JP5746219B2 - 5−アルキニル−ピリミジン - Google Patents
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Description
ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)経路は広いスペクトルのヒトの癌中で活性化される。これはキナーゼの活性化をもたらすPI3Kの突然変異、又は間接的にホスファターゼ及びテンシン同族体(PTEN)サプレッサーの不活化により生じるかもしれない。両方の場合に、in vitro及びin vivoの両方で細胞の形質転換を促進するシグナリングカスケードの活性化が誘発される。そのカスケード内で、酵素のPI3Kファミリー及びキナーゼmTORが重要な役割を果たす。PI3Kファミリーは異なる基質特異性、発現パターン及び調節の様式を有する15種の脂質キナーゼを含む。それらは多くの細胞プロセス、例えば、細胞成長プロセス及び分化プロセス、細胞骨格の変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節に重要な役割を果たす。或る種のホスホイノシチド基質についてのそれらのin vitro特異性に基づいて、PI3-キナーゼは異なるカテゴリーに分けられる。ラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)はPI3-キナーゼファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン/スレオニンキナーゼである。それは2種の複合体、mTORC1及びmTORC2(これらは異なって調節され、特有の基質特異性を有し、ラパマイシンに異なって感受性である)中に存在する。主要な細胞成長及び生存経路を制御する際のmTORの重要な役割がATP部位に結合し、ひいてはmTORC2及びmTORC1の両方を標的とするmTORインヒビターを発見しようとする関心を刺激した。結果として、PI3K経路(特にPI3Kα及びmTORにより媒介される)の抑制が、癌治療薬に魅力的な標的として出現していた。
5-アルキニル-ピリミジンが、例えば、タンパク質キナーゼ抑制化合物としてWO2006044823に記載されている。
本発明は一般式(1)の化合物に関する。
R3は3-8 員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるR4により置換されていてもよい)を表し、かつ
R1はC6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい)を表し、かつ
R2は水素、C1-4アルキル、C3-8シクロアルキル、3-8 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、-ORv、-NRvRv1 、-SRv、-CF3、-CN 、-NC 及び-NO2の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のR4はRa及びRbの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRaは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、Raは必要により1個以上の同じ又は異なるRb及び/又はRc4 により置換されていてもよく、
夫々のRbは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S 、-SRc、=NRc、=NORc 、=NNRcRc1 、=NN(Rg)C(O)NRcRc1 、-NRcRc1 、-ONRcRc1、-N(ORc)Rc1 、-N(Rg)NRcRc1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Rc 、-S(O)ORc、-S(O)2Rc 、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc1、-S(O)2NRcRc1、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc 、-OS(O)2ORc 、-OS(O)NRcRc1、-OS(O)2NRcRc1 、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc1、-C(O)N(Rg)NRcRc1、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc1、-C(NOH)Rc 、-C(NOH)NRcRc1 、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc1 、-OC(NRg)NRcRc1、-SC(O)Rc 、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc1、-SC(NRg)NRcRc1 、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc][C(O)Rc1] 、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg1)Rc、-N(Rg)N(Rg1)C(O)Rc、-N[C(O)Rc2]NRcRc1、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc][S(O)2Rc1] 、-N(Rg)S(O)2ORc 、-N(Rg)S(O)2NRcRc1、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc1、-N(Rg)C(O)NRg1NRcRc1、-N(Rg)N(Rg1)C(O)NRcRc1、-N(Rg)C(S)NRcRc1、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}{[C(O)]2Rc1}、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc1、-N{[C(O)]2ORc}{[C(O)]2ORc1}、-N{[C(O)]2NRcRc1}{[C(O)]2NRc2Rc3}、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg1)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg1)SRc、-N(Rg)C(NRg1)NRcRc1、-N(Rg)C(=N-CN)NRcRc1 及び-N=C(Rg)NRcRc1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRfは好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRg、=NRg4 、=NORg4、=NNRg4Rg5 、=NN(Rh)C(O)NRg4Rg5、-NRg4Rg5、-ONRg4Rg5 、-N(Rh)NRg4Rg5 、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Rg4、-S(O)ORg4 、-S(O)2Rg4 、-S(O)2ORg4、-S(O)NRg4Rg5 、-S(O)2NRg4Rg5、-OS(O)Rg4、-OS(O)2Rg4、-OS(O)2ORg4 、-OS(O)NRg4Rg5、-OS(O)2NRg4Rg5、-C(O)Rg4、-C(O)ORg4 、-C(O)SRg4、-C(O)NRg4Rg5、-C(O)N(Rh)NRg4Rg5、-C(O)N(Rh)ORg4、-C(NRh)NRg4Rg5、-C(NOH)Rg4、-C(NOH)NRg4Rg5、-OC(O)Rg4、-OC(O)ORg4、-OC(O)SRg4 、-OC(O)NR4gRg5、-OC(NRh)NRg4Rg5、-SC(O)Rg4 、-SC(O)ORg4、-SC(O)NRg4Rg5 、-SC(NRh)NRg4Rg5、-N(Rh)C(O)Rg4、-N[C(O)Rg4]2、-N(ORh)C(O)Rg4 、-N(Rh)C(NRh1)Rg4、-N(Rh)N(Rh1)C(O)Rg4、-N[C(O)Rg6]NRg4Rg5 、-N(Rh)C(S)Rg4 、-N(Rh)S(O)Rg4、-N(Rh)S(O)ORg4、-N(Rh)S(O)2Rg4、-N[S(O)2Rg4][S(O)2Rg5]、-N(Rh)S(O)2ORg4、-N(Rh)S(O)2NRg4Rg5、-N(Rh)[S(O)2]2Rg4、-N(Rh)C(O)ORg4、-N(Rh)C(O)SRg4、-N(Rh)C(O)NRg4Rg5、-N(Rh)C(O)NRh1NRg4Rg5、-N(Rh)N(Rh1)C(O)NRg4Rg5、-N(Rh)C(S)NRg4Rg5、-[N(Rh)C(O)][N(Rh1)C(O)]Rg4、-N(Rh)[C(O)]2Rg4、-N{[C(O)]2Rg4}{[C(O)]2Rg5}、-N(Rh)[C(O)]2ORg4、-N(Rh)[C(O)]2NRg4Rg5、-N{[C(O)]2ORg4}{[C(O)]2ORg4}、-N{[C(O)]2NRg4Rg5}{[C(O)]2NRg4Rg5}、-[N(Rh)C(O)][N(Rh1)C(O)]ORg4、-N(Rh)C(NRh1)ORg4、-N(Rh)C(NOH)Rg4、-N(Rh)C(NRh1)SRg4 、-N(Rh)C(NRh1)NRg4Rg5 、-N(Rh)C(=N-CN)NRg4Rg5 及び-N=C(Rh)NRg4Rg5の中から選ばれ、かつ
夫々のRh、Rh1 及びRh2 は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、この場合、RhはRh1 と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員シクロアルキル又は3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、かつ
夫々のRmは互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、またRmは必要により1個以上の同じ又は異なるRn及び/又はRo4 により置換されていてもよく、
夫々のRnは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORo、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRo、=NRo、=NORo、=NNRoRo1、=NN(Rs)C(O)NRoRo1、-NRoRo1 、-ONRoRo1 、-N(ORo)Ro1、-N(Rs)NRoRo1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Ro 、-S(O)ORo、-S(O)2Ro、-S(O)2ORo、-S(O)NRoRo1、-S(O)2NRoRo1、-OS(O)Ro、-OS(O)2Ro 、-OS(O)2ORo、-OS(O)NRoRo1、-OS(O)2NRoRo1、-C(O)Ro、-C(O)ORo、-C(O)SRo、-C(O)NRoRo1、-C(O)N(Rs)NRoRo1、-C(O)N(Rs)ORo、-C(NRs)NRoRo1、-C(NOH)Ro、-C(NOH)NRoRo1、-OC(O)Ro、-OC(O)ORo、-OC(O)SRo、-OC(O)NRoRo1、-OC(NRs)NRoRo1、-SC(O)Ro、-SC(O)ORo、-SC(O)NRoRo1、-SC(NRs)NRoRo1、-N(Rs)C(O)Ro、-N[C(O)Ro][C(O)Ro1]、-N(ORs)C(O)Ro、-N(Rs)C(NRs1) Ro、-N(Rs)N(Rs1)C(O)Ro、-N[C(O)Ro2]NRoRo1、-N(Rs)C(S) Ro、-N(Rs)S(O) Ro、-N(Rs)S(O)ORo、-N(Rs)S(O)2Ro、-N[S(O)2Ro][S(O)2Ro1]、-N(Rs)S(O)2ORo、-N(Rs)S(O)2NRoRo1,-N(Rs)[S(O)2]2Ro、-N(Rs)C(O)ORo、-N(Rs)C(O)SRo、-N(Rs)C(O)NRoRo1、-N(Rs)C(O)NRs1NRoRo1、-N(Rs)N(Rs1)C(O)NRoRo1、-N(Rs)C(S)NRoRo1、-[N(Rs)C(O)]2Ro、-N(Rs)[C(O)]2Ro、-N{[C(O)]2Ro}{[C(O)]2Ro1}、-N(Rs)[C(O)]2ORo、-N(Rs)[C(O)]2NRoRo1、-N{[C(O)]2ORo}{[C(O)]2ORo1}、-N{[C(O)]2NRoRo1}{[C(O)]2NRo2Ro3}、-[N(Rs)C(O)]2ORo、-N(Rs)C(NRs1)ORo、-N(Rs)C(NOH)Ro、-N(Rs)C(NRs1)SRo 、-N(Rs)C(NRs1)NRoRo1 及び-N=C(Rs)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRpは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORq、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRq、=NRq、=NORq 、=NNRqRq1、=NN(Rs)C(O)NRqRq1 、-NRqRq1 、-ONRqRq1 、-N(Rs)NRqRq1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O) Rq 、-S(O)ORq、-S(O)2Rq、-S(O)2ORq 、-S(O)NRqRq1、-S(O)2NRqRq1、-OS(O)Rq、-OS(O)2Rq、-OS(O)2ORq、-OS(O)NRqRq1 、-OS(O)2NRqRq1、-C(O)Rq、-C(O)ORq、-C(O)SRq、-C(O)NRqRq1、-C(O)N(Rs)NRqRq1 、-C(O)N(Rs)ORq、-C(NRs)NRqRq1、-C(NOH) Rq、-C(NOH)NRqRq1、-OC(O) Rq 、-OC(O)ORq、-OC(O)SRq、-OC(O)NRqRq1、-OC(NRs)NRqRq1、-SC(O) Rq 、-SC(O)ORq 、-SC(O)NRqRq1、-SC(NRs)NRqRq1、-N(Rs)C(O)Rq、-N[C(O)Rq][C(O) Rq1] 、-N(ORs)C(O)Rq 、-N(Rs)C(Rs1)Rq、-N(Rs)N(Rs1)C(O)Rq、-N[C(O)Rq2]NRqRq1 、-N(Rs)C(S)Rq 、-N(Rs)S(O)Rq、-N(Rs)S(O)ORq、-N(Rs)S(O)2Rq、-N[S(O)2Rq][S(O)2Rq1] 、-N(Rs)S(O)2ORq 、-N(Rs)S(O)2NRqRq1、-N(Rs)[S(O)2]2Rq、-N(Rs)C(O)ORq 、-N(Rs)C(O)SRq 、-N(Rs)C(O)NRqRq1、-N(Rs)C(O)NRs1NRqRq1 、-N(Rs)N(Rs1)C(O)NRqRq1 、-N(Rs)C(S)NRq1、-[N(Rs)C(O)][N(Rg1)C(O)] Rq、-N(Rs)[C(O)]2Rq 、-N{[C(O)]2Rq}{[C(O)]2Rq1} 、-N(Rs)[C(O)]2ORq、-N(Rs)[C(O)]2NRqRq1、-N{[C(O)]2ORq}{[C(O)]2ORq1} 、-N{[C(O)]2NRqRq1}{[C(O)]2NRq2Rq3} 、-[N(Rs)C(O)][N(Rs1)C(O)]ORq、-N(Rs)C(NRs1)ORq、-N(Rs)C(NOH) Rq 、-N(Rs)C(NRs1)SRq 、-N(Rs)C(NRs1)NRqRq1、-N(Rs)C(=N-CN)NRqRq1及び-N=C(Rs)NRqRq1の中から選ばれ、かつ
