JP5237262B2 - チアゾリル−ジヒドロキナゾリン - Google Patents

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Description

本発明は一般式(I)
Figure 0005237262
（式中、基Ａ、R1、R2、Ra及びRbは特許請求の範囲及び明細書に示された意味を有する）
の新規チアゾリル-ジヒドロ-キナゾリン、これらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、そして必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び水和物、並びにこれらのチアゾリル-ジヒドロ-キナゾリンの調製方法及び医薬組成物としてのこれらの使用に関する。
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3-キナーゼ）はホスホイノシチドのイノシトール環の3'位へのホスフェート基の転移を触媒作用する脂質キナーゼのサブファミリーである。
それらは多くの細胞プロセス、例えば、細胞成長プロセス及び分化プロセス、細胞骨格の変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節に役割を有する（Vanhaesebroeckら, Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602）。
PI3-キナーゼは多くの腫瘍、例えば、乳癌、卵巣癌又は膵臓癌、腫瘍型、例えば、結腸、胸部又は肺の癌腫、特に自己免疫疾患、例えば、クローン病もしくは慢性関節リウマチ、又は心血管系、例えば、心臓肥大の発生（Ouditら, Circulation. 2003年10月28日；108(17):2147-52）に役割を果たし得る。PI3-キナーゼモジュレーターは比較的小さい副作用で抗炎症治療の可能な方法を呈し得る（Ward及びFinan, Curr Opin Pharmacol. 2003年８月；3(4):426-34）。
炎症性疾患を治療するためのPI3-キナーゼインヒビターが文献に知られている。こうして、WO 03/072557が5-フェニルチアゾール誘導体を開示し、WO 04/029055が環化アゾールピリミジンを開示し、またWO 04/007491がアゾリジノン-ビニル結合ベンゼン誘導体を開示している。更に、二つの明細書WO 04/052373及びWO 04/056820がベンゾオキサジン誘導体及びベンゾオキサジン-3-オン誘導体を開示している。
本発明の目的はPI3-キナーゼモジュレーターとしてのそれらの医薬活性のために炎症性疾患又はアレルギー性疾患の治療のために治療上使用し得る新規化合物を提供することである。これらの例として、炎症性呼吸器の病気及びアレルギー性呼吸器の病気、炎症性皮膚疾患及びアレルギー性皮膚疾患、炎症性の眼の疾患、鼻粘膜の疾患、自己免疫反応を伴う炎症性又はアレルギー性の病気又は腎臓の炎症が挙げられる。
驚くことに、上記課題が式(I)（式中、Ａ並びに基R1、R2、Ra及びRbは以下に示される意味を有する）の化合物により解決されることがわかった。
特に、式(I)の化合物はPI3-キナーゼのインヒビター、特にPI3-キナーゼガンマのインヒビターとして作用することがわかった。こうして、本発明の化合物は、例えば、呼吸器の病気の治療に使用し得る。
それ故、本発明は一般式(I)
Figure 0005237262
の化合物（必要によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物だけでなく、必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形態であってもよく、
但し、下記の化合物が除かれることを条件とする：
a) 8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
b) 1-メチル-3-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
c) 1,1-ジメチル-3-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
d) 1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
e) 4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-アミド
f) ピペリジン-1-カルボン酸(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-アミド
g) ピロリジン-1-カルボン酸(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-アミド
h) 1-メチル-3-(8-o-トリル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
i) (8-o-トリル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
j) 1,1-ジメチル-3-(8-o-トリル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素及び
k) [8-(2-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル]-尿素並びに
l) モルホリン-4-カルボン酸(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-アミド）
に関する。
式中、
ＡはＮ又はCHを表し、
Raは水素又はC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、
Rbは水素、OHもしくはNH2又は
C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、CONH2、C6-C14-アリール-NH、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-NH-及びO-C1-C3-アルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、
R1は水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル及びC6-C14-アリール-C1-C5-アルキル-の中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
R2は水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-C6-アルキル-の中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
R1及びR2は一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる必要により置換されていてもよい５員、６員又は７員環を形成し、又は
R1及びR2は一緒になって必要により置換されていてもよい９〜13員スピロ環式環を形成し、又は
R2は一般式(A1)〜(A18)の中から選ばれた基を表し、
Figure 0005237262
式中、
Ｘ及びＹはＧの同じ又は異なる原子に結合されていてもよく、かつ
Ｘは結合又はC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
ＸはR1、R3もしくはR4と一緒になってC1-C7-アルキレンブリッジを形成してもよく、
Ｙは結合又は必要により置換されていてもよいC1-C4-アルキレンを表し、
ＱはC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
ＱはR1、R3もしくはR4と一緒になってC1-C7-アルキレンブリッジを形成してもよく、
R3、R4、R5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、NR7R8、NR7R8-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
夫々の場合に置換基R3、R4、R5の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員、６員又は７員環を形成し、
Ｇは3-10個のＣ原子からなる飽和、部分飽和又は不飽和環系を表し、必要により６個までのＣ原子が窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、
R6（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、水素又は=O、C1-C8-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール及びC3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基、或いは
NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル及びハロゲンの中から選ばれた基を表し、
ｎは１、２又は３を表し、
R7、R8、R9（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、C6-C14-アリール、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)-の中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
夫々の場合に置換基R7、R8、R9の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員、６員又は７員環を形成する。
Ｘ、Ｙ、Ｑ及びＧが明記された意味を有してもよく、かつ
ＡがＮを表し、
Raが水素又はC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキルの中から選ばれた基（これは必要によりC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C2-C6-アルキニル-NR5R6、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、C1-C4-アルコキシ、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及びNR10SO2R11の中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、又は
Raが必要により一般式(B)
Figure 0005237262
（式中、
R13〜R16（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、水素もしくはC1-C6-アルキルを表し、又は
置換基R13〜R16の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、1-2個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員、６員もしくは７員環を形成する）
の基により置換されていてもよく、
R10、R11、R12（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル及びC1-C6-ハロアルキルの中から選ばれた基を表し、又は
夫々の場合に基R10、R11、R12の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、５員、６員又は７員環を形成し、
Rbが水素、OHもしくはNH2又は
C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、CONH2、C6-C14-アリール-NH、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-NH-及びO-C1-C3-アルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基（これは必要によりC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及びNMe2の中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、
R1が水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル及びC6-C14-アリール-C1-C5-アルキルの中から選ばれた基（これは必要によりハロゲン、COOH、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル及び-(CO)O-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、
R2が水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-C6-アルキルの中から選ばれた基（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル、=O、COOH及び-(CO)O-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、又は
R1及びR2が一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる５員、６員又は７員環（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-C1-C4-アルキル及び-(CO)O-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を形成し、又は
R1及びR2が一緒になって必要により置換されていてもよい９〜13員スピロ環式環を形成し、又は
R2が一般式(A1)〜(A18)の中から選ばれた基を表し、
Figure 0005237262
式中、
R3、R4、R5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、NR7R8、NR7R8-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選ばれた基（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-アルキル及びMeOの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、又は
夫々の場合に置換基R3、R4、R5の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、５員、６員又は７員環（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-アルキル及びMeOの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を形成し、
R6（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C8-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール及びC3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基（これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル、C1-C6-アルキル及び-(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）、或いは
=O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及びハロゲンの中から選ばれた基を表し、
ｎが１、２又は３を表し、
R7、R8、R9（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、C6-C14-アリール、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)の中から選ばれた基（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-アルキル及び(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、又は
夫々の場合に置換基R7、R8、R9の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、５員、６員又は７員環（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-アルキル及び(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を形成する、式(I)の化合物が好ましい。
Ａ、Ra及びR1〜R16が明記された意味を有してもよく、かつ
Rbが水素を表す、式(I)の化合物がまた好ましい。
R1〜R16が明記された意味を有してもよく、かつ
RaがC6-C14-アリール又はC1-6-アルキルを表し、
Raが必要によりC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、C1-C4-アルコキシ、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及びNR10SO2R11の中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよく、かつ
Rbが水素を表す、式(I)の化合物がまた好ましい。
Ａ、Ra及びRbが明記された意味を有してもよく、かつ
R1が水素、C1-C5-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルを表し、
R2が水素、C1-C5-アルキルもしくはC3-C8-シクロアルキル、フェニルを表し、又は
R1及びR2が一緒になって炭素原子そして必要により１個〜２個の窒素原子からなる必要により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成し、又は
R1及びR2が一緒になって必要により置換されていてもよい９〜13員スピロ環式環を形成し、或いは
R1、R2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、一般式(A1)-A(17)の中から選ばれた基を表し、
Ｘが結合もしくは必要により置換されていてもよいC1-C3-アルキレンを表し、又は
ＸがR1、R3もしくはR4と一緒になってC1-C7-アルキレンブリッジを形成してもよく、
Ｑが必要により置換されていてもよいC1-C3-アルキレンを表し、
ＱがR1、R3もしくはR4と一緒になってC1-C7-アルキレンブリッジを形成してもよく、
R3、R4、R5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-C1-C3-アルキル-C3-C6-シクロアルキル、フェニル及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
夫々の場合に置換基R3、R4、R5の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素及び窒素の中から選ばれた、1-2個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員又は６員環を形成する、式(I)の化合物がまた好ましい。
Ａ、Ra及びRbが明記された意味を有してもよく、かつ
R1がＨ、Meを表し、
R2が水素又は一般式(A18)の基を表し、
Ｘが結合もしくはC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
ＸがR1と一緒になってC1-C7-アルキレンブリッジを形成してもよく、
Ｙが結合又はメチレン、エチレンを表し、
Ｘ及びＹがＧの同じ又は異なる原子に結合されてもよく、かつ
Ｇが3-10個のＣ原子からなる飽和、部分飽和又は不飽和環系を表し、必要により６個までのＣ原子が窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、
R6（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素もしくは=O、C1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C6-シクロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C6-ヘテロシクロアルキル、及びC5-C6-ヘテロアリールの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基又は
NR7R8、OR7、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル及びCNの中から選ばれた基を表し、
ｎが１又は２を表し、
R7、R8、R9（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C5-アルキル、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C6-シクロアルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
夫々の場合に置換基R7、R8、R9の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員又は６員環を形成する、式(I)の化合物が特に好ましい。
更に、本発明は医薬組成物としての使用のための式(I)の化合物に関する。
更に、本発明は病変にPI3-キナーゼの活性がかかわる疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用（治療有効用量の式(I)の化合物が治療上の利益を与え得る）に関する。
更に、本発明は気道の炎症性疾患及びアレルギー性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
更に、本発明は慢性気管支炎、細菌もしくはウイルスの感染又は菌類もしくはぜん虫により生じた気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息（内因性又はアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、膵のう胞性繊維炎又は膵線維症、アルファ1-アンチトリプシン欠乏、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、種々の原因の肺炎、例えば、放射線誘発肺炎又は吸入もしくは感染により生じた肺炎、膠原病、例えば、エリテマトーデス、全身性硬皮症、サルコイドーシス及びベック病の中から選ばれる疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
更に、本発明は皮膚の炎症性疾患及びアレルギー性疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
更に、本発明は乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形滲出性紅斑（スチーブンス-ジョンソン症候群）、疱疹状皮膚炎、硬皮症、白斑、イラクサ発疹（蕁麻疹）、エリテマトーデス、のう胞及び表面の膿皮症、内因性及び外因性のアクネ、赤鼻並びにその他の炎症性かつアレルギー性又は増殖性の皮膚疾患の中から選ばれる疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
更に、本発明は眼の炎症の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
更に、本発明は種々の種類の、例えば、菌類又は細菌による感染により生じた結膜炎、アレルギー性結膜炎、刺激性結膜炎、薬物により生じた結膜炎、角膜炎及びブドウ膜炎の中から選ばれる疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
更に、本発明は鼻粘膜の疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
更に、本発明はアレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎及び鼻ポリープの中から選ばれる疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
更に、本発明は自己免疫反応を伴う炎症性又はアレルギー性症状の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
更に、本発明はクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎の中から選ばれる疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
更に、本発明は腎臓炎症の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
