MX2008012645A - Tiazolil-dihidro-quinazolinas. - Google Patents

Tiazolil-dihidro-quinazolinas.

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MX2008012645A
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Matthias Hoffmann
Matthias Grauert
Trixi Brandl
Steffen Breitfelder
Christoph Hoenke
Udo Maier
Stefan Scheuerer
Alexander Pautsch
Anne T Joergensen
Klaus Erb
Michael Pieper
Ingo Pragst
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I), (ver fórmula (I)) en donde los radicales A, R1, R2, Ra y Rb tienen los significados indicados en las reivindicaciones y la descripción, sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos, así como a procedimientos para la preparación de estas tiazolil-dihidro-quinazolinas y a su uso como medicamentos.

Description

TIAZOL1L-PIHIDRO-QUINAZOLINAS La presente invención se refiere a nuevas tiazolil-dihidro- quinazolinas de la fórmula general (I) O en donde los radicales A, R1, R2, Ra y Rb tienen los significados indicados en las reivindicaciones y la descripción, sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos, así como a procedimientos para la preparación de estas tiazolil-dihidro-quinazolinas y a su uso como medicamentos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las fosfatidilinositol-3-quinasas (PI3-quinasas) son una subfamilia de las quinasas lipídicas que catalizan la transferencia de un radical fosfato a la posición 3' del anillo inositol de fosfoinositidas. Están implicadas en numerosos procesos celulares tales como, por ejemplo, procesos de crecimiento celular y de diferenciación, el control de las alteraciones citoesqueléticas y la regulación de procesos de transporte intracelular (Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001 ; 70:535-602). Las PI3-quinasas pueden desempeñar un papel importante en el caso de muchos tumores tales como, por ejemplo, cáncer de mama, de ovario o también de páncreas, en caso de tipos tumorales como carcinomas de colon, de mama o de pulmón, pero también sobre todo en el caso de enfermedades autoinmunes tales como, por ejemplo, morbus Crohn o artritis reumatoidea, o en el sistema cardiovascular como, por ejemplo, en la generación de hipertrofia cardíaca (Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28;108(17):2147-52). Los modulares de PI3-qu¡nasa pueden representar una posibilidad para la terapia antiinflamatoria con efectos colaterales comparativamente bajos (Ward y Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug; 3(4):426-34). Los inhibidores de PI3-quinasa para el tratamiento de enfermedades inflamatorias se conocen en la literatura. De esta manera, el documento WO 03/072557 describe derivados de 5-feniltiazol, el documento WO 04/029055 muestra azolpirimidinas fusionadas y el documento WO 04/007491 muestra derivados de benceno unidos a azolidinon-vinilo. Además, por medio de los dos documentos WO 04/052373 y WO 04/056820 se revelan derivados de benzoxazina y benzoxazin-3-ona. Es objeto de la presente invención poner a disposición nuevos compuestos que, en virtud de su eficacia farmacéutica como modulador de PI3-quinasa, se pueden usar en el área terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o alérgicas. A modo de ejemplo, se mencionan aquí enfermedades de las vías aéreas inflamatorias y alérgicas, enfermedades de la piel inflamatorias y alérgicas, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades de la mucosa nasal, estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes o inflamaciones renales. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente se halló que el objeto antes mencionado se soluciona por medio de los compuestos de la fórmula (I), en donde A y los radicales R1, R2, Ra y Rb tienen los significados mencionados a continuación. Se halló en especial que los compuestos de la fórmula (I) actúan como inhibidores de PI3-quinasa, en especial como inhibidores de la PI3-quinasa gamma. De esta manera, los compuestos según la invención se pueden usar, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas. La presente invención se refiere, por ello, a los compuestos de la fórmula general (I), (I) en donde significan A N o CH; Ra hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C Ce, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5-, heteroarilo C5-C10, cicloalquil Cs-do-alquilo C1-C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C C4, heteroaril C5-Cio-alquilo C1-C4, espiro, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, Rb hidrógeno, OH o NH2 o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, arito C6-C14, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo Ci-C4, heteroaril C5-C10-alquilo C1-C4, espiro, heterocicloalquilo C3-C8, CONH2, aril C6-Ci4- NH-, heterocicloalquil C3-C8-NH- y O-alquilo CrC3, R1 hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y aril C6-Ci4-alquilo CrC5; o R2 hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo CrC6, arilo C6-Ci , aril C6-C14-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-Ci0) cicloalquil C3-C8-alquilo CrC , cicloalquenil C3-C8-alquilo CrC4, heteroaril C5-C10-alquilo CrC6, espiro Cg-C 3, heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo CrC6 y aril C6-Ci4-alquilo C C6; 0 R1 y R2 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, O R1 y R2 forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1 ) a (A18) (A1), en donde significan X e Y pueden estar unidos con el mismo o con distintos átomos de G, y X un enlace o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno CrC7l alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o X junto con R1, R3 o R4 puede formar un puente alquileno C-i-C7; Y un enlace o eventualmente sustituido alquileno CrC ; Q un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno C-|-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o Q junto con R1, R3 o R4 puede formar un puente alquileno C C7; R3, R4, R5 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C C8, cicloalquilo C3- C8, haloalquilo C2-C6, alquil CrC4-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C C4, NR7R8, NR7R8-alquilo d-C4-, alcoxi C C4, alcoxi Ci-C4-alquilo C C4, arilo C6- C14 y heteroarilo C5-C10; o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; G un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-10 átomos de C, en donde eventualmente hasta 6 átomos de C están reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por =O, alquilo CrC8, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8l haloalquilo C2-C6, arilo C6-Ci4, heteroarilo C5-C10 y heterocicloalquilo C3-C8, o un radical seleccionado del grupo compuesto por NR7R8, OR7, -CO-alquil C1-C3-NR7R8, -O-alquil C C3-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-alquil C C3-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN, -alquil C C3-arilo C6-C1 , -NH-CO-NH-alquilo C C3 y halógeno; n 1 , 2 0 3 R7, R8, R9 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8> haloalquilo C Ce, alquil Ci-C4-cicloalquilo C3-C8) cicloalquil C3-C8-alquilo CrC3, arilo C6-Ci4, alquil CrC4-arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C C , heterocicloalquilo C3-C8, alquil C C5-heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C4> alquil C C4-(CO)- y alquil Ci-C4-O(CO)-; o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos, con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos: a) 8-fen¡l-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea b) 1-metil-3-(8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea c) 1 ,1-dimetil-3-(8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea d) 1-(2-dimetilamino-etil)-3-(8-fen¡l-4,5-dihidro-t¡azolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea e) (8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida del ácido 4-metil-piperazin-1 -carboxílico f) (8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida del ácido piperidin-1-carboxílico g) (8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida del ácido pirrolidin-1-carboxílico h) 1-metil-3-(8-o-tolil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea i) (8-o-tolil-4,5-dihidro-t¡azolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea j) 1.l-dimetil-S-ÍS-o-toliM^-dihidro-tiazolo^.S-hJquinazolin^-i -urea y k) [8-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-urea y I) (8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo [4,5-h] quinazolin-2-il)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico Se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde X, Y, Q y G pueden tener el significado indicado y A es N, Ra hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo C C6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5-, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C5-C10-alquilo Ci-C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C C4, heteroaril C5- Cio-alquilo C1-C4, espiro, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquil C3-C8-alquilo C C '.4, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquinil C2-C6-NR5R6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6, halógeno, OH, alcoxi C C4, CN, NO2, NR 0R1 1 ,OR10, COR10, COOR10, CONR10R1 1 , NR10COR1 1 , NR10(CO)NR1 1 R12, O(CO)NR10R1 1 , NR10(CO)OR1 1 , SO2R10, SOR10, SO2NR10R1 1 , NR10SO2NR1 R12 y NR10SO2R1 1 ; o Ra está eventualmente sustituido con un radical de la fórmula general (B) B: en la cual significan R13 a R16 iguales o diferentes, hidrógeno o alquilo Ci-C6, o dos de los sustituyentes R 3 a R16 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; R10, R1 1 , R12 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C o en cada caso, dos de los radicales R10, R1 , R12 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; Rb hidrógeno, OH o NH2 o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquenilo C-3-C8, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C 4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C1-C4, heteroaril C5-C10-alquilo C C4, espiro, heterocicloalquilo C3-C8, CONH2, aril C6-Ci4- NH-, heterocicloalquil C3-C8-NH- y O-alquilo C1-C3, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo Cr C6, halógeno, OH, OMe, CN, NH2| NH e y NMe2; R1 hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y aril C6-C-i4-alqu¡lo C C5, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, COOH, NH2, OH, CN, alquilo C C6, OMe, -NH(CO)-alquilo y -(CO)O-alquilo, R2 hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo Ci-C6, arilo C6-Ci , aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo d-C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C C4, heteroaril C5-C1 o-alquilo Ci-C6, espiro C9- Ci3, heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo C C6 y aril C6-C14-alquilo C C6, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, alquilo C C6, OMe, -NH(CO)-alquilo, =O, COOH y -(CO)O-alquilo o R y R2 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, alquilo CrC6, OMe, -NH(CO)-alquilo C C4 y -(CO)O-alquilo C1-C4, o forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1 ) a (A18) (A1 ).
(A2) (A3) en donde significan R3, R4, R5 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, alquil C C -cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC4, NR7R8, NR7R8-alquilo C1-C4, alcoxi C-1-C4, alcoxi CrC4-alquilo CrC4) arilo C6-Ci4 y heteroarilo C5-C10, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-alquilo C C4 y MeO, o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-alquilo C C4 y MeO, R6 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-C8, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, arilo C6-Ci4, heteroarilo C5-C10 y heterocicloalquilo C3-C8, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por, NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN, -alquil C C3-arilo C6-Ci4, -NH-CO-NH-alquilo C C3, alquilo C C6 y -(CO)O-alquilo C C« o un radical seleccionado del grupo compuesto por =O, NR7R8, OR7, -CO-alquil d-C3-NR7R8 -O-alquil C C3-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-alquil C C3-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN y halógeno; n 1 , 2 ó 3 R7, R8, R9 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-Cs, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, alquil C C4- cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC3l arilo C6-Ci4, alquil CrC4-arilo C6-Ci , aril C6-Ci4-alquilo CrC4, heterocicloalquilo C3-C8, alquil C1-C5-heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, alquil C C4(CO)- y alquil Ci-C4-O(CO)-, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, alquilo C C6 y (CO)O-alquilo d-C6 o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, alquilo C C6 y (CO)O-alquilo C C6. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde A, Ra y R1 a R16 pueden tener el significado indicado y Rb es hidrógeno. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde R1 a R16 pueden tener el significado indicado y Ra es arilo C6-C14 o alquilo C1-C6 en donde Ra eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6, halógeno, OH, alcoxi Ci-C4, CN, NO2, NR 0R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R1 1 , NR10(CO)OR11 , SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR1 R12 y NR10SO2R11 ; Rb es hidrógeno. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I), en donde A, Ra y Rb pueden tener el significado indicado y R1 es hidrógeno, alquilo CrC5 o cicloalquilo C3-C8, R2 es hidrógeno, alquilo C C5 o cicloalquilo C3-C8, fenilo o R1 y R2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros eventualmente sustituido compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 átomos de nitrógeno, o R1 y R2 forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R1 , R2 iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1 )-A( 7), en donde significan X un enlace o un alquileno C1-C3 eventualmente sustituido, o X junto con R1, R3 o R4 puede formar un puente alquileno C-i-C7; Q un alquileno C C3 eventualmente sustituido, Q junto con R1, R3 o R4 puede formar un puente alquileno Ci-C7; R3, R4, R5 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C4, alcoxi C-i-C4, cicloalquilo C3- C6, heterocicloalquilo C3-C8, -alquil C-i-C3-cicloalquilo C3-C6, fenilo y heteroarilo o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros eventualmente sustituido, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno y nitrógeno. Se prefieren en especial los compuestos de la fórmula (I), en donde A, Ra y Rb pueden tener el significado indicado y R1 es H, Me R2 es hidrógeno o un radical de las fórmulas generales (A18), en donde significan X un enlace o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno CrC7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o X junto con R1 puede formar un puente de alquileno C C7; Y un enlace o metileno, etileno; X e Y pueden estar unidos con el mismo o con distintos átomos de G, y G un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-10 átomos de C, en donde eventualmente hasta 6 átomos de C están reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 ¡guales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por =0, alquilo CrC4, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C-| , heterocicloalquilo C5-C6 y heteroarilo C5-C6 o un radical seleccionado del grupo compuesto por NR7R8, OR7, -O-alquil C1-C3- NR7R8, CONR7R8, CO-alquil C C3-NR7R8' NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-alquil d-Ca-NR^COJOR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7, - alquil C C3-arilo C6-C 4, -NH-CO-NH-alquilo d-C3 y CN, n 1 0 2 R7, R8, R9 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C5, alquil C C4-arilo C6-C14, heterocicloalquilo C3-C6, alquil CrC5-heterocicloalquilo C3-C8 y cicloalquilo C3-C6, o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco o seis miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno y nitrógeno, Otro objeto de la invención son los compuestos de la fórmula (I) para usar como medicamentos. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en cuya patología está implicada una actividad de PI3-quinasas, en las que dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos de la fórmula (I) pueden mostrar un beneficio terapéutico. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías aéreas. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a infección bacteriana o viral o fúngica o por helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseca o alérgica), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1 -antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vías aéreas hiperreactivas, edemas pulmonares, neumonitis debida a diversa génesis como inducida por rayos o por aspiración o infecciosa, colagenosis como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y m. Boeck. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (caída del cabello en forma circular), eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, urticaria, lupus eritematoso, piodermias foliculares y superficiales, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo, así como otras enfermedades inflamatorias y alérgicas o proliferativas de la piel. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de inflamaciones oculares Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto conjuntivitis de distintos tipos, como, por ejemplo, por infecciones con hongos o bacterias, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritativa, conjuntivitis inducida por medicamentos, queratitis y uveítis. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades de la mucosa nasal. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por rinitis alérgica, sinusitis alérgica y pólipos nasales. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por morbus Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, artritis psoriásica, osteoartritis, espondilitis reumatoidea. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de inflamaciones renales. Otro objeto de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I), para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por glomerulonefritis, nefritis intersticial y síndrome nefrótico idiopático. De acuerdo con la invención, es de singular importancia una formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I). Se prefiere una formulación farmacéutica aplicable por inhalación que contiene un compuesto de la fórmula (I). También se prefiere una formulación farmacéutica aplicable por inhalación que contiene un compuesto de la fórmula (I). Términos y definiciones utilizados Como grupos alquilo así como grupos alquilo que son componentes de otros radicales, se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 10 átomos de carbono, con preferencia 1 - 6, con preferencia especial 1-4 átomos de carbono, por ejemplo se mencionan: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Siempre que no se mencione otra cosa, con las denominaciones mencionadas con anterioridad propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo están comprendidas todas las formas isoméricas posibles. Por ejemplo, la definición propilo abarca los dos radicales isómeros n-propilo e iso-propilo, la definición butilo abarca n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo y tere-butilo, la definición pentilo abarca iso-pentilo, neopentilo, etc. En los grupos alquilo antes mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales, siempre que no se defina otra cosa. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor o cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo. Como puente de alquilo se designan, siempre que no se indique otra cosa, grupos alquilo ramificado y no ramificados de 2 valencias con 4 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, puente de n-butileno, iso-butileno, sec.-butileno y terc.-butileno, pentileno, iso-pentileno, neopentileno, etc. Se prefieren en especial los puentes de n-butileno o n-pentileno. En los puentes de alquilo mencionados pueden estar reemplazados eventualmente 1 a 2 átomos de C por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno o azufre. Por "alquileno Ci-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono y por "alquileno C-i-4" se entienden grupos alquileno ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquileno con 1 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno, pentileno, 1 ,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1 ,2-dimetilpropileno, 1 ,3-dimetilpropileno o hexileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propileno, butileno, pentileno y hexileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo, propilo también comprende 1-metiletileno y butileno comprende 1-metilpropileno, 1 ,1-dimetiletileno, 1 ,2-dimetiletileno. Como grupos alquenilo (también siempre que sean componentes de otros radicales) se consideran grupos alquenilo ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono, con preferencia 2 - 6 átomos de carbono, con preferencia especial 2 - 3 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un enlace doble. Como ejemplos se mencionan: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc. Siempre que no se mencione otra cosa, quedan comprendidos por las denominaciones precedentemente mencionadas propenilo, butenilo, etc. todas las formas isoméricas posibles. A modo de ejemplo, la denominación butileno comprende n-butenilo, 1-metilpropenilo, 2-metilpropenilo, 1 ,1- dimetiletenilo, 1 ,2-dimetiletenilo, etc. En los grupos alquenilo antes mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales, siempre que no se describa otra cosa. Por ejemplo, estos grupos alquenilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor o cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquenilo. Por "alquenileno C2-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquenileno CW se entienden grupos alquenileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren grupos alquenileno con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1 -metilpropenileno, 1 ,1 -dimetiletenileno, 1 ,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1 ,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1 ,2-dimetilpropenileno, 1 ,3-dimetilpropenileno o hexenileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propenileno, butenileno, pentenileno y hexenileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo propenilo también comprende 1-metiletenileno y butenileno comprende 1-metilpropenileno, 1 ,1-dimetiletenileno, 1 ,2-dimetiletenileno. Como grupos alquinilo (siempre que sean componente de otros radicales) se designan grupos alquinilo ramificados y no ramificados con 2 a 10 átomos de carbono, siempre que presenten al menos un enlace triple, por ejemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, etc., con preferencia etinilo o propinilo. Se prefieren grupos alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. Siempre que no se describa de otra manera, las definiciones propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo comprenden todas las formas isoméricas imaginables de cada uno de los radicales. De esta manera, propinilo comprende, por ejemplo, 1 -propinilo y 2-propinilo, butinilo comprende 1-, 2- y 3-butinilo, 1-metil-1 -propinilo, 1-metil-2-propinilo, etc. En los grupos alquinilo precedentemente mencionados, eventualmente uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por otros radicales, siempre que no se describa otra cosa. Por ejemplo, estos grupos alquilo pueden estar sustituidos con los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren los sustituyentes flúor o cloro. Eventualmente, también pueden estar reemplazados todos los átomos de hidrógeno del grupo alquinilo. Por "alquinileno C2-6" (también en la medida en que sea componente de otros radicales) se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 6 átomos de carbono y por "alquinileno 02-4" se entienden grupos alquinileno ramificados y no ramificados con 2 a 4 átomos de carbono. Se prefieren los grupos alquinileno con 2 a 4 átomos de carbono. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: etinileno, propinileno, 1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1 ,1-dimetiletinileno, 1 ,2-dimetiletinileno, pentinileno, 1 ,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1 ,2-dimetilpropinileno, 1 ,3- dimetilpropinileno o hexinileno. Siempre que no se describa otra cosa, las definiciones propinileno, butinileno, pentinileno y hexinileno comprenden todas las formas isoméricas imaginables de los correspondientes radicales de igual cantidad de carbonos. De esta manera, por ejemplo, propinilo también comprende 1 -metiletinileno y butinileno comprende 1 -metilpropinileno, 1 ,1 -dimetiletinileno, 1 ,2-dimetiletinileno. Como radicales cicloalquilo (también siempre que sean componentes de otros radicales) se denominan radicales cicloalquilo ramificados con 3 - 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo o ciclooctilo, con preferencia ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en donde cada uno de los radicales cicloalquilo previamente mencionados puede llevar eventualmente uno o varios sustituyentes o estar condensado con un anillo benceno. Además, los radicales cicloalquilo pueden formar además de sistemas de anillos monocíclicos, también sistemas de anillos bicíclicos, en puente o espirocíclicos. Por cicloalquenilo (también siempre que sean componentes de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 5 a 8, con preferencia 5 ó 6 átomos de carbono que contienen uno o dos enlaces dobles. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctenilo o ciclooctadienilo. Además, los radicales cicloalquenilo pueden formar además de sistemas de anillos monocíclicos, también sistemas de anillos bicíclicos, en puente o espirocíclicos. Por cicloalquenilo (también siempre que sean componentes de otros radicales) se entienden grupos alquilo cíclicos con 5 a 8, con preferencia 5 ó 6 átomos de carbono que contienen uno o dos enlaces triples. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: ciclopentinilo, ciclopentadiinilo, ciclohexinilo, ciclohexadiinilo, cicloheptinilo, cicloheptadiinilo, ciclooctinilo o ciclooctadiinilo. Además, los radicales cicloalquinilo pueden formar además de sistemas de anillos monocíclicos, también sistemas de anillos bicíclicos, en puente o espirocíclicos. Como haloalquilo (también siempre que sean componentes de otros radicales) se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 6 átomos de carbono, en los que uno o varios átomos de hidrógeno están intercambiados por un átomo de halógeno seleccionado del grupo flúor, cloro o bromo, con preferencia flúor y cloro. Por "haloalquilo CiV se entienden grupos alquilo correspondientemente ramificados y no ramificados con 1 a 4 átomos de carbono, en los que análogamente a lo descrito, uno o varios átomos de hidrógeno están intercambiados. Se prefiere haloalquilo C1-4. En este caso, se mencionan a modo de ejemplo: CH2F, CHF2, CF3. El término arilo es un sistema de anillos aromático con 6 a 14 átomos de carbono, con preferencia 6 ó 10 átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo, con preferencia fenilo, que, siempre que no se describa otra cosa, puede llevar, por ejemplo, uno o varios sustituyentes. Además, cada uno de los sistemas arilo previamente mencionados puede estar condensado eventualmente con un radical heterocicloalquilo o un radical cicloalquilo. Como ejemplos se mencionan: 2,3-dihidro-benzo [1 ,4] dioxina, benzo [1 ,3]dioxol, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno y 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona. Como radicales heterocicloalquilo se designan, siempre que en las definiciones no se describa otra cosa, heterociclos saturados o insaturados, mono- o bicíclicos de 5, 6 ó 7 miembros en los que hasta cuatro átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidrofuranona, ?-butilrolactona, a-pirano, ?-pirano, dioxolano, tetrahidropirano, dioxano, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfolina, diazepan, oxazina, tetrahidro-oxazinilo, isotiazol, pirazolidina, con preferencia pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o tetrahidro-oxazinilo, en donde el heterociclo puede estar sustituido eventualmente con preferencia con flúor o metilo. En este caso, el anillo puede estar unido a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno con la molécula. Siempre que no se mencione otra cosa, un anillo heterocíclico puede estar provisto de un grupo ceto. Como ejemplo se mencionan.
Como ejemplo de heteroanillos bicíclicos de 5-10 miembros, se mencionan pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina, Como heteroarilo se designan anillos heteroarilo mono- o bicíclicos de 5-10 miembros en los que hasta tres átomos de C pueden estar reemplazados por uno o varios heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde puede contener tantos enlaces dobles conjugados que se forma un sistema aromático. Cada uno de los heterocíclicos previamente mencionados puede estar también eventualmente condensado con un anillo benceno. Como ejemplos preferidos de radicales heteroarilo condensados se mencionan: bencimidazol, indol y pirimidopirimidina. Además, cada uno de los sistemas arilo previamente mencionados puede estar condensado eventualmente con un radical heterocicloalquilo o un radical cicloalquilo. Los anillos heteroarilo pueden llevar, siempre que no se describa otra cosa, por ejemplo uno o varios sustituyentes, con preferencia halógeno o metilo. El anillo puede estar unido a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno con la molécula. Como ejemplos para compuestos aromáticos heterocíclicos de cinco o seis miembros se mencionan: Como ejemplo de heteroarilo bicíclicos de 5-10 miembros, se mencionan pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, bencimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina. Por aniilos espiro heterocíclicos ("espiro") se entienden anillos espirocíclicos de 5-10 miembros que eventualmente pueden contener uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo oxígeno, azufre y nitrógeno, en este caso, el anillo puede estar unido con la molécula a través de un átomo de carbono o, de estar presente, a través de un átomo de nitrógeno. Siempre que no se mencione otra cosa, un anillo espirocíclico puede estar provisto de un grupo ceto. Como ejemplo se mencionan : Por "eventualmente sustituido" se entiende en el marco de la invención, siempre que no se indique otra cosa, el grupo mencionado que eventualmente está sustituido con un radical de bajo peso molecular. Por radicales de bajo peso molecular se entienden grupos químicamente convenientes, compuestos por 1-200 átomos. Con preferencia, estos grupos no tienen un efecto negativo sobre la eficacia farmacológica de los compuestos. A modo de ejemplo, los grupos pueden comprender: • cadenas de carbonos lineales o ramificados, eventualmente interrumpidas por heteroátomos, eventualmente sustituidas con anillos, heteroátomos u otros grupos funcionales usuales. • sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos compuestos por átomos de carbono y eventualmente heteroátomos, que a su vez pueden estar sustituidos con grupos funcionales. • varios sistemas de anillos aromáticos o no aromáticos compuestos por átomos de carbono y eventualmente heteroátomos, que pueden estar eventualmente interrumpidos por una o varias cadenas de carbonos, por heteroátomos, eventualmente sustituidos con heteroátomos o unidos con otros grupos funcionales usuales. "=0" significa un átomo de oxígeno unido a través de un enlace doble. Como halógeno se designa en general flúor, cloro, bromo o yodo. Los compuestos según la invención pueden existir en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales, diastereoisómeros o racematos, en forma de los tautómeros, así como en forma de las bases libres o las correspondientes sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos -tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido diglicólico o metanosulfónico. Siempre que en la fórmula estructural de un sustituyente se use un "-"abierto de un solo lado, se debe entender el guión como punto de unión con el radical de la molécula. El sustituyente aparece en el sitio de los correspondientes radicales R2, R6, etc. Siempre que en la fórmula estructural de un sustituyente se use un guión abierto de un lado, el punto de unión con el radical de la molécula resulta claramente de la fórmula estructural en sí. El sustituyente Ra puede ser hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo Ci-C6, arilo Ce-C , aril C6-Ci4-alquilo CrC5-, heteroarilo C5-C 0> cicloalquil C5-Ci0-alquilo C1-C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C1-C4, heteroaril C5-Ci0-alquilo C C4, espiro, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquil C3-C8-alquilo C-i-C4, con preferencia fenilo, en donde Ra puede estar sustituido, con preferencia, con uno o varios, con preferencia uno o dos radicales seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6, halógeno, OH, alcoxi C C4, CN, NO2, NR 0R11 ,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11 , NR10SO2NR 1R12 y NR10SO2R11 , con preferencia haloalquilo CrC6, halógeno y CONR10R11, con preferencia especial CF3, F, Cl, Br y CONHCH3. Con preferencia especial, Ra es fenilo, sustituido con uno o varios de los radicales seleccionados del grupo compuesto por CF3, F, Cl, Br y CONHCH3. Asimismo, con preferencia especial Ra es butilo. Los sustituyentes R10, R11 , R12 iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo C o en cada caso, dos de los radicales R10, R11 , R12 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno. El sustituyente Rb puede ser hidrógeno, OH o NH2 o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo C C6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4-, cicloalquenil C3-C8-alquilo C1-C4-, heteroaril C5- Cio-alquilo C1-C4-, espiro, heterocicloalquilo C3-C8, CONH2, aril C6-Ci4-NH-, heterocicloalquil C3-C8-NH- y O-alquilo C1-C3, que puede no estar con preferencia sustituido o que puede estar sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-C-6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, halógeno, OH, OMe, CN, NH2, NHMe y NMe2 . Con preferencia, Rb es hidrógeno OH o NH2, o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C-i-Ce, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-Ci4) haloalquilo, heteroarilo C5-C10 y aril C6-C-|4- NH-, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, halógeno, OH, OMe, CN, NH2, NHMe, NMe2 . Con preferencia especial, R es hidrógeno. El sustituyente R1 puede ser hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C Ce, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-Ce y aril C6-Ci4-alquilo CrC5-. Con preferencia, R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5 o cicloalquilo C3-C8. Con preferencia especial, el sustituyente R1 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclobutilo y piperidina, en especial R1 es hidrógeno o metilo. El sustituyente R puede estar sustituido con preferencia con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, COOH, NH2, OH, CN, alquilo C C6, OMe, -NH (CO) alquilo y -(CO)O-alquilo d-C4.