夫々のRrは好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-ORs、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3 、-OCHF2、=S、-SRs、=NRs、=NORs 、=NNRsRs1、=NN(Rt)C(O)NRsRs1 、-NRsRs1、-ONRsRs1、-N(Rh)NRsRs1、ハロゲン、-CF3、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO2、=N2 、-N3 、-S(O)Rs 、-S(O)ORs、-S(O)2Rs 、-S(O)2ORs、-S(O)NRsRs1、-S(O)2NRsRs1、-OS(O) Rs 、-OS(O)2Rs 、-OS(O)2ORs 、-OS(O)NRsRs1、-OS(O)2NRsRs1、-C(O) Rs、-C(O)ORs 、-C(O)SRs、-C(O)NRsRs1 、-C(O)N(Rt)NRsRs1、-C(O)N(Rt)ORs、-C(NRt)NRsRs1 、-C(NOH) Rs、-C(NOH)NRsRs1 、-OC(O) Rs 、-OC(O)ORs、-OC(O)SRs 、-OC(O)NRsRs1、-OC(NRt)NRsRs1、-SC(O)Rs 、-SC(O)ORs、-SC(O)NRsRs1 、-SC(NRt)NRsRs1、-N(Rt)C(O) Rs、-N[C(O)Rs][C(O)Rs1] 、-N(ORt)C(O)Rs 、-N(Rt)C(NRt1)Rs、-N(Rt)N(Rt1)C(O)Rs、-N[C(O)Rg2]NRsRs1 、-N(Rt)C(S)Rs 、-N(Rt)S(O)Rs、-N(Rt)S(O)ORs 、-N(Rt)S(O)2Rs、-N[S(O)2Rs][S(O)2Rs1] 、-N(Rt)S(O)2ORs、-N(Rt)S(O)2NRsRs1、-N(Rt)[S(O)2]2Rs、-N(Rt)C(O)ORs 、-N(Rt)C(O)SRs 、-N(Rt)C(O)NRsRs1、-N(Rt)C(O)NRt1NRsRs1、-N(Rt)N(Rt1)C(O)NRsRs1 、-N(Rt)C(S)NRsRs1、-[N(Rt)C(O)][N(Rh1)C(O)]Rs、-N(Rt)[C(O)]2Rs、-N{[C(O)]2Rs}{[C(O)]2Rs1} 、-N(Rt)[C(O)]2ORs、-N(Rt)[C(O)]2NRsRs1、-N{[C(O)]2ORs}{[C(O)]2ORs1}、-N{[C(O)]2NRsRs1}{[C(O)]2NRs2Rs3} 、-[N(Rt)C(O)][N(Rt1)C(O)]ORs、-N(Rt)C(NRt1)ORs、-N(Rt)C(NOH)Rs、-N(Rt)C(NRt1)SRs 、-N(Rt)C(NRt1)NRsRs1、及び-N=C(Rt)NRsRs1の中から選ばれ、かつ
夫々のRt、Rt1 及びRt2 は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、この場合、RtはRt1 と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、かつ
夫々のRv及びRv1 は互いに独立に水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキルの中から選ばれ、この場合、RvはRv1 と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、
これらの化合物は必要によりこれらのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー、プロドラッグ及び混合物の形態、また必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい。
別の好ましい実施態様において、R2が-C1-4-アルキルを表す。
別の好ましい実施態様において、R2が-CH3又は-C2H5 を表す。
別の好ましい実施態様において、R1がフェニル又はピリジル(必要により1個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい)を表す。
別の好ましい実施態様において、R5がRm、Rnの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRmが互いに独立に水素又はC1-4アルキル、C4-6シクロアルキル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、5-6員ヘテロアリール、4-6 員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基を表し、Rmが必要により独立に1個以上の同じ又は異なるRn及び/又はRo4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、-OCH3 、-OC2H5、-OCF3 、-OCHF2、-SCH3 、=NOH、=NOCH3、-NRoRo1、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN 、-NO2、-N3 、-S(O)Ro、-S(O)2Ro、-C(O)Ro 、-C(O)ORo 、-C(O)NRoRo1 、-OC(O)Ro、-OC(O)ORo、-OC(O)NRoRo1 、-N(Rs)C(O)Ro、-N(Rs)S(O)Ro、-N(Rs)S(O)2Ro 、-N(Rs)S(O)2NRoRo1、-N(Rs)C(O)ORo 、-N(Rs)C(O)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-OCF3 、-OCHF2、-SCH3 、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN 、-S(O)2C2H5、-S(O)2CH3 の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にC1-4アルキル、4-6員ヘテロアルキル、C4-6シクロアルキル、C4-7シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、6-8 員ヘテロアリールアルキル、4-6 員ヘテロシクロアルキル及び4-7員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、かつ
夫々のRsが互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、6-12員ヘテロアリールアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル及び4-10員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表す。
別の好ましい実施態様において、Rq4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、tert-ブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる。
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立にメトキシ、エトキシ、-F、-Cl 、-C(O)Ro、-C(O)NRoRo1の中から選ばれ、かつ
夫々のRo及びRo1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロプ(prop)-2-イル、プロプ-1-イル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンの中から選ばれ、又はRo及びRo1 が環状アミンを形成する場合には、モルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから選ばれた基を表し、Ro及びRo1 が独立に必要により1個以上の同じ又は異なるRp及び/又はRq4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる。
別の好ましい実施態様において、R1がピリジルを表し、かつR5がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、-CF3の中から選ばれる。
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立にメチル、メトキシ、エトキシ、-F、-Cl 、-C(O)Ro、-C(O)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRo及びRo1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロプ-2-イル、プロプ-1-イル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRp及び/又はRq4により置換されていてもよい)又はRo及びRo1 が環状アミンを形成する場合には、モルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRp及び/又はRq4 により置換されていてもよい)を表し、かつ
夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる。
別の好ましい実施態様において、R4がRa、Rb及びRa(1個以上の同じ又は異なるRb及び/又はRcにより置換されている)の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRaが互いに独立に水素、メチル、エチルの中から選ばれ、かつ
夫々のRbが好適な基を表し、互いに独立に-OCH3 、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5 、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN の中から選ばれる。
別の好ましい実施態様において、R3がピリジルを表し、必要により1個以上の同じ又は異なるR4により置換されていてもよい。
別の好ましい実施態様において、R3がピリジルを表し、かつR4がメチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノの中から選ばれる。本発明の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩は薬物として使用し得る。
本発明はまた、必要により通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて、本発明の一般式(1)の一種以上の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含む医薬製剤に関する。
本発明はまた癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防における使用のための式(1)の化合物に関する。
本発明はまた癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための薬物を調製するための本発明の一般式(1)の化合物の使用に関する。
本発明はまた本発明の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質(必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及びこれらの混合物の形態であってもよいだけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい)を含む医薬製剤に関する。
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
アルキル置換基は夫々の場合に飽和、不飽和、直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基(アルキル基)を意味し、これは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方を含む。アルケニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基(これらは少なくとも一つの二重結合を有する)である。アルキニル置換基は夫々の場合に直鎖又は分岐、不飽和アルキル基(これらは少なくとも一つの三重結合を有する)を意味する。
ヘテロアルキルという用語はその最も広い意味で先に定義されたアルキルから、炭化水素鎖中で、1個以上の基-CH3を互いに独立に基-OH、-SH又は-NH2により置換し、1個以上の基-CH2-を互いに独立に基-O-、-S-又は-NH-により置換し、1個以上の基
アルキルからの間接的な定義/誘導体化から、ヘテロアルキルが1個以上のヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルのサブグループから構成されるということになり、直鎖(非分岐)及び分岐への更なる細分が行なわれてもよい。ヘテロアルキルが置換されていると仮定される場合、その置換は全ての水素を有する酸素原子、硫黄原子、窒素原子及び/又は炭素原子の位置で互いに独立に起きてもよく、夫々の場合に一置換又は多置換されていてもよい。ヘテロアルキルそれ自体は炭素原子及びヘテロ原子の両方を介して分子に置換基として結合されてもよい。
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル(1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル)、ジメチルアミノプロピル(1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル)、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル(1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル)、ジエチルアミノプロピル(1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル)、ジイソプロピルアミノエチル(1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル)、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル等。
ハロアルキルは1個以上の水素原子がハロゲン原子により置換されているアルキル基に関する。ハロアルキルは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル基及びアルキニル基の両方、例えば、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3を含む。
C1-3ハロアルコキシはC1-3ハロアルキル-O- であることを意味する。
シクロアルキルは単環式環、二環式環又はスピロ環式環(その環系は飽和環であってもよいが、また不飽和、非芳香族環(これは必要によりまた二重結合を含んでもよい)であってもよい)、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル及びノルボルネニルを意味する。
シクロアルキルアルキルは非環状アルキル基(炭素原子、通常末端C原子に結合された水素原子がシクロアルキル基により置換されている)を含む。
アリールは6-10個の炭素原子を有する単環式芳香族環又は二環式芳香族環、例えば、フェニル及びナフチルに関する。
アリールアルキルは非環状アルキル基(炭素原子、通常末端C原子に結合された水素原子がアリール基により置換されている)を含む。
ヘテロシクロアルキルは3-14個の炭素原子を含む飽和又は不飽和、非芳香族単環式環、二環式環、スピロ環式環又は橋かけされた二環式環に関し、これらは1個以上の炭素原子に代えてヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄を有する。このようなヘテロシクロアルキル基の例はテトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキサイド、チオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキサイド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキサイド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキサイド、ホモチオモルホリニル-S-オキサイド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3.8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3.9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン並びに2.6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナン、3,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,9-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、1,8-ジアザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、1,5-ジオキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、2-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、3-オキサ-9-アザ-スピロ[5.5]ウンデカン、8-アザ-スピロ[4.5]デカン、2-オキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカン、3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン、3,9-ジアザ-スピロ[5.6]ドデカン、9-オキサ-3-アザ-スピロ[5.6]ドデカン及び1,3,8-トリアザ-スピロ[4.5]デカンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは非環状アルキル基(炭素原子、通常末端C原子に結合された水素原子がヘテロシクロアルキル基により置換されている)に関する。
