KR20070064660A

KR20070064660A - Ｐｉ３ 키나제

Info

Publication number: KR20070064660A
Application number: KR1020077010387A
Authority: KR
Inventors: 슈테펜 브라이트펠더; 우도 마이어; 트리시 브란들; 맛티아스 그라우어트; 크리스토프 횐케; 맛티아스 호프만; 알렉산더 파우치; 안네 외르겐젠; 프랑크 칼크브렌너; 게르하르트 셴즐레; 에크하르트 바우어; 프랑크 뷔트너; 슈테판 페터스
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2004-10-07
Filing date: 2005-10-05
Publication date: 2007-06-21
Also published as: EP1802636A1; US20100113414A1; AR055273A1; RU2403258C2; RU2007116858A; US7691888B2; US8232286B2; EP1802636B1; RU2007116861A; CN101048418A; AU2005293607A1; MX2007004051A; US8207349B2; JP2008515852A; JP5122287B2; IL182398A0; WO2006040279A1; US20060106013A1; CA2579279C; US20090156554A1

Abstract

본 발명은 PI3 키나제 조절제로서 이의 약제학적 효과로 인해 염증성 또는 알러지성 질환의 치료법 및 치료에서 사용하기에 적합한 신규한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 질환의 예로는 염증성 및 알러지성 호흡기 질환, 위장관 시스템 및 몸의 운동장치(locomotor apparatus)의 염증성 질환, 염증성 및 알러지성 피부 질환, 염증성 안과 질환, 비점막의 질환, 염증성 또는 알러지성 자가 면역 반응 증상, 또는 신장 염증이 있다.

PI3 키나제, 리포터, 어댑터

Description

ＰＩ３ 키나제{PI3 kinases}

포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3-키나제)는 포스페이트 그룹의 포스포이노시타이드의 이노시톨 환의 3'-위치로의 이동을 촉매하는 지질 키나제의 아형이다[참조: Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp Cell Res. 1999 Nov 25; 253(1): 239-54].

이들은 다양한 세포 공정, 예를 들면, 세포 성장 및 분별화 공정, 세포골격 변화의 조절 및 세포내 이동 공정의 조절에서 중요한 역활을 한다[참조: Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001; 70: 535-602]. 특정한 포스포이노시타이드 기재에 대한 이의 실험실내 한정성을 고려하여, PI3-키나제는 다양한 종류로 나눌 수 있다. 리포터 조절된 I형의 구성원은 110 내지 120kDa가 나가는 촉매 아단위(p110) 및 50 내지 101kDa가 나가는 비촉매 아단위(p50, p55, p85, p101)로 이루어진 이종이합체 효소이다. 모든 PI3-키나제에서 가장 고도로 보존되는 구역은 C-말단에 위치한 키나제 도메인이다. 이는 또한 대부분의 공지된 단백질 키나제에서 발견될 수 있는 구조적 특징을 갖는다. 이는 ATP 분자의 조정을 담당하는, 예를 들면, 고도로 보존된 아미노산을 포함할 수도 있다[참조: Walker et al., Nature. 1999 Nov 18; 402(6759): 313-20].

I형 PI3-키나제의 4개의 구성원들 중 3개의 구성원은 구조적으로 50 내지 85kDa(이의 p85는 프로토타입이다)가 나가는 어댑터 아단위와 관련있다. 상호작용은 PI3-키나제 α, PI3-키나제 β및 PI3-키나제 δ의 촉매 아단위에서 발견될 수 있는 소위 p85 결합 도메인을 통해 일어난다. 이러한 3가지 형태는 이의 구조적 특징으로 인해 IA형에서 그룹화된다. PI3-키나제의 촉매 아단위 γ인, p110γ는 대신 p101로서 공지되고 101kDa이 나가는 규제 단백질과 관련된다. 이는 PI3-키나제의 IB형(PI3-키나제들 중에서 IB형은 현재 유일한 구성원이다)을 구성한다. IA형 및 IB형으로의 이러한 구조적 분류는 또한 상응하는 PI3-키나제 아이소폼(isoform)의 기능적 성질과 동등하다는 것을 보여준다[참조: Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp Cell Res. 1999 Nov 25; 253(1): 239-54].

따라서, PI3-키나제 α, PI3-키나제 β및 PI3-키나제 δ는 주로 리포터-티로신-키나제(RTK) 또는 가용성 티로신 키나제에 의해 활성화된다. p85-아단위는 이의 SH2 도메인을 갖는 특정한 아미노산 서열(YxxM)의 포스포릴화 티로신 그룹을 인식하고 결합할 수 있으므로, p85-아단위는 어댑터로서 제공된다. 반면, PI3Kγ는 칠중나선 리포터의 활성화 후 이질성삼단위체 G-단백질로부터 방출된 Gβγ-아단위로 주로 활성화된다. 보다 또는 덜 제한적인 발현과 배합된 세포 표면 리포터에 이러한 상이한 커플링은 온전한 유기체에서 4가지　I형 PI3-키나제에 대해 반드시 매우 상이한 업무 및 기능을 유발한다[참조: Wymann et al., Trends Pharmacol Sci. 2003 Jul; 24(7): 366-76].

다양한 독립적인 발견으로는 IA형 PI3-키나제가 제어되지 않은 세포 성장 및 분별화 공정에 관련되는 것으로 보인다는 것이다. 따라서, 첫번째 검출된 PI3-키나제 활성은 바이러스 발암유전자, 예를 들면, 폴리오마바이러스(polyomavirus)의 미들 티(middle T) 항원, Src 티로신 키나제 또는 활성화된 성장 요인의 활성 변형과 관련이 있다[참조: Workman, Biochem Soc Tran. 2004 Apr; 32(Pt 2): 393-6]. 많은 종양, 예를 들면, 유방암, 난소암 또는 췌장암종에서, Akt/PKB의 과활성이 발견되었고, 이는 I형 PI3-키나제의 지질 생성물로 직접 활성화되므로, 신호를 세포로 이동시킨다. 또한, 아주 최근에 p110α를 코딩하는 PIK3CA-유전자가 다양한 종류의 종양, 예를 들면, 대장암종, 유방암종 또는 폐암종(이들의 몇몇 예는 돌연변이를 활성화시키는 것으로 특징지을 수 있다)에서 흔히 높은 돌연변이 빈도를 갖는 것으로 밝혀졌다[참조: Samuel et al., Science. 2004 Apr 23; 304(5670): 554].

IA형 PI3-키나제의 가장 최근의 구성원인, PI3Kδ는 PI3Kα 및 PI3Kβ보다 제한적으로 발현된다. PI3Kδ의 촉매 아단위인, p110δ가 불활성 변이체로 대체된 소위 "녹-인(knock-in)" 마우스에서, 항원 리포터 자극 후 이러한 PI3K-동종효소가 B-림프구 및 T-림프구의 신호 전송에서 특정한 역활을 수행하는 것으로 증명되었다[참조: Okkenhaug et al., Science. 2002 Aug; 297(5583): 1031-4]. 이는 특히 자가 면역 질환, 예를 들면, 크론씨병 또는 류마티스성 관절염에서 역활을 하는 메카니즘이다.

PI3Kγ는 G_i-커플링 칠중나선 리포터에 의해 대부분 배타적으로 활성화된다. 따라서, PI3Kγ를 발현하지 않는 마우스에서의 호중구에서, PI3,4,5-P₃가 IL-8, fMLP, LTB₄ 또는 C5a로 자극되지 않으면 이의 형성은 관찰되지 않는다[참조: Hirsch et　al., Science. 2000 Feb 11; 287(5455): 1049-53]. 이는 적어도 세포 PI3Kγ의 이러한 형태에서 이러한 칠중나선 리포터에 결합하는 유일한 PI3-키나제 아이소폼이라는 것을 보여준다. 또한, PI3Kγ-결핍 마우스로부터 제거된 호중구 및 대식세포는 전체 일련의 케모킨 및 케모어트랙터(chemoattractor)와 비교하여 매우 감소된 화학주성 활성 또는 산소 라디칼의 생성을 나타냈다. 또한, p110γ-결핍 쥐로부터 제거된 거대 세포의 IgE-매개된 활성이 감소되었다. 원인이 되는 메카니즘이, PI3Kγ가 G_i-커플링 아데노신 A₃ 리포터에 의해 활성화되는 포지티브 피드백 메카니즘일 수 있다는 견해가 일부 있다[참조: Laffargue et al., Immunity. 2002 Mar; 16(3): 441-51].

염증 조절제에 반응하는 이러한 감소된 능력에도 불구하고, p110γ-결핍 마우스는 일반적인 생존능력 및 재생력을 갖고 비교되는 동일하게 길러진 야생형 동물과 동일한 예상 수명을 갖는다. 이로부터, IB형 PI3Kγ가 다양한 염증성 세포의 활성화에 중요한 역활을 하여, 아이소폼-특정 억제제가 비교적 적은 부작용으로 항염증성 치료를 위한 흥미로운 가능성을 나타낸다는 결론을 내릴 수 있다[참조: Ward and Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug; 3(4): 426-34]. 백혈구에서 이의 기능은 별도로 하고, PI3Kγ는 심근세포에서 이의 낮은 발현에도 불구하고 심혈관 시스템에도 관여하는 것으로 보인다. 따라서, p110γ-결핍 마우스에서 심장근 수축력의 증가가 나타나고, 이는 아마도 cAMP의 과생성으로 설명될 수 있다[참조: Crackower et al., Cell. 2002 Sep 20; 110(6): 737-49]. 최근에서야 PI3Kγ가 심근비대의 발전에도 관여한다는 것을 증명할 수 있게 되었다. 따라서, p110γ-결핍 마우스는 이소프로테레놀 유도된 심기능저하 모델에서 야생형 동물과 비교하여 상당히 감소된 비대 및 섬유증을 나타낸다[참조: Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28; 108(17): 2147-52].

본 발명의 과제는 이의 약제학적 효능에 의해 PI3-키나제 조절제로서 염증성 또는 알러지성 질환의 치료를 위한 치료학적 분야에서 사용할 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 본원에서 언급될 수 있는 예로는 염증성 및 알러지성 호흡기 질병, 위장관의 염증성 질환, 류마티스성 관절염, 염증성 및 알러지성 피부 질환, 염증성 안질환, 비점막의 질환, 자가 면역 반응을 포함하는 염증성 또는 알러지성 증상, 또는 신장의 염증을 포함한다.

선행 기술

염증성 질환의 치료를 위한 PI3-키나제 억제제는 문헌에 공지되어 있다.. 따라서, 국제 공개공보 제WO03/072557호에는 5-페닐티아졸 유도체가 기재되어 있고, 국제 공개공보 제WO04/029055호에는 어닐레이티드 아졸피리미딘이 기재되어 있고, 국제 공개공보 제WO04/007491호에는 아졸리디논-비닐 연결된 벤젠 유도체가 기재되어 있다. 또한, 2개의 명세서 국제 공개공보 제WO04/052373호 및 국제 공개공보 제WO04/056820호에는 벤즈옥사진-3-온 유도체로의 벤즈옥사진이 기재되어 있다.

놀랍게도, 본 발명자들은 상기 언급한 문제점들이 화학식 1의 화합물에 의해 해결된다는 것을 발견했다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물에 관한 것이다.

위의 화학식 1에서,

원형선으로 표시된 A는 방향족 시스템이고,

Y는 탄소, 질소 원자 또는 황이고, 바람직하게는 탄소, 질소이고,

Z는 탄소, 질소 원자 또는 황이고, 바람직하게는 탄소, 질소이고,

j는 1, 2 또는 3이고,

k는 0 또는 1이고,

R^a는 H, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, OR⁸, SR¹¹, SOR¹¹, SO₂R¹¹, NHCO-C_1-6알킬-NH₂, 또는 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, 아릴, C_7-11아르알킬, 스피로, 헤트(het), 헤타릴(hetaryl) 및 CH₂-O-아릴 그룹이고,

R⁸은로부터 선택된 하나 이상의 할로겐 또는 C_1-4알킬로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, NH₂, 헤타릴 또는 아릴이고,

R⁹는 H, COOR¹², CONR¹², 또는 하나 이상의 COOH 또는 N(C_1-6알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-6알킬, 또는 하나 이상의 C_1-6알킬로 임의로 치환된 헤트이거나, R⁹는 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤트이고,

R¹⁰은 H, C_1-6알킬, CO-C_1-6알킬 또는 C_2-6알키닐이고,

R¹¹은 하나 이상의 N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고,

R^b는 R⁴, OR⁴, -CH₂OR⁴, COR⁴, COOR⁴, CONR⁴R⁵, NR⁴R⁵, NR⁵COR⁴, NR⁵COOR⁴, NR⁵CONR⁴R⁵, NR⁵SOR⁴ 또는 NR⁵SO₂R⁴이고,

R⁴ 및 R⁵는 H, 또는 Si(C_1-4알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-OH, C_2-6알케닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬 -헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 C_2-6알키닐이거나, R⁴는 C_1-4알킬로 임의로 치환된 아릴, 헤트 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이거나,

R⁴와 R⁵는 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,

R^c는 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B는 결합, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 또는 C_2-6알키닐이고,

R⁶은 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^6.1[여기서, R^6.1은 할로겐, CF₃, OH, CN, OMe 또는 SO₂(C_1-4알킬)이다]로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, 헤트, 아릴 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁷은 H, 또는 C_1-4알킬 또는 CONH₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6사이클로알킬, NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2, 헤타릴 또는 헤트이고,

R^7.1은 H, C_1-6알킬, (CH₂)_2-4R^7.1.1[여기서, R^7.1.1은 NR^7.1.1.1R^7.1.1.2(여기서, R^7.1.1.1은 H 또는 C_1-6알킬이고, R^7.1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), 헤트, 1-이미다졸릴 또는 2-(N-에틸피롤리딘)이다] 또는 COO부틸이고,

R^7.2는 H, 또는 하나 이상의 OH로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고,

단, Y가 질소이고, Z가 질소이고, j가 2이고, k가 0이고, R^b가 H이고, R^c가 NHCONH-Et일 때, R^a는 H 또는 Me가 될 수 없다.

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, C_7-11아르알킬 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-COOH, C_1-6알콕시, 할로겐, OH, CN, COR^1.1, O-C_1-4할로알킬, NO₂, SR^1.1, SOR^1.1, SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐 또는 NR^1.1.1R^1.1.2(여기서, R^1.1.1은 H, 또는 NH₂, NHMe 및 NMe₂로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고, R^1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이거나, R^1.1.1과 R^1.1.2는 함께 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있 는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이다], 헤트 또는 헤타릴이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

X'가 C_1-4알킬렌, C_2-4알케닐렌 또는 C_1-4알키닐렌이고,

R^3a가 R^3.1, R^3.2 및 R^3.3으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 그룹이고,

R^3.1이 스피로, 또는 하나 이상의 R^3.1.1[여기서, R^3.1.1은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, OH, C_1-4알킬렌-OH, C_1-4알킬렌-NR^3.1.1.1R^3.1.1.2, COR^3.1.1.1, COOR^3.1.1.1, CONR^3.1.1.1R^3.1.1.2, NR^3.1.1.1R^3.1.1.2, 헤트, 헤타릴 또는 NHCOR^3.1.1.1(여기서, R^3.1.1.1은 H, 및 할로겐, OH 및 CN으로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 아릴 및 C_7-11아르알킬로부터 선택된 그룹이고, R^3.1.1.2는 H 또는 C_1-4알킬이다)이다]로 임의로 치환될 수 있는 헤트이고,

R^3.2가 C_3-6사이클로알킬, 헤트, 헤타릴; 하나 이상의 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, OH, NR^3.2.1.1R^3.2.1.2, NHCOR^3.2.1.3(여기서, R^3.2.1.1은 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.2는 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.3은 아릴 또는 C_7-11아르알킬이다) 또는 헤트이다]로 임의로 치환된 스피로; 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, C_1-6할로알킬, CN, OR^3.2.2.1, SO₂R^3.2.2.1, C_3-6사이클로알킬, CO-헤트, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 구아니딘이거나, 할로겐, C_1-6알킬, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H, C_1-6알킬, 아릴 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.2.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), OH 및 이미다졸리디논으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트, 헤타릴 및 아릴로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 NH-C_1-6알킬-N(C_1-6알킬)₂이거나, C_1-6알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 헤트로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, SO₂C_1-4알킬, SO₂C_7-11아르알킬, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2, SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴, COC_1-4알킬-헤타릴, COC_2-4알케닐-헤타릴 및 COC_2-4알키닐-헤타릴로부터 선택된 그룹이거나, 그룹 R^3.3.1.1, R^3.3.1.2와 R^3.3.1.3 중의 2개의 그룹은 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진 환을 형성한다), OH, CN, 할로겐 또는 헤트이다]로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬 및 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^a가 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, OR⁸, SR¹¹, SOR¹¹, SO₂R¹¹, NHCO-C_1-6알킬-NH₂ 또는 스피로이거나, 하나 이상의 할로겐, C_1-6알킬, CO-C_1-4할로알킬, C_1-4알킬-NH₂ 또는 CH₂NHCOOR¹²로 임의로 치환될 수 있는 C_7-11아르알킬, CH₂-O-아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이고,

R⁸이 하나 이상의 할로겐 또는 C_1-4알킬로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, NH₂, 헤타릴 또는 아릴이고,

R⁹가 H, COOR¹², CONR¹², 또는 하나 이상의 COOH 또는 N(C_1-6알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-6알킬, 또는 하나 이상의 C_1-6알킬로 임의로 치환된 헤트이거나, R⁹가 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤트이고,

R¹⁰이 H, C_1-6알킬, CO-C_1-6알킬 또는 C_2-6알키닐이고,

R¹¹이 하나 이상의 N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고,

R¹²가 H 또는 C_1-6알킬이되,

단, Y가 질소이고, Z가 질소이고, j가 2이고, k가 0이고, R^b가 H이고, R^c가 NHCONH-Et일 때, R^a가 H 또는 Me가 아닌,

화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이다.

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-COOH, C_1-6알콕시, 할로겐, OH, CN, COR^1.1, O-C_1-4할로알킬, NO₂, SR^1.1, SOR^1.1, SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, C_1-6알킬, C_2-6알 케닐 C_2-6알키닐 또는 NR^1.1.1R^1.1.2(여기서, R^1.1.1은 H, 또는 NH₂, NHMe 및 NMe₂로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고, R^1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이거나, R^1.1.1과 R^1.1.2는 함께 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이다], 헤트 또는 헤타릴이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

R^3.2가 C_3-6사이클로알킬, 헤트, 헤타릴; 하나 이상의 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, OH, -NR^3.2.1.1R^3.2.1.2, NHCOR^3.2.1.3(여기서, R^3.2.1.1은 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.2는 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.3은 아릴 또는 C_7-11아르알킬이다) 또는 헤트이다]로 임의로 치환된 스피로; 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, C_1-6할로알킬, CN, OR^3.2.2.1, SO₂R^3.2.2.1, C_3-6사이클로알킬, CO-헤트, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 구아니딘이거나, 할로겐, C_1-6알킬, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2(여기서,R^3.2.2.1은 H 또는 C_1-6알킬, 아릴, C_7-11아르알킬 이고, R^3.2.2.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), OH 및 이미다졸리디논으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트, 헤타릴 및 아릴로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 NH-C_1-6알킬-N(C_1-6알킬)₂이거나, C_1-6알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 헤트로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, SO₂C_1-4알킬, SO₂C_7-11아르알킬, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_5-6사이클로알킬, C_5-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2, SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴, COC_1-4알킬-헤타릴, COC_2-4알케닐-헤타릴 및 COC_2-4알키닐-헤타릴로부터 선택된 그룹이거나, 그룹 R^3.3.1.1, R^3.3.1.2과 R^3.3.1.3 중의 2개의 그룹은 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진 환을 형성한다), OH, CN, 할로겐 또는 헤트이다]로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4할로알킬 및 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁹가 H, COOR¹², 또는 하나 이상의 COOH 또는 N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 또는 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤트이거나, R⁹가 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤트이고,

R¹⁰이 H, C_1-6알킬, CO-C_1-4알킬 또는 C_2-6알키닐이고,

R¹²가 C_1-6알킬이되,

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-COOH, C_1-6알콕시, 할로겐, OH, CN, COR^1.1, O-C_1-4할로알킬, NO₂, SR^1.1, SOR^1.1, SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐 또는 NR^1.1.1R^1.1.2(여기서, R^1.1.1은 H, 또는 NH₂, NHMe 및 NMe₂로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고, R^1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이거나, R^1.1.1 과 R^1.1.2는 함께 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이다], 헤트 또는 헤타릴이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

R^3.2가 C_3-6사이클로알킬, 헤트, 헤타릴; 하나 이상의 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, OH, -NR^3.2.1.1R^3.2.1.2, NHCOR^3.2.1.3(여기서, R^3.2.1.1은 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.2는 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.3은 아릴 또는 C_7-11아르알킬이다) 또는 헤트이다]로 임의로 치환된 스피로; 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, C_1-6할로알킬, CN, OR^3.2.2.1, SO₂R^3.2.2.1, C_3-6사이클로알킬, CO-헤트, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 구아니딘이거나, 할로겐, C_1-6알킬, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H 또는 C_1-6알킬, 아릴, C_7-11아르알킬이고, R^3.2.2.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), OH 및 이미다졸리디논으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트, 헤타릴 및 아릴로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 NH-C_1-6알킬-N(C_1-6알킬)₂이거나 C_1-6알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 헤트로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, SO₂C_1-4알킬, SO₂C_7-11아르알킬, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_5-6사이클로알킬, C_5-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2, SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴, COC_1-4알킬-헤타릴, COC_2-4알케닐-헤타릴 및 COC_2-4알키닐-헤타릴로부터 선택된 그룹이거나, 그룹 R^3.3.1.1, R^3.3.1.2과 R^3.3.1.3 중의 2개의 그룹은 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다), OH, CN, 할로겐 또는 헤트이다]로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4할로 알킬 및 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R¹⁰이 H, C_1-6알킬, CO-C_1-4알킬 또는 C_2-6알키닐이고,

R¹²가 C_1-6알킬이고,

R^b가 R⁴, OR⁴, -CH₂OR⁴, COR⁴, COOR⁴, CONR⁴R⁵, NR⁴R⁵, NR⁵COR⁴, NR⁵COOR⁴, NR⁵CONR⁴R⁵, NR⁵SOR⁴ 또는 NR⁵SO₂R⁴이고,

R⁴가 H, 또는 Si(C_1-4알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-OH, C_2-6알케닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 C_2-6알키닐이거나, R⁴가 C_1-4알킬로 임의로 치환된 아릴, 헤트 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁵가 H 또는 C_1-6알킬이거나,

R⁴와 R⁵가 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-4알킬 또는 C_2-4알키닐이고,

R⁶이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^6.1[여기서, R^6.1은 할로겐, CF₃, OH, CN, OMe 또는 SO₂(C_1-4알킬)이다]로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, 헤트, 아릴 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁷이 H, 또는 C_1-4알킬 또는 CONH₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6사이클로알킬, NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2, 헤타릴 또는 헤트이고,

R^7.1이 H, C_1-4알킬, (CH₂)_2-4R^7.1.1[여기서, R^7.1.1은 NR^7.1.1.1R^7.1.1.2(여기서, R^7.1.1.1은 H 또는 C_1-6알킬이고, R^7.1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), 헤트, 1-이미다졸릴 또는 2-(N-에틸피롤리딘)이다] 또는 COO부틸이고,

R^7.2가 H, 또는 하나 이상의 OH로 임의로 치환된 C_1-6알킬이되,

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알 킬, C_3-6사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-COOH, C_1-6알콕시, 할로겐, OH, CN, COR^1.1, O-C_1-4할로알킬, NO₂, SR^1.1, SOR^1.1, SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐 또는 NR^1.1.1R^1.1.2(여기서, R^1.1.1은 H, 또는 NH₂, NHMe 및 NMe₂로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고, R^1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이거나, R^1.1.1과 R^1.1.2는 함께 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이다], 헤트 또는 헤타릴이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

R^3.2가 C_3-6사이클로알킬, 헤트, 헤타릴; 하나 이상의 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, OH, -NR^3.2.1.1R^3.2.1.2, NHCOR^3.2.1.3(여기서, R^3.2.1.1은 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.2는 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.3은 아릴 또는 C_7-11아르알킬이다) 또는 헤트이다]로 임의로 치환된 스피로; 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, C_1-6할로알킬, CN, OR^3.2.2.1, SO₂R^3.2.2.1, C_3-6사이클로알킬, CO-헤트, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 구아니딘이거나, 할로 겐, C_1-6알킬, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H 또는 C_1-6알킬, 아릴, C_7-11아르알킬이고, R^3.2.2.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), OH 및 이미다졸리디논으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트, 헤타릴 및 아릴로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 NH-C_1-6알킬-N(C_1-6알킬)₂이거나 C_1-6알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 헤트로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_1-4알킬, SO₂H, SO₂C_1-4알킬, SO₂C_7-11아르알킬, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_5-6사이클로알킬, C_5-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2, SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-4알킬, C_7-11아르알킬, C_1-4알킬-헤타릴 및 COC_1-4알킬-헤타릴로부터 선택된 그룹이거나, 그룹 R^3.3.1.1, R^3.3.1.2과 R^3.3.1.3 중의 2개의 그룹은 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다), OH, CN, 할로겐 또는 헤트이다]로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐 및 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R¹⁰이 H, C_1-6알킬, CO-C_1-4알킬 또는 C_2-6알키닐이고,

R¹²가 C_1-6알킬이고,

R^b가 R⁴, OR⁴, -CH₂OR⁴, COR⁴, COOR⁴, CONR⁴R⁵, NH₂, NR⁵COOR⁴, NR⁵CONR⁴R⁵ 또는 NR⁵SOR⁴이고,

R⁴가 H, 또는 Si(C_1-4알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-OH, C_2-6알케닐, C_7-11아르알킬, C_1-4알킬-헤타릴 또는 C_2-6알키닐이거나, R⁴가 C_1-4알킬로 임의로 치환된 아릴, 헤트 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁵가 H 또는 C_1-6알킬이거나,

R⁴와 R⁵가 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테 로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-4알킬 또는 C_2-4알키닐이고,

