 0,750 mmoles) y N,N-diisopropil-etilamina (61,0 μl, 0,350 mmoles) en N,N-dimetil-acetamida (3,0 ml, 32 mmoles). Se concentra la mezcla con alto vacío, se tritura el residuo con ácido cítrico acuoso del 5%. Se filtra el precipitado, se lava con ácido cítrico acuoso, agua, se seca con vacío y se purifica por RP-HPLC (gradiente de acetonitrilo), obteniéndose el compuesto 388. Rendimiento: 28 mg. M/z = 407,2, calculado = 406,19. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,08 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,13 (dd, J = 6,2, 1,9, 1H), 6,02 – 5,88 (m, 3H), 4,97 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 9,3, 7,1, 4H), 4,39 – 4,18 (m, 2H), 1,48 (dd, J = 6,6, 2,5, 6H).
Ejemplo 390 (5-(9-(pirrolidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]-pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H1,2,4-triazol-3-il)metanol 390
Se hace reaccionar el (5-(9-cloro-5,6-dihidro-imidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-tri-fluoretil)-1H1,2,4-triazol-3-il)metanol 387 con la pirrolidina, obteniéndose el compuesto 390 (13 mg) en forma de sólido incoloro. LC-EM = 436,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,05 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,84 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 5,32 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,50 (m, 4H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,41 (m, 4H), 1,95 (m, 4H).
Ejemplo 391 (2S)-1-(2-(1-(3,5-difluorfenil)-3-metil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 391
Se hace reaccionar la amida del ácido (S)-1-(2-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-8-il)-pirrolidina2-carboxílico con el clorhidrato de la acetamidina y el clorhidrato de la 3,5-difluorfenilhidrazina con arreglo al ejemplo
420. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose el compuesto 391 (13 mg, rendimiento = 11 %). LC-EM: 493,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,58 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,45 (m, 4H), 4,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,42 – 3,31 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,22 – 2,09 (m, 1H), 2,00 – 1,86 (m, 3H).
Ejemplo 392 (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9ilamino)-propanamida 392
Se calienta a 90ºC durante 16 h una solución que contiene la 9-cloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 264 (0,1 g, 0,3 mmoles), obtenida con arreglo al ejemplo 377, y Lalaninamida HCl (0,15 g, 1,21 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (1 ml). Se purifica directamente la mezcla reaccionante en bruto por rp-HPLC, obteniéndose 8 mg (rendimiento = 7 %) del compuesto 392. EM (ESI+) m/z = 383,1 (M+H+), calculado = 383,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,92 (dt, J = 13,1, 6,5 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 5,8 Hz, 4H), 4,37
– 4,21 (m, 1H), 1,47 (dd, J = 6,6 Hz, 6H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 393 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-3,3di-metilpirrolidina-2-carboxamida 393
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 388 se hacen reaccionar el trifluormetanosulfonato de 2-(1-isopropil-1H1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-ilo y la (S)-3,3-dimetilpirrolidina-2carboxamida, obteniéndose el compuesto 393. M/z = 437,2, calculado = 436,23. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,05 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,95(dd, J = 14,5, 7,9, 2H), 4,49 (dd, J = 14,6, 5,6, 4H), 3,90 (s, 1H), 3,63 (t, J = 8,5, 1H), 3,43 (d, J = 7,8,1H), 1,96 (dd, J = 21,1, 9,3, 1H), 1,68 (dd, J = 11,9, 5,8, 1H), 1,48 (dd, J = 6,6, 3,6, 6H), 1,08 (d, J = 6,9, 6H).
Ejemplo 394 (5-(9-(dimetilamino)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H1,2,4-triazol-3-il)metanol 394
Se hace reaccionar el (5-(9-cloro-5,6-dihidroimidazo-[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H1,2,4-triazol-3-il)metanol 387 con dimetilamina-HCl, obteniéndose el compuesto 394 (11 mg) en forma de sólido incoloro. LC-EM = 410,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,84 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 5,32 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,50 (m,4H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,05 (s, 6H).
Ejemplo 395 (2S,3S)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]-oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 395
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 92 y la 3-trans-hidroxi-Lprolinamida y se recristaliza el producto en bruto en IMS, obteniéndose el compuesto 395 en forma de sólido blanco (63 mg, 39%). LC-EM: RT = 2,23 min, [M+H]+ = 439. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,07 (1 H, s), 7,80 (1 H, s), 7,38 (1 H, br), 7,02 (1 H, br), 5,97 (1 H, s), 5,91-5,90 (1 H, m), 5,27 (1 H, d, J = 3,77 Hz), 4,50 (5 H, m), 4,35 (1 H, t, J = 5,08 Hz), 4,27 (2 H, m), 3,65 (1 H, m), 2,25 (3 H, s), 2,07 (1 H, m), 1,89 (1 H, m), 1,46 (6 H, dd, J = 6,60, 3,78 Hz).
Ejemplo 396 (2S,3R)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]-oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 396
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 92 y la 3-cis-hidroxi-L-prolinamida, se recristaliza el producto en bruto en IMS y se tritura en IMS calientes, obteniéndose el compuesto 396 en forma de sólido blanco (37 mg, 23%). LC-EM: RT = 2,29 min, [M+H]+ = 439. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,04 (1 H, s), 7,78 (1 H, s), 7,17 (1 H, br), 6,91 (1 H, br), 5,91 (1 H, s), 5,88 (1 H, m), 5,22 (1 H, d, J = 4,70 Hz), 4,47 (4 H, m), 4,24 (1 H, m), 3,64 (1 H, m), 3,37 (1 H, m), 2,24 (3 H, s), 2,07 (2 H, m), 2,02 (1 H, m), 1,44 (6 H, dd, J = 6,59, 3,11 Hz).
Ejemplo 397 (2S,3R)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 397
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 93 y la 3-cis-hidroxi-L-prolinamida y se somete el producto en bruto a RP-HPLC (columna C18, gradiente de metanol del 15 al 55% en agua + 0,1% de HCO2H), obteniéndose el compuesto 397 en forma de polvo blanco (11 mg, 6%). LC-EM: RT = 2,28 min, [M+H]+ =
425. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,08 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,20 (1 H, br), 6,94 (1 H, br), 6,00-5,98 (1 H, m), 5,94 (1 H, s), 5,25 (1 H, d, J = 4,81 Hz), 4,51-4,50 (4 H, m), 4,47 (1 H, m), 4,27 (1 H, m), 3,68 (1 H, m), 3,41 (1 H, m), 2,09-2,08 (1 H, m), 2,04-2,01 (1 H, m), 1,50 (6 H, dd, J = 6,59, 3,26 Hz).
Ejemplo 398 (2S,3S)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 398
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 93 y la 3-trans-hidroxi-Lprolinamida y se somete el producto en bruto a RP-HPLC (columna C18, gradiente de metanol del 15 al 55% en agua + 0,1% de HCO2H), obteniéndose el compuesto 398 en forma de polvo blanco (63 mg, 39%). LC-EM: RT = 2,20 min, [M+H]+ = 425. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,09 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,86 (1 H, s), 7,40 (1 H, br), 7,04 (1 H, br), 5,99 (1 H, m), 5,89 (1H, s), 5,29 (1 H, d, J = 3,76 Hz), 4,53 (4 H, m), 4,29 (1 H, m), 4,21 (1 H, br), 3,66 (1 H, d, J = m) 3,50 (1 H, m), 2,13-2,02 (1 H, m), 1,91 (1 H, dd, J = 12,83, 6,39 Hz), 1,50 (6 H, dd, J = 6,59, 3,95 Hz).
Ejemplo 399 (2S)-1-(2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 399
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 378 se hace reaccionar la 1-dimetilamino-metilidenoamida del ácido 8cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico con la trifluoretilhidrazina, obteniéndose el 8cloro-2-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (EM(ESI+) = 385,1/387,1) que se hace reaccionar con L-prolinamida, obteniéndose el compuesto 399. EM (ESI+) = 463,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,02 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,86 – 5,72 (m, 2H), 4,55-4,54 (m, 4H), 4,35-4,26 (m, 1H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,04-1,90 (m, 3H).
Ejemplo 400 (2S,4R)-4-fluor-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-tri-azol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]-oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 400
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 92 y la 4-trans-fluor-L-prolinamida y se recristaliza el producto en bruto en IMS, obteniéndose el compuesto 400 en forma de sólido blanco (53 mg, 33%). LC-EM: RT = 2,77 min, [M+H]+ = 441. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,01 (1 H, s), 7,75 (1 H, s), 7,51 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 5,96 (1 H, s), 6,00-5,66 (1 H, m), 5,46 (1 H, s), 5,33 (1 H, s), 4,45-4,44 (4 H, m), 4,34 (1 H, t, J = 8,00 Hz), 3,86 (1 H, s), 3,71 (1 H, ddd, J = 36,66, 12,73, 3,36 Hz), 2,53-2,52 (1 H, m), 2,20 (3 H, s), 1,40 (6 H, dd, J = 6,59, 2,53 Hz).