El sustituyente R2 puede ser hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo C C6, arilo C6-C14, aril C6-C14- alquilo Ci-C5) heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alqu¡lo CrC4, cicloalquenil C3- C8-alquilo C-1-C4, heteroaril C5-C10-alquilo CrC6, espiro C9-C13, heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo C C6 y aril C6-C14-alquilo Ci-C6. Con preferencia, R2 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C5, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC , aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heterocicloalquil C3-C8-alquilo CrC6 y heteroaril C5-Ci0-alquilo C C6. Con preferencia especial, R2 es hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, en especial hidrógeno o metilo. El sustituyente R2 puede estar sustituido con preferencia con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por =0 halógeno, NH2, OH, CN, alquilo C C6, OMe, -NH(CO)alquilo y -(CO)O-alquilo CrC4. Los sustituyentes R1 y R2 pueden formar juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, con preferencia nitrógeno. Con preferencia especial, el grupo NR1R2 es un radical pirrolidinilo o morfolina eventualmente sustituido. El anillo formado por los sustituyentes R1 y R2 puede estar sustituido con preferencia con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionado del grupo compuesto por heterocicloalquilo, halógeno, NH2, OH, CN, alquilo Ci-C6) OMe, -NH(CO)alquilo y -(CO)O-alquilo C C4. Los sustituyentes R1 y R2 pueden formar juntos espirocíclico deH9 a^l 3 mierotorf5s>eventualmente sustituido, con preferencia un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, OH, =O y fenilo. El sustituyente R2 puede ser, más allá de ello, un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1 ) a (A18) R4 3 I (A1 ) X , (A2) R Q , (A3) R Q , con preferencia (A1 ), (A2), (A3), (A6), (A8), (A10), (A1 1 ), (A17) y (A18). X e Y pueden estar unidos con el mismo o con distintos átomos de G. X puede ser un enlace o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, con preferencia un enlace, metileno y etileno. X puede formar junto con R1 , Ró o FC un puente de alquileno CrC7, con preferencia en este caso, un heterociclo de 5 ó 6 miembros R1 , R3 o R4, con preferencia especial un anillo piperidinona o pirrolidinona con R3 o R4; que eventualmente puede estar sustituido. El sustituyente R1 y X forman juntos con preferencia un anillo pirrolidina o piperidina. Y puede ser un enlace o alquileno CrC4 eventualmente sustituido, con preferencia un enlace, metileno o etileno. Q puede ser un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o con preferencia alquileno C-1-C3 eventualmente sustituido, con preferencia especial etilo y propilo. Q puede formar junto con R1, R3 o R4 un puente alquileno C1-C7. R1 y Q forman preferentemente un radical pirrolidina o piperidina. Los sustituyentes R3, R4, R5 pueden ser, iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C^CA, NR7R8, NR7R8-alquilo C1-C4-, alcoxi C1-C4, alcoxi Ci-C4-alquilo C1-C4, arilo C6-Ci4 y heteroarilo C5-C10; con preferencia hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y cicloalquilo C3-C6, con preferencia especial hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, ciclopropilo y ciclopentilo. Cada uno de dos de los sustituyentes R3, R4, R5 pueden formar juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, con preferencia un anillo de 5 ó 6 miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; con preferencia de oxígeno o nitrógeno. Con preferencia, el radical NR3R4 es pirrolidina, piperidina o morfolina. Los sustituyentes R3, R4, R5 o el anillo que se forma con ellos pueden estar sustituidos con preferencia con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-alquilo C1-C4 y MeO. A puede ser N o CH, con preferencia N. G puede ser un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-10 átomos de C, en donde eventualmente hasta 4 átomos de C están reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre. Con preferencia, G puede ser un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-8 átomos de C, con preferencia especial de 5-6 átomos de C, en donde eventualmente hasta 6 átomos de C, con preferencia especial hasta 4 átomos de C están reemplazados por heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre. Con preferencia, G es un sistema de anillos compuesto por uno o dos anillos de 5-6 miembros, con preferencia especial seleccionado del grupo compuesto por furano, ciclohexílo, ciclopropilo, fenilo, pírrolidina, piperidina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, indol, dihidroisoindol, piperazina, pirrol, pirazol, piridina, imidazolidina, imidazol, tiofeno, tiazol, triazol, oxazol, oxadiazol, tetrazol, morfolina, bencimidazol, benzopirrol, benzodioxol y dihidro-benzo[1 ,4]dioxina, en especial furano, ciclohexílo, ciclopropilo, fenilo, pírrolidina, piperidina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoindol, pirrol, pirazol, piridina, imidazolidina, imidazol, tiofeno, tiazol, oxazol, oxadiazol, tetrazol, morfolina, bencimidazol, benzodioxol y dihidro-benzo[1 ,4]dioxina. El sustituyente R6 puede ser igual o diferente, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido, seleccionado del grupo compuesto por alquilo C C8, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, arilo C6-Ci4, heteroarilo C5-Ci0, heterocicloalquilo C3-C8, con preferencia hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci4, heterocicloalquilo C5-C6, y heteroarilo C5-C6, con preferencia especial hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C5-C6, heteroarilo C5-C6 y fenilo o un radical seleccionado del grupo compuesto por =0, NR7R8, OR7, - CO-alquil CrC3-NR7R8 -O-alquil CrC3-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-alquil C C3-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN y halógeno; con preferencia un radical seleccionado del grupo compuesto por =0, NR7R8, OR7, -CO-alquil CrC3-NR7R8 CONR7R8, NR7(CO)OR8, NR7COR8, -CO-alquil Ci-C3-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9 NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 y CN, con preferencia especial =0, OMe, -NMe-CO-NH-alquilo C C3, -NH-CO-alquilo C C4, -NH-COO-alquilo C C4, -COO-alquilo C C4 y alquilo C C4. Con preferencia especial, el sustituyente R6 puede ser hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por =0, OH, CN, CF3, NH2, OCF3, NHCOMe, NHCO-butilo, NHCO-ciclopentilo, NHCOciclopropilo, NHCO-morfolina, NHCO-NHMe, NHCO-NHpropilo, NHCO-NMeMe, NHCO-NMepropilo, NHCOpropilo, NHCO-pirrolidina, NHSO2-Me, CONH2, CONH, COOH, CONHMe, CONHpropilo, CONMe2, CONMe-butilo, CONMe, CONH-ciclohexilo, CONH-ciclopropilo, COO-butilo, SO2Me, NHSO2-NMeMe, NMe2, NMeCOMe, NMeCOObutilo, NMeMe, fenilo, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, fenilo, oxazolidina, morfolina, imidazol, imidazolidina, pirazol, piperazina, piperidina, pirimidina, pirrolidina, pirrolidin-CO-, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El sustituyente R6 puede estar sustituido con preferencia con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por =0, NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN, -alquil C C3-arilo C6-C14 , -NH-CO- NH-alquilo C C3 y -(CO)O-alquilo C C4. n es 1 , 2 ó 3, con preferencia 1 o 2, con preferencia especial 1. Los sustituyentes R7, R8, R9 pueden ser iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6, alquil C C -cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C C3, arilo C6-Ci4, alquil CrC4-arilo C6-Ci , aril C6-Ci4-alquilo C1-C4, heterocicloalquilo C3-C8l alquil C1-C5-heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo C C4, alquil CrC4-(CO)- y alquil C C4-O(CO)-; con preferencia alquilo Ci-C , haloalquilo C C2, alquil C C4-cicloalquilo C3-C8-, cicloalquil C3-C8-alquilo C C3, fenilo, alquil C C4-arilo C6-Ci4, heterocicloalquilo C3-C8, alquil C C5--heterocicloalquilo C3-C8, alquil C C4 (CO)-y alquil Ci-C4-0(CO)-, en especial alquilo CrC5, alquil CrC4-arilo C6-C1 , heterocicloalquilo C3-C6 y alquil CrC5-heterocicloalquil C3-C8; o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; con preferencia un anillo eventualmente sustituido de cinco o seis miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno y nitrógeno; en especial nitrógeno. Los sustituyentes R7, R8, R9 o el sistema de anillos formado puede estar sustituido con preferencia con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, alquilo C C6 y (CO) O-alquilo C C6. PROCEDIMIENTOS DE PREPARACIÓN Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con las siguientes síntesis de Reacción (síntesis de reacción 1-5), en donde los sustituyentes de la fórmula general (I) tienen los significados previamente mencionados. Estos procedimientos se han de entender como explicación de la invención, sin limitar a ésta a su objeto. Síntesis de Reacción 1 : Por desprotonación del compuesto intermediario (IV) con una base apropiada seleccionada, por ejemplo, pero sin limitación, del grupo metilato de sodio, etilato de sodio, hexametilsilazida de litio, se puede convertir hidruro de sodio con un reactivo de acilación apropiado (V) en el compuesto intermediario (VI). Rb tiene en este caso los significados anteriormente indicados. Rz es un grupo lábil apropiado seleccionado por ejemplo, pero sin limitación, del grupo halógeno, S-alquilo, S-arilo, O-alquilsulfonilo, O-arilsulfonilo, O-alquilo, imidazol, O-hetarilo, O-acilo, O-arilo, en donde O-arilo puede estar eventualmente sustituido con grupos captores de electrones apropiados (por ejemplo, nitro). Por reacción con una amidina apropiada (VII) o una de sus sales, se obtiene el compuesto intermediario (VIII). Ra tiene en este caso los significados anteriormente indicados. El compuesto obtenido de esta manera se convierte luego por separación del grupo acetilo (por ejemplo, por saponificación ácida o básica o reacción con hidrato de hidrazina) en el aminotiazol libre (IX). La reacción en las ureas de la fórmula general (I) o (la) se realiza luego con uno de los siguientes métodos: la reacción directa con un isocianato (XIII) apropiado lleva directo a los compuestos de la fórmula (la). La reacción con un reactivo apropiado (XIV) lleva a los compuestos de la fórmula (I), en donde Rx es un grupo lábil apropiado seleccionado, por ejemplo, pero sin limitación, del grupo halógeno, S-alquilo, S-arilo, O-alquilsulfonilo, O-arilsulfonilo, O-alquilo, imidazol, O-hetarilo, O-acilo, O-arilo, en donde O-arilo puede estar eventualmente sustituido con grupos captores de electrones apropiados (por ejemplo, nitro). Otra posibilidad consiste en la reacción del aminotiazol (IX) con un reactivo de la fórmula general (X) en un compuesto intermediario activado (XI). Rx y Ry son en este caso iguales o un grupo lábil apropiado seleccionado, por ejemplo, pero sin limitación, del grupo halógeno, S-alquilo, S-arilo, O-alquilsulfonilo, O-arilsulfonilo, O-alquilo, imidazol, O-hetarilo, O-acilo, O-arilo, en donde O-arilo eventualmente puede estar sustituido con grupos captores de electrones apropiados (por ejemplo, nitro). Según la naturaleza del grupo lábil y la temperatura, el compuesto intermediario (XI) está eventualmente en equilibrio con el isocianato (XII), que se puede formar por eliminación del grupo lábil Ry de (XI). La ulterior reacción del compuesto intermediario (XI), (XII) o una mezcla de ambos con aminas apropiadas de la fórmula general (XV) llevan a los compuestos deseados de la fórmula general (I). R1 y R2 tienen en este caso los significados anteriormente indicados. Síntesis de Reacción 2: Por reacción del compuesto intermediario (XI) con un reactivo de la fórmula general (XVI) se obtiene el compuesto intermediario (XVII). PG1 es, en este caso, un grupo protector de nitrógeno apropiado seleccionado por ejemplo, pero sin limitación, del grupo alquilcarbonil- (carbamato), ¡mida del ácido itálico, bencil- (eventualmente sustituido, por ejemplo, p-metoxibencilo). El reactivo (XVI) se puede usar como uno de los dos enantiómeros posibles o como racemato. Después de separar el grupo protector PG1 , se puede obtener el compuesto intermediario (XVIII). La reacción de este compuesto intermediario con reactivos del tipo (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) o (XXIV) lleva a los compuestos (Ib), (le), (Id), (le), (If) o bien (Ig). R5 y R6 tienen, en este caso, los significados previamente descritos. Rx y Rv son grupos lábiles apropiados seleccionados por ejemplo, pero sin limitación, del grupo halógeno, S-alquilo, S-arilo, O-alquilsulfonilo, O-arilsulfonilo, O-alquilo, imidazol, O-hetarilo, O-acilo, O-arilo, en donde O-arilo eventualmente puede estar sustituido con grupos captores de electrones apropiados (por ejemplo, nitro). De modo alternativo, los compuestos de la fórmula general (Ig) también se pueden preparar análogamente al procedimiento descrito en la síntesis de reacción 1 , por reacción del compuesto intermediario (XVIII) con el reactivo antes descrito de la fórmula (X) y ulterior reacción del compuesto intermediario obtenido (XXV) con aminas apropiadas de la fórmula (XXV). R3 y R4 también tienen aquí los significados previamente descritos. Síntesis de Reacción 3: Por reacción del compuesto intermediario (XI) con el aminoácido (XXVI) se puede obtener el ácido carboxílico (XXVII) que se puede hacer reaccionar tras una activación apropiada por medio de métodos conocidos en la literatura con aminas de la fórmula previamente descrita (XXV). En este caso, se obtienen los compuestos de la fórmula general (Ih). R3 y R4 tienen los significados previamente descritos. Síntesis de Reacción 4: Por reacción del compuesto intermediario (XI) con un reactivo de la fórmula (XXVIII) se obtienen los compuestos de la fórmula general (XXIX). PG1 es, en este caso, un grupo protector de nitrógeno apropiado seleccionado por ejemplo, pero sin limitación, del grupo alquilcarbonil- (carbamato), ¡mida del ácido itálico, bencil- (eventualmente sustituido, por ejemplo, p-metoxibencilo). Después de separar el grupo protector PG1 , se puede obtener el compuesto intermediario (XXX). Los compuestos de la fórmula general (li) y (Ij) se pueden obtener por reacción del compuesto intermediario (XXX) con los reactivos antes descritos de la fórmula (XXIII) o bien (XXIV). De modo alternativo, se pueden obtener también los compuestos de la fórmula general (Ij), análogamente al procedimiento descrito en la síntesis de reacción 1 , por reacción del compuesto intermediario (XXX) con el reactivo antes descrito de la fórmula (X) y ulterior reacción del compuesto intermediario obtenido (XXXI) con aminas apropiadas de la fórmula (XXV). R3 y R4 también tienen aquí los significados previamente descritos. R5 y R6 tienen los significados previamente descritos. Síntesis de Reacción 5: Por reacción del compuesto intermediario (XI) con el aminoácido (XXXII) se puede obtener el ácido carboxilico (XXXIII) que se hacen reaccionar tras una activación apropiada por medio de métodos conocidos en la literatura con aminas de la fórmula previamente descrita (XXV). En este caso, se obtienen los compuestos de la fórmula general (Ik), así como subproductos de la fórmula general (XXXIV). Los últimos se pueden preparar por medio de métodos cromatográficos de los productos deseados. R3 y R4 tienen los significados previamente descritos. Los nuevos compuestos de la fórmula general (I) se pueden obtener por analogía a los siguientes ejemplos. Los ejemplos que se describen a continuación se deben entender como explicación de la invención, pero sin limitarla. Síntesis de los reactivos: 2-cloro-3-f luoro-benzamidina (VI 1.1 ): 320 mi (0.32 mmol) de una solución 1 molar de hexametildisilazida de litio (LiHMDS) en hexano se disponen en 800 mi de éter dietílico y se mezclan a temperatura ambiente con 25.0 g (0.161 ) de 2-cloro-3-fluoro-benzonitrilo. Se agita durante 2 h a temperatura ambiente y tras enfriar hasta 0°C con 280 mi de ácido clorhídrico 3 normal. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 16.5 g (49% de la teoría). Hidrocloruro de 3-isopropil-bencilamina (XV.1 ): 3-isopropil-benzonitrilo: .15 g (25.87 mmol) de m-bromo-isopropil-benceno y 2.69 g (30.04 mmol) de cianuro de cobre se agitan en 2.50 mi de piridina durante 24 horas a 180 °C. Luego se añaden 15 mi de agua, 15 mi de tolueno y 15 mi de solución conc. de amoníaco, luego se extrae. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 5.00 g (100% del teórico) Hidrocloruro de 3-isopropil-bencilamina (XV.1 ): 5.00 g (34.43 mmol) de 3-¡sopropil-benzonitr¡lo y 5.00 g de níquel Raney se hidrogenan en 500 mi de solución metanólica de amoníaco durante 8 horas a temperatura ambiente y una presión de 50 psi. Después de filtrar el catalizador, se evapora, el residuo se precipita como hidrocloruro. Rendimiento: 2.90 g (45% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.2) 1-(2-cloro-etil)-3-(3-ciano-fenil)-urea: 65.00 g (550 mmol) de 3-amino-benzonitrilo se disuelven 450 mi de dioxano, se añaden 56 mi (660 mmol) de 1-cloro-2-isocianato-etano disueltos en 60 mi de dioxano. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 60 °C y 16 horas a temperatura ambiente. Luego se filtra el precipitado por succión, se lava con éter dietílico y se seca. Rendimiento: 110.00 g (90% del teórico) PF: 138-139 °C 3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-benzonitrilo: 110.00 g (490 mmol) de 1-(2-cloro-etil)-3-(3-ciano-fenil)-urea se disuelven en 2000 mi de etanol a 50 °C y se añade una solución de 42.00 g (640 mmol) de hidróxido de potasio en 390 mi de etanol en un lapso de 1.5 horas. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se filtra el precipitado producido por succión, se lava con agua y se seca. Rendimiento: 68.00 g (75% del teórico) PF: 149-150 °C Hidrocloruro de 1-(3-aminometil-fenil)-imidazolidin-2-ona (XV.2): 40.00 g (210 mmol) de 3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-benzonitrilo se suspenden en 1500 mi de metanol, se añaden 53 mi de ácido clorhídrico al 37%. Se hidrogena durante 20 horas a temperatura ambiente y una presión de 7 bar con 4.00 g de paladio/carbón. Se filtra el catalizador, se concentra el filtrado y en este caso se filtra el precipitado producido, se lava con acetona y se seca. Rendimiento: 42.00 g (88% del teórico) PF: 238-239 °C Síntesis del reactivo (XV.3) Ester terc-butílico del ácido (3-amino-bencil)-carbámico: 9.35 g (76.49 mmol) de 3-aminometil-fenilamina se disuelven en 200 mi de diclorometano y 100 mi de tetrahidrofurano, se añade gota a gota una solución de 17.03 g (78.02 mmol) de anhídrido de Boc en 200 mi de diclorometano. Se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se precipita como hidrocloruro. Rendimiento: 17.48 g (88% del teórico) Ester terc-butílico del ácido 3-(4-cloro-butirilamino)-bencil]-carbámico: 1.00 g (4.46 mmol) de éster terc-butílico del ácido (3-amino-bencil)-carbámico se librean en forma de base, luego se disponen en 40 mi de cloroformo, se añaden 1.20 mi (8.66 mmol) de trietilamina y 0.50 mi (4.46 mmol) de cloruro de 4-clorobutirilo. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se extrae con cloroformo y agua y solución de carbonato de sodio. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 1.20 g (95% del teórico) Éster terc-butílico del ácido [3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencil]-carbámico: Se disponen 1.20 g (3.67 mmol) de éster terc-butílico del ácido 3-(4- cloro-butirilamino)-bencil]-carbámico y 0.950 g (8.47 mmol) de terc-butilato de potasio a 0 °C en 40 mi de tetrahidrofurano, se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego se vierte la mezcla de reacción en agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 0.500 g (47% del teórico) Hidrocloruro de 1-(3-aminometil-fenil)-pirrolidin-2-ona (XV.3): Se disponen 500 mg (1.72 mmol) de éster terc-butílico del ácido [3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-bencil]-carbámico en 2 mi de diclorometano, se añaden 4.00 mi (8 mmol) de ácido clorhídrico etérico 2 molar. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se cristaliza con acetona/etanol y éter d ¡etílico. Rendimiento: 220 mg (56% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.4) Éster 2-cloro-etílico del ácido [3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenil]-carbámico: Se liberan 900 mg (3.48 mmol) de éster ter-butílico del ácido (3- amino-bencil)-carbámico en forma de base, luego se disponen en 40 mi de tetrahidrofurano, se añaden 1.11 mi (8 mmol) de trietilamina y 0.75 mi (6.82 mmol) de 2-cloroetilcloroformiato. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se extrae con cloroformo y agua y solución de carbonato de sodio. La fase orgánica se separa sobre un cartucho de separación de fases y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 1.20 g (100% del teórico) Éster terc-butílico del ácido [3-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-bencil]-carbámico: Se disponen 1.20 g (3.65 mmol) de éster terc-butílico del ácido 3-(2-cloro-butirilamino)-bencil]-carbámico y 0.850 g (7.58 mmol) de terc-butilato de potasio a 0 °C en 30 mi de tetrahidrofurano, se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Luego se vierte la mezcla de reacción en agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 0.250 g (23% del teórico) Hidrocloruro de 3-(3-aminometil-fenil)-imidazolidin-2-ona (XV.4): Se disponen 380 mg (1.30 mmol) de éster terc-butílico del ácido [3- (2-oxo-pirrol¡d¡n-3-¡l)-benc¡l]-carbámico en 2 mi de diclorometano, se añaden 4.00 mi (8 mmol) de ácido clorhídrico etérico 2 molar. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se liofiliza. Rendimiento: 300 mg (100% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.5) 3-dimetilaminometil-benzonitrilo: Se disponen 5.00 g (37.37 mmol) de 3-cianbenzaldehído y 20.00 mi (40 mmol) de dimetilamina (solución 2 molar tetra h id rotura no) en 150 mi de tetrahidrofurano y se enfría hasta 0 °C. Se añaden 12,40 g (81.73 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio, luego se agita durante 2 horas a 0 °C y 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con 25 mi de solución de carbonato de potasio al 15% y se agita durante 0.5 horas. Tras añadir acetato de etilo, se extrae. La fase orgánica se lava con solución de carbonato de potasio, se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 7.00 g (94% del teórico) 3-dimetilaminometil-bencilamina (XV.5): 7.00 g (34.95 mmol) de 3-isopropil-benzonitrilo y g de níquel Raney se hidrogenan en 100 1.40 mi de solución metanolica de amoníaco durante horas a temperatura ambiente y una presión de 3 psi. El catalizador se filtra por succión, el filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía.
