CN101460508A - 噻唑基-二氢-喹唑啉 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式的(I)化合物，其中基团A、R1、R2、Ra和Rb如权利要求与说明书中所定义，其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，任选地为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物，以及制备这些噻唑基－二氢－喹唑啉的方法，及其作为药物的用途。
Description
本发明涉及新的通式(I)的噻唑基-二氢-喹唑啉
其中基团A、R1、R2、Ra和Rb具有权利要求与说明书中所给的意义，其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物，以及制备这些噻唑基-二氢-喹唑啉(thiazolyl-dihydro-quinazoline)的方法，及其作为药物组合物的用途。
发明背景
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)为脂质激酶的亚族，该脂质激酶催化磷酸根基团向至磷酸肌醇的肌醇环的3’-位置转移。
它们参与许多细胞过程，如细胞生长与分化过程、细胞骨骼改变的控制以及胞内转运过程的调节(Vanhaesebroeck等人，Annu Rev Biochem.2001；70：535-602)。
在许多肿瘤中，例如乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌，在肿瘤类型中，例如结肠、乳房或肺脏的癌瘤，但特别是在自身免疫疾病中，例如节段性回肠炎或类风湿性关节炎，或在心血管系统中，例如在心脏肥大的发生上，PI3-激酶可参与其中(Oudit等人，Circulation.2003年10月28日；108(17)：2147-52)。PI3-激酶调节剂可代表一种具有相对较少副作用的消炎治疗的可能方法(Ward和Finan，Curr Opin Pharmacol.2003年8月；3(4)：426-34)。
用于治疗炎性疾病的PI3-激酶抑制剂是文献上已知的。因此，WO03/072557公开了5-苯基噻唑衍生物，WO 04/029055公开了增环的唑嘧啶类，以及WO 04/007491公开了唑烷酮-乙烯基连结的苯衍生物。此外，两份专利说明书WO 04/052373和WO 04/056820公开了苯并噁嗪与苯并噁嗪-3-酮衍生物。
本发明的目的是提供新化合物，由于其作为PI3-激酶调节剂的药物活性，故其可于治疗上用于治疗炎性或过敏性疾病。这些疾病的实例包括炎性与过敏性呼吸道疾病、炎性与过敏性皮肤病、炎性眼睛疾病、鼻粘膜疾病、涉及自身免疫反应的炎性或过敏性疾病或肾脏发炎。
发明内容
令人惊讶的是，已发现上述问题是通过式(I)化合物来解决，其中基团A与基团R1、R2、Ra和Rb具有本文中所给的意义。
具体地，已经发现式(I)化合物用作PI3-激酶的抑制剂，特别是作为PI3-激酶γ的抑制剂。因此，根据本发明的化合物可用于例如治疗呼吸道疾病。
因此，本发明涉及通式(I)化合物
其中
A 表示N或CH；
Ra 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基-、螺环、C3-C8-杂环烷基和C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基-，
Rb 表示氢、OH或NH2
或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基-、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH-、C3-C8-杂环烷基-NH-和O-C1-C3-烷基；
R1 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基和C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-；
或
R2 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基-、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基-和C6-C14-芳基-C1-C6-烷基-；
或
R1与R2一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R2 表示选自通式(A1)至(A18)中的基团
其中
X与Y可连结至G的相同或不同原子，且
X 表示化学键或任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，
或
X与R1、R3或R4可一起形成C1-C7-亚烷基桥；
Y 表示化学键或任选被取代的C1-C4-亚烷基；
Q 表示任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，或
Q与R1、R3或R4可一起形成C1-C7-亚烷基桥；
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C6-C14-芳基和C5-C10-杂芳基，或在各情况中，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；
G 表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-10个C原子所组成的环体系，其中任选至多6个C原子被选自氮、氧和硫中的杂原子置换；
R6 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：＝O、C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基和C3-C8-杂环烷基，
或
表示选自如下的基团：NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基和卤素；
n 表示1、2或3，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基-、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基-、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基-、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)-，或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；
任选地呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物的形式，
其条件是下列化合物除外：
a)8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
b)1-甲基-3-(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
c)1，1-二甲基-3-(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
d)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
e)4-甲基-哌嗪-1-羧酸(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺
f)哌啶-1-羧酸(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺
g)吡咯烷-1-羧酸(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺
h)1-甲基-3-(8-邻-甲苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
i)(8-邻-甲苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
j)1，1-二甲基-3-(8-邻-甲苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲，及
k)[8-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲，及
1)吗啉-4-羧酸(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺。
优选地为式(I)化合物，其中
X、Y、Q和G可具有所指定的意义，且
A 表示N，
Ra 表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基-、螺环、C3-C8-杂环烷基和C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基-，
其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-炔基-NR5R6、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12和NR10SO2R11；
或Ra任选被通式(B)的基团所取代
其中，
R13至R16 其可相同或不同，表示氢或C1-C6-烷基，
或
R13至R16 中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；
R10、R11、R12其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基和C1-C6卤代烷基；
或
在各情况中，
R10、R11、R12中的两个基团一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；
Rb 表示氢、OH或NH2
或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基-、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH-、C3-C8-杂环烷基-NH-和O-C1-C3-烷基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe和NMe2；
R1 表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基和C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、COOH、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基和-(CO)O-烷基，
或
R2 表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基-、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基-和C6-C14-芳基-C1-C6-烷基-，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、
OMe、-NH(CO)-烷基、＝O、COOH和-(CO)O-烷基，
或
R1与R2一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-C1-C4-烷基和-(CO)O-C1-C4-烷基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R2 表示选自通式(A1)至(A18)中的基团
其中
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C6-C14-芳基和C5-C10-杂芳基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基和MeO，
或在各情况中，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基和MeO，
R6 其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C6-烯基C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基和C3-C8-杂环烷基中，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基和-(CO)O-C1-C6-烷基，
或
表示选自如下的基团：＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN和卤素；
n表示1、2或3，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基-、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基-、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基-、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)-，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基和(CO)OC1-C6-烷基，
或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基和(CO)OC1-C6-烷基。
也优选为式(I)化合物，其中
A、Ra和R1至R16可具有所指定的意义，且
Rb 表示氢。
也优选为式(I)化合物，其中
R1至R16可具有所指定的意义，且
Ra 表示C6-C14-芳基或C1-C6-烷基，
其中Ra任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12和NR10SO2R11；
且
Rb 表示氢。
也优选为式(I)化合物，其中
A、Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1 表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基，
R2 表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基、苯基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个氮原子所组成的5-或6-元环，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R1、R2其可相同或不同，表示选自通式(A1)-(A17)中的基团，
其中，
X 表示化学键或任选被取代的C1-C3-亚烷基，
或
X与R1、R3或R4可一起形成C1-C7亚烷基桥；
Q 表示任选被取代的C1-C3-亚烷基，
Q 与R1、R3或R4可一起形成C1-C7亚烷基桥；
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C8-杂环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C6-环烷基、苯基和C5-C10-杂芳基，
或在各情况，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧与氮中的杂原子所组成的5-或6-元环。
优选为式(I)化合物，其中
A、Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1 表示H、Me，
R2 表示氢或通式(A18)的基团，
其中
X 表示化学键或任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，
或
X与R1可一起形成C1-C7-亚烷基桥，
Y 表示化学键或亚甲基、亚乙基；
X与Y可连结至G的相同或不同原子，且
G 表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-10个C原子所组成的环体系，其中任选至多6个C原子被选自氮、氧和硫中的杂原子置换；
R6 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：＝O、C1-C4-烷基、C3-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-杂环烷基和C5-C6-杂芳基，
或
表示选自如下的基团：NR7R8、OR7、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、CO-C1-C3-烷基-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基和CN，
n 表示1或2，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基-、C3-C6-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基-和C3-C6-环烷基，
或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧与氮中的杂原子所组成的5-或6-元环。
本发明还涉及式(I)化合物，其用作药物。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗在其病理学中涉及(implicated)PI3-激酶活性的疾病，其中式(I)化合物的治疗有效剂量可赋予治疗益处。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗气道的炎性与过敏性疾病。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病：慢性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫(helminths)所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病(mucoviscidosis)、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道(hyperreactive airways)、鼻息肉、肺水肿，各种原因的肺炎，例如辐射引起的或因呼吸或感染所造成的肺炎，胶原性疾病(collagenoses)，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病和伯克病。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗皮肤的炎性与过敏性疾病。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病：牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(erythema exsudativum multiforme)(Stevens-Johnson综合征)、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表皮脓皮病(dollicular and surface pyodermy)、内源与外源性痤疮(endogenous andexogenous acne)、酒渣鼻及其他炎性与过敏性或增生皮肤疾病。
