KR20100135743A

KR20100135743A - 티아졸릴-디하이드로-인다졸

Info

Publication number: KR20100135743A
Application number: KR1020107020481A
Authority: KR
Inventors: 다릴 맥콘넬; 마리아 임파냐티엘로; 디르크 케쓸러; 올리버 크래머; 지크프리트 슈나이더; 더르 페인 라르스 판; 울리케 바이어-체르닐로프스키; 토비아스 분베르크
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2008-03-13
Filing date: 2009-03-13
Publication date: 2010-12-27
Also published as: IL207776A0; EA201001427A1; US8304556B2; WO2009112565A1; EP2280982A1; MX2010009837A; BRPI0908583A2; AU2009224659A1; CO6290768A2; CN102015728A; US20110118208A1; CL2009000599A1; CA2717488A1; UY31700A; TW200942548A; JP2011513471A; US20120108567A1; AR070877A1; PE20091617A1; ECSP10010532A

Abstract

본 발명은, 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합한 화학식 1의 화합물, 및 상기 언급된 특성을 갖는 약제를 제조하기 위한 이의 용도를 포함한다.
화학식 1

위의 화학식 1에서,
그룹 R¹ 내지 R³은 특허청구범위 제1항에서 정의한 바와 같다.

Description

티아졸릴-디하이드로-인다졸 {Thiazolyl-dihydro-indazoles}

본 발명은 화학식 1의 신규한 티아졸릴-디하이드로-인다졸, 이의 이성체, 이들 티아졸릴-디하이드로-인다졸의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

화학식 1

위의 화학식 1에서,

그룹 R¹ 내지 R³은 특허청구범위 및 명세서에 제공된 의미를 갖는다.

발명의 배경

다수의 단백질 키나제는 다양한 증상, 예를 들면, 암과 염증 및 자가면역 질환에서 치료적 개입(therapeutic intervention)에 적합한 표적 분자인 것으로 이미 판명되었다. 지금까지 확인된 암의 전개에서 연관된 유전자 중의 높은 퍼센트가 키나제를 인코딩하므로, 이들 효소는 특히 암 치료시 매력적인 표적 분자이다.

포스파티딜리노시톨-3-키나제(PI3-키나제)는, 포스포인시타이드의 이노시톨 환의 3'-위치로의 포스페이트 그룹의 전달을 촉매하는 지질 키나제의 서브그룹이다.

이들은, 예를 들면, 세포 성장 및 분화 공정, 세포골격 변화의 제어 및 세포간 수송 프로세스의 조절과 같은 다수의 세포 공정에서 중요한 역할을 한다. 특정한 포스포이노시타이드 기질에 대한 체외에서의 이의 특이성을 근거로, PI3-키나제는 상이한 카테고리들로 나누어질 수 있다.

발명의 상세한 설명

놀랍게도, 본 발명에 이르러, 그룹 R¹ 내지 R³이 하기 정의한 의미를 갖는 화학식 1의 화합물이 특이적 세포 사이클 키나제의 억제제로서 작용한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들면, 특이적 세포 사이클 키나제의 활성과 연관되고 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명은 화학식 1의 화합물, 임의로 이의 프로드럭, 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체이성체, 프로드럭 및 혼합물 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

위의 화학식 1에서,

R¹은 -NHR^c, -NHC(O)R^c, -NHC(O)OR^c, -NHC(O)NR^cR^c, -NHC(O)N(R^g)OR^c 및 -NHC(O)SR^c로부터 선택되고,

R²는 수소이거나; 각각 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁴에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _-16아릴알킬 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고,

R³은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 및/또는 R^b에 의해 치환된 6원 헤테로아릴이거나,

R³은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^e 및/또는 R^f에 의해 임의로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴이고,

각각의 R⁴는 R^a, R^b, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b 및/또는 R^c에 의해 치환된 R^a로부터 선택된 그룹이고,

각각의 R^a는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b 및/또는 R^c에 의해 임의로 치환된 그룹으로서, R^a는 C₁ _- ₆알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₄ _- ₁₆사이클로알킬알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _- ₁₆아릴알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 6원 내지 18원 헤테로아릴알킬, 3원 내지 14원 헤테로사이클로알킬 및 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고,

각각의 R^b는 적합한 그룹이며, R^b는 서로 독립적으로 =0, -OR^c, C₁ _- ₃할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^c, =NR^c, =NOR^c, =NNR^cR^c, =NN(R^g)C(O)NR^cR^c, -NR^cR^c, -ONR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -N(R^g)NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^c, -S(O)OR^c, -S(O)₂R^c, -S(O)₂OR^c, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)₂OR^c, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)SR^c, -C(O)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)OR^c, -C(NR^g)NR^cR^c, -C(NOH)R^c, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^c, -OC(O)OR^c, -OC(O)SR^c, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NR^g)NR^cR^c, -SC(O)R^c, -SC(O)OR^c, -SC(O)NR^cR^c, -SC(NR^g)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]₂, -N(OR^g)C(O)R^c, -N(R^g)C(NR^g)R^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]NR^cR^c, -N(R^g)C(S)R^c, -N(R^g)S(O)R^c, -N(R^g)S(O)OR^c, -N(R^g)S(O)₂R^c, -N[S(O)₂R^c]₂, -N(R^g)S(O)₂OR^c, -N(R^g)S(O)₂NR^cR^c, -N(R^g)[S(O)₂]₂R^c, -N(R^g)C(O)OR^c, -N(R^g)C(O)SR^c, -N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(S)NR^cR^c, -[N(R^g)C(O)]₂R^c, -N(R^g)[C(O)]₂R^c, -N{[C(O)]₂R^c}₂, -N(R^g)[C(O)]₂OR^c, -N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c, -N{[C(O)]₂OR^c}₂, -N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂, -[N(R^g)C(O)]₂OR^c, -N(R^g)C(NR^g)OR^c, -N(R^g)C(NOH)R^c, -N(R^g)C(NR^g)SR^c, -N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c, -N=R^cR^c 및 -N=C(R^g)NR^cR^c로부터 선택되고,

각각의 R^c는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^d 및/또는 R^e에 의해 임의로 치환된 그룹으로서, C₁ _- ₆알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₄ _- ₁₆사이클로알킬알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _- ₁₆아릴알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 6원 내지 18원 헤테로아릴알킬, 3원 내지 14원 헤테로사이클로알킬 및 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고,

각각의 R^d는 적합한 그룹이며, R^d는 서로 독립적으로 =0, -OR^e, C₁ _- ₃할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^e, =NR^e, =NOR^e, =NNR^eR^e, =NN(R^g)C(O)NR^eR^e, -NR^eR^e, -ONR^eR^e, -N(R^g)NR^eR^e, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^e, -S(O)OR^e, -S(O)₂R^e, -S(O)₂OR^e, -S(O)NR^eR^e, -S(O)₂NR^eR^e, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)₂OR^e, -OS(O)NR^eR^e, -OS(O)₂NR^eR^e, -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)SR^e, -C(O)NR^eR^e, -C(O)N(R^g)NR^eR^e, -C(O)N(R^g)OR^e, -C(NR^g)NR^eR^e, -C(NOH)R^e, -C(NOH)NR^eR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)SR^e, -OC(O)NR^eR^e, -OC(NR^g)NR^eR^e, -SC(O)R^e, -SC(O)OR^e, -SC(O)NR^eR^e, -SC(NR^g)NR^eR^e, -N(R^g)C(O)R^e, -N[C(O)R^e]₂, -N(OR^g)C(O)R^e, -N(R^g)C(NR^g)R^e, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^e, -N[C(O)R^e]NR^eR^e, -N(R^g)C(S)R^e, -N(R^g)S(O)R^e, -N(R^g)S(O)OR^e, -N(R^g)S(O)₂R^e, -N[S(O)₂R^e]₂, -N(R^g)S(O)₂OR^e, -N(R^g)S(O)₂NR^eR^e, -N(R^g)[S(O)₂]₂R^e, -N(R^g)C(O)OR^e, -N(R^g)C(O)SR^e, -N(R^g)C(O)NR^eR^e, -N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e, -N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e, -N(R^g)C(S)NR^eR^e, -[N(R^g)C(O)]₂R^e, -N(R^g)[C(O)]₂R^e, -N{[C(O)]₂R^e}₂, -N(R^g)[C(O)]₂OR^e, -N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e, -N{[C(O)]₂OR^e}₂, -N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂, -[N(R^g)C(O)]₂OR^e, -N(R^g)C(NR^g)OR^e, -N(R^g)C(NOH)R^e, -N(R^g)C(NR^g)SR^e, -N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e, -N=R^eR^e 및 -N=C(R^g)NR^eR^e로부터 선택되고,

각각의 R^e는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^f 및/또는 R^g에 의해 임의로 치환된 그룹이며, C₁ _- ₆알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₄ _- ₁₆사이클로알킬알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _- ₁₆아릴알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 6원 내지 18원 헤테로아릴알킬, 3원 내지 14원 헤테로사이클로알킬 및 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고,

각각의 R^f는 적합한 그룹이며, 각각의 경우 서로 독립적으로 =0, -OR^g, C₁ _- ₃할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^g, =NR^g, =NOR^g, =NNR^gR^g, =NN(R^h)C(O)NR^gR^g, -NR^gR^g, -ONR^gR^g, -N(R^h)NR^gR^g, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^g, -S(O)OR^g, -S(O)₂R^g, -S(O)₂OR^g, -S(O)NR^gR^g, -S(O)₂NR^gR^g, -OS(O)R^g, -OS(O)₂R^g, -OS(O)₂OR^g, -OS(O)NR^gR^g, -OS(O)₂NR^gR^g, -C(O)R^g, -C(O)OR^g, -C(O)SR^g, -C(O)NR^gR^g, -C(O)N(R^h)NR^gR^g, -C(O)N(R^h)OR^g, -C(NR^h)NR^gR^g, -C(NOH)R^g, -C(NOH)NR^gR^g, -OC(O)R^g, -OC(O)OR^g, -OC(O)SR^g, -OC(O)NR^gR^g, -OC(NR^h)NR^gR^g, -SC(O)R^g, -SC(O)OR^g, -SC(O)NR^gR^g, -SC(NR^h)NR^gR^g, -N(R^h)C(O)R^g, -N[C(O)R^g]₂, -N(OR^h)C(O)R^g, -N(R^h)C(NR^h)R^g, -N(R^h)N(R^h)C(O)R^g, -N[C(O)R^g]NR^gR^g, -N(R^h)C(S)R^g, -N(R^h)S(O)R^g, -N(R^h)S(O)OR^g, -N(R^h)S(O)₂R^g, -N[S(O)₂R^g]₂, -N(R^h)S(O)₂OR^g, -N(R^h)S(O)₂NR^gR^g, -N(R^h)[S(O)₂]₂R^g, -N(R^h)C(O)OR^g, -N(R^h)C(O)SR^g, -N(R^h)C(O)NR^gR^g, -N(R^h)C(O)NR^hNR^gR^g, -N(R^h)N(R^h)C(O)NR^gR^g, -N(R^h)C(S)NR^gR^g, -[N(R^h)C(O)]₂R^g, -N(R^h)[C(O)]₂R^g, -N{[C(O)]₂R^g}₂, -N(R^h)[C(O)]₂OR^g, -N(R^h)[C(O)]₂NR^gR^g, -N{[C(O)]₂OR^g}₂, -N{[C(O)]₂NR^gR^g}₂, -[N(R^h)C(O)]₂OR^g, -N(R^h)C(NR^h)OR^g, -N(R^h)C(NOH)R^g, -N(R^h)C(NR^h)SR^g, -N(R^h)C(NR^h)NR^gR^g, -N=R^hR^h 및 -N=C(R^h)NR^hR^h로부터 선택되고,

각각의 R^g는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^h에 의해 임의로 치환된 그룹으로서, C₁ _- ₆알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₄ _- ₁₆사이클로알킬알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _- ₁₆아릴알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 6원 내지 18원 헤테로아릴알킬, 3원 내지 14원 헤테로사이클로알킬 및 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고,

각각의 R^h는 서로 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₄ _- ₁₆사이클로알킬알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _- ₁₆아릴알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 6원 내지 18원 헤테로아릴알킬, 3원 내지 14원 헤테로사이클로알킬 및 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택된다.

본 발명의 한 양태는, R³이 각각 하나 이상의 R⁴로 임의로 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼인 화학식 1의 화합물이다.

본 발명의 추가 양태는, R³이 피리딜인 화학식 1의 화합물이다.

본 발명의 추가 양태는 R³이 할로겐, -CN, -OR^c, -NR^cR^c, 및 R^b로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기에 의해 치환되는 화학식 1의 화합물이다.

본 발명의 추가 양태는 R¹이 -NHC(O)R^c인 화학식 1의 화합물이다.

본 발명의 추가 양태는 R¹이 -NHC(O)CH₃인 화학식 1의 화합물이다.

본 발명의 추가 양태는 약제로서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적 활성 염이다.

본 발명의 추가 양태는 항증식 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약리학적 활성 염이다.

본 발명의 추가 양태는 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 생리학적 활성 염을 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 제제이다.

본 발명의 추가 양태는 암, 감염, 염증 질환 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도이다.

본 발명의 추가 양태는, 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 1의 화합물과는 상이한 하나 이상의 기타 세포증식억제(cytostatic) 활성 물질 또는 세포독성(cytotoxic) 활성 물질, 임의로 이들의 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물의 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용되는 산부가염을 포함하는 약제학적 제제이다.

정의

별 다른 언급이 없는 한, 본원에서 사용되는 하기 정의들이 적용된다.

알킬 치환기는, 각각의 경우 포화, 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 그룹(알킬 그룹)을 의미하며, 이는 포화 알킬 그룹 뿐만 아니라 불포화 알케닐 및 알키닐 그룹도 포함한다. 알케닐 치환기는 각각의 경우 하나 이상의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 알킬 그룹이다. 알키닐 치환기는 각각의 경우 하나 이상의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 알킬 그룹이다.

용어 헤테로알킬은, 가장 광범위한 의미에서 상기 정의한 바와 같은 알킬로부터 유도될 수 있는 그룹으로서, 상기 탄화수소 쇄에서 하나 이상의 그룹 -CH₃이 서로 독립적으로 그룹 -OH, -SH 또는 -NH₂에 의해 대체되거나 하나 이상의 그룹 -CH₂-이 서로 독립적으로 그룹 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 대체되거나 하나 이상의 그룹

이 그룹

에 의해 대체되거나 하나 이상의 그룹 =CH-이 그룹 =N-에 의해 대체되거나 하나 이상의 그룹 =CH₂이 그룹 =NH에 의해 대체되거나 하나 이상의 그룹 ≡CH가 그룹 ≡N에 의해 대체된 그룹을 의미하며, 여기서 최대 총 3개의 헤테로원자만이 헤테로알킬에 존재할 수 있으며, 2개의 산소 원자 사이 및 2개의 황 원자 사이 또는 1개의 산소 원자와 1개의 황 원자 사이에 하나 이상의 탄소 원자가 존재해야 하고, 상기 그룹은 전체적으로 화학적 안정성을 가져야 한다.

헤테로알킬이 헤테로원자(들), 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐을 갖는 포화 탄화수소 쇄의 서브그룹으로 구성되면서 직쇄(비분지형) 및 분지쇄로의 추가 분류가 이루어질 수 있음은, 알칼로부터의 간접적인 정의/변형으로부터 유추된다. 헤테로알킬이 치환되는 경우, 상기 치환은 서로 독립적으로 이루어질 수 있으며, 각각의 경우 모든 수소 함유 산소, 황, 질소 및/또는 탄소 원자에서 일치환 또는 다치환된다. 헤테로알킬 자체는 탄소 원자를 통해서 뿐만 아니라 헤테로원자를 통해서도 치환기로서 분자에 연결될 수 있다.

예를 들면, 하기 대표적인 화합물들이 열거된다: 디메틸아미노메틸; 디메틸아미노에틸(1-디메틸아미노에틸; 2-디메틸-아미노에틸); 디메틸아미노프로필(1-디메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필); 디에틸아미노 메틸; 디에틸아미노에틸(1-디에틸아미노 에틸, 2-디에틸아미노에틸); 디에틸아미노프로필(1-디에틸아미노프로필, 2-디에틸아미노-프로필, 3-디에틸아미노프로필); 디이소프로필아미노에틸(1-디이소프로필아미노에틸, 2-디-이소프로필아미노에틸); 비스-2-메톡시에틸아미노;[2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-메틸; 3-[2-(디메틸아미노-에틸)-에틸-아미노]-프로필; 하이드록시메틸; 2-하이드록시-에틸; 3-하이드록시프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 메톡시메틸; 2-메톡시에틸 등.

할로알킬은 알킬 그룹에서 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 그룹에 관한 것이다. 할로알킬은 포화 알킬 그룹 뿐만 아니라 불포화 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하며, 예를 들면, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₂CF₃-CHFCF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CH₃, -CHFCH₃, -CF₂CF₂CF₃, -CF₂CH₂CH₃, -CF=CF₂, -CCl=CH₂, -CBr=CH₂, -CI=CH₂, -C≡C-CF₃, -CHFCH₂CH₃ 및 -CHFCH₂CF₃이다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 지칭한다.

사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환을 의미하며, 상기 환 시스템은 포화 환일 수도 있지만 불포화 비방향족 환일 수 있으며, 이들은 또한 임의로 이중결합을 함유할 수 있으며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 노르보닐 및 노르보네닐이다.

사이클로알킬알킬은 비환식 알킬 그룹에서 탄소 원자, 통상 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 사이클로알킬 그룹으로 대체된 그룹을 포함한다.

아릴은 탄소수 6 내지 10의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환에 관한 이며, 예를 들면, 페닐 및 나프틸이다.

아릴알킬은 비환식 알킬 그룹에서 탄소 원자, 통상 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 아릴 그룹으로 대체된 그룹을 포함한다.

헤테로아릴은 하나 이상의 탄소 원자 대신 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자(예: 질소, 황 또는 산소 원자)를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환을 의미한다. 이의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함한다. 비사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조 푸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸릴, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 피리도피리딜, 벤조테트라하이드로푸릴, 벤조테트라하이드로티에닐, 푸리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤즈옥사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리딜-N-옥사이드 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤즈옥사졸리노닐, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 인돌리닐-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이소x아졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드, 벤조티오피라닐-S-옥사이드 및 벤조티오피라닐-S,S-디옥사이드이다.

헤테로아릴알킬은 비환식 알킬 그룹에서 탄소 원자, 통상 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 헤테로아릴 그룹으로 대체된 그룹을 포함한다.

헤테로사이클로알킬은, 하나 이상의 탄소 원자 대신 헤테로원자(예: 질소, 산소 또는 황)를 함유하는 탄소수 3 내지 12의 포화 또는 불포화 비방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 브릿징된 비사이클릭 환에 관한 것이다. 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 디옥사보롤라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-S-옥사이드, 2-옥사-5-아자비사이클로[2,2,1]헵탄, 8-옥사-3-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 3.8-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥탄, 2,5-디아자-비사이클로[2,2,1]헵탄, 3.8-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 3.9-디아자-비사이클로[4.2.1]노난 및 2.6-디아자-비사이클로[3.2.2]노난이다.

헤테로사이클로알킬알킬은 비환식 알킬 그룹에서 탄소 원자, 통상 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 헤테로사이클로아릴 그룹으로 대체된 그룹을 포함한다.

하기 실시예는 범위를 한정하지 않으면서 본 발명을 설명한다.

중간체 A:

출발 물질로서 본원에서 사용된 치환된 5,6-디하이드로-4H-벤조티아졸-7-온의 합성은 이전의 출원에서 기술된다(참조: WO 2006/040281, WO 2007/113245, 및 WO 2007/113246). 추가의 출발 물질은 본원에 기술된 과정에 의해 제조될 수 있다.

일반 과정 A1: 산 클로라이드로부터 디케톤의 형성

상기 모노케톤은 무수 THF(예를 들면, 용매 90mL 중의 10mmol)에 첨가하고, 상기 현탁액을 불활성 대기하에 -78℃로 냉각시킨다. LiHMDS(3.4당량)를 상기 반응 혼합물에 서서히 첨가하여, 상기 반응 온도를 -60℃ 미만으로 유지시킨다. 상기 첨가를 종결시킨 후, 무수 THF(약 2 내지 2.5M) 중의 산 클로라이드(1.2당량)의 용액을 서서히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온한다. 후처리를 위해, 상기 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 상기 반응을 희석된 염산 및 포스페이트 완충제(22g NaH₂PO₄, 87g Na₂HPO₄, 530mL H₂O)로 켄칭시켜 최종 pH가 6이 되게 한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 유기 층을 분리시킨다. 상기 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 상기 합한 유기 상들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 용매를 감압하에 제거한다. 상기 잔여 고체를 TBME로 처리하고, 상기 용매를 여과시킨다. 상기 생성물을 추가 정제 없이 사용할 수 있다.