R⁶이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^6.1[여기서, R^6.1은 할로겐, CF₃, OH, CN, OMe 또는 SO₂(C_1-4알킬)이다]로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_3-6사이클로알킬, 헤트, 아릴 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁷이 H, 또는 C_1-4알킬 또는 CONH₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_3-6사이클로알킬, NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2, 헤타릴 또는 헤트이고,

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴 및 C_7-11아르알킬로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤타릴이고,

R¹이 C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알킬렌-COOH, C_1-4알콕시, 할로겐, OH, CN, COR^1.1, O-C_1-4할로알킬, NO₂ 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, 메틸, NH₂, NHMe, NMe₂,

이다]이고,

R²가 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로겐이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1이고,

o가 2이고,

R^3.1이 스피로, 또는 하나 이상의 R^3.1.1[여기서, R^3.1.1은 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, OH, C₁ _- ₄알킬렌-OH, CH₂NEt₂, COMe, COOH, CONH₂, NH₂, 헤트, 헤타릴,

이다]로 임의로 치환될 수 있는 헤트이고,

R^3.2가 C_3-6사이클로알킬, 헤트, 헤타릴; 1개 또는 2개의 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 C_1-4알킬, 사이클로펜틸, OH, -NR^3.2.1.1R^3.2.1.2 또는

; 또는 메틸, SO₂R^3.2.1.1(여기서, R^3.2.1.1은 H, 메틸 또는 벤질이고, R^3.2.1.2는 H, 메틸 또는 벤질이다),

로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트이다]로 임의로 치환된 스피로; 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, C_1-4할로알킬, CN, OH, SO₂R^3.2.2.1, C_3-6사이클로알킬; 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 Cl, 메틸, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H 또는 메틸이고, R^3.2.2.2는 H 또는 메틸이다) 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트, 헤타릴 및 아릴로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 화학식

로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 메틸, SO₂H, SO₂C_1-4알킬, SO₂C_7-11아르알킬,

로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_5-6사이클로알킬, C_5-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2,SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-4알킬, C_7-11아르알킬, C_1-4알킬-헤타릴 및 COC_1-4알킬-헤타릴로부터 선택된 그룹이다), OH, CN, 할로겐 또는 헤트이다]로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬 및 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^a가 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-6사이클로알킬, CF₃, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, S(O)_nR¹¹; 화학식

로부터 선택된 그룹; 하나 이상의 Cl로 임의로 치환될 수 있는 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 CH₃, COCF₃, CH₂NH₂ 또는 CH₂NHCOOR¹²로 임의로 치환될 수 있는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

R⁸이 하나 이상의 염소로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_3-6사이클로알킬, NH₂, 푸라닐 또는 페닐이고,

R⁹가 H, COOR¹², 또는 하나 이상의 CH₃으로 임의로 치환된 피페리디노, 또는 하나 이상의 COOH, NMe₂ 또는 4-메틸피페라진으로 임의로 치환될 수 있는 C_1-4알킬로 부터 선택된 그룹이고,

R¹⁰이 H, C_1-4알킬, C_2-4알키닐 또는 COCH₃이고,

R¹¹이 하나 이상의 NMe₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬이고,

R¹²가 C_1-4알킬이고,

R^b가 R⁴, CH₂OR⁴, COR⁴, COOR⁴, CONR⁴R⁵, NH₂, NHCOOR⁴, NHCONR⁴R⁵ 또는 OH이고,

R⁴가 H, C_1-4알킬, C_1-4알킬렌-OH, C_2-4알키닐, C_1-6할로알킬, 아릴, 헤트, 헤타릴,

이고,

R⁵가 H 또는 C_1-4알킬이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-4알킬 또는 C_2-4알키닐이고,

R⁶이 H, 또는 SO₂CH₃으로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_3-6사이클로알킬, C_7-11아르알킬 또는 아릴이고,

R⁷이 H, 또는 NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2, 헤타릴, C_1-4알킬 또는 CONH₂로 임의로 치환된 헤트, 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

R^7.1이 H, C_1-4알킬, (CH₂)₂R^7.1.1[여기서, R^7.1.1은 NR^7.1.1.1R^7.1.1.2(여기서, R^7.1.1.1은 H 또는 C_1-6알킬이고, R^7.1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), 헤트, 1-이미다졸릴 또는 2-(N-에틸피롤리딘)이다] 또는 COO부틸이고,

R^7.2가 H 또는 C_1-4알킬이되,

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

R^a가, 각각의 경우, R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 벤질; 또는

이고,

R¹이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF₃, CH₂COOH, 메톡시, F, Cl, Br, OH, CN, COR^1.1, OCF₃, NO₂ 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, 메틸, NH₂, NHMe, NMe₂,

이다]이고,

R²가 메틸, 메톡시, F, Cl 또는 Br이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1이고,

o가 2이고,

R^3.1이 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 R³ ^.1.1[여기서, R³ ^.1.1은 메틸, 에틸, OH, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂NEt₂, COMe, COOH, CONH₂, NH₂,

이다]로 임의로 치환될 수 있는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

R^3.2가 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, OH 및 NH₂로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹; 1개 또는 2개의 R³ ^.2.1[여기서, R³ ^.2.1은 -NR³ ^.2.1.1R³ ^.2.1.2; 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 메틸, SO₂R^3.2.1.1(여기서, R^3.2.1.1은 H, 메틸 또는 벤질이고, R^3.2.1.2는 H, 메틸 또는 벤질이다),

로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 사이클로헥실; 또는 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C=CH₂, C ≡CH, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, CF_3, CN, OH, SO₂R^3.2.2.1; 화학식

로부터 선택된 그룹; Cl, 메틸, CONR³ ^.2.2.1R³ ^.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H 또는 메틸이고, R³ ^.2.2.2는 H 또는 메틸이다) 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C₁ _- ₆알킬; 또는 1개 또는 2개의 R³ ^.2.3[여기서, R³ ^.2.3은 화학식

로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 페닐이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_5-6사이클로알킬, C_5-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2,SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-4알킬, C_7-11아르알킬, C_1-4알킬-헤타릴 및 COC_1-4알킬-헤타릴로부터 선택된 그룹이다), OH, CN, 할로겐, 또는 메틸, SO₂H, SO₂CH₃, SO₂CH₂페닐,

로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고,

R^a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3-메틸-부틸, 프로펜일, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CF₃, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, OR⁸, SR¹¹, SOR¹¹, SO₂R¹¹; 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 CH₃, COCF₃, CH₂NH₂ 또는 CH₂NHCOOR¹²로 임의로 치환 될 수 있는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

R⁸이 하나 이상의 염소로 임의로 치환된 메틸, 프로필, 사이클로프로필, NH₂, 푸라닐 또는 페닐이고,

R⁹가 H, COOR¹², 또는 하나 이상의 CH₃로 임의로 치환된 피페리디노, 또는 하나 이상의 COOH, NMe₂ 또는 4-메틸피페라진으로 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹이고,

R¹⁰이 H, 메틸, COCH₃, C≡CH 또는 CH₂C≡CH이고,

R¹¹이 하나 이상의 NMe₂로 임의로 치환된 에틸 또는 프로필이고,

R¹²가 부틸이고,

R⁴가 H, 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 프로필, C ≡CH, CF₃, 페닐,

이고,

R⁵가 H, 메틸 또는 에틸이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틴일렌이고,

R⁶이 H, 또는 SO₂CH₃으로 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 아릴이고,

R⁷이 NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

R^7.1이 H, 메틸, 에틸, (CH₂)₂R^7.1.1[여기서, R^7.1.1은 NR^7.1.1.1R^7.1.1.2(여기서, R^7.1.1.1은 H 또는 C_1-6알킬이고, R^7.1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), 헤트, 1-이미다졸릴 또는 2-(N-에틸피롤리딘)이다] 또는 COO부틸이고,

R^7.2가 H, 메틸 또는 에틸이되,

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-COOH, C_1-6알콕시, 할로겐, OH, CN, COR^1.1, O-C_1-4할로알킬, NO₂, SR^1.1, SOR^1.1, SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐 또는 NR^1.1.1R^1.1.2(여기서, R^1.1.1은 H, 또는 NH₂, NHMe 및 NMe₂로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고, R^1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이거나, R^1.1.1과 R^1.1.2는 함께 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이다], 헤트 또는 헤타릴이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

R^3.2가 C_3-6사이클로알킬, 헤트, 헤타릴; 하나 이상의 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, OH, -NR^3.2.1.1R^3.2.1.2, NHCOR^3.2.1.3(여기서, R^3.2.1.1은 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.2는 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.3은 아릴 또는 C_7-11아르알킬이다) 또는 헤트이다]로 임의로 치환된 스피로; 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, C_1-6할로알킬, CN, OR^3.2.2.1, SO₂R^3.2.2.1, C_3-6사이클로알킬, CO-헤트, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 구아니딘이거나, 할로겐, C_1-6알킬, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H 또는 C_1-6알킬, 아릴, C_7-11아르알킬이고, R^3.2.2.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), OH 및 이미다졸리디논으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트, 헤타릴 및 아릴로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 NH-C_1-6알킬-N(C_1-6 알킬)₂이거나 C_1-6알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 헤트로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁴ 및 R⁵가 H, 또는 Si(C_1-4알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-OH, C_2-6알케닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 C_2-6알키닐이거나, R⁴가 C_1-4알킬로 임의로 치환된 아릴, 헤트 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이거나,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 또는 C_2-6알키닐이고,

R⁷이 H, 또는 C_1-4알킬 또는 CONH₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4 알키닐, C_3-6사이클로알킬, NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2, 헤타릴 또는 헤트이고,

R^7.2가 H, 또는 하나 이상의 OH로 임의로 치환된 C_1-6알킬인,

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

R^3.2가 C_3-6사이클로알킬, 헤트, 헤타릴; 하나 이상의 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, OH, -NR^3.2.1.1R^3.2.1.2, NHCOR^3.2.1.3(여기서, R^3.2.1.1은 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.2는 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.3은 아릴 또는 C_7-11아르알킬이다) 또는 헤트이다]로 임의로 치환된 스피로; 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, C_1-6할로알킬, CN, OR^3.2.2.1, SO₂R^3.2.2.1, C_3-6사이클로알킬, CO-헤트, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 구아니딘이거나, 할로겐, C_1-6알킬, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H 또는 C_1-6알킬, 아릴, C_7-11아르알킬 이고, R^3.2.2.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), OH 및 이미다졸리디논으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트, 헤타릴 및 아릴로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 NH-C_1-6알킬-N(C_1-6알킬)₂이거나 C_1-6알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 헤트로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, SO₂C_1-4알킬, SO₂C_7-11아르알킬, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_5-6사이클로알킬, C_5-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2, SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴, COC_1-4알킬-헤타릴, COC_2-4알케닐-헤타릴 및 COC_2-4알키닐-헤타릴로부터 선택된 그룹이거나, 그룹 R^3.3.1.1, R^3.3.1.2과 R^3.3.1.3 중의 2개의 그룹은 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다), OH, CN, 할로겐 또는 헤트이다]로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4할로알킬 및 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁵가 H 또는 C_1-6알킬이거나,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-4알킬 또는 C_2-4알키닐이고,

R^7.2가 H, 또는 하나 이상의 OH로 임의로 치환된 C_1-6알킬인,

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, SO₂C_1-4알킬, SO₂C_7-11아르알킬, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_5-6사이클로알킬, C_5-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2, SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-4알킬, C_7-11아르알킬, C_1-4알킬-헤타릴 및 COC_1-4알킬-헤타릴로부터 선택된 그룹이 거나, 그룹 R^3.3.1.1, R^3.3.1.2과 R^3.3.1.3 중의 2개의 그룹은 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다), OH, CN, 할로겐 또는 헤트이다]로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐 및 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁵가 H 또는 C_1-6알킬이거나,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-4알킬 또는 C_2-4알키닐이고,

R^7.2가 H, 또는 하나 이상의 OH로 임의로 치환된 C_1-6알킬인,

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

이다]이고,

R²가 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로겐이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1이고,

o가 2이고,

R^3.1이 스피로, 또는 하나 이상의 R^3.1.1[여기서, R^3.1.1은 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, OH, C_1-4알킬렌-OH, CH₂NEt₂, COMe, COOH, CONH₂, NH₂, 헤트, 헤타릴,

이다]로 임의로 치환될 수 있는 헤트이고,

로부터 선택된 그룹; 또는 Cl, 메틸, CONR³ ^.2.2.1R³ ^.2.2.2(여기서, R³ ^.2.2.1은 H 또는 메틸이고, R³ ^.2.2.2는 H 또는 메틸이다) 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트, 헤타릴 및 아릴로 부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 화학식

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, SO₂C_1-4알킬, SO₂C_7-11아르알킬,

R⁴가 H, C_1-4알킬, C_1-4알킬렌-OH, C_2-4알키닐, C_1-6할로알킬, 아릴, 헤트, 헤타 릴,

이고,

R⁵가 H 또는 C_1-4알킬이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-4알킬 또는 C_2-4알키닐이고,

로부터 선택된 그룹이고,

R^7.2가 H 또는 C_1-4알킬인,

이고,

이다]이고,

R²가 메틸, 메톡시, F, Cl 또는 Br이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1이고,

o가 2이고,

R^3.1이 화학식

이다]로 임의로 치환될 수 있는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

로부터 선택된 그룹; 1개 또는 2개의 R^3.2.1[여기서, R³ ^.2.1은 -NR³ ^.2.1.1R³ ^.2.1.2; 화학식

로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 페닐이고,

R^3.3이 H, 메틸 또는 에틸이고,

이고,

R⁵가 H, 메틸 또는 에틸이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틴일렌이고,

R⁶이 H, 또는 SO₂CH₃으로 임의로 치환된 페닐이고,

R⁷이 NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2[여기서, R^7.1은 H, 메틸, 에틸, (CH₂)₂R^7.1.1(여기서, R^7.1.1은 NMe₂ 또는 1-이미다졸릴이다) 또는 COO부틸이고, R^7.2는 H, 메틸 또는 에틸이다] 또는 화학식

로부터 선택된 그룹인,

상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.

R^c가 화학식

이 그룹(여기서, B는 메틸렌 또는 프로필렌이고, R⁷은 H, NR^7.1R^7.2 또는 1-이미다졸릴이고, R^7.1은 H 또는 메틸이고, R^7.2는 H 또는 메틸이다)인, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐인, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.

R^a가 R¹ 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹(여기서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, CF₃, 메톡시, F, Cl 또는 Br이고, R³은 화학식

의 그룹이다)으로 임의로 치환된 페닐인, 상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.

상기 언급된 화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 화학식 1a의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이다.

위의 화학식 1a에서,

R^a, R^b 및 R^c는 상기에 정의한 바와 같다.

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페 닐; 또는

이고,

R¹이 메틸, 에틸, 프로필, CF₃, CH₂COOH, 메톡시, F, Cl, Br, CN, COR^1.1 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, 메틸, NH₂, NHMe, NMe₂ 또는

이다]이고,

R²가 메틸, F, Cl 또는 Br이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1이고,

o가 2이고,

R^3.1이 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 R³ ^.1.1[여기서, R³ ^.1.1 은 메틸, OH, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂NEt₂, COMe, COOH, CONH₂,

이다]로 임의로 치환될 수 있는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

로부터 선택된 그룹; 1개 또는 2개의 R^3.2.1[여기서, R³ ^.2.1은 -NR³ ^.2.1.1R³ ^.2.1.2(여기서, R³ ^.2.1.1은 H 또는 메틸이고, R³ ^.2.1.2는 H 또는 메틸이다); 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 사이클로헥실; 또는 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C=CH₂, C ≡CH, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, CN, OH; 화학식

로부터 선택된 그룹; 메틸, CONR³ ^.2.2.1R³ ^.2.2.2(여기서, R³ ^.2.2.1은 H 또는 메틸이고, R³ ^.2.2.2는 H 또는 메틸이다) 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C_1-6알킬; 또는 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 화학식

로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 페닐이 고,

R^3.3이 H, 메틸 또는 에틸이고,

R^b가 R⁴, CH₂OCH₃, COR⁴, COOH, COOCH₃ CONR⁴R⁵, NH₂, NHCOOR⁴ 또는 OH이고,

R⁴가 H, 메틸, 프로필, C ≡CH, 페닐,

이고,

R⁵가 H 또는 메틸이고,

R^c가 화학식

의 그룹이고,

B가 메틸렌 또는 프로필렌이고,

R⁷이 H, NR^7.1R^7.2[여기서, R^7.1은 H 또는 메틸이고, R^7.2는 H 또는 메틸이다] 또는 1-이미다졸릴인,

상기 언급된 화학식 1a의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 또는

이고,

R¹이 메틸, CF₃, 메톡시, F, Cl, Br, COR^1.1 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, NH₂, NHMe 또는 NMe₂이다]이고,

R²가 Cl이고,

R³이 화학식

로부터 선택되고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1이고,

R^3.1이 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 R^3.1.1[여기서, R^3.1.1은 OH, CONH₂, 또는 4-피리디닐이다]로 임의로 치환될 수 있는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

R^3.2가 하나 이상의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹; 1개 또는 2개의 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 화학식

로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 사이클로헥실; 또는 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H 또는 메틸이고, R^3.2.2.2는 H 또는 메틸이다), 4-피리디닐; 또는 하나 이상의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C_1-6알킬이고,

R^3.3이 H, 메틸 또는 에틸이고,

R^b가 R⁴, CH₂OCH₃ 또는 OH이고,

R⁴가 H, C ≡CH, 페닐,

이고,

R^c가 화학식

의 그룹이고,

B가 메틸렌 또는 프로필렌이고,

R⁷이 H 또는 NR^7.1R^7.2[여기서, R^7.1은 H 또는 메틸이고, R^7.2는 H 또는 메틸이다]인,

상기 언급된 화학식 1a의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 가장 바람직하다.

상기 언급된 화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 화학식 1b의 화합물 및 이 의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이다.

위의 화학식 1b에서,

R^a, R^b 및 R^c는 상기에 정의한 바와 같다.

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 아릴이고,

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 할로겐, COR^1.1 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 C_1-6알킬 또는 NR^1.1.1R^1.1.2(여기서, R^1.1.1은 H, 또는 NH₂, NHMe 및 NMe₂로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고, R^1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이거나, R^1.1.1과 R^1.1.2는 함께 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹으 로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이다]이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

R^3.1이 스피로, 또는 하나 이상의 R^3.1.1[여기서, R^3.1.1은 NR^3.1.1.1R^3.1.1.2(여기서, R^3.1.1.1은 H 또는 C_1-4알킬이고, R^3.1.1.2는 H 또는 C_1-4알킬이다)이다]로 임의로 치환될 수 있는 헤트인,

상기 언급된 화학식 1b의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 할로겐, COR^1.1 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 메틸 에틸, 프로필 또는 NR^1.1.1R^1.1.2(여기서, R^1.1.1은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R^1.1.2는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나, R^1.1.1과 R^1.1.2는 함께 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이다]이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고,

R^3.1이 스피로, 또는 하나 이상의 R^3.1.1[여기서, R^3.1.1은 NR^3.1.1.1R^3.1.1.2(여기서, R^3.1.1.1은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R^3.1.1.2는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이다)이다]로 임의로 치환될 수 있는 헤트이고,

R^b가 R⁴이고,

R⁴가 H이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

의 그룹이고,

B가 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고,

R⁶이 H이고,

R⁷이 H 또는 NR^7.1R^7.2[여기서, R^7.1은 H, 메틸, 에틸, (CH₂)₂R^7.1.1(여기서, R^7.1.1 은 NMe₂ 또는 1-이미다졸릴이다) 또는 COO부틸이고, R^7.2는 H, 메틸 또는 에틸이다],

인,

R^a가 R¹ 및 R²로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,

R¹이 메틸, 에틸, 프로필, CF₃, F, Cl, COR^1.1 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 메틸이다]이고,

R²가 메틸, F 또는 Cl이고,

R^b가 R⁴이고,

R⁴가 H이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

의 그룹이고,

B가 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고,

R⁶이 H이고,

인,

R^a가 R¹로 임의로 치환된 페닐이고,

R¹이 메틸, F, Cl, Br 또는 COR^1.1[여기서, R^1.1은 메틸이다]이고,

R^b가 R⁴이고,

R⁴가 H이고,

R^c가 화학식

의 그룹이고,

B가 결합, 메틸렌 또는 프로필렌이고,

R⁷이 H 또는 NR^7.1R^7.2[여기서, R^7.1은 H 또는 메틸이고, R^7.2는 메틸이다]인,

상기 언급된 화학식 1b의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 가장 바람직하다.

상기 언급된 화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 화학식 1c의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이다.

위의 화학식 1c에서,

R^a, R^b 및 R^c는 상기에 정의한 바와 같다.

R^b 및 R^c가 상기에 정의한 바와 같고,

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 아릴, 또는 헤타릴이고,

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 할로겐 또는 COR^1.1[여기서, R^1.1은 OH, C_1-6알킬 또는 NR^1.1.1R^1.1.2(여기서, R^1.1.1은 H, 또는 NH₂, NHMe 및 NMe₂로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고, R^1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이거나, R^1.1.1과 R^1.1.2는 함께 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이다]이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

상기 언급된 화학식 1c의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐, 또는 피라졸릴 또는 피리디닐이고,

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알콕시, 할로겐 또는 COR^1.1[여기서, R^1.1은 메틸 에틸, 프로필 또는 NR^1.1.1R^1.1.2(여기서, R^1.1.1은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R^1.1.2는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이거나, R^1.1.1과 R^1.1.2는 함께 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이다]이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

R^3.1이 스피로, 또는 하나 이상의 R^3.1.1[여기서, R^3.1.1은 NR^3.1.1.1R^3.1.1.2(여기서, R^3.1.1.1은 H, 메틸 에틸 또는 프로필이고, R^3.1.1.2는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이다)이다]로 임의로 치환될 수 있는 헤트이고,

R^b가 R⁴ 또는 OH이고,

R⁴가 H이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

의 그룹이고,

B가 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고,

R⁶이 H이고,

R⁷이 H, NR^7.1R^7.2[여기서, R^7.1은 H, 메틸 또는 (CH₂)₂R^7.1.1(여기서, R^7.1.1은 NMe₂이다)이고, R⁷ ^.2는 H, 메틸 또는 에틸이다] 또는 화학식

로부터 선택된 그룹인,

상기 언급된 화학식 1c의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입 체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.

R^a가 R¹ 및 R²로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 또는

이고,

R¹이 메틸, 메톡시, Cl, OH 또는 COR^1.1[여기서, R^1.1은 NH₂, NHMe 또는 NMe₂이다]이고,

R²가 메톡시 또는 Cl이고,

R^b가 R⁴ 또는 OH이고,

R⁴가 H이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

의 그룹이고,

B가 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고,

R⁶이 H이고,

로부터 선택된 그룹인,

R¹이 Cl 또는 COR^1.1[여기서, R^1.1은 NH₂이다]이고,

R²가 Cl이고,

R^b가 R⁴ 또는 OH이고,

R⁴가 H이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

의 그룹이고,

B가 메틸렌이고,

R⁶이 H이고,

R⁷이 H인,

상기 언급된 화학식 1c의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입 체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 가장 바람직하다.

상기 언급된 화학식 1의 특히 바람직한 화합물은 화학식 1d의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이다.

위의 화학식 1d에서,

R^a, R^b 및 R^c는 상기에 정의한 바와 같다.

R^a가 R¹ 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,

R¹이 메틸, F, Cl 또는 Br이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

m이 0이고,

R^3.2가 메틸 및 사이클로펜틸로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 화학식

의 그룹; 또는 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 화학식

의 그룹이다]로 임의로 치환된 사이클로헥실이고,

R^3.3이 H이고,

R^b가 R⁴이고,

R⁴가

로부터 선택된 그룹이고,

R^c가 화학식

의 그룹이고,

B가 메틸렌이고,

R⁷이 H인,

상기 언급된 화학식 1d의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다.

R^a가 R¹ 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이 고,

R¹이 Cl이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

m이 0이고,

R^3.2가 메틸로 임의로 치환된 화학식

의 그룹; 또는 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 화학식

의 그룹이다]로 임의로 치환된 사이클로헥실이고,

R^3.3이 H이고,

R^b가 R⁴이고,

R⁴가 화학식

의 그룹이고,

R^c가 화학식

의 그룹이고,

B가 메틸렌이고,

R⁷이 H인,

상기 언급된 화학식 1d의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입 체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 가장 바람직하다.

R¹⁰이 H, C_1-6알킬, CO-C_1-4알킬 또는 C_2-6알키닐이고,

R¹²가 H 또는 C_1-6알킬이고,

R⁴ 및 R⁵가 H, 또는 Si(C_1-4알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-OH, C_2-6알케닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 C_2-6알키닐이거나, R⁴가 C_1-4알킬로 임의로 치환된 아릴, 헤트 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 또는 C_2-6알키닐이고,

상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 또한 바람직하다.