本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗眼睛的炎症的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病：不同种类的结膜的结膜炎，例如因真菌或细菌感染所引起的结膜炎、变应性结膜炎、刺激性结膜炎、因药物所造成的结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。
本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗鼻粘膜疾病的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病：过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性鼻窦炎(allergic sinusitis)和鼻息肉。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗涉及自身免疫反应的炎性或过敏性病症。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病：节段性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、慢性肝炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎。
本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗肾脏发炎的药物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗选自下列的疾病：肾小球肾炎、间质性肾炎和特发性肾病综合征。
根据本发明特别重要的是包含式(I)化合物的药物制剂。
优选地为含有式(I)化合物的适于吸入的药物制剂。
也优选地为含有式(I)化合物的适于口服给药的药物制剂。
所使用的术语与定义
所谓烷基以及作为其他基团一部分的烷基是指支链和直链烷基，且其具有1至10个碳原子，优选地为1-6个，特别优选地为1-4个碳原子，是指例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。除非另有说明，否则上文术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，包括所有可能的异构形式。例如，术语丙基包括两种异构基团，正丙基与异丙基，术语丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，术语戊基包括异戊基、新戊基等。
在上文所提及的烷基中，除非另有说明，否则一或多个氢原子可被其他基团置换。例如，这些烷基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基氟或氯。烷基的所有氢原子也可能被置换。
除非另有说明，否则所谓烷基桥是指支链和直链双连接(double-bonded)的烷基，且其具有4至7个碳原子，例如亚正丁基、异亚丁基、亚仲丁基及亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基等桥。特别优选的为亚正丁基或亚正戊基桥。在上文所提及的烷基桥中，1至2个C原子任选被一或多个选自氧或硫中的杂原子置换。
术语“C1-6-亚烷基”(包括作为其他基团的一部分的C1-6-亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，而术语“C1-4-亚烷基”是指具有1至4个碳原子的支链和直链亚烷基。优选地为具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基包括所讨论的具有相同碳数基团的所有可能异构形式。因此，例如丙基也包括1-甲基亚乙基，而亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。
烯基(包括作为其他基团的一部分的烯基)的实例为支链和直链烯基，且其具有2至10个碳原子，优选地为2-6个碳原子，特别优选地为2-3个碳原子，条件是其具有至少一个双键。实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有说明，否则上文的术语丙烯基、丁烯基等包括所有可能的异构形式。例如，术语丁烯包括正丁烯基、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、1，1-二甲基乙烯基、1，2-二甲基乙烯基等。
在上文所提及的烯基中，除非另有说明，否则一或多个氢原子任选被其他基团置换。例如，这些烯基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基氟和氯，特别优选地为取代基氯。烯基的所有氢原子任选被置换。
术语“C2-6-亚烯基”(包括作为其他基团的一部分的C2-6-亚烯基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚烯基，而术语“C2-4-亚烯基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚烯基。优选地为具有2至4个碳原子的亚烯基。实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1，1-二甲基亚丙烯基、2，2-二甲基亚丙烯基、1，2-二甲基亚丙烯基、1，3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基包括所讨论的具有相同碳数的基团的所有可能异构形式。因此，例如丙烯基也包括1-甲基亚乙烯基，而亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基。
炔基(包括作为其他基团的一部分的炔基)的实例为具有2至10个碳原子的支链和直链炔基，条件是其具有至少一个叁键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，优选地为乙炔基或丙炔基。
优选地为具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所讨论基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基与2-丙炔基，丁炔基包括1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
在上文所提及的炔基中，除非另有说明，否则一或多个氢原子任选被其他基团取代。例如，这些炔基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基氟和氯。炔基的所有氢原子任选被置换。
术语“C2-6-亚炔基”(包括作为其他基团的一部分的C2-6-亚炔基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚炔基，而术语“C2-4-亚炔基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚炔基。优选地为具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1，1-二甲基亚丙炔基、2，2-二甲基亚丙炔基、1，2-二甲基亚丙炔基、1，3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基包括所讨论的具有相同碳数的基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基也包括1-甲基亚乙炔基，而亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基。
所谓环烷基(包括作为其他基团的一部分的环烷基)是指具有3-8个碳原子的饱和环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选地为环丙基、环戊基或环己基，同时各上文所述的环烷基任选带有一或多个取代基，或可被稠合至苯环。此外，环烷基可形成除了单环基团以外的双环、桥环或螺环体系。
所谓环烯基(包括作为其他基团的一部分的环烯基)是指具有5至8，优选地为5或6个碳原子的环状烃基，且其含有一或两个双键。实例包括：环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基或环辛二烯基。此外，环烯基可形成除了单环基团以外的双环、桥环或螺环体系。
所谓环炔基(包括作为其他基团的一部分的环炔基)是指具有5至8，优选地为5或6个碳原子的环状烃基，且其含有一或两个叁键。其实例包括：环戊炔基、环戊二炔基、环己炔基、环己二炔基、环庚炔基、环庚二炔基、环辛炔基或环辛二炔基。此外，环炔基可形成除了单环体系以外的双环、桥环或螺环体系。
所谓卤代烷基(包括作为其他基团的一部分的卤代烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基，且其中一或多个氢原子被选自氟、氯或溴中的卤原子置换，优选地为氟与氯。所谓术语“C1-4-卤代烷基”是指具有1至4个碳原子的相应支链和直链烷基，且其中一或多个氢原子如上述被置换。优选C1-4-卤代烷基。其实例包括：CH2F、CHF2、CF3。
术语芳基表示芳香环体系，且其具有6至14个碳原子，优选地为6或10个碳原子，例如苯基或萘基，优选地为苯基，除非另有说明，否则其可具有例如一或多个取代基。此外，各上文所述的芳香系统任选稠合至杂环烷基或环烷基。实例包括：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、1，2，3，4-四氢-萘和3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
所谓杂环烷基，除非在定义中另有说明，否则是指5-、6-或7-员饱和的或不饱和的单-或双环杂环，其中至多四个C原子可被一或多个选自氧、氮或硫中的杂原子置换，例如四氢呋喃、四氢呋喃酮、γ-丁内酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊环、四氢吡喃、二噁烷、二氢噻吩、硫戊环(thiolane)、二硫戊环(dithiolane)、吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、吗啉、硫代吗啉、二氮杂环庚烷、噁嗪、四氢-噁嗪基、异噻唑、吡唑烷，优选地为吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氢-噁嗪基，其中杂环基团任选被取代，优选被氟或甲基取代。此环可经由碳原子，或若可取则经由氮原子，连结至分子。
除非另有指出，否则杂环可具有酮基。其实例包括：
5-10-员双环杂环的实例包括吡咯并吡咯(pyrrolizine)、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶、
杂芳基的实例包括5-10-员单-或双环杂芳环，其中至多三个C原子可被一或多个选自氧、氮或硫中的杂原子置换，同时这些可含有许多共轭双键，从而形成芳香体系。上文所述的各杂环也任选被稠合至苯环。经稠合杂芳基的优选的实例为：苯并咪唑、吲哚及嘧啶并嘧啶。此外，各上文所述的杂环任选稠合至杂环烷基或环烷基。
除非另有说明，否则杂芳基环可例如带有一或多个取代基，优选卤素或甲基。
此环可经过碳原子，或若存在时则经过氮原子，连结至分子。5-或6-员杂芳基环团的实例如下：
5-10-员双环杂芳环的实例包括吡咯并吡咯、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶。
所谓术语杂环螺环(“螺环”)是指5-10员螺环，其任选含有一、二或三个选自氧、硫和氮中的杂原子，同时此环可经由碳原子，或若存在时则经由氮原子，连接至分子。除非另有说明，否则螺环可具酮基。实例包括：
除非另有说明，否则所谓术语“任选被取代”，在本发明范围内是指上文所提及的基团，任选地被低级分子(lower-molecular)基团取代。认为化学上有意义的低级分子基团的实例为包含1-200个原子的基团。此种基团优选对化合物的药理学功效不具有负面作用。
例如，这些基团可包括：
·直链或支链碳链，任选被杂原子插入，任选被环、杂原子或其他常用官能团取代。
·由碳原子和任选杂原子组成的芳香或非芳香环体系，其可进一步被官能团取代。
·由碳原子和任选杂原子组成的许多芳香或非芳香环体系，其可通过一或多个碳链连结，任选被杂原子插入，任选被杂原子或其他常用官能团取代。
“＝O”表示通过双键连结的氧原子。
术语卤素通常表示氟、氯、溴或碘。
根据本发明的化合物可以个别光学异构体、个别对映异构体的混合物、非对映异构体或外消旋体的形式，以互变异构体的形式，以及以游离碱，或与药理学上可接受酸形成相应酸加成盐-例如与氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二甘醇酸或甲磺酸)形成的酸加成盐形式存在。
其中在取代基的结构式的一侧使用连字号“-”的时候，应理解此连字号为相对于分子的其余部分的连结点。取代基替换相应的基团R2、R6等。若没有连字号应用于取代基的结构式的一侧，则与分子的其余部分的连结点可以很清楚地从结构式本身的信息判断出来。
取代基Ra可为氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基-、螺环、C3-C8-杂环烷基和C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基，优选地为苯基，
其中Ra优选地可被一或多个，优选地为一或两个选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12和NR10SO2R11，优选地为C1-C6-卤代烷基、卤素和CONR10R11，特别优选为CF3、F、Cl、Br和CONHCH3。
Ra优选地是苯基，其被一或多个选自下列的基团取代：CF3、F、Cl、Br和CONHCH3。Ra也特别优选地表示丁基。
取代基R10、R11、R12，其可相同或不同，可表示氢或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基和C1-C6卤代烷；
或
在各情况中，
R10、R11、R12中的两个基团一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；
取代基Rb可表示氢、OH或NH2，或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-杂环烷基-NH-和O-C1-C3-烷基，其优选地是为未被取代或被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe和NMe2；
Rb优选地是表示氢、OH或NH2，或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、卤代烷基、C5-C10-杂芳基和C6-C14-芳基-NH，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe、NMe2。
Rb特别优选地是表示氢。
取代基R1可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基和C6-C14-芳基-C1-C5-烷基。R1优选地是表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基。取代基R1特别优选地表示氢或选自甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基及哌啶中的基团；R1特别优选地表示氢或甲基。
取代基R1优选地可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、COOH、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基和-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R2可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基-、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基-和C6-C14-芳基-C1-C6-烷基-。R2优选地是表示氢或选自下列的基团：C1-C5-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基-和C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基-。R2特别优选是表示氢或选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、C3-C6-环烷基及苯基中的基团，特别优选地为氢或甲基。
取代基R2优选地可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：选自＝O、卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基和-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R1与R2可一起形成任选被取代的由原子与任选地1至2个选自氧、硫和氮的杂原子(优选为氮)所组成的5-、6-或7-元环，包含碳。基团NR1R2优选地是表示任选被取代的吡咯烷基或吗啉基团。
由取代基R1与R2所形成的环，优选地可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：杂环烷基、卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基和-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R1与R2可一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，优选地为
其优选被选自下列的基团所取代：甲基、乙基、OH、＝O及苯基。
取代基R2可进一步表示选自通式(A1)至(A18)中的基团：
优选为(A1)、(A2)、(A3)、(A6)、(A8)、(A10)、(A11)、(A17)及(A18)。
X与Y可连结至G的相同或不同原子。
X可表示化学键或任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，优选地为化学键、亚甲基及亚乙基。
X与R1、R3或R4可一起形成C1-C7-亚烷基桥，优选地与R1、R3或R4可形成5-或6-员杂环基团，优选地与R3或R4可形成哌啶酮环或吡咯烷酮环，其可任选被取代。取代基R1与X优选一起形成吡咯烷或哌啶基团。
Y 可表示化学键或任选被取代的C1-C4-亚烷基，优选地为化学键、亚甲基或亚乙基。
Q 可表示任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基；优选地为任选被取代的C1-C3-亚烷基，特别优选地为乙基与丙基。
Q与R1、R3或R4可一起形成C1-C7-亚烷基桥。R1与Q优选地是形成吡咯烷或哌啶基团。