일반 과정 A2: 에스테르로부터 디케톤의 형성

상기 모노케톤(1.0당량)을 DMSO(1M 용액)에 용해시키고, NaOtBu 또는 나트륨 3급-펜톡사이드(3.0당량)를 서서히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 상기 에스테르(1.1당량)를 서서히 첨가한다. 상기 첨가 종결 후, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 얼음 위에 부은 후 포화 염화암모늄 용액으로 중화시킨다. 상기 침전액을 여과시키고 물로 세척하며 진공하에 40℃에서 밤새 건조시킨다. 대안으로, 상기 용매는 반응 종결 후 증발하고, 상기 조(crude) 생성물은 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용될 수 있다.

일반 과정 A3: 활성 에스테르로부터 디케톤의 형성

a) 활성 에스테르의 형성

카복실산(1.0당량)을 CH₂Cl₂에 용해시키고, CDI(1.0당량)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용한다.

b) 디케톤의 형성

THF 중의 LiHMDS(3당량)의 1M 용액을 THF로 희석하고, 상기 생성된 용액을 불활성 대기하에서 -10℃로 냉각시킨다. 상기 모노케톤(1.0당량)을 소분획으로 나누어 첨가하여, 상기 반응 생성물을 -10℃ 미만으로 유지시킨다. -10℃에서 추가로 1시간 동안 교반시킨 후, THF 중의 상기 활성 에스테르(2.0당량)의 용액을 서서히 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키면서 밤새 교반한다. 상기 반응을 물 중의 NH₄Cl의 포화 용액으로 켄칭시키고, 상기 수성 상을 CH₂Cl₂로 2회 추출한다. 상기 합한 유기 층들을 MgSO₄에서 건조시키고 여과하며, 상기 용매를 감압하에 제거한다. 상기 생성물을 RP-크로마토그래피에 의해 정제한다.

일반 과정 A4: o- 플루오로피리딘의 친핵성 방향족 치환

상기 o-플루오로피리딘 및 과량의 상기 아민을 EtOH 또는 iPrOH/THF(0.1-0.2 M)에 용해시키고, 상기 혼합물을 30 내지 60분 동안 100℃에서 마이크로파로 가열하거나, 대안으로 가열 없이 실온에 둔다(상기 반응은 모든 출발 물질이 반응할 때까지 전형적으로 LC-MS에 의해 모니터된다). 반응 종결 후, 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 생성물을 크로마토그래피(MeOH/DCM를 사용한 NP 또는 ACN/H₂O를 사용한 RP)에 의해 정제하거나 추가 정제 없이 사용한다.

A-01) N-[6-(6- 플루오로 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 21.0g(100mmol)의 N-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드 및 20.2g(120mmol, 95% 순도)의 6-플루오로니코틴산 클로라이드로부터 출발하여 일반 과정 A1에 따라 합성한다. 수율: 27.0g.

A-02) N-[6-(6-디메틸아미노-피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 -벤조티아졸-2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 A- 01 500mg(1.5mmol), 및 THF(10mmol) 중의 디에틸아민의 2M 용액 5.0mL으로부터 수득한다. 상기 반응을 일반과정 A4에 따라 EtOH에서 수행한다. 상기 생성물을 NP-크로마토그래피에 의해 정제한다. 수율 205mg.

A-03) N-[6-(6-3급- 부틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 160mg(0.39mmol, 약 81% 순도)의 A- 01 및 410㎕(3.90mmol)의 3급-부틸아민으로부터 수득한다. 상기 반응은 일반 과정 A4에 따라 EtOH에서 수행한다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 157mg.

A-04) N-[6-(6- 사이클로프로필아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 160mg(0.39mmol, 약 81% 순도)의 A- 01 및 270㎕(3.90mmol)의 사이클로프로필아민으로부터 수득한다. 상기 반응은 일반 과정 A4에 따라 EtOH 중에서 수행한다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 168mg.

A-05) N-[6-(6- 알릴아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 -벤조티아졸-2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A4에 따라 160mg(0.39mmol, 약 81% 순도)의 A-01 및 290㎕(3.87mmol)의 알릴아민으로부터 수득한다. 상기 반응은 EtOH 중에서 수행한다. 상기 조 생성물은 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 177mg.

A-06) N-[7- 하이드록시 -6-(6- 이소프로필아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 160mg(0.39mmol, 약 81% 순도)의 A-01 및 335㎕(3.89mmol)의 이소프로필아민으로부터 수득한다. 상기 반응은 일반 과정 A4에 따라 EtOH 중에서 수행한다. 상기 조 생성물은 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 179mg.

A-07) N-[7- 하이드록시 -6-(6- 메틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 -벤조티아졸-2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 27.0g(72.90mmol, 약 90% 순도)의 A-01 및 27mL(319.7mmol)의 메틸아민 수용액으로부터 수득한다. 상기 반응을 일반 과정 A4에 따라 THF 및 iPrOH의 1:1 혼합물 중에서 수행한다. 후처리를 위해, 대부분의 용매를 감압하에 제거하고, 형성된 침전물을 여과시키고 소량의 iPrOH 뿐만 아니라 물로 세척한다. 수율: 17.8g.

A-08) N-{6-[6-(2-디메틸아미노- 에틸아미노 )-피리딘-3- 카보닐 ]-7- 하이드록시 -4,5-디 하이 드로- 벤조티아졸 -2-일}- 아세트아미드 (A-08)

상기 표제 화합물은 1.0g(3.00mmol)의 A-01 및 1.56mL(14.1mmol)의 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 수득한다. 상기 반응을 일반 과정 A4에 따라 THF 및 iPrOH의 1:1 혼합물에서 수행한다. 후처리를 위해, 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 물에 취하고 CH₂Cl₂로 추출하며, 상기 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과시키며, 상기 용매를 진공에서 제거한다. 수율: 1.49g.

A-09) N-{7- 하이드록시 -6-[6-(2- 메톡시 - 에틸아미노 )-피리딘-3- 카보닐 ]-4,5-디하이드로- 벤조티아졸 -2-일}- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 1.0g(3.0mmol)의 A-01 및 1.22mL(14.1mmol)의 2-메톡시에틸아민으로부터 수득한다. 상기 반응을 일반 과정 A4에 따라 THF 및 iPrOH의 1:1 혼합물에서 수행한다. 후처리를 위해, 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 물로 처리하였다. 상기 침전물을 여과시키고 물로 세척하며 건조시킨다. 수율: 1.03g.

A-10) N-[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 -벤조티아졸-2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 25.0g(67.50mmol, 약 90% 순도)의 A-01 및 25mL(314mmol)의 에틸아민 수용액으로부터 수득한다. 상기 반응은 일반 과정 A4에 따라 THF 및 iPrOH의 1:1 혼합물에서 수행한다. 후처리를 위해, 대부분의 용매를 감압하에 제거하고, 물을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과시킨다. 상기 생성물을 iPrOH 뿐만 아니라 물로 2회 세척한다. 수율: 20.2g.

A-11) N-[6-(6- 에틸아미노 -5- 메틸 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 3.46g(9.96mmol)의 N-[6-(6-플루오로-5-메틸-피리딘-3-카보닐)-7-하이드록시-4,5-디하이드로-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드(A-01과 유사하게 제조) 및 3.46mL(43.5mmol)의 에틸아민 수용액으로부터 수득한다. 상기 반응은 일반 과정 A4에 따라 THF 및 iPrOH의 1:1 혼합물에서 수행한다. 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 2.1g.

A-12) N-[6-(6- 클로로 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A3에 따라 3.34g(15.9mmol)의 N-(7-옥소-4, 5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드 및 6.60g(31.8mmol)의 (6-클로로-피리딘-3-일)-이미다졸-1-일-메탄온으로부터 수득한다. 상기 생성물을 RP-HPLC(구배 5 내지 70% ACN, 25분, 60mL/min)에 의해 정제한다. 수율: 570mg.

A-13) N-[6-(5- 플루오로 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A3에 따라 500mg(2.38mmol)의 N-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드 및 909mg(4.76mmol)의 (5-플루오로-피리딘-3-일)-이미다졸-1-일-메탄온으로부터 수득한다. 상기 반응은 디옥산 중의 4N HCl로 켄칭시킨 다음, 포스페이트 완충액(pH 6 내지 7)을 첨가한다. 상기 조 생성물을 추출 후 수득하고, 추가의 정제 없이 사용한다. 수율: 800mg.

A-14) N-[7- 하이드록시 -6-(5- 메틸 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A3(-60℃)에 따라 786mg(3.74mmol)의 N-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드를 1.40g(7.48mmol)의 (5-메틸-피리딘-3-일)-이미다졸-1-일-메탄온과 반응시켜 수득한다. 상기 반응을 에테르(pH 3) 중에서 HCl로 켄칭시킨 다음, CH₂Cl₂ 및 포스페이트 완충제(28.1g NaH₂PO₄×2H₂O, 106.8g NaHPO₄×2H₂O, 500mL H₂O)를 첨가한다. 상기 생성물을 RP-HPLC(구배 5 내지 80% ACN, 40분)에 의해 정제한다. 수율: 439mg.

A-15) N-[6-(6-에틸-피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A2에 따라 21.0g(210mmol)의 N-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드를 19.0g(115mmol)의 6-에틸-니코틴산 에틸 에스테르와 반응시켜 수득한다. 수율: 26.4g.

A-16) N-[7- 하이드록시 -6-(6-이소프로필-피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 -벤조티아졸-2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A2에 따라 1.67g(7.92mmol)의 N-(7-옥소-4, 5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드를 2.13g(11.9mmol)의 6-이소프로필-니코틴산 에틸 에스테르와 반응시켜 수득한다. 수율: 3.82g.

A-17) N-[7- 하이드록시 -6-(6- 메톡시 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A3에 따라 3.36g(16.0mmol)의 N-(7-옥소-4, 5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드를 6.50g(32.0mmol)의 (6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다졸-1-일-메탄온과 반응시켜 수득한다. 상기 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭시킨 다음, 추출한다. 상기 생성물을 RP-크로마토그래피(구배: 5 내지 70% ACN, 25분, 60mL/min)에 의해 정제한다. 수율: 860mg.

A-18) N-[6-(5,6-디메틸-피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A2에 따라 5.00g(23.8mmol)의 N-(7-옥소-4, 5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드를 4.71g(28.5mmol)의 5,6-디메틸니코틴산 메틸에스테르와 반응시켜 수득한다. 상기 생성물을 NP-HPLC(구배 DCM/MeOH 99:1 내지 80:20, 20분, 60mL/min)에 의해 정제한다. 수율: 917mg.

A-19) N-[7- 하이드록시 -6-(퀴놀린-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A3에 따라 1.67g(7.95mmol)의 N-(7-옥소-4, 5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드를 2.66g(23.9mmol) 이미다졸-1-일-퀴놀린-3-일-메탄온과 반응시켜 수득한다. 상기 반응 동안 침전물이 형성되고, 이를 켄칭 없이 여과시키고 THF로 세척하며 포화 NaHCO₃-용액과 CH₂Cl₂의 혼합물에 용해시킨다. 상기 수 상(water phase)을 CH₂Cl₂로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 용매를 감압하에 제거한다. 잔여 고체를 디에틸에테르로 처리하고 여과시키고 건조시킨다. 수율: 1.12g.

A-20) N-[6-(6- 시아노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조 티아졸-2-일]-아세트아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A3에 따라 1.91g(9.08mmol)의 N-(7-옥소-4, 5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드를 2.70g(13.6mmol)의 (6-시아노-피리딘-3-일)-이미다졸-1-일-메탄온과 반응시켜 수득한다. 상기 반응물을 포화 NaHCO₃-용액 첨가에 의해 켄칭시킨다. 상기 수 상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 용매를 감압하에 제거한다. 상기 생성물을 RP-HPLC(구배 5 내지 80% ACN, 30분, 60mL/min)에 의해 정제한다. 수율: 149mg.

A-23) N-[7- 하이드록시 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A3에 따라 3.82g(18.2mmol)의 N-(7-옥소-4, 5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드를 6.80g(36.3mmol)의 (6-메틸-피리드-3-일)-이미다졸-1-일-메탄온과 반응시켜 수득한다. 상기 반응물을 포화 NaHCO₃-용액 첨가에 의해 켄칭시킨다. 상기 수 상을 CH₂Cl₂로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 용매를 감압하에 제거한다. 상기 생성물을 RP-HPLC(구배 5 내지 70% ACN, 25분, 60mL/min)에 의해 정제한다. 수율: 4.68g.

A-24) [7- 하이드록시 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 카밤산 메틸 에스테르

상기 표제 화합물은 일반 과정 A3에 따라 12.7g(56.3mmol)의 (7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-카밤산 메틸 에스테르를 13.7g(73.2mmol)의 (6-메틸-피리드-3-일)-이미다졸-1-일-메탄온과 반응시켜 수득한다. 상기 반응 동안 생성물이 침전하며, 이를 여과시키고 포화 NaHCO₃-용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 상기 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하며, 상기 용매를 감압하에 제거한다. 상기 조 생성물을 디에틸에테르로 처리하고 여과하고 건조시킨다. 수율: 13.3g.

A-25) N-[7- 하이드록시 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 프로피온아미드

상기 표제 화합물은 일반 과정 A3에 따라 4.10g(18.3mmol)의 N-(7-옥소-4, 5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드를 6.79g(36.0mmol)의 (6-메틸-피리드-3-일)-이미다졸-1-일-메탄온과 반응시켜 수득한다. 첨가 종결 후, 짙은 색상의 점착성 검이 형성된다. 상기 THF를 디캔팅(decanting)하고, 상기 검을 포화 NaHCO₃ 수용액에 용해시킨다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 디에틸에테르 및 ACN으로 분쇄한다. 수율: 1.50g.

A-26) (2- 클로로 -7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -6-일)-(6- 플루오로 -피리딘-3-일)- 메탄온

상기 표제 화합물은 일반 과정 A1에 따라 2.10g(11.2mmol)의 2-클로로-5,6-디하이드로-4H-벤조티아졸-7-온 및 1.83g(11.4mmol)의 6-플루오로니코틴산 클로라이드로부터 수득한다. 상기 조 생성물을 DMSO에 취하고, 물 및 ACN을 첨가한다. 침전물이 형성되고, 이를 여과시키고 물로 세척한다. 수율: 1.20g.

A-27) (2-아미노-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -6-일)-(6- 메틸 -피리딘-3-일)- 메탄온

20mL의 디옥산 중의 2.50g의 A-23의 용액에 디옥산 중의 HCl의 4M 용액 15mL를 첨가한다. 상기 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 조 생성물을 추가의 정제 없이 사용한다.

A-28) [7- 하이드록시 -6-(6- 메틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 카밤산 메틸 에스테르

상기 표제 화합물은 2.70g(7.73mmol)의 [7-하이드록시-6-(6-플루오로-피리딘-3-카보닐)-4,5-디하이드로-벤조티아졸-2-일]-카밤산 메틸 에스테르(이는 A-01과 유사하게 제조한다) 및 2.7mL(32.0mmol)의 메틸아민 수용액으로부터 수득한다. 상기 반응은 일반 과정 A4에 따라 THF 및 iPrOH의 1:1 혼합물에서 수행한다. 후처리를 위해, 상기 용매는 감압하에 제거되고, 상기 침전물은 여과되고 iPrOH로 세척된다. 수율: 2.31g.

A-29) (2- 사이클로프로필아미노 -7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -6-일)-(6- 메틸아미노 -피리딘-3-일)- 메탄온

THF 중의 200mg(0.64mmol)의 A-26의 용액을 0℃로 냉각시킨다. THF 중의 메틸아민의 용액(1.6mL, 2M)을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안과 실온에서 2시간 동안 교반한다. 후속적으로, 50㎕(0.72mmol)의 사이클로프로필아민을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 상기 용매를 감압하에 제거한다. 상기 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용한다.

A-30) (7- 하이드록시 -2- 메틸아미노 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -6-일)-(6- 메틸아미노 -피리딘-3-일)- 메탄온

상기 표제 화합물은 A-29에 대해 개략화한 바와 같이 A-26 100mg(0.32mmol), THF 중의 2M 메틸아민 용액 160㎕ 및 THF 중의 2M 에틸아민 용액 800㎕(1.60mmol)으로부터 수득한다. 상기 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제한다. 수율: 33mg.

A-31) 아제티딘 -1-카복실산[7- 하이드록시 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5-디하이드로- 벤조티아졸 -2-일]-아미드

20mL의 iPrOH 중의 2.0g(5.33mmol)의 (7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-티오카밤산 S-에틸 에스테르(이는 A-32과 유사하게 제조된다)의 현탁액에 DIPEA(2.74mL, 16.0mmol) 및 아제티딘(540㎕, 8.0mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 마이크로파로 90℃에서 30분 동안과 110℃에서 30분 동안 가열한다. 상기 용매를 진공에서 제거한 후, 상기 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제한다. 수율: 831mg.

A-32) [6-(6- 플루오로 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 티오카밤산 S-에틸 에스테르

상기 표제 화합물은 일반 과정 A1에 따라 12.0g(46.8mmol)의 (7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-티오카밤산 S-에틸 에스테르 및 8.22g(51.1mmol)의 6-플루오로-니코틴산 클로라이드로부터 수득한다. 상기 반응물을 25mL의 2M 염산 및 100mL의 포스페이트 완충액(pH 6)으로 켄칭시킨다. 상기 추출로부터 수득한 조 생성물을 TBME로 처리한다. 수율: 18.5g.

A-33) [7- 하이드록시 -6-(6- 메틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 티오카밤산 S-에틸 에스테르

상기 표제 화합물은 일반 과정 A4에 따라 1.50g(3.95mmol)의 A-32 및 1.50mL(19.8mmol)의 메틸아민 수용액으로부터 수득한다. 상기 반응은 THF/iPrOH 중에서 수행한다. 상기 용매를 진공에서 제거한 후, 잔여 고체를 TBME로 처리한다. 수율: 1.47g.

A-34) [7- 하이드록시 -6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 티오카밤산 S-에틸 에스테르

상기 표제 화합물은 일반 과정 A4에 따라 18.5g(48.8mmol)의 A-32 및 20.0mL(247mmol)의 에틸아민 수용액으로부터 수득된다. 상기 반응은 실온에서 THF/iPrOH 중에서 수행된다. 수율: 19.8g.

A-35) [7- 하이드록시 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 카밤산 에틸 에스테르

75mL 무수 THF 중의 LiHMDS(THF 중의 1M, 48mL)의 혼합물에 3.90g(16.2mmol)의 (7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-카밤산 에틸 에스테르를 -15℃에서 소분획으로 나누어 아르곤 대기하에 첨가한다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 미리 제조된 이미다졸-1-일-(6-메틸-피리딘-3-일)-메탄온 용액을 적가한다. 상기 첨가가 종결된 후, 짙은 색상의 점착성 고무가 형성된다. 상기 THF를 디캔팅하고, 상기 고무를 포화 NaHCO₃ 수용액에 용해시킨다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 상기 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 ACN으로 분쇄하고 40℃에서 진공에서 건조시킨다. 수율: 4.45g.

A-36) 에틸-{5-[7- 하이드록시 -2-(3- 메톡시 - 프로피오닐아미노 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -6- 카보닐 ]-피리딘-2-일}- 카밤산 에스테르

A-36a) 6-(3급-부톡시카보닐-에틸-아미노)-니코틴산

6-클로로-니코틴산 메틸 에스테르(60g, 0.35mol)를 THF 중의 2M 에틸아민 500mL에 취하고, 밀봉 튜브 속에서 16시간 동안 100℃에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 용매를 감압하에 제거한다. 상기 잔사를 얼음 위에 붓고, 15분 동안 교반한다. 상기 침전물을 여과시키고 물로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 상기 건조된 6-에틸아미노-니코틴산 메틸 에스테르(30g, 0.17mol)를 150mL의 DCM에 용해시키고, 트리에틸아민(29mL, 0.20mol), DMAP(4.0g, 33mmol) 및 BOC 무수물(100mL, 0.42mol)을 0℃에서 연속적으로 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에, 물 중의 10% 시트르산 100mL를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반한다. 상기 유기 상을 분리시키고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수율: 60g.