更に、本発明は腎炎、間質性腎炎及び特発性ネフローゼ症候群の中から選ばれる疾患の治療のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物の使用に関する。
式(I)の化合物を含む医薬製剤が本発明によれば特に重要である。
式(I)の化合物を含む吸入される医薬製剤が好ましい。
式(I)の化合物を含む経口投与される医薬製剤がまた好ましい。
使用された用語及び定義
アルキル基だけでなく、その他の基の部分であるアルキル基は１〜10個の炭素原子、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを意味する。特にことわらない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルは全ての可能な異性体形態を含む。例えば、用語プロピルは２種の異性体基n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、用語ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec.-ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルはイソペンチル、ネオペンチル等を含む。
上記アルキル基において、特に明記されない限り、１個以上の水素原子がその他の基により置換されてもよい。例えば、これらのアルキル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。また、アルキル基の全ての水素原子が置換されることが可能である。
アルキルブリッジは、特にことわらない限り、４〜７個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基（二重結合を含む）、例えば、n-ブチレンブリッジ、イソ-ブチレンブリッジ、sec.ブチレンブリッジ及びtert.-ブチレンブリッジ、ペンチレンブリッジ、イソ-ペンチレンブリッジ、ネオペンチレンブリッジ等を意味する。n-ブチレンブリッジ又はn-ペンチレンブリッジが特に好ましい。上記アルキルブリッジにおいて、１〜２個のＣ原子が必要により酸素又は硫黄の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子により置換されてもよい。
“C1-6-アルキレン”という用語（その他の部分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C1-4-アルキレン”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
アルケニル基（その他の基の部分であるものを含む）の例は２〜10個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、特に好ましくは２〜３個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基であり、但しそれらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。特にことわらない限り、上記用語プロペニル、ブテニル等は全ての可能な異性体形態を含む。例えば、用語ブテニルはn-ブテニル、1-メチルプロペニル、2-メチルプロペニル、1,1-ジメチルエテニル、1,2-ジメチルエテニル等を含む。
上記アルケニル基において、特にことわらない限り、必要により１個以上の水素原子がその他の基により置換されてもよい。例えば、これらのアルケニル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。置換基塩素が特に好ましい。必要により、アルケニル基の全ての水素原子が置換されてもよい。
“C2-6-アルケニレン”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味し、また“C2-4-アルケニレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。例として、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニレンはまた1-メチルエテニレンを含み、またブテニレンは1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレンを含む。
アルキニル基（その他の基の部分であるものを含む）の例は２〜10個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基であり、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とし、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等、好ましくはエチニル又はプロピニルである。
２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
上記アルキニル基において、特にことわらない限り、１個以上の水素原子が必要によりその他の基により置換されてもよい。例えば、これらのアルキニル基はハロゲン原子フッ素、塩素、臭素又はヨウ素により置換されていてもよい。置換基フッ素又は塩素が好ましい。必要により、アルキニル基の全ての水素原子が置換されてもよい。
“C2-6-アルキニレン”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味し、また“C2-4-アルキニレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。例として、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニレンはまた1-メチルエチニレンを含み、またブチニレンは1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレンを含む。
シクロアルキル基（その他の基の部分であるものを含む）は３〜８個の炭素原子を有する飽和シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味し、上記シクロアルキル基の夫々は必要により１個以上の置換基を有してもよく、又はベンゼン環に縮合されてもよい。更に、シクロアルキル基は、単環式基に加えて、二環式環系、ブリッジされた環系又はスピロ環式環系を形成してもよい。
シクロアルケニル（その他の基の部分であるものを含む）は一つ又は二つの二重結合を含む、５〜８個、好ましくは５又は６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニル又はシクロオクタジエニルが挙げられる。更に、シクロアルケニル基は、単環式基に加えて、二環式環系、ブリッジされた環系又はスピロ環式環系を形成してもよい。
シクロアルキニル（その他の基の部分であるものを含む）は一つ又は二つの三重結合を含む、５〜８個、好ましくは５又は６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。これらの例として、シクロペンチニル、シクロペンタジイニル、シクロヘキシニル、シクロヘキサジイニル、シクロヘプチニル、シクロヘプタジイニル、シクロオクチニル又はシクロオクタジイニルが挙げられる。更に、シクロアルキニル基は、単環式環系に加えて、二環式環系、ブリッジされた環系又はスピロ環式環系を形成してもよい。
ハロアルキル（その他の基の部分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、この場合、１個以上の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素の中から選ばれたハロゲン原子により置換されている。“C1-4-ハロアルキル”という用語は従って１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、この場合、１個以上の水素原子が上記されたように置換されている。C1-4-ハロアルキルが好ましい。これらの例として、CH2F、CHF2、CF3が挙げられる。
アリールという用語は６〜14個の炭素原子、好ましくは６又は10個の炭素原子を有する芳香族環系、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルを表し、これは、特に記載されない限り、例えば、１個以上の置換基を有してもよい。更に、上記アリール系の夫々が必要によりヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基に縮合されてもよい。例として、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、ベンゾ[1,3]ジオキソール、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン及び3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンが挙げられる。
ヘテロシクロアルキル基は、定義に特に記載されない限り、５員、６員もしくは７員、飽和もしくは不飽和、ブリッジされた、単環式又は二環式複素環（４個までのＣ原子が酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子により置換されてもよい）、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール、ピラゾリジン、好ましくはピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はテトラヒドロ-オキサジニルを意味し、その複素環は必要により、好ましくはフッ素又はメチルにより置換されていてもよい。その環は炭素原子又は利用できる場合には窒素原子によりその分子に結合されてもよい。
特にことわらない限り、複素環はケト基を備えていてもよい。これらの例として、下記のものが挙げられる。
Figure 0005237262
5-10員二環式複素環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、
Figure 0005237262
が挙げられる。
ヘテロアリールの例として、5-10員単環式又は二環式ヘテロアリール環（３個までのＣ原子が酸素、窒素又は硫黄の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子により置換されてもよく、これらは芳香族系が形成されるような多くの共役二重結合を含んでもよい）が挙げられる。上記複素環の夫々が必要によりまたベンゼン環に縮合されてもよい。縮合されたヘテロアリール基の好ましい例はベンゾイミダゾール、インドール及びピリミドピリミジンである。更に、上記複素環の夫々が必要によりヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基に縮合されてもよい。ヘテロアリール環は、例えば、特に記載されない限り、１個以上の置換基、好ましくはハロゲン又はメチルを有してもよい。
その環は炭素原子又は存在する場合には窒素原子によりその分子に結合されてもよい。下記のものが５員又は６員複素環芳香族基の例である。
Figure 0005237262
5-10員二環式ヘテロアリール環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。
複素環式スピロ環（“スピロ”）という用語は5-10員、スピロ環式環（これは必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい）を意味し、その環は炭素原子又は存在する場合には窒素原子によりその分子に連結されてもよい。特にことわらない限り、スピロ環式環はケト基を備えていてもよい。例として、下記のものが挙げられる。
Figure 0005237262
“必要により置換されていてもよい”という用語は、特にことわらない限り、本発明の範囲内で必要により低分子の基により置換されていてもよい、上記基を意味する。化学的に有意と見なされる低分子の基の例は1-200個の原子からなる基である。このような基は化合物の薬理学的効力に負の効果を有しないことが好ましい。
例えば、これらの基は
・必要によりヘテロ原子により中断されてもよく、必要により環、ヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい、直鎖又は分岐炭素鎖、
・炭素原子及び必要によりヘテロ原子からなる芳香族又は非芳香族環系（これらは順に官能基により置換されていてもよい）、
・炭素原子及び必要によりヘテロ原子からなる幾つかの芳香族又は非芳香族環系（これらは一つ以上の炭素鎖により結合されてもよく、必要によりヘテロ原子により中断されてもよく、必要によりヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい）
を含んでもよい。
“=O”は二重結合により結合された酸素原子を表す。
ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
本発明の化合物は個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物、ジアステレオマー又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸、又は有機酸、例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態で生じ得る。
一つの側で開いているハイフン“-”が置換基の構造式中に使用される場合、このハイフンは分子の残部への結合位置と理解されるべきである。置換基は相当する基R2、R6等を置換する。一つの側に向いているハイフンが置換基の構造式中に使用されない場合、分子の残部への結合位置が構造式それ自体から明らかである。
置換基Raは水素又はC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、好ましくはフェニルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基であってもよく、
Raは好ましくはC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、C1-C4-アルコキシ、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及びNR10SO2R11、好ましくはC1-C6-ハロアルキル、ハロゲン及びCONR10R11、特に好ましくはCF3、Ｆ、Cl、Br及びCONHCH3の中から選ばれた１個以上、好ましくは１個又は２個の基により置換されていてもよい。
RaはCF3、Ｆ、Cl、Br及びCONHCH3の中から選ばれた１個以上の基により置換された、フェニルを表すことが特に好ましい。Raはブチルを表すことがまた特に好ましい。
置換基R10、R11、R12（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル及びC1-C6-ハロアルキルの中から選ばれた基を表してもよく、又は
夫々の場合に基R10、R11、R12の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、５員、６員又は７員環を形成する。
置換基Rbは水素、OHもしくはNH2又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、CONH2、C6-C14-アリール-NH、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-NH-及びO-C1-C3-アルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表してもよく、これは好ましくは置換されておらず、又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及びNMe2の中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されている。
Rbが水素、OHもしくはNH2、又はC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C6-C14-アリール、ハロアルキル、C5-C10-ヘテロアリール及びC6-C14-アリール-NHの中から選ばれた基（これは必要によりC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表すことが好ましい。
Rbは水素を表すことが特に好ましい。
置換基R1は水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル及びC6-C14-アリール-C1-C5-アルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表してもよい。R1は水素、C1-C5-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルを表すことが好ましい。置換基R1は水素又はメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル及びピペリジンの中から選ばれた基を表すことが特に好ましく、R1は水素又はメチルを表すことが特に好ましい。
置換基R1は好ましくはハロゲン、COOH、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル及び-(CO)O-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい。
置換基R2は水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-C6-アルキル-の中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表してもよい。R2は水素又はC1-C5-アルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-の中から選ばれた基を表すことが好ましい。R2は水素又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、C3-C6-シクロアルキル及びフェニル、特に好ましくは水素又はメチルの中から選ばれた基を表すことが特に好ましい。
置換基R2は好ましくは=O、ハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル及び-(CO)O-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい。
置換基R1及びR2は一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素、好ましくは窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる必要により置換されていてもよい５員、６員又は７員環を形成してもよい。基NR1R2は必要により置換されていてもよいピロリジニル基又はモルホリン基を表すことが特に好ましい。
置換基R1及びR2から形成された環は好ましくはヘテロシクロアルキル、ハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル及び-(CO)O-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい。
置換基R1及びR2は一緒になって必要により置換されていてもよい９〜13員スピロ環式環、好ましくは
Figure 0005237262
（これはメチル、エチル、OH、=O及びフェニルの中から選ばれた基により置換されていることが好ましい）を形成してもよい。
置換基R2は更に一般式(A1)〜(A18)、好ましくは(A1)、(A2)、(A3)、(A6)、(A8)、(A10)、(A11)、(A17)及び(A18)の中から選ばれた基を表してもよい。
Figure 0005237262
Ｘ及びＹはＧの同じ又は異なる原子に結合されていてもよい。
Ｘは結合又はC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基、好ましくは結合、メチレン及びエチレンを表してもよい。
ＸはR1、R3もしくはR4と一緒になってC1-C7-アルキレンブリッジを形成してもよく、好ましくはR1、R3又はR4とともに５員又は６員複素環基を形成してもよく、特に好ましくはR3又はR4とともにピペリジノン又はピロリジノン環を形成してもよく、これは必要により置換されていてもよい。置換基R1及びＸは一緒になってピロリジン基又はピペリジン基を形成することが好ましい。
Ｙは結合又は必要により置換されていてもよいC1-C4-アルキレン、好ましくは結合、メチレンもしくはエチレンを表してもよい。
ＱはC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基、好ましくは必要により置換されていてもよいC1-C3-アルキレン、特に好ましくはエチル及びプロピルを表してもよい。
ＱはR1、R3又はR4と一緒になってC1-C7-アルキレンブリッジを形成してもよい。R1及びＱはピロリジン基又はピペリジン基を形成することが好ましい。
置換基R3、R4、R5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、NR7R8、NR7R8-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基、好ましくは水素、又はC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ及びC3-C6-シクロアルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基、特に好ましくは水素、メチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、シクロプロピル及びシクロペンチルを表してもよい。
置換基R3、R4、R5の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素、好ましくは酸素又は窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員、６員又は７員環、好ましくは５員又は６員環を形成してもよい。基NR3R4はピロリジン、ピペリジン又はモルホリンを表すことが好ましい。
置換基R3、R4、R5又はそれらから形成された環は好ましくはハロゲン、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-アルキル及びMeOの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい。
ＡはＮ又はCH、好ましくはＮを表してもよい。
Ｇは3-10個のＣ原子からなる飽和、部分飽和又は不飽和環系（必要により４個までのＣ原子が窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されてもよい）を表してもよい。好ましくは、Ｇは3-8個のＣ原子、特に好ましくは5-6個のＣ原子からなる飽和、部分飽和又は不飽和環系（必要により６個までのＣ原子、特に好ましくは４個までのＣ原子が窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されてもよい）を表してもよい。好ましくは、Ｇは特に好ましくはフラン、シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インドール、ジヒドロイソインドール、ピペラジン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、イミダゾリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、トリアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、モルホリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピロール、ベンゾジオキソール、及びジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン、特に好ましくはフラン、シクロヘキシル、シクロプロピル、フェニル、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソインドール、ピロール、ピラゾール、ピリジン、イミダゾリジン、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、モルホリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール及びジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシンの中から選ばれた一つ又は二つの5-6員環からなる環系を表す。
