JP2014070075A - ベンゾオキサゼピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 - Google Patents
ベンゾオキサゼピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014070075A JP2014070075A JP2013228826A JP2013228826A JP2014070075A JP 2014070075 A JP2014070075 A JP 2014070075A JP 2013228826 A JP2013228826 A JP 2013228826A JP 2013228826 A JP2013228826 A JP 2013228826A JP 2014070075 A JP2014070075 A JP 2014070075A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkylene
- heterocyclyl
- mmol
- alkyl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 288
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 86
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 48
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine Chemical group O1C=CC=CC2=CC=CC=C12 LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- -1 1-isopropyl-pyrrolidin-3-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 196
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 160
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 105
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 86
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 19
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 18
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 12
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims description 7
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004564 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 abstract description 13
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 abstract description 13
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 456
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 214
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 94
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 82
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 73
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 56
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 43
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 43
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 22
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 15
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IRSCQONAQHCRLC-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=NC(C(=O)O)=CN21 IRSCQONAQHCRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 8
- ILULYDJFTJKQAP-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ylhydrazine;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)N[NH3+] ILULYDJFTJKQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMHDMAYAZJZZHS-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-iodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=NC(I)=CN21 SMHDMAYAZJZZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMBQWMJMMNMFHO-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-propan-2-yl-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1Cl WMBQWMJMMNMFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IBNUNAUYUOQRFS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1N=CN=C1 IBNUNAUYUOQRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYXOFWBLCQMGPM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(methoxymethoxy)pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound COCOC1=CN=C(Cl)C=C1C=O SYXOFWBLCQMGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDKOLTZINNEJAN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(Cl)=NC=N1 PDKOLTZINNEJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMIWCASGALGDMJ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CCCC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 JMIWCASGALGDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOLGNRXJXPPVJO-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2,3-diiodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=NC(I)=C(I)N21 BOLGNRXJXPPVJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRQZWYLFEYSGSS-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-n-(dimethylaminomethylidene)-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC=C(Br)C=C2N2N=C(C(=O)N=CN(C)C)C=C21 JRQZWYLFEYSGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- GPGGNYIAYMTDPX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-(1h-imidazol-2-yl)ethoxy]-6-iodopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(I)C(OCCC=2NC=CN=2)=C1 GPGGNYIAYMTDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTECIOZDPLVXLA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1N=CN=C1 PTECIOZDPLVXLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWUHPLXJXWBZLN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromoimidazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN1C=NC(Br)=C1 BWUHPLXJXWBZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRWQHFQKACFKRB-UHFFFAOYSA-N 1-[5-bromo-2-(2-bromoethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1OCCBr VRWQHFQKACFKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOERNDPOUDGYJS-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-(2-methylpropanoylamino)urea Chemical compound CC(C)C(=O)NN(C)C(N)=O YOERNDPOUDGYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDTUDLGSHURRHY-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1C=NC=N1 RDTUDLGSHURRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGANARSOXGACEK-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-2-iodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound O1CCN2C=C(I)N=C2C2=CC(Br)=CC=C21 LGANARSOXGACEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIDCNJIBRZBEPN-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodo-1h-imidazole Chemical compound IC1=NC(I)=C(I)N1 HIDCNJIBRZBEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSTVVBXSVRNAGI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-isopropyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepin-9-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CN=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=2)C3=N1 ZSTVVBXSVRNAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBRLMJMDPRIZOS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-tritylimidazol-2-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCC1=NC=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MBRLMJMDPRIZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQYKULWBRIEZMO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-tritylimidazol-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=NC=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HQYKULWBRIEZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHAXAQSVYKBWQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-9-carboxylic acid Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C1=NN2C3=CC(C(O)=O)=CC=C3OCCC2=C1 CHAXAQSVYKBWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPKBUTWQXQOITJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-9-piperidin-4-yl-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazole;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(F)=CC=C1N1C(N2N=C3C4=CC(=CC=C4OCCC3=C2)C2CCNCC2)=NC=N1 YPKBUTWQXQOITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBUCXVOLSJGXIF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(1h-imidazol-2-yl)-5-(methoxymethoxy)pyridine Chemical compound COCOC1=CN=C(Cl)C=C1C1=NC=CN1 WBUCXVOLSJGXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJZSYWVNPVRPDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(methoxymethoxy)pyridine Chemical compound COCOC1=CC=C(Cl)N=C1 MJZSYWVNPVRPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- UDPUWKMVJALBFW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2N2N=C(C(=O)O)N=C21 UDPUWKMVJALBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXSVWPIIUXAGKD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenoxy)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOC1=CC=CC(Br)=C1 RXSVWPIIUXAGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STMZORPLDLYINZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-but-3-ynoxy-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1OCCC#C STMZORPLDLYINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMCLILEDDLSPN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(1H-imidazol-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C1=NC=CN1 QMMCLILEDDLSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 2
- LKCPJWGMAIRBJV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-but-3-ynoxyaniline Chemical compound NC1=CC(Br)=CC=C1OCCC#C LKCPJWGMAIRBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKARNNDPEUKWAK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=NC=NN1C1=CC=CC=C1Cl CKARNNDPEUKWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXDFBFKKRHIAOF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(1H-imidazol-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C1=NC=CN1 RXDFBFKKRHIAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEPUTCXTTNCLMM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(1H-imidazol-2-yl)pyridin-3-ol dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC1=CN=C(Cl)C=C1C1=NC=CN1 JEPUTCXTTNCLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXKQMHNFHKVGAZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CCCC(=O)C=2C1=CC(Br)=CC=2 LXKQMHNFHKVGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBLHHWNGOQAPST-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-(4-methyl-1-propan-2-ylimidazol-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound CC(C)N1C=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(Br)C=2)C3=N1 OBLHHWNGOQAPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSEKIJFDFBKQKI-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC=C(Br)C=C2N2N=C(C(=O)N)C=C21 BSEKIJFDFBKQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFISESCRYOQTHO-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=NC=CN21 YFISESCRYOQTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJHORZMTYXKDGS-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=NC(C(=O)N)=CN21 QJHORZMTYXKDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQJCYQPLVYSXNJ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-2,3-diiodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1COC2=CC(F)=CC=C2C2=NC(I)=C(I)N21 GQJCYQPLVYSXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFYSVUWJIRLISM-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-2-iodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1COC2=CC(F)=CC=C2C2=NC(I)=CN21 OFYSVUWJIRLISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKJQWMHBQMGOSW-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound C1COC2=CC(F)=CC=C2C2=NC=CN21 DKJQWMHBQMGOSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVDGPDPGJYOWLC-UHFFFAOYSA-N 9-iodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC(I)=CC=C2C2=NC(C(=O)O)=CN21 KVDGPDPGJYOWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUVLTXUYIVVUAG-UHFFFAOYSA-N 9-piperidin-4-yl-2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N1N=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2CCNCC2)C3=N1 ZUVLTXUYIVVUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGQVIHGFKOZMN-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepin-9-yl]methanol Chemical compound N=1N2C3=CC(CO)=CC=C3OCCC2=CC=1C1=NC=NN1CC(F)(F)F RPGQVIHGFKOZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- MTZUUVVAFDYPHX-UHFFFAOYSA-N benzo[1,2]cyclohepta[3,5-c]pyrazole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=NN=CC2=C1 MTZUUVVAFDYPHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DZINHAVUWFWUHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-bromo-2-but-3-ynoxyphenyl)hydrazinylidene]-2-chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=NNC1=CC(Br)=CC=C1OCCC#C DZINHAVUWFWUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUJPEDFHTBQFKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-bromophenoxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=CC(Br)=C1 SUJPEDFHTBQFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJAFKBXAAJQNTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-bromo-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-2-carboxylate Chemical compound C1COC2=CC=C(Br)C=C2N2N=C(C(=O)OCC)C=C21 IJAFKBXAAJQNTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 2
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBXASIYAZIUQQG-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine Chemical compound C1=COC=CC2=NC=CN21 MBXASIYAZIUQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGXYWTZQGWQQPV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=COC=CC2=NC(C=O)=CN21 BGXYWTZQGWQQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- XLLJZUYYGKHYOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-9-carboxylate Chemical compound N=1N2C3=CC(C(=O)OC)=CC=C3OCCC2=CC=1C1=NC=NN1C(C)C XLLJZUYYGKHYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMCTZIDLDSYPOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 OMCTZIDLDSYPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDOIIJXQAXHIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-iodo-5-[2-(1-tritylimidazol-2-yl)ethoxy]pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(I)C(OCCC=2N(C=CN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 LMDOIIJXQAXHIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- BCKXMOHZATYPNV-UHFFFAOYSA-N n'-propan-2-ylacetohydrazide Chemical compound CC(C)NNC(C)=O BCKXMOHZATYPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940120731 pyruvaldehyde Drugs 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- HQAZSFIYMOQNCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazol-8-yl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1N1N=C2C3=CC=C(C4CN(C4)C(=O)OC(C)(C)C)C=C3OCCC2=C1 HQAZSFIYMOQNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFOQAIPJQGXTAO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2CN(C2)C(=O)OC(C)(C)C)C3=N1 CFOQAIPJQGXTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXEMTRRHBYXXGC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazol-8-yl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C1=CC=C(C=2C(=CN(N=2)C=2N(N=CN=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCO2)C2=C1 DXEMTRRHBYXXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSYUWHGXBKSLAO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazol-9-yl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(C=2C=C3C4=NN(C=C4CCOC3=CC=2)C=2N(N=CN=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 YSYUWHGXBKSLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMQVWUSQFDJMET-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[1-(4-iodoimidazol-1-yl)-2-methylpropan-2-yl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(C)(C)CN1C=NC(I)=C1 GMQVWUSQFDJMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- RLZUIPTYDYCNQI-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1F RLZUIPTYDYCNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJMBTFGSRKFCLJ-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-3-yl)boronic acid;hydrate Chemical compound O.OB(O)C1=CC=CN=C1F AJMBTFGSRKFCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000001211 (E)-4-phenylbut-3-en-2-one Substances 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-Trichlorotrifluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(Cl)Cl AJDIZQLSFPQPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound OC=1N=CNN=1 LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOFWSHLRKOJBS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCCBr AHOFWSHLRKOJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- ZGGZGKAVJNFVHE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)imidazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C=NC=C1 ZGGZGKAVJNFVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSTNFUPIPAITOW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodoimidazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN1C=NC(I)=C1 KSTNFUPIPAITOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQCCNFFIOWYINW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1O HQCCNFFIOWYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFECGKJUCVKJGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromoimidazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical group CC(C)(O)CN1C=NC=C1Br LFECGKJUCVKJGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOORGKNGFZOACY-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-methylurea Chemical compound CN(N)C(N)=O DOORGKNGFZOACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(=O)CBr NNTPEAXKKUPBHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGRSXJJORLXYPT-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=NC=CC2=C1 YGRSXJJORLXYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBBYFYLOXUOWCH-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 4-[2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazol-9-yl]piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=C2OCCC3=CN(C=4N(N=CN=4)C=4C(=CC(F)=CC=4)F)N=C3C2=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 NBBYFYLOXUOWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MYHJCTUTPIKNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKZJXVGTTZXHGX-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CC(C)N1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ZKZJXVGTTZXHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYDJRDSFHMBBO-UHFFFAOYSA-N 10-(2-fluoropyridin-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound FC1=NC=CC=C1C1=CC=C(OCCN2C3=NC=C2)C3=C1 WRYDJRDSFHMBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZWGGYOQEOZRJK-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound O1CCN2C=CN=C2C2=CC(Br)=CC=C21 QZWGGYOQEOZRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAGXNLRWNJMUSG-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-2,3-diiodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[4,3-f][1,4]oxazepine Chemical compound C12=NC(I)=C(I)N2CCOC2=C1C=C(Cl)N=C2 LAGXNLRWNJMUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETVJHTUIQMJFX-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-2-(1-isopropyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[4,3-f][1,4]oxazepine Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC(Cl)=NC=2)C3=N1 JETVJHTUIQMJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEYTRLTRHMTMU-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-2-iodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[4,3-f][1,4]oxazepine Chemical compound C12=NC(I)=CN2CCOC2=C1C=C(Cl)N=C2 KGEYTRLTRHMTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEKXXGCNBOSOFS-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-5,6-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[4,3-f][1,4]oxazepine Chemical compound C12=NC=CN2CCOC2=C1C=C(Cl)N=C2 IEKXXGCNBOSOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTHEZJSNDNXCQ-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-5,6-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[4,3-f][1,4]oxazepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CN=C(Cl)C=C2C2=NC(C(=O)N)=CN21 APTHEZJSNDNXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRTWCYCURLDLOC-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-n-((dimethylamino)methylene)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[4,3-f][1,4]oxazepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CN=C(Cl)C=C2C2=NC(C(=O)N=CN(C)C)=CN21 HRTWCYCURLDLOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXDNKQGQQJGCI-UHFFFAOYSA-N 10-fluoro-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC=C(F)C=C2C2=NC(C(=O)N)=CN21 JPXDNKQGQQJGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical class C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C=NNC=1 NUGZBVBZIDWZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 1h-triazin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=NN1 QMNWYGTWTXOQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylhydrazine Chemical compound NNCC(F)(F)F OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrahydrooxazepine Chemical compound C1CC=CCNO1 CJKPKVLFYAXEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVAVAXVPQNMJY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC1=NC(=O)N(C)N1 XCVAVAXVPQNMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXNHFLKSGPANK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-isopropyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[3,4-f][1,4]oxazepine Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CN=CC=2)C3=N1 UXXNHFLKSGPANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFPOMNSTLHCCST-UHFFFAOYSA-N 2-(2-isopropyl-2h-[1,2,4]triazol-3-yl)-8-methoxy-4,5-dihydro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulene Chemical compound N1=C2C=3C=NC(OC)=CC=3OCCN2C=C1C1=NC=NN1C(C)C YFPOMNSTLHCCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDILRZQWYAEGDY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-isopropyl-2h-[1,2,4]triazol-3-yl)-8-piperidin-4-yl-4,5-dihydro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulene hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N1N=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CN=C(C=2)C2CCNCC2)C3=N1 KDILRZQWYAEGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNZGQZQJSHCPBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-isopropyl-5-methyl-2h-[1,2,4]triazol-3-yl)-8-methoxy-4,5-dihydro-6-oxa-1,3a,9-triaza-benzo[e]azulene Chemical compound N1=C2C=3C=NC(OC)=CC=3OCCN2C=C1C1=NC(C)=NN1C(C)C DNZGQZQJSHCPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLJQKVIXAQALH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-9-carbaldehyde Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C1=NN2C3=CC(C=O)=CC=C3OCCC2=C1 HGLJQKVIXAQALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNWLOBNNVZIDAE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-10-carboxylic acid Chemical compound CC(C)N1N=CC=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC(=CC=2)C(O)=O)C3=N1 HNWLOBNNVZIDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJDUACFWCQBGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyano-2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-9-carboxylic acid Chemical compound CC(C)N1N=CC(C#N)=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C(O)=O)C3=N1 UBJDUACFWCQBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGIWPGKKIFFMKP-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethylidene)-3-hydroxybutanedinitrile Chemical compound CCOC=C(C#N)C(O)C#N KGIWPGKKIFFMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLQBYXWRFAYOHK-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-2-oxoethanethioic s-acid Chemical compound CCNC(=O)C(S)=O FLQBYXWRFAYOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADODRSVGNHNKAT-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorophenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1Cl ADODRSVGNHNKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFENNOWNVJKDAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-chlorophenyl)imidazol-2-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-10-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C3=CC(C(=O)O)=CC=C3OCCN2C=C1C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1Cl KFENNOWNVJKDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOOOVRDUXTURDS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-9-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)CN1N=CN=C1C1=NN2C3=CC(C=O)=CC=C3OCCC2=C1 VOOOVRDUXTURDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKRIUNEEFHSGJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-9-carboxylic acid Chemical compound N=1N2C3=CC(C(=O)O)=CC=C3OCCC2=CC=1C1=NC=NN1CC(F)(F)F QJKRIUNEEFHSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WABCFZZOZXDKOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-10-carboxamide Chemical compound N1=C2C3=CC(C(=O)N)=CC=C3OCCN2C=C1C1=NC=NN1C1=CC=CC=C1Cl WABCFZZOZXDKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVVCFREXRJPPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-10-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C3=CC(C(=O)O)=CC=C3OCCN2C=C1C1=NC=NN1C1=CC=CC=C1Cl VIVVCFREXRJPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGRICAGVHYMPQC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-9-carboxamide Chemical compound C=1N2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C2=NC=1C1=NC=NN1C1=CC=CC=C1Cl HGRICAGVHYMPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVUQYUZLFKWBU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-9-carboxylic acid Chemical compound C=1N2CCOC3=CC(C(=O)O)=CC=C3C2=NC=1C1=NC=NN1C1=CC=CC=C1Cl NQVUQYUZLFKWBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLDXSPOPBQFBNW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-4-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)imidazol-1-yl]ethanol Chemical compound C1=NC(OC)=CC(Cl)=C1C1=NC(C=2N(N=C(C)N=2)C(C)C)=CN1CCO VLDXSPOPBQFBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXPJVOPFIMFLSV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)ethanone Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C(=O)CBr FXPJVOPFIMFLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYDGMWSKBGVHS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCBr WRYDGMWSKBGVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- YCAHYQDYDBCHBX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)ethanone Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(=O)CCl YCAHYQDYDBCHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWXNWEYWNCFUNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2-[[2-(2-cyanoethoxy)phenyl]hydrazinylidene]acetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)=NNC1=CC=CC=C1OCCC#N HWXNWEYWNCFUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSHSVIOYJNDGDL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propan-2-yl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC(C)C1=NN(C)C(=O)N1 RSHSVIOYJNDGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHPZUMPWLAYLO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminophenoxy)propanenitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1OCCC#N UPHPZUMPWLAYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHDAYZMDBULTF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenoxy)propanenitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1OCCC#N NOHDAYZMDBULTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFGCSWCVRGRGF-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-propan-2-yl-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)NC(C(C)C)=C1 LKFGCSWCVRGRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCQHVUQEFDRIW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(6-phenyl-8H-imidazo[4,5-g]quinoxalin-7-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1H-benzimidazol-2-one Chemical compound O=c1[nH]c2ccccc2n1C1CCN(Cc2ccc(cc2)-c2[nH]c3cc4ncnc4cc3nc2-c2ccccc2)CC1 IWCQHVUQEFDRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIDBGSMTFUSGHG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazol-8-yl]azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)N1N=CN=C1N1C=C2CCOC3=C(C2=N1)C=CC(=C3)C1CN(C1)C(=O)O DIDBGSMTFUSGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUCDLINLVSFNPQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-propan-2-yl-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1C=NC(C)=N1 MUCDLINLVSFNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound O=C1NN=CO1 WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRISMZOJMCBQOR-UHFFFAOYSA-N 3h-oxazepine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=CC=CO1 CRISMZOJMCBQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRYYCPJYBSODN-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2N2N=C(C(=O)N)N=C21 VKRYYCPJYBSODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISQJJKIRKHUOOI-UHFFFAOYSA-N 4,7-dibromo-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1C(Br)CCOC2=CC=C(Br)C=C21 ISQJJKIRKHUOOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVBJQEFDBXTRRT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenoxy)butanoic acid ethyl 4-(3-bromophenoxy)butanoate Chemical compound BrC=1C=C(OCCCC(=O)OCC)C=CC1.BrC=1C=C(OCCCC(=O)O)C=CC1 VVBJQEFDBXTRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- XHADEAQOTHKNRL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-9-oxa-3,6,13-triazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(14),2,4,10,12-pentaen-12-yl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-1-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)N1N=CN=C1C1=CN2CCOC3=C(C2=N1)C=NC(=C3)C=1CCN(CC=1)C(=O)O XHADEAQOTHKNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1F UQEANKGXXSENNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSNAEGRKQLHPW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzenecarboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(Br)C=C1F GJSNAEGRKQLHPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPDIYWJADZIOFS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-[5-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-1H-imidazol-2-yl]pyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC(Cl)=C1C1=NC(C=2N(N=CN=2)C(C)C)=CN1 YPDIYWJADZIOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBEBQNFNTISDFJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-iodopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(I)C=N1 MBEBQNFNTISDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUHIOALPSVHJH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(C#N)C=N1 VEUHIOALPSVHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=N1 RQMWVVBHJMUJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- GBJJCODOZGPTBC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C=O GBJJCODOZGPTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDDHFCWYCKQKGY-UHFFFAOYSA-N 4-formyl-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 FDDHFCWYCKQKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXKEKYDVQEBBE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-bromo-2-fluorophenyl)-1H-imidazol-5-yl]-3-methyl-1-propan-2-yl-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CNC(C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)=N1 DJXKEKYDVQEBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWLUYAARRNLXJL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-propan-2-ylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC(C)N1N=CC(C#N)=C1N HWLUYAARRNLXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FHZALEJIENDROK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-imidazole Chemical compound BrC1=CN=CN1 FHZALEJIENDROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMARJHVWFFDMSN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(1H-imidazol-2-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(Br)=CC=C1C1=NC=CN1 DMARJHVWFFDMSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZTTYWQTUWPROV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde 4-fluoro-2-(1H-imidazol-2-yl)phenol Chemical compound FC=1C=CC(=C(C=O)C1)O.FC1=CC(=C(C=C1)O)C=1NC=CN1 ZZTTYWQTUWPROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHCMXJKPZOPRNN-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-imidazole Chemical compound IC1=CN=CN1 BHCMXJKPZOPRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWKFFUYRKWKLV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-yl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC(C)N1N=C(C)NC1=O LEWKFFUYRKWKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)N=C1 KVCOOWROABTXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIDYFXDLDGMUTH-UHFFFAOYSA-N 8-(azetidin-3-yl)-2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N1N=CN=C1N1N=C2C3=CC=C(C4CNC4)C=C3OCCC2=C1 WIDYFXDLDGMUTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNWBVYGFILTHN-UHFFFAOYSA-N 8-(azetidin-3-yl)-2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazole;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(F)=CC=C1N1C(N2N=C3C4=CC=C(C=C4OCCC3=C2)C2CNC2)=NC=N1 DWNWBVYGFILTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSFZKQJVIJGIS-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1N1N=C2C3=CC=C(Br)C=C3OCCC2=C1 BZSFZKQJVIJGIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXFOFEOWLGKRIS-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4,5-dihydro-1h-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazole Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=NNC=C21 OXFOFEOWLGKRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVHRFCOKIRACCJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)CCOC2=CC(Br)=CC=C12 NVHRFCOKIRACCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHUAAVVGXXRXDL-UHFFFAOYSA-N 9-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)-6,7-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[3,2-b][1,4]oxazepine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)N1N=CC=C1C1=CN2C3=NC=C(C(O)=O)C=C3OCCC2=N1 IHUAAVVGXXRXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNLFNKNHILAGRM-UHFFFAOYSA-N 9-(azetidin-3-yl)-2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N1N=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2CNC2)C3=N1 DNLFNKNHILAGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSIKVMNWOHWPPQ-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-(1-propan-2-ylimidazol-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound CC(C)N1C=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(Br)C=2)C3=N1 OSIKVMNWOHWPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KESXYVYMPJVYIR-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-(1h-imidazol-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound C=1N2CCOC3=CC(Br)=CC=C3C2=NC=1C1=NC=CN1 KESXYVYMPJVYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABIDEENBZLRXAP-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1N1N=C2C3=CC(Br)=CC=C3OCCC2=C1 ABIDEENBZLRXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGSGXCUHFHKECM-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-(5-methyl-1h-imidazol-2-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound CC1=CNC(C=2N=C3C4=CC=C(Br)C=C4OCCN3C=2)=N1 LGSGXCUHFHKECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLTNPZPMVAIRRH-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-(5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine Chemical compound CC(C)N1N=C(C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(Br)C=2)C3=N1 WLTNPZPMVAIRRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZSRGUCGZCIIO-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine Chemical compound FC(F)(F)CN1N=CN=C1C1=NN2C3=CC(Br)=CC=C3OCCC2=C1 YHZSRGUCGZCIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVOYFVFZYSYKG-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(N2N=C3C4=CC(Br)=CC=C4OCCC3=C2)=NC=N1 DIVOYFVFZYSYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPJQDMGKGXMBAJ-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-[2-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(N2N=C3C4=CC(Br)=CC=C4OCCC3=C2)=NC=N1 BPJQDMGKGXMBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWBKWGBTNSDLDA-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-iodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine methyl 9-bromo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC2=C(C3=NC(=CN3CCO2)I)C=C1.COC(=O)C1=CN2CCOC3=C(C2=N1)C=CC(=C3)Br KWBKWGBTNSDLDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDFDSMVTSHFFKT-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-4,5-dihydro-1h-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazole Chemical compound O1CCC2=CNN=C2C2=CC(Br)=CC=C21 NDFDSMVTSHFFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDZMENOBDUFHJU-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carbaldehyde Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=NC(C=O)=CN21 WDZMENOBDUFHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHONATZXONCFPK-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-n-formyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=NC(C(=O)NC=O)=CN21 CHONATZXONCFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CREHNJYKPAODBZ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC(F)=CC=C2C2=NC(C(=O)O)=CN21 CREHNJYKPAODBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKMPPQUGOBVNJG-UHFFFAOYSA-N 9-iodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC(I)=CC=C2C2=NC(C(=O)N)=CN21 AKMPPQUGOBVNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBKOOALARSJSOU-UHFFFAOYSA-N 9-piperidin-4-yl-2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)N1N=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2CCNCC2)C3=N1 UBKOOALARSJSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGJYNZYWHJMRKL-UHFFFAOYSA-N 9-piperidin-4-yl-2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine Chemical compound FC(F)(F)CN1N=CN=C1C1=NN2C3=CC(C4CCNCC4)=CC=C3OCCC2=C1 OGJYNZYWHJMRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GXEYPFXPMFBKSE-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=O)C=C1)O.BrC=1C=CC(=C(C1)O)C=1NC=CN1 Chemical compound BrC1=CC(=C(C=O)C=C1)O.BrC=1C=CC(=C(C1)O)C=1NC=CN1 GXEYPFXPMFBKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVGIYXJTPFNZKD-HZHRSRAPSA-N C(N)(OC(C\C(\SC)=N/C(=O)C1=CN2CCOC3=C(C2=N1)C=CC(=C3)Br)(C)C)=O Chemical compound C(N)(OC(C\C(\SC)=N/C(=O)C1=CN2CCOC3=C(C2=N1)C=CC(=C3)Br)(C)C)=O HVGIYXJTPFNZKD-HZHRSRAPSA-N 0.000 description 1