下記の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
酢酸中のピリミジン又はピリジン(1.0 当量)の溶液を0℃に冷却し、NIS(1.0 当量)を一度に添加する。出発物質の変換が完結されるまで(2-6 時間)、その反応混合物を室温で撹拌する。その混合物を氷冷却水に注ぎ、5%Na2S2O3及び10%NaHCO3の混合物で処理する。沈澱を濾過し、水で徹底的に洗浄し、真空で40℃で乾燥させる。粗生成物を更に精製しないで使用でき、又はCH2Cl2/MeOH勾配を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーにより更に精製する。
一般操作2(GP2):ソノガシラ反応
方法1:
ハライド (1.0 当量) をDMF 又はTHF に溶解し、Pd触媒(例えば、PdCl2(PPh3)2 又はPd(PPh3)4)(0.1 当量) 及びCuI (0.1 当量) を添加する。続いて、トリエチルアミン (10.0 当量) そして最後にアルキン (1.5 当量) を添加し、その反応混合物を65℃で撹拌する。その反応をLC-MS により監視する。ヨウ化物が4時間後に完全には変換されない場合、追加の量のアルキンを少しづつ添加する。生成物が反応混合物から沈澱し(そして濾過され、必要により再結晶される)、かつ/又は、溶媒の除去後に、分取RP-HPLC又はシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
方法2:
ハライド(1.0 当量) をDMSOに溶解し、Pd(PPh3)4 (0.1 当量) 及び(0.1 当量) を添加する。続いて、ジイソプロピルアミン (0.9 当量) そして最後にアルキン (1.2 当量) を添加する。その反応混合物を予熱されたホットプレートの上に置き、80℃で撹拌する。その反応をLC-MS により監視する。ハライドが4時間後に完全には変換されない場合、追加の量のアルキンを少しづつ添加する。生成物が反応混合物から沈澱し(そして濾過され、必要により再結晶される)、かつ/又は、溶媒の除去後に、分取RP-HPLC又はシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
一般操作3(GP3): アルキンの脱シリル化
TMS-アルキン (1.0 当量) をMeOHに溶解し、K2CO3 (0.5 当量) を一度に添加し、変換が完結するまで(3-16時間)その反応混合物を室温で撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水で抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除く。生成物を更に精製しないで使用し、又はDCM/MeOH もしくは(シクロ-)ヘキサン/酢酸エチルを使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製する。
4-クロロピリミジン (1.0 当量) をDME/水(20:1 v/v)に溶解し、ボロン酸 (1.3 当量) 、K3PO4 (2.0 当量) 及びPd(PPh3)4 (0.2 当量) を添加し、その反応混合物を還流下で4時間撹拌する。出発物質の変換が完全ではない場合、追加の量のボロン酸及びPd触媒を添加し、その反応を還流下で一夜行なう。室温に冷却した後、水を添加する。沈澱を濾過する。生成物が沈澱されない場合、それをジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去する。得られた生成物を更に精製しないで使用でき、又はクロマトグラフィーにより精製する。
一般操作8(GP8):エステルのケン化
エステルをTHF 又はジオキサンに吸収させ、1.1-1.5 当量の1N NaOH を添加し、反応制御が出発物質の完全変換を示すまでその混合物を還流下で加熱する。生成物がその反応混合物から沈殿し、追加の精製工程を用いずに使用し、又はクロマトグラフィーにより更に精製し得る。
DMSO 2mL中の0.21 ミリモルの出発物質、0.31ミリモルのTBTU又はHATU及び0.42 ミリモルのヒューニッヒ塩基の混合物を5分間撹拌する。続いて0.31ミリモルのアミンを添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。精製を分取RP-HPLC により行ない、溶媒の蒸発後に、所望の生成物を得る。
一般操作10 (GP10) 酸クロリドとのアミド生成
THF 2mL 中の0.13ミリモルの出発物質及びヒューニッヒ塩基67μL の混合物に、0.26ミリモルの酸クロリドを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させる。不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLCにより精製し、溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
一般操作11 (GP11): イソシアネートとの尿素生成
THF 2mL 中の0.16ミリモルの出発物質及びヒューニッヒ塩基64.4 μL の混合物に、0.49ミリモルのイソシアネートを添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させる。不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLC により精製し、溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
一般操作12 (GP12): アミンの前活性化による尿素生成
0.34 ミリモルのアミン及び0.34ミリモルのN,N'-カルボニルジイミダゾール並びに0.34ミリモルの1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ(undec)-7-エンの混合物を室温で10分間撹拌する。次いで0.32ミリモルの出発物質を一度に添加する。その反応混合物を100℃で1時間にわたってマイクロウェーブ中で加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をDMSO 1mL に吸収させる。不溶性物質を濾過し、得られる溶液を分取RP-HPLC により精製して所望の生成物を得る。
一般操作13 (GP13): 炭酸とのアミド生成
DMSO 2mL 中の0.62ミリモルの炭酸、0.93ミリモルのTBTU及び1.2 ミリモルのヒューニッヒ塩基の混合物を5分間撹拌する。続いて0.31ミリモルの出発物質を添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。精製を分取RP-HPLC により行なって溶媒の蒸発後に所望の生成物を得る。
中間体 A
A-1a) 6-メチル-3H-ピリミジン-4-オン
A-1b) 5-ヨード-6-メチル-3H-ピリミジン-4-オン
A-1) 4-クロロ-5-ヨード-6-メチル-ピリミジン
A-2a) 6-エチル-3H-ピリミジン-4-オン
A-2b) 6-エチル-5-ヨード-3H-ピリミジン-4-オン
A-2c) 4-クロロ-5-ヨード-6-エチル-ピリミジン
A-2) 5-ヨード-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
A-3) 6-トリフルオロメチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
A-4) 5-ヨード-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン
A-5) 6-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
A-6) 5-ヨード-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン
A-7) 4-エチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
A-8) 4-トリフルオロメチル-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
A-9) 3-フルオロ-5-ヨード-ピリジン-2-イルアミン
A-10) 2-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン
A-11) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
A-12) メチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
A-13) エチル-(5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イル)-アミン
A-14) 4-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
A-15) 6-トリフルオロメチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
A-16) 4-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
A-17) 6-メチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
A-18) 4-エチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
A-19) 6-エチル-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-2-イルアミン
A-20) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-オール
A-21) 5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イルアミン
A-22) 5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
A-23) 5-トリメチルシラニルエチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
A-24) 6-トリメチルシラニルエチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
A-25) 5-エチニル-2-メチル-ピリジン
A-26) 5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン
A-27) (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン
A-28) (5-エチニル-ピリジン-2-イル)-エチル-アミン
シリカゲルによるクロマトグラフィー後の収量: 388 mg (59 %)
A-29) 5-エチニル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
A-30) 5-エチニル-6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
A-31) 5-エチニル-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン
A-32) 5-エチニル-6-メチル-ピリジン-2-イルアミン
A-33) 4-エチル-5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン
A-34) 6-エチル-5-エチニル-ピリジン-2-イルアミン
A-35) 5-エチニル-ピリジン-3-オール
A-36) 5-エチニル-ピリジン-3-イルアミン
A-37) 5-エチニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
抽出後の収量: 330 mg (92 %)
A-38) 5-エチニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
A-39) 6-エチニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン
A-40) 4-クロロ-6-メチル-5-ピリジン-3-イルエチニル-ピリミジン
A-41) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-メチル-ピリミジン
A-42) 4-クロロ-6-エチル-5-(6-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-ピリミジン
A-43) 5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-エチル-ピリミジン
A-44) 5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-4-クロロ-6-エチル-ピリミジン
A-45) [5-(4-クロロ-6-エチル-ピリミジン-5-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-メチル-アミン
A-46) [5-(4-クロロ-6-エチル-ピリミジン-5-イルエチニル)-ピリジン-2-イル]-エチル-アミン
H2) 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸
H3) 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸メチルエステル
A-47) 2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
H5) 4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸
H6) 4-ブロモ-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸メチルエステル
A-48) 2-クロロ-6-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
H8) 2,6-ジクロロ-安息香酸メチルエステル
A-49A) 2,6-ジクロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
H10) 4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-安息香酸メチルエステル
A-49B) 2-トリフルオロメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
H12) 4-ブロモ-2-トリフルオロメトキシ-安息香酸メチルエステル
A-49C) 2-トリフルオロメトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
A-50) 4-[5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
A-51) 4-[5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
A-52) 5-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-ピリジン-2-カルボン酸
A-72) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
A-73) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
A-74) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル
A-75) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸
A-76) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸メチルエステル
A-77) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ-安息香酸