상기 조 6-(3급-부톡시카보닐-에틸-아미노)-니코틴산 메틸 에스테르를 100mL의 디옥산에 취하고, 물 100mL 중의 수산화리튬 1수화물(13.5g, 0.32mol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 상기 디옥산을 감압하에 상기 반응 혼합물로부터 제거하고, 물을 첨가하며, 상기 반응 혼합물을 물 중의 10% 시트르산의 용액을 사용하여 pH 6으로 산성화시킨다. 상기 형성된 침전물을 여과시키고 진공에서 건조시킨다. 수율: 36g. ¹H NMR(DMSO-d6):δ 13.2(s, 1H), 8.8(s, 1H), 8.2(d, 1H), 7.8(d, 1H), 4.0(quart, 2H), 1.5(s, 9H), 1.2(t, 3H).

A-36b) (5-클로로카보닐-피리딘-2-일)-에틸-카밤산 3급-부틸 에스테르

A-36a(6.40g, 24.0mmol)을 150mL의 DCE에 취하고, 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로페닐-아민(6.42mL, 48.1mmol)을 첨가하며, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 정제 없이 후속 단계에서 사용한다.

A-36c) 3-메톡시-N-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-프로피온아미드

아세토니트릴 100mL 중의 2-아미노-5,6-디하이드로-4H-벤조티아졸-7-온(3.0g, 18mmol) 및 DBU(5.3mL, 36mmol)의 혼합물에 아세토니트릴 중의 1-이미다졸-1-일-3-메톡시-프로판-1-온(6.9g, 45mmol)의 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔사를 물에 붓고, 6M 수성 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수율: 3.8g. 상기 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용한다. A-36은 3.8g(15mmol)의 A-36c 및 6.8g(24mmol)의 A-36b로부터 출발하여 일반 과정 A1에 따라 합성한다. 수율: 1.23g.

A-37) 4-디메틸아미노-N-[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5-디 하이 드로- 벤조티아졸 -2-일]- 부티르아미드

A-37a) (2-아미노-7-하이드록시-4,5-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-(6-에틸아미노-피리딘-3-일)-메탄온

디옥산 12mL 중의 4.0g(11mmol)의 A-10의 혼합물에 8.8mL의 농축 HCl을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔사를 메탄올로 분쇄하고, 40℃에서 진공하에 건조시킨다. 수율: 3.7g.

45mL의 아세토니트릴 중의 3.7g(11mmol)의 A-37a의 혼합물에 3.5mL(23mmol)의 DBU를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반한다. 이어서, 아세토니트릴 중의 5.3g(29mmol)의 4-디메틸아미노-1-이미다졸-1-일-부탄-1-온의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안과 60℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 생성물을 HPLC(C-18, 물 중의 2 내지 70% 아세토니트릴)에 의해 정제한다. 수율: 2.9g.

A-38) N-3급- 부톡시카보닐 -[5-(2- 아세틸아미노 -7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 -벤 조티아졸 -6- 카보닐 )-피리딘-2-일]- 카밤산 3급-부틸 에스테르

A-38a) 6-[N,N-디-(3급-부톡시카보닐)-아미노]-니코틴산

6-아미노-니코틴산 메틸 에스테르(13.7g, 90.0mmol), 트리에틸 아민(12.5mL, 90.0mmol) 및 DMAP(3.30g, 27.0mmol)를 200mL의 DCM에 취하고, 40mL의 DCM 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(41.3g, 189mmol)를 적가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 5% KHSO₄ 수용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 상을 50% 포화 KHCO₃ 수용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수율: 34.9g.

이러한 잔기 중에서 17.3g을 150mL의 MeOH와 300mL의 물의 혼합물에 취하고, 수산화리튬(2.33g, 97.3mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 상기 형성된 침전물을 여과시키고 물로 세척하고 진공에서 건조시킨다. 수율: 11.8g. ¹H NMR(DMSO-d6): δ 9.0(s, 1H), 8.2(d, 1H), 7.2(d, 2H), 1.4(s, 18H).

A-38b) N-3급-부톡시카보닐-(5-클로로카보닐-피리딘-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르

A-38a(5.00g, 14.8mmol)를 톨루엔을 사용하여 공비 증류에 의해 건조시킨 다음, 20mL의 무수 THF에 취하고, 0℃로 냉각시킨다. 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로페닐-아민(3.95g, 30.0mmol)을 적가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 조 생성물을 정제 없이 후속 단계에서 사용한다.

A-38은 8.0g(38mmol)의 N-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드 및 21.7g(61mmol)의 A-38b로부터 출발하여 일반 과정 A1에 따라 합성한다. 수율: 10.9g.

A-39) N-[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 -벤조티아졸-2-일]-3-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)- 프로피온아미드

실시예 A-39는 0.30g(0.95mmol)의 A-37a, 0.21mL(1.4mmol)의 DBU 및 0.48g(2.4mmol)의 1-이미다졸-1-일-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-프로판-1-온으로부터 출발하여 실시예 A-37과 유사하게 제조한다. 수율: 66mg.

A-40) {[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2- 일카바모일 ]- 메틸 }- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스테르

실시예 A-40은 0.30g(0.95mmol)의 A-37a, 0.21mL(1.4mmol)의 DBU 및 0.57g(2.4mmol)의 (2-이미다졸-1-일-2-옥소-에틸)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 A-37과 유사하게 제조한다. 수율: 0.16g.

A-41) {[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2- 일카바모일 ]- 메틸 }- 카밤산 3급-부틸 에스테르

실시예 A-41은 0.30g(0.95mmol)의 A-37a, 0.21mL(1.4mmol)의 DBU 및 0.53g(2.4mmol)의 (2-이미다졸-1-일-2-옥소-에틸)-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 A-37과 유사하게 제조한다. 수율: 0.19g.

A-42) 2-디메틸아미노-N-[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5-디 하이 드로- 벤조티아졸 -2-일]- 아세트아미드

실시예 A-42는 0.30g(0.95mmol)의 A-37a, 0.21mL(1.4mmol)의 DBU 및 0.36g(2.4mmol)의 2-디메틸아미노-1-이미다졸-1-일-에탄온으로부터 출발하여 실시예 A-37과 유사하게 제조한다. 수율: 0.20g.

A-43) [7- 하이드록시 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 카밤산 3- 메톡시 -프로필 에스테르

0.30g(1.0mmol)의 A-27, 0.42g(2.6mmol)의 CDI 및 0.31mL(2.1mmol)의 DBU의 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반한다. 이어서, 0.50mL(5.2mmol)의 3-메톡시-1-프로판올을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 생성물을 HPLC(C-18, 물 중의 5 내지 80% 아세토니트릴)에 의해 정제한다. 수율: 87mg.

A-44) [7- 하이드록시 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아 졸-2-일]- 카밤산 테트라하이드로 -푸란-2- 일메틸 에스테르

실시예 A-44는 0.30g(1.0mmol)의 A-27, 0.42g(2.6mmol)의 CDI, 0.31mL(2.1mmol)의 DBU 및 0.50mL(5.2mmol)의 테트라하이드로푸르푸릴 알콜로부터 출발하여 실시예 A-43과 유사하게 제조한다. 수율: 0.14g.

A-45) [7- 하이드록시 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 카밤산 테트라하이드로 -푸란-3- 일메틸 에스테르

실시예 A-45는 0.30g(1.0mmol)의 A-27, 0.42g(2.6mmol)의 CDI, 0.31mL(2.1mmol)의 DBU 및 0.50mL(5.2mmol)의 (테트라하이드로-푸란-3-일)-메탄올로부터 출발하여 실시예 A-43과 유사하게 제조한다. 수율: 83mg.

A-46) N-3급- 부톡시카보닐 -{5-[2-(3,3-디메틸- 우레이도 )-7- 하이드록시 -4,5-디하이드로- 벤조티아졸 -6- 카보닐 ]-피리딘-2-일}- 카밤산 3급-부틸 에스테르

A-46a) 1,1-디메틸-3-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-우레아

아세토니트릴 400mL 중의 2-아미노-5,6-디하이드로-4H-벤조티아졸-7-온(10g, 59mmol), DBU(18mL, 0.12mol) 및 CDI(24g, 0.15mol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 디메틸아민(150mL, THF 중의 2M)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔사를 물에 붓는다. 상기 혼합물을 물 중의 6M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 상기 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄한다. 수율: 9.1g.

실시예 A-46은 0.20g(2.5g, 10mmol)의 A-46a 및 6.0g(17mmol)의 A-38b로부터 출발하여 일반 과정 A1에 따라 합성한다. 수율: 2.5g.

A-47) N-[6-(6-아미노-피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]-4-디메틸아미노- 부티르아미드

A-47a) (2-아미노-7-하이드록시-4,5-디하이드로-벤조티아졸-6-일)-(6-아미노-피리딘-3-일)-메탄온

A-47a는 4.0g(7.6mmol)의 A-38로부터 출발하여 실시예 A-37a와 유사하게 제조한다. 수율: 2.7g.

실시예 A-47은 2.0g(6.9mmol)의 A-47a, 2.1mL(14mmol)의 DBU 및 3.1g(17mmol)의 4-디메틸아미노-1-이미다졸-1-일-부탄-1-온으로부터 출발하여 실시예 A-37과 유사하게 제조된다. 수율: 1.9g.

A-48) 1-[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 -벤조티아졸-2-일]-3- 메틸 - 우레아

메탄올 중의 메틸아민의 2M 용액 30mL 중의 A-34 5.00g(12.4mmol)의 용액을 20분 동안 100℃에서 가열한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 조 반응 생성물을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다.

A-49) 1-[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 -벤조티아졸-2-일]- 우레아

메탄올 중의 암모니아의 2M 용액 5.5mL 중의 A-34 0.90g(2.2mmol)의 용액을 30분 동안 100℃에서 가열한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 조 반응 생성물을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다.

A-50) 1-[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 -벤조티아졸-2-일]-3-에틸- 우레아

THF 중의 에틸아민의 2M 용액 2.8mL 중의 A-34 450mg(1.1mmol)의 용액을 20분 동안 120℃에서 가열한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 조 반응 생성물을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다.

A-51) 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 우레아

THF 2mL 중의 A-34 400mg(0.99mmol) 및 N,N-디메틸-에틸렌-디아민 545㎕(4.94mmol)의 용액을 120℃에서 20분 동안 가열한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 조 반응 생성물을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다.

A-52) 1-[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 -벤조티아졸-2-일]-3-(2- 메톡시 -에틸)- 우레아

THF 3mL 중의 300mg(0.74mmol)의 A-34 및 322㎕(3.71mmol)의 2-메톡시-에틸아민의 용액을 120℃에서 20분 동안 가열한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 조 반응 생성물을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다.

A-53) 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7-하이드록시-4,5-디하이드로-벤조티아졸-2-일]-우레아

THF 3mL 중의 300mg(0.74mmol)의 A-34 및 467㎕(3.71mmol)의 N,N-디메틸-1,3-프로펜디아민의 용액을 120℃에서 20분 동안 가열한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 조 반응 생성물을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다.

A-54) 1-[6-(6- 에틸아미노 -피리딘-3- 카보닐 )-7- 하이드록시 -4,5- 디하이드로 -벤조티아졸-2-일]-3-(3- 메톡시 -프로필)- 우레아

THF 3mL 중의 300mg(0.74mmol)의 A-34 및 378㎕(3.71mmol)의 3-메톡시-프로필아민의 용액을 120℃에서 20분 동안 가열한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 조 반응 생성물을 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다.

A-55) 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-[7- 하이드록시 -6-(6- 메틸 -피리딘-3- 카보닐 )-4,5- 디하이드로 - 벤조티아졸 -2-일]- 우레아

아세토니트릴 7mL 중의 2.0g(6.96mmol)의 A-27 및 2.26g(13.9mmol)의 CDI의 현탁액에 1.0mL(6.52mmol)의 DBU를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 10분 동안 마이크로파로 가열한다. 1.56g(15.3mmol)의 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로파로 가열한다. DCM 및 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 농축 HCl 용액을 사용하여 pH 1로 조절한다. 상 분리 후, 상기 수성 상을 DCM으로 5회 세척한다. 상기 수성 상을 증발시키고, 상기 잔사를 DMSO에 취한다. 제조용 RP-HPLC를 통해 정제한다. 상기 용매를 제거한 후, 350mg(0.84mmol)의 목적하는 화합물을 수득한다.

중간체 B ( 하이드라진 )

B-01) 3- 클로로 -4- 하이드라지노 -N,N-디메틸- 벤즈아미드 하이드로클로라이드

B-01a) 3-클로로-4-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드

THF 100mL 중의 3-클로로-4-플루오로벤조산(20.0g, 115mmol)의 혼합물에 카보닐디이미다졸(20.0g, 126mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 이어서, 디메틸아민(THF 중의 1M, 171mL)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 또 다른 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고, 포화 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 20.0g.

하이드라진 수화물(150mL, 4.96mol)을 디옥산 100mL 중의 B- 01a(20.0g, 99.3mmol)의 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 디옥산에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 염산(디옥산 중의 4M, 25mL)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄한다. 수율: 21g.

B-02) 4- 하이드라지노 -N,N-디메틸- 벤즈아미드

B-02a) 4-니트로-N,N-디메틸-벤즈아미드

DCM 100mL 중의 4-니트로벤조일 클로라이드(7.20g, 38.8mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(3.20g, 39.2mmol)의 혼합물에 트리에틸 아민(14.0mL, 99.6mmol)을 0℃에서 첨가한다. 상기 냉각욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 이어서, 300mL의 DCM을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50% 포화 수성 염화암모늄, 물, 50% 포화 수성 탄산수소나트륨 및 0.1M 수성 NaOH로 세척한다. 상기 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 수율: 5.37g.

B-02b) 4-아미노-N,N-디메틸-벤즈아미드

B-02a(2.0g, 10.3mmol)를 120mL의 MeOH에 용해시키고, 석탄상 10% 팔라듐(200mg)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 4bar의 수소 대기하에 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 1.69g.

-10℃에서 농축 염산 30mL 중의 B-02b(1.68g, 10.2mmol)의 혼합물에 물 7mL 중의 아질산나트륨(755mg, 10.9mmol)의 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -5℃에서 농축 HCl 10mL 중의 염화주석(II) 탈수화물(4.81g, 21.4mmol)의 용액을 첨가한다. 상기 냉각욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 8M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 디에틸 에테르에 취하고, 디에틸 에테르 중의 2M HCl을 더 이상 침전물이 형성되지 않을 때까지 첨가한다. 상기 침전물을 여과시키고 40℃에서 진공에서 건조시킨다. 수율: 213mg.

B-03) [3- 플루오로 -4-(2-모르폴린-4-일- 에톡시 )- 페닐 ]- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-03a) 4-[2-(4-브로모-2-플루오로-페녹시)-에틸]-모르폴린

4-브로모-2-플루오로페놀(16.7g, 87.4mmol)을 100mL의 DMF에 용해시킨다. N-(2-클로로-에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(18.5g, 99.4mmol), 탄산칼륨(28.0g, 203mmol) 및 요오드화칼륨(100mg, 0.602mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 27.7g.

B-03b) N-벤즈하이드릴리덴-N'-[3-플루오로-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-하이드라진

B-03a(27.7g, 91.1mmol)를 톨루엔 300mL에 용해시키고, 탈기시키며, 아르곤 대기하에 벤조페논 하이드라존(18.8g, 95.8mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(13.1g, 136mmol), BINAP(2.0g, 3.21mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(400mg, 1.78mmol)의 혼합물에 적가한다. 상기 반응 혼합물을 100℃로 가온시키고, 2시간 동안 교반한다. 활성 석탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한다. 상기 여과물을 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제한 다음, MeOH로 분쇄한다. 수율: 27.6g.

B-03b(27.6g, 65.7mmol)를 50mL의 n-프로판올에 용해시키고, 50mL의 농축 염산을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 새로운 n-프로판올에 취하고, 진공에서 다시 농축시키며, DCM으로 분쇄시키고, 진공에서 건조시킨다. 수율: 17.3g.

B-04) [1-(4- 하이드라지노 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-디메틸-아민

상기 화합물은 WO 2007/113246에 따라 제조한다.

B-05) 2- 플루오로 -4- 하이드라지노 -N,N-디메틸- 벤즈아미드

B- O5a ) 2-플루오로-4-니트로-벤조일 클로라이드

DCM 70mL 중의 2-플루오로-4-니트로벤조산(5.0g, 27.0mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(12.1mL, 162mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 새로운 DCM에 취하고, 진공에서 다시 농축시킨다. 수율: 5.12g.

B- O5b ) 2-플루오로-N,N-디메틸-4-니트로-벤즈아미드

B-05a(5.12g, 25.2mmol)를 60mL의 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. DIPEA(5.17mL, 30.2mmol)를 첨가한 다음, THF 중의 메틸아민의 2M 용액(12.6mL, 25.2mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 포화 중탄산나트륨 수용액 20mL를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키며, 진공에서 농축시킨다. 수율: 1.94g.

B-05c) 4-아미노-2-플루오로-N,N-디메틸-벤즈아미드

MeOH 50mL 중의 B- O5b(1.94g, 9.13mmol) 및 석탄상 10% Pd(194mg)의 혼합물을 5bar 수소의 대기하에 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고 진공에서 농축시킨다. 수율: 1.40g.

B- O5c(1.40g, 7.68mmol)는 20mL의 농축 HCl에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨다. 서서히, 물 10mL 중의 아질산나트륨(1.36g, 11.5mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 농축 HCl 10mL 중의 염화주석(II) 2수화물(6.94g, 30.7mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10M 수성 NaOH로 염기성화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 물로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 1.0g.

B-06) (2- 메틸 -2,3- 디하이드로 -1H- 이소인돌 -5-일)- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-06a) 5-브로모-2-메틸-이소인돌-1,3-디온

3-브로모프탈이미드(10.0g, 44.2mmol), 탄산칼륨(12.2g, 88.5mmol) 및 요오드화칼륨(50mg, 0.30mmol)의 혼합물을 80mL의 DMF 중에서 15분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 요오다이드(3.04mL, 48.7mmol)를 첨가하며, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 상기 고체를 DMF로 세척하고, 상기 여과물을 물에 붓는다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 합한 유기 상들을 물로 몇 회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 7.10g.

B-06b) 5-브로모-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌

B-06a(5.8g, 24.2mmol)를 60mL의 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 보란 디메틸설파이드 착체(9.18mL, 121mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새 교반한다. 추가의 보란 디메틸 설파이드 착체(9.18mL, 121mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 또 다른 20시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 40mL의 MeOH 및 12mL의 농축 HCl을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 상기 수 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 4.56g.

B-06c) N-벤즈하이드릴리덴-N'-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-하이드라진

B-06c는 B-06b(3.5g, 16.5mmol), 벤조페논 하이드라존(3.24g, 16.5mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(2.38g, 24.8mmol), (2-비페닐)-디-3급-부틸포스핀(246mg, 0.825mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(111mg, 0.495mmol)로부터 출발하여 B-03b와 유사하게 제조한다. 수율: 1.25g.

B-06은 B-06c(1.55g, 4.73mmol)로부터 출발하여 B-03과 유사하게 제조한다. 수율: 620mg.

B-07) (4- 하이드라지노 -벤질)-디메틸-아민 하이드로클로라이드

B-07a) (4-브로모-벤질)-디메틸-아민

5℃에서 DMF 100mL 중의 4-브로모벤질브로마이드(100g, 402mmol)를 첨가하고, 디메틸아민(물 중의 40%, 150mL, 1.33mol)의 혼합물에 첨가한다. 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 6M 수성 HCl을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 염수로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 진공 증류(2mbar에서 융점 58℃)에 의해 정제한다. 수율: 77.6g.

B-07b) [4-(N'-벤즈하이드릴리덴-하이드라지노)-벤질]-디메틸-아민

B-07b는 B-07a(77.6g, 362mmol), 벤조페논 하이드라존(71.0g, 362mmol), 나트륨 3급-펜톡사이드(59.8g, 543mmol), BINAP(5.12mg, 8.20mmol) 및 팔라듐(II)아세테이트(1.38g, 6.16mmol)로부터 출발하여 B-03b와 유사하게 제조한다. 수율: 122g. 상기 생성물을 n-프로판올 중에서 활성 석탄으로 처리하여 정제한다.

B- 07는 B-07b(122g, 362mmol)로부터 출발하여 B-03과 유사하게 제조한다. 수율: 57.6g.

B-08) 2-(4- 하이드라지노 - 페닐 )-에탄올

B-08은 4-아미노펜에틸 알콜(7.3g, 53.2mmol), 아질산나트륨(3.7g, 53.6mmol) 및 염화주석(II) 2수화물(50.0g, 222mmol)로부터 출발하여 B-05와 유사하게 제조한다. 수율: 3.7Og.