- NITVKRUIHIJGLJ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=C(N2CCOC3=C(C2=N1)C=CC=C3)Br Chemical compound COC(=O)C1=C(N2CCOC3=C(C2=N1)C=CC=C3)Br NITVKRUIHIJGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- NIORLUDBHIAPKO-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=CC(=C(C=N1)O)C=1NC=CN1 Chemical compound Cl.ClC1=CC(=C(C=N1)O)C=1NC=CN1 NIORLUDBHIAPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520033 Dictyostelium discoideum pikC gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FBRLVGGYCNLLPS-UHFFFAOYSA-N IC=1NC(=C(N1)I)I.IC=1N=CNC1 Chemical compound IC=1NC(=C(N1)I)I.IC=1N=CNC1 FBRLVGGYCNLLPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101100297651 Mus musculus Pim2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAZGZHXWZQECP-UHFFFAOYSA-N N(=O)OCCCCC.IC1=C(C=NN1C(C)C)C#N Chemical compound N(=O)OCCCCC.IC1=C(C=NN1C(C)C)C#N MRAZGZHXWZQECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N PD 0325901 Chemical compound OC[C@@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-VIFPVBQESA-N PD 0325901-Cl Chemical compound OC[C@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Natural products C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101001001642 Xenopus laevis Serine/threonine-protein kinase pim-3 Proteins 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- OWDBZMVDFPFFQS-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-c]pyrazol-9-yl]piperidin-4-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C2OCCC3=CN(C=4N(N=CN=4)C=4C(=CC(F)=CC=4)F)N=C3C2=CC=1C1(CO)CCNCC1 OWDBZMVDFPFFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QENIEVKCBARNEF-UHFFFAOYSA-N [chloro(diphenyl)methyl]benzene;2-methyl-1-tritylimidazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1.CC1=NC=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QENIEVKCBARNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008407 benzylideneacetone Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical class 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229950006754 cedelizumab Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M chloro(trimethyl)stannane Chemical compound C[Sn](C)(C)Cl KWTSZCJMWHGPOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009760 epratuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DECOLNWFMFNEET-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-2-propan-2-yl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(C)=NN1C(C)C DECOLNWFMFNEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanimidate Chemical compound CCOC(C)=N JMIAPORGEDIDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCDKCMASTUOPK-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylethanimidate Chemical compound CCOC(C)=NC(=O)OCC KYCDKCMASTUOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005835 indanylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012500 ion exchange media Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- MZHBNJBWDDXYEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 10-iodo-6,7-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[3,2-b][1,4]oxazepine-3-carboxylate Chemical compound O1CCC2=NC=C(I)N2C2=NC=C(C(=O)OC)C=C12 MZHBNJBWDDXYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNYDKLYWFXKSGY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3-diiodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-9-carboxylate Chemical compound C1COC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C2=NC(I)=C(I)N21 QNYDKLYWFXKSGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCUASDUOBUHDW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-10-carboxylate Chemical compound N1=C2C3=CC(C(=O)OC)=CC=C3OCCN2C=C1C1=CC=NN1C(C)C TUCUASDUOBUHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMEKFJCVFFXQAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylaminomethylidenecarbamoyl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-10-carboxylate Chemical compound O1CCN2C=C(C(=O)N=CN(C)C)N=C2C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 RMEKFJCVFFXQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTJOXTBKEJIFFB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydropyrazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-9-carboxylate Chemical compound N=1N2C3=CC(C(=O)OC)=CC=C3OCCC2=CC=1C1=NC=NN1CC(F)(F)F RTJOXTBKEJIFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMYAVFRGVOAUGO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-carbamoyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-10-carboxylate Chemical compound O1CCN2C=C(C(N)=O)N=C2C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 RMYAVFRGVOAUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKDETKSIWAUQD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-carbamoyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-9-carboxylate Chemical compound C1COC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C2=NC(C(N)=O)=CN21 CVKDETKSIWAUQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYQRIAVRKLRQKP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)C(Cl)C(C)=O GYQRIAVRKLRQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRBYXTVAQWCAHS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-10-carboxylate Chemical compound O1CCN2C=C(C#N)N=C2C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 HRBYXTVAQWCAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJYMVTOACHCECS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-9-carboxylate Chemical compound C1COC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C2=NC(C#N)=CN21 FJYMVTOACHCECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLPMTIUOJZCKIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-10-carboxylate Chemical compound O1CCN2C=C(I)N=C2C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 BLPMTIUOJZCKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDQDJADTMEKKX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-9-carboxylate Chemical compound C1COC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C2=NC(I)=CN21 WRDQDJADTMEKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIEIKPLYELJZFO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-tributylstannyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-9-carboxylate Chemical compound C1COC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C2=NC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CN21 AIEIKPLYELJZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADSJCWKOKYOJSZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ADSJCWKOKYOJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVWKRWSAFXHIGS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-(1H-imidazol-2-yl)benzoate Chemical compound OC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC=CN1 UVWKRWSAFXHIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFROJRNFUDVUHD-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dihydro-[1,2,4]triazolo[5,1-d][1,5]benzoxazepine-2-carboxylate Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2N2N=C(C(=O)OC)N=C21 XFROJRNFUDVUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTTXEGIPETXPDZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-(1H-imidazol-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C=2NC=CN=2)=C1 CTTXEGIPETXPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNZANAJXIKTLS-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-10-carboxylate Chemical compound O1CCN2C=CN=C2C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 ZLNZANAJXIKTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPHRZFKXWZNOJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepine-9-carboxylate Chemical compound C1COC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C2=NC=CN21 HJPHRZFKXWZNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOKYRURRVVDHR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-hydroxy-6-iodopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(I)C(O)=C1 UKOKYRURRVVDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOLRHALSTNMPOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[3,2-b][1,4]oxazepine-3-carboxylate Chemical compound O1CCC2=NC=CN2C2=NC=C(C(=O)OC)C=C12 AOLRHALSTNMPOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPRJHHIFLUWJPI-UHFFFAOYSA-N methyl 9,10-diiodo-6,7-dihydroimidazo[1,2-d]pyrido[3,2-b][1,4]oxazepine-3-carboxylate Chemical compound O1CCC2=NC(I)=C(I)N2C2=NC=C(C(=O)OC)C=C12 LPRJHHIFLUWJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GARNNKIWMMXSLF-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound C1=NN(CCN(CC)CC)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 GARNNKIWMMXSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCOVEUUIZWEZBK-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-diethoxyethyl)formamide Chemical compound CCOC(OCC)CNC=O HCOVEUUIZWEZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014593 oils and fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCVKPWUMYBYHCD-UHFFFAOYSA-N oxolane;pyridine Chemical compound C1CCOC1.C1=CC=NC=C1 CCVKPWUMYBYHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N propan-2-ylhydrazine Chemical compound CC(C)NN KJAQRHMKLVGSCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000011452 sequencing regimen Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229950008684 sibrotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229950003804 siplizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- FFWOFMXPEWRNQI-UHFFFAOYSA-N sodium 5-amino-1-propan-2-ylpyrazole-4-carbonitrile methanolate Chemical compound C[O-].[Na+].NC1=C(C=NN1C(C)C)C#N FFWOFMXPEWRNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNVPHNPWRBCKH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (ne)-n-[amino(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound CSC(=N)NC(=O)OC(C)(C)C QNNVPHNPWRBCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPDIKRMPZNLBAC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-iodoazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(I)C1 XPDIKRMPZNLBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2,4-dioxo-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)n1c(=O)[nH]c2ccsc2c1=O UOUFRTFWWBCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXWBPTBCNGCTBX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C=2CCN(CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)C3=N1 NXWBPTBCNGCTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAJDDJNATGTWMO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(C=2)C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)C3=N1 GAJDDJNATGTWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZELZLSZTIEKII-UHFFFAOYSA-L tert-butyl azetidine-1-carboxylate diiodozinc Chemical compound I[Zn]I.CC(C)(C)OC(=O)N1CCC1 BZELZLSZTIEKII-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFKAZJFMRDERP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(9-bromo-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-2-yl)-1-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)N1N=C(NC(=O)OC(C)(C)C)N=C1C1=CN(CCOC=2C3=CC=C(Br)C=2)C3=N1 GSFKAZJFMRDERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- LXNFXZVBUGEBMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[1-(4-iodoimidazol-1-yl)-2-methylpropan-2-yl]oxy-dimethylsilane 1-(4-iodoimidazol-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound IC=1N=CN(C1)CC(C)(O)C.C(C)(C)(C)[Si](OC(CN1C=NC(=C1)I)(C)C)(C)C LXNFXZVBUGEBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAZMDYBNNYXFK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[2-methyl-1-(4-trimethylstannylimidazol-1-yl)propan-2-yl]oxysilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(C)(C)CN1C=NC([Sn](C)(C)C)=C1 IMAZMDYBNNYXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 125000005503 thioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- BDTOTMBOHYUNSQ-UHFFFAOYSA-N triazole-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CN=N1 BDTOTMBOHYUNSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCNXOBWBTMTCSB-UHFFFAOYSA-N tributyl-[1-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]imidazol-4-yl]stannane Chemical compound C1=NC([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CN1CCOC1OCCCC1 ZCNXOBWBTMTCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHJHJKAREKORRL-UHFFFAOYSA-N tributyl-[3-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]imidazol-4-yl]stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=CN1CCOC1OCCCC1 YHJHJKAREKORRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004362 urtoxazumab Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
の化合物を提供し、ここで、Z1はCR1又はNであり;Z2はCR2又はNであり;Z3はCR3又はNであり;Z4はCR4又はNであり;Bはベンゾオキサゼピン環に縮合したピラゾリル、イミダゾリル、又はトリアゾリル環である。様々な置換基がここで定義される。
の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Z1はCR1又はNであり;
Z2はCR2又はNであり;
Z3はCR3又はNであり;
Z4はCR4又はNであり;
Bはベンゾキセピン環に縮合し、構造:
から選択されるピラゾリル、イミダゾリル、又はトリアゾリル環であり;
R1、R2、R3、及びR4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(=O)N(R10)OR11、-C(=NR10)NR10R11、-C(=O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(=O)R10、-NR12C(=O)OR11、-NR12C(=O)NR10R11、-NR12C(=O)(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)OR10、-NR12(C1-C12アルキレン)C(=O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)R10、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、C1-C20ヘテロアリール、-(C3-C12カルボシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)C(=O)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10R11、-(C1-C12アルキレン)NR12C(=O)R10、-(C1-C12アルキレン)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-NHC(=O)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-NR10R11、及び-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)-NR10R11から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、オキソ、及び-OR10から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
Aは、-C(=O)NR5R6、-NR5R6、C6-C20アリール、C2-C20ヘテロシクリル及びC1-C20ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールはF、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(=O)N(R10)OR11、-C(=NR10)NR10R11、-C(=O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(=O)R10、-NR12C(=O)OR11、-NR12C(=O)NR10R11、-NR12C(=O)(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)OR10、-NR12(C1-C12アルキレン)C(=O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)R10、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、C1-C20ヘテロアリール、-(C3-C12カルボシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)C(=O)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10R11、-(C1-C12アルキレン)NR12C(=O)R10、-(C1-C12アルキレン)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-NHC(=O)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-NR10R11、及び-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)-NR10R11から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、及び-OR10から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R5は、H、及びF、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、及び-S(O)2CH3から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいC1-C12アルキルから選択され;
R6は、各々がF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、オキソ、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10R11、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロ-フラン-2-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル、1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルメチル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジニル、ピペラジン-4-イル-2-オン、ピペラジン-4-イル-3-オン、ピロリジン-1-イル、チオモルホリン-4-イル、S-ジオキソチオモルホリン-4-イル、-C≡R13、-CH=CHR13、及び-C(=O)NR10R11から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C1-C12アルキル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C1-C20ヘテロアリール、及びC6-C20アリールから選択され;又は
R5及びR6は、それらが結合する窒素原子と共に、F、Cl、Br、I、CH3、C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C6H5、ピリジン-2-イル、6-メチル-ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン-2-イル、テトラヒドロフラン-カルボニル、2-メトキシ-フェニル、ベンゾイル、シクロプロピルメチル、(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル、2、6-ジメチル-モルホリン-4-イル、4-メチル-ピペラジン-カルボニル、ピロリジン-1-カルボニル、シクロプロパンカルボニル、2,4-ジフルオロ-フェニル、ピリジン-2-イルメチル、モルホリン-4-イル、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-COCF3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-NO2、NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2及び-S(O)2CH3から選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C2-C20ヘテロシクリル又はC1-C20ヘテロアリールを形成し;
R10、R11及びR12は、H、その各々がF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、=O(オキソ)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、ピロリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、4-メチルピペラジン-1-イル、及び4-モルホリニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C1-C12アルキル、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、及びC1-C20ヘテロアリールから独立して選択され;又は
R10及びR11は、共に窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子と共に、それらの各々がF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、オキソ、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH及び-C(CH3)2OHから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C2-C20ヘテロシクリル環又はC1-C20ヘテロアリールを形成し;及び
R13は、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2、及び-S(O)2CH3から選択される。
の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
Z1はCR1又はNであり;
Z2はCR2又はNであり;
Z3はCR3又はNであり;
Z4はCR4又はNであり;
Bは、ベンゾキセピン環に縮合し、構造:
から選択されるピラゾリル、イミダゾリル、又はトリアゾリル環であり:
R1、R2、R3、及びR4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(=O)N(R10)OR11、-C(=NR10)NR10R11、-C(=O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(=O)R10、-NR12C(=O)OR11、-NR12C(=O)NR10R11、-NR12C(=O)(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)OR10、-NR12(C1-C12アルキレン)C(=O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)R10、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、C1-C20ヘテロアリール、-(C3-C12カルボシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)C(=O)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10R11、-(C1-C12アルキレン)NR12C(=O)R10、-(C1-C12アルキレン)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-NHC(=O)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-NR10R11、及び-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)-NR10R11から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、オキソ、及び-OR10から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
Aは、-C(=O)NR5R6、-NR5R6、C6-C20アリール、C2-C20ヘテロシクリル及びC1-C20ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(=O)N(R10)OR11、-C(=NR10)NR10R11、-C(=O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(=O)R10、-NR12C(=O)OR11、-NR12C(=O)NR10R11、-NR12C(=O)(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)OR10、-NR12(C1-C12アルキレン)C(=O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)R10、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、C1-C20ヘテロアリール、-(C3-C12カルボシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12 カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C3-C12 カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)C(=O)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10R11、-(C1-C12アルキレン)NR12C(=O)R10、-(C1-C12アルキレン)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-NHC(=O)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-NR10R11、及び-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)-NR10R11から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、及び-OR10から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R5は、H、及びF、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、及び-S(O)2CH3から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいC1-C12アルキルから選択され;
R6は、それぞれがF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、オキソ、 -OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10R11、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロ-フラン-2-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル、1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルメチル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジニル、ピペラジン-4-イル-2-オン、ピペラジン-4-イル-3-オン、ピロリジン-1-イル、チオモルホリン-4-イル、S-ジオキソチオモルホリン-4-イル、-C≡R13、-CH=CHR13、及び-C(=O)NR10R11から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C1-C12アルキル、C3-C12 カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C1-C20ヘテロアリール、及びC6-C20アリールから選択され;又は
R5及びR6は、それらが結合する窒素原子と共に、F、Cl、Br、I、CH3、C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C6H5、ピリジン-2-イル、6−メチル-ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン-2-イル、テトラヒドロフラン−カルボニル、2−メトキシ−フェニル、ベンゾイル、シクロプロピルメチル、(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル、2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル、4-メチル-ピペラジン−カルボニル、ピロリジン-1-カルボニル、シクロプロパンカルボニル、2,4-ジフルオロ-フェニル、ピリジン-2-イルメチル、モルホリン-4-イル、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-COCF3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-NO2、NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2 及び-S(O)2CH3から選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C2-C20ヘテロシクリル又はC1-C20ヘテロアリールを形成し;
R10、R11及びR12は、H、それぞれがF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、=O (oxo)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、ピロリジン-1-イル、2−オキソピロリジン-1-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、4-メチルピペラジン-1-イル、及び4-モルホリニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいC1-C12アルキル、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12 カルボシクリル)、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12 カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、及びC1-C20ヘテロアリールから独立して選択され;又は
R10及びR11は、それらが結合する窒素原子と共に、そのそれぞれがF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、オキソ、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH及び-C(CH3)2OHから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいC2-C20ヘテロシクリル環又はC1-C20ヘテロアリールであり;及び
R13は、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2、及び-S(O)2CH3から選択される。
式Iの化合物の例示的実施態様は、式中のZ1がCR1であり;Z2がCR2であり;Z3がCR3であり;及びZ4がCR4であるものを含む。
から選択されるものを含み、ここで、R9は、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CO2H、-CH(CH3)CH2OCH3、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-C(=O)CH3、-CH2C(=O)NHCH3、-C(=O)NHCH3、-CO2H、-CH2CO2CH3、-NH2、-OH、-OCH3、-SCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-メチルピペリド-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-モルホリニル、モルホリン-4-イル-エチル、ベンジル、及びフェニルから独立して選択され、ここでベンジル及びフェニルが、場合によってはF、Cl、Br、I、-CH2OH、-CH2CO2H、-CN、-CH2NH2、-CH3、-C(=O)CH3、-C(=O)NHCH3、-CO2H、-CH2CO2CH3、-NH2、-OCH3、-S(O)2CH3、1-メチルピペリド-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、及び4-モルホリニルから選択される一又は複数の基で置換され;ここで波線は結合部位を示す。
の基であるものを含み、ここで、R9は、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CO2H、-CH(CH3)CH2OCH3、-CN、-CF3、-CH2CF3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-C(=O)CH3、-CH2C(=O)NHCH3、-C(=O)NHCH3、-CO2H、-CH2CO2CH3、-NH2、-OH、-OCH3、-SCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、1-メチルピペリド-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-モルホリニル、モルホリン-4-イル-エチル,ベンジル、及びフェニルから独立して選択され、ベンジル及びフェニルが、場合によってはF、Cl、Br、I、-CH2OH、-CH2CO2H、-CN、-CH2NH2、-CH3、-C(=O)CH3、-C(=O)NHCH3、-CO2H、-CH2CO2CH3、-NH2、-OCH3、-S(O)2CH3、1-メチルピペリド-4-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、及び4-モルホリニルから選択される一又は複数の基で置換され;ここで波線は結合部位を示す。
R1が水素であり;
R2が水素、F又は式
の基であり、
R3が水素又は-C(O)NH2であり;
R4が水素であり、
Aが1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イル、1-イソプロピル-3-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イル、1-イソプロピル-3-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イル又は1-(2-クロロフェニル-1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イルであるものである。
の基であるものである。
工程1:4-(3-ブロモフェノキシ)ブタン酸エチル
固体の3-ブロモフェノール(10.0g、58mmol)をアセトン(100mL)中のK2CO3の撹拌懸濁液に室温で少しずつ加えた。ヨウ化ナトリウム(NaI、1.0g)を加え、続いてエチル-4-ブロモブチレート(9.2mL、64mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、4-(3-ブロモフェノキシ)ブタン酸エチル6を得た。
4-(3-ブロモフェノキシ)ブタン酸エチル6を100mLのTHF及び50mL水中に取り上げ、水酸化リチウムLiOH(水和物、4.9g)で処理した。全体を50℃で2日間加熱した。混合物を室温まで冷やし、2NのHClでpH1まで酸性化させた。酢酸エチルで水性物を抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗4-(3‐ブロモフェノキシ)ブタン酸を粘着性固形物として得た。1H NMR(DMSO−d6,500MHz)7.24(m,1H),7.13(m,1H),7.11(m,1H),6.95(m,1H),3.99(m,2H),2.37(m,2H),1.94(m,2H)。
100mLのトルエン中のPPA(約60g)及びセライト(登録商標)(約40g)の撹拌懸濁液に粗4-(3−ブロモフェノキシ)ブタン酸7(約58mmol)を一度に加え、10mLのトルエンですすいだ。得られた懸濁液を110℃で5時間加熱した。トルエンをセライト(登録商標)のプラグを通してデカントし、残存するスラリーをトルエンと酢酸エチルで繰り返し洗浄した。溶離液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(4:1のhex:EtOAc)で精製して1を得た(7g、約50%y)。1H NMR(DMSO−d6,500MHz)7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.37(d,J=1.5Hz,1H),7.35(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),4.24(t,J=6.5Hz,2H),2.79(t,J=7.0Hz,2H),2.14(m,2H)。
オキシ塩化リンPOCl3(1.88mL、20.8mmol)を0℃でDMF(5mL)に滴下した加えた。30分後8mLのDMF中の18(2.0g、8.3mmol)(実施例1)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温にさせ、2時間攪拌し、ついで素速く攪拌している氷水中にゆっくりと注いだ。水性相を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して2を得た。
THF(〜50mL)中のNaH(鉱油中60%の分散液)(1.48g、37.1mmol)のスラリーに室温で1-(5-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)フェニル)エタノン(8.07g、25.1mmol)を加えた。反応混合物をゆっくりと還流まで加熱し、20分間攪拌させた。溶媒を真空圧下で除去し、濃縮した残留物をシリカゲルに吸収させて、カラムクロマトグラフィー(4:1のEtOAc/石油エーテル)で精製した。溶媒を除去した後、生成物を黄色の油として得て、4.22g(70%)の3を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.87(d,J=2.6Hz,1H),7.50(dd,J=2.6,8.1Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,2H),4.24(t,J=6.6Hz,2H),2.89(t,J=7.0Hz,2H),2.15−2.29(m,2H)。
エーテル(110mL)中の3(3g、12mmol)に臭素(0.7mL、14mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ISCOクロマトグラフィー(45分かけてEtOAc中のヘキサンから20%ヘキサン)を介して精製した。画分を集め、濃縮して4を得た(3.53g、89%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=2.5,1H),7.52(dt,J=28.5,14.2,1H),6.97(d,J=8.7,1H),4.95(dd,J=7.6,6.8,1H),4.53−4.36(m,1H),4.17(ddd,J=12.8,9.9,4.4,1H),3.04-2.84(m,1H),2.52(ddt,J=14.7,7.8,4.5,1H)
工程1:1-メチルヒドラジンカルボキサミド
メチルヒドラジン及びトリメチルシリルイソシアネートをTHF中、0℃で反応させ、ついでクエンチし、メタノールで加水分解して、1-メチルヒドラジンカルボキサミドを得た。
1-メチルヒドラジンカルボキサミドをTEA及びDCM中の塩化イソブチリルでアシル化し、2-イソブチリル-1-メチルヒドラジンカルボキサミドを得た。
アセトアミド及びクロロギ酸エチルを45℃で混合し、エチルアセトイミデートの塩酸塩を得、これを更にクロロギ酸エチル、ジイソプロピルエチルアミン、及びDCMと0℃で反応させてエチルN-エトキシカルボニルアセトイミデートを得、これをTEA及びトルエン中のメチルヒドラジン又はイソプロピルヒドラジン塩酸塩と反応させて、6a及び6bをそれぞれ得た。
3-メチルブタン-2-オンをメタノール中の臭素で臭素化して1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オンを得、これを4-メトキシベンジルアミンと反応させ、シアン酸ナトリウムを用いて環化させて7を得た。
工程1:2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール
トリフェニルメチルクロライド(16.0g、57.5mmol)を20mLのN,N-ジメチルホルムアミド中の2-メチルイミダゾール(4.10g、50.0mmol)及びTEA(9.02mL、64.7mmol)の溶液に少しずつ加えた。混合物を18時間攪拌し、300mLの水と混合し、1000mLのEtOAcで抽出した。有機抽出物を1Lの水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で50mL体積まで濃縮した。沈殿物を集め、EtOAcで洗浄し、高真空で18時間乾燥させた。重量15.0g(92.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.29(m,9H),7.16−7.11(m,6H),6.90(d,J=1.5,1H),6.71(d,J=1.5,1H),1.65(s,3H)。
ヘキサン(7.5mL)中1.6Mのn-ブチルリチウムをTHF(100.0mL、1233mmol)中の2-メチル-1-トリチル-1H-イミダゾール(3.244g、10.00mmol)の溶液に−76℃で滴下して加えた。暗褐色の混合物を45分間攪拌した。ギ酸エチル(4.039mL、50.00mmol)を速やかに加え、混合物(黄色に変色した)を20分間攪拌した。6mLの5%水性クエン酸を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。淡黄色の半固形物質(2.025g、57.5%)を更なる精製なしに次の工程に使用した。
粗2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)アセトアルデヒド(2.025g、5.75mmol)をMeOH/THF(1:1、40mL)に溶解させ、NaBH4(0.435g、11.5mmol)を上記混合物に少しずつ加えた。混合物を18時間攪拌し、100mLの水で希釈し、2×DCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物の重量1.915g(94%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35−7.31(m,9H),7.12(dd,J=6.7,2.7,6H),6.93(d,J=1.0,1H),6.74(d,J=1.0,1H),5.04(br,1H),3.46(t,J=5.4,2H),2.00(t,J=5.4,2H)。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1160uL、5.90mmol)をTHF(45.0mL、555mmol)中の2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノール(1900mg、5.4mmol)、5-ヒドロキシ-6-ヨードニコチン酸メチル(1570mg、5.63mmol)及びトリフェニルホスフィン(1550mg、5.90mmol)の混合物に0℃で滴下して加えた。3時間攪拌した後、混合物を水と混合し、EtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をDCM中50%のEtOAcで溶出する40gのシリカカラムで精製して、1.45g(44%)の6-ヨード-5-(2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)エトキシ)ニコチン酸メチルを得た。MS(ESI+):616.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J=1.9,1H),7.40−7.28(m,10H),7.20−7.16(m,6H),6.99(d,J=1.5,1H),6.81(d,J=1.5,1H),3.98−3.91(m,5H),2.46(t,J=7.3,2H)。
トリエチルシラン(0.160mL、1.00mmol)を、TFA(30.0mL、389mmol)中の1.45g(2.36mmol)の6-ヨード-5-(2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)エトキシ)ニコチン酸メチルの溶液を加えた。混合物を4時間攪拌し、真空下で濃縮し、50mLの無水エチルエーテルで粉砕した。固形物質を集め、数回のエーテルで洗浄し、1Mの炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcで分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、残留物(0.55g、62%)の5-(2-(1H-イミダゾール-2-イル)エトキシ)-6-ヨードニコチン酸メチルを得た。MS(ESI+):374.0
DMSO(10.0mL)中の5-(2-(1H-イミダゾール-2-イル)エトキシ)-6-ヨードニコチン酸メチル(373mg、1.00mmol)、酸化銅(I)(14.3mg、0.10mmol)、ニンヒドリン(35.6mg、0.20mmol)及び炭酸カリウム(290mg、2.10mmol)の混合物を110℃で2時間加熱した。混合物を20mLの水に注ぎ、EtOAcで抽出した(3×15mL)。有機抽出物を水で洗浄し(3×15mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物(0.220g、90%)を更に精製することなく次の工程に用いた。MS(ESI+):246.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J=1.9,1H),8.10(s,1H),8.04(d,J=1.9,1H),7.08(s,1H),4.47(t,J=5.1,2H),3.97(s,3H),3.46(t,J=5.1,2H)。
N-ヨードスクシンイミド(394mg、1.75mmol)をDMF(8.0mL、100mmol)中の5-(2-(1H-イミダゾール-2-イル)エトキシ)-6-ヨードニコチン酸メチル(220mg、0.90mmol)の溶液に加えた。混合物を6時間室温で攪拌し、60℃で18時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcと1Mの水性Na2CO3間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘプタン中40%のEtOAcで溶出する4gシリカカラムで精製した。重量130mg。MS(ESI+):497.9。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.02(d,J=1.9,1H),8.21(d,J=1.9,1H),4.65(t,J=6.4,2H),4.00(s,3H),3.14(t,J=6.4,2H)。
エチルエーテル(3.0M、0.104mL)中の臭化エチルマグネシウムをTHF(5.0mL、62mmol)中の9(130mg、0.26mmol)の懸濁液に−15℃で滴下して加えた。混合物を15−20分間攪拌し(完了をLCMSでモニターした)、20mLの飽和水性NH4Clに注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水(2×20mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。重量92mg(94%)。MS(ESI+):372.0。
1,2-ジメトキシエタン(5.0mL、48mmol)中の1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(117.1mg、0.4958mmol)、10(92.0mg、0.248mmol)、DCM(1:1)との[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(20.24mg、0.02479mmol)、水(0.49mL)中の1.0Mの酢酸カリウムの混合物を脱気した。反応物を200ワットで140℃40分間マイクロ波処理した。反応混合物を濾過し、DMEで洗浄し、水と混合し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を1%の水性NaOHで洗浄してフェノール性副産物を取り除き、ついで5%の水性クエン酸、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を4gのシリカカラムで、ヘプタン中60−70%のEtOAcで溶出させて精製した。収量21mg。MS(ESI+):354.2。
4mlのメタノール及び4mlのTHF中の21mg(0.06mmol)の11及び1.0mLの1N水性LiOHの混合物を6時間攪拌した。混合物を、1NのHClを加えてpH3まで酸性化し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcと水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。収量17mg。MS(ESI+):340.1
アセトニトリル(12mL、230mmol)中の26(370.1mg、1.000mmol)、1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(354mg、1.50mmol)、DCM(1:1)との[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(40.8mg、0.0500mmol)、水中(1.00mL)の2.0Mの酢酸カリウムの混合物を脱気した。反応物を200ワット、140℃で30分間マイクロ波処理した。反応混合物を水とEtOAcの間で分配し、濾過し、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中35から40%のEtOAcで溶出する12gのシリカカラムで精製した。収量119mg(34%)。MS:(ESI+):353.1。
実施例10の手順に従って、13を加水分解して14を得た。MS(ESI+):339.4。
工程1:5-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
ナトリウムメトキシド(2.139g、39.60mmol)をエタノール(50mL、800mmol)中のエトキシメチレンマロニトリル(2.198g、18.00mmol)及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩(2.212g、20.00mmol)の溶液に加えた。混合物を還流下で18時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をEtOAcと水の間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、ヘプタン中25−30%のEtOAcで抽出する25gのシリカカラムで精製し、5-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを得た(収量1.77g、65%)。MS(ESI+):151.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J=6.4,1H),4.23(ddd,J=19.8,16.6,9.8,3H),1.46(d,J=6.6,7H)。
亜硝酸アミル(13.00g、111.0mmol)をジヨードメタン(56.0mL、695mmol)中の5-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(1.77g、11.8mmol)の懸濁液に−10℃で30分間で加えた。混合物を30分間室温で攪拌し、ついで100℃で2時間加熱した。混合物をついで冷却し、高真空下で濃縮して残留物を得、これをEtOAc及び5%Na2S2O5の間で分配した。有機層を水、0.1%の水性HCl、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン中20−30%のEtOAcで溶出するシリカカラムで精製した。収量1.68g(55%)。MS(ESI+):262.2
THF(2.0M、1.5mL、3.00mmol)中の塩化イソプロピルマグネシウムをTHF(12mL、150mmol)中の40(740mg、2.00mmol)の溶液に室温で滴下して加えた。混合物を2.5時間攪拌した。塩化トリブチルスズ(0.8138mL、3.000mmol)を加え、混合物を18時間攪拌した。混合物を飽和水性NH4Clと混合し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ヘプタン中15−20%EtOAcで溶出する25gシリカカラムで精製した。収量160mg(15%)。MS(ESI+):535.2
トルエン(6.0mL、56mmol)中の2-(トリブチルスタンニル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸メチル(155mg、0.291mmol)、5-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(133mg、0.509mmol)及びPd(PPh3)4(16.8mg、0.0145mmol)の混合物を18時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をヘプタン中30%のEtOAcで溶出する4gシリカカラムで精製した。収量65mg(59%)。MS(ESI+):378.2
実施例10の手順に従って、15を加水分解して16を得た。MS(ESI+):364.3
工程1:2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン
水素化ナトリウム、鉱物油中60%の分散液(3:2、水素化ナトリウム:鉱物油、2.32g)をTHF(10.0mL、123mmol)及びDMF(20.0mL、258mmol)の混合液中の6-クロロ-ピリジン-3-オール(5.00g、38.6mmol)の溶液に少しずつ加えた。形成した混合物を15分間攪拌し、クロロメチルメチルエーテル(3.66mL、48.2mmol)を滴下して加えた。上記混合物を6時間攪拌し(LCMSでモニターした)、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。ヘプタン中10−40%のEtOAcで溶出する40gのシリカカラムで精製して、6.33gの2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジンを得た。
ペンタン(1.7M、19.0mL)中のtert-ブチルリチウムを100mlのエチルエーテル中の2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン(4.880g、28.11mmol)の溶液に−76℃で滴下して加えた。沈殿物が幾らか析出した。混合物を−76℃に20分間保ち、ついでDMF(2.938mL、37.95mmol)を滴下して加えた。混合物を10分間−76℃で攪拌し、ついで0℃まで1時間かけて温めた。10%の水性NH4Clを加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮した後、粗2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒドの収量は5.49gであった。MS:202.0、172.0。更に精製することなく次の工程に用いた。
粗2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)イソニコチンアルデヒド(5.20g、25.87mmol)を60mlのメタノールに懸濁化させ、40%の水性エタンジアール(16.31g、112.4mmol)及び水性アンモニア(19.15g、337.3mmol)と混合した。混合物を3時間攪拌し、真空下で濃縮し、60mlの1Nの水性HClでpH<1まで酸性化させた。水溶液をEtOAcで抽出した(3×30mL)。有機抽出物を捨て、水性相を、飽和NaHCO3を加えて塩基性化した。混合物をEtOAcで抽出し(3×30mL)、組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物(粗4.185g)を、ヘプタン中60−70%のEtOAcで溶出する40gシリカカラムで精製した。収量2.06g(33%)。MS(ESI+):208(HOMeの消失)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.56(s,1H),8.35(s,1H),8.23(s,1H),7.30(s,1H),7.22(s,1H),5.43(s,2H),3.54(d,J=14.0,3H)。
ジオキサン(4M、40mL)中の塩化水素をDCM(40mL、600mmol)中の2.06g(8.60mmol)の2-クロロ-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-5-(メトキシメトキシ)ピリジンの溶液に滴下して加えた。懸濁液を2時間攪拌し、濾過した。固形物をDCM、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させた。6-クロロ-4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-3-オール二塩酸塩の収量は2.31g(100%)であった。MS(ESI+):196.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.20(s,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.42(s,2H)。
120mlのDMF中の2.30g(8.55mmol)の6-クロロ-4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン-3-オール二塩酸塩、1,2-ジブロモエタン(1.842mL、21.37mmol)及び炭酸セシウム(19.46g、59.74mmol)の混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を濾過し、高真空下で濃縮して17を得た。重量1.88g(99%)MS(ESI+):222.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.17(s,1H),7.24(d,J=1.0,1H),7.10(d,J=0.9,1H),4.51-4.45(m,4H)。
NIS(5.771g、25.65mmol)をDMF(28mL、360mmol)中の1.89g(8.55mmol)の17に加え、混合物を80℃で48時間加熱した。沈殿物を集め、DMF、エチルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥させ、その後高真空下で乾燥させた。重量2.85g(70%)。MS:473.9。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.19(s,1H),4.53−4.46(m,2H),4.45−4.38(m,2H)。
THF(2.0M、3.311mL)中の塩化イソプロピルマグネシウムを110mlのTHF中の18の溶液(2.850g、6.020mmol)に−10℃で滴下して加えた。混合物を45分かけて10℃にまで温め、250mlの冷10%NH4Clと混合した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。真空下で濃縮して2.06g(98.5%)を得た。MS:348.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(d,J=10.1,1H),8.18(s,1H),7.18(s,1H),4.46(q,J=5.8,4H)。
60mlのDMF中の19(2056mg、5.916mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.00210mg、0.300mmol)及びヘキサメチルジシラザン(7.488mL、35.50mmol)の混合物を1atmでバルーンからのCOでカルボニル化した。反応混合物を70℃で1時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAc及び1Mの水性炭酸ナトリウム間で分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、DCM中の0−5%MeOHで溶出する12gシリカカラムで精製して、1300mg(83%)を得た。MS(ESI+):265.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),8.22(s,1H),7.93(s,1H),7.70(s,1H),7.25(s,1H),4.56(s,4H)。
70mlのトルエン中の20(1.290g、4.875mmol)及び1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(3.238mL、24.37mmol)の混合物を1時間還流下で加熱した。反応混合物から沈殿した生成物を冷却し、集め、エチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。重量0.705g(85%)。MS(ESI+):320.1
44mlの酢酸中の660mg(2.06mmol)の21及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.332g、3.00mmol)の混合物を85℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、15mlの水と混合した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。上記固形物を10mlのEtOAcで粉砕し、濾過し、EtOAc、エチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させた。収量0.710g。MS:331.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.26(s,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),7.96(s,1H),5.76(dt,J=13.1,6.6,1H),4.62(q,J=5.6,4H),1.50(d,J=6.6,6H)。
実施例22の手順に従って、3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸メチルをエタナール及びアンモニアとカップリングさせて23を得た。収率78%。MS(ESI+):219.1
実施例17の手順に従って、23を1,2-ジブロモエタンと反応させて24を得た。収率76%。MS(ESI+):245.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J=2.2,1H),7.91(dd,J=8.6,2.2,1H),7.20(t,J=4.8,1H),7.05(d,J=8.6,1H),7.00(d,J=0.8,1H),4.53−4.48(m,2H),4.43−4.39(m,2H),3.91(d,J=5.9,3H)。
100mlのDMF中の24(2670mg、9.29mmol)及びNIS(5230mg、23.2mmol)の混合物を80℃で3時間加熱した。混合物を300mlの水と混合し、3×120mLのDCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を5%水性炭酸水素ナトリウム、2×50mLの10%水性チオ硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、体積を小さくした。沈殿物を濾過し、DCMで洗浄し、真空下で乾燥させた。収量3.86g(84%)。MS497.0。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.12(d,J=2.0,1H),7.93(dd,J=8.6,2.1,1H),7.05(d,J=8.6,1H),4.55−4.46(m,2H),4.38(dd,J=5.0,2.9,2H),3.92(s,3H)。
実施例19の手順に従って、25を26に転換させた。収率95%。MS(ESI+):370.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J=2.1,1H),7.92(dd,J=8.6,2.2,1H),7.08(s,1H),7.04(t,J=7.9,1H),4.48(dd,J=9.5,5.5,2H),4.40(dd,J=9.4,5.5,2H),3.92(s,3H)。
2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボキシレート(370.1mg、1.0mmol)及びシアン化銅(268.6mg、3.000mmol)を8mLのDMFに混合した。反応を200ワット150℃で40分間マイクロ波処理した。反応混合物を水中25mlの5%アンモニアと25mlのEtOAc間で分配した。水性層を更に3×20mlのEtOAcで抽出し、組み合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、225mgの27を得た。収率81%。(MS:270.0)。
27(220mg、0.82mmol)を4.0mlのDMSOに溶解させ、水(1.60mL、88.8mmol)中の炭酸カリウム(136mg、0.980mmol)の溶液で処理した。0℃で冷却後、過酸化水素(0.751mL、9.80mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を20mlの水で希釈し、EtOAcで抽出した(3×20mL)。有機抽出物を5%のチオ硫酸ナトリウム、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、180mg(77%)の粗28を得た。MS(ESI+):288.0。
実施例21の手順に従って、28を29に変換した。収率82%。MS(ESI+):343.1
実施例22の手順に従って、29を2-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩とカップリングさせて、30を得た。収率59%。MS(ESI+):422.1
実施例12の手順に従って、30を加水分解して31を得た。収率75%。MS(ESI+):408.1
エチルエーテル(3.0M、3.472mL)中の臭化エチルマグネシウムを20mlのTHF中の9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(1173mg、3.000mmol)に−30℃で滴下して加えた。混合物をこの温度において20分間攪拌し、15℃になるまで温めた。混合物を−25℃にまで再び冷却し、DMF(929.2μL、12.00mmol)を加えた。混合物を18時間静置した。混合物を飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。収量0.92g。MS:293.1
アンモニア水(16.0M、0.819mL)をメタノール(17mL、420mmol)及びTHF(6mL、70mmol)中の33(640mg、2.2mmol)及びピルブアルデヒド(0.787g、4.37mmol)の溶液に加えた。1時間後、同量のピルブアルデヒド及び水中16.0Mのアンモニアを再び加えた。混合物を2時間攪拌し、真空下で濃縮し、残留物をEtOAc及び水で分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をDCM中EtOAcの勾配を使用する4gシリカカラムで精製した。重量0.417g。MS:344.9。
エタンジアール(0.689mL、6.01mmol)及び16.0Mのアンモニア水(1.50mL)をメタノール(30.0mL、742mmol)中の33(550mg、1.5mmol)に加えた。1時間後、更なる量のエタンジアール及びアンモニアを加え、混合物を4時間攪拌した。混合物をついで真空下で濃縮し、0.5NのHClとEtOAc間で分配した。有機抽出物を捨て、酸性水溶液を、飽和NaHCO3を注意深く加えることで塩基性にした。混合物をEtOAcで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をDCMで粉砕して沈殿物を形成させ、これを集め、冷DCMで洗浄し、乾燥させて35を得た。MS:(ESI+)=331.2
DMF(4.74mL、61.2mmol)中の35(0.237g、0.716mmol)及び炭酸セシウム(0.280g、0.859mmol)の溶液にヨウ化イソプロピル(0.0859mL、0.859mmol)を加えた。反応物を18時間50℃で攪拌した。反応を水でクエンチし、ついでEtOAcで2×抽出した。粗生成物を精製して36を得た。MS:(ESI+)=373.1
メタノール(70mL)中に4-ホルミル-3-ヒドロキシ安息香酸(5g、30mmol)を懸濁させ、塩化チオニル(3.29mL45mmol)を滴下して処理した。混合物を一晩還流まで加熱した。濃縮乾固させ、50mLのトルエンを加え、再び濃縮した。残留物をEtOAc−ヘキサンから再結晶化させた。総量4.8g(85%)の4-ホルミル-3-ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
メタノール(50mL)中の4-ホルミル-3-ヒドロキシ安息香酸メチル(4.8g、27mmol)、エタンジアール(11.6g、79.93mmol)の40%水溶液及び50%の水性アンモニア(6.8g、399mmol)の混合物を2時間又はそれ以上、反応が終わるまで攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで取り除き、残留物をEtOAcと水の間で分配した。混合物を濾過して沈殿物を除去した。1NのHClを注意深く加えてpHを5−6に調整した。水性層をEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、37を黄色固形物として得た(4g、71%)。
DMF(100mL)中の37(2.2g、10mmol)、1,2-ジブロモエタン(3.12mL、36mmol)及び炭酸セシウム(13.14g、40mmol)の混合物を12時間90℃で加熱した。混合物を濾過し、母液を真空下で濃縮し、残留物を水とEtOAc間で分配した。懸濁液を濾過したところ、固形物は純粋な副産物であった。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗38を得た(2g、80%)。
THF(40mL)中の10-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(9g、20mmol)の溶液にエチルエーテル(22mL)中の臭化エチルマグネシウムを−20℃で加えた。混合物を室温まで温め、1.5時間内に完了がLCMSにより示された。反応混合物を10%のNH4Cl中に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をIscoクロマトグラフィーで精製して38aを得た。LC/MS(ESI+):m/z265(M+H)。
DMF(20mL)及び水(2mL)中の38a(140mg、0.53mmol)に2-フルオロピリジン-3-ボロン酸(89mg、0.632mml)、酢酸カリウム(207mg、2.11mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30mg、0.0264mmol)を加えた。反応混合物を5分間脱気し、100℃で一晩加熱した。LCMSは所望の生成物のピークを示した。反応物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、セライト(登録商標)の薄いパッドで濾過した。濾過物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をPrepHPLCで精製して38bを得た。LC/MS(ESI+):m/z282(M+H)
DME(4mL)中の38b(100mg、0.4mmol)の溶液に10%の水性HCl(4mL)を加えた。反応物を攪拌し、80℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をPrepHPLCで精製して38cを得た。LC/MS(ESI+):m/z280(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.73(s,1H),8.71(d,J=2.3,1H),7.72−7.50(m,1H),7.47−7.21(m,1H),7.15−6.86(m,2H),6.29(t,J=6.6,1H),4.44(d,J=6.1,4H)。
実施例38a−cの手順に従って、38dを調製した。LC/MS(ESI+):m/z280(M+H)。H NMR(500MHz,DMSO)δ8.70(d,J=2.5,1H),7.59(dd,J=8.5,2.5,1H),7.45(d,J=6.8,1H),7.35(s,1H),7.09(dd,J=16.9,4.7,2H),6.57−6.36(m,2H),4.47(dd,J=11.6,5.6,4H)。
実施例38a−cの手順に従って、38eを調製した。LC/MS(ESI+):m/z280(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.83(d,J=10.8,1H),7.77(d,J=8.7,1H),7.21(d,J=8.7,2H),6.46(d,J=9.8,1H),4.65(dd,J=24.3,4.8,4H)。
DMF中の38(2g、8mmol)及びNIS(9.2g、41mmol)の混合物を80℃で一晩加熱した。混合物をEtOAc及び水で希釈した。濃い懸濁液をガラスフィルターを通して濾過した。固形物をEtOAcで洗浄し、ついで更にTHFで希釈し、MgSO4で乾燥させた。LCMSは、この溶液が純粋な生成物を含んでいることを示した。褐色溶液を10%のチオ硫酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、体積が小さくなるまで濃縮した。沈殿物を濾過し、乾燥させて、39を得た(3.4g、収率81%)。
エチルエーテル(3.0M、1.1mL)中の新鮮な臭化エチルマグネシウムをTHF中の39(1.1g、2.2mmol)の懸濁液に−15℃で滴下して加えた。混合物を攪拌し、LC/MSを用いてモニターした。1時間後、出発物質がなくなり、反応物を飽和NH4Clに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。この過程の最後に、0.7g(80%)の40を得た。
40(740、2.3mmol)及びシアン化銅(537mg、6.9mmol)をDMF(8mL)に混合させた。反応を200ワット、150℃で40分間マイクロ波処理した。反応混合物を水中15%のアンモニアとEtOAcの間で分配した。水性層をEtOAcで三回抽出し、組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、0.46g(74%収率)の41を得た。
41(0.46g、1.7mmol)をDMSO(7mL)中の炭酸カリウム(469mg、3.4mmmol)、水(1.2mL)及び過酸化水素(408mg、6mmol)と共に4時間攪拌した。混合物を70mLの水で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc溶液を水、5%のNa2S2O3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して42を得た(0.37g)。
工程1:5-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノール
メタノール(20mL)中の4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g、5mmol)、エタンジアール(3.6g、24.87mmol)の40%水溶液及び50%のアンモニア水溶液(2.5g)を2時間又はそれ以上反応が完了するまで攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータ−によって濃縮し、残留物をEtOAc及び水の間で分配した。混合物を濾過して沈殿物を取り除いた。pHを1NのHClを注意深く加えて5−6に調整した。水性層をEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ISCOクロマトグラフィー(30%EtOAc/DCM)で精製して、5-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノールを黄色固形物0.9gとして得た。
DMF(20mL)中の5-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノール(0.9g、4mmol)、1,2-ジブロモエタン(1.3mL、15mmol)及び炭酸セシウム(4.9g、15mmol)の混合物を90℃で12時間加熱した。混合物を水とEtOAc間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(0.8g)を得た。
DMF中の9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(0.8g、3mmol)及びNIS(1.87g、8.3mmol)の混合物を室温で48時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、5%の炭酸水素ナトリウム、10%のチオ硫酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して固形残留物を得た。ISCOクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘプタン)で精製して、9-ブロモ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン1.2gを得た。
エチルエーテル(1.1mL)中の臭化エチルマグネシウムの3.0M溶液を、THF中の9-ブロモ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(1.1g、2.2mmol)の懸濁液に−15℃で滴下して加えた。混合物を攪拌し、LC/MSを施した。1時間後、出発物質がなくなり、反応物を飽和NH4Clに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを白色固形物として得た(0.7g)。
9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(1.5g、3.8mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(142mg、0.202mmol)、DMF(45mL)及びヘキサメチルジシラザン(4.34mL、20.6mmol)を混合した。全溶液にCOバルーンをパージし、取り付けたCOバルーンで密封した。反応フラスコを70℃で2時間加熱した。LC/MSは綺麗な転換を示した。室温まで冷却し、1NのHCl(30mL)に注いだ。5分間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。EtOAcで3回抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。IPAで粉砕して、濾過及びEtOAcでの洗浄後に固形物を集めた。これにより734mg(62%収率)の43を黄褐色の固形物として得た。LC/MS(ESI+):m/z310(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=8.5,1H),7.63(s,1H),7.24(dd,J=7.2,4.2,1H),7.09−6.99(m,1H),4.51-4.36(m,4H)。
9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(10g、25.6mmol)をCOバルーン下でPd(dppf)Cl2(0.94g、1.28mmol)及びDMAP(3.13g、25.6mmol)を含むホルムアミド(200mL)中で70℃で2.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、濾過した。得られた沈殿物を乾燥させて44を得た(6.7g、78%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ11.10(d,J=9.6Hz,1H),9.21(d,J=9.6Hz,1H),8.53(d,J=8.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.34-7.28(m,2H),4.53−4.50(m,4H)。LC−MS:(ESI,m/z)=336[M+H]+
トルエン(5mL)中の51(0.280g、0.000909mol)の溶液にジメチルアセトアミド-ジメチルアセタール(0.405mL、0.00273mol)を加えた。溶液を95℃で4時間攪拌した。トルエンを真空下で除去して46を得た。MS(ESI+)377.1/379.1。
工程1:8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸メチルエステル
8-ブロモ-2-ヨード-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(6.000g、0.01534mol)と、続いて酢酸パラジウム(0.1722g、0.0007672mol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.8879g、0.001534mol)を、乾燥窒素を満たしたフラスコに順次加えた。脱気したTEA(180mL、1.3mol)及びメタノール(60mL)を加え、反応混合物に一酸化炭素バルーンを約3分間十分にパージした。2つの一酸化炭素バルーンをフラスコに固定し、反応を50℃で3時間加熱した。反応に窒素をパージし、真空下で濃縮し、シリカゲルに乾燥充填した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40−100%のEtOAcと、続くDCM中5−15%のMeOH)で精製して8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸メチルエステル(4.242g)を薄茶色の固形物として得た。MS(ESI+)323.0/325.0
THF(7.50mL)及び水(4.5mL)中の8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸メチルエステル(1.000g、0.003095mol)の溶液に水酸化リチウム(0.2964g、0.01238mol)を加えた。反応物を45℃で2時間攪拌した。混合物をpH=1に2NのHClで調整した。得られた沈殿物を濾過し、冷水ですすいで8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸(860mg)をオフホワイトの固形物として得た。MS(ESI+)309.0/311.0
DCM(16.70mL)中の8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸(0.839g、0.00271mol)及び塩化オキサリル(DCM中2M、1.36mL、0.002714mol)の溶液に窒素雰囲気下でDMFの一滴を加えた。溶液を室温で2時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、酸塩化物をDCM(9.0mL)に再び溶解させた。溶液をDCM(9.0mL)中のN-tertブトキシカルボニル-S-メチルイソチオ尿素(0.5164g、0.002714mol)及びTEA(1.173mL、0.008414mol)の溶液に滴下して加えた。反応物を室温で1.5時間攪拌した。DCM及び水を加え、混合物を3×DCMで抽出した。飽和炭酸ナトリウムをついで加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を組み合わせ、濃縮した。生成物をDCM及びメタノールに再溶解させ、濾過した。濾過物を集め、濃縮し、シリカゲルに乾燥充填し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0−15%のMeOH)で精製して{[(E)-8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボニルイミノ]-メチルチオメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(658mg)をオフホワイトの固形物として得た。MS(ESI+)481.0/483.0
DMF(7.50mL)中の{[(E)-8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボニルイミノ]-メチルチオメチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.658g、0.00137mol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.9524mL、0.005468mol)と、ついでイソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.2267g、0.002050mol)を加えた。反応物を室温で4時間攪拌した。水及びDCMを加え、混合物を3×DCMで抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0−10%のMeOH)で精製して、47(642mg)を粘性の黄色固形物として得た。物質を更に精製することなく先に用いた。MS(ESI+)489.1/491.1
酢酸(3.0mL、0.053mol)中の46(0.340g、0.000901mol)の溶液にイソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.1196g、0.001082mol)を加えた。反応を95℃に3時間加熱した。酢酸を真空下で取り除き、生成物を固形物としてシリカに充填し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0−10%のMeOH)で精製して、48(293mg)をオレンジ色の固形物として得た。MS(ESI+)388.1/390.1
工程1:7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オン
メチルエチルケトン(100mL)中の5’-ブロモ-2’-ヒドロキシアセトフェノン(10g、46.5mmol)の攪拌溶液にK2CO3(13.5g、97.7mmol)と、続いて1,2-ジブロモエタン(20mL、232.5mmol)を加えた。反応混合物を穏やかな還流温度で16時間加熱し、続いて室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル/EtOAc(4:1、500mL)に溶解させ、沈殿した固形物を濾過により除去した。濾過物を2NのNaOH(100mL)で洗浄し、有機部分をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、1-[5-ブロモ-2-(2-ブロモ-エトキシ)-フェニル]-エタノン(8.07g、55%)を得、これを次の工程に更に精製することなく用いた。
THF(50mL)中のNaH(鉱油中60%の分散液)(1.48g、37.1mmol)のスラリーに室温で[5-ブロモ-2-(2-ブロモ-エトキシ)-フェニル]-エタノン(8.07g、25.1mmol)を加えた。反応混合物をゆっくりと還流まで加熱し、20時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、4:1EtOAc/石油エーテル)に供して、7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オンを黄色油として得た(4.22g、70%)。1H NMR(CDCl3)δ2.15−2.29(2H,m),2.89(2H,t,J=7.0Hz),4.24(2H,t,J=6.6Hz),6.97(1H,d,J=8.8Hz),7.50(1H,dd,J=2.6,8.1Hz),7.87(1H,d,J=2.6Hz)。
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(100mL)中の7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オン(10.0g、41.5mmol)を110℃で18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、シクロヘキサン(100mL)を加えた。得られた固形沈殿物を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、ついで真空下、40℃で乾燥させて、7-ブロモ-4-[1-ジメチルアミノ-メタ-(E)-イリデン]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]-オキセピン-5-オンを黄色結晶として得た(8.19g、67%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):7.83(1H,d,J=2.59Hz),7.74(1H,s),7.46(1H,dd,J=8.51,2.58Hz),6.88(1H,d,J=8.52Hz),4.27−4.19(2H,m),3.14(6H,s),2.76−2.69(2H,m)。
エタノール(100mL)中の8-ブロモ-4-[1-ジメチルアミノ-メタ-(E)-イリデン]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オン(8.19g、27.7mmol)の懸濁液に粉末化されたヒドラジン二塩酸塩(5.81g、55.3mmol)を室温で加え、混合物を3時間攪拌した。反応混合物を真空下でほぼ濃縮乾固させ、イソプロピルアルコール(200mL)及び水(100mL)を加えた。得られた混合物を3時間還流下で加熱し、ついで室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮し、揮発性の溶媒を除去し、ついで400mLの水で希釈した。得られた固形沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空下40℃で乾燥させて49を淡黄色の固形物として得た(7.8g、106%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.27(1H,d,J=2.45Hz),7.59(1H,s),7.32(1H,dd,J=8.64,2.41Hz),6.94(1H,d,J=8.64Hz),4.34-4.28(2H,m),3.15−3.09(2H,m)。
工程1:8-ブロモ-4-[1-ジメチルアミノ-メタ-(E)-イリデン]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]-オキセピン-5-オン
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15mL)中の8-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オン(5.0g、20.7mmol)を110℃で18時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、シクロヘキサン(20mL)を加えた。得られた固形沈殿物を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、ついで真空下40℃で乾燥させて、8-ブロモ-4-[1-ジメチルアミノ-メタ-(E)-イリデン]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]-オキセピン-5-オンを黄色の結晶として得た(5.32g、86%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):7.73(1H,s),7.61(1H,d,J=8.29Hz),7.29(1H,dd,J=8.29,1.94Hz),7.18(1H,d,J=1.91Hz),4.28−4.21(2H,m),3.14(6H,s),2.77−2.70(2H,m)。
