JP2012505857A - ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ｐｉ−３キナーゼ）阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環 - Google Patents

ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ｐｉ−３キナーゼ）阻害剤としてのテトラ−アザ−複素環 Download PDF

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Abstract

本発明は、過剰または異常細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療に適する、一般式（１）の化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｘ，ｍおよびｋは、請求項１に定義される通りである）、および前記特性を有する医薬品の調製のためのそれらの使用を包含する。
Figure 2012505857

（１）

Description

本発明は、一般式（１）の新規テトラ−アザ−複素環式
Figure 2012505857
 （式中、基Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｘ，ｍおよびｋは、特許請求の範囲および明細書に記載の意味を有する）、それらの異性体、これらのテトラ−アザ−複素環の調製方法、および医薬品としてのそれらの使用に関する。
かなりの数のプロテインキナーゼが、様々な徴候、例えば、癌、ならびに炎症性および自己免疫疾患における治療的介入の適切な標的分子であることがすでに実証されている。これまでに確認された、発癌に関与する遺伝子の内、高い割合が、キナーゼをコードしているので、これらの酵素は、特に癌の治療にとって注目すべき標的分子である。
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）は、ホスホイノシチドのイノシトール環の３位へのリン酸基の転移を触媒する、脂質キナーゼのサブファミリーである。
それらは、例えば、細胞の成長および分化過程、細胞骨格変化の制御、ならびに細胞内輸送過程の調節のような多数の細胞過程において、重要な役割を果たす。特定のホスホイノシチド基質に対するｉｎ ｖｉｔｒｏでのそれらの特異性に基づいて、ＰＩ３−キナーゼは、様々な種類に分けることができる。
一般式（１）の化合物（式中、基Ｒ1〜Ｒ4、Ａ、Ｘ，ｍおよびｋは、下記の意味を有する）が、特定のキナーゼの阻害剤として作用することが、今回驚くべきことに見出された。こうして、本発明による化合物は、例えば、キナーゼの活性に関連し、過剰または異常細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療に使用され得る。
本発明は、それらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグおよび混合物の形であってもよく、また、薬理学的に許容されるそれらの塩であってもよい、一般式（１）の化合物に関する。
Figure 2012505857
 式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立にＲ5を表し、
Ａは、芳香族環を表し、
Ｘは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキリデン鎖であって、１個または２個の非隣接メチレン単位が、独立にＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、ＮＲgＣ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲgＳＯ2、ＳＯ2ＮＲgＲg、Ｏ、Ｓ、またはＮＲgＲgによって置き換えられていてもよく、
ｍおよびｋは、独立に、０または１を表し、
各Ｒ5は、Ｒa、Ｒb、ならびに同じもしくは異なる１つまたは複数のＲbおよび／またはＲcによって置換されたＲaの中から選択される基を表し、
各Ｒaは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員のヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、同じもしくは異なる１つまたは複数のＲbおよび／またはＲcによって置換されていてもよい基を表し；
各Ｒbは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲc、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲc、＝ＮＲc、＝ＮＯＲc、＝ＮＮＲcＲc、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲcＲc、−ＯＮＲcＲc、−Ｎ（ＯＲc）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＳＣ（Ｏ）Ｒc、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒc］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲcＲc、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲcおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲcＲcの中から互いに独立に選択され、
各Ｒcは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２−６員のヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５−１２員のヘテロ−アリール、６−１８員のヘテロアリールアルキル、３−１４員のヘテロシクロアルキルおよび４−１４員のヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、同じもしくは異なる１つまたは複数のＲdおよび／またはＲeによって置換されていてもよい基を表し、
各Ｒdは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲe、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲe、＝ＮＲe、＝ＮＯＲe、＝ＮＮＲeＲe、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲeＲe、−ＯＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＳＣ（Ｏ）Ｒe、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲe −Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒe］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲeＲe、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲeおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲeＲeの中から互いに独立に選択され、
各Ｒeは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２−６員のヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５−１２員のヘテロ−アリール、６−１８員のヘテロアリールアルキル、３−１４員のヘテロシクロアルキルおよび４−１４員のヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、同じもしくは異なる１つまたは複数のＲfおよび／またはＲgによって置換されていてもよい基を表し、
各Ｒfは、適切な基を表し、それぞれの場合に＝Ｏ、−ＯＲg、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲg、＝ＮＲg、＝ＮＯＲg、＝ＮＮＲgＲg、＝ＮＮ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＮＲgＲg、−ＯＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲg、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＯＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（Ｏ）Ｒg、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−ＳＣ（Ｏ）Ｒg、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＳＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］2、−Ｎ（ＯＲh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒg］2、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲhＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）ＮＲgＲg、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg｝2、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg｝2、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg；および−Ｎ＝Ｃ（Ｒh）ＮＲhＲhの中から互いに独立に選択され、
各Ｒgは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員のヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員のヘテロ−アリール、６〜１８員のヘテロアリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、同じもしくは異なる１つまたは複数のＲhによって置換されていてもよい基を表し、
各Ｒhは、水素、Ｃ1-6アルキル、２〜６員のヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキルの中から互いに独立に選択される。
本発明の一態様は、Ｘが、Ｃ1-6アルキルによって置換されていてもよい、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、および−（ＣＨ2）3−からなる群から選択される、一般式（１）の化合物に関する。
本発明の別の態様は、Ｒ3が、Ｃ6-10アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、１つまたは複数のＲ4によって置換されていてもよい基である、一般式（１）の化合物に関する。
本発明の別の態様は、Ｒ3が、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルである、一般式（１）の化合物に関する。
本発明の別の態様は、Ｒ3が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲcＲc、およびＣ1-6アルキル（Ｒbによって置換されていてもよい）からなる群から選択される残基によって置換されている、一般式（１）の化合物に関する。
本発明の別の態様は、Ｒ3が水素である、一般式（１）の化合物に関する。
本発明の別の態様は、Ｒ1が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲcからなる群から選択される、一般式（１）の化合物に関する。
本発明の別の態様は、Ｒ1が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である、一般式（１）の化合物に関する。
本発明の別の態様は、Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員のヘテロアリール、および３〜１４員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、一般式（１）の化合物に関する。
本発明の一態様は、医薬品としての、一般式（１）の化合物、または薬理学的に有効なそれらの塩に関する。
本発明の一態様は、増殖抑制活性を有する医薬品を調製するための、一般式（１）の化合物、または薬理学的に有効なそれらの塩に関する。
本発明の一態様は、一般式（１）の１種または複数の化合物または薬理学的に有効なそれらの塩を活性物質として含み、通常の添加剤および／または担体と組み合わせられていてもよい医薬製剤である。
本発明の一態様は、癌、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防のための医薬品を調製するための、一般式（１）の化合物の使用である。
本発明の一態様は、それらの互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物の形であってもよく、さらには薬理学的に許容されるそれらの塩であってもよい、一般式（１）の化合物、および式（１）とは異なる他の少なくとも１種の細胞分裂抑制もしくは細胞毒性活性物質を含む医薬製剤である。
以下の例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示する。
定義
本明細書で用いられる場合、特に断らない限り、以下の定義が適用される。