置換基R6（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C8-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた、必要により置換されていてもよい基、好ましくは水素又はC1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C6-ヘテロシクロアルキル、及びC5-C6-ヘテロアリールの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基、特に好ましくは水素又はC1-C4-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C5-C6-ヘテロシクロアルキル、C5-C6-ヘテロアリール及びフェニルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表してもよく、或いは
=O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及びハロゲンの中から選ばれた基を表し、好ましくはそれが=O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7(CO)OR8、NR7COR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7及びCN、特に好ましくは=O、OMe、-NMe-CO-NH-C1-C3-アルキル、-NH-CO-C1-C4-アルキル、-NH-COO-C1-C4-アルキル、-COO-C1-C4-アルキル及びC1-C4-アルキルの中から選ばれた基を表す。
特に好ましくは、置換基R6が水素又は=O、OH、CN、CF3、NH2、OCF3、NHCOMe、NHCO-ブチル、NHCO-シクロペンチル、NHCOシクロプロピル、NHCO-モルホリン、NHCO-NHMe、NHCO-NHプロピル、NHCO-NMeMe、NHCO-NMeプロピル、NHCOプロピル、NHCO-ピロリジン、NHSO2-Me、CONH2、CONH、COOH、CONHMe、CONHプロピル、CONMe2、CONMeブチル、CONMe、CONH-シクロヘキシル、CONH-シクロプロピル、COO-ブチル、SO2Me、NHSO2-NMeMe、NMe2、NMeCOMe、NMeCOOブチル、NMeMe、フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、フェニル、オキサゾリジン、モルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジン-CO、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの中から選ばれた基を表してもよい。
置換基R6は好ましくは=O、NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル及び-(CO)O-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい。
ｎは１、２又は３、好ましくは１又は２、特に好ましくは１を表す。
置換基R7、R8、R9（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、C6-C14-アリール、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)-、好ましくはC1-C4-アルキル、C1-C2-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、フェニル、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)、特に好ましくはC1-C5-アルキル、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C3-C6-ヘテロシクロアルキル及びC1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表してもよく、又は
夫々の場合に置換基R7、R8、R9の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員、６員又は７員環、好ましくは炭素原子そして必要により酸素及び窒素、特に好ましくは窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員又は６員環を形成する。
置換基R7、R8、R9又はそれらから形成された環系は好ましくはハロゲン、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-アルキル及び(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい。
調製方法
一般式(I)の化合物は下記の合成スキーム（ダイアグラム1-5）に従って調製されてもよく、この場合、一般式(I)の置換基は先に記載された意味を有する。これらの方法は本発明の説明として意図され、本発明をそれらの内容に限定しない。
ダイアグラム１：
Figure 0005237262
例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルシラジド、水素化ナトリウムを含む群（これらに限定されない）から選ばれた、好適な塩基による中間体化合物(IV)の脱プロトン化により、それが好適なアシル化試薬(IV)で中間体化合物(VI)に変換される。Rbは先に示された意味を有する。Rzは、例えば、ハロゲン、S-アルキル、S-アリール、O-アルキルスルホニル、O-アリールスルホニル、O-アルキル、イミダゾール、O-hetアリール、O-アシル、O-アリール（O-アリールは必要により好適な電子吸引基（例えば、ニトロ）により置換されていてもよい）を含む群（これらに限定されない）から選ばれた好適な脱離基である。好適なアミジン (VII)又はその塩の一種と反応させることにより、中間体化合物(VIII)が得られる。Raは先に示された意味を有する。次いでこうして得られた化合物がアセチル基を開裂することにより（例えば、酸性もしくは塩基性ケン化又はヒドラジン水和物との反応により）遊離アミノチアゾール(IX)に変換される。次いで一般式(I)又は(Ia)の尿素を得るための反応が下記の方法の一つを使用して行なわれる。好適なイソシアネート(XIII)との直接の反応が式(Ia)の化合物を直接もたらす。好適な試薬(XIV)との反応が式(I)の化合物をもたらし、この場合、Rxは例えば、ハロゲン、S-アルキル、S-アリール、O-アルキルスルホニル、O-アリールスルホニル、O-アルキル、イミダゾール、O-hetアリール、O-アシル、O-アリール（O-アリールは必要により好適な電子吸引基（例えば、ニトロ）により置換されていてもよい）を含む群（これらに限定されない）から選ばれた好適な脱離基を表す。別の可能性はアミノチアゾール(IX)を一般式(X)の試薬と反応させて活性化中間体化合物(XI)を得ることである。Rx及びRyは例えば、ハロゲン、S-アルキル、S-アリール、O-アルキルスルホニル、O-アリールスルホニル、O-アルキル、イミダゾール、O-hetアリール、O-アシル、O-アリール（O-アリールは必要により好適な電子吸引基（例えば、ニトロ）により置換されていてもよい）を含む群（これらに限定されない）から選ばれた同じ又は好適な脱離基である。脱離基の性質及び温度に応じて、中間体化合物(XI)が必要によりイソシアネート(XII)（これは(XI)からの脱離基Ryの脱離により生成し得る）と平衡していてもよい。中間体化合物(XI)、(XII)又はその二つの混合物と一般式(XV)の好適なアミンの更なる反応が一般式(I)の所望の化合物をもたらす。R1及びR2は先に示された意味を有する。
ダイアグラム２：
Figure 0005237262
中間体化合物(XI)を一般式(XVI)の試薬と反応させることにより、中間体化合物(XVII)が得られる。PG1は、例えば、アルキルカルボニル-(カルバメート)、フタルイミド、ベンジル（必要により置換されていてもよく、例えば、p-メトキシベンジル）を含む群（これらに限定されない）から選ばれた好適な窒素保護基である。試薬(XVI)は２種の可能な鏡像体の一種又はラセミ体として使用されてもよい。保護基PG1が開裂された後に、中間体化合物(XVIII)が得られる。この中間体化合物を型(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)又は(XXIV)の試薬と反応させることが化合物(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)又は(Ig)をもたらす。R5及びR6は先に記載された意味を有する。Rx及びRvは、例えば、ハロゲン、S-アルキル、S-アリール、O-アルキルスルホニル、O-アリールスルホニル、O-アルキル、イミダゾール、O-hetアリール、O-アシル、O-アリール（O-アリールは必要により好適な電子吸引基（例えば、ニトロ）により置換されていてもよい）を含む群（これらに限定されない）から選ばれた好適な脱離基である。また、一般式(Ig)の化合物はまたダイアグラム１に記載された方法と同様にして中間体化合物(XVIII)を前記式(X)の試薬と反応させ、続いて得られた中間体化合物(XXV)を式(XXV)の好適なアミンと反応させることにより得られてもよい。R3及びR4はここでもまた先に記載された意味を有する。
ダイアグラム３：
Figure 0005237262
中間体化合物(XI)をアミノ酸(XXVI)と反応させることにより、カルボン酸(XXVII)が得られ、文献から知られている方法による好適な活性化後に、これが前記式(XXV)のアミンと反応させられる。一般式(Ih)の化合物が得られる。R3及びR4は先に記載された意味を有する。
ダイアグラム４：
Figure 0005237262
中間体化合物(XI)を式(XXVIII)の試薬と反応させることにより、一般式(XXIX)の化合物が得られる。PG1は、例えば、アルキルカルボニル-(カルバメート)、フタルイミド、ベンジル（必要により置換されていてもよく、例えば、p-メトキシベンジル）を含む群（これらに限定されない）から選ばれた好適な窒素保護基である。保護基PG1が開裂された後に、中間体化合物(XXX)が得られてもよい。一般式(Ii)及び(Ij)の化合物がこの中間体化合物(XXX)を前記式(XXIII)又は(XXIV)の試薬と反応させることにより得られてもよい。また、一般式(Ij)の化合物がまた、ダイアグラム１に記載された方法と同様にして、中間体化合物(XXX)を前記式(X)の試薬と反応させ、続いて得られた中間体化合物(XXXI)を式(XXV)の好適なアミンと反応させることにより得られてもよい。R3及びR4はここでまた先に記載された意味を有する。R5及びR6は先に記載された意味を有する。
ダイアグラム５：
Figure 0005237262
中間体化合物(XI)をアミノ酸(XXXII)と反応させることにより、カルボン酸(XXXIII)が得られ、これが好適な活性化後に文献から知られている方法により上記式(XXV)のアミンと反応させられる。一般式(Ik)の化合物だけでなく、一般式(XXXIV)の副生物が得られる。後者はクロマトグラフィー方法により所望の生成物から分離し得る。R3及びR4は先に記載された意味を有する。
一般式(I)の新規化合物は以下の実施例と同様にして調製されてもよい。以下に記載される実施例は本発明の説明として意図され、本発明を限定するものではない。
試薬の合成：
2-クロロ-3-フルオロ-ベンズアミジン(VII.1)：
Figure 0005237262
ヘキサン中のリチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)の１モル溶液320ml（0.32ミリモル）をジエチルエーテル800mlに入れ、周囲温度で2-クロロ-3-フルオロ-ベンゾニトリル25.0g（0.161ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で２時間撹拌し、０℃に冷却した後に、それを３規定の塩酸280mlと合わせる。生成された沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。
収量：16.5g（理論値の49％）
3-イソプロピル-ベンジルアミン塩酸塩(XV.1)：
Figure 0005237262
3-イソプロピル-ベンゾニトリル：
Figure 0005237262
m-ブロモ-イソプロピル-ベンゼン5.15g（25.87ミリモル）及びシアン化銅2.69g（30.04ミリモル）をピリジン2.50ml中で180℃で24時間撹拌する。次いで水15ml、トルエン15ml及び濃アンモニア溶液15mlを添加し、次いでその混合物を抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：5.00g（理論値の100％）
3-イソプロピル-ベンジルアミン塩酸塩(XV.1)：
3-イソプロピル-ベンゾニトリル5.00g（34.43ミリモル）及びラネーニッケル5.00gをメタノール性アンモニア溶液500ml中で８時間にわたって周囲温度で3.5kg/cm2（50psi）の圧力下で水素化する。触媒を濾別した後、その混合物を蒸発させ、残渣を塩酸塩として沈殿させる。
収量：2.90g（理論値の45％）
試薬(XV.2)の合成
Figure 0005237262
1-(2-クロロ-エチル)-3-(3-シアノ-フェニル)-尿素：
Figure 0005237262
3-アミノ-ベンゾニトリル65.00g（550ミリモル）をジオキサン450mlに入れ、ジオキサン60mlに溶解された1-クロロ-2-イソシアネート-エタン56ml（660ミリモル）を滴下して添加する。その反応混合物を60℃で３時間そして周囲温度で16時間撹拌する。次いで沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：110.00g（理論値の90％）
融点：138℃-139℃
3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ベンゾニトリル：
Figure 0005237262
1-(2-クロロ-エチル)-3-(3-シアノ-フェニル)-尿素110.00g（490ミリモル）を50℃でエタノール2000mlに溶解し、エタノール390ml中の水酸化カリウム42.00g（640ミリモル）の溶液を1.5時間以内に添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで生成された沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。
収量：68.00g（理論値の75％）
融点：149℃-150℃
1-(3-アミノメチル-フェニル)-イミダゾリジン-2-オン塩酸塩(XV.2)：
3-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-ベンゾニトリル40.00g（210ミリモル）をメタノール1500ml中で懸濁させ、37％の塩酸53mlを添加する。その混合物を20時間にわたって周囲温度で７バールの圧力下でパラジウム／木炭4.00gを用いて水素化する。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、生成された沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させる。
収量：42.00g（理論値の88％）
融点：238℃-239℃
試薬(XV.3)の合成
Figure 0005237262
tert-ブチル(3-アミノ-ベンジル)-カルバメート：
Figure 0005237262
3-アミノメチル-フェニルアミン9.35g（76.49ミリモル）をジクロロメタン200ml及びテトラヒドロフラン100mlに溶解し、ジクロロメタン200ml中のBoc-酸無水物17.03g（78.02ミリモル）の溶液を滴下して添加する。その混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣を塩酸塩として沈殿させる。
収量：17.48g（理論値の88％）
tert-ブチル3-(4-クロロ-ブチリルアミノ)-ベンジル]-カルバメート：
Figure 0005237262
tert-ブチル(3-アミノ-ベンジル)-カルバメート1.00g（4.46ミリモル）を塩基として放出し、次いでクロロホルム40mlに入れ、トリエチルアミン1.20ml（8.66ミリモル）及び4-クロロブチリルクロリド0.50ml（4.46ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでジクロロメタン及び水並びに炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：1.20g（理論値の95％）
tert-ブチル[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル]-カルバメート：
Figure 0005237262
tert-ブチル3-(4-クロロ-ブチリルアミノ)-ベンジル]-カルバメート1.20g（3.67ミリモル）及びカリウムtert.ブトキシド0.950g（8.47ミリモル）を０℃でテトラヒドロフラン40mlに入れ、周囲温度で３時間撹拌する。次いでその反応混合物を水に添加し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：0.500g（理論値の47％）
1-(3-アミノメチル-フェニル)-ピロリジン-2-オン塩酸塩(XV.3)：
tert-ブチル[3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル]-カルバメート500mg（1.72ミリモル）をジクロロメタン2mlに入れ、２モルのエーテル性塩酸4.00ml（８ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をアセトン／エタノール及びジエチルエーテルで結晶化する。
収量：220mg（理論値の56％）
試薬(XV.4)の合成
Figure 0005237262
2-クロロ-エチル[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバメート：
Figure 0005237262
tert-ブチル3-アミノ-ベンジル)-カルバメート900mg（3.48ミリモル）を塩基として放出し、次いでテトラヒドロフラン40mlに入れ、トリエチルアミン1.11ml（８ミリモル）及び2-クロロエチルクロロホルメート0.75ml（6.82ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでジクロロメタン及び水で抽出する。相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。
収量：1.20g（理論値の100％）
tert-ブチル[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンジル]-カルバメート：
Figure 0005237262
2-クロロ-エチル[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-フェニル]-カルバメート1.20g（3.65ミリモル）及びカリウムtert.ブトキシド0.850g（7.58ミリモル）を０℃でテトラヒドロフラン30mlに入れ、その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いでその反応混合物を水に添加し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：0.250g（理論値の23％）
3-(3-アミノメチル-フェニル)-オキサゾリジン-2-オン塩酸塩(XV.4)：
tert-ブチル[3-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)-ベンジル]-カルバメート380mg（1.30ミリモル）をジクロロメタン2mlに入れ、２モルのエーテル性塩酸4.00ml（８ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣を凍結乾燥する。
収量：300mg（理論値の100％）
試薬(XV.5)の合成
Figure 0005237262
3-ジメチルアミノメチル-ベンゾニトリル：
Figure 0005237262
3-シアノベンズアルデヒド5.00g（37.37ミリモル）及びジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２モルの溶液）20.00ml（40ミリモル）をテトラヒドロフラン150mlに入れ、０℃に冷却する。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム12.40g（81.73ミリモル）を添加し、次いでその混合物を０℃で２時間そして周囲温度で２時間撹拌する。その反応混合物を15％の炭酸カリウム溶液25mlと合わせ、0.5時間撹拌する。酢酸エチルの添加後に、その混合物を抽出する。有機相を炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：7.00g（理論値の94％）
3-ジメチルアミノメチル-ベンジルアミン(XV.5)：
3-ジメチルアミノメチル-ベンゾニトリル7.00g（34.95ミリモル）をメタノール性アンモニア溶液100mlに入れ、周囲温度で３バールの圧力下でラネーニッケル1.40gを用いて水素化する。触媒を濾別し、濾液を蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：2.40g（理論値の42％）
試薬(XV.6)の合成
Figure 0005237262
7,8-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-5-オン：
Figure 0005237262
ヒスタミン50.00g（450ミリモル）をジメチルホルムアミド1500mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール73.87g（450ミリモル）を添加する。その反応混合物を70℃で５時間そして周囲温度で16時間撹拌する。次いでそれを蒸発させ、残渣をアセトニトリルから熱時抽出する。
収量：53.73g（理論値の87％）
2-エチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム-ブロミド：
Figure 0005237262
7,8-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-5-オン1.00g（７ミリモル）及び臭化エチル1.57ml（21ミリモル）をアセトニトリル12ml中で80℃で16時間撹拌する。冷却後、その懸濁液を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。
収量：1.40g（理論値の78％）
2-(1-エチル-1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミンシュウ酸塩(XV.6)：
2-エチル-5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム-ブロミド1.16g（５ミリモル）を２モルの塩酸7ml（14ミリモル）中で撹拌しながら16時間還流する。次いでその混合物を蒸発させ、残渣をアセトニトリル／エタノールから再結晶する。得られた非常に吸湿性の結晶を中性にし、蒸発させる。残渣をシュウ酸塩として沈殿させ、エタノールから再結晶する。
収量：1.00g（理論値の93％）
試薬(XV.7)の合成
Figure 0005237262
5-オキソ-2-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム-ブロミド：
Figure 0005237262
7,8-ジヒドロ-6H-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-5-オン2.00g（15ミリモル）及び臭化プロピル6.83ml（75ミリモル）をアセトニトリル20ml中で85℃で72時間撹拌する。冷却後、その懸濁液を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。
収量：3.48g
2-(1-プロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-エチルアミン(XV.7)：
5-オキソ-2-プロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-c]ピリミジン-2-イウム-ブロミド100mg（0.384ミリモル）を６モルの塩酸192μl（1.15ミリモル）中で撹拌しながら16時間還流する。次いでその溶液を凍結乾燥する。
収量：81.30mg（理論値の64％）
試薬(XV.8)の合成
Figure 0005237262
2-(4-エチル-チアゾール-2-イル)-エチルアミン臭化水素酸塩(XV.8)：
tert.ブチルN-(3-アミノ-3-チオキソプロピル)カルバメート2.00g（9.50ミリモル）及び1-ブロモ-2-ブタノン1.58g（10.45ミリモル）をエタノール40ml中で撹拌しながら16時間還流する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：2.00g（理論値の89％）
試薬(XV.9)の合成
Figure 0005237262