イソプロピルアルコール(50mL)中の8-ブロモ-4-[1-ジメチルアミノ-メタ-(E)-イリデン]-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]オキセピン-5-オン(5.32g、17.9mmol)の懸濁液に粉末化ヒドラジン二塩酸塩(3.77g、35.9mmol)を室温で加え、混合物を2時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、ついで100℃で2時間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を真空下で濃縮して揮発性溶媒を取り除いた。得られた懸濁液を濾過し、濾過物を水で洗浄し、真空下40℃で乾燥させ、50を淡黄色の固形物として得た(4.28g、90%)。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):8.07(1H,d,J=8.52Hz),7.64(1H,s),7.30−7.24(1H,m),7.21(1H,d,J=2.07Hz),4.24(2H,dd,J=5.63,4.50Hz),3.00(2H,t,J=5.09Hz)。
DMF(80mL)中の8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸(8.27g、26.7mmol)、EDCI(6.66g、34.8mmol)、HOBt(4.69g、34.8mmol)及び塩化アンモニウム(4.29g、80.2mmol)の溶液にTEA(7.49mL、53.5mmol)を加え、反応混合物を45℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水(250mL)で粉砕した。沈殿した生成物を濾過で集め、真空下45℃で16時間乾燥させて51を鈍黄色の固形物として得た(7.67g、93%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)8.40(1H,d,J=8.7Hz),7.80(1H,s),7.42(1H,brs),7.32(1H,dd,J=8.7,2.0Hz),7.27(1H,d,J=2.1Hz),7.15(1H,brs),4.50−4.46(4H,m)。LCMS:RT=3.07分,M+H+=308/310。1H NMRは生成物が5%の8-ヨード-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸アミドを含むことを示した。
工程1:8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸1-ジメチルアミノ-メタ-(Z)-イリデンアミド
ジオキサン(150mL)中の51(7.67g、24.9mmol)の懸濁液にDMF-DMA(9.92mL、74.7mmol)を加え、反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応の間、固形物が溶解して茶色の溶液が生じた。反応混合物を真空下で濃縮し、固形残留物をジエチルエーテル(〜150mL)で粉砕した。生成物を濾過により集め、真空下で45℃で3時間乾燥させて、8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸1-ジメチルアミノ-メタ-(Z)-イリデンアミドを鈍黄色の固形物として得た(8.52g、94%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)8.56(1H,s),8.34(1H,d,J=8.6Hz),7.96(1H,s),7.32(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),7.26(1H,d,J=2.1Hz),4.51-4.46(4H,m),3.16(3H,s),3.08(3H,s)。1H NMRは、5%の8-ヨード-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸1-ジメチルアミノ-メタ-(Z)-イリデンアミドを含むことを示した。
酢酸中の8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸1-ジメチルアミノ-メタ-(Z)-イリデンアミドの溶液にイソプロピルヒドラジン塩酸塩を加えた。反応を95℃で3時間加熱した。酢酸を真空下で取り除き、生成物を固形物としてシリカに充填して、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0−10%のMeOH)で精製し、8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸1-ジメチルアミノ-メタ-(Z)-イリデンアミドを得た。
THF中のイソプロピルマグネシウムクロリド(iPrMgCl−LiCl、4.3mLの1.3M)をTHF(20mL、0.3mol)中の4-ヨード-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-イミダゾール(1.50g、4.66mmol、位置異性体の混合物)の溶液に0℃で滴下して加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した。塩化トリブチルスズ(1.64mL、6.05mmol)を加え、混合物室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで処理し、水でクエンチし、DCMで希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。水性層を抽出し、粗濃縮有機物をフラッシュカラムクロマトグラフィー、ヘキサン中50−100%の酢酸エチルで精製した。NMRは、2:1の比の53a及び53bを示した(類似のイミダゾール置換の参考文献により仮定)。位置異性体は分離しなかった。
メタノール(0.331mL、8.16mmol)中の4-ブロモ-1H-イミダゾール(1.0g、6.8mmol)及びイソブチレンオキシド(0.665mL、7.48mmol)の懸濁液に炭酸セシウム(0.63g、1.9mmol)を加えた。反応混合物を、密封した容器中で110℃で1.5時間注意して加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で2回洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して白色固形物を得、これを100%EtOAcでフラッシュ精製して二種類の区別される中間体を得た。主要な位置異性体は1-(4-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2−オール(0.8g、収率54%、M+1 220)であり、少量の位置異性体は1-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2−オールである(0.32g、収率21%、M+1 220)。
THF中の4,4,5,5-テトラメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(250mg、1.29mmol)及び水酸化ナトリウム(61.8mg、2.58mmol)の溶液に0℃で2-ブロモ-N,N-ジエチルエタンアミン(558mg、2.58mmol)を加えた。反応物を室温まで温め、LCMSでモニターした。90分後、まだ反応がなく、ヨウ化カリウム(1.71g、10.3mmol)を加え、反応を50℃で一晩加熱した。反応混合物を大量のEtOAc及び水で希釈し、分配した。生成物を含む有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、透明な濃い油を得、LCMSで100%の純度の55(340mg、収率90%、M+1 294.2)であることを確認した。
工程1:2,4,5-トリヨード-1H-イミダゾール
DMF(200mL)中の1H-イミダゾール(50g、0.73mol)の混合物にNIS(328g、1.46mol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を飽和Na2CO3溶液に注ぎ、濾過し、残留物を水で洗浄し、乾燥させて、150gの2,4,5-トリヨード-1H-イミダゾールを得た(収率=46%)。
2,4,5-トリヨード-1H-イミダゾールを、DMF(250mL)中のNa2SO3と反応させ、N2雰囲気下において110℃で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、水に注ぎ、ついでEtOAcで抽出し、有機物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲルカラムで精製して4-ヨード-1H-イミダゾール(収率=55%)を得た。LC−MS:m/z=195[M+H+]
2,2-ジメチルオキシラン中の4-ヨード-1H-イミダゾール、0.5当量のCs2CO3の混合物を120℃で20分間マイクロ波照射下で攪拌した。反応混合物を濃縮し、精製して、1-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2−オールを得た(収率=71%)。LC−MS:m/z=266[M+H+]1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.36(s,1H),7.06(s,1H),3.84(s,2H),1.22(s,6H)。
1-(4-ヨード-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2−オールをDCMに溶解させ、ルチジンを0℃で滴下して加えた。混合物を30分間0℃で攪拌し、ついでtert-ブチルジメチルシリルトリフレート(TBSOTf)を滴下して加えた。混合物を室温まで温め、約1時間攪拌し、ついで30%の酢酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して、1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロピル)-4-ヨード-1H-イミダゾール(収率=74%)を得た。LC−MS:m/z=381[M+H+]
DCM中の1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロピル)-4-ヨード-1H-イミダゾールの混合物に臭化エチルマグネシウム(1.5当量)を−78℃で加えた。混合物の温度を約10℃までゆっくりと温め、再び冷却した。塩化トリメチルスズ(1.6当量)を−78℃で滴下した加えた。添加後、温度をゆっくりと室温となるまで温めた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、ついでDCMで抽出した。有機相を水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して56を得た(収率=74%)。LC−MS:m/z=419[M+H+]1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.63(s,1H),7.00(s,1H),3.79(s,2H),1.22−1.19(s,6H),0.86(s,9H),0.27(s,6H),0.02(s,6H)
工程1:9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン
ヨウ化イソプロピル(165μL、1.65mmol)を、3mLのDMF中の417mg(1.21mmol)の34及び炭酸セシウム(538mg、1.65mmol)の混合物に加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、水と混合し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、DCM中4−5%のメタノールで溶出する4gシリカカラムで精製して、210mgの9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得た。MS:387.1。
磁気攪拌バーを備えた丸底フラスコ内のDMSO(8.5mL、0.12mol)中の9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(1.00g、0.00258mol)及び酢酸カリウム(0.758g、0.00773mol)の溶液に、窒素を十分にパージした。ビスピナコールエステルボロネート(0.719g、0.00283mol)及びDCMとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の錯体(1:1)(0.210g、0.258mmol)を加え、反応物を不活性雰囲気で85℃まで加熱した。反応物をLC/MSでモニターし、6時間後に完了した。混合物を水とDCMの間で分配した。混合物をDCMで3×抽出した。有機相を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。全体をシリカに充填し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中0−10%のMeOHと続く100%のEtOAC)で精製して、57(488mg)をベージュ色の固形物として得た。MS(ESI+)436.2。
58を、8-ブロモ-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンと同様に49(450mg、1.7mmol)及び5-クロロ-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール(369mg、2.55mmol)から調製し、58を白色固形物として得た(375mg、59%)。LCMSRT=5.05分M+H+=374/376
59を、8-ブロモ-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンと同様にして5-クロロ-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール(1.33g、6.16mmol)及び49(1.36g、5.13mmol)から調製し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から35%EtOAcの勾配)に供して59を得た(1.42g、62%)。LCMS RT=4.80M+H+=444/446。
1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール(実施例103)の手順に従って、2,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩をホルムアミドと反応させて、1-(2-クロロ-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾールをオフホワイトの固形物として得た。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.54(1H,s),8.14(1H,s),7.61-7.54(2H,m),7.46−7.39(2H,m)。
工程1:4-ブロモ-1-ブタ-3-イニルオキシ-2-ニトロ-ベンゼン61_1
無水DMF(20mL)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(20.0g、90mmol)、3-ブチン-1-オール(7.0g、99.8mmol)及び炭酸カリウム(13.8g、99.8mmol)の混合物を4Åモレキュラーシーブで43時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈して約500mLにし、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水とついでブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中5から10%EtOAc勾配)に供して、61_1を黄色固形物として得た(17.35g、71%)。NMRは不純物(19%)を示し、これはこの段階では除去しなかった。LCMS:RT=4.41分,[M+Na]+=292/294。
4-ブロモ-1-ブタ-3-イニルオキシ-2-ニトロ-ベンゼン(純度82%、4.22g、12.5mmol)を約50℃でIMS(40mL)及び氷酢酸(2mL)の混合物中で溶液が形成されるまで加熱した。鉄粉末(5.05g、89.8mmol)及び塩化鉄(III)六水和物(0.56g、1.56mmol)を加え、混合物を18時間還流下で加熱した。冷却した混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中10から20%EtOAcの勾配)に供して、61_2をオレンジ色の油として得た(2.68g、89%)。LCMS:RT=4.10分,M+H+=240/242。
2-クロロ-3-オキソ-ブチル酸エチルエステル(1.94g、11.2mmol)及び酢酸ナトリウム(1.45g、17.8mmol)をIMS(100mL)中で攪拌し、透明な溶液を得、ついで0℃に冷却した。別に6Mの塩酸(6.8mL)中の5-ブロモ-2-ブタ-3-イニルオキシ-フェニルアミン(2.68g、11.2mmol)を0℃まで冷却し、水中(11.2mL)の亜硝酸ナトリウム(0.77g、11.2mmol)の溶液を攪拌し、温度を5℃以下に保ちながら滴下して加えた。酸性の水溶液をIMS溶液に加え、少量の水で洗浄し、温度を5℃以下に保った。0−5℃で1時間後、混合物を水で希釈し、EtOAcで数回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して61_3を薄茶色の固形物として得た(3.96g、95%)。LCMS:RT=4.97分,[M+Na]+=395/397/399。
無水トルエン(900mL)中のクロロ-(5-ブロモ-2-ブタ-3-イニルオキシフェニルヒドラゾノ)酢酸エチルエステル(3.28g、8.78mmol)及びTEA(12.2mL、88mmol)の混合物を穏やかに還流まで(120℃)54時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、残留物をEtOAcで洗浄し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から15%EtOAcの勾配)に供して61_4を黄色固形物として得た(2.52g、85%)。LCMS:RT=4.52分,M+H+=337/339,[M+Na]+=359/361。
2Mのアンモニア/メタノール溶液(70mL)中の9-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸エチルエステル(1.51g、4.48mmol)を圧力ボンベ中、およそ120℃(外部温度)で30時間加熱し、ついで冷却させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中50から100%EtOAcの勾配)に供して61_5を淡黄色の固形物として得た(1.11g、80%)。LCMS:RT=4.00分,M+H+=308/310,[M+Na]+=330/332。
無水1,4-ジオキサン(25mL)中の9-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸アミド(1.11g、3.60mmol)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.44mL、10.8mmol)の混合物を100℃で2時間加熱し、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕して61_6を黄色固形物として得た(1.27g、97%)。LCMS:RT=3.27分,M+H+=363/365。
9-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸1-ジメチルアミノメチリデンアミド(1.27g、3.5mmol)、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.48g、4.37mmol)及び氷酢酸(6mL)の混合物を110℃で6.5時間加熱し、ついで冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液及びDCMに溶解させ、相を分離した。水性相をDCMで数回抽出し、組み合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中30から70%EtOAcの勾配)に供して61を得た(0.99g、76%)。LCMS:RT=5.07分,M+H+=374/376.1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.07(1H,d,J=2.41Hz),7.96(1H,s),7.39(1H,dd,J=8.63,2.43Hz),7.08(1H,d,J=8.63Hz),6.91(1H,s),5.73−5.65(1H,m),4.53(2H,t,J=5.91Hz),3.18(2H,t,J=5.91Hz),1.60(6H,d,J=6.62Hz)
実施例61の手順に従って、9-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸1-ジメチルアミノメチリデンアミドをトリフルオロエチルヒドラジン(70%水性)と反応させ、62を白色固形物として得た。LCMS RT=4.49分,M+H+=414/416。
工程1:3-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル亜鉛ヨージド63_1
密封したフラスコに亜鉛末(276mg、4.22mmol)、CelpureP65フィルター剤(60mg)を入れ、混合物を真空下、300℃で10分間加熱した。フラスコにアルゴンをパージし、室温まで冷却した。混合物にDMA(2.4mL)を加え、ついでクロロトリメチルシラン(TMSCl)及び1,2-ジブロモエタン(84μL、7:5v:v)の混合物を滴下して加え、わずかな発熱と少量の沸騰を生じた。反応混合物を室温で15分間熟成させた後、3-ヨード-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.96g、3.38mmol)をDMA(2mL)中の水溶液として滴下して加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、濾過して、63_1を無色のDMA溶液として得た。
DMA(10mL)中の8-ブロモ-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(1g、2.25mmol)、DCMとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の錯体(183mg、0.22mmol)及びヨウ化銅(I)(56mg、0.29mmol)の溶液を真空パージングによって脱気し、ついで混合物(×3)にアルゴンをバブリングした。暗赤色の混合物に3-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル亜鉛ヨージド(1.17g、3.38mmol)をDMA(4.4mL)中の溶液として加え、混合物を2時間85℃で加熱した。反応中に混合物が緑色に変化し、ついで淡橙色になった後、最終的に黒色に戻った。反応混合物を水(20mL)及びEtOAc(20mL)で希釈し、混合物をセライト(登録商標)で濾過した。濾液のオレンジ色の部分を分離し、水性分をEtOAcで抽出した(2×20mL)。組み合わせた有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中の0から100%EtOAc勾配)に供して63_2を黄色の油として得た(1.1g、94%)。LCMS:RT=4.81分,M+H+=521(100%),M+H+-OtBu=465(60%),M+H+−Boc=421(20%)。
3-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.1g、2.11mmol)をジオキサン(10mL、4N)中の塩酸に溶解させ、反応物を室温で1時間攪拌した。およそ5分後に濃厚な白色沈殿物が形成された。反応物を真空下で濃縮して63を黄色固形物として得た(1.0g、100%)。LCMS:RT=3.00分,M+H+=421。
工程1:3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを3-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと同様にして、8-ブロモ-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン及び3-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル亜鉛ヨージドから調製した。LCMS:RT=4.85分,M+H+=451(40%),M+H+-OtBu=395(100%),M+H+−Boc=351(10%)。
64を、63と同様にして3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから調製した。LCMS:RT=2.86分,M+H+=351(20%),M+H+−iPr=308(100%)。
工程1:3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを3-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと同様にして52及び3-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル亜鉛ヨージドから調製した。LCMS:RT=4.61分,M+H+=451。
65を、63と同様にして、3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから調製した。LCMS:RT=2.44分,M+H+=351
工程1:4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル66_1
4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、3-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと同様にして、52(3.0g、8.0mmol)及び4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル亜鉛ヨージド(12mmol)(3-アゼチジン-1-カルボン酸tert−ブチルエステル亜鉛ヨージドと同様に調製した)から調製して、66_1(1.2g、31%)を得た。LCMS:RT=5.06分,M+H+=479
DCM(12mL)中の4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.2g、2.51mmol)の溶液にTFA(8mL)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕して66を灰色の固形物として得た(1.34g、100%)。LCMS:RT=2.88分,M+H+=379
工程1:4-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル67_1
4-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、4-{2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと同様にして、59(1.55mg、1.13mmol)から調製して、67_1を無色のガムとして得た(1.47g、77%)。LCMS RT=5.01分,M+H+=547
2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-9-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン塩酸塩を、9-ピペリジン-4-イル-2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンと同様にして、4-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.06g、3.77mmol)から調製し、67を白色固形物として得た(1.15g、62%)。LCMS RT=3.04分,M+H+=449
工程1:4-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル68_1
無水トルエン(3mL)中のジシクロヘキシルアミン(291μL、1.463mmol)の溶液にヘキサン(563μL、1.575mmol)中の2.5Mのn-ブチルリチウムを窒素下、室温で滴下して加えた。完全に添加した後、混合物を室温で10分間攪拌し、N-Boc-ピペリジン-4-カルボン酸エチル(305μL、1.24mmol)を室温で滴下して加え、混合物を30分間攪拌した。混合物を59(500mg、1.13mmol)、ジ(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム(35mg、0.06mmol)、ホスホニウムテトラフルオロボロン酸トリ-tert-ブチル(17.4mg、0.06mmol)に室温、窒素下で加え、100℃に加熱した。17時間加熱した後、混合物を室温まで冷やし、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から50%の勾配のEtOAc)に供して68_1を得た(200mg、29%)。LCMS RT=4.93分,M+H+=621。
無水THF(10mL)中の4-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-ピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル4-エチルエステル(200mg、0.323mmol)の溶液に0℃で窒素下でTHF(485μL、0.485mmol)中の1Mの水素化アルミニウムリチウムを滴下して加えた。混合物を0℃で15分間攪拌した後、室温まで温めた。60分後、追加のTHF(485μL、0.485mmol)中の1Mの水素化アルミニウムリチウムを加えて、攪拌を継続した。2時間後、混合物を0℃にまで冷却し、注意深く飽和NH4Cl溶液でクエンチした。混合物をDCMで抽出し、有機層を水とついでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をDCM(10mL)に溶解させ、ジオキサン(2mL)中の4NのHClを室温で処理した。5時間攪拌後、溶媒を真空下で取り除き、固形物をジエチルエーテルで粉砕し、濾過により集めて68を得た(97mg、58%)。LCMSRT=2.84分,M+H+=479
工程1:2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸メチルエステル
メタノール(15mL)及びジオキサン(15mL)中の62(2.18g、5.28mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(696mg、2.64mmol)、トランス-ジ(μ-アセタト)ビス[o-(ジ-o-トルイルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(240mg、0.24mmol)、ホスホニウムテトラフルオロホウ酸トリ-tert-ブチル(156mg、0.52mmol)及びDBU(792μL、5.28mmol)の懸濁液を脱気し、150℃でマイクロ波照射を用いて30分間加熱した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中30から60%のEtOAc勾配)に供して表題化合物を得た(1.02g、49%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.69(1H,d,J=2.12Hz),8.03(1H,s),7.96(1H,dd,J=8.48,2.12Hz),7.22(1H,d,J=8.50Hz),6.94(1H,s),5.57(2H,dd,J=16.24,8.12Hz),4.62−4.56(2H,m),3.94(3H,s),3.29−3.23(2H,m)。
ジオキサン(12.5mL)及び水(12.5mL)中の2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸メチルエステル(553mg、1.4mmol)の溶液に水酸化リチウム(67mg、2.8mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジオキサンを取り除き、得られた溶液をpH1にHCl(12N)の添加により酸性化した。形成された沈殿物を濾過により集めて、水で洗浄し、真空下において40℃で乾燥させて、表題化合物を得た(519mg、98%)。LCMS:RT=4.04分,M+H+=380
THF(10mL)中の2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸メチルエステル(393mg、1mmol)の溶液に−70℃でDIBAL(3mL、トルエン中1M溶液、3mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応混合物をメタノール(5mL)で希釈し、ついで飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で希釈した。得られた混合物をEtOAcで抽出し(3×20mL)、ついで組み合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して表題化合物を得た(370mg、100%)。
工程4:
DCM(20mL)中の{2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-メタノール(370mg、1mmol)の溶液にデス-マーチンペルヨージナン(467mg、1.1mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、溶液を水酸化ナトリウム溶液(1M、水性)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2シクロヘキサン中0から90%EtOAcの勾配)に供して、69を白色固形物として得た(253mg、70%)。LCMS:RT=4.10,M+H+=364
工程1:2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸メチルエステル
2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸メチルエステルを、2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸メチルエステルと同様にして、61(0.99g、2.65mmol)から調製した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中50から100%の勾配のEtOAc)に供して表題化合物を得た(0.32g、34%)。LCMS:RT=4.73,M+H+=354。
[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-エンゾ[e]アズレン-9-イル]-メタノールを、{2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-メタノールと同様にして、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸メチルエステル(0.50g、1.42mmol)から調製し、表題化合物を得た(360mg、78%)。LCMS:RT=3.81,M+H+=326。
2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルバルデヒドを、69と同様にして、[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-メタノール(360mg、1.11mmol)から調製した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、水酸化ナトリウム溶液(1M、水性)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、100%EtOAc)に供して、表題化合物を白色固形物として得た(410mg、114%)。LCMS:RT=4.15,M+H+=324。
2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸を、2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸と同様にして、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸メチルエステル(720mg、2.04mmol)から調製した。反応混合物を真空下で濃縮してジオキサンを除去し、得られた溶液をpH1までHCl(12N)の添加により酸性化した。形成された沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下、50℃で乾燥させ、70(584mg、84%)を得た。LCMS:RT=4.61分,M+H+=340。
工程1:2-(1-(2-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸メチル
THF(5.43mL、66.9mmol;)中の1-(2-クロロフェニル)-1H-イミダゾール(0.133g、0.743mmol)の溶液に−78℃でヘキサン(0.464mL)中の1.60Mのn-ブチルリチウムを滴下して加えた。反応混合物を−78℃で1時間攪拌した後、THF(1.48mL)中の0.50Mの二塩化亜鉛を加えた。反応混合物を室温まで30分間温め、ついで、Pd(PPh3)4(0.0780g、0.0675mmol)、2mlのTHF中の26(0.250g、0.675mmol)の溶液を加えた。反応物を2時間還流し、追加のTHF2.2ml中0.50Mの二塩化亜鉛で処理し、3時間還流した。混合物をEtOAcで希釈し、ついで飽和Na2CO3とブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物2-(1-(2-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸メチルをクロマトグラフィーで精製した。MS:(ESI+)=421.2
THF(5.56mL、68.5mmol)及び水(5.56mL、308mmol)中2-(1-(2-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸メチル(0.100g、0.238mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(0.0399g、0.950mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物を1MのHClで酸性化させた後、DCM(3×)で抽出した。組み合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して72を得た。MS:(ESI+)=407.2
工程1:10-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-カルバルデヒド
10-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンをホルミル化して10-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-カルバルデヒドを得た。収率84%。MS:293.1
10-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-カルバルデヒドをアンモニアの存在下でエタンジアールとカップリングして74を得た。収率37%。MS:331.0
還流凝縮器を備えた500mLのフラスコ中の水酸化ナトリウム(14.4g、359mmol)及び水(6.0mL、330mmol)中の2-ニトロフェノール(25.0g、0.180mol)に107℃で1,2-ジブロモエタン(61.9mL、719mmol)を加え、フラスコを107℃で3日間加熱した(スキーム18)。ついで、生成物を100mLのDCMで2回抽出し、2MのNaOH及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン及びEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで臭化物82を63%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.53(td,J=8.1,1.6Hz,1H),7.12−7.01(m,2H),4.45−4.34(m,2H),3.67(t,J=6.5Hz,2H):国際公開第2002076926号による
DMSO(29.0mL、409mmol)中のシアン化ナトリウム(0.398g、8.13mmol)に45℃で臭化物82(2.00g、8.13mmol)を1度に加え、反応物を70℃で4時間攪拌した(スキーム18)。ついで、反応物をEtOAcで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン及びEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりニトリル83を43%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.62−7.55(m,1H),7.19−7.13(m,1H),7.11(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),4.36(t,J=6.6Hz,2H),2.94(t,J=6.6Hz,2H),Vitale等(1994)Anales de la Asociacion Quimica Argentina 82(1):19-23による。
攪拌棒を備えた50mLのフラスコ中のパラジウム(0.00748g、0.0702mmol)にEtOAc(11.7g、133mmol)を窒素下で加え、ついでニトリル83(0.675g、3.51mmol)を加えた(スキーム18)。フラスコに水素を含むバルーンを取り付け、窒素入り口を取り除いた。反応物を激しく4時間攪拌し、ついで、セライト(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。生成物84は更なる精製を必要とせず、98%の収率であった。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.85−6.77(m,1H),6.74-6.62(m,3H),4.08(t,J=6.1Hz,2H),3.94-3.74(m,2H),2.72(t,J=6.1Hz,2H)。LRMSm/z 計算値(C9H10N2O):162.07931,実測値:163.1[M+1]。
酢酸(6.80mL、120mmol)中のアニリン84(1.65g、10.2mmol)に水(13.59mL)中2Mの塩化水素と、ついで亜硝酸ナトリウム(1.0290g、14.914mmol;)を、勢いよく0℃で攪拌しながら加えた(スキーム18)。20分後、2-クロロアセトアセテートメチルエステル(1.5317g、10.173mmol)をシリンジを介して滴下して加え、混合物を5時間かけて室温まで温めた。ついで、有機層を100mLのジエチルエーテルで2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物85を次の工程のために取り上げた。LRMSm/z計算値(C12H12ClN3O3):281.05672,実測値:282.1[M+1]。
200mLのフラスコ中のクロロヒドラゾン85(2.87g、10.2mmol)に1,4-ジオキサン(100mL)及び炭酸銀(4.22g、15.3mmol)を窒素下で加えた(スキーム18)。フラスコに還流凝縮器を取り付け、錫箔(暗く保つため)で覆った。次に、反応物を4時間攪拌しながら還流させた。ついで、反応物を濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してエステル86を、2工程にわたって7%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.31(td,J=8.0,1.6Hz,1H),7.25−7.20(m,1H),7.18(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),4.50(t,J=5.7Hz,2H),4.03(s,3H),3.50(t,J=5.7Hz,2H).LRMSm/z計算値(C12H11N3O3):245.08004,実測値:246.1[M+1]。
エステル86(0.166g、0.677mmol)を3:2:1のTHF:MeOH:H2O(31.2mL)に溶解させ、4Nの水酸化リチウム水溶液(1.32mL)で処理し、混合物を25℃で30分攪拌した(スキーム18)。反応を1Nの水性HCl(20mL)でクエンチし、溶液を20mLのEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗4,5-ジヒドロベンゾ[b][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸を得、これを次の工程に取り上げた。LRMSm/z計算値(C12H9N3O3):231.06439,実測値:232.1[M+1]。
工程1:
4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.918g、0.01369mol)、エタンジアール(1.884mL、0.04107mol)、水(14mL、0.21mol)中の14.8M水酸化アンモニウム及びメタノール(34mL、0.84mol)を丸底フラスコ中で組み合わせ、反応混合物を室温で一晩攪拌した。LCMSにより完了を確認した。真空下で濃縮させ、粗固形物をpH紙でpHが〜8となるまで1MのHClに溶解させた。生成物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で再び濃縮させた。ヘプタン中0%から50%EtOAcのISCOフラッシュクロマトグラフィーで精製し、真空下で濃縮して、5-フルオロ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノール(0.92g、収率37.7%)を得た。
5-フルオロ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノール(0.90g、5.0mmol)をDMF(40mL、500mmol)に溶解させた。炭酸セシウム(6.6g、20mmol)を加え、続いて1,2-ジブロモエタン(1.7mL、20mmol)を加え、付設されたビクリュー凝縮カラムで90℃で3時間加熱した。LCMSにより完了を確認した。水で希釈し、EtOAcで抽出した。水性層をHClでpH〜5となるまで酸性化させ、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機物を真空下で濃縮し、ISCOヘキサン中0−50%のEtOAcでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、真空下で濃縮して、9-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得た(0.69g、収率67%)。
丸底フラスコ中の9-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(0.69g、3.4mmol)、NIS(2.83g、12.6mmol)、及びDMFを4日間攪拌し続けた。EtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及び水(50/50)で分配した。水性層をEtOAcで再び抽出し、組み合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOヘキサン中0−40%のEtOAcでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、9-フルオロ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(1.25g、収率81%)を得た。
9-フルオロ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(1.24g、2.74mmol)をTHF(25mL、310mmol)に溶解させ、ドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却した。エーテル(1.37mL)中の3.0M臭化エチルマグネシウムを加え、反応を−40℃まで温め、4時間攪拌した。LCMSにより完了を確認した。100mLの飽和塩化アンモニウムで希釈し、EtOAcで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ISCOヘキサン中0−40%のEtOAcでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、9-フルオロ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(0.794g、収率88%)を得た。
9-フルオロ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(0.794g、2.40mmol)が入った丸底フラスコに窒素を十分にパージした。酢酸パラジウム(II)(27mg、0.12mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(139mg、0.24mmol)を続いて加え更にパージした。窒素をパージしたメタノール(10mL、200mmol)及びTEA(30mL、200mmol)を加え、反応混合物に一酸化炭素を5分間パージした。2つの一酸化炭素バルーンを取り付け、反応混合物を50℃で4.5時間加熱した。メチルエステルの完全な形成をLCMSによって確認した。反応物に窒素をパージし、真空下で濃縮した。エステルをヘプタンン中0から50%のEtOAcでのISCOフラッシュクロマトグラフィーで精製し、真空下で濃縮した。エステルをTHF(20mL、200mmol)に溶解させ、1Mの水酸化リチウム(7.22mL)を加え、反応物を3日間攪拌した。加水分解の完了をLCMSにより確認した。1MのHClでpH〜5に調節し、生成物をDCM及び5%メタノールで抽出して、9-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(0.386g、収率64.6%)を得た。
DCM(15mL、230mmol)に9-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(0.65g、2.6mmol)を懸濁させ、DCM(2.0mL)中の2.0M塩化オキサリルとついでDMF(81μL)を加え、反応がまだ溶液中においてではなかったのでトルエンを加え(15mL、140mmol)、混合物をヒートガンにより、約半分が溶解するまで加熱した。30分間攪拌し、真空下で濃縮し酸塩化物を得た。これを20mLのDCMに溶解させ、中間体(0.50g、2.6mmol)にDCM(50mL、800mmol)中のTEA(1.1mL、7.8mmol)を加えた。反応混合物を3時間攪拌し、LCMSにより殆ど完了した。水を加え、DCMで3×抽出した。ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ヘプタン中0−50%EtOAcのISCOフラッシュクロマトグラフィーで精製してアシルチオウレア中間体(0.20g、収率18%)を得た。
アシルチオウレア中間体(200mg、0.4mmol)をDMF(10mL、100mmol)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルアミン(0.29mL、1.662mmol)と、続いてイソプロピルヒドラジン塩酸塩(68.92mg、0.62mmol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。反応の完了をLCMSにより確認した。水で希釈し、DCMで3回抽出した。組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をDCM中10%のメタノールでのISCOフラッシュクロマトグラフィーで精製し、89(200mg、収率100%)を得た。
工程1:4-フルオロ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノール
5-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g、36mmol)、エタンジアール(4.912mL、107mmol)、水中14.8Mの水酸化アンモニウム(40mL、600mmol)、及びメタノール(90mL、2000mmol)を丸底フラスコにおいて組み合わせ、室温で一晩攪拌した。反応の完了をLCMSにより確認した。真空下で濃縮し、1MのHCLをpHが〜8となるまで加えた。EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ヘプタン中0から50%のEtOAcでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4-フルオロ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノール(2.24g、収率35%)を得た。
4-フルオロ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノールを90に転換させた。
工程1:
酢酸ヒドラジド(100g、1.35mol)をアセトン(991mL、13.5mol)及びシクロヘキサン(1.5L)中に懸濁させた。反応混合物を55℃で16時間加熱し、その間に固形物が溶け、透明な溶液を生じた。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸イソプロピリデンヒドラジドを白色固形物として得た(153g、100%)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:8.25(1H,brs),2.26(3H,s),2.00(3H,s),1.83(3H,s)
IMS(1.5L)中の酢酸イソプロピリデンヒドラジド(153g、1.35mol)の溶液に酸化白金(0.66g)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で室温において1H NMRが酢酸イソプロピリデンヒドラジド(〜48時間)が完全に消費されたことを示すまで攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のプラグで濾過し、濾過物を真空下で濃縮して、酢酸N'-イソプロピルヒドラジドを無色の油として得、そのままで結晶化した(154.6g)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:3.12(1H,sept,J=6.3Hz),1.96(3H,s),1.04(6H,d,J=6.3Hz)
DCM(260mL)中のエチルチオオキサメート(29.6g、0.22mol)の溶液に室温でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート(34.5g、0.23mol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。この間に黄色が消え、濃厚な白色沈殿物が生じた。酢酸N'-イソプロピルヒドラジド(27.1g、0.23mol)とTEA(30.9mL、0.22mol)をDCM(75mL)中の溶液として加え、沈殿物を溶解させた。反応混合物を還流下で5時間攪拌し、ついで室温で10時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、水性層をDCM(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0−100%のEtOAc勾配)で精製して、2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステルを淡黄色の油として得、これはそのままで結晶化した(15.6g、32%)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:5.49(1H,sept,J=6.7Hz),4.45(2H,t,J=7.2Hz),2.43(3H,s),1.50(6H,d,J=6.7Hz),1.44(3H,t,J=7.2Hz)
THF(500mL)中の2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルボン酸エチルエステル(12.09g、61.3mmol)及びジブロモメタン(8.63mL、122.6mmol)の溶液に−78℃でメチルリチウム(40.9mL、122.6mmol、ジエトキシメタン中3M溶液)を滴下して加えた。反応混合物を−78℃で15分間攪拌した。酢酸(3mL)を加え、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した(3×30mL)。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0−100%のEtOAc勾配)に供して91を無色の油として得、これはそのままで結晶化した(11.26g、75%)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:5.41(1H,sept,J=6.6Hz),4.67(2H,s),2.44(3H,s),1.49(6H,d,J=6.6Hz)
工程1:4-クロロ-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
DMF(1.5L)中の2-アミノ-4-クロロピリジン(150g、0.78mol)の溶液にNIS(341g、1.52mol)を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌し、真空下で濃縮して300mL体積とした。得られた残留物を10%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(1.2L)に注ぎ、15分間攪拌し、15分間攪拌し、生じた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、真空下35℃で乾燥させて、表題化合物を淡茶色固形物として得た(185g、62%)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:8.33(1H,s),6.68(1H,s),4.52(2H,s)。
メタノール(1.1L)及びTFA(93.7mL、1.26mol)中の4-クロロ-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン(64.2g、0.25mol)の溶液にtert-ブチル亜硝酸塩(150mL、1.26mol)を加え、3℃未満の温度を維持するようにした。得られた混合物を室温で1時間攪拌して室温まで温め、16時間攪拌した。反応を、注意深く水を加えてクエンチし、真空下で1/4体積まで濃縮した。得られた残留物を水(1L)で処理し、形成した沈殿物を濾過により集め、真空下35℃で乾燥させ、表題化合物を得た(62.3g、92%)。16%の不純物を含む。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.56(1H,s),7.20(1H,s),3.86(3H,s)。
4-クロロ-5-ヨード-2-メトキシ-ピリジン(30.5g、0.11mol)、亜鉛(II)シアン化物(7.97g、68mmol)、Pd(PPh3)4(6.56g、5.66mmol)及びDMF(450mL)の懸濁液を脱気し、120℃で1時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残留物を水で処理し、ついでDCMで抽出し、有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物をDCMから結晶化させて表題化合物を得た(10.1g、54%)。母液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2シクロヘキサン中0から100%EtOAcの勾配)に供し、ついでシクロヘキサンから結晶化させて、更なる表題化合物を得た(5.16g、28%、合計82%)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:8.45(1H,s),6.90(1H,s),4.01(3H,s)。
THF(300mL)中の4-クロロ-6-メトキシ-ニコチノニトリル(10.1g、59.7mmol)の溶液に−78℃でLiHMDS(65.7mL)を滴下して加え、反応混合物を30分間攪拌した後、室温まで温め、更に1時間攪拌した。反応物を、1NのHCl(pH〜1まで)を加えてクエンチし、ついでEtOAcで3回抽出した。水性層を真空下で濃縮して茶色の固形物として得、これをトルエンと共沸させて表題化合物を黄褐色の固形物として得た。塩化アンモニウムと混合し、72重量%の表題化合物を得た(15.2g、83%)。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:9.68(4H,d,J=15.79Hz),8.46(1H,s),7.47(5H,t,J=50.66Hz),7.27(1H,s),3.95(3H,s)。
THF(42mL)及び水(8.5mL)中の4-クロロ-6-メトキシ-ニコチンアミジン塩酸塩(18.4mmol)及び炭酸水素カリウム(7.37g、73.6mmol)の懸濁液を還流まで加熱し、滴下して加えたTHF(14mL)中の91(4.53g、18.4mmol)の溶液で処理した。反応混合物を18時間還流まで加熱した後、揮発性溶媒を真空下で除去した。得られた懸濁液を濾過し、残留物を水で洗浄し、ついで乾燥させて、表題化合物を茶色の固形物として得た(5.91g、97%)。LCMS:RT=2.68分,[M+H]+=333/335.1H NMR400MHz(CDCl3)δ:10.41(1H,s),9.02(1H,s),7.81(1H,s),6.87(1H,s),5.91(1H,m),4.00(3H,s),2.41(3H,s),1.55(6H,d,J=6.71Hz)。
トルエン(20mL)中の4-クロロ-5-[4-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシ-ピリジン(5.9g、17.7mmol)の懸濁液を炭酸エチレン(50mL)で処理し、130℃で2.5時間加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮し、ついでDCMで希釈し、DCMと、DCM中20%のメタノールで溶出するシリカパッドを通した。メタノール性画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をアセトニトリルからの再結晶化に供し、表題化合物を淡黄褐色の固形物として得た(2.27g、34%)。LCMS:RT=2.53分[M+H]+=377/379.1H NMR400MHz(CDCl3)δ:8.25(1H,s),8.05(1H,s),6.92(1H,s),5.82−5.80(1H,m),4.00(3H,s),3.97(2H,t,J=4.92Hz),3.88(2H,t,J=4.92Hz),2.38(3H,s),1.48(6H,d,J=6.63Hz)。
DMF(30mL)中の2-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール(2.25g、5.97mmol)の溶液を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム(239mg、5.97mmol)で処理し、反応混合物を0℃で30分間攪拌し、ついで室温まで温め、2時間攪拌した。反応混合物を0℃まで再冷却し、水(400mL)で処理し、沈殿した生成物を濾過除去して、水で洗浄し、ついで真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固形物として得た(1.02g、50%)。LCMSRT=2.68分,[M+H]+=341.1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:9.15(1H,s),7.87(1H,s),6.42(1H,s),5.84(1H,m),4.57−4.56(4H,m),3.89(3H,s),2.25(3H,s),1.46(6H,d,J=6.60Hz)。
48%の水性HBr(5mL)及び酢酸(5mL)中のヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン(1.0g、2.97mmol)の溶液を80℃で7.5時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残留物を水(10mL)に懸濁させ、pHを〜6まで5Nの水性NaOHを用いて調整した。形成された沈殿物を濾過除去し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて92を白色固形物として得た(1.01g、100%)。LCMSRT=2.01分,[M+H]+=327.1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.42(1H,s),7.85(1H,s),5.85(1H,s),5.69−5.65(1H,m),4.55−4.54(2H,m),4.50−4.46(2H,m),2.27(3H,s),1.44(6H,d,J=6.59Hz)。
工程1:4-クロロ-5-[4-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシ-ピリジン
THF(128mL)及び水(21mL)中の4-クロロ-6-メトキシ-ニコチンアミジン塩酸塩(50.9mmol)及び炭酸水素カリウム(20.4g、202.5mmol)の懸濁液を還流まで加熱し、滴下して加えたTHF(25mL)中の2-クロロ-1-(2-イソプロピル--2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エタノン(9.55g、50.9mmol)の溶液で処理した。反応混合物を24時間還流下で加熱した後、真空下で揮発性溶媒を除去した。得られた残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、炭で処理し(15g)、濾過し、真空下で濃縮して固形物を得た。固形物をペンタン中10%のジエチルエーテルで粉砕し、真空下で50℃で乾燥させて、表題化合物を淡茶色の固形物として得た(8.74g、54%)。LCMS RT=2.86分,[M+H]+=319/321.1H NMR400MHz(CDCl3)δ:9.03(1H,s),7.89(1H,s),7.83(1H,s),7.26(1H,s)6.88(1H,s),4.01(3H,s),1.58(6H,d,J=6.63Hz)。
温めた炭酸エチレン(34g)に4-クロロ-5-[4-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-メトキシ-ピリジン(8.74g、27.4mmol)を加え、混合物を130℃で3時間加熱した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、シリカ(150g)に充填した。シリカをDCMとついでDCM中5%メタノールで洗浄した。メタノール性画分を混合し、真空下で濃縮して、表題化合物を茶色の泡として得た(7.52g、75%)。LCMS RT=2.65,[M+H]+=363/365。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:8.27(1H,s),8.02(1H,s),7.85(1H,s),6.93(1H,s),5.98−5.82(1H,m),4.00(5H,m),3.88(2H,t,J=5.11Hz),1.51(6H,d,J=6.62Hz)。
DMF(100mL)中の2-[2-(4-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-4-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-イミダゾール-1-イル]-エタノール(7.52g、20.7mmol)の溶液を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム(804mg、20.1mmol)で処理し、反応混合物を0℃で10分間攪拌した後、室温まで温め、72時間攪拌した。更に水素化ナトリウム(150mg)を加え、出発物質がなくなるまで攪拌した後、真空下で溶媒を除去した。残留物をEtOAcに溶解させ、得られた溶液を飽和ブラインで3回洗浄し、続いて乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をペンタン/ジエチルエーテル(5:1)で粉砕して表題化合物を茶色の固形物として得た(5.38g、79%)。LCMS RT=2.86,[M+H]+=327.1H NMR400MHz(CDCl3)δ:9.35(1H,s),7.87(1H,s),7.63(1H,s),6.37(1H,s),6.03−6.02(1H,m),4.54-4.53(2H,m),4.53−4.33(2H,m),3.99(3H,s),1.57(6H,d,J=6.63Hz)。
酢酸(40mL)中の2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-メトキシ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン(1.0g、2.97mmol)の溶液を48%の水性HBr(37.7mL)で処理し、80℃で5時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残留物を水(60mL)に懸濁化させ、pHが〜6となるように5Nの水性NaOHで調整した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。得られた固形物をアセトンで粉砕して93をベージュの固形物として得た(3.58g、69%)。LCMS RT=2.04分,[M+H]+=313.1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.42(1H,s),7.90(1H,s),7.83(1H,s),5.84(1H,s),5.78(1H,m),4.71-4.30(4H,m),1.45(6H,d,J=6.60Hz)。
工程1:トリフルオロ-メタンスルホン酸2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イルエステル
DMF(2.2mL)中の93(238mg、0.76mmol)の溶液を水酸化ナトリウム(鉱油中65%の分散液、34mg、0.91mmol)で処理し、反応混合物を40℃で1.5時間加熱し、ついで室温まで冷却した。ベンゼンビス(トリフルオロメタン)スルホンアミド(327mg、0.91mmol)を加え、反応混合物を室温において24時間攪拌した後、EtOAc(60mL)で希釈し、ブラインで洗浄した(4×20mL)。得られた溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して固形物を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、トリフルオロ-メタンスルホン酸2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イルエステルを白色固形物として得た(44mg)。粉砕からの母液を真空下で濃縮し、得られた残留物をメタノールから再結晶化させ、更なる化合物を得た(39mg、総量25%)。LCMS RT=3.27分,[M+H]+=445.1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.32(1H,s),8.04(1H,s),7.93(1H,s),7.36(1H,s),5.89(1H,m),4.74(2H,m),4.63(2H,m),1.48(6H,d,J=6.58Hz)
DMF(1.2mL)中のトリフルオロ-メタンスルホン酸2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イルエステル(83mg、0.19mmol)及び2Nの水性炭酸ナトリウム(600μL)の混合物にパラジウムビス(ジベンジリデンアセトン)(6mg、0.01mmol)、トリフェニルホスフィン(4mg、0.015mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(75mg、0.24mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、90℃でアルゴン雰囲気下で2時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をEtOAcと水の間で分配し、水性分をEtOAcで抽出し(×3)、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc中0から10%の勾配のメタノール)で精製して、4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固形物として得た(41mg、45%)。LCMS(*)RT=3.24分,[M+H]+=478.1H NMR400MHz(CDCl3)δ:9.65(1H,s),7.94(1H,s),7.89(1H,s),7.00(1H,s),6.84(1H,s),4.60(2H,s),4.50(2H,s),4.18(2H,s),3.67(2H,s),2.62(2H,s),1.59(6H,d,J=6.62Hz),1.50(9H,s)
IMS(10mL)中の4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(89mg、0.19mmol)の混合物を酸化白金(10mg)で処理し、反応混合物を脱気し、水素雰囲気下、室温において72時間攪拌した。更に酸化白金(10mg)を加え、室温で18時間攪拌し続けた後、セライト(登録商標)を通して濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から5%の勾配のメタノール)で精製して4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(58g、64%)。LCMS(*)RT=2.72,[M+H]+=480
DCM(0.5mL)及びメタノール(0.3mL)中の4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(58mg、0.12mmol)の溶液をジオキサン(0.8mL)中の4MのHClで処理し、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して94を得た(66mg、100%)。LCMS RT=1.68分,[M+H]+=380
DCM(2.00M、3.0mL)中の塩化オキサリルを30mlのDCM中の31(112mg、0.178mmol)の懸濁液に加えた。触媒量のDMF(1.0μL、0.013mmol)を加え、混合物を2時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮し、残留物を高真空下で1時間乾燥させた。上記残留物をN,N-ジメチルアセトアミド(3.0mL、32mmol)に溶解させ、気体のアンモニアで飽和させた。混合物を20分間攪拌し、真空下で濃縮し、水性メタノールに溶解させ、RP HPLCで精製した。収率18.5mg(26%),MS:407.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(d,J=2.2,1H),8.20(s,1H),7.80(s,1H),7.72−7.51(m,6H),7.29(s,1H),7.00(d,J=8.5,1H)。
ホルムアミド(60mL)中の2,4-ジフルオロフェニルヒドラジン(20g、0.14mol)の溶液を120℃で18時間加熱した。冷却した混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムとEtOAcで希釈し、エマルションを形成した。エマルションをセライト(登録商標)で濾過し、水性分をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、得られた固形物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から100%の勾配のEtOAc)で精製して、1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾールを白色固形物として得た(15.7g、62%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.60(1H,d,J=2.83Hz),8.12(1H,s),7.91-7.83(1H,m),7.10−7.04(2H,m)。
THF(10mL)中の50(2.12g、7.99mmol)及び5-クロロ-1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール(2.58g、12.0mmol)の溶液に炭酸セシウム(3.9g、12.0mmol)を加え、反応混合物を180℃で60分間マイクロ波照射で加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を粉砕し、熱シクロヘキサンから103を得た(1.62g、46%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.45(s,1H);8.30(s,1H);7.84-7.77(m,1H);7.66−7.58(m,1H);7.37−7.30(m,1H);7.27(d,J=8.6Hz,1H);7.22(d,J=2.0Hz,1H);7.13(dd,J=8.6,2.1Hz,1H);4.26(t,J=5.0Hz,2H);3.06(t,J=5.0Hz,2H)
243の手順に従って、2-(1-(2-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸、塩化アンモニウム、HATU、ジイソプロピルエチルアミン及びDMFを反応させて104を得た。収率51%。MS:407.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.74(d,J=7.0,1H),7.69−7.54(m,4H),7.47(s,1H),7.44-7.36(m,2H),4.48(d,J=7.6,4H)
8-ブロモ-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(53mg、0.14mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(36mg、0.18mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(0)(2.2mg、1.7mol%)、2,4',6'-ジイソプロピル-1,1'-ビフェニル-2-イルジシクロヘキシルホスフィン(5.3mg、9mol%)及びK3PO4(89mg、0.42mmol)を反応バイアル中で組み合わせ、雰囲気を排気し、窒素で再充填した。ジオキサン(1mL)及び水(0.1mL)を加え、反応混合物を18時間還流下で加熱した。更に4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(36mg、0.18mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(0)(2.2mg、1.7mol%)、及び2,4',6'-ジイソプロピル-1,1'-ビフェニル-2-イルジシクロヘキシルホスフィン(5.3mg、9mol%)を加え、18時間更に加熱を続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、デカントし、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中10から60%のEtOAc勾配)に供して、105を白色固形物として得た(12mg、24%)。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ8.28(d,J=8.2Hz,1H);8.08(s,1H);7.90(s,2H);7.80(s,1H);7.30(dd,J=8.2,1.8Hz,1H);7.23(d,J=1.8Hz,1H);5.73−5.59(m,1H);4.42−4.35(m,2H);3.20−3.13(m,2H);1.62(d,J=6.6Hz,6H)。1変換可能プロトンは検出されなかった。LCMS(方法D*):RT=9.48分,M+H+=362
工程1:1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール
ホルムアミド(270mL)中のイソプロピルヒドラジン塩酸塩(60g、0.54mmol)の溶液を130℃で3日間加熱した。冷却した溶液を飽和ブライン(700mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(4×1L)。組み合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して油を得た。油を減圧下(25mbar 沸点85−90℃)で蒸留に供し、1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾールを無色の油として得た(54g、90%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.10(1H,s),7.95(1H,s),4.63−4.50(1H,m),1.56(6H,d,J=6.69Hz)。
窒素雰囲気下において、THF(50mL)中の1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール(19mmol)を−78℃で滴下するn-ブチルリチウム(11.4mL、2.5M、28.5mmol)で処理して、クリーム状の黄色の懸濁液を得た。一時間後に更にn-ブチルリチウム(3.8mL、2.5M、9.5mmol)を加え、更に1.5時間攪拌を継続した。1,1,2-トリクロロトリフルオロエタン(4.57mL、38mmol)を滴下して加えて暗褐色の溶液を得た。得られた反応混合物を15分間攪拌した後、飽和水性NaHCO3(20mL)を加えてクエンチし、ついで室温に温めた。得られた混合物をジエチルエーテルで二回抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、5-クロロ-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾールを暗色の油として得(3.9g)、これを更に精製することなく次の工程に使用した。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):7.85(1H,s),4.73−4.63(1H,m),1.54−1.46(6H,m)。
ジオキサン(4mL)中の8-ブロモ-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(80mg、0.18mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(25mg、0.36mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(24mg、0.09mmol)、ホスフィンテトラフルオロホウ酸トリ-tert-ブチル(5mg、10mol%)、トランス-ジ-μ-アセタトビス[2-(ジ-o-トルイルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(8.4mg、5mol%)の懸濁液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(27μL、0.18mmol)及びDIPEA(62μL、0.36mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射で150℃で30分間加熱し、EtOAcで希釈した。有機層を水で洗浄し、飽和水性炭酸水素ナトリウムと続いてブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中20から90%のEtOAc)に供して固形物を得、これをメタノールから再結晶化させて107を白色固形物として得た(17mg、23%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.48(s,1H);8.31(s,1H);7.98(s,1H);7.87−7.79(m,1H);7.69−7.61(m,1H);7.49(d,J=1.7Hz,1H);7.43(dd,J=8.3,1.8Hz,1H);7.40−7.32(m,3H);4.27(t,J=5.0Hz,2H);3.09(t,J=5.0Hz,2H)。LCMS(方法D*):RT=8.72分,M+H+=409
アセトニトリル(6mL)及び水(3mL)中の58(78mg、0.21mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(61mg、0.31mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24mg、0.021mmol)及び炭酸ナトリウム(45mg、0.42mmol)の懸濁液を窒素下でマイクロ波照射を用いて140℃で25分間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から50%の勾配のEtOAc)に供し、ついでアセトニトリルから再結晶化させ、ペンタン中で粉砕して108をオフホワイトの固形物として得た(16mg、20%)。(67261)1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ12.91(s,1H);8.38(d,J=2.3Hz,1H);8.32(s,1H);8.03(s,1H);7.97(s,2H);7.52(dd,J=8.4,2.3Hz,1H);7.05(d,J=8.4Hz,1H);5.41-5.26(m,1H);4.35−4.26(m,2H);3.17−3.08(m,2H);1.55(d,J=6.6Hz,6H)。LCMS:RT=9.38分,M+H+=362
2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸(0.170g、0.000501mol)の溶液をDMF(7.84mL、0.101mol)に溶解させ、順次N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.524mL、0.00300mol)塩化アンモニウム(0.107g、0.00200mol)、続いてN,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(0.228g、0.000601mol)で処理した。反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、逆相HPLCで精製して109を得た。MS:(ESI+)=339.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(d,J=2.2Hz,1H),7.95(s,2H),7.92(s,1H),7.79(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),5.82(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),4.56(s,4H),1.49(d,J=6.6Hz,6H)
58をN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、110を白色固形物として得た(29mg、31%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.75(d,J=2.3Hz,1H);8.44-8.38(m,1H);8.33(s,1H);8.05(d,J=0.6Hz,1H);7.73(dd,J=8.5,2.3Hz,1H);7.10(d,J=8.5Hz,1H);5.31-5.21(m,1H);4.35(t,J=5.0Hz,2H);3.13(t,J=5.0Hz,2H);2.78(d,J=4.5Hz,3H);1.51(d,J=6.6Hz,6H)。LCMS(方法D*):RT=8.24分,M+H+=353
107の手順に従って、58をエタノールアミンと反応させて、111を白色固形物として得た(23mg、22%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.71(d,J=2.29Hz,1H);8.35(t,J=5.57Hz,1H);8.29(s,1H);8.00(d,J=0.60Hz,1H);7.71(dd,J=8.51,2.33Hz,1H);7.06(d,J=8.49Hz,1H);5.29−5.21(m,1H);4.65(t,J=5.60Hz,1H);4.30(t,J=4.98Hz,2H);3.47(q,J=5.99Hz,2H);3.28(t,J=4.93Hz,2H);3.09(t,J=4.98Hz,2H);1.46(d,J=6.59Hz,6H)。LCMSRT=7.41分,M+H+=383
116の手順に従って、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸をチオモルホリンジオキサイドと反応させて112を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.06(d,J=2.1Hz,1H);8.04(d,J=0.6Hz,1H);7.50(dd,J=8.3,2.1Hz,1H);7.34(d,J=8.3Hz,1H);6.92(s,1H);5.67−5.54(m,1H);4.57(t,J=5.9Hz,2H);3.35−3.26(br m,8H);3.24(t,J=6.0Hz,2H);1.48(d,J=6.6Hz,6H)。LCMS:RT=8.24分,M+H+=457
109の手順に従って、2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸及び2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オールから113を得た。MS:(ESI+)=465.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(d,J=1.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.35(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),5.87−5.69(m,1H),4.56(s,4H),4.15(s,1H),1.75(s,2H),1.48(d,J=6.6Hz,7H),1.19(dd,J=23.3,11.1Hz,2H),1.05(s,7H)
2mlのDMF中の17mg(0.05mmol)の12、30mg(0.061mmol)のHATU及び0.022ml(0.155mmol)のTEAの混合物を10分間攪拌した。アンモニア(ガス)を混合物に5分間バブリングさせた。混合物を1時間攪拌し、真空下で濃縮し、EtOAcと0.01Nの水性HClの間で分配した。有機層を濃縮し、残留物をDCM中7−8%メタノールで溶出する4gシリカカラムで精製して、114を得た。収量2.4mg。MS(ESI+)339.2.1H NMR(400MHz,CH3OH+D2O)δ8.70(d,J=1.8,1H),8.33(s,1H),8.05(d,J=1.8,1H),7.52(s,1H),6.48(d,J=1.6,1H),5.16(dd,J=13.2,6.6,1H),4.56(t,J=5.1,2H),3.52−3.45(m,2H),1.49(d,J=6.6,6H)。
実施例51の手順に従って、14をアンモニアとカップリングさせて115を得た。MS(ESI+):338.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94(d,J=2.2,1H),7.94(s,1H),7.77(dd,J=8.5,2.2,1H),7.69(s,1H),7.44(d,J=1.4,1H),7.25(s,1H),7.08(d,J=8.5,1H),6.40(d,J=1.7,1H),5.34(dt,J=13.0,6.4,1H),4.52(dd,J=11.0,5.6,4H),1.44(d,J=6.6,6H)。
DMF(5mL)中の2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸(0.2g、0.59mmol)を懸濁させ、DIPEA(0.21mL、1.2mmol)を加えた。得られた溶液をHATU(0.23g、0.6mmol)及びHOBT(81mg、0.6mmol)で処理し、1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オール(52.5mg、0.59mmol)を加えた後、18時間室温で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をDCMと水の間で分配した。水性層をDCMで3回抽出し、組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc中0から10%の勾配)に供し、EtOAcから再結晶化させて116を得た(163mg、67%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.46(d,J=2.2Hz,1H);7.94(s,1H);7.72(dd,J=8.4,2.2Hz,1H);7.22(d,J=8.4Hz,1H);6.86(s,1H);6.66(s,1H);5.74-5.61(m,1H);4.57(t,J=5.7Hz,2H);3.50(d,J=5.9Hz,2H);3.22(t,J=5.7Hz,2H);2.18(s,1H);1.59(d,J=6.6Hz,6H);1.31(s,6H)。LCMS:RT=9.53分,M+H+=411