アルキル置換基は、それぞれの場合に、飽和、不飽和、直鎖または分岐状の脂肪族炭化水素基（アルキル基）を意味し、これには、飽和アルキル基と、不飽和のアルケニル基およびアルキニル基との両方が含まれる。アルケニル置換基は、それぞれの場合に、少なくとも１つの２重結合を有する、直鎖または分岐状で、不飽和のアルキル基である。アルキニル置換基は、それぞれの場合に、少なくとも１つの３重結合を有する、直鎖または分岐状で、不飽和のアルキル基である。
ヘテロアルキルという用語は、上でその最も広い意味で定義されたアルキルから、炭化水素鎖の１つまたは複数の基−ＣＨ3を、互いに独立に、基−ＯＨ、−ＳＨまたは−ＮＨ2に、１つまたは複数の基−ＣＨ2−を、互いに独立に、基−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に、１つまたは複数の基
Figure 2012505857
 を次の基
Figure 2012505857
 に、１つまたは複数の基＝ＣＨ−を基＝Ｎ−に、１つまたは複数の基＝ＣＨ2を基＝ＮＨに、あるいは、１つまたは複数の基≡ＣＨを基≡Ｎに置き換えることによって誘導され得る基を表し、全てにおいて、ヘテロアルキルには、最大で３個のヘテロ原子のみが存在し得るが、２個の酸素の間および２個の硫黄原子、または１個の酸素原子と１個の硫黄原子との間には、少なくとも１個の炭素原子が存在していなければならず、基は全体として化学的安定性を有していなければならない。
アルキルによる間接的な定義／誘導から、ヘテロアルキルは、ヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルのサブグループからなり、直鎖（無分岐鎖）および分岐鎖へのさらなる分割が行われ得るということが出てくる。ヘテロアルキルが置換されていると想定される場合、置換は、互いに独立に、それぞれの場合に、水素を有する酸素、硫黄、窒素および／または炭素原子の全てで、モノ−またはポリ置換で、起こり得る。ヘテロアルキルそれ自体は、置換基として、炭素原子およびヘテロ原子のいずれを介して、分子に連結されていてもよい。
例として、次の代表的化合物が列挙される：
ジメチルアミノメチル；ジメチルアミノエチル（１−ジメチルアミノエチル；２−ジメチル−アミノエチル）；ジメチルアミノプロピル（１−ジメチルアミノプロピル、２−ジメチルアミノプロピル、３−ジメチルアミノプロピル）；ジエチルアミノメチル；ジエチルアミノエチル（１−ジエチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル）；ジエチルアミノプロピル（１−ジエチルアミノプロピル、２−ジエチルアミノ−プロピル、３−ジエチルアミノプロピル）；ジイソプロピルアミノエチル（１−ジイソプロピルアミノエチル、２−ジ−イソプロピルアミノエチル）；ビス−２−メトキシエチルアミノ；［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル；３−［２−（ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−プロピル；ヒドロキシメチル；２−ヒドロキシ−エチル；３−ヒドロキシプロピル；メトキシ；エトキシ；プロポキシ；メトキシメチル；２−メトキシエチルなど。
アルキリデン鎖という用語は、分子の残りの部分に結び付く２つの位置を有し、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を有し得る、線状または分岐状炭素鎖を表し、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、独立に、これらに限らないが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲg−、−ＮＲgＣ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲgＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲg−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲg−が含まれる基により、置き換えられていてもよい。
ハロアルキルは、１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられた、アルキル基のことである。ハロアルキルには、飽和アルキル基、ならびに不飽和アルケニルおよびアルキニル基の両方が、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＨＦＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＨＦＣＨ3、−ＣＦ2ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ＝ＣＦ2、−ＣＣｌ＝ＣＨ2、−ＣＢｒ＝ＣＨ2、−ＣＩ＝ＣＨ2、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ3、−ＣＨＦＣＨ2ＣＨ3および−ＣＨＦＣＨ2ＣＦ3などが含まれる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子を指す。
シクロアルキルは単環または２環式の環を意味し、この環系は、飽和環であり得るが、あるいは、２重結合もまた含んでいてもよい不飽和、非芳香族環であってもよく、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニルおよびノルボルネニルなどであり得る。
シクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合した水素原子が、シクロアルキル基によって置き換えられた、非環状アルキル基を含む。
アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する単環または２環式芳香族環、例えば、フェニルおよびナフチルのことである。
アリールアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合した水素原子が、アリール基によって置き換えられた、非環状アルキル基を含む。
ヘテロアリールは、１つまたは複数の炭素原子の代わりに、同じかまたは異なる１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄または酸素原子を含む、単環または２環式芳香族環を意味する。例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。二環式ヘテロアリール基は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルおよびベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジル−Ｎ−オキシドテトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、インドリニル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチオピラニル−Ｓ−オキシドおよびベンゾチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。
ヘテロアリールアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合した水素原子が、ヘテロアリール基によって置き換えられた、非環状アルキル基を包含する。
ヘテロシクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を含み、１つまたは複数の炭素原子の代わりに、ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素または硫黄を有する、飽和または不飽和で、単環、２環式もしくは架橋２環式の非芳香族環のことである。このようなヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２−オキサ−５−アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３．８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン、３．８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３．９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナンおよび２．６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常は末端Ｃ原子に結合した水素原子が、ヘテロシクロアルキル基によって置き換えられた、非環状アルキル基のことである。
中間体
本発明において出発材料として用いられる、置換または無置換の、５，６−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−オン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オン、および５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オンは、これらに限らないが、Larsen, Scott D. Synlett 1997, 1013、およびEP1241170に記載のような文献にある手順に従って合成できる。
一般的手順Ａ１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによるケト−エン−アミンの生成
モノケトンをＤＭＡに入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５〜１０当量）を加え、マイクロ波を用いて反応混合物を１５０℃で５分間加熱する、または通常の通り１３０℃で１〜３時間加熱する。反応混合物をＲＴまで冷却した後、析出する生成物を濾別し、４０℃で真空乾燥する。生成物は、さらなる精製なしに用いることができる。
一般的手順Ａ２：酸塩化物による１，３−ジケトンの生成
不活性雰囲気下でモノケトンを無水ＴＨＦに加え、反応混合物を−７８℃に冷却する。ＬＨＭＤＳ（３当量）を反応温度が−６０℃未満に保たれるように、反応混合物にゆっくりと加える。添加が終わった後、酸塩化物（１〜２当量）の無水ＴＨＦ溶液をゆっくりと加える。反応混合物を終夜撹拌し、それをＲＴまで温める。後処理のために、混合物を−２０℃に冷却し、反応を、希塩酸およびリン酸緩衝液（５３０ｍＬのＨ2Ｏ中、２２ｇのＮａＨ2ＰＯ4、および８７ｇのＮａ2ＨＰＯ4からなる）により止め、結果的に、最終ｐＨを約６とする。酢酸エチルを加え、有機層を分離する。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残った固体をＭＴＢＥまたはＥｔＯＨで磨砕する。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製されるか、またはさらなる精製なしに用いられてもよい。
一般的手順Ａ３：活性エステルによる１，３−ジケトンの生成
ａ）活性エステルの生成
カルボン酸をＤＣＭまたはＤＣＥに溶かし、ＣＤＩ（１当量）を加え、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をさらなる精製なしに用いる。
ｂ）ジケトンの生成
ＬＨＭＤＳ（３当量）の１ＭのＴＨＦ溶液をＴＨＦで希釈し、得られる溶液を不活性雰囲気下で−１０℃に冷却する。反応温度が−１０℃未満に保たれるように、モノケトンを小さく分けて加える。−１０℃でさらに１時間撹拌した後、活性エステル（１〜２当量）のＴＨＦ溶液をゆっくりと加える。反応混合物を終夜撹拌し、それをＲＴまで温める。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液で止め、水性相をＤＣＭにより２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残った固体をＭＴＢＥまたはＥｔＯＨで磨砕する。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製されるか、またはさらなる精製なしに用いられてもよい。
Ａ−１）Ｎ−｛５−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｚ／Ｅ）−イリデン］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
Figure 2012505857
Ａ−０１ａ）（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012505857
 ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（２．５６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、EP1241170に従って調製）の無水トルエン（１６０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．３８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（３．６８ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。次いで、ｔｅｒｔ−ブタノール（２６．７ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃に５時間加熱する。減圧下で溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中０〜７０％の酢酸エチル）によって精製する。収量：２．３２ｇ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５分、（Ｍ＋Ｈ−５６）+＝１９６。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.8 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.3 (五重線, 2H), 1.4 (s, 9H).