ベンジル[2-(2-ヒドロキシ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバメート：
Figure 0005237262
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸23.20g（103.93ミリモル）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール14.10g（104.35ミリモル）、トリエチルアミン18.80ml（135.07ミリモル）及び（エチル-3-(3-ジメチルアミノ)-プロピルカーボンジイミド塩酸塩(EDAC)21.00g（135.27ミリモル）をジクロロメタン150mlに入れ、０℃に冷却し、この温度で0.75時間撹拌する。次いで1-アミノ-2-ブタノール10.50g（114.26ミリモル）を添加し、その混合物を０℃-5℃で2.5時間撹拌する。その反応混合物を水及び１モルの炭酸ナトリウム溶液で抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を再度ジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液で抽出する。
収量：12.30g（理論値の40％）
ベンジル[2-(2-オキソ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバメート：
Figure 0005237262
塩化オキサリル2.20ml（26.05ミリモル）をジクロロメタン10mlに入れ、その溶液を-53℃に冷却する。ジクロロメタン5ml中のジメチルスルホキシド2.45ml（34.49ミリモル）を徐々に滴下して添加し、その混合物を0.25時間撹拌し、次いでジクロロメタン30ml中のベンジル[2-(2-ヒドロキシ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバメート6.30g（21.40ミリモル）の溶液を添加する。その混合物を-60℃で1.5時間撹拌し、次いでトリエチルアミン12.60mlを滴下して添加する。その懸濁液を-50℃で１時間撹拌し、次いで16時間以内に周囲温度に上昇させる。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１モルの塩酸、１モルの炭酸ナトリウム溶液及び水で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：5.82g（理論値の93％）
ベンジル[2-(5-エチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバメート：
Figure 0005237262
PS-トリフェニルホスフィン23.07g（49.60ミリモル）をジクロロメタン200ml中で懸濁させ、ヨウ素12.65g（49.82ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン13.80ml（99.28ミリモル）を滴下して添加する。ジクロロメタン150mlに溶解されたベンジル[2-(2-オキソ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバメート5.80g（19.84ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、次いで沈殿を濾過する。濾液を水で抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：3.35g（理論値の31％）
2-(5-エチル-オキサゾール-2-イル)-エチルアミン(XV.9)：
ベンジル[2-(5-エチル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバメート2.86g（10.43ミリモル）をメタノール130mlに入れ、パラジウム／木炭（10％）0.910mgを添加し、次いでその混合物を５時間にわたって周囲温度で0.98kg/cm2（14psi）の圧力下で水素化する。次いで触媒を吸引濾過し、その溶液を蒸発させる。
収量：1.45g（理論値の99％）
試薬(XV.10)の合成
Figure 0005237262
tert-ブチル[3-オキソ-3-(N'-プロピオニル-ヒドラジノ)-プロピル]-カルバメート：
Figure 0005237262
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸25.00g（132ミリモル）、エタン酸ヒドラジド11.45g（130ミリモル）、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)50.91g（159ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン50mlをテトラヒドロフラン／ジクロロメタン500ml中で周囲温度で24時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び10％の炭酸水素カリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をイソプロピルエーテルから結晶化する。
収量：3.20g（理論値の９％）
tert-ブチル[2-(5-エチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-カルバメート：
Figure 0005237262
PS-トリフェニルホスフィン11.49g（24.70ミリモル）をジクロロメタン240mlに入れ、ヨウ素6.27g（24.70ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン7.00ml（50.50ミリモル）を滴下して添加する。ジクロロメタン150mlに溶解されたtert-ブチル[3-オキソ-3-(N'-プロピオニル-ヒドラジノ)-プロピル]-カルバメート3.20g（12.34ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、次いで沈殿を濾過する。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する。
収量：2.95g（理論値の99％）
2-(5-エチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチルアミン(XV.10)：
tert-ブチル[2-(5-エチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-カルバメート2.95g（12.23ミリモル）及びトリフルオロ酢酸10mlをジクロロメタン100ml中で周囲温度で24時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発させ、残渣を塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：0.410g（理論値の24％）
試薬(XV.11)の合成
Figure 0005237262
ベンジル[2-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバメート：
Figure 0005237262
3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸46.00g（206.07ミリモル）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩51.37g（267.95ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)27.85g（206.07ミリモル）及びトリエチルアミン37.14ml（267.95ミリモル）をジクロロメタン700mlに入れ、その混合物を０℃で0.5時間撹拌し、次いで1-アミノ-3-メチル-ブタン-2-オール23.70g（229.73ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでそれを炭酸カリウム溶液及びジクロロメタンで抽出する。有機相を１モルの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルで抽出し、次いでアセトニトリルで再結晶する。
収量：32.40g（理論値の51％）
ベンジル[2-(3-メチル-2-オキソ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバメート：
Figure 0005237262
塩化オキサリル10.81ml（126.08ミリモル）をジクロロメタン300mlに入れ、-70℃に冷却する。ジメチルスルホキシド11.94ml（168.11ミリモル）を徐々に滴下して添加する。その混合物を0.1時間撹拌し、次いでジクロロメタン70ml中のベンジル[2-(2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバメート32.40g（105.07ミリモル）を添加する。その混合物を１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン62.48ml（450.72ミリモル）を滴下して添加する。その反応混合物を-70℃で1.5時間撹拌し、次いで周囲温度に徐々に上昇させる。それをジクロロメタンで希釈し、１モルの塩酸、飽和炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：30.80g（理論値の96％）
ベンジル[2-(5-イソプロピル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバメート：
Figure 0005237262
PS-トリフェニルホスフィン100.00g（215ミリモル）をジクロロメタン1000ml中で懸濁させ、ヨウ素59.92g（236.06ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン65.32ml（470.24ミリモル）を滴下して添加する。ジクロロメタン200mlに溶解されたベンジル[2-(3-メチル-2-オキソ-ブチルカルバモイル)-エチル]-カルバメート28.80g（94.91ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。その反応が完結していない場合、トリフェニルホスフィン更に0.1当量及びヨウ素0.1当量を添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで沈殿を濾過する。濾液を蒸発させ、残渣を水及びクロロホルムで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：12.50g（理論値の46％）
2-(5-イソプロピル-オキサゾール-2-イル)-エチルアミン(XV.11)：
ベンジル[2-(5-イソプロピル-オキサゾール-2-イル)-エチル]-カルバメート6.50g（22.54ミリモル）をメタノール130mlに入れ、10％のパラジウム／木炭3.50gを添加し、次いでその混合物を５時間にわたって周囲温度で0.98kg/cm2（14psi）の圧力下で水素化する。次いで触媒を吸引濾過により除去し、その溶液を蒸発させる。残渣をジクロロメタン及び炭酸カリウム溶液で抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：3.20g（理論値の92％）
試薬(XV.12)の合成
Figure 0005237262
tert-ブチル[3-(N'-イソブチリル-ヒドラジノ)-3-オキソ-プロピル]-カルバメート：
Figure 0005237262
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸25.00g（132ミリモル）、イソ酪酸ヒドラジド13.50g（132ミリモル）、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)50.91g（159ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン50mlをテトラヒドロフラン／ジクロロメタン500ml中で周囲温度で24時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び10％の炭酸水素カリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をトルエン／イソプロピルエーテルから結晶化する。
収量：16.55g（理論値の46％）
tert-ブチル[2-(5-イソプロピル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-カルバメート：
Figure 0005237262
PS-トリフェニルホスフィン20.00g（43.00ミリモル）をジクロロメタン240mlに入れ、ヨウ素10.88g（42.87ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.1時間撹拌し、次いでトリエチルアミン12.10ml（87.29ミリモル）を滴下して添加する。ジクロロメタン150mlに溶解されたtert-ブチル[3-(N'-イソブチリル-ヒドラジノ)-3-オキソ-プロピル]-カルバメート5.83g（21.33ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、次いで沈殿を濾過する。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する。
収量：5.40g（理論値の99％）
2-(5-イソプロピル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチルアミン(XV.12)：
tert-ブチル[2-(5-イソプロピル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-エチル]-カルバメート4.00g（15.67ミリモル）及びトリフルオロ酢酸20mlをジクロロメタン200ml中で周囲温度で24時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発させ、残渣を塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：1.440g（理論値の59％）
試薬(XV.13)の合成
Figure 0005237262
メチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオネート：
Figure 0005237262
β-アラニンメチルエステル塩酸塩9.90g（70.93ミリモル）をアセトニトリル200mlに入れ、トリエチルアミン10ml（72.14ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.3時間撹拌し、最初にBoc-酸無水物15.48g（70.93ミリモル）、次いで塩化ジルコニウム(IV)1.65g（7.09ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣を酢酸エチル及び水で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：12.50g（理論値の87％）
N-ヒドロキシ-プロピオンアミジン：
Figure 0005237262
炭酸カリウム8.00g（57.88ミリモル）を水25mlに溶解し、エタノール80ml、ヒドロキシルアミン4.00g（57.56ミリモル）及びプロピオニトリル4.11ml（57.56ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで蒸発させ、再度トルエンとともに蒸発させる。残渣をエタノールと合わせ、吸引濾過し、濾液を蒸発、乾燥させる。
収量：3.70g（理論値の73％）
tert-ブチル[2-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバメート：
Figure 0005237262
N-ヒドロキシ-プロピオンアミジン2.00g（22.70ミリモル）をジメチルホルムアミド10ml及びモレキュラーシーブに入れる。水素化ナトリウム（鉱油中60％）0.999g（24.97ミリモル）を添加する。その混合物を50℃で0.1時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド20ml中のメチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオネート5.00g（24.60ミリモル）を添加する。その反応混合物を50℃で３時間撹拌する。冷却後、水15mlを添加し、その混合物をセライトにより吸引濾過する。２相の濾液を分離し、有機相を蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：2.05g（理論値の37％）
2-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチルアミン塩酸塩(XV.13)：
tert-ブチル[2-(3-エチル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバメート2.05g（8.50ミリモル）をジクロロメタン20mlに入れ、１モルのエーテル性塩酸40mlを添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間そして40℃で４時間撹拌する。エーテル性塩酸更に10mlの添加後に、撹拌を周囲温度で72時間続ける。その懸濁液を蒸発させる。
収量：1.50g（理論値の99％）
試薬(XV.14)の合成
Figure 0005237262
N-ヒドロキシ-イソブチルアミジン
Figure 0005237262
炭酸カリウム6.00g（43.41ミリモル）を水19mlに溶解し、エタノール60ml、ヒドロキシルアミン3.00g（43.17ミリモル）及びイソブチロニトリル3.95ml（43.44ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで蒸発させ、再度トルエンとともに蒸発させる。残渣をエタノールと混合し、吸引濾過し、濾液を蒸発、乾燥させる。
収量：3.70g（理論値の84％）
tert-ブチル[2-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバメート：
Figure 0005237262
N-ヒドロキシ-イソブチルアミジン2.20g（21.54ミリモル）をジメチルホルムアミド10ml及びモレキュラーシーブに入れる。水素化ナトリウム（鉱油中60％）0.948g（23.69ミリモル）を添加する。その混合物を50℃で0.1時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド20ml中のメチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオネート6.20g（30.51ミリモル）を添加する。その反応混合物を50℃で３時間撹拌する。冷却後、水15mlを添加し、その混合物をセライトにより吸引濾過する。２相の濾液を分離し、有機相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：0.900g（理論値の16％）
2-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチルアミン塩酸塩(XV.14)：
tert-ブチル[2-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバメート900mg（3.53ミリモル）をジクロロメタン10mlに入れ、１モルのエーテル性塩酸20mlを添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。エーテル性塩酸更に10mlの添加後に、その混合物を周囲温度で更に72時間そして40℃で４時間撹拌する。その懸濁液を蒸発させる。残渣をアセトンに溶解し、ジエチルエーテルと混合し、吸引濾過する。
収量：530mg（理論値の78％）
試薬(XV.15)の合成
Figure 0005237262
エチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオネート：
Figure 0005237262
β-アラニンエチルエステル塩酸塩5.00g（32.55ミリモル）をアセトニトリル100mlに入れ、トリエチルアミン4.75ml（34.27ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.3時間撹拌し、最初にBoc-酸無水物7.30g（33.45ミリモル）、次いで塩化ジルコニウム(IV)0.759g（3.26ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣を酢酸エチル及び水で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。
収量：7.50g（理論値の100％）
N-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボキサミジン：
Figure 0005237262
炭酸カリウム6.00g（43.41ミリモル）を水19mlに溶解し、エタノール60ml、ヒドロキシルアミン3.00g（43.17ミリモル）及びシクロプロピルシアニド3.25ml（43.25ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで蒸発させ、再度トルエンとともに蒸発させる。残渣をエタノールと混合し、吸引濾過し、濾液を蒸発、乾燥させる。
収量：3.47g（理論値の80％）
tert-ブチル[2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバメート：
Figure 0005237262
N-ヒドロキシ-シクロプロパンカルボキサミジン3.10g（30.96ミリモル）をジメチルホルムアミド10ml及びモレキュラーシーブに入れる。水素化ナトリウム（鉱油中60％）1.32g（34.06ミリモル）を添加する。その混合物を50℃で0.1時間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド20ml中のエチル3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオネート7.40g（34.06ミリモル）を添加する。その反応混合物を50℃で３時間撹拌する。冷却後、水15mlを添加し、その混合物をセライトにより吸引濾過する。２相の濾液を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：4.00g（理論値の51％）
2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチルアミン塩酸塩(XV.15)：
tert-ブチル[2-(3-シクロプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-エチル]-カルバメート4.00g（15.79ミリモル）をジクロロメタン40mlに入れ、１モルのエーテル性塩酸80mlを添加する。その反応混合物を還流温度で３時間そして周囲温度で72時間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をアセトンに溶解し、ジエチルエーテルと混合し、吸引濾過する。
収量：1.30g（理論値の43％）
中間体化合物の合成
中間体化合物(IV)の合成
Figure 0005237262
1,3-シクロヘキサンジオン112g（1.0モル）を氷水700ml中で懸濁させ、臭素51.6ml（1.0モル）を０℃で45分以内に添加する。その懸濁液を最高10℃で3.5時間撹拌する。次いでそれを吸引濾過し、固体を水800ml中で撹拌し、吸引濾過し、水3Lで洗浄し、乾燥させる。得られた固体をエタノールから再結晶する。収量：37g（融点：159-160℃）
チオ尿素15.5g（0.2モル）を周囲温度でエタノール200mlに入れる。この懸濁液に、上記中間体37.1g（0.2モル）を回分添加し、次いでその混合物をエタノール60mlですすぐ。徐々に生成する溶液を撹拌しながら２時間還流し、次いで蒸発させる。残渣を水及びジエチルエーテルで抽出し、水相を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にする。得られる固体を吸引濾過し、水洗し、次いでメタノールとともに撹拌し、蒸発、乾燥させる。
収量：22g（融点：265-268℃）
無水酢酸230ml（2.4モル）を周囲温度で入れ、上記中間体22g（0.13モル）を添加し、その混合物を撹拌しながら３時間還流する。その懸濁液が一部溶液になる。氷／食塩浴で冷却した後、固体を吸引濾過し、アセトン150ml中で２回煎じて、吸引濾過し、乾燥させる。
収量：中間体化合物(IV)25g（融点：268-272℃）
中間体化合物(VI.1)の合成
Figure 0005237262