2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸をチオモルホリンジオキサイドと反応させて117を得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.06(d,J=2.1Hz,1H);8.04(d,J=0.6Hz,1H);7.50(dd,J=8.3,2.1Hz,1H);7.34(d,J=8.3Hz,1H);6.92(s,1H);5.67−5.54(m,1H);4.57(t,J=5.9Hz,2H);3.35−3.26(brm,8H);3.24(t,J=6.0Hz,2H);1.48(d,J=6.6Hz,6H)。LCMS:RT=8.24分,M+H+=457
116の手順に従って、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸を4-ヒドロキシピペリジンと反応させて、118を白色固形物として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=2.1Hz,1H);7.94(s,1H);7.35(dd,J=8.3,2.1Hz,1H);7.23(d,J=8.3Hz,1H);6.88(s,1H);5.76−5.62(m,1H);4.58(t,J=5.8Hz,2H);4.19(br s,1H);4.07−3.98(m,1H);3.82(br s,1H);3.37(br s,2H);3.20(t,J=5.8Hz,2H);1.95(br s,2H);1.70(d,J=3.9Hz,1H);1.67−1.54(d,J=6.6Hz,8H)。LCMS:RT=8.77分,M+H+=423
109の手順に従って、2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸及び2-(メチルスルホニル)エタンアミンから119を得た。MS:(ESI+)=485.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(d,J=2.1Hz,1H),8.72(t,J=5.4Hz,1H),8.10(s,2H),7.78(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),5.94(q,J=8.9Hz,2H),4.58(s,4H),3.69(dd,J=12.7,6.5Hz,2H),3.38(t,J=6.8Hz,2H),3.04(s,3H)
109の手順に従って、2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸及び1-イソプロピルピペラジンから120を得た。MS:(ESI+)=490。2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(d,J=2.0Hz,1H),8.10(d,J=5.4Hz,2H),7.37(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),5.87(q,J=8.8Hz,2H),4.57(s,4H),3.49(s,4H),2.68(dt,J=13.0,6.6Hz,1H),2.45(s,4H),0.97(d,J=6.5Hz,6H)
109の手順に従って、2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールから121を得た。MS:(ESI+)=451.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.82(d,J=2.2Hz,1H),8.09(d,J=2.9Hz,2H),7.74(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.10(d,J=8.5Hz,1H),5.94(q,J=8.9Hz,2H),4.91(t,J=5.9Hz,1H),4.57(dd,J=10.9,5.6Hz,4H),3.51(d,J=5.9Hz,2H),1.32(s,6H)
109の手順に従って、2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸及び2-(ピペラジン-1-イル)エタノールから122を得た。MS:(ESI+)=492.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(d,J=2.0Hz,1H),8.10(d,J=5.4Hz,2H),7.38(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),5.89(q,J=8.7Hz,2H),4.57(s,4H),4.40(t,J=5.4Hz,1H),4.06(q,J=5.3Hz,1H),3.51(dd,J=11.6,6.0Hz,4H),3.17(d,J=5.2Hz,1H),2.46−2.39(m,5H)
109の手順に従って、2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸及びモルホリンから123を得た。MS:(ESI+)=449.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.10(d,J=5.6Hz,2H),7.40(dt,J=21.4,10.7Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),5.89(q,J=8.8Hz,2H),4.57(s,4H),3.61(s,4H),3.52(s,4H)
116の手順に従って、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸を1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン二塩酸塩と反応させて124を白色固形物として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=2.1Hz,1H);7.95(s,1H);7.35(dd,J=8.3,2.1Hz,1H);7.23(d,J=8.3Hz,1H);6.88(s,1H);5.73−5.60(m,1H);4.58(t,J=5.8Hz,2H);3.94-3.44(br m,4H);3.20(t,J=5.8Hz,2H);3.04(q,J=9.4Hz,2H);2.74(br s,4H);1.58(d,J=6.6Hz,6H)。LCMS:RT=10.93分,M+H+=490
126の手順に従って、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸を4-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾールと反応させて、125を白色固形物として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.50(d,J=2.2Hz,1H);8.38(s,1H);8.10(s,1H);7.96(s,1H);7.78−7.73(m,1H);7.56(s,1H);7.22(d,J=8.4Hz,1H);6.81(s,1H);5.60−5.47(m,1H);4.57(t,J=5.7Hz,2H);4.23(t,J=4.8Hz,2H);4.01(t,J=4.8Hz,2H);3.20(t,J=5.7Hz,2H);1.57(d,J=6.6Hz,6H)。1交換可能プロトンは観察されず。LCMS:RT=9.27分,M+H+=449
DCM(3.5mL)中の2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸(0.15g、0.44mmol)の氷冷懸濁液に塩化オキサリル(79μL、0.93mmol)及びDMF(25μL)を加え、混合物を2時間室温で攪拌した。3-アミノ-イソキサゾール(185mg、2.2mmol)及びTEA(0.12mL、0.88mmol)を加えて、混合物を室温で18時間攪拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物をDCMとついでDCM中の5%MeOHで抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%のMeOH勾配)に供した後、ジエチルエーテル中で粉砕して、126を白色固形物として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ9.49(s,1H);8.65(d,J=2.3Hz,1H);8.30(d,J=1.8Hz,1H);7.96(d,J=0.7Hz,1H);7.86(dd,J=8.5,2.3Hz,1H);7.30(d,J=8.5Hz,1H);7.23(d,J=1.8Hz,1H);6.88(s,1H);5.72−5.59(m,1H);4.61(t,J=5.6Hz,2H);3.25(t,J=5.6Hz,2H);1.58(d,J=6.6Hz,6H)。LCMS:RT=10.24分,M+H+=406
126の手順に従って、2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸を4-アミノ-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させた。中間体カルボン酸tert-ブチルエステルをDCM(5mL)に懸濁化させ、TFA(2mL)で処理した後、反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を水中で粉砕し、127を白色固形物として得た。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ10.53(s,1H);8.51(d,J=2.2Hz,1H);8.23(s,1H);7.96(dd,J=8.5,2.2Hz,1H);7.84(s,2H);7.39(d,J=8.5Hz,1H);7.02(s,1H);5.77(q,J=8.7Hz,2H);4.59(t,J=5.8Hz,2H)。水のピークによって3プロトンが不明確。LCMS:RT=9.11分,M+H+=445
DCE(15mL)中の69(175mg、0.48mmol)及びピペラジンエタノールの溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(153mg、0.72mmol)及び触媒性酢酸で処理し、ついで室温で72時間攪拌した。得られた混合物をDCMで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、無色のガムを得、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0−10%のMeOH勾配)に供した。適当な画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルに溶解させ、ジエチルエーテル(2mL、2mmol)中の1MのHClで処理した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、128を白色固形物として得た。1H NMR(DMSO−d6+重水素化TFA、400MHz):δ8.22(s,1H);8.16−8.12(m,1H);7.66−7.60(m,1H);7.39(d,J=8.3Hz,1H);7.02(s,1H);5.75(q,J=8.7Hz,2H);4.57(t,J=5.9Hz,2H);4.52(s,2H);3.76(t,J=5.0Hz,2H);3.61(br s,8H);3.32(s,2H);3.24(t,J=5.9Hz,2H)。一つの変換可能体も観察されず。LCMS:RT=6.56分,M+H+=478
109の手順に従って、2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸及び4-ヒドロキシピペリジンから129を得た。MS:(ESI+)=463.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(d,J=2.0Hz,1H),8.09(d,J=4.4Hz,2H),7.37(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),5.87(q,J=8.5Hz,2H),4.76(d,J=3.8Hz,1H),4.57(s,4H),3.76(d,J=3.6Hz,2H),1.74(s,2H),1.39(s,2H)
工程1:4-{2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル
62(207mg、0.5mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(232mg、0.75mmol)、[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)DCM(10mol%)、及び炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)を反応バイアルに充填し、雰囲気を排気して、窒素を充填した。DMF(1mL)を加え、脱気を繰り返して、混合物を80℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中20から60%EtOAcの勾配)に供して、4-{2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tertブチルエステルを白色結晶性固体として得た(232mg、90%)。LCMS:RT=4.87分,M+H+=517。
IMS(10mL)中の4-{2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル(232mg、0.41mmol)の溶液をIMS中のPd/C(170mg、カーボン担持10重量%Pd、50%水)のスラリーで処理した。混合物を脱気し、雰囲気を排気して水素を充填し、室温で18時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄して、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノール(5mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(2mL、2mmol)中の1MのHClで処理して、混合物を18時間室温で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕して、130を淡黄色の固形物として得た(127mg、74%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ9.08−8.97(br m,1H);8.96−8.81(br m,1H);8.22(s,1H);7.69(s,1H);7.31-7.23(m,2H);6.99(s,1H);5.72(q,J=8.8Hz,2H);4.51(t,J=6.1Hz,2H);3.42−3.32(m,2H);3.22−3.15(m,2H);3.08−2.88(m,3H);2.04−1.95(m,2H);1.94-1.80(m,2H)。LCMS:RT=6.75分,M+H+=419.2
ジエチルエーテル中のHClを用いないで128の手順に従って、69を2-アミノピラジンと反応させて131を白色固形物として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.03−7.99(m,3H);7.87(d,J=2.6Hz,1H);7.84(d,J=2.2Hz,1H);7.31(dd,J=8.3,2.2Hz,1H);7.20(d,J=8.3Hz,1H);6.92(s,1H);5.49(q,J=8.2Hz,2H);5.42(brs,1H);4.66(d,J=5.4Hz,2H);4.55(t,J=6.0Hz,2H);3.16(t,J=6.0Hz,2H)。LCMS:RT=9.93分,M+H+=443
ジエチルエーテル中のHClを用いないで128の手順に従って、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルバルデヒドを2-ヒドロキシ-1-ピペラジン-1-イル-エタノンと反応させて132を白色固形物として得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.95(s,1H);7.86(d,J=2.0Hz1H);7.28−7.23(m,1H);7.17(d,J=8.2Hz,1H);6.86(s,1H);5.73−5.60(m,1H);4.55(t,J=6.0Hz,2H);4.15(s,2H);3.69(t,J=4.8Hz,2H);3.64−3.55(m,3H);3.29(t,J=4.8Hz,2H);3.16(t,J=6.0Hz,2H);2.55−2.46(m,4H);1.58(d,J=6.6Hz,6H)。LCMS:RT=5.70分,M+H+=452
2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸メチル184を鹸化させて対応する酸2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸(30mg、0.09mmol)を得、これをDMF(0.5mL)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(0.077mL、0.44mmol)、2-(メチルスルホニル)エタンアミン(22mg、0.18mmol)、HATU(67mg、0.18mmol)で処理した。得られた混合物を12時間、雰囲気温度で攪拌した。EtOAcとH2Oで希釈し、水性層をEtOAc(2×)で抽出し、組み合わせた有機部分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をPrepHPLCで洗浄して133を得た。LC/MS(ESI+):m/z462(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(t,J=5.1,1H),8.48(d,J=8.4,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.59(d,J=8.4,1H),7.53(s,1H),5.86(dt,J=13.0,6.6,1H),4.56(d,J=1.9,4H),3.69(dd,J=12.7,6.5,2H),3.39(t,J=6.7,2H),3.05(d,J=9.0,3H),1.49(d,J=6.6,5H)
2-(1-(2-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸(40mg、0.1mmol)を2-(メチルスルホニル)エタンアミンと反応させて134を得た。LC/MS(ESI+):m/z514(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),8.56(s,0H),8.20(s,1H),7.94(s,1H),7.73(d,J=7.0,1H),7.71-7.52(m,3H),7.43(s,1H),7.36(d,J=8.9,1H),4.48(d,J=6.6,3H),3.73−3.58(m,2H),3.02(s,3H)
109の手順に従って、72及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールから135を得た。MS:(ESI+)=479.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),8.11(d,J=2.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.63(dd,J=7.2,2.1Hz,1H),7.60−7.50(m,3H),7.37(s,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),4.99(t,J=5.9Hz,1H),4.46(d,J=3.7Hz,4H),3.54(d,J=5.9Hz,2H),1.36(s,6H)
109の手順に従って、72及び4-イソプロピルピペラジンから136を得た。MS:(ESI+)=518.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),7.84(s,1H),7.70(s,2H),7.64(d,J=7.4Hz,1H),7.62−7.51(m,2H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),4.48(s,4H),3.57(s,2H),3.04(s,2H),1.29(d,J=6.5Hz,6H)
109の手順に従って、2-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールから137を得た。MS:(ESI+)=481.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(d,J=2.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.94(s,1H),7.73−7.65(m,1H),7.62(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.51-7.42(m,1H),7.39(s,1H),7.25(t,J=7.7Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),4.96(t,J=6.0Hz,1H),4.49(d,J=6.1Hz,4H),3.52(d,J=5.8Hz,2H),1.35(s,6H)
実施例51の手順に従って、16をアンモニアとカップリングさせて138を得た。収量27.8mg(44%)。MS(ESI):363.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(d,J=8.4,1H),8.11(s,1H),8.00(d,J=4.7,2H),7.62(dd,J=8.4,1.5,1H),7.57(d,J=1.4,1H),7.44(s,1H),5.46(dt,J=13.1,6.5,1H),4.59(dd,J=17.5,4.8,4H),1.48(d,J=6.6,6H)。
133に対するものと同じ手順に従って、2-(1-(2-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸(40mg、0.1mmol)をTHF中のメチルアミン(2M、0.2mL)と反応させて139を得た。LC/MS(ESI+):m/z422(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(d,J=4.5,1H),8.19(s,1H),7.93(s,1H),7.72(t,J=10.9,1H),7.68−7.51(m,4H),7.47−7.28(m,2H),4.50(t,J=15.6,4H),2.76(d,J=4.5,3H)
116の手順に従って、8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸を2-イソプロピルアミノ-エタノールと反応させた。形成された中間体(145mg、0.37mmol)をIMS(10mL)及びTEA(50μL、0.37mmol)に溶解させ、ついで10%Pd/C(20mg)を加えた後、反応混合物を水素下(1気圧)で2.75時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をDCMと水の間で分配し、水性層を分離して、DCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルに溶解させ、溶液を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、ついで真空下で濃縮して140を得た(79mg、68%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ7.83(dd,J=8.0,1.6Hz,1H);7.30(td,J=7.6,1.8Hz,1H);7.26−7.16(m,2H);6.54(s,1H);4.67−4.53(m,1H);4.46(t,J=6.0Hz,2H);4.35−4.27(m,1H);3.64-3.56(m,2H);3.55−3.46(m,2H);3.13(t,J=6.0Hz,2H);1.22(d,J=6.8Hz,6H)。LCMS:RT=9.00分,M+H+=316
ジエチルエーテル中のHClを用いないで128の手順に従って、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルバルデヒドを2-ヒドロキシ-1-ピペラジン-1-イル-エタノンと反応させて、141を白色固形物として得た。1H NMR(MeOD,400MHz):δ8.00(s,1H);7.92(d,J=2.1Hz,1H);7.34(dd,J=8.3,2.1Hz,1H);7.22(d,J=8.3Hz,1H);6.88(s,1H);5.80−5.67(m,1H);4.54(t,J=6.1Hz,2H);3.69(s,2H);3.36−3.28(m,2H);3.19(t,J=6.1Hz,2H);3.13(s,2H);2.76−2.70(m,2H);1.56(d,J=6.6Hz,6H)。1交換可能プロトンは観察されず。LCMS:RT=7.45分,M+H+=408
DMF(1mL)中の9-ピペリジン-4-イル-2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(180mg、0.43mmol)、炭酸カリウム(89mg、0.65mmol)及び2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロ-ピラン(97mL、0.65mmol)の混合物を50℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcと水の間で分配し、水性層をEtOAcで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%のMeOH勾配(+2MのNH3))に供して、無色の油を得た。該油をメタノールに溶解させ、メタノール(2mL、2mmol)中の1MのHClで処理し、反応混合物を室温で2時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル及びメタノールの混合物中で粉砕し、142を淡黄色の固形物として得た(115mg、54%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ9.81(brs,1H);8.22(s,1H);7.70(s,1H);7.32−7.24(m,2H);6.99(s,1H);5.72(q,J=8.7Hz,2H);5.36(br s,1H);4.51(t,J=6.0Hz,2H);3.80(t,J=4.9Hz,2H);3.67−3.57(m,2H);3.22−3.06(m,6H);2.97−2.85(m,1H);2.10−2.00(m,4H)。LCMS:RT=6.62分,M+H+=463.1
DMF(1mL)中の9-ピペリジン-4-イル-2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(180mg、0.43mmol)の混合物を炭酸カリウム(89mg、0.65mmol)及びブロモアセトアミド(77mg、0.56mmol)で処理し、室温で18時間攪拌した。反応混合物をEtOAcと水の間で分配し、水性層をEtOAcで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、143を淡黄色の固形物として得た(115mg、54%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.21(s,1H);7.75(d,J=2.2Hz,1H);7.28(dd,J=8.4,2.2Hz,1H);7.20(d,J=8.3Hz,1H);7.15(s,2H);6.97(s,1H);5.73(q,J=8.8Hz,2H);4.49(t,J=6.0Hz,2H);3.20(t,J=6.0Hz,2H);2.96−2.85(m,4H);2.62−2.52(m,1H);2.24-2.14(m,2H);1.84-1.66(m,4H)。LCMS:RT=6.55分,M+H+=476
61(0.52g、1.40mmol)及び3-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル亜鉛ヨージド(2.0mmol)を反応させて3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(0.47g、49%)。LCMSRT=4.70M+H+=451。
9-アゼチジン-3-イル-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(0.41g、0.76mmol)を酸と反応させて粗塩酸塩を得、これをEtOAc及び飽和水性炭酸水素ナトリウム間で分配し、DCMで3回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の0から10%の2MNH3(MeOH中)勾配)に供して144を得た(162mg、31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97−7.93(m,1H);7.82(d,J=2.19Hz,1H);7.29(dd,J=8.36,2.25Hz,1H);7.19(d,J=8.32Hz,1H);6.87(s,1H);5.74-5.66(m,1H);4.57−4.50(m,2H);4.12−4.02(m,1H);4.00(t,J=7.46Hz,2H);3.87(t,J=7.27Hz,2H);3.16(t,J=6.02Hz,2H);1.62(d,6H)。LCMS:RT=6.01分,M+H+=351
DMF(2mL)中のN-Bocピペラジン(101mg、0.54mmol)、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸(180mg、0.53mmol)、EDCI(151mg、0.79mmol)、HOBt(107mg、0.795mmol)及びTEA(216μL、1.54mmol)の混合物を室温で20時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し(水、飽和水性炭酸水素ナトリウム、ついでブライン)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%のMeOH勾配)に供して、4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(258mg、96%)。中間体カルボン酸tert-ブチルエステルをDCM(20mL)に溶解させ、ジオキサン(4mL)中の4NのHClで処理し、室温で3時間攪拌した後、ジエチルエーテル(20mL)を加えた。得られた沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して、145を白色固形物として得た(209mg、93%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ9.32(s,2H);8.37(s,1H);8.31(d,J=2.20Hz,1H);8.06(s,1H);7.44(dd,J=8.37,2.21Hz,1H);7.15(d,J=8.37Hz,1H);5.32−5.23(m,1H);4.37(t,J=4.98Hz,2H);3.77(s,4H);3.15(t,J=6.94Hz,6H);1.51(d,J=6.59Hz,6H)。LCMS:RT=6.02分,M+H+=408
工程1:4-イソプロピル-3-メチルスルフォニル-4H-[1,2,4]トリアゾール
ジオキサン(50mL)中の4-イソプロピル-3-チオセミカルバジド(7.0g、52.54mmol)の溶液にDMF-DMA(14.1mL、105.08mmol)を加え、混合物を100℃まで加熱した。3時間後更にDMF-DMA(52.54mmol)を加え、加熱を続けた。18時間後、混合物を室温まで冷やし、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から100%EtOAcの勾配)に供して、4-イソプロピル-3-メチルスルフォニル-4H-[1,2,4]トリアゾールを得た(4.05g、49%)LCMSRT=2.55分,M+H+=158。
DCM(30mL)中の4-イソプロピル-3-メチルスルフォニル-4H-[1,2,4]トリアゾール(3.05g、19.43mmol)の溶液にギ酸(2.9mL、76.36mmol)及びモリブデン酸アンモニウム四水和物(56mg、0.047mmol)を加えた。素早く混合物をかき混ぜながら注意深く過酸化水素溶液(H2O中50重量%、8mL、116.58mmol)を制御不能な発熱反応を防ぐため何回かに分けて加えた。完全に加え終わった後に混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、注意深く飽和亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、4-イソプロピル-3-メタンスルホニル-4H-[1,2,4]トリアゾールを得た(3.29g、90%)LCMSRT=2.02分,M+H+=190。
49(200mg、0.755mmol)、4-イソプロピル-3-メタンスルホニル-4H-[1,2,4]トリアゾール(143mg、0.755mmol)、炭酸セシウム(246mg、0.755mmol)及びTHF(2mL)をマイクロ波バイアルに充填した。反応混合物を150℃で2時間加熱し、EtOAcで抽出し(20mL)、水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から100%EtOAc)に供して、9-ブロモ-2-(4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(122mg、43%)を得た。LCMSRT=4.34分,M+H+=374/376。
IMS(10mL)中の9-ブロモ-2-(4-イソプロピル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(122mg、0.326mmol)の脱気した溶液にTEA(51μL、0.359mmol)及び10%Pd/C(15mg)を加えた。混合物を水素(1気圧)下で60分間攪拌し、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残留物をDCM(20mL)に溶解させ、水(20mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をアセトニトリルと水から凍結乾燥させ、146を得た(54mg、56%)。LCMS:RT=10.29分,M+H+=296。
116の手順に従って、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸を4-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾールと反応させて147を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ10.45(s,1H);8.85(d,J=2.32Hz,1H);8.36(s,1H);8.08−8.05(m,2H);7.87(dd,J=8.53,2.35Hz,1H);7.58(d,J=0.69Hz,1H);7.18(d,J=8.50Hz,1H);5.36−5.28(m,1H);4.88(t,J=5.31Hz,1H);4.39(t,J=4.97Hz,2H);4.13(t,J=5.61Hz,2H);3.73(q,J=5.51Hz,2H);3.16(t,J=4.96Hz,2H);1.53(d,J=6.59Hz,6H)。LCMS:RT=9.63分,M+H+=449
DCM(5mL)中の9-アゼチジン-3-イル-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(0.16g、0.46mmol)の氷冷溶液をTEA(0.14mL、1.0mmol)と、ついで塩化メタンスルホニル(40μL、0.51mmol)で処理し、混合物を2時間室温で攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、水性層をDCMで抽出し、組み合わせた有機抽出物を混合し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中の50から100%の勾配のEtOAc)に供して、148を白色固形物として得た(126mg、64%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J=2.49Hz,2H);7.31(dd,J=8.35,2.29Hz,1H);7.21(d,J=8.32Hz,1H);6.89(s,1H);5.75−5.66(m,1H);4.56(t,J=5.89Hz,2H);4.32(t,J=8.24Hz,2H);4.12(t,J=7.34Hz,2H);3.92−3.82(m,1H);3.20(t,J=5.89Hz,2H);2.93(s,3H);1.62(d,6H)。LCMS:RT=9.68分,M+H+=429
148の手順に従って、9-アゼチジン-3-イル-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンを無水酢酸と反応させて149を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(s,1H);7.85(d,J=2.17Hz,1H);7.27−7.20(m,1H);7.19(d,J=8.32Hz,1H);6.85(s1H);5.68−5.59(m,1H);4.59−4.50(m,3H);4.44(t,J=9.38Hz,1H);4.18−4.11(m,1H);4.13−4.05(m,1H);3.89−3.80(m,1H);3.16(t,J=5.93Hz,2H);1.91(s,3H);1.57(d,J=6.62Hz,6H)。LCMS:RT=9.50分,M+H+=393
116の手順に従って、9-アゼチジン-3-イル-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンをグリコール酸と反応させて150を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H);7.87(d,J=2.09Hz,1H);7.28−7.21(m,1H);7.24-7.19(m,1H);6.87(s,1H);5.68−5.59(m,1H);4.60−4.48(m,4H);4.20(dd,J=9.89,6.11Hz,1H);4.16−4.07(m,1H);4.05(d,J=3.28Hz,2H);4.03−3.96(m,1H);3.18(t,J=5.91Hz,2H);1.58(d,J=6.62Hz,6H)。1交換可能プロトンは観察されず。LCMS:RT=8.95分,M+H+=409
116の手順に従って、9-ピペリジン-4-イル-2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンをグリコール酸と反応させて151を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ8.21(s,1H);7.73(d,J=2.16Hz,1H);7.29(dd,J=8.37,2.17Hz,1H);7.21(d,J=8.32Hz,1H);6.97(s,1H);5.72(q,J=8.78Hz,2H);4.55−4.43(m,4H);4.13−4.05(m,2H);3.79(d,J=13.44Hz,1H);3.23−3.15(m,3H);3.09(t,J=12.91Hz,1H);2.91-2.82(m,1H);2.77−2.65(m,1H);1.86(d,J=12.87Hz,2H)。LCMS:RT=9.76分,M+H+=477
9-ピペリジン-4-イル-2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(90mg、0.22mmol)、TEA(150μL、及びIMS(0.6mL)の混合物をビニルスルホン(48mL、0.54mmol)で処理し、ついでDCMで希釈し、室温で18時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕して固形物を得て、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から5%のMeOH)に供して、152を白色固形物として得た(96mg、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H);7.69(s,1H);7.19−7.08(m,2H);6.92(s,1H);5.53(q,J=8.15Hz,2H);4.54(t,J=6.01Hz,2H);3.21-3.12(m,4H);3.21-2.92(m,5H);2.93(t,J=6.33Hz,2H);2.63−2.54(m,1H);2.21(t,J=11.57Hz,2H);1.94(d,J=12.96Hz,2H);1.81-1.66(m,2H)。LCMS:RT=6.57分,M+H+=525
109の手順に従って、2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸及び3S,5R-ジメチルピペラジンから153を得た。MS:(ESI+)=476.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(d,J=2.0Hz,1H),8.10(d,J=4.9Hz,2H),7.37(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.12(d,J=8.4Hz,1H),5.88(s,2H),4.57(s,4H),4.06(q,J=5.3Hz,2H),3.17(d,J=5.2Hz,2H),2.67(s,2H),0.92(s,6H)
工程1:4-{2-[2-(2-クロロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-{2-[2-(2-クロロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを、4-{2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと同様にして、60(500mg、1.13mmol)から調製し、4-{2-[2-(2-クロロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色のガムとして得た(490mg、80%)。LCMS RT=5.14分,M+Na+=567
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-9-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンを、9-ピペリジン-4-イル-2-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンと同様にして、4-{2-[2-(2-クロロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(490mg、0.9mmol)から得た。粗塩をDCMと飽和水性炭酸水素ナトリウム間で分配した後、水性層をDCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相HPLC(GeminiC18カラム、H2O中のMeOH勾配+0.1%HCO2H)に供して、154(80mg、18%)をモノホルメート塩として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ8.44(s,1H);8.39(s,1H);8.27(s,1H);7.81-7.68(m,3H);7.64(td,J=7.60,1.51Hz,1H);7.09−7.03(m,2H);6.90(d,J=8.28Hz,1H);4.19(t,J=5.06Hz,2H);3.32(d,J=12.42Hz,2H);3.04(t,J=5.01Hz,2H);2.89(dd,J=13.45,11.09Hz,2H);2.54-2.56(m,1H);1.69(d,J=13.20Hz,2H);1.58−1.45(m,2H)。LCMS:RT=7.99分,M+H+=447
143の手順に従って、9-アゼチジン-3-イル-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンをブロモアセトアミドと反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%のMeOH勾配)に供して、155を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H);7.83(d,J=2.18Hz,1H);7.24(d,J=2.21Hz,1H);7.18(d,J=8.31Hz,1H);6.86(s,1H);5.71-5.63(m,1H);5.45(s,1H);4.54(t,J=5.98Hz,2H);3.87(t,J=7.28Hz,2H);3.81-3.72(m,1H);3.38(t,J=6.84Hz,2H);3.22(s,2H);3.16(t,J=5.99Hz,2H);1.59(d,J=6.62Hz,6H)。1交換可能プロトンは観察されず。LCMS:RT=5.84分,M+H+=408
126の手順に従って、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸を3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチルと反応させ、粗生成物をDCM中に懸濁化させ、MP炭酸樹脂で処理し、1.5時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、156を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ9.11(d,J=6.84Hz,1H);8.46(d,J=2.18Hz,1H);8.05(t,J=0.64Hz,1H);7.90−7.85(m,1H);7.37−7.30(m,1H);6.92(s,1H);5.62−5.53(m,1H);4.82−4.73(m,1H);4.57(t,J=5.76Hz,2H);3.95−3.81(m,4H);3.25(t,J=5.78Hz,2H);1.50(d,J=6.58Hz,6H)。LCMS RT=6.45分,M+H+=394
152の手順に従って、9-アゼチジン-3-イル-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンをビニルスルホンと反応させて157を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ8.01(d,J=0.64Hz,1H);7.84(d,J=2.19Hz,1H);7.36(dd,J=8.32,2.21Hz,1H);7.21(d,J=8.30Hz,1H);6.87(s,1H);5.60−5.51(m,1H);4.48(t,J=6.03Hz,2H);3.67(s,3H);3.20−3.10(m,6H);3.03(s,3H);2.83(t,J=6.83Hz,2H);1.48(d,J=6.58Hz,6H)。LCMS:RT=5.99分,M+H+=457
133と同じ手順に従って、2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸(60mg、0.1mmol)をTHF中の2Mのメチルアミン(0.26mL)と反応させて158を得た。LC/MS(ESI+):m/z393(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(d,J=4.2,1H),8.42(s,1H),8.11(d,J=9.8,1H),7.60(dd,J=8.4,1.6,1H),7.52(d,J=1.4,1H),5.90(q,J=8.8,2H),4.57(dd,J=11.5,5.4,4H),2.79(d,J=4.5,3H)。
133と同じ手順に従って、2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸(100mg、0.3mmol)をTHF中の2Mメチルアミン(0.59mL)と反応させて159を得た。LC/MS(ESI+):m/z353(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54−8.39(m,1H),7.93(dd,J=18.0,11.2,1H),7.67−7.46(m,−1H),6.47(d,J=33.7,−2H),5.94−5.78(m,−2H),4.68−4.47(m,−4H),3.52−3.55(s,−3H),2.90−2.68(m,1H),1.47(t,J=13.6,6H)。
実施例182の手順に従って、10-ブロモ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン187を4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルとカップリングさせて160を得た。MS:362.3.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(t,J=4.0,1H),7.99−7.94(m,4H),7.56(dt,J=11.2,5.6,1H),7.06(t,J=8.6,1H),5.81(p,J=6.6,1H),4.53(d,J=9.5,4H),1.53(d,J=6.6,7H)。
109の手順に従って、72及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールから161を得た。MS:(ESI+)=478.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(d,J=2.1Hz,1H),7.63(dd,J=6.0,3.4Hz,1H),7.53(dd,J=6.1,3.2Hz,2H),7.50−7.44(m,3H),7.36(s,1H),7.28(d,J=1.1Hz,1H),7.12(s,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),5.00(s,1H),4.41(s,4H),3.55(d,J=5.1Hz,2H),1.36(s,6H)
109の手順に従って、2-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸及び2-(ピペラジン-1-イル)エタノールから162を得た。MS:(ESI+)=522.2
133と同じ手順に従って、2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸(20mg、0.06mmol)をTHF中の2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(11mg、0.12mmol)と反応させて163を得た。LC/MS(ESI+):m/z411(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(d,J=8.4,1H),7.95(d,J=22.3,2H),7.64−7.45(m,3H),5.86(dt,J=13.1,6.5,1H),4.88(t,J=6.0,1H),4.63−4.44(m,4H),3.58−3.45(m,3H),1.49(d,J=6.6,6H),1.32(s,6H)
109の手順に従って、2-(1-(S-ジオキソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-10-カルボン酸及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールから164を得た。MS:(ESI+)=487.1
133と同様の手順に従って、THF中の2-(1-(2-クロロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸(20mg、0.06mmol)を2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(11mg、0.12mmol)と反応させて165を得た。LC/MS(ESI+):m/z480(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(s,1H),7.93(s,1H),7.78−7.48(m,6H),7.43−7.26(m,2H),4.85(t,J=6.1,1H),4.47(d,J=9.0,4H),3.49(d,J=6.0,2H),1.29(s,6H)
128の手順に従って、9-アゼチジン-3-イル-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンをピリジン4-カルボキシアルデヒドと反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc中の0から20%MeOH)に供し、ついでシクロヘキサン中で粉砕して166を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(d,J=5.20Hz,2H);7.95(s,1H);7.86(d,J=2.20Hz,1H);7.30−7.24(m,3H);7.21−7.12(m,1H);6.88−6.83(m,1H);5.73−5.65(m,1H);4.54(t,J=5.99Hz,2H);3.89−3.74(m,3H);3.71(s,2H);3.30(s,2H);3.16(t,J=5.99Hz,2H);1.58(d,J=6.62Hz,6H)。LCMS(方法F):RT=6.07分,M+H+=442
2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-カルボン酸アゼチジン-3-イルアミド(0.15g、0.38mmol)、アセトン(84μL、1.14mmol)、酢酸(22μL)、メタノール(1mL)及びDCM(1mL)の溶液を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、0.95mmol)を加え、得られた混合物を室温で72時間攪拌した。更なるアセトン(84μL)及び4Åモレキュラーシーブを加え、ついで1時間攪拌し続けた後、更なるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、0.95mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物をDCM中10%のMeOHで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%のMeOH)に供し、ついでジエチルエーテル中で粉砕し、EtOAc中で再結晶化させて、167を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(d,J=2.22Hz,1H);7.95(s,1H);7.71(dd,J=8.44,2.24Hz,1H);7.23(d,J=8.43Hz,1H);6.87(s,1H);5.72−5.64(m,1H);4.74-4.67(m,1H);4.58(t,J=5.67Hz,2H);3.68(t,J=7.42Hz,2H);3.22(t,J=5.69Hz,2H);3.12(s,2H);2.38(t,J=7.02Hz,1H);1.61(d,J=6.61Hz,6H);0.98(d,J=6.21Hz,6H)。LCMS(方法F):RT=6.82分,M+H+=436
133と同じ手順に従って、2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸(20mg、0.06mmol)をTHF中のメトキシルアミン塩酸塩(9.8mg、0.12mmol)と反応させて168を得た。LC/MS(ESI+):m/z369(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(t,J=16.8,1H),7.95(d,J=26.9,2H),7.49(dd,J=20.1,18.6,2H),5.86(dt,J=13.1,6.4,1H),4.56(d,J=2.8,4H),3.72(s,2H),1.61-1.32(m,5H)
142の手順に従って、9-アゼチジン-3-イル-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンを2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランと反応させて169を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ8.03(s,1H);7.88(d,J=2.22Hz,1H);7.42(dd,J=8.35,2.22Hz,1H);7.26(d,J=8.32Hz,1H);6.89(s,1H);5.62−5.54(m,1H);4.83(s,1H);4.50(t,J=6.03Hz,2H);4.06(s,2H);3.94(t,J=8.52Hz,1H);3.70(s,2H);3.51(s,3H);3.18(t,J=6.05Hz,2H);2.94(s,2H);1.49(d,J=6.58Hz,6H)。LCMS(方法F):RT=6.01分,M+H+=395
DMF中の9-アゼチジン-3-イル-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(200mg、0.55mmol)、2-ブロモ-2-メチルプロピオネート(71μL、0.55mmol)、TEA(75μL、0.55mmol)の混合物を55℃で30時間加熱した後、真空下で濃縮した。残留物をDCM中の10%MeOHと水の間で分配し、水性分をDCM中10%MeOHで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%のMeOH勾配)に供し、2-{3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(56mg、23%)を得た。THF(1.5mL)中の2-{3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,10b-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(56mg、0.12mmol)の溶液に−78℃でDIBAL(トルエン中の1.5M溶液、0.24mL、0.36mmol)を加え、混合物を18時間かけて室温まで温めた。混合物を0℃まで冷却し、更にDIBAL(0.12mL、0.18mmol)を滴下して加え、45分間攪拌し続けた。反応をMeOH(0.5mL)と続いてロッシェル塩飽和水溶液(0.5mL)を加えることでクエンチした後、EtOAcで希釈し、セライト(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から5%のMeOH(+2MNH3)勾配)に供して、170を白色固形物として得た(27mg、53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H);7.85(d,J=2.18Hz,1H);7.23(d,J=2.23Hz,1H);7.17(d,J=8.29Hz,1H);6.87(s,1H);5.74-5.66(m,1H);4.55(t,J=6.02Hz,2H);3.71(s,3H);3.43(s,2H);3.28(s,2H);3.16(t,J=6.03Hz,2H);1.59(d,J=6.62Hz,6H);1.04(s,6H)。1交換可能プロトンは観察されず。LCMS(方法F):RT=6.43分,M+H+=423
152の手順に従って、63をビニルスルホンと反応させた。粗生成物を逆相HPLC(GeminiC6−フェニルカラム、水中40から90%のメタノール+0.1%HCO2H勾配)に供して、171を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.42(s,1H);8.29(s,1H);8.14(s,1H);7.81(td,J=8.75,5.92Hz,1H);7.64(ddd,J=10.33,9.02,2.80Hz,1H);7.38−7.32(m,1H);7.29(d,J=8.17Hz,1H);6.96(d,J=1.71Hz,1H);6.91(dd,J=8.25,1.80Hz,1H);4.23(t,J=5.01Hz,2H);3.66(t,J=7.11Hz,2H);3.76−3.41(m,1H);3.16(t,J=7.36Hz,5H);3.05(s,4H);2.88(t,J=6.91Hz,2H)。LCMS(方法F):RT=7.25分,M+H+=527
143の手順に従って、63をブロモアセトアミドと反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%のMeOH勾配)に供して、172を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ8.42(s,1H);8.28(s,1H);7.81(td,J=8.75,5.92Hz,1H);7.63(ddd,J=10.33,9.01,2.79Hz,1H);7.39−7.27(m,2H);7.11(s,1H);7.03(s,1H);6.96−6.89(m,2H);4.23(t,J=5.01Hz,2H);3.66(t,J=7.02Hz,2H);3.62−3.52(m,1H);3.16(t,J=6.65Hz,2H);3.10−2.98(m,4H)。LCMS(方法F):RT=7.00分,M+H+=478
133と同じ手順に従って、2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸(20mg、0.06mmol)をTHF中のヒドロキシルアミン塩酸塩(8mg、0.1mmol)と反応させて173を得た。LC/MS(ESI+):m/z355(M+H)
133と同じ手順に従って、2-(1-(2,4-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸(30mg、0.07mmol)をTHF中の2Mメチルアミン(0.06mL)と反応させて174を得た。LC/MS(ESI+):m/z422(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(t,J=9.7,1H),8.23(s,1H),8.03(s,1H),7.80−7.67(m,2H),7.67−7.55(m,1H),7.47−7.38(m,2H),7.33(t,J=8.4,1H),4.50(d,J=7.7,3H),2.74(t,J=17.2,3H)
152の手順に従って、2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-9-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン塩酸塩をビニルスルホンと反応させた。粗生成物をDCMに溶解させ、4NのHClで処理した。10分間の攪拌後、ジエチルエーテルを加え、固形沈殿物を濾過により集めて、175を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ10.63(s,1H);8.45(s,1H);8.30(s,1H);7.85(td,J=8.75,5.90Hz,1H);7.72(t,J=9.62Hz,1H);7.42(t,J=8.57Hz,1H);7.22(d,J=2.33Hz,1H);7.11(dd,J=8.45,2.37Hz,1H);6.97(d,J=8.34Hz,1H);4.22(t,J=5.02Hz,2H);3.82(t,J=7.50Hz,2H);3.76−3.63(m,2H);3.59(d,J=9.30Hz,2H);3.16(s,3H);3.14(m,2H);3.06(t,J=5.04Hz,2H);2.66(s,1H);1.96−1.76(m,4H)。LCMS(方法F):RT=7.54分,M+H+=555
8-ブロモ-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(160mg、0.43mmol)、1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(165mg、0.51mmol)、炭酸セシウム(279mg、0.85mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド、DCM(17mg、5mol%)を反応バイアルの中で混合し、雰囲気を排気し、窒素を充填した。THF(5mL)及び水(1mL)を加え、反応混合物を85℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から30%EtOAc)に供し、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-{1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(134mg、64%)を得た。
THF(3mL)中の2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-9-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(100mg、0.21mmol)、過塩素酸リチウム(22mg、0.21mmol)及びDIPEA(72mL、0.41mmol)の混合物を2,2-ジメチル-オキシラン(183μL、2.06mmol)とついで水(150μL)で処理した。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をDCMと水の間で分配し、有機層を分離し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中40から100%EtOAc勾配)に供し、続いてMeOHと水の混合物中で粉砕して177を白色固形物として得た(58mg、54%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ8.44(s,1H);8.28(s,1H);7.85(td,J=8.76,5.90Hz,1H);7.61(ddd,J=10.27,8.88,2.78Hz,1H);7.36−7.30(m,1H);7.22(d,J=2.31Hz,1H);7.08(dd,J=8.38,2.35Hz,1H);6.89(d,J=8.34Hz,1H);4.21(t,J=5.02Hz,2H);4.06(s,1H);3.12−3.02(m,4H);2.31-2.19(m,5H);1.60−1.48(m,4H);1.15(s,6H)。LCMS(方法F):RT=7.75分,M+H+=521
143の手順に従って、2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-9-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン塩酸塩をブロモアセトアミドと反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中50から100%EtOAc勾配)に供した。純粋な画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をDCMに溶解させ、ジオキサン中4MのHClとついでジエチルエーテルで処理した。得られた沈殿物を濾過で集めて178を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.86(s,1H);8.48−8.43(m,1H);8.30(s,1H);8.05(s,1H);7.85(td,J=8.75,5.93Hz,1H);7.74−7.63(m,2H);7.41−7.34(m,1H);7.22(d,J=2.30Hz,1H);7.10(dd,J=8.45,2.35Hz,1H);6.97(d,J=8.39Hz,1H);4.22(t,J=5.00Hz,2H);3.98(d,J=4.37Hz,2H);3.60(t,J=12.26Hz,2H);3.24−3.13(m,2H);3.06(t,J=4.95Hz,2H);2.69−2.61(m,1H);1.87(s,4H)。LCMS(方法F):RT=7.46分,M+H+=506
142の手順に従って、2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-9-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン塩酸塩を2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランと反応させて179を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ9.86(s,1H);8.44(s,1H);8.29(s,1H);7.84(td,J=8.75,5.94Hz,1H);7.72(td,J=9.64,2.83Hz,1H);7.43−7.37(m,1H);7.21(d,J=2.28Hz,1H);7.09(dd,J=8.45,2.36Hz,1H);6.96(d,J=8.40Hz,1H);5.37(t,J=4.89Hz,1H);4.21(t,J=5.01Hz,2H);3.83(d,J=5.48Hz,2H);3.65(d,J=12.04Hz,2H);3.23(m,2H);3.10(m,4H);2.69−2.60(m,1H);2.01-1.80(m,4H)。LCMS(方法F):RT=7.55分,M+H+=493
182の手順に従って、ジオキサン(380mL)及び水(38mL)中の52(7.84g、20.95mmol)、2-メチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパン-2-オール(11.15g、41.90mmol)及び炭酸セシウム(20.47g、62.8mmol)の溶液を排除/アルゴンバブリング(×3)により脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド、DCM(1.71g、2.09mmol)を加え、反応混合物を2時間還流下で加熱した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(3×100mL)。組み合わせた有機画分をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して暗褐色のスラリーを得た。スラリーを熱IPA(〜50mL)で粉砕し、室温まで冷却し、濾過した。固体を冷IPA(〜30mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、180をオフホワイトの固形物として得た(6.6g、73%)。LS/MS(ESI+):m/z434(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J=8.4,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.91(s,2H),7.39(dd,J=8.4,1.7,1H),7.28(d,J=1.7,1H),5.90(dt,J=13.0,6.5,1H),4.72(s,1H),4.52(q,J=6.2,4H),4.04(s,2H),1.49(d,J=6.6,6H),1.10(s,6H)
143の手順に従って、64をブロモアセトアミドと反応させ、粗生成物を逆相HPLC(GeminiC18カラム、水中10から90%のMeOH+0.1%HCO2H勾配)に供し、181を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ8.33(s,1H);8.21-8.14(m,2H);8.04(s,1H);7.21(dd,J=8.42,1.92Hz,2H);7.12−7.02(m,2H);5.44-5.36(m,1H);4.32(t,J=5.05Hz,2H);3.80−3.61(m,3H);3.30(t,J=7.44Hz,2H);3.16−3.09(m,4H);1.52(d,J=6.59Hz,6H)。LCMS(方法F):RT=6.49分,M+H+=408
10mLのマイクロ波バイアルに194(0.210g、0.56mmol)及び酢酸カリウム(0.17g、1.68mmol)、MeCN(1mL)及び水(2mL)を加えた。混合物に十分にN2をパージし、MeCN(1mL)中の1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.271g、0.84mmol)の溶液を加え、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(65mg、0.056mmol)を加え、バイアルを直ちに密封した。混合物をマイクロ波で150℃で30分間照射した。完全な転換がLC/MS(少量のdes−THP産物が観察された)により観察された。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。有機相を組み合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残留物を10%MeOH/EtOAcを用いたISCOクロマトグラフィーで精製して170mg、0.35mmol(62%)の白色泡状の固形物を生成物として得、これを直ぐにDCM(2mL)に溶解させ、1,4-ジオキサン(0.35mL)中の4Mの塩化水素で処理した。白色沈殿物が添加中に生じた。反応を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、DMF/H2Oに溶解させた。この混合物をrp−HPLCで精製して105mg(74%収率)の182を、白色の部分的に結晶化した固形物として得た。LS/MS(ESI+):m/z406(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J=8.4,1H),8.22(s,1H),7.95(s,1H),7.91(s,2H),7.38(dd,J=8.4,1.8,1H),7.27(d,J=1.7,1H),5.91(dq,J=13.3,6.7,1H),4.91(t,J=5.3,1H),4.58−4.44(m,4H),4.16(t,J=5.6,2H),3.77(q,J=5.4,2H),1.49(d,J=6.6,6H)
177の手順に従って、63を2,2-ジメチル-オキシランと反応させて183を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ8.45(s,1H);8.31(s,1H);8.17(s,1H);7.84(td,J=8.75,5.92Hz,1H);7.66(ddd,J=10.33,9.02,2.79Hz,1H);7.40−7.34(m,1H);7.31(d,J=8.17Hz,1H);7.00(d,J=1.69Hz,1H);6.93(dd,J=8.25,1.78Hz,1H);4.26(t,J=5.06Hz,2H);3.79(t,J=7.52Hz,2H);3.64(t,J=7.75Hz,1H);3.35(t,2H);3.08(t,J=5.05Hz,2H);2.35(t,2H);1.10(s,6H)。LCMS(方法F):RT=7.45分,M+H+=493
40(1.0g、2.7mmol)、1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.30g、2.7mmol)、CuI(1.5g、8.1mmol)、Pd(OAc)2(0.061g、0.27mmol)、及び炭酸セシウム(2.2g、6.8mmol)にDMF(26mL)を加えた。反応混合物を攪拌し、100℃で24時間、密封したバイアル中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水酸化アンモニウム/水(1:2)及びEtOAcの混合物に注ぎ、シリカパッドを通して濾過した。層を分離し、水性部分をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水酸化アンモニウム(1:2)、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、EtOAcで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、184を得た(0.270g、28%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(d,J=8.4,1H),7.97(d,J=35.2,2H),7.70(dd,J=8.4,1.7,1H),7.57(d,J=1.7,1H),5.99−5.70(m,1H),4.57(q,J=5.9,4H),3.87(s,3H),1.49(d,J=6.6,6H)。MS(ESI(+)):m/z354.1(M+H)。
184の手順に従って、40及びトリフルオロエチルトリアゾール(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール)を反応させた。生成物をEtOAcから析出させ、濾過により集めて185を得た(393mg、40%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(d,J=8.4,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.71(dd,J=8.4,1.7,1H),7.58(d,J=1.6,1H),5.89(q,J=8.8,2H),4.64-4.49(m,4H),3.87(s,3H)。MS(ESI(+)):m/z394.0(M+H)。
182と同じ手順に従って、9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン及び1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールの鈴木反応により、186を、THP基を酸性除去後に72%の収率で白色結晶固形物として得た。LS/MS(ESI+):m/z420(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(d,J=8.4,1H),8.22(s,1H),7.95(s,1H),7.87(s,1H),7.38(dd,J=8.4,1.7,1H),7.27(d,J=1.7,1H),5.83(dt,J=13.2,6.6,1H),4.91(t,J=5.3,1H),4.51(s,4H),4.16(t,J=5.6,2H),3.77(q,J=5.6,2H),1.48(t,J=9.0,6H)
10-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(1.5g、3.8mmol)、1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール(0.40g、3.0mmol)、CuI(1.8g、9.5mmol)、Pd(OAc)2(0.071g、0.32mmol)、及び炭酸セシウム(2.6g、7.9mmol)にDMF(20mL)を加えた。反応混合物を攪拌し、100℃で24時間、密封バイアル中で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。濾過物を減圧下で濃縮した。粗残留物にEtOAcを加え、固形物を濾過により集めた。濾過物を濃縮し、粗物質をDMFに溶解させ、逆相HPLCで精製して187を得た(64mg、5%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(dd,J=47.5,31.0,1H),7.97(s,1H),7.92(s,1H),7.60−7.39(m,1H),7.04(d,J=8.7,1H),5.74(dt,J=13.2,6.6,1H),4.76−4.33(m,4H),1.49(d,J=6.6,6H)。MS(ESI(+)):m/z374.0(M+H)。
IMS(3mL)中の68(97mg、0.1873mmol)の攪拌る混合物に、DIPEA(165μL、0.94mmol)と続いてビニルスルホン(18ul、0.206mmol)を室温で加えた。3時間後、溶媒を真空下で除去し、残留物をHPLC(GeminiC6−フェニルカラム、10から60%勾配、20分ランプ)に供して188を得た(63mg、53%)。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):8.42−8.39(1H,m),8.23(1H,s),8.19(1H,s),7.80(1H,td,J=8.77,5.87Hz),7.53(1H,ddd,J=10.34,8.85,2.77Hz),7.36(1H,d,J=2.40Hz),7.33−7.27(1H,m),7.12(1H,dd,J=8.59,2.48Hz),6.85(1H,dd,J=8.55,4.83Hz),4.17(2H,t,J=5.04Hz),3.22−3.14(6H,m),3.02(2H,t,J=5.09Hz),2.98(3H,s),2.02(2H,s),1.72(4H,s)。水ピークによって2つの水素が不明瞭。LCMS(方法F):RT=6.57分,M+H+=585
2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-9-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(250mg、0.52mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、炭酸セシウム(336mg、1.03mmol)及びプロピオン酸2-ブロモ-2-メチル(333mL、2.58mmol)で処理し、ついで80℃で20時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、ついでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2シクロヘキサン中20から70%EtOAcの勾配)に供して2-(4-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-2H-6-オキサ-1,2-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-9-イル}-ピペリジン-1-イル)-2-メチル-プロピオン酸メチルエステルを得た。中間体2-メチル-プロピオン酸メチルエステル(195mg、0.355mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム(0.533mL、THF中の1M溶液)を滴下して加え、反応混合物を0℃で15分間攪拌し、ついで室温で90分間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、水を加え、混合物をEtOAcで抽出して有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物を逆相HPLC(GeminiC6−フェニルカラム、水中30から60%のメタノール勾配+0.1%HCO2H)に供して、189を白色固形物として得た(123mg、70%)。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):8.40(1H,s),8.24(1H,s),8.17(1H,s),7.79(1H,td,J=8.76,5.90Hz),7.64-7.57(1H,m),7.34-7.28(1H,m),7.18(1H,d,J=2.29Hz),7.03(1H,dd,J=8.38,2.33Hz),6.84(1H,d,J=8.33Hz),4.16(2H,t,J=5.02Hz),3.35(2H,s),3.14(3H,d,J=11.68Hz),3.00(2H,t,J=5.05Hz),2.38−2.23(3H,m),1.63(2H,d,J=12.48Hz),1.53−1.39(2H,m),1.03(6H,s)。LCMS(方法F):RT=7.89分,M+H+=521
182と同じ手順に従って、9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン及び2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールの鈴木反応により190を得た。LS/MS(ESI+):m/z448(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(d,J=8.4,1H),8.16(s,1H),7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.39(dd,J=8.4,1.8,1H),7.27(d,J=1.7,1H),5.90−5.70(m,1H),4.72(s,1H),4.51(s,4H),4.04(s,2H),2.25(s,3H),1.47(d,J=6.6,6H),1.10(s,6H)
152の手順に従って、65をビニルスルホンと反応させて191を白色固形物として得た。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.44(1H,d,J=8.28Hz),7.84(1H,s),7.60(1H,s),7.05(1H,dd,J=8.32,1.83Hz),6.94(1H,d,J=1.78Hz),5.99−5.89(1H,m),4.48−4.39(4H,m),3.78−3.70(2H,m),3.71-3.62(1H,m),3.25−3.18(2H,m),3.04(3H,s),3.02−2.95(4H,m),1.56(6H,d,J=6.64Hz)。LCMS(方法F):RT=5.58分,M+H+=457
143の手順に従って、65をブロモアセトアミドと反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%のMeOH勾配)に供し、ついでジエチルエーテル中で粉砕して192を白色固形物として得た。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.46(1H,d,J=8.28Hz),7.84(1H,s),7.61(1H,s),7.07(1H,dd,J=8.32,1.84Hz),6.95(1H,d,J=1.79Hz),6.89(1H,s),5.99−5.90(1H,m),5.44(1H,s),4.48−4.45(2H,m),4.43−4.40(2H,m),3.86−3.78(2H,m),3.73−3.63(1H,m),3.38−3.31(2H,m),3.20(2H,s),1.56(6H,d,J=6.64Hz)。LCMS(方法F):RT=5.45分,M+H+=408
127の手順に従って、65を1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロプロパンカルボン酸と反応させた。粗生成物を逆相HPLC(GeminiC18カラム、H2O中の20から95%+0.1%HCO2H勾配)に供して193を白色固形物として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):8.36(1H,d,J=8.28Hz),8.09(1H,s),7.88−7.86(2H,m),7.14(1H,dd,J=8.35,1.82Hz),7.01(1H,d,J=1.78Hz),5.88−5.80(1H,m),4.50−4.44(4H,m),3.83−3.71(2H,m),1.44(6H,d,J=6.60Hz),1.05(2H,d,J=4.13Hz),0.67(2H,d,J=4.01Hz)。2交換可能プロトンは見られず。4プロトンは水ピークにより不明瞭。LCMS(方法F):RT=6.73分,M+H+=434
43(4.93g、16.0mmol)を1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(25mL、0.18mol)及び1,2-ジメトキシエタン(66.5mL、0.640mol)に取り上げた。不均一混合物を非常に激しく攪拌し、65℃で1時間加熱した。LC/MSはこの期間の終わりで出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を真空下で濃縮し、更なる精製工程を適用することなく、次の工程に進めた。先の反応からの粗生成物(5.8g、16.0mmol)を氷酢酸(53.2mL)に懸濁させ、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(4.36g、39.4mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間加熱した。反応容器を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。得られた残留物をシリカゲルに乾燥充填し、ISCOクロマトグラフィー(120gカラム、100%EtOAc)で精製した。総量で、2.3g(39%収率)の194を2工程にわたって分離した。LC/MS(ESI+):m/z376(M+H、ハロゲン化物同位体を使用)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(d,J=8.6,1H),7.95(s,1H),7.91(s,1H),7.36(dd,J=8.7,2.0,1H),7.30(d,J=2.0,1H),5.85(dt,J=13.3,6.6,1H),4.55(d,J=15.5,4H),1.48(d,J=6.6,6H)
工程1:4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩
0−5℃のIMS(88mL)中の4-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(25.0g、125mmol)の懸濁液を、温度を10℃以下に維持して、滴下した塩化アセチル(71mL、1mol)で処理した。反応容器を密封し、混合物を18時間室温で攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩を白色固形物として得た(20.3g、57%)。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):7.93−7.88(1H,m),7.85−7.76(1H,m),7.72−7.64(1H,m),4.60(2H,q,J=7.02Hz),1.47−1.38(3H,m)。
IMS(250mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩(20.3g、72mmol)の混合物に0−5℃でNH3(気体)を飽和させ、フラスコを密封した後、室温まで温め、18時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕して、4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアミジンン塩酸塩を白色固形物として得た(18.1g、100%)。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):9.26(4H,s),7.92−7.87(1H,m),7.71-7.62(2H,m)。
THF中の1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール(33g、300mmol)の溶液に−10℃でn-ブチルリチウム(145mL、2.5M、360mmol)を45分かけて滴下して加え、ついで混合物を0℃で30分間攪拌した。DMA(35mL)を加え、混合物を室温まで温め、一時間攪拌した。得られた懸濁液を飽和水性塩化アンモニウム(300mL)で処理した。水性相をEtOAcで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、1-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エタノンを淡橙色の油として得た(40.1g、87%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):7.93(1H,s),5.58−5.46(1H,m),2.72(3H,d,J=0.78Hz),1.49(6H,dd,J=6.61,0.78Hz)。
酢酸(1mL)及びTHF(100mL)中の1-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エタノン(10g、65.3mmol)の溶液にTHF(100mL)中のPTT(フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド、24.5g、65.3mmol)の溶液を20分かけて加えた。反応混合物を75℃で加熱した後、室温まで冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮し、生成物をEtOAcと飽和水性炭酸水素ナトリウム間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から20%EtOAc勾配)に供して、2-ブロモ-1-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エタノンを油として得た(5.4g、36%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):7.98(1H,s),5.53−5.42(1H,m),4.69(2H,s),1.52(6H,d,J=6.63Hz)。
還流下で4-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアミジンン塩酸塩(9.84g、38.8mmol)、炭酸水素カリウム(15.6g、154.8mmol)、THF(98mL)及び水(16mL)の素早い撹拌混合物にTHF(19mL)中の2-ブロモ-1-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-エタノン(9.0g、38.8mmol)の溶液を15分かけて加えた。得られた混合物を18時間還流下で撹拌後、真空下で濃縮した。得られた残留物を水で処理し、形成された固形物を濾過により集め、洗浄(水、1:1のジエチルエーテル:シクロヘキサン、ついでジエチルエーテル)して、5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル]-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾールを茶色の固形物として得た(10.1g、74%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.21-8.14(1H,m),7.90(1H,s),7.80(1H,s),7.47−7.38(2H,m),7.26(1H,s),5.91(1H,br,s),1.59(6H,d,J=6.63Hz)。