Rendimiento: 2.40 g (42% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.6) 7,8-dihidro-6H-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-5-ona: Se disuelven 50.00 g (450 mmol) de histamina en 1500 mi de dimetilformamida, se añaden 73.87 g (450 mmol) de carbonildiimidazol. La mezcla de reacción se agita durante 5 horas a 70 °C y 16 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora, el residuo se quita con agitación en caliente del acetonitrilo. Rendimiento: 53.73 g (87% del teórico) 2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-2-io; bromuro: Se agitan 1.00 g (7 mmol) de 7,8-dihidro-6H-imidazo pirimidin-5-ona y 1.57 mi (21 mmol) de etilbromuro en 12 mi de acetonitrilo durante 16 horas a 80 °C. Tras enfriar, la suspensión se filtra por succión, se lava y se seca. Rendimiento: 1.40 g (78% del teórico) Oxalato de 2-(1-etil-1 H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.6): 1.16 g (5 mmol) de 2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5- c]pirimidin-2-io; bromuro se agitan en 7 mi (14 mmol) de ácido clorhídrico 2 molar durante 16 horas a reflujo. Luego se evapora, el residuo se recristaliza en acetonitrilo/ etanol. Los cristales muy higroscópicos obtenidos se neutralizan y se evaporan. El residuo se precipita como oxalato y se recristaliza en etanol. Rendimiento: 1.00 g (93% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.7) -oxo-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-2-io; bromuro: Se agitan 2.00 g (15 mmol) de 7,8-dihidro-6H-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-5-ona y 6.83 mi (75 mmol) de etilbromuro en 20 mi de acetonitrilo durante 72 horas a 85 °C. Tras enfriar, la suspensión se filtra por succión, se lava y se seca. Rendimiento: 3.48 g 2-(1-propil- H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.7): 100 mg (0.384 mmol) de 5-oxo-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1 ,5-c]pirimidin-2-io; bromuro se agitan en 192 mi (1.15 mmol) de ácido clorhídrico 6 molar durante 16 horas a reflujo. Luego se liofiliza la solución. Rendimiento: 81.30 mg (64% del teórico) Síntesis del reactivo (XV,8) Hidrobromuro de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-etilamina (XV.8): 2.00 g (9.50 mmol) de N-(3-amino-3-tioxopropil)carbamato de tere-butilo y 1.58 g (10.45 mmol) de 1-bromo-2-butanona se agitan en 40 mi de etanol durante 16 horas a reflujo. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se purifica por, cromatografía. Rendimiento: 2.00 g (89% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.9) Ester bencílico del ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico: 23.20 g (103.93 mmol) de ácido 3-benciloxicarbonilamino-propiónico, 14.10 g (104.35 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 18.80 mi (135.07 mmol) de trietilamina y 21.00 g (135.27 mmol) de hidrocloruro de (eti!-3-(3-dimetilamino)-propilcarbondiimida (EDAC) se disponen en 150 mi de diclorometano, se enfría hasta 0 °C y se agita durante 0.75 horas a esta temperatura. Luego se añaden 10.50 g (114.26 mmol) de 1-amino-2-butanol, se agita durante 2.5 horas a 0°-5 °C. La mezcla de reacción se extrae con agua y solución de carbonato de sodio 1 molar, La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se reextrae con diclorometano y solución de carbonato de sodio. Rendimiento: 12.30 g (40% del teórico) Ester bencílico del ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico: 2.20 mi (26.05 mmol) de cloruro de oxalilo se disponen en 10 mi de diclorometano, la solución se enfría hasta -53 °C. Lentamente se añaden gota a gota 2.45 mi (34.49 mmol) de dimetilsulfóxido en 5 mi de diclorometano, se agita durante 0.25 horas, luego se añade una solución de 6.30 g (21 .40 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico en 30 mi de diclorometano. Se agita durante 1 .5 horas a -60 °C, luego se añaden gota a gota 12.60 mi de trietilamina. La suspensión se agita durante 1 hora a -50 °C, luego se deja llegar en un lapso de 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se extrae con ácido clorhídrico 1 molar, solución de carbonato de sodio 1 molar y agua. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 5.82 g (93% del teórico) Éster bencílico del ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico: Se suspenden 23.07 g (49.60 mmol) de PS-trifenilfosfina en 200 mi de diclorometano, se añaden gota a gota 12.65 g (49.82 mmol) de yodo. Se agita durante 0.1 horas a C, luego se añaden gota a gota 13.80 mi (99.28 mmol) de trietilamina. Se añaden disueltos 5.80 g (19.84 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico en 150 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 72 horas a temperatura ambiente, luego se filtra el precipitado. El filtrado se extrae con agua, la fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 3.35 g (31% del teórico) 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (XV.9): 2.86 g (10.43 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico se disponen en 130 mi de metanol, se añaden 0.910 mg de paladio/carbón al 10%, luego se hidrogena durante 5 horas a temperatura ambiente y una presión de 14 psi. Luego se filtra el catalizador por succión, la solución se evapora. Rendimiento: 1.45 g (99% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.10) Éster terc-butílico del ácido [3-oxo-3-(N'-propionil-hidrazino)-propil]-carbámico: .00 g (132 mmol) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico, 11.45 g (130 mmol) de hidrazida de ácido etanoico, 50.91 g (159 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y 50 mi de düsopropiletilamina se agitan en 500 mi de tetrahidrofurano/diclorometano durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora, se extrae el residuo con acetato de etilo y solución de hidrógeno-carbonato de potasio al 10%. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se cristaliza en éter isopropílico. Rendimiento: 3.20 g (9% del teórico) Ester terc-butílico del ácido [2-(5-etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbámico: Se disponen 11.49 g (24.70 mmol) de PS-trifenilfosfina en 240 mi de diclorometano, se añaden 6.27 g (24.70 mmol) de yodo. Se agita durante 0.1 horas a C, luego se añaden gota a gota 7.00 mi (50.50 mmol) de trietilamina. Se añaden disueltos 3.20 g (12.34 mmol) de éster terc-butílico del ácido [3-???-3-(?'-propionil-hidrazino)-propil]-carbámico en 150 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se filtra el precipitado. El filtrado se evapora y se purifica por cromatografía. Rendimiento: 2.95 g (99% del teórico) 2-(5-etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (XV.10): Se agitan 2.95 g (12.23 mmol) de éster terc-butílico del ácido [2-(5-et!!-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbám¡co y 10 mi de ácido trifluoroacético en 100 mi de diclorometano durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora, el residuo se alcaliniza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad.
Rendimiento: 0.410 g (24% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.11 ) Ester bencílico del ácido [2-(2-hidroxi-3-metil-butilcarbamoil)-etil]-carbámico: disponen 46.00 g (206.07 mmol) de ácido benciloxicarbonilamino-propiónico, 51.37 g (267.95 mmol) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 27.85 g (206.07 mmol) de hidroxibenzotriazol (HOBT) y 37.14 mi (267.95 mmol) de trietilamina en 700 mi de díclorometano, se agita durante 0.5 horas a 0o, luego se añaden 23.70 g (229.73 mmol) de 1-amino-3-metil-butan-2-ol. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después se extrae con solución de carbonato de potasio y díclorometano. La fase orgánica se lava con potasa de sodio 1 molar, se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se retira agitando con éter dietílico, luego se recristaliza con acetonitrilo. Rendimiento: 32.40 g (51 % del teórico) Ester bencílico del ácido [2-(3-metil-2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico: Se disponen 10.81 mi (126.08 mmol) de cloruro de oxalilo en 300 mi de diclorometano, se enfría hasta -70 °C. Se añaden gota a gota 11.94 mi (168.11 mmol) de dimetilsulfóxido de modo lento. Se agita durante 0.1 horas, luego se agregan 32.40 g (105.07 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(2- hidroxi-3-metil-butilcarbamoil)-etil]-carbámico en 70 mi de diclorometano. Se agita durante 1 hora, luego se añaden 62.48 mi (450.72 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a -70°C, luego se deja llegar lentamente a temperatura ambiente. Se diluye con diclorometano y con ácido clorhídrico 1 molar, se lava con solución sat. de carbonato de sodio, agua y solución sat. de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 30.80 g (96% del teórico) Éster bencílico del ácido [2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico: Se suspenden 100.00 g (215 mmol) de PS-trifenilfosfina en 1000 mi de diclorometano, se añaden gota a gota 59.92 g (236.06 mmol) de yodo. Se agita durante 0.1 horas a C, luego se añaden gota a gota 65.32 mi (470.24 mmol) de trietilamina. Se añaden disueltos 28.80 g (94.91 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(3-metil-2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico en 200 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. En caso de no producirse una reacción completa, se añaden 0.1 eq de trifenilfosfina y 0.1 eq de yodo. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se filtra el precipitado. El filtrado se evapora, el residuo se extrajo con agua y cloroformo, se seca la fase orgánica y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 12.50 g (46% del teórico) 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (XV.11 ): se disponen 6.50 g (22,54 mmol) de éster bencílico del ácido [2-(5- isopropil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico en 130 mi de metanol, se añaden 3.50 g de paladio/carbón al 10%, luego se hidrogenan durante 5 horas a temperatura ambiente y una presión de 14 psi. Luego se filtra el catalizador por succión, la solución se evapora. El residuo se extrae con diclorometano y solución de carbonato de potasio, se seca la fase orgánica y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 3.20 g (92% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.12) (XV.12) Ester terc-butílico del ácido [3-(N'-isobutiril-hidrazino)-3-oxo-propil]-carbámico: Se agitan 25.00 g (132 mmol) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico, 13.50 g (132 mmol) de hidrazida del ácido isobutírico, 50.91 g (159 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y 50 mi de diisopropiletilamina en 500 mi de tetrahidrofurano/diclorometano durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora, se extrae el residuo con acetato de etilo y solución de hidrogenó carbonato de potasio al 10%. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se cristaliza en tolueno/éter isopropílico. Rendimiento: 16.55 g (46% del teórico) Ester terc-butílico del ácido [2-(5-¡sopropil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbámico: Se disponen 20.00 g (43.00 mmol) de PS-trifenilfosfina en 240 mi de diclorometano, se añaden 10.88 g (42.87 mmol) de yodo. Se agita durante 0.1 horas a temperatura ambiente, luego se añaden gota a gota 12.10 mi (87.29 mmol) de trietilamina. Se añaden disueltos 5.83 g (21.33 mmol) de éster terc- butílico del ácido [3-(N'-isobutiril-hidrazino)-3-oxo-propil]-carbámico en 150 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se filtra el precipitado. El filtrado se evapora y se purifica por cromatografía. Rendimiento: 5.40 g (99% del teórico) 2-(5-isopropil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etilam¡na (XV.12): Se agitan 4.00 g (15.67 mmol) de éster terc-butílico del ácido [2-(5-etil-[1 ,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbámico y 20 mi de ácido trifluoroacético en 200 mi de diclorometano durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego se evapora, el residuo se alcaliniza y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 1.440 g (59% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.13) Ester metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico: Se disponen 9.90 g (70.93 mmol) de hidrocloruro de éster ß- alaninmetílico en 200 mi de acetonitrilo, se añaden 10 mi (72.14 mmol) de trietilamina. Se agita durante 0.3 horas a temperatura ambiente, primero se añaden 15.48 g (70.93 mmol) de anhídrido de Boc, luego 1.65 g (7.09 mmol) de cloruro de circonio (IV). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se extrae con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 12.50 g (87% del teórico) N-hidroxi-propionamidina: Se disuelven 8.00 g (57.88 mmol) de carbonato de potasio en 25 mi de agua, se añaden 80 mi de etanol, 4.00 g (57.56 mmol) de hidroxilamina y 4.11 mi (57.56 mmol) de propionitrilo. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se evapora, se evapora con tolueno. El residuo se mezcla con etanol, se filtra por succión y el filtrado se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 3.70 g (73% del teórico) Éster terc-butílico del ácido [2-(3-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico: Se disponen 2.00 g (22.70 mmol) de N-hidroxi-propionamidina en mi de dimetilformamida y tamiz molecular. Se añaden 0.999 g (24.97 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). Se agita durante 0.1 horas a 50° C, luego se añaden 5.00 g (24.60 mmol) de éster metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico en 20 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 50 °C. Tras enfriar, se añaden 15 mi de agua, se filtra sobre Celite por succión. Se separan las 2 fases del filtrado, se evapora la fase orgánica. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 2.05 g (37% del teórico) Hidrocloruro de 2-(3-etil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.13): Se disponen 2.05 g (8.50 mmol) de éster terc-butílico del ácido [2-(3-etil-[ ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico en 20 mi de diclorometano, se añaden 40 mi de ácido clorhídrico etérico 1 molar. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente y 4 horas a 40 °C. Tras seguir añadiendo 10 mi de ácido clorhídrico etérico se agitan otras 72 horas a temperatura ambiente. La suspensión se evapora. Rendimiento: 1.50 g (99% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.14) N-hidroxi-isobutiramidina: Se disuelven 6.00 g (43.41 mmol) de carbonato de potasio en 19 mi de agua, se añaden 60 mi de etanol, 3.00 g (43. 7 mmol) de hidroxilamina y 3.95 mi (43.44 mmol) de nitrilo de ácido isobutírico. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se evapora, se evapora con tolueno. El residuo se mezcla con etanol, se filtra por succión y el filtrado se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 3.70 g (84% del teórico) Ester terc-butílico del ácido [2-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico: Se disponen 2.20 g (21.54 mmol) de N-hidroxi-isobutiramidina en 10 mi de dimetilformamida y tamiz molecular. Se añaden 0.948 g (23.69 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). Se agita durante 0.1 horas a 50° C, luego se añaden 6.20 g (30.51 mmol) de éster metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico en 20 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 50 °C. Tras enfriar, se añaden 15 mi de agua, se filtra sobre Celite por succión. Se separan las 2 fases del filtrado, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 0.900 g (16% del teórico) Hidrocloruro de 2-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.14): Se disponen 900 mg (3.53 mmol) de éster terc-butílico del ácido [2- (3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico en 10 mi de diclorometano, se añaden 20 mi de ácido clorhídrico etérico 1 molar. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Tras seguir añadiendo 10 mi de ácido clorhídrico etérico se sigue agitando durante 72 horas a temperatura ambiente y 4 horas a 40 °C. La suspensión se evapora. El residuo se disuelve en acetona, se mezcla con éter dietílico y se filtra por succión. Rendimiento: 530 mg (78% del teórico) Síntesis del reactivo (XV.15) Éster etílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico: Se disponen 5.00 g (32.55 mmol) de hidrlcoruro de éster ß-alaninmetílico en 100 mi de acetonitrilo, se añaden 4.75 mi (34.27 mmol) de trietilamina. Se agita durante 0.3 horas a temperatura ambiente, primero se añaden 7.30 g (33.45 mmol) de anhídrido de Boc, luego 0.759 g (3.26 mmol) de cloruro de circonio (IV). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se extrae con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 7.50 g (100% del teórico) N-hidroxi-ciclopropancarboxamidina: Se disuelven 6.00 g (43.41 mmol) de carbonato de potasio en 19 mi de agua, se añaden 60 mi de etanol, 3.00 g (43.17 mmol) de hidroxilamina y 3.25 mi (43.25 mmol) de ciclopropilcianuro. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se evapora, se evapora con tolueno. El residuo se mezcla con etanol, se filtra por succión y el filtrado se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 3.47 g (80% del teórico) Ester terc-butílico del ácido [2-(3-ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico: Se disponen 3.10 g (30.96 mmol) de N-hidroxi-ciclopropancarboxamidina en 10 mi de dimetilformamida y tamiz molecular. Se añaden 1.32 g (34.06 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). Se agita durante 0.1 horas a 50 °C, luego se añaden 7.40 g (34.06 mmol) de éster etílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico en 20 mi de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 50 °C. Tras enfriar, se añaden 15 mi de agua, se filtra sobre Celite por succión. Se separan las 2 fases del filtrado, ¡a fase acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 4.00 g (51 % del teórico) Hidrocloruro de 2-(3-ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.15): Se disponen 4.00 g (15.79 mmol) de éster terc-butílico del ácido [2- (3-ciclopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbámico en 40 mi de diclorometano, se añaden 80 mi de ácido clorhídrico etérico 1 molar. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a reflujo y 72 horas a temperatura ambiente, luego se evapora. El residuo se disuelve en acetona, se mezcla con éter dietílico y se filtra por succión. Rendimiento: 1.30 g (43% del teórico) SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS INTERMEDIARIOS Síntesis del compuesto intermediario (IV) 112 g (1.0 mol) de 1 ,3-ciclohexandiona se suspenden en 700 mi de agua helada y se añaden gota a gota 51.6 mi (1.0 mol) de bromo a 0 °C en un lapso de 45 minutos. La suspensión se agita durante 3.5 horas a máx. 10 °C. Luego se filtra por succión y el sólido se agita en 800 mi de agua, se filtra por succión, se lava con 3 litros de agua y se seca. El sólido obtenido se recristaliza en etanol. Rendimiento: 37 g (punto de fusión: 159 - 160 °C Se disponen 15.5 g (0,2 mol) de tiourea a temperatura ambiente en 200 mi de etanol. A esta suspensión se añaden 37.1 g (0.2 mol) del precursor antes descrito en porciones, luego se enjuaga con 60 mi de etanol. La solución que se produce progresivamente se agita durante 2 horas a reflujo y luego se evapora. El residuo se extrae con agua y éter dietílico, la fase acuosa se alcaliniza con solución de carbonato de sodio. El sólido producido se filtra por succión, se lava con agua, luego se agita con metanol y se evapora hasta sequedad.