取代基R3、R4、R5，其可相同或不同，可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C6-C14-芳基和C5-C10-杂芳基；优选地为氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C3-C6-环烷基，特别优选地为氢、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基及环戊基。
取代基R3、R4、R5中的两个可一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮的杂原子(优选为氧或氮)所组成的5-、6-或7-元环，优选地为5-或6-元环，包含。基团NR3R4优选地是表示吡咯烷、哌啶或吗啉。
取代基R3、R4、R5或由其所形成的环优选地可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基和MeO。
A可表示N或CH，优选地为N。
G可表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-10个C原子所组成的环体系，其中任选至多4个C原子是被选自氮、氧和硫中的杂原子置换。G优选地可表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-8个C原子，优选为5-6个C原子所组成的环体系，，其中任选至多6个C原子，特别优选地为至多4个C原子是被选自氮、氧和硫中的杂原子置换。G优选地是表示由一或两个5-6-元环所组成的环体系，特别优选地为选自下列的环：呋喃、环己基、环丙基、苯基、吡咯烷、哌啶、四氢喹啉、四氢异喹啉、吲哚、二氢异吲哚、哌嗪、吡咯、吡唑、吡啶、咪唑烷、咪唑、噻吩、噻唑、三唑、噁唑、噁二唑、四唑、吗啉、苯并咪唑、苯并吡咯、苯并二氧杂环戊烯及二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯，特别优选为呋喃、环己基、环丙基、苯基、吡咯烷、哌啶、四氢喹啉、四氢异喹啉、二氢异吲哚、吡咯、吡唑、吡啶、咪唑烷、咪唑、噻吩、噻唑、噁唑、噁二唑、四唑、吗啉、苯并咪唑、苯并二氧杂环戊烯及二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯。
取代基R6，其可相同或不同，可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-杂环烷基，优选地为氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C6-C14芳基、C5-C6-杂环烷基和C5-C6-杂芳基，特别优选地为氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C5-C6-杂环烷基、C5-C6-杂芳基及苯基，或表示选自下列的基团：＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN和卤素；
其优选表示选自下列的基团：＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7(CO)OR8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7和CN，特别优选为＝O、OMe、-NMe-CO-NH-C1-C3-烷基、-NH-CO-C1-C4-烷基、-NH-COO-C1-C4-烷基、-COO-C1-C4-烷基和C1-C4-烷基。
取代基R6特别优选地可表示氢，或选自下列的基团：＝O、OH、CN、CF3、NH2、OCF3、NHCOMe、NHCO-丁基、NHCO-环戊基、NHCO-环丙基、NHCO-吗啉、NHCO-NHMe、NHCO-NH丙基、NHCO-NMeMe、NHCO-NMe丙基、NHCO丙基、NHCO-吡咯烷、NHSO2-Me、CONH2、CONH、COOH、CONHMe、CONH丙基、CONMe2、CONMe-丁基、CONMe、CONH-环己基、CONH-环丙基、COO-丁基、SO2Me、NHSO2-NMeMe、NMe2、NMeCOMe、NMeCOO丁基、NMeMe、苯基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、苯基、噁唑烷、吗啉、咪唑、咪唑烷、吡唑、哌嗪、哌啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷-CO、环丙基、环戊基及环己基。
取代基R6优选地可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：＝O、NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基和-(CO)O-C1-C4-烷。
n表示1、2或3，优选地为1或2，特别优选地为1。
取代基R7、R8、R9，其可相同或不同，可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基-、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基-、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基-、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)-；优选地为C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、苯基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基-、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基-、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)-，特别优选地为C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基-、C3-C6-杂环烷基和C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基-，
或在各情况中，取代基R7、R8、R9中的两个一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；优选地为任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧与氮的杂原子，优选为氮所组成的5-或6-元环，
取代基R7、R8、R9或自其所形成的环体系优选地可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基和(CO)OC1-C6-烷基。
制备方法
通式(I)化合物可根据下列合成方案(图1-5)制备，其中通式(I)的取代基具有上文所给的意义。这些方法用来示例性说明本发明，而非将其限制于其内容。
图1：
通过用合适的碱将中间体化合物(IV)去质子化，该碱例如选自但不限于甲醇钠、乙醇钠、六甲基硅氮化锂(lithium hexamethylsilazide)、氢化钠，将其用合适的酰化试剂(V)转化成中间体化合物(VI)。Rb具有本文所给的意义。Rz为合适的离去基团，例如选自但不限于卤素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺酰基、O-芳基磺酰基、O-烷基、咪唑、O-杂芳基、O-酰基、O-芳基，其中O-芳基可任选地被合适的的吸电子基团(例如硝基)取代。通过与合适的脒(VII)或其盐之一反应，得到中间体化合物(VIII)。Ra具有本文所给的意义。然后将如此获得的化合物通过断裂乙酰基(例如通过酸性或碱性皂化作用，或与水合肼反应)转化成游离的氨基噻唑(IX)。为获得通式(I)或(Ia)的脲类的反应，接着进行下述方法之一：与合适的异氰酸酯(XIII)直接反应，得到式(Ia)化合物。与合适的试剂(XIV)反应，得到式(I)化合物，其中Rx表示合适的离去基团，选自例如但不限于卤素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺酰基、O-芳基磺酰基、O-烷基、咪唑、O-杂芳基、O-酰基、O-芳基，其中O-芳基任选被合适的吸电子基团(例如硝基)取代。另一种可能性是使氨基噻唑(IX)与通式(X)试剂反应，得到经活化的中间体化合物(XI)。Rx与Ry为相同的或合适的离去基团，选自例如但不限于卤素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺酰基、O-芳基磺酰基、O-烷基、咪唑、O-杂芳基、O-酰基、O-芳基的基团，其中O-芳基任选地被合适的吸电子基团(例如硝基)取代。取决于离去基团的性质和温度，中间体化合物(XI)任选地与异氰酸酯(XII)处于平衡状态，其可通过从(XI)脱除离去基团Ry而形成。中间体化合物(XI)、(XIII)或此两种的混合物与通式(XV)的合适的胺的进一步反应，得到所需的通式(I)化合物。R1与R2均具有本文所给的意义。
图2
通过将中间体化合物(XI)与通式(XVI)的试剂反应，得到中间体化合物(XVII)。PG1为合适的氮保护基，其选自例如但不限于烷羰基-(氨基甲酸酯)、邻苯二甲酰亚胺、苄基(任选被取代，例如对-甲氧基苄基)。试剂(XVI)可以两种可能对映异构体之一，或以外消旋体使用。当保护基PG1被断裂后，得到中间体化合物(XVIII)。该中间体化合物与(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)或(XXIV)型的试剂反应，得到化合物(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)。R5与R6具有本文所述的意义。Rx与Rv是合适的离去基团，选自例如但不限于卤素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺酰基、O-芳基磺酰基、O-烷基、咪唑、O-杂芳基、O-酰基、O-芳基的基团，其中O-芳基任选地被合适的吸电子基团(例如硝基)取代。或者，通式(Ig)化合物也可以以类似图1中所述的方法，使中间体化合物(XVIII)与前述式(X)的试剂反应，并接着将所得到的中间体化合物(XXV)与式(XXV)的合适的胺反应来得到。此处的R3与R4也具有前文所述的意义。
图3：
通过将中间体化合物(XI)与氨基酸(XXVI)反应，得到羧酸(XXVII)，其通过文献上已知的方法进行合适的活化作用后，与前文所述的式(XXV)胺反应。得到通式(Ih)化合物。R3与R4具有本文所述的意义。
图4：
通过将中间体化合物(XI)与式(XXVIII)的试剂反应，得到通式(XXIX)化合物。PG1为合适的氮保护基，选自例如但不限于烷羰基-(氨基甲酸酯)、邻苯二甲酰亚胺、苄基(任选被取代，例如对-甲氧基苄基)。当保护基PG1断裂后，得到中间体化合物(XXX)。通式(Ii)与(Ij)化合物可通过将该中间体化合物(XXX)与前文所述的式(XXIII)或(XXIV)的试剂反应而得到。或者，通式(Ij)化合物也可以以类似图1中所述的方法，将中间体化合物(XXX)与前文所述的式(X)试剂反应，并接着将所得到的中间体化合物(XXXI)与式(XXV)的合适的胺反应来得到。此处的R3与R4也具有本文所述的意义。R5与R6具有本文所述的意义。
图5：
通过将中间体化合物(XI)与氨基酸(XXXII)反应，得到羧酸(XXXIII)，将其通过文献上已知的方法进行合适的活化作用后，与上述的式(XXV)胺反应。得到通式(Ik)化合物，以及通式(XXXIV)的副产物。后者可通过层析方法从所需的产物中分离。R3与R4具有本文所述的意义。
实施方式
新的通式(I)化合物可以按类似下文的实施例的方式制备。于后文所述的实施例意欲示例性的说明本发明，而非对其进行限制。
试剂的合成：
2-氯-3-氟-苯甲脒(VII.1)
将320毫升(0.32毫摩尔)六甲基二硅氮化锂(LiHMDS)的1摩尔浓度的己烷溶液置于800毫升乙醚中，并在环境温度下与25.0克(0.161毫摩尔)2-氯-3-氟-苯甲腈混合。将混合物在环境温度下搅拌2小时，并于冷却至0℃后，将其与280毫升3当量浓度盐酸混合。将所形成的沉淀抽滤，用水洗涤，并干燥。
产量：16.5克(理论值的49％)。
3-异丙基-苄基胺盐酸盐(XV.1)
3-异丙基-苯甲腈：
于180℃下，将5.15克(25.87毫摩尔)间-溴-异丙基-苯与2.69克(30.04毫摩尔)氰化铜在2.50毫升吡啶中搅拌24小时。然后添加15毫升水、15毫升甲苯及15毫升浓氨水溶液，接着萃取混合物。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：5.00克(理论值的100％)。
3-异丙基-苄基胺盐酸盐(XV.1)
在环境温度及50psi压力下，将5.00克(34.43毫摩尔)3-异丙基-苯甲腈与5.00克阮尼镍在500毫升氨的甲醇溶液中氢化8小时。当将催化剂滤出后，蒸干混合物，残余物以其盐酸盐沉淀。
产量：2.90克(理论值的45％)。
试剂(XV.2)的合成
1-(2-氯-乙基)-3-(3-氰基-苯基)-脲：
将65.00克(550毫摩尔)的3-氨基-苯甲腈溶于450毫升二噁烷中，滴加已溶于60毫升二噁烷中的56毫升(660毫摩尔)1-氯-2-异氰酸基(isocyanoto)-乙烷。将反应混合物在60℃下搅拌3小时，并在环境温度下16小时。然后，将沉淀抽滤，用乙醚洗涤，并干燥。
产量：110.00克(理论值的90％)。
熔点：138-139℃。
3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲腈：
于50℃下，将110.00克(490毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-3-(3-氰基-苯基)-脲溶于2000毫升乙醇中，并在1.5小时内，添加42.00克(640毫摩尔)氢氧化钾在390毫升乙醇中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后，将所形成的沉淀抽滤，用水洗涤，并干燥。
产量：68.00克(理论值的75％)。
熔点：149-150℃。
1-(3-氨基甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮盐酸盐(XV.2)
将40.00克(210毫摩尔)的3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲腈悬浮于1500毫升甲醇中，添加53毫升37％的盐酸。在环境温度及7巴压力下，将混合物用4.00克钯/碳氢化20小时。滤出催化剂，将滤液浓缩，并将所形成的沉淀抽滤，用丙酮洗涤，并干燥。
产量：42.00克(理论值的88％)。
熔点：238-239℃。
试剂(XV.3)的合成
(3-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯：
将9.35克(76.49毫摩尔)的3-氨基甲基-苯基胺溶于200毫升二氯甲烷与100毫升四氢呋喃中，滴加17.03克(78.02毫摩尔)Boc-酸酐在200毫升二氯甲烷中的溶液。将混合物在环境温度下搅拌2.5小时，然后蒸干。残余物以其盐酸盐沉淀。
产量：17.48克(理论值的88％)。
3-(4-氯-丁酰基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯：
将1.00克(4.46毫摩尔)(3-氨基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯以碱释出，然后置于40毫升氯仿中，添加1.20毫升(8.66毫摩尔)三乙胺与0.50毫升(4.46毫摩尔)4-氯丁酰氯。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着用氯仿与水及碳酸钠溶液萃取。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：1.20克(理论值的95％)。
[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯：
于0℃下，将1.20克(3.67毫摩尔)3-(4-氯-丁酰基氨基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯与0.950克(8.47毫摩尔)叔丁醇钾置于40毫升四氢呋喃中，并在环境温度下搅拌3小时。然后，将反应混合物添加至水中，并用二氯甲烷萃取。干燥有机相，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。
产量：0.500克(理论值的47％)。
1-(3-氨基甲基-苯基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐(XV.3)：
将500毫克(1.72毫摩尔)[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯置于2毫升二氯甲烷中，添加4.00毫升(8毫摩尔)2摩尔浓度盐酸的乙醚溶液。将混合物在环境温度下搅拌16小时，然后蒸干。残余物用丙酮/乙醇及乙醚结晶。
产量：220毫克(理论值的56％)。
试剂(XV.4)的合成
[3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸2-氯-乙基酯：
将900毫克(3.48毫摩尔)的3-氨基-苄基-氨基甲酸叔丁酯以碱释出，然后置于40毫升四氢呋喃中，并添加1.11毫升(8毫摩尔)三乙胺与0.75毫升(6.82毫摩尔)氯甲酸2-氯乙基酯。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着用二氯甲烷与水萃取。有机相使用相分离柱分离，并蒸发至干。
产量：1.20克(理论值的100％)。
[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯：
在0℃下，将1.20克(3.67毫摩尔)[3-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸2-氯-乙基酯与0.850克(7.58毫摩尔)叔丁醇钾置于30毫升四氢呋喃中，并将混合物在环境温度下搅拌3小时。然后，将反应混合物添加至水中，并用二氯甲烷萃取。干燥有机相，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。
产量：0.250克(理论值的23％)。
3-(3-氨基甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮盐酸盐(XV.4)：
将380毫克(1.30毫摩尔)[3-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯置于2毫升二氯甲烷中，添加4.00毫升(8毫摩尔)2摩尔浓度盐酸的乙醚溶液。将混合物在环境温度下搅拌16小时，接着蒸干。将残余物冻干。
产量：300毫克(理论值的100％)。
试剂(XV.5)的合成
3-二甲基氨基甲基-苯甲腈：