Ejemplo 401 (2S,4R)-4-fluor-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 401
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 339 se hacen reaccionar el compuesto 92 y la 4-trans-fluor-L-prolinamida y se recristaliza el producto en bruto en IMS, formándose un sólido blando. Se concentran las aguas madres con vacío, se somete el residuo a cromatografía flash (SiO2, gradiente de metanol del 0 al 10 % en DCM) y se reúnen los productos puros, obteniéndose el compuesto 401 en forma de sólido blanco (45 mg, 28%). LC-EM: RT = 2,80 min, [M+H]+ = 427. RMN-H1 400MHz (DMSO-d6) 5 = 9,02 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 0,63 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,51 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 5,97 (1 H, s), 5,90-5,89 (1 H, m), 5,46 (1 H, s), 5,33 (1 H, s), 4,50-4,43 (4 H, m), 4,34 (1 H, t, J = 8,09 Hz), 3,73-3,72 (1 H, m), 2,53-2,52 (1 H, m), 2,13-2,12 (1 H, m), 1,43 (6 H, dd, J = 6,59, 2,68 Hz).
Ejemplo 405 (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-Nmetil-pirrolidina-2-carboxamida 405
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 388 se hacen reaccionar el trifluormetanosulfonato de 2-(1-isopropil-1H1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f]-[1,4]oxazepin-9-ilo y la (S)-N-metilpirrolidina-2-carboxamida, obteniéndose el compuesto 405. M/z = 423,2, calculado = 422,22. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,06 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, J = 4,3, 1H), 5,95 (p, J =6,7, 2H), 4,58 – 4,41 (m, 4H), 4,35 (d, J = 8,5, 1H), 3,67 – 3,57 (m, 1H), 3,41 – 3,33 (m, 1H), 2,57 (d, J =4,6, 3H), 2,15 (dd, J = 10,8, 7,7, 1H), 1,94 (d, J = 6,6, 3H), 1,47 (dd, J = 6,6, 2,4, 6H).
Ejemplo 406 (2S,3S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)3-metilpirrolidina-2-carboxamida 406
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 388 se hacen reaccionar el trifluormetanosulfonato de 2-(1-isopropil-1H1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-ilo y la (2S,3S)-3-metilpirrolidina-2carboxamida, obteniéndose el compuesto 406. M/z = 432,2, calculado = 422,22. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,05 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,57 (s,1H), 6,01 – 5,88 (m, 2H), 4,49 (d, J = 8,8, 4H), 3,88 (s, 1H), 3,55 (t, J = 6,7, 2H), 2,32 (dd, J = 10,3, 6,4, 1H), 2,18 – 2,09 (m, 1H), 1,59 (dd, J = 12,0, 5,7, 1H), 1,48 (dd, J = 6,6, 2,9, 6H), 1,10 (d, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 409 (2S)-1-(2-(1-ciclohexil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 409
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 378, se hace reaccionar la 1-dimetilamino-metilidenoamida del ácido 8cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico con el clorhidrato de la ciclohexilhidrazina, obteniéndose el 8-cloro-2-(2-ciclohexil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (EM(ESI+) = 371,2/373,2), que se hace reaccionar con L-prolinamida, obteniéndose el compuesto 409. EM (ESI+) = 449,2.
Ejemplo 410 (2S)-1-(2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidina-2-carboxamida 410
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 378 se hace reaccionar la 1-dimetilamino-metilidenoamida del ácido 8cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno-2-carboxílico con el clorhidrato de la 2-clorofenilhidrazina, obteniéndose el 8-cloro-2-[2-(2-cloro-fenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (EM(ESI+) = 399,1/401,1), que se hace reaccionar con la L-prolinamida, obteniéndose el compuesto 410. EM (ESI+) = 477,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,667,52 (m, 3H), 7,29 (br, 1H), 6,91 (br, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,45-4,38 (m, 4H), 4,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,61-3,53 (s, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,23 – 2,06 (m, 1H), 2,02 – 1,84 (m, 3H).
Ejemplo 413 (5-(9-(dimetilamino)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido-[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4triazol-3-il)metanol 413
Se hacen reaccionar el 8-cloro-2-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno con el clorhidrato de la 2metoxiacetamidina y el clorhidrato de la isopropilhidrazina con arreglo al ejemplo 420, obteniéndose el 8-cloro-2-(2isopropil-5-metoximetil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno después de haberlo recogido por filtración (1,42 g, rendimiento = 66 %).
Se hace reaccionar el 8-cloro-2-[5-metoximetil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9triaza-benzo[e]azuleno con HBr acuoso del 48%, obteniéndose el [5-(8-cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triazabenzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]triazol-3-il]-metanol después de haberlo purificado por FCC (CH2Cl2/MeOH), rendimiento aislado = 29%.
Se hace reaccionar el [5-(8-cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]-triazol-3il]-metanol con dimetilamina-HCl, obteniéndose el compuesto 413 (10 mg) en forma de sólido incoloro. LC-EM: = 370,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,09 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,98 – 5,85 (m, 1H), 5,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,56 – 4,44 (m, 4H), 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,05 (s, 6H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 417 (5-(9-(3,3-difluorazetidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo-[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H1,2,4-triazol-3-il)metanol 417
Se hace reaccionar el [5-(8-cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]-triazol-3il]-metanol con 3,3-difluorazetidina-HCl, obteniéndose el compuesto 417 (23 mg) en forma de sólido incoloro. LC-EM = 418,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,14 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,87 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,60 – 4,47 (m, 4H), 4,41 (solapado m, 6H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Ejemplo 420 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-(2-metilbencil)pirrolidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 420
En atmósfera de nitrógeno se trata una solución de 8-cloro-2-yodo-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (2,00 g, 0,58 mmoles) y clorhidrato de acetamidina (0,653 g, 0,69 mmoles) disuelto en DMF (20 ml) y Et3N (4,0 ml) con el 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos, 0,166 g,029 mmoles) y Pd(OAc)2 (0,0646 g,029 mmoles). Se conecta al matraz un balón de monóxido de carbono y se calienta la mezcla reaccionante a 65°C durante 2 h. Se enfría a t.amb. y se le añade una solución de trifluoretil-hidrazina (70% en peso en H2O, 1,12 g, 0,69 mmoles) en ácido acético (5 ml). Después de 3 h a 65°C se enfría la mezcla y se diluye con agua. Se recoge por filtración el 8cloro-2-[5-metil-2-(2,2,2-tri-fluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (se lava con agua y hexanos, se seca con vacío, 1,74 g, rendimiento = 78 %). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,26 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,76 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,71 – 4,53 (m, 4H), 2,29 (s, 3H).
En un vial de microondas de 10 ml se introducen el 8-cloro-2-[5-metil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azuleno (85 mg, 0,22 mmoles) y la 2-(2-metil-bencil)-pirrolidina (231 mg, 6 eq.). Se añaden 0,5 ml de NMP y 0,5 ml de TEA. Se sella el vial y se calienta a 160ºC durante 24 h. Se enfría la solución a temperatura ambiente, y se purifica directamente por HPLC en fase inversa (NH4OH al 0,1% en ACN). Se purifica el sólido aislado por SFC quiral (columna AD, gradiente isocrático de MeOH al 35%), obteniéndose 27 mg de un enantiómero y 29 mg del otro 420 (rendimiento total = 48%). LC-EM = 524,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 9,08 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,27 – 7,06 (m, 4H), 5,99 (s, 1H), 5,80 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (m, 4H), 4,38 (br s, 1H), 3,49 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,60 – 2,53 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,10 – 1,89 (m, 2H), 1,81 – 1,71 (m, 2H).
Ejemplo 421 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-(piperidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina 421
Se hace reaccionar el [5-(8-cloro-4,5-dihidro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulen-2-il)-1-isopropil-1H-[1,2,4]-triazol-3il]-metanol con la 1-pirrolidin-2-ilmetil-piperidina, obteniéndose el compuesto 421 después de haberlo purificado por HPLC en fase inversa (67 mg). LC-EM = 542,2.
