CN101460507A - 噻唑基-二氢-吲唑 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，其中基团R1、R2、Ra及Rb各自如权利要求与说明书中所定义，其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，及任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物，以及制备这些噻唑基－二氢－吲唑的方法，及其作为药物的用途。

Description

噻唑基-二氢-吲唑
本发明涉及新的通式(I)的噻唑基-二氢-吲唑，
Figure A200780020875D00141
其中基团R1、R2、Ra和Rb具有权利要求与说明书中所给的意义，其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物，以及任选地为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物以及水合物的形式，以及制备这些噻唑基-二氢-吲唑(thiazolyl-dihydro-indazole)的方法，及其作为药物组合物的用途。
发明背景
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-激酶)为脂质激酶的亚族，该脂质激酶催化磷酸根基团向至磷酸肌醇的肌醇环的3’-位置转移。
它们参与许多细胞过程，如细胞生长与分化过程、细胞骨骼改变的控制以及胞内转运过程的调节(Vanhaesebroeck等人，Annu Rev Biochem.2001；70：535-602)。
在许多肿瘤中，例如乳腺癌、卵巢癌或胰腺癌，在肿瘤类型中，例如结肠、乳房或肺脏的癌瘤，但特别是在自身免疫疾病中，例如节段性回肠炎或类风湿性关节炎，或在心血管系统中，例如在心脏肥大的发生上，PI3-激酶可参与其中(Oudit等人，Circulation.2003年10月28日；108(17)：2147-52)。PI3-激酶调节剂可代表一种具有相对较少副作用的消炎治疗的可能方法(Ward和Finan，Curr Opin Pharmacol.2003年8月；3(4)：426-34)。
用于治疗炎性疾病的PI3-激酶抑制剂是文献上已知的。因此，WO03/072557公开了5-苯基噻唑衍生物，WO 04/029055公开了增环的唑嘧啶类，以及WO 04/007491公开了唑烷酮-乙烯基连结的苯衍生物。此外，两份专利说明书WO 04/052373和WO 04/056820公开了苯并噁嗪与苯并噁嗪-3-酮衍生物。
本发明的目的是提供新化合物，由于其作为PI3-激酶调节剂的药物活性，故其可于治疗上用于治疗炎性或过敏性疾病。这些疾病的实例包括炎性与过敏性呼吸道疾病、炎性与过敏性皮肤病、炎性眼睛疾病、鼻粘膜疾病、涉及自身免疫反应的炎性或过敏性疾病或肾脏发炎。
发明详述
令人吃惊的是，现已发现上述问题通过式(I)化合物来解决，其中基团R1、R2、Ra和Rb具有本文中所给的意义。
具体地，已经发现式(I)化合物用作PI3-激酶的抑制剂，特别是作为PI3-激酶γ的抑制剂。因此，根据本发明的化合物可用于例如治疗呼吸道疾病。
因此，本发明涉及通式(I)化合物，
Figure A200780020875D00151
其中
Ra 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基和C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基，
Rb 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH-和C3-C8-杂环烷基-NH-；
R1 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基和C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-；
R2 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基和C6-C14-芳基-C1-C6-烷基-；
或
R1与R2一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-员螺环，
或
R2 表示选自通式(A1)至(A18)中的基团
Figure A200780020875D00161
Figure A200780020875D00171
其中
X与Y可连结至G的相同或不同原子，且
X 表示化学键或任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，
或
X与R1、R3或R4一起形成C1-C7-亚烷基桥；
Y 表示化学键或任选被取代的C1-C4-亚烷；
Q与R1、R3或R4一起形成C1-C7-亚烷基桥；
Q 表示任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基；
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基和C5-C10-杂芳基，
或在各情况中，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；
G 表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-10个C原子所组成的环体系，
其中任选至多6个C原子被选自氮、氧和硫中的杂原子置换；
R6 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：＝O、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基和C3-C8-杂环烷基，
或
表示选自如下的基团：NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN和卤素；
n 表示1、2或3，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)-；
或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物的形式，
其条件是下列化合物除外：
a)(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-肼羧酰胺
b)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
c)1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
d)1-乙基-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
e)1-甲基-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
f)1，1-二甲基-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
g)吗啉-4-羧酸(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-酰胺
h)[1-(2-氯-苯基)-3-异丙基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
i)N-(5，8-二氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-g]吲哚-2-基)-N’-乙基脲
j)N-乙基-N’-(8-甲基-5，8-二氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-g]吲哚-2-基)脲
k){4-[3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲基]-丁-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
l) 1-(4-氨基-丁-2-炔基)-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
m)(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
优选地为式(I)化合物，其中
X、Y、Q和G可具有所指定的意义，且
Ra 表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基和C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基，
其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12和NR10SO2R11；
R10、R11、R12其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基和C1-C6卤代烷基；
或
在各情况中，
R10、R11、R12中的两个基团一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；
Rb 表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-杂环烷基-NH，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe和NMe2；
R1 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基和C6-C14-芳基-C1-C5-烷基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基和-(CO)O-烷基；
R2 表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基-和C6-C14-芳基-C1-C6-烷基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基和-(CO)O-烷基；
或
R1与R2一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：杂环烷基、卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基和-(CO)O-烷基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-员螺环，
或
R2 表示选自通式(A1)至(A18)中的基团
Figure A200780020875D00212
和
Figure A200780020875D00213
其中
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基和C5-C10-杂芳基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-
烷基和MeO，
或在各情况中，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基和MeO，
R6 其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基和C3-C8-杂环烷基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN和C1-C6-烷基、-(CO)O-C1-C6-烷基，
或
表示选自如下的基团：＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN和卤素；
n 表示1、2或3，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基和(CO)OC1-C6-烷基，
或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基和(CO)OC1-C6-烷基。
也优选地为式(I)化合物，其中
Ra与R1至R12可具有所指定的意义，且
Rb 表示选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-杂环烷基-NH，
其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe和NMe2。
也优选地为式(I)化合物，其中
R1至R12可具有所指定的意义，且
Ra 表示C6-C14-芳基，或由5-6个C原子所组成的饱和的环体系，其中任选至多4个C原子被氮原子置换，其中Ra任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12和NR10SO2R11；
Rb 表示氢或选自下列的基团：C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C6-C14-芳基-NH，
其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe和NMe2。
也优选地为式(I)化合物，其中
Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1 表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基，
R2 表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个氮原子所组成的5-或6-员环，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-员螺环，
或
R1、R2其可相同或不同，表示选自通式(A2)、(A3)、(A8)、(A10)、(A11)和(A12)中的基团，
其中
X 表示化学键或任选被取代的C1-C3-亚烷基，
或
X与R1、R3或R4一起形成5-或6-员杂环基团，
Q 表示任选被取代的C1-C3-亚烷基，
或
Q与R1、R3或R4一起形成C1-C7-亚烷基桥；
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基和C5-C10-杂芳基，
或在各情况中，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧与氮中的杂原子所组成的5-或6-员环。
优选地为式(I)化合物，其中
Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1 表示H或Me，
R2 表示氢或通式(A18)的基团，
其中
X 表示化学键或任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，
或
X与R1一起形成C1-C7-亚烷基桥，
Y 表示化学键或亚甲基、亚乙基；
X与Y可连结至G的相同或不同原子，且
G 表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-10个C原子所组成的环体系，其中任选至多6个C原子被选自氮、氧和硫中的杂原子置换；
R6 其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：＝O、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-杂环烷基和C5-C6-杂芳基，
或
表示选自如下的基团：OR7、NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7和CN，
n 表示1或2，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C6-杂环烷基和C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基，
或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧与氮中的杂原子所组成的5-或6-员环。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物，其用作药物组合物。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗在其病理学中涉及(implicated)PI3-激酶活性的疾病，其中式(I)化合物的治疗有效剂量可赋予治疗益处。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗气道的炎性与过敏性疾病。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：慢性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫(helminths)所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病(mucoviscidosis)、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道(hyperreactive airways)、鼻息肉、肺水肿，各种原因的肺炎，例如辐射引起的或因呼吸或感染所造成的肺炎，胶原性疾病(collagenoses)，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病和伯克病。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗皮肤的炎性与过敏性疾病。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(erythema exsudativum multiforme)(Stevens-Johnson综合征)、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表皮脓皮病(dollicular and surface pyodermy)、内源与外源性痤疮(endogenous and exogenous acne)、酒渣鼻及其他炎性与过敏性或增生皮肤疾病。