Ａ−０１ｂ）２−アミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オン
Figure 2012505857
 Ａ−０１ａ（４．５０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（２２ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過する。固体をジオキサンで洗い、真空乾燥する。収量：２．７７ｇ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．４９分、（Ｍ＋Ｈ）+＝１５２。1H NMR (DMSO-d6): δ 6.5 (s, 1H), 4.3 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.3 (五重線, 2H).
Ａ−０１ｃ）Ｎ−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2012505857
 水浴で冷却しながら、塩化アセチル（０．９８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、Ａ−０１ｂ（１．７４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中混合物にゆっくりと加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製する。収量：１．６０ｇ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．１９分、（Ｍ＋Ｈ）+＝１９４。1H NMR (DMSO-d6): δ 10.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.3 (五重線, 2H), 2.2 (s, 3H).
Ａ−０１は、Ａ−０１ｃ（０．６０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から出発して一般的手順Ａ１を用いて調製する。収量：０．４３ｇ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６分、（Ｍ＋Ｈ）+＝２４９。
Ａ−０２）Ｎ−｛５−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｚ／Ｅ）−イリデン］−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル｝−アセトアミド
Figure 2012505857
Ａ−０２ａ）（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012505857
 １２０℃でジフェニルホスホリルアジド（３．８５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−カルボン酸（３．１５ｇ、１６，２ｍｍｏｌ、EP1241170に従って調製）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）溶液に滴下して加え、反応混合物を２時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過する。固体をトルエンで洗い、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中０〜７０％の酢酸エチル）によって精製する。収量：２．１６ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６９分、（Ｍ−Ｈ）-＝２６４。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.7 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.0 (五重線, 2H), 1.8 (五重線, 2H), 1.4 (s, 9H).
Ａ−０２ｂ）２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オン
Figure 2012505857
 Ａ０−２ｂは、Ａ−０２ａ（０．９４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）から出発してＡ−０１ｂと同様に調製される。収量：０．４２ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分、（Ｍ＋Ｈ）+＝１６６。
Ａ−０２ｃ）Ｎ−（４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2012505857
 Ａ−０２ｂ（１．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に無水酢酸（１．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で２時間撹拌する。水を加え、反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で中和し、１０％のＭｅＯＨを含む酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物を凍結乾燥する。収量：１．８４ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６９分、（Ｍ＋Ｈ）+＝２０８。1H NMR (DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.0 (m, 5H), 1.9 (五重線, 2H).
Ａ−０２は、Ａ−０２ｃ（１．８４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）から出発して一般的手順Ａ１を用いて調製する。収量：０．７７ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分、（Ｍ＋Ｈ）+＝２６３。
Ａ−０３）５−［１−ジメチルアミノ−メト−（Ｚ／Ｅ）−イリデン］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012505857
Ａ−０３ａ）４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012505857
 ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１６ｇ、８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中混合物に１２ｍＬの濃硫酸をゆっくりと加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱する。反応混合物をＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮する。残留物を氷上に注ぎ、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液を加えて中和し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。収量：１７ｇ、ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７９分、（Ｍ＋Ｈ）+＝２０９。
Ａ−０３は、Ａ−０３ａ（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）から出発して一般的手順Ａ１を用いて調製する。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、水および酢酸エチルで後処理する。収量：６．２２ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．８２分、（Ｍ＋Ｈ）+＝２６４。
Ａ−０４）［５−（２−アセチルアミノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012505857
Ａ−０４ａ）６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−ニコチン酸
Figure 2012505857
 ６−クロロ−ニコチン酸メチルエステル（６０ｇ、０．３５ｍｏｌ）を、５００ｍＬの２Ｍ（ＴＨＦ中）エチルアミンに入れ、密封した管の中において１００℃で１６時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却し、減圧下で溶媒を除去する。残留物を氷上に注ぎ、１５分間撹拌する。析出物を濾別し、水で洗い、真空乾燥する。乾燥した６−エチルアミノ−ニコチン酸メチルエステル（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのＤＣＭに溶かし、トリエチルアミン（２９ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９１．７ｇ、０．４２ｍｏｌ）を０℃で順次加える。反応混合物を放置してＲＴまで温め、１６時間撹拌する。反応混合物に１００ｍＬの１０％（水中）クエン酸を加え、反応混合物を１０分間撹拌する。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：６０ｇ。未精製の６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−ニコチン酸メチルエステルを１００ｍＬのジオキサンに入れ、水酸化リチウム一水和物（１３．５ｇ、０．３２ｍｏｌ）の１００ｍＬ中溶液を加え、反応混合物をＲＴで４時間撹拌する。反応混合物からジオキサンを減圧下で除去し、水を加え、反応混合物を１０％クエン酸水溶液でｐＨ６に酸性化する。生成する析出物を濾別し、真空乾燥する。収量：３６ｇ。1H NMR (DMSO-d6): δ 13.2 (s, 1H), 8.8 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.0 (四重線, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.2 (t, 3H).