Ejemplo 423 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 423
En un vial de microondas se introducen una suspensión de la 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 411 (0,239 mg, 0,617 mmoles) en 3,0 ml de ACN y 1,0 ml de agua. A esta suspensión se le añade el acetato potásico (182 mg, 1,85 mmoles) y el éster de pinacol del ácido 1metilpirazol-borónico (154 mg, 740 mmoles). Se desgasifica la suspensión reaccionante por burbujeo de nitrógeno, que se introduce con una jeringuilla, a través de la mezcla agitada. Pasados varios minutos se retira la jeringuilla, se añade el tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (57 mg, 56 mmoles) y se sella rápidamente el vial de reacción. Se calienta brevemente el vial de reacción en un microondas a 150ºC durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con EtOAc, se lava la solución orgánica con agua x 1, solución salina x 1, se seca (Na2SO4) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en bruto por RP-HPLC preparativa, obteniéndose 132 mg del compuesto 423 (55% del rendimiento teórico). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90 (d, J = 23,3 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,83 (dt, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 4,51 (s, 4H), 3,87 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 424 2-(3-amino-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina10-carbo-nitrilo 424
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 425 se convierte la 2-(10-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-imidazol-4-amina (150 mg, 0,350 mmoles) en 31 mg del compuesto 424 (24% del rendimiento teórico). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,58 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 5,48 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 9,0 Hz, 4H).
Ejemplo 425 2-(3-amino-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carbo-nitrilo 425
En un vial de microondas se introduce una solución de 2-(9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-imidazol-4-amina (0,200 mg, 0,466 mmoles) en 1,0 ml DMF. A esta solución se le añade el cianuro de cinc (160 mg, 1,4 mmoles). Se desgasifica la mezcla reaccionante por burbujeo de nitrógeno con una jeringuilla a través de la mezcla agitada. Después de varios minutos se retira la jeringuilla, se añade el bis(ditertbutil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (66 mg, 0,093 mmoles) y se cierra rápidamente el vial de reacción. Se calienta brevemente el vial sellado en el microondas a 125°C durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con EtOAc, se lava la solución orgánica con agua x 1, solución salina x 1, se seca (Na2SO4) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en bruto por RP-HPLC preparativa, obteniéndose 81 mg del compuesto 425 (38% del rendimiento teórico). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,51 (dd, J = 11,8, 5,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 75,8 Hz, 1H), 7,78 – 7,40 (m, 2H), 5,58 (q, J = 8,9 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H).
Ejemplo 431 5-(9-ciclopropil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3amina 431
En un vial de microondas se introducen una solución de la 5-(9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina (100 mg, 0,200 mmoles) en 0,500 ml de THF y 0,300 ml de agua. A esta solución se le añade fosfato potásico (164 mg, 0,770 moles) y éster de pinacol del ácido ciclopropilborónico (308 mg, 1,48 moles). Se desgasifica la suspensión reaccionante por burbujeo de nitrógeno con jeringuilla a través de la mezcla. Pasados varios minutos se retira la jeringuilla y se añade el bis(ditertbutil(4dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio (II) (20 mg, 0,026 mmoles) y se sella rápidamente el vial de reacción. Se calienta brevemente el vial sellado en el microondas a 130°C durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con EtOAc y se lava la solución orgánica con agua x 1, solución salina x 1, se seca (Na2SO4) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en bruto por RP-HPLC preparativa, obteniéndose 16,7 mg del compuesto 431 (14% del rendimiento teórico). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,73 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,46 (d, J = 2,3 Hz, 4H), 2,04 – 1,86 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,11 – 0,88 (m, 2H), 0,72 (q, J = 4,9 Hz, 2H).
Ejemplo 442 5-(10-ciclopropil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d]-[1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4triazol-3-amina 442
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 431 se convierte la 5-(10-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoretil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (150 mg, 0,350 mmoles) en 8,4 mg del compuesto 442 (6,4 % del rendimiento teórico). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,73 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,46 (d, J = 2,3 Hz, 4H), 2,04 – 1,86 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,11 – 0,88 (m, 2H), 0,72 (q, J = 4,9 Hz, 2H).
Ejemplo 443 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-di-hidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina-9carbonitrilo 443
En un vial de microondas se introduce una solución de la 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 411 (0,300 mg, 0,699 mmoles) en 2,0 ml de DMF. A esta solución se le añade el cianuro de cinc (250 mg, 2,1 mmoles). Se desgasifica la mezcla reaccionante por burbujeo de nitrógeno con una jeringuilla a través de la mezcla agitada. Pasados varios minutos se retira la jeringuilla, se añade el bis(ditert-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaladio(II) (100 mg, 0,140 mmoles) y se sella rápidamente el vial de reacción. Se calienta brevemente el vial sellado en el microondas a 125°C durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante enfriada con EtOAc, se lava la solución orgánica con agua x 1, solución salina x 1, se seca (Na2SO4) y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en bruto por RP-HPLC preparativa, obteniéndose 156 mg del compuesto 443 (59% del rendimiento teórico) RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,74 – 7,46 (m, 2H), 5,79 (dt, J = 13,1, 6,6 Hz, 1H), 4,57 (s, 4H), 2,29 (d, J = 28,5 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 475 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-(metil-sulfonil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 475
Se desgasifica a fondo con N2 una solución del compuesto 194 (0,050 g, 0,13 mmoles) y fosfato potásico triturado (0,0851 g, 0,401 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml). Se añaden el ácido 2-metil-sulfonilfenilborónico (0,053 g, 0,27 mmoles), acetato de paladio (0,0015 g, 0,0067 mmoles) y S-Phos (0,00686 g, 0,0167 mmoles) y se calienta la mezcla en el microondas a 180ºC durante 30 minutos. Se diluye la mezcla reaccionante con DCM y se filtra a
través de Celite®. Se añade una solución saturada de NH4Cl y se extrae la mezcla 3 veces con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran. Se purifica el producto en bruto por HPLC en fase inversa, obteniéndose 8,1 mg del compuesto 475 en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 450,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,70 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,93 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,57 (q, J = 5,7 Hz, 4H), 2,93 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 476 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)benzamida
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 475 se hace reaccionar el compuesto 194 con el ácido (2-aminocarbonilfenil)borónico, obteniéndose el compuesto 476. EM (ESI+) = 415,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 – 7,39 (m, 4H), 7,34 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,93 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 5,7 Hz, 4H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 477 9-(2-etilfenil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina 477
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 475 se hace reaccionar el compuesto 194 con el ácido 2-etilfenilborónico, obteniéndose el compuesto 477. EM (ESI+) = 400,2. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,38 – 7,31 (m, 2H), 7,30 – 7,23 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,93 (hept, J = 6,2 Hz, 1H), 4,65 – 4,41 (m, 4H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 478 (2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidro-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)fenil)metanol 478
Con arreglo al procedimiento del ejemplo 475 se hace reaccionar el compuesto 52 con el ácido 2-(hidroximetil)fenilborónico, obteniéndose el compuesto 478. EM (ESI+) = 402,1. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) 5 = 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,38 – 7,32 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,02 – 5,83 (m, 1H), 5,16 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,56 (q, J = 6,1 Hz, 4H), 4,45 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 901: Ensayo de fijación sobre p110a (alfa) PI3K
Ensayos de fijación: Se realizan los ensayos de polarización inicial en un aparato Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA.). Las muestras para las mediciones de la afinidad de polarización con fluorescencia se preparan por adición de series de diluciones 1:3 de la p110 alfa PI3K (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA), partiendo de una concentración final de 20 μg/ml en tampón de polarización (10 mM tris, de pH = 7,5, 50 mM NaCl, 4 mM MgCl2, 0,05% de Chaps y 1 mM DTT) hasta una concentración final de 10 mM PIP2 (Echelon-Inc., Sal Lake City, UT.). Después de un período de incubación de 30 minutos a temperatura ambiente se interrumpen las reacciones por adición de las sondas GRP-1 y PIP3-TAMRA (Echelon-Inc., Sal Lake City, UT.), de concentraciones finales 100 nM y 5 nM, respectivamente. Se hacen las lecturas con filtros de corte (cut-off) estándar del fluoróforo rodamina (Aexc = 530 nm; Aem = 590 nm) en placas de 384 hoyos negros de bajo volumen del tipo Proxiplates (PerkinElmer, Wellesley, MA.). Se representan los valores de polarización de fluorescencia en una gráfica como función de la concentración de proteína y los valores EC50 se obtienen ajustando los datos a una ecuación de 4 parámetros empleando el programa informático KaleidaGraph (Synergy software, Reading, PA). Con este ensayo se determina también la concentración de proteína apropiada para el uso en los ensayos de competición posteriores con inhibidores.