Rendimiento: 22 g (punto de fusión: 265 - 268 °C) Se disponen 230 mi (2.4 mol) de anhídrido de ácido acético a temperatura ambiente, se añaden 22 g (0.13 mol) del precursor antes descrito y se agita durante 3 horas a reflujo. La suspensión se solubiliza en forma parcial. Tras enfriar por medio de baño de hielo/cloruro de sodio, el sólido se filtra por succión, se hierve 2x en 150 mi de acetona por vez, se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 25 g (punto de fusión: 268 - 272 °C) del compuesto intermediario (IV) Síntesis del compuesto intermediario (VI.1 ) g (0.37 mol) de metilato de sodio se suspenden en 50 mi de dimetilformamida, se añade gota a gota una suspensión de 21 g del compuesto intermediario (IV) en 100 mi dimetilformamida. Se agita durante 5 minutos, luego se enfría hasta 0 °C. Se añade una mezcla de 29.9 mi (0.37 mol) de éster etílico del ácido fórmico (Va) y 60 mi de benceno y la mezcla de reacción de diluye con otros 100 mi de benceno. Progresivamente se produce un precipitado y se sigue agitando a 0 °C durante 3.5 horas. La suspensión se hidroliza con 370 mi de ácido clorhídrico 1 molar, el sólido precipitado se filtra por succión. Las dos fases del agua madre se separan, la fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica resultante se seca y se evapora hasta sequedad. El sólido y el residuo de la extracción se recristalizan de acetonitrilo. Rendimiento: 20 g del compuesto intermediario (VI.1 ) Síntesis del compuesto intermediario (VIII.1 ) Se disponen 4.00 g (16.79 mmol) del compuesto intermediario (VI.1 ) en 10 mi de piridina, se añaden 3.95 g (20 mmol) de 2-bromo-benzamidina. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a 160 °C. Tras enfriar, se precipita con etanol y agua. El precipitado producido se filtra por succión y se seca. Rendimiento: 3.50 g (52% del teórico) del compuesto intermediario (VIII. ) De forma análoga, también se pueden obtener los intermediarios (VIII.2) a (VIII.6) por reacción del intermediario (VI.1 ) con las amidinas apropiadas (VII.2 - VII.6).
Síntesis del compuesto intermediario (IX.1 ) Se agitan 3.50 g (9 mmol) del compuesto intermediario (VIII.1 ) en 10 mi de ácido clorhídrico concentrado y 10 mi de agua durante 2 horas a reflujo. Luego se filtra el precipitado producido por succión y se seca. Rendimiento: 2.40 g (77% del teórico) del compuesto intermediario (IX.1 ) De forma análoga, también se pueden obtener los intermediarios (IX.2) a (IX,6) por esterificación de los intermediarios (VIII.2) a (VIII.6).
Síntesis del compuesto intermediario (XI.1 ) Se agitan 2.40 g (7 mmol) del compuesto intermediario (IX.1 ) y 0.73 mi (6.72 mmol) de clorotiolformiato de etilo en 2 mi de piridina durante 4 horas a 60 °C. Luego se extrae la mezcla de reacción con agua y diclorometano, la fase orgánica se trata con carbón activado, se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. Rendimiento: 1.50 g (50% del teórico) del compuesto intermediario (XI.1 ) De forma análoga, también se pueden obtener los intermediarios (XI.2) a (XI.6) por reacción de los precursores (IX.2) a (IX.6) con clorotiolformiato de etilo (X.1 ).
(XI.2), (XI.6) Síntesis del compuesto intermediario (XVII.1 ) Se agitan 2.42 g (6 mmol del compuesto intermediario (XI.2), 1.12 g (6 mmol) de (3S)-(+)-3-(terc.butoxicarbonilamino) pirrolidina, 2.05 mi (12 mmol) de diisopropiletilamina y 10 µ? de trietiiamina en 30 mi de etanol durante 3 horas a 80 °C. Luego se agita con diclorometano, agua y carbonato de sodio, la fase orgánica se separa sobre un cartucho de separación de fases y se evapora hasta sequedad. El residuo se tritura con éter dietílico y se filtra por succión.
Rendimiento: 2.54 g (80% del teórico) del compuesto intermediario (XVII.1 ) De modo análogo, también se puede obtener el compuesto intermediario (XVII.2).
Síntesis del compuesto intermediario (XVIII.1 ) (XVIII.1 ) Se agitan 2.60 g (4.92 mmol) del compuesto intermediario (XVII.1 ) en 30 mi de ácido clorhídrico etérico 2 molar durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad. Rendimiento: 2.60 g (100% del teórico) del compuesto intermediario (XVIII.1 ) De modo análogo, también se puede obtener el compuesto intermediario (XVIII.2).
(XVIII.2) Síntesis del compuesto intermediario (XXVII.1 ) (XXVII.1 ) Se agitan 3.00 g (7.45 mmol del compuesto intermediario (XI.2), 1.41 g (7.50 mmol) de hidrocloruro de ácido 3-aminometil-benzoico y 5,13 mi (30 mmol) de trietilamina en 25 mi de tetra h id rotura no durante 7 horas a 80 °C. La suspensión producida se mezcla con éter dietílico, se filtra el precipitado producido por succión. Éste se agita con solución diluida de hidrógeno-carbonato de sodio y se filtra por succión. Rendimiento: 3.30 g (90% del teórico) del compuesto intermediario (XXVII.1 ) Síntesis del compuesto intermediario (XXV.1 ) Se agitan 800 mg (1.73 mmol) del compuesto intermediario (XVIII.1 ) y 195.49 µ? (1.80 mmol) de clorotiolformiato de etilo en 5 mi de piridina durante 48 horas a 60 °C. Luego se evapora la mezcla de reacción, el residuo se extrae con agua y diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El producto se cristaliza con éter dietílico. Rendimiento: 510 mg (57% del teórico) del compuesto intermediario (XXV.1 ) HPLC-MS: método A, RT = 2.82 min, MH+ = 515/517 Síntesis del compuesto intermediario (XXIX.1 ) Se agitan 2.25 g (5.79 mmol) del compuesto intermediario 1.50 g (6.75 mmol) de éster terc-butílico del ácido (3-aminometil-fenil)-carbámico y 3.74 mi (27 mmol) de trietilamina en 20 mi de etanol durante 16 horas a 80 °C. Luego se evapora la mezcla de reacción, el residuo se extrae con agua y diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se cristaliza en etanol y éter dietílico. Rendimiento: 2.63 g (81 % del teórico) del compuesto intermediario (XXIX.1 ) Síntesis del compuesto intermediario (XXX.1 ) = ejemplo 5 Se suspenden 2.63 g (4.67 mmol) del compuesto intermediario (XXIX.1 ) en 20 mi de ácido clorhídrico etérico, luego se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se filtra el precipitado por succión y se seca. Rendimiento: 2.50 g (100% del teórico) del compuesto intermediario (XXX.1 ) Síntesis del compuesto intermediario (XXXIII.1 ) (XXXIII.1 ) Se agitan 2.00 g (5.14 mmol) del compuesto intermediario 600 mg (6.74 mmol) de ß-alanina y 0.80 mi (5.77 mmol) de trietilamina en 10 mi de etanol durante 16 horas a 80 °C. El precipitado producido se filtra por succión, se evapora el agua madre. El residuo se cristaliza con dimetilformamida, agua y ácido trifluoroacético. Rendimiento: 1.00 g (45% del teórico) del compuesto intermediario (XXXI 11.1 ) Síntesis del compuesto intermediario (XXXI.1 ) Se agitan 600 mg (1.20 mmol) del compuesto intermediario (XXX.1 ) y 135.76 µ? (1.25 mmol) de clorotiolformiato de etilo en 12 mi de piridina durante 16 horas a temperatura ambiente. Como no hay una reacción completa, se añaden 0.2 eq de clorotiolformiato de etilo, se agita durante 3 horas a 60 °C. Luego se extrae la mezcla de reacción con agua y diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se cristaliza con éter dietílico. Rendimiento: 540 mg (82% del teórico) del compuesto intermediario (XXXI.1 ) SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (I) Métodos A y B: Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosampler, detector de haz de diodos Waters 996/2996 (intervalo de longitud de onda 210- 400 nm). Fase estacionaria (temperatura de columna: constante a 25 °C): Método A: columna XTerra®, MS C-i 8 2.5 µ?t?, 4.6 mm x 30 mm. Método B: columna Merck Chromolith™ SpeedROD RP-18e, 4.6 mm x 50 mm.
Fase móvil: L1 : agua con 0.10% de TFA; L2: acetonitrilo con TFA al 0.10% Velocidades de flujo: Método A: 1.00 ml/min Método B: 2.00 ml/min Tiempo (min)%L1 %L2 0.0 95 5 0.1 95 5 3.1 2 98 4.5 2 98 5.0 95 5 Métodos C y D: Waters ZMD, Alliance 2790/2795 HPLC, Waters 2700 Autosampler, detector de haz de diodos Waters 996/2996 (intervalo de longitud de onda 210-500 nm). Fase estacionaria (temperatura de columna: constante a 40 °C): Columna X-Terra MS C18 4.6x50mm, 3.5 pm. Fase móvil: L1 : agua con 0.10% de TFA; L2: acetonitrilo con TFA al 0.10% Velocidades de flujo: 1.00 ml/min Tiempo (min)%L1 %L2 0.0 95 5 0.1 95 5 5.1 2 98 6.5 2 98 7.0 95 5 El símbolo X utilizado en la tabla A en la fórmula estructural del sustituyente se debe entender como punto de unión con el radical de la molécula. El sustituyente aparece según la asignación de columna en lugar de los radicales Ra y Rb. Síntesis del ejemplo 17: Se agitan 70 mg (0.156 mmol del compuesto intermediario (XI.1 ), 40.82 mg (0. 72 mmol) de hidrobromuro de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-etilamina y 0.10 mi (0.721 mmol) de trietilamina en 1 mi de etanol durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se purifica por cromatografía. Se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 73.7 mg (87% del teórico) De forma análoga, también se pueden obtener los ejemplos 1 , 6 -16, 18 - 153 y 264 por reacción de los correspondientes productos intermediarios apropiados (XI.1 ) - (XI.6) con las aminas apropiadas correspondientes (ya sea conocidos de la literatura o descritos en la "Síntesis de los reactivos"). Síntesis del ejemplo 154: Se disponen 20.15 mg (0.050 mmol) del compuesto intermediario (XI.2) y 22.77 mg (0.225 mmol) de trietilamina en 1 mi de etanol, se añaden 9.62 mg (0.075 mmol) de (1-metil-piperidin-4-il)-metilamina en 1 mi de etanol. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 70 °C. Luego se evapora, el residuo se purifica por cromatografía (LCMS). Se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 24.80 mg (85% del teórico) De forma análoga, también se pueden obtener los ejemplos 155 -223 por reacción de los correspondientes productos intermediarios apropiados (XI.1 ) - (XI.6) con las correspondientes aminas apropiadas (ya sea conocidas de la literatura o descritas en la "Síntesis de los reactivos"). Síntesis del ejemplo 225: Se disponen 60 mg (0.129 mmol) del compuesto intermediario (XVIII.1 ) y 100 µ? (0.573 mmol) de diiisopropiletilamina en 1 mi de dimetilformamida, se añaden 22.96 µ? (0.200 mmol) de cloruro de 4-morfolin-carbonilo. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se purifica por cromatografía (HPLC). Se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 47 mg (67% del teórico) De forma análoga, también se pueden obtener los ejemplos 224, y 226 - 237 por reacción del producto intermediario (XVIII.1 ) con los cloruros de ácido, cloruros de ácido sulfónico, cloruros de carbamoílo, cloruros de sulfamoilo o cloroformiatos apropiados. Además, también se pueden obtener análogamente los ejemplos 279 y 280 a partir del compuesto intermediario (XXX.1 ). Síntesis del ejemplo 238: Se disponen 19.62 µ? (0.180 mmol) de ácido isovaleriánico en 5 mi de diclorometano, se añaden 100 µ? (0.585 mmol) de diisopropiletilamina y 64.87 mg (0.200 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (TBTU). Se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente, luego se añaden 80 mg (0.173 mmol) del compuesto intermediario (XVIII.1 ). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se agita con diclorometano, agua y carbonato de potasio. La fase orgánica se separa sobre un cartucho de separación de fases y se evapora hasta sequedad. El residuo se cristaliza con éter dietílico. Rendimiento: 51 mg (58% del teórico) Análogamente se puede obtener el ejemplo 239 por reacción del producto intermediario (XVIII.1 ) con el ácido carboxílico apropiado. Síntesis del ejemplo 241 : Se disponen 80 mg (0.173 mmol) del compuesto intermediario (XVIII.2) y 150 µ? (0.860 mmol) de diisopropiletilamina en 1.50 mi de dimetilformamida, 26.19 µ? (0.200 mmol) de cloruro de isobutirilo bajo refrigeración. Se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se purifica por cromatografía (HPLC). Se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 58 mg (68% del teórico) De forma análoga, también se pueden obtener los ejemplos 240 y 242 - 249 por reacción del compuesto intermediario (XVIII.2) con los cloruros de ácido, cloruros de ácido sulfónico, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoílo o cloroformiatos correspondientes. Síntesis del ejemplo 250: Se disponen 19.62 µ? (0.180 mmol) de ácido isovaleriánico en 5 mi de diclorometano, se añaden 100 µ? (0.585 mmol) de diisopropiletilamina y 64.87 mg (0.200 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). Se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente, luego se añaden 80 mg (0,173 mmol) del compuesto Intermediario (XVIII.2). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se agita con diclorometano, agua y carbonato de potasio. La fase orgánica se separa sobre un cartucho de separación de fases y se evapora hasta sequedad. El residuo se cristaliza con éter dietílico. Rendimiento: 62 mg (70% del teórico) PF: 203-204 °C Análogamente se puede obtener también el ejemplo 251 por reacción del compuesto intermediario (XVIII.2) con el ácido carboxílico apropiado. Síntesis del ejemplo 252: Se disponen 100 mg (0.203 mmol) del compuesto intermediario (XXVII.1 ) en 4 mi de diclorometano, 100 µ? (0.585 mmol) de diisopropiletilamina y 75 mg (0.231 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). Se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente, luego se añaden 24.84 µ? (0.250 mmol) de isobutilamina. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se agita con diclorometano, agua y carbonato de potasio. La fase orgánica se separa sobre un cartucho de separación de fases y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía (HPLC), se liofiliza las correspondientes fracciones. Rendimiento: 53 mg (48% del teórico) De forma análoga, también se pueden obtener los ejemplos 253-259 por reacción del compuesto intermediario (XXVII.1 ) con las aminas apropiadas. Síntesis del ejemplo 260: Se agitan 75 g (0.146 mmol) del compuesto intermediario (XI.1 ), 30 g (0.300 mmol) 10 de éster terc-butílico del ácido 3-aminometil-fenil-carbámico y mi (0.350 mmol) 51.29 de trietilamina en 1 mi de etanol durante horas a 80 °C. Luego se agita la mezcla de reacción con diclorometano y agua, la fase orgánica se separa sobre un cartucho de separación de fases y se evapora. El residuo se cristaliza con éter dietílico. Rendimiento: 53 mg (71 % del teórico) PF: 198 - 199 °C HPLC-MS: método A, RT = 2.54 min, MH+ = 512 De forma análoga, también se pueden obtener los ejemplos 261-263 y 265 por reacción del compuesto intermediario (XXV.1 ) con las aminas apropiadas. Síntesis del ejemplo 266: Se disponen 10 mg (0.100 mmol) de ácido ciclopropilacético en 1 mi de dimetilformamida, se añaden 37 mg (0.113 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y 90 mi (0.516 mmol) de diisopropiletilamina. Se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente, luego se mezcla con 60 mg (0.141 mmol) del compuesto intermediario (XVIII.1 ). La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se extrae con solución de carbonato de potasio y diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía (HPLC). Se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 35.5 mg (70% del teórico) HPLC-MS: método A, RT = 2.65 min, MH+ = 509 De forma análoga, también se pueden obtener los ejemplos 267-273 por reacción del producto intermediario del compuesto intermediario (XVIII.1) con los correspondientes ácidos carboxílicos apropiados. Síntesis del ejemplo 274: Se disponen 14.43 mg (0.240 mmol) de ácido acético, 92.59 mg (0.288 mmol) de tetrafluoroborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio (TBTU) y 213. 90 µ? (1.25 mmol) de diisopropiletilamina en 2 mi de dimetilformamida, se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Se añaden 120 mg (0.240 mmol) del compuesto intermediario (XXX.1 ), se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se purifica la mezcla de reacción por cromatografía (HPLC). Se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 77 mg (63% del teórico) De forma análoga, también se pueden obtener los ejemplos 275-278 por reacción del compuesto intermediario (XXX.1 ) con los correspondientes ácidos carboxílicos apropiados. Síntesis del ejemplo 281 : Se suspenden 70 mg (0.163 mmol) del compuesto intermediario (XXXIII.1 ), 62.74 mg (0.195 mmol) de tetrafluoroborato de O-( H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) y 144,96 pl diisopropiletilamina en 2 mi de dimetilformamida, se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente. Se añaden 10.59 mg (0.179 mmol) de isopropilamina, se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se purifica la mezcla de reacción por cromatografía (HPLC). Se liofilizan las correspondientes fracciones. Rendimiento: 22 mg (29% del teórico) De forma análoga, también se pueden obtener los ejemplos 282-293 por reacción del compuesto intermediario (XXXIII.1 ) con las aminas apropiadas.