将5.00克(37.37毫摩尔)的3-氰基苯甲醛与20.00毫升(40毫摩尔)二甲胺(2摩尔浓度的四氢呋喃溶液)置于150毫升四氢呋喃中，并冷却至0℃。添加12.40克(81.73毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，然后，将混合物在0℃下搅拌2小时，并在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物与25毫升15％碳酸钾溶液混合，并搅拌0.5小时。于添加乙酸乙酯后，萃取混合物。将有机相用碳酸钾溶液洗涤，干燥，并蒸发至干。
产量：7.00克(理论值的94％)。
3-二甲基氨基甲基-苄基胺(XV.5)：
将7.00克(34.95毫摩尔)的3-二甲基氨基甲基-苯甲腈置于100毫升氨的甲醇溶液中，并在环境温度及3巴压力下，用1.40阮尼镍氢化。将催化剂抽滤，蒸干滤液。残余物通过层析纯化。
产量：2.40克(理论值的42％)。
试剂(XV.6)的合成
7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮：
将50.00克(450毫摩尔)组胺溶于1500毫升二甲基甲酰胺中，添加73.87克(450毫摩尔)羰基二咪唑。将反应混合物于70℃下搅拌5小时，并在环境温度下搅拌16小时。接着，将其蒸干，并将残余物趁热自乙腈中析出。
产量：53.73克(理论值的87％)。
2-乙基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物：
于80℃下，将1.00克(7毫摩尔)7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮与1.57毫升(21毫摩尔)溴乙烷在12毫升乙腈中搅拌16小时。于冷却后，将此悬浮液抽滤，洗涤，并干燥。
产量：1.40克(理论值的78％)。
2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺草酸盐(XV.6)：
将1.16克(5毫摩尔)2-乙基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物在7毫升(14毫摩尔)2摩尔浓度的盐酸中回流搅拌16小时。然后蒸干混合物，将残余物自乙腈/乙醇中重结晶。将所得到的极吸湿性结晶调节中性，并蒸干。残余物以草酸盐沉淀，并自乙醇中重结晶。
产量：1.00克(理论值的93％)。
试剂(XV.7)的合成
5-氧代-2-丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物：
于85℃下，将2.00克(15毫摩尔)7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮与6.83克(75毫摩尔)溴丙烷在20毫升乙腈中搅拌72小时。于冷却后，将此悬浮液抽滤，洗涤，并干燥。
产量：3.48克。
2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(XV.7)：
将100毫克(0.384毫摩尔)5-氧代-2-丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物在192微升(1.15毫摩尔)6摩尔浓度的盐酸中回流搅拌16小时。然后，将溶液冻干。
产量：81.30毫克(理论上的64％)。
试剂(XV.8)的合成
2-(4-乙基-噻唑-2-基)-乙基胺氢溴酸盐(XV.8)：
将2.00克(9.50毫摩尔)N-(3-氨基-3-硫代丙基)氨基甲酸叔丁酯与1.58克(10.45毫摩尔)1-溴基-2-丁酮在40毫升乙醇中回流搅拌16小时。蒸干反应混合物，残余物通过层析纯化。
产量：2.00克(理论值的89％)。
试剂(XV.9)的合成
[2-(2-羟基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
将23.20克(103.93毫摩尔)的3-苄氧羰基氨基-丙酸、14.10克(104.35毫摩尔)1-羟基苯并三唑、18.80毫升(135.07毫摩尔)三乙胺及21.00克(135.27毫摩尔)(乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)置于150毫升二氯甲烷中，冷却至0℃，并在此温度下搅拌0.75小时。然后添加10.50克(114.26毫摩尔)1-氨基-2-丁醇，将混合物在0-5℃下搅拌2.5小时。用水与1摩尔浓度的碳酸钠溶液萃取反应混合物，干燥有机相，并蒸发至干。将残余物用二氯甲烷与碳酸钠溶液再萃取一次。
产量：12.30克(理论值的40％)。
[2-(2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
将2.20毫升(26.05毫摩尔)草酰氯置于10毫升二氯甲烷中，使溶液冷却至-53℃。慢慢滴加5毫升于二氯甲烷中的2.45毫升(34.49毫摩尔)二甲亚砜，将混合物搅拌0.25小时，然后添加6.30克(21.40毫摩尔)[2-(2-羟基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯在30毫升二氯甲烷中的溶液。将混合物于-60℃下搅拌1.5小时，接着滴加12.60毫升三乙胺。将此悬浮液在-50℃下搅拌1小时，然后于16小时内，将其温热至环境温度。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用1摩尔浓度盐酸、1摩尔浓度碳酸钠溶液及水萃取。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：5.82克(理论值的93％)。
[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
将23.07克(49.60毫摩尔)PS-三苯膦悬浮于200毫升二氯甲烷中，添加12.65克(49.82毫摩尔)碘。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后滴加13.80毫升(99.28毫摩尔)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的5.80克(19.84毫摩尔)[2-(2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。将反应混合物在环境温度下搅拌72小时，接着滤出沉淀。用水萃取滤液，干燥有机相，并蒸发至干。
产量：3.35克(理论值的31％)。
2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺(XV.9)：
将2.86克(10.43毫摩尔)[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯置于130毫升甲醇中，添加0.910毫克10％钯/碳，然后，将混合物在环境温度及14psi压力下氢化5小时。接着，将催化剂抽滤，并将溶液蒸干。
产量：1.45克(理论值的99％)。
试剂(XV.10)的合成
[3-氧代-3-(N’-丙酰基-肼基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
在环境温度下，将25.00克(132毫摩尔)的3-叔丁氧羰基氨基-丙酸、11.45克(130毫摩尔)乙酸酰肼(ethanoic hydrazide)、50.91克(159毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)及50毫升二异丙基乙胺在500毫升四氢呋喃/二氯甲烷中搅拌24小时。然后，将混合物蒸干，用乙酸乙酯与10％碳酸氢钾溶液萃取残余物。干燥有机相，并蒸发至干。使残余物自异丙基醚结晶。
产量：3.20克(理论值的9％)
[2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将11.49克(24.70毫摩尔)PS-三苯膦置于240毫升二氯甲烷中，添加6.27克(24.70毫摩尔)碘。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后滴加7.00毫升(50.50毫摩尔)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的3.20克(12.34毫摩尔)[3-氧代-3-(N’-丙酰基-肼基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，接着滤出沉淀。蒸干滤液，并通过层析纯化。
产量：2.95克(理论值的99％)
2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙胺(XV.10)：
在环境温度下，将2.95克(12.23毫摩尔)[2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯与10毫升三氟乙酸在100毫升二氯甲烷中搅拌24小时。然后蒸干混合物，将残余物调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：0.410克(理论值的24％)。
试剂(XV.11)的合成
[2-(2-羟基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
将46.00克(206.07毫摩尔)的3-苄氧羰基氨基-丙酸、51.37克(267.95毫摩尔)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、27.85克(206.07毫摩尔)羟基苯并三唑(HOBt)及37.14毫升(267.95毫摩尔)三乙胺置于700毫升二氯甲烷中，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后添加23.70克(229.73毫摩尔)1-氨基-3-甲基-丁烷-2-醇。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。接着，将其以碳酸钾溶液与二氯甲烷萃取。用1摩尔浓度的氢氧化钠溶液洗涤有机相，干燥，并蒸发至干。用乙醚萃取残余物，然后用乙腈重结晶。
产量：32.40克(理论值的51％)。
[2-(3-甲基-2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
将10.81毫升(126.08毫摩尔)草酰氯置于300毫升二氯甲烷中，并冷却至-70℃。慢慢滴加11.94毫升(168.11毫摩尔)二甲亚砜。将混合物搅拌0.1小时，然后添加70毫升二氯甲烷中的32.40克(105.07毫摩尔)[2-(2-羟基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。将混合物搅拌1小时，接着滴加62.48毫升(450.72毫摩尔)三乙胺。将反应混合物于-70℃下搅拌1.5小时，然后，将其慢慢升温至环境温度。将其用二氯甲烷稀释，并用1摩尔浓度盐酸、饱和碳酸钠溶液、水及饱和氯化钠溶液洗涤。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：30.80克(理论值的96％)。
[2-(5-异丙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
将100.00克(215毫摩尔)PS-三苯膦悬浮于1000毫升二氯甲烷中，添加59.92克(236.06毫摩尔)碘。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后滴加65.32毫升(470.24毫摩尔)三乙胺。添加已溶于200毫升二氯甲烷中的28.80克(94.91毫摩尔)[2-(3-甲基-2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。若反应尚未完全，则进一步添加0.1当量三苯膦与0.1当量碘。将混合物在环境温度下搅拌16小时，接着滤出沉淀。蒸干滤液，用水及氯仿萃取残余物，干燥有机相，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。
产量：12.50克(理论值的46％)。
2-(5-异丙基-噁唑-2-基)-乙基胺(XV.11)：
将6.50克(22.54毫摩尔)[2-(5-异丙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯置于130毫升甲醇中，添加3.50克10％钯/碳，然后，将混合物在环境温度及14psi压力下氢化5小时。接着通过抽滤移除催化剂，并将溶液蒸干。用二氯甲烷与碳酸钾溶液萃取残余物，干燥有机相，并蒸发至干。
产量：3.20克(理论值的92％)。
试剂(XV.12)的合成
[3-(N’-异丁酰基-肼基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
在环境温度下，将25.00克(132毫摩尔)的3-叔丁氧羰基氨基-丙酸、13.50克(132毫摩尔)异丁酸酰肼、50.91克(159毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)及50毫升二异丙基乙胺在500毫升四氢呋喃/二氯甲烷中搅拌24小时。然后，将混合物蒸干，用乙酸乙酯与10％碳酸氢钾溶液萃取残余物。干燥有机相，并蒸发至干。将残余物自甲苯/异丙基醚中结晶。
产量：16.55克(理论值的46％)。
[2-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将20.00克(43.00毫摩尔)PS-三苯膦置于240毫升二氯甲烷中，添加10.88克(42.87毫摩尔)碘。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后滴加12.10毫升(87.29毫摩尔)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的5.83克(21.33毫摩尔)[3-(N’-异丁酰基-肼基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，接着滤出沉淀。蒸干滤液，并通过层析纯化。
产量：5.40克(理论值的99％)。
2-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基胺(XV.12)：
在环境温度下，将4.00克(15.67毫摩尔)[2-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯与20毫升三氟乙酸在200毫升二氯甲烷中搅拌24小时。然后蒸干混合物，将残余物调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：1.440克(理论值的59％)。
试剂(XV.13)的合成
3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯：
将9.90克(70.93毫摩尔)β-丙氨酸甲酯盐酸盐置于200毫升乙腈中，添加10毫升(72.14毫摩尔)三乙胺。将混合物在环境温度下搅拌0.3小时，并首先添加15.48克(70.93毫摩尔)Boc-酸酐，接着添加1.65克(7.09毫摩尔)氯化锆(IV)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后蒸干。用乙酸乙酯与水萃取残余物。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：12.50克(理论值的87％)。
N-羟基-丙脒(propionamidine)：
将8.00克(57.88毫摩尔)碳酸钾溶于25毫升水中，添加80毫升乙醇、4.00克(57.56毫摩尔)羟胺与4.11毫升(57.56毫摩尔)丙腈。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后蒸干，并用甲苯再蒸发。将残余物与乙醇混合，抽滤，且将滤液蒸发至干。
产量：3.70克(理论值的73％)。
[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将2.00克(22.70毫摩尔)N-羟基-丙脒置于10毫升二甲基甲酰胺与分子筛中。添加0.999克(24.97毫摩尔)氢化钠(60％，于矿油中)。将混合物在50℃下搅拌0.1小时，然后添加20毫升二甲基甲酰胺中的5.00克(24.60毫摩尔)的3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。于冷却后，添加15毫升水，并将混合物经将混合物经硅藻土抽滤。分离滤液的2相，并蒸干有机相。残余物通过层析纯化。
产量：2.05克(理论值的37％)。
2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(XV.13)：
将2.05克(8.50毫摩尔)[2-(3-乙基-[1，3，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于20毫升二氯甲烷中，并添加40毫升1摩尔浓度的盐酸的乙醚溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，并在40℃下搅拌4小时。再添加10毫升盐酸的乙醚溶液后，在环境温度下持续搅拌72小时。蒸干此悬浮液。
产量：1.50克(理论值的99％)。
试剂(XV.14)的合成
N-羟基-异丁脒：
将6.00克(43.41毫摩尔)碳酸钾溶于19毫升水中，添加60毫升乙醇、3.0克(43.17毫摩尔)羟胺与3.95毫升(43.44毫摩尔)异丁腈。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后蒸干，并用甲苯再蒸发。将残余物与乙醇混合，抽滤，并将滤液蒸发至干。
产量：3.70克(理论值的84％)。
[2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将2.20克(21.54毫摩尔)N-羟基-异丁脒置于10毫升二甲基甲酰胺与分子筛中。添加0.948克(23.69毫摩尔)氢化钠(60％，于矿油中)。将混合物在50℃下搅拌0.1小时，然后添加20毫升二甲基甲酰中的6.20克(30.51毫摩尔)的3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。于冷却后，添加15毫升水，并将混合物经过硅藻土抽滤。分离滤液的2相，用乙酸乙酯萃取水相，将混合的有机相蒸干。残余物通过层析纯化。
产量：0.900克(理论值的16％)。
2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(XV.14)：
将900毫克(3.53毫摩尔)[2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于10毫升二氯甲烷中，添加20毫升1摩尔浓度的盐酸的乙醚溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。在进一步添加10毫升盐酸的乙醚溶液后，将混合物在环境温度下再搅拌72小时，并在40℃下搅拌4小时。蒸干此悬浮液。将残余物溶于丙酮中，与乙醚混合，并抽滤。
产量：530毫克(理论值的78％)。
试剂(XV.15)的合成
3-叔丁氧羰基氨基-丙酸乙酯：
将5.00克(32.55毫摩尔)β-丙氨酸甲酯盐酸盐置于100毫升乙腈中，添加4.75毫升(34.27毫摩尔)三乙胺。将混合物在环境温度下搅拌0.3小时，并首先添加7.30克(33.45毫摩尔)Boc-酸酐，接着添加0.759克(3.26毫摩尔)氯化锆(IV)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后蒸干。用乙酸乙酯与水萃取残余物。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：7.50克(理论值的100％)。