Se determinan los valores de inhibidor IC50 por adición de 0,04 mg/ml de p110 alfa PI3K (concentración final) combinada con PIP2 (concentración final = 10 mM) a los hoyos que contienen diluciones en serie 1:3 de los antagonistas en una concentración final de 25 mM ATP (Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA) en el tampón de polarización. Después de un período de incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, se interrumpen las reacciones por adición de sondas GRP-1 y PIP3-TAMRA (Echelon-Inc., Sal Lake City, UT.), de concentraciones finales 100 nM y 5 nM, respectivamente. Se hacen las lecturas con filtros de corte (cut-off) estándar del fluoróforo rodamina (Aexc = 530 nm; Aem = 590 nm) en placas de 384 hoyos negros de bajo volumen del tipo Proxiplates (PerkinElmer, Wellesley, MA.). Se representan los valores de polarización de fluorescencia en una gráfica como función de la concentración de proteína y los valores EC50 se obtienen ajustando los datos a una ecuación de 4 parámetros empleando el programa informático Assay Explorer (MDL, San Ramon, CA.).
Como alternativa, se determina la inhibición de la PI3K en un ensayo radiométrico empleando enzima recombinante purificada y ATP en una concentración de 1 μM. Se diluye el compuesto de la fórmula I en serie en DMSO 100 %. La mezcla reaccionante de la quinasa se incuba a temperatura ambiente durante 1 h y se termina la reacción por adición de PBS. Los valores IC50 se determinan a continuación empleando un ajuste de curva dosis-respuesta sigmoidal (pendiente variable).
Ejemplo 902: Ensayo de proliferación celular “in vitro”
La eficacia de los compuestos de la fórmula I se determina en un ensayo de proliferación celular aplicando el método siguiente (Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza y col., Cancer Res. 62, 5485-5488, 2002):
1.
Se deposita una parte alícuota de 100 μl de cultivo celular que contiene unas 104 células (PC3, Detroit562 o MDAMB361,
1) en el medio en cada uno de los hoyos de una placa de paredes opacas de 384 hoyos.
2.
Los hoyos de control se preparan para que contengan medio pero no células.
3.
Se añade el compuesto a los hoyos experimentales y se incuba durante 3-5 días.
4.
Se equilibran las placas a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos.
5.
Se añade a cada hoyo un volumen del reactivo CellTiter-Glo igual al volumen del medio de cultivo celular presente.
5 6. Se mezclan los contenidos durante 2 minutos en un agitador orbital para inducir la lisis celular.
7.
Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal de la luminiscencia.
8.
Se registra la luminiscencia y se anota en gráficas en forma de RLU = unidades relativas de luminiscencia.
10 Como alternativa, se siembran las células en una densidad óptima en una placa de 96 hoyos y se incuban durante 4 días en presencia del compuesto ensayado. A continuación se añade el colorante Alamar BlueTM al medio de ensayo, se incuban las células durante 6 h y se hace la lectura de excitación a 544 nm y de la emisión a 590 nm. Se calculan los valores EC50 aplicando un ajuste de curva dosis-respuesta de tipo sigmoidal. El término EC50 indica la
15 concentración eficaz semimáxima y es la concentración en la que un fármaco induce una respuesta situada en la mitad entre la línea de fondo y el máximo después del tiempo de exposición especificado. Se emplea normalmente como medición de la potencia del fármaco.
Los efectos anti-proliferativos de los compuestos ejemplares de la fórmula I se miden en un ensayo del CellTiter20 Glo® frente a varias líneas celulares tumorales, incluidas las siguientes: Ejemplo 903: Permeabilidad en las células Caco-2
línea celular
tipo de tejido estado de mutación EC50 (μmoles) 107 EC50 (μmoles) 180 EC50 (μmoles) 186 EC50 (μmoles) 207
AU565
mama WT 0,259 0,230 0,47 3,729
BT474
mama PI3K(amped 0,324 1,678
CAL120
mama WT 2,121
CAL51
mama PI3K/PTEN 0,672
EFM19-2A
mama WT 0,146
EVSA-T
mama PTEN 1,406 2,035 1,997 1,769
HCC1954
mama PI3K 0,168 0,420 3,388
KPL4
mama PI3K 0,039 0,088 1,364
MCF7
mama PI3K 0,121
MDA-MB-231
mama K-RAS 10
MDA-MB-361.1
mama PI3K 1,050 0,214 0,710 10
MFM223
mama PI3K 0,439 1,099 7,253
SKBR3
mama WT 0,144 0,860
T47D
mama PI3K 0,123 0,133 0,762
Colo205
colon B-Raf 0,259
HCT116
colon PI3K/KRAS 1,02
KM12
colon PTEN 10
MDST8
colon PTEN 7,789
RKO
colon PI3K 2,5
LN229
glioma PI3K 0,869
U87MG
glioma PTEN 0,787 5,769
H1703
pulmón (NSCLC) WT 0,225
H2122
pulmón (NSCLC) K-RAS 0,515 2,948 10
H520
pulmón (NSCLC) PTEN 1,287
537MEL
melanoma PTEN 2,433
A2058
melanoma PTEN 10
A375
melanoma B-Raf 10
IGROV1
ovarios PI3K 0,06
TOV21GX1
ovarios PI3K/PTEN 3,592
PC3
próstata PTEN 0,999 0,769 1,300 0,762
Se siembran las células Caco-2 en placas del tipo Millipore Multiscreen en una densidad de 1 x 105 células/cm2 y se cultivan durante 20 días. A continuación se evalúa la permeabilidad del compuesto. Se aplican los compuestos a la superficie apical (A) de las monocapas celulares y se mide la permeación del compuesto hacia el interior del compartimento basolateral (B). Esto se realiza en dirección inversa (B-A) para investigar el transporte activo. Se calcula para cada compuesto el coeficiente de permeabilidad, Papp, que es un índice de la velocidad de permeación del compuesto a través de la membrana. Se agrupan los compuestos en potencial de absorción bajo (Papp </= 1,0 x 106cm/s) o alto (Papp >/= 1,0 x 106cm/s), basándose en la comparación con los compuestos de control, cuya absorción en humanos ya está establecida.
Para la evaluación de la capacidad de un compuesto de sufrir un eflujo activo, se determina la relación entre transporte basolateral (B) y apical (A) por comparación con A y B. Los valores de B-A/A-B >/= 1,0 indican que tiene lugar un eflujo celular activo.
Ejemplo 904: Eliminación de hepatocitos
Se emplean suspensiones de hepatocitos humanos criopreservados. Las incubaciones se realizan en concentraciones de compuestos comprendidas entre 1 mM y 3 μM para una densidad celular de 0,5 x 106 células viables/ml. La concentración final de DMSO en la incubación es aprox. del 0,25%. Se realizan también incubaciones de control en ausencia de células para detectar cualquier degradación no enzimática. Se extraen muestras por duplicado (50 μl) de la mezcla de incubación al cabo de 0, 5, 10, 20, 40 y 60 minutos (la muestra de control solamente al cabo de 60 minutos) y se añaden al metanol que contiene el patrón interno (100 μl) - para terminar la reacción. Como compuestos de control pueden emplearse la tolbutamida, 7-hidroxicumarina y testosterona. Se centrifugan las muestras y se recogen los líquidos sobrenadantes de cada operación para el análisis por LC-EM/EM. A partir de un gráfico del ln de la relación de las áreas de los picos (área del pico del compuesto original/área del pico del patrón interno) frente al tiempo, se calcula la eliminación intrínseca (CLint) del modo siguiente: CLint (μl/min/millón de células) = V x k, en la que k es la constante de la velocidad de eliminación, obtenida a partir del gradiente de la concentración ln representada frente al tiempo; V es el volumen derivado del volumen de incubación y se expresa en forma de μl 106 células-1.
Ejemplo 905: Inhibición del citocromo P450
Se pueden explorar los compuestos de la fórmula I frente a las dianas CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) en unas 10 concentraciones por duplicado, con una concentración máxima de aprox. 100 μM. Pueden utilizarse como controles los inhibidores estándar (furafilina, sulfafenazol, tranilcipromina, quinidina, cetoconazol). Las placas pueden leerse en modo fluorescencia con un aparato BMG LabTechnologies PolarStar.
Ejemplo 906: Inducción del citocromo P450
Pueden cultivarse hepatocitos humanos recién aislados de un dador individual durante unas 48 h antes de la adición del compuesto de la fórmula I en tres concentraciones e incubarse durante 72 h. Se añaden los sustratos sonda de la CYP3A4 y CYP1A2 durante 30 minutos y 1 h antes de finalizar la incubación. Pasada 72 h se extraen las células y los medios y se cuantifica por LC-EM/EM el grado de metabolismo de cada sustrato de sonda. Se controla el ensayo empleando inductores de las P450 individuales incubados en una concentración por triplicado.