本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗眼睛的炎症的药物组合物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：不同种类的结膜的结膜炎，例如因真菌或细菌感染所引起的结膜炎、变应性结膜炎、刺激性结膜炎、因药物所造成的结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。
本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗鼻粘膜疾病的药物组合物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、过敏性鼻窦炎(allergic sinusitis)和鼻息肉。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗涉及自身免疫反应的炎性或过敏性病症。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：节段性回肠炎(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、慢性肝炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎。
本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗肾脏发炎的药物组合物中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗选自下列的疾病：肾小球肾炎、间质性肾炎和特发性肾病综合征。
根据本发明特别重要的是包含式(I)化合物的药物制剂。
优选地为含有式(I)化合物的适于吸入的药物制剂。
也优选地为含有式(I)化合物的适于口服给药的药物制剂。
所使用的术语与定义
所谓烷基以及作为其他基团一部分的烷基是指支链和直链烷基，且其具有1至10个碳原子，优选地为1-6个，特别优选地为1-4个碳原子，是指例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。除非另有说明，否则上文术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基，包括所有可能的异构形式。例如，术语丙基包括两种异构基团，正丙基与异丙基，术语丁基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，术语戊基包括异戊基、新戊基等。
在上文所提及的烷基中，除非另有说明，否则一或多个氢原子可被其他基团置换。例如，这些烷基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基氟或氯。烷基的所有氢原子也可能被置换。
除非另有说明，否则所谓烷基桥是指支链和直链双连接(double-bonded)的烷基，且其具有4至7个碳原子，例如亚正丁基、异亚丁基、亚仲丁基及亚叔丁基、亚戊基、亚异戊基、亚新戊基等桥基。特别优选的为亚正丁基或亚正戊基桥。在上文所提及的烷基桥中，1至2个C原子任选被一或多个选自氧或硫中的杂原子置换。
术语“C1-6-亚烷基”(包括作为其他基团的一部分的C1-6-亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，而术语“C1-4-亚烷基”是指具有1至4个碳原子的支链和直链亚烷基。优选地为具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另有说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基包括所讨论的具有相同碳数基团的所有可能异构形式。因此，例如丙基也包括1-甲基亚乙基，而亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。
烯基(包括作为其他基团的一部分的烯基)的实例为支链和直链烯基，且其具有2至10个碳原子，优选地为2-6个碳原子，特别优选地为2-3个碳原子，条件是其具有至少一个双键。实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。除非另有说明，否则上文的术语丙烯基、丁烯基等包括所有可能的异构形式。例如，术语丁烯包括正丁烯基、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、1，1-二甲基乙烯基、1，2-二甲基乙烯基等。
在上文所提及的烯基中，除非另有说明，否则一或多个氢原子任选被其他基团置换。例如，这些烯基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基氟和氯，特别优选地为取代基氯。烯基的所有氢原子任选被置换。
术语“C2-6-亚烯基”(包括作为其他基团的一部分的C2-6-亚烯基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚烯基，而术语“C2-4-亚烯基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚烯基。优选地为具有2至4个碳原子的亚烯基。实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、1，1-二甲基亚丙烯基、2，2-二甲基亚丙烯基、1，2-二甲基亚丙烯基、1，3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基包括所讨论的具有相同碳数的基团的所有可能异构形式。因此，例如丙烯基也包括1-甲基亚乙烯基，而亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基亚乙烯基。
炔基(包括作为其他基团的一部分的炔基)的实例为具有2至10个碳原子的支链和直链炔基，条件是其具有至少一个叁键，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，优选地为乙炔基或丙炔基。
优选地为具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所讨论基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基与2-丙炔基，丁炔基包括1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
在上文所提及的炔基中，除非另有说明，否则一或多个氢原子任选被其他基团取代。例如，这些炔基可被卤原子氟、氯、溴或碘取代。优选取代基氟和氯。炔基的所有氢原子任选被置换。
术语“C2-6-亚炔基”(包括作为其他基团的一部分的C2-6-亚炔基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链亚炔基，而术语“C2-4-亚炔基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链亚炔基。优选地为具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙炔基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1，1-二甲基亚丙炔基、2，2-二甲基亚丙炔基、1，2-二甲基亚丙炔基、1，3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基和亚己炔基包括所讨论的具有相同碳数的基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基也包括1-甲基亚乙炔基，而亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基亚乙炔基。
所谓环烷基(包括作为其他基团的一部分的环烷基)是指具有3-8个碳原子的饱和环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，优选地为环丙基、环戊基或环己基，同时各上文所述的环烷基任选带有一或多个取代基，或可被稠合至苯环。此外，环烷基可形成除了单环基团以外的双环、桥环或螺环体系。
所谓环烯基(包括作为其他基团的一部分的环烯基)是指具有5至8，优选地为5或6个碳原子的环状烃基，且其含有一或两个双键。实例包括：环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基或环辛二烯基。此外，环烯基可形成除了单环基团以外的双环、桥环或螺环体系。
所谓环炔基(包括作为其他基团的一部分的环炔基)是指具有5至8，优选地为5或6个碳原子的环状烃基，且其含有一或两个叁键。其实例包括：环戊炔基、环戊二炔基、环己炔基、环己二炔基、环庚炔基、环庚二炔基、环辛炔基或环辛二炔基。此外，环炔基可形成除了单环体系以外的双环、桥环或螺环体系。
所谓卤代烷基(包括作为其他基团的一部分的卤代烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基，且其中一或多个氢原子被选自氟、氯或溴中的卤原子置换，优选地为氟与氯。所谓术语“C1-4-卤代烷基”是指具有1至4个碳原子的相应支链和直链烷基，且其中一或多个氢原子如上述被置换。优选C1-4-卤代烷基。其实例包括：CH2F、CHF2、CF3。
术语芳基表示芳香环体系，且其具有6至14个碳原子，优选地为6或10个碳原子，例如苯基或萘基，优选地为苯基，除非另有说明，否则其可具有例如一或多个取代基。此外，各上文所述的芳香系统任选稠合至杂环烷基或环烷基。实例包括：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、1，2，3，4-四氢-萘和3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
所谓杂环烷基，除非在定义中另有说明，否则是指5-、6-或7-员饱和的或不饱和的单-或双环杂环，其中至多四个C原子可被一或多个选自氧、氮或硫中的杂原子置换，例如四氢呋喃、四氢呋喃酮、γ-丁内酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊环、四氢吡喃、二噁烷、二氢噻吩、硫戊环(thiolane)、二硫戊环(dithiolane)、吡咯啉、吡咯烷、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、四唑、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、四嗪、吗啉、硫代吗啉、二氮杂环庚烷、噁嗪、四氢-噁嗪基、异噻唑、吡唑烷，优选地为吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四氢-噁嗪基，其中杂环基团任选被取代，优选被氟或甲基取代。此环可经由碳原子，或若可取则经由氮原子，连结至分子。
除非另有指出，否则杂环可具有酮基。其实例包括：
5-10-员双环杂环的实例包括吡咯并吡咯(pyrrolizine)、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶、
杂芳基的实例包括5-10-员单-或双环杂芳环，其中至多三个C原子可被一或多个选自氧、氮或硫中的杂原子置换，同时这些可含有许多共轭双键，从而形成芳香体系。上文所述的各杂环也任选被稠合至苯环。经稠合杂芳基的优选的实例为：苯并咪唑、吲哚及嘧啶并嘧啶。此外，各上文所述的杂环任选稠合至杂环烷基或环烷基。
除非另有说明，否则杂芳基环可例如带有一或多个取代基，优选卤素或甲基。
此环可经过碳原子，或若存在时则经过氮原子，连结至分子。5-或6-员杂芳基环团的实例如下：
Figure A200780020875D00303
Figure A200780020875D00311
5-10-员双环杂芳环的实例包括吡咯并吡咯、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶。
所谓术语杂环螺环(“螺环”)是指5-10员螺环，其任选含有一、二或三个选自氧、硫和氮中的杂原子，同时此环可经由碳原子，或若存在时则经由氮原子，连接至分子。除非另有说明，否则螺环可具酮基。实例包括：
Figure A200780020875D00312
除非另有说明，否则所谓术语“任选被取代”，在本发明范围内是指上文所提及的基团，任选地被低级分子(lower-molecular)基团取代。认为化学上有意义的低级分子基团的实例为包含1-200个原子的基团。此种基团优选对化合物的药理学功效不具有负面作用。
例如，这些基团可包括：
· 直链或支链碳链，任选被杂原子插入，任选被环、杂原子或其他常用官能团取代。
· 由碳原子和任选杂原子组成的芳香或非芳香环体系，其可进一步被官能团取代。
· 由碳原子和任选杂原子组成的许多芳香或非芳香环体系，其可通过一或多个碳链连结，任选被杂原子插入，任选被杂原子或其他常用官能团取代。
“＝O”表示通过双键连结的氧原子。
术语卤素通常表示氟、氯、溴或碘。
根据本发明的化合物可以个别光学异构体、个别对映异构体的混合物、非对映异构体或外消旋体的形式，以互变异构体的形式，以及以游离碱，或与药理学上可接受酸形成相应酸加成盐-例如与氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二甘醇酸或甲磺酸)形成的酸加成盐形式存在。
其中在取代基的结构式的一侧使用连字号“-”的时候，应理解此连字号为相对于分子的其余部分的连结点。取代基替换相应的基团R2、R6等。若没有连字号应用于取代基的结构式的一侧，则与分子的其余部分的连结点可以很清楚地从结构式本身的信息判断出来。
取代基Ra可为氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基和C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基，
其中Ra优选可为未被取代的或被选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12和NR10SO2R11，尤其优选SO2NH2、Me、Et、环戊基、Cl和F。Ra优选表示C6-C14-芳基或由5-6个C原子所组成的饱和的环体系，其中任选至多4个C原子被氮原子置换。Ra优选地为苯基或哌啶。
取代基R10、R11、R12，其可相同或不同，可表示氢或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基和C1-C6卤代烷基；
或
在各情况中，
R10、R11、R12中的两个基团一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；
取代基Rb可为氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-杂环烷基-NH，表示其优选可为未被取代的或被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe和NMe2。
Rb优选表示氢或选自下列的基团：C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C6-C14-芳基-NH，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe和NMe2。
Rb优选表示未被取代的下列基团：氢、嘧啶、吡啶、苯基和环丙基。
取代基R1可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基和C6-C14-芳基-C1-C5-烷基。R1优选表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基。特别优选取代基R1表示氢，或选自下列的基团：甲基、乙基、丙基、环丙基和哌啶，R1优选表示氢或甲基。
取代基R1优选可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基和-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R2可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基-和C6-C14-芳基-C1-C6-烷基-。R2优选表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-杂环烷基。R2优选表示氢或选自下列的基团：甲基、乙基、丙基、环丙基和哌啶。
取代基R2优选可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基和-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R1与R2可一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮的杂原子，优选地为氮所组成的5-、6-或7-员环。基团NR1R2优选表示任选被取代的吡咯烷基。
由取代基R1与R2所形成的环，优选可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：杂环烷基、卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)烷基和-(CO)O-C1-C4-烷基。
取代基R1与R2可一起形成任选被取代的9-至13-员螺环。
取代基R2可进一步表示选自通式(A1)至(A18)中的基团：
Figure A200780020875D00341
Figure A200780020875D00342
和
X与Y可连结至G的相同或不同原子。
X可表示化学键或任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，优选地为化学键、甲基、乙基和丙基。
X与R1、R3或R4一起形成C1-C7-亚烷基桥基，优选与R3或R4形成5-或6-员杂环基团，特别优选与R3或R4形成哌啶酮或吡咯烷酮-环；其任选被取代。