実施例182の手順に従って、9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールとカップリングさせて195を得た。収率22%。MS(ESI+):447.1.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(d,J=8.4,1H),8.14(s,1H),7.93(s,1H),7.63(s,1H),7.36(dd,J=8.4,1.7,1H),7.25(d,J=1.7,1H),7.00(d,J=0.6,1H),5.68−5.57(m,1H),4.72(s,1H),4.48(s,4H),4.03(s,2H),2.10(s,3H),2.07(s,1H),1.42(d,J=6.7,6H),1.09(s,6H)。
215の調製に対して記載されたものと同様の手順を、9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンからの72%の総収率での白色結晶固形物としての196の調製に適用した。LS/MS(ESI+):m/z461(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),8.36(d,J=8.4,1H),8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.45(dd,J=8.4,1.8,1H),7.35(d,J=1.7,1H),7.17(s,1H),6.81(s,1H),5.82(dt,J=13.3,6.6,1H),4.52(s,4H),2.25(s,3H),1.74(s,6H),1.47(d,J=6.6,6H)
152の手順に従って、65をN,N-ジメチルエテンスルホンアミドと反応させて197を白色固形物として得た。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.44(1H,d,J=8.28Hz),7.84(1H,d,J=0.67Hz),7.61(1H,s),7.05(1H,dd,J=8.32,1.83Hz),6.95(1H,d,J=1.78Hz),6.00−5.90(1H,m),4.48−4.39(4H,m),3.80−3.72(2H,m),3.72−3.64(1H,m),3.27−3.19(2H,m),3.02−2.89(4H,m),2.87(6H,s),1.56(6H,d,J=6.63Hz)。LCMS(方法F):RT=6.35分,M+H+=486
143の手順に従って、65を2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドと反応させて、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の0から6MeOH勾配)に供して198を白色固形物として得た。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.44(1H,d,J=8.28Hz),7.84(1H,d,J=0.71Hz),7.60(1H,s),7.10(1H,dd,J=8.33,1.81Hz),6.97(1H,d,J=1.72Hz),6.01-5.91(1H,m),4.48−4.39(4H,m),3.99−3.90(2H,m),3.86−3.77(1H,m),3.46−3.38(4H,m),3.00(3H,s),2.93(3H,s),1.56(6H,d,J=6.63Hz)。LCMS(方法F):RT=5.87分,M+H+=436。
2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(0.20g、2.3mmol)をTHF(2.2mL)に溶解させ、NaH(鉱油中60%、0.0942g)を加えた。得られた混合物を1時間室温で攪拌した。この混合物にTHF/DMF(1:1、10mL)中の2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸メチル184(0.40g、1.1mmol)を加えた。全反応混合物を雰囲気温度で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで希釈した。抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。DCM(10mL、200mmol)に溶解させ、0℃で冷却し、塩化チオニル(0.314mL、4.30mmol)を滴下して処理した。添加後、反応物を室温まで温め、3時間攪拌した。真空下で濃縮し、逆相HPLCで精製して199を得た(209mg、収率48%)。LC/MS(ESI+):m/z393(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(d,J=8.4,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J=3.5,1H),7.59(dd,J=8.4,1.6,1H),7.45(d,J=1.6,1H),5.85(dt,J=13.2,6.6,1H),4.55(dd,J=10.6,6.4,4H),4.12(s,2H),1.49(d,J=6.6,6H),1.30(s,6H)
143の手順に従って、65を2-クロロ-N-イソプロピルアセトアミドと反応させた。粗生成物を逆相HPLC(GeminiC18カラムH2O中0から70%MeOH+0.1%HCO2H勾配)に供して200を白色固形物として得た。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.46(1H,d,J=8.28Hz),7.85(1H,s),7.63(1H,s),7.05(1H,dd,J=8.32,1.82Hz),6.94-6.92(1H,m),6.00−5.90(1H,m),4.49−4.40(4H,m),4.12−4.02(1H,m),3.88(2H,t,J=7.51Hz),3.82−3.71(1H,m),3.41(2H,t,J=7.23Hz),3.23(2H,s),1.56(6H,d,J=6.63Hz),1.16(6H,d,J=6.57Hz)。1交換可能プロトンは見られず。LCMS(方法F):RT=6.8分,M+H+=450
142の手順に従って、63を2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランと反応させ、粗生成物を逆相HPLC(GeminiC18カラム、水中10から90%MeOH+0.1%HCO2H勾配)に供して201を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d.):δ8.41(s,1H);8.28(s,1H);8.16(s,1H);7.80(td,J=8.75,5.92Hz,1H);7.62(ddd,J=10.34,9.02,2.81Hz,1H);7.37−7.31(m,1H);7.28(d,J=8.17Hz,1H);6.95(d,J=1.73Hz,1H);6.89(dd,J=8.25,1.81Hz,1H);4.22(t,J=5.03Hz,2H);3.69(t,J=7.37Hz,2H);3.60(dt,J=15.08,7.40Hz,1H);3.39(t,J=6.62Hz,1H);3.23(t,J=7.74Hz,2H);3.14(s,2H);3.05(t,J=5.14Hz,2H);2.61(t,J=5.95Hz,2H)。LCMS(方法F):RT=7.11分,M+H+=465
194(402mg、1.07mmol)を含むマイクロ波バイアルに酢酸カリウム(316mg、3.22mmol)及びDMSO(8mL、100mmol)を加えた。反応混合物に窒素をパージし、ビスピナコールエステルボロネート(310mg、3.22mmol)と、続いてDCMとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の錯体(1:1)(87.7mg、0.107mmol)を加え、バイアルに密封した。バイアルを油浴中で24時間加熱した。完全な転換をLCMSで確認した。8/2DCM/メタノールと共にセライト(登録商標)で濾過し、真空下で濃縮した。0から5%メタノール/DCMをフラッシュした。真空下で濃縮して2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得た(117mg、収率26%)。
10-ブロモ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン187(0.057g、0.15mmol)、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸(0.026g、0.183mmol)、酢酸カリウム(0.059g、0.609mmol)、及びPd(PPh3)4(8.8mg、0.007mmol)、DMF(6mL)及び水(0.6mL)を混合した。窒素を反応混合物に5分間バブリングした。反応混合物を攪拌し、105℃で24時間加熱した後、冷却し、EtOAcで希釈し、セライト(登録商標)パッドで濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈した。溶液を順に水及びブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をDMFに溶解させ、逆相HPLCで精製して、10-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得た(47mg、80%)。MS(ESI(+)):m/z391.1(M+H)
65(200mg、0.517mmol)をTEA(145μL、1.04mmol)と共にDCM(2mL)中で1時間攪拌した後、2-クロロエタンスルホニルクロライド(84mg、0.52mmol)を加えた。1時間攪拌した後、更にTEA(73μL、0.52mmol)を加え、混合物を18時間攪拌し、DCMで希釈し、水と続いてブラインで洗浄した。得られた溶液を真空下で濃縮して茶色の油を得、これを精製することなく次の工程で用いた。茶色の油の部分(81mg、0.18mmol)を3-フルオロ-アゼチジン塩酸塩(22mg、0.22mmol)及びTEA(56μL、0.4mmol)と共に3mLのIMS中で室温で18時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をDCMに溶解させ、溶液を水とついでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた淡褐色の油をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から2%MeOHの勾配)に供して、204を白色固形物として得た(37mg、40%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.49(1H,d,J=8.30Hz),7.84(1H,d,J=0.64Hz),7.62(1H,s),7.12(1H,dd,J=8.34,1.88Hz),7.00(1H,d,J=1.83Hz),5.99−5.91(1H,m),5.19−5.13(0.5H,m),5.05−4.99(0.5H,m),4.49−4.46(2H,m),4.45−4.41(2H,m),4.26(2H,t,J=8.24Hz),4.06(2H,t,J=7.28Hz),3.80−3.63(3H,m),3.27−3.22(1H,m),3.21-3.16(1H,m),3.06−3.00(2H,m),2.97−2.90(2H,m),1.60−1.54(6H,m)。LCMS:RT=2.94分,M+H+=516
水(2.5mL)中の65(0.23g、0.6mmol)の懸濁液をシアン化ナトリウム(49.5mg、0.6mmol)と、続いて水(0.25mL)中のアセトン(60mg、0.91mmol)で処理し、混合物を18時間室温で攪拌した。混合物をDCMで4回抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、2-{3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-アゼチジン-1-イル}-2-メチル-プロピオニトリル(0.19g、76%)を得た。LCMS:RT=3.76分,M+H+=418。
184の手順に従って、9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン及び1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾールを反応させて9-ブロモ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得た(0.109g、10%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(t,J=21.9,1H),8.11(t,J=7.9,2H),7.51-7.35(m,1H),7.32(d,J=2.0,1H),5.88(q,J=8.8,2H),4.76−4.29(m,4H)。MS(ESI(+)):m/z413.9(M+H)。
Pd(PPh3)4(84.0mg、0.0727mmol)を、アセトニトリル(5mL、100mmol)中の194(272mg、0.727mmol)及び位置異性体53a及び53b(600mg、1mmol)の脱気溶液に最後に加えた。反応物をCEMマイクロ波で140℃で30分間加熱し、LCMSにより完全な転換を確認した。真空下で濃縮し、0から100%のメタノール/DCMでフラッシュ精製した。生成物のチューブを真空下で濃縮して270mgの位置異性体2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-9-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン及び2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-9-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-イミダゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得た。これらの分離不可能な化合物をジオキサン(10mL)中の4NHClに溶解させ、溶液を30分間室温で攪拌した。完全な脱保護をLCMSにより確認して最終化合物を得、これをSFCにより精製して位置異性体207を分離した(159.8mg、収率54%、M+1 406.1)
EtOH(15mL)中の2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-9-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(250mg、0.51mmol)の溶液にジオキサン(1.28mL、5.1mmol)中の塩化水素溶液を加えた。混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、濃縮した。得られた沈殿物をEtOAcで洗浄して、207を黄色固形物として得た(115.2mg、収率56%)。1H NMR(メタン−d4、400MHz):d9.12(d,J=1.2Hz,1H),8.78(s,1H),8.65(d,J=8.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.17(d,J=1.2Hz,1H),7.58−7.53(m,2H),5.85−5.78(m,1H),4.71-4.63(m,4H),4.41(t,J=5.2Hz,2H),3.96(t,J=5.2Hz,2H),1.66(d,J=6.8Hz,6H)。MS:(ESI,m/z)=406[M+H]+
Pd(PPh3)4(84.0mg0.0727mmol)を、アセトニトリル(5mL、100mmol)中の194(272mg、0.727mmol)及び位置異性体53a及び53b(600mg、1mmol)の脱気溶液に最後に加えた。反応物をCEMマイクロ波で140℃で30分間加熱し、LCMSにより完全な転換を確認した。真空下で濃縮し、0から100%メタノール/DCMでフラッシュ精製した。生成物のチューブを真空下で濃縮して、270mgの位置異性体2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-9-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン及び2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-9-(1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-イミダゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得た。分離不能な化合物をジオキサン(10mL)中の4NHClに溶解させ、溶液を30分間室温で攪拌した。完全な脱保護をLCMSにより確認し、最終化合物を得、これをSFCで精製して位置異性体208を分離した(27mg、収率9%、M+1 406.1)
35を4-(2-クロロエチル)モルホリンでアルキル化し、9-ブロモ-2-[1-(2-モルホリノエチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得(収率51%。MS:444.2)、これを4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルと鈴木パラジウムカップリング条件下でカップリングさせて209を得た。収率24%。MS:432.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.95(s,1H),8.56(d,J=2.3,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),7.72(s,1H),7.51(dd,J=8.4,2.3,1H),7.21(d,J=1.0,1H),7.04(d,J=8.4,1H),6.89(d,J=1.0,1H),4.72(t,J=7.1,2H),4.50(q,J=5.6,4H),3.48−3.40(m,4H),2.73(t,J=7.1,2H),2.46−2.36(m,4H)
一般手順Cに記載されたようにして、48を4-(2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリンと反応させた。逆相HPLCにより粗反応混合物を精製して、210を得た。LCMS:489.2
マイクロ波バイアルにアセトニトリル(2.0mL、0.038mol)及び水(2.0mL、0.11mol)中の5-(8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミン(0.180g、0.000462mol)及び炭酸カリウム(0.1917g、0.001387mol)を加えた。反応物を十分に脱気し、N2を5分間パージした。Pd(PPh3)4(0.05344g、0.00004624mol)及び酢酸2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-エチルエステル(0.1554g、0.0005549mol)を加え、バイアルを直ぐに密封した。反応物を140℃で20分間マイクロ波で加熱した。混合物をDCMで希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。飽和NH4Clを加え、混合物をDCMで3回抽出した。有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質を逆相HPLCで精製して、211(34.6mg)を無色の固形物として得た。MS(ESI+)421.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(d,J=8.4,1H),8.22(s,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.38(dd,J=8.4,1.8,1H),7.27(d,J=1.7,1H),5.84-5.69(m,1H),5.19(s,2H),4.93(t,J=5.3,1H),4.50(s,4H),4.16(t,J=5.6,2H),3.77(q,J=5.6,2H),1.42(d,J=6.6,6H)
NMP(2mL)中の65(70mg、0.2mmol)の溶液をNMP(0.2mL)中の三塩基性リン酸ナトリウム(85mg、0.6mmol)と、ついでN-メチル-2-クロロアセトアミド(24mg、0.22mmol)で処理し、混合物を18時間室温で攪拌した。混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに充填し、MeOHとついでMeOH中の2MNH3で溶出した。最適な画分を組み合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%のMeOH勾配)に供して212を得た(24mg、29%)。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.50(1H,d,J=8.29Hz),7.89(1H,s),7.68(1H,s),7.22(1H,s),7.10(1H,dd,J=8.33,1.81Hz),6.99−6.96(1H,m),6.03−5.94(1H,m),4.53−4.49(2H,m),4.48−4.44(2H,m),3.96(2H,t,J=7.77Hz),3.81(1H,t,J=7.74Hz),3.54(2H,t,J=7.43Hz),3.35(2H,s),2.86(3H,d,J=4.93Hz),1.60(6H,d,J=6.63Hz)。LCMS:RT=2.53分,M+H+=422
マイクロ波バイアルに、アセトニトリル(2.0mL、0.038mol)中の5-(8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミン(0.180g、0.000462mol)及び酢酸カリウム(0.1362g、0.001387mol)及び水(2.0mL、0.11mol)を加えた。反応物を十分に脱気し、N2を5分間パージした。Pd(PPh3)4(0.05344g、0.00004624mol)及び2-メチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパン-2-オール(0.1477g、0.0005549mol)を加え、バイアルを直ぐに密封した。反応物を140℃で20分間加熱した。混合物をDCMで希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。飽和NH4Clを加え、混合物をDCMで3回抽出した。有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質を逆相HPLCで精製して、213(68.2mg)を無色の固形物として得た。MS(ESI+)449.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(d,J=8.4,1H),8.16(s,1H),7.95(s,1H),7.73(s,1H),7.38(dd,J=8.4,1.7,1H),7.27(d,J=1.7,1H),5.82−5.68(m,1H),5.19(s,2H),4.74(s,1H),4.50(br,4H),4.04(s,2H),1.42(d,J=6.6,6H),1.09(s,6H)
36(157mg、0.421mmol)、2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(139.9mg、0.5258mmol)及びPd(PPh3)4(68.05mg、0.05889mmol)をアセトニトリル(2.66mL、50.9mmol)に溶解させ、水(0.421mL)中2.00Mの炭酸カリウムを溶解させた。反応混合物を脱気した。反応物を140ワットで140℃で10分間マイクロ波に当てた。反応物を室温まで冷却し、EtOAcで抽出して、粗生成物をrHPLCで精製して214を得た。MS:(ESI+)=433.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.42−7.31(m,2H),7.26(d,J=1.7Hz,1H),6.94(s,1H),5.66(dt,J=13.5,6.7Hz,1H),4.74(s,1H),4.50(s,4H),4.03(s,2H),1.46(d,J=6.7Hz,6H),1.09(s,6H)
182と同じ手順に従って、194及び2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパンアミドを用いた。これにより、中間体エステル、2-(4-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸メチル(加えて対応する酸)を62%の収率で得た。LS/MS(ESI+):m/z388(M+H)
このエステル及び対応した酸(100mg、0.22mmol)を含む混合物を1Mの水酸化リチウム水中(2mL)及びメタノール(0.37mL)で処理した。反応物を室温で12時間攪拌した。10%のクエン酸水溶液でpH=5まで酸性化し、EtOAcで二回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られたカルボン酸を更に精製工程を適用することなく、そのまま使用した。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44(s,1H),8.39(s,0H),8.37(s,1H),7.98(s,1H),7.92(s,2H),7.45(dd,J=8.4,1.8,1H),7.36(d,J=1.7,1H),5.90(dt,J=13.2,6.6,1H),4.53(q,J=6.0,4H),1.72(d,J=42.8,6H),1.50(d,J=6.6,6H)。
194及び2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸エチルを鈴木パラジウム条件下(Pd(dppf)Cl2、Cs2CO3)で反応させて2-(4-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸エチルを得た。LC/MS(ESI+):m/z476(M+H)
2-(4-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸エチルを水中の水酸化リチウムで処理して216を得た。LC/MS(ESI+):m/z448(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44(s,1H),8.38(d,J=8.4,1H),7.98(s,1H),7.92(s,2H),7.45(dd,J=8.4,1.8,1H),7.36(d,J=1.7,1H),5.90(dt,J=13.2,6.6,1H),4.53(q,J=6.0,4H),1.77(s,6H),1.50(d,J=6.6,6H)
182と同じ手順に従って、194及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールで217を78%の収率で得た。LS/MS(ESI+):m/z362(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(s,1H),8.37(d,J=8.4,1H),8.29(s,1H),8.00(s,1H),7.54-7.38(m,1H),7.30(t,J=12.5,1H),5.91(dt,J=13.2,6.6,1H),4.57−4.46(m,4H),1.50(d,J=6.6,6H)
工程1:
187の手順に従って、10-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン及びトリフルオロエチルトリアゾール(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール)を反応させた。粗混合物をEtOAcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、減圧下で濃縮し、DMFに溶解させ、逆相HPLCで精製して、10-ブロモ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得た(0.027g、2%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(d,J=2.6,1H),8.10(d,J=5.5,2H),7.49(dd,J=8.7,2.6,1H),7.04(t,J=7.5,1H),5.86(q,J=8.8,2H),4.54(dt,J=7.4,3.7,4H)。MS(ESI(+)):m/z413.9(M+H)
203の手順に従って、10-ブロモ-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸と反応させて10-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得た(0.108g、55%)、1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(t,J=2.0,1H),8.57−7.83(m,4H),7.80−7.39(m,2H),7.22(d,J=8.5,1H),5.88(q,J=8.8,2H),4.79−4.38(m,4H)。MS(ESI(+)):m/z431.1(M+H)、これをHClで加水分解して218を得た(0.072g、72%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.85(s,1H),8.78(d,J=2.3,1H),8.09(d,J=2.8,2H),7.69(ddd,J=8.9,7.7,2.2,2H),7.36(t,J=23.8,1H),7.08(d,J=8.6,1H),6.30(t,J=6.7,1H),5.91(q,J=8.8,2H),4.56(dd,J=13.5,5.5,4H)。MS(ESI(+)):m/z429.1(M+H)
182と同じ手順に従って、194及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミンで219を62%の収率で得た。LS/MS(ESI+):m/z388(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(d,J=8.4,1H),8.33(d,J=2.4,1H),7.93(d,J=6.5,2H),7.77(dd,J=8.7,2.5,1H),7.41(dd,J=8.5,1.9,1H),7.26(d,J=1.8,1H),6.53(d,J=8.6,1H),6.16(s,2H),5.92(dt,J=13.2,6.6,1H),4.60−4.44(m,4H),1.50(d,J=6.6,6H)
1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-4-トリブチルスタンナニル(スタンナニル)-1H-イミダゾール(0.690g、0.00142mol)をアセトニトリル(4.5mL、0.086mol)中の48(0.293g、0.000755mol)の溶液に加えた。混合物を十分に窒素で脱気し、Pd(PPh3)4(0.0872g、0.0000755mol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波で140℃で30分間加熱した。DCM及び水を加え、混合物をセライト(登録商標)で濾過した。水性相をDCMで3回抽出した。有機相を混合し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。
粗物質をDCM(8.0mL、0.12mol)に再溶解させた。塩酸塩(ジオキサン中4N、0.47mL、0.00189mol)を滴下して加え、反応物を室温で1時間攪拌した。反応物を真空下で濃縮した。DCM及び飽和炭酸ナトリウムを加え、生成物を水性相中に沈殿せしめた。水性相を濾過し、固形物を逆相HPLCで精製して、220(42mg)を無色の固形物として得た。MS(ESI+)420.2
214の手順に従って、2-(2-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-2-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド及び2-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オールを鈴木条件下で反応させて221を得た。MS:(ESI+)=462.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.06−7.99(m,1H),7.96(s,1H),7.69(s,1H),7.33(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.26(d,J=1.7Hz,1H),7.11(d,J=1.1Hz,1H),6.90(d,J=1.1Hz,1H),5.18(s,2H),4.76(s,1H),4.49(s,4H),4.04(s,2H),2.65(d,J=4.6Hz,3H),1.10(s,6H)。
5mLのマイクロ波バイアルに194(347mg、0.928mmol)、55(340mg、1.16mmol)、水中2Mの炭酸カリウム(0.9mL、2mmol)及びアセトニトリル(1.52g、37.1mmol)を充填し、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(45.4mg、0.056mmol)を加えた後、バイアルを密封した。反応物を140℃で10分間マイクロ波に配した。冷却した反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、HPLCにより精製して、222を得た(140mg、収率33%、M+1 461.6)
182と同じ手順に従って、194及び5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミンで223を73%の収率で得た。LS/MS(ESI+):m/z389(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.45(d,J=8.4,1H),7.93(d,J=9.7,2H),7.46(dd,J=8.5,1.9,1H),7.35(d,J=1.8,1H),6.86(s,1H),5.91(hept,J=6.4,1H),4.61−4.44(m,4H),1.50(d,J=6.6,6H)
ジオキサン(4mL)中の242(120mg、0.27mmol)の溶液にジオキサン(0.34mL、1.35mmol)中の塩酸塩の溶液を加えた。全体を60℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、EtOAcで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した残留物をpre−TLC(DCM/MeOH=8:1)で精製して224を黄色固形物として得た(36mg、収率:37%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ12.29(s,1H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),7.91(s,2H),7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.45(s,1H),5.94-5.88(m,1H),4.53(brs,4H),1.49(d,J=6.4Hz,6H)。MS:(ESI,m/z)=362[M+H]+
152の手順に従って、66をビニルスルホンと反応させて225を白色固形物として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):8.27(1H,d,J=8.29Hz),7.86−7.84(2H,m),7.00(1H,dd,J=8.37,1.76Hz),6.85(1H,d,J=1.70Hz),5.88−5.78(1H,m),4.44(4H,q,J=5.99Hz),3.26(3H,m),3.00(3H,s),2.95(2H,d,J=11.00Hz),2.68(2H,t,J=6.79Hz),2.02(2H,t,J=11.39Hz),1.72(2H,d,J=12.62Hz),1.57(2H,qd,J=12.27,3.58Hz),1.42(6H,d,J=6.60Hz)。LCMS:RT=2.68分,M+H+=485
143の手順に従って、66を2-ブロモアセトアミドと反応させて226を白色固形物として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):8.27(1H,d,J=8.27Hz),7.84(2H,d,J=2.70Hz),7.15(1H,s),7.06(1H,s),7.01(1H,d,J=8.43Hz),6.87(1H,s),5.87−5.78(1H,m),4.44(4H,d,J=6.92Hz),2.90−2.78(4H,m),2.15−2.06(2H,m),1.68(5H,s),1.42(6H,d,J=6.59Hz)。LCMS(方法F):RT=2.57分,M+H+=436
66(350mg、0.71mmol)の溶液、2-ヒドロキシイソブチル酸(111mg、1.07mmol)、EDCI(327mg、1.7mmol、HOBt(230mg、1.7mmol)及びDIPEA(0.36mL、2.13mmol)の溶液を室温で5時間攪拌した後、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えた。得られた混合物をDCM(2×30mL)で抽出し、組み合せた抽出物をブラインで洗浄し、ついで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から5%MeOH勾配)で精製し、凍結乾燥させて、227を白色固形物として得た(141mg、43%)。1HNMRδ(ppm)(DMSO−d.):8.31(1H,d,J=8.29Hz),7.82(1H,s),7.78(1H,s),7.03(1H,d,J=8.38Hz),6.90(1H,s),5.85−5.77(1H,m),4.69(2H,d,J=13.25Hz),4.48(4H,t,J=7.99Hz),2.91-2.74(4H,m),1.85(2H,d,J=13.04Hz),1.63−1.49(2H,m),1.49(6H,d,J=6.64Hz),1.37(6H,s)。LCMS:RT=3.92分,M+H+=465
48をパラジウム触媒下、鈴木条件で3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルと反応させて3-{4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。MS(ESI+)531.2。
3-{4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピラゾール-1-イル}-アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを酸と反応させて、8-(1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンを得た。MS(ESI+)431.2。
8-(1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンをDIPEA、HATU、及びL-乳酸とカップリングさせて228を得た。MS(ESI+)503.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(d,J=1.7,1H),8.37(d,J=8.4,1H),8.12(s,1H),7.89(s,1H),7.42(dd,J=8.4,1.7,1H),7.32(d,J=1.7,1H),5.92−5.74(m,1H),5.34-5.25(m,1H),5.21(t,J=5.5,1H),4.84-4.66(m,1H),4.60−4.53(m,1H),4.52(s,4H),4.40−4.31(m,1H),4.26−4.09(m,2H),2.25(s,3H),1.47(d,J=6.6,6H),1.22(d,J=6.7,3H)
5-(8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミンを53aと反応させ、逆相HPLCによる水性HCl精製(49mg)でのTHP除去後に、229を得た。LCMS:421.2
DCM中の8-(1-アゼチジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンの溶液に(tert-ブチル-ジメチル-シランイルオキシ)-アセトアルデヒド及び酢酸と続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応物を室温で約5時間を攪拌し、1NのNaOHでクエンチした。DCMを加え、混合物を3回DCMで抽出した。有機相を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0−10%のMeOH)で精製して、8-(1-{1-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シランイルオキシ)-エチル]-アゼチジン-3-イル}-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン、MS(ESI+)589.3を得、これを酸で処理して230を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),8.36(d,J=8.4,1H),8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.41(d,J=8.3,1H),7.32(d,J=1.6,1H),5.90−5.78(m,1H),4.97(quin,J=6.9,1H),4.52(s,4H),4.47(t,J=5.4,1H),3.73(t,J=7.6,2H),3.47−3.37(m,4H),2.58(t,J=7.7,2H),2.25(s,3H),1.47(d,J=6.6,6H)
5-(8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミンをカーボン担持10%Pdの存在下で水素化し、逆相HPLCの後に231を得た。LCMS:311.2。
25mLの丸底フラスコに9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン411(1.0g、2.6mmol)、ビスピナコール酸ビスボロネート(0.719g、2.83mmol)、酢酸カリウム(0.76g、7.7mmol)及びDCMとの[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の錯体(1:1)(0.21g、0.26mmol)を窒素雰囲気下で充填した。組み合わせた混合物をジメチルスルホキシド(8.5mL)で希釈し、85℃で12時間加熱した。反応混合物をついで室温まで冷却し、水とDCMで希釈した。相を分配し、水性部分をDCMで3回抽出した。有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、232をプロチオ-脱ハロゲン化副産物(66mg、収率7%)として得た。MS(ESI+)m/z310.2(M+H+),計算値310.4。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.41(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.33(dd,J=11.0,4.3Hz,1H),7.16(t,J=7.6Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),5.83(dt,J=13.0,6.6Hz,1H),4.51(q,J=5.6Hz,4H),2.26(s,3H),1.46(d,J=6.6Hz,6H)
5.0mLのエタノール及び5.0mLのTHF(5.0mL、62mmol)中の22(82.7mg、0.250mmol)、カーボン担持10%パラジウム(0.1:0.9、パラジウム:カーボンブラック、83mg)及びTEA(0.104mL、0.750mmol)を1atmで3時間水素化した。触媒を濾過除去し、濾過物を濃縮し、残留物をアセトニトリル勾配のRP HPLCで精製して、233を得た。収率32mg(43%)。MS(ESI+):297.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),8.30(d,J=5.2,1H),8.25(d,J=5.2,1H),8.08(s,1H),7.94(s,1H),5.87(dt,J=13.0,6.6,1H),4.60(dd,J=13.1,5.5,4H),1.49(d,J=6.6,6H)。
1,4-ジオキサン(8.0mL)中の22(132mg、0.400mmol)、1-メチル-ピペラジン(88.7μL、0.800mmol)、酢酸パラジウム(44.9mg、0.200mmol)、2,8,9-トリ-i-ブチル-2,5,8,9-テトラアザ-1-ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン(71.0μL、0.200mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(38.4mg、0.400mmol)の混合物を脱気した。反応物に200ワットで120℃、30分間マイクロ波を照射した。混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残留物を水とEtOAc間で分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中に1%のアンモニアを含むメタノールの5−10%勾配を使用して4gシリカカラムで精製した。収量50mg(30%)。MS:395.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.04(s,1H),8.03(s,1H),7.94(s,1H),7.63(s,1H),5.69(dt,J=13.3,6.6,1H),4.61-4.53(m,2H),4.49−4.41(m,2H),3.41(s,4H),2.45(s,4H),2.23(s,3H),1.50(d,J=6.6,6H)。
48を5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジンと、パラジウム触媒下、鈴木条件下で反応させて235を得た。MS(ESI+)388.2.1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.24-9.20(m,3H),8.54(d,J=8.4,1H),7.96(s,1H),7.65(dd,J=8.4,1.4,1H),7.58(d,J=1.2,1H),5.96−5.71(m,1H),4.57(s,4H),2.26(s,3H),1.48(d,J=6.6,6H)
48を3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジンと、パラジウム触媒下、鈴木条件下で反応させて236を得た。MS(ESI+)405.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.89(s,1H),8.61(d,J=2.6,1H),8.52(d,J=8.4,1H),8.19−8.14(m,1H),7.96(s,1H),7.63(dd,J=8.3,1.3,1H),7.54(d,J=1.4,1H),5.89−5.80(m,1H),4.57(s,4H),2.26(s,3H),1.48(d,J=6.6,6H)
5-(8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミンを亜鉛シアン化物と反応させ、逆相HPLC後に237を得た。LCMS:336
48をN-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミドと、パラジウム触媒下、鈴木条件下で反応させて238を得た。MS(ESI+)444.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),8.72(s,1H),8.48(d,J=8.4,1H),8.17(s,2H),7.93(s,1H),7.55(dd,J=8.4,1.4,1H),7.43(d,J=1.4,1H),5.89−5.80(m,1H),4.55(s,4H),2.26(s,3H),2.12(s,3H),1.47(d,J=6.6,6H)
工程1:メチル-9-クロロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサゼピン-2-カルボキシレート
攪拌棒を備えたマイクロ波フラスコにおいてアセトニトリル(10.00mL、191.5mmol)中の1-(2-(2-ブロモ-5-クロロフェノキシ)エチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸メチルに炭酸セシウム(0.9036g、2.773mmol)を加えた。混合物をシリンジによって窒素をバブリングして脱気した。テトラエチル塩化アンモニウム(0.2298g、1.387mmol)、酢酸パラジウム(0.1556g、0.6933mmol)、及びヨウ化銅(I)(0.02641g、0.1387mmol;)を各々加え、容器にクリンプして密封した。次に、フラスコを攪拌しながら165℃に18分間マイクロ波で加熱した。ひとたび反応物が室温まで冷却されたところで、粗物質をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル-9-クロロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサゼピン-2-カルボキシレートを15%の収率で得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J=2.6Hz,1H),7.34(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),4.75(m,2H),4.53(m,2H),4.05(s,3H)。LRMSm/z計算値(C12H10ClN3O3):279.04107,実測値:280.0[M+1]
メチル-9-クロロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサゼピン-2-カルボキシレート(0.144g、0.515mmol)を3:2:1のTHF:MeOH:H2O(5.0mL)に溶解させ、4Nの水性LiOH(0.644mL)で処理した。混合物を30分間25℃で攪拌した。反応物を1Nの水性HCl(10mL)でクエンチし、溶液をEtOAcで抽出した(3×20mL)。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、9-クロロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸を得た(収率89%)。
DMF(1.20mL、15.4mmol)中の9-クロロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(0.137g、0.515mmol)にN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(0.587g、1.54mmol)及び6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.262g、1.54mmol)を加えた。混合物を激しく攪拌し、NH4Cl(0.220g、4.12mmol)を加えた。10分後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.359mL、2.06mmol)を加えた。反応物を室温で3時間攪拌した。ついで、反応物を濃縮し、乾固させ、水で洗浄した。粗生成物をDCM/MeOHで溶出するシリカゲルプラグと、ついで逆相HPLCで精製して、9-クロロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサゼピン-2-カルボキサミドを得た(収率5.3%)
トルエン(0.160mL、1.50mmol)中の9-クロロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサゼピン-2-カルボキサミド(0.0053g、0.020mmol)に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(0.0150mL、0.113mmol)を加え、混合物を攪拌しながら102℃で2時間密封したフラスコで加熱した。次に、反応混合物を冷却し、濃縮乾固させ、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.00376g、0.0340mmol)及び酢酸(0.0938g、1.56mmol)を加え、反応物を密封し、102℃に一晩攪拌しながら加熱した。ついで、反応物を濃縮乾固し、DMF中に取り上げ、逆相HPLCで精製して、9-クロロ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f][1,2,4]トリアゾロ[1,5-d][1,4]オキサゼピンを98%収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(d,J=2.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.35(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),5.84−5.66(m,1H),4.84−4.70(m,2H),4.62−4.47(m,2H),1.61(s,6H)。LRMSm/z計算値(C15H15ClN6O):330.09959,実測値:331.1[M+1]
5-(8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルアミンを3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンと鈴木パラジウムカップリング条件で反応させた。粗生成物を逆相HPLCで精製して、241を得た。LCMS:406.2
1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾールを2-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾールの水素によるパラジウム還元によって調製した。
無水DMF(2.5mL)中の194(250mg、0.67mmol)及び1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾール(204mg、0.73mmol)の混合物に窒素下でCsF(254mg、1.68mmol)、CuI(13mg、0.067mmol)及びPd(PPh3)4(39mg、0.034mmol)を加えた。反応混合物を130℃で40分間マイクロ波で加熱した。室温で冷却し、得られた混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、pre−TLC(100%EtOAc)で精製して、242を黄色固形物として得た(49.3mg、収率:17%)。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.92(s1H),7.28(dd,J1=1.6Hz,J2=8.4Hz,1H),7.18(d,J=6.8Hz,2H),5.92−5.89(m,1H),5.19(d,J=9.2Hz,1H),4.55−4.52(m,4H),4.04(d,J=11.2Hz,1H),3.60−3.56(m,1H),2.29−1.90(m,3H),1.58−1.48(m,9H)。MS:(ESI,m/z)=446[M+H]+
9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン411及び2-メチル-3-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸エチルを鈴木パラジウムカップリング条件下で(Pd(dppf)Cl2、Cs2CO3)と反応させ、3-(4-(2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン酸エチルを得た。LC/MS(ESI+):m/z490(M+H)、水中の水酸化リチウムで水素化させ、ついで対応する酸を塩化アンモニウム、HATU、ジイソプロピルエチルアミン及びDMFを用いて処理して243を得た。LC/MS(ESI+):m/z461(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.35(d,J=8.4,1H),8.15(s,1H),7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.36(dd,J=8.4,1.7,2H),7.25(d,J=1.7,1H),6.83(s,1H),5.82(dt,J=13.2,6.6,1H),4.51(s4H),4.30(dd,J=13.5,7.6,1H),4.02(dd,J=13.5,7.0,1H),2.91(dd,J=14.3,7.1,1H),2.25(s,3H),1.47(d,J=6.6,5H),1.01(d,J=7.0,3H)
48を3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジンと反応させて244を得た。MS(ESI+)387.2
48をジメチル-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン-2-イル]-アミンと反応させて245を得た。MS(ESI+)431.2
5-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-2-イル)-1-イソプロピル-N-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンを10%Pdカーボンの存在下で水素化させ、逆相HPLC後に246を得た。LCMS:325.2
THF中の66(350mg、0.71mmol)の懸濁液に炭酸カリウム(245mg、1.78mmol)と、続いてN-イソプロピル-2-クロロアセトアミド(106mg、0.78mmol)を加え、反応混合物を18時間室温で攪拌した後、50℃で2時間加熱した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から5%MeOH勾配)に供して247を白色固形物として得た(180mg、53%)。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d6):8.28(1H,d,J=8.28Hz),7.86(1H,d,J=0.63Hz),7.85(1H,s),7.40(1H,d,J=8.18Hz),7.03(1H,dd,J=8.36,1.77Hz),6.89(1H,d,J=1.72Hz),5.88−5.79(1H,m),4.48−4.41(4H,m),3.89−3.83(1H,m),2.89−2.79(4H,m),2.13(2H,td,J=10.70,4.11Hz),1.74-1.64(4H,m),1.43(6H,d,J=6.60Hz),1.04(6H,d,J=6.59Hz)。1プロトンは溶媒ピークによって不明瞭。LCMS:RT=2.94 分,M+H+=478
50%水酸化ナトリウム水溶液(2mL)及びDCM(2.5mL)の二相混合物を2-ブロモ-2,N-ジメチル-プロピオンアミド(121mg、0.67mmol)、臭化テトラブチルアンモニウム(118mg、0.37mmol)及びDCM(1mL)中の66(300mg、0.61mmol)の溶液で処理した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した後、更なる臭化テトラブチルアンモニウム(118mg、0.37mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。組み合わせた水性抽出物をDCMで洗浄し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から5%の5%MeOH勾配)に供し、ついでジエチルエーテルで粉砕して248をクリーム色の固形物として得た(120mg、41%)。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d6):8.27(1H,d,J=8.26Hz),7.86(1H,d,J=0.63Hz),7.85(1H,s),7.64(1H,m),7.02(1H,dd,J=8.34,1.75Hz),6.91(1H,d,J=1.70Hz),5.88−5.78(1H,m),4.48−4.42(4H,m),2.74(2H,d,J=10.86Hz),2.59(3H,d,J=4.75Hz),2.17−2.08(2H,m),1.75−1.69(4H,m),1.43(6H,d,J=6.60Hz),1.05(6H,s)。1プロトンは溶媒ピークによって不明瞭。LCMS:RT=2.78分,M+H+=478
66をN,N-ジメチルエテンスルホンアミドと反応させ249を白色固形物として得た。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d6):8.28(1H,d,J=8.29Hz),7.86(1H,d,J=0.63Hz),7.85(1H,s),7.01(1H,dd,J=8.37,1.77Hz),6.85(1H,d,J=1.72Hz),5.88−5.80(1H,m),4.48−4.42(4H,m),3.23−3.15(2H,m),2.95(2H,d,J=11.09Hz),2.74(6H,s),2.68−2.60(2H,m),2.09−1.98(2H,m),1.73(2H,d,J=12.61Hz),1.64-1.55(2H,m),1.43(6H,d,J=6.61Hz)。1プロトンは溶媒ピークによって不明瞭。LCMS:RT=2.90M+H+=513
4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを52(500mg、1.12mmol)及び4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル亜鉛ヨージド(1.68mmol)から調製し、4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(569mg、100%)を得た。LCMS:RT=4.79分,M+H+=493。
DMF(50mL)中の4,4,5,5-テトラメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(5g、0.03mol)及び炭酸セシウム(10g、0.03mol)の溶液に2-ブロモイソブチル酸エチル(4.2mL、0.03mol)を加えた。反応物を110℃に加熱し、一晩攪拌した。反応物を室温で冷却し、H2Oで希釈し、水性層をEtOAc(2×)で抽出し、組み合わせた有機部分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物は二つの異性体の混合物であり、これをついでヘキサンで粉砕することで分離し、所望の生成物2-メチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸エチルを単離した。LC/MS(ESI+):m/z309(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=4.1,1H),7.84(s,1H),4.22−4.08(m,2H),1.85(d,J=7.6,6H),1.36−1.31(m,12H),1.20(td,J=7.1,2.8,3H)。
2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンを1-(4-ブロモ-イミダゾール-1-イル)-2-メチル-プロパン-2-オールと反応させて252を得た。MS(ESI+)448.3
89(0.200mg、0.47mmol)を1,2-ジクロロエタン(3mL、40mmol)に溶解させ、TFA(3mL、40mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応の完了をLCMSで確認し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗固形物をHPLCにより精製して、253(18.3mg、収率12%)を得た。
8-ブロモ-2-(5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンを1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールとマイクロ波条件下で反応させて、254を得た。MS(ESI+)378.2
化合物256(90mg、0.18mmol)を3mLのメタノールに溶解させ、HCl-メタノール(3mL、4M)を0℃で滴下して加えた。混合物を室温までゆっくりと温め、室温で2時間攪拌し、濃縮した。残留物をEtOAcで洗浄して、65mgの255をHCl塩として得た。収率=82%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.65−8.61(m,2H),8.17(s,1H),8.00(s,1H),7.52−7.48(m,2H),5.81-5.78(m,1H),4.68−4.60(m,4H),4.31-4.29(m,2H),3.95−3.92(m,2H),2.74(s,3H),1.65(d,J=1.2Hz,6H)。LC−MS:m/z=404[M+H+]
4-ヨード-2-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-イミダゾールをDMF中の4-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾール、Cs2CO3及び2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピランの反応により調製した。DCM(10mL)中の4-ヨード-2-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-1H-イミダゾール(500mg、1.9mmol)の混合物に臭化エチルマグネシウム(0.7mL、3mol/L、2.2mmol)を−78℃で加えた。混合物の温度をゆっくりと約10℃にまで温め、再び冷却した。塩化トリメチルスズ(2.2mL、1mol/l、2.2mmol)を−78℃で滴下して加えた。添加後、温度をゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、ついでDCMで抽出した。有機物を水で2回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して0.44gの2-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エチル)-4-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾールを得た。収率=63%。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.04(s,1H,ArH),3.71(s,2H),2.43(s,3H),1.24-1.20(m,6H),0.88(s,9H),0.29(s,6H),0.06(s,9H)。LC−MS:m/z=375[M+H+]
48を5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン-2-イルアミンと反応させて257を得た。MS(ESI+)403.2
10-ブロモ-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸と反応させて10-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(0.121g、39%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.67(d,J=2.4,1H),8.52(d,J=2.6,1H),8.25(td,J=8.2,2.7,1H),7.92(s,1H),7.68(dd,J=8.5,2.5,1H),7.31(dd,J=8.4,2.8,1H),7.19(d,J=8.5,1H),5.69(dt,J=13.3,6.6,1H),4.56(s,4H),2.26(s,3H),1.47(d,J=6.6,6H)。MS(ESI(+)):m/z405.2(M+H)
10-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンをHClで加水分解して258を得た(0.028g、25%)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.76(s,1H),8.50(d,J=2.4,1H),7.90(s,1H),7.78(dd,J=9.5,2.8,1H),7.64(s,1H),7.52(dd,J=8.5,2.5,1H),7.10(d,J=8.5,1H),6.47(d,J=9.5,1H),5.70(dt,J=13.2,6.5,1H),4.52(q,J=5.8,4H),2.26(s,3H),1.48(d,J=6.6,6H)。MS(ESI(+)):m/z403.2(M+H)。
1,4-ジオキサン(1.50mL、19.2mmol)中の22(90.0mg、0.272mmol)、3-アミノアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(46.9mg、0.272mmol)、酢酸パラジウム(6.11mg、0.0272mmol)、XPhos(13.0mg、0.0272mmol)及びナトリウム-tert-ブトキシド(52.3mg、0.544mmol)の溶液をマイクロ波で115℃で20分間加熱した。反応物をセライト(登録商標)を通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾過物を水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗中間体3-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[4,3-f][1,4]オキシアゼピン-10-イルアミノ)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得、これをDCM(10.0mL)に溶解させた。TFA(0.419mL、5.44mmol)を加え、反応物を3時間攪拌した。反応物を濃縮し、rHPLCに供して261を得た。MS:(ESI+)=367.2.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.29(s,1H),8.23(s,1H),7.98(s,1H),7.79(s,1H),5.74(dt,J=13.1,6.5Hz,2H),4.73−4.60(m,3H),4.58−4.51(m,2H),4.43(dd,J=12.7,6.9Hz,2H),4.24(dt,J=15.9,5.6Hz,1H),2.77(m,J=34.8,13.1,5.3Hz,2H),1.50(d,J=6.6,2.9Hz,6H)
1,4-ジオキサン(1.50mL、19.2mmol)中の22(90.0mg、0.272mmol)、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン(0.0353mL、0.272mmol)、酢酸パラジウム(6.11mg、0.0272mmol)、XPhos(13.0mg、0.0272mmol)及びナトリウム-tert-ブトキシド(52.3mg、0.544mmol)の溶液をマイクロ波で115℃で20分間加熱した。反応物をセライト(登録商標)を通して濾過し、ついでEtOAcですすいだ。濾過物を水とブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して中間体N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[4,3-f][1,4]オキシアゼピン-10-アミンを得、これにジオキサン(5.00mL)中の4.00Mの塩化水素を加えた。反応物を3時間攪拌した。反応物を濃縮し、HPLCに供して262を得た。MS:(ESI+)=386.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.44(s,1H),6.36(s,1H),5.86(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),4.78(d,J=4.8Hz,1H),4.61-4.46(m,3H),4.46−4.33(m,2H),3.64(dd,J=11.4,5.3Hz,1H),3.47−3.34(m,3H),3.21-3.10(m,1H),1.49(d,J=6.6Hz,6H)
203の手順に従って、10-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを0.756g、62%調製した。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.24(d,J=4.7,1H),8.20−8.10(m,1H),7.91(s,1H),7.60(d,J=9.4,1H),7.55−7.45(m,1H),7.20(d,J=8.5,1H),5.70(dt,J=13.2,6.6,1H),4.57(s,4H),2.26(s,3H),1.45(d,J=6.6,6H)。MS(ESI(+)):m/z405.2(M+H)
10-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンをHClで加水分解して263を得た(0.412g、収率70%)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.80(s,1H),8.86(d,J=2.3,1H),7.88(s,1H),7.66(ddd,J=9.0,7.7,2.2,2H),7.37(d,J=5.0,1H),7.06(d,J=8.5,1H),6.31(t,J=6.6,1H),5.73(dt,J=13.2,6.6,1H),4.61-4.47(m,4H),2.25(s,3H),1.45(d,J=6.6,6H)。MS(ESI(+)):m/z403.2(M+H)。
1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロピル)-4-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾールをDCM中の1-(4-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、ルチジン、トリメチルスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル(TBSOTf)の反応により得た。
DCM(15mL)中の1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロピル)-4-ヨード-2-メチル-1H-イミダゾール(1.5g、3.8mmol)の混合物に臭化エチルマグネシウム(1.9mL、3mol/L、5.7mmol)を−78℃で加えた。混合物の温度を約10℃までゆっくりと温め、再び冷却した。塩化トリメチルスズ(6.5mL、1mol/L、6.5mmol)を−78℃で滴下して加えた。添加後、温度をゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、ついでDCMで抽出した。有機物を2回水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、0.44gの1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロピル)-2-メチル-4-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾールを得た。収率=63%。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.04(s,1H,ArH),3.74(s,2H),2.43(s,3H),1.24-1.20(m,6H),0.88(s,9H),0.29(s,6H),0.03(s,8H)。LC−MS:m/z=375[M+H+]
9-(1-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチルプロピル)-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(110mg、0.196mmol)を5mLのTHFに溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(102mg、0.392mmol)を0℃で加えた。温度をゆっくりと室温まで温め、室温で一晩攪拌した。濃縮し、残留物をEtOAc−水で分割して、30mgの265を得た。収率=36%。1H NMR(CDCl3、400MHz):δ8.48(d,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.64(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.26(s,1H),6.03−5.99(m,1H),4.51-4.43(m,4H),3.85(s,1H),2.47(s,3H),1.65−1.56(m,6H),1.28−1.26(m,6H)。LC−MS:m/z=433[M+H+]
1,2-ジメトキシエタン(3.00mL、28.9mmol)中の10-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[4,3-f][1,4]オキサゼピン(0.087g、0.22mmol)を10%の水性HCl(3mL)に加えた。反応物を攪拌し、80℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、269を得て、rHPLCで分析した。MS:(ESI+)=390.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),8.45−8.39(m,2H),8.04(s,1H),7.9(s,1H),7.47(dd,J=6.1,2.1Hz,1H),6.37(t,J=6.7Hz,1H),5.91(dt,J=13.3,6.7Hz,2H),5.91(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),4.61(dd,J=13.1,5.5Hz,4H),1.52(d,J=6.6Hz,6H)。
マイクロ波バイアルにTHF(2.0mL)及び水(2.0mL)中の2-[5-(8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-3-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-プロパン-1-オール(0.140g、0.000346mol)及びリン酸カリウム(0.220g、0.00104mol)を充填した。混合物に十分にN2をパージした。2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.189mL、0.00104mol)及びPd(PPh3)4(0.0400g、0.0000346mol)を加え、バイアルを直ぐに密封した。反応物をマイクロ波で120℃で20分間加熱した。反応物をDCMで希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。飽和NH4Clを加え、混合物をDCMで3回抽出した。有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質を逆相HPLCで精製して、35mgの270を白色固形物として得た。MS(ESI+)366.2.1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.26(d,J=8.3Hz,1H),7.82(s,1H),6.86(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.75(d,J=1.7Hz,1H),5.73−5.57(m,1H),4.85(t,J=5.4Hz,1H),4.50−4.43(m,4H),3.76(ddd,J=10.7,7.56.0Hz,1H),3.68−3.62(m,1H),2.24(s,3H),1.97−1.85(m,1H),1.39(d,J=6.7Hz,3H),1.02−0.93(m,2H),0.75−0.67(m,2H)
265の手順に従って、194の混合物と位置異性体2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾール及び2-メチル-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-5-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾールの混合物を反応させて、9-(1-((2-(tert-ブチルジメチルシリル)エトキシ)メチル)-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得、これをエタノール(3mL)に溶解させた(360mg、0.71mmol)。混合物にHCl-メタノール(3mL、4mol/L)を0℃で滴下して加えた。30分後、温度を70℃にまで温め、一晩攪拌した。濃縮し、残留物をTEAで塩基性にし、pre−TLCで精製して、240mgの271を得た。収率=91%。1H NMR(MeOD,400MHz):δ8.72(s,1H),8.60(d,J=4.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.87(s,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.46(s,1H),5.72−5.72(m,1H),4.65−4.64(m,2H),4.60−4.59(m,2H),2.68(s,3H),1.63−1.62(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z=376[M+H+]
無水DMF(4mL)中の194(500mg、1.336mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(509mg、2.004mmol)の混合物に窒素下でKOAc(393mg、4.01mmol)及びPd(dppf)Cl2(50mg、0.067mmol)を加えた。反応混合物を120℃で20分間マイクロ波下で加熱した。室温まで冷却し、濃縮して、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=3:1〜1:2)で精製して、2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-9-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを黄色の固形物として得た(275mg、収率:49%)。LCMS:(ESI,m/z)=422[M+H]+
THF(5mL)中の66(300mg、0.61mmol)の懸濁液に炭酸カリウム(295mg、2.13mmol)及びN-tert-ブチル-2-クロロ-アセトアミド(100mg、0.67mmol)を加えた。混合物を5日間攪拌し、DCMで希釈し、水で洗浄した(2×30mL)。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、274をクリーム色の固形物として得た(169mg、0.34mmol、56%)。LCMS:RT=3.12分,[M+H]+=492.1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):8.29(1H,d,J=8.29Hz),7.86(1H,d,J=0.63Hz),7.85(1H,s),7.15(1H,s),7.03(1H,dd,J=8.36,1.77Hz),6.89(1H,d,J=1.71Hz),5.90−5.80(1H,m),4.48−4.41(4H,m),2.85(2H,d,J=11.24Hz),2.81(2H,s),2.20−2.09(2H,m),1.78−1.67(2H,m),1.70−1.58(2H,m),1.44(6H,d,J=6.60Hz),1.25(9H,s)。1Hは溶媒により不明瞭。
DMF(10mL)中の48(1.2g、3.09mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.8g、5.82mmol)、PdCl2dppf.DCM(339mg、0.46mmol)及び炭酸カリウム(1.9g、13.9mmol)の懸濁液を脱気し、窒素雰囲気下において1.5時間90℃で加熱した。冷却した反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、水性分をEtOAcで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から100%EtOAcの勾配、最終溶出剤中に1%のTEA)で精製して4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄褐色の泡状物として得た(1.5g、99%)。LCMS:RT=3.77分,[M+H]+=491
DCM(2mL)中の2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(150mg、0.35mmol)の懸濁液にTEA(107μL、0.77mmol)を加えた。得られた混合物を10分間攪拌し、2-クロロ-N-エチル-アセトアミド(46mg、0.38mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(13mg、0.04mmol)を加えた。反応物を室温で4日間攪拌した後、反応物を炭酸水素ナトリウム(飽和、水性)で洗浄した。水性相をDCM(×3)中10%MeOHで抽出し、組み合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)た後、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0−10%のMeOH勾配)で精製して276を得た(91mg、0.19mmol、55%)。LCMS:RT=2.75分,[M+H]+=478.1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.43(1H,d,J=8.29Hz),7.59(1H,s),7.16(1H,s),7.00(1H,dd,J=8.34,1.81Hz),6.88(1H,d,J=1.76Hz),5.91-5.80(1H,m),4.48−4.44(2H,m),4.42−4.37(2H,m),3.37−3.26(2H,m),3.06−2.88(4H,m),2.57−2.47(1H,m),2.38(3H,s),2.30(2H,s),1.87(2H,d,J=12.74Hz),1.76(2H,s),1.54(6H,d,J=6.65Hz),1.15(3H,t,J=7.26Hz)。
DCM(2mL)中の2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(150mg、0.35mmol)の懸濁液にTEA(107μL、0.77mmol)を加えた。得られた混合物を10分間攪拌し、2-クロロ-N-イソプロピル-アセトアミド(52mg、0.38mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(13mg、0.04mmol)を加えた。反応物を室温で4日間攪拌した後、反応物を炭酸水素ナトリウム溶液(飽和、水性)で洗浄した。水性相をDCM中の10%MeOHで洗浄し(×3)、組み合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0−10%のMeOH勾配)で精製して277を得た(88mg、0.18mmol、51%)。LCMS:RT=2.85分,[M+H]+=492.1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.43(1H,d,J=8.29Hz),7.59(1H,s),7.01(1H,dd,J=8.34,1.82Hz),6.97(1H,s),6.89(1H,d,J=1.76Hz),5.92−5.82(1H,m),4.48−4.44(2H,m),4.42−4.38(2H,m),4.13−4.02(1H,m),3.10−2.85(4H,m),2.58−2.46(1H,m),2.38(3H,s),2.35−2.20(2H,m),1.94-1.84(2H,s),1.81-1.68(2H,m),1.54(6H,d,J=6.64Hz),1.16(6H,d,J=6.55Hz)
THF(5mL)中の66(300mg、0.61mmol)の懸濁液に炭酸カリウム(295mg、2.13mmol)及び2-クロロ-N,N-ジメチル-アセトアミド(82mg、0.67mmol)を加えた。反応物を4時間攪拌した後、DCMで希釈し、混合物を水で洗浄し(2×30mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から5%MeOH勾配)で精製した。得られた物質をジエチルエーテルとついで石油エーテルで粉砕して278を白色固形物として得た(85mg、0.17mmol、29%)。LCMS:RT=2.72分,[M+H]+=464.1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):8.28(1H,d,J=8.29Hz),7.86(1H,d,J=0.64Hz),7.85(1H,s),7.01(1H,dd,J=8.35,1.78Hz),6.86(1H,d,J=1.73Hz),5.89−5.79(1H,m),4.48−4.41(4H,m),3.10(2H,s),3.00(3H,s),2.89(2H,d,J=10.79Hz),2.77(3H,s),2.11(2H,dd,J=12.35,10.20Hz),1.71(2H,d,J=12.52Hz),1.61(2H,td,J=12.15,3.73Hz),1.44(6H,d,J=6.60Hz)。1Hは溶媒により不明瞭。
トルエン(1.68mL、15.8mmol;)中のアミド87(0.0485g、0.211mmol)に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(0.158mL、1.19mmol)を加え、混合物を密封したフラスコで102℃で攪拌しながら2時間加熱した(スキーム18)。ついで、反応混合物を冷却し、濃縮乾固し、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.0396g、0.358mmol)及び酢酸(0.934mL、16.4mmol)を加え、反応を密封し、102℃に一晩攪拌しながら加熱した。ついで、反応物を濃縮乾固させ、DMFに取り上げ、分取HPLC(アセトニトリル/水)で精製して、トリアゾール88を42%の収率で得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(d,J=8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.30(dd,J=15.6,7.8Hz,2H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.20(d,J=7.9Hz,1H),5.77−5.69(m,1H),4.51(t,J=5.6Hz,2H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),1.60(d,J=6.6Hz,6H)。LRMSm/z計算値C12H16N6O:296.13856,実測値:297.1[M+1]。
90(0.2g、0.81mmol)、ジメチルアセトアミド-ジメチルアセタール(0.36mL、2.4mmol)、及びトルエン(10mL、90mmol)をビクリュー凝縮カラムを備えた丸底フラスコで組み合わせた。95℃で>24時間加熱し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸に溶解し、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.11g、0.97mmol)を加え、付設したビクリュー凝縮カラムを用いて95℃で4時間加熱した。反応の完了をLCMSによって確認した。真空下で濃縮し、HPLCにより精製して、281を得た(67.7mg、収率26%、M+1 328.1)
NaH(12mg、0.5mmol)を充填した100mLの丸底フラスコにDMF(6mL)と続いて271(100mg、0.25mmol)を滴下して加えた。約1時間攪拌した後、ヨードメタン(48mg、0.33mmol)をTHF中で0℃で滴下して加えた。ついで混合物を室温までゆっくりと温め、2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮してpre−TLC(EtOAc)で精製して50mg(収率52%)の282を得た。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.48(d,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.64(s,1H),7.48−7.44(m,2H),7.14(s,1H),6.04-5.98(m,1H),4.51-4.43(m,4H),3.62(s,3H),2.45(s,3H),1.60(d,J=6.8Hz,6H)、及び15mg(収率16%)の位置異性体9-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン2911H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.57(d,J=8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.87(s,1H),7.69(s,1H),7.16(d,J=6.8Hz,1H),7.06−7.04(m,2H),6.02−5.96(m,1H),4.54-4.52(m,2H),4.48−4.47(m,2H),3.59(s,3H),2.46(s,3H),1.60(d,J=6.8Hz,6H)。LC−MS:m/z=389[M+H+].