Ejemplo 907: Fijación sobre la proteína del plasma
Se preparan soluciones del compuesto de la fórmula I (5 μm, concentración final de DMSO = 0,5%) en tampón y 10% de plasma (v/v en tampón). Se modifica una placa de diálisis HT de 96 hoyos de modo que cada hoyo se divida en dos con una membrana semipermeable de celulosa. Se añade la solución tampón a un lado de la membrana y la solución de plasma se añade al otro lado; las incubaciones se realizan a 37ºC durante 2 h por triplicado. A continuación se extraen las células y se reúnen las soluciones de cada lote de compuestos en dos grupos (grupo sin plama y grupo que contiene plasma) y se analizan por LC-EM/EM empleado dos conjuntos de patrones de calibrado para las soluciones libre de plasma (6 puntos) y la que contiene plasma (7 puntos). Se calcula para el compuesto el valor de la fracción no fijada.
Ejemplo 908: Bloqueo del canal hERG
Se evalúa la capacidad de los compuestos de la fórmula I para modular el eflujo de rubidio procedente de las células HEK-294 que expresan de modo estable los canales de potasio hERG aplicando una metodología de flujo ya establecida. Se preparan las células en un medio que contiene RbCl, se depositan en placas de 96 hoyos y se cultivan durante una noche para que formen monocapas. El ensayo de eflujo se inicia aspirando el medio y lavando cada hoyo con 3 x 100 μl de tampón de pre-incubación (que contiene una concentración baja de [K+]) a temperatura ambiente. Después de la aspiración final se añaden a cada hoyo 50 μl del compuesto patrón de trabajo (2x) y se incuba a temperatura ambiente durante 10 minutos. Entonces se añade el tampón de estimulación 50 μl (que contiene una concentración alta de [K+]) a cada hoyo, obteniéndose las concentraciones finales del compuesto ensayado. Se incuban las placas de las células a temperatura ambiente durante 10 minutos más. A continuación se transfieren 80 μl del líquido sobrenadante de cada hoyo a los hoyos equivalentes de una placa de 969 hoyos y se analizan por espectroscopía de emisión atómica. Se explora el compuesto en forma de curva IC50 duplicadas de 10 puntos, n = 2, empezando por una concentración máxima de 100 μM.
Ejemplo 909: Injerto de tumor ajeno (xenograft) “in vivo”
Los animales apropiados para los ensayos transgénicos pueden adquirirse a suministradores comerciales habituales. Se implantan en grupos de ratones sin pelo Taconic por vía subcutánea en el flanco trasero células de cáncer de mama MDA-MB-361.1 (mutante PI3K). Los injertos de ratón se contrarrestan diariamente durante 21 días con el fármaco o con vehículo. Se anotan los tamaños de los tumores dos veces por semana a lo largo del estudio. Se anotan también los pesos corporales de los ratones dos veces por semana y los ratones son objeto de observación regular. Se mide el volumen tumoral en dos dimensiones (longitud y anchura) empleando un pie de rey del tipo Ultra Cal-IV (modelo 54-10-111; Fred V. Fowler Co., Inc.; Newton, MA) y se analizan con el programa informático Excel v. 11.2 (Microsoft Corporation; Redmond, WA). Se trazan los gráficos de inhibición tumoral empleando el programa informático KaleidaGraph, versión 3.6 (Synergy Software; Reading, PA). El volumen del tumor se calcula con la fórmula: tamaño del tumor (mm3) = (medición más larga x medición más corta2) x 0,5
Los pesos corporales de los animales se determinan con una balanza Adventurera Pro AV812 (Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ). Los gráficos se generan empleando el programa informático KaleidaGraph versión 3.6. El cambio de peso porcentual se calcula aplicando la fórmula: cambio de peso porcentual del grupo = (1-(peso inicial/peso más reciente)) x 100.
Los ratones, cuyo volumen tumoral supera los 2000 mm3 o cuya pérdida de peso corporal es superior al 20% de su peso inicial, se eutanizan rápidamente con arreglo a las directrices de las autoridades reguladoras.
La inhibición del crecimiento tumoral porcentual (% INH) al término del estudio (EOS) se calcula aplicando la fórmula: % INH = 100 x (volumen medio de los tumores EOS en los animales a los que se ha administrado el vehículo - volumen medio de los tumores EOS en los animales a los que se ha administrado el fármaco)/volumen medio de los tumores EOS en los animales a los que se ha administrado el vehículo.
Se determina la incidencia tumoral (TI) en base al número de tumores medibles que quedan en cada grupo al término del estudio. Se define como respuesta parcial (PR) una reducción entre > 50% y <D 100% del volumen del tumor, comparada con el volumen inicial del tumor, que se observa cualquier día a lo largo del estudio. Se define como respuesta completa (CR) la reducción del 100% del volumen del tumor, comparada con el volumen inicial del tumor, que se observa cualquier día a lo largo del estudio. Se analizan los datos y se determinan los valores p empleando en test de Dunnett con el programa informático estadístico JMP, versión 5.1.2 (SAS Institute; Cary, NC). Los volúmenes de los tumores individuales al término del estudio y el volumen tumoral medio ± valores de la desviación estándar se calculan con el programa informático estadístico JMP, versión 5.1.2. Los datos del peso corporal se representan gráficamente en base al porcentaje medio de cambio con respecto a los pesos corporales iniciales ± desviación estándar.
Ejemplo 910: Ensayo de inducción de fosfo-AKT
En una placa de cultivo de tejido de 6 hoyos se siembran las células en una densidad de 5 x 105 células por hoyo durante una noche. Se tratan las células con un compuesto de la fórmula I de EC80. Después del tratamiento se lavan las células una vez con PBS frío y se lisan con tampón de extracción del tipo 1X Cell Extraction Buffer de Biosource (Carlsbad, CA) suplementado con inhibidores de proteasa (Roche, Mannheim, Alemania), 1 mM PMSF y cócteles de inhibidores de proteasa 1 y 2 de Sigma (St. Louis, MO). Se efectúa la determinación de la concentración de proteínas empleando el kit llamado Pierce BCA Protein Assay Kit (Rockford, IL). Se evalúan los niveles de pAkt (Ser473) y de Akt total empleando kits de esferillas de Biosource (Carlsbad, CA) y el sistema Luminex Bio-Plex (Bio-Rad, Hercules, CA).
Los términos “comprender”, “comprende”, “incluir”, “incluido” e “incluye” se emplean en esta descripción y en las reivindicaciones que siguen para indicar la presencia de las características, elementos integrantes, componentes o pasos, pero no excluyen la presencia ni la adición de una o más características, elementos integrantes, componentes o pasos adicionales a los mismos.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula I:
    5 estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
    Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N;
    10 Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; B es un anillo pirazolilo, imidazolilo o triazolilo fusionado con el anillo de la benzoxazepina y elegido entre las estructuras:
    N
    N
    (a),
    (b), N (c),
    (d),
    N
    N N
    NN AAAA
    N
    N
    15 N (e), N (f), N
    N (g)NN
    AA A
    R1, R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre H, F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(alquileno C1-C12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)OR10,
    20 -NR12(alquileno C1-C12)C(=O)NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)R10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, heteroarilo C1-C20, -(carbociclilo C3-C12)-(alquilo C1-C12), -(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(arilo C6-C20)(alquilo C1-C12), -(heteroarilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)
    25 (heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C2-C20)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)(heterociclilo C2-C20)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-C(=O)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)(arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(hetero-arilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-C(=O)(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)C(=O)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10R11, -(alquileno C1-C12)NR12C(=O)R10,
    30 -(alquileno C1-C12)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-NR10(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-NHC(=O)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C2-C20)-NR10R11 y -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12)-
    NR10R11
    , dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10,
    35 S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11, oxo y -OR10; A se elige entre -C(=O)NR5R6, -NR5R6, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20 y heteroarilo C1-C20, dichos arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -C(=NR10)NR10R11, -C(=O)NR10R11, -NO2, -NR10R11,
    40 NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(alquileno C1-C12)NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)-NR10R11, -NR12(alquileno C1-C12)OR10, -NR12(alquileno C1-C12)-C(=O)NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)-NR10R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)R10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, heteroarilo C1-C20, -(carbociclilo C3-C12)-(alquilo C1-C12), -(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12), -(heteroarilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C2-C20)-(carbociclilo C3-C12), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-C(=O)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)-(hetero-arilo C1-C20)-(alquilo C1-C12), -(alquileno C1-C12)C(=O)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)C(=O)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10R11, -(alquileno C1-C12)NR12C(=O)R10, -(alquileno C1-C12)OR10, -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-NR10-(alquileno C1-C12)-NHC(=O)(heteroarilo C1-C20), -(alquileno C1-C12)-(hetero-ciclilo C2-C20)-NR10R11 y -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)(alquilo C1-C12)-NR10R11, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S(O)2R10, -NR10R11, -NR12C(O)R10, -CO2R10, -C(O)R10, -CONR10R11 y -OR10; R5 se elige entre H y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2 y -S(O)2CH3; R6 se elige entre alquilo C1-C12, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, heteroarilo C1-C20 y arilo C6-C20, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)CH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -C(=O)NR10(alquileno C1-C12)NR10R11, fenilo, piridinilo, tetra-hidro-furan-2-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-2-ilo, 1-isopropil-pirrolidin-3-ilmetilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2ona, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, -C CR13, -CH=CHR13 y C(=O)NR10R11;
    o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos entre F, Cl, Br, I, CH3, C(CH3)3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C6H5, piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidro-furanocarbonilo, 2-metoxi-fenilo, benzoílo, ciclopropilmetilo, (tetra-furan-2-il)metilo, 2,6-dimetil-morfolin-4-ilo, 4-metilpiperazina-carbonilo, pirrolidina-1-carbonilo, ciclopropanocarbonilo, 2,4-difluor-fenilo, piridin-2-ilmetilo, morfolin-4-ilo, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -COCF3, -COCH3, -COCH(CH3)2,-NO2, NHCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2 y -S(O)2CH3; R10, R11 y R12 se eligen con independencia entre H, alquilo C1-C12, -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20), -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12), alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20 y heteroarilo C1-C20, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH(CH3)OH, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(O)CH3, -C(O)CH(OH)CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, =O (oxo), -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OP(O)(OH)2, -SCH3, -S(O)2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -CH2S(O)2NHCH3, -CH2S(O)2CH2CH3, -S(O)2NHCH3, -S(O)2CH2CH3, pirrolidin-1-ilo, 2oxopirrolidin-1-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, oxetanilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y 4-morfolinilo; o R10 y R11 si están unidos a un átomo de nitrógeno, entonces junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CF3, -CH2CH2OH y -C(CH3)2OH; y R13 se elige entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CF3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2 y -S(O)2CH3.