ナトリウムメトキシド20g（0.37モル）をジメチルホルムアミド50ml中で懸濁させ、ジメチルホルムアミド100ml中の中間体化合物(IV)21gの懸濁液を滴下して添加する。その混合物を更に15分間撹拌し、次いで０℃に冷却する。ギ酸エチル(Va)29.9ml（0.37モル）及びベンゼン60mlの混合物を滴下して添加し、その反応混合物をベンゼン更に100mlで希釈する。徐々に沈殿が生成され、撹拌を０℃で3.5時間続ける。その懸濁液を１モルの塩酸370mlで加水分解し、沈殿した固体を吸引濾過する。２相の母液を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。得られる有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。固体及び抽出からの残渣をアセトニトリルから再結晶する。
収量：中間体化合物(VI.1)20g
中間体化合物(VIII.1)の合成
Figure 0005237262
中間体化合物(VI.1)4.00g（16.79ミリモル）をピリジン10mlに入れ、2-ブロモ-ベンズアミジン3.95g（20ミリモル）を添加する。その反応混合物を160℃で４時間撹拌する。冷却後、その混合物をエタノール及び水で沈殿させる。生成された沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：中間体化合物(VIII.1)3.50g（理論値の52％）
また、中間体(VI.1)を適当なアミジン（VII.2-VII.6）と反応させることにより、中間体(VIII.2)〜(VIII.6)を同様にして得てもよい。
Figure 0005237262
中間体化合物(IX.1)の合成
Figure 0005237262
中間体化合物(VIII.1)3.50g（９ミリモル）を濃塩酸10ml及び水10ml中で２時間にわたって撹拌しながら還流する。次いで生成された沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：中間体化合物(IX.1)2.40g（理論値の77％）
また、中間体(IX.2)〜(IX.6)を同様にして中間体(VIII.2)〜(VIII.6)のケン化により調製してもよい。
Figure 0005237262
中間体化合物(XI.1)の合成
Figure 0005237262
中間体化合物(IX.1)2.40g（７ミリモル）及びエチルクロロチオホルメート0.73ml（6.72ミリモル）をピリジン2ml中で60℃で４時間撹拌する。次いでその反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出し、有機相を活性炭で処理し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：中間体化合物(XI.1)1.50g（理論値の50％）
また、中間体(IX.2)〜(IX.6)をエチルクロロチオホルメート(X.1)と反応させることにより、中間体(XI.2)〜(XI.6)を同様にして調製してもよい。
Figure 0005237262
中間体化合物(XVII.1)の合成
Figure 0005237262
中間体化合物(XI.2)2.42g（６ミリモル）、(3S)-(+)-3-(tert.ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン1.12g（６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン2.05ml（12ミリモル）及びトリエチルアミン10μlをエタノール30ml中で80℃で３時間撹拌する。次いでその混合物をジクロロメタン、水及び炭酸ナトリウムとともに撹拌し、相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過する。
収量：中間体化合物(XVII.1)2.54g（理論値の80％）
また、中間体化合物(XVII.2)を同様にして得てもよい。
Figure 0005237262
中間体化合物(XVIII.1)の合成
Figure 0005237262
中間体化合物(XVII.1)2.60g（4.92ミリモル）を２モルのエーテル性塩酸30ml中で周囲温度で３時間撹拌する。その反応混合物を蒸発、乾燥させる。
収量：中間体化合物(XVIII.1)2.60g（理論値の100％）
また、中間体化合物(XVIII.2)を同様にして得てもよい。
Figure 0005237262
中間体化合物(XXVII.1)の合成
Figure 0005237262
中間体化合物(XI.2)3.00g（7.45ミリモル）、3-アミノメチル-安息香酸塩酸塩1.41g（7.50ミリモル）及びトリエチルアミン5.13ml（30ミリモル）をテトラヒドロフラン25ml中で80℃で７時間撹拌する。得られる懸濁液をジエチルエーテルと混合し、生成された沈殿を吸引濾過する。これを希薄な炭酸水素ナトリウム溶液とともに撹拌し、吸引濾過する。収量：中間体化合物(XXVII.1)3.30g（理論値の90％）
中間体化合物(XXV.1)の合成
Figure 0005237262
中間体化合物(XVIII.1)800mg（1.73ミリモル）及びエチルクロロチオホルメート195.49μl（1.80ミリモル）をピリジン5ml中で60℃で48時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発させ、残渣を水及びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物をジエチルエーテルで結晶化する。
収量：中間体化合物(XXV.1)510mg（理論値の57％）
HPLC-MS：方法Ａ、RT=2.82分、MH+=515/517
中間体化合物(XXIX.1)の合成
Figure 0005237262
中間体化合物(XI.2)2.25g（5.79ミリモル）、tert.ブチル(3-アミノメチル-フェニル)-カルバメート1.50g（6.75ミリモル）及びトリエチルアミン3.74ml（27ミリモル）をエタノール20ml中で80℃で16時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発させ、残渣を水及びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をエタノール及びジエチルエーテルから結晶化する。
収量：中間体化合物(XXIX.1)2.63g（理論値の81％）
中間体化合物(XXX.1)＝実施例５の合成
Figure 0005237262
中間体化合物(XXIX.1)2.63g（4.67ミリモル）をエーテル性塩酸20ml中で懸濁させ、次いで周囲温度で16時間撹拌する。次いで沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：中間体化合物(XXX.1)2.50g（理論値の100％）
中間体化合物(XXXIII.1)の合成
Figure 0005237262
中間体化合物(XI.2)2.00g（5.14ミリモル）、β-アラニン600mg（6.74ミリモル）及びトリエチルアミン0.80ml（5.77ミリモル）をエタノール10ml中で80℃で16時間撹拌する。生成された沈殿を吸引濾過し、母液を蒸発させる。残渣をジメチルホルムアミド、水及びトリフルオロ酢酸で結晶化する。
収量：中間体化合物(XXXIII.1)1.00g（理論値の45％）
中間体化合物(XXXI.1)の合成
Figure 0005237262
中間体化合物(XXX.1)600mg（1.20ミリモル）及びエチルクロロチオホルメート135.76μl（1.25ミリモル）をピリジン12ml中で周囲温度で16時間撹拌する。反応が依然として完結していないので、エチルクロロチオホルメート更に0.2当量を添加し、その混合物を60℃で３時間撹拌する。次いでその反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルで結晶化する。
収量：中間体化合物(XXXI.1)540mg（理論値の82％）
式(I)の化合物の合成
方法Ａ及び方法Ｂ
ウォーターズZMD、アライアンス2690/2695HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ996/2996ダイオードアレイ検出器（波長範囲210-400nm）
静止相（カラム温度：25℃で一定）：
方法Ａ：カラムXTerra（登録商標）、MS C18 2.5μｍ、4.6mm x 30mm
方法Ｂ：カラムメルク・クロモリスTMスピードROD RP-18e、4.6mm x 50mm
移動相：L1：0.10％のTFAを含む水；L2：0.10％のTFAを含むアセトニトリル
流量：
方法Ａ：1.00mL/分
方法Ｂ：2.00mL/分
時間（分） ％L1 ％L2
0.0 95 5
0.1 95 5
3.1 2 98
4.5 2 98
5.0 95 5
方法Ｃ及び方法Ｄ
ウォーターズZMD、アライアンス2790/2795HPLC、ウォーターズ2700オートサンプラー、ウォーターズ996/2996ダイオードアレイ検出器（波長範囲210-500nm）
静止相（カラム温度：40℃で一定）：
カラムXTerra MS C18 4.6x50mm、3.5μｍ
移動相：L1：0.10％のTFAを含む水；L2：0.10％のTFAを含むアセトニトリル
流量：1.00mL/分
時間（分） ％L1 ％L2
0.0 95 5
0.1 95 5
5.1 2 98
6.5 2 98
7.0 95 5
置換基の構造式中に表Ａに使用された記号Ｘは分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。置換基は欄の配置に従って基Ra及びRbを置換する。
実施例
実施例17の合成
中間体化合物(XI.1)70mg（0.156ミリモル）、2-(4-エチル-チアゾール-2-イル)-エチルアミン臭化水素酸塩40.82mg（0.172ミリモル）及びトリエチルアミン0.10ml（0.721ミリモル）をエタノール1ml中で80℃で16時間撹拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。相当する画分を凍結乾燥する。
収量：73.7mg（理論値の87％）
適当な中間体生成物(XI.1)-(XI.6)を夫々の場合に適当なアミン（文献から知られており、又は“試薬の合成”に記載されている）と反応させることにより、実施例１、6-16、18-153及び264をまた同様にして得てもよい。
実施例154の合成：
中間体化合物(XI.2)20.15mg（0.050ミリモル）及びトリエチルアミン22.77mg（0.225ミリモル）をエタノール1mlに入れ、エタノール1ml中の(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-メチルアミン9.62mg（0.075ミリモル）を添加する。その反応混合物を70℃で16時間撹拌する。次いでそれを蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー(LCMS)により精製する。相当する画分を凍結乾燥する。
収量：24.80mg（理論値の85％）
適当な中間体生成物(XI.1)-(XI.6)を適当なアミン（文献から知られており、又は“試薬の合成”に記載されている）と反応させることにより、実施例155-223をまた同様にして得てもよい。
実施例225の合成：
中間体化合物(XVIII.1)60mg（0.129ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン100μl（0.573ミリモル）をジメチルホルムアミド1mlに入れ、4-モルホリノ-カルボニルクロリド22.96μl（0.200ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでクロマトグラフィー(HPLC)により精製する。相当する画分を凍結乾燥する。
収量：47mg（理論値の67％）
中間体生成物(XVIII.1)を夫々の適当なカルボン酸クロリド、スルホン酸クロリド、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド又はクロロホルメーと反応させることにより、実施例224及び226-237をまた同様にして得てもよい。更に、実施例279及び280を中間体化合物(XXX.1)から出発して同様に調製してもよい。
実施例238の合成：
イソ吉草酸19.62μl（0.180ミリモル）をジクロロメタン5mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン100μl（0.585ミリモル）及びO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)64.87mg（0.200ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、次いで中間体化合物(XVIII.1)80mg（0.173ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでジクロロメタン、水及び炭酸カリウムとともに撹拌する。相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルで結晶化する。
収量：51mg（理論値の58％）
中間体生成物(XVIII.1)を適当なカルボン酸と反応させることにより、実施例239をまた同様に調製してもよい。
実施例241の合成：
中間体化合物(XVIII.2)80mg（0.173ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン150μl（0.860ミリモル）をジメチルホルムアミド1.50mlに入れ、イソブチリルクロリド26.19μl（0.200ミリモル）を冷却しながら添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでクロマトグラフィー(HPLC)により精製する。相当する画分を凍結乾燥する。
収量：58mg（理論値の68％）
中間体化合物 (XVIII.2)を夫々の適当なカルボン酸クロリド、スルホン酸クロリド、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド又はクロロホルメーと反応させることにより、実施例240及び242-249をまた同様にして得てもよい。
実施例250の合成：
イソ吉草酸19.62μl（0.180ミリモル）をジクロロメタン5mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン100μl（0.585ミリモル）及びO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)64.87mg（0.200ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、次いで中間体化合物(XVIII.2)80mg（0.173ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでジクロロメタン、水及び炭酸カリウムとともに撹拌する。相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルで結晶化する。
収量：62mg（理論値の70％）
融点：203℃-204℃
中間体化合物(XVIII.2)を適当なカルボン酸と反応させることにより、実施例251をまた同様に調製してもよい。
実施例252の合成：
中間体化合物(XXVII.1)100mg（0.203ミリモル）をジクロロメタン4mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン100μl（0.585ミリモル）及びO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)75mg（0.231ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、次いでイソブチルアミン24.84μl（0.250ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでジクロロメタン、水及び炭酸カリウムとともに撹拌する。相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィー(HPLC)により精製し、相当する画分を凍結乾燥する。
収量：53mg（理論値の48％）
中間体化合物(XXVII.1)を適当なアミンと反応させることにより、実施例253-259をまた同様に得てもよい。
実施例260の合成：
中間体化合物(XXV.1)75mg（0.146ミリモル）、イソプロピルアミン30ml（0.350ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン51.29μl（0.300ミリモル）及びトリエチルアミン10μlをエタノール1ml中で80℃で３時間撹拌する。次いでその反応混合物をジクロロメタン及び水とともに撹拌し、相分離カートリッジを使用して有機相を分離し、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルで結晶化する。
収量：53mg（理論値の71％）
融点：198-199℃
HPLC-MS：方法Ａ、RT=2.54分、MH+=512
中間体化合物(XXV.1)を適当なアミンと反応させることにより、実施例261-263及び265をまた同様に得てもよい。
実施例266の合成：
シクロプロピル酢酸10mg（0.100ミリモル）をジメチルホルムアミド1mlに入れ、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)37mg（0.113ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン90ml（0.516ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、次いで中間体化合物(XVIII.1)60mg（0.141ミリモル）と合わせる。その反応混合物を周囲温度で24時間撹拌し、次いで炭酸カリウム溶液及びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィー(HPLC)により精製する。相当する画分を凍結乾燥する。
収量：35.5mg（理論値の70％）
HPLC-MS：方法Ａ、RT=2.65分、MH+=509
中間体化合物(XVIII.1)の中間体生成物を夫々の適当なカルボン酸と反応させることにより、実施例267-273をまた同様に得てもよい。
実施例274の合成：
酢酸14.43mg（0.240ミリモル）、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)92.59mg（0.288ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン213.90μl（1.25ミリモル）をジメチルホルムアミド2mlに入れ、その混合物を周囲温度で0.5時間撹拌する。中間体化合物(XXX.1)120mg（0.240ミリモル）を添加し、その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその反応混合物をクロマトグラフィー(HPLC)により精製する。相当する画分を凍結乾燥する。
収量：77mg（理論値の63％）
中間体化合物(XXX.1)を夫々の適当なカルボン酸と反応させることにより、実施例275-278をまた同様に得てもよい。
実施例281の合成：
中間体化合物（XXXIII.1）70mg（0.163ミリモル）、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)62.74mg（0.195ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン144.96μlをジメチルホルムアミド2ml中で懸濁させ、その混合物を周囲温度で0.5時間撹拌する。イソプロピルアミン10.59mg（0.179ミリモル）を添加し、その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその反応混合物をクロマトグラフィー(HPLC)により精製する。相当する画分を凍結乾燥する。
収量：22mg（理論値の29％）
中間体化合物(XXXIII.1)を適当なアミンと反応させることにより、実施例282-293をまた同様に得てもよい。
実施例294の合成：
中間体化合物(XXXI.1)80mg（0.145ミリモル）及びテトラヒドロフラン中２モルのジメチルアミン溶液200μl（0.400ミリモル）をエタノール1ml中で80℃で３時間撹拌する。次いでその混合物を蒸発させ、残渣を水及びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物をジエチルエーテルで結晶化する。
収量：50mg（理論値の64％）
中間体化合物(XXXI.1)を適当なアミンと反応させることにより、実施例295-299をまた同様に得てもよい。
実施例３の合成
実施例化合物133 20mg（0.032ミリモル）をエーテル性塩酸20ml中で周囲温度で16時間撹拌する。次いで沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。
収量：10mg（理論値の56％）
融点：240℃
同様に、実施例２及び４を夫々実施例化合物132及び135から得てもよい。
下記の化合物を同様にして調製する。
表Ａ
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生物学的試験
例として挙げられる式(I)の化合物はPI3-キナーゼについてのアフィニティーを特徴とし、即ち、その試験で800ナノモル／リットル以下のIC50値を特徴とする。
PI3Kγに関する化合物の抑制活性を測定するために、in-vitroキナーゼアッセイを使用した。Sf9-細胞（スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）９）からのGβ1γ2-His及びp101-GST/p110γの発現及び精製は既に記載されていた（Maierら, J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317）。また、下記の方法を使用してその活性を測定した。
試験すべき化合物10μlを96ウェルPVDFフィルタープレートに入れ（0.45μM）、脂質小胞（PIP2（0.7μg/ウェル）、ホスファチジルエタノールアミン（7.5μg/ウェル）、ホスファチジルセリン（7.5μg/ウェル）、スフィンゴミエリン（0.7μg/ウェル）及びホスファチジルコリン（3.2μg/ウェル））（これはPI3Kγ 1-3ng及びGβ1γ2-His 20-60ngを含む）30μlとともに20分間インキュベートした。その反応を反応緩衝液（40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 1mM β-グリセロホスフェート, 1mM DTT, 7mM MgCl2及び0.1％BSA；１μM ATP及び0.2μCi〔γ-33P〕-ATP）10μlの添加により開始し、周囲温度で120分間インキュベートした。その反応溶液を真空の適用によりフィルター中を吸引し、PBS200μlで洗浄した。プレートを50℃で乾燥した後、トップ-カウント測定装置を使用して、プレート中に残っている放射能をシンチレーション液50μlの添加後に測定した。
指示の範囲
式(I)の化合物は治療分野で種々の可能な適用を特徴とすることがわかった。本発明の式(I)の化合物が好ましくはPI3-キナーゼモジュレーターとしてのそれらの医薬活性のために使用されるこれらの適用が特に挙げられるべきである。
一般に言えば、これらは病因にPI3-キナーゼがかかわる疾患、特に炎症性疾患及びアレルギー性疾患である。炎症性及びアレルギー性の呼吸系の病気、胃腸道の炎症性疾患、運動器官の炎症性疾患、炎症性及びアレルギー性の皮膚疾患、炎症性の眼の疾患、鼻粘膜の疾患、自己免疫反応を伴う炎症性もしくはアレルギー性の疾患又は腎臓の炎症が特に挙げられるべきである。治療は症候的、適合的、治癒的又は予防的であってもよい。
特別に挙げられる呼吸系の病気は慢性かつ／又は閉塞性の呼吸系の病気であろう。本発明の式１の化合物は、それらの薬理学的性質のために、
・組織損傷
・気道の炎症
・気管支の過剰反応性
・炎症の結果としての肺の再構築のプロセス
・疾患の悪化（進行）
の軽減をもたらし得る。
本発明の化合物は慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルスの感染又は菌類もしくはぜん虫により生じた気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息（内因性又はアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、膵のう胞性繊維炎又は膵線維症、アルファ-1-アンチトリプシン欠乏、咳、肺気腫、間質性肺疾患、例えば、肺線維症、アスベスト肺及びけい肺並びに肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、例えば、中毒性肺水腫及びARDS/IRDS、異なる起源の肺炎、例えば、放射線誘発肺炎もしくは吸入により生じた肺炎又は感染性肺炎、膠原病、例えば、エリテマトーデス、全身性硬皮症、サルコイドーシス又はベック病の治療のための薬物を調製するのに特に好ましい。