A-78) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸メチルエステル
A-79) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-安息香酸
A-80) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ安息香酸メチルエステル
A-81) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-クロロ安息香酸
A-82) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ安息香酸メチルエステル (C-45)
A-83) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ安息香酸
A-84) 5-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
A-85) 5-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
A-86) 4-[5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル
A-87) 4-[5-(6-アミノ-2-メチル-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-フルオロ-安息香酸
A-92) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル
A-93) 4-[5-(6-アミノ-ピリジン-3-イルエチニル)-6-エチル-ピリミジン-4-イル]-2-メトキシ-安息香酸
中間体 A-94 〜A-96G を先に概説された一般操作 GP4 (スズキ反応) に従って調製し得る。合成に必要とされる適当なハライドは例の表から演繹し得る。
表 1A: 例A-94 - A-96G
実施例C-1 〜C-50を先に概説された一般操作 GP4 (スズキ反応) に従って合成し得る。合成に必要とされる適当なハライドは実施例の表から演繹し得る。
実施例D-1 〜D-240 を先に概説された一般操作 GP9 (アミド生成) に従って合成し得る。合成に必要とされる適当な中間体は実施例の表から演繹し得る。
実施例E-1 〜E-349 は先に概説された一般操作GP9 (アミド生成)に従って合成し得る。合成に適した中間体は実施例の表から演繹し得る。
HPLC: アギレント 1100 シリーズ
MS: アギレント LC/MSD SL
カラム: フェノメネックス, マーキュリー・ジェミニ C18, 3 μm, 2.0x20 mm,
部品番号00M-4439-B0-CE
溶媒 A: 5 mM NH4HCO3/ 20mM NH3
B: アセトニトリル HPLC 等級
検出: MS: ポジチブ及びネガチブ
質量範囲: 120 - 700 m/z
フラグメンテーター: 70
ゲインEMV: 1
閾値: 150
ステップサイズ: 0.25
UV: 315 nm
バンド幅: 170 nm
基準: オフ
範囲: 210 - 400 nm
範囲ステップ: 2.00 nm
ピーク幅: < 0.01 分
スリット: 2 nm
注入: 5 μL
流量: 1.00 mL/分
カラム温度: 40℃
勾配: 0.00 分 5 % B
0.00 - 2.50 分 5 % -> 95 % B
2.50 - 2.80 分 95 % B
2.81 - 3.10 分 95 % -> 5 % B
装置: アギレント 1100-SL: incl. ELSD / DAD / MSD
クロマトグラフィー:
カラム: フェノメネックス ジェミニ(登録商標) C18, 50×2.0mm, 3μ
方法 “酸”
溶離剤 A: アセトニトリル中0.1 % のギ酸
溶離剤 B: 水中0.1 % のギ酸
線形勾配プログラム: t0 = 2 % A, t3.5分 = 98 % A, t6分 = 98 % A
流量: 1 mL/分
カラムオーブン温度: 35℃
方法 “塩基”
溶離剤 A: アセトニトリル中10 mM アンモニア
溶離剤 B: 水中10 mM アンモニア
線形勾配プログラム: t0 = 2 % A, t3.5分 = 98 % A, t6分 = 98 % A
流量: 1 mL/分
カラムオーブン温度: 35℃
蒸発光散乱検出器 (ELSD):
装置: ポリマー・ラボラトリィズPL-ELS 2100
ネブライザーガス流量: 1.1 L/分N2
ネブライザー温度: 50℃
蒸発温度: 80℃
ランプ: ブルーLED 480 nm
ダイオードアレイ検出器 (DAD):
装置: アギレント G1316A
サンプル波長: 220-320 nm
基準波長: オフ
質量分析法 (MSD):
装置: アギレント LC/MSD-SL
イオン化: ESI (ポジチブ& ネガチブ)
質量範囲: 100-800
使用した略号
mTORキナーゼ活性アッセイ
(mTOR基質 4E-BP1のリン酸化状態; TR-FRET)
本明細書に記載されたmTORアッセイはmTOR活性を抑制する化合物の活性を示すIC50値を与える。mTORの抑制は過度又は異常な細胞増殖の症状、例えば、癌を治療する際の活性を示すと予想される。
アッセイ原理:
mTORキナーゼTR-FRET アッセイはmTORの生理学上妥当なタンパク質基質 (アクセプター蛍光体(緑色蛍光タンパク質)で標識され、相当するTb標識リン特異性抗体と対合された、4E-BP1)を利用する。
そのアッセイそれ自体は二つのフェーズ:反応フェーズ及び検出フェーズに分けられる。反応フェーズでは、キナーゼ反応に必要とされる全ての成分をウェル(標識タンパク質基質を含む)に添加する。その反応液を60分間インキュベートする。反応後に、EDTAを添加してキナーゼ反応を停止し、テルビウム標識抗体を添加してリン酸化生成物を結合する。テルビウムキレートはキナーゼアッセイを停止するのに使用されたEDTA濃度で安定であるので、抗体及びEDTAを添加の前に予備混合してピペット操作工程を最小にし得る。蛍光標識リン酸化生成物へのテルビウム標識抗体の結合がテルビウム及びGFP を近接させて、TR-FRET の増大をもたらす。インヒビターの存在下で、リン酸化生成物の生成が減少され、TR-FRET 値が減少される。
-GFP-4E-BP1 基質; インビトロゲン注文no. PV4759
-ランタスクリーン Tb-坑p4E-BP1 (pThr46) 抗体キット; インビトロゲン注文no. PV4758
-FRAP1 (mTOR) キナーゼ; インビトロゲン注文no. PV4753
-ATP 10mM
-5x アッセイ緩衝液 (250mM HEPES pH7.5, 0.05% ポリソルベート20, 5mM EGTA, 50mM MnCl2)
-EDTA 500mM
試験化合物についてのIC50値の測定:
キナーゼ反応条件:
400 nM GFP-4E-BP1, 8 μM ATP, 約150 ng/mL mTOR, 50 mM HEPES
pH 7.5, 0.01% ポリソルベート20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl2, 及び変動量の試験化合物
試薬の調製:
注:作用希釈液をつくる前にmTOR、基質、ATP 、及び抗体を氷の上で解凍し、保存する。これらの成分の作用希釈液を使用の日に時間の短い期間にわたって室温に保ち得る。
1. 5Xアッセイ緩衝液2 mlを水8 mlに添加して1Xアッセイ緩衝液10 ml を調製する。1Xアッセイ緩衝液の濃度は50 mM HEPES pH 7.5 、0.01% ポリソルベート20, 1 mM EGTA 、及び10 mM MnCl2 である。
2. 最初にTb-坑p4E-BP1 抗体2.75 μl をランタスクリーンTM TR-FRET 希釈緩衝液2397 μl に添加することにより抗体/EDTA 溶液を調製する。次いで0.5 M EDTA 100 μlを添加する。
3. 最初にGFP-4E-BP1 (22 μM) 72 μl を1Xアッセイ緩衝液926 μl に添加することにより4X基質 /酵素溶液を調製する。次いでmTOR (0.45 mg/mL) 1.6 μl を添加する。
4. 10 mM ATP 3.2 μl を1Xアッセイ緩衝液1997 μl に添加することによりATP 溶液を調製する。
インヒビターをDMSO中で連続希釈し、次いで1Xアッセイ緩衝液で4X作用濃度に希釈する。
1. DMSO 40 μlを化合物当り96ウェルプレートの二つの隣接カラム(例えば、カラム1及び2)に分配する。
2. インヒビター原液 (10 mM) 10 μl を第一のカラムの最初のウェル(A1)に添加し、混合する。
3. 10 μl をA1から除去し、次のカラム中の隣接ウェル(B1)に移し、混合する。
4. 10 μl をB1から除去し、第一のカラム中の次のウェル(B2)に移し、混合する。
5. この希釈パターンをウェルH1中で繰り返し、最後のウェル(H2)をDMSOのみとして残す。
6. 希釈された化合物4 μl を除去し、96-ウェルプレート中の1Xアッセイ緩衝液96 μl に添加して4X化合物希釈液をつくる。
キナーゼ反応:
1.4X化合物希釈液2.5 μl を384-ウェルプレート添加する。
2.4X酵素/基質溶液2.5 μl を添加する。
4.室温で30分間プレインキュベートする(シェーカー)。
5.ATP 溶液5 μl を全てのウェルに添加して反応を開始する。
6.アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
7.アッセイプレートを室温 (20-25 ℃) で1時間インキュベートする。
1.抗体/EDTA 溶液10μlをカラム1-9 中の夫々のウェルに添加する。
2.アッセイプレートをプレートシェーカーで30秒間振とうする。
3.アッセイプレートを室温 (20-25 ℃) で1時間インキュベートする。
4.GFP (FRET) 及びテルビウム (基準) 発光シグナルを蛍光プレートリーダー (例えば、ペーキン・エルマー・エンビジョン) で測定する。
データ分析:
1.GFP (FRET) シグナルをテルビウム (基準) シグナルにより割ることにより夫々のサンプルについての発光比を計算する。
2.夫々の化合物の濃度対発光比をプロットする。最大シグナルの50%(IC50)に達するのに必要とされる化合物の濃度を測定する。IC50値の測定をグラフパッドからのプリズムソフトウェアーを使用して曲線フィッティング(シグモイドの用量応答、可変傾斜)により得ることができる。
本明細書に記載されたPI3KアルファアッセイはPI3 キナーゼアルファ活性を抑制する化合物の活性を示すIC50値を与える。PI3 キナーゼの抑制は過度又は異常な細胞増殖の症状、例えば、癌を治療する際の活性を示すと予想される。また、J. A. Engelman 著,Nature Reviews Cancer, 2009, 9, 550-562; A. Carnero著, Expert Opin. Investig. Drugs, 2009, 18, 1265-1277 及びP. Liuら著, Nature Reviews Drug Discovery, 2009, 8, 627-64を参照のこと。
方法の型: フィルター結合アッセイ
1.物質
アッセイ緩衝液:40 mM HEPES pH 7.5 SIGMA H-3375
100 mM NaCl Merck 1.064.041.000
1 mM EGTA SIGMA E-4378
1 mM β-グリセロホスフェート SIGMA G-6253
7 mM MgCl2 Merck 58.331.000
1 mM DTT SIGMA D-0632
(超音波処理後の脂質ミックスの調製中のみ0.1% BSA)
Avanti Polar Lipids からのリン脂質ブレンドミックス (= 基質) (#790770):
ホスファチジルイノシトール-4,5-ビホスフェート (# 840046) 3,665%
ホスファチジルエタノールアミン(# 83022) 39,26%
ホスファチジルセリン(# 830032) 36,66%
スフィンゴミエリン(# 860062) 3,665%
ホスファチジルコリン(# 830053) 16,75%
アリコート脂質 (16,6mg)当り: アッセイ緩衝液26ml + BSA (5%)520μl
ホスホチロシンPDGFRベータ-ペプチドH-CGG-pY-MDMSKDESVD-pY-VPMLDM-NH2 をJerini Peptide Technologies (JPT)により合成し、1,7 μM の最終濃度で使用した(DTT を含むアッセイ緩衝液中で調製され、所望の量でアリコートにされ、-80 ℃で貯蔵された原液100μM)。
コールドATP (Sigmaから; A-7699), H2O 中の100μM 原液, アッセイで1μM の最終濃度を使用
[33P]-ATP, 370 MBq/ml 、Amersham (#AH9968)から, 0.5μCi/ウェル (10mCi/ml)を使用
Greiner からの透明な96-ウェルプレート (# 655 162)
フィルタープレート: Perkin Elmer UniFilter GF/B # 6005177
ミクロシント0 (Perkin Elmerから, #6013611)
2.アッセイ操作
基質含有脂質小胞をファルコン50ml中で0.637 mg 脂質ブレンド/ml アッセイ緩衝液 (新たに添加された、BSA を含む) の濃度まで溶解し、氷の上で保存し、続いて超音波処理 (15秒のパルス続いて10秒の休止, 4x)にかける。
化合物をアッセイ緩衝液+ 6% DMSO 中で連続希釈し、夫々の希釈液10 μl を96ウェルプレートのウェル当り添加し(化合物を2回反復で試験する)、PDGFR-ペプチド (0.5 μM 最終) 及びPI3Kアルファ (25 ng/ウェル、最終) を含む脂質小胞30 μl と混合する。次いでその混合物を室温で20分間インキュベートする。続いて、3 μM コールドATP 及び0.5 μCi/20 μl 33P-ATP を含むアッセイ緩衝液20 μl を添加する。次いでプレートを室温で120 分間インキュベートする(300 rpm で振とう)。
Packard からの“フィルターメート・ハーベスター”を使用してその反応混合物をフィルタープレートに移し、フィルタープレートをPBS ですすぎ、次いでその反応混合物をフィルタープレートで濾過し、PBS で5回洗浄し、50℃で30-60 分間乾燥させる。
プレート底部をPerkin Elmer白色接着箔でシールし、25 μl/ウェルのミクロシント0 を添加し、上部を透明な接着箔で覆い、プレートをWallac Trilux 1450 ミクロベータ・カウンターで測定する。
陽性対照として、ビヒクル対照(アッセイ緩衝液中1%のDMSO)を含むウェルが利用でき、抑制されないキナーゼ活性(高い値)を示す。酵素に代えてアッセイ緩衝液を含むウェルがバックグラウンド活性(低い値)のための対照として利用できる。
3.評価
Smileyプログラム (グラフパッド・プリズムに基づく) を使用してIC50 値を計算する。
その試験は蛍光色素結合による細胞DNA 含量の測定に基づく。細胞DNA 含量が高度に調節されるので、それは細胞数にほぼ比例する。薬物で処理されたサンプルについての細胞カウントを未処理対照と比較することにより増殖の程度を測定する。
PC3(ヒト前立腺癌細胞系) 細胞をミクロタイタ・プレートに接種し、37℃で5 % CO2 で培地中で一夜インキュベートする。試験物質を段階的に希釈し、全容積が200 μL/ウェルであるように細胞に添加する。物質ではなく、希釈剤が添加される細胞が対照として利用できる。3日のインキュベーション時間後に、培地を100 μL/ウェルの色素結合溶液により交換し、細胞を暗所で37℃で更に60分間インキュベートする。蛍光を測定するために、励起が485 nmの波長で起こり、発光を530 nmで測定する。グラフパッド・プリズムプログラムを使用してEC50値を計算する。
AN3 CA細胞におけるアラマーブルーアッセイ
そのアラマーブルー細胞アッセイはAN3 CA ヒト子宮内膜癌細胞系についての化合物の坑増殖効果又は細胞傷害効果を示すEC50値を与える。
1.記載
アラマーブルー(登録商標)は種々のヒト及び動物の細胞系における細胞増殖及び細胞傷害の迅速かつ感度の良い測定を与えるように設計される。そのアッセイは生細胞(代謝活性)の還元環境中のアラマーブルーの還元に基づく。添加された細胞傷害性又は坑増殖性化合物の存在下で、生得的代謝活性が停止する。
アラマーブルーは培地中で可溶性かつ安定である。530-560 nmで励起し、590 nmで発光を測定することにより測定を蛍光測定により行なう。蛍光を監視することによりアラマーブルー還元%を報告する際に、データをインキュベーションの時間の関数として蛍光発光強さ単位として表す。
AN3 CA細胞 ヒト子宮内膜癌細胞 (ATCC HTB-111)
アラマーブルー Serotec Ltd