N-羟基-环丙烷甲脒(cyclopropanecarboxamidine)：
将6.00克(43.41毫摩尔)碳酸钾溶于19毫升水中，添加60毫升乙醇、3.00克(43.17毫摩尔)羟胺与3.25毫升(43.25毫摩尔)氰化环丙烷(cyclopropylcyanide)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后蒸干，并用甲苯再蒸发。将残余物与乙醇混合，抽滤，并将滤液蒸发至干。
产量：3.47克(理论值的80％)。
[2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将3.10克(30.96毫摩尔)N-羟基-环丙烷羧甲脒置于10毫升二甲基甲酰胺与分子筛子中。添加1.32克(34.06毫摩尔)氢化钠(60％，于矿油中)。将混合物于50℃下搅拌0.1小时，然后添加20毫升二甲基甲酰胺中的7.40克(34.06毫摩尔)的3-叔丁氧羰基氨基-丙酸乙酯。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。于冷却后，添加15毫升水，将混合物经过硅藻土抽滤。分离滤液的2相，用乙酸乙酯萃取水相，蒸干混合的有机相。残余物通过层析纯化。
产量：4.00克(理论值的51％)。
2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(XV.15)：
将4.00克(15.79毫摩尔)[2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于40毫升二氯甲烷中，添加80毫升1摩尔浓度的盐酸的乙醚溶液。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时，并在环境温度下搅拌72小时，然后蒸干。将残余物溶于丙酮中，与乙醚混合，并抽滤。
产量：1.30克(理论值的43％)。
中间体化合物的合成
中间体化合物(IV)的合成
将112克(1.0毫摩尔)1，3-环己烷二酮悬浮于700毫升冰水中，并于0℃下，在45分钟内滴加51.6毫升(1.0摩尔)溴。将此悬浮液于最高10℃下搅拌3.5小时。然后，将其抽滤，并将固体在800毫升水中搅拌，抽滤，用3升水洗涤，并干燥。将所得的固体自乙醇中重结晶。
产量：37克(熔点：159-160℃)。
在环境温度下，将15.5克(0.2摩尔)硫脲置于200毫升乙醇中，于此悬浮液中，分批添加37.1克(0.2摩尔)上述的中间体，然后，将混合物用60毫升乙醇冲洗。使逐渐形成的溶液回流搅拌2小时，接着蒸干。用水与乙醚萃取残余物，用碳酸钠溶液将水相调节为碱性。将所形成的固体抽滤，用水洗涤，然后与甲醇一起搅拌，并蒸发至干。
产量：22克(熔点：265-268℃)。
在环境温度下将230毫升(2.4摩尔)乙酸酐置，添加22克(0.13摩尔)上述的中间体，并将混合物回流搅拌3小时。该悬浮液逐渐变为进入溶液。在用冰/食盐浴冷却后，将固体抽滤，在150毫升丙酮中煮沸2x，抽滤，并干燥。
产量：25克(熔点：268-272℃)中间体化合物(IV)。
中间体化合物(VI.1)的合成
将20克(0.37摩尔)甲醇钠悬浮于50毫升二甲基甲酰胺中，滴加21克中间体化合物(IV)在100毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液。将混合物再搅拌15分钟，然后冷却至0℃。滴加29.9毫升(0.37摩尔)甲酸乙酯(Va)与60毫升苯的混合物，并将反应混合物用另外的100毫升苯稀释。逐渐形成沉淀，并在0℃下持续搅拌3.5小时。用370毫升1摩尔浓度的盐酸将此悬浮液水解，将由此沉淀的固体抽滤。分离母液的两相，用二氯甲烷萃取水相。将所形成的有机相干燥，并蒸发至干。将得自萃取的固体与残余物自乙腈中重结晶。
产量：20克中间体化合物(VI.1)。
中间体化合物(VIII.1)的合成
将4.00克(16.79毫摩尔)中间体化合物(VI.1)置于10毫升吡啶中，添加3.95克(20毫摩尔)2-溴-苯甲脒。将反应混合物在160℃下搅拌4小时。于冷却后，用乙醇与水将混合物沉淀。将所形成的沉淀抽滤，并干燥。
产量：3.50克(理论值的52％)中间体化合物(VIII.1)。
中间体化合物(VIII.2)至(VIII.6)也可以按类似方式，通过中间体(VI.1)与合适的脒(VII.2-VII.6)反应而获得。
中间体化合物(IX.1)的合成
将3.50克(9毫摩尔)中间体化合物(VIII.1)在10毫升浓盐酸与10毫升水中回流搅拌2小时。然后，将所形成的沉淀抽滤，并干燥。
产量：2.40克(理论值的77％)中间体化合物(IX.1)。
中间体(IX.2)至(IX.6)也可以按类似方式，通过中间体(VIII.2)至(VIII.6)的皂化作用而制备。
中间体化合物(IX.1)的合成
于60℃下，将2.40克(7毫摩尔)中间体化合物(IX.1)与0.73毫升(6.72毫摩尔)氯甲酸乙硫基酯(ethylchlorothiolformate)在2毫升吡啶中搅拌4小时。然后，将反应混合物用水与二氯甲烷萃取，用活性炭处理有机相，干燥，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。
产量：1.50克(理论值的50％)中间体化合物(XI.1)。
中间体(IX.2)至(IX.6)也可以按类似方式，通过中间体(IX.2)至(IX.6)与氯甲酸乙硫基酯(X.1)反应而制备。
中间体化合物(XVII.1)的合成
于80℃下，将2.42克(6毫摩尔)中间体化合物(XI.2)、1.12克(6毫摩尔)(3S)-(+)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷、2.05毫升(12毫摩尔)二异丙基乙胺及10微升三乙胺在30毫升乙醇中搅拌3小时。然后，将混合物与二氯甲烷、水及碳酸钠一起搅拌，有机相使用相分离柱分离，并蒸发至干。将残余物与乙醚一起搅拌，并抽滤。
产量：2.54克(理论值的80％)中间体化合物(XVII.1)。
中间体化合物(XVII.2)也可以按类似方式获得。
中间体化合物(XVIII.1)的合成
在环境温度下，将2.60克(4.92毫摩尔)中间体化合物(XVII.1)在30毫升2摩尔浓度的盐酸的乙醚溶液中搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干。
产量：2.60克(理论值的100％)中间体化合物(XVIII.1)。
中间体(XVIII.2)也可以按类似方式获得。
中间体化合物(XXVII.1)的合成
于80℃下，将3.00克(7.45毫摩尔)中间体化合物(XI.2)、1.41克(7.50毫摩尔)的3-氨基甲基-苯甲酸盐酸盐及5.13毫升(30毫摩尔)三乙胺在25毫升四氢呋喃中搅拌7小时。将所形成的悬浮液与乙醚混合，将所形成的沉淀抽滤。将其与稀碳酸氢钠溶液一起搅拌，并抽滤。
产量：3.30克(理论值的90％)中间体化合物(XXVII.1)。
中间体化合物(XXV.1)的合成
于60℃下，将800毫克(1.73毫摩尔)中间体化合物(XVIII.1)与195.49微升(1.80毫摩尔)氯甲酸乙硫基酯在5毫升吡啶中搅拌48小时。然后，将反应混合物蒸干，用水与二氯甲烷萃取残余物。干燥有机相，并蒸发至干。将产物用乙醚结晶。
产量：510毫克(理论值的57％)中间体化合物(XXV.1)。
HPLC-MS：方法A，RT＝2.82分钟，MH+＝515/517。
中间体化合物(XXIX.1)的合成
于80℃下，将2.25克(5.79毫摩尔)中间体化合物(XI.2)、1.50克(6.75毫摩尔)(3-氨基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯及3.74毫升(27毫摩尔)三乙胺在20毫升乙醇中搅拌16小时。然后，将反应混合物蒸干，用水与二氯甲烷萃取残余物。干燥有机相，并蒸发至干。将残余物自乙醇与乙醚中结晶。
产量：2.63克(理论值的81％)中间体化合物(XXIX.1)。
中间体化合物(XXX.1)的合成＝实施例5
(XXX.1)＝实施例5
将2.63克(4.67毫摩尔)中间体化合物(XXIX.1)悬浮于20毫升盐酸的乙醚溶液中，然后在环境温度下搅拌16小时。接着，将沉淀抽滤，并干燥。
产量：2.50克(理论值的100％)中间体化合物(XXX.1)。
中间体化合物(XXXIII.1)的合成
于80℃下，将2.00克(5.14毫摩尔)中间体化合物(XI.2)、600毫克(6.74毫摩尔)β-丙氨酸及0.80毫升(5.77毫摩尔)三乙胺在10毫升乙醇中搅拌16小时。将所形成的沉淀抽滤，蒸干母液。将残余物用二甲基甲酰胺、水及三氟乙酸结晶。
产量：1.00克(理论值的45％)中间体化合物(XXXIII.1)。
中间体化合物(XXXI.1)的合成
在环境温度下，将600毫克(1.20毫摩尔)中间体化合物(XXX.1)与135.76微升(1.25毫摩尔)氯甲酸乙硫基酯在12毫升吡啶中搅拌16小时。由于反应仍未完成，进一步添加0.2当量氯甲酸乙硫基酯，并将混合物于60℃下搅拌3小时。然后用水与二氯甲烷萃取反应混合物。干燥有机相，并蒸发至干。将残余物用乙醚结晶。
产量：540毫克(理论值的82％)中间体化合物(XXXI.1)。
式(I)化合物的合成
方法A与B：
Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC，Waters 2700自动进样器，Waters996/2996二极管阵列检测器(波长范围210-400毫微米)。
固定相(柱温：恒温，25℃下)：
方法A：柱
，MS C18 2.5微米；4.6毫升×30毫米。
方法B：柱Merck ChromolithTM SpeedROD RP-18e；4.6毫升×50毫米。
流动相：L1：具有0.10％TFA的水；L2：具有0.10％TFA的乙腈
流速：
方法A：1.00毫升/分钟
方法B：2.00毫升/分钟
时间(分钟) ％L1 ％L2
0.0 95 5
0.1 95 5
3.1 2 98
4.5 2 98
5.0 95 5
方法C与D：
Waters ZMD，Alliance 2790/2795 HPLC，Waters 2700自动进样器，Waters996/2996二极管阵列检测器(波长范围210-500毫微米)。
固定相(柱温：恒温，40℃下)：
柱X-Terra MS C18 4.6×30毫米，3.5微米。
流动相：L1：具有0.10％TFA的水；L2：具有0.10％TFA的乙腈
流速：1.00毫升/分钟
时间(分钟) ％L1 ％L1
0.0 95 5
0.1 95 5
5.1 2 98
6.6 2 98
7.0 95 5
在表A中，在取代基的结构式中所使用的符号X，应明了是为对分子其余部分的连结点。取代基是根据栏位的排列，置换基团Ra与Rb。
实施例
实施例17的合成：
于80℃下，将70毫克(0.156毫摩尔)中间体化合物(XI.1)、40.82毫克(0.172毫摩尔)2-(4-乙基-噻唑-2-基)-乙基胺-氢溴酸盐及0.10毫升(0.721毫摩尔)三乙胺在1毫升乙醇中搅拌16小时。蒸干反应混合物，残余物通过层析纯化。将相应的洗脱份冻干。
产量：73.7毫克(理论值的87％)。
实施例1、6-16、18-153及264也可以按类似方式，在各情况中，通过将合适的中间产物(XI.1)-(XI.6)与合适的胺类(无论是文献上已知或在“试剂的合成”中所述)反应而获得。
实施例154的合成：
将20.15毫克(0.050毫摩尔)中间体化合物(XI.2)与22.77毫克(0.225毫摩尔)三乙胺置于1毫升乙醇中，添加于1毫升乙醇中的9.62毫克(0.075毫摩尔)(1-甲基-哌啶-4-基)-甲基胺。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。然后，将其蒸干，残余物通过层析纯化(LCMS)。将相应的洗脱份冻干。
产量：24.80毫克(理论值的85％)。
实施例155-223也可以按类似方式，通过将合适的中间产物(XI.1)-(XI.6)与合适的胺(无论是文献上已知或在“试剂的合成”中所述)反应而获得。
实施例225的合成：
将60毫克(0.129毫摩尔)中间体化合物(XVIII.1)与100微升(0.573毫摩尔)二异丙基乙胺置于1毫升二甲基甲酰胺中，添加22.96微升(0.200毫摩尔)4-吗啉基-甲酰氯。将混合物在环境温度下搅拌16小时，然后通过层析(HPLC)纯化。将相应的洗脱份冻干。
产量：47毫克(理论值的67％)。
实施例224与226-237也可以按类似方式，通过将中间产物(XVIII.1)分别与合适的甲酰氯、磺酰氯、氨基甲酰氯、氨基磺酰氯或氯甲酸酯反应而获得。此外，实施例279与280可以类似方式，自中间体化合物(XXX.1)起始而制备。
实施例238的合成：
将19.60微升(0.180毫摩尔)异戊酸置于5毫升二氯甲烷中，添加100微升(0.585毫摩尔)二异丙基乙胺与64.87毫克(0.200毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后添加80毫克(0.173毫摩尔)中间体化合物(XVIII.1)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着与二氯甲烷、水及碳酸钾一起搅拌。有机相使用相分离柱分离，并蒸发至干。将残余物用乙醚结晶。
产量：51毫克(理论值的58％)。
实施例239也可以按类似方式，将中间产物(XVIII.1)与合适的羧酸反应而制备。
实施例241的合成：
将80毫克(0.173毫摩尔)中间体化合物(XVIII.2)与150微升(0.860毫摩尔)二异丙基乙胺置于1.50毫升二甲基甲酰胺中，冷却下添加26.19微升(0.200毫摩尔)异丁酰氯。将混合物在环境温度下搅拌16小时，然后通过层析(HPLC)纯化。将相应的洗脱份冻干。
产量：58毫克(理论值的68％)。
实施例240与242-249也可以按类似方式，将中间体化合物(XVIII.2)使与个别合适的甲酰氯、磺酰氯、氨基甲酰氯、氨基磺酰氯或氯甲酸酯反应而获得。
实施例250的合成：
将19.62微升(0.180毫摩尔)异戊酸置于5毫升二氯甲烷中，添加100微升(0.585毫摩尔)二异丙基乙胺与64.87毫克(0.200毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后添加80毫克(0.173毫摩尔)中间体化合物(XVIII.2)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着与二氯甲烷、水及碳酸钾一起搅拌。有机相使用相分离柱分离，并蒸发至干。将残余物用乙醚结晶。
产量：62毫克(理论值的70％)。
熔点：203-204℃。
实施例251也可以按类似方式，将中间体化合物(XVIII.2)与合适的羧酸反应而制备。
实施例252的合成：
将100毫克(0.203毫摩尔)中间体化合物(XXVII.1)置于4毫升二氯甲烷中，添加100微升(0.585毫摩尔)二异丙基乙胺与75毫克(0.231毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后添加24.84微升(0.250毫摩尔)异丁基胺。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着与二氯甲烷、水及碳酸钾一起搅拌。有机相使用相分离柱分离，并蒸发至干。将残余物通过层析纯化(HPLC)，将相应的洗脱份冻干。
产量：53毫克(理论值的48％)。
实施例253-259也可以按类似方式，将中间体化合物(XXVII.1)与合适的胺反应而获得。
实施例260的合成：
于80℃下，将75毫克(0.146毫摩尔)中间体化合物(XXV.1)、30毫升(0.350毫摩尔)异丙胺、51.29微升(0.300毫摩尔)二异丙基乙胺及10微升三乙胺在1毫升乙醇中搅拌3小时。然后，将反应混合物与二氯甲烷及水一起搅拌，有机相使用相分离柱分离，并蒸干。将残余物用乙醚结晶。
产量：53毫克(理论值的71％)。
熔点：198-199℃。
HPLC-MS：方法A，RT＝2.54分钟，MH+＝512。
实施例261-263与265也可以按类似方式，将中间体化合物(XXV.1)与合适的胺反应而获得。
实施例266的合成：
将10毫克(0.100毫摩尔)环丙基乙酸置于1毫升二甲基甲酰胺中，添加37毫克(0.113毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)与90毫升(0.516毫摩尔)二异丙基乙胺。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后与60毫克(0.141毫摩尔)中间体化合物(XVIII.1)混合。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，接着用碳酸钾溶液与二氯甲烷萃取。干燥有机相，并蒸发至干。将残余物通过层析纯化(HPLC)，将相应的洗脱份冻干。
产量：35.5毫克(理论值的70％)。
HPLC-MS：方法A，RT＝2.65分钟，MH+＝509。
实施例267-273也可以按类似方式，将中间体化合物(XVIII.1)的中间产物分别与合适的羧酸反应而获得。
实施例274的合成：
将14.43毫克(0.240毫摩尔)乙酸、92.59毫克(0.288毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)及213.90微升(1.25毫摩尔)二异丙基乙胺置于2毫升二甲基甲酰胺中，并将混合物在环境温度下搅拌0.5小时，添加120毫克(0.240毫摩尔)中间体化合物(XXX.1)，并将混合物在环境温度下搅拌16小时。然后，使反应混合物通过层析(HPLC)纯化，将相应的洗脱份冻干。
产量：77毫克(理论值的63％)。
实施例275-278也可以按类似方式，将中间体化合物(XXX.1)分别与合适的羧酸反应而获得。
实施例281的合成：
将70毫克(0.163毫摩尔)中间体化合物(XXXIII.1)、62.74毫克(0.195毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)及144.96微升二异丙基乙胺悬浮于2毫升二甲基甲酰胺中，并将混合物在环境温度下搅拌0.5小时，添加10.59毫克(0.179毫摩尔)异丙胺，并将混合物在环境温度下搅拌16小时，然后，将反应混合物通过层析(HPLC)纯化。将相应的洗脱份冻干。
产量：22毫克(理论值的29％)。
实施例282-293也可以按类似方式，将中间体化合物(XXXIII.1)与合适的胺反应而获得。
实施例294的合成：
于80℃下，将80毫克(0.145毫摩尔)中间体化合物(XXXI.1)与200微升(0.400毫摩尔)四氢呋喃中的2摩尔浓度的二甲胺溶液在1毫升乙醇中搅拌3小时。然后，将混合物蒸干，用水与二氯甲烷萃取残余物。干燥有机相，并蒸发至干。将产物用乙醚结晶。
产量：50毫克(理论值的64％)。
实施例295-299也可以按类似方式，将中间体化合物(XXXI.1)与合适的胺反应而获得。
实施例3的合成：
在环境温度下，将20毫克(0.032毫摩尔)实施例化合物133在20毫升盐酸的乙醚溶液中搅拌16小时。然后，将沉淀抽滤，并干燥。
产量：10毫克(理论值的56％)。
熔点：240℃。
实施例2与4可以类似方式，分别得自实施例化合物132与135。
下列化合物是以类似方式制备：
表A
生物学测试
实施例中例举的式(I)化合物的特征为对PI3-激酶的亲和力，即在本试验中其IC50值小于800纳摩尔/升。