式(I)の化合物はまた皮膚の疾患、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形滲出性紅斑（スチーブンス-ジョンソン症候群）、疱疹状皮膚炎、硬皮症、白斑、イラクサ発疹（蕁麻疹）、エリテマトーデス、のう胞及び表面の膿皮症、内因性及び外因性のアクネ、赤鼻並びにその他の炎症性もしくはアレルギー性又は増殖性の皮膚疾患の治療に適している。
更に、式(I)の化合物は自己免疫反応を伴う炎症性又はアレルギー性症状、例えば、炎症性腸疾患、例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎、関節炎型の疾患、例えば、慢性関節リウマチ又は乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎及びその他の関節の症状又は多発性硬化症の症例における治療上の使用に適している。
下記の一般の炎症性又はアレルギー性の疾患（これらは式(I)の化合物を含む薬物で治療し得る）がまた挙げられる。
・眼の炎症、例えば、種々の種類の、例えば、菌類又は細菌による感染により生じた結膜炎、アレルギー性結膜炎、刺激性結膜炎、薬物誘発結膜炎、角膜炎、ブドウ膜炎
・鼻粘膜の疾患、例えば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎又は鼻ポリープ
・炎症性又はアレルギー性症状、例えば、全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、腎臓炎症、例えば、腎炎、間質性腎炎及び特発性ネフローゼ症候群。
式(I)の化合物を含む薬物でそれらの薬理学的活性に基づいて治療し得るその他の疾患として、トキシックショック症候群又は敗血症性ショック症候群、アテローム硬化症、中耳感染症（中耳炎）、心臓の肥大、心不全、卒中、虚血性再潅流損傷又は神経変性疾患、例えば、パーキンソン病又はアルツハイマーが挙げられる。
組み合わせ
式(I)の化合物はそれら自体で、又は式(I)のその他の活性物質と組み合わせて使用されてもよい。所望により、式(I)の化合物はまたＷと組み合わせて使用されてもよく、この場合、Ｗは薬理学的活性物質を表し、（例えば）ベータミメチックス、アンチコリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミンアゴニスト、H1-坑ヒスタミン、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビター、好ましくはPI3-δキナーゼインヒビターの中から選ばれる。更に、Ｗの二重もしくは三重の組み合わせが式(I)の化合物と組み合わせられてもよい。Ｗの組み合わせは、例えば、下記のものであってもよい：
−Ｗはアンチコリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選ばれた活性物質と組み合わされた、ベータミメチックスを表し、
−Ｗはベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選ばれた活性物質と組み合わされた、アンチコリン作用薬を表し、
−ＷはPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選ばれた活性物質と組み合わされた、コルチコステロイドを表し、
−ＷはEGFR-インヒビター及びLTD4-アンタゴニストの中から選ばれた活性物質と組み合わされた、PDE4-インヒビターを表し、
−ＷはLTD4-アンタゴニストと組み合わされた、EGFR-インヒビターを表す。
ベータミメチックスとして使用される化合物はアルブテロール、アルホルモテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248並びに
−3-(4-{6-〔2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ〕-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド
−5-〔2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル〕-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
−4-ヒドロキシ-7-〔2-{〔2-{〔3-(2-フェニルエトキシ)プロピル〕スルホニル}エチル〕-アミノ}エチル〕-2(3H)-ベンゾチアゾロン
−1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール
−1-〔3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル〕-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール
−1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール
−1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール
−1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール
−1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-{4-〔3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル〕-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
−5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン
−1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert.-ブチルアミノ）エタノール
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−8-{2-〔2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−8-{2-〔2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−4-(4-{2-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
−8-{2-〔2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選ばれることが好ましい。
使用されるアンチコリン作用薬はチオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジンの中から選ばれた化合物であることが好ましい。上記塩中で、陽イオンが薬理学的活性成分である。陰イオンとして、上記塩は好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンを含んでもよく、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。全ての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。その他の特定化合物は
−トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド
−スコピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド
−スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド
−トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテートメトブロミド
−トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロミド
−スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレートメトブロミド
−トロペノール4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド
−スコピン4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド
−トロペノール3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロミド
−スコピン3,3'-ジフルオロベンジレートメトブロミド
−トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
−トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
−スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
−スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
−トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
−スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
−シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド
−シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロミド
−シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
−シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
−シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
−シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロミド
−シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロミド
−トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
−スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
−トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
−トロペノール9-ジフルオルメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミド
−スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレートメトブロミドである。
コルチコステロイドとして、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニゾリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、ST-26並びに
−(S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-〔(2-フラニルカルボニル)オキシ〕-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート
−(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
−エチプレドノール-ジクロロアセテート
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物を使用することが好ましい。ステロイドについてのあらゆる言及は存在し得るこれらのあらゆる塩もしくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例はアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩であってもよい。
使用し得るPDE4インヒビターはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325,366、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370並びに
−N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
−(-)p-〔(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ〔s〕〔1,6〕ナフチリジン-6-イル〕-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
−(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-〔(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル〕-2-ピロリドン
−3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-〔N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド〕ベンジル)-2-ピロリドン
−シス〔4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸〕
−2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)シクロヘキサン-1-オン
−シス〔4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール〕
−(R)-(+)-エチル〔4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン〕アセテート
−(S)-(-)-エチル〔4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン〕アセテート
−9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ〔3,4-c〕-1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン
−9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ〔3,4-c〕-1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、これらの溶媒和物及び／又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。
使用されるLTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847（ZD-3523）、MN-001、MEN-91507（LM-1507）、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321並びに
−1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
−1-(((R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ〔3,2-b〕ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル）シクロプロパン酢酸
−〔2-〔〔2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル〕オキシメチル〕フェニル〕酢酸
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。LTD4-アンタゴニストが必要により生成し得る塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロン酸塩を意味する。
使用し得るEGFR-インヒビターはセツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62並びに
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン
−3-シアノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-エトキシ-キノリン
−4-{〔3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル〕アミノ}-6-(5-{〔(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ〕メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-〔（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-6-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{2-〔4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(メトキシメチル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(ピペリジン-1-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(モルホリン-4-イル)スルホニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert.-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(ピペリジン-1-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{シス-4-〔(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{シス-4-〔N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2,2,1〕ヘプト-5-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(2-メトキシエチル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(3-メトキシプロピル-アミノ)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-{N-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの好ましい酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれる。
使用されるドーパミンアゴニストはブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの好ましい酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれる。
使用し得るH1-アンチヒスタミンはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジン、（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの好ましい酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれる。
使用されるPAF-アンタゴニストは
−4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-〔3-(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル〕-6H-チエノ-〔3,2-f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕〔1,4〕ジアゼピン
−6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-〔(4-モルホリニル)カルボニル〕-4H,7H-シクロ-ペンタ-〔4,5〕チエノ-〔3,2-f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕〔1,4〕ジアゼピン
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの好ましい酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれる。
使用されるPI3-キナーゼ-δ-インヒビターはIC87114、2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-6,7-ジメトキシ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-6-ブロモ-3-(2-クロロフェニル )-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル )-7-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-o-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-クロロ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-8-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-ビフェニル-2-イル-5-クロロ-3H-キナゾリン-4-オン;5-クロロ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4- オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-フルオロフェニル)-3 H-キナゾリン-4-オン; 3-ビフェニル-2-イル-5-クロロ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-メトキシフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6,7-ジメトキシ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 6-ブロモ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-8-トリフルオロメチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-ベンゾ[g]キナゾリン-4-オン; 6-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 8-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-7-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-7-ニトロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6-ヒドロキシ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4- オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6,7-ジフルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-6-フルオロ-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-イソプロピルフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イル-スルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4- オン;