Ａ−０４ｂ）（５−クロロカルボニル−ピリジン−２−イル）−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012505857
 Ａ−０４ａ（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのＤＣＥに入れ、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニル−アミン（０．８０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製なしに次のステップで用いる。
Ａ−０４は、Ａ−１ｃ（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＡ−０４ｂ（３．０ｍｍｏｌ）から出発して一般的手順Ａ２を用いて調製する。収量：１．０ｇ、含量６０％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．１９／２．２９分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４４２。
Ａ−０５）Ｎ−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012505857
 Ａ−０５は、Ａ−０１ｃ（８．４４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）および６−クロロ−ニコチノイルクロリド（１３．１ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）から出発して一般的手順Ａ２を用いて調製する。収量：４．８５ｇ、含量４０％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．９６／１．９９分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３３３／３３５。
Ａ−０６）５−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ）−ピリジン−３−カルボニル］−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2012505857
 Ａ−０６は、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＡ−０４ｂ（１．３４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）から出発して一般的手順Ａ２を用いて調製する。収量：０．７６ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．２３／２．３１分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４２９。
Ａ−０７）５−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2012505857
 Ａ−０７は、４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）および６−クロロ−ニコチノイルクロリド（７．３３ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）から出発して一般的手順Ａ２を用いて調製する。収量：７．３７ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．９４分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３２０／３２２。
Ａ−０８）Ｎ−［５−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012505857
 ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（４．２２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中混合物に、Ａ−０１ｃ（２．４７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで０．５時間撹拌する。６−メチル−ニコチン酸メチルエステル（２．７１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、２．５ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、反応混合物に１時間かけて滴下して加える。反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで、酢酸（３．１ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬの水に注ぐ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：５．５９ｇ、含量６０％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．７３分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３１３。
Ａ−０９）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（２−アセチルアミノ−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012505857
Ａ−０９ａ）６−［Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−ニコチン酸
Figure 2012505857
 ６−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（１３．７ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．５ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．３０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＣＭに入れ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４１．３ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴下して加える。反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。５％のＫＨＳＯ4水溶液を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機相をＫＨＣＯ3の５０％飽和水溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：３４．９ｇ。
この残留物の１７．３ｇを、１５０ｍＬのＭｅＯＨおよび３００ｍＬの水の混合物に入れ、水酸化リチウム（２．３３ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。反応混合物を酢酸でｐＨ４に酸性化し、生成する析出物を濾別し、水で洗い、真空乾燥する。収量：１１．８ｇ。1H NMR (DMSO-d6): δ 9.0 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 1.4 (s, 18H).
Ａ−０９ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロカルボニル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012505857
 Ａ−０９ａ（５．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をトルエンとの共沸蒸留によって脱水し、次いで、２０ｍＬの無水ＴＨＦに入れ、０℃に冷却する。１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニル−アミン（３．９５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を精製なしに次のステップで用いる。
Ａ−０９は、Ａ−０１ｃ（２．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＡ−０９ｂ（６．９３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）から出発して一般的手順Ａ２を用いて調製される。収量：２．６５ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．５１／２．５７分、（Ｍ＋Ｈ）+＝５１４。
Ａ−１０）Ｎ−［５−（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−２−イル］−アセトアミド
Figure 2012505857
 Ａ−１０は、Ａ−０２ｃ（１．１５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および６−クロロ−ニコチノイルクロリド（１．４７ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）から出発して一般的手順Ａ２を用いて調製する。収量：０．３６ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．０１分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３４７／３４９。
Ａ−１１）２−メチル−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オン
Figure 2012505857
Ａ−１１ａ）２−メチル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−５−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012505857
 ５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．２ｇ、１４６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ吉草酸エチル（１７．１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中混合物を加熱還流し、２時間撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮し、２００ｍＬのジクロロメタンに入れ、１００ｍＬの水で３回洗う。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：２４．４ｇ、位置異性体の混合物。異性体生成物を２８０ｍＬのトルエンに入れ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４．８ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱還流し、３．５時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、１００ｍＬの水で抽出する。水相を６ＮのＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、析出する固体を濾別し、真空乾燥する。収量：４．８７ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．２０分、（Ｍ＋Ｈ）+＝２３７。
Ａ−１１ｂ）２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］アゼピン−４−オン
Figure 2012505857
 Ａ−１１ａ（４．６９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、３６ｍＬの４Ｎ ＨＣｌに入れ、加熱還流し、２時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、減圧下で濃縮する。収量：４．６４ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．８１分、（Ｍ＋Ｈ）+＝１６５。
Ａ−１１ｃ）１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニルクロリド
Figure 2012505857
 メチル−４−イミダゾールカルボキシレート（９．２０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、１３０ｍＬのジクロロメタンに入れ、トリエチルアミン（２０．２ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）およびクロロトリフェニルメタン（２２．４ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物を５％のＮａＨＣＯ3水溶液で洗い、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。収量：２６．９ｇ。位置異性体の混合物。異性体生成物を８０ｍＬのメタノールに入れ、水酸化リチウム（３．５０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を、滴下して加え、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。反応混合物を酢酸でｐＨ４に酸性化し、２００ｍＬのジクロロメタンで１回、１００ｍＬのジクロロメタンで１回抽出する。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物を１０％の酢酸エチルを含む１００ｍＬのシクロヘキサンで磨砕する。収量：１０．５ｇ、位置異性体の混合物。異性体生成物（３．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＴＨＦに入れ、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン（２．１５ｍＬ、１６．１ｍＬ）および１ｍＬのジメチルアセトアミドを加える。反応混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮する。収量：３．２ｇ。