Síntesis del ejemplo 294: Se agitan 80 mg (0.145 mmol) del compuesto intermediario (XXXI.1 ) y 200 µ? (0.400 mmol) de solución de dimetilamina 2 molar en tetrahidrofurano en 1 mi de etanol durante 3 horas a 80 °C. Luego se evapora, el residuo se extrae con agua y diclorometano. La fase orgánica se seca y se evapora hasta sequedad. El producto se cristaliza con éter dietílico. Rendimiento: 50 mg (64% del teórico) De forma análoga, también se pueden obtener los ejemplos 295-299 por reacción del compuesto intermediario (XXXI.1 ) con las aminas apropiadas. Síntesis del ejemplo 3: Se agitan 20 mg (0.032 mmol) del compuesto del ejemplo 133 en 20 mi de ácido clorhídrico etérico durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se filtra el precipitado por succión y se seca. Rendimiento: 10 mg (56% del teórico) PF: 240°C De manera análoga se pueden obtener los ejemplos 2 y 4 de los compuestos del ejemplo 132 o bien 135. De forma análoga se preparan los siguientes compuestos: Tabla A ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 97 ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? 110 111 ?? ?? ?? ?? 116 ?? ?? ?? ?? ?? i22 ?? ?? ??? ?? ?? ??? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ??? ?? ?? ?? Prueba biológica Los compuestos de la fórmula (I) mencionados en forma de ejemplo se caracterizan por una afinidad por la PI3-quinasa, es decir, en la prueba por un valor de IC50 inferior a 800 nmol/litros. A fin de poder calcular la actividad inhibidora de los compuestos sobre la ??3??, se utilizó un ensayo in-vitro de quinasa. La expresión y la purificación de GPiy2-His y p101-GST/p110y de células Sf9 (spodoptera frugiperda 9) ya se describió con anterioridad (Maier et al., J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-293 7). De modo alternativo, se utilizó el siguiente procedimiento para la determinación de la actividad: 10 µ? del compuesto por ensayar se dispusieron en placas de filtración de PVDF de 96 cavidades (0.45 µ?) y se incubaron durante 20 min con 30 µ? de vesículas lipídicas (PIP2 (0.7 µg/cavidad), fosfatidiletanolamina (7.5 g/cavidad), fosfatidilserian (7.5 pg/cavidad), esfingomielina (0,7 µg/cavidad) y fosfatidilcolina (3.2 µg/cavidad)), que contenían 1-3 ng de ??3?? y 20-60 ng de G iY2-His. Por adición de 10 µ? de tampón de reacción (40 mM de hepes, pH 7.5, 100 mM de NaCI, 1 mM de EGTA, 1 mM de ß-glicerofosfato, 1 mM de DTT, 7 mM de MgCI2 y 0.1 % de BSA; 1 µ? de ATP y 0.2 µ?? de [?-33?]-???) se inició la reacción y se incubó durante 120 min a temperatura ambiente. La solución de reacción se filtró por succión por aplicación de vacío a través de los filtros y se lavó con 200 µ? de PBS. Tras secar las placas a 50 °C, se determinó la radiactividad que quedó en las placas después de añadir 50 µ? de líquido de centelleo con ayuda de un medidor Top-Count. ÁREAS DE INDICACIÓN Tal como se halló, los compuestos de la fórmula (I) se caracterizan por numerosas posibilidades de aplicación en el área terapéutica. Se han de destacar aquellas posibilidades de aplicación para las que los compuestos de la fórmula (I) según la invención se pueden aplicar preferentemente en virtud de su eficacia farmacéutica como modulador de la PI3-quinasa. En general, son enfermedades en cuya patología está implicada una actividad de PI3-quinasas, en especial enfermedades inflamatorias y alérgicas. En especial, se han de mencionar enfermedades de las vías aéreas inflamatorias y alérgicas, enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, enfermedades inflamatorias de! aparato motor, enfermedades de la piel inflamatorias y alérgicas, enfermedades inflamatorias de los ojos, enfermedades de la mucosa nasal, estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes o inflamaciones renales. El tratamiento puede ser, en este caso, sintomático, adaptativo, curativo o preventivo. Las enfermedades de las vías aéreas mencionadas con preferencia son en este caso enfermedades de las vías aéreas crónicas y/u obstructivas. Los compuestos de la fórmula (I) según la invención pueden provocar, en este caso, debido a sus propiedades farmacológicas, una reducción de • la destrucción de tejidos • la inflamación de las vías aéreas • la hiperreactividad bronquial • el proceso de desintegración del pulmón como consecuencia de la inflamación • el empeoramiento de la enfermedad (progresión). Se prefieren en especial los compuestos según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a infección bacteriana o viral o fúngica o por helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseca o alérgica), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1 -antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales tales como, por ejemplo, fibrosis pulmonar, asbestosis y silicosis y alveolitis; vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edemas pulmonares como, por ejemplo, edema pulmonar tóxico y ARDS / IRDS, neumonitis debida a diversa génesis como inducida por rayos o por aspiración o infecciosa, colagenosis como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis o m. Boeck. Asimismo, son apropiados los compuestos de la fórmula (I) para el tratamiento de enfermedades de la piel como, por ejemplo, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (caída del cabello en forma circular), eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, urticaria, lupus eritematoso, piodermias foliculares y superficiales, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo, así como otras enfermedades cutáneas inflamatorias o alérgicas o proliferativas.
También se prefieren los compuestos de la fórmula (I) para el uso terapéutico en caso de estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes, tales como, por ejemplo, enfermedades intestinales inflamatorias, por ejemplo, morbus Crohn o colitis ulcerosa; enfermedades de las formas de artritis, como por ejemplo, artritis reumatoidea o psoriásica, osteoartritis, espondilitis reumatoidea y otros estados artríticos o esclerosis múltiple. También se mencionan las siguientes enfermedades inflamatorias o alérgicas que se pueden tratar por medio de medicamentos que contienen compuestos de la fórmula (I): • inflamaciones oculares, tales como, por ejemplo, conjuntivitis de distintos tipos, como, por ejemplo, por infecciones con hongos o bacterias, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritativa, conjuntivitis inducida por medicamentos, queratitis, uveítis • enfermedades de la mucosa nasal, como por ejemplo rinitis alérgica/sinusitis o pólipos nasales • estados patológicos inflamatorios o alérgicos tales como, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, inflamaciones renales, como glomerulonefritis, nefritis intersticial o síndrome nefrótico idiopático. Como otras enfermedades que se pueden tratar, en virtud de la eficacia farmacológica de los compuestos de la fórmula (I) con un medicamento que los contiene, se han de mencionar síndrome de choque tóxico o séptico, aterosclerosis, otitis media, hipertrofia del corazón, insuficiencia cardíaca, ataque apopléjico, daños por isquemia-reperfusión o enfermedades neurodegenerativas como mal de Parkinson o Alzheimer.
COMBINACIONES Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar solos o en combinación con otros principios activos de la fórmula (I). Eventualmente, los compuestos de la fórmula (I) también se pueden usar en combinación con W, en donde W representa un principio farmacológicamente activo y está seleccionado, por ejemplo, del grupo compuesto por betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, H1-antihistamínicos, antagonistas de PAF e inhibidores de PI3quinasa, con preferencia inhibidores de PI3-6. Además, también se pueden combinar combinaciones dobles o triples de W con los compuestos de la fórmula (I). Las combinaciones de W mencionadas a modo de ejemplo serían: W representa un betamimético, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por anticolinérgicos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4, W representa un anticolinérgico, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por betamiméticos, corticosteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4, W representa un corticosteroide, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por un inhibidor de PDE4, inhibidores de EGFR y antagonistas de LTD4 W representa un inhibidor de PDE4, combinado con un principio activo seleccionado del grupo compuesto por un inhibidor de EGFR y antagonistas de LTD4 - W representa un inhibidor de EGFR, combinado con un antagonista de LTD4. Como betamiméticos se usan, en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248 y 3- (4-{6-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexiloxi}-butil)- bencil-sulfonamida 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-quinolin-2-ona 4- hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona 1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencim¡dazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol 1-[3-(4-metoxibencil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etano! 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H- ,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol 1 -[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1 ,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol 5- hidroxi-8-(1 -hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-ona 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluoromet¡lfenil)-2-terc.-butilam¡no)etanol 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidrox¡-8-{1-hidrox¡-2-[2-(4-fenoxi-acetato de etilo)-1 ,1-dimetil-etilamino]- et¡l}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-fenoxi-ác¡do acético )-1 ,1-dimetil-etilamino]- et¡l}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[1 , 1 -dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1 ,1-dimetil-etiiamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 8-{2-[2-(4-etoxi-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona ácido 4-(4-{2-[2-hidroxi-2-(6-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-il)-etilamino]-2-metil-prop¡l}-fenoxi)-butírico 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1 ,1-dimetil-etilamino]-1-hidroxi-etil}-6-hidroxi-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-ona 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol eventualmente en forma de sus racematos, enantlómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como anticolinérgicos se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en sales de tiotropio, con preferencia sal de bromuro, sales de oxitropio, con preferencia sal de bromuro, sales de flutropio, con preferencia sal de bromuro, sales de ipratropio, con preferencia sal de bromuro, sales de glucopirronio, con preferencia sal de bromuro, sales de trospio, con preferencia sal de cloruro, tolterodina. En las sales antes mencionadas, los cationes representan los componentes farmacológicamente activos. Como aniones, las sales antes mencionadas pueden contener, con preferencia, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, prefiriéndose cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como contraiones. De todas las sales se prefieren en especial los cloruros, bromuros, yoduro y metansulfonato. Otros compuestos mencionados son: metobromuro del éster propenólico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster escopínico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster escopínico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobromuro del éster propenólico del ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 4,4'-difluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 4,4'-difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 3,3'-difluorobencílico metobromuro del éster escopínico del ácido 3,3'-difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-fluoro-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster propenólico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-fluoren-9-carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido bencílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 2,2-difenilpropiónico metobromuro del éster ciclopropilescopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9 carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-fluoren-9 carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-metil-xanten-9 carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del ácido 9-hidroxi-fluoren-9 carboxílico metobromuro del éster ciclopropiltropínico del éster metílico del ácido 4,4'· difluorobencílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroxi-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-metil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster propenólico del ácido 9-etil-xanten-9-carboxílico metobromuro del éster tropenólico del ácido 9-difluorometil-xanten-9- carboxílico metobromuro del éster escopínico del ácido 9-hidroximetil-xanten-9- carboxílico Como corticosteroides se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexametasona, betametasona, deflazacort, RPR-106541 , NS-126, ST-26 y éster (S)-fluorometílico del ácido 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-hidrox¡-16-metil-3-oxo-androsta- ,4-dien-17-carbot¡ónico (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)éster del ácido 6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-propioniloxi-androsta-1 ,4-dien-17-carbotiónico, dicloroacetato de etiprednol eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros o diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales y derivados, de sus solvatos y/o hidratos. Toda referencia a esteroides incluye una referencia a sus sales o derivados, hidratos o solvatos eventualmente existentes. Ejemplos de posibles sales y derivados de los esteroides pueden ser: sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, sales de sodio o potasio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Como inhibidores de PDE4 se usan en este caso, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en enprofilina, teofilina, roflumilast, ariflo (Cilomilast), tofimilast, pumafentrina, lirimilast, arofilina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801 , CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 y N-(3,5-dicloro-1 -oxo-piridin-4-il)-4-difluorometoxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[s][1 ,6]naftiridin-6-¡l]-N,N-diisopropilbenzamida (R)-(+)-1-(4-bromoobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona 3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1 -carboxílico] 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-fenil)ciclohexan-1 -ona cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol] (R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]piridina 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazo!o[4,3-a]pirid¡na eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antagonistas de LTD4 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en montelukast, pranlukast, zafirlukast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 y ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropanacético, ácido 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanacético ácido [2-[[2-(4-terc.-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Por sales o derivados, para cuya formación están eventualmente en condiciones los antagonistas de LTD4, se entienden, a modo de ejemplo: sales alcalinas, tales como, por ejemplo, sales de sodio o de potasio, sales alcalinotérreas, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos o también furoatos. Como inhibidor de EGFR se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionadas del grupo que consiste en cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 y 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)am¡no]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]-amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-etil-amino]-1 -oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2- buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 - oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopentiloxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloxi]-6-[(vinil-carbonil)amino]-quinazolina 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-(4-hidroxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-etoxi-quinolina 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil- etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]- amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1 -il]amino}-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-c!oro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonii)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-ciclohexan-1 -iloxi)-7-metoxi-quinazolina 64-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrah¡dropiran-3-ilox¡)-7-metox¡- quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]--(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi- quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piper¡d¡n-4-¡l-oxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-{1-[(metox¡metil)carbon¡l]-piperidin-4-il-oxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(piperidin-3-iloxi)-7-metoxi-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-p¡peridin-4-ilox¡]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrah¡dropiran-4-iloxi)-7-etox¡-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-¡lox¡)-7-hidroxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrah¡dropiran-4-ilox¡)-7-(2-metox¡-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfon¡lamino]-c¡clohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilam¡no]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)am¡no]-6-(tetrahidrop¡ran-4-iloxi)-7-(2-acetilamino-etox¡)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-¡lox¡)-7-(2- metansuifonilamino-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-{1 -[(piperidin-1 -il)carbonil]-p¡peridin-4- ¡lox¡}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1 -aminocarbonilmetil-p¡peridin-4-ilox¡)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidrop¡ran-4-il)carbon¡l]-N-met¡l-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-metil-am¡no}-c¡clohexan-1-iloxi)-7-metox¡-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-met¡l-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(trans-4-etansulfonilam¡no-ciclohexan-1-iloxi)-7-metox¡-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)am¡no]-6-(1-metanosulfon¡l-piperidin-4-ilox¡)-7-etoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfon¡l-piperidin-4-ilox¡)-7-(2-metox¡-etox¡)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-ilox¡]-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazol¡na 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-et¡nil-fenil)am¡no]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-¡lox¡]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-et¡nil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilox¡]-7-metoxi-qu¡nazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbonil] N-metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metoxi-etoxi)-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-7(2-metoxi-etoxi)-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-7 metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoxi-acetil)-N-metil-amino]-ciclohexan-1-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7- metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonil] piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carboniI]- piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1 -[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2, 1 ]hept- 5-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-meti!