B-09) (4- 플루오로 -3-모르폴린-4- 일메틸 - 페닐 )- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-09a) 4-(5-브로모-2-플루오로-벤질)-모르폴린

5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드(2.5g, 12.3mmol) 및 모르폴린(1.62g, 18.5mmol)을 50mL의 DCE 중에서 용해시키고, 0.5시간 동안 교반한다. 아세트산(0.42mL, 7.4mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보론하이드라이드(3.92g, 18.5mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, 탄산수소나트륨의 포화 수용액 50mL를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 또 다른 0.5시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 상기 합한 유기 상들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 3.02g.

B-09b) N-벤즈하이드릴리덴-N'-(4-플루오로-3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-하이드라진

B-09b는 B-09a(3.0g, 10.9mmol), 벤조페논 하이드라존(2.15g, 10.9mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(1.58g, 16.4mmol), (2-비페닐)-디-3급-부틸포스핀(135mg, 0.438mmol) 및 팔라듐(II)아세테이트(49mg, 0.22mmol)로부터 출발하여 B-03b와 유사하게 제조한다. 수율: 2.40g.

B-09는 B-09b(2.40g, 6.16mmol)로부터 출발하여 B-03과 유사하게 제조한다. 수율: 1.64g.

B-10) [4-(1- 메틸 - 피롤리딘 -2-일)- 페닐 ]- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-1 0a ) 5-(4-브로모-페닐)-3,4-디하이드로-2H-피롤

4'-브로모-4-클로로부티로페논(20.0g, 76.5mmol), 나트륨 아지드(7.46g, 115mmol) 및 요오드화나트륨(344mg, 2.29mmol)의 혼합물을 55℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출한다. 상기 유기 상들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 150mL의 사이클로헥산에 용해시키고, 트리페닐포스핀(20.1g, 76.5mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 상기 고체를 냉각 디에틸 에테르로 세척한다. 상기 여과물을 진공에서 농축시키고, 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 디에틸 에테르/사이클로헥산(1/1, v/v)의 혼합물로 처리하며 여과시키고, 상기 여과물을 진공에서 농축시킨다. 수율: 15.6g.

B-1 0b ) 2-(4-브로모-페닐)-피롤리딘

0℃에서 MeOH 중의 20% 아세트산 중의 B-10a(5.50g, 24.5mmol)의 혼합물에 나트륨 보론하이드라이드(1.93g, 36.8mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 20mL의 1M HCl을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 상기 수성 상을 10M 수성 NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 3.92g.

B-10c) 2-(4-브로모-페닐)-1-메틸-피롤리딘

ACN 중의 B-10b(2.5g, 11.1mmol) 및 탄산칼륨(3.06g, 22.1mmol)의 혼합물에 메틸 요오다이드(0.76mL, 12mmol)를 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 여과한다. 상기 고체를 ACN으로 세척하고, 상기 여과물을 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.01M 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키며, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0.5% 암모니아를 함유하는 DCM 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제한다. 수율: 1.35g.

B-10d) N-벤즈하이드릴리덴-N'-[4-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-페닐]-하이드라진

B-10d는 B-10c(1.35g, 5.62mmol) 벤조페논 하이드라존(l.lOg, 5.62g), 나트륨 3급-부톡사이드(0.81g, 8.4mmol), (2-비페닐)디-3급-부틸 포스핀(84mg, 0.28mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(38mg, 0.17mmol)로부터 출발하여 B-03b와 유사하게 제조한다 . 수율: 1.2Og.

B-10은 B-10d(1.20g, 3.38mmol)로부터 출발하여 B-03와 유사하게 제조한다 . 수율: 0.42g.

B-11) (4- 하이드라지노 - 페닐 )-메탄올은 시판 중이다.

B-12) (3- 메탄설포닐 - 페닐 )- 하이드라진

B-012는 3-메틸설포닐아닐린 하이드로클로라이드(2.50g, 11.4mmol), 아질산나트륨(1.18g, 17.1mmol) 및 염화 주석(II)클로라이드 2수화물(14.9g, 66.0mmol)로부터 출발하여 B-05와 유사하게 제조한다. 상기 생성물을 사이클로헥산을 사용하여 에틸 아세테이트로부터 침전시켜 정제한다. 수율: 1.08g.

B-13) N-(3- 클로로 -4- 하이드라지노 - 페닐 )-N- 메틸 - 아세트아미드

B-13a) N-(4-브로모-3-클로로-페닐)-N-메틸-아세트아미드

THF 50mL 중의 4-브로모-3-클로로아세트아닐라이드(10.0g, 40.2mmol)의 용액에 광유(2.40g, 60.0mmol) 중의 60% 수소화나트륨을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 요오다이드(2.49mL, 40.0mmol)를 첨가한다. 2시간 후, 추가의 메틸 요오다이드(0.25mL, 4.0mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 여과하며, 디에틸 에테르로 추출한다. 상기 유기 상들을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발 건조시킨다. 수율: 10.3g.

B-13b) N-[4-(아세틸-메틸-아미노)-2-클로로-페닐]-하이드라진디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

THF 20mL 중의 염화리튬(906mg, 21.0mmol)에 디에틸 에테르(11.0mL, 22.0mmol) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2M 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF 10mL 중의 B-13a(5.0g, 19.0mmol)의 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 -15℃로 가온하고, 2시간 후 디-3급-부틸아조디카복실레이트(4.39g, 19.0mmol)를 첨가한다. 20분 후, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 상기 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 중의 50 내지 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한다. 수율: 3.91g.

B-13b(1.96g, 4.74mmol)를 20mL의 DCM에 용해시키고, 0℃로 냉각시키며, 20mL의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 5M 수성 NaOH로 중성화시키며, DCM으로 추출한다. 상기 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 진공에서 농축시킨다. 수율: 960mg.

B-14) (4- 하이드라지노 - 페닐 )- 에탄온 0- 메틸 - 옥심 하이드로클로라이드

B-14a) N-(4-아세틸-페닐)-하이드라진디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

MeOH 35mL 중의 4-메톡시카보닐페닐보론산(2.0g, 12.2mmol), 디-3급-부틸아조디카복실레이트(2.88g, 12.5mmol) 및 구리(II) 아세테이트(220mg, 1.21mmol)의 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM을 첨가하고, 상기 혼합물을 물로 세척한다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 고온 n-헥산으로 분쇄한다. 수율: 2.46g.

B-14b) N-(4-{1-[(E)- 메톡시이미노 ]-에틸}- 페닐 )- 하이드라진디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

B-14a(2.10g, 5.99mmol) 및 0-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(500mg, 5.99mmol)를 MeOH 중에서 4시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척한다. 상기 수 상을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화시키고, DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 1.92g.

B-14b(1.92g, 5.09mmol)는 20mL의 디옥산에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl 12.8mL에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 고형분을 진공에서 건조시킨다. 수율: 1.10g.

B-15) 4- 하이드라지노 - 벤즈알데히드 0-(2- 메톡시 -에틸)- 옥심 하이드로클로라이드

B-15a) 2-(2-메톡시-에톡시)-이소인돌-1,3-디온

NMP 300mL 중의 N-하이드록시프탈이미드(30.0g, 184mmol) 및 탄산칼륨(25.4g, 138mmol)의 혼합물을 50℃로 가열한다. 요오드화칼륨(0.15g, 0.90mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(19.0mL, 202mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 1M 수성 HCl 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 물로 분쇄한 다음, EtOH로부터 결정화시킨다. 수율: 17.1g.

B-15b) 0-(2-메톡시-에틸)-하이드록실아민 하이드로클로라이드

B-15a(17.1g, 77.3mmol)를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에탄올아민(5.13mL, 85.0mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과시킨다. 상기 여과물에 디에틸 에테르(77.3mL, 77.3mmol) 중의 1M HCl을 첨가하고, 상기 형성된 침전물을 여과시키고, 진공에서 건조시킨다. 수율: 4.76g.

B-15c) N-(4-포밀-페닐)-하이드라진디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

B-15c는 4-포밀페닐보론산(3.52g, 23.5mmol), 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(5.95g, 25.8mmol) 및 구리(II) 아세테이트(230mg, 1.27mmol)로부터 출발하여 B-14a와 유사하게 제조한다. 상기 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 사이클로헥산 중의 0 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한다. 수율: 7.50g.

B-15d) N-{4-[(2-메톡시-에톡시이미노)-메틸]-페닐}-하이드라진디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

B-15d는 B-15c(3.96g, 11.8mmol) 및 B-15b(1.50g, 11.8mmol)로부터 출발하여 B-14b와 유사하게 제조한다. 상기 생성물을 제조용 RP-HPLC(물 중의 5 내지 98% ACN)에 의해 정제한다. 수율:4.25g.

B-15는 B-15d(4.25g, 10.4mmol) 및 디옥산(25.9mL, 104mmol) 중의 4M HCl으로부터 출발하여 B-14와 유사하게 제조한다. 수율: 2.90g.

B-16) 4- 하이드라지노 - 벤즈알데히드 0-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 옥심 하이드로클로라이드

B-16a) 2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라이드

B-16a는 N-하이드록시프탈이미드(5.0g, 30.7mmol), 탄산칼륨(4.24g, 30.7mmol) 및 N-(2-클로로에틸)모르폴린 하이드로클로라이드(6.27g, 33.7mmol)으로부터 출발하여 B-15a와 유사하게 제조한다. 상기 생성물은 하이드로클로라이드로서 분리된다. 수율: 4.22g.

B-16b) O-(2-모르폴린-4-일-에틸)-하이드록실아민 하이드로클로라이드

B-16b는 B-16a(4.22g, 15.3mmol) 및 에탄올아민(1.01mL, 16.8mmol)으로부터 출발하여 B-15b와 유사하게 제조한다. 수율: 1.31g.

B-16c) N-{4-[(2-모르폴린-4-일-에톡시이미노)-메틸]-페닐} -하이드라진디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

B-16c는 B-16b(1.31g, 7.17mmol) 및 B-15c(2.41g, 7.17mmol)로부터 출발하여 B-14a와 유사하게 제조한다. 상기 생성물을 제조용 RP-HPLC(물 중의 5 내지 98% ACN)에 의해 정제한다. 수율: 1.48g.

B-16c를 5mL의 디옥산에 취하고, 디옥산 중의 HCl의 4M 용액 8.0mL를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 DCM 중에서 분쇄한다. 수율: 0.52g.

B-17) 2,6- 디플루오로 -4- 하이드라지노 - 벤즈알데히드 0-(2- 메톡시 -에틸)- 옥심 하이드로클로라이드

B-17a) N,N-(3,5-디플루오로-4-포밀-페닐)-하이드라진디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

B-17a는 3,5-디플루오로-4-포밀보론산(5.0g, 26.9mmol), 디-3급-부틸아조카복실레이트(6.81g, 29.6mmol) 및 구리(II) 아세테이트(488mg, 2.69mmol)로부터 출발하여 B-14a와 유사하게 제조한다. 수율: 9.93g.

B-17b) N,N-{3,5-디플루오로-4-[(2-메톡시-에톡시이미노)-메틸]-페닐}-하이드라진-디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

B-17b는 B-17a(1.46g, 3.92mmol) 및 B-15b(500mg, 3.92mmol)으로부터 출발하여 B-14b와 유사하게 제조한다. 상기 생성물은 제조용 RP-HPLC(물 중의 5 내지 98% ACN)에 의해 정제한다. 수율: 700mg.

B-17은 B-17b(700mg, 1.57mmol) 및 디옥산(3.93mL, 15.7mmol) 중의 4M HCl으로부터 출발하여 B-14와 유사하게 제조한다. 수율: 263mg.

B-18) 2,3- 디플루오로 -4- 하이드라지노 - 벤즈알데히드 0-(2- 메톡시 -에틸)- 옥심 하이드로클로라이드

B-18a) N,N-(2,3-디플루오로-4-포밀-페닐)-하이드라진디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

B-18a는 2,3-디플루오로-4-포밀보론산(5.0g, 26.9mmol), 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(6.81g, 29.6mmol) 및 구리(II) 아세테이트(488mg, 2.69mmol)로부터 출발하여 B-14a와 유사하게 제조한다. 수율: 9.70g.

B-18b) N,N-{2,3-디플루오로-4-[(2-메톡시-에톡시이미노)-메틸]-페닐}-하이드라진-디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

B-18b는 B-18a(1.46g, 3.92mmol) 및 B-15b(500mg, 3.92mmol)로부터 출발하여 B-14b와 유사하게 제조한다. 상기 생성물을 제조용 RP-HPLC(물 중의 5 내지 98% ACN)에 의해 정제한다. 수율: 840mg.

B-18은 B-18b(840mg, 1.89mmol) 및 디옥산(4.72mL, 18.9mmol) 중 4M HCl으로부터 출발하여 B-14와 유사하게 제조한다. 수율: 276mg.

B-19) 사이클로프로필메틸 - 하이드라진 하이드로클로라이드

B-19a) N'-[1-사이클로프로필-메틸리덴]-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

사이클로프로필카복스알데히드(4.07mL, 14.3mmol)을 3mL의 MeOH에 용해시키고, 3급-부틸카바제이트(1.89g, 14.3mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축시킨다. 수율: 2.57g.

B-19b) N' - 사이클로프로필메틸 - 하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

50% 수성 아세트산 13mL 중의 B-19a(2.57g, 13.9mmol)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드(877mg, 13.9mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 10M 수성 NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키며, 진공에서 농축시킨다. 수율: 2.05g. B-19b(2.05g, 11.0mmol)는 3mL의 디옥산에 용해시키고, 디옥산(13.8mL, 55.0mmol) 중의 4M HCl을 첨가한다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 교반한 다음, 진공에서 농축시킨다. 수율: 1.30g.

B-20) (1-에틸-프로필)- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-20a) N'-(1-에틸-프로필리덴)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-20a는 3-펜탄온(1.23mL, 11.6mmol) 및 3급-부틸카바제이트(1.53g, 11.6mmol)으로부터 출발하여 B-19a와 유사하게 제조한다. 수율: 2.26g.

B-20b) N'-(1-에틸-프로필)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-20b는 B-20a(2.26g, 11.3mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(709mg, 11.3mmol)으로부터 출발하여 B-19b와 유사하게 제조한다. 수율: 1.68g.

B-20은 B-20b(1.68g, 8.31mmol) 및 디옥산(10.4mL, 41.5mmol) 중의 4M 염산으로부터 출발하여 B-19와 유사하게 제조한다. 수율: 1.20g.

B-21) 이소부틸- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-21a) N'-[2-메틸-프로필리덴]-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-21a는 이소부티르알데히드(1.26mL, 13.9mmol) 및 3급-부틸 카바제이트(1.83g, 13.9mmol)로부터 출발하여 B-19a와 유사하게 제조한다. 수율: 2.56g.

B-21b) N'-이소부틸-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-21b는 B-21a(2.56g, 13.7mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(864mg, 13.7mmol)로부터 출발하여 B-19b와 유사하게 제조한다. 수율: 1.97g.

B-21은 B-21b(1.97g, 10.5mmol) 및 디옥산(13.1mL, 52.3mmol) 중의 4M HCl로부터 출발하여 B-19와 유사하게 제조한다. 수율: 1.30g.

B-22) ( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 하이드라진

B-22a) N'-(테트라하이드로-피란-4-일리덴)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-22a는 테트라하이드로-4H-피란-4-온(923㎕, 9.99mmol) 및 3급-부틸카바제이트(1.32g, 9.99mmol)로부터 출발하여 B-19a와 유사하게 제조한다. 수율: 2.15g.

B-22b) N'-(테트라하이드로-피란-4-일)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-22b는 B-22a(2.15g, 10.0mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(631mg, 10.0mmol)로부터 출발하여 B-19b와 유사하게 제조한다. 수율: 1.57g.

B-22는 B-22b(1.57g, 7.26mmol) 및 디옥산 중의 4M HCl(9.07mL, 36.3mmol)로부터 출발하여 B-19와 유사하게 제조한다. 수율: 1.10g.

B-23) (2- 메틸 -알릴)- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-23a) N'-[2-메틸-프로프-2-엔-(E)-일리덴]-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-23a는 메타크롤레인(1.18mL, 14.3mmol) 및 3급-부틸카바제이트(1.89g, 14.3mmol)로부터 출발하여 B-19a와 유사하게 제조한다. 수율: 2.61g.

B-23b) N'-(2-메틸-알릴)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-23b는 B-23a(2.61g, 14.2mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(890mg, 14.2mmol)로부터 출발하여 B-19b와 유사하게 제조한다. 수율: 1.88g.

B-23은 B-23b(1.88g, 10.1mmol) 및 디옥산 중의 4M HCl(12.6mL, 50.5mmol)로부터 출발하여 B-19와 유사하게 제조한다. 수율: 1.14g.

B-24) (2- 메톡시 -에틸)- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-24a) N'-이소프로필리덴-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

아세톤 40mL 중의 3급-부틸카바제이트(50.0g, 378mmol)의 용액에 10g의 MgSO₄ 및 5mL의 아세트산을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 디에틸 에테르/사이클로헥산으로부터 결정화한다. 수율: 49.4g.

B-24b) N'-이소프로필리덴-N-(2-메톡시-에틸)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-24a(5.0g, 29.0mmol)를 70mL의 톨루엔에 용해시키고, 수산화칼륨(2.12g, 37.7mmol) 및 황산수소테트라부틸암모늄(986mg, 2.90mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 2-브로모에틸 메틸 에테르(3.23mL, 34.8mmol)를 첨가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물로 세척하고, 상기 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 4.35g.

THF 80mL 중의 B-24b(4.25g, 18.9mmol)의 용액에 2M 수성 HCl(18.9mL, 37.8mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 톨루엔으로 몇번 공증발시킨다. 수율: 2.93g.

B-25) 프로프 -2-인일- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-25a) N'-이소프로필리덴-N-프로프-2-인일-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드

B-25a는 B-24a(2.34g, 13.6mmol), 수산화칼륨(991mg, 17.7mmol), 황산수소테트라부틸암모늄(461mg, 1.36mmol) 및 프로파길 클로라이드(톨루엔 중의 70%, 1.8mL, 16.3mmol)로부터 출발하여 B-24b와 유사하게 제조한다. 수율: 1.99g.

B-25는 B-25a(1.99g, 9.64mmol) 및 2M 수성 HCl(9.46mL, 18.9mmol)로부터 출발하여 B-24와 유사하게 제조한다. 수율: 1.03g.

B-26) 피페리딘-4-일- 하이드라진은 시판 중이다.

B-27) [1-(2- 메톡시 -에틸)-피페리딘-4-일]- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-27a) N'-피페리딘-4-일리덴-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드

MeOH 100mL 중의 4-피페리돈 하이드로클로라이드 1수화물(31.2g, 203mmol) 및 3급-부틸카바제이트(26.8g, 203mmol)의 혼합물을 실온에서 주말 내내 교반한 다음, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화한다. 수율: 47.5g.

B27b) N'-피페리딘-4-일-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-27a(40.2g, 161mmol)는 50%의 수성 아세트산(240mL)에 용해시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(12.1g, 193mmol)를 빙욕으로 냉각시키면서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 염기성화시키고, DCM으로 추출한다. 상기 유기 상들을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 21.1g.

B-27c) N'-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

DMF 25mL 중의 B-27b(2.50g, 11.6mmol), 탄산칼륨(2.76g, 20.0mmol) 및 요오드화칼륨(50mg, 0.30mmol)의 혼합물에 2-브로모에틸 메틸 에테르(1.23mL, 12.8mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 2.65g.

B-27c는 디옥산에 취하고, 디옥산 중의 4M 염산(10.0mL, 40.0mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반한다. 상기 형성된 침전물을 여과시키고, 진공에서 건조시킨다. 수율: 1.2g.

B-28) (1- 프로프 -2-인일-피페리딘-4-일)- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-28a) N'-(1-프로프-2-인일-피페리딘-4-일)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-28a는 B-27b(10.0g, 46.4mmol), 탄산칼륨(4.0g, 29.0mmol) 및 프로파길 브로마이드(톨루엔 중의 80%, 5.26mL, 48.8mmol)로부터 출발하여 B-27c와 유사하게 제조한다. 수율: 12.4g.

B-28은 B-28a(12.4g, 약 46.4mmol) 및 디옥산(61.3mL, 245mmol) 중의 4M 염산으로부터 출발하여 B-27과 유사하게 제조한다. 수율: 9.30g.

B-29) (1- 사이클로프로필 -피페리딘-4-일)- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-29a) N'-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일리덴)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

THF 25mL 중의 1-사이클로프로필-4-피페리돈(10.0g. 71.8mmol) 및 3급-부틸 카바제이트(9.50g, 71.8mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시킨다. 수율: 19.2g.