Y可表示化学键或任选被取代的C1-C4-亚烷基；优选地为化学键或亚甲基或亚乙基。
Q可表示任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基；优选地为任选被取代的C1-C3-亚烷基，特别优选地为乙基和丙基。
Q可与R1、R3或R4一起形成C1-C7-亚烷基桥。
取代基R3、R4、R5，其可相同或不同，可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基和C5-C10-杂芳基；优选地为氢，或任选被取代的选自下列的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C3-C6-环烷基，特别优选地为氢、甲基、甲氧基、乙氧基、丁氧基和环丙基。
取代基R3、R4、R5中的任两个可一起形成任选被取代的5-、6-或7-员环，优选地为5-或6-员环，所述的环由碳原子以及任选1-2个选自氧、硫和氮的杂原子；优选地为氧或氮所组成。基团NR3R4优选表示吡咯烷酮或二氢咪唑烷酮。
取代基R3、R4、R5或由它们所形成的环优选可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CH、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基和MeO。
G可表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-10个C原子所组成的环体系，其中任选至多4个C原子被选自氮、氧和硫中的杂原子置换。G优选可表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-8个C原子，优选地为5-6个C原子所组成的环体系，其中任选至多6个C原子，特别优选地为至多4个C原子被选自氮、氧和硫中的杂原子置换。G优选表示选自下列的环体系：环己基、苯基、吡咯烷、哌嗪、吡唑、吡啶、咪唑、噻唑、三唑、噁唑、噁二唑、四唑、苯并咪唑、苯并吡咯及二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯。
取代基R6，其可相同或不同，可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-杂环烷基，优选地为氢或任选被取代的选自下列的基团：＝O、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-杂环烷基和C5-C6-杂芳基，特别优选地为氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C5-C6-杂环烷基、C5-C6-杂芳基和苯基，
或
选自下列的基团：＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN和卤素；
优选选自下列的基团：＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7(CO)OR8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7和CN。
取代基R6优选可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN和-C1-C6-烷基、-(CO)O-C1-C6-烷基。
n表示1、2或3，优选地为1或2，优选地为1。
取代基R7、R8、R9，其可相同或不同，可表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)，优选地为C1-C4-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、苯基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)，特别优选地为C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C6-杂环烷基和C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基，
或在各情况中，取代基R7、R8、R9的中的两个一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；优选地为任选被取代的由碳原子以及任选1-2个选自氧与氮，特别优选地为氮的杂原子所组成的5-或6-员环。
取代基R7、R8、R9或由其所形成的环体系优选可被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基和(CO)OC1-C6-烷基。
制备方法
通式(I)化合物可根据下列合成方案(图1-4)制备，其中通式(I)的取代基具有上文所给的意义。这些方法用来示例性说明本发明，而非将其限制于其内容。
通式(I)化合物可根据下列合成方案(图1-7)制备，其中通式(I)的取代基均具有上文所给的意义。这些方法用来示例性说明本发明，而非将其限制于其内容。
图1：
Figure A200780020875D00381
通式(XII)的中间体化合物可通过下文所述的两种不同途径获得：
中间体化合物(VI)可通过中间体化合物(II)以合适的碱的去质子化作用，该碱例如选自但不限于包括甲醇钠、乙醇钠、六甲基硅氮化锂(lithiumhexamethylsilazide)、氢化钠，以及随后与合适的酰化试剂(IV)反应而获得。Rb具有前文所给的意义。Rz为合适的离去基团，其选自例如但不限于卤素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺酰基、O-芳基磺酰基、O-烷基、咪唑、O-杂芳基、O-酰基、O-芳基，其中O-芳基任选被合适的吸电子基团(例如硝基)所取代。中间体化合物(IX)是通过与合适的肼(VIII)或其盐之一反应而获得。Ra具有前文所给的意义。然后将此获得的化合物通过断裂乙酰基(例如通过酸性或碱性皂化作用，或与水合肼反应)转化为游离的氨基噻唑(XI)。活化的中间体化合物(XII)可通过氨基噻唑(XI)与通式(V)的试剂反应而获得。或者，中间体化合物(III)可与前文所述的试剂(V)反应，得到化合物(VII)。将该化合物用一种前文所述的合适的碱去质子化，并且使用前文所述的通式(IV)的酰化试剂进行酰化，得到中间体化合物(X)。其可通过与前文所述的肼(VIII)或其盐之一反应，从而转化为式(XII)化合物。
通式(XII)化合物可通过与通式(XV)的胺反应，从而转化为式(I)化合物。R1与R2具有前文所述的意义。
图2：
Figure A200780020875D00401
通式(XVII)化合物可类似于图1中所述的反应，通过中间体化合物(II)以合适的碱的去质子化作用，然后与通式(XVI)试剂反应而获得。Rv表示烷基。该中间体化合物与前文所述的式(VIII)的肼或其盐之一反应，得到通式(XVIII)化合物。酯官能团的皂化得到羧酸(XIX)。将该羧酸的转化成羧酸叠氮化物，并且随后在叔丁醇的存在下的热重排，得到中间体化合物(XX)。随后断裂BOC-保护基团，得到游离的氨基吡唑(XXI)。该氨基吡唑可用通式(XXII)的试剂转化为(IXa)类化合物。Rx为合适的离去基团，例如选自但不限于卤素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺酰基、O-芳基磺酰基、O-烷基、咪唑、O-杂芳基、O-酰基、O-芳基，其中O-芳基任选被合适的吸电子基团(例如硝基)所取代。Het表示合适的杂芳环。其他反应类似于图1所示的进行：断裂N-乙酰基，得到氨基吡唑(XIa)，与试剂(V)反应，得到化合物(XIIa)，以及最后(XIIa)与前文所述的式(XV)的合适的胺反应，得到式(Ia)化合物。
图3：
Figure A200780020875D00411
通式(X)的中间体化合物与通式(VIIIa)的肼反应，得到通式(XIIb)化合物。Rd选自H、C1-C6-烷基。当得到Rd＝H的(XIIc)型化合物时，其可通过酮或醛(XXIII)的还原胺化反应，转化为通式(XIId)化合物。Rd与Re，其可相同或不同，选自H、C1-C6-烷基，且任选一起形成3-8-员环。(XIIb)、(XIIc)或(XIId)型的中间体化合物与前文所述的式(XV)的合适的胺反应，得到通式(I)化合物，通过(XIId)至(Ib)的反应示例性说明。
图4：
Figure A200780020875D00421
通过通式(XII)的中间体化合物与(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯反应，得到(XXIV)型中间体化合物，其经过断裂BOC-保护基团后，得到式(XXV)化合物，然后可将其与通式(XXVI)的试剂反应，得到式(Ic)化合物。R3具有前文所述的意义。
图5：
Figure A200780020875D00431
通过中间体化合物(XII)与式(XXVII)试剂反应，得到通式化合物(XXVIII)。试剂(XXVII)可以以两种可能区域异构体之一使用。这些区域异构物各自可在各情况中以两种可能对映异构体之一或以外消旋体使用。PG1为合适的氮保护基团，例如选自但不限于烷羰基-(氨基甲酸酯)、苄基-(任选被取代，例如对甲氧基苄基)。断裂保护基PG1后，得到中间体化合物(XXIX)。该中间体化合物与(XXX)、(XXXI)、(XXXII)或(XXXIII)型的试剂反应，得到化合物(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)。R3与R4具有前文所述的意义。Ry为合适的离去基团，例如选自但不限于卤素、S-烷基、S-芳基、O-烷基磺酰基、O-芳基磺酰基、O-烷基、咪唑、O-杂芳基、O-酰基、O-芳基，其中O-芳基任选被合适的吸电子基团(例如硝基)所取代。
图6：
Figure A200780020875D00441
通过中间体化合物(XII)与氨基酸酯(XXXIV)反应，然后皂化(XXXV)的酯官能团，可得到羧酸(XXXVI)，其通过文献中已知的方法进行适当的活化后，可与通式(XXXVII)的胺反应。得到通式(Ih)化合物。Rv、R3及R4具有前文所述的意义。
图7：
通过中间体化合物(XII)与氨基酸酯(XXXVII)反应，然后皂化(XXXIX)的酯官能团，可得到羧酸(XXXX)，其通过文献中已知的方法进行适当的活化，可与前文所述的式(XXXVII)的胺反应。得到通式(Ii)化合物。Rv、R3及R4具有前文所述的意义。试剂(XXXVIII)可以以其可能的立体异构体之一的形式，或以两种或多种这些立体异构体的混合物的形式使用。
实施方式
新的通式(I)化合物可以按类似下文的实施例的方式制备。于后文所述的实施例意欲示例性的说明本发明，而非对其进行限制。
试剂的合成：
3-氯-4-肼基苯磺酰胺盐酸盐(VIII.1)：
Figure A200780020875D00461
3-氯-4-氟-苯磺酰胺：
将6.21毫升(42毫摩尔)3-氯-4-氟苯磺酰氯置于20毫升二噁烷中，并冷却至5℃。滴加于水中的85毫升(1.14毫摩尔)氨溶液(25％)，将混合物在5℃下搅拌6小时，并在环境温度下搅拌16小时。然后，将其蒸发直到沉淀析完为止。将其抽滤，用水洗涤，并干燥。
产量：8.30克(理论值的94％)。
3-氯-4-肼基苯磺酰胺：
Figure A200780020875D00463
将8.24克(39毫摩尔)3-氯-4-氟-苯磺酰胺溶于200毫升乙腈中，添加260毫升(260毫摩尔)肼(1摩尔浓度的四氢呋喃溶液)。将反应混合物在回流温度下搅拌6小时，并在环境温度下16小时。冷却后，将其蒸干，残余物与水一起搅拌0.2小时。将沉淀抽滤，洗涤，并干燥。
产量：6.99克(理论值的64％)。
3-氯-4-肼基苯磺酰胺盐酸盐(VIII.1)：
将7.00克(25.26毫摩尔)3-氯-4-肼基苯磺酰胺置于500毫升乙醇中，并滴加12.33毫升(24.66毫摩尔)2摩尔浓度的盐酸的乙醚溶液。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时，然后蒸干。残余物用乙腈萃取。
产量：6.10克(理论值的94％)。
咪唑-1-基-环丙基-甲酮(IV.1)
Figure A200780020875D00471
在室温下，将75克(0.46摩尔)羰基二咪唑与30.0克(0.35摩尔)环丙烷羧酸搅拌20小时。然后，将反应混合物用200毫升盐水溶液洗涤两次，干燥有机相，并在真空下除去溶剂。
产量：45.5克(理论值的96％)。
咪唑-1-基-吡啶-3-基-甲酮(IV.2)
Figure A200780020875D00472
在环境温度下，将39.56克(321.34毫摩尔)烟酸与53.72克(321毫摩尔)羰基二咪唑在160毫升二氯甲烷中搅拌16小时。然后，将反应混合物用水萃取，干燥有机相，并蒸发至干。
产量：40.52克(理论值的73％)。
咪唑-1-基-嘧啶-5-基-甲酮(IV.3)
Figure A200780020875D00481
嘧啶-5-羧酸：
Figure A200780020875D00482
在环境温度下，将19.50毫升(149毫摩尔)嘧啶-5-羧酸乙酯在40毫升4摩尔浓度氢氧化钠溶液中振荡0.1小时，然后，添加40毫升4摩尔浓度盐酸溶液。将所形成的沉淀抽滤，用石油醚洗涤，并干燥。
产量：14.80克(理论值的80％)。
嘧啶-5-甲酰氯盐酸盐：
Figure A200780020875D00483
在70℃下，将7.50克(60毫摩尔)嘧啶-5-羧酸在50毫升亚硫酰氯与0.5毫升二甲基甲酰胺中搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干，并用甲苯再蒸发数次。
产量：7.80克(理论值的72％)。
咪唑-1-基-嘧啶-5-基-甲酮(IV.3)
将5.02克(74毫摩尔)咪唑溶于150毫升二氯甲烷中，并冷却至-5℃。滴加已溶于50毫升二氯甲烷与2毫升二甲基乙酰胺中的4.40克(25毫摩尔)嘧啶-5-甲酰氯盐酸盐。将反应混合在环境温度下搅拌2.5小时。冷却后，将其用水萃取。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：2.50克(理论值的51％)。
试剂(2S)-2-氨基-1-哌啶-1-基-丙烷-1-酮盐酸盐(XV.1)的合成：
Figure A200780020875D00491
(2S)-(1-甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A200780020875D00492
在环境温度下，将3.50克(18.50毫摩尔)(2S)-2-叔丁氧羰基氨基-丙酸、1.83毫升(18.48毫摩尔)哌啶、5.70克(18.26毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)和6.30毫升(37.04毫摩尔)二异丙基乙基胺在10毫升二氯甲烷中搅拌16小时。然后用二氯甲烷稀释混合物，并用碳酸氢钠溶液、硫酸氢钠溶液和水萃取。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：5.19克。
(2S)-2-氨基-1-哌啶-1-基-丙烷-1-酮盐酸盐(XV.1)：
在环境温度下，将5.19克(20.25毫摩尔)(2S)-(1-甲基-2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在15毫升4摩尔浓度的盐酸的二噁烷溶液中搅拌16小时。然后蒸干混合物，残余物用乙酸乙酯结晶。
产量：2.83克(理论值的69％)。
试剂(XV.2)-(XV.8)可以按类似方式，使用2-叔丁氧羰基氨基-丙酸的合适的对映异构体与其相应的胺来制备：
Figure A200780020875D00501
试剂3-异丙基-苄基胺盐酸盐(XV.9)的合成：
Figure A200780020875D00502
3-异丙基-苯甲腈：
Figure A200780020875D00511
在180℃下，将5.15克(25.87毫摩尔)间-溴-异丙基-苯与2.69克(30.04毫摩尔)氰化铜在2.50毫升吡啶中搅拌24小时。然后添加15毫升水、15毫升甲苯及15毫升浓氨溶液，然后萃取混合物。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：5.00克(理论值的100％)。
3-异丙基-苄基胺盐酸盐(XV.9)
在环境温度及50psi压力下，使5.00克(34.43毫摩尔)3-异丙基-苯甲腈与5.00克阮尼镍在500毫升氨的甲醇溶液中氢化8小时。过滤催化剂后，蒸干混合物，残余物作为盐酸盐沉淀出来。
产量：2.90克(理论值的45％)。
试剂(XV.10)的合成
Figure A200780020875D00512
1-(2-氯-乙基)-3-(3-氰基-苯基)-脲：
将65.00克(550毫摩尔)3-氨基-苯甲腈溶于450毫升二噁烷中，滴加已溶于60毫升二噁烷中的56毫升(660毫摩尔)1-氯-2-异氰酸基(isocyanoto)-乙烷。将反应混合物在60℃下搅拌3小时，并在环境温度下16小时。然后，将沉淀抽滤，用乙醚洗涤，并干燥。
产量：110.00克(理论值的90％)。
熔点：138-139℃。
3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲腈：
在50℃下，将110.00克(490毫摩尔)1-(2-氯-乙基)-3-(3-氰基-苯基)-脲溶于2000毫升乙醇中，并在1.5小时内，添加42.00克(640毫摩尔)氢氧化钾在390毫升乙醇中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，接着，将所形成的沉淀抽滤，用水洗涤，并干燥。
产量：68.00克(理论值的75％)。
熔点：149-150℃。
1-(3-氨基甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮盐酸盐(XV.10)
将40.00克(210毫摩尔)3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯甲腈悬浮于1500毫升甲醇中，添加53毫升37％盐酸。在环境温度及7巴压力下，将混合物用4.00克钯/碳氢化20小时。滤出催化剂，浓缩滤液，并将所形成的沉淀抽滤，用丙酮洗涤，并干燥。