-N-2-metoxietil-amino)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7 metoxi-quinazo!ina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metansulfonil-N-metil-amino) ciclohexan-1-iloxi]-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-iloxi)- 7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N- metil-amino}-ciclohexan-1-iloxi)-7-metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etoxi]- 7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloxi)-7- metoxi-quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-iloxi)-7-metoxi- quinazolina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como agonistas de dopamina se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en bromocriptina, cabergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida y viozano, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antihistamínicos H1 se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y meclozina, eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamiméticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como antagonistas de PAF se usan aquí, con preferencia, compuestos que están seleccionados del grupo que consiste en 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepina 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepina eventualmente en forma de sus racematos, enantiómeros, diastereómeros y eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos o hidratos farmacológicamente tolerables. De acuerdo con la invención, se prefieren las sales por adición de ácidos de los betamimeticos seleccionados del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato. Como inhibidores de PI3-quinasa-D se usan con preferencia los compuestos que están seleccionados del grupo compuesto por: IC87114, 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-6,7-dimetoxi-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-6-bromo-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-7-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-6-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmet¡l)-3-bifenil-2-il-5-cloro-3H-quinazolin-4-ona;5-cloro-2-(9H-purin-6-¡lsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-fluorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-fluorofenil)-3 H-quinazolin-4-ona; 3-bifenil-2-il-5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazol¡n-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-dimetoxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 6-bromo-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-8-trifluorometil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H- benzo[g]qu¡nazolin-4-ona; 6-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 8-cloro-3-(2-clorofen¡l)-2-(9H-pur¡n-6-¡l-sulfan¡lmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-7-fluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-7-nitro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-hidroxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6,7-difluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6-fluoro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-isopropilfenil)- 5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-fluorofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona;2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-metoxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclopropilmetil-5-metil- 2- (9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)- 3- ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenetil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil- 3- fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclopentil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona;2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopentil-5-metil-3H-quinazolm 4- ona; 3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; ácido 3-metil-4-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzoico; 3-ciclopropil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmet¡l)-3-ciclopropil-5-metil-3H-quinazol¡n-4-ona; 5-metil-3-(4- n¡trobenc¡l)-2-(9H-pur¡n-6-ilsulfanilmetil)-3H-qu¡nazol¡n-4-ona; 3-ciclohexil-5-metil- 2- (9H-purin-6-¡lsulfan¡lmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmet¡l)-3-ciclohexil-5-metil-3H-quinazol¡n-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclo-hexil-5-metil-3H-quinazol¡n-4-ona; 5-metil-3-(E-2-fenilc¡cloprop¡l)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmet¡l)-3H-qu¡nazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-2-[(9H-purin-6-¡lamino)metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)met¡l]-3-(2-clorofenil)-5-fluoro-3H-qu¡nazolin-4-ona; 5-metil-2-[(9H-purin-6-ilamino)met¡l]-3-o-tol¡l-3H-quinazol¡n-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilam¡no)met¡l]-5-metil-3-o-tol¡l-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)metil]-5-met¡l-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; (2-clorofenil)-d¡metilam¡no-(9H-purin-6-ilsulfan¡lmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-(2-benciloxietoxi)-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazol¡n-4-ona; éster 3-(2-clorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetílico del ácido 6-aminopurin-9-carboxílico; N-[3-(2-clorofenil)-5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil]-2-(9H-purin-6-ilsulfanil)-acetamida; 2-[1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)etil]-5-meti!-3-o-tolil-3H-qu¡nazol¡n-4-ona; 5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-met¡l-3-o-tol¡l-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-met¡l-6-oxo-1 ,6-dihidro-purin-7-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidro-purin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(amino-dimetilam¡nopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-pur¡n-6-ilsulfan¡lmetil)-5-met¡l-3-o-tol¡l-3H-quinazol¡n-4-ona; 2-(4-amino-1 ,3,5-triazin-2-¡lsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(7-metil-7H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-oxo-1 ,2-dihidro-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)- 3- o-tolil-3H-quinazol¡n-4-ona; 5-met¡l-2-pur¡n-7-ilmet¡l-3-o-tol¡l-3H-qu¡nazol¡n-4- ona;5-metil-2-purin-9-¡lmet¡l-3-o-tolil-3H-quinazol¡n-4-ona; 5-metil-2-(9-metil-9H- purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2,6-diamino-pirimidin-4- ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-met¡l-2-(5-metil- [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-ilsulfanilmetil)-3-0- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metilsulfanil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-hidroxi-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-0-tolil-2-( H-[1 ,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-7-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1 ,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1 ,2,3-triazolo[4, 5-d]pirimidin-1-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-amino-9H-purin-2-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-etilamino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(3-amino-5-metilsulfanil-1 ,2,4-triazol-1 -il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3Hquinazolin-4-ona; 2-(5-amino-3-metilsulfanil-1 ,2^-triazol-1-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(6-metilaminopurin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-bencilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3 H-quinazol ¡?-4-ona; 2-(2,6-diaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 3-isobutil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; N-{2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-fenil}-acetamida; 5-metil-3-(E-2-metil-ciclohexil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-qu¡nazolin-4-ona; ácido 2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzoico; 3-{2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenil}-5-metil-2-(9H-purin-6- ilsulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metoxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H- quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-morfolin-4-il-etilamino)-2-(9H-purin-6- ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-bencil-5-metoxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-benciloxifenil)- 5- metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-hidroxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)propil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2-fluoro-9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2- (1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-benciloxi-1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-{2-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etoxi)-fenil}-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-(3-dimetilamino-propoxi)-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-(2-prop-2-iniloxifenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-(1-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-4-oxo-4H-quinazol in-3-il]-fenoxi}-acetamida; 5-cloro-3-(3,5-d ifluoro-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3,5-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-fluoro- 3- fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; . 3-(2,3-difluoro-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin- 6- ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-metil]-3-(3,5-difluoro-fenil)- -metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-{2-[(2]-dietilamino-etil)-metil-amino]-fenil)-5-metil-2- [(9H-pur¡n-6- ¡lamino )-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-fluoro-fenil)-2-[(9H- purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]- 3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)- metil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-fluoro-3-(3-fluoro-fenil)-2-[1 -(9H-pu rin-6-ilamino)- etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-etil]-5-cloro-3-(3-fluoro-fen¡l)-3H-quinazol¡n-4-ona; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. FORMULACIONES Los compuestos según la invención se pueden administrar por vía oral, transdérmica, inhalativa, parenteral o sublingual. Los compuestos según la invención están presentes, en este caso, como componentes activos en formas de administración usuales, por ejemplo en composiciones que están compuestas esencialmente de un vehículo farmacéutico inerte y una dosis efectiva del principio activo como, por ejemplo, comprimidos, grageas, cápsulas, tabletas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, supositorios, sistemas transdérmicos, etc. Una dosis efectiva de los compuestos según la invención está comprendida en el caso de una administración por vía oral entre 0.1 y 5000, con preferencia entre 1 y 500, con preferencia especial entre 5-300 mg/dosis, en caso de una administración por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular, entre 0.001 y 50, con preferencia entre 0.1 y 10 mg/dosis. Como formas de administración por inhalación entran en consideración polvos para inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propulsores o soluciones para inhalación exentas de gases propulsores. En el marco de la presente invención, en la expresión disoluciones para inhalación sin gas propelente están comprendidos también concentrados o disoluciones para inhalación estériles, listas para usar. Para la aplicación por inhalación, se prefiere el uso de polvos, soluciones etanólicas o acuosas. Para la inhalación son apropiadas soluciones según la invención que contienen 0.01 a 1.0, con preferencia 0.1 a 0.5% de principio activo. Asimismo es posible emplear los compuestos como solución para infusión, con preferencia en una solución fisiológica o solución salina nutritiva. Los compuestos según la invención se pueden emplear solos o en combinación con otros principios activos según la invención, eventualmente también en combinación con otros principios farmacológicamente activos. Las formas de aplicación apropiadas son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorio, soluciones, jugos, emulsiones o polvos dispersables. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas. De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De igual manera, la envuelta de la gragea, para conseguir un efecto de depósito, puede consistir en varias capas, pudiendo utilizarse los coadyuvantes mencionados antes en el caso de los comprimidos. Zumos de los principios activos o combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p. ej., sustancias aromatizantes, tales como vainilla o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos. Las soluciones inyectables se preparan usualmente, por ejemplo, adicionando agentes conservantes como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes como sales alcalinas del ácido etilendiamintetraacético y se envasan en viales para inyección o ampollas. Las cápsulas con contenido en una o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados pueden prepararse, por ejemplo, mediante mezclado con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol y/o sus derivados. Los polvos para inhalación empleables según la invención pueden contener el principio activo según la invención ya sea solo o en mezcla con excipientes apropiados, fisiológicamente inocuos. Si los principios activos según la invención están contenidos en la mezcla con excipientes fisiológicamente inocuos, se pueden usar para obtener estos polvos para inhalación según la invención los siguientes excipientes fisiológicamente inocuos: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa), oligo- y polisacáridos (por ejemplo dextranos), polialcoholes (por ejemplo sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo cloruro sódico, carbonato cálcico) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. En especial se utilizan mono- o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa o glucosa, en especial pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. En el sentido de la invención, la lactosa llega a ser especialmente preferida, utilizándose de manera sumamente preferida la lactosa monohidrato como coadyuvante. Los coadyuvantes presentan, en el marco de los polvos para inhalación según la invención, un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 pm, con preferencia entre 10 y 150 pm, con preferencia especial entre 15 y 80 pm. Dado el caso, puede parecer útil añadir fracciones de coadyuvantes finas con un tamaño de partícula medio de desde 1 hasta 9 pm a los coadyuvantes anteriormente mencionados. Los últimos coadyuvantes más finos mencionados también se seleccionan del grupo arriba citado de coadyuvantes aplicables. Finalmente, para preparar los polvos para inhalación según la invención se añaden a la mezcla de excipientes principios activos micronizados según la invención, con preferencia con un tamaño medio de partícula de 0.5 a 10 pm, con preferencia especial de 1 a 5 pm. Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación según la invención por trituración y micronización, así como por posterior mezcla de los componentes.
Los polvos para inhalación según la invención se pueden aplicar por medio de inhaladores conocidos del estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente según la invención pueden contener los principios activos según la invención disueltos en el gas propelente o en forma dispersa. A partir del estado de la técnica se conocen los gases propulsores que pueden utilizarse para la fabricación de aerosoles de inhalación. Los gases propulsores adecuados se seleccionan del grupo formado por hidrocarburos, como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados, como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso solos o en mezclas de los mismos. Los gases propelentes especialmente preferidos son los derivados de alcano halogenados seleccionados de TG134a y TG227 y mezclas de ellos. Los aerosoles, para inhalación que contienen gases propelentes también contienen otros componentes como codisolventes, estabilizadores, agentes superficialmente activos (tensioactivos), antioxidantes, lubricantes, así como agentes para ajustar el valor de pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica. Los aerosoles para inhalación que contienen gases propelentes anteriormente mencionados pueden aplicarse mediante los inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDI = inhaladores de dosis medidas). Además, la aplicación de los principios activos según la invención se puede realizar en forma de soluciones y suspensiones para inhalación sin gas propelente. Para esto se consideran como disolventes disoluciones acuosas o alcohólicas, preferentemente etanólicas. El disolvente puede ser exclusivamente agua o es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol con respecto a agua no está limitada, sin embargo, el límite máximo es preferiblemente de hasta el 70 por ciento en volumen, especialmente de hasta el 60 por ciento en volumen y de manera especialmente preferida de hasta el 30 por ciento en volumen. Los demás porcentajes en volumen son completados por agua. Las soluciones o suspensiones que contienen el principio activo según la invención se regulan con ácidos apropiados en un valor pH de 2 a 7, con preferencia de 2 a 5. Para ajustar este valor de pH pueden usarse ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succíníco, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Los ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. También se pueden utilizar los ácidos que ya con uno de los principios activos formen una sal por adición de ácidos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también se pueden emplear mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes, antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. Según la invención, se usa con preferencia especial ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH. Dado el caso, en estas formulaciones puede renunciarse a la adición de ácido etilendinitriltetracético (EDTA) o de una de las sales conocidas del mismo, edetato sódico, como estabilizante o formador de complejos. Otras formas de realización contienen este o estos compuesto(s). En una forma de realización preferida de este tipo, el contenido respecto de edetato sódico está por debajo de 100 mg/100 mi, con preferencia por debajo de 50 mg/100 mi, con preferencia especial por debajo de 20 mg/100 mi. En general, se prefieren aquellas disoluciones para inhalación en las que el contenido en edetato sódico varía entre 0 y 10 mg/100 mi. Pueden añadirse codisolventes y/u otros coadyuvantes a las disoluciones para inhalación sin gases propelentes. Codisolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes -en especial alcohol isopropílico, glicoles -en especial propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, éter glicólico, glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno. Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable que no es un principio activo, pero que se puede formular junto con el o los principios activos en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Con preferencia, estas sustancias no despliegan efecto farmacológico alguno o, en el contexto con la terapia buscada, no despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o al menos no indeseable. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación farmacológica lista para usar, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, como agentes isotónicos. Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya usado ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo humano. Se pueden emplear conservantes para proteger a la formulación de una contaminación con gérmenes. Como conservantes son apropiados los conocidos del estado de la técnica, en especial cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos, tales como benzoato de sodio en la concentración conocida del estado de la técnica. Los conservantes mencionados precedentemente están contenidos, con preferencia, en concentraciones de hasta 50 mg/100 mi, con preferencia especial entre 5 y 20 mg/100 mi. Las formulaciones preferidas contienen, además de los disolventes agua y el principio activo según la invención, sólo cloruro de benzalconio y edetato sódico. En otra forma de realización preferida se prescinde de edetato sódico. Una dosis diaria de eficacia terapéutica es de entre 1 y 2000 mg, con preferencia 10-500 mg por adulto Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero sin limitar su alcance: Ejemplos de formulación farmacéutica A) Comprimidos por comprimido principio activo 100 mg lactosa 140 mg almidón de maíz 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg estearato de magnesio 5 mq 500 mg La sustancia activa finamente molida, la lactosa y una parte del almidón de maíz se mezclan entre sí. La mezcla se tamiza, tras lo cual se la humedece con una solución de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en húmedo y se seca. El granulado, el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan entre sí. La mezcla se prensa para formar comprimidos de una forma y tamaño apropiados. Comprimidos por comprimido principio activo 80 mg almidón de maíz 190 mg lactosa 55 mg celulosa microcristalina 35 mg polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil-almidón de sodio 23 mg estearato de magnesio 2 mq 400 mg La sustancia activa finamente molida, una parte del almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona se mezclan entre sí, la mezcla se tamiza y se elabora con el resto del almidón de maíz y agua para formar un granulado, el cual se seca y se tamiza. A ello se añaden el carboximetilalmidón sódico y el estearato de magnesio, se mezcla y se comprime la mezcla para formar comprimidos del tamaño apropiado. C) Grageas por gragea principio activo 5 mg almidón de maíz 41.5 mg lactosa 30 mg polivinilpirrolidona 3 mg estearato de magnesio 0.5 mg 80 mg El principio activo, almidón de maíz, lactosa y polivinilpirrolidona se mezclan bien y se humedecen con agua. La masa húmeda se pasa a través de un tamiz con un ancho de malla de 1 mm, se seca a aprox. 45 °C y luego se pasa el granulado por el mismo tamiz. Tras mezclar el estearato de magnesio, se comprimen en una máguina tableteadora núcleos de gragea combos con un diámetro de 6 mm. Los núcleos de gragea preparados de esta manera se recubren de una manera conocida con una capa que está compuesta esencialmente por azúcar y talco. Las grageas terminadas se pulen con cera.