B-29b) N'-(1-사이클로프로필-피페리딘-4-일)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스테르

B-29b는 B-29a(18.0g, 71.1mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(4.47g, 71.1mmol)로부터 출발하여 B-27b와 유사하게 제조한다. 수율: 17.2g.

빙욕으로 냉각시키면서, 아세틸 클로라이드(14.3mL, 201mmol)를 40mL의 EtOH에 첨가한다. 이어서, B-29b(17.2g, 67.3mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 상기 고체를 40℃에서 진공에서 건조시킨다. 수율: 12.3g.

B-30) (1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 하이드라진은 시판 중이다.

B-31) 4- 하이드라지노 - 벤즈알데히드 O- 메틸 - 옥심 하이드로클로라이드

MeOH 50mL 중의 B-15c(7.50g, 22.3mmol) 및 메톡시아민 하이드로클로라이드(1.95g, 23.4mmol)의 혼합물은 환류에서 75℃에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 1mL의 농축 염산을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 75℃에서 또 다른 1시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 40℃에서 진공에서 건조시킨 다음, DCM과 함께 분쇄한다. 수율: 3.2g.

B-32) [1-(3- 플루오로 -4- 하이드라지노 - 페닐 )- 사이클로프로필 ]-디메틸-아민 하이드로클로라이드

B-32a) [1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르

톨루엔 100mL 중의 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)사이클로프로판카복실산(7.4g, 28.6mmol, 하기 문헌에 따라 1-브로모-4-브로모메틸-2-플루오로벤젠으로부터 제조: Peretto et A1. J Med. Chem. 2005, 48, 5705-20), DIPEA(6.36mL, 37.1mmol), 3급-부탄올(67.0mL, 714mmol), 디페닐포스포릴아지드(7.37mL, 34.3mmol) 및 몰시이브(molsieve)(4Å)의 혼합물을 환류하에 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 에틸아세테이트에 취하고, 5% 수성 시트르산, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세척한다. 상기 유기 상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 9.37g.

B-32b) [1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르

DMF 120mL 중의 B-32a(9.37g, 28.4mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60%, 1.7g, 42.6mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 40℃로 가온하고, 메틸 요오다이드(3.89mL, 62.4mmol)를 첨가한다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키며, 진공에서 농축시킨다. 수율: 8.54g.

B-32c) [1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-메틸-아민 하이드로클로라이드

디옥산(31.0mL, 124mmol) 중의 4M 염산 중의 B-32b(8.54g, 24.8mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시킨다. 수율: 7.28g.

B-32d) [1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-디메틸-아민

1,2-디클로로에탄 150mL 중의 B-32c(7.28g, 25.9mmol) 및 포름알데히드(물 중의 30%, 3.90mL, 38.9mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 격렬하게 교반한다. 아세트산(2.23mL, 38.9mmol) 및 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(8.25g, 38.9mmol)를 빙수로 냉각시키면서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨다. 수율: 7.07g.

B-32e) {1-[4-(N'-벤즈하이드릴리덴-하이드라지노)-3-플루오로-페닐]-사이클로프로필}-디메틸-아민

디옥산 200mL 중의 B-32d(7.07g, 약 25.9mmol), 벤조페논 하이드라존(5.38g, 27.4mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(3.95g, 41.1mmol) 및 (2-비페닐)-디-3급-부틸포스핀(422mg, 1.37mmol)의 혼합물을 탈기시키고, 아르곤 대기하에 둔다. 팔라듐(II) 아세테이트(122mg, 548㎛ol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 1 내지 5% MeOH)에 의해 정제한다. 수율: 4.84g.

B-32e(4.8g, 12.9mmol)는 10mL의 n-프로판올에 용해시키고, 10mL의 농축 HCl을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반한 다음, 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 새로운 n-프로판올에 취하고, 다시 진공에서 농축시키며, DCM과 함께 분쇄하고, 40℃에서 진공에서 건조시킨다. 수율: 1.93g.

B-33) 4- 하이드라지노 -3- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르는 WO 2007113245에 따라 제조한다.

B-34) 3- 에톡시 -4- 하이드라지노 -벤조산 메틸 에스테르

B-34a) 3-에톡시-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르

ACN 200mL 중의 메틸 3-하이드록실-4-니트로벤조에이트(25.1g, 125mmol) 및 브로모에탄(20mL, 263mmol)의 혼합물을 15℃로 냉각시킨다. 탄산칼륨(54.4g, 390mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 추가의 브로모에탄(10mL, 131mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 상기 여과물을 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 ACN과 함께 분쇄하고, 진공에서 건조시킨다. 수율: 26.5g.

B-34b) 4-아미노-3-에톡시-벤조산 메틸 에스테르

THF 150mL 중의 B-34a(26.5g, 118mmol) 및 라니 니켈(1.5g, 5.43mmol)의 혼합물을 실온에서 10bar의 디하이드로겐의 대기하에 5일 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과시키고, 상기 여과물을 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 디옥산으로부터 동결건조시킨다. 수율: 21.7g.

B-34는 B-34b(21.5g, 108mmol), 아질산나트륨(7.75g, 110mmol) 및 염화주석(II) 2수화물(104g, 453mmol)로부터 출발하여 B-05와 유사하게 제조한다. 상기 생성물을 디옥산으로부터 동결건조한다. 수율: 19.3g.

B-35) 3- 하이드라지노 -N,N-디메틸- 벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드

B-35a) N-(3-디메틸설파모일-페닐)-하이드라진디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

B-35a는 3-(N,N-디메틸설폰아미도)-벤젠보론산(1.0g, 4.37mmol), 디-3급-부틸아조디카복실레이트(1.11g, 4.83mmol) 및 구리(II) 아세테이트(79mg, 0.44mmol)로부터 출발하여 B-14a와 유사하게 제조한다. 상기 생성물을 제조용 RP-HPLC(물 중의 5 내지 98% ACN)에 의해 정제한다. 수율: 1.15g.

B-35는 B-35a(1.15g, 2.77mmol) 및 디옥산(6.92mL, 27.8mmol) 중의 4M HCl로부터 출발하여 B-14와 유사하게 제조한다. 수율: 527mg.

B-36) (3- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-36a) N-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-하이드라진디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

B-36a는 3-(트리플루오로메톡시)벤젠보론산(1.0g, 4.86mmol), 디-3급-부틸아조디카복실레이트(1.23g, 5.34mmol) 및 구리(II) 아세테이트(88mg, 0.49mmol)로부터 출발하여 B-14a와 유사하게 제조한다. 상기 생성물을 RP-HPLC(물 중의 5 내지 98% ACN)에 의해 정제한다. 수율: 1.26g.

B-36은 B-36a(1.26g, 3.21mmol) 및 디옥산(8.03mL, 32.1mmol) 중의 4M HCl로부터 출발하여 B-14와 유사하게 제조한다. 수율: 557mg.

B-37) (3- 피라졸 -1-일- 페닐 )- 하이드라진 하이드로클로라이드

B-37a) N-(3-피라졸-1-일-페닐)-하이드라진디카복실산 디-3급-부틸 에스테르

B-37a는 3-(1H-피라졸-1-일)페닐보론산(800mg, 4.26mmol), 디-3급-부틸아조디카복실레이트(1.08g, 4.68mmol) 및 구리(II) 아세테이트(77mg, 0.43mmol)로부터 출발하여 B-14a와 유사하게 제조한다. 수율: 1.17g.

B- 37는 B-37a(1.17g, 3.13mmol) 및 디옥산(7.81mL, 31.3mmol) 중의 4M HCl로부터 출발하여 B-14와 유사하게 제조한다. 수율: 518mg.

실시예 C

실시예 C-01 내지 C-118은 하기 일반 과정 중의 하나에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적합한 하이드라진 및 디케톤은 실시예의 표로부터 유도될 수 있다.

일반 과정 C1 :

상기 적합한 디케톤(1당량) 및 상기 적합한 하이드라진 또는 하이드라진 하이드로클로라이드(1당량)를 아세트산에 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 상기 아세트산을 감압하에 제거하고, 상기 생성된 조 물질을 NMP에 용해시키고, RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 상기 생성된 생성물 분획을 수집하고, 상기 용매를 동결 건조를 통해 제거하여 상기 목적하는 생성물을 수득한다.

일반 과정 C2 :

상기 적합한 디케톤(1당량) 및 상기 적합한 하이드라진 또는 하이드라진 하이드로클로라이드(5 내지 10당량)를 아세트산에 첨가하고, 마이크로파에서 1 내지 6시간 동안 85 내지 160℃로 가열한다. 상기 아세트산을 감압하에 제거하고, 상기 생성된 조 물질을 NMP에 용해시키고, RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)를 사용하여 정제한다. 상기 생성된 생성물 분획을 재수집하고, 상기 용매를 동결 건조를 통해 제거하여 상기 목적하는 생성물을 수득한다.

일반 과정 C3 :

상기 적합한 디케톤(1당량) 및 상기 적합한 하이드라진 하이드로클로라이드(1당량)를 EtOH에 첨가하고, 마이크로파에서 15 내지 60분 동안 100 내지 140℃로 가열한다. 상기 EtOH를 감압하에 제거하고, 생성된 조 물질을 NMP에 용해시키고, RP-LC/MS(ACNiH₂O-TFA pH 1)을 사용하여 정제하였다. 상기 생성된 생성물 분획을 수집하고, 상기 용매를 동결건조를 통해 제거하여 상기 목적하는 생성물을 수득한다.

일반 과정 C4 :

상기 적합한 디케톤(1당량) 및 상기 적합한 하이드라진 또는 하이드라진 하이드로클로라이드(1.3당량)를 아세트산에 첨가하고, 2일 동안 70℃에서 교반한다. 상기 아세트산을 감압하에 제거하고, 상기 생성된 조 물질을 DMSO/TFA에 용해시키고, RP-LC/MS를 사용하여 정제한다. 상기 생성된 생성물 분획을 수집하고, 상기 용매를 동결 건조를 통해 제거하여 상기 목적하는 생성물을 수득한다.

실시예 D

D-01) N-[1-(4-아미노-2- 클로로 - 페닐 )-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

D- 01a ) N-[1-(2-클로로-4-니트로-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일]-아세트아미드

빙초산 100mL 중의 N-[6-(6-메틸-피리딘-3-카보닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드(A-23) 5.0g(15.2mmol) 및 (2-클로로-4-니트로페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 3.74g(16.7mmol)의 현탁액을 60℃에서 교반한다. 60℃에서 24시간 동안 교반한 후, 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 ACN 200mL 중에 취한 다음, 20분 동안 교반한다. 상기 고체를 여과시키고, 40℃에서 건조하여 상기 목적하는 생성물 5.33g을 수득한다.

DMF 180mL 및 THF 270mL 중의 D- 01a 5.30g(11.0mmol), 바나딜 아세틸 아세토네이트 596mg(2.20mmol) 및 Pt/C(5 %) 530mg의 반응 혼합물을 밤새 실온에서 3bar의 수소압으로 수소화시킨다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 용매를 감압하에 증발시킨다. 상기 잔사를 ACN 중에 취한다. 상기 고체 물질을 여과시키고 60℃에서 건조시켜 3.94g의 D- 01을 수득한다.

D-02) N-[1-(4-아미노-2- 플루오로 - 페닐 )-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

D-02a) N-[1-(2-플루오로-4-니트로-페닐)-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일]-아세트아미드

빙초산 40mL 중의 A-23 2.30g(6.98mmol) 및 (2-플루오로-4-니트로페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 1.45g(6.98mmol)의 현탁액을 밤새 40℃에서 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 물을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 30분 동안 교반한다. 상기 형성된 침전물을 여과시키고 진공 건조 챔버 속에서 40℃에서 건조시켜 2.70g의 D-02a를 수득한다.

DMF 100mL 및 THF 150mL 중의 D-02a 6.3g(13.6mmol), 바나딜 아세틸 아세토네이트 734mg(2.71mmol) 및 Pt/C(5%) 700mg의 반응 혼합물을 밤새 실온에서 4bar의 수소압으로 수소화시킨다. 상기 반응 혼합물을 실리카 상에서 여과하고, 상기 용매를 감압하에 증발시킨다. 상기 잔사를 ACN 중에 취하고, 상기 고체 물질을 여과시키고 60℃에서 건조시켜 5.34g의 D-02를 수득한다.

D-03) N-[1-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피 라졸로[4,3-g] 벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

빙초산 40mL 중의 A-23 10.0g(30.4mmol)의 현탁액에(4-브로모-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 7.46g(33.4mmol)를 첨가한다. 밤새 실온에서 교반시킨 후, 상기 침전물을 여과시키고 EtOH로 3회 세척한다. 상기 고체를 건조시켜 11g의 D-03을 수득한다.

D-04) N-{3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)- 페닐 ]-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일}- 아세트아미드

무수 DMF 40mL 중의 D-03 5.50g(11.4mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 3.20g(12.6mmol), 3.38g(34.4mmol)의 칼륨 아세테이트 및 468mg(0.572mmol)의 팔라듐 1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센 디클로라이드 DCM 착체의 용액을 아르곤 대기하에 105℃에서 밤새 가열한다. 상기 현탁액을 절반 용적으로 감소시키고, 상기 침전물을 여과시키고 물 5mL 및 EtOH 5mL로 2회 세척하고, 감압하에 건조시키고, 5.6g의 D-04를 수득한다. 상기 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다.

D-05) N-[1-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(6- 에틸아미노 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[ 4,3-g] 벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

빙초산 30mL 중의 A-10 4.12g(11.5mmol)의 현탁액에 (4-브로모-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 3.11g(13.9mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반하고 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 25mL의 MeOH에서 현탁시키고, 25분 동안 초음파처리한다. 상기 고체 물질을 여과시키고 건조시켜 1.66g의 D-05를 수득한다.

D-06) N-[1-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(6- 메틸아미노 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[ 4,3-g] 벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

빙초산 30mL 중의 A-07 4.0g(11.6mmol)의 현탁액에 (4-브로모-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 3.11g(13.9mmol)를 첨가한다. 실온에서 밤새 교반하고 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 20mL의 EtOH에서 현탁시키고, 25분 동안 초음파처리한다. 상기 고체 물질을 여과시키고 건조시켜 2.66g의 D-06을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.

D-07) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[ 4,3-g]벤조티아졸-1-일]- 시스 - 사이클로헥산카복실산

D-07a) 4-[7-아세틸아미노-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일]-시스-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르

빙초산 30mL 중의 A-23 1.30g(3.95mmol) 및 4-하이드라지노-사이클로헥산-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 1.01g(4.74mmol)의 용액을 65℃에서 50시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 DMF 중에 취한다. RP-제조용 HPLC 크로마토그래피(구배 2 내지 60% ACN)을 통해 정제한다. 동결건조 후, 510mg의 D-07a를 수득한다.

THF 35mL 중의 D-07a 737mg(1.54mmol)의 용액에 물 14mL 중의 LiOH 294mg(12.3mmol)의 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 30℃에서 3일 동안 교반한다. 빙초산을 pH 4 내지 5에 도달할 때까지 첨가하고, 상기 용매를 감압하에 증발시킨다. 상기 잔사를 DCM 중에 취하고, 물을 첨가한다. 상기 형성된 침전물을 여과시킨다. 보다 다량의 물을 상기 여과물에 첨가하여 침전 유도를 종결시킨다. 상기 합한 고체 분획을 건조시켜 D-07 372mg을 수득한다.

D-08) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[ 4,3-g]벤조티아졸-1-일]- 시스 - 사이클로헥산카복실산

D-08a) 4-[7-아세틸아미노-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-1-일]-트랜스-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르

빙초산 30mL 중의 A-23 1.30g(3.95mmol) 및 4-하이드라지노-사이클로헥산-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 0.967g(4.34mmol)의 용액을 60℃에서 50시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 DMF 중에 취한다. RP-제조용 HPLC 크로마토그래피(구배 2 내지 60% ACN)를 통해 정제한다. 동결건조 후, 298mg의 D-08a를 수득한다.

THF 17mL 중의 D-08a 371mg(0.774mmol)의 용액에 물 7.0mL 중의 LiOH 148mg(6.19mmol)의 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 빙초산을 pH 4 내지 5에 도달할 때까지 첨가하고, 상기 용매를 감압하에 증발시킨다. 상기 잔사를 DCM 중에 취하고, 물을 첨가한다. 상기 형성된 침전물을 여과시킨다. 보다 다량의 물을 상기 여과물에 첨가하여 침전 유도를 종결시킨다. 상기 합한 고체 분획을 40℃에서 밤새 건조시켜 D-08 284mg을 수득한다.

D-09) N-[1-(4- 시아노 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H-피 라 졸로[4,3-g] 벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

10mL 빙초산 중의 A-23 2.50g(8mmol) 및 4-하이드라지노-3-메틸-벤조니트릴 1.68g(11mmol)의 용액을 밤새 45℃에서 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 EtOH 10mL에 취한다. 밤새 교반한 후, 상기 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 1.4g의 D-09을 수득한다.

D-10) N-[1-(4- 포밀 -2- 메틸 - 페닐 )-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H-피 라졸로[4,3-g]벤조티아 졸-7-일]- 아세트아미드

빙초산 2.0mL, 피리딘 2.0mL 및 물 2.0mL 중의 D-09 600mg(1.36mmol)의 반응 혼합물에 포름산 1.0g(21.7mmol) 및 라니-니켈 300mg을 첨가하고, 90℃에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 냉각 없이 여과시키고 빙초산 5mL로 세척한다. 상기 여과물을 감압하에 증발시키고, 물 10mL를 상기 잔기에 첨가한다. 상기 형성된 침전물을 여과시키고 물로 세척하며 진공에서 건조시켜 D-10 450mg을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다.

D-11) N-[1-(2- 브로모 -4- 시아노 - 페닐 )-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

빙초산 20mL 중의 A-23 5.0g(15.2mmol) 및 3-브로모-4-하이드라지노-벤조니트릴 5.20g(22.1mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 EtOH 10mL에 취한다. 밤새 교반한 후, 상기 형성된 침전물을 여과하고 건조시켜 4.30g의 목적하는 생성물 D-11을 수득한다.

D-12) N-[1-(2- 브로모 -4- 포밀 - 페닐 )-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H-피 라 졸로[4,3-g] 벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

빙초산 2mL, 피리딘 2mL 및 물 2mL 중의 D-11 600mg(1.19mmol)의 반응 혼합물에 포름산 1.0g(21.7mmol) 및 라니-니켈 300mg을 첨가하고, 90℃에서 30분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 냉각 없이 여과시키고 MeOH/DCM 20mL로 2회 세척한다. 상기 여과물을 감압하에 증발시키고, 물 10mL를 상기 잔기에 첨가한다. 상기 형성된 침전물을 여과시키고 물 3mL로 세척하며 진공에서 건조시켜 588mg의 D-12를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다.

D-13) N-[1-[2- 브로모 -4-( 메톡시이미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[ 4,3-g] 벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

MeOH 2mL 중의 D-12 170mg(0.301mmol) 및 O-메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드 50.3mg(0.602mmol)의 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 5% 트리에틸아민을 갖는 2mL의 MeOH/DCM에 취한다. 제조용 HPLC를 통해 정제하여 150mg의 D-13을 수득한다.

D-14) N-[3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-1-피페리딘-4-일-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로 [4,3-g] 벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

빙초산 200mL 중의 A-23 5.20g(15.8mmol) 및 B-26 3.6g(19.1mmol)의 혼합물을 72시간 동안 80℃에서 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 물 및 5% 탄산칼륨 수 용액에 취한다. 상기 형성된 침전물을 여과시키고 물로 세척한다. 상기 조 생성물을 MPLC(용출제로서 DCM/MeOH 93:7)를 통해 정제하여 4.0g의 D-14를 수득한다.

D-15) [1-[4-( 메톡시이미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이 드로-1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 티오카밤산 S-에틸 에스테르

NMP 2mL 중의 D-16 150mg(0.306mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 153㎕(0.895mmol) 및 에틸-클로로-티오포르메이트 122mg(0.981mmol)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 상기 반응에 첨가하고, 생성된 혼합물을 DCM 15mL로 2회 추출한다. 상기 합한 유기 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 150mg의 D-15를 수득하며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다.

D-16) 4-[7-아미노-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g] 벤조티아졸-1-일]- 벤즈알데히드 0- 메틸 - 옥심

MeOH 10mL 및 DCM 3mL 중의 D-29 500mg(1.09mmol)의 용액에 4M HCl 디옥산 용액 5mL를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 물 및 DCM에 취한다. 상기 수성 상이 염기성이 될 때까지 탄산칼륨을 첨가한다. 상 분리 후, 상기 수성 상을 DCM 50mL로 2회 추출한다. 상기 합한 유기 층들을 1M HCl 수용액으로 세척한다. 약간의 MeOH를 상기 유기 층에 첨가하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 상기 용매를 감압하에 증바시켜 113mg의 D-16을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에서 사용한다.