2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-クロロ-3-(2-メトキシ-フェニル)-3H-キナゾリン-4- オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロプロピル-5-メチル-3H- キナゾリン-4-オン; 3-シクロプロピルメチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン- 4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロプロピルメチル-5-メチル-3H-キナゾリン-4- オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロプロピルメチル-5-メチル-3H- キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェネチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-フェネチル-3H-キナゾリン- 4-オン; 3-シクロペンチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン;2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロペンチル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-クロロピリジン-3-イル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-メチル-4-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]-安息香酸; 3-シクロプロピル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロプロピル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-(4-ニトロベンジル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-シクロヘキシル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-シクロヘキシル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-シクロヘキシル-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-(E-2-フェニルシクロプロピル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-3H-キナゾリン-4-オン;
5-メチル-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4- オン; 2-[(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)メチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; (2-クロロフェニル)-ジメチルアミノ-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 5-(2-ベンジルオキシエトキシ)-3-(2-クロロフェニル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル 6-アミノプリン-9-カルボキシレート; N-[3-(2-クロロフェニル)-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル]-2-(9H-プリン-6-イルスルファニル)-アセトアミド; 2-[1-(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル]-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4- オン; 5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-ジメチルアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-7-イルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-プリン-9-イルメチル)-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(アミノ-ジメチルアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4- オン; 2-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(4-アミノ-1,3,5-トリアジン-2-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン- 4-オン; 5-メチル-2-(7-メチル-7H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン;
5-メチル-2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-プリン-7-イルメチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン;5-メチル-2-プリン-9-イルメチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(9-メチル-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2,6-ジアミノ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1.5-a]ピリミジン-7-イルスルファニルメチル)-3-0- トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(2-メチルスルファニル-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-ヒドロキシ-9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(1-メチル-1 H-イミダゾール-2-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-0-トリル-2-(H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-7-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(7-アミノ-1,2,3-トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(7-アミノ-1,2,3-トリアゾロ[4, 5-d]ピリミジン-1-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノ-9H-プリン-2-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4- オン; 2-(2-アミノ-6-エチルアミノ-ピリミジン-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(3-アミノ-5-メチルスルファニル-1,2,4-トリアゾール-1-イル-メチル)-5-メチル-3-o-トリル-3Hキナゾリン-4-オン; 2-(5-アミノ-3-メチルスルファニル-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H- キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(6-メチルアミノプリン-9-イルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-ベンジルアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3 H-キナゾリン-4-オン; 2-(2,6-ジアミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-イソブチル-5-メチル-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; N-{2-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]- フェニル}-アセトアミド;
5-メチル-3-(E-2-メチル-シクロヘキシル)-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[5-メチル-4-オキソ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-4H-キナゾリン-3-イル]-安息香酸; 3-{2-[(2-ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]フェニル}-5-メチル-2-(9H-プリン-6- イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-メトキシ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン- 4-オン; 3-(2-クロロフェニル)-5-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-2-(9H-プリン-6- イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 3-ベンジル-5-メトキシ-2-(9H-プリン-6-イルスルファニルメチル)-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-ベンジルオキシフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(1-(2-フルオロ-9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4- オン; 2-(1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)プロピル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(2-ベンジルオキシ-1-(9H-プリン-6-イルアミノ)エチル)-5-メチル-3-o-トリル-3H-キナゾリン- 4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-{2-(2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-エトキシ)-フェニル}-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-3-(2-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル)-5- メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 2-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-3-(2-プロプ -2-インイルオキシフェニル)-3H- キナゾリン-4-オン; 2-(2-(1-(6-アミノプリン-9-イルメチル)-5-メチル-4-オキソ-4H-キナゾリン-3-イル)-フェノキシ)-アセトアミド; 5-クロロ-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3H- キナゾリン-4-オン; 3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9 H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3 H-キナゾリン-4-オン; 3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-プロピル]-3H-キナゾリン-4-オン; 6-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-フルオロ-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン;
3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェニル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 3-(3-クロロ-フェニル)-5-メチル-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-メチル-3-フェニル-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5-メチル-3H-キナゾリン-4-オン; 3-{2-[(2)-ジエチルアミノ-エチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-5-メチル-2-[(9H-プリン-6- イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-フルオロ-フェニル)-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3-o-トリル-3H-キナゾリン-4-オン; 5-クロロ-3-(2-クロロ-フェニル)-2-[(9H-プリン-6-イルアミノ)-メチル]-3H-キナゾリン-4- オン; 6-フルオロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-2-[1-(9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-3H-キナゾリン-4-オン; 2-[1-(2-アミノ-9H-プリン-6-イルアミノ)-エチル]-5-クロロ-3-(3-フルオロ-フェニル)-3H-キナゾリン-4-オン; 並びにこれらの薬理学上許される塩及び溶媒和物の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
製剤
本発明の化合物は経口経路、経皮経路、吸入経路、非経口経路又は舌下経路により投与し得る。本発明の化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性医薬担体及び有効用量の活性物質からなる組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中に活性成分として存在する。本発明の化合物の有効用量は経口投与について0.1〜5000mg/投薬、好ましくは１〜500mg/投薬、更に好ましくは5-300mg/投薬であり、また静脈内、皮下又は筋肉内の投与について0.001〜50mg/投薬、好ましくは0.1〜10mg/投薬である。吸入可能な製剤の例として、吸入可能な粉末、噴射剤含有計量投薬エアロゾル又は噴射剤を含まない吸入可能な溶液が挙げられる。本発明の範囲内で、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐ使用できる吸入可能な溶液を含む。吸入による使用について、粉末、エタノール性溶液又は水溶液を使用することが好ましい。吸入について、本発明によれば、0.01〜1.0％、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶液が好適である。また、本発明の化合物を、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩水溶液中の、注入のための溶液として使用することが可能である。
本発明の化合物はそれら自体で、又は本発明のその他の活性物質と連係して、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と連係して使用し得る。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、シロップ、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。相当する錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
被覆錠剤は従って錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るための幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射用の溶液は通常の方法で、例えば、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
本発明に従って使用し得る吸入可能な粉末は本発明の活性物質それ自体を、又は好適な生理学上許される賦形剤と混合して含んでもよい。
本発明の活性物質が生理学上許される賦形剤と混合して存在する場合、下記の生理学上許される賦形剤が本発明のこれらの吸入可能な粉末を調製するに使用し得る：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、ポリアルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の混合物。単糖類又は二糖類が使用されることが好ましいが、ラクトース又はグルコースの使用が特に、排他的ではなく、それらの水和物の形態で、好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。
本発明の吸入可能な粉末の範囲内で、賦形剤は250μｍまで、好ましくは10〜150μｍ、最も好ましくは15〜80μｍの最大平均粒子サイズを有する。或る場合には、１〜９μｍの平均粒子サイズを有する一層微細な賦形剤フラクションを上記賦形剤に添加することが適当と考えられるかもしれない。これらの一層微細な賦形剤はまた先にリストされた可能な賦形剤の群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な粉末を調製するために、好ましくは0.5〜10μｍ、更に好ましくは１〜５μｍの平均粒子サイズを有する、本発明の微粉砕された活性物質が、賦形剤混合物に添加される。
成分を粉砕し、微粉砕し、最後に一緒に混合することによる本発明の吸入可能な粉末の製造方法は従来技術から知られている。
本発明の吸入可能な粉末は従来技術から知られている吸入器を使用して投与されてもよい。
本発明の噴射剤ガスを含む吸入エアロゾルは噴射剤ガスに溶解され、又は分散形態の本発明の活性物質を含んでもよい。吸入エアロゾルを調製するのに使用し得る噴射剤ガスが従来技術により知られている。好適な噴射剤ガスは炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン及びハロ炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選ばれる。上記噴射剤ガスはそれら自体で、又は混合して使用し得る。特に好ましい噴射剤ガスはTG134a及びTG227並びにこれらの混合物から選ばれるハロゲン化アルカン誘導体である。
噴射剤推進吸入エアロゾルはまたその他の成分、例えば、補助溶媒、安定剤、表面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調節剤を含んでもよい。全てのこれらの成分が当業界で知られている。
上記された本発明の噴射剤推進吸入エアロゾルは当業界で知られている吸入器（MDI=計量投薬吸入器）を使用して投与されてもよい。
更に、本発明の活性物質は噴射剤を含まない吸入可能な溶液及び懸濁液の形態で投与されてもよい。使用される溶媒は水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液であってもよい。溶媒は水それ自体又は水とエタノールの混合物であってもよい。水と較べたエタノールの相対比率は制限されないが、その最大が好ましくは70容積％まで、更に特に60容積％まで、最も好ましくは30容積％までである。その容積の残部は水から構成される。本発明の活性物質を含む溶液又は懸濁液は好適な酸を使用して２〜７、好ましくは２〜５のpHに調節される。pHは無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調節し得る。特に好適な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸が挙げられる。特に好適な有機酸の例として、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸等が挙げられる。好ましい無機酸は塩酸及び硫酸である。活性物質の一種と酸付加塩を既に生成した酸を使用することがまた可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びコハク酸が好ましい。所望により、特にそれらの酸性化特性に加えてその他の性質、例えば、風味料、酸化防止剤又は錯生成剤としての性質を有する酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合には、上記酸の混合物が使用されてもよい。本発明によれば、塩酸を使用してpHを調節することが特に好ましい。
安定剤又は錯生成剤としての、エデト酸(EDTA)又はその既知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの添加が必要によりこれらの製剤中で省かれてもよい。その他の実施態様はこの化合物又はこれらの化合物を含んでもよい。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムを基準とする含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含量が０〜10mg/100mlである吸入可能な溶液が好ましい。
補助溶媒及び／又はその他の賦形剤が噴射剤を含まない吸入可能な溶液に添加されてもよい。好ましい補助溶媒はヒドロキシル基又はその他の極性基を含むもの、例えば、アルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は活性物質ではないが、活性物質製剤の定性特性を改良するために薬理学上好適な溶媒中で一種以上の活性物質とともに製剤化し得るあらゆる薬理学上許される物質を表す。これらの物質は薬理学的効果を有さず、又は、所望の治療に関して、認められる望ましくない薬理学的効果を有さず、もしくは望ましくない薬理学的効果を少なくとも有しないことが好ましい。賦形剤及び添加剤として、例えば、表面活性剤、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、その他の安定剤、錯生成剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤（これらは完成医薬製剤の貯蔵寿命を保証又は延長する）、風味料、ビタミン及び／又は当業界で知られているその他の添加剤が挙げられる。添加剤として、薬理学上許される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムがまた挙げられる。
好ましい賦形剤として、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸（それがpHを調節するために既に使用されなかったことを条件とする）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール並びに人体中で生じる同様のビタミン及びプロビタミンが挙げられる。
防腐剤が製剤を病原体による汚染から保護するために使用されてもよい。好適な防腐剤は当業界で知られているもの、特にセチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、従来技術により知られている濃度の安息香酸ナトリウムである。上記防腐剤は好ましくは50mg/100mlまで、更に好ましくは５〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水及び本発明の活性物質に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含む。別の好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムが存在しない。
治療有効な毎日の用量は成人当り１〜2000mg、好ましくは10-500mgである。
以下の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
医薬製剤の実施例
A) 錠剤 錠剤当り
活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微細に粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、トウモロコシ澱粉の残部及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を形成する。
B) 錠剤 錠剤当り
活性物質 80mg
トウモロコシ澱粉 190mg
ラクトース 55mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム-カルボキシメチル澱粉 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微細に粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウム-カルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
C) 被覆錠剤 被覆錠剤当り
活性物質 5mg
トウモロコシ澱粉 41.5mg
ラクトース 30mg
ポリビニルピロリドン 3mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
80mg