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

R¹⁰이 H, C_1-6알킬, CO-C_1-4알킬 또는 C_2-6알키닐이고,

R¹²가 C_1-6알킬이고,

R⁵가 H 또는 C_1-6알킬이거나,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-4알킬 또는 C_2-4알키닐이고,

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

R¹⁰이 H, C_1-6알킬, CO-C_1-4알킬 또는 C_2-6알키닐이고,

R¹²가 C_1-6알킬이고,

R⁴가 H, 또는 Si(C_1-4알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-OH, C_2-6알케닐, C_7-11아르알킬, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-6알키닐이거나, R⁴가 C_1-4알킬로 임의로 치환된 아릴, 헤트 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁵가 H 또는 C_1-6알킬이거나,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-4알킬 또는 C_2-4알키닐이고,

R⁷이 H, 또는 C_1-4알킬 또는 CONH₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_3-6사이클로알 킬, NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2, 헤타릴 또는 헤트이고,

상기 언급된 화학식 1의 바람직한 화합물은

로부터 선택된 그룹이고,

R⁹가 H, COOR¹², 또는 하나 이상의 CH₃으로 임의로 치환된 피페리디노, 또는 하나 이상의 COOH, NMe₂ 또는 4-메틸피페라진으로 임의로 치환될 수 있는 C_1-4알킬로부터 선택된 그룹이고,

R¹⁰이 H, C_1-4알킬, C_2-4알키닐 또는 COCH₃이고,

R¹¹이 하나 이상의 NMe₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬이고,

R¹²가 C_1-4알킬이고,

이고,

R⁵가 H 또는 C_1-4알킬이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-4알킬 또는 C_2-4알키닐이고,

로부터 선택된 그룹이고,

R^7.2가 H 또는 C_1-4알킬이되,

R^a가 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, CF₃, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, S(O)_nR¹¹, 스피로, NHCO-C_1-6알킬-NH₂; 하나 이상의 Cl로 임의로 치환될 수 있는 C_7-11아르알킬 및 CH₂O-아릴로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 C_1-4알킬, COCF₃, CH₂NH₂ 또는 CH₂NHCOOR¹²로 임의로 치환될 수 있는 헤트로부터 선택된 그룹이고,

R⁸이 하나 이상의 염소로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_3-6사이클로알킬, NH₂, 헤타릴 또는 아릴이고,

R⁹가 H, COOR¹², 또는 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤트, 또는 하나 이상의 COOH, N(C_1-4알킬)₂ 또는 4-메틸피페라진으로 임의로 치환될 수 있는 C_1-4알킬로부터 선택된 그룹이고,

R¹⁰이 H, C_1-4알킬, C_2-4알키닐 또는 COCH₃이고,

R¹¹이 하나 이상의 N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬이고,

R¹²가 C_1-4알킬이고,

n이 0 또는 2이고,

R^b가 H, OH 또는 COOEt이고,

R^c가 NH₂ 또는 NHCOR¹³이고,

R¹³이 C_1-4알킬 또는 NR^13.1R^13.2[여기서, R^13.1은 H 또는 C_1-4알킬이고, R^13.2는 H 또는 C_1-4알킬이다]이되,

로부터 선택 된 그룹; 하나 이상의 Cl로 임의로 치환될 수 있는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

R¹⁰이 H, C_1-4알킬, C_2-4알키닐 또는 COCH₃이고,

R¹¹이 하나 이상의 NMe₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬이고,

R¹²가 C_1-4알킬이고,

R^b가 H, OH 또는 COOEt이고,

R^c가 NH₂ 또는 NHCOR¹³이고,

R^a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3-메틸-부틸, 프로펜일, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CF₃, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, S(O)_nR¹¹; 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 CH₃, COCF₃, CH₂NH₂ 또는 CH₂NHCOOR¹²로 임의로 치 환될 수 있는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

R⁸이 메틸, 프로필, 사이클로프로필, NH₂, 푸라닐, 또는 하나 이상의 염소로 임의로 치환된 페닐이고,

R¹⁰이 H, 메틸, COCH₃, C ≡CH 또는 CH₂C≡CH이고,

R¹²가 부틸이고,

R^b가 H, OH 또는 COOEt이고,

R^c가 NH₂ 또는 NHCOR¹³이고,

R¹³이 메틸 또는 NR^13.1R^13.2[여기서, R^13.1은 H 또는 메틸이고, R^13.2는 H 또는 메틸이다]이되,

R^a가 프로필, COR⁸, NR⁹R¹⁰, S(O)_nR¹¹ 또는

이고,

R⁸이 푸라닐이고,

R⁹가 메틸이고,

R¹⁰이 메틸이고,

R¹¹이 에틸이고,

n이 0이고,

R^b가 H 또는 OH이고,

R^c가 NH₂ 또는 NHCOCH₃인,

상기 언급된 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 가장 바람직하다.

Y 및 Z가 질소이고, j가 2이고, k가 0이고, R^b가 H이고, R^c가 NHCONH-Et일 때, R^a가 H 또는 Me가 아니고, Y 및 Z가 질소이고, j가 2이고, k가 1이고, R^b가 H이 고, R^a가

일 때, R^c가 NH₂가 아닌, 상기 화합물, 및 또한 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물이 특히 바람직하다,

사용된 용어 및 정의

용어 "C_1-6알킬"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 1 내지 6의 분지된 알킬 그룹 및 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C_1-4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 분지된 알킬 그룹 및 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹이 바람직하다. 이의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 또는 헥실을 포함한다. 축어 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등은 상기 언급한 그룹에 대해 임의로 사용될 수도 있다. 달리 기재되어 있지 않는 한, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실의 정의는 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 부틸은 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 등을 포함한다.

용어 "C_1-6알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 1 내지 6의 분지된 알킬렌 그룹 및 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미하고, 용어 "C_1-4알킬렌"은 탄 소수 1 내지 4의 분지된 알킬렌 그룹 및 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹이 바람직하다. 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2,-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌을 포함한다. 달리 기재되어 있지 않는 한, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌의 정의는 또한 탄소수가 동일한 관련된 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로필은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.

용어 "C_2-6알케닐"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 2 내지 6의 분지된 알케닐 그룹 및 분지되지 않은 알케닐 그룹이고, 용어 "C_2-4알케닐"은 탄소수 2 내지 4의 분지된 알케닐 그룹 및 분지되지 않은 알케닐 그룹이되, 단 이들은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐 그룹이 바람직하다. 예로는 에텐일 또는 비닐, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일, 또는 헥센일을 포함한다. 달리 기재되어 있지 않은 한, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일 및 헥센일의 정의는 당해 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로펜일은 1-프로펜일 및 2-프로펜일을 포함하고, 부텐일은 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 1-메틸-1-프로펜일, 1-메틸-2-프로펜일 등을 포함한다.

용어 "C_2-6알케닐렌"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 2 내지 6의 분지된 알케닐렌 그룹 및 분지되지 않은 알케닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C_2-4알케닐 렌"은 탄소수 2 내지 4의 분지된 알킬렌 그룹 및 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹이 바람직하다. 예로는 에텐일렌, 프로펜일렌, 1-메틸에텐일렌, 부텐일렌, 1-메틸프로펜일렌, 1,1-디메틸에텐일렌, 1,2-디메틸에텐일렌, 펜텐일렌, 1,1-디메틸프로펜일렌, 2,2,-디메틸프로펜일렌, 1,2-디메틸프로펜일렌, 1,3-디메틸프로펜일렌 또는 헥센일렌을 포함한다. 달리 기재되어 있지 않는 한, 프로펜일렌, 부텐일렌, 펜텐일렌 및 헥센일렌의 정의는 동일한 탄소수의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로펜일은 또한 1-메틸에텐일렌을 포함하고, 부텐일렌은 1-메틸프로펜일렌, 1,1-디메틸에텐일렌, 1,2-디메틸에텐일렌을 포함한다.

용어 "C_2-6알키닐"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 2 내지 6의 분지된 알키닐 그룹 및 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하고, 용어 "C_2-4알키닐"은 탄소수 2 내지 4의 분지된 알키닐 그룹 및 분지되지 않은 알키닐 그룹을 의미하되, 단 이들은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐 그룹이 바람직하다. 예로는 에티닐, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일, 또는 헥신일을 포함한다. 달리 기재되어 있지 않는 한, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일 및 헥신일의 정의는 각각의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로핀일은 1-프로핀일 및 2-프로핀일을 포함하고, 부틴일은 1-부틴일, 2-부틴일, 3-부틴일, 1-메틸-1-프로핀일, 1-메틸-2-프로핀일 등을 포함한다.

용어 "C_2-6알키닐렌"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 2 내지 6의 분 지된 알키닐렌 그룹 및 분지되지 않은 알키닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C_2-4알키닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 분지된 알킬렌 그룹 및 분지되지 않은 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌 그룹이 바람직하다. 예로는 에티닐렌, 프로핀일렌, 1-메틸에티닐렌, 부틴일렌, 1-메틸프로핀일렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜틴일렌, 1,1-디메틸프로핀일렌, 2,2,-디메틸프로핀일렌, 1,2-디메틸프로핀일렌, 1,3-디메틸프로핀일렌 또는 헥신일렌을 포함한다. 달리 기재되어 있지 않는 한, 프로핀일렌, 부틴일렌, 펜틴일렌 및 헥신일렌의 정의는 동일한 탄소수의 각각의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로핀일은 또한 1-메틸에티닐렌을 포함하고, 부틴일렌은 1-메틸프로핀일렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.

용어 "C_1-6알콕시"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)는 탄소수 1 내지 6의 분지된 알콕시 그룹 및 분지되지 않은 알콕시 그룹을 의미하고, 용어 "C_1-4알콕시"는 탄소수 1 내지 4의 분지된 알콕시 그룹 및 분지되지 않은 알콕시 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹이 바람직하다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시를 포함한다. 축어 OMe, OEt, OPr 등은 상기 언급한 그룹에 대해 임의로 사용할 수 있다. 달리 기재되어 있지 않는 한, 프로폭시, 부톡시 및 펜톡시의 정의는 각각의 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 프로폭시는 n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함하고, 부톡시는 이소-부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시 등을 포함한다.

용어 "C_3-8사이클로알킬"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C_3-6사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C_5-6사이클로알킬"은 탄소수 5 내지 6의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 포함한다.

용어 "C_3-6사이클로알케닐"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 1개 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 탄소수 5 또는 6의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 사이클로펜텐일, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥센일 또는 사이클로헥사디에닐을 포함한다.

용어 "C_1-6할로알킬"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 및 염소, 특히 바람직하게는 불소로부터 선택된 할로겐 원자로 대체된 탄소수 1 내지 6의 분지된 알킬 및 분지되지 않은 알킬을 의미한다. 용어 "C_1-4할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 상기 언급한 바대로 유사하게 대체된, 탄소수 1 내지 4의 상응하게 분지된 알킬 그룹 및 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. C_1-4할로알킬이 바람직하다. 예로는 CH₂F, CHF₂, CF₃를 포함한다.

용어 "C_7-11아르알킬"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 6의 방향족 환 시스템으로 치환된 탄소수 1 내지 4의 분지된 알킬 그룹 및 분지되지 않은 알킬 그룹을 의미한다. 예로는 벤질, 1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸을 포함한다. 달리 기재되어 있지 않은 한, 방향족 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.

용어 "아릴"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 탄소수 6 또는 10의 방향족 환 시스템을 의미한다. 예로는 페닐 또는 나프틸을 포함하고, 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다.

용어 헤테로사이클릭 환("헤트")은 산소, 황 및 질소으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환, 또는 5원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로환을 의미하고, 환은 탄소 원자 또는, 존재하는 경우, 질소 원자로 분자에 연결될 수 있다. 하기는 5원, 6원 또는 7원의 포화된 헤테로사이클릭 환 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환의 예이다.

달리 기재되어 있지 않는 한, 헤테로사이클릭 환은 케토 그룹에 의해 제공될 수 있다. 예로는 하기를 포함한다.

5원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로환의 예로는 피롤로이진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조티아졸,벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘,

이 있다.

용어 헤테로사이클릭 환은 "헤타릴"을 포함하지만, 용어 헤테로사이클릭 방향족 그룹은 방향족 시스템이 형성된 충분한 공액된 이중 결합을 포함하는, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹 또는 5원 내지 10원 바이사이클릭 헤타릴 환이다. 환은 탄소 원자 또는, 존재하는 경우, 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예가 하기에 기재되어 있다.

5원 내지 10원 바이사이클릭 헤타릴 환의 예로는 피롤로이진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘을 포함한다.

용어 헤테로사이클릭 스피로 환("스피로")은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5원 내지 10원 스피로사 이클릭 환을 의미하고, 환은 탄소 원자 또는, 존재하는 경우, 질소 원자를 통해 분자에 연결될 수 있다. 달리 기재되어 있지 않은 한, 스피로사이클릭 환은 케토 그룹이 제공될 수 있다. 예로는

을 포함한다.

용어 "임의로 치환된"은 본 발명의 범위내에서 저분자량 그룹에 의해 임의로 치환된 상기 언급한 그룹을 의미한다. 화학적으로 의미있는 것으로 고려되는 저분자량 그룹의 예는 1개 내지 200개의 원자로 이루어진 그룹이다. 바람직하게는 이러한 그룹은 화합물의 약리학적 효능에 불리한 효과를 갖지 않는다.

예를 들면, 당해 그룹은 다음을 포함할 수 있다.

ㆍ 헤테로원자로 임의로 차단되고 환, 헤테로원자 또는 다른 통상의 관능성 그룹에 의해 임의로 치환된, 직쇄형 또는 분지형의 탄소 쇄.

ㆍ 탄소 원자, 및 관능성 그룹에 의해 교대로 치환될 수 있는 임의로 헤테로원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족 환 시스템.

ㆍ 탄소 원자, 및 하나 이상의 탄소 쇄로 연결되고 헤테로원자에 의해 임의로 차단되고 헤테로원자 또는 다른 통상의 관능성 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 임의로 헤테로원자로 이루어진 다수의 방향족 또는 비방향족 환 시스템.

시약의 합성

이미다졸-1-일-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-메타논

DMF 80mL 속의 수소화나트륨(광유 속의 60% 현탁액) 1.5g(63mmol)의 현탁액을 뱃치식으로 메틸 이미다졸-4-카복실레이트 8g(63mmol)과 합하고 수득된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고 [2-(트리메틸실릴)-에톡시]메틸 클로라이드 12mL(70mmol)를 첨가하였다. 12시간 후, 현탁액을 물 100mL와 합하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 증발 제거하였다. 수율: 16g

상기 기재된 중간체 16g(62mmol)을 디옥산 20mL 및 2N 수산화나트륨 용액 66mL 속에 용해시키고 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고 침전된 고형분을 흡인여과시키고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 수율: 13g

상기 기재된 중간체 13g(55mmol)을 디클로로메탄 150mL 속에 위치시키고 카보닐디이미다졸 22.4g(138mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반포화된 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키 고 건조 증발시켰다. 수율: 15g

이미다졸-1-일(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메타논

1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 39.5g(0.31mol)을 디클로로메탄 400mL 속에 위치시키고 카보닐디이미다졸 115.6g(0.71mol)을 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 포화된 염화나트륨 용액으로 추출하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 수율: 60.6g

1-이미다졸-1-일-2-메틸-프로판-1-온

이미다졸 12.0g(0.18mol)을 0℃에서 클로로포름 200mL 속에 위치시킨 후, 이소부틸 클로라이드 10.8mL(0.10mol)와 합하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 수율: 10.7g

(R)-이미다졸-1-일-(테트라하이드로푸란-2-일)-메타논

이미다졸 21.8g(32mmol)을 클로로포름 400mL 속에 위치시키고 0℃로 냉각시켰다. (R)-테트라하이드로푸란-2-카보닐 클로라이드 21.3g(15.0mol)을 적가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0℃로 다시 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 반포화된 염화나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 수율: 24.0g

(S)-이미다졸-1-일-(테트라하이드로푸란-2-일)-메타논

이미다졸 21.8g(32.0mmol)을 클로로포름 400mL 속에 위치시키고 0℃로 냉각시켰다. (S)-테트라하이드로푸란-2-카보닐 클로라이드 21.5g(15.0mmol)을 적가한 후, 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0℃로 다시 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 반포화된 염화나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 수율: 23.5g

1-이미다졸-1-일-2-메톡시-에타논

상기 기재된 방법과 유사하게, 목적하는 생성물 5.6g을 이미다졸 14.9g(219mmol) 및 메톡시아세트산 클로라이드 10mL(109mmol)로부터 수득하였다.

1-이미다졸-1-일-3-트리메틸실라닐-프로피논

3-트리메틸실릴프로핀산 0.5g(3.5mmol)을 THF 10mL 속에 용해시키고 카보닐디이미다졸 1.7g(10.6mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 여과시켰다. 여액을 디에틸 에테르로 희석시키고 차가운 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 제거하였다. 수율: 0.4g

(4-히드라지노-페닐)-아세트산 하이드로클로라이드

4-아미노페닐아세트산 15.1g(10.0mmol)을 물 100mL 속의 탄산나트륨 10.6g(10.0mmol)의 용액 속에 위치시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 물 50mL 속의 아질산나트륨 6.9g(10.0mmol)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 냉각시키면서 농 축 염산 100mL에 적가한 후, 0.1시간 동안 교반하였다. 농축 염산 40mL 속의 주석(II)-클로라이드 45.1g(20.0mmol)을 격렬히 교반하면서 적가하고, 이때 침전물이 형성된다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 흡인여과시켰다. 침전물을 물로 세척하고 건조시켰다. 수율: 22.0g

3-클로로-5-히드라지노-페놀

3-아미노-5-클로로-페놀 2.1g(14.3mmol)을 농축 염산 20mL 및 물 20mL 속에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 물 4mL 속의 아질산나트륨 1.0g(15.0mmol)을 첨가하였다. 이어서, 염산 16mL 속의 주석(II)-클로라이드 12.1g(53.5mmol)의 용액을 -5℃에서 천천히 적가하였다. 이를 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 탄산수소 나트륨으로 pH 7로 조정하였다. 형성된 침전물을 흡인여과시키고 물로 세척하였다. 여액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 헥산으로 추출하였다. 수율: 1.2g

2-클로로-4-히드라지노-페놀

상기 기재된 방법과 유사하게, 히드라진 2.3g을 4-아미노-2-클로로-페놀 2.2g(15mmol)으로부터 수득하였다.

메틸 3-클로로-4-히드라지노-벤조에이트

메틸 4-아미노-3-클로로벤조에이트 3.0g(16.0mmol)을 농축 염산 15mL 속에 현탁시키고 -10℃로 냉각시켰다. 물 15mL 속의 아질산나트륨 1.1g(16.0mmol)의 용액을 우선 적가한 후, 염산 13.5mL 속의 주석(II)-클로라이드 16.1g(71.0mmol)의 용액을 적가하였다. 침전물을 침강 제거하였다. 반응 혼합물을 3M 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든 후, 흡인여과시켰다. 침전물을 디클로로메탄 및 물로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 활성화 챠콜과 합하고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.4g(융점: 120℃)

3-클로로-4-히드라지노-벤조산

메틸 3-클로로-4-히드라지노-벤조에이트 4.0g(20.0mmol)을 취하고 3M 수산화나트륨 용액 75mL를 여기에 첨가하였다. 이를 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙초산으로 pH 6으로 조정하고 침전된 고형분을 흡 인여과시켰다. 이를 디에틸 에테르로 추출하였다. 수율: 2.4g

(4-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐)-히드라진

농축 염산 125mL 속의 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)-아닐린 25.6g(0.11mol)의 현탁액을 -10℃로 냉각시키고 물 125mL 속의 아질산나트륨 7.7g(0.11mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 3시간 동안 교반한 후, 농축 염산 125mL 속의 주석-(II)-클로라이드-디하이드레이트 103g(0.46mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡인여과시키고 물로 세척하였다. 수성 모액을 페트롤륨 에테르로 추출한 후, 수산화나트륨으로 염기성으로 만들었다. 형성된 침전물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 수율: 12.9g

2,2,2-트리플루오로-1-(4-히드라지노-피페리딘-1-일)-에타논-트리플루오로아세테이트

4-피페르디논-하이드레이트-하이드로클로라이드 100g(0.65mol) 및 트리에틸아민 274.6mL(1.97mol)를 디클로로메탄 1,000mL 속에 위치시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 182.1mL(1.31mol)을 천천히 첨가하고 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 메틸-3급-부틸에테르로 교반하고, 침전물을 흡인여과시키고, 세척하고 건조시켰다. 수율: 106.0g

1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-온 106.0g(0.54mol)을 에탄올 1,000mL 속에 용해시키고 3급-부틸 히드라지노포르메이트 71.8g(0.54mol)과 합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반한 후, 건조 증발시켰다. 수율: 172.0g

3급-부틸 N'-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일리덴]-히드라진-카복실레이트 172.0g(0.56mol)을 메탄올 2,000mL 속에 용해시켰다. 챠콜(10%)상 팔라듐 17.0g을 첨가하고 혼합물을 1bar 수소에서 수소화시켰다. 수소 유입이 종료된 후, 촉매를 흡인여과시키고 모액을 증발로 농축시켰다. 잔사를 밤새 결정 제거하였다. 수율: 168.0g

3급-부틸 N'-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일]-히드라진-카복실레이트 5.0g(16.1mmol)을 디클로로메탄 50mL 속에 용해시키고 트리플루오로아세트산 6.0mL(77.9mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 증발로 농축시켰다. 수율: 6.70g

4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민

1-메틸-피페라진 18.1g(0.18mol), 1-플루오로-4-니트로벤젠 25.5g(0.18mol) 및 탄산칼륨 50g(0.36mol)을 디메틸포름아미드 200mL 속에 위치시키고 130℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 300mL를 첨가하고, 이때 침전물이 형성된다. 침전물과 함께 수성 상을 냉각시킨 후, 흡인여과시키고 물로 세척하였다. 침전물을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 수율: 23.2g

1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페라진 10.0g(45mmol)을 에탄올 250mL 속에 용해시킨 후, 팔라듐/챠콜(10%) 2g과 합하고 5bar 수소에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 흡인여과시키고 여액을 증발로 농축시켰다. 잔사를 사이클로헥산으로부터 재결정화시켰다. 수율: 7.7g

4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민

4-페닐피페리딘 125g(0.78mol)을 디클로로메탄 1300mL 속에 용해시키고 디이소프로필에틸아민 149mL(0.85mol)와 합하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시킨 후, 2시간 내에 트리플루오로아세트산 무수물 120mL(0.85mol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 1시간 동안 교반하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물 400mL를 첨가하고 상을 분리시켰다. 유기 상을 물로 세척하 고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 수율: 193g

2,2,2-트리플루오로-1-(4-페닐-피페리딘-1-일)-에타논 80g(0.31mol)을 빙초산 400mL 및 아세트산 무수물 200mL 속에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 아질산나트륨 1.6g을 첨가한 후, 퓨밍 질산 52mL(1.24mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉수 1,200mL에 붓고 8N 수산화나트륨 용액(온도: 20℃ 미만)으로 pH 8로 조정하였다. 디클로로메탄을 첨가한 후, 상을 분리시키고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 0.1N 수산화나트륨 용액 및 물로 세척하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 생성물을 사이클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다. 수율: 47g

2,2,2-트리플루오로-1-[4-(4-니트로-페닐)-피페리딘-1일]-에타논 20g(66.2mmol) 및 탄산칼륨 32g(23.2mmol)을 메탄올 400mL 속에 위치시키고 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발로 농축시키고, 잔사를 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 하이드로클로라이드를 침전시켰다. 수율: 15　g

4-(4-니트로-페닐)-피페리딘-하이드로클로라이드 6.0g(24.7mmol)을 테트라하이드로푸란 300mL 속에 위치시키고 디이소프로필에틸아민 11mL(61.8mmol), 포름알데하이드(물 속의 37%) 5mL(49.4mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 13g(61.8mmol)과 연속적으로 합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 증발로 농축시켰다. 수성 잔사를 2N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 건 조 증발시켰다. 수율: 4.5g

1-메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페리딘 4.3g(19.5mmol)을 에탄올 60mL와 THF 60mL와의 혼합물 속에 용해시키고, 팔라듐/챠콜(10%) 2g과 합하고 1bar 수소에서 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 흡인여과시키고 여액을 증발로 농축시켰다. 수율: 3.5g

4-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민

상기 기재된 중간체인, 4-(4-니트로-페닐)-피페리딘-하이드로클로라이드 6.0g(24.7mmol)을 테트라하이드로푸란 300mL 속에 위치시키고 디이소프로필에틸아민 11mL(61.8mmol), 사이클로프로판 카복스알데하이드 3.7mL(49.4mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 13g(61.8mmol)과 연속적으로 합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 물에 붓고 증발로 농축시켰다. 수성 잔사를 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 수성 상을 2N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 수율: 5.6g

1-사이클로프로필메틸-4-(4-니트로-페닐)-피페리딘 3.3g(12.5mmol)을 에탄올 40mL와 THF 40mL와의 혼합물 속에 용해시키고, 팔라듐/챠콜(10%) 1.3g과 합하고 1bar 수소에서 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 흡인여과시키고 여액을 증발 로 농축시켰다. 수율: 2.7g

1,1-디메틸-2-디메틸아미노-1-일-에틸아민 및 1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일-에틸아민

화합물을 하기 문헌에 따라 제조하였다.

a) S. Schuetz et al. Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763.

b) V. M. Belikov et al. Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216.

c) E.B. Butler and McMillan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2978.

다른 아민을 상기 언급된 문헌의 방법을 변경하여 다음과 같이 제조하였다.

1,1-디메틸-2-모르폴린-1-일-에틸아민

얼음으로 냉각시키면서 모르폴린 8.7mL 및 2-니트로프로판 9.3mL를 취하고, 포름알데하이드(물 속의 37%) 7.5mL 및 0.5mol/L NaOH 용액 4mL를 천천히 적가한다(10℃ 미만). 이어서, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물 및 에테르로 처리하고 수성 상을 에테르로 3회 추출 하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 디옥산(4mol/L) 속의 염산과 합하고, 형성된 침전물을 흡인여과시켰다. 수율: 무색의 분말 21.7g

흰색의 분말 5g을 메탄올 80mL 속에 용해시키고 RaNi 2g을 첨가하여 35℃ 및 50psi에서 40분 동안 수소화시켰다. 이는 1,1-디메틸-2-모르폴린-1-일-에틸아민 3.6g을 생성시켰다.

하기의 아민을 당해 방법과 유사하게 제조하였다.

1,1-디메틸-N-메틸피페라진-1-일-에틸아민

1,3 디모르폴린-2-아미노-프로판

1,3 디모르폴린-2-니트로프로판 5g을 메탄올 80mL 속에 용해시키고 RaNi 2g을 첨가하여 30℃ 및 50psi에서 5.5시간 동안 수소화시켰다. 이는 1,3 디모르폴린-2-아미노-프로판 4.2g을 생성시켰다.