D) Cápsulas por cápsula principio activo 50 mg almidón de maíz 268 5 mg estearato de magnesio 1 5 mg 320 mg Se mezclan la sustancia y el almidón de maíz y se humedecen con agua. La masa húmeda se tamiza y se seca. El granulado seco se tamiza y se mezcla con estearato de magnesio. La mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. E) Solución en ampollas principio activo 50 mg cloruro de sodio 50 mg Aqua pro inj. 5 mi El principio activo se disuelve al propio pH o eventualmente a pH 5.5 a 6.5 en agua y se mezcla con cloruro de sodio como agente de isotonicidad. La disolución obtenida se filtra en condiciones apirógenas y el filtrado se envasa en condiciones asépticas en ampollas, las cuales se esterilizan a continuación y se cierran por fusión. Las ampollas contienen 5 mg, 25 mg y 50 mg de principio activo. F) Supositorios principio activo 50 mg Adeps solidus 1650 mg 1700 mg Se derrite la grasa dura. A 40 °C se dispersa la sustancia activa molida de modo homogéneo. Se enfría hasta 38 °C y se vierte en moldes de supositorios ligeramente preenfriados. G) Suspensión oral principio activo 50 mg hidroxietilcelulosa 50 mg ácido sórbico 5 mg sorbita (al 70%) 600 mg glicerina 200 mg aromatizante 15 mg agua ad 5 mi Se calienta agua destilada a 70°C. Aquí se disuelve bajo agitación la hidroxietil-celulosa. Tras añadir solución de sorbita y glicerina, se enfría hasta temperatura ambiente. A temperatura ambiente se añaden ácido sórbico, aromatizante y sustancia. Para ventilar la suspensión, se evacúa bajo agitación, y 50 mg de principio activo. H) Aerosol dosificador (suspensión) principio activo 0.3% en peso trioleato de sorbitano 0.6% en peso HFA134A:HFA227 2:1 99.1 % en peso La suspensión se envasa en un recipiente de aerosol habitual con válvula de dosificación. Por cada accionamiento se liberan preferiblemente 50 µ? de suspensión. En caso deseado también puede dosificarse más principio activo. I) Aerosol dosificador (solución) principio activo 0.3% en peso etanol abs. 20% en peso HCI acuoso 0,01 mol/l 2.0% en peso HFA134A 77.7% en peso La preparación de la solución se realiza de manera usual por mezcladura de los distintos componentes. J) Polvos para inhalación principio activo 80 pg lactosa monohidratada ad 10 mg La preparación del polvo para inhalación de realiza de forma usual por mezcladura de los distintos componentes. 10 15

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Compuestos de la fórmula general (I),
  2. (I) en la cual significan A N o CH; Ra hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C^Cs, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo C C6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo Ci-C5-, heteroarilo C5-C 0, cicloalquil C5-Cio-alquilo C C , cicloalquenil C3-C8-alquilo d-C , heteroaril Cs-Cio-alquilo C C , espiro, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquil C3-C8-alquilo C1 -C4, Rb hidrógeno, OH o NH2 o, un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo Ci-C6, arilo C6-C1 , aril C6-Ci -alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C C4, heteroaril C5-C10-alquilo C-\-C4, espiro, heterocicloalquilo C3-C8, CONH2, aril C6-C14- NH-, heterocicloalquil C3-C8-NH- y O-alquilo C1-C3, R1 hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y aril C6-Ci4-alquilo C1-C5; o R2 hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo Ci-C6, arilo C6-C14, aril C6-C14-alquilo C1 -C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC , cicloalquenil C3-C8-alquilo C1 -C4, heteroaril C5-C10-alquilo Ci-C6, espiro C9-C13, heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo C C6 y aril C6-Ci4-alquilo CrC6; o R1 y R2 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, o R1 y R2 forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1) a (A18)
  3. (A4)
  4. (A5) (A6)
  5. (R6)n\ 25 en donde significan X e Y pueden estar unidos con el mismo o con distintos átomos de G, y X un enlace o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o X junto con R1, R3 o R4 puede formar un puente alquileno C1-C7; Y un enlace o eventualmente sustituido alquileno Ci-C4; Q un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno C1-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o Q junto con R1, R3 o R4 puede formar un puente alquileno Ci-C7; R3, R4, R5 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, alquil CrC4-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C-rC-4, NR7R8, NR7R8-alquilo C C4-, alcoxi C C4, alcoxi d-C4-alquilo Ci-C l arilo C6-C14 y heteroarilo C5-C10; o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; G un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-10 átomos de C, en donde eventualmente hasta 6 átomos de C están reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por =O, alquilo Ci-C8, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, arilo C6-C14, heteroarilo C5-C†o y heterocicloalquilo C3-C8, o un radical seleccionado del grupo compuesto por NR7R8, OR7, -CO-alquil C1-C3-NR7R8 -O-alquil C1-C3-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-alquil d-C3-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN, -alquil Ci-C3-arilo C6-C1 , -NH-CO-NH-alquilo d-C3 y halógeno; n 1 , 2 0 3 R7, R8, R9 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo CrC6, alquil Ci-C4-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C3l arilo C6-Ci4, alquil Ci-C4-arilo C6-C1 , aril C6-Ci4-alquilo C1-C4, heterocicloalquilo C3-C8, alquil Ci-C5-heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C4, alquil Ci-C4-(CO)- y alquil C C4-O(CO)-; o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 -2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; eventualmente en forma de sus tautómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y sus mezclas, así como eventualmente sus sales por adición de ácidos, solvatos e hidratos farmacológicamente inocuos, con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos: a) 8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea b) 1 -metil-3-(8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea c) 1 , 1 -dimetil-3-(8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea d) 1-(2-dimetilamino-etil)-3-(8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-u e) (8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida del ácido 4-metil-piperazin-1 -carboxílico f) (8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-¡l)-amida del ácido piperidin-1 -carboxílico g) (8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-amida del ácido pirrolidin-1-carboxilico h) 1-metil-3-(8-o-tolil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea i) (8-o-tolil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea j) 1 ,1-dimetil-3-(8-o-tolil-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il)-urea y k) [8-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-tiazolo[4,5-h]quinazolin-2-il]-urea y I) (8-fenil-4,5-dihidro-tiazolo [4,5-h] quinazolin-2-il)-amida del ácido morfolin-4-carboxílico 2.- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 , en la cual A, X, Y, Q y G pueden tener el significado indicado y A es N, Ra hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C Ca, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo Ci-C6, arilo C6-Ci , aril C6-Ci4-alquilo C1-C5-, heteroarilo C5-Ci0, cicloalquil Cs-C^-alquilo CrC , cicloalquenil C3-C8-alquilo C1-C4, heteroaril C5-Cio-alquilo CrC4, espiro, heterocicloalquilo C3-C8 y heterocicloalquil C3-C8-alquilo C C4, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquinil C2-C6-NR5R6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo d-C6, halógeno, OH, alcoxi C C4, CN, NO2, NR10R11 ,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11 , NR10COR1 1, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11 , NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR 0R11, NR10SO2NR11R12 y NR10SO2R11; o Ra está eventualmente sustituido con un radical de la fórmula general (B)
  6. B: en la cual R13 a R16 iguales o diferentes, hidrógeno o alquilo Ci-C6, o dos de los sustituyentes R13 a R16 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxigeno, azufre y nitrógeno; R10, R1 , R12 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8 y haloalquilo Ci-C6; o en cada caso, dos de los radicales R 0, R11, R12 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; Rb hidrógeno, OH o NH2 o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo Ci-C6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C1-C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C , cicloalquenil C3-C8-alquilo Ci-C4, heteroaril C5-C10-alquilo CrC , espiro, heterocicloalquilo C3-C8, CONH2, aril C6-Ci4- NH-, heterocicloalquil C3-C8-NH- y O-alquilo CrC3, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C C6, halógeno, OH, OMe, CN, NH2, NHMe y NMe2 R hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 y aril C6-C14-alquilo C1-C5, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, COOH, NH2, OH, CN, alquilo Ci-C6, OMe, -NH(CO)-alquilo y -(CO)O-alquilo, R2 hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, haloalquilo CrC6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo C1 -C5, heteroarilo C5-C10, cicloalquil C3-C8-alquilo C C4, cicloalquenil C3-C8-alquilo C C4, heteroaril C5-Cio-alquilo C1-C6, espiro Cg-C13, heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo C^Ce y aril C6-Ci -alquilo C1-C6, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, alquilo d-C6, OMe, -NH(CO)-alquilo, =O, COOH y -(CO)O-alquilo, o R1 y R2 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, CrCe-alquilo, OMe, -NH(CO)-alquilo C1-C4 y -(CO)O-alquilo CrC4, o R1 y R2 forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R2 un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1) a (A18)
  7. (A10) en donde significan R3, R4, R5 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, alquil C C4-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C4, NR7R8, NR7R8-alquilo C1-C4, alcoxi C -C4, alcoxi d-C4-alquilo Ci-C , arilo C6-Ci4 y heteroarilo C5-C10, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-alquilo d-C4 y MeO, o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-alquilo C C4 y MeO, R6 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C^Cs, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, arilo e-Cu, heteroarilo C5-Cio y heterocicloalquilo C3-C8, que puede estar eventualmente sustituido con uno o varios de los radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por, NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN, -alquil C Cs-arilo C6-Ci4, -NH-CO-NH-alquilo CrC3, alquilo C C6 y -(CO)O-alquilo Ci -C6, o un radical seleccionado del grupo compuesto por =O, NR7R8, OR7, -CO-alquil C1-C3-NR7R8 -O-alquil C C3-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-alquil C C3-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN y halógeno; n 1 , 2 0 3 R7, R8, R9 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C Ca, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C2-C6, alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo CrC3, arilo C6-C1 , alquil C C4-arilo C6-C14, aril C6-Ci4-alquilo C1-C4, heterocicloalquilo C3-C8, alquil C C5-heterocicloalquilo C3-C8, heterocicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C , alquil C C4(CO)- y alquil CrC4-O(CO)-, que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, alquilo C C6 y (CO)O-alquilo Ci-C6, o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo de cinco, seis o siete miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno, azufre y nitrógeno; que eventualmente puede estar sustituido con uno o varios radicales, iguales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por halógeno, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, alquilo C C6 y
  8. (CO)O-alquilo d-C6. 3. - Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde A, Ra y R1 a R16 pueden tener el significado indicado y Rb es hidrógeno. 4. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde A, R a R16 pueden tener el significado indicado, Ra es arilo C6-Ci4 o alquilo C C6 en donde Ra eventualmente puede estar sustituido con uno o varios de los radicales, ¡guales o diferentes, seleccionados del grupo compuesto por alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo d-Ce, halógeno, OH, alcoxi d-C4, CN, NO2, NR10R11 ,OR10, COR10, COOR10, CONR 0R11 , NR10COR1 1 , NR10(CO)NR1 1R12, O(CO)NR 0R1 1, NR10(CO)OR11 , SO2R10, SOR10, SO2NR 0R1 1 , NR10SO2NR1 1 R12 y NR10SO2R11 ; y Rb es hidrógeno. 5. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A, Ra y R pueden tener el significado indicado y R es hidrógeno, alquilo C C5 o cicloalquilo C3-C8, R2 es hidrógeno, alquilo C^Cs O cicloalquilo C3-C8, fenilo, o R1 y R2 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros eventualmente sustituido compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 a 2 átomos de nitrógeno, o R1 y R2 forman juntos un anillo espirocíclico de 9 a 13 miembros eventualmente sustituido, o R1 , R2 iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por las fórmulas generales (A1 )-A (17), en donde significan X un enlace o un alquileno C1-C3 eventualmente sustituido, o X junto con R1 , R3 o R4 puede formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros; Q un alquileno C^-Cz eventualmente sustituido, Q junto con R1 , R3 o R4 puede formar un puente alquileno C C7; R3, R4, R5 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo Ci-C4, alcoxi Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C8, -alquil Ci-C3-cicloalquilo C3-C6, fenilo y heteroarilo C5-C10, o dos de los sustituyentes R3, R4, R5 forman juntos un anillo de cinco o seis miembros eventualmente sustituido, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1 -2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno y nitrógeno. 6.- Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde A, Ra y Rb pueden tener el significado indicado y R1 es H, Me R2 es hidrógeno o un radical de las fórmulas generales (A18), en donde significan X un enlace o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquileno Ci-C7, alquenileno C3-C7 y alquinileno C3-C7, o X junto con R1 puede formar un puente de alquileno CrC7; Y un enlace o metileno, etileno; X e Y pueden estar unidos con el mismo o con distintos átomos de G, y G un sistema de anillos saturado, parcialmente saturado o insaturado de 3-10 átomos de C, en donde eventualmente hasta 6 átomos de C están reemplazados por heteroátomos seleccionados del grupo compuesto por nitrógeno, oxígeno y azufre; R6 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por =O, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-Ci4, heterocicloalquilo C5-C6 y heteroarilo C5-C6, o un radical seleccionado del grupo compuesto por NR7R8, OR7, -O-alquil C1-C3-NR7R8, CONR7R8, CO-alquil d-C3-NR7R8' NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-alquil C C3-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 , -alquil C C3-arilo C6-C14, -NH-CO-NH-alquilo C C3 y CN, n 1 Ó 2 R7, R8, R9 iguales o diferentes, hidrógeno o un radical eventualmente sustituido seleccionado del grupo compuesto por alquilo C Cs, alquil CrC4-arilo C6-Ci4, heterocicloalquilo C3-C6, alquil C Cs-heterocicloalquilo C3-C8 y cicloalquilo C3-C6, o dos de los sustituyentes R7, R8, R9 forman juntos un anillo eventualmente sustituido de cinco o seis miembros, compuesto por átomos de carbono y eventualmente 1-2 heteroátomos, seleccionados del grupo compuesto por oxígeno y nitrógeno. 7. - Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para usar como medicamentos. 8. - Uso de los compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades en cuya patología está implicada una actividad de PI3-quinasas, en las que dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos de la fórmula (I) pueden mostrar un beneficio terapéutico.
  9. 9. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de enfermedades de las vías aéreas inflamatorias y alérgicas.
  10. 10. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por bronquitis crónica, bronquitis aguda, bronquitis debida a infección bacteriana o viral o fúngica o por helmintos, bronquitis alérgica, bronquitis tóxica, bronquitis obstructiva crónica (EPOC), asma (intrínseca o alérgica), asma pediátrico, bronquiectasias, alveolitis alérgica, rinitis alérgica o no alérgica, sinusitis crónica, fibrosis quística o mucoviscidosis, déficit de alfa-1 -antitripsina, tos, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares intersticiales, alveolitis, vías aéreas hiperreactivas, pólipos nasales, edemas pulmonares, neumonitis debida a diversa génesis como inducida por rayos o por aspiración o infecciosa, colagenosis como lupus eritematoso, esclerodermia sistémica, sarcoidosis y m. Boeck.
  11. 11. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de enfermedades inflamatorias y alérgicas de la piel.
  12. 12.- Uso de acuerdo con la reivindicación 8 u 1 1 , caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata (caída del cabello en forma circular), eritema exudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, urticaria, lupus eritematoso, piodermias foliculares y superficiales, acné endógeno y exógeno, acné rosáceo, así como otras enfermedades inflamatorias y alérgicas o proliferativas de la piel.
  13. 13.- Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de inflamaciones oculares.
  14. 14.- Uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 13, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por conjuntivitis de distintos tipos, como, por ejemplo, por infecciones con hongos o bacterias, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis irritativa, conjuntivitis inducida por medicamentos, queratitis y uveítis.
  15. 15. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de enfermedades de la mucosa nasal.
  16. 16. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 15, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por rinitis alérgica, sinusitis alérgica y pólipos nasales.
  17. 17. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de estados patológicos inflamatorios o alérgicos, en los que están implicadas reacciones autoinmunes.
  18. 18. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 17, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por morbus Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, hepatitis crónica, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, artritis psoriásica, osteoartritis, espondilitis reumatoidea.
  19. 19. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de inflamaciones renales.
  20. 20. - Uso de acuerdo con la reivindicación 8 ó 19, caracterizado porque se trata de una enfermedad que está seleccionada del grupo compuesto por glomerulonefritis, nefritis intersticial y síndrome nefrótico idiopático.
  21. 21. - Formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6.
  22. 22. - Formulación farmacéutica aplicable por inhalación de acuerdo con la reivindicación 21 que contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6.
  23. 23. - Formulación farmacéutica aplicable por inhalación de acuerdo con la reivindicación 21 que contiene un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6.
  24. 24. - Combinaciones farmacológicas que, además de uno o varios de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, contienen como otro principio activo uno o varios de los compuestos que están seleccionados de las clases de betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, otros inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, H1-antihistamínicos, antagonistas de PAF e inhibidores de PI3-quinasa o combinaciones dobles o triples de ellos.
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