D-17) 1-이소프로필-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7- 일아민

디옥산 5mL 중의 C-73 4.7g(13mmol)의 현탁액에 농축 HCl 수용액 2.14mL를 적가한다. 첨가 종료 후, 상기 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열한다. 포화 NaHCO₃ 용액을 pH 8이 될 때까지 상기 냉각된 반응 혼합물에 첨가한다. 상기 형성된 침전물을 여과시키고 물 5mL로 2회 세척하며 진공에서 건조시켜 3.70g의 D-17을 수득하며, 이는 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용한다.

D-18) [1-(4- 브로모 - 페닐 )-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]-카밤산 메틸 에스테르

빙초산 10mL 중의 A-24 400mg(1.27mmol) 및 (4-브로모-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 284mg(1.27mmol)의 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 MeOH에 취하고 15분 동안 초음파 처리한다. 상기 고체 물질을 여과시키고 건조시켜 780mg의 D-18을 수득한다.

D-19) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3- 클로로 -N,N-디메틸- 벤즈아미드

빙초산 35mL 중의 A-12 1.50g(4.29mmol) 및 B-01 1.39g(5.58mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 DCM 및 포화 Na₂CO₃ 용액에 취한다. 상기 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, 상기 합한 유기 층들을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켜 1.05g의 D-19를 수득한다.

D-20) [3-(6- 에틸아미노 -피리딘-3-일)-1-o- 톨릴 -4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 티오카밤산 S-에틸 에스테르

빙초산 10mL 중의 A-34 2.50g(4.94mmol) 및 2-메틸-페닐하이드라진 하이드로클로라이드 0.941g(1.11mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 DMSO/MeOH에 취한다. 고체 물질을 여과시키고, 상기 여과물을 제조용 HPLC를 통해 정제하여 0.680g의 D-20을 수득하고, 이는 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용된다.

D-21) [1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-(6- 메틸아미노 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸로[ 4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 티오카밤산 S-에틸 에스테르

이소프로판올 15mL 중의 A-33 200mg(0.512mmol)의 현탁액에 2-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 275mg(1.54mmol)를 첨가한다. 80℃에서 밤새 교반한 후, 상기 용매를 감압하에 증발하여 150mg의 D-21을 수득하고, 이는 후속 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다.

D-22) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸 로[ 4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3- 메톡시 -벤조산 메틸 에스테르

빙초산 20mL 중의 A-23 3g(8.93mmol) 및 B-33 2.5g(13mmol)의 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 EtOH 10mL에 취한다. 상기 침전물을 여과시키고 EtOH 4mL로 2회 세척하며 건조시켜 3.30g의 D-22를 수득한다.

D-23) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3- 메톡시 -벤조산

D-23은 D-25와 유사하게 제조한다.

D-24) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3- 에톡시 -벤조산 메틸 에스테르

빙초산 50mL 중의 A-23 6.72g(22mmol) 및 B-34 4.29g(20mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 디옥산 중에 취한다. 동결건조 후, 상기 잔사를 EtOH 40mL 중에 현탁시키고, 수분 동안 초음파 처리한다. 상기 고체 물질을 여과시키고 건조시켜 4.80g의 상기 목적하는 생성물 D-24를 수득한다.

D-25) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3- 에톡시 -벤조산

디옥산 60mL 및 물 12mL 중의 D-24 4.80g(9.44mmol) 및 LiOH 1.61g(37.8mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물 100mL 및 1M HCl 수용액을 pH 4에 도달할 때까지 상기 반응물에 첨가한다. 보다 다량의 물(150mL)을 첨가하고, 상기 형성된 침전물을 여과시키고 물 20mL로 5회 세척하며 물에 현탁시키고 동결건조기에서 건조시켜 4.30g의 D-25를 수득한다.

D-26) N-[1-(3- 시아노 - 페닐 )-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

빙초산 50mL 중의 A-23 5.04g(15mmol) 및 3-하이드라지노-벤조니트릴 2.40g(16.2mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 형성된 침전물을 여과시키고 빙초산 75mL로 2회 세척시키고 건조시켜 4.04g의 D-26을 수득한다.

D-27) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸 로[ 4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3- 클로로 -벤조산 메틸 에스테르

빙초산 30mL 중의 A-23 4.16g(12mmol) 및 3-클로로-4-하이드라지노-벤조산 메틸 에스테르 2.79g(13.2mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 디옥산/물에 취한다. 상기 잔사를 동결건조시킨 후 EtOH 50mL에 현탁시키고, 수분 동안 초음파 처리한다. 상기 고체 물질을 여과시키고 EtOH 50mL로 세척하고 건조시켜 2.61g의 D-27을 수득한다.

D-28) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3- 클로로 -벤조산

디옥산 30mL 및 물 8mL 중의 D-27 2.60g(5.16mmol) 및 LiOH 879mg(20.6mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 물 150mL 및 1M HCl 수용액을 pH 4에 도달할 때까지 상기 반응물에 첨가한다. 보다 다량의 물(150mL)을 첨가하고, 상기 형성된 침전물을 여과시키고 물 20mL로 5회 세척하고 물에 현탁시키며 동결건조기에서 건조시켜 1.72g의 D-28을 수득한다.

D-29) N-[1-[4-( 메톡시이미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

빙초산 20mL 중의 A-23 2.00g(6.07mmol) 및 B-31 1.74g(7.29mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 용매를 감압하에 증발시킨다. 물을 상기 잔기에 첨가하고, 이를 DCM으로 7회 추출한다. 상기 합한 유기 층들을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키며, 상기 용매를 감압하에 증발시켜 2.68g의 D-29를 수득한다.

D-30) N-[3-(6-에틸-피리딘-3-일)-1-피페리딘-4-일-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

D-30은 D-14와 유사하게 합성될 수 있다.

실시예 E

E- 01 ) N-[1-(2- 클로로 -4-{[1- 사이클로부틸 -1- 피롤리딘 -1-일- 메트 -(E)- 일리덴 ]-아미노}- 페닐 )-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

무수 CH₂Cl₂ 2ml 중의 사이클로부틸-피롤리딘-1-일-메탄온 597mg(3mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ 1ml 중의 옥살릴 클로라이드 330㎕(3.9mmol)의 용액을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. NMP 1mL 중의 D01 100mg(0.23mmol)의 용액에, CH₂Cl₂ 3ml 중의 1-(클로로-사이클로부틸-메틸렌)-피롤리디늄 클로라이드의 새로이 제조된 용액을 한꺼번에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 상기 CH₂Cl₂를 증발시키고, 상기 생성물을 RP-HPLC 및 NP-HPLC 둘 다에 의해 상기 NMP 용액으로부터 분리한다. 수율: 81mg.

E-02 내지 E-04는 실시예 E-01과 유사한 과정으로 제조한다.

E-05) N-[1-[4-(6- 클로로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

중간체 D-04(70mg), 2-클로로-5-브로모피리딘(38mg) 및 탄산칼륨(73mg)을 DMF(1mL)에 첨가한다. 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(8mg)을 첨가한다. 상기 반응물을 24시간 동안 110℃로 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하며 MeOH(300㎕)로 세척한다. 상기 생성된 여과물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)를 사용하여 정제한다. 수율: 3mg.

E-06) N-[3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-1-(4-티오펜-3-일- 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H-피라졸로[3',4':3,4] 벤조 [l,2-d]티아졸-7-일]- 아세트아미드

중간체 D-04(70mg), 3-브로모티오펜(33mg) 및 탄산칼륨(73mg)을 DMF(1mL)에 첨가한다. 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(8mg)을 첨가한다. 상기 반응물을 24시간 동안 110℃로 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하며 MeOH(300㎕)로 세척한다. 상기 생성된 여과물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)를 사용하여 정제한다. 수율: 2mg.

E-07) N-[1-(2'- 메톡시 -비페닐-4-일)-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로 [3',4':3,4] 벤조 [l,2-d]티아졸-7-일]- 아세트아미드

중간체 D-04(70mg), 2-브로모아니솔(37mg) 및 탄산칼륨(73mg)을 DMF(1mL)에 첨가한다. 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(8mg)을 첨가한다. 상기 반응물을 24시간 동안 110℃로 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하며 MeOH(300㎕)로 세척한다. 상기 생성된 여과물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)를 사용하여 정제한다. 수율: 20mg. 수율: 20mg, 30.

E-08) N-{3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-1-[4-(4- 메틸 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일}- 아세트아미드

중간체 D-04(150mg), 3-브로모-4-메틸피리딘(50㎕) 및 탄산칼륨(390mg)을 DMF(5mL)에 첨가한다. 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(8mg)을 첨가한다. 상기 반응물을 3.5시간 동안 100℃로 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM(15mL)에 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 여과하며 DCM(15mL)로 세척한다. 상기 DCM은 감압하에 제거하고, 생성된 DMF 용액을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)를 사용하여 정제한다. 수율: 16mg.

E-09) N-[3-(6- 에틸아미노 -피리딘-3-일)-1-(4-피리딘-3-일- 페닐 )-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

중간체 D-05(156mg), 피리딘-3-보론산(80mg) 및 탄산칼륨(275mg)을 DMF(4mL)에 첨가한다. 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(8mg)을 첨가한다. 상기 반응물을 24시간 동안 100℃로 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM(15mL)에 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 여과하고 DCM(15mL)로 세척한다. 상기 DCM을 감압하에 제거하고, 상기 생성된 DMF 용액을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)를 사용하여 정제한다. 수율: 49mg.

E-10) N-{3-(6- 에틸아미노 -피리딘-3-일)-1-[4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 페닐 ]-4,5-디 하이 드로-1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일}- 아세트아미드

중간체 D-05(515mg), 4-메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(480mg) 및 탄산칼륨(990mg)을 DMF(15mL)에 첨가한다. 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(120mg)을 첨가한다. 상기 반응물을 24시간 동안 100℃로 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM(15mL)에 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 여과하고 DCM(15mL)로 세척한다. 상기 DCM을 감압하에 제거하고, 상기 생성된 DMF 용액을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)를 사용하여 정제한다. 수율: 120mg.

E-11) N-{3-(6- 메틸아미노 -피리딘-3-일)-1-[4-(2- 메틸 -피리딘-4-일)- 페닐 ]-4,5-디 하이 드로-1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일}- 아세트아미드

중간체 D-06(500mg), 2-메틸피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(480mg) 및 탄산칼륨(990mg)을 DMF(15mL)에 첨가한다. 반응 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(120mg)을 첨가한다. 상기 반응물을 마이크로파로 2시간 동안 110℃로 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM(15mL)에 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 여과하고 DCM(15mL)로 세척한다. 상기 DCM을 감압하에 제거하고, 상기 생성된 DMF 용액을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)를 사용하여 정제한다. 수율: 226mg.

E-12) 4-[(S)-7-아세틸아미노-3-(6-메틸-피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-피라졸로[ 4,3-g]벤조티아졸 -1-일]- 사이클로헥산카복실산 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-아미드

DMF 중의 D-07 40mg(0.09mmol)의 현탁액에 DIPEA 45㎕(0.27mmol) 및 HATU 40mg(0.11mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘 14㎕(0.10mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새 교반한다. 상기 침전된 생성물을 수집하고, NaHCO₃ 및 물의 포화 용액으로 세척한다. 최종적으로, 상기 생성물을 진공에서 건조시킨다. 수율: 30mg.

E-13 및 E-14는 실시예 E-12와 유사한 과정으로 제조된다. 상기 화합물이 충분한 순도로 침전되지 않는다면, 이들은 제조용 HPLC-MS에 의해 정제된다.

E-15) N-[1-[4-( 메톡시이미노 - 메틸 )-2- 메틸 - 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5-디 하이 드로-1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

중간체 D-10(3.3g) 및 메톡시아민 하이드로클로라이드(1.3g)를 MeOH(20mL)에 첨가하고, 40℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 상기 용매를 감압하에 제거한다. NMP 5mL를 첨가하고, 상기 생성된 용액을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 1.78g.

E-16) N-[1-[4-( 이소프로폭시이미노 - 메틸 )-2- 메틸 - 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

중간체 D-10(70mg) 및 이소프로폭시아민 하이드로클로라이드(42mg)를 MeOH(2mL)에 첨가하고, 40℃에서 밤새 교반한다. 이어서, 상기 용매를 감압하에 제거하고 MeOH/DCM의 혼합물에 용해시키고, RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 48mg.

E-17) N-[1-[2-에티닐-4-( 메톡시이미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

중간체 D-13(70mg), 트리메틸실릴아세틸렌(15mg), 요오드화구리(I)(1mg), 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(5mg), 트리페닐포스핀(7mg) 및 디에틸아민(500㎕)을 DMSO(500㎕)에 첨가한다. 이어서, 상기 반응물을 마이크로파로 100초 동안 115℃로 가열시킨다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 이어서, 상기 물질을 THF(1mL)에 용해시키고, TBAF(THF 중의 1M 용액 100㎕)를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 7mg.

E-18) N-[1-[4-( 메톡시이미노 - 메틸 )-2- 프로프 -1-인일- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

중간체 D-13(140mg), 염화리튬(33mg), 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)클로라이드(18mg) 및 트리페닐포스핀(27mg)을 DMSO에 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반한다. 이어서, 트리부틸(1-프로피닐)-주석(171mg)을 몇 분획으로 나누어 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물을 105℃에서 25분 동안 가열한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 35mg.

E-19) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-피페리딘-1- 카복실산 디메틸아미드

THF 2mL 중의 D-14(15mg, 367㎛ol) 및 트리에틸아민(76.3㎕, 551㎛ol)의 혼합물에 디메틸카바모일클로라이드(33.7㎕, 367㎛ol)를 0℃에서 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 고체를 40℃에서 진공에서 건조시킨다. 수율: 15mg.

E-20 내지 E-26은 실시예 E-19와 유사한 과정으로 제조한다.

E-27) N-{3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-1-[1-(3-피리딘-3-일- 프로프 -2-인일)-피페리딘-4-일]-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일}- 아세트아미드

아르곤 대기하에 무수 디옥산 5mL 중의 D-14(10mg, 245㎛ol), 포름알데히드(물 중의 37%, 92㎕, 1.22mmol), 브롬화구리(I)(70.2mg, 490㎛ol), 3-에티닐피리딘(50.5mg, 490㎛ol) 및 몰시이브(4Å)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, DCM을 첨가하며, 상기 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척한다. 상기 유기 상을 MgSO₄에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 제조용 RP-HPLC(물 중의 5 내지 98% ACN)에 의해 정제한다. 수율: 8.2mg.

실시예 E-28은 실시예 E-27과 유사하게 제조한다.

E-30) N-[3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-1-(1-피리딘-2- 일메틸 -피페리딘-4-일)-4,5-디 하이 드로-1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

MeOH/DCM(1/1, v/v) 60mL 중의 D-14(8.00g, 19.6mmol), 2-피리딘카복스알데히드(3.15g, 29.4mmol) 및 아세트산(3.7mL, 43.1mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 나트륨 트리스아세톡시보로하이드라이드(12.5g, 58.5mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 40℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 상에 붓고, 10% MeOH를 함유하는 DCM으로 추출한다. 상기 합한 유기 상들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트를 사용한 분쇄, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0.5% 암모니아를 함유하는 DCM 중의 0 내지 10% MeOH) 및 최종적으로 EtOH 및 디옥산을 사용한 분쇄에 의해 정제한다. 수율: 3.61g.

E-29 및 E-31은 실시예 E-30과 유사한 과정으로 제조한다.

E-32) [1-[4-( 메톡시이미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 우레아

NMP 1mL 중의 D-15 50mg(010mmol) 및 암모니아의 용액을 90℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1 내지 2)을 사용하여 정제한다. 수율: 1.13mg.

E-33) N-[1-[4-( 메톡시이미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 프로피온아미드

NMP 1mL 중의 D-16 50mg(0.12mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 60㎕(0.351mmol) 및 프로피오닐 클로라이드 32㎕(0.367mmol)를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-포름산 pH 2 내지 3)를 사용하여 정제한다. 수율: 20mg.

E-34) 2- 메톡시 -N-[1-[4-( 메톡시이미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

NMP 1mL 중의 D-16 100mg(0.204mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 102㎕(0.597mmol) 및 메톡시-아세틸 클로라이드 60㎕(0.658mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-포름산 pH 2 내지 3)를 사용하여 정제한다. 수율: 46.9mg.

E-35) 2- 하이드록시 -N-[1-[4-( 메톡시이미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

NMP 1mL 중의 D-16 453mg(0.331mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 165㎕(0.964mmol) 및 아세톡시-아세틸 클로라이드 226㎕(1.99mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 물 20mL를 상기 반응물에 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 DCM 25mL로 3회 추출한다. 상기 합한 유기 층들을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압하에 증발시킨다. 상기 분리된 조 생성물을 MeOH 5mL에 용해시키고, 암모니아 용액 2mL(33.1mmol, 32%)을 첨가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 NMP 중에 취한다. 상기 반응 혼합물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-포름산 pH 2 내지 3)를 사용하여 정제한다. 수율: 22.7mg.

E-36) 사이클로부탄카복실산 [1-이소프로필-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]-아미드

중간체 D-17(150mg) 및 디-이소프로필에틸 아민(0.18g)을 NMP(1mL)에 용해시킨다. 이어서, 사이클로부탄카보닐 클로라이드(0.16g)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. MeOH(1mL) 및 1방울의 HCl(농축)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 52mg.

E-37) N-[1-이소프로필-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 이소부티르아미드

중간체 D-17(150mg) 및 디-이소프로필에틸 아민(0.18g)을 NMP(1mL)에 용해시킨다. 이어서, 이소부텐산 클로라이드(0.15g)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, MeOH(1mL) 및 1방울의 HCl(농축)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 57mg.

E-38) 사이클로프로판카복실산 [1-이소프로필-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]-아미드

사이클로프로필카복실산(0.12g), 디이소프로필에틸 아민(0.12g) 및 TBTU(0.44g)를 DCM(1mL)에 용해시키고, 30℃에서 30분 동안 반응시킨다. 이어서, NMP(1mL) 중의 중간체 D-17(150mg)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가한 다음, 이를 90℃에서 4시간 동안 가열한다. 이어서, MeOH(1mL) 및 1방울의 HCl(농축)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 70mg.

E-39) N-[1-이소프로필-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 포름아미드

포름산(0.53mL) 및 아세트산 무수물(0.65mL)을 함께 첨가하고, 30℃에서 30분 동안 교반한다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 중간체 D- 17(150mg)를 첨가한다. 상기 반응을 30℃에서 밤새 반응시킨다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 이소프로판올(10mL)에 첨가하고, 상기 생성된 고체를 여과를 통해 제거하여 진공에서 건조시킨다. 수율: 119mg.

E-40) [1-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디 하이드로-1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 카밤산 메틸 에스테르

DMSO 2mL 중의 D-18 200mg(0.302mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸-프로판-2-올레이트 105mg(0.936mmol), PEPPSI 70mg(0.103mmol) 및 1-메틸-피페라진 70㎕(0.630mmol)를 질소하에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 45분 동안 마이크로파 조사하에 가열한다. 상기 반응 혼합물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 10.9mg.

E-41) [1-{4-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피페리딘-1-일]- 페닐 }-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 카밤산 메틸

DMSO 2mL 중의 D-18 200mg(0.302mmol)의 용액에 칼륨 2-메틸-프로판-2-올레이트 105mg(0.936mmol), PEPPSI 70mg(0.103mmol) 및 1-메틸-4-피페리딘-4-일 피페라진 110mg(0.600mmol)을 질소하에 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 45분 동안 마이크로파 조사(Biotage)하에 가열한다. 상기 반응 혼합물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 4.6mg.

E-42) 4-{7- 아세틸아미노 -3-[6-(3-디메틸아미노- 프로프 -1-인일)-피리딘-3-일]-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일}-3- 클로로 -N,N-디메틸- 벤즈아미드

디에틸아민 500㎕ 및 DMSO 500㎕ 중의 D-19 70mg(0.133mmol), 디메틸-프로프-2-인일-아민 13.2g(0.159mmol), CuI 2.52mg(0.013mmol), 비스-(트리페닐-포스판)-팔라듐(II) 디클로라이드 9.32mg(0.013mmol) 및 트리페닐-포스판 6.96mg(0.027mmol)의 반응 혼합물을 아르곤하에 90℃에서 90분 동안 마이크로파 조사(Biotage)하에 가열한다. 상기 반응 혼합물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-포름산 pH 2 내지 3)를 사용하여 정제한다. 수율: 20mg.