Ａ−１１は、Ａ−１１ｂ（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＡ−１１ｃ（２．８４ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）から出発して一般的手順Ａ２を用いて調製される。収量：５．０ｇ、含量最大値３０％。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．６１分、（Ｍ−Ｈ）-＝４９９。
Ａ−１２）５−ジメチルアミノメチレン−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オン
Figure 2012505857
Ａ−１２ａ）２−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012505857
 ５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（９．１０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのアセトニトリルに入れ、６０℃に加熱する。４−ブロモ酪酸エチル（８．７８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．０９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃に加熱し、還流下で５時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を水に入れ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中８〜４０％の酢酸エチル）によって精製する。収量：１０．３ｇ。Ｒｆ（シリカゲル、ＤＣＭ中２％メタノール）＝０．４１。
Ａ−１２ｂ）２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オン
Figure 2012505857
 ８０℃で、２００ｍＬのトルエン中のＡ−１２ａ（１０．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中混合物に３時間かけて加える。添加終了後に反応混合物を９０℃でさらに１時間撹拌し、次いで、３ＭのＨＣｌに注ぐ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮する。残留物を５０ｍＬのジオキサンに入れ、１５０ｍＬの６Ｎ ＨＣＬを加え、反応混合物を９０℃で３時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜４３％の酢酸エチル）によって精製する。収量：２．５ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．９６分、（Ｍ＋Ｈ）+＝２１３。
Ａ−１２は、Ａ−１２ｂ（０．６０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）から出発して一般的手順Ａ１を用いて調製する。収量：１．２ｇ（未精製）。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．８６分、（Ｍ＋Ｈ）+＝２６８。
例
例Ｂ−０１からＢ−１６は、一般的手順Ｂ１またはＢ２に従って合成する。合成に必要とされる適切なケト−エン−アミンまたはジケトンおよびヒドラジンは、例の表から推定できる。
一般的手順Ｂ１：
適切なケト−エン−アミンまたは１，３−ジケトン（１当量）および適切なヒドラジンまたはヒドラジン塩（１〜５当量）を酢酸に入れ、反応物を９０℃で１〜５時間加熱する。酢酸を減圧下で除去し、残留物を水に入れる。反応混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ５〜６に中和し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物は、ＮＰまたはＲＰカラムクロマトグラフィーによって精製できる。
一般的手順Ｂ２：
適切な１，３−ジケトン（１当量）および適切なヒドラジンまたはヒドラジン塩（１〜５当量）をピリジンに入れ、反応物を６０℃で１〜１６時間加熱する。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を水に入れる。反応混合物を５％クエン酸水溶液でｐＨ５〜６に酸性化し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物は、ＮＰまたはＲＰカラムクロマトグラフィーによって精製でき、保護基は除去されなければならないことがある。
Figure 2012505857
Figure 2012505857
Figure 2012505857
Figure 2012505857
Figure 2012505857
Figure 2012505857
Figure 2012505857
例Ｃ−０１からＣ−１３は、一般的手順Ｃに従って合成する。合成に必要とされる、適切なケト−エン−アミンおよびアミジンまたはグアニジンは、例の表から推定できる。
一般的手順Ｃ：
適切なケト−エン−アミン（１当量）および適切なアミジン塩またはグアニジン塩（１〜３当量）をピリジンに入れ、マイクロ波を用い、１５０℃に３０分間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水および塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。生成物は、ＮＰまたはＲＰカラムクロマトグラフィーを用いて精製できる。
Figure 2012505857
Figure 2012505857
Figure 2012505857
例Ｄ−０１）１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，５ａ，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−カルボン酸メチルアミド
Figure 2012505857
Ｄ−０１ａ）１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，５ａ，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−カルボン酸
Figure 2012505857
 １５ｍＬのジオキサンおよび５０ｍＬの水の混合物中、Ｂ−０７（３．１６ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．５９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２日間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらなる精製なしに用いる。
Ｄ−０１ａ（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＤＭＦに懸濁し、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１０分間撹拌する。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．５ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物をＲＴで終夜撹拌する。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中０〜７０％の酢酸エチル）によって精製する。収量：０．３５ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．９９分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３０８。
Ｄ−０２）８−フェニル−４，５−ジヒドロ−３，３ａ，７，９−テトラアザ−ベンズ［ｅ］インデン−２−カルボン酸
Figure 2012505857
 Ｄ−０２は、Ｃ−０９から、例Ｄ−０１ａと同様にして調製する。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．４３分、（Ｍ＋Ｈ）+＝２９３。
例Ｄ−０３からＤ−２６は、例Ｄ−０１と同様にして合成する。合成に必要とされる、適切な酸およびアミンは、例の表から推定できる。
Figure 2012505857
Figure 2012505857
Figure 2012505857
Figure 2012505857
Figure 2012505857
Ｅ−０１）Ｎ−［３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，５ａ，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−イル］−アセトアミド
Figure 2012505857
 Ｂ−１７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中２Ｍ、１３４μＬ）、２−ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン（９．５ｍｇ、２７μｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ、１３μｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射を用い、１２０℃で１０分間加熱する。反応混合物をメタノールに入れ、減圧下で濃縮する。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のギ酸を含む水中２〜９８％のアセトニトリル）によって精製する。収量：１６ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３５２。
例Ｅ−０２およびＥ−０３は、例Ｅ−０１と同様にして合成する。合成に必要とされる適切な出発材料は、例の表から推定できる。
Figure 2012505857
 Ｆ−０１）１−イソプロピル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，５ａ，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−イルアミン
Figure 2012505857
 Ｂ−２４（０．２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに入れ、０．５４ｍＬの濃ＨＣｌを加え、反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のギ酸を含む水中７〜５０％のアセトニトリル）によって精製する。収量：３６ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３０９。
Ｆ−０２）３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，５ａ，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−イルアミン
Figure 2012505857
 Ｆ−０２は、Ｂ−２６から出発してＦ−０１と同様にして調製する。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３５８。
Ｇ−０１）［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，５ａ，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−イル］−メタノール
Figure 2012505857
 Ｂ−２２（０．８２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２８ｍＬの無水ＴＨＦに入れ、反応混合物を０℃に冷却し、ホウ素−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、１４ｍＬ）を加え、ＲＴまで昇温しながら反応混合物を終夜撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、５ｍＬの水を加える。冷却浴を取り除き、反応混合物をＲＴで０．５時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中０〜５％のイソプロパノール）によって精製する。収量：０．３８ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．６７分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３９２／３９４。
Ｇ−０２）７−クロロメチル−３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，５ａ，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
Figure 2012505857
 Ｇ−０１（０．３８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＣＭに入れ、塩化チオニル（０．１４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留生成物をさらなる精製なしに次で用いる。収量：０．４３ｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．６６分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４１０／４１２。
Ｇ−０３）［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，５ａ，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−イル］−アセトニトリル
Figure 2012505857
 Ｇ−０２（１４０ｍｇ、３４１μｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＳＯに入れ、シアン酸ナトリウム（５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２時間撹拌する。生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のギ酸を含む水中５０〜９８％のメタノール）によって精製する。収量：６４ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．９１分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４０１／４０３。