트랜스-N,N-디벤질-사이클로헥산-1,4-디아민

4-디벤질사이클로헥사논 33g(112mmol)을 메탄올 300mL 속에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 17.4g(250mmol)과 합하고 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발 제거하고, 물 500mL 및 탄산칼륨 50g과 합하고 디클로로메탄 300mL로 2회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공하에 증발 제거하고, 잔사를 페트롤륨 에테르로부터 결정화시키고, 에탄올 1.5L 속에 용해시키고 70℃로 가열하였다. 나트륨 166g을 뱃치식으로 첨가하고 나트륨이 용해될 때까지 혼합물을 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물 100mL와 합하고 에테르 400mL로 2회 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 증발 제거하고 트랜스-이성체를 컬럼(대략 1.5L 실리카 겔; 대략 2L 에틸 아세테이트 80/메탄올 20 + 2% 농축 암모니아)을 통해 제거하였다. 수율: 12.6g

트랜스-N,N-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민(디메탄설포네이트)

트랜스-N,N-디벤질-사이클로헥산-1,4-디아민 4g(13.6mmol)을 포르말린 용액(물 속의 37%) 8.1g(100mmol) 및 포름산 20mL(43.4mmol) 속에 위치시키고 2시간 동 안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉수에 첨가하고 농축 암모니아와 합하였다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 아세톤 및 메탄설폰산으로부터 결정화시켰다. 수율: 6g(융점: 203 내지 204℃)

트랜스-N,N-디벤질-N',N'-디메틸-사이클로헥산-1,4-디아민-디메탄설포네이트 6g(11,7mmol)을 메탄올 120mL 속에 위치시키고, 팔라듐/챠콜(10%) 1.2g을 첨가한 후, 혼합물을 50psi 및 20℃에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 흡인여과시키고, 모액을 증발로 농축시켰다. 잔사를 아세톤으로부터 결정화시켰다. 수율: 3.5g

시스-4-모르폴리노-사이클로헥실아민 및 트랜스-4-모르폴리노-사이클로헥실아민

4-디벤질사이클로헥사논 3.9g(30mmol)을 디클로로메탄 100mL 속에 용해시키고 모르폴린 3.9g(45mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 9.5g(45mmol)과 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 탄산칼륨과 합하고, 유기 상을 분리 제거하고, 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(대략 20mL 실리카 겔; 대략 500mL 에틸 아세테이트 90/메탄올 10 + 1% 농축 암모니아)을 통해 정제하였다. 필요한 분획을 진공하에 증발 제거하였다. 수율: 시스-이성체 6.6g 및 트랜스-이성체 2g

또는, 트랜스-디벤질-4-모르폴리노-사이클로헥실아민을 하기한 바대로 제조 할 수 있다.

트랜스-N,N-디벤질-사이클로헥산-1,4-디아민 6.8g(23mmol)을 DMF 90mL 속에 용해시키고 2,2'-디클로로에틸에테르 5mL(42mmol) 및 탄산칼륨 5g과 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 30mL와 합하고, 침전된 결정을 흡인여과시키고 짧은 컬럼(대략 20mL 실리카 겔, 대략 100mL 에틸 아세테이트)을 통해 정제하였다. 잔사를 메탄올 및 농축 HCl로부터 디하이드로클로라이드로서 결정화시켰다. 수율: 7.3g

트랜스-디벤질-4-모르폴리노-사이클로헥실아민 7.2g(16.4mmol)을 메탄올 100mL 속에 용해시키고 Pd/C(10%) 1.4g에서 30 내지 50℃에서 수소화시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에탄올 및 농축 HCl로부터 결정화시켰다. 수율: 3.9g(융점: 312℃). 시스-이성체를 유사하게 제조할 수 있다.

시스-4-피페리디노-사이클로헥실아민 및 트랜스-4-피페리디노-사이클로헥실아민

트랜스-1-아미노-4-디벤질아미노사이클로헥산(상기 실시예 참조) 2.0g(6.8mmol)을 DMF 50mL 속에 용해시키고 1,5-디브로모펜탄 1.6g(7mmol) 및 탄산칼륨 2g과 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이를 냉각시키고, 물과 합하고, 디클로로메탄 100mL로 2회 추출하고, 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 컬럼(대략 100mL 실리카 겔, 대략 500mL 에틸 아세테이트 80/메탄올 20 + 1% 농 축 암모니아)을 통해 정제하였다. 필요한 분획을 진공하에 증발 제거하고 페트롤륨 에테르로부터 결정화시켰다. 수율: 1.2g

트랜스-디벤질-4-피페리디노-사이클로헥실아민 1.7g(4.8mmol)을 메탄올 35mL 속에 용해시키고 Pd/C(10%) 350mg에서 20℃에서 수소화시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에탄올 및 농축 HCl로부터 결정화시켰다. 수율: 1.1　g. 시스-이성체를 유사하게 제조할 수 있다.

시스-4-(4-페닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민 및 트랜스-4-(4-페닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민

4-디벤질사이클로헥사논 4.1g(25.3mmol)을 디클로로메탄 50mL 속에 용해시키고 N-페닐피페라진 7.4g(25.3mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 7.4g(35mmol)과 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 탄산칼륨과 합하고, 유기 상을 분리 제거하고, 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(에틸 아세테이트 80/메탄올 20 + 0.5% 농축 암모니아)을 통해 정제하였다. 수율: 시스-이성체 1.7g 및 트랜스-이성체 0.27g

트랜스-디벤질-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-아민 270mg(0.61mmol)을 메탄올 5mL 속에 용해시키고 Pd/C(10%) 40mg에서 20 내지 30℃에서 수소화시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에탄올 및 농축 HCl로부터 결정화시켰다. 수율: 110mg. 시스-이성체를 유사하게 제조할 수 있다.

시스-4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민

4-디벤질사이클로헥사논 9.8g(33.4mmol)을 디클로로메탄 100mL 속에 용해시키고 N-사이클로프로필메틸피페라진 5.6g(40mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 8.5g(40mmol)과 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 탄산칼륨과 합하고, 유기 상을 분리 제거하고, 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(대략 50mL 실리카 겔, 대략 3L 에틸 아세테이트 95/메탄올 5 + 0.25% 농축 암모니아)을 통해 정제하였다. 필요한 분획을 진공하에 증발 제거하였다. 수율: 시스-이성체 8.5g 및 트랜스-이성체 2.2g

시스-디벤질-[4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-아민 8.5g(20mmol)을 메탄올 170mL 속에 용해시키고 Pd/C(10%) 1.7g에서 30 내지 50℃에서 수소화시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 에탄올 및 농축 HCl로부터 결정화시켰다. 수율: 4.4g

4-(4,4-디메틸-피페리딘-1일)-사이클로헥실아민

4-디벤질아미노-사이클로헥사논 8.8g(30mmol), 4,4-디메틸-피페리딘-하이드 로클로라이드 6.7g(45mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 9.5g(45mmol)을 디클로로메탄 100mL 속에서 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물 200mL 및 탄산칼륨 20g을 첨가하고, 유기 상을 분리 제거하고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 시스-이성체(융점: 125 내지 126℃) 0.7g 및 트랜스-이성체 0.4g

시스-디벤질-[4-(4,4-디메틸-피페리딘-1일)-사이클로헥실]-아민 0.7g(1.8mmol)을 메탄올 14mL 속에 위치시키고, 팔라듐/챠콜(10%) 0.14g을 첨가하고 혼합물을 50psi 및 20℃에서 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 흡인여과시키고 모액을 증발로 농축시켰다. 수율: 0.3g

시스-4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실아민 및 트랜스-4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실아민(하이드로클로라이드)

리튬 알루미늄 하이드리드 0.8g(21mmol)을 테트라하이드로푸란 50mL 속에 위치시키고 테트라하이드로푸란 62mL 속에 용해된 4-디벤질아미노-사이클로헥사논 옥심(상기 제조법 참조) 6.2g(20mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물 0.8mL 및 15% 수산화나트륨 용액 2.4mL를 적가하였다. 형성된 침전물을 흡인여과시키고 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 모액을 건조 증발시켰다. 수율: (시스/트랜스-혼합물) 4.9g

시스/트랜스-N,N-디벤질-사이클로헥산-1,4-디아민 2.9g(10mmol), 1,4-디브로 모부탄 2.4g(11mmol) 및 탄산칼륨 2.7g을 디메틸포름아미드 70mL 속에 위치시키고 주위 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발로 농축시키고, 잔사를 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하고, 상응하는 분획을 합하고, 증발로 농축시키고 페트롤륨 에테르로부터 결정화시켰다. 수율: 시스-이성체(융점: 81 내지 82℃) 0.8g 및 트랜스-이성체(122 내지 124℃) 0.9g

트랜스-디벤질-(4-피롤리딘-1-일-사이클로헥실)-아민 2.2g(6.1mmol)을 메탄올 40mL 속에 위치시키고 팔라듐/챠콜(10%) 0.4g을 첨가하였다. 혼합물을 5bar 및 20℃에서 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 흡인여과시키고, 모액을 농축 염산과 합하고 증발로 농축시켰다. 잔사를 아세톤으로 교반 제거하였다. 수율: 1.20g. 시스 이성체를 유사하게 제조할 수 있다.

트랜스-4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민

4-디벤질아미노-사이클로헥사논 14g(47mmol), 1-메탄설포닐-피페라진 8.5g(51mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 17.5g(78mmol)을 디클로로메탄 250mL 속에서 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 200mL 및 탄산칼륨 20g과 합하였다. 유기 상을 분리 제거하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 트랜스-이성체 4.8g

트랜스-디벤질-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1일)-사이클로헥실]-아민 4.8g(11mmol)을 메탄올 100mL 속에 용해시키고 팔라듐/챠콜(10%) 2g을 첨가하였다. 혼합물을 50psi 및 50℃에서 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 흡인여과시키고, 모액을 증발로 농축시켰다. 형성된 침전물을 흡인여과시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 2.4g

시스-4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-사이클로헥실아민-디하이드로클로라이드 및 트랜스-4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-사이클로헥실아민-디하이드로클로라이드

4-디벤질아미노-사이클로헥사논 9g(31mmol), 시스-2,6-디메틸-모르폴린 7.5g(65mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 9.5g(45mmol)을 디클로로메탄 100mL 속에서 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 200mL를 첨가하고 혼합물을 탄산칼륨으로 염기성으로 만들었다. 유기 상을 분리 제거하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 상응하는 분획을 합하고 증발로 농축시킨 후, 하이드로클로라이드를 침전시켰다. 수율: 시스-이성체(융점: 304 내지 305℃) 10g 및 트랜스-이성체(334 내지 335℃) 3.5g

시스-디벤질-[4-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-사이클로헥실]-아민-디하이드로클로라이드 9.8g(21mmol)를 메탄올 150mL 속에 위치시키고 팔라듐/챠콜(10%) 2g을 첨가하였다. 혼합물을 50psi 및 50℃에서 수소화시켰다. 이어서, 촉매를 흡인여 과시키고, 모액을 증발로 농축시켰다. 형성된 침전물을 흡인여과시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율: 5.5g. 트랜스 이성체를 유사하게 제조할 수 있다.

시스-4-(4-메틸-피페라진-1일)-사이클로헥실아민 및 트랜스-4-(4-메틸-피페라진-1일)-사이클로헥실아민

4-디벤질아미노-사이클로헥사논 14.7g(50mmol), 에틸 피페라진-N-카복실레이트 15.8g(100mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 10.6g(50mmol)을 디클로로메탄 200mL 속에서 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 200mL 및 탄산칼륨 20g과 합하였다. 유기 상을 분리 제거하고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 시스-이성체(융점: 143 내지 144℃) 12g 및 트랜스-이성체(281 내지 282℃) 4g

에틸 시스-4-(4-디벤질아미노-사이클로헥실)-피페라진-1-카복실레이트 12g(27.5mmol)을 물 50mL 및 농축 염산 50mL 속에 위치시킨 후, 72시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발로 농축시키고, 잔사를 물 200mL 및 탄산칼륨 20g과 합하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 분리 제거하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 수율: 8.6g(융점: 100 내지 101℃)

시스-디벤질-(4-피페라진-1-일-사이클로헥실)-아민 4g(11mmol)을 포르말린 용액(물 속의 37%) 5mL(16.7mmol) 및 포름산 10mL(22mmol) 속에 위치시킨 후, 교반 하면서 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉수에 첨가하고 농축 암모니아와 합하였다. 이를 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 페트롤륨 에테르로 교반 제거하고, 흡인여과시키고 건조시켰다. 수율: 4.10g(융점: 93 내지 94℃)

시스-디벤질-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-아민 4.1g(11mmol)을 메탄올 80mL 속에 위치시키고, 팔라듐/챠콜(10%) 0.8g을 첨가한 후, 혼합물을 50psi 및 20℃에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 흡인여과시키고, 모액을 증발로 농축시켰다. 수율: 1.90g. 트랜스-이성체를 유사하게 제조할 수 있다.

중간체 화합물의 합성

중간체 화합물 1.

N-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드

Z4a

1,3-사이클로헥산디온 112g(1.0mol)을 냉수 700mL 속에 현탁시키고 브롬 51.6mL(1.0mol)을 0℃에서 45분 이내에 적가하였다. 현탁액을 최대 10℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 흡인여과시키고 고형분을 물 800mL 속에서 교반 제거하고, 흡인여과시키고, 물 3L로 세척하고 건조시켰다. 수득된 고형분을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 수율: 화학식 Z2a의 화합물(융점: 159 내지 160℃) 37g

티오우레아 15.5g(0.2mol)을 주위 온도에서 에탄올 200mL 속에 위치시켰다. 화학식 Z2a의 화합물 37.1g(0.2mol)을 당해 현탁액에 뱃치식으로 첨가한 후, 이를 에탄올 60mL로 세정하였다. 점진적으로 형성된 용액을 교반하면서 2시간 동안 환류시킨 후, 증발로 농축시켰다. 잔사를 물 및 디에틸 에테르로 추출하고, 수성 상을 탄산나트륨 용액으로 염기성으로 만들었다. 수득된 고형분을 흡인여과시키고, 물로 세척한 후, 메탄올로 교반 제거하고 건조 증발시켰다. 수율: 화학식 Z3a의 화합물(융점: 265 내지 268℃) 22g

아세트산 므수물 230mL(2.4mol)을 주위 온도에서 취하고, 화학식 Z3a의 화합물 22g(0.13mol)을 첨가하고 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 환류시켰다. 현탁액은 부분적으로 용액이 된다. 얼음/식염수 욕으로 냉각시킨 후, 고형분을 흡인여과시키고, 아세톤 150mL 속에서 2회 달이고, 흡인여과시키고 건조시켰다. 수율: 화학식 Z4a의 화합물(융점: 268 내지 272℃) 25g

중간체 화합물 2.

N-(6-포밀-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드

Z5a

나트륨 메톡사이드 20g(0.37mol)을 디메틸포름아미드 50mL 속에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 100mL 속의 화학식 1의 중간체 화합물 21g(0.1mol)의 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 포르메이트 29.9mL(0.37mol)와 벤젠 60mL와의 혼합물을 적가하고 반응 혼합물을 벤젠 100mL로 추가로 희석시켰다. 점진적으로 침전물을 형성시키고 0℃에서 3.5시간 동안 계속해서 교반하였다. 현탁액을 1M 염산 370mL로 가수분해시키고, 이렇게 침전되 고형분을 흡인여과시켰다. 모액의 2개의 상을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수득된 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 추출로부터의 고형분 및 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다. 수율: 화학식 Z5a의 화합물 20g

중간체 화합물 3.

N-(6-디메틸아미노메틸렌-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드

Z5b

화학식 2의 중간체 화합물 30g(0.13mol)을 디클로로메탄 750mL 속에 현탁시키고 얼음으로 냉각시키면서, 빙초산 1mL 및 디메틸아민(THF 속의 33% 용액) 30mL와 합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 증발 제거하고 잔류하는 고형분을 사이클로헥산으로 추출하였다. 수율: 화학식 Z5b의 화합물 33g

중간체 화합물 4.

N-[6-(푸란-2-카보닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드

Z5c

중간체 화합물 2의 제조와 유사하게, 화학식 Z5c의 생성물 1.7g을 화학식 1의 중간체 화합물 2g(10mmol), 나트륨 메톡사이드 1.6g(30mmol) 및 메틸 2-푸라노에이트 3.8g(30mmol)으로부터 수득하였다. (융점: 255 내지 256℃)

중간체 화합물 5.

N-(6-벤조일-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드

Z5d

중간체 화합물 2의 제조와 유사하게, 화학식 Z5d의 생성물 3.6g을 화학식 1의 중간체 화합물 10g(50mmol), 나트륨 메톡사이드 7.8g(140mmol) 및 메틸 벤조에이트 17.9mL(140mmol)로부터 수득하였다.

중간체 화합물 6.

N-[6-(푸란-3-카보닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아세트아 미드

Z5e

중간체 화합물 2의 제조와 유사하게, 화학식 Z5e의 생성물 4.8g을 화학식 1의 중간체 화합물 7.5g(40mmol), 나트륨 메톡사이드 7.7g(110mmol) 및 에틸 푸란-3-카복실레이트 15.1mL(110mmol)로부터 수득하였다.

중간체 화합물 7.

메틸(2-아세틸아미노-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-6-일)-옥소-아세테이트

Z5f^Me

중간체 화합물 2의 제조와 유사하게, 화학식 Z5f^Me의 생성물 52g을 화학식 1의 중간체 화합물 40g(190mmol), 나트륨 메톡사이드 38g(0.7mol) 및 디메틸 옥살레이트 84g(0.7mol)으로부터 수득하였다.

중간체 화합물 8.

에틸(2-아세틸아미노-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-6-일)-옥소-아세 테이트

Z5f^Et

중간체 화합물 2의 제조와 유사하게, 화학식 Z5f^Et의 생성물 78g을 화학식 1의 중간체 화합물 73g(348mmol), 나트륨 메톡사이드 54g(1mol) 및 디에틸 옥살레이트 152g(1mol)으로부터 수득하였다.

중간체 화합물 9.

N-[7-옥소-6-(피리딘-3-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드

Z5g

중간체 화합물 2의 제조와 유사하게, 화학식 Z5g의 생성물 3.1g을 화학식 1의 중간체 화합물 4g(19mmol), 나트륨 에톡사이드 3.9g(57mmol) 및 메틸 니코티네이트 7.9g(57mmol)으로부터 수득하였다.

중간체 화합물 10.

N-(6-아세틸-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드

Z5h

화학식 1의 중간체 화합물 1g(4.8mmol)을 THF 20mL 속에 용해시키고, -20℃로 냉각시키고 헥산 속의 리튬 헥사메틸 디실라지드의 1N 용액 12mL(12mmol)와 합하였다. -20℃에서 45분 후, 1-이미다졸-1-일-에타논 0.8g(7.2mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도로 천천히 가열하였다. 당해 온도에서 1시간 후, pH를 2N 염산으로 6으로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 증발 제거하였다. 수율: 화학식 Z5h의 화합물 1.2g

중간체 화합물 11.

N-[6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카보닐)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드

Z5i

중간체 화합물 10의 제조와 유사하게, 화학식 Z5i의 생성물 57g을 화학식 1의 중간체 화합물 50g(0.24mol), LiHMDS(THF 속의 1M) 714mL(0.71mol) 및 이미다졸-1-일-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-메타논 55g(0.31mol)으로부터 수득하였다.

중간체 화합물 12.

N-(6-이소부티릴-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드

Z5j

중간체 화합물 10의 제조와 유사하게, 화학식 Z5j의 생성물 4.4g을 화학식 1의 중간체 화합물 4.8g(23mmol), LiHMDS(헥산 속의 1M) 71mL(71mmol) 및 1-이미다졸-1-일-2-메틸-프로판-1-온 6.3g(46mmol)으로부터 수득하였다.

중간체 화합물 13.

N-[6-(2-메톡시-아세틸)-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드

Z5k

중간체 화합물 10의 제조와 유사하게, 화학식 Z5k의 생성물 1.8g을 화학식 1의 중간체 화합물 4.2g(20mmol), LiHMDS(헥산 속의 1M) 60mL(60mmol) 및 1-이미다졸-1-일-2-메톡시-에타논 5.6g(40mmol)으로부터 수득하였다.

중간체 화합물 14.

(R)-N-[7-옥소-6-(테트라하이드로-푸란-2-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티 아졸-2-일]-아세트아미드

Z5l

중간체 화합물 10의 제조와 유사하게, 화학식 Z5l의 생성물 1g을 화학식 1의 중간체 화합물 10g(48mmol), LiHMDS(헥산 속의 1M) 145mL(145mmol) 및 (R)-이미다졸-1-일-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메타논 23.5g(52mmol)으로부터 수득하였다.

중간체 화합물 15.

(S)-N-[7-옥소-6-(테트라하이드로-푸란-2-카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드

Z5m

중간체 화합물 10의 제조와 유사하게, 화학식 Z5m의 생성물 3.1g을 화학식 1의 중간체 화합물 19.4g(92mmol), LiHMDS(헥산 속의 1M) 277mL(277mmol) 및 (S)-이미다졸-1-일-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메타논 23.5g(141mmol)으로부터 수득하였다.

중간체 화합물 16.

N-[7-옥소-6-(3-트리메틸실라닐-프로피노일)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸- 2-일]-아세트아미드

Z5n

중간체 화합물 10의 제조와 유사하게, 화학식 Z5n의 생성물 1.1g을 화학식 1의 중간체 화합물 1.1g(5.7mmol), LiHMDS(헥산 속의 1M) 17.5mL(17.5mmol) 및 1-이미다졸-1-일-3-트리메틸실라닐-프로피논 4.6g(8.4mmol)으로부터 수득하였다.

중간체 화합물 17.

N-{7-옥소-6-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보닐]-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일}-아세트아미드

Z5s

테트라하이드로푸란 100mL 속의 LHMDS(리튬 헥사메틸 디실라지드) 125mL(0.125mol)의 용액을 화학식 1의 중간체 화합물 10.5g(50mmol)과 -20℃에서 합하고 0.75시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란 80mL 속에 용해된 이미다졸-1-일-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일]-메타논 15.6g(53mmol)을 첨가하였다. 수득된 현탁액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 2N 염산으로 가수분해시키고 메틸-3급-부틸에테르로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.5g

중간체 화합물 18.

에틸 2-아세틸아미노-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-6-카복실레이트

Z5o

화학식 1의 중간체 화합물 4.0g(19mmol)을 테트라하이드로푸란 120mL 속에 위치시키고 -50℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 속의 리튬 비스(트리메틸실릴아미드)의 1M 용액 80mL(60mmol)를 첨가하고 혼합물을 -30℃ 내지 -50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 클로로에틸 포르메이트 6.5mL(80mmol)와 합한 후, 1시간 동안 교반하였다. 물 50mL를 첨가하고, 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하고, 상응하는 분획을 합하고 증발로 농축시켰다. 조악한 생성물을 디에틸 에테르로 적정하고 흡인여과시켰다. 수율: 2.3g Z5o

중간체 화합물 19.

N-[7-옥소-6-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드

Z5p

1,3-사이클로헥산디온 140g(1.25mol)을 클로로포름 625mL 속에 용해시킨 후, 에탄올 145mL(2.49mol) 및 p-톨루엔설폰산 3.4g(18mmol)을 첨가하였다. 수득된 물을 물 분리기를 사용하여 분리 제거하면서 반응 혼합물을 교반하면서 72시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 증발로 농축시키고 잔사를 디에틸 에테르와 합하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 증류로 정제하였다. 수율: 166g

수소화나트륨 4.6g(0.115mol)을 디에틸 에테르 250mL 속에 현탁시키고 40℃로 가열하였다. 이어서, 디에틸 에테르 50mL 속의 에틸 트리플루오로아세테이트 17mL(0.14mol) 및 상기 기재된 중간체 10g(71mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 교반하면서 24시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물 150mL를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 0.1시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 유기 상을 5% 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 합한 염기성 수성 상을 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 조악한 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4.1g

상기 기재된 중간체 0.4g(1.7mmol)을 디옥산 10mL 및 물 10mL 속에 용해시키고, -10℃로 냉각시킨 후, N-브로모숙신이미드 0.3g(1.9mmol)과 합하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 티오우레아 0.13g(1.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하고 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 수율: 0.2g

상기 기재된 중간체 0.2g(0.76mmol)을 아세트산 무수물 10mL(0.1mol) 속에 현탁시킨 후, 100℃로 가열하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발로 농축시키고, 잔사를 빙초산과 합하고 증발로 농축시켰다. 수율: 화학식 Z5p의 화합물 0.3g

중간체 화합물 20.

1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]-벤조[1,2-d]티아졸-7-일아민

37% 염산 650mL를 물 650mL 속에 위치시키고 N-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-아세트아미드(실시예 1과 유사하게 제조한다) 99g(0.27mol)을 여기에 용해시켰다. 용액을 교반하면서 2시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 조심스럽게 염기성으로 만들었다(pH 10 내지 11). 형성된 침전물을 흡인여과시키고 메탄올로 교반 제거하였다. 수율: 66g(융점: 307 내지 308℃)

중간체 화합물 21.

N-(6-브로모-7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드

빙초산 60mL 속의 화학식 1의 중간체 화합물 2g(9.5mmol)의 용액을 주위 온도에서 빙초산 10mL 속의 브롬 1.5g(9.5mmol)의 용액과 합하였다. 반응 혼합물을 75℃로 천천히 가열하고, 이때 탈색이 빨리 설정된다. 이를 건조 증발시키고, 잔사를 메탄올 속에 용해시키고 생성물을 물 첨가로 침전시켰다. 수율: 2.2g(융점: 180 내지 182℃)

중간체 화합물 22.

N-(5-포밀-6-옥소-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타티아졸-2-일)-아세트아미드

Z5q

2-브로모-사이클로펜탄-1,3-디온[참조: M. Vanderwalle et al., Bull. Soc. Chim. Belg. 1966, 75, 648-654] 100g(0.36mol)을 디메틸포름아미드 370mL 속에 용해시키고 N-아세틸티오우레아 43g(0.36mol)과 합하였다. 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반한 후, 50℃에서 활성화 챠콜 15g을 첨가하였다. 규조토를 통해 여과시킨 후, 여액을 10℃로 냉각시키고 물 1,200mL와 합하였다. 형성된 침전물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 흡인여과시키고 건조시켰다. 수율: 화학식 Z4b의 화합물(융점: 270 내지 272℃) 20.4g

나트륨 메톡사이드 27.6g(0.51mol)을 디메틸포름아미드 50mL 속에 현탁시키고 주위 온도에서 디메틸포름아미드 350mL 속의 화학식 Z4b의 화합물 20.0g(0.10mol)의 현탁액을 0.25시간 내에 뱃치로 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 내부 온도 60℃로 가열하였다. 벤젠 40mL 속의 에틸 포르메이트 41mL(0.51mol)의 용액을 적가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 반농축된 염산 100mL를 첨가하고 혼합물을 물로 3,000ml로 희석시켰다. 침전물이 형성되고, 이를 흡인여과시켰다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄/디에틸 에테르 1:5로 교반하고, 흡인여과시키고 건조시켰다. 수율: 화학식 Z5q의 화합물 12.3g

중간체 화합물 23.