PBS (w/o Ca, Mg) Life Technologies, Gibco BRL (カタログNo. 4190-094)
DMEM培地 Lonza (カタログNo. BE-12-604F)
ウシ胎児血清 Life Technologies, Gibco BRL (カタログNo. 10270-106)
3.装置
96-ウェルプレート、平底 (Falcon, カタログNo.: 353072)
96-ウェルプレート、U字形 (Costar, カタログNo.: 3799)
CO2-インキュベーター
ミクロプレート・リーダー、Spectramax Plus, Molecular Devices
4.典型的な操作
0日目: 培地180 μl 中の3000 AN3 CA 細胞(DMEM/10% FCS) を96-ウェルプレート、平底 (培地ブランクを含む) に接種する。プレートをCO2 インキュベーター中で37℃で一夜インキュベートする。
ウェル当り20 μl の夫々の希釈液を細胞に添加する (ウェル当りの全容積200 μl; 化合物の最終濃度: 10μM -> 1:5; 0.5% DMSO 最終) 。必要により、更なる希釈液を試験する。
全ての濃度を2回反復で試験する。
対照: 化合物と一緒ではない細胞. (+ 20μl 培地/DMSO)
細胞を3日間にわたって化合物とともにインキュベートする。
4日目:アラマーブルー溶液25 μlを夫々のウェルに添加し、37℃で5-8 時間インキュベートする。530-560 nm で励起し、発光を590 nmで測定することにより蛍光を測定する。
5. 評価
グラフパッド・プリズム(フィフティ)を使用してEC50を計算する。
アラマーブルー(登録商標)アッセイはmTORだけでなく、PI3Kアルファの抑制をin vitro で測定するのに使用し得る。
そのCyQuant アッセイはU87MG ヒトグリア芽細胞腫細胞系についての化合物の坑増殖効果又は細胞傷害効果を示すEC50値を与える。
1.記載:
その試験は蛍光色素結合による細胞のDNA 含量の測定に基づく。細胞のDNA含量は高度に調節されるので、それは細胞数にほぼ比例する。増殖の程度を、薬物で治療されたサンプルについての細胞カウントを未治療の対照と比較することにより測定する。そのアッセイでは、原形質膜透過試薬と組み合わせてのDNA 結合色素を使用する。培地を吸引し、色素結合溶液で置換し、細胞を30-60 分間インキュベートし、次いで蛍光を測定する(485nm における励起、530nm における発光検出)。データをインキュベーションの時間の関数としての蛍光発光強さ単位として表す。
2.細胞及び試薬:
U-87MG細胞 ヒトグリア芽細胞腫細胞 (ATCC HTB-14)
CyQuant NF アッセイ インビトロゲンカタログ# C35006
PBS (w/o Ca, Mg) ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 4190-094)
RPMI1640培地 ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 61870-010)
ウシ胎児血清 ライフ・テクノロジーズ, ギブコBRL (カタログNo. 10270-106)
3.装置:
96-ウェルプレート、平底 (ファルコン, カタログNo.: 353072)
96-ウェルプレート、U字形 (コスター, カタログNo.: 3799)
CO2-インキュベーター
ミクロプレートリーダー, ワラック・ビクター
0日目: 培地150 μl中の3000のU-87MG細胞 (RPMI/10% FCS中で培養) を96-ウェルプレート、平底 (培地ブランクを含む) に接種する。プレートを37℃でCO2 インキュベーター中で一夜インキュベートする。
1日目:化合物を96-ウェルプレート中で培地中1:5の7回の希釈工程で80μMの濃度に希釈する。
夫々の希釈液ウェル当り50μlを添加する(ウェル当りの全容積200μl;化合物の最終濃度:1:5で20μM)。必要とされる場合、更なる希釈液を試験する。全ての濃度を2回反復又は3回反復で試験する。
対照: 化合物と一緒ではない細胞 (+ 50μl の培地+ DMSO)
細胞を化合物とともに3日間インキュベートする。
4日目:培地を吸引し、1x色素結合溶液(1x HBSS 緩衝液11mlに添加されたCyQuant NF 色素試薬22μl)100μlで置換する。ミクロプレートを覆い、色素-DNA結合の平衡のために30-60 分間インキュベートする。蛍光強さをミクロプレートリーダー中で測定する (485nm における励起、530nm における発光検出)。
5.評価:
グラフパッド・プリズム(フィフティ)を使用してIC50 を計算する。
一般式(1)の化合物は、それら自体で、又は本発明のその他の活性化合物と組み合わせて、また適当な場合に、同様にその他の薬理学的活性化合物と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物と組み合わせて投与し得る化学治療薬として、ホルモン、ホルモン類似体及び坑ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン及びオクトレオチド)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン及びアタメスタン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、ゴセレリンアセテート及びルプロリド)、成長因子(成長因子、例えば、血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子)のインヒビター(インヒビターの例は成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼインヒビター、例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、エルビツクス(登録商標)及びトラスツズマブである);坑代謝産物(例えば、坑葉酸塩、例えば、メトトレキセート及びラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン及びフルダラビン);坑腫瘍抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン及びストレプトゾシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン);アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド及びテモゾロミド、ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン及びロムスチン並びにチオテパ)、坑有糸分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン;並びにタキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル);トポイソメラーゼインヒビター(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン及びミトキサントロン)及び種々の化学治療薬、例えば、アミフォスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性化合物を既知の補助物質、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又は蓄積効果を得るための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られる。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、糖被覆錠剤は錠剤と同様にして調製されたコアーを糖被覆に通例使用される薬剤、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより製造し得る。蓄積効果を得、又は不適合性を避けるために、コアーはまた幾つかの層を含んでもよい。同様に、糖被覆物はまた蓄積効果を得るために幾つかの層を含んでもよく、錠剤の場合について上記される補助物質を使用することが可能である。
注射溶液及び注入溶液は適当な場合に乳化剤及び/又は分散剤を使用して、通例の様式で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩を添加しつつ生成され、例えば、水を希釈剤として使用する場合、有機溶媒を適当な場合に可溶化剤又は補助溶媒として使用することが可能であり、注射びんもしくはアンプル又は注入びんに分別される。
一種以上の活性化合物又は活性化合物組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性化合物を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチンカプセルに封入することにより製造し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に考えられる賦形剤、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体と混合することにより製造し得る。
例として挙げられる補助物質は水、医薬上異議のない有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物源の油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体物質、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、粘土質の土、タルク及びチョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びブドウ糖)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)である。
投与は通例の様式で、好ましくは経口もしくは経皮、特に好ましくは経口で行なわれる。経口使用の場合、錠剤は、当然にまた、上記担体物質に加えて、種々の更なる物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含み得る。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを錠剤形成に使用することがまた可能である。水性懸濁液の場合、種々の味覚改善剤又は色素がまた上記補助物質に加えて活性化合物に添加し得る。
これにもかかわらず、適当な場合に、体重又は投与の経路の性質、薬物に対する個体の応答、その製剤の性質及び投与が行なわれる時間又は間隔に応じて、上記された量とは異なることが必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に挙げられた最低量より少ない量でそうすることが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には、上記上限が超えられる必要がある。比較的大きい量が投与される場合、これらをその日の経過にわたって与えられる幾つかの単一用量に分けることが推奨されるかもしれない。
下記の製剤実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
A) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性化合物 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性化合物、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を互いに混合する。その混合物を篩分け、その後にそれを水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒物質、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、互いに混合する。その混合物を好適な形状及びサイズの錠剤に圧縮する。
B) 錠剤 錠剤当り
式(1)の活性化合物 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシ澱粉 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性化合物、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを互いに混合し、その後にその混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水と一緒に処理して顆粒物質とし、これを乾燥させ、篩分ける。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを顆粒物質に添加し、それと混合し、その混合物を好適なサイズの錠剤に圧縮する。
式(1)の活性化合物 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性化合物を水にその固有のpH又は、適当な場合には、pH5.5〜6.5で溶解し、その後に塩化ナトリウムを等張剤として添加する。得られる溶液を濾過により発熱物質を含まないようにし、濾液を無菌条件下でアンプルに分別し、次いでこれらを滅菌し、溶融によりシールする。アンプルは活性化合物5mg、25mg及び50mgを含む。
また、本発明は以下の事項を含んでいる。
〔1〕一般式 (1)
[式中、
R 3 は3-8 員ヘテロシクロアルキル、C 6-10 アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるR 4 により置換されていてもよい)を表し、かつ
R 1 はC 6-10 アリール及び5-12員ヘテロアリールの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるR 5 により置換されていてもよい)を表し、かつ
R 2 は水素、C 1-4 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、3-8 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、-OR v 、-NR v R v1 、-SR v 、-CF 3 、-CN 、-NC 及び-NO 2 の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のR 4 はR a 及びR b の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のR a は互いに独立に水素又はC 1-6 アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-10 シクロアルキル、C 4-16 シクロアルキルアルキル、C 6-10 アリール、C 7-16 アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、R a は必要により1個以上の同じ又は異なるR b 及び/又はR c4 により置換されていてもよく、