51をトルエン中のジメチルアセトアミド-ジメチルアセタールと反応させ、続いて酢酸に溶解させ、メチルヒドラジン塩酸塩で処理して、8-ブロモ-2-(2,5-ジメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンを得た。MS(ESI+)360.0/362.0
マイクロ波バイアルにアセトニトリル(2.0mL)及び水(2.0mL)中の8-ブロモ-2-(2,5-ジメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(0.150g、0.000416mol)及び酢酸カリウム(0.123g、0.00125mol)を加えた。溶液に十分にN2をパージした。1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.148g、0.000458mol)及びPd(PPh3)4(0.0481g、0.0000416mol)を加え、バイアルを直ぐに密封した。反応物をマイクロ波で140℃に20分間加熱した。混合物を飽和NH4ClとDCMの間で分配し、DCMで3回抽出した。有機相を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をDCM(5.0mL)に溶解させ、塩化水素(0.00125mol、ジオキサン中4N、0.31mL)を滴下して加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムとDCM間で分配し、DCMで3回抽出した。生成物の大部分は水性相中に沈殿した−混合物を濾過し、逆相HPLCに供し、EtOH/MeOHで再結晶化させて、24mgの285を白色固形物として得た。MS(ESI+)392.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.40(d,J=8.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.94(s,1H),7.88(s,1H),7.36(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.27(d,J=1.7Hz,1H),4.90(t,J=5.3Hz,1H),4.54-4.48(m,4H),4.21(s,3H),4.16(t,J=5.7Hz,2H),3.77(q,J=5.6Hz,2H),2.24(s,3H)
DMF(3.5mL)中の66(300mg、0.61mmol)の溶液に炭酸カリウム(290mg、2.10mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(93mg、0.67mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃で4時間攪拌した後、室温まで冷却し、DCMで希釈した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液(飽和、水性)、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から8%MeOH勾配)で精製し、石油エーテルで粉砕して286を白色固形物として得た(127mg、0.29mmol、48%)。LCMS:RT=3.02分,[M+H]+=437.1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):8.28(1H,d,J=8.28Hz),7.86(1H,d,J=0.62Hz),7.85(1H,s),7.01(1H,dd,J=8.36,1.77Hz),6.85(1H,d,J=1.72Hz),5.90−5.80(1H,m),4.45(4H,m),3.40(2H,t,J=5.89Hz),3.20(3H,s),2.93(2H,d,J=11.11Hz),2.01(2H,dd,J=12.41,10.21Hz),1.70(2H,d,J=12.52Hz),1.58(2H,ddd,J=24.42,12.21,3.61Hz),1.44(6H,d,J=6.60Hz)。3Hが溶媒により不明瞭。
2-{4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロピオニトリル(312mg、0.70mmol)に濃硫酸(3.5mL)を加えた。得られた混合物を3.5時間室温で攪拌した後、氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。水性混合物をDCM中10%のMeOHで抽出した(×5)。組み合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0−10%のMeOH勾配)で精製し、ジエチルエーテルで粉砕し(×3)、287を得た(196mg、0.42mmol、60%)。LCMS:RT=2.67分,[M+H]+=464。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):8.27(1H,d,J=8.27Hz),7.86(1H,d,J=0.63Hz),7.85(1H,s),7.17(1H,d,J=3.55Hz),7.03(1H,dd,J=8.34,1.74Hz),6.91-6.89(2H,m),5.89−5.79(1H,m),4.48−4.41(4H,m),2.80(2H,d,J=10.82Hz),2.17−2.09(2H,m),1.77−1.60(4H,m),1.44(6H,d,J=6.60Hz),1.05(6H,s)。1Hが溶媒により不明瞭。
DMF(2mL)中の2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(100mg、0.23mmol)の懸濁液に二塩基性リン酸ナトリウム(107mg、0.75mmol)、TEA(2滴)及び2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン(38μL、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、更なるTEA(100μL)を追加した。反応物を50℃で5時間攪拌し、室温で週末にわたって静置した。反応物を50℃で加熱し、一晩攪拌した後、2-(2-ブロモ-エトキシ)-テトラヒドロピラン(38μL、0.25mmol)及び臭化カリウム(10mg、0.06mmol)を加え、ついで55℃で一晩攪拌した。溶液を冷却し、SCX−2カートリッジに充填し、MeOHで洗浄した後、MeOH中の2MのNH3で溶出した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0−10%のMeOH勾配)で精製して、288を得た(31mg、0.07mmol、31%)。LCMS:RT=2.59分,[M+H]+437。1H NMRδ(ppm)(CDCl3):8.42(1H,d,J=8.30Hz),7.58(1H,s),7.00(1H,dd,J=8.34,1.83Hz),6.88(1H,d,J=1.78Hz),5.93−5.83(1H,m),4.46−4.43(2H,m),4.41-4.37(2H,m),3.70(2H,t,J=5.19Hz),3.17(2H,d,J=11.24Hz),2.68(2H,t,J=5.17Hz),2.62−2.50(1H,m),2.38(3H,s),2.36−2.27(2H,m),2.05−1.85(4H,m),1.54(6H,d,J=6.65Hz)。OHが観察されなかった。
2-{4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロピオニトリル(140mg、0.31mmol)に濃硫酸(1.75mL)を加えた。混合物を室温で3.5時間攪拌し、反応物を氷で希釈し、炭酸ナトリウムで中和させた。水性混合物をDCM中の10%のMeOHで抽出し(×5)、有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0−10%のMeOH勾配)で精製した。物質をジエチルエーテルで粉砕し、逆相HPLC(C18、勾配20−70%MeOH/水中0.1%ギ酸/0.1%ギ酸)で精製した。得られた残留物をMeOH(1.2mL)中に取り上げ、ジエチルエーテル中で0.2MのHClで処理した。溶液を真空下で濃縮して、289(14mg、0.03mmol、9%)を得た。LCMS:RT=2.65分,[M+H]+=478。1H NMRδ(ppm)(DMSO−d.):9.50(1H,m),8.33(1H,d,J=8.29Hz),7.97(1H,s),7.93(1H,s),7.86(1H,s),7.02(1H,dd,J=8.36,1.75Hz),6.87(1H,d,J=1.71Hz),5.78−5.71(1H,m),4.50−4.44(4H,m),3.19−3.04(2H,m),2.91-2.80(1H,m),2.25(3H,s),2.12(2H,d,J=13.49Hz),1.98(2H,d,J=13.54Hz),1.51(6H,s),1.43(6H,d,J=6.59Hz)。溶媒により2Hが不明瞭。
THF(8mL)中の2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレントリフルオロアセテート(300mg、0.61mmol)の攪拌懸濁液に過塩素酸リチウム(65mg、0.61mmol)及びDIPEA(0.21mL、1.21mmol)を加え、続いて1,2-エポキシ-2-メチルプロパン(0.54mL、0.81mmol)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した後、水(2.5mL)を加えた。更に18時間攪拌した後、DIPEA(0.16mL、0.92mmol)を加え、混合物を45℃で5時間加熱し、ついで室温で72時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中25%TEAで前条件付けし、DCM中0から5%のメタノール勾配)に供し、メタノール/水から凍結乾燥させ、石油エーテル中で粉砕して、292をクリーム色の固形物として得た(92mg、34%)。LCMS:RT=2.76分,[M+H]+=451。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.32(1H,d,J=8.28Hz),7.90(2H,d,J=2.80Hz),7.05(1H,dd,J=8.35,1.77Hz),6.90(1H,d,J=1.70Hz),7.27−4.48(1H,m),4.49(4H,q,J=5.87Hz),4.03(1H,s),3.04(2H,d,J=10.80Hz),2.46(1H,s),2.23(4H,s),1.70(4H,s),1.48(6H,d,J=6.59Hz),1.10(6H,s)
DMF(3.5mL)中の2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレントリフルオロアセテート(300mg、0.61mmol)の攪拌懸濁液に炭酸カリウム(290mg、2.1mmol)及び2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピランを加え、混合物を60℃で18時間加熱した後、DCMで希釈した。得られた溶液を飽和水性炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から8%メタノール勾配)に供して、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-{1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-エチル]-ピペリジン-4-イル}-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンをクリーム色の固形物として得た(147mg、48%)。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:8.44(1H,d,J=8.29Hz),7.87(1H,s),7.63(1H,s),7.04(1H,dd,J=8.33,1.81Hz),6.92(1H,d,J=1.75Hz),6.01-6.00(1H,m),4.63(1H,t,J=3.54Hz),4.46−4.45(4H,m),3.92−3.91(2H,m),3.65(1H,m),3.57−3.49(1H,m),3.15(2H,m),2.73(2H,m),2.53(1H,m),2.25(2H,m),1.87(5H,m),1.73−1.69(3H,m),1.60(8H,m)。
トリフルオロ-メタンスルホン酸3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イルエステル(125mg、0.54mmol)、8-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(200mg、0.491mmol)、PdCl2dppf.DCM(41mg、0.05mmol、10mol%)、炭酸セシウム(400mg、1.23mmol)、DME(2mL)及び水(0.2mL)の混合物を80℃で90分間加熱した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から100%EtOAc勾配)に供して、8-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンを得た(73mg、39%)。LCMSRT=4.36,[M+H]+=378。
1.0Mの水性炭酸ナトリウム(1.0mL)及びアセトニトリル(1.0mL)中の40(80mg、1当量)、2-エトキシフェニルボロン酸(66mg、1.75当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg、0.05当量)を140℃で10分間密封したマイクロ波反応器で加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相HPLCを使用して精製して、295を得た(9mg)。ESI−MS365.1(M)+
1.0Mの水性炭酸水素ナトリウム(1.0mL)及びアセトニトリル(1.0mL)中の40(80mg、1当量)、3-イソプロピルフェニルボロン酸(65mg、1.75当量)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg、0.05当量)を140℃で10分間密封したマイクロ波反応器において加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相HPLCを使用して精製して、296を得た(4mg)。ESI−MS:363.1(M)+
1.0Mの水性炭酸水素ナトリウム(1.0mL)及びアセトニトリル(1.0mL)中の40(80mg、1当量)、2-エチルフェニルボロン酸(60mg、1.75当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg、0.05当量)を140℃で10分間密封したマイクロ波反応器において加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相HPLCを使用して精製して、297を得た(11mg)。ESI−MS:349.1(M)+
1.0Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(1.0mL)及びアセトニトリル(1.0mL)中の40(80mg、1当量)、2-イソプロピルフェニルボロン酸(65mg、1.75当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg、0.05当量)を140℃で10分間密封したマイクロ波反応器において加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相HPLCを使用して精製して、298を得た(23mg)。ESI−MS:363.1(M)+。
1.0Mの水性炭酸水素ナトリウム(1.0mL)及びアセトニトリル(1.0mL)中の40(80mg、1当量)、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(76mg、1.75当量)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg、0.05当量)を140℃で10分間密封したマイクロ波反応器において加熱した。粗反応混合物を濃縮し、逆相HPLCを使用して精製して、299を得た(34mg)。ESI−MS:389.1(M)+
3.0mLのTHF中の194mg(0.500mmol)の9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン411、0.436mL(2.00mmol)の1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-メトキシエテン、19.6mg(0.025mmol)のジクロロビス(トリ-o-トルイルホスフィン)パラジウム(II)(19.6mg、0.0250mmol)及び309mg(1.00mmol)のフッ化トリブチルスズ(309mg、1.00mmol)の混合物を脱気した後、80℃で18時間加熱した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾過物を10mlの水と混合し、混合物をpH2に酸性化させ、EtOAcで抽出した。有機相を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0から5%のメタノール勾配)で精製して、98mgの2-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)酢酸メチル(51%)を得た。M/z382.2。計算値381.18
工程1:
DMF(20mL)中の8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸(1.92g、6.2mmol)及びN'-イソプロピル-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(1.30g、7.5mmol)の混合物に0℃でDIPEA(2.70mL、15.5mmol)及びHATU(3.54g、9.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で7時間攪拌した後、DMF(40mL)を加え、一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をDCMと水の間で分配した。水性相をDCM(×2)で抽出した後、組み合わせた有機抽出物を連続して10%のクエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ついでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0−90%EtOAc勾配)に供して、N'-(8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボニル)-N'-イソプロピル-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルを白色固形物として得た(3.02g、定量的収率)。LCMSRT=4.76分,[M+H]+=465/467.1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.62(1H,s),8.40(1H,d,J=8.59Hz),7.69(1H,s),7.23−7.22(2H,m),4.81(1H,s),4.44(4H,s),1.32(9H,s),1.13(6H,d,J=6.64Hz)
メタノール(52mL)中のN'-(8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボニル)-N'-イソプロピル-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル(2.71g、5.83mmol)の溶液をジオキサン(5.83mL、23.3mmol)中の4NのHClで処理した。反応混合物を50℃で一晩攪拌し、反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸N-イソプロピル-ヒドラジド二塩酸塩を淡黄色の泡状物として得た(2.69g、定量的収率)。LCMSRT=4.17分,[M+H]+=365/367
DCM(61mL)中の8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸N-イソプロピル-ヒドラジド二塩酸塩(2.69g、6.1mmol)の懸濁液をTEA(3.84mL、27.6mmol)で処理した。得られた溶液を0℃にまで冷却し、塩化メトキシアセチル(1.12mL、12.3mmol)を滴下して加え、反応物を0℃で1.75時間攪拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、相を分離した。水性相をDCM(×2)で抽出し、組み合わせた有機相を続いて10%のクエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮し、得られた固形物をジエチルエーテルで粉砕して、8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸N-イソプロピル-N'-(2-メトキシ-アセチル)-ヒドラジドをオフホワイトの固形物として得た(2.29g、5.24mmol、86%)。LCMS RT=4.29分,[M+H]+=437/439。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:9.61(1H,s),8.29(1H,d,J=8.63Hz),7.71(1H,s),7.27(1H,dd,J=8.64,2.06Hz),7.21(1H,d,J=2.06Hz),4.84(1H,t,J=6.91Hz),4.45(4H,s),3.92(2H,s),3.33(3H,s),1.15(6H,d,J=6.66Hz)
8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸N-イソプロピル-N'-(2-メトキシ-アセチル)-ヒドラジド(1.00g、2.29mmol)をオキシ塩化リン(V)(23mL)に懸濁させ、100℃で18時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をトルエンと共に共沸させて(×3)、茶色の固形物を得た。茶色の固形物に酢酸(23mL)及び塩化アンモニウム(1.76g、22.9mmol)を加え、得られた混合物を125℃で2.5時間攪拌し、ついで更に塩化アンモニウム(0.88g、11.4mmol)を加え、反応物を125℃で1時間攪拌し、ついで真空下で濃縮した。得られた残留物を水で処理し、及びDCM(×3)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた固形物をジエチルエーテルで粉砕して、8-ブロモ-2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンを淡褐色の固形物として得た(0.73g、1.74mmol、76%)。LCMSRT=4.95分,[M+H]+=418/420。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:8.29(1H,d,J=8.65Hz),7.93(1H,s),7.31(1H,dd,J=8.66,2.05Hz),7.25(1H,d,J=2.05Hz),5.79−5.78(1H,m),4.49(4H,s),4.33(2H,s),3.27(3H,s),1.43(6H,d,J=6.60Hz)
8-ブロモ-2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(100mg、0.24mmol)、2-メチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-プロパン-2-オール(127mg、0.48mmol)、PdCl2(dppf).DCM(9.8mg、0.012mmol)、炭酸セシウム(234mg、0.72mmol)、DME(1.6mL)、水(0.27mL)及びIMS(0.5mL)の混合物を脱気し、140℃で20分間マイクロ波照射を用いて加熱した。反応混合物をDCMと水の間で分配し、水性分をDCMで2回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ついで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をRPHPLC(C18カラム、水中5から95%メタノール+0.1%HCO2H勾配)に供して、302を白色固形物として得た(40mg、35%)。LCMS:RT=3.77分,[M+H]+478。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.37(1H,d,J=8.38Hz),8.17(1H,s),7.94(2H,d,J=7.28Hz),7.40(1H,dd,J=8.37,1.80Hz),7.28(1H,d,J=1.77Hz),5.89−5.88(1H,m),4.74(1H,s),4.53(4H,m),4.38(2H,s),4.04(2H,s),3.32(3H,s),1.49(6H,d,J=6.60Hz),1.10(6H,s)。
4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.05g、2.21mmol)を部分的に無水ジエチレングリコールジメチルエーテル(25mL)に溶解させ、ボラン/THF複合体(THF中1M、13.2mL、13.2mmol)の溶液を滴下して加えた。少し室温で攪拌した後、混合物を16時間放置した。混合物を氷で冷却し、水(2mL)、2M水酸化ナトリウム(6.5mL)及び35%過酸化水素(1.7mL、16.24mmol)を順に滴下して加えた。混合物を50℃で6時間加熱し、ついで冷却し、水で希釈し(約45mL)、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から8.5%メタノール勾配)に供し、約20%の4-ヒドロキシピペリジン異性体を含む表題化合物を得た(0.78g、71%)。この物質をEtOAc/メタノールから二回再結晶化し、<5%のシス型異性体(0.38g)を含んでいるラセミ体-トランス-3-ヒドロキシ-4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た。LCMSRT=4.44,[M+H]+=495。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:8.39(1H,d,J=8.25Hz),7.89(1H,s),7.47(1H,d,J=2.62Hz),7.03(1H,dd,J=8.29,1.80Hz),6.77(1H,s),6.07−5.99(1H,m),4.37−4.37(6H,m),4.19−4.18(1H,m),3.73−3.73(1H,m),2.66−2.66(3H,m),1.81-1.81(1H,m),1.61(6H,d,J=6.01Hz),1.50(9H,s)
8-ブロモ-2-ヨード-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンと共に2-カルバムイミドイル-アセトアミド塩酸塩及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩を実施例420に従って反応させた。粗生成物を逆相HPLCで精製して305(29mg取得)を得た。LCMS:433.0。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.33(d,J=8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.39(s,1H),7.35(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),6.97(s,1H),5.79(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),4.53(s,4H),3.45(s,2H),1.47(d,J=6.6Hz,6H)
溶解した酢酸カリウム(85.5mg、0.871mmol)と共に、22(85.0mg、0.257mmol)をアセトニトリル(2mL、50mmol)及び水(2mL、100mmol)に溶解させた。窒素を5分間バブリングして脱気した。2-フルオロピリジン-5-ボロン酸(47.1mg、0.334mmol)を加え、ついでPd(PPh3)4(40mg、0.035mmol)を加えた。反応物を145℃で35分間マイクロ波処理した。室温まで冷却し、EtOAcで抽出した。組み合わせた有機物を濃縮し、フルオロ中間体10-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[4,3-f][1,4]オキサゼピンを得、これを1,2-ジメトキシエタン(3.00mL、28.9mmol)に溶解させた。10%の水性HCl(3mL)を加えた。反応物を攪拌し、80℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して306を得、rHPLCで分析した。MS:(ESI+)=390.1
22(80.0mg、0.242mmol)、ピペラジン-2-オン(48.4mg、0.484mmol)、XPhos(23.0mg、0.0484mmol)及びナトリウム-tert-ブトキシド(46.5mg、0.484mmol)の溶液を125℃で30分間マイクロ波で加熱した。反応物をセライト(登録商標)を通して濾過し、ついでEtOAcで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して307を得、rHPLCで分析した。MS:(ESI+)=395.2。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),8.03(d,J=5.7Hz,2H),7.93(s,1H),7.59(s,1H),5.72(dt,J=13.1,6.6Hz,1H),4.62−4.52(m,2H),4.51-4.39(m,2H),3.94(s,2H),3.73−3.62(m,2H),3.37−3.30(m,2H),1.51(d,J=6.6Hz,6H)。
工程1:
8-ブロモ-2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(250mg、0.60mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-N-Boc-4-ボロン酸ピナコールエステル(370mg、1.20mmol)、炭酸セシウム(585mg、1.79mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ii)ジクロリド、DCM(24mg、0.03mmol)をDME(4.0mL)、IMS(1.3mL)及び水(0.68mL)に懸濁させ、反応混合物にアルゴンをパージした。反応混合物をマイクロ波照射を用いて、密封したチューブで140℃で20分間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、DCM(2×15mL)で抽出し、組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中5%メタノールで溶出)に供して、4-[2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを茶色の泡状物として得た(224mg、72%)。LCMS:RT=5.08分,[M+H]+=521
IMS(3mL)中の4-[2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(224mg、0.43mmol)の溶液に触媒量のカーボン担持パラジウム(10重量%)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、50℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をIMS(10mL)で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2%MeOH)に供し、4-[2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを黄色油として得た(162mg、72%)。LCMS:RT=5.05分,[M+H]+=523
DCM(1.5mL)中の4-[2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(158mg、0.30mmol)の溶液にTFA(1.5mL、20.2mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルと共沸させた。得られた油をジエチルエーテルで粉砕して、2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレントリフルオロアセテート塩を固形物として得、これを濾過により集めた(103mg、64%)。LCMSRT=3.03分,[M+H]+=423.1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.56(1H,s),8.33(1H,d,J=8.33Hz),7.90(1H,s),7.00(1H,dd,J=8.38,1.78Hz),6.85(1H,d,J=1.73Hz),5.81-5.80(1H,m),4.46(4H,d,J=2.51Hz),4.33(2H,s),3.34(2H,d,J=12.58Hz),3.27(3H,s),2.98−2.95(2H,m),2.82(1H,t,J=11.91Hz),1.93(2H,d,J=13.66Hz),1.75(2H,t,J=12.95Hz),1.44(6H,d,J=6.60Hz)
THF(1.8mL)中の2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレントリフルオロアセテート塩(99mg、0.18mmol)の懸濁液を2-ブロモアセトアミド(109mg、0.2mmol)とついで炭酸カリウム(56mg、0.41mmol)で処理し、反応混合物を室温で攪拌した後、DCM及び水で希釈した。水性層をDCMで2回抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと続いてブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノールに溶解させ、溶液を0℃に冷却し、水で処理し、沈殿物を形成させ、これを濾過し、冷メタノール/水で洗浄して白色固形物を得た。固形物をメタノールとついでジエチルエーテルと共に共沸混合させて、308を白色固形物として得た(38mg、43%)。LCMS:RT=2.66分,[M+H]+=480。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:8.39(1H,d,J=8.32Hz),8.16(1H,s),7.09−7.08(1H,m),6.97(1H,s),5.76−5.74(1H,m),4.58(4H,d,J=14.42Hz),4.51(2H,s),3.96(2H,s),3.60(2H,d,J=11.71Hz),3.37(3H,s),3.20(2H,m),2.86(1H,m),2.03(4H,m),1.53(6H,d,J=6.57Hz)
工程1:
DMF(38mL)中の9-ブロモ-2-ヨード-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(2.00g、5.1mmol)、2-メトキシ-アセトアミジン塩酸塩(0.76g、6.1mmol)及びTEA(5.00mL、35.9mmol)の混合物を排気し、窒素で再充填した(×3)。反応物をXantphos(0.15g、0.26mmol)及び酢酸パラジウム(II)(57mg、0.26mmol)で処理し、反応物に一酸化炭素ガスをパージし、60℃で3.5時間反応を攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、窒素をパージし、ついでイソプロピル-ヒドラジン塩酸塩(1.70g、15.0mmol)及び酢酸(19mL)で処理した。60℃で1.5時間反応物を攪拌した後、反応物をEtOAc(350mL)で希釈した。溶液を1NのNaOH(2×50mL)と、ついでブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の0−3%メタノール)に供し、ジエチルエーテルで粉砕して9-ブロモ-2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンを淡桃色の固形物(0.85g、2.0mmol、40%)を得た。LCMSRT=4.95分,[M+H]+=418/420。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:8.44(1H,d,J=2.57Hz),7.94(1H,s),7.43(1H,dd,J=8.74,2.58Hz),6.99(1H,d,J=8.74Hz),5.72−5.63(1H,m),4.49(4H,d,J=3.06Hz),4.33(2H,s),3.27(3H,s),1.44(6H,d,J=6.60Hz)。
IMS(20mL)中の9-ブロモ-2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(0.85g、2.0mmol)の懸濁液にDCM(6mL)を加えた。混合物を窒素で脱気した後、カーボン担持パラジウム(10%パラジウム、50%水、350mg)で処理した。容器を排気し、水素を再充填し、室温で18時間攪拌した後、更に触媒を加えて反応物を72時間攪拌した。反応物を濾過し、ついで真空下で濃縮して、309を淡黄色の固形物として得た(0.73g、定量的収率)。LCMSRT=4.55分,[M+H]+=340。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:8.37(2H,dd,J=9.88,1.75Hz),7.30(1H,ddd,J=7.93,7.18,1.70Hz),7.12−7.12(1H,m),7.03(1H,dd,J=8.19,1.22Hz),5.83−5.74(1H,m),4.48−4.47(4H,m),4.36(2H,s),3.28(3H,s),1.45(6H,d,J=6.60Hz)
8-ブロモ-2-ヨード-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンとシクロプロパンカルボキシアミジン塩酸塩及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩を実施例420に従って反応させた。粗生成物を逆相HPLCで精製して、313を得た(75mgを取得)。LCMS:414.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(m,H),7.90(s,1H),7.35(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),5.75(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),4.51(m.4H),2.02−1.91(m,1H),1.45(d,J=6.6Hz,6H),0.93−0.85(m,2H),0.84-0.77(m,12H)
DCE(3mL)中の2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレントリフルオロアセテート(189mg、0.37mmol)の攪拌懸濁液に酢酸(3滴、触媒)アセトアルデヒド(0.023mL、0.41mmol)及びトリアゼトキシ水素化ホウ素ナトリウム(94mg、0.44mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、DCMを加え、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から20%メタノール)に供し、ついでメタノール/水から凍結乾燥させ、石油エーテル中で粉砕して314を茶色の固形物として得た(18mg、12%)。LCMS:RT=2.73分,[M+H]+=407。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.32(1H,d,J=8.29Hz),7.90(2H,d,J=2.38Hz),7.06(1H,d,J=8.41Hz),6.90(1H,s),5.90−5.89(1H,m),4.49(4H,d,J=7.47Hz),2.97(2H,d,J=10.98Hz),2.34(2H,q,J=7.20Hz),1.95(2H,t,J=11.47Hz),1.76(2H,d,J=12.54Hz),1.72−1.54(3H,m),1.48(6H,d,J=6.59Hz),1.02(3H,t,J=7.20Hz)
48%の水性HBr(4.19mL)中の8-ブロモ-2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン309(280mg、0.67mmol)の溶液を100℃で4時間加熱した後、室温まで冷却した。溶液を追加の1M水性炭酸水素ナトリウムを加えて中和させ、ついでDCMで抽出し、有機層を水で洗浄し、ついで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、[5-(8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-メタノールをクリーム色の固形物として得た(162mg、60%)。LCMSRT=4.74分,[M+H]+=404。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.30(1H,d,J=8.65Hz),7.91(1H,s),7.33(1H,dd,J=8.65,2.06Hz),7.27(1H,d,J=2.03Hz),5.82−5.75(1H,m),5.18(1H,t,J=6.03Hz),4.51(4H,s),4.40(2H,d,J=5.99Hz),1.44(6H,d,J=6.60Hz)
4.0mLのDMF中の0.194g(0.500mmol)の194、0.180mL(2.00mmol)のアクリル酸メチル、22.4mg(0.0999mmol)の酢酸パラジウム、122mg(0.400mmol)のトリ-o-トルイルホスフィン及び0.278mL、(2.00mmol)のTEAの混合物を100℃で6時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、EtOAcと水の間で分配した。有機抽出物を希水性HCl、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン−EtOAc勾配で溶出する4gシリカカラムで精製して、3-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)アクリル酸(E)-メチルを得た。収量0.11g。M/z380.2,計算値379.16
トルエン(28.2mL、265mmol)中の[9-クロロ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボキサミド(0.520g、1.96mmol)及び1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(1.305mL、9.824mmol)の混合物を1時間還流下で加熱した。LCMS:無stm,主ピークm/z320.1。冷却後、中間体を濃縮した。酢酸(18mL、320mmol)中の中間体とイソプロピルヒドラジン塩酸塩(0.4345g、3.929mmol)の混合物を85℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、不溶性の不純物から濾過した。母液を真空下で濃縮した。残留物をEtOAcで抽出した後、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して317を得た。MS:(ESI+)=331.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.29(s,1H),7.97(d,J=24.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.31-7.19(m,1H),5.85(dq,J=13.0,6.4Hz,1H),4.66(dd,J=5.2,2.5Hz,2H),4.63−4.54(m,2H),1.48(d,J=6.6Hz,6H)。
DCM(5mL)中の[5-(8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-メタノール315(166mg、0.51mmol)の懸濁液をデス−マーチンペルヨージナン(DMP、238mg、0.56mmol)で処理し、得られた溶液を室温で2時間、窒素雰囲気で攪拌した。反応物をチオ硫酸ナトリウム(1mLの水中に620mg)を加えてクエンチした後、水を更に加え、DCMで2回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、5-(4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-カルバルデヒドをクリーム色の固形物として得た(170mg、定量的)。LCMSRT=4.30分,[M+H]+324。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.91(1H,s),8.43(1H,dd,J=8.06,1.78Hz),8.11(1H,s),7.34-7.34(1H,m),7.17−7.17(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.17,1.23Hz),6.03(1H,m),4.57−4.48(4H,m),1.55(6H,d,J=6.60Hz)
工程1:
実施例328からのラセミ体-トランス-3-ヒドロキシ-4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(約24%の4-ヒドロキシピペリジン異性体、0.32g、0.65mmol含有)をDCM(15mL)に溶解させ、氷浴で冷却した。デス−マーチンペルヨージナン(DCM中0.3M、4.33mL、1.3mmol)を滴下して加え、混合物を7時間0−10℃で攪拌し、16時間冷蔵した。水性重硫酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム(各々10mL)を加え、混合物を室温で15分間攪拌た。相を分離し、水性相をDCMで2回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0−5%メタノールの勾配)に供し、ついでエーテルで粉砕して、4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-3-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(86mg)を得た。更なる生成物を粉砕母液(59mg)から回収した。総収量145mg(45%)。LCMSRT=3.53,[M+H]+=493,[M+H+MeOH]+=525。
無水THF(10mL)中の4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-3-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(145mg、0.29mmol)の溶液を−78℃で冷却し、THF中のリチウムトリ-sec-ブチル水素化ホウ素(L-Selectride(登録商標)1M、0.30mL、0.30mmol)を滴下して加えた。混合物を−78℃で1時間攪拌し、ついで水性炭酸水素ナトリウムを滴下して加えた。室温まで温めた後、混合物を3回EtOAcで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の0−5%メタノール)で精製して、ラセミ体-シス-3-ヒドロキシ-4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(92mg、64%)を得た。LCMSRT=3.39,[M+H]+=495。
DCM(0.5mL)及びメタノール(0.3mL)中のラセミ体-シス-3-ヒドロキシ-4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(92mg、0.186mmol)の溶液にゆっくりとジオキサン(4M、0.8mL)中の塩化水素の溶液を加えた。混合物を室温で2時間20分間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をエーテルで2回粉砕し、真空下で乾燥させて、ラセミ体-シス-4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-3-オール塩酸塩(86mg、108%)を得た。LCMSRT=1.93,[M+H]+=395。
工程4:
シス-ラセミ体-4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-3-オール塩酸塩(86mg、0.19mmol)をN,N-ジメチル-2-クロロアセトアミド(26mg、0.21mmol)と反応させて319を得た(51mg、57%)。LCMS:RT=2.58分,[M+H]+=480。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.29(1H,d,J=8.29Hz),7.90−7.90(2H,m),7.08(1H,dd,J=8.37,1.72Hz),6.98(1H,d,J=1.65Hz),5.89−5.88(1H,m),4.56−4.41(4H,m),4.08(1H,br),3.79(1H,br),3.17(2H,m),3.06(3H,s),2.88(2H,m),2.82(3H,s),2.62(1H,m),2.39(1H,m),2.22(2H,m),1.53(1H,m),1.48(6H,d,J=6.61Hz)
トランス-ラセミ体-4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-3-オール塩酸塩(0.15g、0.35mmol)をN,N-ジメチル-2-クロロアセトアミド(46mg、0.38mmol)と反応させて320を得た(135mg、80%)。LCMS:RT=2.50分,[M+H]+=480。1H NMR400MHz(CDCl3)δ8.40(1H,d,J=8.26Hz),7.86(1H,s),7.43(1H,s),7.08−7.03(1H,m),6.82(1H,d,J=1.72Hz),6.02(1H,m),4.38(4H,m),4.10(1H,br,m),3.38(2H,m),3.31(2H,m),3.09(3H,s),3.00(1H,m),2.98(3H,s),2.47(2H,m),1.86(2H,m),1.60(6H,dd,J=6.59,2.76Hz)
工程1:
容器に52(1.00g、2.67mmol、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(905mg、4.01mmol)、酢酸カリウム(918mg、9.35mmol)及びジオキサン(12mL)を充填した後、容器を密封し、窒素で10分間脱気した。反応混合物にPdCl2dppf.DCM(109mg、0.13mmol、5mol%)を加え、反応物に窒素をパージした後、90℃で65時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、DCM(200mL)で希釈し、活性炭で処理した。混合物を濾過し、濾過物を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して8-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンを得た(1.00g、2.46mmol、92%)。LCMSRT=3.79分,[M−HCC(CH3)2CH+H]+=340
THF(5mL)中の3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(500mg、2.22mmol)の溶液に−78℃でTHF(2.44mL、2.44mmol)中の1MのLiHMDSを滴下して加えた。得られた混合物を1時間−78℃で攪拌し、THF(5mL)中のN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(872mg、2.44mmol)の溶液を滴下した加えた。反応混合物を−78℃で4時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から40%のEtOAc勾配)に供した。得られた残留物を更にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0から100%DCM勾配)で精製して、3-トリフルオロメタンスルホンイルオキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(402mg、0.56mmol、25%)を得た。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:6.11(1H,s),4.48(2H,m),3.02(1H,m),2.26(1H,m),2.13(1H,m),2.09(1H,m),2.04(1H,m),2.03(1H,s)1.48(9H,s)
容器に8-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(237mg、0.56mmol)、PdCl2dppf.DCM(46mg、0.06mmol、10mol%)及び炭酸セシウム(456mg、1.40mmol)を充填した後、排気し、窒素を再充填した。得られた混合物にDME(2mL)中の3-トリフルオロメタンスルホンイルオキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(402mg、0.56mmol)の溶液を加え、続いて水(0.2mL)を加えた。反応物を窒素を排気し、窒素を再び充填して、110℃で1.5時間攪拌した。反応混合物をEtOAcと水の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0−100%のEtOAc勾配)に供して3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色の油として得た。(177mg、0.35mmol、63%)。LCMSRT=4.84分,[M+H]+=503
酢酸(7mL)中の3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(176mg、0.35mmol)の脱気溶液に炭素上の水酸化パラジウム(20%パラジウム、50%水、62mg)を加えた。容器を排気し、水素ガスを再充填(×3)した後、反応物を室温で100時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを介して濾過し、EtOAcで洗浄し、濾過し、濾過物を真空下で濃縮して、エンド/エキソ-3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルの混合物を黒色ガムとして得た(177mg、0.35mmol、定量的収率)。LCMSRT=4.83分,[M+H]+505
ジオキサン(10mL)中の3-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(177mg、0.35mmol)の溶液にジオキサン(5mL)及びメタノール(5mL)中の4MのHClを加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノールに取り上げ、SCX−2カートリッジに充填し、メタノールと、ついでメタノール中の2MのNH3で溶出した。塩基性画分を真空下で濃縮して、エンド/エキソ-8-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンの混合物を茶色のガラス状物として得た(91mg、0.22mmol、64%)。LCMSRT=2.77分及び2.91分,[M+H]+=405
DCM(1mL)中のエンド/エキソ-8-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(91mg、0.22mmol)の溶液をTEA(38μL、0.27mmol)と、続いてブロモアセトアミド(37mg、0.27mmol)で処理し、反応混合物を室温で22時間攪拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から7%の2MのNH3(メタノール)勾配)で精製し、エンド/エキソ異性体をRPHPLC(C6−フェニルカラム、水中5から25%アセトニトリル+0.1%HCO2H勾配で20分以上に渡って)で分離して、白色固形物として表題化合物を得た(各々3mg及び13mgの一番目及び二番目に溶出した異性体)。一番目に溶出した異性体を321とした:LCMS:RT=2.64分,[M+H]+=462。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:8.45(1H,d,J=8.40Hz),8.10(1H,br),7.97(1H,br),7.89(1H,s),7.67(1H,s),7.14(1H,d,J=8.52Hz),7.02(1H,s),5.99(1H,m),5.81(1H,br),4.49−4.47(4H,m),3.49(2H,s),3.19(3H,m),2.66−2.56(2H,m),2.04-1.96(4H,m),1.66(2H,m),1.59(6H,d,J=6.63Hz)
実施例321の手順に従って、二番目に溶出した異性体を322とした:LCMS:RT=2.70分,[M+H]+=462.1H NMR400MHz(CDCl3)δ:8.45(1H,d,J=8.31Hz),8.02(1H,br),7.88(1H,d,J=0.67Hz),7.74(1H,br),7.66(1H,s),7.06(1H,dd,J=8.35,1.82Hz),6.93(1H,d,J=1.77Hz),5.99−5.98(1H,m),5.75(1H,br),4.47−4.46(4H,m),3.42(2H,m),3.16(2H,s),2.92−2.90(1H,m),2.10−2.08(2H,m),2.00(2H,t,J=12.82Hz),1.82−1.81(4H,m),1.59(6H,d,J=6.63Hz)
N,N-ジメチルアセトアミド(3.00mL、32.3mmol)中の9-クロロ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(66.0mg、0.200mmol;)、1-メチル-ピペラジン(88.5μL、0.798mmol)及びTEA(167μL、1.20mmol)の溶液をマイクロ波で160℃で20分間加熱した。反応物をセライト(登録商標)を通して濾過し、ついでEtOAcで洗浄した。濾過物を水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をrHPLCで精製して、323を得た。MS:(ESI+)=395.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J=8.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.80(s,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),5.88(dt,J=13.2,6.7Hz,1H),4.49(m,4H),3.61−3.48(m,4H),2.42−2.34(m,4H),2.21(s,3H),1.47(d,J=6.6Hz,6H)
実施例323の手順に従って、9-クロロ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン及びピペラジン-2-オンを反応させて324を得た。MS:(ESI+)=395.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(d,J=8.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.81(s,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),5.88(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),4.6−4.40(m,4H),4.06(s,J=8.0Hz,2H),3.84-3.68(m,2H),1.47(d,J=6.6Hz,6H)。
N-メチルピロリジノン(3.00mL、31.1mmol)中の9-クロロ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン264(55.0mg、0.166mmol)、ピペラジン-2-オン(0.110g、1.10mmol)及びTEA(0.275mL、1.97mmol)の溶液を150℃で2日間加熱した。反応物をセライト(登録商標)を通して濾過し、ついでEtOAcで洗浄した。濾過物を水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して325を得、rHPLCで分析した。MS:(ESI+)=395.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(d,J=8.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(s,1H),7.81(s,1H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),5.88(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),4.63−4.30(m,4H),4.06(d,J=8.0Hz,2H),3.81-3.63(m,2H),1.47(d,J=6.6Hz,6H)。
203の手順に従って、2-フルオロピリジン-3-イルボロン酸を2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸に代えて調製して、10-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンを得た(0.242g、24%,MS(ESI(+)):m/z404.9(M+H)、これを10%水性HClで処理して327を得た(0.141g、59%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),8.72(d,J=2.2,1H),7.93(s,1H),7.67(dd,J=8.5,2.3,1H),7.49(d,J=6.9,1H),7.15(d,J=8.6,1H),6.55(s,1H),6.48(d,J=6.2,1H),5.70(dt,J=13.2,6.7,1H),4.56(s,4H),2.26(s,3H),1.49(d,J=6.6,6H)。MS(ESI(+)):m/z403.1(M+H)。
工程1:
4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.60g、1.22mmol)を無水ジエチレングリコールジメチルエーテル(14mL)に部分的に溶解させ、ボラン/THF複合体(THF中1M、7.29mL、7.29mmol)の溶液を滴下して加えた。室温で簡単に攪拌した後、混合物を16時間放置した。混合物をついで氷で冷却し、水(1.1mL)、2Mの水酸化ナトリウム(3.6mL)及び35%の過酸化水素(0.94mL、8.98mmol)を順に滴下した加えた。混合物を50℃で8時間加熱し、冷却し、水(約30mL)で希釈し、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の0−10%メタノール勾配)で精製して、約20%の4-ヒドロキシピペリジン異性体を含むラセミ体-トランス-3-ヒドロキシ-4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.46g、74%)を得た。LCMS RT=4.48,[M+H]+=509。
ラセミ体-トランス-3-ヒドロキシ-4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.215g、0.42mmol)を無水THF(10mL)及びトリフェニルホスフィン(0.22g、0.85mmol)に懸濁させ、クロロ酢酸(82mg、0.85mmol)を加えた。アゾジカルボン酸ジエチル(0.133mL、0.85mmol)を滴下して加え、混合物を24時間室温で攪拌した。混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の0−10%メタノール勾配)に供した。得られた不純物を無水DCM(5mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン、クロロ酢酸及びアゾジカルボン酸ジエチルを加えた(上述の量)。混合物を室温で16時間攪拌した後、真空下で濃縮し、粗生成物をエーテルで粉砕し、液を濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の0−5%メタノール勾配)で精製して不純のラセミ体-シス-3-(2-クロロ-アセトキシ)-4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.297g)を得、これを更に精製することなく次の工程に用いた。LCMSRT=4.61,[M+H]+=585/587。
ジオキサン(5mL)中の不純のラセミ体-シス-3-(2-クロロ-アセトキシ)-4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.297g)の溶液を水性水酸化ナトリウム(1M、4.2mL)と共に室温で16時間攪拌し、続いて50℃で約24時間加熱した。冷却した混合物を3回EtOAcで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の0−5%メタノール)に供してラセミ体-シス-3-ヒドロキシ-4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(17mg)を得た。LCMSRT=4.50,[M+H]+509
DCM(6mL)及びTEA(0.3mL、2.16mmol)中の2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(310mg、0.72mmol)の懸濁液を超音波処理し、攪拌した後、N,N-ジメチル-2-クロロアセトアミド(98mg、0.8mmol)及びTBAI(28mg、0.072mmol)を加え、反応混合物を72時間室温で攪拌した後、真空下で濃縮した。得られた残留物を水とDCMの間で分配し、水性分をDCMで5回抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中の10%メタノール勾配)に供し、ついでジエチルエーテル中で粉砕して、329を白色固形物として得た(129mg、38%)。LCMS:RT=2.71分,[M+H]+=478。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:8.44(1H,d,J=8.30Hz),7.61(1H,s),7.04(1H,d,J=8.43Hz),6.91(1H,s),5.91(1H,t,J=6.63Hz),4.45(4H,d,J=14.92Hz),3.39(2H,m),3.11(2H,m),3.10(3H,s),2.99(1H,m),2.98(3H,s),2.54(2H,m),2.41(3H,s),1.90(4H,s),1.57(6H,d,J=6.65Hz)
トランス-ラセミ体-4-[2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-3-オール塩酸塩(199mg、0.46mmol)、2-ブロモ-2-メチル-N-メチルプロピオンアミド(83mg、0.46mmol)、NaOH(2mL、50%水溶液)、TBAB(16mg、0.05mmol)及びDCM(2.5mL)の混合物を激しく室温で7.5時間攪拌した。相を分離し、水性層をDCM中の10%メタノールで3回抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%メタノール勾配)に供して330を得た(84mg、37%)。LCMS:RT=2.54分,[M+H]+=494。1H NMR400MHz(CDCl3)δ:8.44(1H,d,J=8.23Hz),7.87(1H,s),7.48(1H,s),7.17(1H,br),7.08(1H,m),6.86(1H,s),6.03−6.01(1H,m),4.77−4.07(4H,m),3.82(1H,br),3.17(1H,m),2.86(3H,d,J=4.98Hz),2.85(2H,m),2.46(1H,m),2.27(1H,m),2.18(1H,m),1.90(1H,m),1.70(1H,m),1.61(6H,m),1.27(6H,d,J=10.69Hz)
N-メチルピロリジノン(4.36mL、45.2mmol)中の9-クロロ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン264(80.0mg、0.242mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)酢酸エチル(0.275g、1.60mmol)及びTEA(0.400mL、2.87mmol)の溶液を150℃で2日間加熱した。反応物をセライト(登録商標)を通して濾過し、ついでEtOAcで洗浄した。濾過物を水とブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。THF(3.00mL、37.0mmol)及び水(3.00mL、166mmol)中の粗エチルエステル中間体の溶液に水酸化リチウム水和物(0.0406g、0.967mmol;)を加えた。反応物を室温で攪拌した。反応物を水でクエンチし、EtOAcで洗浄した。水性層を濃縮して2-(4-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキシアゼピン-9-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸を得、これを次の工程に用いた。MS:(ESI+)=439.2
実施例331(0.050g、0.11mmol)からの2-(4-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキシアゼピン-9-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸をDMF(1.79mL、0.0231mol)に溶解させ、順にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.119mL、0.686mmol)、塩化アンモニウム(0.0244g、0.457mmol)ついでN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(0.0521g、0.137mmol;)で処理した。室温で2時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム塩を加え、EtOAcで抽出した。硫酸ナトリウムで有機物を乾燥させ、濃縮して332を得、rHPLCで分析した。MS:(ESI+)=466.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),7.89(s,1H),7.85(s,1H),7.20(s,2H),6.35(s,1H),5.93(dt,J=13.7,7.0Hz,1H),4.50(d,J=10.4Hz,4H),3.57(s,5H),2.91(s,2H),1.47(d,J=6.5Hz,6H)。