N-(7-포밀-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타티아졸-2-일)-아세트아미드

Z5r

빙초산 300mL 속의 나트륨 아세테이트 7.4g(90mmol) 및 1,3-사이클로헵타디엔 9.9g(79mmol)의 용액을 15℃에서 브롬 12.6g(79mmol)과 합하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 티오우레아 6.0g(79mmol)을 첨가하고 현탁액을 5시간 동안 환류시켰다. 아세트산을 진공하에 제거하고 잔사를 포화된 식염수 용액 속에 채워 넣었다. 불용성 성분들을 흡인여과시키고 수성 상을 우선 에테르로 모두 추출한 후, 암모니아로 알칼리로 만들었다. 침전된 고형분을 흡인여과시키고 건조시켰다. 수 율: 화학식 Z3b의 화합물 3.7g

화학식 Z3b의 화합물 3.7g(20mmol)을 1시간 동안 아세트산 무수물 50mL 속에서 환류시켰다. 냉각 후 침전된 고형분을 흡인여과시키고 에테르로 교반하였다. 수율: 화학식 Z4c의 화합물 2.4g

나트륨 메톡사이드 1.7g(31mmol)을 DMF 20mL 속에 현탁시키고 화학식 Z4c의 화합물 2.4g(11mmol)과 뱃치식으로 합하였다. 30분 후, 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 벤젠 10mL 속의 에틸 포르메이트 2.5mL(31mmol)의 용액을 적가하고 수득된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이를 1N 염산 70mL와 합하고, 형성된 침전물을 흡인여과시키고 물로 세척하였다. 수율: 화학식 Z5r의 화합물 2g

화학식 1의 화합물의 합성

실시예 1: N-(1-p-톨릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-아세트아미드

화학식 2의 중간체 화합물 0.5g(2mmol)을 빙초산 7.5mL 속에 위치시키고, p-톨릴히드라진-하이드로클로라이드 0.32g(2mmol)과 합하고 60℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 물 20mL 첨가 후, 형성된 침전물을 흡인여과시키고 활성화 챠콜을 첨가하여 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다. 수율: 0.32g(융점: 240 내지 242℃)

실시예 2:

N-[1-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로-[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

5-플루오로-2-메틸-페닐히드라진-하이드로클로라이드 8.8mg(0.05mmol)을 에탄올 2.5mL 속에 위치시키고 화학식 3의 중간체 화합물 13.3mg(0.05mmol)과 합하고, 에탄올 2.5mL 속에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 밤새 가열하고, 증발 제거하고 잔사를 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 13.3mg

실시예 3: 7-아세틸아미노-4,5-디하이드로-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-1-카복실산 아미드

화학식 2의 중간체 화합물 14g(59mmol) 및 반카바지드 6.7g(60mmol)을 물 130mL 속에 현탁시키고 1시간 동안 환류시켰다. 고형분을 흡인여과시키고 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 5.6g(융점: 265 내지 270℃)

실시예 4: 1-(4-니트로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일아민

실시예 1과 유사하게, 생성물 14g을 화학식 2의 중간체 화합물 15g(63mmol) 및 4-니트로페닐히드라진 9.8g(64mmol)으로부터 수득하였다(융점: 300 내지 310℃). 당해 중간체 7g(20mmol)을 화학식 20의 중간체에 기재된 바대로 반농축된 염산 90mL로 비누화시켰다. 생성물 5.2g을 수득하였다(융점: 273 내지 278℃).

실시예 5:

N-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로 [3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-포름아미드

페닐 포르메이트 8mL 속의 화학식 20의 중간체 화합물 0.25g(0.9mmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 침전물을 흡인여과시키고 소량의 아세톤으로 세척하였다. 조악한 생성물을 활성화 챠콜을 첨가하여 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다. 수율: 0.11g(융점: 273 내지 277℃)

실시예 6:

메틸(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-카바모일레이트

화학식 20의 중간체 화합물 0.50g(1.9mmol)을 피리딘 10mL 속에 현탁시키고 50℃로 가열하였다. 클로로에틸 포르메이트 0.6mL(7.6mmol)를 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 당해 시간 동안, 클로로에틸 포르메이트 2 ×0.6mL를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가로 72시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고, 여액을 물 130mL와 합하였다. 형성된 침전물을 흡인여과시키고, 세척하고 건조시켰다. 조악한 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켰다. 수율: 0.15g(융점: 283 내지 287℃)

실시예 7:

4-디메틸아미노-N-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로-[3',4':3,4]벤조[1, 2-d]티아졸-7-일)-부티르아미드

밀봉 가능한 압력관에서, 새로 제조된 4-(디메틸아미노)-부티르산 클로라이드-하이드로클로라이드 0.9g(4.8mmol)을 테트라하이드로푸란 30mL 속에 현탁시키고 50℃로 가열하였다. 트리에틸아민 0.6mL를 첨가한 후, 화학식 20의 중간체 화합물 0.5g(1.9mmol)을 뱃치식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 71시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 흡인여과시키고, 세척하고 포화된 탄산수소 나트륨 용액 및 클로로포름 속에 채워 넣었다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 조악한 생성물을 활성화 챠콜 첨가로 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다. 수율: 0.2g(융점: 165 내지 166℃)

실시예 8:

S-에틸(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-티오카바모일레이트

화학식 20의 중간체 화합물 2.7g(9.9mmol)을 피리딘 70mL 속에 위치시키고 50℃로 가열하였다. 에틸 티오클로로포르메이트 1.6mL(15mmol)를 당해 현탁액에 첨가하였다. 수득된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 물 700mL에 첨가하고, 형성된 침전물을 흡인여과시키고, 세척하고 건조시켰다. 수율: 2.2g

실시예 9:

(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아

밀봉 가능한 압력관에서, 2M 에탄올성 암모니아 용액 7mL(14mmol)를 에탄올 9mL 속의 실시예 8에 기재된 화합물 0.5g(1.4mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 압력관을 밀봉하고 반응 혼합물을 80℃에서 총 24시간 동안 교반하였다. 5시간 반응 후, 암모니아 용액 3mL(6mmol)를 추가로 첨가하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 흡인여과시키고, 세척하고 건조시켰다. 조악한 생성물을 활성화 챠콜을 첨가하여 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 수율: 0.16g(융점: 321 내지 325℃)

실시예 10:

3-메탄설포닐-페닐)-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-아민

DMF 10mL 속의 화학식 20의 중간체 화합물 0.5g(2mmol), 1-브로모-3-메탄설 포닐벤젠 0.5g(2mmol), 트리-3급-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트 0.13g(0.4mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 0.2g(0.2mmol)과 탄산나트륨 0.2g(2mmol)과의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물과 합하고 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 증발 제거하고 잔류하는 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 25mg

실시예 11:

1-3급-부틸-3-{4-[3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레이도]-부트-2-인일}-우레아

피리딘 0.5mL, 디클로로메탄 3mL 및 THF 0.5mL 속의 화학식 20의 중간체 화합물 0.4g(1.5mmol)의 용액을 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.4g(2mmol)과 합하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3급-부틸(4-아미노-부트-2-인일)-카바모일레이트 0.5g(2.7mmol) 및 피리딘 1mL와 합하고 추가로 24시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 물을 첨가한 후, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 증발 제거하고 잔류하는 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.2g(융점: 196℃)

실시예 12:

1-(4-아미노-부트-2-인일)-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아

실시예 11에서 수득한 화합물 0.1g(0.2mmol)을 트리플루오로아세트산 0.5mL 및 디클로로메탄 2mL 속에 현탁시키고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 제거하고, 잔사를 아세톤 속에 채워 넣고 생성물을 에테르성 염산 첨가로 침전시켰다. 수율: 0.1g(융점: 232℃)

실시예 13:

2-[(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미노]-N-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-아세트아미드

브로모아세트산 0.8g(6.2mmol)을 DMF 20mL 속에 용해시키고, N-사이클로헥실카보디이미드-N'-메틸-폴리스티렌 HL(1.9mmol/g) 4.9g과 합하고 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 화학식 20의 중간체 화합물 0.83g(3.1mmol)의 용액 을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 중합체를 흡인여과시키고 DMF로 세척하였다. 여액을 증발 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트/디이소프로필에테르 속에서 적정하였다. 수율: 1g

C-(1-에틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민 6mg(0.048mmol)을 DMF 0.4mL 속에 용해시키고 트리에틸아민 0.02mL(0.12mmol)과 합하고, DMF 0.1mL 속에 용해시켰다. 이어서, DMF 0.5mL 속의 상기 기재된 브로마이드 중간체의 용액 16mg(0.04mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 증발 제거하였다. 수율: 4mg

실시예 14:

2-아미노-N-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로-[3',4':3,4]벤조-[1,2-d]티아졸-7-일)-아세트아미드

실시예 13의 제1 단락에서 수득한 브로마이드 중간체 26mg을 33% 수성 암모니아 용액 3mL 속에 현탁시키고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 유기 상을 증발 제거하였다. 잔사를 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 8mg

실시예 15:

2-하이드록시-N-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]-벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-아세트아미드

실시예 13의 제1 단락에서 수득한 브로마이드 중간체 26mg을 물 2mL 및 DMF 1mL 속에 현탁시키고 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 9mg

실시예 16:

N-{1-[4-(모르폴린-4-카보닐)-페닐]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일}-아세트아미드

DMF 0.5mL 속의 4-(7-아세틸아미노-4,5-디하이드로-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-1-일)-벤조산(실시예 1과 유사하게 제조한다) 3.5mg(0.01mmol)의 용액을 트리에틸아민 4㎕(0.03mmol) 및 O-펜타플루오로페닐-1,1,3,3-테트라메틸우 로늄 헥사플루오로포스페이트(PFTU) 4mg(0.01mmol)과 합하고 15분 동안 교반하였다. DMF 0.5mL 속의 모르폴린 1mg(0.01mmol)의 용액을 당해 혼합물에 첨가하고 이를 주위 온도에서 12시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 폴리아민 수지 HL(0.01mmol, 200 내지 400메쉬) 3mg을 첨가하고 혼합물을 추가로 8시간 동안 진탕시켰다. 수지를 여과 제거하고 여액을 진공하에 건조 증발시켰다.

실시예 17:

N-{1-[4-(4-아미노-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일}-아세트아미드

디클로로메탄 25mL 속의 4-(7-아세틸아미노-4,5-디하이드로-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-1-일)-벤조산(실시예 1과 유사하게 제조한다) 0.3g(0.85mmol), TBTU 0.32g(1.00mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.75mL(4.38mmol)의 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후, 4-N-Boc-아미노피페리딘 0.17g(0.86mmol)과 합하였다. 2.5시간 반응 후, 혼합물을 5% 탄산칼륨 용액 25mL에 부었다. 유기 상을 건조시키고 증발 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/에 테르로 적정하였다. 수율: 0.43mg(융점: 230℃)

상기 기재된 화합물 0.40g(0.75mmol)을 에테르성 염산 10mL 속에 현탁시키고 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 고형분을 흡인여과시키고 에테르로 세척하였다. 수율: 0.35mg(융점: 269 내지 270℃)

실시예 18:

N-{1-[4-(7-아세틸아미노-4,5-디하이드로-피라졸로[3',4':3,4]-벤조[1,2-d]티아졸-1-일)-벤조일]-피페리딘-4-일}-2-페닐-아세트아미드

디클로로메탄 2mL 속의 페닐아세트산 12mg(0.09mmol), TBTU 33mg(0.09mmol) 및 디이소프로필에틸아민 80㎕(0.47mmol)의 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후, 실시예 17에 기재된 화합물 40mg(0.09mmol)과 합하였다. 2.5시간 반응 후, 혼합물을 5% 탄산칼륨 용액에 부었다. 유기 상을 건조시키고 증발 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 적정하였다. 수율: 34mg(융점: 271 내지 272℃)

실시예 19:

N-[1-(4-메틸설파모일-페닐)-4,5-디하이드로-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

4-(7-아세틸아미노-4,5-디하이드로-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-1-일)-벤젠설폰산(실시예 1과 유사하게 제조한다) 3.0g(7.7mmol)을 포스포러스 옥시클로라이드 180mL 속에 위치시키고, 포스포러스 펜타클로라이드 1.6g(7.7mmol)을 냉각시키면서 첨가하였다. 현탁액을 90℃에서 3시간 동안 교반하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 5℃로 냉각시켰다. 0.75시간 내에, 반응 용액을 얼음에 적가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 수율: 1.3g

상기 기재된 설폰산 클로라이드 0.15g(0.37mmol) 및 메틸아민(THF 속의 2M) 2mL(4.0mmol)를 가압 반응 용기 속에 위치시킨 후, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 증발로 농축시키고, 잔사를 에탄올로부터 결정화시켰다. 조악한 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켰다. 수율: 0.02g(융점: 260℃ 미만)

실시예 20:

N-(1-사이클로헥스-2-엔일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조-[1,2-d]티 아졸-7-일)-아세트아미드

실시예 21:

N-(2-사이클로헥스-2-엔일-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3',4':3,4]벤조-[1,2-d]티아졸-7-일)-아세트아미드

화학식 2의 중간체 화합물 4.0g(16.8mmol)을 빙초산 50mL 속에 현탁시키고 히드라진-아세테이트 1.6g(16.8mol)과 합하였다. 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 물 150mL를 첨가하였다. 형성된 침전물을 흡인여과시키고, 세척하고 건조시켰다. 수율: 2.8g(융점: 261 내지 264℃)

상기 기재된 중간체 0.2g(0.85mmol)을 디메틸아세트아미드 2mL 속에 용해시키고 수산화나트륨(분쇄) 0.1g(2.5mmol)과 합하였다. 이를 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라부틸암모늄 수소 설페이트 12mg(0.035mmol) 및 3-브로모사이클로헥센 0.09mL(0.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이를 증발로 농축시키고, 잔사를 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 조악한 생성물을 크로마토그래피로 정제하였다.

수율: 0.020g(융점: 247 내지 249℃, 실시예 21);

수율: 0.060g(융점: 213 내지 214℃, 실시예 20)

실시예 22:

N-(1-벤조일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-아세트아미드

실시예 23:

N-(2-벤조일-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-아세트아미드

실시예 20/21에 기재된 중간체 0.2g(0.85mmol)을 벤젠 2mL 속에 현탁시키고 트리에틸아민 0.25mL(1.80mmol) 및 벤조일 클로라이드 0.18mL(1.55mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 흡인여과시키고, 침전물을 에틸 아세테이트 및 물로 세척하였다. 수율: 0.12g(융점: 266 내지 267℃, 실시예 23)

모액을 증발로 농축시키고 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 7mg(실시예 22)

실시예 24:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-푸란-2-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 25:

N-[2-(2-클로로-페닐)-3-푸란-2-일-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

화학식 4의 중간체 화합물 220mg(0.7mmol)을 빙초산 3mL 속에 위치시키고 2-클로로-페닐히드라진-하이드로클로라이드 179mg(0.7mmol)과 합하였다. 현탁액을 50℃로 밤새 가열한 후, 물 20mL과 합하고 형성된 침전물을 흡인여과시켰다. 고형분을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 98:2). 수율: 120mg(황색의 고형분, 융점: 265 내지 266℃, 실시예 24); 38mg(융점: 300℃ 미만, 실시예 25)

실시예 26:

4-(7-아세틸아미노-3-푸란-2-일-4,5-디하이드로-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티 아졸-1-일)-3-클로로-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드

실시예 1과 유사하게, 2개의 가능한 피라졸 이성체들의 혼합물을 화학식 4의 중간체 화합물 3.3g(11mmol) 및 메틸 3-클로로-4-히드라지노-벤조에이트 2.1g(11mmol)으로부터 수득하고, 이들을 컬럼 크로마토그래피로 분리시켰다. 수율: 이성체 A 0.6g; 이성체 B 0.7g

상기 기재된 이성체 B 0.7g(1.5mmol)을 디옥산 8mL 속에 용해시키고 물 1mL 속의 수산화리튬 0.1g(4.4mmol)의 용액과 합하였다. 1.5시간 반응 후, 혼합물을 2N 염산으로 산성화시키고 침전된 고형분을 흡인여과시켰다. 생성물을 에테르로 교반하였다. 수율: 0.5g

상기 기재된 산 40mg(0.09mmol), HATU 33mg(0.09mmol) 및 디이소프로필에틸아민 46㎕를 DMF 3mL 속에 용해시키고 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF 2mL 속의 메틸아미노피페리딘 10mg(0.09mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 칼륨 수소 카보네이트 용액 15mL로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 증발 제거하였다. 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 24mg

실시예 27:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-푸란-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 28:

N-[2-(2-클로로-페닐)-3-푸란-3-일-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 102mg(융점: 265 내지 266℃, 실시예 27); 12mg(융점: 300℃ 미만, 실시예 28)을 컬럼 크로마토그래피로 정제 후 화학식 6의 중간체 화합물 0.5g(1.2mmol) 및 2-클로로-페닐히드라진-하이드로클로라이드 0.2g(1.2mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 29:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[ 1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 0.22g을 화학식 13의 중간체 화합물 0.2g(0.7mmol) 및 2-클로로-페닐히드라진 하이드로클로라이드 0.13g(0.7mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 30:

4-(7-아세틸아미노-3-메톡시메틸-4,5-디하이드로-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-1-일)-3-클로로-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 1.2g(이의 에스테르 분획을 실시예 26과 유사하게 수산화리튬 0.2g(8.4mmol)으로 비누화시킨다)을 화학식 13의 중간체 화합물 0.9g(3.2mmol) 및 메틸 3-클로로-4-히드라지노-벤조에이트 0.7g(3.2mmol)으로부터 수득하였다. 이어서, 수득된 산 50mg을 실시예 26에 기재된 바대로 메틸아미노피페리딘으로 아미드 커플링시켰다.

실시예 31:

메틸 7-아세틸아미노-1-(2-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-3-카복실레이트

실시예 1과 유사하게, 생성물(융점: 294 내지 297℃) 0.8g을 화학식 7의 중간체 화합물 1.0g(3.4mmol) 및 2-클로로-페닐히드라진 하이드로클로라이드 0.6g(3.4mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 32:

7-아세틸아미노-1-(2-클로로-페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-3-카복실산

실시예 31에 기재된 화합물 24g(1mol)을 디옥산 250mL 속에 위치시키고 물 35mL 속의 수산화리튬 4g(10mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 약간 산성화시키고 디옥산을 증발로 농축시켰다. 현탁액을 물로 희석시킨 후, 흡인여과시켰다. 침전물을 건조시켰다. 수율: 23g

실시예 33:

7-아세틸아미노-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-3-카복실산

실시예 1과 유사하게, 생성물(융점: 298 내지 300℃) 27g을 화학식 7의 중간체 화합물 30g(0.1mol) 및 페닐히드라진 10.3mL(0.1mol)로부터 수득하였다. 이들 중에서, 0.1g(0.3mmol)을 메탄올/물(1:1) 12mL 속에 현탁시키고 10% 수산화칼륨 용액 0.4mL과 합하였다. 1.5시간 반응 후, 혼합물을 증발 제거하고 용액를 희석 염산으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다. 수율: 0.1g(융점: 300℃ 미만)

실시예 34:

N-[3-아미노-1-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 32에 기재된 화합물 0.1g(0.26mmol), 디페닐 포스페이트 아지드(DPPA) 0.06mL(0.27mmol) 및 트리에틸아민 0.04mL(0.29mmol)를 디메틸아세트아미드 5mL 속에 위치시키고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. p-톨루엔설폰산 0.05g(0.29mmol) 및 물 0.10mL를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 크로마토그래피로 정제하고, 상응하는 분획을 합하고 증발로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로부터 결정화시켰다. 수율: 0.02g

실시예 35:

N-(3-아미노-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-아세트아미드

실시예 34와 유사하게, 생성물 0.5g을 디메틸아세트아미드 20mL 속의 실시예 33에 기재된 산 1.5g, DPPA 1mL(4.6mmol) 및 트리에틸아민 0.6mL(4.4mmol)로부터 p-톨루엔설폰산 2g 및 물 10mL와의 후속적인 반응으로 수득하였다.

실시예 36:

N-[1-(2-클로로페닐)-3-(3-이소프로필-우레이도)-4,5-디하이드로-1H-피라졸[3',4': 3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 35에 기재된 화합물 1.0g(3.1mmol) 및 피리딘 1.0mL(12.1mmol)를 디클로로메탄 10mL 및 테트라하이드로푸란 2mL 속에 현탁시키고 디클로로메탄 5mL 속의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.8g(4.0mmol)의 용액과 합하였다. 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 당해 용액 1.8mL를 이소프로필아민 0.05mL(0.53mmol)와 합하였다. 이를 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하고, 상응하는 분획을 합하고 증발로 농축시켰다. 잔사를 물 속에 용해시키고, 탄산수소 나트륨 용액으로 염기성으로 만들고 침전된 결정을 흡인여과시켰다. 수율: 0.010g

실시예 37:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-(3-메틸-우레이도)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 36과 유사하게, 목적하는 생성물을 메틸아민을 사용하여 수득하였다.

실시예 38:

이소프로필 [7-아세틸아미노-1-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-73-일]-카바메이트

실시예 32에 기재된 화합물 10g(25mmol), 디페닐 포스페이트 아지드(DPPA) 6.0mL(27mmol) 및 트리에틸아민 4.0mL(29mmol)를 디메틸아세트아미드 80mL 속에 위치시키고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 용액 9mL를 이소프로판올 2mL과 합하고 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 칼륨 수소 설페이트 용액 및 탄산수소 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄 속에 용해시키고 무수물 캐칭 수지(MP 무수물 수지) 0.3g으로 3시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 수지를 흡인여과시키고, 디클로로메탄으로 세척하고 유기 상을 증발로 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하고, 상응하는 분획을 합하고 증발로 농축시켰다. 수율: 0.09(융점: 196℃)

실시예 39:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-(모르폴린-4-카보닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4': 3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 32에 기재된 화합물 0.1g(0.26mmol)을 디클로로메탄 5mL 속에 위치시키고 HATU(o-7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트) 0.1g(0.28mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 디이소프로필에틸아민 0.09mL(0.53mmol) 및 모르폴린 0.03mL(0.28mmol)과 합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 상응하는 분획을 합하고, 증발로 농축시키고, 물 속에 용해시키고 탄산수소 나트륨 용액으로 염기성으로 만들었다. 침전된 고형분을 흡인여과시키고 건조시켰다. 수율: 0.02g

실시예 40:

7-아세틸아미노-1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-3-카복실산(2-하이드록시-에틸)-메틸아미드

실시예 33에 기재된 화합물 0.09g(0.25mmol)을 디메틸포름아미드 5mL 속에 위치시키고, 트리에틸아민 0.1mL(0.75mmol) 및 (디메틸아미노-펜타플루오로페닐옥 시메틸렌)-디메틸-암모늄-헥사플루오로포스페이트 0.1g(0.25mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 0.1시간 동안 교반한 후, 2-메틸아미노-에탄올 0.02g(0.25mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 증발로 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 상응하는 분획을 합하고 냉동 건조시켰다. 수율: 0.04g

실시예 41:

에틸 7-아세틸아미노-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-3-카복실레이트

실시예 1과 유사하게, 생성물 6.4g을 화학식 8의 중간체 화합물 10g(32mmol) 및 히드라진-하이드레이트 1.7g(33mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 42:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 43:

N-[2-(2-클로로-페닐)-3-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-4,5-디하이드로-2H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 100mg(융점: 300℃ 미만, 실시예 42) 및 4mg(실시예 43)을 컬럼 크로마토그래피로 정제 후 화학식 11의 중간체 화합물 0.25g(0.8mmol) 및 2-클로로-페닐히드라진-하이드로클로라이드 0.14g(0.8mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 44:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 0.2g을 컬럼 크로마토그래피로 정제 후 화학식 12의 중간체 화합물 0.25g(0.9mmol) 및 2-클로로-페닐하이드라진-하이드로클로라이드 0.16g(0.9mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 45:

4-(7-아세틸아미노-3-이소프로필-4,5-디하이드로-피라졸로-[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-1-일)-3-클로로-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 0.68g(이의 에스테르 분획을 실시예 26과 유사하게 수산화리튬 0.1g으로 비누화시킨다)을 화학식 12의 중간체 화합물 3.25g(10.7mmol) 및 메틸 3-클로로-4-히드라진벤조에이트 2.14g(10.7mmol)으로부터 수득하였다. 이어서, 수득한 산 40mg을 실시예 26에 기재된 바대로 메틸아미노피페리딘과 아미드 커플링시켰다.