为了测定化合物对PI3Kγ的抑制活性，使用体外激酶测试。来自Sf9细胞(Spodoptera frugiperda 9)的Gβ1γ2-His与p101-GST/p101γ的表达与纯化已被公开(Maier等人，J.Biol.Chem.1999(274)29311-29317)。或者，使用下述方法来测定活性：
将10微升待测化合物置于96孔PVDF滤板(0.45μM)中，并用含有1-3纳克PI3Kγ与20-60纳克Gβ1γ2-His的30微升脂质囊泡(lipid vesicles)(PIP2(0.7微克/孔)、磷脂酰乙醇胺(0.7微克/孔)、磷脂酰丝氨酸(7.5微克/孔)、鞘磷脂(0.7微克/孔)和磷脂酰胆碱(3.2微克/孔))培养20分钟。反应通过添加10微升反应缓冲液(40mM Hepes，pH7.5，100mM NaCl，1mM EGTA，1mM β-甘油磷酸酯，1mM DTT，7mM MgCl2和0.1％ BSA；1μM ATP和0.2μCi[γ-33p]-ATP)开始，并在环境温度下培养120分钟。反应溶液通过施加真空来抽滤，并用200微升PBS洗涤。当将板在50℃下干燥后，添加50微升闪烁液体后，使用Top-Count测量装置测定板中残留的放射活性。
适应症范围
现已发现式(I)化合物的特征为在治疗领域上的多种应用可能。由于其作为PI3-激酶调节剂的药物活性，应特别指出的是优选使用根据本发明式(I)化合物的应用。
通常而言，这些疾病是其中病理学涉及PI3-激酶的疾病，特别是炎性疾病和变应性疾病。应该特别指出的是炎性与变应性呼吸道疾病、胃肠道的炎性疾病、运动神经器官的炎性疾病、炎性与变应性皮肤病、炎性眼病、鼻粘膜疾病、涉及自身免疫反应的炎性或变应性疾病或肾炎。此治疗可为征状性、适应性、治愈性或预防性。
值得特别指出的呼吸道疾病为慢性和/或阻塞呼吸道疾病。根据本发明式1化合物，由于其药理学性质，故可导致降低下列病症：
·组织损伤
·气道的炎症
·支气管反应过度
·由于发炎所造成肺部变形的过程
·疾病的恶化(进展)。
根据本发明的化合物特别优选用于制备药物，该药物用于治疗慢性支气管炎、急性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病，例如肺纤维变性、石绵沉着病与硅土沉着病及肺泡炎；反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿，例如毒性肺水肿与ARDS/IRDS，不同起源的肺炎，例如辐射引导的或因呼吸造成的肺炎，或传染性肺炎，胶原性疾病，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病或伯克病。
式(I)化合物也适合用于治疗皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(Stevens-Johnson综合征)、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表面脓皮病、内源与外源性痤疮、酒渣鼻及其他炎性与过敏性或增生皮肤病。
此外，式(I)化合物适于治疗涉及自身免疫反应的炎性或过敏性疾病，例如炎性肠疾病，例如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；关节炎类型的疾病，例如风湿性或银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎及其他关节炎症状或多发性硬化。
下列一般的发炎或过敏性疾病也可被指出，其可以含有式(I)化合物的药剂治疗：
·眼睛的炎症，例如不同种类的结膜的结膜炎，例如因被真菌或细菌感染所造成者、变应性结膜炎、刺激性结膜炎、药物所引致的结膜炎、角膜炎、葡萄膜炎
·鼻粘膜疾病，例如过敏性鼻炎/窦炎或鼻息肉
·炎性或过敏性症状，例如系统性红斑狼疮、慢性肝炎、肾脏发炎，
例如肾小球肾炎、间质性肾炎或特发性肾病综合征。
可以含有式(I)化合物的药物，以其药理学活性为基础治疗的其他疾病，包括毒性或败血性休克综合征、动脉粥样硬化、中耳感染(中耳炎)、心脏肥大、心脏机能不全、中风、缺血性再灌注损伤，或神经变性疾病，例如帕金森氏症或阿尔兹海默氏病。
组合
式(I)化合物可独自使用或与式(I)的其他活性物质组合使用。若需要则式(I)化合物也可与W组合使用，其中W表示具药理学活性的物质，且(例如)是选自β模拟剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药剂、PAF-拮抗剂和PI3-激酶抑制剂，优选地为PI3-γ激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可与式(I)化合物并用。W的组合可为例如：
-W表示β模拟剂、与选自抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示抗胆碱能剂、与选自β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示皮质类固醇、与选自PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示PDE4-抑制剂，与选自EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示EGFR-抑制剂，与LTD4-拮抗剂组合。
作为β模拟剂使用的化合物优选是选自：沙丁胺醇、阿弗莫特罗、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异他林、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、异丙喘宁(metaproterenol)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特诺(soterenol)、沙风特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、托鲁特罗(tolubuterol)、净特罗、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及
-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺；
-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮；
-1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；
-1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇；
-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮；
-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；
-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇；
任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸和对甲苯磺酸盐。
所使用的抗胆碱能剂优选地为选自噻托铵盐，优选地为噻托溴铵，氧托铵盐，优选地为氧托溴铵，氟托铵盐，优选地为氟托溴铵，异丙托铵盐，优选地为异丙托溴铵，格隆铵盐，优选地为格隆溴铵，曲司铵盐，优选地为曲司氯铵，托特罗定(tolterodine)中的化合物。在上文所提及的盐中，阳离子为药理学活性的成份。作为阴离子，上述所提及的盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对-甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对-甲苯磺酸根是优选作为抗衡离子。在所有这些盐中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐为特别优选。
其他所指定的化合物为：
-2，2-二苯基丙酸托品醇(tropenol)酯甲基溴化物
-2，2-二苯基丙酸莨菪品(scopine)酯甲基溴化物
-2-氟-2，2-二苯基乙酸莨菪品酯甲基溴化物
-2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯甲基溴化物
-3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲基溴化物
-3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲基溴化物
-4，4’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲基溴化物
-4，4’-二氟二苯基乙醇酸茛菪品酯甲基溴化物
-3，3’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲基溴化物
-3，3’-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯甲基溴化物
-9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-羟基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物
-9-氟-芴-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物
-9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-甲基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物
-三苯乙醇酸环丙基托品酯甲基溴化物
-2，2-二苯基丙酸环丙基托品酯甲基溴化物
-9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物
-9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物
-9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物
-9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物
-4，4’-二氟二苯乙醇酸甲酯环丙基托品酯甲基溴化物
-9-羟基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-羟基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物
-9-甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物
-9-乙基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物。
作为皮质类固醇，优选是使用以下化合物，选自泼尼松龙、泼尼松、丙酸布替可特(butixocort propionate)、氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、β-美塞松、地弗杂可(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26及
-(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羰酸氟甲酯，
-(S)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羰酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，
-本泼尼醇-二氯乙酸盐
任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选地呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。任何对类固醇的指称是包括指称任何其可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐与衍生物的实施例可为：碱金属盐，例如钠或钾盐，磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。
可使用的PDE4-抑制剂优选地为以下化合物，选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、阿弗洛(西洛司特)、托非米拉斯特(tofimilast)、扑马吩林(pumafentrin)、利里米拉特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替佐姆(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325，366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及
-N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺
-(-)对-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺
-(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
-3-(环戊基氧基-4-甲氧苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮
-顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]
-2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮
-顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-醇]
-(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯
-(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯
-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶
-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶
任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选地呈其药理学可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的LTD4-拮抗剂优选地为以下化合物，选自孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及
-1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸
-1-(((R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸
-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及-对-甲苯磺酸盐。所谓LTD-4拮抗剂任选能够形成的盐或衍生物，是指例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。
可使用的EGFR-抑制剂优选地为以下化合物，选自西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、Mab ICR-62及
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基]-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基甲氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-咯并[2，3-d]嘧啶；
-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；
-4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酸基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酸基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酸基氨基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酸基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酸基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的多巴胺激动剂优选地为以下化合物，选自溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角卡里碱、利苏来得(lisuride)、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲和维欧简(viozan)，任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及-对-甲苯磺酸盐。
可使用的H1-抗组胺药剂优选地为以下化合物，选自依匹斯汀、西替利嗪、氮
斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、苯吡拉明、氯苯沙明、乘晕宁、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛嗪，任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的PAF-拮抗剂优选地为以下化合物，选自
-4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-][1，4]二氮杂
-6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环-戊-[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-][1，4]二氮杂