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース及びポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿らせる。その湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に押しやり、約45℃で乾燥させ、次いで顆粒を同篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。こうして製造した錠剤コアーを既知の様式で実質的に糖及びタルクからなる被覆物で被覆する。完成被覆錠剤をワックスで磨く。
D) カプセル カプセル当り
活性物質 50mg
トウモロコシ澱粉 268.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
320mg
その物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。その湿った塊を篩分け、乾燥させる。乾燥した顆粒を篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
E) アンプル溶液
活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用の水 5ml
活性物質をそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれらを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
F) 座薬
活性物質 50mg
固体脂肪 1650mg
1700mg
硬質脂肪を融解する。40℃で粉砕された活性物質を均一に分散させる。それを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
G) 経口懸濁液
活性物質 50mg
ヒドロキシエチルセルロース 50mg
ソルビン酸 5mg
ソルビトール（70％） 600mg
グリセロール 200mg
風味料 15mg
水添加 5ml
蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセルロースを撹拌しながらその中に溶解する。ソルビトール溶液及びグリセロールの添加後に、その混合物を周囲温度に冷却する。周囲温度で、ソルビン酸、風味料及び物質を添加する。空気を懸濁液から除くために、それを撹拌しながら排気する。活性物質50mg。
H) 計量投薬エアロゾル（懸濁液）
活性物質 0.3重量％
ソルビトラントリオレエート 0.6重量％
HFA134A:HFA227 2:1 99.1重量％
その懸濁液を計量弁を備えた通常のエアロゾル容器に移す。好ましくは、懸濁液50μlが噴霧当り送出される。活性物質はまた所望により一層多い用量で計量されてもよい。
I) 計量投薬エアロゾル（溶液）
活性物質 0.3重量％
無水エタノール 20重量％
HCl水溶液0.01モル/l 2.0重量％
HFA134A 77.7重量％
個々の成分を一緒に混合することにより、その溶液を通常の方法で生成する。
J) 吸入可能な粉末
活性物質 80μg
ラクトース一水和物 10mg添加
個々の成分を一緒に混合することにより、吸入のための粉末を通常の方法で製造する。

Claims (7)

  1. 一般式(I)の化合物：
    Figure 0005237262
     ［式中、
    ＡはＮ又はCHを表し、
    Raは水素又はC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、
    Rbは水素、OHもしくはNH2又は
    C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、CONH2、C6-C14-アリール-NH、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-NH-及びO-C1-C3-アルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、
    R1は水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル及びC6-C14-アリール-C1-C5-アルキル-の中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
    R2は水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-C6-アルキル-の中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
    R1及びR2は一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる必要により置換されていてもよい５員、６員又は７員環を形成し、又は
    R1及びR2は一緒になって必要により置換されていてもよい９〜13員スピロ環式環を形成し、又は
    R2は一般式(A1)〜(A18)の中から選ばれた基を表し、
    Figure 0005237262
     式中、
    Ｘ及びＹはＧの同じ又は異なる原子に結合されていてもよく、かつ
    Ｘは結合又はC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
    ＸはR1、R3もしくはR4と一緒になってC1-C7-アルキレンブリッジを形成してもよく、
    Ｙは結合又は必要により置換されていてもよいC1-C4-アルキレンを表し、
    ＱはC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
    ＱはR1、R3もしくはR4と一緒になってC1-C7-アルキレンブリッジを形成してもよく、
    R3、R4、R5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、NR7R8、NR7R8-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
    夫々の場合に置換基R3、R4、R5の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員、６員又は７員環を形成し、
    Ｇは3-10個のＣ原子からなる飽和、部分飽和又は不飽和環系を表し、必要により６個までのＣ原子が窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、
    R6（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、水素又は=O、C1-C8-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール及びC3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基、或いは
    NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル及びハロゲンの中から選ばれた基を表し、
    ｎは１、２又は３を表し、
    R7、R8、R9（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、C6-C14-アリール、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)-の中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
    夫々の場合に置換基R7、R8、R9の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員、６員又は７員環を形成する］、
    場合によりこれらの互変異性体、ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物であってもよく、場合によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物及び水和物の形態であってもよく、
    また、下記の化合物を含まない：
    a) 8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
    b) 1-メチル-3-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
    c) 1,1-ジメチル-3-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
    d) 1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
    e) 4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-アミド
    f) ピペリジン-1-カルボン酸(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-アミド
    g) ピロリジン-1-カルボン酸(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-アミド
    h) 1-メチル-3-(8-o-トリル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
    i) (8-o-トリル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素
    j) 1,1-ジメチル-3-(8-o-トリル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-尿素及び
    k) [8-(2-メトキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル]-尿素並びに
    l) モルホリン-4-カルボン酸(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ[4,5-h]キナゾリン-2-イル)-アミド）。
  2. Ｘ、Ｙ、Ｑ及びＧが明記された意味を有してもよく、かつ
    ＡがＮを表し、
    Raが水素又はC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル及びC3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキルの中から選ばれた基（これは必要によりC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C2-C6-アルキニル-NR5R6、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、C1-C4-アルコキシ、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及びNR10SO2R11の中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、又は
    Raが必要により一般式(B)
    Figure 0005237262
     （式中、
    R13〜R16（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）は、水素もしくはC1-C6-アルキルを表し、又は
    置換基R13〜R16の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、1-2個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員、６員もしくは７員環を形成する）の基により置換されていてもよく、
    R10、R11、R12（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル及びC1-C6-ハロアルキルの中から選ばれた基を表し、又は
    夫々の場合に基R10、R11、R12の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、５員、６員又は７員環を形成し、
    Rbが水素、OHもしくはNH2又は
    C1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C4-アルキル、スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、CONH2、C6-C14-アリール-NH、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-NH-及びO-C1-C3-アルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基（これは必要によりC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、OMe、CN、NH2、NHMe及びNMe2の中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、
    R1が水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル及びC6-C14-アリール-C1-C5-アルキルの中から選ばれた基（これは必要によりハロゲン、COOH、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル及び-(CO)O-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、
    R2が水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C8-アルケニル、C3-C8-シクロアルケニル、C1-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C5-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルケニル-C1-C4-アルキル、C5-C10-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、C9-C13-スピロ、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C6-アルキル-及びC6-C14-アリール-C1-C6-アルキルの中から選ばれた基（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-アルキル、=O、COOH及び-(CO)O-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、又は
    R1及びR2が一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる５員、６員又は７員環（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、C1-C6-アルキル、OMe、-NH(CO)-C1-C4-アルキル及び-(CO)O-C1-C4-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を形成し、又は
    R1及びR2が一緒になって必要により置換されていてもよい９〜13員スピロ環式環を形成し、又は
    R2が一般式(A1)〜(A18)の中から選ばれた基を表し、
    Figure 0005237262
     式中、
    R3、R4、R5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C4-アルキル、NR7R8、NR7R8-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルコキシ-C1-C4-アルキル、C6-C14-アリール及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選ばれた基（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-アルキル及びMeOの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、又は
    夫々の場合に置換基R3、R4、R5の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、５員、６員又は７員環（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-アルキル及びMeOの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を形成し、
    R6（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C8-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C10-ヘテロアリール及びC3-C8-ヘテロシクロアルキルの中から選ばれた基（これは必要によりNH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル、C1-C6-アルキル及び-(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）、或いは
    =O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN及びハロゲンの中から選ばれた基を表し、
    ｎが１、２又は３を表し、
    R7、R8、R9（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C8-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C2-C6-ハロアルキル、C1-C4-アルキル-C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル-C1-C3-アルキル、C6-C14-アリール、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C6-C14-アリール-C1-C4-アルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル-C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキル(CO)-及びC1-C4-アルキル-O(CO)の中から選ばれた基（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-アルキル及び(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよい）を表し、又は
    夫々の場合に置換基R7、R8、R9の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、５員、６員又は７員環（これは必要によりハロゲン、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-アルキル及び(CO)O-C1-C6-アルキルの中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を形成する、請求項１記載の化合物。
  3. Ａ、Ra及びR1〜R16が明記された意味を有してもよく、かつ
    Rbが水素を表す、請求項１又は２記載の化合物。
  4. Ａ、R1〜R16が明記された意味を有してもよく、
    RaがC6-C14-アリール又はC1-6-アルキルを表し、
    Raが必要によりC1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、C1-C4-アルコキシ、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12及びNR10SO2R11の中から選ばれた１個以上の基（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）により置換されていてもよく、かつ
    Rbが水素を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ａ、Ra及びRbが明記された意味を有してもよく、かつ
    R1が水素、C1-C5-アルキル又はC3-C8-シクロアルキルを表し、
    R2が水素、C1-C5-アルキルもしくはC3-C8-シクロアルキル、フェニルを表し、又は
    R1及びR2が一緒になって炭素原子そして必要により１個〜２個の窒素原子からなる必要により置換されていてもよい５員もしくは６員環を形成し、又は
    R1及びR2が一緒になって必要により置換されていてもよい９〜13員スピロ環式環を形成し、或いは
    R1、R2（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、一般式(A1)-A(17)の中から選ばれた基を表し、
    Ｘが結合もしくは必要により置換されていてもよいC1-C3-アルキレンを表し、又は
    ＸがR1、R3もしくはR4と一緒になって５員もしくは６員複素環基を形成してもよく、
    Ｑが必要により置換されていてもよいC1-C3-アルキレンを表し、
    ＱがR1、R3もしくはR4と一緒になってC1-C7-アルキレンブリッジを形成してもよく、
    R3、R4、R5（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C4-アルキル、C1-C4-アルコキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C8-ヘテロシクロアルキル、-C1-C3-アルキル-C3-C6-シクロアルキル、フェニル及びC5-C10-ヘテロアリールの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
    夫々の場合に置換基R3、R4、R5の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素及び窒素の中から選ばれた、1-2個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員又は６員環を形成する、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ａ、Ra及びRbが明記された意味を有してもよく、かつ
    R1がＨ、Meを表し、
    R2が水素又は一般式(A18)の基を表し、
    Ｘが結合もしくはC1-C7-アルキレン、C3-C7-アルケニレン及びC3-C7-アルキニレンの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
    ＸがR1と一緒になってC1-C7-アルキレンブリッジを形成してもよく、
    Ｙが結合又はメチレン、エチレンを表し、
    Ｘ及びＹがＧの同じ又は異なる原子に結合されてもよく、かつ
    Ｇが3-10個のＣ原子からなる飽和、部分飽和又は不飽和環系を表し、必要により６個までのＣ原子が窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子により置換されていてもよく、
    R6（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素もしくは=O、C1-C4-アルキル、C2-C6-アルケニル、C3-C6-シクロアルキル、C6-C14-アリール、C5-C6-ヘテロシクロアルキル、及びC5-C6-ヘテロアリールの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基又は
    NR7R8、OR7、-O-C1-C3-アルキル-NR7R8、CONR7R8、CO-C1-C3-アルキル-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-アルキル-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7、-C1-C3-アルキル-C6-C14-アリール、-NH-CO-NH-C1-C3-アルキル及びCNの中から選ばれた基を表し、
    ｎが１又は２を表し、
    R7、R8、R9（これらは同じであってもよく、また異なっていてもよい）が、水素又はC1-C5-アルキル、C1-C4-アルキル-C6-C14-アリール、C3-C6-ヘテロシクロアルキル、C1-C5-アルキル-C3-C8-ヘテロシクロアルキル-及びC3-C6-シクロアルキルの中から選ばれた必要により置換されていてもよい基を表し、又は
    夫々の場合に置換基R7、R8、R9の二つが一緒になって炭素原子そして必要により酸素及び窒素の中から選ばれた、１〜２個のヘテロ原子からなる、必要により置換されていてもよい５員又は６員環を形成する、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
  7. 医薬組成物としての使用のための請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
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