  2. 2.
    Los compuestos de la reivindicación 1, en los que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; y Z4 es CR4.
  3. 3.
    Los compuestos de la reivindicación 1 ó 2, en los que B es una estructura de la fórmula (a), (b), (d) o (e).
  4. 4.
    Los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que A es -C(=O)NR5R6, en el que R5 es CH3 y R6 es fenilo sustituido por uno o más F o un grupo de la fórmula (ii), (iii), (iv), (v), o (vi):
    N
    N
    N
    (ii),
    (iii),
    N (iv),
    N
    N
    N
    N
    NH2
    N
    F
    (v),
    (vi)N
    N
    N
    N Cl N
    F N
  5. 5.
    Los compuestos de la reivindicación 4, en los que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; y Z4 es CR4; B es una estructura de la fórmula (a) o (d); y A es un grupo de la fórmula (ii) o (vi).
  6. 6.
    Los compuestos de la reivindicación 1 de la fórmula Ih o Ii:
    R1 R1
    OR2
    O
    R2 R3
    R3
    N R4
    R4
    N
    N
    N
    A Ih AIi
    en las que R1, R2, R3, R4 y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 10
  7. 7. Los compuestos de la reivindicación 6 de la fórmula Ih, en la que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, Br, -C(O)NH2
    o 1-(2-metanosulfonil-etil)-azetidin-3-ilo, R3 es hidrógeno o piperidin-4-ilo, R4 es hidrógeno y A es 2-[2-(2,4-difluorfenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo o 2-clorofenil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-ilo; o de la fórmula Ii, en la que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, F o un grupo de la fórmula
    HO
    HH3C
    N O
    O
    H3C CH3
    CH3
    NCH3
    N
    N
    N
    H2N
    N HO
    N
    HON
    N
    N CH3
    15 , , , , , O
    H
    N
    N
    HO N
    N
    O
    o ;
    R3 es hidrógeno o -C(O)NH2; R4 es hidrógeno y A es 1-iso-propil-1H-[1,2,4]triazol-5-ilo, 1-isopropil-3-metil-1H[1,2,4]triazol-5-ilo, 1-isopropil-3-amino-1H-[1,2,4]triazol-5-ilo o 1-(2-clorofenil-1H-[1,2,4]triazol-5-ilo. 20
  8. 8. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 y un vehículo, lubricante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y que opcionalmente contiene además un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor neurotrópico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para
    25 tratar enfermedades hepáticas, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.
  9. 9. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 para la fabricación de un
    medicamento destinado al tratamiento terapéutico o profiláctico del cáncer. 30
  10. 10.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 para el uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico del cáncer.
  11. 11.
    Un kit para tratar un estado patológico mediado por la PI3K, que consta de (a) una primera composición farmacéutica que contiene un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6; y (b) las instrucciones de uso.
  12. 12.
    Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 elegido del grupo constituido por:
    N-(2,4-difluorofenil)-N-metil-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-2-carboxamida, 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-carboxamida, 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-bromo-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol, 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(pirazol-4-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-bromo-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol, 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol-8-carboxamida, 2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(pirazol-4-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-N-metil-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol-9-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-N-(2-hidroxietil)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol-9-carboxamida, (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)(S-dioxotiomorfolino) metanona, (4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1,4]oxazepin-10-il)metanona, 9-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-6,7-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-b][1,4]oxazepin-3-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-carboxamida, N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin9-carboxamida, (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)(S-dioxotiomorfolino) metanona, (4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin- 9-il)metanona, N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4] oxazepin-10-carboxamida, (4-isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4] oxazepin-10-il)metanona, N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo [1,2-[1,4]oxazepin-10-carboxamida, (4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo [1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)metanona, morpholino(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 10-il)metanona, (2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)(4-(2,2,2-trifluoroetil) piperazin-1-il)metanona, N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d] [1,4]oxazepin-9-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(isoxazol-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin- 9-carboxamida, N-(1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin9-carboxamida, 2-(4-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin9-il)metil)piperazin-1-il)etanol, (4-hidroxipiperidin-1-il)(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d] [1,4]oxazepin-10-il)metanona, 9-(piperidin-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina, N-((2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[ 1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)metil) pirazin-2-amina, 2-hidroxi-1-(4-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d] [1,4]oxazepin9-il)metil)piperazin-1-il)etanona, 2-(1-isopropil-11H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d] [1,4]oxazepin9-carboxamida, 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4] oxazepin-9-carboxamida, 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-][1,4] oxazepin-10-carboxamida, (2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)(4-isopropilpiperazin- 1-il)metanona, 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imida zo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-carboxamida,
    2-(4-cyano-1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-carboxamida, 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-carboxamida, N-(2-hidroxietil)-N-isopropil-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-2-carboxamida, 4-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)metil)piperazin- 2-ona, 2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin9-il)piperidin-1-il)etanol, 2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d] [1,4]oxazepin9-il)piperidin-1-il)acetamida, 9-(azetidin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(piperazine-1-carbonil)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol, 2-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino 4,5-d]pirazol-9-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d] [1,4]oxazepina, 1-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d] [1,4]oxazepin-9-il)azetidin1-il)etanona, 2-hidroxi-1-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin9-il)azetidin-1-il)etanona, 2-hidroxi-1-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin9-il)piperidin-1-il)etanona, 9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo []pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepina, ((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[ 1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)metanona, 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-piperid-4-il-4,5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4,5-d]pirazol, 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin- 1-il)acetamida, N-(azetidin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5d][1,4]oxazepina, N-metil-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 9-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-carboxamida, 2-(-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-(1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(1-(2-clorofenil)-1H-imidazol-2-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4] oxazepin-10-carboxamida, (2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)(4-(2hidroxietil)piperazin-1-il)metanona, N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4] oxazepin-9-carboxamida, N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2-(1-(S-dioxo-tetrahydrothiophen-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo [f]midazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-carboxamida, 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-9-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(piridin-4-ilmetil)azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d] [1,4]oxazepin, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(1-isopropilazetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin9-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-methoxy-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-carboxamida, 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin- 1-il)etanol, 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4,5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1,5-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin- 1-il)-2-metilpropan-1-ol, 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-4,5-dihidrobenzo2H-oxepino[4,5-d]pirazol, 2-(3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azulen8-il}-azetidin-1-il)-acetamida, N-hidroxi-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-carboxamida, 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 9-carboxamida, 2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-9-[1-(2-metanesulfonil-etil)-piperidin-4-il]-4,5-dihidro2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azuleno, 2-{4-[2-{2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol1-il}-etanol;
    1-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azulen9-il}-piperidin-1-il)-2-metil-propan-2-ol, 2-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azulen9-il}-piperidin-1-il)-acetamida, 2-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azulen9-il}-piperidin-1-il)-etanol, 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol, 2-{3-[2-(2-Isopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin1-il}-acetamida, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol- 1-il)etanol, 1-(3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azulen8-il}-azetidin-1-il)-2-metil-propan-2-ol, menthil 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-carboxilato, metil 2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-carboxilato, 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 9-il)-1H-pirazol-1-il)etanol, 10-bromo-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin, [4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azulen9-il}-1-(2-metanesulfonil-etil)-piperidin-4-il]-metanol, 2-(4-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azulen9-il}-piperidin-1-il)-2-metil-propan-1-ol, 1-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)azetidin-3-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d] [1,4]oxazepin, 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin- 1-il)acetamida, (1-aminociclopropil)(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 9-il)azetidin-1-il)metanona, 9-bromo-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin, 1-(4-(2-(1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol, 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida, 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin- 1-il)-N,N-dimetiletanesulfonamida, 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin- 1-il)-N,N-dimetilacetamida, 9-(4,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1,4]oxazepin, N-isopropil-2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-1il)acetamida, 2-(3-{2-[2-(2,4-Difluoro-fenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-4,5-dihidro-2H-6-oxa-1,2-diazabenzo[e]azulen8-il}-azetidin-1-il)-etanol, 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazapin-9-il)-1H-imidazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol, 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)piridin2(1H)-ona, 9-(1-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etilsulfonil)azetidin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo [f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin, 2-(3-(2-(1-isopropil-11H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin- 1-il)-2-metilpropanamida, 2-(4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d] [1,4]oxazepin9-il)-1H-pirazol-1-il)etanol, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-imidazol- 1-il)etanol, 2-(5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-imidazol- 1-il)etanol, 2-(1-(2-morpholinoetil)-1H-imidazol-2-il)-10-(1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-morpholinoetil)-1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo [1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin9-il)-1H-pirazol-1-il)etanol, 2-(3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)azetidin- 1-il)-N-metilacetamida, 