任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的PI3-激酶-δ-抑制剂优选地为选自以下中的化合物：IC87114、2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-8-三氟甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮；6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6，7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-氯-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-环丙基甲基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；3-环戊基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环戊基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-甲基-4-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸；3-环丙基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(4-硝基苄基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-环己基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环-己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(E-2-苯基环丙基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-氟-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(2-氯苯基)-二甲基氨基-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-(2-苄氧基乙氧基)-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；甲基6-氨基嘌呤-9-羧酸3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基酯；N-[3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基]-2-(9H-嘌呤-6-基硫基)-乙酰胺；2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-二甲氨基嘌呤-9-基甲基-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(氨基-二甲氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(7-甲基-7H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-嘌呤-7-基甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-嘌呤-9-基甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]-三唑并[1.5-a]-嘧啶-7-基硫基甲基-)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基硫基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-羟基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-邻-甲苯基-2-(H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-7-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基-甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(3-氨基-5-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(5-氨基-3-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘌呤-9-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-苄氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘌呤-9-基甲基-)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-异丁基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；N-{2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯基}-乙酰胺；5-甲基-3-(E-2-甲基-环己基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸；3-{2-[(2-二甲氨基乙基)甲氨基]苯基}-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-苄基-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-苄氧基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-苄氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-{2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基)-苯基}-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-(2-丙-2-炔基氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[1-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苯氧基}-乙酰胺；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-{2-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(3-氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；及其药学上可接受的盐与溶剂合物。
制剂
根据本发明的化合物可通过口服、透皮、吸入、肠胃外或舌下途径给药。根据本发明的化合物在常规制剂中作为活性成份存在，常规制剂例如在基本上包含惰性药物载体与有效剂量的活性物质的组合物中，例如片剂、包衣片剂、胶囊、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、栓剂、透皮体系等。根据本发明化合物的有效剂量，对于口服给药而言，在0.1与5000之间，优选在1与500之间，更优选在5-300毫克/剂之间，而对于静脉内、皮下或肌内给药，在0.001与50之间，优选在0.1与10毫克/剂之间。可吸入制剂的实施例包括可吸入粉末、含推进剂的计量的剂量的气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液。在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液也包括浓缩液或无菌立即可用的可吸入溶液。对于通过吸入使用，优选使用粉剂、醇性或水性溶液。对于吸入而言，根据本发明，含有0.01至1.0，优选地为0.1至0.5％活性物质的溶液是合适的。也可使用根据本发明的化合物，作为供输液的溶液，优选在生理盐水或营养盐水溶液中。
根据本发明的化合物可独自使用或与根据本发明的其他活性物质组合使用，任选地也组合其他具药理学活性的物质。合适的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液、糖浆、乳剂或可分散粉剂。相应的片剂可通过例如将活性物质与已知赋形剂混合而获得，该赋形剂例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，和/或用于延迟释出的作用剂，例如羧甲基纤维素、纤维素乙酸酞酸酯或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含数层。
包衣片剂可因此通过以常用于片剂包衣的物质涂覆类似片剂所制备的核芯而制备，该物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达到延迟释出或防止不相容性，核芯也可包含许多层。同样地，片剂包衣可包含数层，以达到延迟释出，可使用上文关于片剂所提及的赋形剂。
含有根据本发明活性物质或其组合的糖浆，可另外含有增甜剂，例如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，以及矫味增强剂，例如矫味剂，例如香草醛或橘子提取物。其也可含有悬浮助剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯类。
注射用溶液是以常规方式制备，例如通过添加防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯，或稳定剂，例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，且被转移至注射小瓶或安瓿瓶中。
含有一或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过例如将活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨醇混合，并将其填充至明胶胶囊中而制备。
合适的栓剂可通过例如与为此目的所提供的载体混合物而制备，例如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物。
根据本发明使用的可吸入粉剂可含有根据本发明的活性物质，无论是独自或与合适的生理学上可接受的赋形剂混合。
若根据本发明的活性物质是与生理学上可接受的赋形剂混合而存在，则下述生理学上可接受的赋形剂可用以制备根据本发明的可吸入粉剂：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖与多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)，或这些赋形剂的混合物。优选的情况是，使用单-或二糖，同时优选使用乳糖或葡萄糖，特别的，但并非排外地，呈其水合物形式。对本发明的目的而言，乳糖为特别优选的赋形剂，而乳糖单水合物为最特别优选的。
在根据本发明可吸入粉剂的范围内，赋形剂是具有最高平均粒子大小为至多250微米，优选是在10与150微米之间，最佳是在15与80微米之间。在一些情况中，似乎可合适的地添加具有平均粒子大小为1至9微米的较细赋形剂部分至上文所述的赋形剂中。这些较微细赋形剂也选自前文所列的可能赋形剂。最后，为了制备根据本发明的可吸入粉剂，将根据本发明的微粉化活性物质，优选具有平均粒子大小为0.5至10微米，更佳为1至5微米，添加至赋形剂混合物中。
通过研磨与微粉化，以及最后将各成份一起混合以制造根据本发明可吸入粉剂的方法，在现有技术中是已知的。
根据本发明的可吸入粉剂可使用得知于现有技术的的吸入器给药。
根据本发明含有推进剂气体的吸入气溶胶可含有已溶于推进剂气体中或呈分散形式的根据本发明活性物质。可用于制备吸入气溶胶的推进剂气体得自于现有技术。合适的推进剂气体选自烃类，例如正-丙烷、正丁烷或异丁烷，与卤代烃类，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上文所提及的推进剂气体可独自或以互混物使用。特别优选的推进剂气体为卤代烷烃衍生物，选自TG134a与TG227，及其混合物。
含推进剂驱动的吸入气溶胶也可含有其他成份，例如助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和PH值调节剂。所有这些成份均是在本领域中已知的。
上文所指出根据本发明的含推进剂驱动的吸入气雾剂，可使用本领域中已知的吸入器给药(MDI＝计量的剂量吸入器)。
另外，根据本发明的活性物质可以以不含推进剂的可吸入溶液与悬浮液形式给药。所使用的溶剂可为水性或醇性，优选地为含乙醇溶液。溶剂可独自为水，或水与乙醇的混合物。与水相比，乙醇的相对比例并不受限，但最高优选是高达70体积百分比，更特别是高达60体积百分比，而最佳为高达30体积百分比。体积的其余部分是由水构成。含有根据本发明活性物质的溶液或悬浮液，使用合适的酸调节至pH值2至7，优选地为2至5。pH可使用选自无机或有机酸的酸来调节。特别合适的无机酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别合适的有机酸的实施例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选无机酸为盐酸与硫酸。也可使用已与活性物质之一形成酸加成盐的酸。对于有机酸，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸为优选。若需要，可使用上述酸的混合物，特别是在酸具有其酸化性质以外的其他性质的情况中，例如作为矫味剂、抗氧化剂或络合剂，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选的是使用盐酸来调节pH。
可在这些制剂中任选地省略添加作为稳定剂或络合剂的乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知盐(乙二胺四乙酸钠)之一。其他具体实施例可含有此化合物或这些化合物。在优选的实施方案中，用乙二胺四乙酸钠为基础的含量低于100毫克/100毫升，优选低于50毫克/100毫升，更优选低于20毫克/100毫升。一般而言，优选其中乙二胺四乙酸钠的含量为0至10毫克/100毫升的可吸入溶液。
可将助溶剂和/或其他赋形剂添加至不含推进剂的可吸入溶液中。优选助溶剂为含有羟基或其他极性基团，例如醇-特别是异丙醇，二醇-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。就此而言，赋形剂与添加剂术语表示任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质，但其可与一种或多种活性物质一起调配于药理学上合适的溶剂中，以改良活性物质制剂的定性性质。这些物质优选不具有药理学作用，或关于所要的疗法，没有少许或至少没有不想要的药理学作用。赋形剂与添加剂包括例如表面活性剂，例如大豆卵磷脂、油酸，山梨醇酯，例如聚山梨醇酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂，其保证或延长最后完成的药物制剂的存放期，矫味剂、维生素和/或其他本领域中已知的添加剂。添加剂也包括药理学上可接受的盐，例如氯化钠，作为等渗剂。
优选的赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，条件是其尚未被使用以调节pH值，维生素A、维生素E、生育酚，及存在于人类身体中的类似维生素与维生素原。
防腐剂可用以保护制剂免于被病原污染。合适的防腐剂为本领域已知的，特别是鲸蜡基吡锭鎓氯化物、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠，以本领域中已知的浓度。上文所述的防腐剂优选是以至多50毫克/100毫升的浓度存在，更优选在5与20毫克/100毫升之间。
优选的制剂，除了含有溶剂水与根据本发明的活性物质以外，仅含有苯扎氯铵与乙二胺四乙酸钠。在另一优选的实施方案中，没有乙二胺四乙酸钠存在。
治疗上有效的日剂量为，每一成人在1与2000毫克之间，优选地为10-500毫克。
下述实施例是用来说明本发明而不是对其进行范围：
药物制剂的实施例
A)片剂每片
活性物质 100毫克
乳糖 140毫克
玉米淀粉 240毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克
硬脂酸镁 5毫克
500毫克
将微细研磨过的活性化合物、乳糖以及部分玉米淀粉相互混合。将混合物过筛，然后用聚乙烯基吡咯烷酮于水中的溶液湿润，捏合，趁潮湿造粒，并干燥。将此颗粒、其余的玉米淀粉以及硬脂酸镁过筛，并混合在一起。将混合物压制，形成合适形状与大小的片剂。
B)片剂 每片
活性物质 80毫克
玉米淀粉 190毫克
乳糖 55毫克
微晶纤维素 35毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克
羧甲基淀粉钠 23毫克
硬脂酸镁 2毫克
400毫克
将微细研磨过的活性化合物、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素以及聚乙烯基吡咯烷酮相互混合，将混合物过筛，并与其余的玉米淀粉和水一起加工以形成颗粒，使其干燥并过筛。添加羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁，并混合，将混合物压制，形成合适大小的片剂。
C)包衣片剂 每包衣片
活性物质 5毫克
玉米淀粉 41.5毫克
乳糖 30毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 3毫克
硬脂酸镁 0.5毫克
80毫克
将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯基吡咯烷酮充分混合，并用水湿润。将潮湿团块挤压经过1毫米网目大小的筛网，在约45℃下干燥，然后将颗粒通过相同筛网。在硬脂酸镁已被混合于其中之后，将直径为6毫米的凸片剂核芯在制片机中压制。将经如此制备的片剂核芯以已知方式，使用基本上包含糖与滑石的涂覆物包衣。最终制备的包衣片剂用蜡抛光。
D)胶囊 每胶囊
活性物质 50毫克
玉米淀粉 268.5毫克
硬脂酸镁 1.5毫克
320毫克
将物质与玉米淀粉混合，并用水湿润。将潮湿团块过筛，并干燥。将无水颗粒过筛，并与硬脂酸镁混合。将最终制备的混合物装填至1号硬明胶胶囊中。
E)安瓿溶液
活性物质 50毫克
氯化钠 50毫克
注射用水 5毫升
将活性物质溶于水中，在其自身pH下，或任选地在pH5.5至6.5下，添加氯化钠，使其成为等渗溶液。将所获得的溶液过滤除去热原，并将滤液在无菌条件下转移至安瓿瓶中，然后将其杀菌并通过熔封。这些安瓿瓶含有5毫克、25毫克和50毫克活性物质。
F)栓剂
活性物质 50毫克
固体脂肪 1650毫克
1700毫克
将固体脂肪熔融。在40℃下，将磨碎的活性物质均匀地分散。将其冷却至38℃，并倒入稍微经冷却的栓剂模具中。
G)口服悬浮液
活性物质 50毫克
羟乙基纤维素 50毫克
山梨酸 5毫克
山梨醇(70％) 600毫克
甘油 200毫克
调味剂 15毫克
加水至 5毫升
将蒸馏水加热至70℃。在搅拌下，将羟乙基纤维素溶解于其中。在添加山梨醇溶液与甘油之后，将混合物冷却至环境温度。在环境温度下，添加山梨酸、调味剂和物质。为了从悬浮液中排除空气，将其在搅拌下抽真空。
H)计量的剂量气雾剂(悬浮液)
活性物质 0.3重量％
三油酸山梨醇酯 0.6重量％
HFA134A:HFA227 2:1 99.1重量％
将悬浮液转移至具有计量阀的常规气雾剂容器中。优选每次喷雾递送50微升悬浮液。若需要，活性物质也可以较高剂量作为计量。
I)计量的剂量气雾剂(溶液)
活性物质 0.3重量％
无水乙醇 20重量％
HCl水溶液0.01摩尔/升 2.0重量％
HFA134A 77.7重量％
溶液是以常规方式通过将单个成份混合在一起而制备。
J)可吸入粉末
活性物质 80微克
乳糖单水合物加至 10毫克
供吸入的粉末是以常规方式通过将单个成份混合在一起而制备。
Claims (24)