夫々のR b は好適な基を表し、互いに独立に=O、-OR c 、C 1-3 ハロアルキルオキシ、-OCF 3 、-OCHF 2 、=S 、-SR c 、=NR c 、=NOR c 、=NNR c R c1 、=NN(R g )C(O)NR c R c1 、-NR c R c1 、-ONR c R c1 、-N(OR c )R c1 、-N(R g )NR c R c1 、ハロゲン、-CF 3 、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO 2 、=N 2 、-N 3 、-S(O)R c 、-S(O)OR c 、-S(O) 2 R c 、-S(O) 2 OR c 、-S(O)NR c R c1 、-S(O) 2 NR c R c1 、-OS(O)R c 、-OS(O) 2 R c 、-OS(O) 2 OR c 、-OS(O)NR c R c1 、-OS(O) 2 NR c R c1 、-C(O)R c 、-C(O)OR c 、-C(O)SR c 、-C(O)NR c R c1 、-C(O)N(R g )NR c R c1 、-C(O)N(R g )OR c 、-C(NR g )NR c R c1 、-C(NOH)R c 、-C(NOH)NR c R c1 、-OC(O)R c 、-OC(O)OR c 、-OC(O)SR c 、-OC(O)NR c R c1 、-OC(NR g )NR c R c1 、-SC(O)R c 、-SC(O)OR c 、-SC(O)NR c R c1 、-SC(NR g )NR c R c1 、-N(R g )C(O)R c 、-N[C(O)R c ][C(O)R c1 ] 、-N(OR g )C(O)R c 、-N(R g )C(NR g1 )R c 、-N(R g )N(R g1 )C(O)R c 、-N[C(O)R c2 ]NR c R c1 、-N(R g )C(S)R c 、-N(R g )S(O)R c 、-N(R g )S(O)OR c 、-N(R g )S(O) 2 R c 、-N[S(O) 2 R c ][S(O) 2 R c1 ] 、-N(R g )S(O) 2 OR c 、-N(R g )S(O) 2 NR c R c1 、-N(R g )[S(O) 2 ] 2 R c 、-N(R g )C(O)OR c 、-N(R g )C(O)SR c 、-N(R g )C(O)NR c R c1 、-N(R g )C(O)NR g1 NR c R c1 、-N(R g )N(R g1 )C(O)NR c R c1 、-N(R g )C(S)NR c R c1 、-[N(R g )C(O)] 2 R c 、-N(R g )[C(O)] 2 R c 、-N{[C(O)] 2 R c }{[C(O)] 2 R c1 }、-N(R g )[C(O)] 2 OR c 、-N(R g )[C(O)] 2 NR c R c1 、-N{[C(O)] 2 OR c }{[C(O)] 2 OR c1 }、-N{[C(O)] 2 NR c R c1 }{[C(O)] 2 NR c2 R c3 }、-[N(R g )C(O)] 2 OR c 、-N(R g )C(NR g1 )OR c 、-N(R g )C(NOH)R c 、-N(R g )C(NR g1 )SR c 、-N(R g )C(NR g1 )NR c R c1 、-N(R g )C(=N-CN)NR c R c1 及び-N=C(R g )NR c R c1 の中から選ばれ、かつ
夫々のR c 、R c1 、R c2 、R c3 及びR c4 は互いに独立に水素又はC 1-6 アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-10 シクロアルキル、C 4-16 シクロアルキルアルキル、C 6-10 アリール、C 7-16 アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、R c 、R c1 、R c2 、R c3 及びR c4 は必要により独立に1個以上の同じ又は異なるR d 及び/又はR e4 により置換されていてもよく、この場合、R c はR g 及び/又はR c1 及び/又はR c2 及び/又はR c3 と一緒に、又はR c2 はR c3 と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、かつ
夫々のR d は好適な基を表し、互いに独立に=O、-OR e 、C 1-3 ハロアルキルオキシ、-OCF 3 、-OCHF2、=S、-SR e 、=NR e 、=NOR e 、=NNR e R e1 、=NN(R g2 )C(O)NR e R e1 、-NR e R e1 、-ONR e R e1 、-N(R g2 )NR e R e1 、ハロゲン、-CF 3 、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO 2 、=N 2 、-N 3 、-S(O)R e 、-S(O)OR e 、-S(O) 2 R e 、-S(O) 2 OR e 、-S(O)NR e R e1 、-S(O) 2 NR e R e1 、-OS(O)R e 、-OS(O) 2 R e 、-OS(O) 2 OR e 、-OS(O)NR e R e1 、-OS(O) 2 NR e R e1 、-C(O)R e 、-C(O)OR e 、-C(O)SR e 、-C(O)NR e R e1 、-C(O)N(R g2 )NR e R e1 、-C(O)N(R g2 )OR e 、-C(NR g2 )NR e R e1 、-C(NOH)R e 、-C(NOH)NR e R e1 、-OC(O)R e 、-OC(O)OR e 、-OC(O)SR e 、-OC(O)NR e R e1 、-OC(NR g2 )NR e R e1 、-SC(O)R e 、-SC(O)OR e 、-SC(O)NR e R e1 、-SC(NR g2 )NR e R e1 、-N(R g2 )C(O)R e 、-N[C(O)R e ][C(O)R e1 ] 、-N(OR g2 )C(O)R e 、-N(R g2 )C(NR g3 )R e 、-N(R g2 )N(R g3 )C(O)R e 、-N[C(O)R e2 ]NR e R e1 、-N(R g2 )C(S)R e 、-N(R g2 )S(O)R e 、-N(R g2 )S(O)OR e -N(R g2 )S(O) 2 R e 、-N[S(O) 2 R e ][S(O) 2 R e1 ] 、-N(R g2 )S(O) 2 OR e 、-N(R g2 )S(O) 2 NR e R e1 、-N(R g2 )[S(O) 2 ] 2 R e 、-N(R g2 )C(O)OR e 、-N(R g2 )C(O)SR e 、-N(R g2 )C(O)NR e R e1 、-N(R g2 )C(O)NR g3 NR e R e1 、-N(R g2 )N(R g3 )C(O)NR e R e1 、-N(R g2 )C(S)NR e R e1 、-[N(R g2 )C(O)][N(R g3 )C(O)]R e 、-N(R g2 )[C(O)] 2 R e 、-N{[C(O)] 2 R e }{[C(O)] 2 R e1 } 、-N(R g2 )[C(O)] 2 OR e 、-N(R g2 )[C(O)] 2 NR e R e1 、-N{[C(O)] 2 OR e }{[C(O)] 2 OR e } 、-N{[C(O)] 2 NR e R e1 }{[C(O)] 2 NR e2 R e3 } 、-[N(R g3 )C(O)][N(R g3 )C(O)]OR e 、-N(R g2 )C(NR g3 )OR e 、-N(R g2 )C(NOH)R e 、-N(R g2 )C(NR g3 )SR e 、-N(R g2 )C(NR g3 )NR e R e1 、-N(R g2 )C(=N-CN)NR e R e1 及び-N=C(R g2 )NR e R e1 の中から選ばれ、
夫々のR e 、R e1 、R e2 、R e3 及びR e4 は互いに独立に水素又はC 1-6 アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-10 シクロアルキル、C 4-16 シクロアルキルアルキル、C 6-10 アリール、C 7-16 アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14 員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、R e はR g2 及び/又はR e1 及び/又はR e2 及び/又はR e3 と一緒に、又はR e2 はR e3 と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、またこの場合、R e 、R e1 、R e2 、R e3 及びR e4 は独立に必要により1個以上の同じ又は異なるR f 及び/又はR g6 により置換されていてもよく、かつ
夫々のR f は好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-OR g 、C 1-3 ハロアルキルオキシ、-OCF 3 、-OCHF 2 、=S、-SR g 、=NR g4 、=NOR g4 、=NNR g4 R g5 、=NN(R h )C(O)NR g4 R g5 、-NR g4 R g5 、-ONR g4 R g5 、-N(R h )NR g4 R g5 、ハロゲン、-CF 3 、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO 2 、=N 2 、-N 3 、-S(O)R g4 、-S(O)OR g4 、-S(O) 2 R g4 、-S(O) 2 OR g4 、-S(O)NR g4 R g5 、-S(O) 2 NR g4 R g5 、-OS(O)R g4 、-OS(O) 2 R g4 、-OS(O) 2 OR g4 、-OS(O)NR g4 R g5 、-OS(O) 2 NR g4 R g5 、-C(O)R g4 、-C(O)OR g4 、-C(O)SR g4 、-C(O)NR g4 R g5 、-C(O)N(R h )NR g4 R g5 、-C(O)N(R h )OR g4 、-C(NR h )NR g4 R g5 、-C(NOH)R g4 、-C(NOH)NR g4 R g5 、-OC(O)R g4 、-OC(O)OR g4 、-OC(O)SR g4 、-OC(O)NR 4g R g5 、-OC(NR h )NR g4 R g5 、-SC(O)R g4 、-SC(O)OR g4 、-SC(O)NR g4 R g5 、-SC(NR h )NR g4 R g5 、-N(R h )C(O)R g4 、-N[C(O)R g4 ] 2 、-N(OR h )C(O)R g4 、-N(R h )C(NR h1 )R g4 、-N(R h )N(R h1 )C(O)R g4 、-N[C(O)R g6 ]NR g4 R g5 、-N(R h )C(S)R g4 、-N(R h )S(O)R g4 、-N(R h )S(O)OR g4 、-N(R h )S(O) 2 R g4 、-N[S(O) 2 R g4 ][S(O) 2 R g5 ]、-N(R h )S(O) 2 OR g4 、-N(R h )S(O) 2 NR g4 R g5 、-N(R h )[S(O) 2 ] 2 R g4 、-N(R h )C(O)OR g4 、-N(R h )C(O)SR g4 、-N(R h )C(O)NR g4 R g5 、-N(R h )C(O)NR h1 NR g4 R g5 、-N(R h )N(R h1 )C(O)NR g4 R g5 、-N(R h )C(S)NR g4 R g5 、-[N(R h )C(O)][N(R h1 )C(O)]R g4 、-N(R h )[C(O)] 2 R g4 、-N{[C(O)] 2 R g4 }{[C(O)] 2 R g5 }、-N(R h )[C(O)] 2 OR g4 、-N(R h )[C(O)] 2 NR g4 R g5 、-N{[C(O)] 2 OR g4 }{[C(O)] 2 OR g4 }、-N{[C(O)] 2 NR g4 R g5 }{[C(O)] 2 NR g4 R g5 }、-[N(R h )C(O)][N(R h1 )C(O)]OR g4 、-N(R h )C(NR h1 )OR g4 、-N(R h )C(NOH)R g4 、-N(R h )C(NR h1 )SR g4 、-N(R h )C(NR h1 )NR g4 R g5 、-N(R h )C(=N-CN)NR g4 R g5 及び-N=C(R h )NR g4 R g5 の中から選ばれ、かつ
夫々のR g 、R g1 、R g2 、R g3 、R g4 、R g5 及びR g6 は互いに独立に水素又はC 1-6 アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-10 シクロアルキル、C 4-16 シクロアルキルアルキル、C 6-10 アリール、C 7-16 アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、R g はR g1 及び/又はR h と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員シクロアルキル又は3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、この場合、R g 、R g1 、R g2 、R g3 、R g4 、R g5 及びR g6 は独立に必要により1個以上の同じ又は異なるR h2 により置換されていてもよく、かつ
夫々のR h 、R h1 及びR h2 は互いに独立に水素、C 1-6 アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-10 シクロアルキル、C 4-16 シクロアルキルアルキル、C 6-10 アリール、C 7-16 アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、この場合、R h はR h1 と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員シクロアルキル又は3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、かつ
夫々のR 5 はR m 及びR n の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のR m は互いに独立に水素又はC 1-6 アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-10 シクロアルキル、C 4-16 シクロアルキルアルキル、C 6-10 アリール、C 7-16 アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、またR m は必要により1個以上の同じ又は異なるR n 及び/又はR o4 により置換されていてもよく、
夫々のR n は好適な基を表し、互いに独立に=O、-OR o 、C 1-3 ハロアルキルオキシ、-OCF 3 、-OCHF 2 、=S、-SR o 、=NR o 、=NOR o 、=NNR o R o1 、=NN(R s )C(O)NR o R o1 、-NR o R o1 、-ONR o R o1 、-N(OR o )R o1 、-N(Rs)NR o R o1 、ハロゲン、-CF 3 、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO 2 、=N 2 、-N 3 、-S(O)R o 、-S(O)OR o 、-S(O) 2 R o 、-S(O) 2 OR o 、-S(O)NR o R o1 、-S(O) 2 NR o R o1 、-OS(O)R o 、-OS(O) 2 R o 、-OS(O) 2 OR o 、-OS(O)NR o R o1 、-OS(O) 2 NR o R o1 、-C(O)R o 、-C(O)OR o 、-C(O)SR o 、-C(O)NR o R o1 、-C(O)N(R s )NR o R o1 、-C(O)N(R s )OR o 、-C(NR s )NR o R o1 、-C(NOH)R o 、-C(NOH)NR o R o1 、-OC(O)R o 、-OC(O)OR o 、-OC(O)SR o 、-OC(O)NR o R o1 、-OC(NR s )NR o R o1 、-SC(O)R o 、-SC(O)OR o 、-SC(O)NR o R o1 、-SC(NR s )NR o R o1 、-N(R s )C(O)R o 、-N[C(O)R o ][C(O)R o1 ]、-N(OR s )C(O)R o 、-N(R s )C(NR s1 ) R o 、-N(R s )N(R s1 )C(O)R o 、-N[C(O)R o2 ]NR o R o1 、-N(R s )C(S) R o 、-N(R s )S(O) R o 、-N(R s )S(O)OR o 、-N(R s )S(O) 2 R o 、-N[S(O) 2 R o ][S(O) 2 R o1 ]、-N(R s )S(O) 2 OR o 、-N(R s )S(O) 2 NR o R o1 ,-N(R s )[S(O) 2 ] 2 R o 、-N(R s )C(O)OR o 、-N(R s )C(O)SR o 、-N(R s )C(O)NR o R o1 、-N(R s )C(O)NR s1 NR o R o1 、-N(R s )N(R s1 )C(O)NR o R o1 、-N(R s )C(S)NR o R o1 、-[N(R s )C(O)] 2 R o 、-N(R s )[C(O)] 2 R o 、-N{[C(O)] 2 R o }{[C(O)] 2 R o1 }、-N(R s )[C(O)] 2 OR o 、-N(R s )[C(O)] 2 NR o R o1 、-N{[C(O)] 2 OR o }{[C(O)] 2 OR o1 }、-N{[C(O)] 2 NR o R o1 }{[C(O)] 2 NR o2 R o3 }、-[N(R s )C(O)] 2 OR o 、-N(R s )C(NR s1 )OR o 、-N(R s )C(NOH)R o 、-N(R s )C(NR s1 )SR o 、-N(R s )C(NR s1 )NR o R o1 及び-N=C(R s )NR o R o1 の中から選ばれ、かつ