Ｇ−０４）［３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，５ａ，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−イルメチル］−メチル−アミン
Figure 2012505857
 Ｇ−０２（１７７ｍｇ、４３１μｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＳＯに入れ、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。生成物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のギ酸を含む水中５０〜９８％のメタノール）によって精製する。収量：２８ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．９６分、（Ｍ＋Ｈ）+＝４０５／４０７。
Ｇ−０５）３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−７−メチル−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，５ａ，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン
Figure 2012505857
 Ｇ−０２（１４０ｍｇ、３４１μｍｏｌ）を１５ｍＬのメタノールに入れ、カーボン担持パラジウム（５％、６０ｍｇ）を加え、反応混合物を５ｂａｒの水素ガスの下においてＲＴで２時間撹拌する。反応混合物をセライト濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を、ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のギ酸を含む水中４０〜９８％のメタノール）によって精製する。収量：８．７ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．９４分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３７６／３７８。
Ｇ−０６）３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−ｏ−トリル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，５ａ，６−テトラアザ−ａｓ−インダセン−７−カルボニトリル
Figure 2012505857
 Ｄ−１６（５０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を１ｍＬのオキシ塩化リンに入れ、五塩化リン（９７ｍｇ、４６９μｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波放射を用いて、１２０℃で１０分間加熱する。反応混合物を、１５ｍＬの氷水に投入し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をＲＰ ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％のギ酸を含む水中５０〜９８％のメタノール）によって精製する。収量：２０ｍｇ。ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．０７分、（Ｍ＋Ｈ）+＝３８７／３８９。
さらに、以下の化合物を、本明細書またはWO2006/040279に記載の方法に従って調製できる。
Figure 2012505857
分析方法１
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、３μｍ、２．０×２０ｍｍ
溶媒 Ａ：５ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3／２０ｍＭのＮＨ3
Ｂ：アセトニトリル ＨＰＬＣグレード
検出： ＭＳ：正負
質量範囲：１２０〜７００ｍ／ｚ
フラグメンター：７０
ゲイン ＥＭＶ：１
閾値：１５０
ステップサイズ：０．２５
ＵＶ：３１５ｎｍ
帯域幅：１７０ｎｍ
リファレンス：オフ
レンジ：２１０〜４００ｎｍ
レンジステップ：２．００ｎｍ
ピーク幅：＜ ０．０１分
スリット：２ｎｍ
注入：５μＬ
流量：１．００ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
勾配： ０．００ 分 ５％Ｂ
０．００〜２．５０分 ５％→９５％Ｂ
２．５０〜２．８０分 ９５％Ｂ
２．８１〜３．１０分 ９５％→５％Ｂ
分析方法２
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００／１２００シリーズ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＳＬ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶媒 Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．１％のギ酸
Ｂ：アセトニトリルのＨＰＬＣグレード＋０．１％ギ酸
検出： ＭＳ：正負
質量範囲：１００〜７５０ｍ／ｚ
フラグメンター：７０
ゲインＥＭＶ：１
閾値：１５０
ステップサイズ：０．３０
ＵＶ：２５４／２１０ｎｍ
帯域幅：８ｎｍ
リファレンス：オフ
レンジ：１９０〜４００ｎｍ
レンジステップ：４．００ｎｍ
ピーク幅：＜０．０１分
スリット：４ｎｍ
注入：１〜５μＬ
流量：１．００ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
勾配： ０．００〜０．１０分 ５％Ｂ
０．１０〜１．５０分 ５％→９５％Ｂ
１．５０〜２．１０分 ９５％Ｂ
２．１０〜２．２０分 ９５％→５％Ｂ
Figure 2012505857
以下の例は、これらの例に本発明を限定することなく、本発明による化合物の生物活性を記載する。
ＰＣ３増殖試験
試験は、蛍光染料の結合による、細胞ＤＮＡ含量の測定に基づく。細胞ＤＮＡ含量は高度に調節されているので、それは、細胞数に、きっちりと比例する。増殖の程度は、薬剤により処理された試料に対する細胞数を無処理コントロールと比較することによって求められる。ＰＣ３（ヒト前立腺癌細胞系）細胞を、マイクロタイタープレートに播種し、培養基において３７℃および５％のＣＯ2で終夜インキュベートする。試験物質は段階希釈し、全容積が２００μＬ／ウェルであるように細胞に加える。物質でなく希釈液が添加された細胞が、コントロールとしての役目を果たす。３日間のインキュベーション時間の後、培地を１００μＬ／ウェルの染料結合溶液に置き換え、細胞を、暗所において３７℃でさらに６０分間インキュベートする。蛍光を測定するために、励起は、４８５ｎｍの波長で行われ、発光は５３０ｎｍで測定する。ＥＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて計算する。挙げられた例のほとんどの化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50（ＰＣ３の増殖）を有する。
ＰＣ３細胞におけるＰ−ＡＫＴの測定
ＰＣ３細胞におけるＰ−ＡＫＴレベルを、細胞ベース（ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ）ＥＬＩＳＡによって検出する。細胞は、９６ウェルプレートで培養し、試験物質の段階希釈液により２時間処理する。物質でなく希釈液が添加された細胞が、コントロールとしての役目を果たす。次に、細胞を素早く固定して、タンパク質の修飾を保存する。次いで、各ウェルを、Ｓｅｒ４７３−リン酸化ＡＫＴに特異的な１次抗体と共にインキュベートする。ＨＲＰ標識（ＨＲＰ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）２次抗体および現像液との次のインキュベーションにより、４５０ｎｍでの比色計の読みを得る。ＥＣ50値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍプログラムを用いて計算する。挙げられた例のほとんどの化合物は、１０μＭ未満のＥＣ50（Ｐ−ＡＫＴ ＰＣ３）を有する。
本発明の物質は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤である。それらの生物学的特性によって、一般式（１）の新規化合物およびそれらの異性体、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩は、過剰または異常細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療に適している。
これらの疾患には、例えば、ウイルス感染症（例えば、ＨＩＶおよびカポジ肉腫）；炎症および自己免疫疾患（例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）；バクテリア、真菌および／または寄生生物感染症；白血病、リンパ腫および固形腫瘍；皮膚疾患（例えば、乾癬）；骨の疾患；心臓血管疾患（例えば、再狭窄および肥大）が含まれる。さらに、化合物は、増殖性細胞（例えば、有毛細胞、腸細胞、血球および前駆細胞）を、照射、ＵＶ処理および／または細胞増殖抑制処理に起因する、ＤＮＡ損傷から保護するのに有用である（Davis et al., 2001）。
例えば、これらに限定されないが、次の癌疾患は、本発明による化合物により治療できる：脳腫瘍（例えば、聴神経腫瘍）、星細胞腫（例えば、毛様細胞性星細胞腫、原線維性星細胞腫、原形質性星細胞腫、肥胖細胞性星細胞腫、退形成性星細胞腫および膠芽腫）、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍（例えば、プロラクチン産生腺腫、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍およびＡＣＴＨ−産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン））、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、および乏突起膠腫；神経腫瘍（新生物）、例えば、自律神経系の腫瘍（例えば、交感神経芽細胞腫、神経節細胞腫、傍神経節腫（褐色細胞腫およびクロム親和性細胞腫）ならびに頚動脈小体腫瘍）、末梢神経系の腫瘍（例えば、断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（ｎｅｕｒｉｎｏｍａ、ｎｅｕｒｉｌｅｍｏｍａ、ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ）および悪性神経鞘腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ））、さらには、中枢神経系の腫瘍、例えば、脳および脊髄の腫瘍；腸癌、例えば、直腸癌、結腸癌、肛門癌、小腸腫瘍および十二指腸腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば、基底細胞腫または基底細胞癌；膵臓腺癌または膵臓癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒまたはｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；肺癌（気管支癌）、例えば、小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）および非小細胞気管支癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌および大細胞気管支癌）；胸部癌、例えば、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、膠様癌、浸潤性小葉癌、管状癌、腺様嚢胞癌、および乳頭癌；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、および菌状息肉腫；子宮癌もしくは子宮内膜癌または子宮体癌；ＣＵＰ症候群（原発不明癌）；卵巣癌（ｏｖｅｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒまたははｏｖｅｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、例えば、粘液、子宮内膜または漿液癌；胆嚢癌；胆管癌、例えば、クラツキン腫瘍；精巣癌、例えば、セミノーマおよび非セミノーマ；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、慢性リンパ性白血病）、有毛細胞白血病、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫）、免疫芽細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、バーキットリンパ腫、Ｔ−ゾーン菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽腫およびリンパ芽腫；喉頭癌、例えば、声帯首腫瘍、声門上部、声門、および声門下喉頭腫瘍；骨癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｉｄｆｉｂｒｏｍａ）、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞、および動脈瘤骨嚢胞；頭／首腫瘍、例えば、唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、パレット（ｐａｌｌｅｔ）、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば、肝細胞癌（ｌｉｖｅｒ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａまたはｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＨＣＣ））；白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性／リンパ芽性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒまたはｓｔｏｍａｃｈ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、例えば、乳頭腺、管状腺および粘液腺癌、印環細胞癌、腺様扁平上皮癌、小細胞癌および未分化癌；黒色腫、例えば、表在拡大型、結節型悪性黒子型および末端黒子型黒色腫；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌または副腎腫またはグラビッツ腫瘍；食道癌（ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒまたはｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；ペニスの癌；前立腺癌；咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒまたはｐｈａｒｙｎｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌、および下咽頭癌；網膜芽細胞腫；膣癌（ｖａｇｉｎａｌ ｃａｎｃｅｒまたはｖａｇｉｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；扁平上皮癌、腺癌、元の位置にある（ｉｎ ｓｉｔｕ）癌、悪性黒色腫、および肉腫；甲状腺癌、例えば、乳頭、滬胞および髄様甲状腺癌、さらには未分化癌；皮膚の棘細胞腫（ｓｐｉｎａｌｉｏｍａ）、有棘細胞癌（ｐｒｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）および扁平上皮癌；胸腺腫、尿道癌および外陰癌。