E-43) 4-{7- 아세틸아미노 -3-[6-(3- 메톡시 - 프로프 -1-인일)-피리딘-3-일]-4,5-디하이드로- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일}-3- 클로로 -N,N-디메틸- 벤즈아미드

디에틸아민 500㎕ 및 DMSO 500㎕ 중의 D-19 100mg(0.190mmol), 3-메톡시프로핀 29㎕(0.341mmol), CuI 3.6mg(0.019mmol), 비스-(트리페닐-포스판)-팔라듐(II) 디클로라이드 26.6mg(0.038mmol) 및 트리페닐-포스판 9.94mg(0.038mmol)의 반응 혼합물을 아르곤하에 100℃에서 120분 동안 마이크로파 조사(Biotage)하에 가열한다. 상기 반응 혼합물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 30mg.

E-44) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 사이클로프로필에티닐 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3- 클로로 -N,N-디메틸- 벤즈아미드

디에틸아민 500㎕ 및 DMSO 500㎕ 중의 D-19 70mg(0.133mmol), 에티닐-사이클로프로판 15.8mg(0.239mmol), CuI 2.52mg(0.013mmol), 비스-(트리페닐-포스판)-팔라듐(II) 디클로라이드 9.32mg(0.013mmol) 및 트리페닐-포스판 6.96mg(0.027mmol)의 반응 혼합물을 아르곤하에 100℃에서 150분 동안 마이크로파 조사하에 가열한다. 상기 반응 혼합물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 26mg.

E-45) 4-{7- 아세틸아미노 -3-[6-(3- 하이드록시 - 프로프 -1-인일)-피리딘-3-일]-4,5-디 하이 드로- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일}-3- 클로로 -N,N-디메틸- 벤즈아미드

디에틸아민 500㎕ 및 DMSO 500㎕ 중의 D-19 70mg(0.133mmol), 프로프-2-인-1-올 8.93mg(0.159mmol), CuI 2.52mg(0.013mmol), 비스-(트리페닐-포스판)-팔라듐(II) 디클로라이드 9.32mg(0.013mmol) 및 트리페닐-포스판 6.96mg(0.027mmol)의 반응 혼합물을 아르곤하에 100℃에서 30분 동안 마이크로파 조사하에 가열한다. 상기 반응 혼합물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 23mg.

E-46) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 페닐에티닐 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3- 클로로 -N,N-디메틸- 벤즈아미드

디에틸아민 500㎕ 및 DMSO 500㎕ 중의 D-19 150mg(0.284mmol), 에티닐벤젠 34.9mg(0.341mmol), CuI 5.4mg(0.028mmol), 비스-(트리페닐-포스판)-팔라듐(II) 디클로라이드 20.0mg(0.028mmol) 및 트리페닐-포스판 14.9mg(0.057mmol)의 반응 혼합물을 아르곤하에 100℃에서 60분 동안 마이크로파 조사(Biotage)하에 가열한다. 상기 반응 혼합물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 8mg.

E-47) 3-[3-(6- 에틸아미노 -피리딘-3-일)-1-o- 톨릴 -4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]-1,1-디메틸- 우레아

THF 중의 디메틸아민의 1M 용액 700㎕에 D-20 170mg(0.346mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열한다. TFA를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1 내지 2)를 사용하여 정제한다. 수율: 109mg.

E-48) 1-에틸-3-[3-(6- 에틸아미노 -피리딘-3-일)-1-o- 톨릴 -4,5- 디하이드로 -1H-피 라졸로[4,3-g]벤조티아 졸-7-일]-1- 메틸 - 우레아

THF 200㎕ 중의 D-20 170mg(0.346mmol) 및 에틸메틸아민 60㎕(0.698mmol)의 용액을 85℃에서 2시간 동안 가열한다. 상기 고체 물질을 여과시키고, 상기 여과물을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1 내지 2)를 사용하여 정제한다. 수율: 54.3mg.

E-49) 아제티딘 -1-카복실산 [1-(2- 클로로 - 페닐 )-3-(6- 메틸아미노 -피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]-아미드

이소프로판올 10mL 중의 D-21 200mg(0.42mmol), 아제티딘 240㎕(4.2mmol) 및 디이소프로필에틸아민 271㎕(2.1mmol)의 용액을 100℃에서 40분 동안 마이크로파 조사하에 가열시킨다. 상기 용매를 감압하에 증발시키고, 상기 잔사를 NMP에 취하고, 3방울의 TFA를 첨가한다. 상기 용액을 RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1 내지 2)를 사용하여 수득한다. 수율: 65mg.

E-50) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3,N- 디메톡시 -N- 메틸 - 벤즈아미드

중간체 D-23(500mg), 디이소프로필에틸아민(0.5g) 및 HATU(0.6g)를 DCM(10mL)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 1,2-디메틸하이드록실아민(0.12g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 상기 용매를 감압하에 제거하고, 이소프로판올(5mL)을 첨가한 다음, 물(5mL)을 첨가한다. 상기 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물(5mL)로 세척하며, 상기 고체를 감압하에 건조시킨다. 수율: 460mg.

E-51) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3- 에톡시 -N,N-디메틸- 벤즈아미드

중간체 D-25(500mg) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(96mg)을 에틸 아세테이트(2.4mL) 및 NMP(0.6mL)에 첨가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 디메틸아민(250㎕, THF 중의 2M 용액)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시킨다. 이어서, 상기 용매를 감압하에 제거하고, NMP에 용해시키고, 여과시킨 다음, RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 정제한다. 수율: 124mg.

E-52) N-[1-[3-( 메톡시이미노 - 메틸 )- 페닐 ]-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

중간체 D-26(106mg) 및 메톡실아민 하이드로클로라이드(128mg)을 DCM/MeOH(50:50, 20mL)에 용해시킨다. 이어서, 라니 니켈(220mg) 및 차아인산나트륨 수화물(220mg)을 실온에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 상기 생성된 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 감압하에 감소시킨다. 상기 생성된 오일을 여과하고, 상기 여과물을 NMP에 용해시키고, RP-LC/MS(ACN:H₂O-포름산 pH 2 내지 3)를 사용하여 정제한다. 수율: 10mg.

E-53) 4-[7- 아세틸아미노 -3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드로 - 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -1-일]-3- 클로로 -벤조산 에틸 에스테르

중간체 D-28(73mg) 및 HATU(0.67g)를 NMP(1mL)에 용해시키고, 실온에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 디이소프로필에틸아민(30㎕) 및 EtOH(63㎕)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 여과하고, RP-LC/MS(ACN:H₂O-탄산수소암모늄 pH 9.3)를 사용하여 수득한다. 수율: 34mg.

E-54) N-[1-[2- 클로로 -4-(4-플루오로-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-3-(6-메틸-피리딘-3- 일 )-4,5-디하이드로- 1H - 피라졸로 [4,3-g]벤조티아졸-7- 일 ]-아세트아미드

중간체 D-28(100mg), TBTU(100mg) 및 디이소프로필에틸 아민(106㎕)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 35℃에서 밤새 교반한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 여과하고, RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)를 사용하여 정제한다. 수율: 15mg.

E-55) N-[1-(4-아세틸-2- 메톡시 - 페닐 )-3-(6- 메틸 -피리딘-3-일)-4,5- 디하이드 로-1H- 피라졸로[4,3-g]벤조티아졸 -7-일]- 아세트아미드

E-50(250mg)을 THF(15mL)에 용해시키고, 아르곤 대기하에 둔다. 이어서, 메틸리튬 용액(1.5M, 2.6mL)을 1분에 걸쳐서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액(1mL)을 첨가하고, 상기 THF를 감압하에 제거한다. 상기 생성된 물질을 DMSO(1.8mL) 및 물(0.2mL)에 용해시키고, RP-LC/MS(ACN:H₂O-TFA pH 1)를 사용하여 정제한다. 수율: 12mg.

실시예 F

실시예 F-01 내지 F-20은 하기 일반 과정 중의 하나에 따라 합성될 수 있다. 합성에 필요한 적합한 산 또는 산 클로라이드는 실시예의 표로부터 유도될 수 있다. Boc-그룹들은 40℃에서 디옥산 중에서 밤새 교반함으로써 HCl(5 내지 10당량)을 사용하여 제거한다.

일반 과정 F1:

실시예 D-17(1당량)을 NMP에 취하고, 모든 물질이 용해될 때까지 초음파 처리한다. DMAP(0.1당량), DIPEA(5당량) 및 산 클로라이드(5당량)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출한다. 상기 유기 상들을 감압하에 농축시키고, 상기 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제한다.

일반 과정 F2:

상기 산(1당량)을 DCE에 취하고, CDI(1당량)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 50% 포화 염수를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1분 동안 격렬하게 교반한다. 상기 유기 상을 분리하고, 감압하에 농축시키며, 아세토니트릴 중에서 취하고, 실시예 D-17(0.25당량) 및 DBU(0.5당량)의 혼합물에 첨가한다. 이어서, 상기 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물에 붓고, 포화 염화암모늄 수용액의 첨가에 의해 pH 8이 되게 하며, 5% MeOH를 함유하는 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 합한 유기 상을 수성 1% 시트르산 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 20 % MeOH)에 의해 정제한다.

일반 과정 F3:

상기 산(2당량) 및 2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진(1당량)을 NMP 중에 취하고, 실온에서 15분 동안 교반한다. 실시예 D-17(1당량), DBU(4당량) 및 DMAP(0.1당량)를 NMP에 취하고, 실온에서 10분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 둘 다 합하고, 70℃에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출한다. 상기 유기 상을 감압하에 농축시키고, 상기 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제한다.

실시예 G

실시예 G- 01 내지 G-05를 하기 일반 과정에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 상기 적합한 아민은 실시예들의 표로부터 유도할 수 있다.

일반 과정 G:

실시예 F-20(1당량)를 NMP에 취하고, DIPEA(2당량) 및 아민(3당량)을 첨가하며, 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하며, 상기 유기 상을 SCX 컬럼 상에 로딩(loading)한다. 상기 컬럼을 DCM 및 메탄올로 세척하고, 상기 생성물을 메탄올 중의 DCM 및 7N 암모니아의 혼합물로 용축시킨다. 상기 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 0 내지 20% 메탄올)에 의해 추가로 정제한다.

실시예 H

실시예 H-01 내지 H-14는 하기 일반 과정에 따라 합성할 수 있다. 합성에 필요한 적합한 아민 또는 알콜은 실시예의 표로부터 유도할 수 있다.

일반 과정 H:

실시예 D-17(1당량), DBU(2당량) 및 CDI(2.5당량)를 아세토니트릴에 취하고, 100℃에서 밤새 교반한다. 아민 또는 알콜(5당량)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 다시 교반한다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 생성물을 HPLC(C-18, 물 중의 2 내지 98% 아세토니트릴)에 의해 정제한다.

실시예 J

실시예 J- 01 내지 J-02는 하기 일반 과정에 따라 합성할 수 있다. 적합한 실시예 C는 실시예의 표로부터 유도할 수 있다.

일반 과정 J:

N-[1-(2-클로로-피리딘-3-일)-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-g]벤조티아졸-7-일]-아세트아미드 400mg(0.92mmol), 트리메틸보록사이드 2.5mL(18.3mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)-디클로라이드 16mg(0.022mmol)의 혼합물에 DME 10mL, 에탄올 2mL 및 2M Cs₂CO₃ 수용액 1.37mL를 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 마이크로파로 가열한다. DCM(25mL) 및 물(25mL)을 첨가하고, 상기 상들을 분리시킨다. 상기 수성 상을 DCM(각각 2×25mL)로 2회 세척한다. 상기 합한 유기 층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 상기 용매를 감압하에 제거한다. 상기 조 물질을 DMSO/TFA에 용해시키고, RP-LC/MS를 사용하여 정제한다. 생성된 생성물 분획을 수집하고, 상기 용매를 동결건조를 통해 제거하여 상기 목적하는 생성물을 수득한다.

분석 방법

HPLC: Agilent 1100 시리즈

MS: Agilent LC/MSD SL

컬럼: Phenomenex, Mercury Gemini C18, 3㎛, 2.0×20mm,

부품 번호 00M-4439-B0-CE

용매 A: 5mM NH₄HCO₃/20mM NH₃3

B: 아세토니트릴 HPLC 등급

검측: MS: 양성 및 음성

질량 범위: 120 내지 700m/z

플래그멘터(fragmentor): 70

획득 EMV: 1

역치: 150

스텝사이즈: 0.25

UV: 315nm

밴드폭: 170nm

레퍼런스: 오프

범위: 210 내지 400nm

범위 단계: 2.00nm

피크폭: < 0.01분

슬릿(slit): 2nm

주입량: 5㎕

유량: 1.00mL/min

컬럼 온도: 40℃

구배: 0.00분 5% B

0.00 내지 2.50분 5% → 95% B

2.50 내지 2.80분 95% B

2.81 내지 3.10분 95% → 5% B

기기: Agilent 1100- SL : incl . DAD / MSD

크로마토그래피:

컬럼: Waters X-Bridge™ C18, 50×2.1mm, 3.5μ

방법 "산"

용출제 A: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산

용출제 B: 물 중의 0.1% 포름산

선형 구배 프로그램: t₀ = 2% A, t₄ _분 = 98% A, t₆ _분 = 98% A

유량: 0.8mL/min

컬럼 오븐 온도: 35℃

방법 "염기"

용출제 A: 아세토니트릴 중의 10mM 암모니아

용출제 B: 물 중의 10mM 암모니아

선형 구배 프로그램: t₀ = 2% A, t₄ _분 = 98% A, t₆ _분 = 98% A

유량: 0.8mL/min

컬럼 오븐 온도: 25℃

다이오드 어레이 검측기(DAD):

기기: Agilent G1316A

샘플 파장: 220 내지 320nm

레퍼런스 파장: 오프

질량 분광계(MSD):

기기: Agilent LC/MSD-SL

이온화: ESI(양성 및 음성)

질량 범위: 100 내지 800

사용된 약어

하기 실시예는 본 발명에 따르는 화합물의 생물학적 활성을 기술하지만, 본 발명이 이들 실시예에 국한되지는 않는다.

PC3 증식 시험

본 시험은 형광성 염료 결합을 통한 세포상 DNA 함량의 측정치를 토대로 한다. 세포상 DNA 함량은 고도로 조절되기 때문에, 세포수에 근사하게 비례한다. 증식도는 약물로 처리된 샘플에 대한 세포수를 미처리 대조용과 비교함으로써 결정한다.

PC3(사람 전립선암 세포주) 세포를 마이크로티터 플레이트에 뿌리고, 37℃ 및 5% CO₂에서 배양 매질 중에서 밤새 배양한다. 상기 시험 물질은 단계적으로 희석시키고 상기 세포에 첨가하여 총 용적이 200㎕/웰이 되도록 한다. 물질이 아니라 희석제가 첨가된 세포가 대조용으로서 제공된다. 3일 동안 항온배양한 후, 상기 매체를 100㎕/웰의 염료-결합 용액으로 대체하고, 상기 세포를 어두운 곳에서 추가로 60분 동안 37℃에서 항온배양된다. 형광성을 측정하기 위해, 485nm의 파장에서 여기시켜 530nm에서 발광한다. EC₅₀ 값은 GraphPad Prism 프로그램을 사용하여 계산된다. 언급된 실시예의 대부분의 화합물들은 EC₅₀(증식 PC3)이 0.5μM 미만이다.

PC3 세포에서의 P- AKT 측정

PC3 세포에서의 P-AKT 농도는 세포 기준 ELISA에 의해 검측된다. 세포는 96-웰 플레이트에서 배양되고, 2시간 동안 일련의 시험 물질 희석물로 처리된다. 물질이 아니라 희석제가 첨가된 세포가 대조용으로서 제공된다. 후속적으로, 상기 세포는 단백질 개질을 보존하기 위해 신속하게 고착된다. 이어서, 각각의 웰을 Ser473-포스포릴화 AKT에 특이적인 1차 항체에 의해 항온배양한다. 2차 HRP-공액 항체 및 전개 용액을 사용한 후속 배양은 450nm에서 비색계 판독(colorimetric readout)을 제공한다. EC₅₀ 값은 GraphPad Prism 프로그램을 사용하여 계산된다. 언급된 실시예의 대부분의 화합물들은 EC₅₀(P-AKT PC3)이 0.5μM 미만이다.

본 발명의 물질은 PI3 키나제 억제제이다. 이들의 생물학적 특성으로 인해, 화학식 1의 신규한 화합물 및 이들의 이성체 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 과도하거나 비정상적인 세포증식을 특징으로 하는 질환을 치료하기에 적합하다.

이들 질환은, 예를 들면, 바이러스 감염(예: HIV 및 카포시 육종); 염증 및 자가면역 질환(예: 대장염, 관절염, 알츠하이머 질환, 사구체신염 및 상처 치유); 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고체 종양; 피부 질환(예: 건선); 골 질환; 심혈관 질환(예: 재협착 및 비대증)을 포함한다. 또한, 상기 화합물은 증식세포(예: 모발 세포, 장 세포, 혈액 세포 및 전구 세포)를 방사선 조사, UV 처리 및/또는 세포증식 억제처리로 인한 DNA 손상으로부터 보호하는 데 유용하다(Davis et A1., 2001).

예를 들면, 하기 암들이 본 발명에 따르는 화합물로 처리될 수 있지만, 이로 제한되지는 않는다: 뇌종양(예: 청신경 초종), 성상세포종(예: 소섬유성 성상세포종, 원형질 성상세포종, 게미스토세포성 성상세포종, 미분화 성상세포종, 모양세포성 성상세포종, 교아세포종, 교육종, 다형성 황색성상세포종, 뇌실막하 거대세포 성상세포종 및 결합조직형성성 영아 성상세포종); 뇌 림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양[예: 프로락틴선종, 뇌하수체 우연종, HGH(사람 성장 호르몬) 생성 선종 및 부신피질자극성 선종], 두개인두종, 수아세포종, 수막종 및 핍지교종; 신경 종양, 예를 들면, 식물성 신경계의 종양[예: 신경모세포종, 신경절신경종, 부신경절종(갈색세포종, 크롬친화성 세포종) 및 경동맥-소체 종양], 말초신경계 상의 종양[예: 절단 신경종, 신경섬유종, 신경초종(신경집종, 신경초 종양) 및 악성 신경초종] 뿐만 아니라 중추신경계 종양(예: 뇌 및 골수 종양); 장암, 예를 들면, 직장, 결장, 항문 및 십이지장의 암종; 안검 종양(안검 기관의 기저세포함 또는 선암); 망막아종; 췌장의 암종; 방광의 암종; 폐종양[기관지 암종-소형세포 폐암(SCLC), 비소형세포 폐암(NSCLC), 예를 들면, 방추-세포판 상피 암종, 선종암(세엽상, 유두상, 기관세지폐포 암종) 및 대형세포 기관지 암종(거대세포 암종, 투명세포 암종)]; 유방암(예: 유방 관상피내 암종, 유방 소엽상 암종, 유방 점액성 암종 또는 유방 관상 암종, 파제트 암종; 비호지킨 림프종(B-림프 또는 T-림프 NHL), 예를 들면, 모발세포 백혈병, 버키트 림프종 또는 규상 식육종; 호지킨 질환; 자궁암(자궁체부 암종 또는 자궁내막 암종); CUP 증후군(원발부위 불명암); 난소암(난소의 암종--점액성 또는 장액성 낭종양, 내막 종양, 투명세포 종양, 브렌너 종양); 담낭암; 담관암, 예를 들면, 클라츠킨 종양; 고환암(배(胚) 또는 비배 생식세포 종양); 후두암, 예를 들면, 성대의 성문 상부, 성문 및 성문 하부 종양; 골암, 예를 들면, 골연골종, 연골종, 연골모세포종, 연골점액양 섬유종, 연골육종, 골종, 유골골종, 골모세포종, 골육종, 비골화성 골 섬유종, 골 섬유종, 결합조직형성 골 섬유종, 골 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 파골세포종 또는 거대세포 종양, 유잉 종양, 및 형질 세포종; 두부 및 경부 종양(HNO 종양), 예를 들면, 입술 및 구강의 종양(입술, 혀, 구강의 암종), 비인두 암종(코의 종양, 림프상피종), 인두 암종, 구강인두 암종, 편도선의 암종(편도 악성종) 및 혀(혀의 기저부), 하인두 암종, 후두 암종(후두의 암), 부비동 및 비강의 종양, 타액분비선 및 귀의 종양; 간세포 암종(간세포상 암종(HCC)); 백혈병, 예를 들면, 급성 백혈병(예: 급성 림프성/림프아세포성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)); 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML); 위암(유두상, 관상 또는 점액성 선암, 선편평상, 비늘상 또는 미분화 암종; 악성 흑색종, 예를 들면, 표재 확장성 흑색종(SSM), 결절성 흑색종(NMM), 악성-흑색점 흑색종(LMM), 선단-흑자성 흑색종(ALM) 또는 무색소성 흑색종(AMM); 신장암, 예를 들면, 신장 세포 암종(예: 부신종 또는 그라비츠 종양); 식도암; 음경암; 전립선암; 질암 또는 질 암종; 갑상선 암종(예: 유두상, 여포성, 수질 또는 미분화 갑상선 암종); 흉선 암종(흉선암); 요도암(요도의 암종, 요로상피 암종) 및 외음부암.