夫々のR o 、R o1 、R o2 及びR o3 は互いに独立に水素又はC 1-6 アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-10 シクロアルキル、C 4-16 シクロアルキルアルキル、C 6-10 アリール、C 7-16 アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、R o はR s 及び/又はR c1 及び/又はR c2 及び/又はR c3 と一緒に、又はR c2 はR c3 と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、又はこの場合、R o はR o1 と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-14員スピロ環式ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、またこの場合、R o 、R o1 、R o2 及びR o3 は独立に必要により1個以上の同じ又は異なるR p 及び/又はR q4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のR p は好適な基を表し、互いに独立に=O、-OR q 、C 1-3 ハロアルキルオキシ、-OCF 3 、-OCHF 2 、=S、-SR q 、=NR q 、=NOR q 、=NNR q R q1 、=NN(R s )C(O)NR q R q1 、-NR q R q1 、-ONR q R q1 、-N(R s )NR q R q1 、ハロゲン、-CF 3 、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO 2 、=N 2 、-N 3 、-S(O) R q 、-S(O)OR q 、-S(O) 2 R q 、-S(O) 2 OR q 、-S(O)NR q R q1 、-S(O) 2 NR q R q1 、-OS(O)R q 、-OS(O) 2 R q 、-OS(O) 2 OR q 、-OS(O)NR q R q1 、-OS(O) 2 NR q R q1 、-C(O)R q 、-C(O)OR q 、-C(O)SR q 、-C(O)NR q R q1 、-C(O)N(R s )NR q R q1 、-C(O)N(R s )OR q 、-C(NR s )NR q R q1 、-C(NOH) R q 、-C(NOH)NR q R q1 、-OC(O) R q 、-OC(O)OR q 、-OC(O)SR q 、-OC(O)NR q R q1 、-OC(NR s )NR q R q1 、-SC(O) R q 、-SC(O)OR q 、-SC(O)NR q R q1 、-SC(NR s )NR q R q1 、-N(R s )C(O)R q 、-N[C(O)R q ][C(O) R q1 ] 、-N(OR s )C(O)R q 、-N(R s )C(R s1 )R q 、-N(R s )N(R s1 )C(O)R q 、-N[C(O)R q2 ]NR q R q1 、-N(R s )C(S)R q 、-N(R s )S(O)R q 、-N(R s )S(O)OR q 、-N(R s )S(O) 2 R q 、-N[S(O) 2 R q ][S(O) 2 R q1 ] 、-N(R s )S(O) 2 OR q 、-N(R s )S(O) 2 NR q R q1 、-N(R s )[S(O) 2 ] 2 R q 、-N(R s )C(O)OR q 、-N(R s )C(O)SR q 、-N(R s )C(O)NR q R q1 、-N(R s )C(O)NR s1 NR q R q1 、-N(R s )N(R s1 )C(O)NR q R q1 、-N(R s )C(S)NR q1 、-[N(R s )C(O)][N(R g1 )C(O)] R q 、-N(R s )[C(O)] 2 R q 、-N{[C(O)] 2 R q }{[C(O)] 2 R q1 } 、-N(R s )[C(O)] 2 OR q 、-N(R s )[C(O)] 2 NR q R q1 、-N{[C(O)] 2 OR q }{[C(O)] 2 OR q1 } 、-N{[C(O)] 2 NR q R q1 }{[C(O)] 2 NR q2 R q3 } 、-[N(R s )C(O)][N(R s1 )C(O)]OR q 、-N(R s )C(NR s1 )OR q 、-N(R s )C(NOH) R q 、-N(R s )C(NR s1 )SR q 、-N(R s )C(NR s1 )NR q R q1 、-N(R s )C(=N-CN)NR q R q1 及び-N=C(R s )NR q R q1 の中から選ばれ、かつ
夫々のR q 、R q1 、R q2 、R q3 及びR q4 は互いに独立に水素又はC 1-6 アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-10 シクロアルキル、C 4-16 シクロアルキルアルキル、C 6-10 アリール、C 7-16 アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、R q はR q1 及び/又はR q2 及び/又はR q3 及び/又はR s と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、R q 、R q1 、R q2 、R q3 及びR q4 は必要により独立に1個以上の同じ又は異なるR r 及び/又はR s4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のR r は好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-OR s 、C 1-3 ハロアルキルオキシ、-OCF 3 、-OCHF 2 、=S、-SR s 、=NR s 、=NOR s 、=NNR s R s1 、=NN(R t )C(O)NR s R s1 、-NR s R s1 、-ONR s R s1 、-N(R h )NR s R s1 、ハロゲン、-CF 3 、-CN 、-NC 、-OCN、-SCN、-NO 、-NO 2 、=N 2 、-N 3 、-S(O)R s 、-S(O)OR s 、-S(O) 2 R s 、-S(O) 2 OR s 、-S(O)NR s R s1 、-S(O) 2 NR s R s1 、-OS(O) R s 、-OS(O) 2 R s 、-OS(O) 2 OR s 、-OS(O)NR s R s1 、-OS(O) 2 NR s R s1 、-C(O) R s 、-C(O)OR s 、-C(O)SR s 、-C(O)NR s R s1 、-C(O)N(R t )NR s R s1 、-C(O)N(R t )OR s 、-C(NR t )NR s R s1 、-C(NOH) R s 、-C(NOH)NR s R s1 、-OC(O) R s 、-OC(O)OR s 、-OC(O)SR s 、-OC(O)NR s R s1 、-OC(NR t )NR s R s1 、-SC(O)R s 、-SC(O)OR s 、-SC(O)NR s R s1 、-SC(NR t )NR s R s1 、-N(R t )C(O) R s 、-N[C(O)R s ][C(O)R s1 ] 、-N(OR t )C(O)R s 、-N(R t )C(NR t1 )R s 、-N(R t )N(R t1 )C(O)R s 、-N[C(O)R g2 ]NR s R s1 、-N(R t )C(S)R s 、-N(R t )S(O)R s 、-N(R t )S(O)OR s 、-N(R t )S(O) 2 R s 、-N[S(O) 2 R s ][S(O) 2 R s1 ] 、-N(R t )S(O) 2 OR s 、-N(R t )S(O) 2 NR s R s1 、-N(R t )[S(O) 2 ] 2 R s 、-N(R t )C(O)OR s 、-N(R t )C(O)SR s 、-N(R t )C(O)NR s R s1 、-N(R t )C(O)NR t1 NR s R s1 、-N(R t )N(R t1 )C(O)NR s R s1 、-N(R t )C(S)NR s R s1 、-[N(R t )C(O)][N(R h1 )C(O)]R s 、-N(R t )[C(O)] 2 R s 、-N{[C(O)] 2 R s }{[C(O)] 2 R s1 } 、-N(R t )[C(O)] 2 OR s 、-N(R t )[C(O)] 2 NR s R s1 、-N{[C(O)] 2 OR s }{[C(O)] 2 OR s1 }、-N{[C(O)] 2 NR s R s1 }{[C(O)] 2 NR s2 R s3 } 、-[N(R t )C(O)][N(R t1 )C(O)]OR s 、-N(R t )C(NR t1 )OR s 、-N(R t )C(NOH)R s 、-N(R t )C(NR t1 )SR s 、-N(R t )C(NR t1 )NR s R s1 、-N(R t )C(=N-CN)NR s R s1 、及び-N=C(R t )NR s R s1 の中から選ばれ、かつ
夫々のR s 、R s1 、R s2 、R s3 及びR s4 は互いに独立に水素又はC 1-6 アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-10 シクロアルキル、C 4-16 シクロアルキルアルキル、C 6-10 アリール、C 7-16 アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、R s はR s1 及び/又はR s2 及び/又はR s3 及び/又はR t と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、R s 、R s1 、R s2 、R s3 及びR s4 は独立に必要により1個以上の同じ又は異なるR t2 により置換されていてもよく、かつ
夫々のR t 、R t1 及びR t2 は互いに独立に水素、C 1-6 アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C 1-6 ハロアルキル、C 3-10 シクロアルキル、C 4-16 シクロアルキルアルキル、C 6-10 アリール、C 7-16 アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、この場合、R t はR t1 と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、かつ
夫々のR v 及びR v1 は互いに独立に水素、C 1-6 アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C 1-6 ハロアルキルの中から選ばれ、この場合、R v はR v1 と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよい]
〔2〕R 2 がC 3-8 シクロアルキル、3-8 員ヘテロアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル、-OR v 、-NR v R v1 、-CF 3 、-CN 、-NC 及び-NO 2 の中から選ばれた基を表す、前記〔1〕記載の化合物。
〔3〕R 2 が-C 1-4 -アルキルを表す、前記〔1〕記載の化合物。
〔4〕R 2 が-CH 3 又は-C 2 H 5 を表す、前記〔1〕から〔3〕のいずれかに記載の化合物。
〔5〕R 1 がフェニル又はピリジル(必要により1個以上の同じ又は異なるR 5 により置換されていてもよい)を表す、前記〔1〕から〔4〕のいずれかに記載の化合物。
〔6〕R 5 がR m 、R n の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のR m が互いに独立に水素又はC 1-4 アルキル、C 4-6 シクロアルキル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、5-6員ヘテロアリール、4-6 員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基を表し、R m が必要により独立に1個以上の同じ又は異なるR n 及び/又はR o4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のR n が好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、-OCH 3 、-OC 2 H 5 、-OCF 3 、-OCHF 2 、-SCH 3 、=NOH、=NOCH 3 、-NR o R o1 、-F、-Cl 、-Br 、-CF 3 、-CN 、-NO 2 、-N 3 、-S(O)R o 、-S(O) 2 R o 、-C(O)R o 、-C(O)OR o 、-C(O)NR o R o1 、-OC(O)R o 、-OC(O)OR o 、-OC(O)NR o R o1 、-N(R s )C(O)R o 、-N(R s )S(O)R o 、-N(R s )S(O) 2 R o 、-N(R s )S(O) 2 NR o R o1 、-N(R s )C(O)OR o 、-N(R s )C(O)NR o R o1 の中から選ばれ、かつ
夫々のR o 、R o1 及びR o4 が互いに独立に水素又はC 1-4 アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C 3-6 シクロアルキル、C 4-10 シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、C 4-6 ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、R o がR o1 及び/又はR s と一緒に共有されたC原子、N原子、O原子又はS原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、R o 、R o1 及びR o4 が必要により独立に1個以上の同じ又は異なるR p 及び/又はR q4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のR p が好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-OCF 3 、-OCHF 2 、-SCH 3 、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、N-メチルピペラジン、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF 3 、-CN 、-S(O) 2 C 2 H 5 、-S(O) 2 CH 3 の中から選ばれ、かつ
夫々のR q4 が好適な基を表し、互いに独立にC 1-4 アルキル、4-6員ヘテロアルキル、C 4-6 シクロアルキル、C 4-7 シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、6-8 員ヘテロアリールアルキル、4-6 員ヘテロシクロアルキル及び4-7員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれ、かつ
夫々のR s が互いに独立に水素又はC 1-4 アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 4-10 シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、6-12員ヘテロアリールアルキル、3-8 員ヘテロシクロアルキル及び4-10員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表す、前記〔1〕から〔5〕のいずれかに記載の化合物。
〔7〕夫々のR q4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、tert-ブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる、前記〔1〕から〔6〕のいずれかに記載の化合物。
〔8〕R 5 がR n の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のR n が好適な基を表し、互いに独立にメトキシ、エトキシ、-F、-Cl 、-C(O)R o 、-C(O)NR o R o1 の中から選ばれ、かつ
夫々のR o 及びR o1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロプ-2-イル、プロプ-1-イル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンの中から選ばれた基、又はR o 及びR o1 が環状アミンを形成する場合には、モルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから選ばれた基を表し、R o 及びR o1 が必要により独立に1個以上の同じ又は異なるR p 及び/又はR q4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のR p が好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF 3 、-CN の中から選ばれ、かつ