产量：42.00克(理论值的88％)。
熔点：238-239℃。
试剂(XV.11)也可以按类似方式制备。
Figure A200780020875D00531
试剂(XV.12)的合成
7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮：
Figure A200780020875D00533
将50.00克(450毫摩尔)组胺溶于1500毫升二甲基甲酰胺中，添加73.87克(450毫摩尔)羰基二咪唑。将反应混合物于70℃下搅拌5小时，并在环境温度下16小时。接着，将其蒸干，将残余物趁热自乙腈中萃取。
产量：53.73克(理论值的87％)。
2-乙基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物：
Figure A200780020875D00534
在80℃下，将1.00克(7毫摩尔)7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮与1.57毫升(21毫摩尔)溴乙烷在12毫升乙腈中搅拌16小时。在冷却后，将此悬浮液抽滤，洗涤，并干燥。
产量：1.40克(理论值的78％)。
2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺草酸盐(XV.12)：
将1.16克(5毫摩尔)2-乙基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物在7毫升(14毫摩尔)2摩尔浓度盐酸中在搅拌下回流16小时。然后蒸干混合物，残余物自乙腈/乙醇中重结晶。将获得的高度吸湿性结晶调节成中性，并蒸干。残余物作为草酸盐沉淀出来，并自甲醇中重结晶。
产量：1.00克(理论值的93％)。
试剂(XV.13)的合成
Figure A200780020875D00541
5-氧代-2-丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物：
Figure A200780020875D00542
于85℃下，将2.00克(15毫摩尔)7，8-二氢-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮与6.83毫升(75毫摩尔)溴丙烷在20毫升乙腈中搅拌72小时。在冷却后，将此悬浮液抽滤，洗涤，并干燥。
产量：3.48克。
2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺二盐酸盐(XV.13)：
将100毫克(0.384毫摩尔)5-氧代-2-丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物在192微升(1.15毫摩尔)6摩尔浓度盐酸中回流16小时，并搅拌。然后将溶液冻干。
产量：81.30克(理论上的64％)。
试剂(XV.14)的合成
Figure A200780020875D00551
2-(4-乙基-噻唑-2-基)-乙基胺氢溴酸盐(XV.14)：
使2.00克(9.50毫摩尔)N-(3-氨基-3-硫代丙基)氨基甲酸叔丁酯与1.58克(10.45毫摩尔)1-溴-2-丁酮在40毫升乙醇中回流16小时，并搅拌。蒸干反应混合物，残余物通过层析纯化。
产量：2.00克(理论值的89％)。
试剂(XV.15)的合成
Figure A200780020875D00552
[2-(2-羟基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020875D00553
将23.20克(103.93毫摩尔)3-苄氧羰基氨基-丙酸、14.10克(104.35毫摩尔)1-羟基苯并三唑、18.80毫升(135.07毫摩尔)三乙胺及21.00克(135.27毫摩尔)(乙基-3-(3-二甲基氨基)-丙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC)置于150毫升二氯甲烷中，冷却至0℃，并在此温度下搅拌0.75小时。然后添加10.50克(114.26毫摩尔)1-氨基-2-丁醇，并将混合物于0-5℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用水与1摩尔浓度碳酸钠溶液萃取，干燥有机相，并蒸发至干。残余物用二氯甲烷与碳酸钠溶液再萃取一次。
产量：12.30克(理论值的40％)。
[2-(2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020875D00561
将2.20毫升(26.05毫摩尔)草酰氯置于10毫升二氯甲烷中，使溶液冷却至-53℃。慢慢滴加于5毫升二氯甲烷中的2.45毫升(34.49毫摩尔)二甲亚砜，将混合物搅拌0.25小时，然后添加6.30克(21.40毫摩尔)[2-(2-羟基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯在30毫升二氯甲烷中的溶液。将混合物于-60℃下搅拌1.5小时，接着滴加12.60毫升三乙胺。将此悬浮液在-50℃下搅拌1小时，然后，于16小时内使其升温至环境温度。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用1摩尔浓度盐酸、1摩尔浓度碳酸钠溶液及水萃取。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：5.82克(理论值的93％)。
[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020875D00562
将23.07克(49.60毫摩尔)PS-三苯膦悬浮于200毫升二氯甲烷中，添加12.65克(49.82毫摩尔)碘。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后滴加13.80毫升(99.28毫摩尔)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的5.80克(19.84毫摩尔)[2-(2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。将反应混合物在环境温度下搅拌72小时，接着滤出沉淀。用水萃取滤液，干燥有机相，并蒸发至干。
产量：3.35克(理论值的31％)。
2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺(XV.15)：
将2.86克(10.43毫摩尔)[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯置于130毫升甲醇中，添加0.910毫克10％钯/碳，然后将混合物在环境温度及14psi压力下氢化5小时。接着，抽滤除去催化剂，并蒸干溶液。
产量：1.45克(理论值的99％)。
试剂(XV.16)的合成
Figure A200780020875D00571
[3-氧代-3-(N’-丙酰基-肼基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A200780020875D00572
在环境温度下，将25.00克(132毫摩尔)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸、11.45克(130毫摩尔)乙酸酰肼(ethanoic hydrazide)、50.91克(159毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)及50毫升二异丙基乙基胺在500毫升四氢呋喃/二氯甲烷中搅拌24小时。蒸干混合物，残余物用乙酸乙酯与10％碳酸氢钾溶液萃取。干燥有机相，并蒸发至干。残余物自异丙基醚中结晶。
产量：3.20克(理论值的9％)。
[2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A200780020875D00581
将11.49克(24.70毫摩尔)PS-三苯膦置于240毫升二氯甲烷中，添加6.27克(24.70毫摩尔)碘。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后滴加7.00毫升(50.50毫摩尔)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的3.20克(12.34毫摩尔)[3-氧代-3-(N’-丙酰基-肼基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，接着滤出沉淀。蒸干滤液，并通过层析纯化。
产量：2.95克(理论值的99％)。
2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基胺(XV.16)：
在环境温度下，将2.95克(12.23毫摩尔)[2-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯与10毫升三氟乙酸在100毫升二氯甲烷中搅拌24小时。然后蒸干混合物，将残余物调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：0.410克(理论值的24％)。
试剂(XV.17)的合成
[2-(2-羟基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020875D00591
将46.00克(206.07毫摩尔)3-苄氧羰基氨基-丙酸、51.37克(267.95毫摩尔)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、27.85克(206.07毫摩尔)羟基苯并三唑(HOBt)及37.14毫升(267.95毫摩尔)三乙胺置于700毫升二氯甲烷中，将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后添加23.70克(229.73毫摩尔)1-氨基-3-甲基-丁烷-2-醇。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。接着，将其用碳酸钾溶液与二氯甲烷萃取。用1摩尔浓度氢氧化钠溶液洗涤有机相，脱水干燥，并蒸发至干。将残余物与乙醚一起搅拌，然后用乙腈重结晶。
产量：32.40克(理论值的51％)。
[2-(3-甲基-2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020875D00592
将10.81毫升(126.08毫摩尔)草酰氯置于300毫升二氯甲烷中，冷却至-70℃。慢慢滴加11.94毫升(168.11毫摩尔)二甲亚砜。将混合物搅拌0.1小时，然后添加于70毫升二氯甲烷中的32.40克(105.07毫摩尔)[2-(2-羟基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。将混合物搅拌1小时，接着滴加62.48毫升(450.72毫摩尔)三乙胺。将反应混合物于-70℃下搅拌1.5小时，然后，使其慢慢升温至环境温度。将其用二氯甲烷烯释，并用1摩尔浓度的盐酸、饱和碳酸钠溶液、水及饱和氯化钠溶液洗涤。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：30.80克(理论值的96％)。
[2-(5-异丙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：
Figure A200780020875D00601
将100.00克(215毫摩尔)PS-三苯膦悬浮于1000毫升二氯甲烷中，添加59.92克(236.06毫摩尔)碘。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后滴加65.32毫升(470.24毫摩尔)三乙胺。添加已溶于200毫升二氯甲烷中的28.80克(94.91毫摩尔)[2-(3-甲基-2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。由于反应尚未完成，进一步添加0.1当量三苯膦与0.1当量碘。将其在环境温度下搅拌16小时，然后滤出沉淀。蒸干滤液，用水与氯仿萃取残余物，干燥有机相，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。
产量：12.50克(理论值的46％)。
2-(5-异丙基-噁唑-2-基)-乙基胺(XV.17)：
将6.50克(22.54毫摩尔)[2-(5-异丙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯置于130毫升甲醇中，添加3.50克10％钯/碳，然后，使混合物在环境温度及14psi压力下氢化5小时。接着通过抽滤除去催化剂，蒸干溶液。用二氯甲烷与碳酸钾溶液萃取残余物，干燥有机相，并蒸发至干。
产量：3.20克(理论值的92％)。
试剂(XV.18)的合成
Figure A200780020875D00602
[3-(N’-异丁酰基-肼基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A200780020875D00611
在环境温度下，将25.00克(132毫摩尔)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸、13.50克(132毫摩尔)异丁酸酰肼、50.91克(159毫摩尔)O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)及50毫升二异丙基乙基胺在500毫升四氢呋喃/二氯甲烷中搅拌24小时。然后蒸干混合物，用乙酸乙酯与10％碳酸氢钾溶液萃取残余物。干燥有机相，并蒸发至干。残余物自甲苯/异丙基醚中结晶。
产量：16.55克(理论值的46％)。
[2-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将20.00克(43.00毫摩尔)PS-三苯膦置于240毫升二氯甲烷中，添加10.88克(42.87毫摩尔)碘。将混合物在环境温度下搅拌0.1小时，然后滴加12.10毫升(87.29毫摩尔)三乙胺。添加已溶于150毫升二氯甲烷中的5.83克(21.33毫摩尔)[3-(N’-异丁酰基-肼基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，接着滤出沉淀。蒸干滤液，并通过层析纯化。
产量：5.40克(理论值的99％)。
2-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基胺(XV.18)：
在环境温度下，将4.00克(15.67毫摩尔)[2-(5-异丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯与20毫升三氟乙酸在200毫升二氯甲烷中搅拌24小时。然后蒸干混合物，将残余物调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：1.440克(理论值的59％)。
试剂(XV.19)的合成
Figure A200780020875D00621
3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯：
Figure A200780020875D00622
将9.90克(70.93毫摩尔)β-丙氨酸甲酯盐酸盐置于200毫升乙腈中，添加10毫升(72.14毫摩尔)三乙胺。将混合物在环境温度下搅拌0.3小时，首先添加15.48克(70.93毫摩尔)Boc-酸酐，接着添加1.65克(7.09毫摩尔)氯化锆(IV)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后蒸干。用乙酸乙酯与水萃取残余物。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：12.50克(理论值的87％)。
N-羟基-丙脒(propionamidine)：
Figure A200780020875D00623
将8.00克(57.88毫摩尔)碳酸钾溶于25毫升水、80毫升乙醇中，添加4.00克(57.56毫摩尔)羟胺与4.11毫升(57.56毫摩尔)丙腈。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后蒸干，并使用甲苯通过旋转蒸发浓缩。将残余物与乙醇混合，抽滤，且使滤液蒸发至干。
产量：3.70克(理论值的73％)。
[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将2.00克(22.70毫摩尔)N-羟基-丙脒置于10毫升二甲基甲酰胺与分子筛中。添加0.999克(24.97毫摩尔)氢化钠(60％，于矿油中)。将混合物于50℃下搅拌0.1小时，然后添加于20毫升二甲基甲酰胺中的5.00克(24.60毫摩尔)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却后，添加15毫升水，并使混合物通过硅藻土进行抽滤。分离滤液的2相，蒸干有机相。残余物通过层析纯化。
产量：2.05克(理论值的37％)。
2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(XV.19)：
将2.05克(8.50毫摩尔)[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于20毫升二氯甲烷中，添加40毫升1摩尔浓度盐酸的乙醚溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，并在40℃下4小时。在进一步添加10毫升盐酸的乙醚溶液后，将混合物在环境温度下再搅拌72小时。蒸干此悬浮液。
产量：1.50克(理论值的99％)
试剂(XV.20)的合成
N-羟基-异丁脒：
Figure A200780020875D00641
将6.00克(43.41毫摩尔)碳酸钾溶于19毫升水、60毫升乙醇中，添加3.00克(43.17毫摩尔)羟胺与3.95毫升(43.44毫摩尔)异丁腈。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后蒸干，并用甲苯再蒸发。将残余物与乙醇混合，抽滤，并将滤液蒸发至干。
产量：3.70克(理论值的84％)。
[2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A200780020875D00642
将2.20克(21.54毫摩尔)N-羟基-异丁脒置于10毫升二甲基甲酰胺与分子筛中。添加0.948克(23.69毫摩尔)氢化钠(60％，于矿油中)。将混合物于50℃下搅拌0.1小时，然后添加于20毫升二甲基甲酰中的6.20克(30.51毫摩尔)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸甲酯。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。冷却后，添加15毫升水，并使混合物通过硅藻土进行抽滤。分离滤液的2相，用乙酸乙酯萃取水相，蒸干合并的有机相。残余物通过层析纯化。
产量：0.900克(理论值的16％)。
2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(XV.20)：
将900毫克(3.53毫摩尔)[2-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于10毫升二氯甲烷中，添加20毫升1摩尔浓度盐酸的乙醚溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。进一步添加10毫升盐酸的乙醚溶液后，将混合物在环境温度下再搅拌72小时，并在40℃下4小时。蒸干此悬浮液。将残余物溶于丙酮中，与乙醚混合，并抽滤。
产量：530毫克(理论值的78％)。
试剂(XV.21)的合成
Figure A200780020875D00651
3-叔丁氧羰基氨基-丙酸乙酯：
将5.00克(32.55毫摩尔)β-丙氨酸乙酯盐酸盐置于100毫升乙腈中，添加4.75毫升(34.27毫摩尔)三乙胺。将混合物在环境温度下搅拌0.3小时，首先添加7.30克(33.45毫摩尔)Boc-酸酐，接着添加0.759克(3.26毫摩尔)氯化锆(IV)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后蒸干。残余物用乙酸乙酯与水萃取。干燥有机相，并蒸发至干。
产量：7.50克(理论值的100％)。
N-羟基-环丙烷甲脒(cyclopropanecarboxamidine)：
Figure A200780020875D00653
将6.00克(43.41毫摩尔)碳酸钾溶于19毫升水、60毫升乙醇中，添加3.00克(43.17毫摩尔)羟胺与3.25毫升(43.25毫摩尔)氰化环丙烷(cyclopropylcyanide)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后蒸干，并用甲苯再蒸发。将残余物与乙醇混合，抽滤，并使滤液蒸发至干。
产量：3.47克(理论值的80％)。
[2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯：
将3.10克(30.96毫摩尔)N-羟基-环丙烷羧甲脒置于10毫升二甲基甲酰胺与分子筛中。添加1.32克(34.06毫摩尔)氢化钠(60％，于矿油中)。将混合物于50℃下搅拌0.1小时，然后添加20毫升二甲基甲酰中的7.40克(34.06毫摩尔)3-叔丁氧羰基氨基-丙酸乙酯。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。于冷却后，添加15毫升水，并使混合物通过硅藻土进行抽滤。分离滤液的2相，用乙酸乙酯萃取水相，蒸干合并的有机相。残余物通过层析纯化。
产量：4.00克(理论值的51％)。
2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺盐酸盐(XV.21)：
将4.00克(15.79毫摩尔)[2-(3-环丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯置于40毫升二氯甲烷中，添加80毫升1摩尔浓度盐酸的乙醚溶液。将反应混合物在回流温度下搅拌3小时，并在环境温度下搅拌72小时，然后蒸干。将残余物溶于丙酮中，与乙醚混合，并抽滤。
产量：1.30克(理论值的43％)。
中间体化合物的合成
根据图1，中间体化合物(VI.1)的合成：
Figure A200780020875D00671
将20克(0.37摩尔)甲醇钠悬浮于50毫升二甲基甲酰胺中，滴加21克(0.1摩尔)中间体化合物(II)在100毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液。将混合物再搅拌15分钟，然后冷却至0℃。滴加29.9毫升(0.37摩尔)甲酸乙酯与60毫升苯的混合物，并将反应混合物用另外100毫升苯稀释。沉淀逐渐析出，并在0℃下持续搅拌3.5小时。使此悬浮液用370毫升的1摩尔浓度盐酸水解，将所沉淀的固体抽滤。分离母液的两相，水相用二氯甲烷萃取。将所形成的有机相干燥，并蒸发至干。将得自萃取的固体与残余物自乙腈中重结晶。
产量：20克中间体化合物(VI.1)。
根据图1，中间体化合物(IX.1)的合成：
将5.00克(21毫摩尔)中间体化合物(VI.1)置于50毫升冰乙酸中，添加2.13毫升(21毫摩尔)苯基-肼。将反应混合物在60℃下搅拌2.5小时，然后用50毫升水稀释。将所形成的沉淀抽滤，并干燥。自乙腈中重结晶。
产量：4.39克(理论值的67％)中间体化合物(IX.1)。
熔点：295-298℃。
根据图1，中间体化合物(XI.1)的合成：
将650毫升37％盐酸置于650毫升水中，并将99克(0.27摩尔)中间体化合物(IX.1)溶于其中。使溶液在搅拌下回流2小时。冷却至环境温度后，用氢氧化钠溶液将其小心地调节为碱性(pH10-11)。将所形成的沉淀抽滤，并与甲醇一起搅拌。
产量：66克(熔点：307-308℃)中间体化合物(XI.1)。
根据图1，中间体化合物(XII.1)的合成：
Figure A200780020875D00682
将2.7克(9.9毫摩尔)中间体化合物(XI.1)置于70毫升吡啶中，并加热至50℃。向此悬浮液中添加1.6毫升(15毫摩尔)氯甲酸乙硫基酯(ethylthiochloroformate)。将所形成的溶液于50℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，将溶液添加至700毫升水中，将所形成的沉淀抽滤，洗涤，并干燥。
产量：2.2克中间体化合物(XII.1)。
根据图1，中间体化合物(VII.1)的合成：
Figure A200780020875D00683
将60.73克(361毫摩尔)2-氨基-5，6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮置于400毫升四氢呋喃中，添加68.02毫升(397毫摩尔)二异丙基乙基胺与0.100克二甲基氨基吡啶。当以冰冷却时，将混合物与46.88克(361毫摩尔)氯甲酸乙硫基酯(ethylchlorothioformate)混合。将其回流3小时，并搅拌，然后添加0.05当量二异丙基乙基胺。在回流温度下再搅拌3.5小时及环境温度下16小时后，添加总计0.15当量二异丙基乙基胺。将反应混合物添加至水中，搅拌16小时，冷却至0℃，并抽滤。将沉淀与石油醚一起搅拌。
产量：65.60克(理论值的71％)中间体化合物(VII.1)。
根据图1，中间体化合物(X.1)的合成：
Figure A200780020875D00691
将15.00克(58.51毫摩尔)中间体化合物(VII.1)置于80毫升四氢呋喃中，然后冷却至-50℃。在0.75小时内，滴加175.50毫升(175.50毫摩尔)的1摩尔浓度的双-(三甲基硅烷基)-胺基锂(lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid)的四氢呋喃溶液。将混合物于-50℃下搅拌1.5小时，接着，慢慢滴加于100毫升四氢呋喃中的0.30克(175.98毫摩尔)N-甲基-N-甲基亚氨基甲基-苯甲酰胺。在16小时内，将反应混合物升温至环境温度。然后，将其酸化，并添加至磷酸盐缓冲液中。分离出有机相，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相干燥，并蒸发至干。残余物与四氢呋喃及甲基-叔丁基醚混合。将所形成的沉淀抽滤，蒸干母液。
产量：33.00克中间体化合物(X.1)。
中间体化合物(X.2)至(X.4)可以按类似方式制备：
Figure A200780020875D00692
Figure A200780020875D00701
根据图1，中间体化合物(XII.2)的合成：
Figure A200780020875D00702
在环境温度下，将7.00克(11.65毫摩尔)中间体化合物(X.1)与3.40克(18.99毫摩尔)3-氯苯基肼-盐酸盐在70毫升冰乙酸中搅拌16小时，并在50℃下搅拌3小时。然后，将反应混合物倾倒在水中，将所形成的沉淀抽滤，与乙酸乙酯一起搅拌，并再一次抽滤。
产量：3.30克(理论值的61％)中间体化合物(XII.2)。
中间体化合物(XII.3)至(XII.10)可以按类似方式，分别从合适的中间体化合物(X.1)至(X.4)与各自合适的肼来制备。
Figure A200780020875D00711
Figure A200780020875D00721
根据图3，中间体化合物(XII.11)的合成：
Figure A200780020875D00722
在环境温度下，将10.73克(29.69毫摩尔)中间体化合物(X.2)与6.00克(29.69毫摩尔)(1-甲基-哌啶-4-基)-肼二氯化物在100毫升冰乙酸中搅拌2周。然后蒸干混合物，残余物自乙腈中结晶。
产量：11.25克(理论值的83％)中间体化合物(XII.11)。
中间体化合物(XII.12)与(XII.13)可以按类似方式，通过分别与合适的肼反应，从中间体化合物(X.3)与(X.2)来制备。
Figure A200780020875D00723
Figure A200780020875D00731
根据图3，中间体化合物(XII.14)的合成：
Figure A200780020875D00732
将3.00克(6.81毫摩尔)中间体化合物(XII.13)溶于150毫升二氯甲烷与150毫升四氢呋喃中，并与0.903毫升(10.21毫摩尔)环戊酮混合。然后添加3.50克(16.51毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠与0.598克(7.29毫摩尔)乙酸钠。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时，并在50℃下搅拌16小时。添加接着二氯甲烷与5％碳酸钾溶液，并萃取混合物。将任何包含于水相中的沉淀抽滤，并通过层析(RP-HPLC)纯化。合并相应的级份，蒸干，并释放出碱。
蒸干有机相，残余物亦通过层析纯化。合并相应的级份，蒸干，并释放出碱。
将两种物质合并。
产量：1.26克(理论值的36％)中间体化合物(XII.14)。
HPLC-MS：方法A，RT＝2.25分钟，MH+＝509。
中间体化合物(XII.15)可以按类似方式制备。
Figure A200780020875D00741
根据图2，中间体化合物(XII.16)的合成：
Figure A200780020875D00742
中间体化合物(XVII.1)
Figure A200780020875D00743
将37.98克(703毫摩尔)甲醇钠悬浮于95毫升二甲基甲酰胺中，然后在0.5小时内，滴加40.00克(190毫摩尔)N-(7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-乙酰胺在190毫升二甲基甲酰胺与100毫升苯中的悬浮液。将其搅拌0.25小时，接着冷却至0℃。在0.5小时内，将120毫升苯与二甲基甲酰胺中的83.86克(703毫摩尔)草酸二甲酯滴加至此悬浮液中。添加84毫升苯后，将反应混合物再搅拌2.5小时，然后用1摩尔浓度盐酸水解。将所形成的沉淀抽滤，用水洗涤，并干燥，接着自乙腈中重结晶。
产量：51.82克(理论值的92％)中间体化合物(XVII.1)。
中间体化合物(XVIII.1)
Figure A200780020875D00751
将30.00克(101毫摩尔)中间体化合物(XVII.1)悬浮于500毫升冰乙酸中，添加10.25毫升(101毫摩尔)苯基肼。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。冷却后，添加水，将沉淀抽滤，干燥，并用乙腈萃取。
产量：26.58克(理论值的71％)中间体化合物(XVIII.1)。
中间体化合物(XIX.1)
Figure A200780020875D00752
将15.50克(42.07毫摩尔)中间体化合物(XVIII.1)置于180毫升二噁烷中，添加于25毫升水中的3.00克(124.01毫摩尔)氢氧化锂。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。添加1当量氢氧化锂，将混合物在50℃下搅拌3小时，并在环境温度下16小时。将此悬浮液酸化，然后蒸干。用水稀释含水残余物，抽滤，并干燥。
产量：16.80克(100％)中间体化合物(XIX.1)。
中间体化合物(XX.1)
Figure A200780020875D00753
将8.50克(21.75毫摩尔)中间体化合物(XIX.1)置于100毫升四氢呋喃中，添加7.00毫升(50.09毫摩尔)三乙胺与6.00毫升(27.29毫摩尔)磷酸-二苯酯叠氮化物(phosphoric acid-diphenylesterazide)。将反应混合物在环境温度下搅拌72小时，并在50℃下搅拌4小时。添加0.5当量三乙胺与1当量磷酸-二苯酯叠氮化物，将混合物在40℃下搅拌16小时，并在环境温度下24小时。接着滤出沉淀，并干燥。
产量：9.00克。
将上文所获得的9.00克(21.35毫摩尔)化合物悬浮于120毫升叔丁醇与10毫升三氟乙酸中，然后加热至120℃。将混合物在搅拌下回流10小时，接着蒸发至干。将残余物与120毫升叔丁醇再一次混合，并回流72小时，并搅拌。将其蒸发至干。
产量：12.00克(理论值的92％)中间体化合物(XX.1)。
HPLC-MS：方法A，RT＝2.89分钟，MH+＝370与426(Boc)。
中间体化合物(XXI.1)
Figure A200780020875D00761
将12.00克(19.74毫摩尔)中间体化合物(XX.1)置于200毫升二氯甲烷中，添加17.50毫升(227.15毫摩尔)三氟乙酸。将混合物在环境温度下搅拌24小时，然后蒸干。用碳酸氢钠溶液将残余物调节为碱性，添加二氯甲烷，并萃取混合物。干燥有机相，并蒸发至干。将产物用甲醇、甲基-叔丁基醚及正-庚烷结晶。
产量：3.00克(理论值的44％)中间体化合物(XXI.1)。
HPLC-MS：方法A，RT＝2.18分钟，MH+＝325。
中间体化合物(IX.2)
Figure A200780020875D00771
在氩气下，将5.00克(13.83毫摩尔)中间体化合物(XXI.1)与1.70毫升(17.47毫摩尔)2-溴吡啶溶于20毫升二甲基甲酰胺中，添加4.10克(41.81毫摩尔)叔丁醇钠、0.300克(1.01毫摩尔)三-叔丁基膦-四氟硼酸盐及0.800克(0.874毫摩尔)叁(二亚苄基丙酮)-二钯(0)。将反应混合物于50℃下搅拌16小时，然后通过硅藻土/硫酸镁过滤，并蒸干。残余物通过层析纯化。
产量：1.05克(理论值的19％)中间体化合物(IX.2)。
HPLC-MS：方法A，RT＝2.50分钟，MH+＝402。
中间体化合物(XI.2)
Figure A200780020875D00772
将1.00克(2.49毫摩尔)中间体化合物(IX.2)溶于20毫升半浓盐酸中，然后在80℃下搅拌5小时，并在环境温度下搅拌16小时。用氢氧化钠溶液将反应混合物调节为碱性，将所形成的沉淀抽滤，并干燥。
产量：0.600克(理论值的67％)中间体化合物(XI.2)。
HPLC-MS：方法A，RT＝3.14分钟，MH+＝360。
中间体化合物(XII.16)
将600毫克(1.67毫摩尔)中间体化合物(XI.2)悬浮于20毫升吡啶中，并加热至50℃。滴加360微升(3.32毫摩尔)氯甲酸乙硫基酯。将混合物在55℃下搅拌3小时，并在环境温度下16小时。然后，将反应混合物滴加至水中，将所形成的沉淀抽滤，并干燥。
产量：550毫克(理论值的66％)中间体化合物(XII.16)。
HPLC-MS：方法A，RT＝1.86分钟，MH+＝448。
根据图4，中间体化合物(XXV.1)＝实施例2的合成：
Figure A200780020875D00781
(XXV.1)＝实施例2
中间体化合物(XXIV.1)＝实施例151
Figure A200780020875D00782
(XXIV.1)＝实施例151
在100℃下，将1.20克(2.06毫摩尔)中间体化合物(XII.4)、0.50毫升(3.12毫摩尔)N-boc乙二胺及20微升三乙胺在5毫升二噁烷中搅拌4小时。冷却后，将反应混合物用碳酸氢钾溶液萃取，有机相通过层析纯化。蒸干相应的级份，用乙酸乙酯与正-庚烷结晶。
产量：0.926克(理论值的80％)中间体化合物(XXIV.1)＝实施例151。
HPLC-MS：方法A，RT＝3.49分钟，MH+＝565/7。
中间体化合物(XXV.1)＝实施例2
在环境温度下，将1.20克(2.12毫摩尔)中间体化合物(XXIV.1)与7.00毫升(28毫摩尔)的4摩尔浓度盐酸的二噁烷溶液在5毫升二噁烷中搅拌72小时。将所形成的沉淀抽滤，用正-庚烷洗涤，并干燥。
产量：1.07克(理论值的100％)中间体化合物(XXV.1)＝实施例2。
HPLC-MS：方法A，RT＝2.65分钟，MH+＝465/7。
根据图5，中间体化合物(XXIX.1)＝实施例5的合成：
(XXIX.1)＝实施例5
中间体化合物(XXVIII.1)＝实施例190：
Figure A200780020875D00792
(XXVIII.1)＝实施例190
在80℃下，将1.00克(2.13毫摩尔)中间体化合物(XII.9)与0.641克(3毫摩尔)(R)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(XXVII.1)在5毫升乙醇中搅拌48小时。然后，反应混合物通过层析纯化，合并相应的级份，并蒸发至干。残余物自乙酸乙酯与石油醚中结晶。
产量：1.23克(理论值的81％)中间体化合物(XXVIII.1)＝实施例190。
熔点：155℃。
中间体化合物(XXIX.1)＝实施例5：
在环境温度下，将25毫克(0.035毫摩尔)中间体化合物(XXVIII.1)在5毫升的4摩尔浓度盐酸的二噁烷溶液中搅拌1小时。蒸干反应混合物，将残余物与乙酸乙酯/甲醇及甲基-叔丁基醚混合。将所形成的沉淀抽滤，并蒸发至干。
产量：19毫克(理论值的100％)中间体化合物(XXIX.1)＝实施例5。
熔点：<100℃。
中间体化合物(XXVIII.2)＝实施例188与(XXIX.2)＝实施例3可以按类似方式，利用化合物(S)-2-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(XXVII.2)制备，式(XXVII.2)为(XXVII.1)的对映异构体。
Figure A200780020875D00801
(XXVIII.2)＝实施例188
Figure A200780020875D00802
(XXIX.2)＝实施例3
中间体化合物(XXVIII.3)＝实施例191与(XXIX.3)＝实施例20可以按类似方式，利用(R)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(XXVII.3)制备。
(XXVIII.3)＝实施例191
Figure A200780020875D00804
(XXIX.3)＝实施例20
中间体化合物(XXVIII.4)＝实施例189与(XXIX.4)＝实施例4可以按类似方式，使用(S)-3-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(XXVII.4)制备。
(XXVIII.4)＝实施例189
Figure A200780020875D00812
(XXIX.4)＝实施例4
此外，下列中间体化合物可以按类似方式，通过合适的中间体(XII)分别与合适的氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯反应，以及随后脱除保护而制备：
Figure A200780020875D00813
(XXVIII.5)＝实施例228
(XXIX.5)＝实施例14
(XXVIII.6)＝实施例227
Figure A200780020875D00822
(XXIX.6)＝实施例13
Figure A200780020875D00823
(XXVIII.7)
Figure A200780020875D00824
(XXIX.7)＝实施例19
根据图6，中间体化合物(XXXVI.1)的合成：
Figure A200780020875D00825
(XXXVI.1)
中间体化合物(XXXV.1)：
在80℃下，将500毫克(1.07毫摩尔)中间体化合物(XII.4)、270毫克(1.61毫摩尔)4-氨基丁酸乙酯盐酸盐及450微升(3.25毫摩尔)三乙胺在25毫升乙醇中搅拌16小时。蒸干反应混合物，残余物通过层析纯化。蒸干相应的级份，并用乙腈萃取。
产量：470毫克(理论值的82％)中间体化合物(XXXV.1)。
中间体化合物(XXXVI.1)：
在环境温度下，将430毫克(0.802毫摩尔)中间体化合物(XXXV.1)与3.00毫升(1.50毫摩尔)0.5摩尔浓度氢氧化钠溶液在1.20毫升甲醇中搅拌48小时。进一步添加0.3当量氢氧化钠溶液，将混合物在50℃下搅拌5小时，并在环境温度下72小时。然后，使溶液酸化，并蒸干。将沉淀抽滤，洗涤，并干燥。
产量：370毫克(理论值的68％)中间体化合物(XXXVI.1)。
HPLC-MS：方法A，RT＝3.09分钟，MH+＝508/510。
根据图7，中间体化合物(XXXX.1)的合成：
Figure A200780020875D00831
(XXXX.1)
中间体化合物(XXXIX.1)
在80℃下，将500毫克(1.07毫摩尔)中间体化合物(XII.4)、334毫克(1.61毫摩尔)反式-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯盐酸盐及450微升(3.25毫摩尔)三乙胺在25毫升乙醇中搅拌16小时。蒸干反应混合物，残余物通过层析纯化。蒸干相应的级份，并用乙腈萃取。
产量：470毫克(理论值的76％)中间体化合物(XXXIX.1)。
中间体化合物(XXXX.1)：
在环境温度下，将430毫克(0.746毫摩尔)中间体化合物(XXXIX.1)与3.00毫升(1.50毫摩尔)0.5摩尔浓度氢氧化钠溶液在1.20毫升甲醇中搅拌48小时。将反应混合物调节为中性，并蒸干。在环境温度下，将残余物与5毫升二噁烷及100毫克氢氧化锂一起搅拌16小时，然后酸化。将所形成的沉淀抽滤，用水洗涤，并干燥。
产量：360毫克(理论值的60％)中间体化合物(XXXX.1)。
HPLC-MS：方法A，RT＝3.34分钟。
式(I)化合物的合成
下述HPLC-MS方法用于表征式(I)化合物：
方法A与B：
Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC，Waters 2700自动进样器，Waters996/2996二极管阵列检测器(波长范围210-400毫微米)。
固定相(柱温：恒温25℃)：
方法A：柱，MS C182.5微米；4.6×30毫米。
方法B：柱Merck ChromolithTM SpeedROD RP-18e，4.6×50毫米。
流动相：L1：含有0.10％TFA的水；L2：含有0.10％TFA的乙腈
流率：
方法A：1.00毫升/分钟
方法B：2.00毫升/分钟
时间(分钟)          ％L1           ％L2
0.0                  95             5
0.1                  95             5
3.1                  2              98
4.5                  2              98
5.0                  95             5
方法C与D：
Waters ZMD，Alliance 2790/2795 HPLC，Waters 2700自动进样器，Waters996/2996二极管阵列检测器(波长范围210-500毫微米)。
固定相(柱温：恒温40℃)：
管柱X-Terra MS C184.6×30毫米，3.5微米。
流动相：L1：含有0.10％TFA的水；L2：含有0.10％TFA的乙腈
流率：1.00毫升/分钟
时间(分钟)           ％L1           ％L1
0.0                   95              5
0.1                   95              5
5.1                   2               98
6.5                   2               98
7.0                   95              5
在表A中，在取代基的结构式中所使用的符号X，应明了是为对分子其余部分的连结点。取代基是根据栏位的排列，置换基团Ra、Rb及Rc。
实施例
实施例94的合成：
Figure A200780020875D00851
在80℃下，将100毫克(0.220毫摩尔)中间体化合物(XII.11)、41毫克(0.232毫摩尔)2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙胺及300毫升三乙胺在10毫升乙醇中搅拌24小时。蒸干反应混合物，残余物通过层析(HPLC)纯化。
产量：100毫克(理论值的85％)。
实施例16-18、21-93、95-150、152-187、192-226、229-239、344-347及308可以按类似方式，分别使用合适的中间体(XII)与胺制备。
实施例248的合成
Figure A200780020875D00861
将21毫克(0.045毫摩尔)中间体化合物(XII.1)与20毫克(0.2毫摩尔)三乙胺置于1毫升乙醇中，添加1毫升乙醇中的10毫克(0.067毫摩尔)N-哌啶-3-基甲基-乙酰胺。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。然后蒸干混合物，残余物通过层析(LCMS)纯化。将相应的级份冻干。
产量：18毫克(理论值的72％)。
实施例240-247及249-307可以按类似方式，通过将中间体化合物(XII.1)与其相应的胺反应而制备。
实施例317的合成
Figure A200780020875D00862
将80毫克(0.125毫摩尔)中间体(XXIX.1)与104微升(0.603毫摩尔)二异丙基乙基胺置于4毫升四氢呋喃中，添加20毫克(0.150毫摩尔)3，3-二甲基-丁酰氯，同时用冰冷却。将混合物在环境温度下搅拌20小时，然后添加水与四氢呋喃，并萃取混合物。有机相通过层析纯化。合并相应的级份，并蒸干。将残余物用乙酸乙酯与石油醚结晶。
产量：34毫克(理论值的45％)。
熔点：208℃。
实施例1、9、318-319及323-339可根据图5，以类似方式，分别通过合适的中间体(XXIX)与合适的酰化试剂(XXX)-(XXXIII)反应而制备。
实施例321的合成
Figure A200780020875D00871
在环境温度下，将150毫克(0.276毫摩尔)中间体化合物(XXIX.1)、62毫克(0.304毫摩尔)(S)-2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丙酸、0.130毫升(0.759毫摩尔)二异丙基乙基胺及115毫克(0.304毫摩尔)O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)在2毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中搅拌1.5小时。然后添加水与二氯甲烷，并萃取混合物。干燥有机相，并蒸发至干。残余物通过层析纯化，使然含有杂质的产物通过HPLC纯化。合并相应的级份，并冻干。
产量：76毫克(理论值的40％)。
HPLC-MS：方法A，RT＝3.15分钟。
实施例320与322可以按类似方式，通过中间体化合物(XXIX.3)或(XXIX.1)分别与氨基酸衍生物反应而制备。
实施例313的合成
Figure A200780020875D00881
在环境温度下，将90毫克(0.179毫摩尔)中间体化合物(XXV.1)、49毫克(0.237毫摩尔)4-甲氧基磺酰氯及75微升(0.450毫摩尔)二异丙基乙基胺在2毫升二氯甲烷中搅拌2小时。然后，将反应混合物用二氯甲烷与水萃取，干燥有机相，并蒸发至干。残余物通过层析纯化，蒸干相应的级份。用乙酸乙酯萃取残余物。
产量：46毫克(理论值的36％)。
HPLC-MS：方法B，RT＝2.21分钟，MH+＝635/637。
实施例309-312及314-316可以按类似方式，通过中间体化合物(XXV.1)分别与合适的酰化试剂反应而制备。
实施例342的合成
Figure A200780020875D00882
Figure A200780020875D00891
将90毫克(0.164毫摩尔)中间体化合物(XXXX.1)、75毫克(0.197毫摩尔)O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)及150微升(0.882毫摩尔)二异丙基乙基胺置于2毫升二氯甲烷中，然后在环境温度下搅拌0.3小时。添加20微升(0.400毫摩尔)二甲胺，将混合物在环境温度下搅拌16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，并用稀碳酸氢钾溶液与水萃取。干燥有机相，并蒸发至干。残余物通过层析(半制备型HPLC)纯化。将相应的级份冻干。
产量：30毫克(理论值的32％)。
HPLC-MS：方法A，RT＝3.36分钟，MH+＝575/577。
实施例340、341及343可以按类似方式，通过中间体化合物(XXXVI.1)或(XXXX.1)分别与合适的胺反应而制备。
实施例6的合成
Figure A200780020875D00892
在环境温度下，将34毫克(0.049毫摩尔)实施例化合物321在10毫升二噁烷中的4摩尔浓度盐酸内搅拌2小时。然后，将其通过层析(制备型HPLC)纯化。使相应的级份冻干。
产量：22毫克(理论值的63％)。
HPLC-MS：方法A，RT＝2.40分钟。
实施例8、10、11、12及15可以按类似方式，通过对实施例化合物320、193、208、209及25脱保护而制备。
实施例7的合成
Figure A200780020875D00901
将实施例化合物322以类似实施例6的方式，转化成其相应的游离胺。然后，将所得的产物用于下一步。
将10毫克(0.333毫摩尔)多聚甲醛置于2毫升四氢呋喃、0.20毫升冰乙酸中，添加100毫克(0.111毫摩尔)上述的胺与189毫克(0.889毫摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。添加碳酸钾溶液与二氯甲烷后，萃取混合物。干燥有机相，并蒸发至干。残余物通过层析纯化。将相应的级份冻干。
产量：16毫克(理论值的16％)。
HPLC-MS：方法A，RT＝1.58分钟，MH+＝618。
下列化合物以类似方式制备：
表A
Figure A200780020875D00902
Figure A200780020875D00911
Figure A200780020875D00921
Figure A200780020875D00941
Figure A200780020875D00951
Figure A200780020875D00961
Figure A200780020875D00971
Figure A200780020875D00991
Figure A200780020875D01001
Figure A200780020875D01011
Figure A200780020875D01021
Figure A200780020875D01031
Figure A200780020875D01041
Figure A200780020875D01061
Figure A200780020875D01071
Figure A200780020875D01081
Figure A200780020875D01091
Figure A200780020875D01101
Figure A200780020875D01111
Figure A200780020875D01121
Figure A200780020875D01131
Figure A200780020875D01141
Figure A200780020875D01151
Figure A200780020875D01161
Figure A200780020875D01181
Figure A200780020875D01191
Figure A200780020875D01201
Figure A200780020875D01211
Figure A200780020875D01231
Figure A200780020875D01241
Figure A200780020875D01251
Figure A200780020875D01261
Figure A200780020875D01281
Figure A200780020875D01291
生物学测试
实施例中例举的式(I)化合物的特征为对PI3-激酶的亲和力，即在本试验中其IC50值小于800纳摩尔/升。
为了测定化合物对PI3Kγ的抑制活性，使用体外激酶测试。来自Sf9细胞(Spodoptera frugiperda9)的Gβ1γ2-His与p101-GST/p101γ的表达与纯化已被公开(Maier等人，J.Biol.Chem.1999(274)29311-29317)。或者，使用下述方法来测定活性：
将10微升待测化合物置于96孔PVDF滤板(0.45μM)中，并用含有1-3纳克PI3Kγ与20-60纳克Gβ1γ2-His的30微升脂质囊泡(lipid vesicles)(PIP2(0.7微克/孔)、磷脂酰乙醇胺(0.7微克/孔)、磷脂酰丝氨酸(7.5微克/孔)、鞘磷脂(0.7微克/孔)和磷脂酰胆碱(3.2微克/孔))培养20分钟。反应通过添加10微升反应缓冲液(40mM Hepes，pH7.5，100mM NaCl，1mM EGTA，1mMβ-甘油磷酸酯，1mM DTT，7mM MgCl2和0.1％ BSA；1μM ATP和0.2μCi[γ-33P]-ATP)开始，并在环境温度下培养120分钟。反应溶液通过施加真空来抽滤，并用200微升PBS洗涤。当将板在50℃下干燥后，添加50微升闪烁液体后，使用Top-Count测量装置测定板中残留的放射活性。
适应症范围
现已发现式(I)化合物的特征为在治疗领域上的多种应用可能。由于其作为PI3-激酶调节剂的药物活性，应特别指出的是优选使用根据本发明式(I)化合物的应用。
通常而言，这些疾病是其中病理学涉及PI3-激酶的疾病，特别是炎性疾病和变应性疾病。应该特别指出的是炎性与变应性呼吸道疾病、胃肠道的炎性疾病、运动神经器官的炎性疾病、炎性与变应性皮肤病、炎性眼病、鼻粘膜疾病、涉及自身免疫反应的炎性或变应性疾病或肾炎。此治疗可为征状性、适应性、治愈性或预防性。
值得特别指出的呼吸道疾病为慢性和/或阻塞呼吸道疾病。根据本发明式1化合物，由于其药理学性质，故可导致降低下列病症：
·组织损伤
·气道的炎症
·支气管反应过度
·由于发炎所造成肺部变形的过程
·疾病的恶化(进展)。
根据本发明的化合物特别优选用于制备药物，该药物用于治疗慢性支气管炎、急性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病，例如肺纤维变性、石绵沉着病与硅土沉着病及肺泡炎；反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿，例如毒性肺水肿与ARDS/IRDS，不同起源的肺炎，例如辐射引导的或因呼吸造成的肺炎，或传染性肺炎，胶原性疾病，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病或伯克病。
式(I)化合物也适合用于治疗皮肤疾病，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(Stevens-Johnson综合征)、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表面脓皮病、内源与外源性痤疮、酒渣鼻及其他炎性与过敏性或增生皮肤病。
此外，式(I)化合物适于治疗涉及自身免疫反应的炎性或过敏性疾病，例如炎性肠疾病，例如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；关节炎类型的疾病，例如风湿性或银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎及其他关节炎症状或多发性硬化。
下列一般的发炎或过敏性疾病也可被指出，其可以含有式(I)化合物的药剂治疗：
·眼睛的炎症，例如不同种类的结膜的结膜炎，例如因被真菌或细
菌感染所造成者、变应性结膜炎、刺激性结膜炎、药物所引致的结膜炎、
角膜炎、葡萄膜炎
·鼻粘膜疾病，例如过敏性鼻炎/窦炎或鼻息肉
·炎性或过敏性症状，例如系统性红斑狼疮、慢性肝炎、肾脏发炎，
例如肾小球肾炎、间质性肾炎或特发性肾病综合征。
可以含有式(I)化合物的药物，以其药理学活性为基础治疗的其他疾病，包括毒性或败血性休克综合征、动脉粥样硬化、中耳感染(中耳炎)、心脏肥大、心脏机能不全、中风、缺血性再灌注损伤，或神经变性疾病，例如帕金森氏症或阿尔兹海默氏病。
组合
式(I)化合物可独自使用或与式(I)的其他活性物质组合使用。若需要则式(I)化合物也可与W组合使用，其中W表示具药理学活性的物质，且(例如)是选自β模拟剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药剂、PAF-拮抗剂和PI3-激酶抑制剂，优选地为PI3-γ激酶抑制剂。此外，W的双重或三重组合可与式(I)化合物并用。W的组合可为例如：
-W表示β模拟剂、与选自抗胆碱能剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示抗胆碱能剂、与选自β模拟剂、皮质类固醇、PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示皮质类固醇、与选自PDE4-抑制剂、EGFR-抑制剂及LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示PDE4-抑制剂，与选自EGFR-抑制剂与LTD4-拮抗剂中的活性物质组合，
-W表示EGFR-抑制剂，与LTD4-拮抗剂组合。
作为β模拟剂使用的化合物优选是选自：沙丁胺醇、阿弗莫特罗、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、异他林、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、马布特罗、美卢君、异丙喘宁(metaproterenol)、奥西那林、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙甲胺醇、沙美特罗、索特诺(soterenol)、沙风特罗(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、托鲁特罗(tolubuterol)、净特罗、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248及
-3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-苄基-磺酰胺；
-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；
-4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮；
-1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；
-1-[3-(4-甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇；
-1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇；
-5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮；
-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-异丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-4-(4-{2-[2-羟基-2-(6-羟基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；
-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；
-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇；
任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸和对甲苯磺酸盐。
所使用的抗胆碱能剂优选地为选自噻托铵盐，优选地为噻托溴铵，氧托铵盐，优选地为氧托溴铵，氟托铵盐，优选地为氟托溴铵，异丙托铵盐，优选地为异丙托溴铵，格隆铵盐，优选地为格隆溴铵，曲司铵盐，优选地为曲司氯铵，托特罗定(tolterodine)中的化合物。在上文所提及的盐中，阳离子为药理学活性的成份。作为阴离子，上述所提及的盐优选可含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对-甲苯磺酸根，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸根或对-甲苯磺酸根是优选作为抗衡离子。在所有这些盐中，氯化物、溴化物、碘化物及甲磺酸盐为特别优选。
其他所指定的化合物为：
-2，2-二苯基丙酸托品醇(tropenol)酯甲基溴化物
-2，2-二苯基丙酸莨菪品(scopine)酯甲基溴化物
-2-氟-2，2-二苯基乙酸莨菪品酯甲基溴化物
-2-氟-2，2-二苯基乙酸托品醇酯甲基溴化物
-3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸托品醇酯甲基溴化物
-3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸莨菪品酯甲基溴化物
-4，4’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲基溴化物
-4，4’-二氟二苯基乙醇酸茛菪品酯甲基溴化物
-3，3’-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲基溴化物
-3，3’-二氟二苯基乙醇酸莨菪品酯甲基溴化物
-9-羟基-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-羟基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物
-9-氟-芴-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物
-9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-甲基-芴-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物
-三苯乙醇酸环丙基托品酯甲基溴化物
-2，2-二苯基丙酸环丙基托品酯甲基溴化物
-9-羟基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物
-9-甲基-芴-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物
-9-甲基-呫吨-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物
-9-羟基-芴-9-羧酸环丙基托品酯甲基溴化物
-4，4’-二氟二苯乙醇酸甲酯环丙基托品酯甲基溴化物
-9-羟基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-羟基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物
-9-甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物
-9-乙基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-二氟甲基-呫吨-9-羧酸托品醇酯甲基溴化物
-9-羟基甲基-呫吨-9-羧酸莨菪品酯甲基溴化物。
作为皮质类固醇，优选是使用以下化合物，选自泼尼松龙、泼尼松、丙酸布替可特(butixocort propionate)、氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、地塞米松、β-美塞松、地弗杂可(deflazacort)、RPR-106541、NS-126、ST-26及
-(S)-6，9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羰酸氟甲酯，
-(S)-6，9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羰酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯，
-本泼尼醇-二氯乙酸盐
任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，及任选地呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合物形式。任何对类固醇的指称是包括指称任何其可存在的盐或衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能盐与衍生物的实施例可为：碱金属盐，例如钠或钾盐，磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。
可使用的PDE4-抑制剂优选地为以下化合物，选自恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、阿弗洛(西洛司特)、托非米拉斯特(tofimilast)、扑马吩林(pumafentrin)、利里米拉特(lirimilast)、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替佐姆(atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325，366、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370及
-N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺
-(-)对-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺
-(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
-3-(环戊基氧基-4-甲氧苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮
-顺[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]
-2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮
-顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-醇]
-(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯
-(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-甲氧苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸乙酯
-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶
-9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶
任选地呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选地呈其药理学可接受的酸加成盐、其溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的LTD4-拮抗剂优选地为以下化合物，选自孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、MCC-847(ZD-3523)、MN-001、MEN-91507(LM-1507)、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321及
-1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸
-1-(((R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙烷乙酸
-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸
任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及-对-甲苯磺酸盐。所谓LTD-4拮抗剂任选能够形成的盐或衍生物，是指例如：碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、三甲基乙酸盐或糠酸盐。
可使用的EGFR-抑制剂优选地为以下化合物，选自西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、Mab ICR-62及
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基]-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基甲氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉；
-4-{[3-氯-4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酸基-乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉
-4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酸基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酸基氨基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(四氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-乙酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-异丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-氨基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-甲磺酸基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酸基-N-甲基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酸基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体的形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的多巴胺激动剂优选地为以下化合物，选自溴隐亭、卡麦角林、α-二氢麦角卡里碱、利苏来得(lisuride)、培高利特、普拉克索、罗克吲哚、罗匹尼罗、他利克索、特麦角脲和维欧简(viozan)，任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物的形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及-对-甲苯磺酸盐。
可使用的H1-抗组胺药剂优选地为以下化合物，选自依匹斯汀、西替利嗪、氮革斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二甲茚定、氯马斯汀、巴米品、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏、苯吡拉明、氯苯沙明、乘晕宁、苯海拉明、异丙嗪、依巴斯汀、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛嗪，任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的PAF-拮抗剂优选地为以下化合物，选自