硫酸(0.70mL、13mmol)及び水(0.70mL、39mmol)中の9-クロロ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボキサミド(55.0mg、0.166mmol)の溶液を125℃で2時間加熱した。反応物を水で希釈し、1MのNaOHで中和し、ついでEtOAcで抽出した。Na2SO4で有機層を乾燥させ、濃縮してrHPLC精製後に333を得た。MS:(ESI+)=313.0
N-メチルピロリジノン(4.36mL、45.2mmol)中の9-クロロ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン(150.0mg、0.4535mmol)、2-(ピペラジン-1-イル)酢酸エチル(0.275g、1.60mmol)及びTEA(0.400mL、2.87mmol)の溶液を150℃で2日間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、中間体エチルエステルを得、これをTHF(8.00mL、98.6mmol)及び水(8.00mL、444mmol)に溶解させた。水酸化リチウム水和物(0.07612g、1.814mmol)を加えた。反応物を室温で攪拌し、ついで水でクエンチし、EtOAcで洗浄した。水性層を濃縮して2-(4-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,2-f][1,4]オキシアゼピン-9-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸を得た。MS:(ESI+)=439.4
実施例334(0.050g、0.00011mol)中の2-(4-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,2-f][1,4]オキシアゼピン-9-イル)ピペラジン-1-イル)酢酸をDMF(1.79mL、0.0231mol)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.119mL、0.000686mol)ジメチルアミン塩酸塩(0.0373g、0.000457mol)ついでN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(0.0521g、0.000137mol)で順に処理した。室温で2時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、EtOAcで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して335を得、rHPLCで分析した。MS:(ESI+)=466.3
実施例40に従って調製された40(0.6g、2.0mmol)、1-イソプロピル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.477mmol、2.02mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.059g、0.084mmol)を35mLのマイクロ波容器中で組み合わせた。ついで、炭酸カリウム(水中1.0M、5mL)及びアセトニトリル(5mL)を加えた。反応容器についで140℃で20分間マイクロ波照射を施した。混合物を更にEtOAcで希釈し、生成物を酸塩基抽出によって分離して、0.3g(50%収率)の2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-カルボン酸を得た。
実施例339の手順に従って、93及びL-プロリンアミドを反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から8%メタノール勾配)に供し、ついで、メタノールから再結晶化させ、338を白色固形物として得た(115mg、44%)。LCMS:RT=2.48分,[M+H]+409。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.06(1H,s),7.88(1H,s),7.83(1H,s),7.33(1H,br),6.92(1H,br),5.97−5.96(1H,m),5.94(1H,s),4.53−4.45(4H,m),4.30(1H,d,J=8.51Hz),3.59(1H,s),3.37(1H,d,J=9.93Hz),2.18(1H,m),1.95(3H,m),1.47(6H,dd,J=6.59,3.43Hz)
93を水素化ナトリウムで処理し(1.2当量)、反応混合物を室温又は40℃で15分から1.25時間攪拌した後、ベンゼンビス(トリフルオロメタン)スルホンアミド(1.2当量)を加えた。ピリドンの消費の完了が観察(TLC又はLCMS)されるまで室温で攪拌し続け、ピペリジン-4-カルボン酸アミドを加え(1から2.5当量)、反応混合物を70から100℃に、更なる反応が見られなくなるまで加熱した。粗生成物を真空下で溶媒を取り除き、水の添加からの沈殿、水の添加とEtOAc又はDCMでの抽出、又はIsoluteSCX−2カートリッジを使用して、分離し、粗生成物をメタノールから再結晶化させて、339を白色固形物として得た(161mg、60%)。LCMS:RT=2.41分,[M+H]+423。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.10(1H,s),7.88(1H,d,J=0.65Hz),7.83(1H,s),7.27(1H,s),6.76(1H,s),6.34(1H,s),5.93−5.92(1H,m),4.51-4.49(4H,m),4.31(2H,d,J=13.19Hz),2.94-2.8(2H,m),2.38−2.35(1H,m),1.73(2H,m),1.5(2H,dd,J=12.25,3.87Hz),1.47(6H,d,J=6.60Hz)
実施例339の手順に従って、93及び4-ヒドロキシピペリジン、粗生成物をメタノールから再結晶化させて340を白色固形物として得た(106mg、42%)。LCMS:RT=2.48分,[M+H]+=396。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.09(1H,s),7.88(1H,d,J=0.64Hz),7.83(1H,s),6.33(1H,s),5.97−5.88(1H,m),4.69(1H,d,J=4.26Hz),4.49−4.48(4H,m),4.03−3.99(2H,m),3.75−3.67(1H,m),3.14-3.13(2H,m),1.80−1.71(2H,m),1.47(6H,d,J=6.60Hz),1.34−1.33(2H,m)
実施例339の手順に従って、93及びモルホリン、粗生成物をメタノールから再結晶化させて341を白色固形物として得た(107mg、44%)。LCMS:RT=3.12分,[M+H]+382。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:9.14(1H,s),7.90(1H,d,J=0.63Hz),7.86(1H,s),6.36(1H,s),5.93−5.92(1H,m),4.57−4.48(4H,m),3.70(4H,t,J=4.74Hz),3.50(4H,t,J=4.74Hz),1.49(6H,d,J=6.60Hz)
実施例331の手順に従って342を調製した。MS:(ESI+)=480.2
イソプロピルアルコール(1.00mL、13.1mmol)中の9-クロロ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-2-カルボキサミド(45.0mg、0.136mmol)、アゼチジン-3-カルボン酸(30.0mg、0.297mmol)及びTEA(0.300mL、2.15mmol)の溶液を150℃で2日間加熱した。反応物を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水性層を酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してカルボン酸中間体1-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,2-f][1,4]オキシアゼピン-9-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(MS:(ESI+)396.1)を得、これをDMF(2.37mL、0.0306mol)に溶解させ(0.060g、0.00015mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.158mL、0.000910mol)、塩化アンモニウム(0.0325g、0.000607mol)、ついでN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロフォスフェート(0.0692g、0.000182mol)で順に処理した。室温で2時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、EtOAcで抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して343を得、rHPLCで分析した。MS:(ESI+)=395.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J=8.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.50(s,1H),7.04(s,1H),6.28(d,J=8.5Hz,1H),5.9−5.76(m,1H),4.48(d,J=10.2Hz,4H),4.09(t,J=8.3Hz,2H),3.98(t,J=6.9Hz,2H),3.44(dd,J=14.5,7.4Hz,1H),1.46(d,J=6.5Hz,6H)。
4.0mLの1,4-ジオキサン中の187mg(0.500mmol)の194、320.6mg(2.000mmol)の(1-トリメチルシリルオキシ)-1-メトキシプロパ-1-エン、19.4mg(0.025mmol)のブロモ(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウムダイマー及び154.5mg(0.500mmol)のフッ化トリブチルスズの脱気混合物を105℃で18時間加熱した。作業後、飽和及び不飽和エステルの混合物をDCM中1−4%のメタノール勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって脱臭素化した生成物から分離した。98mgの上記混合物及び12mLのエタノール中の100mgの10%Pdカーボンを1atm、3時間水素化した。混合物を濾過し、真空下で濾過物を濃縮して、80mgの純粋な2-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)プロパン酸メチルを得た。M/z382.1,計算値381.18
ボロン酸の生成:THF(7.38mL)及び水(1.84m)の4:1混合物中の2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(実施例57、0.495g、0.00114mol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(0.730g、0.00341mol)の溶液を室温で30分間攪拌した。塩酸水溶液(0.000796mol、1N、0.8mL)を加え、反応混合物を一晩室温で攪拌した。混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出した。有機層を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質を更に精製することなく次に用いた。
実施例316の手順に従って、2-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)酢酸336及びヒドロキシルアミンを反応させて352を得た。m/z369.1,計算値368.16。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.69(s,1H),8.88(s,1H),8.32(d,J=8.2,1H),7.92(d,J=2.9,2H),7.04(d,J=8.2,1H),6.9(s,1H),5.95−5.81(m,1H),4.50(d,J=5.7,4H),3.29(s,2H),1.48(d,J=6.6,6H)
酢酸及び水中のC-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル}-メチルアミンを水中のシアン酸カリウムと反応させて354を得た。MS(ESI+)452.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(s,1H),7.68(td,J=8.7,6.2Hz,1H),7.62−7.54(m,2H),7.32−7.25(m,1H),6.87−6.80(m,2H),6.44(t,J=6.1Hz,1H),5.57(br,2H),4.49−4.38(m,4H),4.12(d,J=6.1Hz,2H),2.35(s,3H)
トルエン(85mL)中の51(5.00g、0.0162mol)の溶液にジメチルアセトアミド-ジメチルアセタール(7.23mL、0.0487mol)を加えた。反応物を95℃で4時間攪拌した。トルエンを真空下で除去し、粗46を更に精製することなく次に用いた。MS(ESI+)377.1/379.1
工程1:
8-ブロモ-2-ヨード-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン(500mg、1.28mmol)、塩化パラジウム(II)(6mg、0.03mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(15mg、0.03mmol)を含む密封したフラスコにCOをフラッシュした。2-イソプロピルアミノエタノール(172mg、1.67mmol)及びTEA(0.53mL、3.8mmol)をトルエン(2.5mL)中の溶液として加え、反応混合物を100℃で3.5時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、及びEtOAcで抽出した(2×30mL)。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中2−3%メタノール勾配)で精製して、8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミドを得た(123mg、23%)。LCMS:RT=3.11分,[M+H]+=394/396
8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド(114mg、0.28mmol)、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-N-Boc-4-ボロン酸ピナコールエステル(129mg、0.62mmol)、炭酸カリウム(96mg、0.69mmol)及びPdCl2dppf.DCM(20mg、0.02mmol)をDMF(1.5mL)に懸濁化させ、反応混合物にアルゴンをパージした。反応混合物を100℃で3時間加熱した。反応混合物を水で洗浄し、EtOAcで抽出し(2×15mL)、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から5中0−2%MeOH勾配)に供して、4-{2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-カルバモイル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを得た(115mg、80%)。LCMS:RT=3.48分,[M+H]+=497
IMS(3mL)中の4-{2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-カルバモイル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(112mg、0.23mmol)の溶液に塩酸(2mL、2M、4.0mmol)及びカーボン担持パラジウム(20mg、10重量%)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下50℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をIMS(10mL)で洗浄した。濾過物を真空下で濃縮し、アセトニトリルと供沸混合させて、8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-イソプロピル-アミド塩酸塩を濃い油として得た(110mg)。LCMS:RT=0.32分,[M+H]+=399
DCE(5mL)中の2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレントリフルオロアセテート(250mg、0.51mmol)の懸濁液にアセトン(0.06mL、0.77mmol)を加え、4Åモレキュラーシーブをアルゴン雰囲気下において10分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(216mg、1.02mmol)を加え、18時間室温で攪拌した。更なるアセトン(0.06mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(216mg)を加え、更に24時間攪拌し続けた。反応混合物をDCMで希釈した。飽和水性炭酸水素ナトリウム及び有機層を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた固形物をRPHPLC(水中20から70%メタノール+0.1%HCO2H勾配)に供して357を黄色固形物として得た(17mg、8%)。LCMS:RT=2.81分,[M+H]+=421。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.37−8.26(1H,m),7.90−7.89(2H,m),7.05(1H,dd,J=8.33,1.81Hz)6.89(1H,d,J=1.73Hz),5.89−5.88(1H,m),4.49−4.48(4H,m),2.91(2H,d,J=10.95Hz),2.76−2.75(1H,m),2.46(1H,s),2.26(2H,t,J=11.38Hz),1.78(2H,d,J=12.43Hz),1.64(2H,td,J=12.20,3.68Hz),1.48(6H,d,J=6.60Hz),1.01(6H,d,J=6.57Hz)
2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン塩酸塩(100mg、0.255mmol)、2-ブロモ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(45μL、0.31mmol)、炭酸セシウム(187mg、0.57mmol)及びDMF(0.5mL)の混合物を70℃で3時間加熱し、ついで室温で18時間攪拌し、ついで再び70℃で4時間加熱した後、真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から5%の勾配のメタノール)に供して、2-{4-[2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル]-ピペリジン-1-イル}-2-メチル-プロピオン酸エチルエステルを得た(47mg、36%)。LCMSRT=2.24,[M+H]+=507。
実施例358の手順に従って、2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレントリフルオロアセテート(103mg)を359の白色固形物に転換させた(6.6mg、総収率2%)。LCMS:RT=2.73分,[M+H]+=451。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:8.33(1H,d,J=8.28Hz),7.91(2H,d,J=2.06Hz),7.06(1H,dd,J=8.35,1.76Hz),6.90(1H,d,J=1.71Hz),5.90(1H,t,J=6.60Hz),4.50(4H,dd,J=11.70,5.85Hz),3.34(2H,br,m)3.13(2H,d,J=11.26Hz),2.55(1H,m),2.35(2H,t,J=11.38Hz),1.81(2H,d,J=12.50Hz),1.64(2H,d,J=12.44Hz),1.49(6H,d,J=6.60Hz),1.02(6H,s)
6.0mlの1,4-ジオキサン中の194(1410mg(3.77mmol)、マロン酸ジエチル(2.00mL、13.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(42.3mg、0.188mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル(148mg、0.377mmol)及びリン酸カリウム(2.80g、13.2mmol)の混合物を脱気し、24時間100℃で加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAc中の1%のMeOHで溶出する24gシリカカラムで精製して、2-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)マロン酸ジエチルを得た。収量974mg。M/z454.3,計算値453.20
THF(5mL)中の2-(2-イソプロピル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレントリフルオロアセテート(250mg、0.51mmol)懸濁液をTEAで処理し、混合物にアルゴンをフラッシュした。2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.15mL、1.02mmol)を加え、混合物を室温で72時間攪拌した。反応混合物をDCMと水の間で分配し、有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、続いてブラインで洗浄し、ついで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノール中の1.25MのHClに溶解させ、ついで真空下で濃縮して固形物を得、これをIPAで粉砕し、ついでジエチルエーテルで粉砕した。得られた固形物をRPHPLC(C18カラム、水中10から98%メタノール水中+0.1%HCO2H勾配)に供して361を白色固形物として得た(49mg、23%)。LCMS:RT=4.59分,[M+H]+=461。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:8.33(1H,d,J=8.29Hz),7.91-7.91(2H,m),7.08(1H,dd,J=8.36,1.79Hz),6.92(1H,m),5.91-5.90(1H,m),4.51(4H,q,J=5.90Hz),3.21(2H,q,J=10.30Hz)3.03(2H,d,J=11.25Hz),2.45(3H,m),1.76(2H,m),1.69−1.67(2H,m),1.49(6H,d,J=6.60Hz)
メタノール(0.5mL)中のC-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル}-メチルアミン(0.150g、0.000367mol)及び炭酸セシウム(0.0335g、0.000103mol)のスラリーに酸化イソブチレン(0.0359mL、0.000404mol)を加えた。フラスコを密封し、70℃で2時間加熱した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水を加えた。混合物を3回ジエチルエーテルで抽出した。有機相を組み合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、11.2mgの363を白色固形物として得た(収率6.4%)。MS(ESI+)481.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(s,1H),7.68(td,J=8.6,6.0Hz,1H),7.63−7.51(m,2H),7.29(td,J=8.2,1.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.90(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),4.47−4.38(m,4H),4.20(s,1H),3.67(s,2H),2.35(s,3H),2.33(s,2H),1.08(s,6H)
メタノール(1.91mL、47.1mmol)中の9-クロロ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン264(35.0mg、0.106mmol)の溶液にTEA(0.0147mL、0.106mmol)とパラジウム(0.0113g、0.0106mmol)を加えた。反応物をH2雰囲気下で一晩攪拌した。室温で反応物をセライト(登録商標)を通して濾過した。溶質を濃縮し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をiscoカラムで精製して364を得た。MS:(ESI+)=297.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.49(s,1H),8.36(d,J=5.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.05(d,J=5.7Hz,1H),5.90(dt,J=13.2,6.5Hz,1H),4.59(dt,J=26.2,13.1Hz,4H),1.50(d,J=6.6Hz,6H)
N-メチルピロリジノン(1.36mL、14.1mmol)中の9-クロロ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン264(25.0mg、0.0756mmol)、R-プロリンアミド(0.0570g、0.499mmol)及びTEA(0.125mL、0.897mmol)の溶液を150℃で2日間加熱した。反応物をセライト(登録商標)を通して濾過し、ついでEtOAcで洗浄した。濾過物を水、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して365を得、rHPLCで分析した。MS:(ESI+)409.2
実施例365の手順に従って、366を調製した。MS:(ESI+)=366.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.08(s,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),5.94(dd,J=13.6,6.9Hz,1H),4.6−4.32(m,4H),3.40(d,J=6.3Hz,4H),1.95(t,J=6.5Hz,4H),1.48(d,J=6.6Hz,6H)
60mlのメタノール中の1.936g(11.00mmol)の2,6-ジクロロニコチンアルデヒド、6.384g(44.00mmol)の水性エタンジアール及び水性アンモニア(4.996g、88.00mmol)の混合物を3時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、pH<1まで200mlの0.5Nの水性HClで酸性化させた。水溶液をEtOAcで抽出した(3×30mL)。有機抽出物を廃棄する一方、飽和NaHCO3を加えて塩基性化した。混合物をEtOAcで抽出し(3×30mL)、組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮して、2,6-ジクロロ-3-(1H-イミダゾール-2-イル)ピリジン(粗0.85g、収率36%)を得た。m/z214.0,計算値212.99.1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.31(d,J=8.1,1H),7.74-7.63(m,1H),7.26(s,2H)
実施例339の手順に従って、92及び4-トランス-ヒドロキシ-L-プロリンアミドを反応させ、組成生物をIMSから再結晶化させて、368を白色固形物として得た(86mg、53%)。LCMS:RT=2.19分,[M+H]+439。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.02(1H,s)7.77(1H,s),7.40(1H,br),6.90(1H,br),5.90(1H,s),5.87−5.85(1H,m)5.05(1H,d,J=3.93Hz),4.52−4.41(4H,m),4.39(1H,m),4.31(1H,m),3.66(1H,dd,J=10.60,4.98Hz),2.2(3H,s),2.16−2.10(1H,m),2.00−1.99(1H,m),1.43(6H,dd,J=6.59,2.86Hz)
実施例339の手順に従って、92及びL-プロリンアミドを反応させ、粗成生物をIMSから再結晶化させて、369を白色固形物として得た(130mg、67%)。LCMS:RT=2.48分,[M+H]+=423。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.06(1H,s),7.80(1H,s),7.35(1H,br),6.94(1H,br),5.96(1H,s),5.90−5.88(1H,m),4.50(4H,d,J=17.28Hz),4.32(1H,m),3.61(1H,m),3.45(1H,m)),2.26(2H,s),2.24-2.15(1H,m),1.98−1.97(3H,m),1.47(6H,dd,J=6.59,3.27Hz)
実施例339の手順に従って、93及び3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩にDIPEA(2.2当量)を加えて反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から8%メタノール勾配)に供し、IMSから再結晶化させて、370を淡緑色の結晶として得た(16mg、14%)。LCMS:RT=2.26分,[M+H]+368。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.09(1H,s),7.90(1H,d,J=0.63Hz),7.84(1H,s),5.95−5.94(1H,m),5.91(1H,s),5.70(1H,d,J=6.40Hz),4.59(1H,s),4.55−4.47(4H,m),4.18(2H,t,J=7.66Hz),3.70(2H,dd,J=8.85,4.66Hz),1.4(6H,d,J=6.60Hz)
実施例339の手順に従って、93及び(R)-プロリノール塩酸塩を加えたDIPEA(2.2当量)と共に反応させ、粗生成物をメタノールから再結晶化させて、371を緑色の固形物として得た(46mg、34%)。LCMS:RT=2.26分,[M+H]+=382。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.09(1H,s),7.88(1H,d,J=0.63Hz)7.82(1H,s),5.97−5.96(1H,m),5.94(1H,s),4.97(1H,d,J=3.62Hz),4.49−4.48(4H,m)4.39(1H,s),3.53−3.42(3H,m),2.02−2.00(1H,m),1.90−1.87(1H,m),1.48(6H,d,J=6.60Hz)
実施例339の手順に従って、93及び4-ピペリジンメタノールを反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から8%メタノール勾配)に供し、ついでメタノールから再結晶化させて、372を白色固形物として得た(69mg、48%)。LCMS:RT=2.57分,[M+H]+=410。1H NMR400MHz(DMSO−d.)δ:9.10(1H,s),7.90(1H,s),7.84(1H,s),6.32(1H,s),5.99−5.90(1H,m),4.54-4.44(5H,m),4.34(2H,d,J=13.11Hz),3.28(2H,t,J=5.64Hz),2.84(2H,t,J=12.55Hz),1.71(2H,d,J=13.74Hz),1.65(1H,m),1.49(6H,d,J=6.60Hz),1.13(2H,t,J=12.33Hz)
実施例339の手順に従って、93及び4-シス-フルオロ-L-プロリンアミド塩酸塩を加えたDIPEA(2.2当量)と共に反応させ、粗生成物をIMSから再結晶化させて、373を白色固形物として得た(56mg、22%)。LCMS:RT=2.59分,[M+H]+=427。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.05(1H,s),7.84(1H,d,J=0.63Hz),7.80(1H,s),7.11(1H,s),6.92(1H,s),5.93−5.91(2H,m),5.42(1H,s),5.29(1H,s),4.46−4.44(5H,m),3.83−3.54(2H,m),2.28(1H,dd,J=20.28,14.80Hz),1.43(6H,dd,J=6.59,3.60Hz)
実施例339の手順に従って、93及び4-トランス-ヒドロキシ-L-プロリンアミドを反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%メタノール勾配)に供して、374を白色固形物として得た(56mg、27%)。LCMS:RT=2.16分,[M+H]+=425。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.05(1H,s),7.88(1H,s),7.83(1H,s),7.42(1H,br),6.92(1H,br),5.95(1H,m),5.92(1H,s),5.07(1H,d,J=3.93Hz),4.50−4.49(4H,m),4.40(1H,m)4.32(1H,m),3.67(1H,t,J=5.33Hz),2.16(1H,m),2.04(1H,m),1.47(6H,dd,J=6.59,3.01Hz)
トルエン(10.0mL、93.9mmol)中の374mg(1.00mmol)の194、342.5mg(2.000mmol)のL-プロリンtert-ブチルエステル、26mg(0.050mmol)のビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム及び192mg(2.00mmol)のナトリウムtert-ブトキシドの脱気混合物を95℃で24時間加熱した。同じ量のL-プロリンtert-ブチルエステル、ナトリウムtert-ブトキシド及び触媒を加え、混合物を、反応混合物中に最初の臭化物が残っていない状態になるまで6時間115℃で加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcと5%水性クエン酸の間で分配した。有機抽出物を水、飽和水性NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、DCM中4%のメタノールで溶出するシリカゲル12gカラムで精製して、1-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(S)-tert-ブチルを得た。収量153mg(純度55−60%、生成物は脱臭素化副産物で汚染)。M/z465.2,計算値464.25
実施例316の手順に従って、194及び1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-メトキシエテンを反応させて、2-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)酢酸メチルを得た。M/z368.2,計算値367.16
2-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)酢酸メチル及び水酸化リチウムを反応させて、2-(2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-9-イル)酢酸を得た。336.M/z354.1,計算値353.15
336及びアンモニアを反応させて376を得た。M/z353.1,計算値352.16。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(d,J=8.3,1H),7.91(s,2H),7.48(s,1H),7.04(d,J=8.2,1H),6.97(s,1H),6.92(s,1H),5.95−5.81(m,1H),4.50(d,J=5.8,4H),3.38(s,2H),1.48(d,J=6.5,6H)
臭化エチルマグネシウム(Et2O中の3.0M、100mmol、33.3mL)をTHF(173mL)中の9-クロロ-2-ヨード-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン(10.0g、28.8mmol)の溶液に−20℃で滴下して加えた。混合物をこの温度で20分間維持し、ついで雰囲気温度まで1時間の期間温めた。この時点で、反応物を−20℃にまで再び冷却し、DMF(8.9mL、115mmol)を混合物に加えた。16時間攪拌し続けた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(220mL)でクエンチし、更にEtOAc(250mL)で希釈した。相を分離し、水性層をEtOAcで2回抽出した。組み合わせた有機部分をブラインで一回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。これにより、7.08g(収率98%)の9-クロロ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-2-カルバルデヒドを、分析的HPLCにより定量して>95%の純度で黄色固形物として得た。MS(ESI+):m/z249.8(M+H+),計算値249.65
トルエン(40mL)中の8-クロロ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸アミド(2.40g、0.00907mol)の溶液に1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(4.82mL、0.0363mol)を加えた。フラスコを密封し、95℃に8時間加熱した。反応物はTLCにより完了したとみなされた。溶媒を真空下で除去し、8-クロロ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸1-ジメチルアミノ-メチリデンアミドを得、これを粗物質のまま使用した。MS(ESI+)320.1
無水2-メトキシ-2-メチルプロパン(12mL)中のN-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン(1.02mL、0.00584mol)及びN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.881mL、0.00584mol)の溶液に−78℃でsec-ブチルリチウム(0.00584mol、シクロヘキサン中1.4M、4.17mL)を加えた。反応物を3時間−78℃で攪拌した。二塩化亜鉛(0.00350mol、THF中の0.5M、7.0mL)の溶液を素早く攪拌しながら滴下して加え、−78℃で30分間攪拌した。ついで、反応物を室温まで温め、更に30分間攪拌した。48(0.900g、0.00232mol)、酢酸パラジウム(0.0260g、0.000116mol)及びテトラフルオロボロン酸トリ-t-ブチルホスホニウム(0.0420g、0.000145mol)を含むN2を充填したフラスコに亜鉛クロライドピロリジン溶液(1.25当量、0.243M、11.9mL)を加えた。反応物を90℃で一晩加熱した。LC/MSにより生成物への転換が未完了であることが観察された。混合物をDCMで希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。飽和NH4Clを加え、混合物を3回DCMで抽出した。有機層を混合し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質をDCM(4.5mL)に溶解させた。TFA(5.5mL)を加え、反応物を室温で30分間攪拌した後、濃縮した。粗物質を逆相HPLCで精製し、エナンチオマーをキラルSFCで分離して、10mgの2-(2-イソプロピル-5-メチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-8-ピロリジン-2-イル-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a-ジアザ-ベンゾ[e]アズレンの各エナンチオマーを白色固形物として得た。MS(ESI+)379.2
実施例339の手順に従って、93及び4,4-ジフルオロ-L-プロリンアミド塩酸塩を添加したDIPEA(2.2当量)と共に反応させ、粗生成物をRPHPLC(C18カラム、水中5から95%アセトニトリル+0.1%HCO2H勾配)に供し、ついでIMSから再結晶化させて、381を白色固形物として得た(24mg、11%)。LCMS:RT=3.21分,[M+H]+=445。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.11(1H,s),7.90(1H,d,J=0.64Hz),7.87(1H,s),7.53(1H,br),7.14(1H,br),6.08(1H,s),5.99−5.91(1H,m),4.61(1H,dd,J=9.53,4.24Hz),4.58−4.49(4H,m),4.00−3.98(2H,m),2.91-2.90(1H,m),2.45(1H,dd,J=13.51,4.18Hz),1.49(6H,dd,J=6.59,3.35Hz)
実施例339の手順に従って、92及び4-シス-フルオロ-L-プロリンアミド塩酸塩を添加したTEA(2.5当量)と共に反応させ、粗生成物をIMS/DCMから再結晶化させて382を白色固形物として得た(68mg、42%)。LCMS:RT=2.58分,[M+H]+441。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.04(1H,s),7.76(1H,s),7.10(1H,s),6.91(1H,s),5.95(1H,s),5.87−5.80(1H,m),5.42(1H,s),5.29(1H,s),4.49−4.36(5H,m)3.74-3.73(2H,m),2.46−2.45(1H,m),2.2(3H,s),1.40(6H,dd,J=6.59,3.37Hz)
実施例339の手順に従って、92及び4,4-ジフルオロ-L-プロリンアミド塩酸塩を添加したTEA(2.5当量)と共に反応させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から5%の勾配のメタノール)に供して、383を白色固形物として得た(29mg、17%)。LCMS:RT=3.14分,[M+H]+=459。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.09(1H,s),7.85(1H,d,J=0.64Hz),7.55(1H,br),7.15(1H,br),6.05(1H,s),5.93−5.81(1H,m),4.61(1H,dd,J=9.53,4.24Hz),4.58−4.49(4H,m),4.00−3.98(2H,m),2.91-2.90(1H,m),2.45(1H,dd,J=13.51,4.18Hz),2.25(3H,s),1.49(6H,dd,J=6.59,3.35Hz)
実施例339の手順に従って、93及び4-シス-ヒドロキシ-L-プロリンアミドを反応させ、粗生成物をIMSから再結晶化させて、384を白色固形物として得た(75mg、28%)。LCMS:RT=2.32分,[M+H]+425。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.08(1H,s),7.90(1H,d,J=0.63Hz),7.85(1H,s),7.47(1H,br),7.13(1H,br),6.00(1H,s),5.95−5.94(1H,m),5.28(1H,d,J=6.27Hz),4.51(4H,d,J=11.64Hz),4.32(2H,m),3.60(1H,m),3.50(1H,m),2.42(1H,t,J=4.54Hz),1.94(1H,d,J=13.24Hz),1.49(6H,dd,J=6.59,2.75Hz)
実施例339の手順に従って、92及び4-シス-ヒドロキシ-L-プロリンアミドを反応させ、粗生成物をIMSから再結晶化させて、385を白色固形物として得た(74mg、46%)。LCMS:RT=2.34分,[M+H]+439。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.05(1H,s),7.79(1H,s),7.45(1H,br),7.11(1H,br),5.98(1H,s),5.90−5.84(1H,m),5.27(1H,d,J=6.27Hz),4.48(4H,m),4.31-4.28(2H,m),3.59(1H,dd,J=10.61,4.77Hz),3.48(1H,d,J=10.45Hz),2.40−2.38(1H,m),2.24(3H,s),1.93(1H,d,J=13.06Hz),1.45(6H,dd,J=6.59,2.55Hz)
実施例377に従って調製した9-クロロ-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン(0.044g、0.13mmol)をエタノール(5mL)に取り上げ、20%のカーボン担持水酸化パラジウム(19mg、0.03mmol)、及び氷酢酸(0.2mL)を加えた。混合物を減圧下で排気し、H2雰囲気にリサイクルした。このプロセスは2回繰り返した。最終的に反応物をH2雰囲気下に置き、2時間雰囲気温度で攪拌した。この期間の終わりに、混合物をセライト(登録商標)パッドを介して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をrp−HPLC(アセトニトリル中0.1%NH4OH)で精製して、13mg(収率39%)の386を得た。MS(ESI+)m/z296.1(M+H+),計算値295.3。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.47(s,1H),8.33(d,J=5.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.33(d,J=1.1Hz,1H),7.03(d,J=5.6Hz,1H),6.92(d,J=0.9Hz,1H),5.66(dq,J=13.3,6.6Hz,1H),4.57(td,J=7.9,3.5Hz,4H),1.38(d,J=6.6Hz,6H)
48%の水性HBr(2.1mL)中の8-クロロ-2-[5-メトキシメチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン(500mg、1.20mmol)の懸濁液を密封し、LCMSで注意深くモニタリングしながら、100℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、10%のKOHの冷溶液に注いだ。固形物を濾過により集め(LCMS及び1H NMR分析により〜90%純度)。固形物を精製しないで次の工程に用いた。少量をHPLCにより精製して、17mgの387を得た。LCMS:401.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.27(s,1H),8.11(s,1H),7.24(s,1H),5.81(q,J=8.9Hz,2H),5.34(t,J=6.0Hz,1H),4.71−4.57(m,4H),4.46(d,J=6.0Hz,2H)。
250mLの氷酢酸中の2.64g(8.00mmol)の9-クロロ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン264の溶液を350mlのガラス製圧力容器に入れた。容器を閉じ、混合物を155℃で64時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。白色沈殿物が現れた。混合物を50mlの体積まで真空下で濃縮し、固形物質を濾過し、酢酸、エチルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥させた。重量1.68g。上記生成物を15mlの飽和NaHCO3で1時間攪拌し、濾過し、2×10mlの水で洗浄し、THF/水(10:1)混合物に溶解させ、濃縮した。残留物を真空下で18時間乾燥させて2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキシアゼピン-9(10H)-オンを得た。収量1.12g(45%)。m/z313.1,計算値312.13.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),8.41(s,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),5.84(s,1H),5.78(dt,J=13.2,6.6,1H),4.57−4.51(m,2H),4.50−4.45(m,2H),1.45(d,J=6.6,6H)
(5-(9-クロロ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキシアゼピン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール387をピロリジンと反応させて390(13mg)を無色の固形物として得た。LCMS:436.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),7.93(s,1H),5.95(s,1H),5.84(q,J=8.9Hz,2H),5.32(t,J=6.1Hz,1H),4.50(m,4H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),3.41(m,4H),1.95(m,4H)
(S)-1-(2-ヨード-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-8-イル)-ピロリジン-2-カルボン酸アミドをアセトアミジン塩酸塩及び3,5-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と共に実施例420に従って反応させた。粗生成物を逆相HPLCで精製して391を得た(13mg、収率11%)。LCMS:493.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(s,1H),7.82(s,1H),7.45(m,3H),7.32(s,1H),6.91(s,1H),5.87(s,1H),4.45(m,4H),4.25(d,J=7.8Hz,1H),3.59(m,1H),3.42−3.31(m,1H),2.34(s,3H),2.22−2.09(m,1H),2.00−1.86(m,3H)。
N,N-ジメチルアセトアミド(1mL)中のL-アラニンアミドHCl(0.15g、1.21mmol)及び実施例377に従って調製した9-クロロ-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン264(0.1g、0.3mmol)を含む溶液を90℃で16時間加熱した。粗反応混合物を直接rp−HPLCで精製して8mg(収率7%)の392を得た。MS(ESI+)m/z383.1(M+H+),計算値383.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.30(s,1H),6.90(s,1H),6.81(d,J=7.4Hz,1H),6.12(s,1H),5.92(dt,J=13.1,6.5Hz,1H),4.47(q,J=5.8Hz,4H),4.37−4.21(m,1H),1.47(dd,J=6.6Hz,6H),1.25(d,J=7.0Hz,3H)
実施例388の手順に従って、2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキシアゼピン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート及び(S)-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミドを反応させて393を得た。m/z437.2,計算値436.23。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.40(s,1H),6.97(s,1H),5.95(dd,J=14.5,7.9,2H),4.49(dd,J=14.6,5.6,4H),3.90(s,1H),3.63(t,J=8.5,1H),3.43(d,J=7.8,1H),1.96(dd,J=21.1,9.3,1H),1.68(dd,J=11.9,5.8,1H),1.48(dd,J=6.6,3.6,6H),1.08(d,J=6.9,6H)
(5-(9-クロロ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキシアゼピン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタノール387をジメチルアミン-HClと反応させて394(11mg)を無色の固形物として得た。LCMS:410.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),7.94(s,1H),6.13(s,1H),5.84(q,J=8.9Hz,2H),5.32(t,J=6.1Hz,1H),4.50(m,4H),4.45(d,J=6.0Hz,2H),3.05(s,6H)
実施例339の手順に従って、92及び3-トランス-ヒドロキシ-L-プロリンアミドを反応させ、粗生成物をIMSから再結晶化させて、395を白色固形物として得た(63mg、39%)。LCMS:RT=2.23分,[M+H]+439。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.07(1H,s),7.80(1H,s),7.38(1H,br),7.02(1H,br),5.97(1H,s),5.91-5.90(1H,m),5.27(1H,d,J=3.77Hz),4.50(5H,m),4.35(1H,t,J=5.08Hz),4.27(2H,m),3.65(1H,m),2.25(3H,s),2.07(1H,m),1.89(1H,m),1.46(6H,dd,J=6.60,3.78Hz)
実施例339の手順に従って、92及び3-シス-ヒドロキシ-L-プロリンアミドを反応させ、粗生成物をIMSから再結晶化させ、ついで熱IMS中で粉砕して、396を白色固形物として得た(37mg、23%)。LCMS:RT=2.29分,[M+H]+439。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.04(1H,s),7.78(1H,s),7.17(1H,br),6.91(1H,br),5.91(1H,s),5.88(1H,m),5.22(1H,d,J=4.70Hz),4.47(4H,m),4.24(1H,m),3.64(1H,m),3.37(1H,m),2.24(3H,s),2.07(2H,m),2.02(1H,m),1.44(6H,dd,J=6.59,3.11Hz)
実施例339の手順に従って、93及び3-シス-ヒドロキシ-L-プロリンアミドを反応させ、粗生成物をRPHPLC(C18カラム、水中15から55%メタノール+0.1%HCO2H勾配)で精製して、397を白色粉末として得た(11mg、6%)。LCMS:RT=2.28分,[M+H]+425。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.08(1H,s),7.91(1H,d,J=0.63Hz),7.85(1H,s),7.20(1H,br),6.94(1H,br),6.00−5.98(1H,m),5.94(1H,s),5.25(1H,d,J=4.81Hz),4.51-4.50(4H,m),4.47(1H,m),4.27(1H,m),3.68(1H,m),3.41(1H,m),2.09−2.08(1H,m),2.04-2.01(1H,m),1.50(6H,dd,J=6.59,3.26Hz)
実施例339の手順に従って、93及び3-トランス-ヒドロキシ-L-プロリンアミドを反応させ、粗生成物をRPHPLC(C18カラム、水中15から55%メタノール+0.1%HCO2H勾配)で精製して、398を白色粉末として得た(63mg、39%)。LCMS:RT=2.20分,[M+H]+425。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.09(1H,s),7.91(1H,d,J=0.63Hz),7.86(1H,s),7.40(1H,br),7.04(1H,br),5.99(1H,m),5.89(1H,s),5.29(1H,d,J=3.76Hz),4.53(4H,m),4.29(1H,m),4.21(1H,br),3.66(1H,d,J=m)3.50(1H,m),2.13−2.02(1H,m),1.91(1H,dd,J=12.83,6.39Hz),1.50(6H,dd,J=6.59,3.95Hz)
実施例378の手順に従って、8-クロロ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸1-ジメチルアミノ-メチリデンアミドをトリフルオロエチルヒドラジンと反応させて8-クロロ-2-[5-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン(MS(ESI+)385.1/387.1)を得、これをL-プロリンアミドと反応させて399を得た。MS(ESI+)463.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),7.92(s,1H),7.33(s,1H),6.91(s,1H),5.94(s,1H),5.86−5.72(m,2H),4.55−4.54(m,4H),4.35−4.26(m,1H),3.65−3.56(m,1H),3.43−3.35(m,1H),2.28(s,3H),2.22−2.10(m,1H),2.04−1.90(m,3H)
実施例339の手順に従って、92及び4-トランス-フルオロ-L-プロリンアミドを反応させ、粗生成物をIMSから再結晶化させて、400を白色固形物として得た(53mg、33%)。LCMS:RT=2.77分,[M+H]+441。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.01(1H,s),7.75(1H,s),7.51(1H,s),7.00(1H,s),5.96(1H,s),6.00−5.66(1H,m),5.46(1H,s),5.33(1H,s),4.45−4.44(4H,m),4.34(1H,t,J=8.00Hz),3.86(1H,s),3.71(1H,ddd,J=36.66,12.73,3.36Hz),2.53−2.52(1H,m),2.20(3H,s),1.40(6H,dd,J=6.59,2.53Hz)
実施例339の手順に従って、92及び4-トランス-フルオロ-L-プロリンアミドを反応させ、粗生成物から再結晶化させIMS白色固形物を得た。母液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0から10%メタノール勾配)に供し、純粋な生成物を組み合わせて401を白色固形物として得た(45mg、28%)。LCMS:RT=2.80分,[M+H]+=427。1H NMR400MHz(DMSO−d6)δ:9.02(1H,s),7.84(1H,d,J=0.63Hz),7.80(1H,s),7.51(1H,s),7.00(1H,s),5.97(1H,s),5.90−5.89(1H,m),5.46(1H,s),5.33(1H,s),4.50−4.43(4H,m),4.34(1H,t,J=8.09Hz),3.73−3.72(1H,m),2.53−2.52(1H,m),2.13−2.12(1H,m),1.43(6H,dd,J=6.59,2.68Hz)。
実施例388の手順に従って、2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキシアゼピン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート及び(S)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミドを反応させて405を得た。m/z423.2,計算値422.22。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),7.88(s,1H),7.83(s,1H),7.74(d,J=4.3,1H),5.95(p,J=6.7,2H),4.58−4.41(m,4H),4.35(d,J=8.5,1H),3.67−3.57(m,1H),3.41-3.33(m,1H),2.57(d,J=4.6,3H),2.15(dd,J=10.8,7.7,1H),1.94(d,J=6.6,3H),1.47(dd,J=6.6,2.4,6H)
実施例388の手順に従って、2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-d]ピリド[3,4-f][1,4]オキシアゼピン-9-イルトリフルオロメタンスルホネート及び(2S,3S)-3-メチルピロリジン-2-カルボキサミドを反応させて406を得た。m/z432.2,計算値422.22。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.36(s,1H),6.91(s,1H),6.57(s,1H),6.01-5.88(m,2H),4.49(d,J=8.8,4H),3.88(s,1H),3.55(t,J=6.7,2H),2.32(dd,J=10.3,6.4,1H),2.18−2.09(m,1H),1.59(dd,J=12.0,5.7,1H),1.48(dd,J=6.6,2.9,6H),1.10(d,J=6.9,3H)
実施例の378手順に従って、8-クロロ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸1-ジメチルアミノ-メチリデンアミドをシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩と反応させて8-クロロ-2-(2-シクロヘキシル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン(MS(ESI+)371.2/373.2)を得、これをL-プロリンアミドと反応させて409を得た。MS(ESI+)449.2。
実施例378の手順に従って、8-クロロ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-カルボン酸1-ジメチルアミノ-メチリデンアミドを2-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩と反応させて8-クロロ-2-[2-(2-クロロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン(MS(ESI+)399.1/401.1)を得、これをL-プロリンアミドと反応させて410を得た。MS(ESI+)477.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(s,1H),8.15(s,1H),7.79(s,1H),7.72(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.66−7.52(m,3H),7.29(br,1H),6.91(br,1H),5.83(s,1H),4.45−4.38(m,4H),4.23(d,J=7.7Hz,1H),3.61-3.53(s,1H),3.40−3.32(m,1H),2.23−2.06(m,1H),2.02−1.84(m,3H)
8-クロロ-2-ヨード-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレンと共に2-メトキシアセトアミジン塩酸塩及びイソプロピルヒドラジン塩酸塩を実施例420に従って反応させ、濾過による収集後に8-クロロ-2-(2-イソプロピル-5-メトキシメチル-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレンを得た(1.42g、収率66%)。
[5-(8-クロロ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-メタノールを3,3-ジフルオロアゼチジン-HClと反応させて、417(23mg)を無色の固形物として得た。LCMS:418.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),7.85(s,1H),6.16(s,1H),5.87(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),5.18(t,J=6.0Hz,1H),4.60−4.47(m,4H),4.41(オーバーラップm,6H),1.47(d,J=6.6Hz,6H)
DMF(20mL)に溶解させた8-クロロ-2-ヨード-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン(2.00g、0.58mmol)及びアセトアミジン塩酸塩(0.653g、0.69mmol)とEt3N(4.0mL)の溶液を、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(Xantphos、0.166g、.029mmol)及びPd(OAc)2(0.0646g、0.029mmol)で窒素雰囲気下で処理した。フラスコに一酸化炭素のバルーンを取り付け、反応混合物を65℃で2時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸(5mL)中のトリフルオロエチルヒドラジン(H2O中70重量%、1.12g、0.69mmol)を加えた。65℃で3時間後、混合物を冷却し、水で希釈した。8-クロロ-2-[5-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレンを濾過により集めた(水、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた、1.74g、収率78%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.26(s,1H),8.10(s,1H),7.24(s,1H),5.76(q,J=8.8Hz,2H),4.71−4.53(m,4H),2.29(s,3H)
[5-(8-クロロ-4,5-ジヒドロ-6-オキサ-1,3a,9-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-メタノールを1-ピロリジン-2-イルメチル-ピペリジンと反応させ、逆相HPLC後に421を得た(67mg)。LCMS:542.2
マイクロ波バイアルに3.0mlのACN/1.0mLの水中の9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン411(0.239mg、0.617mmol)の懸濁液を充填した。この懸濁液に酢酸カリウム(182mg、1.85mmol)及び1-メチルピラゾールボロン酸ピナコールエステル(154mg、740mmol)を加えた。反応懸濁液をシリンジを介して攪拌混合物に窒素をバブリングして脱気した。数分後にシリンジを取り除き、Pd(PPh3)4(57mg、56mmol)を加え、反応バイアルを素早く密封した。密封したバイアルを150℃で30分間フラッシュ加熱した。冷却した反応物をEtOAcで希釈し、有機溶液を水×1、生理食塩水×1で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)後、真空下で濃縮した。粗残留物を分取RP−HPLCで精製して、132mgの423を得た(55%理論収率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(d,J=8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.90(d,J=23.3Hz,2H),7.36(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.25(d,J=1.6Hz,1H),5.83(dt,J=13.3,6.6Hz,1H),4.51(s,4H),3.87(s,3H),2.25(s,3H),1.47(d,J=6.6Hz,6H)
実施例425の手順に従って、2-(10-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾール-4-アミン(150mg、0.350mmol)を31mgの424に転換した(24%理論収率)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J=2.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.76(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),5.58(q,J=8.8Hz,2H),5.48(d,J=12.2Hz,2H),4.60(d,J=9.0Hz,4H)
マイクロ波バイアルに1.0mLDMF中の2-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-イミダゾール-4-アミン(0.200mg、0.466mmol)の溶液を充填した。この溶液にシアン化亜鉛(160mg、1.4mmol)を加えた。反応混合物をシリンジを介して攪拌混合物に窒素をバブリングして脱気した。数分後、シリンジを取り除き、ビス(ジtertブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(66mg、0.093mmol)を加え、反応バイアルに素早く密封した。密封したバイアルをマイクロ波で125℃で30分間フラッシュ加熱した。冷却した反応物をEtOAcで希釈し、有機溶液を水×1、生理食塩水×1で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で濃縮した。粗残留物を分取RP−HPLCで精製して、81mgの425を得た(理論収率38%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(dd,J=11.8,5.7Hz,1H),8.07(d,J=75.8Hz,1H),7.78−7.40(m,2H),5.58(q,J=8.9Hz,2H),5.50(s,2H)
マイクロ波バイアルに0.500mLTHF及び0.300mL水中の5-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-2-イル)-1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(100mg、0.200mmol)の溶液を充填した。この溶液にリン酸カリウム(164mg、0.770mol)及びシクロプロピルボロン酸ピナコールエステル(308mg、1.48mol)を加えた。反応懸濁液をシリンジを介して攪拌混合物に窒素をバブリングして脱気した。数分後、シリンジを取り除き、ビス(ジtertブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(20mg、0.026mmol)を加え、反応バイアルを素早く密封した。密封したバイアルをマイクロ波で130℃で30分間フラッシュ加熱した。冷却した反応物をEtOAcで希釈し、有機溶液を水×1、生理食塩水×1で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で濃縮した。粗残留物を分取RP−HPLCで精製して、16.7mgの431(14%理論上収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(d,J=8.3Hz,1H),7.69(s,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.74(s,1H),5.73(dt,J=13.3,6.8Hz,1H),5.15(s,2H),4.46(d,J=2.3Hz,4H),2.04-1.86(m,1H),1.40(d,J=6.6Hz,6H),1.11-0.88(m,2H),0.72(q,J=4.9Hz,2H)