夫々のR q4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる、前記〔1〕から〔7〕のいずれかに記載の化合物。
〔9〕R 1 がピリジルを表し、かつR 5 がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、-CF 3 の中から選ばれる、前記〔1〕から〔8〕のいずれかに記載の化合物。
〔10〕R 1 がフェニルを表し、かつR 5 がR n の中から選ばれ、かつ
夫々のR n が好適な基を表し、互いに独立にメチル、メトキシ、エトキシ、-F、-Cl 、-C(O)R o 、-C(O)NR o R o1 の中から選ばれ、かつ
夫々のR o 及びR o1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロプ-2-イル、プロプ-1-イル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるR p 及び/又はR q4 により置換されていてもよい)又はR o 及びR o1 が環状アミンを形成する場合には、モルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるR p 及び/又はR q4 により置換されていてもよい)を表し、かつ 夫々のR p が好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF 3 、-CN の中から選ばれ、かつ
夫々のR q4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる、前記〔1〕から〔8〕のいずれかに記載の化合物。
〔11〕R 3 がフェニル又はピリジル(必要により1個以上の同じ又は異なるR 4 により置換されていてもよい)を表す、前記〔1〕から〔10〕のいずれかに記載の化合物。
〔12〕R 3 がピリジル(必要により1個以上の同じ又は異なるR 4 により置換されていてもよい)を表す、前記〔1〕から〔11〕のいずれかに記載の化合物。
〔13〕R 4 がR a 、R b 並びに1個以上の同じ又は異なるR b 及び/又はR c により置換されたR a の中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のR a が互いに独立に水素、メチル、エチルの中から選ばれ、かつ
夫々のR b が好適な基を表し、互いに独立に-OCH 3 、-NH 2 、-NHCH 3 、-NHC 2 H 5 、-F、-Cl 、-Br 、-CF 3 、-CN の中から選ばれる、前記〔1〕から〔12〕のいずれかに記載の化合物。
〔14〕R 3 がピリジルを表し、かつR 4 がメチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノの中から選ばれる、前記〔1〕から〔13〕のいずれかに記載の化合物。
〔15〕下記の構造式の化合物から選ばれた前記〔1〕から〔14〕のいずれかに記載の化合物。
〔16〕薬物としての前記〔1〕から〔15〕のいずれかに記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
〔17〕坑増殖活性を有する薬物を調製するための前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
〔18〕必要により通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて、前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項記載の一般式(I) の一種以上の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含むことを特徴とする医薬製剤。
〔19〕癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防における使用のための前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項記載の一般式(I) の化合物。
〔20〕癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための薬物を調製するための前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項記載の一般式(I) の化合物の使用。
〔21〕前記〔1〕から〔15〕のいずれか1項記載の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質(必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態だけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい)を含むことを特徴とする医薬製剤。
Claims (14)
- 一般式 (1)
[式中、
R3は、1個以上の同じ又は異なるR4により置換されたピリジル基を表し、かつ
R1はC6アリール及び5-12員窒素原子含有ヘテロアリールの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるR5により置換されていてもよい)を表し、かつ
R2はC1-4アルキル基を表し、かつ
夫々のR4はメチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、及びエチルアミノの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のR5はRm及びRnの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRmは互いに独立に水素又は-CNで置換されてもよいC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3-14員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基を表し、
夫々のRnは好適な基を表し、互いに独立に-ORo2、-OCF3 、-NRo2Ro3 、ハロゲン、-CF3、-S(O)2Ro2、及び-C(O)NRoRo1の中から選ばれ、かつ
それぞれのRo2及びRo3は独立にC1-6アルキルを表し、
夫々のRo及びRo1は互いに独立に水素又は-OH、-OCH3、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、
この場合、RoはRo1と一緒に、共有されたN原子を介して3-14員単環式又は二環式ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、又はこの場合、RoはRo1 と一緒に共有されたN原子を介して3-14員スピロ環式ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、またこの場合、Ro及びRo1は独立に必要により1個以上の同じ又は異なるRp及び/又はRq4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRpは好適な基を表し、互いに独立に=O、-ORq、-NRqRq1 、ハロゲン、-CF3、-CN 、-S(O)2Rq、-C(O)Rq、-C(O)ORq、-C(=N-CN)NRqRq1、-NH-C(O)ORq、-C(O)NRqRq1、-C≡CH及び-NH-S(O)2Rqの中から選ばれ、かつ
Rq4は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、
Rq4は独立に1個以上の同じ又は異なるRr及び/又はRs4 により置換されていてもよく、
夫々のRq及びRq1は互いに独立に水素又は-OHで置換されてもよいC1-6アルキルを表し、かつ、
夫々のRrは好適な基を表し、夫々の場合に互いに独立に=O、-ORs、ハロゲン、-CF3、-C(O)Rs、-C(O)ORs、-C(=N-CN)NRsRs1、-NH-C(O)ORs、-NRsRs1、-CN、-S(O)2Rs 、-C(O)NRsRs1 、-C≡CH、及び-NH-S(O)2Rsの中から選ばれ、かつ
夫々のRs4 は互いに独立に水素又はC1-6アルキル、2-6 員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5-12員ヘテロアリール、6-18員ヘテロアリールアルキル、3-14員ヘテロシクロアルキル及び4-14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれた基を表し、この場合、Rs4 は独立に必要により1個以上の同じ又は異なるRt2 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRs及びRs1は互いに独立に水素又は-OHで置換されてもよいC1-6アルキルを表し、夫々のRt2 はC1-6アルキルを表す] - R2が-CH3又は-C2H5 を表す、請求項1に記載の化合物。
- R5がRm、Rnの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRmが互いに独立に水素又はC1-4アルキル、C4-6シクロアルキル、4-6 員ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基を表し、
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立に-OH 、-OCH3 、-OC2H5、-OCF3 、-NRo2Ro3、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-S(O)2Ro2 、-C(O)NRoRo1 、の中から選ばれ、それぞれのR o2 及びR o3 は独立にC 1-6 アルキルを表し、かつ
夫々のRo及びRo1が互いに独立に水素又はC1-4アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C3-6シクロアルキル、C4-10シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、C4-6ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基を表し、
この場合、RoがRo1 と一緒に共有されたN原子を介して3-8 員ヘテロシクロアルキル残基を形成してもよく、
Ro及びRo1が必要により独立に1個以上の同じ又は異なるRp及び/又はRq4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN 、-S(O)2C2H5、-S(O)2CH3 の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にC1-4アルキル、4-6員ヘテロアルキル、C4-6シクロアルキル、C4-7シクロアルキルアルキル、フェニル、ベンジル、5-6 員ヘテロアリール、6-8 員ヘテロアリールアルキル、4-6 員ヘテロシクロアルキル及び4-7員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選ばれる、請求項1又は2に記載の化合物。 - 夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、tert-ブチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R5がRnの中から選ばれた基を表し、かつ
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立にメトキシ、エトキシ、-F、-Cl 、-C(O)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRo及びRo1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロプ-2-イル、プロプ-1-イル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンの中から選ばれた基、又はRo及びRo1 が環状アミンを形成する場合には、モルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから選ばれた基を表し、Ro及びRo1 が必要により独立に1個以上の同じ又は異なるRp及び/又はRq4 により置換されていてもよく、かつ
夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4 が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。 - R1がピリジルを表し、かつR5がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、-CF3の中から選ばれる、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R1がフェニルを表し、かつR5がRnの中から選ばれ、かつ
夫々のRnが好適な基を表し、互いに独立にメトキシ、エトキシ、-F、-Cl 、-C(O)NRoRo1 の中から選ばれ、かつ
夫々のRo及びRo1 が互いに独立に水素又はメチル、エチル、プロプ-2-イル、プロプ-1-イル、メトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンの中から選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRp及び/又はRq4 により置換されていてもよい)又はRo及びRo1 が環状アミンを形成する場合には、モルホリン、ピペラジン、ホモモルホリン、ホモピペラジン、ピペリジン、ピロリジンから選ばれた基(必要により1個以上の同じ又は異なるRp及び/又はRq4 により置換されていてもよい)を表し、かつ 夫々のRpが好適な基を表し、互いに独立に=O、-OH 、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、-F、-Cl 、-Br 、-CF3、-CN の中から選ばれ、かつ
夫々のRq4が好適な基を表し、互いに独立にメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、tert-ブチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、メトキシエチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルの中から選ばれる、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。 - 薬物としての請求項1から8のいずれかに記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
- 抗増殖活性を有する薬物を調製するための請求項1から8のいずれか1項記載の化合物、又はこれらの薬理学上有効な塩。
- 必要により通常の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて、請求項1から8のいずれか1項記載の一般式(I) の一種以上の化合物又はこれらの薬理学上有効な塩を活性物質として含むことを特徴とする医薬製剤。
- 癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防における使用のための請求項1から8のいずれか1項記載の一般式(I) の化合物。
- 癌、感染症、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための薬物を調製するための請求項1から8のいずれか1項記載の一般式(I) の化合物の使用。
- 請求項1から8のいずれか1項記載の一般式(1)の化合物及び式(1)とは異なる、少なくとも一種のその他の細胞増殖抑制性活性物質又は細胞傷害性活性物質(必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物の形態だけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される塩であってもよい)を含むことを特徴とする医薬製剤。
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