실시예 46:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 0.16g을 화학식 10의 중간체 화합물 0.25g(1.0mmol) 및 2-클로로-페닐히드라진-하이드로클로라이드 0.18g(1.0mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 47:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-피리딘-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3, 4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 0.06g을 컬럼 크로마토그래피로 정제 후 화학식 9의 중간체 화합물 0.1g(0.3mmol) 및 2-클로로-페닐히드라진-하이드로클로라이드 0.06g(0.3mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 48:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물(융점: 232 내지 234℃) 0.2g을 화학식 5의 중간체 화합물 0.3g(1.0mmol) 및 2-클로로-페닐히드라진-하이드로클로라이드 0.18g(1.0mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 49:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-4-디메틸아미노-부티르아미드

물 5mL 및 염산 5mL 속의 실시예 48에서 수득한 화합물 0.5g(1.2mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시킨 후, 침전된 고형분을 흡인여과시키고 건조시켰다. 수율: 0.4g(융점: 182 내지 185℃)

상기 기재된 중간체 화합물 0.1g을 디클로로메탄 5mL 속에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.16mL(1.2mmol)와 합하고 주위 온도에서 15분 동안 교반하여 용액을 형성하였다. 이를 40℃로 가열하고 4-디메틸아미노-부탄산 클로라이드 0.17g(0.9mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 후, 5% 탄산나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발 제거하고 잔사를 이소프로판올로부터 재결정화시켰다. 수율: 11mg(융점: 290 내지 291℃)

실시예 50:

N-[3-(1H-이미다졸-4-일)-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 중간체 생성물 1.26g을 화학식 17의 중간체 화합물 1.36g(3.1mmol) 및 2-트리플루오로메틸-페닐히드라진 0.55g(3.1mmol)으로부터 수득하였다. 이들 중에서, 75mg(0.13mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF 속의 1M) 0.65mL(0.65mmol) 속에 현탁시키고 5.5시간 동안 환류시켰다. 용액을 pH 7인 완충제 용액 5mL와 합하고, 물 10mL로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 완충제 용액으로 세척하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하고, 상응하는 분획을 디에틸 에테르로 교반 제거하였다. 수율: 5mg(융점: 300℃ 미만)

실시예 51:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-(1H-이미다졸-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 중간체 생성물 0.5g을 화학식 17의 중간체 화합물 0.6g(1.4mmol) 및 2-클로로페닐히드라진 하이드로클로라이드 0.3g(1.4mmol)으로부터 수득하였다. 이를 실시예 50에 기재된 바대로 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF 속의 1M) 1.7mL(1.7mmol)으로 목적하는 생성물로 전환시켰다. 수율: 35mg(융점: 287 내지 288℃)

실시예 52:

(R)-N-[1-(2-클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-푸란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 0.23g을 컬럼 크로마토그래피로 정제 후 화학식 14의 중간체 화합물 0.25g(0.8mmol) 및 2-클로로-페닐히드라진-하이드로클로라이드 0.15g(0.8mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 53:

(R)-4-[7-아세틸아미노-3-(테트라하이드로-푸란-2-일)-4,5-디하이드로-피라졸로[3 ',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-1-일]-3-클로로-N-피리딘-4-일메틸-벤즈아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 1.16g(이의 에스테르 분획을 실시예 26과 유사하게 수산화리튬 0.2g으로 비누화시킨다)을 화학식 14의 중간체 화합물 1.25g(4.1mmol) 및 메틸 3-클로로-4-히드라진 벤조에이트 0.82g(4.1mmol)으로부터 수득하였다. 이어서, 수득한 산 50mg을 실시예 26에 기재된 바대로 4-피콜릴아민으로 아미드 커플링시켰다.

실시예 54:

(S)-N-[1-(2-클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-푸란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 0.08g을 컬럼 크로마토그래피로 정제 후 화학식 15의 중간체 화합물 0.1g(0.3mmol) 및 2-클로로-페닐히드라진-하이드로클로라이드 0.05g(0.3mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 55:

N-[1-(2-클로로-페닐)-3-트리메틸실라닐에티닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 0.02g을 컬럼 크로마토그래피로 정제 후 화학식 16의 중간체 화합물 0.1g(0.3mmol) 및 2-클로로페닐히드라진-하이드로클로라이드 0.06g(0.3mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 56:

N-[3-에티닐-1-(2-트리플루오로메틸-페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 0.05g을 컬럼 크로마토그래피로 정제 후 화학식 16의 중간체 화합물 0.3g(0.9mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)페닐히드라진 0.16g(0.9mmol)으로부터 수득하였다. 이들 중에서, 0.04g을 THF 5mL 속에 위치시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF 속의 1M) 0.1mL(0.1mmol)와 합하였 다. 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물 및 1N 염산으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.012g

실시예 57:

N-(1-페닐-3-트리플루오로메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-아세트아미드

실시예 1과 유사하게, 생성물 0.04g을 화학식 19의 중간체 화합물 0.3g(1.0mmol) 및 페닐히드라진-하이드로클로라이드 0.15g(1.0mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 58:

N-[4-(4-클로로-페닐)-4,7-디하이드로-3-티아-1,4,5-트리아자-사이클로펜타[A]펜탈 렌-2-일]-아세트아미드

화학식 22의 중간체 화합물 0.50g(1.56mmol)을 빙초산 8mL 속에 현탁시키고, 4-클로로페닐히드라진-하이드로클로라이드 0.34g(1.88mmol)과 합하였다. 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 물 50mL를 첨가한 후, 침전물이 형성된다. 이를 5℃에서 0.1시간 동안 교반하고, 흡인여과시키고 메탄올로부터 재결정화시켰다. 수율: 0.19g(융점: 296 내지 305℃)

실시예 59:

4-페닐-4,7-디하이드로-3-티아-1,4,5-트리아자-사이클로펜타[A]-펜탈렌-2-일-아민

N-(4-페닐-4,7-디하이드로-3-티아-1,4,5-트리아자-사이클로펜타[A]펜탈렌-2-일)-아세트아미드(중간체 화합물 22로부터 실시예 58과 유사하게 제조한다) 2.9g(8.71mmol)을 물 20mL 및 32% 염산 20mL 속에 현탁시키고 교반하면서 2시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 수성 상을 염기성으로 만들었다. 형성된 침전물을 5℃에서 0.25시간 동안 교반하고, 흡인여과시키고 건조시켰다. 조악한 생성물을 테트라하이드로푸란 150mL 속에 현탁시키고 농축 염산 5mL과 합한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 침전물을 흡인여과시키고 건조시켰다. 수율: 1.8g

실시예 60:

4-o-톨릴-3a,4,7,7a-테트라하이드로-3-티아-1,4,5-트리아자-사이클로펜타[A]펜탈렌-2-일아민

실시예 59와 유사하게, 생성물 14mg을 컬럼 크로마토그래피로 정제 후 물 1mL 및 염산 1mL 속의 N-(4-o-톨릴-4,7-디하이드로-3-티아-1,4,5-트리아자-사이클로펜타[A]펜탈렌-2-일)-아세트아미드 140mg(0.5mmol)(실시예 58과 유사하게 제조한다)으로부터 수득하였다.

실시예 61:

4-디메틸아미노-N-(4-페닐-4,7-디하이드로-3-티아-1,4,5-트리아자-사이클로펜타[A]펜탈렌-2-일)-부탄산 아미드

실시예 59하에 기재된 화합물 0.5g(1.72mmol)을 디클로로메탄 25mL 속에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.8mL(6.02mmol)과 합하고 환류시켰다. 디클로로메탄 5mL 속의 4-디메틸아민-부티르산 클로라이드-하이드로클로라이드 0.8g(4.30mmol)을 0.1시간 내에 적가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 침전물을 흡인여과시키고 여액을 5% 탄산수소 나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 적정하고 흡인여과시켰다. 수율: 0.2g(융점: 218 내지 222℃)

실시예 62:

N-[4-(2-클로로-페닐)-4,7-디하이드로-3-티아-1,4,5-트리아자-사이클로펜타[A]펜탈렌-2-일]-4-디메틸아미노-부탄산 아미드

실시예 59와 유사하게, 화합물 2.5g을 4-(2-클로로-페닐)-4,7-디하이드로-3-티아-1,4,5-트리아자-사이클로펜타[A]펜탈렌-2-일아민(실시예 58과 유사하게 제조한다) 3.9g(11.7mmol)(이 중, 0.7g(1.7mmol)은 실시예 61에서처럼 반응시켜 생성물 0.2g을 형성한다)으로부터 수득한다(융점: 167 내지 170℃).

실시예 63: 피페리딘-1-카복실산-(4-페닐-4,7-디하이드로-3-티아-1,4,5-트리아자- 사이클로펜타[A]펜탈렌-2-일)-아미드

피리딘 60mL 속의 실시예 59하에 수득한 화합물 2.3g(8mol)의 현탁액을 50℃로 가열한 후, 에틸 클로로티오포르메이트 1.6mL(10mmol)와 합하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반한 후, 물 600mL로 교반하였다. 형성된 침전물을 흡인여과시키고 물 및 에테르로 세척하였다. 수율: 2.3g(융점: 142 내지 145℃)

밀봉 가능한 가압 유리관에서, 상기 기재된 화합물 0.3g(0.7mmol)을 에탄올 8mL 속에 현탁시키고, 피페리딘 1mL(10.5mmol)와 합하고 교반하면서 16시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발로 농축시켰다. 조악한 생성물을 실리카 겔을 통해 여과시켰다. 잔사를 물 20mL 및 아세토니트릴 5점적으로 적정하고, 흡인여과시키고 건조시켰다. 수율: 0.07g(융점: 120 내지 125℃)

실시예 64:

N-[8-(4-하이드록시-페닐)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세트 아미드

화학식 2의 중간체 화합물 2.7g(11.3mmol) 및 4-하이드록시벤즈아미딘 1.7g(12.6mmol)을 피리딘 6mL 속에 현탁시키고 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르와 합하고 형성된 침전물을 메탄올로 교반하였다. 수율: 2.1g

실시예 65:

4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2,8-디아민

화학식 2의 중간체 화합물 10g(42mmol), 구아니딘-하이드로클로라이드 4g(42mmol) 및 탄산나트륨 2.2g(21mmol)을 아밀 알코올 30mL 속에 현탁시키고 물 분리기를 사용하여 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발 제거하고, 잔사를 크실렌으로 수회 증류 제거한 후, 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 메탄올 속에 채워 넣고 하이드로클로라이드로서 메탄올성 염산으로 침전시켰다. 수율: 1.2g(융점: 293 내지 300℃)

실시예 66:

N-(8-아세틸아미노-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아세트아미드

실시예 65에 기재된 화합물 0.5g(1.7mmol) 및 나트륨 아세테이트 0.4g(4.6mmol)을 아세트산 무수물 15mL 속에 현탁시키고 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 수득된 고형분을 흡인여과시키고 물로 세척하였다. 조악한 생성물을 메탄올로 교반하였다. 수율: 0.4g(융점: 310℃ 미만)

실시예 67:

N-(6-옥소-8-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아세트아미드

가압 유리관에서, 화학식 18의 중간체 화합물 0.1g(0.35mmol) 및 벤즈아미딘 0.1g(0.83mmol)을 피리딘 1mL 속에 위치시키고 160℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발로 농축시키고, 잔사를 뜨거운 에탄올로 교반하고 흡인여과시켰다. 수 율: 14mg

실시예 68:

N-(8-에틸설파닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아세트아미드

화학식 2의 중간체 화합물 10.0g(42mmol) 및 에틸이소티오우레아-하이드로브로마이드 14.6g(80mmol)을 피리딘 20mL 속에 현탁시킨 후, 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 소량의 메탄올로 적정하고, 흡인여과시키고 건조시켰다. 수율: 10.2g

실시예 69:

N-(8-에탄설포닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아세트아미드

실시예 68하에 제조된 화합물 10.6g(34.6mmol)을 디클로로메탄 100mL 속에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 17.0g(75.9mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 탄산 나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 수율: 8.8g

실시예 70:

3급-부틸 [1-(2-아세틸아미노-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-8일)-피페리딘-3-일메틸]-카바메이트

실시예 69하에 제조된 화합물 0.2g(0.6mmol) 및 3급-부틸 피페리딘-3-일메틸-카바메이트 0.25g(1.2mmol)을 N-메틸-피롤리딘 2mL 속에 위치시키고 교반하면서 24시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 희석 탄산칼륨 용액 및 디클로로메탄과 합하고 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.03g(융점: 250 내지 255℃)

실시예 71:

8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2일아민

N-(8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아세트아미드(실시예 64와 유사하게 제조한다) 9.0g(28mmol)을 반농축된 염산 130mL 속에서 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 염기성으로 만들고, 형성된 침전물을 흡인여과시키고 건조시켰다. 수율: 7.3g

실시예 72:

N^*8^*,N^*8^*-디메틸-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2,8-디아민

실시예 71과 유사하게, 생성물(융점: 292 내지 295℃) 0.14g을 N-(8-디메틸아미노-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아세트아미드(실시예 58과 유사하게 수득한다) 0.20g(0.7mmol)으로부터 수득할 수 있다.

실시예 73:

N-(8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2일)-프로피온산 아미드

실시예 71에서 수득한 화합물 0.3g(1.1mmol)을 디클로로메탄 15mL 속에 현탁시키고, 트리에틸아민 0.4mL(2.5mmol)과 합하고 온화하게 환류시켰다. 프로피온산 클로라이드 0.2mL(2.3mmol)를 첨가하고 혼합물을 교반하면서 5시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 용액을 탄산수소 나트륨으로 세척하고 물, 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 교반하고 흡인여과시켰다. 수율: 0.2g(융점: 274 내지 275℃)

실시예 74:

4-디메틸아미노-N-(8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-부티르 산 아미드

실시예 73과 유사하게, 생성물 0.03g을 실시예 71에서 수득한 화합물 0.15g(0.5mmol), 트리에틸아민 1mL 및 4-디메틸아민-부티르산 클로라이드-하이드로클로라이드 0.2g(1.3mmol)으로부터 수득하였다.

실시예 75:

N-(8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-포름아미드

실시예 71에 기재된 화합물 0.2g(0.71mmol) 및 페닐 포르메이트 2.5mL(22.7mmol)를 가압 유리관 속에 위치시키고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발로 농축시키고 잔사를 디에틸 에테르/에탄올로 적정하였다. 수율: 0.17g(융점: 304 내지 306℃)

실시예 76:

모르폴린-4-카복실산-(8-페닐-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일)-아미드

실시예 71에서 수득한 화합물 2.5g(8.9mmol)을 피리딘 50mL 속에 위치시키고 50℃로 가열하였다. 에틸 클로로티오포르메이트 1.5mL(13.8mmol)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 용액을 물에 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 결정화시켰다. 수율: 1.0g

에탄올 5mL 속의 상기 기재된 중간체 0.2g(0.54mmol) 및 모르폴린 0.1g(1.15mmol) 가압 유리관 속에 위치시킨 후, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 흡인여과시키고 건조시켰다. 수율: 0.14g(융점: 165 내지 168℃)

실시예 77:

4-(2-아세틸아미노-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-8일)-N,N-디메틸-벤즈 아미드

화학식 2의 중간체 화합물 1.0g(3.8mmol) 및 카바미미도일-벤조산-메탄설포네이트 0.8g(3.1mmol)을 피리딘 5mL 속에 위치시키고 180℃로 5시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에탄올과 교반하고 흡인여과시켰다. 수율: 0.6g

이미 제조된 화합물 0.1g(0.27mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TBTU) 0.1g을 디메틸포름아미드 2mL 속에 위치시키고, 디이소프로필에틸아민 0.2mL과 합하고 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 디메틸아민(THF 속의 2M) 0.2mL(4.0mmol)을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 디메틸포름아미드로 용해시킨 후, RP-HPLC로 정제하였다. 상응하는 분획을 합하고 냉동 건조시켰다. 수율: 0.04g(융점: 300℃ 미만)

실시예 78:

N-[8-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2-일]-아세 트아미드

피리딘 30mL 속의 화학식 2의 중간체 화합물 2.0g(8.4mmol) 및 4-구아니딘-부티르산 2.4g(16.8mmol)을 가압 유리관 속에 위치시킨 후, 190℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발로 농축시키고, 잔사를 메탄올로 비등시키고 불용성 성분들을 여과 제거하였다. 조악한 생성물을 모액으로부터 하이드로클로라이드의 형태로 침전시키고, 흡인여과시키고 건조시켰다. 고형분을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.02g(융점: 160℃ 미만)

실시예 79:

N-[8-(3-아미노메틸-피페리딘-1일)-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2일]-아세트아미드

실시예 70하에 기재된 화합물 0.05g(0.1mmol)을 에테르성 염산 5mL 속에 용해시키고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 수득된 고형분을 흡인여과시키 고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 수율: 0.035g

실시예 80:

N-{8-[3-(이소프로필아미노-메틸)-피페리딘-1일]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2일}-아세트아미드

실시예 79에서 수득한 화합물 0.2g(0.5mmol), 아세톤 0.05mL(0.6mmol) 및 나트륨 보로하이드리드 0.02g(0.5mol)을 메탄올 속에 용해시키고 40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 동일한 양의 아세톤과 나트륨 보로하이드리드를 다시 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발로 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 조악한 생성물을 디에틸 에테르로 적정하고 흡인여과시켰다. 수율: 0.040g

실시예 81:

N-{8-[아세틸-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나 졸린-2일}-아세트아미드

실시예 69하에 수득한 화합물 0.4g(1.2mmol) 및 N^*1^*,N^*1^*-디메틸에탄-1,2-디아민 0.4mL(4.5mmol)를 N-메틸피롤리딘 5mL 속에 위치시키고 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 10% 탄산칼륨 용액으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 수율: 0.08g

상기 기재된 화합물 0.08g(0.28mmol)을 아세트산 무수물 5mL(49mmol) 속에 용해시키고 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발로 농축시키고, 잔사를 아세토니트릴로 교반하고 흡인여과시켰다. 수율: 0.07g

실시예 82:

3급-부틸(2-아세틸아미노-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-8일)-프로프-2-인일-카바메이트

3급-부틸 프로프-2-인일-카바메이트 0.34g(2.2mmol)을 테트라하이드로푸란 3mL 속에 위치시키고 -30℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 속의 2M 이소프로필메틸-염화마그네슘 용액 2.3mL(4.4mmol)를 천천히 적가하고 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란 4mL 속의 실시예 69에 기재된 화합물 0.34g(1.0mmol)의 용액을 -10℃에서 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 가열하면서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 적정하였다. 수율: 0.18g

실시예 83:

N-(8-프로프-2-인일아미노-4,5-디하이드로-티아졸로[4,5-h]퀴나졸린-2일)-아세트아미드

실시예 82에서 수득한 화합물 0.05g(0.13mmol)을 에테르성 염산 5mL 속에 용해시키고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 수득된 고형분을 흡인여과시키고, 디에틸 에테르/아세톤 9:1로 적정하고 다시 흡인여과시켰다. 수율: 0.03g

실시예 84:

N-[1-(4-메톡시-페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로-9-티아-1,2,7-트리아자-사이클로펜 타[E]아줄렌-8-일]-아세트아미드

빙초산 5mL 속의 화학식 23의 중간체 화합물 0.25g(1mmol) 및 4-메톡시페닐히드라진-하이드로클로라이드 0.18mg(1mmol)의 용액을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 합하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 제거하였다. 잔사를 우선 컬럼 크로마토그래피(용리제: 디클로로메탄/메탄올 95:5)로, 이어서 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 0.07g

실시예 85:

N-(8-니트로-4,5-디하이드로-3H-1^*4^*-나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-아세트아미드

나트륨 아세테이트 0.8g(10.0mmol) 및 7-니트로-3,4-디하이드로-1H-나프탈렌-2-온(문헌[참조: D.E. Nichols et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 2128-2134]에 따라 제조한다) 1.9g(9.40mmol)을 아세트산 40mL 속에 용해시키고 15℃로 냉각시켰다. 브롬 0.5g(3.19mmol)을 첨가하고 브롬이 완전히 반응을 마칠 때까지 혼합물을 0.1시간 동안 교반하였다. 이어서, 티오우레아 0.8g(10.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 0.25시간 동안 가열한 후, 흡인여과시키고 세척하였다. 결정을 에탄올로부터 재결정화시켰다. 수율: 0.75g(융점: 247 내지 248℃)

상기 기재된 화합물 0.75g(3.0mmol)을 아세트산 무수물 5mL(49mmol) 속에 위치시키고 0.1시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 흡인여과시키고, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 수율: 0.8g(융점: 315℃ 미만)

실시예 86:

N-(8-아세틸아미노-4,5-디하이드로-3H-1^*4^*-나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-아세트아미드

실시예 85에 기재된 화합물 0.5g(1.7mmol)을 아세트산 10mL 속에 현탁시키고 철 분말 2g과 합하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고 0.1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 흡인여과시키고 모액을 증발로 농축시켰다. 잔사를 물과 합하고, 침전물을 흡인여과시키고, 세척하고 건조시켰다. 수율: 0.4g

상기 기재된 화합물 0.1g(0.4mmol), 아세트산 무수물 0.1g(1,0mmol) 및 트리에틸아민 0.1mL를 디클로로메탄 5mL 속에 위치시키고 주위 온도에서 1시간 동안 교 반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2N 염산 및 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 수율: 0.07g(융점: 181 내지 183℃)

실시예 87:

N-(2-아세틸아미노-4,5-디하이드로-나프토[2,1-d]티아졸-8-일)-이소부티르산 아미드

실시예 86과 유사하게, 생성물(융점: 272 내지 274℃) 0.075g을 디클로로메탄 5mL 속의 본원에 기재된 중간체 0.1g(0.4mmol), 이소부티르산 클로라이드 0.045g(0.4mmol) 및 트리에틸아민 0.1mL로부터 수득할 수 있다.

실시예 88:

N-(8-이소프로필아미노-4,5-디하이드로-3H-1λ⁴-나프토[2,1-d]티아졸-2-일)-아세트 아미드

실시예 86에 기재된 중간체 0.15g(0.58mmol), 아세톤 1.0g(17.2mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 0.4g을 디클로로메탄 10mL 속에 위치시키고 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50mL 및 탄산칼륨 2g과 합하고, 유기 상을 분리 제거하고, 건조시키고 건조 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피로 정제한 후, 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 수율: 0.11g(융점: 183 내지 184℃)

실시예 89:

N-[5-(2-클로로-페닐)-8H-3-티아-1,4,6-트리아자-사이클로펜타-[A]인덴-2-일]-아세트아미드

화학식 22의 중간체 화합물 350mg(1.56mmol) 및 2-클로로벤즈아미딘 298mg(1.56mmol)을 피리딘 1.5mL 속에 현탁시키고 160℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 제거하고 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 14mg(융점: 257℃)

실시예 90:

N-(5-모르폴린-4-일-8H-3-티아-1,4,6-트리아자-사이클로펜타[A]-인덴-2-일)-아세트아미드

화학식 22의 중간체 화합물 350mg(1.56mmol) 및 모르폴린카복스-아미딘 260mg(1.57mmol)을 피리딘 1.5mL 속에 현탁시키고 160℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 제거하고 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 11mg(융점: 300℃ 미만)

실시예 91:

N-(5-페닐-8H-3-티아-1,4,6-트리아자-사이클로펜타[A]인덴-2-일)-아세트아미드

화학식 22의 중간체 화합물 350mg(1.56mmol) 및 벤즈아미딘 190mg(1.58mmol)을 피리딘 1.5mL 속에 현탁시키고 160℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 제거하고 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 16mg(융점: 300℃ 미만)

상기 기재된 합성방법들 중의 하나로 제조될 수 있는 몇몇 화합물은 이하 예로서 기재되어 있다. 융점(m_p)은 모두 ℃로 기재된다. PI3Kγ에서 화합물의 억제 활성을 측정하기 위해, 실험실내 키나제 검정을 ATP의 말단 γ-포스페이트의 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트(PIP₂)로의 이동을 기본으로 하여 설정한다. 사용되는 효소 활성은 Gβ₁γ₂-His 자극된 PI3Kγ이다. Sf9-세포[스포도프테라 프루지페라(Spodoptera frugiperda) 9]로부터 Gβ₁γ₂-His 및 p101-GST/p110γ의 발현 및 정제는 이미 기재되어 있다[참조: Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317].

키나제 검정은 흰색의 384-웰 둥근바닥 접시에서 수행한다. 각각의 웰은 검정 완충제(40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 1mM β-글리세로포스페이트, 1mM DTT, 7mMmgCl₂ 및 0.1% BSA; 6% DMSO) 속에 용해된 시험될 화합물 5㎕를 함유한다. PI3Kγ 10ng 및 Gβ₁γ₂-His 31.5ng을 함유하는 지질 소포 15㎕를 각각 경우에 첨가한다. 초음파 처리로 지질 완충제(DMSO를 포함하지 않는 검정 완충제) 속의 PIP₂(0.35㎍/웰), 포스파티딜 에탄올아민(3.75㎍/웰), 포스파티딜 세린(3.5㎍/웰), 스핑고미엘린(0.35㎍/웰) 및 포스파티딜 콜린(1.6㎍/웰)을 현탁시킴으로써 지질 소포를 교대로 생성시킨다. 지질 소포의 첨가 후, 10㎕ 반응 완충제(40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 1mM β-글리세로포스페이트, 1mM DTT, 7mMmgCl₂ 및 0.1% BSA; 1μM ATP 및 0.2μCi [γ-³³P]-ATP)의 첨가로 반응을 시작한다. 반응 혼합물을 이러한 방식으로 1시간 동안 배양한 후, 스탑 완충제(40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 12mM EDTA, 1mM β-글리세로포스페이트, 1mM DTT) 속의 리드시커(LEADseeker) 비드[제조원: 아머샴 바이오사이언시스(Amersham Biosciences)] 0.12mg의 현탁액을 첨가함으로써 중지시킨다. 500 ×g에서 1분간 원심분리 후, 플레이트를 판독하고 리드시커 기구를 사용하여 분석한다. 기재된 모든 화합물은 시험에서 800nM 미만의 IC₅₀ 값을 나타낸다.

실시예 A

실시예 B

실시예 C

실시예 D

실시예 E

실시예 F

실시예 G

본 발명 화합물로 치료 가능한 범위(ranges of indications)

화학식 1의 화합물이 치료학적 분야에서 다양한 가능한 이용으로 특징지어지는 지는 것으로 발견됐다. 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물이 바람직하게는 PI3-키나제 조절제로서 이의 약제학적 활성으로 인해 사용되는 분야를 특별히 언급할 수 있다.

일반적으로 말해서, 이러한 분야는 병변 PI3-키나제가 관련된 질환, 특히 염증성 및 알러지성 질환이다. 염증성 및 알러지성 호흡기 질병, 위장관의 염증성 질환, 모터 기구의 염증성 질환, 염증성 및 알러지성 피부 질환, 염증성 안질환, 비점막의 질환, 신장의 자가 면역 반응 또는 염증을 포함하는 염증성 또는 알러지 성 질병을 특별히 언급할 수 있다. 치료는 증후적, 순응적, 치료적 또는 예방적일 수 있다.

특별히 언급할 여지가 있는 호흡기 질병은 만성 및/또는 폐쇄성 호흡기 질병일 수 있다. 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 이의 약리학적 성질로 인해 다음의 질환을 감소시킬 수 있다

ㆍ 조직 손상

ㆍ 기도의 염증

ㆍ 기관지 반응항진

ㆍ 염증의 결과로서 폐의 재건공정

ㆍ 질환(진행)의 악화.