新規化合物は、適切である場合、他の最新の化合物、例えば、他の抗腫瘍物質、細胞毒性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドまたは抗体と組み合わせることを含めて、前記疾患の予防、または短期もしくは長期の治療のために用いることができる。
一般式（１）の化合物は、それらを単独で、または本発明による他の活性化合物と組み合わせて、また、適切である場合、薬理学的に活性な他の化合物とも組み合わせて、用いることができる。本発明による化合物と組み合わせて投与され得る化学療法剤には、これらに限定されないが、ホルモン、ホルモン類似体、および抗ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、ブセレリン酢酸塩、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロンおよびオクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、およびアタメスタン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、ゴセレリン酢酸塩、およびリュープロリド（LUPROLIDE））、成長因子の阻害剤（血小板由来成長因子および肝細胞成長因子のような成長因子、阻害剤の例は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、イマニチブ、ラパチニブ、アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標）およびトラスツズマブ）；代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよびラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビンおよびフルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシンならびにストレプトゾシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、エストラムスチン、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミドおよびテモゾロミド、ニトロソウレア（例えば、カルムスチンおよびロムスチン）ならびにチオテパ）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；ならびに、タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびエトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびミトキサントロン）、ならびに様々な化学療法剤、例えば、アミホスチン、アナグレリド、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、 パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）およびポルフィマーが含まれる。
使用に適する形態の例は、錠剤、カプセル、座薬、溶液、特に、注射（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入のための溶液、シロップ、エマルジョンまたは分散性粉末である。これに関連して、薬学的に活性な（１種または複数の）化合物の割合は、それぞれの場合に、全組成物の０．１〜９０質量％、好ましくは０．５〜５０質量％の範囲にあるべきである、すなわち、下で指定される投薬量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。必要な場合、記載の投薬量を１日に数回与えることができる。
適切な錠剤は、例えば、（１種または複数の）活性化合物を、知られている補助物質、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸）、バインダー（例えば、デンプンもしくはゼラチン）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク）、ならびに／または、デポ効果を達成するための作用剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレートもしくはポリビニルアセテート）と混合することによって得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を備え得る。
関連して、糖被覆錠剤は、錠剤と同様に調製されたコアを、糖被覆に通常用いられる剤（例えば、コリドンもしくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンもしくは糖）により被覆することによって製造される。コアはまた、デポ効果を達成するために、または不適合性を避けるために、いくつかの層を備えていてもよい。
同じ様に、糖被覆はまた、デポ効果を達成するように、いくつかの層を備えていてもよく、錠剤の場合に上で挙げた補助物質を用いることが可能である。
本発明による活性化合物または活性化合物の組合せのシロップは、甘味料（例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロールもしくは糖）、さらには風味向上剤（例えば、バニリンもしくはオレンジエキスのような香味剤）をさらに含み得る。それらは、懸濁助剤または増粘剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、湿潤剤（例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物）、または保護剤（例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）もまた含み得る。
注射および注入溶液は、通常の方法で、例えば、等張剤、保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、または安定剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩）を加え、適切である場合、乳化剤および／または分散剤を用いて生成され、例えば、希釈剤として水を用いる時に、適切である場合、可溶化剤または補助溶媒として有機溶媒を用いることが可能であり、注射ボトルもしくはアンプル、または注入ボトルに分取される。
カプセルは、１種または複数の活性化合物または活性化合物の組合せを含み、例えば、活性化合物を不活性担体（例えば、ラクトースもしくはソルビトール）と混合し、その混合物をゼラチンカプセルにカプセル化することによって製造できる。適切な座薬は、例えば、この目的を想定した添加剤（例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、またはそれらの誘導体）と混合することによって製造できる。
例として挙げることができる補助物質は、水、薬学的に問題のない有機溶媒、例えばパラフィン（例えば、石油留分）、植物由来のオイル（例えば、落花生油もしくはゴマ油）、１価もしくは多価アルコール（例えば、ＥｔＯＨもしくはグリセロール）、担体物質、例えば、天然無機粉末（例えば、カオリン、粘土質土、タルクおよびチョーク）、合成無機粉末（例えば、高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）、糖（例えば、ショ糖、ラクトースおよびブドウ糖）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）、ならびに流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）である。
投与は、通常の方法で、好ましくは、経口または経皮で、特に好ましくは経口で実施される。経口使用の場合、錠剤は、また、前記担体物質以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどのような様々なさらなる物質と一緒に、当然のこととして含み得る。さらに、錠剤化のために、流動促進剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを用いることもまた可能である。水性懸濁液の場合、様々な風味向上剤または染料もまた、前記補助物質に加えて、活性化合物に添加され得る。
非経口投与では、適切な液体担体材料を用い、活性化合物の溶液を用いることが可能である。静脈内投与での投薬量は、１〜１０００ｍｇ／時間、好ましくは５ｍｇ／時間〜５００ｍｇ／時間の間である。
これにもかかわらず、適切である場合、体重または投与経路の特質、医薬品に対する個人の反応、その製剤の特質、および投与が行われる時間または間隔に応じて、前記の量を変えることが必要であり得る。このため、ある場合には、前記の最低量より少量で済まして十分であり得るし、別の場合には、前記の上限を超えなければならない。比較的大きな量が投与されている時には、これらを、１日のうちに与えられるいくつかの１回用量に分割することが適切であり得る。
以下の製剤例は、本発明を例示するが、その範囲を限定しない。
医薬製剤例
Figure 2012505857
細かく粉砕した活性化合物、ラクトース、およびトウモロコシデンプンの一部を、互いに混合する。混合物を篩にかけ、その後、それを、ポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥する。顆粒状材料、トウモロコシデンプンの残りおよびステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、互いに混合する。混合物をプレスして、適切な形状および大きさの錠剤とする。
Figure 2012505857
細かく粉砕した活性化合物、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロースおよびポリビニルピロリドンを互いに混合し、その後、混合物を篩にかけ、トウモロコシデンプンの残りおよび水と一緒に、顆粒状材料を作り、これを乾燥し、篩にかける。次に、顆粒状材料に、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加え、それを混合し、混合物をプレスして適切な大きさの錠剤とする。
Figure 2012505857
活性化合物を、その固有のｐＨ、または適切である場合、ｐＨ５．５〜６．５のいずれかで、水に溶かし、その後、塩化ナトリウムを、等張化剤として加える。得られる溶液を、濾過によって、パイロジェンフリー（ｐｙｒｏｇｅｎ−ｆｒｅｅ）にし、濾液を無菌条件下でアンプルに分取し、次いで、それらを、滅菌し、溶融によって密封する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇ、および５０ｍｇの活性化合物を含む。

Claims (14)

  1. 一般式（１）
    Figure 2012505857
     ［式中、
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立にＲ5を表し、
    Ａは、芳香族環を表し、
    Ｘは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキリデン鎖であって、１個または２個の非隣接メチレン単位が、独立に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、ＮＲgＣ（Ｏ）、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＲgＳＯ2、ＳＯ2ＮＲgＲg、Ｏ、Ｓ、またはＮＲgＲgによって置き換えられていてもよく、
    ｍおよびｋは、独立に、０または１を表し、
    各Ｒ5は、Ｒa、Ｒb、ならびに同じもしくは異なる１つまたは複数のＲbおよび／またはＲcによって置換されたＲaの中から選択される基を表し、
    各Ｒaは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員のヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、同じもしくは異なる１つまたは複数のＲbおよび／またはＲcによって置換されていてもよい基を表し；