1-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropan-2-ol, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imdazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropanamida, ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoico, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[ 1,2-d][1,4]oxazepin, 3-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)piridin- 2(1H)-ona, 5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d] [1,4]oxazepin-9-il)piridin-2-amine, 2-(4-(2-(1-isopropil-3-methy)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin9-il)-1H-imidazol-1-il)etanol, 2-(2-(9-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[ 1,2-d][1,4]oxazepin- 2-il)-1H-imidazol-1-il)-N-metilacetamida, N,N-dietil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 9-il)-1H-pirazol-1-il)etanamina, 5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pirimidin2-amina, 9-(1H-imidazol-5-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo- [1,2-d,[1,4]oxazepina, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin- 1-il)acetamida, 2-hidroxi-1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin1-il)-2-metilpropan-1-ona, (2S)-2-hidroxi-1-(3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 9-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)propan-1-ona, 2-(4-(2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin9-il)-1H-imidazol-1-il)etanol, 2-(3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 9-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)etanol, 5-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepina, 2-(I-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepina, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 9-(5-fluoropiridin-3-il)-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1, 4]oxazepina, 2-(3-amino-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-carbonitrilo N-(5-(2-(1-isopropl-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piridin- 2-il)acetamida, 9-bromo-2-(1-isopropil-3-(metilthio)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin, 5-(9-(5-fluoropiridin-3-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol- 3-amine, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(tetrahydro-2H-piran-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo [1,2-d][1,4]oxazepin, 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(piridin-3-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-N, N-dimetilpirimidin-2-amine, 5-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-N-metil-1H-1,2,4-triazol-3-amina, N-isopropil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin9-il)piperidin-1-il)acetamida, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-N,2dimetilpropanamida, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-N,Ndimetiletanesulfonamida, 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1il)acetamida, ácido 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H- pirazol-1-il)-2-metilpropanoico, 1-(4-(2-(-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-imidazol1-il)-2-metilpropan-2-ol, 5-(9-fluoro-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina, 2-(4-(2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d] [1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)etanol, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d] [1,4]oxazepin-9-il)-2-metil-1H-imida- zol-1-il)etanol, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-metil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil)-1H-imidazol-4-il)-5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pirimidin-2-amina, 5-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)-ona, N-(azetidin-3-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-amine, 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-y)amino)propan- 1,2-diol, 3-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[ 1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)-ona, 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-2-metil-1H-imida- zol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, 3-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)-ona, 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)-ona, 2-(5-(9-ciclopropil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)propan-1-ol, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-metil-1H-imidazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)2-metilpropan-2-ol, 1-(4-(2-(3-(hidroximetil)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, N-tert-butil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1il)acetamida, 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-Nmetilacetamida, N-etil-2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1il)acetamida, N-isopropil-2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)piperidin-1-il)acetamida, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-N,Ndimetilacetamida, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-Nmetilacetamida, 10-fluoro-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 9-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 5-(10-fluoro-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina, 9,10-difluoro-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(4-(2-(1,3-dimetil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol- 1-il)etanol, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2-methoxyetil)piperidin-4-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-2metilpropanamida, 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1il)etanol, 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-2metilpropanamida, 1-(5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-imidazol-2-il)-2metilpropan-2-ol, 9-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 1-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-2metilpropan-2-ol, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-l-il)etanol, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(tetrahydro-2H-piran-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acetamida, 2-(5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-2-metil-1H-imidazol-1il)etanol, 1-(4-(2-(1-isopropil-3-(methoxymetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1Hpirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, (3R,4R)-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-3-ol, racémico-cis/trans-2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5 -il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxa- zepin-9-il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida, 2-(5-(9-bromo-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)acetamida, 5-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)-ona, 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepin-10-il)piperazin-2-ona, 2-(4-(2-(1-isopropil-3-(methoxymetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)piperidin-1-il)acetamida, 2-(1-isopropil-3-(methoxymetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-methoxy-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepina, 9-fluoro-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina, 5-(9,10-difluoro-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina, 9-bromo-2-(3-ciclopropil-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 9-(1-etilpiperidin-4-il)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, (5-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol, 3-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanamida, 9-chloro-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxaze-pina, 1-(5-(5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N,N-dimetilmetanamine, racemic-cis-2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-ihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida, racemic-trans-2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)piperidin-1-il)-N,N-dimetilacetamida, 2-((1R,3r,5S)-3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-8azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)acetamida, 2-((1R,3S,5S)-3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-8azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)acetamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepina, 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-2-ona, 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-2-ona, 4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-10-il)piridin-2(1H)-ona, (3R,4S)-4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-3ol, 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-N,Ndimetilacetamida, 2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)N,2-dimetilpropanamida, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-il)-N,Ndimetilacetamida, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1il)acetamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9(8H)-ona, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-il)-Nmetilacetamida, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin-1-il)-N,Ndimetilacetamida, ácido 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acético, 1-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)metil)urea, (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pyrrolidin-2carboxamida, 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-4-carboxamida, 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-4-ol, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-morpholino-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina, N-isopropil-2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperazin1-il)acetamida, 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-3-carboxamida, (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanamida, (2R)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)propanamida, 2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-carboxamida, (2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)metan-amine, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(oxetan-3-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)N,2-dimetilpropanamida, 2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)N,2-dimetilpropanamida, 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)acetamida, N-hidroxi-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxa-zepin-9-il)acetamida, (9-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxaze-pin-2-il)(Sdioxotiomorfolino) metanona, 1-((2-(1-(2,4-difluorofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)metil)urea, (2-(1-(2,4-difluorofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)metanamina, 9-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)piperidin-4-il)-N-(2-hidroxietil)-N-isopropil-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepin-2-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-isopropilpiperidin-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo-[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][[1,4]-oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-2metilpropan-1-ol, 2-(4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-1-il)-2metilpropan-1-ol, 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pirazolidine-3,5-diona, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-5,6-dihidrobenzo-[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepina, 2-(3-hidroxi-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperidin-1-il)N,N-dimetilacetamida, 1-((2-(1-(2,4-difluorofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9il)metilamino)-2-metilpropan-2-ol, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina, (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxa-zepin-9-il)pyrrolidin-2carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(pyrrolidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,2-f][1,4]oxaze-pin-9-amina, (2S,4R)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pyrrolidine-2-carboxamida, (2S)-1-(2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pyrrolidine-2-carboxamida, 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)azetidin-3-ol, (3R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxaze-pin-9-il)pyrrolidin-3-ol, (1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)piperidin-4-il)metanol, (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pyrrolidine-2-carboxamida, (2S,4R)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pyrrolidine-2-carboxamida,