実施例431の手順に従って、5-(10-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキシアゼピン-2-イル)-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(150mg、0.350mmol)を8.4mgの442に転換させた(理論収率6.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J=2.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.76(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),5.73(dt,J=13.3,6.8Hz,1H),5.15(s,2H),4.46(d,J=2.3Hz,4H),2.04-1.86(m,1H),1.40(d,J=6.6Hz,6H),1.11-0.88(m,2H),0.72(q,J=4.9Hz,2H)
マイクロ波バイアルに2.0mLDMF中の9-ブロモ-2-(1-イソプロピル-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン411(0.300mg、0.699mmol)の溶液を充填した。この溶液にシアン化亜鉛(250mg、2.1mmol)を加えた。反応混合物をシリンジを介して攪拌混合物に窒素をバブリングして脱気した。数分後にシリンジを取り除き、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(100mg、0.140mmol)を加え、反応バイアルを素早く密封した。密封したバイアルを125℃で30分間マイクロ波でフラッシュ加熱した。冷却した反応物をEtOAcで希釈し、有機溶液を水×1、生理食塩水×1で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で濃縮した。粗残留物を分取RP−HPLCで精製して、156mgの443を得た(理論収率59%)1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(d,J=8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.74-7.46(m,2H),5.79(dt,J=13.1,6.6Hz,1H),4.57(s,4H),2.29(d,J=28.5Hz,3H),1.46(d,J=6.6Hz,6H)
DMF(0.5mL)中の52 194(0.050g、0.13mmol)及び粉砕したリン酸カリウム(0.0851g、0.401mmol)の溶液をN2で十分に脱気した。2-メチルスルホニルフェニルボロン酸(0.053g、0.27mmol)、酢酸パラジウム(0.0015g、0.0067mmol)及びS-Phos(0.00686g、0.0167mmol)を加え、混合物をマイクロ波で180℃で30分間加熱した。反応物をDCMで希釈し、セライト(登録商標)で濾過した。飽和NH4Clを加え、混合物をDCMで3回抽出した。有機層を組み合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質を逆相HPLCで精製して、8.1mgの475を白色固形物として得た。MS(ESI+)450.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(d,J=8.3Hz,1H),8.11(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.79(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.70(td,J=7.8,1.3Hz,1H),7.45(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),7.21(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H),5.93(hept,J=6.2Hz,1H),4.57(q,J=5.7Hz,4H),2.93(s,3H),1.50(d,J=6.6Hz,6H)
実施例475の手順に従って、52 194を(2-アミノカルボニルフェニル)ボロン酸と反応させて476を得た。MS(ESI+)415.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(d,J=8.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.91(s,1H),7.70(s,1H),7.54-7.39(m,4H),7.34(s,1H),7.22(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H),5.93(hept,J=6.2Hz,1H),4.55(q,J=5.7Hz,4H),1.50(d,J=6.6Hz,6H)
実施例475の手順に従って、52 194を2-エチルフェニルボロン酸と反応させて477を得た。MS(ESI+)400.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(d,J=8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.92(s,1H),7.38−7.31(m,2H),7.30−7.23(m,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),7.12(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),6.97(d,J=1.6Hz,1H),5.93(hept,J=6.2Hz,1H),4.65−4.41(m,4H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),1.50(d,J=6.6Hz,6H),1.07(t,J=7.5Hz,3H)
実施例475の手順に従って、52を2-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸と反応させて478を得た。MS(ESI+)402.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(d,J=8.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.58(d,J=7.7Hz,1H),7.41(td,J=7.4,1.1Hz,1H),7.38−7.32(m,1H),7.28(d,J=7.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.09(d,J=1.5Hz,1H),6.02−5.83(m,1H),5.16(t,J=5.3Hz,1H),4.56(q,J=6.1Hz,4H),4.45(d,J=5.3Hz,2H),1.50(d,J=6.6Hz,6H)
結合アッセイ:最初の偏光実験を、アナリストHT96-384(Molecular Devices Corp.、Sunnyvale、CA.)で実施した。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光バッファー(10mMのトリス(pH7.5)、50mMのNaCl、4mMのMgCl2、0.05%のChaps、及び1mMのDTT)中の20μg/mLの最終濃度で開始するp110αPI3Kの1:3段階希釈物(Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA)を、10mMの最終濃度のPIP2(Echelon-Inc、Salt Lake City、UT.)に加えることによって調製した。室温での30分のインキュベーション時間後、それぞれ100nM及び5nMの最終濃度のGRP-1及びPIP3-TAMRAプローブを加えることによって反応を止めた。384ウェルの黒の低容量プロキシプレート(PerkinElmer, Wellesley, MA)中のローダミンフルオロフォア(λex=530nm;λem=590nm)について標準的なカットオフフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、KaleidaGraphソフトウェア(Synergy software, Reading, PA)を使用してデータを4パラメータ式にフィットさせることによってEC50値を得た。この実験はまた阻害剤での続く競争実験において使用する適切なタンパク質濃度を確立する。
式Iの化合物の効能を、次のプロトコル(Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza等(2002) Cancer Res. 62:5485-5488)を用いた細胞増殖アッセイによって測定した:
1. 培地中に約104の細胞を含む細胞培養物(PC3、Detroit562、又はMDMB361.1)の100μlのアリコートを、384ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに沈着させた。
2. 培地を含み細胞を伴わないコントロールウェルを調製した。
3. 化合物を実験ウェルに加え、3−5日間インキュベートした。
4. プレートを室温に約30分間平衡化した。
5. 各ウェル中に存在する細胞培養培地の体積と等しい体積のCellTiter-Glo試薬を加えた。
6. 内容物をオービタルシェーカーで2分間混合し、細胞溶解を誘発した。
7. プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
8. 発光を記録し、RLU=相対発光単位としてグラフで報告した。
Caco−2を1×105細胞/cm2でミリポア・マルチスクリーン・プレート上に播種し、20日間培養する。化合物透過性の評価を続いて実施する。化合物を細胞単層の頂端膜側(A)に塗布し、基底外側(B)コンパートメントへの化合物透過を測定した。これを逆方向(B−A)で行い、能動輸送を調べる。膜を通る化合物の透過速度の測定値である各化合物についての透過係数値Pappを計算する。化合物を、確立されたヒト吸収性を持つコントロール化合物との比較に基づき低い(Papp</=1.0×106cm/s)又は高い(Papp>/=1.0×106cm/s)吸着電位に分類する。
凍結保存されたヒト肝細胞の懸濁液を使用する。5×106個の生存細胞/mLの細胞密度で1mM又は3μMの化合物濃度でインキュベーションを実施する。インキュベーション中の最終DMSO濃度は約0.25%である。コントロールインキュベーションもまた細胞の非存在下で行い、非酵素的分解を明らかにする。2組の試料(50μL)を、0分、5分、10分、20分、40分及び60分(コントロール試料は60分のみ)でインキュベーション混合物から取り除き、MeOH含有内部標準(100μL)に加え、反応を終了させる。トルブタミド、7-ヒドロキシクマリン、及びテストステロンを、コントロール化合物として使用することができる。試料を遠心分離し、各時点での上清をLC-MSMSによる分析のためにプール化する。時間に対するlnピーク面積比(親化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)のプロットから、固有クリアランス(CLint)を次のように計算する:CLint(μl/分/106細胞)=V×k(ここで、kは、時間に対してプロットしたln濃度の勾配から得た排出速度定数であり、Vは、インキュベーション体積から算出される体積タームであり、uL 106細胞-1として表される)。
式Iの化合物を、約100μMの最高濃度での約10通りの濃度で、2組、CYP450ターゲット(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)に対してスクリーニングすることができる。標準的阻害剤(フラフィリン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール)はコントロールとして使用することができる。プレートは蛍光モードにおいてBMG LabTechnologies PolarStarを使用して読むことができる。
単一のドナーから新鮮に単離されたヒト肝細胞を、3通りの濃度の式Iの化合物の添加前に約48時間培養し、72時間インキュベートすることができる。CYP3A4及びCYP1A2のためのプローブ基質を、インキュベーション終了の前、30分間及び1時間加える。72時間で、細胞及び培地を取り出し、各プローブ基質の代謝の程度をLC-MS/MSによって定量化する。実験を、一つの濃度で3組でインキュベートした個々のP450の誘導物質を使用することによって制御する。
式Iの化合物の溶液(5μm、0.5%の最終DMSO濃度)を、バッファー及び10%血漿(バッファー中のv/v)中で調製する。96ウェルHT透析プレートを、各ウェルが半透性セルロース膜によって2つに分割されるように構成する。バッファー溶液を膜の一側に加え、血漿溶液を他側に加える。ついで、37℃で2時間にわたり3組、インキュベーションを行う。続いて、細胞を出し、化合物の各バッチの溶液を2つの群(血漿非含有及び血漿含有)に組合わせ、ついで血漿非含有(6ポイント)及び血漿含有溶液(7ポイント)についての2セットの較正標準を使用してLC-MSMSによって分析する。化合物についての画分未結合値を計算する。
式Iの化合物は、確立されたフラックス法を使用して、hERGカリウムチャネルを安定して発現しているHEK-294細胞からのルビジウム流出を調節する能力について評価する。RbClを含む培地中で細胞を調製し、96ウェルプレートに播種し、一晩増殖させて単層を形成させる。培地を吸引し、各ウェルを3×100μLのプレインキュベーションバッファー(低[K+]を含む)で室温で洗浄することによって流出実験を開始する。最後の吸引後、50μLの操作用ストック(2×)化合物を各ウェルに加え、室温で10分間インキュベートする。ついで、50μLの刺激バッファー(高[K+]を含む)を各ウェルに加え、最終試験化合物濃度とする。ついで、細胞プレートを室温で更に10分間インキュベートする。ついで、各ウェルからの80μLの上清を96ウェルプレートの同等のウェルに移し、原子発光分光法によって分析する。化合物を、100μMの最高濃度からの10ポイントの二組のIC50曲線(n=2)としてスクリーニングする。
トランスジェニック実験に適した動物は、標準的な市販元から取得することができる。タコニックヌードマウス群の後ろの側腹部にMDA−MB−361.1 (PI3K変異体)乳癌細胞を皮下的に移植した。マウス異種移植片に21日間毎日薬剤又はビヒクルを投与した。試験期間中、腫瘍サイズを週に二度記録した。マウスの体重もまた週2回記録し、マウスを定期的に観察した。腫瘍体積はUltra Cal-IVノギス(Model 54-10-111; Fred V. Fowler Co., Inc.; Newton, MA)を使って二次元(長さ及び幅)で測定し、エクセルv.11.2(Microsoft Corporation; Redmond, WA)を使用して解析した。腫瘍阻害グラフはKaleidaGraph,バージョン3.6(Synergy Software; Reading, PA)を用いてプロットした。腫瘍体積は以下の式によって算出した:腫瘍サイズ(mm3)=(長い方の測定値×短い方の測定値t2)×0.5。
Adventurera Pro AV812スケール(Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ)を用いて動物の体重を測定した。KaleidaGraphバージョン3.6を使用してグラフを作成した。重量変化の割合は以下の式を使用して算出した:群重量変化の割合=(1−(最初の重量/新たな重量))×100。
腫瘍体積が2000mm3を上回わるか又は体重喪失が開始時の重量の20%以上であるマウスを、規定のガイダンスに従ってすぐに安楽死させた。
試験の終了時(EOS)の腫瘍増殖阻害割合(%INH)は、以下の式を用いて算出した:%INH=100×(ビヒクル投与動物中のEOS腫瘍平均体積−薬剤投与動物中のEOS腫瘍平均体積)/ビヒクル投与動物中のEOS腫瘍平均体積。
腫瘍発生(TI)は、試験終了時に各群に残っている測定可能な腫瘍の数を基に決定した。部分応答(PR)は、開始時の腫瘍体積と比較して腫瘍体積の>50%かつ<100%の減少として定義し、3つの連続した測定値について観察した。完全寛解(CR)は、開始時の腫瘍体積と比較して腫瘍体積の100%の減少として定義し、3つの連続した測定値について観察した。データを分析し、p値はJMP統計ソフトウェア、バージョン5.1.2(SAS Institute; Cary, NC)によるダネットのt検定を使用して決定した。試験終了時の個々の腫瘍体積と平均腫瘍体積±SEM値は、JMP統計ソフトウェア、バージョン5.1.2を用いて算出した。体重データは、開始時の体重±SEMからの平均の変化の割合に基づいてグラフ化した。
6ウェル組織培養プレートに細胞を一晩かけてウェル当たり5×105細胞で播種した。細胞を式I化合物のEC80で処理した。処理後、細胞を冷PBSで1回洗浄し、プロテアーゼ阻害剤(Roche, MannheiM,Germany)、1mMのPMSF、及びSigma(St. Louis, MO)製のホスファターゼ阻害剤カクテル1及び2を補填したBiosource(Carlsbad, CA)製の1×細胞抽出バッファーで可溶化させた。タンパク質濃度の決定は、Pierce BCAプロテインアッセイキット(Rockford, IL)を使用して実施した。pAkt(Ser473)及び全Aktのレベルを、Biosource(Carlsbad, CA)製のビーズキット及びLuminex Bio-Plexシステム(Bio-Rad, Hercules, CA)を使用して評価した。
Claims (15)
- 式I:
の化合物、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩で、
ここで、
Z1はCR1又はNであり;
Z2はCR2又はNであり;
Z3はCR3又はNであり;
Z4はCR4又はNであり;
Bはベンゾキセピン環に縮合し、構造
から選択されるピラゾリル、イミダゾリル、又はトリアゾリル環であり;
R1、R2、R3、及びR4は、H、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(=O)N(R10)OR11、-C(=NR10)NR10R11、-C(=O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(=O)R10、-NR12C(=O)OR11、-NR12C(=O)NR10R11、-NR12C(=O)(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)OR10、-NR12(C1-C12アルキレン)C(=O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)R10、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、C1-C20ヘテロアリール、-(C3-C12カルボシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)C(=O)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10R11、-(C1-C12アルキレン)NR12C(=O)R10、-(C1-C12アルキレン)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-NHC(=O)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-NR10R11、及び-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)-NR10R11から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールがF、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、オキソ、及び-OR10から独立して選択された一又は複数の基で置換されていてもよく;
Aは、-C(=O)NR5R6、-NR5R6、C6-C20アリール、C2-C20ヘテロシクリル及びC1-C20ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CN、-COR10、-CO2R10、-C(=O)N(R10)OR11、-C(=NR10)NR10R11、-C(=O)NR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(=O)R10、-NR12C(=O)OR11、-NR12C(=O)NR10R11、-NR12C(=O)(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)NR10R11、-NR12(C1-C12アルキレン)OR10、-NR12(C1-C12アルキレン)C(=O)NR10R11、-OR10、-S(O)2R10、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10C(=O)R11、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)R10、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、C1-C20ヘテロアリール、-(C3-C12カルボシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)-(C1-C12アルキル)、-(C1-C12アルキレン)-C(=O)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)C(=O)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10R11、-(C1-C12アルキレン)NR12C(=O)R10、-(C1-C12アルキレン)OR10、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-NR10-(C1-C12アルキレン)-NHC(=O)-(C1-C20ヘテロ-アリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)-NR10R11、及び-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロ-シクリル)-(C1-C12アルキル)-NR10R11から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、R10、-SR10、-S(O)2R10、-NR10R11、-NR12C(O)R10、-CO2R10、-C(O)R10、-CONR10R11、及び-OR10から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R5は、H、及びF、Cl、Br、I、-CN、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、及び-S(O)2CH3から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよいC1-C12アルキルから選択され;
R6は、各々がF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、オキソ、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-C(=O)NR10(C1-C12アルキレン)NR10R11、フェニル、ピリジニル、テトラヒドロ-フラン-2-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル、1-イソプロピル-ピロリジン-3-イルメチル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジニル、ピペラジン-4-イル-2-オン、ピペラジン-4-イル-3-オン、ピロリジン-1-イル、チオモルホリン-4-イル、S-ジオキソチオモルホリン-4-イル、-C≡R13、-CH=CHR13、及び-C(=O)NR10R11から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C1-C12アルキル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C1-C20ヘテロアリール、及びC6-C20アリールから選択され;又は
R5及びR6は、それらが結合する窒素原子と共に、F、Cl、Br、I、CH3、C(CH3)3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2C6H5、ピリジン-2-イル、6-メチル-ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン-2-イル、テトラヒドロフラン-カルボニル、2-メトキシ-フェニル、ベンゾイル、シクロプロピルメチル、(テトラヒドロフラン-2-イル)メチル、2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル、4-メチル-ピペラジン-カルボニル、ピロリジン-1-カルボニル、シクロプロパンカルボニル、2,4-ジフルオロ-フェニル、ピリジン-2-イルメチル、モルホリン-4-イル、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-COCF3、-COCH3、-COCH(CH3)2、-NO2、NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHCOCH3、-NCH3COCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2及び-S(O)2CH3から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、C2-C20ヘテロシクリル又はC1-C20ヘテロアリールを形成し;
R10、R11及びR12は、H、C1-C12アルキル、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C6-C20アリール、及びC1-C20ヘテロアリールから独立して選択され、その各々がF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CO2H、-CH2CO2CH3、-CH2NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)CH3、-C(O)CH(OH)CH3、-CO2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NH2、-NO2、-N(CH3)2、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、=O(oxo)、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-OP(O)(OH)2、-SCH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-CH2S(O)2NHCH3、-CH2S(O)2CH2CH3、-S(O)2NHCH3、-S(O)2CH2CH3、ピロリジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、シクロプロピル、シクロペンチル、オキセタニル、4-メチルピペラジン-1-イル、及び4-モルホリニルから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;又は
R10及びR11は、窒素原子と結合する場合には、それらが結合する窒素原子と共にC2-C20ヘテロシクリル環又はC1-C20ヘテロアリールを形成し、その各々がF、Cl、Br、I、-CH3、-CH2OH、-CH2C6H5、-CN、-CF3、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3、-NO2、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHS(O)2CH3、-OH、オキソ、-OCH3、-OCH2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OH及び-C(CH3)2OHから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;及び
R13は、H、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CN、-CF3、-CH2N(CH3)2、-CH2OH、-CO2H、-CONH2、-CON(CH3)2、-NO2、及び-S(O)2CH3から選択される化合物。 - Z1がCR1であり;Z2がCR2であり;Z3がCR3であり;及びZ4がCR4である請求項1に記載の化合物。
- Bが式(a)、(b)、(d)、(e)、(f)又は(g)の構造である請求項1又は2に記載の化合物。
- Z1がCR1であり;Z2がCR2であり;Z3がCR3であり;Z4がCR4であり;Bが式(a)又は(d)の構造であり、Aが式(ii)又は(vi)の基である請求項4に記載の化合物。
- R1が水素であり、R2が水素、Br、-C(O)NH2又は1-(2-メタンスルホニル-エチル)-アゼチジン-3-イルであり、R3が水素又はピペリジン-4-イルであり、R4が水素であり、Aが2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル又は2-クロロフェニル)-2H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルである式Ihの、あるいはR1が水素であり;R2が水素、F又は式
の基であり、R3が水素又は-C(O)NH2であり;R4が水素であり、Aが1-イソプロピル-1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イル、1-イソプロピル-3-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イル、1-イソプロピル-3-アミノ-1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イル又は1-(2-クロロフェニル-1H-[1,2,4]トリアゾール-5-イルである式Iiの、請求項6に記載の化合物。 - 請求項1から7の何れか一項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な担体、流動促進剤、希釈剤、又は賦形剤からなり、化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、向神経性因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される更なる治療剤を更に含有していてもよい薬学的組成物。
- 哺乳動物における癌の治療方法において、請求項1から7の何れか一項に記載の化合物の治療有効量を上記哺乳動物に投与することからなる方法。
- 癌の治療のための請求項1から7の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 癌の予防又は治療処置のための医薬の製造における請求項1から7の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 癌の予防又は治療処置に使用される請求項1から7の何れか一項に記載の化合物。
- PI3K媒介症状を治療するためのキットにおいて、(a)請求項1から6の何れか一項に記載の化合物を含有する第一の薬学的組成物と、(b)使用のための指示書を含んでなるキット。
- 請求項1から6の何れか一項に記載の化合物の調製方法。
- 明細書に記載された発明。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24638109P | 2009-09-28 | 2009-09-28 | |
US61/246,381 | 2009-09-28 | ||
US33068510P | 2010-05-03 | 2010-05-03 | |
US61/330,685 | 2010-05-03 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012530282A Division JP5540101B2 (ja) | 2009-09-28 | 2010-09-27 | ベンゾオキサゼピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014070075A true JP2014070075A (ja) | 2014-04-21 |
JP2014070075A5 JP2014070075A5 (ja) | 2014-08-07 |
JP5625101B2 JP5625101B2 (ja) | 2014-11-12 |
Family
ID=43037239
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012530282A Active JP5540101B2 (ja) | 2009-09-28 | 2010-09-27 | ベンゾオキサゼピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 |
JP2013228826A Active JP5625101B2 (ja) | 2009-09-28 | 2013-11-01 | ベンゾオキサゼピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012530282A Active JP5540101B2 (ja) | 2009-09-28 | 2010-09-27 | ベンゾオキサゼピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8242104B2 (ja) |
EP (3) | EP2711368B1 (ja) |
JP (2) | JP5540101B2 (ja) |
KR (1) | KR101428346B1 (ja) |
CN (2) | CN104744491B (ja) |
AR (1) | AR078187A1 (ja) |
AU (1) | AU2010299816C1 (ja) |
BR (1) | BR112012006807A2 (ja) |
CA (1) | CA2772691C (ja) |
CL (1) | CL2012000754A1 (ja) |
CO (1) | CO6491026A2 (ja) |
CR (1) | CR20120121A (ja) |
DK (1) | DK2483278T3 (ja) |
EC (1) | ECSP12011755A (ja) |
ES (2) | ES2444779T3 (ja) |
HK (2) | HK1211929A1 (ja) |
HR (1) | HRP20140229T1 (ja) |
IL (2) | IL217558A (ja) |
MA (1) | MA33531B1 (ja) |
MX (1) | MX2012003591A (ja) |
MY (2) | MY160064A (ja) |
NZ (1) | NZ597833A (ja) |
PE (1) | PE20121025A1 (ja) |
PL (1) | PL2483278T3 (ja) |
PT (1) | PT2483278E (ja) |
RS (1) | RS53164B (ja) |
RU (2) | RU2654068C1 (ja) |
SG (1) | SG10201405049RA (ja) |
SI (1) | SI2483278T1 (ja) |
TW (1) | TWI423980B (ja) |
WO (1) | WO2011036280A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201202199B (ja) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2774715C (en) | 2009-07-27 | 2018-04-03 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
US8263633B2 (en) * | 2009-09-28 | 2012-09-11 | F. Hoffman-La Roche Ag | Benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use |
ES2444779T3 (es) * | 2009-09-28 | 2014-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos de benzoxazepina inhibidores de la PI3K y su utilización en el tratamiento de cáncer |
CN103096977B (zh) | 2010-07-02 | 2017-02-15 | 吉利德科学公司 | 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物 |
EP2688891B1 (en) | 2011-03-21 | 2017-11-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use |
CA2834164A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Gilead Sciences, Inc. | Fused benzoxazinones as ion channel modulators |
WO2012156379A1 (en) | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Universität Zürich | PIK3/P110α INHIBITORS FOR PREVENTION OF RESTENOSIS BY APPLICATION AS AN IMPLANT COATING |
TWI478908B (zh) | 2011-07-01 | 2015-04-01 | Gilead Sciences Inc | 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物 |
NO3175985T3 (ja) * | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
EP2814830A1 (en) * | 2012-02-17 | 2014-12-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic compounds and methods of use therefor |
NZ702244A (en) * | 2012-06-08 | 2017-06-30 | Hoffmann La Roche | Mutant selectivity and combinations of a phosphoinositide 3 kinase inhibitor compound and chemotherapeutic agents for the treatment of cancer |
WO2014004376A2 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Del Mar Pharmaceuticals | Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof |
CN102775395A (zh) * | 2012-07-12 | 2012-11-14 | 江苏七洲绿色化工股份有限公司 | 一种丙环唑的制备方法及丙环唑中间体 |
IN2015DN00659A (ja) * | 2012-08-07 | 2015-06-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
AU2014230812B2 (en) * | 2013-03-13 | 2016-04-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for making benzoxazepin compounds |
KR20160061911A (ko) | 2013-04-08 | 2016-06-01 | 데니스 엠. 브라운 | 최적하 투여된 화학 화합물의 치료 효과 |
WO2015091305A1 (en) * | 2013-12-16 | 2015-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polymorphs of 2-(4-(2-(1-isopropyl-3-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-2-methylpropanamide, methods of production, and pharmaceutical uses thereof |
KR20160124909A (ko) | 2014-03-13 | 2016-10-28 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 에스트로겐 수용체 조절제를 함유하는 치료 조합물 |
SG10202100916PA (en) | 2015-02-02 | 2021-02-25 | Valo Early Discovery Inc | 3-aryl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors |
US10183934B2 (en) | 2015-02-02 | 2019-01-22 | Forma Therapeutics, Inc. | Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors |
AR104068A1 (es) | 2015-03-26 | 2017-06-21 | Hoffmann La Roche | Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer |
JP6691552B2 (ja) * | 2015-04-30 | 2020-04-28 | ノバルティス アーゲー | ファルネソイドx受容体をモジュレートするのに有用である縮合三環式ピラゾール誘導体 |
WO2017001362A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treatment with taselisib |
TW202108592A (zh) * | 2015-07-02 | 2021-03-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 苯并氧氮呯噁唑啶酮化合物及其用途 |
CN107995911B (zh) * | 2015-07-02 | 2020-08-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法 |
WO2017042182A1 (en) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of use |
US9721369B2 (en) * | 2015-09-15 | 2017-08-01 | Facebook, Inc. | Systems and methods for utilizing multiple map portions from multiple map data sources |
EP3472131B1 (en) | 2016-06-17 | 2020-02-19 | Forma Therapeutics, Inc. | 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201815787A (zh) | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
CN109982999A (zh) | 2016-09-29 | 2019-07-05 | 拜耳作物科学股份公司 | 新的5-取代的咪唑基甲基衍生物 |
SI3555107T1 (sl) * | 2016-12-15 | 2021-07-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Postopek za pripravo (S)-2-((2-((S)-4(difluorometil)-2-oksooksazolidin-3-il)-5,6-dihidrobenzo (f)imidazo(1,2-d)(1,4)oksazepin-9-il)amino) propanamida |
WO2018160654A2 (en) | 2017-03-02 | 2018-09-07 | Genentech, Inc. | Adjuvant treatment of her2-positive breast cancer |
JP6998969B2 (ja) | 2017-04-28 | 2022-02-10 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | (s)-2-((2-((s)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロパンアミドの多形体及び固体形態と、生産方法 |
IL274027B2 (en) * | 2017-10-26 | 2023-12-01 | Xynomic Pharmaceuticals Inc | B–RAF kinase inhibitor salt crystals |
EP3805231A4 (en) * | 2018-05-30 | 2022-01-12 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. | INHIBITOR CONTAINING A TRICYCLIC DERIVATIVE, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS APPLICATION |
CN111909157B (zh) * | 2019-05-07 | 2023-02-03 | 南京药石科技股份有限公司 | Ezh2抑制剂及其用途 |
WO2021088845A1 (zh) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | 贝达药业股份有限公司 | 咪唑烷酮类化合物及其制备方法与应用 |
WO2021088839A1 (zh) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | 贝达药业股份有限公司 | 咪唑烷酮类化合物及其制备方法与应用 |
EP4067363A4 (en) * | 2019-11-25 | 2023-12-27 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | SALT OR CRYSTAL FORM HAVING THREE CONDENSED RINGS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF |
IL308459A (en) | 2021-05-13 | 2024-01-01 | Betta Pharmaceuticals Co Ltd | A polymorph of an imidazolidinone compound, its preparation method and use |
AU2022282440A1 (en) | 2021-05-28 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Process for the preparation of benzoxazepin oxazolidinone compounds |
WO2024104435A1 (zh) * | 2022-11-17 | 2024-05-23 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 三并环类PI3Kα抑制剂及其制备方法和医药用途 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006516990A (ja) * | 2003-02-07 | 2006-07-13 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 抗菌剤として使用するための、三環式の環でn置換したオキサゾリジノン誘導体 |
WO2007141491A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Hammersmith Imanet Limited | Tricyclic oxazepines as in vivo imaging compounds |
JP2008505085A (ja) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
WO2008080969A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
JP2009532417A (ja) * | 2006-04-06 | 2009-09-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | チアゾリルジヒドロインダゾール |
JP2009532416A (ja) * | 2006-04-06 | 2009-09-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | チアゾリル−ジヒドロキナゾリン |
JP2011517457A (ja) * | 2008-03-31 | 2011-06-09 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ベンゾピランおよびベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物および使用方法 |
JP2012505857A (ja) * | 2008-10-17 | 2012-03-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(pi−3キナーゼ)阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環 |
JP2013505920A (ja) * | 2009-09-28 | 2013-02-21 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
GB8504702D0 (en) | 1985-02-23 | 1985-03-27 | Zyma Sa | Tricyclic compounds |
US5583024A (en) | 1985-12-02 | 1996-12-10 | The Regents Of The University Of California | Recombinant expression of Coleoptera luciferase |
FR2677356B1 (fr) | 1991-06-05 | 1995-03-17 | Sanofi Sa | Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
EP0638071B1 (en) | 1992-12-28 | 1997-04-09 | Eisai Co., Ltd. | Heterocyclic carbonic acid derivatives which bind to retinoid receptors (rar) |
AU678503B2 (en) * | 1993-09-24 | 1997-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors |
US5543523A (en) | 1994-11-15 | 1996-08-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and intermediates for the synthesis of korupensamines |
JPH08336393A (ja) | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
US5985799A (en) | 1995-11-17 | 1999-11-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Tricyclic herbicidal heterocycles |
US6602677B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-08-05 | Promega Corporation | Thermostable luciferases and methods of production |
DE19908538A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische 2-Amino-Thiazol Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen |
DE19908537A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von polycyclischen 2-Amino-Thiazol Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
DE19908535A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von polycyclischen Thiazol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
DE19908533A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Thiazol-Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen |
US7273880B2 (en) | 1999-06-30 | 2007-09-25 | H. Lunbeck A/S | Selective NPY (Y5) antagonists |
AU2001246494A1 (en) | 2000-03-03 | 2001-09-12 | Novartis Ag | Condensed thiazolamines and their use as neuropeptide y5 antagonists |
EP1355875A1 (en) | 2001-02-02 | 2003-10-29 | Schering Corporation | 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2-diones as cxc chemokine receptor antagonists |
TWI232863B (en) * | 2001-06-11 | 2005-05-21 | Akzo Nobel Nv | Benzoxazepine derivatives |
US20040082602A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-04-29 | Hagen Timothy J. | Substituted thiophene carboxamide compounds for the treatment of inflammation |
TW200510356A (en) * | 2003-08-01 | 2005-03-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzoxaepine compounds |
US20050239767A1 (en) | 2003-10-28 | 2005-10-27 | Chan Michael K | Intermolecular SNAr of the heterocycle-activated nitro and fluoro groups-application in the synthesis of polyazamacrocyclic ligands |
CA2579279C (en) | 2004-10-07 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tricyclic thiazole derivatives as pi3 kinases |
EA025871B9 (ru) | 2005-10-07 | 2017-08-31 | Экселиксис, Инк. | Ингибиторы mek и способы их применения |
WO2008014483A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Alcan Packaging Flexible France | Coextruded film with polylactic acid (pla) and ethylene vinyl acetate (eva) |
EP2054058B1 (en) | 2006-08-04 | 2016-11-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease |
US8779154B2 (en) | 2006-09-26 | 2014-07-15 | Qinglin Che | Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses |
US8101740B2 (en) | 2007-09-19 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Positron emission tomography probes for imaging immune activation and selected cancers |
ES2444779T3 (es) * | 2009-09-28 | 2014-02-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compuestos de benzoxazepina inhibidores de la PI3K y su utilización en el tratamiento de cáncer |
-
2010
- 2010-09-27 ES ES10757213.3T patent/ES2444779T3/es active Active
- 2010-09-27 PL PL10757213T patent/PL2483278T3/pl unknown
- 2010-09-27 ES ES13193562T patent/ES2570569T3/es active Active
- 2010-09-27 CN CN201510043641.XA patent/CN104744491B/zh active Active
- 2010-09-27 US US12/890,812 patent/US8242104B2/en active Active
- 2010-09-27 DK DK10757213.3T patent/DK2483278T3/da active
- 2010-09-27 CA CA2772691A patent/CA2772691C/en active Active
- 2010-09-27 EP EP13193562.9A patent/EP2711368B1/en active Active
- 2010-09-27 EP EP10757213.3A patent/EP2483278B1/en active Active
- 2010-09-27 SI SI201030536T patent/SI2483278T1/sl unknown
- 2010-09-27 KR KR1020127010974A patent/KR101428346B1/ko active IP Right Review Request
- 2010-09-27 AR ARP100103491A patent/AR078187A1/es unknown
- 2010-09-27 BR BR112012006807-5A patent/BR112012006807A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-09-27 NZ NZ597833A patent/NZ597833A/en unknown
- 2010-09-27 EP EP20140190276 patent/EP2845592A1/en not_active Withdrawn
- 2010-09-27 WO PCT/EP2010/064208 patent/WO2011036280A1/en active Application Filing
- 2010-09-27 SG SG10201405049RA patent/SG10201405049RA/en unknown
- 2010-09-27 MX MX2012003591A patent/MX2012003591A/es active IP Right Grant
- 2010-09-27 RU RU2016105810A patent/RU2654068C1/ru active
- 2010-09-27 JP JP2012530282A patent/JP5540101B2/ja active Active
- 2010-09-27 MY MYPI2012000823A patent/MY160064A/en unknown
- 2010-09-27 AU AU2010299816A patent/AU2010299816C1/en active Active
- 2010-09-27 MY MYPI2015002473A patent/MY184074A/en unknown
- 2010-09-27 CN CN201080053938.XA patent/CN102762576B/zh active Active
- 2010-09-27 PT PT107572133T patent/PT2483278E/pt unknown
- 2010-09-27 RS RS20140060A patent/RS53164B/en unknown
- 2010-09-27 PE PE2012000390A patent/PE20121025A1/es active IP Right Grant
- 2010-09-27 RU RU2012117398/04A patent/RU2600927C2/ru active
- 2010-09-27 TW TW099132661A patent/TWI423980B/zh active
-
2012
- 2012-01-10 CO CO12002995A patent/CO6491026A2/es active IP Right Grant
- 2012-01-16 IL IL217558A patent/IL217558A/en active IP Right Grant
- 2012-02-15 MA MA34637A patent/MA33531B1/fr unknown
- 2012-03-13 CR CR20120121A patent/CR20120121A/es unknown
- 2012-03-26 ZA ZA2012/02199A patent/ZA201202199B/en unknown
- 2012-03-27 CL CL2012000754A patent/CL2012000754A1/es unknown
- 2012-03-28 EC ECSP12011755 patent/ECSP12011755A/es unknown
- 2012-05-22 US US13/477,587 patent/US8343955B2/en active Active
- 2012-11-20 US US13/681,763 patent/US8586574B2/en active Active
-
2013
- 2013-02-07 HK HK15112815.1A patent/HK1211929A1/xx unknown
- 2013-02-07 HK HK13101739.9A patent/HK1174629A1/xx unknown
- 2013-10-07 US US14/047,206 patent/US8785626B2/en active Active
- 2013-11-01 JP JP2013228826A patent/JP5625101B2/ja active Active
-
2014
- 2014-03-12 HR HRP20140229AT patent/HRP20140229T1/hr unknown
- 2014-06-05 US US14/297,142 patent/US9198918B2/en active Active
-
2015
- 2015-05-28 IL IL239081A patent/IL239081B/en active IP Right Grant
- 2015-11-03 US US14/930,929 patent/US9546178B2/en active Active
-
2016
- 2016-12-05 US US15/368,937 patent/US9670228B2/en active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006516990A (ja) * | 2003-02-07 | 2006-07-13 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 抗菌剤として使用するための、三環式の環でn置換したオキサゾリジノン誘導体 |
JP2008505085A (ja) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
JP2009532417A (ja) * | 2006-04-06 | 2009-09-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | チアゾリルジヒドロインダゾール |
JP2009532416A (ja) * | 2006-04-06 | 2009-09-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | チアゾリル−ジヒドロキナゾリン |
WO2007141491A1 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Hammersmith Imanet Limited | Tricyclic oxazepines as in vivo imaging compounds |
WO2008080969A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
JP2011517457A (ja) * | 2008-03-31 | 2011-06-09 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ベンゾピランおよびベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物および使用方法 |
JP2012505857A (ja) * | 2008-10-17 | 2012-03-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(pi−3キナーゼ)阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環 |
JP2013505920A (ja) * | 2009-09-28 | 2013-02-21 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
DATABASE REGISTRY [ONLINE], JPN5013002573, 23 October 2002 (2002-10-23), US, ISSN: 0002888427 * |
MEIER: "141. INTRAMOLEKULARE 1,3-DIPOLARE CYCLOADDITIONEN VON DIARYLNITRILIMINEN AUS 2,5-DIARYLTETRAZOLEN", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. V68 N5, JPN5013002575, 1985, pages 1283 - 1300, ISSN: 0002888429 * |
MEIER: "99. INTRAMOLEKULARE 1,3-DIPOLARE CYCLOADDITIONEN MIT ALKENYL-SUBSTITUIERTEN 3,4-DIARYLSYDNONEN", HELVETICA CHIMICA ACTA, vol. V69 N4, JPN5013002574, 1986, pages 927 - 940, ISSN: 0002888428 * |
MENG: "A FACILE APPROACH TO 4,5-DIHYDRO[1,2,4]TRIAZOLO[3,2-D][1,5]BENZOXAZEPINES", SYNTHESIS, vol. V11, JPN5013002571, 2007, pages 1629 - 1634, ISSN: 0002888425 * |
WANG: "A FACIAL SYNTHESIS OF THE NEUTRAL [1,2,4]TRIAZOLO-[3,2-D][1,5]BENZOXAZEPINES 以下備考", SYNTHETIC COMMUNICATIONS, vol. V32 N9, JPN5013002572, 2002, pages 1327 - 1335, ISSN: 0002888426 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5625101B2 (ja) | ベンゾオキサゼピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 | |
JP5546636B2 (ja) | ベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 | |
JP6001635B2 (ja) | PI3Kp110δに選択的なベンゾオキサゼピン化合物及び使用方法 | |
AU2015252149B2 (en) | Benzoxazepin PI3K inhibitor compounds and methods of use | |
AU2013221987A1 (en) | Benzoxepin P13K inhibitor compounds and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140619 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140902 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140929 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5625101 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |