JP2011513471A - チアゾリル−ジヒドロ−インダゾール - Google Patents
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Abstract
Description
ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ(PI3−キナーゼ)は、リン酸基がホスホイノシチドのイノシトール環の3’位に転移されるのを触媒する脂質キナーゼのサブファミリーである。
それらは、たとえば、細胞増殖および細胞分化の過程、細胞骨格の変化の制御、ならびに細胞内輸送過程の調節など、数多くの細胞過程において重要な役割を果たす。PI3キナーゼは、特定のホスホイノシチド基質に対するそのin vitro特異性に基づき、異なる部門に分けることができる。
R1は、−NHRc、−NHC(O)Rc、−NHC(O)ORc、−NHC(O)NRcRc、−NHC(O)N(Rg)ORc、および−NHC(O)SRcの中から選択され、
R2は、水素、または1個もしくは複数の同一もしくは異なるR4で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、および5〜10員ヘテロアリールの中から選択される基を表し、
R3が1個または複数の同一または異なるRaおよび/またはRbで置換されている6員ヘテロアリールを表すか、または
R3が1個または複数の同一または異なるReおよび/またはRfで置換されていてもよい8〜10員ヘテロアリールを表し、
各R4は、1個または複数の同一または異なるRbおよび/またはRcで置換されているRa、RbおよびRaの中から選択される基を表し、
各Raは、互いに独立に、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル、および4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個または複数の同一または異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基を表し、
各Rbは、適切な基を表し、=O、−ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、−NRcRc、−ONRcRc、−N(ORc)Rc、−N(Rg)NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rc、−S(O)ORc、−S(O)2Rc、−S(O)2ORc、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rc、−OS(O)2Rc、−OS(O)2ORc、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)SRc、−C(O)NRcRc、−C(O)N(Rg)NRcRc、−C(O)N(Rg)ORc、−C(NRg)NRcRc、−C(NOH)Rc、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rc、−OC(O)ORc、−OC(O)SRc、−OC(O)NRcRc、−OC(NRg)NRcRc、−SC(O)Rc、−SC(O)ORc、−SC(O)NRcRc、−SC(NRg)NRcRc、−N(Rg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]2、−N(ORg)C(O)Rc、−N(Rg)C(NRg)Rc、−N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]NRcRc、−N(Rg)C(S)Rc、−N(Rg)S(O)Rc、−N(Rg)S(O)ORc、−N(Rg)S(O)2Rc、−N[S(O)2Rc]2、−N(Rg)S(O)2ORc、−N(Rg)S(O)2NRcRc、−N(Rg)[S(O)2]2Rc、−N(Rg)C(O)ORc、−N(Rg)C(O)SRc、−N(Rg)C(O)NRcRc、−N(Rg)C(O)NRgNRcRc、−N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、−N(Rg)C(S)NRcRc、−[N(Rg)C(O)]2Rc、−N(Rg)[C(O)]2Rc、−N{[C(O)]2Rc}2、−N(Rg)[C(O)]2ORc、−N(Rg)[C(O)]2NRcRc、−N{[C(O)]2ORc}2、−N{[C(O)]2NRcRc}2、−[N(Rg)C(O)]2ORc、−N(Rg)C(NRg)ORc、−N(Rg)C(NOH)Rc、−N(Rg)C(NRg)SRc、−N(Rg)C(NRg)NRcRc、−N=RcRcおよび−N=C(Rg)NRcRcの中から互いに独立に選択され、
各Rcは、互いに独立に、水素、またはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル、および4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個または複数の同一もしくは異なるRdおよび/もしくはReで置換されていてもよい基を表し、
各Rdは、適切な基を表し、=O、−ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、−NReRe、−ONReRe、−N(Rg)NReRe、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Re、−S(O)ORe、−S(O)2Re、−S(O)2ORe、−S(O)NReRe、−S(O)2NReRe、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)2ORe、−OS(O)NReRe、−OS(O)2NReRe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)SRe、−C(O)NReRe、−C(O)N(Rg)NReRe、−C(O)N(Rg)ORe、−C(NRg)NReRe、−C(NOH)Re、−C(NOH)NReRe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)SRe、−OC(O)NReRe、−OC(NRg)NReRe、−SC(O)Re、−SC(O)ORe、−SC(O)NReRe、−SC(NRg)NReRe、−N(Rg)C(O)Re、−N[C(O)Re]2、−N(ORg)C(O)Re、−N(Rg)C(NRg)Re、−N(Rg)N(Rg)C(O)Re、−N[C(O)Re]NReRe、−N(Rg)C(S)Re、−N(Rg)S(O)Re、−N(Rg)S(O)ORe −N(Rg)S(O)2Re、−N[S(O)2Re]2、−N(Rg)S(O)2ORe、−N(Rg)S(O)2NReRe、−N(Rg)[S(O)2]2Re、−N(Rg)C(O)ORe、−N(Rg)C(O)SRe、−N(Rg)C(O)NReRe、−N(Rg)C(O)NRgNReRe、−N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、−N(Rg)C(S)NReRe、−[N(Rg)C(O)]2Re、−N(Rg)[C(O)]2Re、−N{[C(O)]2Re}2、−N(Rg)[C(O)]2ORe、−N(Rg)[C(O)]2NReRe、−N{[C(O)]2ORe}2、−N{[C(O)]2NReRe}2、−[N(Rg)C(O)]2ORe、−N(Rg)C(NRg)ORe、−N(Rg)C(NOH)Re、−N(Rg)C(NRg)SRe、−N(Rg)C(NRg)NReRe、−N=ReReおよび−N=C(Rg)NReReの中から互いに独立に選択され、
各Reは、互いに独立に、水素、またはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル、および4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個もしくは複数の同一もしくは異なるRfおよび/もしくはRgで置換されていてもよい基を表し、
各Rfは、適切な基を表し、各場合において、=O、−ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、−NRgRg、−ONRgRg、−N(Rh)NRgRg、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rg、−S(O)ORg、−S(O)2Rg、−S(O)2ORg、−S(O)NRgRg、−S(O)2NRgRg、−OS(O)Rg、−OS(O)2Rg、−OS(O)2ORg、−OS(O)NRgRg、−OS(O)2NRgRg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−C(O)SRg、−C(O)NRgRg、−C(O)N(Rh)NRgRg、−C(O)N(Rh)ORg、−C(NRh)NRgRg、−C(NOH)Rg、−C(NOH)NRgRg、−OC(O)Rg、−OC(O)ORg、−OC(O)SRg、−OC(O)NRgRg、−OC(NRh)NRgRg、−SC(O)Rg、−SC(O)ORg、−SC(O)NRgRg、−SC(NRh)NRgRg、−N(Rh)C(O)Rg、−N[C(O)Rg]2、−N(ORh)C(O)Rg、−N(Rh)C(NRh)Rg、−N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、−N[C(O)Rg]NRgRg、−N(Rh)C(S)Rg、−N(Rh)S(O)Rg、−N(Rh)S(O)ORg、−N(Rh)S(O)2Rg、−N[S(O)2Rg]2、−N(Rh)S(O)2ORg、−N(Rh)S(O)2NRgRg、−N(Rh)[S(O)2]2Rg、−N(Rh)C(O)ORg、−N(Rh)C(O)SRg、−N(Rh)C(O)NRgRg、−N(Rh)C(O)NRhNRgRg、−N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、−N(Rh)C(S)NRgRg、−[N(Rh)C(O)]2Rg、−N(Rh)[C(O)]2Rg、−N{[C(O)]2Rg}2、−N(Rh)[C(O)]2ORg、−N(Rh)[C(O)]2NRgRg、−N{[C(O)]2ORg}2、−N{[C(O)]2NRgRg}2、−[N(Rh)C(O)]2ORg、−N(Rh)C(NRh)ORg、−N(Rh)C(NOH)Rg、−N(Rh)C(NRh)SRg、−N(Rh)C(NRh)NRgRg、−N=RhRhおよび−N=C(Rh)NRhRhの中から互いに独立に選択され、
各Rgは、互いに独立に、水素、またはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル、および4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個もしくは複数の同一もしくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し、
各Rhは、水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル、および4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から互いに独立に選択される。]
本発明の別の態様は、R3がピリジルである、一般式(1)の化合物である。
本発明の別の態様は、R3が、ハロゲン、−CN、−ORc、−NRcRc;およびRbで置換されていてもよいC1-6アルキルからなる群から選択される残基で置換されている、一般式(1)の化合物である。
本発明の別の態様は、R1が−NHC(O)CH3である、一般式(1)の化合物である。
本発明の別の態様は、医薬として使用するための、一般式(1)の化合物−または薬学的に活性のあるその塩−である。
本発明の別の態様は、従来の賦形剤および/または担体と組み合わされていてもよい、1種または複数の一般式(1)の化合物または生理学的に許容されるその塩を活性物質として含有する医薬製剤である。
本発明の別の態様は、癌、感染症、炎症性疾患、および自己免疫疾患を治療および/または予防する医薬組成物を調製するための、一般式(1)の化合物の使用である。
本発明の別の態様は、一般式(1)の化合物および式(1)と異なる少なくとも1種の他の細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性物質(それらは、その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および混合物の形でもよく、またその薬理学的に許容される酸付加塩でもよい)とを含む医薬製剤である。
本明細書では、別段記載しない限り、以下の定義が適用される。
アルキル置換基とは、各場合において、飽和、不飽和、直鎖、または分枝鎖の脂肪族炭化水素基(アルキル基)を意味し、この用語は、飽和アルキル基と不飽和のアルケニル基およびアルキニル基の両方を包含する。アルケニル置換基とは、各場合において、直鎖または分枝鎖の不飽和アルキル基であり、これらは少なくとも1個の二重結合を有する。アルキニル置換基とは、各場合において、直鎖または分枝鎖の不飽和アルキル基を意味し、これらは少なくとも1個の三重結合を有する。
シクロアルキルとは、たとえば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルなどの、単環式または二環式の環を意味し、但し、環系は、飽和環でもよいが、不飽和の非芳香環でもよく、これは二重結合も含んでいてもよい。
シクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常は末端C原子に結合している水素原子がシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキル基を包含する。
アリールアルキルは、炭素原子、通常は末端C原子に結合している水素原子がアリール基で置き換えられている非環式のアルキル基を包含する。
ヘテロアリールアルキルは、炭素原子、通常は末端C原子に結合している水素原子が、ヘテロアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を包含する。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、炭素原子、通常は末端C原子に結合している水素原子が、ヘテロシクロアルキル基で置き換えられている非環式アルキル基に関する。
以下の例は、その範囲を限定することなく本発明を例示するものである。
本明細書で出発材料として使用する置換5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾチアゾール−7−オンの合成については、より早期の出願に記載されている(WO2006/040281、WO2007/113245、およびWO2007/113246を参照されたい)。追加の出発材料は、その中に記載されている手順によって調製することができる。
モノケトンを無水THFに加え(たとえば、90mLの溶媒に10mmol)、懸濁液を不活性雰囲気中で−78℃に冷却する。反応温度が−60℃未満に保たれるように、LiHMDS(3.4当量)を反応混合物にゆっくりと加える。加え終えた後、酸塩化物(1.2当量)の無水THF溶液(約2〜2.5M)をゆっくりと加える。反応混合物を、室温に温まるようにしながら終夜撹拌する。後処理のために、混合物を−20℃に冷却し、希塩酸およびリン酸緩衝液(22gのNaH2PO4、87gのNa2HPO4、530mLのH2O)で反応を失活させて、最終pHを約6とする。酢酸エチルを加え、有機層を分離する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。残存する固体をTBMEで処理し、溶媒を濾別する。生成物は、これ以上精製せずに使用することができる。
モノケトン(1.0当量)をDMSO(1M溶液)に溶解させ、NaOtBuまたはナトリウムtert−ペントキシド(3.0当量)をゆっくりと加える。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、エステル(1.1当量)をゆっくりと加える。加え終えた後、混合物を室温で4時間撹拌し、氷上に注ぎ、飽和塩化アンモニウム溶液で中和する。沈殿を濾別し、水で洗浄し、40℃で終夜真空乾燥する。あるいは、反応が完了した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物は、これ以上精製せずに次のステップに使用することができる。
a)活性エステルの生成
カルボン酸(1.0当量)をCH2Cl2に溶解させ、CDI(1.0当量)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。真空中で溶媒を除去し、粗生成物をこれ以上精製せずに使用する。
b)ジケトンの生成
LiHMDS(3当量)をTHFに溶かした1M溶液をTHFで希釈し、得られる溶液を不活性雰囲気中で−10℃に冷却する。反応温度が−10℃未満に保たれるように、モノケトン(1.0当量)を少量ずつ加える。−10℃でもう1時間撹拌した後、活性エステル(2.0当量)のTHF溶液をゆっくりと加える。反応混合物を、室温に温まるようにしながら終夜撹拌する。反応をNH4Cl飽和水溶液で失活させ、水相をCH2Cl2で2回抽出する。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去する。生成物をRP−クロマトグラフィーによって精製する。
o−フルオロピリジンおよび過剰のアミンをEtOHまたはiPrOH/THFに溶解させ(0.1〜0.2M)、混合物をマイクロ波装置にて100℃で30〜60分間加熱し、または別法として加熱せずに室温に置く(反応は通常、出発材料が全部反応してしまうまでLC−MSによってモニターする)。反応が完了した後、真空中で溶媒を除去し、生成物を、クロマトグラフィー(MeOH/DCMを用いるNPまたはACN/H2Oを用いるRP)によって精製するか、またはこれ以上精製せずに使用する。
A−36を、3.8g(15mmol)のA−36cと6.8g(24mmol)のA−36bとから出発して、一般手順A1に従って合成する。収量:1.23g。
A−38を、8.0g(38mmol)のN−(7−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−2−イル)−アセトアミドと21.7g(61mmol)のA−38bとから出発して、一般手順A1に従って合成する。収量:10.9g。
例A−47を、2.0g(6.9mmol)のA−47a、2.1mL(14mmol)のDBU、および3.1g(17mmol)の4−ジメチルアミノ−1−イミダゾール−1−イル−ブタン−1−オンから出発して、例A−37と似たようにして調製する。収量:1.9g。
B−02b(1.68g、10.2mmol)を30mLの濃塩酸に混ぜた−10℃の混合物に、亜硝酸ナトリウム(755mg、10.9mmol)を7mLの水に溶かした溶液を加える。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで−5℃で塩化スズ(II)二水和物(dehydrate)(4.81g、21.4mmol)を10mLの濃HClに溶かした溶液を加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を8M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせてMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテルに溶かし、沈殿がもう生成しなくなるまで2M HClジエチルエーテル溶液を加える。沈殿を濾別し、40℃で真空乾燥する。収量:213mg。
B−03b(27.6g、65.7mmol)を50mLのn−プロパノールに溶解させ、50mLの濃塩酸を加える。反応混合物を120℃で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を新たなn−プロパノールに溶かし、真空中で再び濃縮し、DCMで摩砕し、真空中で乾燥させる。収量:17.3g。
B−15を、B−15d(4.25g、10.4mmol)と4M HClジオキサン溶液(25.9mL、104mmol)とから出発して、B−14と似たようにして調製する。収量:2.90g。
B−19b(2.05g、11.0mmol)を3mLのジオキサンに溶解させ、4M HClジオキサン溶液(13.8mL、55.0mmol)を加える。反応混合物を室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮する。収量:1.30g。
B−20を、B−20b(1.68g、8.31mmol)と4M塩酸ジオキサン溶液(10.4ml、41.5mmol)とから出発して、B−19と似たようにして調製する。収量:1.20g。
B−21を、B−21b(1.97g、10.5mmol)と4M HClジオキサン溶液(13.1mL、52.3mmol)とから出発して、B−19と似たようにして調製する。収量:1.30g。
B−22を、B−22b(1.57g、7.26mmol)と4M HClジオキサン溶液(9.07ml、36.3mmol)とから出発して、B−19と似たようにして調製する。収量:1.10g。
B−23は、B−23b(1.88g、10.1mmol)と4M HClジオキサン溶液(12.6mL、50.5mmol)とから出発して、B−19と似たようにして調製する。収量:1.14g。
B−24b(4.25g、18.9mmol)を80mLのTHFに溶かした溶液に、2M HCl水溶液(18.9mL、37.8mmol)を加え、反応混合物を還流温度で3時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンとの共蒸発に数回かける。収量:2.93g。
B−25を、B−25a(1.99g、9.64mmol)と2M HCl水溶液(9.46mL、18.9mmol)とから出発して、B−24と似たようにして調製する。収量:1.03g。
B−28を、B−28a(12.4g、約46.4mmol)と4M塩酸ジオキサン溶液(61.3ml、245mmol)とから出発して、B27と似たようにして調製する。収量:9.30g。
氷浴で冷却しながら、40mLのEtOHに塩化アセチル(14.3mL、201mmol)を加える。次いで、B−29b(17.2g、67.3mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を40℃で真空乾燥する。収量:12.3g。
B−32e(4.8g、12.9mmol)を10mLのn−プロパノールに溶解させ、10mLの濃HClを加える。反応混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残渣を新たなn−プロパノールに溶かし、再び真空中で濃縮し、DCMで摩砕し、40℃で真空乾燥する。収量:1.93g。
B−34を、B−34b(21.5g、108mmol)、亜硝酸ナトリウム(7.75g、110mmol)、および塩化スズ(II)二水和物(104g、453mmol)から出発して、B−05と似たようにして調製する。生成物は、ジオキサンから凍結乾燥する。収量:19.3g。
B−35を、B−35a(1.15g、2.77mmol)と4M HClジオキサン溶液(6.92ml、27.8mmol)とから出発して、B−14と似たようにして調製する。収量:527mg。
B−36を、B−36a(1.26g、3.21mmol)と4M HClジオキサン溶液(8.03ml、32.1mmol)とから出発して、B−14と似たようにして調製する。収量:557mg。
B−37を、B−37a(1.17g、3.13mmol)と4M HClジオキサン溶液(7.81mL、31.3mmol)とから出発して、B−14と似たようにして調製する。収量:518mg。
例C−01〜C−118は、以下の一般手順の1つに従って合成することができる。合成に必要となる適切なヒドラジンおよびジケトンは、例を示す表からたどることができる。
一般手順C1:
適切なジケトン(1当量)と適切なヒドラジンもしくはヒドラジン塩酸塩(1当量)を酢酸に加え、室温で24時間撹拌する。減圧下で酢酸を除去し、得られる未精製材料をNMPに溶解させ、RP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。得られる生成物画分を収集し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
適切なジケトン(1当量)と適切なヒドラジンもしくはヒドラジン塩酸塩(5〜10当量)を酢酸に加え、マイクロ波装置にて1〜6時間かけて85℃〜160℃に加熱する。減圧下で酢酸を除去し、得られる未精製材料をNMPに溶解させ、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1)を使用して精製する。得られる生成物画分を収集し直し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
一般手順C3
適切なジケトン(1当量)および適切なヒドラジン塩酸塩(1当量)をEtOHに加え、マイクロ波装置にて15〜60分間かけて100℃〜140℃に加熱する。EtOHを減圧下で除去し、得られる未精製材料をNMPに溶解させ、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1)を使用して精製する。得られる生成物画分を収集し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
適切なジケトン(1当量)と適切なヒドラジンもしくはヒドラジン塩酸塩(1.3当量)を酢酸に加え、70℃で2日間撹拌する。減圧下で酢酸を除去し、得られる未精製材料をDMSO/TFAに溶解させ、RP−LC/MSを使用して精製する。得られる生成物画分を収集し、凍結乾燥によって溶媒を除去して、所望の生成物を得る。
E−01) N−[1−(2−クロロ−4−{[1−シクロブチル−1−ピロリジン−1−イル−メト−(E)−イリデン]−アミノ}−フェニル)−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−g]ベンゾチアゾール−7−イル]−アセトアミド
597mg(3mmol)のシクロブチル−ピロリジン−1−イル−メタノンを2mLの無水CH2Cl2に溶かした溶液に、330μL(3.9mmol)の塩化オキサリルを1mLのCH2Cl2に溶かした溶液を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌する。100mg(0.23mmol)のD01を1mLのNMPに溶かした溶液に、1−(クロロ−シクロブチル−メチレン)−ピロリジニウム塩化物を3mLのCH2Cl2に溶かした新たに調製した溶液を1回で加える。反応混合物を室温で10分間撹拌する。CH2Cl2を蒸発させ、RP−HPLCおよびNP−HPLCの両方によって生成物をNMP溶液から単離する。収量:81mg。
E−02〜E−04は、例E−01と似たようにして調製する。
中間体D−04(70mg)、2−クロロ−5−ブロモピリジン(38mg)、および炭酸カリウム(73mg)をDMF(1mL)に加える。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8mg)を加える。反応液を24時間かけて110℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過し、MeOH(300μL)で洗浄する。得られる濾液を、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1)を使用して精製する。収量:3mg。
E−06) N−[3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1−(4−チオフェン−3−イル−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3’,4’:3,4]ベンゾ[1,2−d]チアゾール−7−イル]−アセトアミド
中間体D−04(70mg)、3−ブロモチオフェン(33mg)、および炭酸カリウム(73mg)をDMF(1mL)に加える。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8mg)を加える。反応液を24時間かけて110℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過し、MeOH(300μL)で洗浄する。得られる濾液を、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1)を使用して精製する。収量:2mg。
中間体D−04(70mg)、2−ブロモアニソール(37mg)、および炭酸カリウム(73mg)をDMF(1mL)に加える。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8mg)を加える。反応液を24時間かけて110℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、濾過し、MeOH(300μL)で洗浄する。得られる濾液を、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1)を使用して精製する。収量:20mg、30。
中間体D−04(150mg)、3−ブロモ−4−メチルピリジン(50μL)、および炭酸カリウム(390mg)をDMF(5mL)に加える。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8mg)を加える。反応液を3.5時間かけて100℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、DCM(15mL)に加える。得られる混合物を濾過し、DCM(15mL)で洗浄する。減圧下でDCMを除去し、得られるDMF溶液を、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1)を使用して精製する。収量:16mg。
中間体D−05(156mg)、ピリジン−3−ボロン酸(80mg)、および炭酸カリウム(275mg)をDMF(4mL)に加える。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg)を加える。反応液を24時間かけて100℃に加熱する。混合物を室温に冷却し、DCM(15mL)に加える。得られる混合物を濾過し、DCM(15mL)で洗浄する。減圧下でDCMを除去し、得られるDMF溶液を、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1)を使用して精製する。収量:49mg。
中間体D−05(515mg)、4−メチルピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(480mg)、および炭酸カリウム(990mg)をDMF(15mL)に加えた。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg)を加えた。反応液を24時間かけて100℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、DCM(15mL)に加えた。得られる混合物を濾過し、DCM(15mL)で洗浄した。減圧下でDCMを除去し、得られるDMF溶液を、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1)を使用して精製した。収量:120mg。
中間体D−06(500mg)、2−メチルピリジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(480mg)、および炭酸カリウム(990mg)をDMF(15mL)に加えた。反応フラスコをアルゴンでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(120mg)を加えた。反応液をマイクロ波装置にて2時間かけて110℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、DCM(15mL)に加えた。得られる混合物を濾過し、DCM(15mL)で洗浄した。減圧下でDCMを除去し、得られるDMF溶液を、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1)を使用して精製した。収量:226mg。
40mg(0.09mmol)のD07をDMFに懸濁させた懸濁液に、45μL(0.27mmol)のDIPEAおよび40mg(0.11mmol)のHATUを加える。混合物を室温で15分間撹拌した後、14μL(0.10mmol)の1−メチル−4−(メチルアミノ)ピペリジンを加える。混合物を終夜撹拌する。沈殿した生成物を収集し、NaHCO3飽和溶液および水で洗浄する。最後に、生成物を真空乾燥する。収量:30mg。
E−13およびE−14は、例E−12と似たようにして調製する。化合物が十分な純度で沈殿しない場合、分取HPLC−MSによって精製する。
中間体D−10(3.3g)およびメトキシアミン塩酸塩(1.3g)をMeOH(20mL)に加え、40℃で30分間撹拌する。次いで、減圧下で溶媒を除去し、5mLのNMPを加え、得られる溶液を、RP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:1.78g。
E−16) N−[1−[4−(イソプロポキシイミノ−メチル)−2−メチル−フェニル]−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−g]ベンゾチアゾール−7−イル]−アセトアミド
中間体D−10(70mg)およびイソプロポキシアミン塩酸塩(42mg)をMeOH(2mL)に加え、40℃で終夜撹拌する。次いで、減圧下で溶媒を除去し、MeOH/DCMの混合物に溶解させ、RP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:48mg。
中間体D−13(70mg)、トリメチルシリルアセチレン(15mg)、ヨウ化銅(I)(1mg)、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(5mg)、トリフェニルホスフィン(7mg)、およびジエチルアミン(500μL)をDMSO(500μL)に加える。次いで、反応液をマイクロ波装置にて100秒間かけて115℃に加熱する。反応混合物を濾過し、RP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。次いで、この材料をTHF(1mL)に溶解させ、TBAF(1M THF溶液100μL)を加える。反応混合物を40℃で1時間加熱する。反応混合物を濾過し、RP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:7mg。
E−18) N−[1−[4−(メトキシイミノ−メチル)−2−プロプ−1−イニル−フェニル]−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−g]ベンゾチアゾール−7−イル]−アセトアミド
中間体D−13(140mg)、塩化リチウム(33mg)、ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物(18mg)、およびトリフェニルホスフィン(triphenylphosphie)(27mg)をDMSOに加え、室温で5分間撹拌する。次いで、トリブチル(1−プロピニル)−スズ(171mg)を少量ずつ加え、次いで反応混合物を105℃で25分間加熱する。反応混合物を濾過し、RP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:35mg。
D−14(15mg、367μmol)およびトリエチルアミン(76.3μL、551μmol)を2mLのTHFに混ぜた混合物に、0℃でジメチルカルバモイルクロリド(33.7μL、367μmol)を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を濾過し、固体を40℃で真空乾燥する。収量:15mg。
E−20〜E−26は、例E−19と似たようにして調製する。
D−14(10mg、245μmol)、ホルムアルデヒド(37%水溶液、92μL、1.22mmol)、ヨウ化銅(I)(70.2mg、490μmol)、3−エチニルピリジン(50.5mg、490μmol)、および分子篩(4Å)を5mLの無水ジオキサンに混ぜた、アルゴン雰囲気中にある混合物を、80℃で1時間撹拌する。反応混合物を濾過し、DCMを加え、反応混合物を水およびブラインで洗浄する。有機相をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を分取RP−HPLC(5〜98%のACN水溶液)によって精製する。収量:8.2mg。
例E−28は、例E−27と似たようにして調製する。
D−14(8.00g、19.6mmol)、2−ピリジンカルボキサルデヒド(3.15g、29.4mmol)、および酢酸(3.7mL、43.1mmol)を60mLのMeOH/DCM(1/1、v/v)に混ぜた混合物を、室温で2時間撹拌する。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium trisacetoxyboronhydride)(12.5g、58.5mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜、次いで40℃で2時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、10%のMeOHを含有するDCMで抽出する。有機相を合わせてNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、酢酸エチルでの摩砕、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0.5%のアンモニアを含有する0〜10%のMeOH DCM溶液)、最後にEtOHおよびジオキサンでの摩砕によって精製する。収量:3.61g。
E−29およびE−31は、例E−30と似たようにして調製する。
E−32) [1−[4−(メトキシイミノ−メチル)−フェニル]−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−g]ベンゾチアゾール−7−イル]−尿素
50mg(010mmol)のD−15およびアンモニアを1mLのNMPに溶かした溶液を90℃で終夜撹拌する。反応混合物をRP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1〜2)を使用して精製する。収量:1.13mg。
50mg(0.12mmol)のD−16を1mLのNMPに溶かした溶液に、60μL(0.351mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび32μL(0.367mmol)の塩化プロピオニルを加え、室温で6時間撹拌する。反応混合物をRP−LC/MS(ACN:H2O−ギ酸 pH2〜3)を使用して精製する。収量:20mg。
E−34) 2−メトキシ−N−[1−[4−(メトキシイミノ−メチル)−フェニル]−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−g]ベンゾチアゾール−7−イル]−アセトアミド
100mg(0.204mmol)のD−16を1mLのNMPに溶かした溶液に、102μL(0.597mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび60μL(0.658mmol)のメトキシ−アセチル塩化物を加え、室温で終夜撹拌する。反応混合物をRP−LC/MS(ACN:H2O−ギ酸 pH2〜3)を使用して精製する。収量:46.9mg。
453mg(0.331mmol)のD−16を1mLのNMPに溶かした溶液に、165μL(0.964mmol)のジイソプロピルエチルアミンおよび226μL(1.99mmol)のアセトキシ−アセチル塩化物を加え、室温で30分間撹拌する。反応液に20mLの水を加え、得られた混合物を25mLのDCMで3回抽出する。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。単離された粗生成物を5mLのMeOHに溶解させ、2mL(33.1mmol、32%)のアンモニア溶液を加える。室温で2時間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をNMPに溶かす。反応混合物をRP−LC/MS(ACN:H2O−ギ酸 pH2〜3)を使用して精製する。収量:22.7mg。
中間体D−17(150mg)およびジ−イソプロピルエチルアミン(0.18g)をNMP(1mL)に溶解させる。次いで塩化シクロブタンカルボニル(0.16g)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌する。MeOH(1mL)および1滴の(濃)HCLを加え、室温で10分間撹拌する。反応混合物を濾過し、RP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:52mg。
中間体D−17(150mg)およびジ−イソプロピルエチルアミン(0.18g)をNMP(1mL)に溶解させる。次いでイソブチル酸(isobuteric acid)塩化物(0.15g)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌する。MeOH(1mL)および1滴の(濃)HCLを加え、混合物を室温で10分間撹拌する。反応混合物を濾過し、RP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:57mg。
シクロプロピルカルボン酸(0.12g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.12g)、およびTBTU(0.44g)をDCM(1mL)に溶解させ、30℃で30分間反応させる。次いで、中間体D−17(150mg)のNMP(1mL)溶液を反応混合物に滴下し、次いでこれを90℃で4時間加熱する。次いでMeOH(1mL)および1滴の(濃)HCLを加え、混合物を室温で10分間撹拌する。反応混合物を濾過し、RP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:70mg。
E−39) N−[1−イソプロピル−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−g]ベンゾチアゾール−7−イル]−ホルムアミド
ギ酸(0.53mL)と酢酸無水物(0.65mL)を一緒に加え、30℃で30分間撹拌する。溶液を0℃に冷却し、中間体D−17(150mg)を加える。反応液を30℃で一晩反応させる。次いで反応混合物をイソプロパノール(10mL)に加え、得られる固体を濾過によって除去し、真空乾燥する。収量:119mg。
200mg(0.302mmol)のD−18を2mLのDMSOに溶かした溶液に、窒素中にて、105mg(0.936mmol)のカリウム2−メチル−プロパン−2−オレート、70mg(0.103mmol)のPEPPSI、および70μL(0.630mmol)の1−メチル−ピペラジンを加える。反応混合物をマイクロ波照射のもと130℃で45分間加熱する。反応混合物をRP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:10.9mg。
200mg(0.302mmol)のD−18を2mLのDMSOに溶かした溶液に、窒素中にて、105mg(0.936mmol)のカリウム2−メチル−プロパン−2−オレート、70mg(0.103mmol)のPEPPSI、および110mg(0.600mmol)の1−メチル−4−ピペリジン−4−イル−ピペラジンを加える。反応混合物をマイクロ波照射(Biotage)のもと130℃で45分間加熱する。反応混合物をRP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:4.6mg。
70mg(0.133mmol)のD−19、13.2g(0.159mmol)のジメチル−プロプ−2−イニル−アミン、2.52mg(0.013mmol)のCuI、9.32mg(0.013mmol)のビス−(トリフェニル−ホスファン)−パラジウム(II)二塩化物、および6.96mg(0.027mmol)のトリフェニル−ホスファンを500μLのジエチルアミンおよび500μLのDMSOに混ぜた、アルゴン中にある反応混合物を、マイクロ波照射(Biotage)のもと90℃で90分間加熱する。反応混合物をRP−LC/MS(ACN:H2O−ギ酸 pH2〜3)を使用して精製する。収量:20mg。
100mg(0.190mmol)のD−19、29μL(0.341mmol)の3−メトキシ−プロピン、3.6mg(0.019mmol)のCuI、26.6mg(0.038mmol)ビス−(トリフェニル−ホスファン)−パラジウム(II)二塩化物、および9.94mg(0.038mmol)のトリフェニル−ホスファンを500μLのジエチルアミンおよび500μLのDMSOに混ぜた、アルゴン中にある反応混合物を、マイクロ波照射(Biotage)のもと100℃で120分間加熱する。反応混合物をRP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:30mg。
70mg(0.133mmol)のD−19、15.8mg(0.239mmol)のエチニル−シクロプロパン、2.52mg(0.013mmol)のCuI、9.32mg(0.013mmol)のビス−(トリフェニル−ホスファン)−パラジウム(II)二塩化物、および6.96mg(0.027mmol)のトリフェニル−ホスファンを500μLのジエチルアミンおよび500μLのDMSOに混ぜた、アルゴン中にある反応混合物を、マイクロ波照射のもと100℃で150分間加熱する。反応混合物をRP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:26mg。
70mg(0.133mmolのD−19、8.93mg(0.159mmol)のプロプ−2−イン−1−オール、2.52mg(0.013mmol)のCuI、9.32mg(0.013mmol)のビス−(トリフェニル−ホスファン)−パラジウム(II)二塩化物、および6.96mg(0.027mmol)のトリフェニル−ホスファンを500μLのジエチルアミンおよび500μlのDMSOに混ぜた、アルゴン中にある反応混合物を、マイクロ波照射のもと100℃で30分間加熱する。反応混合物をRP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:23mg。
150mg(0.284mmol)のD−19、34.9mg(0.341mmol)のエチニルベンゼン、5.4mg(0.028mmol)のCuI、20.0mg(0.028mmol)のビス−(トリフェニル−ホスファン)−パラジウム(II)二塩化物、および14.9mg(0.057mmol)のトリフェニル−ホスファンを500μLのジエチルアミンおよび500μLのDMSOに混ぜた、アルゴン中にある反応混合物を、マイクロ波照射(Biotage)のもと100℃で60分間加熱する。反応混合物をRP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:8mg。
700μLの1MジメチルアミンTHF溶液に、170mg(0.346mmol)のD−20を加える。反応混合物を85℃で2時間加熱し、反応混合物にTFAを加え、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1〜2)を使用して精製を行う。収量:109mg。
E−48) 1−エチル−3−[3−(6−エチルアミノ−ピリジン−3−イル)−1−o−トリル−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−g]ベンゾチアゾール−7−イル]−1−メチル−尿素
170mg(0.346mmol)のD−20および60μL(0.698mmol)のエチルメチルアミンを200μLのTHFに溶かした溶液を、85℃で2時間加熱する。固体材料を濾別し、濾液をRP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1〜2)を使用して精製する。収量:54.3mg。
200mg(0.42mmol)のD−21、240μL(4.2mmol)のアゼチジン、および271μL(2.1mmol)のジイソプロピルエチルアミンを10mLのイソプロパノールに溶かした溶液を、マイクロ波照射のもと100℃で40分間加熱する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をNMPに溶かし、3滴のTFAを加える。溶液をRP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1〜2)で精製する。収量:65mg。
E−50) 4−[7−アセチルアミノ−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−ピラゾロ[4,3−g]ベンゾチアゾール−1−イル]−3,N−ジメトキシ−N−メチル−ベンズアミド
中間体D−23(500mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5g)、およびHATU(0.6g)をDCM(10mL)に溶解させる。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで1,2−ジメチルヒドロキシルアミン(0.12g)を加え、室温で1時間撹拌する。次いで減圧下で溶媒を除去し、イソプロパノール(5mL)を加えた後水(5mL)を加える。得られる沈殿を濾過によって収集し、水(5mL)で洗浄し、減圧下で固体を乾燥させる。収量:460mg。
中間体D−25(500mg)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(96mg)を酢酸エチル(ethylacetate)(2.4mL)およびNMP(0.6mL)に加える。次いで反応混合物を室温で30分間撹拌する。次いでジメチルアミン(250μL、2M THF溶液)を加え、室温で一晩反応させる。次いで減圧下で溶媒を除去し、NMPに溶解させ、濾過し、RP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:124mg。
中間体D−26(106mg)およびメトキシルアミン塩酸塩(128mg)をDCM/MeOH(50:50、20mL)に溶解させる。次いでラネーニッケル(220mg)および次亜リン酸ナトリウム水和物(220mg)を室温で加え、反応混合物を2時間撹拌する。得られる混合物を濾過し、減圧下で濾液の体積を減らす。得られる油状物を濾過し、濾液をNMPに溶解させ、RP−LC/MS(ACN:H2O−ギ酸 pH2〜3)を使用して精製する。収量:10mg。
中間体D−28(73mg)およびHATU(0.67g)をNMP(1mL)に溶解させ、室温で20分間撹拌する。次いでジイソプロピルエチルアミン(30μL)およびEtOH(63μL)を加え、室温で4時間撹拌する。次いで反応混合物を濾過し、RP−LC/MS(ACN:H2O−炭酸水素アンモニウム pH9.3)を使用して精製する。収量:34mg。
E−54) N−[1−[2−クロロ−4−(4−フルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−g]ベンゾチアゾール−7−イル]−アセトアミド
中間体D−28(100mg)、TBTU(100mg)、ジイソプロピルエチルアミン(106μl)をDMF(1mL)に溶解させ、35℃で終夜撹拌する。次いで反応混合物を濾過し、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1)を使用して精製する。収量:15mg。
E−50(250mg)をTHF(15mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気中に置く。次いでメチルリチウム溶液(1.5M、2.6mL)を1分間かけて加え、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液(1mL)を加え、減圧下でTHFを除去する。得られる材料をDMSO(1.8mL)および水(0.2mL)に溶解させ、RP−LC/MS(ACN:H2O−TFA pH1)を使用して精製する。収量:12mg。
例F−01〜F−20は、以下の一般手順の1つに従って合成することができる。合成に必要となる適切な酸または酸塩化物は、例を示す表からたどることができる。Boc基は、ジオキサン中にて40℃で終夜撹拌することによりHCl(5〜10当量)で除去する。
一般手順F1:
例D−17(1当量)をNMPに溶かし、すべての材料が溶解するまで音波処理する。DMAP(0.1当量)、DIPEA(5当量)、および酸塩化物(5当量)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出する。減圧下で有機相を濃縮し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%のMeOH DCM溶液)によって精製する。
酸(1当量)をDCEに溶かし、CDI(1当量)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌する。次いで50%飽和ブラインを加え、反応混合物を1分間激しく撹拌する。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、アセトニトリルに溶かし、例D−17(0.25当量)とDBU(0.5当量)の混合物に加える。次いで、得られる反応混合物を100℃で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、水中に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてpH8にし、5%のMeOHを含有する酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせて1%クエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%のMeOH DCM溶液)によって精製する。
酸(2当量)および2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(1当量)をNMPに溶かし、室温で15分間撹拌する。例D−17(1当量)、DBU(4当量)、およびDMAP(0.1当量)をNMPに溶かし、室温で10分間撹拌する。両方の反応混合物を合わせ、70℃で終夜撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出する。減圧下で有機相を濃縮し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%のMeOH DCM溶液)によって精製する。
例G−01〜G−05は、以下の一般手順に従って合成することができる。合成に必要となる適切なアミンは、例を示す表からたどることができる。
例F−20(1当量)をNMPに溶かし、DIPEA(2当量)およびアミン(3当量)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、DCMで抽出し、有機相をSCXカラムにかける。カラムをDCMおよびメタノールで洗浄し、生成物をDCMと7Nアンモニアメタノール溶液の混合物で溶離する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0〜20%のメタノールDCM溶液)によってさらに精製する。
表4:例G-01〜G-05
例H−01〜H−14は、以下の一般手順に従って合成することができる。合成に必要となる適切なアミンまたはアルコールは、例を示す表からたどることができる。
例D−17(1当量)、DBU(2当量)、およびCDI(2.5当量)をアセトニトリルに溶かし、100℃で終夜撹拌する。アミンまたはアルコール(5当量)を加え、反応混合物を100℃で終夜再び撹拌する。減圧下で反応混合物を濃縮し、生成物をHPLC(C−18、2〜98%のアセトニトリル水溶液)によって精製する。
表5:例H-01〜H-14
例J−01〜J−02は、以下の一般手順に従って合成することができる。適切な例Cは、例を示す表からたどることができる。
400mg(0.92mmol)のN−[1−(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−3−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−g]ベンゾチアゾール−7−イル]−アセトアミド、2.5mL(18.3mmol)のトリメチルボロキシド、および16mg(0.022mmol)のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)−二塩化物からなる混合物に、10mLのDME、2mLのエタノール、および1.37mLの2M Cs2CO3水溶液を加える。反応混合物をマイクロ波装置にて130℃で2時間加熱する。DCM(25mL)および水(25mL)を加え、相を分離する。水相をDCMで2回洗浄する(2×各25mL)。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。未精製材料をDMSO/TFAに溶解させ、RP−LC/MSを使用して精製する。得られる生成物画分を収集し、溶媒を凍結乾燥によって除去して、所望の生成物を得る。
HPLC:Agilent 1100 Series
MS:Agilent LC/MSD SL
カラム:Phenomenex、Mercury Gemini C18、3μm、2.0×20mm、
部品番号00M−4439−B0−CE
溶媒A:5mM NH4HCO3/20mM NH3
B:アセトニトリルHPLCグレード
検出:MS:ポジティブおよびネガティブ
質量範囲:120〜700m/z
フラグメンター:70
ゲインEMV:1
閾値:150
ステップサイズ:0.25
UV:315nm
バンド幅:170nm
対照:オフ
範囲:210〜400nm
レンジステップ:2.00nm
ピーク幅:<0.01分
スリット:2nm
注入量:5μL
流量:1.00mL/分
カラム温度:40℃
勾配:0.00分 5%B
0.00〜2.50分 5%→95%B
2.50〜2.80分 95%B
2.81〜3.10分 95%→5%B
機器:Agilent 1100−SL:incl.DAD/MSD
クロマトグラフィー:
カラム:Waters X−Bridge(商標)C18、50×2.1mm、3.5μ
方法「酸」
溶離液A:0.1%のギ酸アセトニトリル溶液
溶離液B:0.1%のギ酸水溶液
線形勾配プログラム:t0=2%A、t4分=98%A、t6分=98%A
流量:0.8mL/分
カラムオーブン温度:35℃
方法「塩基」
溶離液A:10mMのアンモニアアセトニトリル溶液
溶離液B:10mMのアンモニア水溶液
線形勾配プログラム:t0=2%A、t4分=98%A、t6分=98%A
流量:0.8mL/分
カラムオーブン温度:25℃