    (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pyrrolidin-2carboxamida, (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pyrrolidin-2carboxamida, (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pyrrolidin-2carboxamida, (2S)-1-(2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pyrrolidin-2carboxamida, (2R)-2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)pyrrolidin-1carboxamida, (2S)-2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)pyrrolidin-1carboxamida, (2S)-4,4-difluoro-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidin-2-carboxamida, (2S,4S)-4-fluoro-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidine-2-carboxamida, (2S)-4,4-difluoro-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pyrrolidine-2-carboxamida, (2S,4S)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidine-2-carboxamida, (2S,4S)-4-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidine-2-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-imidazol-2-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina, (5-(9-chloro-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol, (2R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepin-9-il)-2,5-dihidro-1Hpirrole-2-carboxamida, (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxaze-pin-9-il)-2,5-dihidro-1Hpirrole-2-carboxamida, (5-(9-(pyrrolidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3il)metanol, (2S)-1-(2-(1-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidine-2-carboxamida, (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepin-9-ilamino)propanamida, (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepin-9-il)-3,3dimetilpirrolidin-2-carboxamida, (5-(9-(dimetilamino)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3il)metanol, (2S,3S)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidin -2-carboxamida, (2S,3R)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidine-2-carboxamida, (2S,3R)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidine-2-carboxamida, (2S,3S)-3-hidroxi-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidine-2-carboxamida, (2S)-1-(2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidine-2-carboxamida, (2S,4R)-4-fluoro-1-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pirrolidine-2-carboxamida, (2S,4R)-4-fluoro-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pyrrolidine-2-carboxamida, (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-][1,4]oxazepin-9-il)-2-metilpyrrolidine-2carboxamida, 1-isopropil-4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxa-zepin-9-il)piperidin-3carboxamida, 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-ilamino)acetamida, (2S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxaze-pin-9-il)-N-metilpyrrolidin-2carboxamida, (2S,3 S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxa-zepin-9-il)-3metilpirrolidine-2-carboxamida, (2S,4R)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxa-zepin-9-il)-4methoxipirrolidine-2-carboxamida, (2S,3S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]- oxazepin-9-il)-3methoxipirrolidine-2-carboxamida, (2S)-1-(2-(1-ciclohexil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxa-zepin-9-il)pyrrolidine-2carboxamida, (2S)-1-(2-(1-(2-clorofenil)-1H-,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepin-9-il)pyrrolidine-2carboxamida, 9-bromo-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1-il)-2metilpropanoato de etilo, (5-(9-(dimetilamino)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-,2,4-triazol-3-il)metanol, 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1-metil-1,2,5,6tetrahydropiridine-3-carboxamida, 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1-metil-1,2,3,6tetrahydropiridin-3-carboxamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-metil-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepin-9-amina, (5-(9-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3il)metanol, 9-chloro-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina, 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-(1-metilpiperidin-2-il)pyrrolidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina, 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-(2-metilbenzil)pyrrolidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin, 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-(piperidin-1-ilmetil)pyrrolidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepina, 2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N,N-dimetil-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-amina, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-10-carbonitrilo, 2-(3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d] [1,4]oxazepin-9-carbonitrilo, (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxaze-pin-9-iloxy)propanamida, 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-iloxy)acetamida, 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxy)acetamida, 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-iloxy)-2-metilpropanamida, (2S,4R)-4-cyano-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9il)pyrrolidine-2-carboxamida, 5-(9-ciclopropil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-3-amina, 5-(10-fluoro-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina, (2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pyrrolidine2-carboxamida, (2S)-1-(2-(-isopropil-1H-pirazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidin-2-carboxamida, 3-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-2-metilpropanamida,
    (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)propanamida, (3S)-1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepin-9-il)pirrolidin-3carbonitrilo, N-((1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9amine, 2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-ilamino)pro- )pan-1-ol, 2-(1-isopropil-3-(methoxymetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-metil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, N-(3,4-dimethoxibenzil)-2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-amina, 5-(10-ciclopropil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-3-amina, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-carbonitrilo, 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-ilamino)acetamida, 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)etansulfonamida, (R)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-iloxy)propanamida, 9-(difluorometil)-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1-metil-1,2,3,6tetrahidropiridin-3-carboxamida, 4-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1-metil-1,2,3,6tetrahydropiridin-3-carboxamida, 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-ilamino)-1-(1-metil-1Himidazol-2-il)etanol, 2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepin-9-amina, 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-iloxy)-3-metilbutanamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-amina, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6. dihidrobenzo[f]imidazo[1,2d][1,4]oxazepina, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d] [1,4]oxazepin-10-carbonitrilo, 2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-N-(2-(metilsulfonil)benzil)-5,6-dihidroimidazo-[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-amina, 1-(2-(2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepin-9ilamino)etil)pyrrolidin-2-ona, 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]-oxazepin-9-ilamino)acetamida, 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidine-2-carboxamida, 2-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)(metil)amino)acetamida, N-(3-(1H-imidazol-1-il)propil)-2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimi-dazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-amina, N-((1H-imidazol-2-il)metil)-2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo-[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-amina, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxaze-pin-9-amina, 1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(10-(trifluorometil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3amine, 2-(2-(1-(2,4-difluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxa-zepin-9-ilamino)- 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)etanol, 8-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-il)-3,8diazabiciclo[3.2.1]octan-2-ona, 3-metil-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)butanamida, 2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d] [1,4]oxazepin-9-ol, (2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)pirrolidin-2carboxamida, (2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidine-2carboxamida, (3S)-4-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)morpholine-3carboxamida, 2-metil-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)propanamida, (2R)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxaze-pin-9-ilamino) propanamida, 2-(2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9ilamino)acetamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2-(metilsulfonil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)benzamida, 9-(2-etilfenil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, (2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)fenil)metanol, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-amina, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-amina, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-metil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-metil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina, 10-(difluorometil)-2-(1-isopropil-1H-11,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[4,3-f][1,4]oxazepina, 1-isopropil-5-(10-(trifluorometil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina, (2R)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxy)propanamida, (2S)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)propanamida, (2R)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)propanamida, N-(3,4-dimethoxybenzil)-2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4f][1,4]oxazepin-9-amina, 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-amine, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-ol, ácido acético de 2-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9ilamino) 9-(difluoromethoxy)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-amina, (2S)-2-(2-(1-(2,2,2-triffuoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)butanamida, (2R)-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxy)butanamida, 2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidroimidazo[1,2-d]pirido[3,4-f][1,4]oxazepin-9ilamino)acetamida, 3-((2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxy)metil)oxetan-3-amina, 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidine-2-carboxamida, 9-etil-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 1-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)piperidine-2-carboxamida, (2S)-3-metil-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)butanamida, (2R)-3-metil-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d] [1,4]oxazepin-9iloxi)butanamida, etil 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol-1il)-2-metilpropanoato, metil 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol1-il)-2-metilpropanoato, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(1H-pirazol-4-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, ácido 3-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin- 9-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoico, 9-isopropoxy-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, metil 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1H-pirazol1-il)-2-metilpropanoato, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(oxetan-3-iloxi)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 9-ethoxi-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2,2,2-trifluoroethoxi)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, ácido (2S)-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxy)propanoico,
    (2S)-3-hidroxi-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxy)propanamida, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-methoxy-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-methoxy-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina, 9-ethoxi-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 9-isopropoxi-2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(2,2,2-trifluoroethoxy)-5,6-dihidrobenzo[f]-imidazo[1,2-d][1, 4]oxazepina, 2-(1-isopropil-3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-9-(oxetan-3-iloxy)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 9-ciclopropoxi-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina, 9-ciclobutoxi-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina, 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(2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)azetidin-2carboxamida, (2S)-2-(2-(1-isopropy)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-ilamino)propanamida, (2S)-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxy)propanamida, (2S)-4-hidroxi-2-(2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dthydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9iloxi)butanamida, (2S)-3-metoxi-2-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9ilamino)propanamida, (2S)-1-(2-(1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepin-9-il)piperazina-2carboxamida, (2S)-2-(2-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxy)propanamida, (2S)-2-(2-(1-tert-butil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)propanamida, 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(2S)-2-(2-(1-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-iloxi)propanamida, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-fenil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 1-isopropil-5 -(10-fenil-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina, 2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-10-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina, 1-isopropil-5-(10-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina, 1-(2-clorofenil)-5-(10-(pirimidin-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina, 10-(4-clorofenil)-2-(1-isopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]-oxazepina, 5-(10-(4-clorofenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-2-il)-1-isopropil-1H-)1,2,4-triazol-3-amina, 10-(4-clorofenil)-2-(1-(2-clorofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina, 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