본 발명에 따르는 화합물은 만성 기관지염, 급성 기관지염, 박테리아 또는 바이러스 감염 또는 균류 또는 연충에 의해 유발된 기관지염, 알러지성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알러지성), 소아 천식, 기관지확장증, 알러지성 폐포염, 알러지 또는 비알러지성 비염, 만성 부비강염, 낭포성 섬유증 또는 점액점착증, 알파-1-안티트립신 결핍증, 기침, 폐기종, 간질성 폐질환, 예를 들면, 폐섬유증, 석면증 및 규폐증 및 폐포염; 과반응성 기도, 비강 폴립, 폐부종, 예를 들면, 독성 폐부종 및 ARDS/IRDS, 방사선 유도되거나 흡인 또는 감염성 폐렴에 의해 유발된 상이한 기원의 폐렴, 교원증, 예를 들면, 홍반성 낭창, 전신성 수부 관절 경직, 유육종증 또는 벡킨병을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 특히 바람직하다.

화학식 1의 화합물은 피부, 예를 들면, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증(원형 모발 손실), 다형삼출성홍반(스티븐스-존슨 증후군), 포진상 피부염, 수부 관절 경직, 백반증, 담마진(두드러기), 루푸스 에리테마토데스(lupus erythematodes), 여포성 및 표피성 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 좌창 및 다른 염증성 또는 알러지성 또는 증식성 피부 질환을 치료하는 데 또한 적합하다.

또한, 화학식 1의 화합물은 자가 면역 반응, 예를 들면, 염증성 장질환, 예를 들면, 크론씨병 또는 궤양성 대장염을 포함하는 염증성 또는 알러지성 질병; 관절염 형태의 질환, 예를 들면, 류마티스성 또는 건선성 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염 및 다른 관절염 증상 또는 다발성경화증의 경우에 치료학적 용도로서 적합하다.

화학식 1의 화합물을 포함하는 약제로 치료할 수 있는 하기의 일반적인 염증성 또는 알러지성 질환을 또한 언급할 수 있다.

ㆍ 눈의 염증, 예를 들면, 균류 또는 박테리아에 의한 감염으로 유발된 다양한 종류의 결막염, 알러지 결막염, 과민성 결막염, 약물 유도된 결막염, 각막염, 포도막염.

ㆍ 비점막의 질환, 예를 들면, 알러지성 비염/부비강염 또는 비강 폴립.

ㆍ 염증성 또는 알러지성 증상, 예를 들면, 전신성 루푸스 에리테마토데스, 만성 간염, 신장 염증, 예를 들면, 사구체신염, 간질성 신염 또는 특발성 신증후군.

이의 약리학적 활성을 기본으로 하여 화학식 1의 화합물을 함유하는 약물로 처리할 수 있는 다른 질환은 독성 또는 패혈 쇼크 증후군, 죽상경화증, 중귀 감염(중이염), 심비대, 심기능저하, 뇌졸증, 허혈성 재관류 손상 또는 신경변성 질환, 예를 들면, 파킨슨병 또는 알츠하이머를 포함한다.

배합물

화학식 1의 화합물은 그 자체로 또는 본 발명에 따르는 화학식 1의 다른 활성 물질과 배합하여 사용할 수 있다. 목적하는 경우, 화학식 1의 화합물은 다른 약리학적 활성 물질과 배합하여 사용할 수도 있다.

바람직하게는, 예를 들면, 베타모방제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민-효능제, H1-항히스타민제, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제로부터 선택된 활성 물질 또는 이들의 이중 또는 삼중 배합물, 예를 들면, 하기의 물질들의 배합물을 사용한다.

- 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제와 함께 베타모방제,

- 베타모방제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제와 함께 항콜린제,

- PDE4-억제제, EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제와 함께 코르티코스테로이드,

- EGFR-억제제 또는 LTD4-길항제와 함께 PDE4-억제제

- LTD4-길항제와 함께 EGFR-억제제.

본 발명은 또한 각각 상기 언급한 부류의 화합물들 중의 하나로부터 선택된 3개의 활성 물질의 배합물을 포함한다.

사용되는 적합한 베타모방제는 바람직하게는 알부테롤, 아르포모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 바록사테롤, 카부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 말부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 설프소테레놀, 설폰테롤, 테부탈린, 티아르아미드, 톨루부테롤, 진테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 및 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체의 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 무수물의 형태의

- 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드,

- 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온,

- 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론,

- 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올,

- 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올,

- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸 아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올,

- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올,

- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올,

- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올,

- 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온,

- 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올,

- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-펜옥시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-펜옥시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온,

- 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-펜옥시)-부티르산,

- 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 및

- 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올로부터 선택된 화합물이다.

본 발명에 따르면, 베타모방제의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용되는 항콜린제는 바람직하게는 티오트로피움염, 바람직하게는 브로마이드염, 옥시트로피움염, 바람직하게는 브로마이드염, 플루트로피움염, 바람직하게는 브로마이드염, 이프라트로피움염, 바람직하게는 브로마이드염, 글리코피로니움염, 바람직하게는 브로마이드염, 트로스피움염, 바람직하게는 클로라이드염, 톨테로딘으로부터 선택된 화합물이다. 상기 언급한 염에서, 양이온은 약리학적 활성 성분이다. 음이온으로서, 상기 언급한 염은 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있는 반면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트는 카운터이온으로서 바람직하다. 모든 염들 중에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다. 다른 명칭의 화합물로는 하기의 화합물이 있다.

- 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,

- 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,

- 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 사이클로프로필트로핀 벤질레이트-메토브로마이드,

- 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트-메토브로마이드,

- 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 사이클로트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 사이클로트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 사이클로트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 메틸 사이클로프로필트로핀 4,4'-디플루오로벤질레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드,

- 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드,

- 트로페놀 9-디플루오르메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드 및

- 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드.

본원에서 사용된 코르티코스테로이드는 바람직하게는 프레드니솔론, 프레드니솔론, 부틱소코르트프로피오네이트, 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 덱사메타손, 베타메타손, 데플라자코트, RPR-106541, NS-126, ST-26 및 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성질체의 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 무수물의 형태의

- (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트,

- (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일) 6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트 및

- 에티프레드놀-디클로로아세테이트로부터 선택된 화합물이다.

스테로이드에 대한 모든 참증은 존재할 수 있는 이의 모든 염 또는 유도체, 무수물 또는 용매화물을 포함한다. 가능한 염 및 스테로이드의 유도체의 예로는 이의 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.

사용할 수 있는 PDE4 억제제는 바람직하게는 엔프로필린, 테오필린, 로플루밀라스트, 아리플로(킬로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 리리밀라스트, 아로필린, 아티조람, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396(Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 및 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체의 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 무수물의 형s태의

- N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드,

- (-)p-[(4aR^*,10bS^*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드,

- (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈,

- 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈,

- 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산],

- 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)사이클로헥산-1-온,

시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올],

- (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,

- (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트,

- 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 및

- 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘으로부터 선택된 화합물이다.

바람직하게는, 본 발명에 따르면, 베타모방제의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용할 수 있는 LTD4-길항제는 바람직하게는 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피루카스트, MCC-847(ZD-3523), MN-001, MEN-91507(LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 및 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체의 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 무수물의 형태의

- 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀린yl)에텐일)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)-메틸사이클로프로판-아세트산,

- 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로-티에노[3,2-b]피리딘-5-yI)-(E)-에텐일)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)-프로필)티오)메틸)사이클로프로판-아 세트산 및

- [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]-아세트산으로부터 선택된 화합물이다.

바람직하게는, 본 발명에 따르면, 베타모방제의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다. LTD4-길항제가 형성될 수 있는 염 또는 유도체로는, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리 토금속 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 디하이드로겐포스페이트, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.

사용할 수 있는 EGFR-억제제는 바람직하게는 세투시맵, 트라스투주맵, ABX-EGF, Mab ICR-62 및 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체의 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 무수물의 형태의

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소- 2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6,7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐-카보닐)아미노]-퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로o[2,3-d]피 리미딘,

- 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린,

- 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린,

- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]-아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일-옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시- 퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페 리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린,

- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린 및

4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7- 메톡시-퀴나졸린으로부터 선택된 화합물이다.

사용할 수 있는 도파민 효능제는 바람직하게는 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체의 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 무수물의 형태의 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수리드, 퍼골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피리놀, 탈리펙솔, 테글리드 및 비오잔으로부터 선택된 화합물이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 베타모방제의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용할 수 있는 H1-항히스타민제는 바람직하게는 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체의 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 무수물의 형태의 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미조라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니라민, 페니라민, 독실아민, 클로르페녹사민, 디멘하이드레이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데스로라티딘 및 메클로진으로부터 선택된 화합물이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 베타모방제의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

사용할 수 있는 PAF-길항제는 바람직하게는 임의로 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체의 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 무수물의 형태의

- 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀 및

- 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀으로부터 선택된 화합물이다.

바람직하게는, 본 발명에 따르면, 베타모방제의 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이 드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로숙시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.

제형

본 발명에 따르는 화합물은 경구, 경피, 흡입, 비경구 또는 설하 투여방법으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 통상적인 제제, 예를 들면, 본질적으로 불활성 약제학적 담체 및 유효량의 활성 물질로 이루어진 조성물, 예를 들면, 정제, 코팅정, 캡슐, 드롭스, 산제, 용제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 좌제, 경피 시스템 등 속의 활성 성분으로서 존재한다. 본 발명에 따르는 화합물의 유효량은 경구 투여의 경우 0.1 내지 5,000, 바람직하게는 1 내지 500, 보다 바람직하게는 5 내지 300mg/용량이고, 정맥내. 피하내 또는 근육내 투여의 경우 0.001 내지 50, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/용량이다. 흡입제의 경우, 본 발명에 따르면, 활성 물질 0.01 내지 1.0, 바람직하게는 0.1 내지 0.5%를 함유하는 용액이 적합하다. 흡입 의한 투여를 위해, 분말, 에탄올성 용액 또는 수용액의 사용이 바람직하다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물을 주입용 용액으로서, 바람직하게는 생리학적 식염수 또는 영양 식염수 용액 속에서 사용할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 그 자체로 또는 본 발명에 따르는 다른 활성 물질과 배합하여, 임의로 또한 다른 약리학적 활성 물질과 배합하여 사용할 수 있다. 적합한 제형은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 좌제, 용제, 시럽, 에멀젼 또는 분산성 분 말을 함유한다. 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈, 정제 분해물질, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 및/또는 지연 방출을 위한 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 상응하는 정제를 수득할 수 있다. 정제는 또한 몇몇 층을 포함할 수 있다.

따라서, 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 코팅에 일반적으로 사용하는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 설탕으로 코팅함으로써 코팅정을 제조할 수 있다. 지연된 방출을 성취하거나 불상용성을 예방하기 위해, 코어는 또한 여러 층들로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 코팅은 지연된 방출을 성취하기 위해, 가능하게는 정제를 위해 상기 언급된 부형제를 사용하여 여러 층들로 이루어질 수 있다.

활성 물질 또는 본 발명에 따르는 이의 배합물을 함유하는 시럽은 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 설탕 및 향 향상제, 예를 들면, 착향제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 추가로 함유할 수 있다. 이들은 현탁액 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 습윤제, 예를 들면, 지방산 알코올과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.

주사용 용액은, 예를 들면, 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트, 또 는 안정제, 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 첨가함으로써 일반적인 방식으로 제조하고, 주사 바이알 또는 앰플로 옮긴다.

활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐로 팩킹하여, 예를 들면, 하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질들의 배합물을 함유하는 캡슐을 제조할 수 있다.

당해 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 천연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여, 예를 들면, 적합한 좌제를 제조할 수 있다.

치료학적으로 효과적인 1일 용량은 성인의 경우 1 내지 2,000mg, 바람직하게는 10 내지 500mg이다.

하기의 실시예들은 이의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 기술한다.

약제학적 제형의 실시예

A) 정제 정제당

활성 물질 100mg

락토즈 140mg

옥수수 전분 240mg

폴리비닐피롤리돈 15mg

마그네슘 스테아레이트 5mg

500mg

미세하게 분쇄된 활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 선별한 후, 물 속의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤시키고, 혼련하고, 과립화시킨 후, 습윤 건조시킨다. 과립물, 잔량의 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 선별하고 함께 혼합한다. 혼합물을 적합한 형태 및 크기의 정제를 형성하기 위해 압축한다.

B) 정제 정제당

활성 물질 80mg

옥수수 전분 190mg

락토즈 55mg

미세결정성 셀룰로오즈 35mg

폴리비닐피롤리돈 15mg

나트륨-카복시메틸 전분 23mg

마그네슘 스테아레이트 2mg

400mg

미세하게 분쇄된 활성 물질, 옥수수 전분 일부, 락토즈, 미세결정성 셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한다. 혼합물을 선별하고 잔류하는 옥수수 전분 및 물로 가공하여 과립물을 형성시킨 후, 이를 건조시키고 선별한다. 나트륨-카복시-메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 혼합하고 혼합물을 적합한 형태 및 크기의 정제를 형성하기 위해 압축한다.

C) 코팅정 코팅정당

활성 물질 5mg

옥수수 전분 41.5mg

락토즈 30mg

폴리비닐피롤리돈 3mg

마그네슘 스테아레이트 0.5mg

80mg

물질,　옥수수 전분,　락토즈　및 폴리비닐피롤리돈을 완전히　혼합하고 물로 습윤시킨다. 습윤 집괴를 메쉬 크기가 1mm인 스크린을 통해 밀어넣고,　45℃에서　건조시킨 후, 과립물을 동일한 스크린을 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 후, 직경　6mm의 볼록 정제 코어를 타정기에서 압축한다. 이렇게 제조된 정제 코어를 본질적으로 설탕과 탈크로 이루어진 커버링으로 공지된 방식으로 코팅한다.　 가공된 코팅정을 왁스로 광택낸다.

D) 캡슐 캡슐당

활성 물질 50mg

옥수수 전분 268.5mg

마그네슘 스테아레이트 1.5mg

320mg

물질 및 옥수수 전분을 혼합하고 물로 습윤시킨다. 습윤 집괴를 선별하고 건조시킨다.　 건조 과립물을 선별하고 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.　 가공된 혼합물을 1호 경질 젤라틴 캡슐로 팩킹한다.

E) 앰플 용액

활성 물질 50mg

염화나트륨 50mg

주사용수 5mL

활성 물질을 이의 자신의 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물 속에 용해시키고 염화나트륨을 첨가하여 이를 등장성으로 만든다. 수득된 용액을 발열원을 함유하지 않게 여과시키고 여액을 무균 조건하에 앰플로 옮긴 후, 무균화시키고 융합으로 밀봉한다. 앰플은 활성 물질 5mg, 25mg 및 50mg을 함유한다.

F) 좌제

활성 물질 50mg

고체 지방 1,650mg

1,700mg

경질 지방을 용융시킨다. 40℃에서, 분쇄된 활성 물질을 균일하게 분산시킨다. 이를 38℃로 냉각시키고 약간 차가운 좌제 금형에 붓는다.

G) 경구 현탁액

활성 물질 50mg

하이드록시에틸셀룰로오즈 50mg

소르빈산 5mg

소르비톨(70%) 600mg

글리세롤 200mg

착향제 15mg

물 5mL

증류수를 70℃로 가열한다. 하이드록시에틸-셀룰로오즈를 교반하면서 증류수 속에 용해시킨다. 소르비톨 용액 및 글리세롤을 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 주위 온도에서, 소르빈산, 착향제 및 물질을 첨가한다. 현탁액으로부터 공기를 제거하기 위해, 이를 교반하면서 비운다.

Claims

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.

화학식 1

위의 화학식 1에서,

원형선으로 표시된 A는 방향족 시스템이고,

Y는 탄소, 질소 원자 또는 황이고,

Z는 탄소, 질소 원자 또는 황이고,

j는 1, 2 또는 3이고,

k는 0 또는 1이고,

R^a는 H, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, OR⁸, SR¹¹, SOR¹¹, SO₂R¹¹, NHCO-C_1-6알킬-NH₂, 또는 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, 아릴, C_7-11아르알킬, 스피로, 헤트(het), 헤타릴(hetaryl) 및 CH₂-O-아릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁸은 하나 이상의 할로겐 또는 C_1-4알킬로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클 로알킬, NH₂, 헤타릴 또는 아릴이고,

R⁹는 H, COOR¹², CONR¹², 또는 하나 이상의 COOH 또는 N(C_1-6알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-6알킬, 또는 하나 이상의 C_1-6알킬로 임의로 치환된 헤트이거나, R⁹는 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤트이고,

R¹⁰은 H, C_1-6알킬, CO-C_1-6알킬 또는 C_2-6알키닐이고,

R¹¹은 하나 이상의 N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고,

R^b는 R⁴, OR⁴, -CH₂OR⁴, COR⁴, COOR⁴, CONR⁴R⁵, NR⁴R⁵, NR⁵COR⁴, NR⁵COOR⁴, NR⁵CONR⁴R⁵, NR⁵SOR⁴ 또는 NR⁵SO₂R⁴이고,

R⁴ 및 R⁵는 H, 또는 Si(C_1-4알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-OH, C_2-6알케닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 C_2-6알키닐이거나, R⁴는 C_1-4알킬로 임의로 치환된 아릴, 헤트 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이거나,

R⁴와 R⁵는 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테 로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,

R^c는 NHR⁶ 또는 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

B는 결합, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 또는 C_2-6알키닐이고,

R⁶은 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^6.1[여기서, R^6.1은 할로겐, CF₃, OH, CN, OMe 또는 SO₂(C_1-4알킬)이다]로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, 헤트, 아릴 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁷은 H, 또는 C_1-4알킬 또는 CONH₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6사이클로알킬, NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2, 헤타릴 또는 헤트이고,

R^7.1은 H, C_1-6알킬, (CH₂)_2-4R^7.1.1[여기서, R^7.1.1은 NR^7.1.1.1R^7.1.1.2(여기서, R^7.1.1.1은 H 또는 C_1-6알킬이고, R^7.1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), 헤트, 1-이미다졸릴 또는 2-(N-에틸피롤리딘)이다] 또는 COO부틸이고,

R^7.2는 H, 또는 하나 이상의 OH로 임의로 치환된 C_1-6알킬이되,

단, Y가 질소이고, Z가 질소이고, j가 2이고, k가 0이고, R^b가 H이고, R^c가 NHCONH-Et일 때, R^a는 H 또는 Me가 될 수 없다.
제1항에 있어서,

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, C_7-11아르알킬 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-COOH, C_1-6알콕시, 할로겐, OH, CN, COR^1.1, O-C_1-4할로알킬, NO₂, SR^1.1, SOR^1.1, SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐 또는 NR^1.1.1R^1.1.2(여기서, R^1.1.1은 H, 또는 NH₂, NHMe 및 NMe₂로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고, R^1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이거나, R^1.1.1과 R^1.1.2는 함께 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이다], 헤트 또는 헤타릴이고,

R³이 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

X'가 C_1-4알킬렌, C_2-4알케닐렌 또는 C_1-4알키닐렌이고,

R^3a가 R^3.1, R^3.2 및 R^3.3으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 그룹이고,

R^3.1이 스피로, 또는 하나 이상의 R^3.1.1[여기서, R^3.1.1은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, OH, C_1-4알킬렌-OH, C_1-4알킬렌-NR^3.1.1.1R^3.1.1.2, COR^3.1.1.1, COOR^3.1.1.1, CONR^3.1.1.1R^3.1.1.2, NR^3.1.1.1R^3.1.1.2, 헤트, 헤타릴 또는 NHCOR^3.1.1.1(여기서, R^3.1.1.1은 H, 및 할로겐, OH 및 CN으로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 아릴 및 C_7-11아르알킬로부터 선택된 그룹이고, R^3.1.1.2는 H 또는 C_1-4알킬이다)이다]로 임의로 치환될 수 있는 헤 트이고,

R^3.2가 C_3-6사이클로알킬, 헤트, 헤타릴; 하나 이상의 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, OH, NR^3.2.1.1R^3.2.1.2, NHCOR^3.2.1.3(여기서, R^3.2.1.1은 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.2는 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.3은 아릴 또는 C_7-11아르알킬이다) 또는 헤트이다]로 임의로 치환된 스피로; 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, C_1-6할로알킬, CN, OR^3.2.2.1, SO₂R^3.2.2.1, C_3-6사이클로알킬, CO-헤트, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 구아니딘이거나, 할로겐, C_1-6알킬, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H, C_1-6알킬, 아릴 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.2.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), OH 및 이미다졸리디논으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트, 헤타릴 및 아릴로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 NH-C_1-6알킬-N(C_1-6 알킬)₂이거나, C_1-6알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 헤트로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, SO₂C_1-4알킬, SO₂C_7-11아르알킬, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2, SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴, COC_1-4알킬-헤타릴, COC_2-4알케닐-헤타릴 및 COC_2-4알키닐-헤타릴로부터 선택된 그룹이거나, 그룹 R^3.3.1.1, R^3.3.1.2와 R^3.3.1.3 중의 2개의 그룹은 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진 환을 형성한다), OH, CN, 할로겐 또는 헤트이다]로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, C_1-6할로알킬 및 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^a가 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, OR⁸, SR¹¹, SOR¹¹, SO₂R¹¹, NHCO-C_1-6알킬-NH₂ 또는 스피로이거나, 하나 이상의 할로겐, C_1-6알킬, CO-C_1-4할로알킬, C_1-4알킬-NH₂ 또는 CH₂NHCOOR¹²로 임의로 치환될 수 있는 C_7-11아르알킬, CH₂-O-아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이고,

R⁸이 하나 이상의 할로겐 또는 C_1-4알킬로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, NH₂, 헤타릴 또는 아릴이고,

R⁹가 H, COOR¹², CONR¹², 또는 하나 이상의 COOH 또는 N(C_1-6알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-6알킬, 또는 하나 이상의 C_1-6알킬로 임의로 치환된 헤트이거나, R⁹가 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤트이고,

R¹⁰이 H, C_1-6알킬, CO-C_1-6알킬 또는 C_2-6알키닐이고,

R¹¹이 하나 이상의 N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고,

R¹²가 H 또는 C_1-6알킬이되,

단, Y가 질소이고, Z가 질소이고, j가 2이고, k가 0이고, R^b가 H이고, R^c가 NHCONH-Et일 때, R^a가 H 또는 Me가 아닌,

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, C_7-11아르알킬 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R¹ 및 R²가 서로 독립적으로 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-COOH, C_1-6알콕시, 할로겐, OH, CN, COR^1.1, O-C_1-4할로알킬, NO₂, SR^1.1, SOR^1.1, SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, C_1-6알킬, C_2-6알케닐 C_2-6알키닐 또는 NR^1.1.1R^1.1.2(여기서, R^1.1.1은 H, 또는 NH₂, NHMe 및 NMe₂로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고, R^1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이거나, R^1.1.1과 R^1.1.2는 함께 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이다], 헤트 또는 헤타릴이고,

R³이 화학식

로부터 선택되고,

X가 결합 또는 C_1-4알킬렌이고,

R^3a가 R^3.1, R^3.2 및 R^3.3으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 그룹이고,

R^3.1이 스피로, 또는 하나 이상의 R^3.1.1[여기서, R^3.1.1은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, OH, C_1-4알킬렌-OH, C_1-4알킬렌-NR^3.1.1.1R^3.1.1.2, COR^3.1.1.1, COOR^3.1.1.1, CONR^3.1.1.1R^3.1.1.2, NR^3.1.1.1R^3.1.1.2, 헤트, 헤타릴 또는 NHCOR^3.1.1.1(여기서, R^3.1.1.1은 H, 및 할로겐, OH 및 CN으로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 아릴 및 C_7-11아르알킬로부터 선택된 그룹이고, R^3.1.1.2는 H 또는 C_1-4알킬이다)이다]로 임의로 치환될 수 있는 헤트이고,

R^3.2가 C_3-6사이클로알킬, 헤트, 헤타릴; 하나 이상의 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, OH, -NR^3.2.1.1R^3.2.1.2, NHCOR^3.2.1.3(여기서, R^3.2.1.1은 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.2는 H, C_1-4알킬 또는 C_7-11아르알킬이고, R^3.2.1.3은 아릴 또는 C_7-11아르알킬이다) 또는 헤트이다]로 임의로 치환된 스피로; 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, C_1-6할로알킬, CN, OR^3.2.2.1, SO₂R^3.2.2.1, C_3-6사이클로알킬, CO-헤트, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 구아니딘이거나, 할로겐, C_1-6알킬, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H 또는 C_1-6알킬, 아릴, C_7-11아르알킬이고, R^3.2.2.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), OH 및 이미다졸리디논으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트, 헤타릴 및 아릴로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 NH-C_1-6알킬-N(C_1-6 알킬)₂이거나 C_1-6알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 헤트로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, SO₂C_1-4알킬, SO₂C_7-11아르알킬, CH₂-C_3-6사이클로알킬 및 아릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_5-6사이클로알킬, C_5-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2, SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴, COC_1-4알킬-헤타릴, COC_2-4알케닐-헤타릴 및 COC_2-4알키닐-헤타릴로부터 선택된 그룹이거나, 그룹 R^3.3.1.1, R^3.3.1.2과 R^3.3.1.3 중의 2개의 그룹은 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다), OH, CN, 할로겐 또는 헤트이다]로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_1-4할로알킬 및 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^a가 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, C_1-6할로알킬, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, OR⁸, SR¹¹, SOR¹¹, SO₂R¹¹, NHCO-C_1-6알킬-NH₂ 또는 스피로이거나, 하나 이상의 할로겐, C_1-6알킬, CO-C_1-4할로알킬, C_1-4알킬-NH₂ 또는 CH₂NHCOOR¹²로 임의로 치환될 수 있는 C_7-11아르알킬, CH₂-O-아릴 및 헤트로부터 선택된 그룹이고,

R⁸이 하나 이상의 할로겐 또는 C_1-4알킬로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, NH₂, 헤타릴 또는 아릴이고,

R⁹가 H, COOR¹², 또는 하나 이상의 COOH 또는 N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬, 또는 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤트이거나, R⁹가 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤트이고,

R¹⁰이 H, C_1-6알킬, CO-C_1-4알킬 또는 C_2-6알키닐이고,

R¹¹이 하나 이상의 N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고,

R¹²가 C_1-6알킬이고,

R^b가 R⁴, OR⁴, -CH₂OR⁴, COR⁴, COOR⁴, CONR⁴R⁵, NR⁴R⁵, NR⁵COR⁴, NR⁵COOR⁴, NR⁵CONR⁴R⁵, NR⁵SOR⁴ 또는 NR⁵SO₂R⁴이고,

R⁴가 H, 또는 Si(C_1-4알킬)₃으로 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6알킬렌-OH, C_2-6알케닐, C_7-11아르알킬, C_2-4알케닐-아릴, C_2-4알키닐-아릴, C_1-4알킬-헤타릴, C_2-4알케닐-헤타릴, C_2-4알키닐-헤타릴 또는 C_2-6알키닐이거나, R⁴가 C_1-4알킬로 임의로 치환된 아릴, 헤트 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁵가 H 또는 C_1-6알킬이거나,