ダイオードアレイ検出器(DAD):
機器:Agilent G1316A
サンプル波長:220〜320nm
対照波長:オフ
質量分析(MSD):
機器:Agilent LC/MSD−SL
イオン化:ESI(ポジティブおよびネガティブ)
質量範囲:100〜800
この試験は、蛍光色素結合による細胞DNA含有量の測定に基づくものである。細胞DNA含有量は、高度に調節されるので、細胞数と厳密に比例する。増殖の程度は、薬物で処理したサンプルの細胞カウントを未処理の対照と比較して決定する。
PC3(ヒト前立腺癌細胞系)細胞をマイクロタイタープレートに播種し、培地にて37℃かつ5%CO2で終夜インキュベートする。試験物質を段階希釈し、合計体積が200μL/ウェルとなるように細胞に加える。希釈剤を加えて物質は加えない細胞を対照として使用する。3日間のインキュベート時間の後、培地を100μL/ウェルの色素結合溶液と入れ替え、細胞を暗所にて37℃でさらに60分間インキュベートする。蛍光を測定するために、485nmの波長で励起を起こし、発光を530nmで測定する。GraphPad Prismプログラムを使用してEC50値を算出する。言及した例の大部分の化合物は、0.5μM未満のEC50(増殖PC3)を有する。
PC3細胞中のP−AKTレベルを細胞ベースのELISAによって検出する。細胞を96ウェルプレートで培養し、試験物質の段階希釈物で2時間かけて処理する。希釈剤を加えて物質は加えない細胞を対照として使用する。引き続いて、細胞を速やかに固定して、タンパク質の変性から保護する。次いで各ウェルを、Ser473−リン酸化AKTに特異的な一次抗体と共にインキュベートする。引き続いて二次のHRP結合抗体と共にインキュベートし、溶液を展開すると、450nmで比色の読みが得られる。GraphPad Prismプログラムを使用してEC50値を算出する。言及した例の大部分の化合物は、0.5μM未満のEC50(P−AKT PC3)を有する。
本発明の物質は、PI3キナーゼ阻害剤である。その生物学的性質から、一般式(1)の新規化合物およびその異性体ならびにその生理的に許容される塩は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患の治療に適する。
適切な錠剤は、たとえば、活性化合物を、既知の補助物質、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトースなどの不活性希釈剤、トウモロコシデンプンやアルギン酸などの崩壊剤、デンプンやゼラチンなどの結合剤、ステアリン酸マグネシウムやタルクなどの滑沢剤、および/またはカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニル酢酸などの、デポー効果を実現するための物質と混合して得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含んでもよい。
同様に、糖剤皮も、デポー効果を実現するためにいくつかの層を含んでよく、錠剤の場合では上述の補助物質を使用することが可能である。
注射および注入溶液は、従来どおりに、たとえば、適宜乳化剤および/または分散剤を使用して、等張化剤、p−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの保存剤、またはエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩などの安定剤を加えながら製造し、水を希釈剤として使用する場合、たとえば、適宜、有機溶媒を可溶化剤や補助溶媒として用いることが可能であり、注射ボトルもしくはアンプルまたは注入ボトルに分注する。
1種または複数の活性化合物または組合せ活性化合物を含むカプセルは、たとえば、活性化合物をラクトースやソルビトールなどの不活性担体と混合し、混合物をゼラチンカプセルに封入することにより製造できる。適切な坐剤は、たとえば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはこれらの誘導体などの、この目的で想定される賦形剤と混合することにより製造できる。
投与は、従来どおりに、好ましくは経口的または経皮的に、特に好ましくは経口的に実施する。経口的な使用の場合では、錠剤は当然、上述の担体物質に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムなどの添加剤、ならびにデンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な別の物質も含んでよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの流動促進剤を打錠に使用することも可能である。水性懸濁液の場合では、上述の補助物質に加えて、様々な矯味剤または色素も活性化合物に加えることができる。
これにもかかわらず、適宜、体重または投与経路の種類、医薬に対する個々の応答、その製剤の種類、および投与を実施する時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱する必要がある場合もある。すなわち、ある場合では、前述の最も少ない量より少なくて十分に済むこともあり、他の場合では、前述の上限を超えなければならない。比較的多い量を投与するとき、その量をいくつかの1回量に分け、それを日中にかけて投与することが得策である場合もある。
以下の製剤例で本発明を例示するが、その範囲が限定されることはない。
A)錠剤 1錠あたり
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式(1)による活性化合物 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシデンプン 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
−−−−−
500mg
粉砕した活性化合物、ラクトース、およびトウモロコシデンプンの一部を互いに混合する。混合物を篩にかけ、その後それをポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒にかけ、乾燥させる。粒状材料、残りのトウモロコシデンプン、およびステアリン酸マグネシウムを篩にかけ、互いに混合する。混合物をプレスして、適切な形状および大きさの錠剤にする。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
式(1)による活性化合物 80mg
ラクトース 55mg
トウモロコシデンプン 190mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
−−−−−
400mg
粉砕した活性化合物、トウモロコシデンプンの一部、ラクトース、微結晶性セルロース、およびポリビニルピロリドンを互いに混合し、その後混合物を篩にかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水と共に、粒状材料とし、それを乾燥させ、篩にかける。次いで、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを粒状材料に加え、それと混合し、混合物をプレスして適切な大きさの錠剤にする。
式(1)による活性化合物 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5ml
Claims (11)
- 一般式(1)の化合物
R1は、−NHRc、−NHC(O)Rc、−NHC(O)ORc、−NHC(O)NRcRc、−NHC(O)N(Rg)ORc、および−NHC(O)SRcの中から選択され、
R2は、水素、または1個もしくは複数の同一もしくは異なるR4で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、および5〜10員ヘテロアリールの中から選択される基を表し、
R3が1個もしくは複数の同一もしくは異なるRaおよび/もしくはRbで置換されている6員ヘテロアリールを表すか、または
R3が1個もしくは複数の同一もしくは異なるReおよび/もしくはRfで置換されていてもよい8〜10員ヘテロアリールを表し、
各R4は、Ra、Rbおよび1個または複数の同一または異なるRbおよび/またはRcで置換されているRaの中から選択される基を表し、
各Raは、互いに独立に、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル、および4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個または複数の同一または異なるRbおよび/またはRcで置換されていてもよい基を表し、