1.通式(I)化合物
其中
A 表示N或CH；
Ra 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基-、螺环、C3-C8-杂环烷基和C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基-，
Rb 表示氢、OH或NH2
或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基-、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH-、C3-C8-杂环烷基-NH-和O-C1-C3-烷基；
R1 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基和C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-；
或
R2 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基-、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基-和C6-C14-芳基-C1-C6-烷基-；
或
R1与R2一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R2 表示选自通式(A1)至(A18)中的基团：
其中
X与Y可连结至G的相同或不同原子，且
X 表示化学键或任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，
或
X与R1、R3或R4可一起形成C1-C7-亚烷基桥；
Y 表示化学键或任选被取代的C1-C4-亚烷基；
Q 表示任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，或
Q与R1、R3或R4可一起形成C1-C7-亚烷基桥；
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C6-C14-芳基和C5-C10-杂芳基；
或在各情况中，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；
G 表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-10个C原子所组成的环体系，其中任选至多6个C原子被选自氮、氧和硫中的杂原子置换；
R6 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：＝O、C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基和C3-C8-杂环烷基，
或
表示选自如下的基团：NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基和卤素；
n 表示1、2或3，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基-、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基-、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基-、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)-；
或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；
任选地呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物的形式，
其条件是下列化合物除外：
a)8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
b)1-甲基-3-(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
c)1，1-二甲基-3-(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
d)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
e)4-甲基-哌嗪-1-羧酸(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺
f)哌啶-1-羧酸(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺
g)吡咯烷-1-羧酸(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺
h)1-甲基-3-(8-邻-甲苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
i)(8-邻-甲苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲
j)1，1-二甲基-3-(8-邻-甲苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲，及
k)[8-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-脲，及
l)吗啉-4-羧酸(8-苯基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-基)-酰胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，
其中
A、X、Y、Q和G可具有所指定的意义，且
A 表示N，
Ra 表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基-、螺环、C3-C8-杂环烷基和C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基-，
其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-炔基-NR5R6、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12和NR10SO2R11；
或Ra任选被通式(B)的基团所取代
其中，
R13至R16 其可相同或不同，表示氢或C1-C6-烷基，
或
R13至R16 中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；
R10、R11、R12其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基和C1-C6卤代烷基；
或
在各情况中，
R10、R11、R12中的两个基团一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；
Rb 表示氢、OH或NH2
或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基-、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH-、C3-C8-杂环烷基-NH-和O-C1-C3-烷基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe和NMe2；
R1 表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基和C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、COOH、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基和-(CO)O-烷基，
或
R2 表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基-、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基-、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基-和C6-C14-芳基-C1-C6-烷基-，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基、＝O、COOH和-(CO)O-烷基，
或
R1与R2一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-C1-C4-烷基和-(CO)O-C1-C4-烷基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R2 表示选自通式(A1)至(A18)中的基团：
其中
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基-、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基-、C6-C14-芳基和C5-C10-杂芳基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基和MeO，
或在各情况中，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基和MeO，
R6 其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基和C3-C8-杂环烷基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基、C1-C6-烷基和-(CO)O-C1-C6-烷基，
或
表示选自如下的基团：＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN和卤素；
n 表示1、2或3，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基-、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基-、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基-、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基-、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基-、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基-、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)-，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基和(CO)OC1-C6-烷基，
或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-元环；其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基和(CO)OC1-C6-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，
其中
A、Ra和R1至R16可具有所指定的意义，且
Rb 表示氢。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，
其中
A、R1至R16可具有所指定的意义，且
Ra 表示C6-C14-芳基或C1-C6-烷基，
其中Ra任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12和NR10SO2R11；
且
Rb 表示氢。
5.根据权利要求1-4中之一项所述的化合物，
其中
A、Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1 表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基，
R2 表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基、苯基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个氮原子所组成的5-或6-元环，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-元螺环，
或
R1、R2其可相同或不同，表示选自通式(A1)-(A17)中的基团，
其中，
X 表示化学键或任选被取代的C1-C3-亚烷基，
或
X与R1、R3或R4可一起形成5-或者6-元杂环基团；
Q 表示任选被取代的C1-C3-亚烷基，
Q与R1、R3或R4可一起形成C1-C7亚烷基桥；
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C8-杂环烷基、-C1-C3-烷基-C3-C6-环烷基、苯基和C5-C10-杂芳基，
或在各情况中，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧与氮中的杂原子所组成的5-或6-元环。
6.根据权利要求1-4中之一项所述的化合物，
其中
A、Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1 表示H、Me，
R2 表示氢或通式(A18)的基团，
其中
X 表示化学键或任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，
或
X与R1可一起形成C1-C7-亚烷基桥，
Y 表示化学键或亚甲基、亚乙基；
X与Y可连结至G的相同或不同原子，且
G 表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-10个C原子所组成的环体系，其中任选至多6个C原子被选自氮、氧和硫中的杂原子置换；
R6 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：＝O、C1-C4-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-杂环烷基和C5-C6-杂芳基，
或
表示选自如下的基团：NR7R8、OR7、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、CO-C1-C3-烷基-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7、-C1-C3-烷基-C6-C14-芳基、-NH-CO-NH-C1-C3-烷基和CN，
n 表示1或2，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基-、C3-C6-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基-和C3-C6-环烷基，
或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧与氮中的杂原子所组成的5-或6-元环。
7.根据权利要求1-6中之一项所述的化合物，其用作药物。
8.根据权利要求1-6中之一项所述的化合物在制备用于治疗在其病理学中涉及PI3-激酶活性的疾病的药物中的用途，其中治疗有效剂量的式(I)化合物可提供治疗益处。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其为气道的炎性与过敏性疾病。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于所述疾病选自慢性支气管炎、急性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿，各种原因的肺炎，例如辐射引起的或因呼吸造成的肺炎，或传染性肺炎，胶原性疾病，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病和伯克病。
11.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其涉及皮肤的炎性与过敏性疾病。
12.根据权利要求8或11所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(Stevens-Johnson综合征)、疱疹性皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表面脓皮病、内源与外源性痤疮、酒渣鼻及其他炎性与过敏性或增生性皮肤病。
13.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其涉及眼睛的炎症。
14.根据权利要求8或13所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：不同种类的结膜发炎(结膜炎)，例如因真菌或细菌感染所引起的结膜炎、变应性结膜炎、刺激性结膜炎、因药物所造成的结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。
15.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其涉及鼻粘膜疾病。
16.根据权利要求8或15所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：过敏性鼻炎、过敏性鼻窦炎和鼻息肉。
17.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其涉及自身免疫反应的炎性或过敏性症状。
18.根据权利要求8或17所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、慢性肝炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎。
19.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其涉及肾脏发炎。
20.根据权利要求8或19所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：肾小球肾炎、间质性肾炎和特发性肾病综合征。
21.药物制剂，其包含根据权利要求1-6中之一项所述的式(I)化合物。
22.根据权利要求21所述的包含根据权利要求1-6中之一项所述的式(I)化合物的药物制剂，其适于吸入给药。
23.根据权利要求21所述的包含根据权利要求1-6中之一项所述的式(I)化合物的药物制剂，其适于口服给药。
24.药物组合，其除了含有一或多种根据权利要求1-6中之一项所述的式(I)化合物以外，含有一或多种化合物作为其他活性的物质，其选自β模拟剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、其他PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF-拮抗剂和PI3-激酶抑制剂，或其双重或三重组合。
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