R⁴와 R⁵가 함께 탄소 원자 및 임의로 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-4알킬 또는 C_2-4알키닐이고,

R⁶이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^6.1[여기서, R^6.1은 할로겐, CF₃, OH, CN, OMe 또는 SO₂(C_1-4알킬)이다]로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, 헤트, 아릴 및 헤타릴로부터 선택된 그룹이고,

R⁷이 H, 또는 C_1-4알킬 또는 CONH₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6사이클로알킬, NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2, 헤타릴 또는 헤트이고,

R^7.1이 H, C_1-4알킬, (CH₂)_2-4R^7.1.1[여기서, R^7.1.1은 NR^7.1.1.1R^7.1.1.2(여기서, R^7.1.1.1은 H 또는 C_1-6알킬이고, R^7.1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), 헤트, 1-이미다졸릴 또는 2-(N-에틸피롤리딘)이다] 또는 COO부틸이고,

R^7.2가 H, 또는 하나 이상의 OH로 임의로 치환된 C_1-6알킬이되,

단, Y가 질소이고, Z가 질소이고, j가 2이고, k가 0이고, R^b가 H이고, R^c가 NHCONH-Et일 때, R^a가 H 또는 Me가 아닌,

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수 있는 아릴 및 C_7-11아르알킬로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤타릴이고,

R¹이 C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4알킬렌-COOH, C_1-4알콕시, 할로겐, OH, CN, COR^1.1, O-C_1-4할로알킬, NO₂ 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, 메틸, NH₂, NHMe, NMe₂,
이다]이고,

R²가 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 또는 할로겐이고,

R³이 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1이고,

o가 2이고,

R^3.1이 스피로, 또는 하나 이상의 R^3.1.1[여기서, R^3.1.1은 C_1-4알킬, C_2-4알케닐, OH, C_1-4알킬렌-OH, CH₂NEt₂, COMe, COOH, CONH₂, NH₂, 헤트, 헤타릴,
이다]로 임의로 치환될 수 있는 헤트이고,

R^3.2가 C_3-6사이클로알킬, 헤트, 헤타릴; 1개 또는 2개의 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 C_1-4알킬, 사이클로펜틸, OH, -NR^3.2.1.1R^3.2.1.2 또는
; 또는 메틸, SO₂R^3.2.1.1(여기서, R^3.2.1.1은 H, 메틸 또는 벤질이고, R^3.2.1.2는 H, 메틸 또는 벤질이다),
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트이다]로 임의로 치환된 스피로; 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, C_1-4할로알킬, CN, OH, SO₂R^3.2.2.1, C_3-6사이클로알킬; 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 Cl, 메틸, CONR³ ^.2.2.1R³ ^.2.2.2(여기서, R³ ^.2.2.1은 H 또는 메틸이고, R³ ^.2.2.2는 H 또는 메틸이다) 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트, 헤타릴 및 아릴로 부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬; 및 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 화학식
로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 그룹 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_1-4알킬, SO₂R^3.2.1.1, SO₂C_1-4알킬, SO₂C_7-11아르알킬,
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 C_5-6사이클로알킬, C_5-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2,SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-4알킬, C_7-11아르알킬, C_1-4알킬-헤타릴 및 COC_1-4알킬-헤타릴로부터 선택된 그룹이다), OH, CN, 할로겐 또는 헤트이다]로 임의로 치환될 수 있는 C_1-6알킬 및 아릴로부터 선택된 그룹이고,

R^a가 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-6사이클로알킬, CF₃, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, S(O)_nR¹¹; 화학식
로부터 선택된 그룹; 하나 이상의 Cl로 임의로 치환될 수 있는 화학식
로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 CH₃, COCF₃, CH₂NH₂ 또는 CH₂NHCOOR¹²로 임의로 치환될 수 있는 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

R⁸이 하나 이상의 염소로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_3-6사이클로알킬, NH₂, 푸라닐 또는 페닐이고,

R⁹가 H, COOR¹², 또는 하나 이상의 CH₃으로 임의로 치환된 피페리디노, 또는 하나 이상의 COOH, NMe₂ 또는 4-메틸피페라진으로 임의로 치환될 수 있는 C_1-4알킬로부터 선택된 그룹이고,

R¹⁰이 H, C_1-4알킬, C_2-4알키닐 또는 COCH₃이고,

R¹¹이 하나 이상의 NMe₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬이고,

R¹²가 C_1-4알킬이고,

R^b가 R⁴, CH₂OR⁴, COR⁴, COOR⁴, CONR⁴R⁵, NH₂, NHCOOR⁴, NHCONR⁴R⁵ 또는 OH이고,

R⁴가 H, C_1-4알킬, C_1-4알킬렌-OH, C_2-4알키닐, C_1-6할로알킬, 아릴, 헤트, 헤타릴,
이고,

R⁵가 H 또는 C_1-4알킬이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, C_1-4알킬 또는 C_2-4알키닐이고,

R⁶이 H, 또는 SO₂CH₃으로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_3-6사이클로알킬, C_7-11아르알킬 또는 아릴이고,

R⁷이 H, 또는 NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2, 헤타릴, C_1-4알킬 또는 CONH₂로 임의로 치환된 헤트, 또는 화학식 로부터 선택된 그룹이고,

R^7.1이 H, C_1-4알킬, (CH₂)₂R^7.1.1[여기서, R^7.1.1은 NR^7.1.1.1R^7.1.1.2(여기서, R^7.1.1.1 은 H 또는 C_1-6알킬이고, R^7.1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), 헤트, 1-이미다졸릴 또는 2-(N-에틸피롤리딘)이다] 또는 COO부틸이고,

R^7.2가 H 또는 C_1-4알킬이되,

단, Y가 질소이고, Z가 질소이고, j가 2이고, k가 0이고, R^b가 H이고, R^c가 NHCONH-Et일 때, R^a가 H 또는 Me가 아닌,

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가, 각각의 경우, R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 벤질; 또는

이고,

R¹이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF₃, CH₂COOH, 메톡시, F, Cl, Br, OH, CN, COR^1.1, OCF₃, NO₂ 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, 메틸, NH₂, NHMe, NMe₂,
이다]이고,

R²가 메틸, 메톡시, F, Cl 또는 Br이고,

R³이 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1이고,

o가 2이고,

R^3.1이 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 R³ ^.1.1[여기서, R³ ^.1.1 은 메틸, 에틸, OH, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂NEt₂, COMe, COOH, CONH₂, NH₂,

이다]로 임의로 치환될 수 있는 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

R^3.2가 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, OH 및 NH₂로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹; 1개 또는 2개의 R^3.2.1[여기서, R³ ^.2.1은 -NR³ ^.2.1.1R³ ^.2.1.2; 화학식
로부터 선택된 그룹; 또는 메틸, SO₂R^3.2.1.1(여기서, R^3.2.1.1은 H, 메틸 또는 벤질이고, R^3.2.1.2는 H, 메틸 또는 벤질이다),
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식
로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 사이클로헥실; 또는 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C=CH₂, C ≡CH, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, CF_3, CN, OH, SO₂R^3.2.2.1; 화학식

로부터 선택된 그룹; Cl, 메틸, CONR³ ^.2.2.1R³ ^.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H 또는 메틸이고, R³ ^.2.2.2는 H 또는 메틸이다) 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C₁ _- ₆알킬; 또는 1개 또는 2개의 R³ ^.2.3[여기서, R³ ^.2.3은 화학식
로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 페닐이고,

R^3.3이 H, 또는 하나 이상의 R^3.3.1[여기서, R^3.3.1은 C_5-6사이클로알킬, C_5-6사이클로알케닐, OR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1R^3.3.1.2, CONR^3.3.1.1R^3.3.1.2, COOR^3.3.1.1, NR^3.3.1.1COR^3.3.1.2,SOR^3.3.1.1, SO₂R^3.3.1.1, C(NR^3.3.1.1R^3.3.1.2)NR^3.3.1.3, NR^3.3.1.1CONR^3.3.1.2R^3.3.1.3(여기서, R^3.3.1.1, R^3.3.1.2 및 R^3.3.1.3은 C_1-4알킬, C_7-11아르알킬, C_1-4알킬-헤타릴 및 COC_1-4알킬-헤타릴로부터 선택된 그룹이다), OH, CN, 할로겐, 또는 메틸, SO₂H, SO₂CH₃, SO₂CH₂페닐,
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 헤트이다]로 임의로 치환된 C_1-6알킬이고,

R^a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3-메틸-부틸, 프로펜일, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CF₃, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, OR⁸, SR¹¹, SOR¹¹, SO₂R¹¹; 화학식
로부터 선택된 그룹; 하나 이상의 Cl로 임의로 치환될 수 있는 화학식
로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 CH₃, COCF₃, CH₂NH₂ 또는 CH₂NHCOOR¹²로 임의로 치환될 수 있는 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

R⁸이 하나 이상의 염소로 임의로 치환된 메틸, 프로필, 사이클로프로필, NH₂, 푸라닐 또는 페닐이고,

R⁹가 H, COOR¹², 또는 하나 이상의 CH₃로 임의로 치환된 피페리디노, 또는 하나 이상의 COOH, NMe₂ 또는 4-메틸피페라진으로 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹이고,

R¹⁰이 H, 메틸, COCH₃, C ≡CH 또는 CH₂C≡CH이고,

R¹¹이 하나 이상의 NMe₂로 임의로 치환된 에틸 또는 프로필이고,

R¹²가 부틸이고,

R^b가 R⁴, CH₂OR⁴, COR⁴, COOR⁴, CONR⁴R⁵, NH₂, NHCOOR⁴, NHCONR⁴R⁵ 또는 OH이고,

R⁴가 H, 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 프로필, C ≡CH, CF₃, 페닐,

이고,

R⁵가 H, 메틸 또는 에틸이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틴일렌이고,

R⁶이 H, 또는 SO₂CH₃으로 임의로 치환된 C_1-4알킬 또는 아릴이고,

R⁷이 NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2 또는 화학식

로부터 선택된 그룹이고,

R^7.1이 H, 메틸, 에틸, (CH₂)₂R^7.1.1[여기서, R^7.1.1은 NR^7.1.1.1R^7.1.1.2(여기서, R^7.1.1.1은 H 또는 C_1-6알킬이고, R^7.1.1.2는 H 또는 C_1-6알킬이다), 헤트, 1-이미다졸릴 또는 2-(N-에틸피롤리딘)이다] 또는 COO부틸이고,

R^7.2가 H, 메틸 또는 에틸이되,

단, Y가 질소이고, Z가 질소이고, j가 2이고, k가 0이고, R^b가 H이고, R^c가 NHCONH-Et일 때, R^a가 H 또는 Me가 아닌,

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가, 각각의 경우, R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐 또는 벤질; 또는

이고,

R¹이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, CF₃, CH₂COOH, 메톡시, F, Cl, Br, OH, CN, COR^1.1, OCF₃, NO₂ 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, 메틸, NH₂, NHMe, NMe₂,
이다]이고,

R²가 메틸, 메톡시, F, Cl 또는 Br이고,

R³이 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1이고,

o가 2이고,

R^3.1이 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 R³ ^.1.1[여기서, R³ ^.1.1은 메틸, 에틸, OH, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂NEt₂, COMe, COOH, CONH₂, NH₂,

이다]로 임의로 치환될 수 있는 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

R^3.2가 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, OH 및 NH₂로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹; 1개 또는 2개의 R³ ^.2.1[여기서, R³ ^.2.1은 -NR³ ^.2.1.1R³ ^.2.1.2; 화학식
로부터 선택된 그룹; 또는 메틸, SO₂R^3.2.1.1(여기서, R^3.2.1.1은 H, 메틸 또는 벤질이고, R^3.2.1.2는 H, 메틸 또는 벤질이다),
로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된
로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 사이클로헥실; 또는 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C=CH₂, C ≡CH, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NHCOR^3.2.2.1, CF_3, CN, OH, SO₂R^3.2.2.1; 화학식

로부터 선택된 그룹; Cl, 메틸, CONR³ ^.2.2.1R³ ^.2.2.2(여기서, R^3.2.2.1은 H 또는 메틸이고, R³ ^.2.2.2는 H 또는 메틸이다) 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C₁ _- ₆알킬; 또는 1개 또는 2개의 R³ ^.2.3[여기서, R³ ^.2.3은 화학식
로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 페닐이고,

R^3.3이 H, 메틸 또는 에틸이고,

R^b가 R⁴, CH₂OR⁴, COR⁴, COOR⁴, CONR⁴R⁵, NH₂, NHCOOR⁴, NHCONR⁴R⁵ 또는 OH이고,

R⁴가 H, 메틸, 에틸, 2-하이드록시에틸, 프로필, C ≡CH, CF₃, 페닐,

이고,

R⁵가 H, 메틸 또는 에틸이고,

R^c가 NH₂ 또는 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

B가 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틴일렌이고,

R⁶이 H, 또는 SO₂CH₃로 임의로 치환된 페닐이고,

R⁷이 H, NR^7.1R^7.2, OR^7.2, SR^7.2[여기서, R^7.1은 H, 메틸, 에틸, (CH₂)₂R^7.1.1(여기서, R^7.1.1은 NMe₂ 또는 1-이미다졸릴이다) 또는 COO부틸이고, R^7.2는 H, 메틸 또는 에틸이다] 또는 화학식

로부터 선택된 그룹인,

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^c가 화학식
이 그룹(여기서, B는 메틸렌 또는 프로필렌이고, R⁷은 H, NR^7.1R^7.2 또는 1-이미다졸릴이고, R^7.1은 H 또는 메틸이고, R^7.2는 H 또는 메틸이다)인,

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐인,

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가 R¹ 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹(여기서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, CF₃, 메톡시, F, Cl 또는 Br이고, R³은 화학식
의 그룹이다)으로 임의로 치환된 페닐인,

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가 R¹ 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹(여기서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, CF₃, 메톡시, F, Cl 또는 Br이고, R³은 화학식
의 그룹이다)으로 임의로 치환된 페닐인,

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1a의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.

화학식 1a

위의 화학식 1a에서,

R^a, R^b 및 R^c는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가 R¹, R² 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 또는
이고,

R¹이 메틸, 에틸, 프로필, CF₃, CH₂COOH, 메톡시, F, Cl, Br, CN, COR^1.1 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 OH, 메틸, NH₂, NHMe, NMe₂ 또는
이다]이고,

R²가 메틸, F, Cl 또는 Br이고,

R³이 화학식
로부터 선택되고,

n이 0 또는 1이고,

m이 0 또는 1이고,

o가 2이고,

R^3.1이 화학식

로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 R³ ^.1.1[여기서, R³ ^.1.1은 메틸, OH, CH₂OH, CH₂CH₂OH, CH₂NEt₂, COMe, COOH, CONH₂,

이다]로 임의로 치환될 수 있는 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

R^3.2가 메틸, 에틸, 사이클로펜틸, OH 및 NH₂로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹; 1개 또는 2개의 R³ ^.2.1[여기서, R³ ^.2.1은 -NR³ ^.2.1.1R³ ^.2.1.2(여기서, R³ ^.2.1.1은 H 또는 메틸이고, R³ ^.2.1.2는 H 또는 메 틸이다); 화학식
로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 화학식
로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 사이클로헥실; 또는 1개 또는 2개의 R^3.2.2[여기서, R^3.2.2는 C=CH₂, C ≡CH, COOR^3.2.2.1, CONR^3.2.2.1R^3.2.2.2, NR^3.2.2.1R^3.2.2.2, CN, OH; 화학식

로부터 선택된 그룹; 메틸, CONR³ ^.2.2.1R³ ^.2.2.2(여기서, R³ ^.2.2.1은 H 또는 메틸이고, R³ ^.2.2.2는 H 또는 메틸이다) 및 OH로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 화학식

로부터 선택된 그룹이다]로 임의로 치환된 직쇄형 또는 분지형 C_1-6알킬; 또는 1개 또는 2개의 R^3.2.3[여기서, R^3.2.3은 화학식
로부터 선택된 그룹이다]으로 임의로 치환된 페닐이고,

R^3.3이 H, 메틸 또는 에틸이고,

R^b가 R⁴, CH₂OCH₃, COR⁴, COOH, COOCH₃ CONR⁴R⁵, NH₂, NHCOOR⁴ 또는 OH이고,

R⁴가 H, 메틸, 프로필, C ≡CH, 페닐,

이고,

R⁵가 H 또는 메틸이고,

R^c가 화학식
의 그룹이고,

B가 메틸렌 또는 프로필렌이고,

R⁷이 H, NR^7.1R^7.2[여기서, R^7.1은 H 또는 메틸이고, R^7.2는 H 또는 메틸이다] 또는 1-이미다졸릴인,

화학식 1a의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1b의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.

화학식 1b

위의 화학식 1b에서,

R^a, R^b 및 R^c는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항 내지 제10항 및 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가 R¹ 및 R²로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,

R¹이 메틸, 에틸, 프로필, CF₃, F, Cl, COR^1.1 또는 SO₂R^1.1[여기서, R^1.1은 메틸이다]이고,

R²가 메틸, F 또는 Cl이고,

R^b가 R⁴이고,

R⁴가 H이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식
의 그룹이고,

B가 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고,

R⁶이 H이고,

R⁷이 H 또는 NR^7.1R^7.2[여기서, R^7.1은 H, 메틸, 에틸, (CH₂)₂R^7.1.1(여기서, R^7.1.1은 NMe₂ 또는 1-이미다졸릴이다) 또는 COO부틸이고, R^7.2는 H, 메틸 또는 에틸이다],
인,

화학식 1b의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1c의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.

화학식 1c

위의 화학식 1c에서,

R^a, R^b 및 R^c는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항 내지 제10항 및 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가 R¹ 및 R²로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 또는
이고,

R¹이 메틸, 메톡시, Cl, OH 또는 COR^1.1[여기서, R^1.1은 NH₂, NHMe 또는 NMe₂이다]이고,

R²가 메톡시 또는 Cl이고,

R^b가 R⁴ 또는 OH이고,

R⁴가 H이고,

R^c가 NHR⁶ 또는 화학식
의 그룹이고,

B가 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이고,

R⁶이 H이고,

R⁷이 H, NR^7.1R^7.2[여기서, R^7.1은 H, 메틸 또는 (CH₂)₂R^7.1.1(여기서, R^7.1.1은 NMe₂이다)이고, R⁷ ^.2는 H, 메틸 또는 에틸이다] 또는 화학식
로부터 선택된 그룹인,

화학식 1c의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1d의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.

화학식 1d

위의 화학식 1d에서,

R^a, R^b 및 R^c는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항 내지 제10항 및 제17항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가 R¹ 및 R³으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,

R¹이 메틸, F, Cl 또는 Br이고,

R³이 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

m이 0이고,

R^3.2가 메틸 및 사이클로펜틸로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 화학식
의 그룹; 또는 R^3.2.1[여기서, R^3.2.1은 화학식
의 그룹이다]로 임의로 치환된 사이클로헥실이고,

R^3.3이 H이고,

R^b가 R⁴이고,

R⁴가
로부터 선택된 그룹이고,

R^c가 화학식
의 그룹이고,

B가 메틸렌이고,

R⁷이 H인,

화학식 1d의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가 H, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_3-6사이클로알킬, C_3-6사이클로알케닐, CF₃, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, S(O)_nR¹¹, 스피로, NHCO-C_1-6알킬-NH₂; 하나 이상의 Cl로 임의로 치환될 수 있는 C_7-11아르알킬 및 CH₂O-아릴로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 C_1-4알킬, COCF₃, CH₂NH₂ 또는 CH₂NHCOOR¹²로 임의로 치환될 수 있는 헤트로부터 선택된 그룹이고,

R⁸이 하나 이상의 염소로 임의로 치환된 C_1-4알킬, C_3-6사이클로알킬, NH₂, 헤타릴 또는 아릴이고,

R⁹가 H, COOR¹², 또는 하나 이상의 C_1-4알킬로 임의로 치환된 헤트, 또는 하나 이상의 COOH, N(C_1-4알킬)₂ 또는 4-메틸피페라진으로 임의로 치환될 수 있는 C_1-4알킬로부터 선택된 그룹이고,

R¹⁰이 H, C_1-4알킬, C_2-4알키닐 또는 COCH₃이고,

R¹¹이 하나 이상의 N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환된 C_1-4알킬이고,

R¹²가 C_1-4알킬이고,

n이 0 또는 2이고,

R^b가 H, OH 또는 COOEt이고,

R^c가 NH₂ 또는 NHCOR¹³이고,

R¹³이 C_1-4알킬 또는 NR^13.1R^13.2[여기서, R^13.1은 H 또는 C_1-4알킬이고, R^13.2는 H 또는 C_1-4알킬이다]이되,

단, Y가 질소이고, Z가 질소이고, j가 2이고, k가 0이고, R^b가 H이고, R^c가 NHCONH-Et일 때, R^a가 H 또는 Me가 아닌,

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
제1항 내지 제5항 및 제19항 중의 어느 한 항에 있어서,

R^a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 3-메틸-부틸, 프로펜일, 사이클로프로필, 사이클로헥실, CF₃, COR⁸, NR⁹R¹⁰, NO₂, S(O)_nR¹¹; 화학식
로부터 선택된 그룹; 하나 이상의 Cl로 임의로 치환될 수 있는 화학식
로부터 선택된 그룹; 또는 하나 이상의 CH₃, COCF₃, CH₂NH₂ 또는 CH₂NHCOOR¹²로 임의로 치환될 수 있는 화학식
로부터 선택된 그룹이고,

R⁸이 메틸, 프로필, 사이클로프로필, NH₂, 푸라닐, 또는 하나 이상의 염소로 임의로 치환된 페닐이고,

R⁹가 H, COOR¹², 또는 하나 이상의 CH₃로 임의로 치환된 피페리디노, 또는 하나 이상의 COOH, NMe₂ 또는 4-메틸피페라진으로 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 그룹이고,

R¹⁰이 H, 메틸, COCH₃, C ≡CH 또는 CH₂C≡CH이고,

R¹¹이 하나 이상의 NMe₂로 임의로 치환된 에틸 또는 프로필이고,

R¹²가 부틸이고,

R^b가 H, OH 또는 COOEt이고,

R^c가 NH₂ 또는 NHCOR¹³이고,

R¹³이 메틸 또는 NR^13.1R^13.2[여기서, R^13.1은 H 또는 메틸이고, R^13.2는 H 또는 메틸이다]이되,

단, Y가 질소이고, Z가 질소이고, j가 2이고, k가 0이고, R^b가 H이고, R^c가 NHCONH-Et일 때, R^a가 H 또는 Me가 아닌,

화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.
약제학적 조성물로서의 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물.
병변이 PI3-키나제의 활성을 포함하고 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물이 치료학적 이점을 제공할 수 있는 질환 치료용 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물의 용도.
제22항에 있어서, 질환이 기도의 염증성 및 알러지성 질환임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제22항 또는 제23항에 있어서, 질환이 만성 기관지염, 급성 기관지염, 박테 리아 또는 바이러스 감염 또는 균류 또는 연충에 의해 유발된 기관지염, 알러지성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알러지성), 소아 천식, 기관지확장증, 알러지성 폐포염, 알러지성 또는 비알러지성 비염, 만성 부비강염, 낭포성 섬유증 또는 점액점착증, 알파-1-안티트립신 결핍증, 기침, 폐기종, 간질성 폐질환, 폐포염, 과반응성 기도, 비강 폴립, 폐부종, 상이한 기원의 폐렴, 예를 들면, 방사선 유도되거나 흡인에 의해 유도되는 폐렴, 또는 감염성 폐렴, 교원증, 예를 들면, 홍반성 낭창, 전신성 수부 관절 경직, 유육종증 및 벡킨병으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제22항에 있어서, 질환이 피부의 염증성 및 알러지성 질환과 관련됨을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제22항 또는 제25항에 있어서, 질환이 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증(원형 모발 손실), 다형삼출성홍반(스티븐스-존슨 증후군), 포진상 피부염, 수부 관절 경직, 백반증, 담마진(두드러기), 루푸스 에리테마토데스(lupus erythematodes), 여포성 및 표피성 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 좌창 및 다른 염증성 및 알러지성 또는 증식성 피부 질환으로부터 선택된 질환임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제22항에 있어서, 질환이 눈의 염증임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제22항 또는 제27항에 있어서, 질환이 균류 또는 박테리아에 의한 감염으로 유발된 다양한 종류의 결막의 염증(결막염), 알러지성 결막염, 과민성 결막염, 약물 유도 결막염, 각막염 및 포도막염임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제22항에 있어서, 질환이 비점막의 질환임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제22항 또는 제29항에 있어서, 질환이 알러지성 비염, 알러지 부비강염 및 비강 폴립으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제22항에 있어서, 질환이 자가 면역 반응을 포함하는 염증성 또는 알러지성 증상임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제22항 또는 제31항에 있어서, 질환이 크론씨병, 궤양성 대장염, 전신성 루푸스 에리테마토데스, 만성 간염, 다발성경화증, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염 및 류마티스성 척추염으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 약제학적 조 성물을 제조하기 위한 용도.
제22항에 있어서, 질환이 신장 염증임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제22항 또는 제33항에 있어서, 질환이 사구체신염, 간질성 신염 및 특발성 신증후군임을 특징으로 하는, 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물을 하나 이상 포함함을 특징으로 하는, 약제학적 제형.
제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 1의 화합물을 포함함을 특징으로 하는, 흡입 투여용 약제학적 제형.
제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, Y 및 Z가 질소이고, j가 2이고, k가 0이고, R^b가 H이고, R^c가 NHCONH-Et일 때, R^a가 H 또는 Me가 아니고, Y 및 Z가 질소이고, j가 2이고, k가 1이고, R^b가 H이고, R^a가
일 때, R^c가 NH₂가 아닌, 화학식 1의 화합물 및 이의 약리학적으로 허용되는 염, 부분입체이성질체, 에난티오머, 라세미체, 수화물 또는 용매화물.