各Rbは、適切な基を表し、=O、−ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、−NRcRc、−ONRcRc、−N(ORc)Rc、−N(Rg)NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rc、−S(O)ORc、−S(O)2Rc、−S(O)2ORc、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rc、−OS(O)2Rc、−OS(O)2ORc、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rc、−C(O)ORc、−C(O)SRc、−C(O)NRcRc、−C(O)N(Rg)NRcRc、−C(O)N(Rg)ORc、−C(NRg)NRcRc、−C(NOH)Rc、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rc、−OC(O)ORc、−OC(O)SRc、−OC(O)NRcRc、−OC(NRg)NRcRc、−SC(O)Rc、−SC(O)ORc、−SC(O)NRcRc、−SC(NRg)NRcRc、−N(Rg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]2、−N(ORg)C(O)Rc、−N(Rg)C(NRg)Rc、−N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、−N[C(O)Rc]NRcRc、−N(Rg)C(S)Rc、−N(Rg)S(O)Rc、−N(Rg)S(O)ORc、−N(Rg)S(O)2Rc、−N[S(O)2Rc]2、−N(Rg)S(O)2ORc、−N(Rg)S(O)2NRcRc、−N(Rg)[S(O)2]2Rc、−N(Rg)C(O)ORc、−N(Rg)C(O)SRc、−N(Rg)C(O)NRcRc、−N(Rg)C(O)NRgNRcRc、−N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、−N(Rg)C(S)NRcRc、−[N(Rg)C(O)]2Rc、−N(Rg)[C(O)]2Rc、−N{[C(O)]2Rc}2、−N(Rg)[C(O)]2ORc、−N(Rg)[C(O)]2NRcRc、−N{[C(O)]2ORc}2、−N{[C(O)]2NRcRc}2、−[N(Rg)C(O)]2ORc、−N(Rg)C(NRg)ORc、−N(Rg)C(NOH)Rc、−N(Rg)C(NRg)SRc、−N(Rg)C(NRg)NRcRc、−N=RcRcおよび−N=C(Rg)NRcRcの中から互いに独立に選択され、
各Rcは、互いに独立に、水素、またはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル、および4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個もしくは複数の同一もしくは異なるRdおよび/もしくはReで置換されていてもよい基を表し、
各Rdは、適切な基を表し、=O、−ORe、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、−NReRe、−ONReRe、−N(Rg)NReRe、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Re、−S(O)ORe、−S(O)2Re、−S(O)2ORe、−S(O)NReRe、−S(O)2NReRe、−OS(O)Re、−OS(O)2Re、−OS(O)2ORe、−OS(O)NReRe、−OS(O)2NReRe、−C(O)Re、−C(O)ORe、−C(O)SRe、−C(O)NReRe、−C(O)N(Rg)NReRe、−C(O)N(Rg)ORe、−C(NRg)NReRe、−C(NOH)Re、−C(NOH)NReRe、−OC(O)Re、−OC(O)ORe、−OC(O)SRe、−OC(O)NReRe、−OC(NRg)NReRe、−SC(O)Re、−SC(O)ORe、−SC(O)NReRe、−SC(NRg)NReRe、−N(Rg)C(O)Re、−N[C(O)Re]2、−N(ORg)C(O)Re、−N(Rg)C(NRg)Re、−N(Rg)N(Rg)C(O)Re、−N[C(O)Re]NReRe、−N(Rg)C(S)Re、−N(Rg)S(O)Re、−N(Rg)S(O)ORe −N(Rg)S(O)2Re、−N[S(O)2Re]2、−N(Rg)S(O)2ORe、−N(Rg)S(O)2NReRe、−N(Rg)[S(O)2]2Re、−N(Rg)C(O)ORe、−N(Rg)C(O)SRe、−N(Rg)C(O)NReRe、−N(Rg)C(O)NRgNReRe、−N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、−N(Rg)C(S)NReRe、−[N(Rg)C(O)]2Re、−N(Rg)[C(O)]2Re、−N{[C(O)]2Re}2、−N(Rg)[C(O)]2ORe、−N(Rg)[C(O)]2NReRe、−N{[C(O)]2ORe}2、−N{[C(O)]2NReRe}2、−[N(Rg)C(O)]2ORe、−N(Rg)C(NRg)ORe、−N(Rg)C(NOH)Re、−N(Rg)C(NRg)SRe、−N(Rg)C(NRg)NReRe、−N=ReReおよび−N=C(Rg)NReReの中から互いに独立に選択され、
各Reは、互いに独立に、水素、またはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル、および4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個もしくは複数の同一もしくは異なるRfおよび/もしくはRgで置換されていてもよい基を表し、
各Rfは、適切な基を表し、各場合において、=O、−ORg、C1-3ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、−NRgRg、−ONRgRg、−N(Rh)NRgRg、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rg、−S(O)ORg、−S(O)2Rg、−S(O)2ORg、−S(O)NRgRg、−S(O)2NRgRg、−OS(O)Rg、−OS(O)2Rg、−OS(O)2ORg、−OS(O)NRgRg、−OS(O)2NRgRg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−C(O)SRg、−C(O)NRgRg、−C(O)N(Rh)NRgRg、−C(O)N(Rh)ORg、−C(NRh)NRgRg、−C(NOH)Rg、−C(NOH)NRgRg、−OC(O)Rg、−OC(O)ORg、−OC(O)SRg、−OC(O)NRgRg、−OC(NRh)NRgRg、−SC(O)Rg、−SC(O)ORg、−SC(O)NRgRg、−SC(NRh)NRgRg、−N(Rh)C(O)Rg、−N[C(O)Rg]2、−N(ORh)C(O)Rg、−N(Rh)C(NRh)Rg、−N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、−N[C(O)Rg]NRgRg、−N(Rh)C(S)Rg、−N(Rh)S(O)Rg、−N(Rh)S(O)ORg、−N(Rh)S(O)2Rg、−N[S(O)2Rg]2、−N(Rh)S(O)2ORg、−N(Rh)S(O)2NRgRg、−N(Rh)[S(O)2]2Rg、−N(Rh)C(O)ORg、−N(Rh)C(O)SRg、−N(Rh)C(O)NRgRg、−N(Rh)C(O)NRhNRgRg、−N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg、−N(Rh)C(S)NRgRg、−[N(Rh)C(O)]2Rg、−N(Rh)[C(O)]2Rg、−N{[C(O)]2Rg}2、−N(Rh)[C(O)]2ORg、−N(Rh)[C(O)]2NRgRg、−N{[C(O)]2ORg}2、−N{[C(O)]2NRgRg}2、−[N(Rh)C(O)]2ORg、−N(Rh)C(NRh)ORg、−N(Rh)C(NOH)Rg、−N(Rh)C(NRh)SRg、−N(Rh)C(NRh)NRgRg、−N=RhRhおよび−N=C(Rh)NRhRhの中から互いに独立に選択され、
各Rgは、互いに独立に、水素、またはC1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル、および4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から選択される、1個もしくは複数の同一もしくは異なるRhで置換されていてもよい基を表し、
各Rhは、水素、C1-6アルキル、2〜6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、5〜12員ヘテロアリール、6〜18員ヘテロアリールアルキル、3〜14員ヘテロシクロアルキル、および4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキルの中から互いに独立に選択される]
であって、そのプロドラッグ、互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、プロドラッグおよび混合物の形でもよく、またそれらの薬理学的に許容される塩。 - R3が、1個または複数のR4で置換されていてもよいピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルからなる群から選択される基である、請求項1に記載の化合物。
- R3がピリジルである、請求項2に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、−CN、−ORc、−NRcRc;およびRbで置換されていてもよいC1-6アルキルからなる群から選択される残基で置換されている、請求項1から3に記載の化合物。
- R1が−NHC(O)Rcである、請求項1から4に記載の化合物。
- R1が−NHC(O)CH3である、請求項5に記載の化合物。
- 医薬としての、請求項1から6の1項に記載の化合物または薬理学的に有効なその塩。
- 抗増殖活性を有する医薬を調製するための、請求項1から5の1項に記載の化合物または薬理学的に有効なその塩。
- 従来の賦形剤および/または担体と組み合わされていてもよい、請求項1から6の1項に記載の1種または複数の一般式(1)の化合物または薬理学的に有効なその塩を活性物質として含有する医薬製剤。
- 癌、感染症、炎症性疾患、および自己免疫疾患を治療および/または予防する医薬を調製するための、請求項1から6の1項に記載の一般式(1)の化合物の使用。
- 請求項1から6の1項に記載の一般式(1)の化合物および式(1)と異なる少なくとも1種の他の細胞増殖抑制活性または細胞傷害活性物質(それらは、その互変異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および混合物の形でもよく、またそれらの薬理学的に許容される塩でもよい)とを含む医薬製剤。
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