상기 신규한 화합물은 필요하다면 기타 항 종양 물질, 세포독성 물질, 세포증식 억제제, 항혈관신생 물질, 스테로이드 또는 항체와 같은 기타 최신 화합물과의 병용을 포함하여, 상술환 질환들의 단기 또는 장기 치료를 방지하는 데 사용될 수 있다.

화학식 1의 화합물은 단독으로 사용되거나 본 발명에 따르는 기타 활성 화합물과 배합하여 사용될 수 있고, 필요한 경우, 기타 약리학적 활성 화합물과도 배합하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물과 배합하여 투여될 수 있는 화학치료제는 호르몬, 호르몬 동족체 및 항호르몬(예: 타목시펜, 토레미펜, 라록시펜,풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티마이드, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테라이드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론 및 옥트레오타이드), 아로마타제 억제제(예: 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄 및 아타메스탄), LHRH 효능제 및 길항제(예: 고세릴린 아세테이트 및 루프롤라이드), 성장 인자 억제제(혈소판 성장 인자 및 간세포 성장 인자와 같은 성장 인자들의 억제제의 예는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 및 티로신 키나제 억제제로서, 예를 들면, 게피티니브, 이마티니브, 라파티니브, Erbitux® 및 트라스투주마브이다); 항대사물(예: 메토트렉세이트 및 랄티트렉세드와 같은 항엽산제, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 겜시타빈과 같은 피리미딘 동족체, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴, 시타라빈 및 플루다라빈과 같은 퓨린 및 아데노신 동족체); 항종양 항생제(예: 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신과 같은 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신 및 스트렙토조신); 백금 유도체(예: 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); 알킬화제(예: 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로라부실, 부설판, 다카르바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드 및 테모졸로마이드; 카르무스틴 및 로무스틴과 같은 니트로소우레아; 및 티오테파; 세포분열 저지제(예: 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알카로이드; 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산); 토포이소머라제 억제제(예: 에토포사이드 및 에토포포스와 같은 에피포도필로-톡신과 같은 에피포도필로-톡신, 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 미톡산트론) 및 다양한 화학치료제(예: 아미포스틴, 아나그렐라이드, 클로드로네이트, 필그라스틴, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시마브, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머)를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.

사용하기에 적합한 제형의 예는 정제, 캡슐, 좌제, 용액, 특히 주사용(피하내, 정맥내, 근육내) 및 주입용 용액, 시럽, 에멀젼 또는 분산성 분말이다. 이와 관련해서, 상기 약제학적 활성 화합물(들)의 비율은 각각의 경우 전체 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량%의 범위이어야 한다. 즉, 하기 특정한 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이다. 필요한 경우, 언급된 투여량은 1일 여러 번 나누어 투여될 수 있다.

적합한 정제는, 예를 들면, 상기 활성 화합물(들)을 공지된 보조 물질과 혼합함으로써 수득할 수 있으며, 상기 보조 물질은, 예를 들면, 불활성 희석제(예: 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈), 붕해제(예: 옥수수 전분 또는 알긴산), 결합제(예: 전분 또는 젤라틴), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 활석) 및/또는 데포 효과를 달성하기 위한 제제(예: 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트)이다. 상기 정제는 또한 몇 개의 층들을 포함할 수 있다.

상응하게, 정제와 유사하게 제조된 코어를 당 피복에 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복시켜 당의정을 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 비상용성을 방지하기 위해, 코어는 또한 여러 층들로 이루어질 수 있다.

동일한 방식으로, 당 피복물은 지연 방출을 성취하기 위해, 가능하게는 정제에 대해 상기 언급된 보조 물질을 사용하여 여러 층들로 이루어질 수 있다.

본 발명에 따른 활성 화합물 또는 활성 화합물의 병용물의 시럽제는 감미제(예: 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당) 및 향미 증진제, 예를 들면, 향미제(예: 바닐린 또는 오렌지 추출물)을 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈), 습윤제(예: 지방산 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물) 또는 보존제(예: p-하이드록시벤조에이트)를 포함할 수 있다.

주사 및 주입용 용액은, 예를 들면, 등장제, 방부제(예: p-하이드록시벤조에이트) 또는 안정제(예: 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염)를 첨가하면서 필요한 경우 유화제 및/또는 분산제를 사용함으로써 통상적인 방식(예를 들면, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 필요하다면 가용화제 또는 보조 용매로서 유기 용매를 사용할 수 있다)으로 제조하여, 주사용 병 또는 앰플이나 주입용 병으로 나누어 담는다.

하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 병용물을 함유하는 캡슐은, 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하고 상기 혼합물을 젤라틴 캡슐에 캐슐화하여 제조할 수 있다. 적합한 좌제는, 예를 들면, 당해 목적을 위해 제공된 부형제, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.

예로서 언급될 수 있는 보조 물질은 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예: 석유 분획), 식물성 오일(예: 땅콩 오일 또는 참기름), 일관능성 또는 다관능성 알콜(예: EtOH 또는 글리세롤), 담체 물질(예: 광유 분말, 예를 들면, 카올린, 충적토(argillaceous earth), 활석 및 백악), 합성 무기 분말(예: 고분산 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수 당, 락토즈 및 포도 당), 유화제(예: 리그닌, 아황산염 폐액, 메틸 셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 활탁제(예: 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)이다.

투여는 통상적인 방식으로 수행하며, 바람직하게는 경구 또는 경피 투여되고, 특히 바람직하게는 경구 투여된다. 경구용인 경우, 상기 정제는 당연히 상술한 담체 물질 이외에도 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 다양한 추가의 물질과 함께 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제도 포함할 수 있다. 또한, 정제 형성을 위해 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 활탁제를 사용할 수 있다. 수성 현탁제의 경우, 다양한 향미 증진제 또는 염료가 또한 상술한 보조 물질에 추가해서 상기 활성 화합물에 첨가될 수 있다.

비경구 투여용으로, 적합한 액체 담체 물질을 사용하면서 상기 활성 물질의 용액을 사용할 수 있다. 정맥내 투여용 투여량은 시간당 1 내지 1000mg, 바람직하게는 5 내지 500mg이다.

그럼에도 불구하고, 필요하다면, 체중, 투여 경로의 특성, 상기 약제에 대한 개별 반응, 이의 제형물의 특성 및 투여 시간 또는 투여 간격에 따라 상술한 양으로부터 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 어떤 경우에는, 미리 언급한 최저량보다 적은 양으로도 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 상술한 상한을 초과해야 한다. 비교적 다량 투여되는 경우, 투여일 전체에 걸쳐서 몇 회의 단일 투여로 나누어 투여하도록 권장될 수 있다.

하기의 실시예들은 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.

약제학적 제형의 실시예

A) 정제 정제 1개당

화학식 1의 활성 화합물 100mg

락토스 140mg

옥수수 전분 240mg

폴리비닐피롤리돈 15mg

마그네슘 스테아레이트 5 mg

500mg

상기 미분된 활성 물질, 락토스, 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 시이빙(sieving)한 다음, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤시키고, 혼련(kneading)시키고, 습식으로 과립화하고 건조시킨다. 상기 과립 물질, 나머지 옥수수 전분, 및 마그네슘 스테아레이트를 시이빙하고 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 압축시켜 적합한 형상 및 크기의 정제를 형성한다.

B) 정제 정제 1개당

화학식 1의 활성 화합물 80mg

락토스 55mg

옥수수 전분 190mg

미정질 셀룰로오즈 35mg

폴리비닐피롤리돈 15mg

나트륨 카복시메틸 전분 23mg

마그네슘 스테아레이트 2 mg

400mg

상기 미분된 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미정질 셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한 다음, 상기 혼합물을 시이빙하고, 나머지 옥수수 전분 및 물과 함께 처리하여 과립 물질을 형성한 다음, 이를 건조시키고 시이빙한다. 이어서, 상기 나트륨 카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 상기 과립 물질에 첨가하고, 이를 혼합하고, 상기 혼합물을 압축시켜 적합한 크기의 정제를 형성한다.

C) 앰플 용액

활성 물질 50mg

염화나트륨 50mg

주사용수 5ml

상기 활성 물질을 이의 고유한 pH 또는 필요한 경우 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시킨 다음, 등장제로서 염화나트륨을 첨가한다. 상기 생성된 용액을 여과에 의해 발열원(pyrogen)이 없게 하고, 상기 여과물을 무균 조건하에 앰플로 나누어 담은(aliquote) 다음, 이를 멸균시키고, 용융 밀봉시킨다. 상기 앰플은 5mg, 25mg 및 50mg의 활성 물질을 함유한다.

Claims

화학식 1의 화합물, 임의로 이의 프로드럭, 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체이성체, 프로드럭 및 혼합물 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 염.
화학식 1

위의 화학식 1에서,
R¹은 -NHR^c, -NHC(O)R^c, -NHC(O)OR^c, -NHC(O)NR^cR^c, -NHC(O)N(R^g)OR^c 및 -NHC(O)SR^c로부터 선택되고,
R²는 수소이거나; 각각 하나 이상의 동일하거나 상이한 R⁴에 의해 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₈사이클로알킬, 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _-16아릴알킬 및 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 그룹이고,
R³은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^a 및/또는 R^b에 의해 치환된 6원 헤테로아릴이거나,
R³은 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^e 및/또는 R^f에 의해 임의로 치환된 8원 내지 10원 헤테로아릴이고,
각각의 R⁴는 R^a, R^b, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b 및/또는 R^c에 의해 치환된 R^a로부터 선택된 그룹이고,
각각의 R^a는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^b 및/또는 R^c에 의해 임의로 치환된 그룹으로서, R^a는 C₁ _- ₆알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₄ _- ₁₆사이클로알킬알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _- ₁₆아릴알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 6원 내지 18원 헤테로아릴알킬, 3원 내지 14원 헤테로사이클로알킬 및 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고,
각각의 R^b는 적합한 그룹이며, R^b는 서로 독립적으로 =0, -OR^c, C₁ _- ₃할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^c, =NR^c, =NOR^c, =NNR^cR^c, =NN(R^g)C(O)NR^cR^c, -NR^cR^c, -ONR^cR^c, -N(OR^c)R^c, -N(R^g)NR^cR^c, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^c, -S(O)OR^c, -S(O)₂R^c, -S(O)₂OR^c, -S(O)NR^cR^c, -S(O)₂NR^cR^c, -OS(O)R^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)₂OR^c, -OS(O)NR^cR^c, -OS(O)₂NR^cR^c, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)SR^c, -C(O)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)NR^cR^c, -C(O)N(R^g)OR^c, -C(NR^g)NR^cR^c, -C(NOH)R^c, -C(NOH)NR^cR^c, -OC(O)R^c, -OC(O)OR^c, -OC(O)SR^c, -OC(O)NR^cR^c, -OC(NR^g)NR^cR^c, -SC(O)R^c, -SC(O)OR^c, -SC(O)NR^cR^c, -SC(NR^g)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]₂, -N(OR^g)C(O)R^c, -N(R^g)C(NR^g)R^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^c, -N[C(O)R^c]NR^cR^c, -N(R^g)C(S)R^c, -N(R^g)S(O)R^c, -N(R^g)S(O)OR^c, -N(R^g)S(O)₂R^c, -N[S(O)₂R^c]₂, -N(R^g)S(O)₂OR^c, -N(R^g)S(O)₂NR^cR^c, -N(R^g)[S(O)₂]₂R^c, -N(R^g)C(O)OR^c, -N(R^g)C(O)SR^c, -N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(O)NR^gNR^cR^c, -N(R^g)N(R^g)C(O)NR^cR^c, -N(R^g)C(S)NR^cR^c, -[N(R^g)C(O)]₂R^c, -N(R^g)[C(O)]₂R^c, -N{[C(O)]₂R^c}₂, -N(R^g)[C(O)]₂OR^c, -N(R^g)[C(O)]₂NR^cR^c, -N{[C(O)]₂OR^c}₂, -N{[C(O)]₂NR^cR^c}₂, -[N(R^g)C(O)]₂OR^c, -N(R^g)C(NR^g)OR^c, -N(R^g)C(NOH)R^c, -N(R^g)C(NR^g)SR^c, -N(R^g)C(NR^g)NR^cR^c, -N=R^cR^c 및 -N=C(R^g)NR^cR^c로부터 선택되고,
각각의 R^c는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^d 및/또는 R^e에 의해 임의로 치환된 그룹으로서, C₁ _- ₆알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, C_1-6할로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₄ _- ₁₆사이클로알킬알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _- ₁₆아릴알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 6원 내지 18원 헤테로아릴알킬, 3원 내지 14원 헤테로사이클로알킬 및 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고,
각각의 R^d는 적합한 그룹이며, R^d는 서로 독립적으로 =0, -OR^e, C₁ _- ₃할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^e, =NR^e, =NOR^e, =NNR^eR^e, =NN(R^g)C(O)NR^eR^e, -NR^eR^e, -ONR^eR^e, -N(R^g)NR^eR^e, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^e, -S(O)OR^e, -S(O)₂R^e, -S(O)₂OR^e, -S(O)NR^eR^e, -S(O)₂NR^eR^e, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)₂OR^e, -OS(O)NR^eR^e, -OS(O)₂NR^eR^e, -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)SR^e, -C(O)NR^eR^e, -C(O)N(R^g)NR^eR^e, -C(O)N(R^g)OR^e, -C(NR^g)NR^eR^e, -C(NOH)R^e, -C(NOH)NR^eR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)SR^e, -OC(O)NR^eR^e, -OC(NR^g)NR^eR^e, -SC(O)R^e, -SC(O)OR^e, -SC(O)NR^eR^e, -SC(NR^g)NR^eR^e, -N(R^g)C(O)R^e, -N[C(O)R^e]₂, -N(OR^g)C(O)R^e, -N(R^g)C(NR^g)R^e, -N(R^g)N(R^g)C(O)R^e, -N[C(O)R^e]NR^eR^e, -N(R^g)C(S)R^e, -N(R^g)S(O)R^e, -N(R^g)S(O)OR^e, -N(R^g)S(O)₂R^e, -N[S(O)₂R^e]₂, -N(R^g)S(O)₂OR^e, -N(R^g)S(O)₂NR^eR^e, -N(R^g)[S(O)₂]₂R^e, -N(R^g)C(O)OR^e, -N(R^g)C(O)SR^e, -N(R^g)C(O)NR^eR^e, -N(R^g)C(O)NR^gNR^eR^e, -N(R^g)N(R^g)C(O)NR^eR^e, -N(R^g)C(S)NR^eR^e, -[N(R^g)C(O)]₂R^e, -N(R^g)[C(O)]₂R^e, -N{[C(O)]₂R^e}₂, -N(R^g)[C(O)]₂OR^e, -N(R^g)[C(O)]₂NR^eR^e, -N{[C(O)]₂OR^e}₂, -N{[C(O)]₂NR^eR^e}₂, -[N(R^g)C(O)]₂OR^e, -N(R^g)C(NR^g)OR^e, -N(R^g)C(NOH)R^e, -N(R^g)C(NR^g)SR^e, -N(R^g)C(NR^g)NR^eR^e, -N=R^eR^e 및 -N=C(R^g)NR^eR^e로부터 선택되고,
각각의 R^e는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^f 및/또는 R^g에 의해 임의로 치환된 그룹이며, C₁ _- ₆알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₄ _- ₁₆사이클로알킬알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _- ₁₆아릴알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 6원 내지 18원 헤테로아릴알킬, 3원 내지 14원 헤테로사이클로알킬 및 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고,
각각의 R^f는 적합한 그룹이며, 각각의 경우 서로 독립적으로 =0, -OR^g, C₁ _- ₃할로알킬옥시, -OCF₃, =S, -SR^g, =NR^g, =NOR^g, =NNR^gR^g, =NN(R^h)C(O)NR^gR^g, -NR^gR^g, -ONR^gR^g, -N(R^h)NR^gR^g, 할로겐, -CF₃, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)R^g, -S(O)OR^g, -S(O)₂R^g, -S(O)₂OR^g, -S(O)NR^gR^g, -S(O)₂NR^gR^g, -OS(O)R^g, -OS(O)₂R^g, -OS(O)₂OR^g, -OS(O)NR^gR^g, -OS(O)₂NR^gR^g, -C(O)R^g, -C(O)OR^g, -C(O)SR^g, -C(O)NR^gR^g, -C(O)N(R^h)NR^gR^g, -C(O)N(R^h)OR^g, -C(NR^h)NR^gR^g, -C(NOH)R^g, -C(NOH)NR^gR^g, -OC(O)R^g, -OC(O)OR^g, -OC(O)SR^g, -OC(O)NR^gR^g, -OC(NR^h)NR^gR^g, -SC(O)R^g, -SC(O)OR^g, -SC(O)NR^gR^g, -SC(NR^h)NR^gR^g, -N(R^h)C(O)R^g, -N[C(O)R^g]₂, -N(OR^h)C(O)R^g, -N(R^h)C(NR^h)R^g, -N(R^h)N(R^h)C(O)R^g, -N[C(O)R^g]NR^gR^g, -N(R^h)C(S)R^g, -N(R^h)S(O)R^g, -N(R^h)S(O)OR^g, -N(R^h)S(O)₂R^g, -N[S(O)₂R^g]₂, -N(R^h)S(O)₂OR^g, -N(R^h)S(O)₂NR^gR^g, -N(R^h)[S(O)₂]₂R^g, -N(R^h)C(O)OR^g, -N(R^h)C(O)SR^g, -N(R^h)C(O)NR^gR^g, -N(R^h)C(O)NR^hNR^gR^g, -N(R^h)N(R^h)C(O)NR^gR^g, -N(R^h)C(S)NR^gR^g, -[N(R^h)C(O)]₂R^g, -N(R^h)[C(O)]₂R^g, -N{[C(O)]₂R^g}₂, -N(R^h)[C(O)]₂OR^g, -N(R^h)[C(O)]₂NR^gR^g, -N{[C(O)]₂OR^g}₂, -N{[C(O)]₂NR^gR^g}₂, -[N(R^h)C(O)]₂OR^g, -N(R^h)C(NR^h)OR^g, -N(R^h)C(NOH)R^g, -N(R^h)C(NR^h)SR^g, -N(R^h)C(NR^h)NR^gR^g, -N=R^hR^h 및 -N=C(R^h)NR^hR^h로부터 선택되고,
각각의 R^g는 서로 독립적으로 수소이거나; 하나 이상의 동일하거나 상이한 R^h에 의해 임의로 치환된 그룹으로서, C₁ _- ₆알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₄ _- ₁₆사이클로알킬알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _- ₁₆아릴알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 6원 내지 18원 헤테로아릴알킬, 3원 내지 14원 헤테로사이클로알킬 및 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택되고,
각각의 R^h는 서로 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, 2원 내지 6원 헤테로알킬, C₁ _- ₆할로알킬, C₃ _- ₁₀사이클로알킬, C₄ _- ₁₆사이클로알킬알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₇ _- ₁₆아릴알킬, 5원 내지 12원 헤테로아릴, 6원 내지 18원 헤테로아릴알킬, 3원 내지 14원 헤테로사이클로알킬 및 4원 내지 14원 헤테로사이클로알킬알킬로부터 선택된다.
제1항에 있어서, R³이 각각 하나 이상의 R⁴로 임의로 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디칼인, 화합물.
제2항에 있어서, R³이 피리딜인, 화합물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R³이 할로겐, -CN, -OR^c, -NR^cR^c, 및 R^b로 임의로 치환된 C₁ _- ₆알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기에 의해 치환되는, 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R¹이 -NHC(O)R^c인, 화합물.
제5항에 있어서, R¹이 -NHC(O)CH₃인, 화합물.
약제로서의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약리학적으로 효과적인 염.
항증식 활성을 갖는 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약리학적으로 효과적인 염.
활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약리학적으로 효과적인 염을 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께 함유하는 약제학적 제제.
암, 감염, 염증 질환 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 1의 화합물과는 상이한 하나 이상의 기타 세포증식억제(cytostatic) 활성 물질 또는 세포독성(cytotoxic) 활성 물질, 임의로 이들의 토우토머, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물 형태, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제제.