    各Ｒbは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲc、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲc、＝ＮＲc、＝ＮＯＲc、＝ＮＮＲcＲc、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＮＲcＲc、−ＯＮＲcＲc、−Ｎ（ＯＲc）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒc、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲc、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲc、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒc、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲc、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−ＳＣ（Ｏ）Ｒc、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒc］ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒc、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒc］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲcＲc、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒc｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲcＲc｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲc、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲcＲcおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲcＲcの中から互いに独立に選択され、
    各Ｒcは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員のヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員のヘテロ−アリール、６〜１８員のヘテロアリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、同じもしくは異なる１つまたは複数のＲdおよび／またはＲeによって置換されていてもよい基を表し、
    各Ｒdは、適切な基を表し、＝Ｏ、−ＯＲe、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲe、＝ＮＲe、＝ＮＯＲe、＝ＮＮＲeＲe、＝ＮＮ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＮＲeＲe、−ＯＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｓ（Ｏ）ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｓ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒe、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲe、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＮＲeＲe、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒg）ＯＲe、−Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（Ｏ）Ｒe、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲe、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＯＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−ＳＣ（Ｏ）Ｒe、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲe、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲeＲe、−ＳＣ（ＮＲg）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］2、−Ｎ（ＯＲg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒe］ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）ＯＲe −Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2Ｒe、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒe］2、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｓ（Ｏ）2ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）ＮＲeＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｓ）ＮＲeＲe、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒe｝2、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲeＲe｝2、−［Ｎ（Ｒg）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＯＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＳＲe、−Ｎ（Ｒg）Ｃ（ＮＲg）ＮＲeＲeおよび−Ｎ＝Ｃ（Ｒg）ＮＲeＲeの中から互いに独立に選択され、
    各Ｒeは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員のヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員のヘテロ−アリール、６〜１８員のヘテロアリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、同じもしくは異なる１つまたは複数のＲfおよび／またはＲgによって置換されていてもよい基を表し、
    各Ｒfは、適切な基を表し、それぞれの場合に＝Ｏ、−ＯＲg、Ｃ1-3ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲg、＝ＮＲg、＝ＮＯＲg、＝ＮＮＲgＲg、＝ＮＮ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＮＲgＲg、−ＯＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｓ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒg、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲg、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＮＲgＲg、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒh）ＯＲg、−Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（Ｏ）Ｒg、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲg、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＯＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−ＳＣ（Ｏ）Ｒg、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲg、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲgＲg、−ＳＣ（ＮＲh）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］2、−Ｎ（ＯＲh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）Ｒg］ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2Ｒg、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）2Ｒg］2、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｓ（Ｏ）2ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｓ（Ｏ）2］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲhＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）ＮＲgＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｓ）ＮＲgＲg、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2Ｒg｝2、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg｝2、−Ｎ｛［Ｃ（Ｏ）］2ＮＲgＲg｝2、−［Ｎ（Ｒh）Ｃ（Ｏ）］2ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＯＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＯＨ）Ｒg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＳＲg、−Ｎ（Ｒh）Ｃ（ＮＲh）ＮＲgＲg；および−Ｎ＝Ｃ（Ｒh）ＮＲhＲhの中から互いに独立に選択され、
    各Ｒgは、互いに独立に、水素、あるいはＣ1-6アルキル、２〜６員のヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員のヘテロ−アリール、６〜１８員のヘテロアリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、同じもしくは異なる１つまたは複数のＲhによって置換されていてもよい基を表し、
    各Ｒhは、水素、Ｃ1-6アルキル、２〜６員のヘテロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ4-16シクロアルキルアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ7-16アリールアルキル、５〜１２員のヘテロアリール、６〜１８員のヘテロアリールアルキル、３〜１４員のヘテロシクロアルキルおよび４〜１４員のヘテロシクロアルキルアルキルの中から互いに独立に選択される］
    の化合物であって、それらの互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグおよびそれらの混合物の形であってもよく、薬理学的に許容されるそれらの塩であってもよい化合物。
  2. Ｘが、Ｃ1-6アルキルによって置換されていてもよい、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、および−（ＣＨ2）3−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ3が、Ｃ6-10アリール、および５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、１つまたは複数のＲ4によって置換されていてもよい基である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ3が、ピリジル、ピリミジルまたはピラゾリルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ3が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲc、−ＮＲcＲc、およびＣ1-6アルキル（Ｒbによって置換されていてもよい）からなる群から選択される残基によって置換されている、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ3が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
  7. Ｒ1が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲcからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ1が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ4が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜１２員のヘテロアリール、および３〜１４員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 医薬品としての、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または薬理学的に有効なそれらの塩。
  11. 増殖抑制活性を有する医薬品を調製するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、または薬理学的に有効なそれらの塩。
  12. 請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式（１）の１種または複数の化合物または薬理学的に有効なそれらの塩を活性物質として含み、通常の添加剤および／または担体と組み合わせられていてもよい医薬製剤。
  13. 癌、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防のための医薬品を調製するための、請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式（１）の化合物の使用。
  14. 請求項１から９のいずれか１項に記載の一般式（１）の化合物、および式（１）とは異なる他の少なくとも１種の細胞分裂抑制または細胞毒性活性物質を含む、医薬製剤であって、細胞分裂抑制または細胞毒性活性物質は、それらの互変異性体、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、および混合物の形であってもよく、さらには薬理学的に許容されるそれらの塩であってもよい、医薬製剤。
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