-4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f]-[1，2，4]三唑并[4，3-][1，4]二氮杂
Figure A200780020875D0143100401QIETU
-6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环-戊-[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-][1，4]二氮杂
Figure A200780020875D0143100401QIETU
任选地呈其外消旋体、对映异构体、非对映异构体形式，且任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选是选自其盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐及对-甲苯磺酸盐。
所使用的PI3-激酶-δ-抑制剂优选地为选自以下中的化合物：IC87114、2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-6-溴-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-3-(2-氯苯基)-7-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-6-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-o-基甲基)-5-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-8-氯-3-(2-氯苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-联苯-2-基-5-氯-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-联苯-2-基-5-氯-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6，7-二甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；6-溴-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-8-三氟甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-苯并[g]喹唑啉-4-酮；6-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；8-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-7-硝基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-羟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6，7-二氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-6-氟-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-异丙基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氟苯基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-氯-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-环丙基甲基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环丙基甲基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯乙基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-苯乙基-3H-喹唑啉-4-酮；3-环戊基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环戊基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-氯吡啶-3-基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-甲基-4-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸；3-环丙基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环丙基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(4-硝基苄基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-环己基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-环己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-环-己基-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-(E-2-苯基环丙基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-氟-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-(2-氯苯基)-5-氟-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；(2-氯苯基)-二甲基氨基-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；5-(2-苄氧基乙氧基)-3-(2-氯苯基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；甲基6-氨基嘌呤-9-羧酸3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基酯；N-[3-(2-氯苯基)-5-氟-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲基]-2-(9H-嘌呤-6-基硫基)-乙酰胺；2-[1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-二甲氨基嘌呤-9-基甲基-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-7-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基-6-氧代-1，6-二氢-嘌呤-9-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(氨基-二甲氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(4-氨基-1，3，5-三嗪-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(7-甲基-7H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-氧代-1，2-二氢-嘧啶-4-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-嘌呤-7-基甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-嘌呤-9-基甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(9-甲基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(5-甲基-[1，2，4]-三唑并[1.5-a]-嘧啶-7-基硫基甲基-)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基硫基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-羟基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-邻-甲苯基-2-(H-[1，2，4]三唑-3-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-氯-嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-7-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(7-氨基-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基-甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基-9H-嘌呤-2-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-氨基-6-乙氨基-嘧啶-4-基硫基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(3-氨基-5-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(5-氨基-3-甲基硫基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(6-甲基氨基-嘌呤-9-基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-苄氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2，6-二氨基-嘌呤-9-基甲基-)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-异丁基-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；N-{2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯基}-乙酰胺；5-甲基-3-(E-2-甲基-环己基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-甲基-4-氧代-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-4H-喹唑啉-3-基]-苯甲酸；3-{2-[(2-二甲氨基乙基)甲氨基]苯基}-5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基)-5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；3-苄基-5-甲氧基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-苄氧基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-羟基苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(2-苄氧基-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-甲基-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-{2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧基)-苯基}-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-3-(2-(3-二甲氨基-丙氧基)-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-3-(2-丙-2-炔基氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；2-{2-[1-(6-氨基嘌呤-9-基甲基)-5-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-苯氧基}-乙酰胺；5-氯-3-(3，5-二氟-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，6-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-丙基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2，3-二氟-苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(3-氯苯基)-5-甲基-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-(3，5-二氟-苯基)-5-甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-{2-[(2-二乙氨基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氟苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3-邻-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-氯-3-(2-氯苯基)-2-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮；6-氟-3-(3-氟苯基)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；2-[1-(2-氨基-9H-嘌呤-6-基氨基)-乙基]-5-氯-3-(3-氟苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；及其药学上可接受的盐与溶剂合物。
制剂
根据本发明的化合物可通过口服、透皮、吸入、肠胃外或舌下途径给药。根据本发明的化合物在常规制剂中作为活性成份存在，常规制剂例如在基本上包含惰性药物载体与有效剂量的活性物质的组合物中，例如片剂、包衣片剂、胶囊、锭剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、栓剂、透皮体系等。根据本发明化合物的有效剂量，对于口服给药而言，在0.1与5000之间，优选在1与500之间，更优选在5-300毫克/剂之间，而对于静脉内、皮下或肌内给药，在0.001与50之间，优选在0.1与10毫克/剂之间。可吸入制剂的实施例包括可吸入粉末、含推进剂的计量的剂量的气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液。在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液也包括浓缩液或无菌立即可用的可吸入溶液。对于通过吸入使用，优选使用粉剂、醇性或水性溶液。对于吸入而言，根据本发明，含有0.01至1.0，优选地为0.1至0.5％活性物质的溶液是合适的。也可使用根据本发明的化合物，作为供输液的溶液，优选在生理盐水或营养盐水溶液中。
根据本发明的化合物可独自使用或与根据本发明的其他活性物质组合使用，任选地也组合其他具药理学活性的物质。合适的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液、糖浆、乳剂或可分散粉剂。相应的片剂可通过例如将活性物质与已知赋形剂混合而获得，该赋形剂例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或褐藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，和/或用于延迟释出的作用剂，例如羧甲基纤维素、纤维素乙酸酞酸酯或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含数层。
包衣片剂可因此通过以常用于片剂包衣的物质涂覆类似片剂所制备的核芯而制备，该物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达到延迟释出或防止不相容性，核芯也可包含许多层。同样地，片剂包衣可包含数层，以达到延迟释出，可使用上文关于片剂所提及的赋形剂。
含有根据本发明活性物质或其组合的糖浆，可另外含有增甜剂，例如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，以及矫味增强剂，例如矫味剂，例如香草醛或橘子提取物。其也可含有悬浮助剂或增稠剂，例如羧甲基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇类与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯类。
注射用溶液是以常规方式制备，例如通过添加防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯，或稳定剂，例如乙二胺四乙酸的碱金属盐，且被转移至注射小瓶或安瓿瓶中。
含有一或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过例如将活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨醇混合，并将其填充至明胶胶囊中而制备。
合适的栓剂可通过例如与为此目的所提供的载体混合物而制备，例如中性脂肪类或聚乙二醇或其衍生物。
根据本发明使用的可吸入粉剂可含有根据本发明的活性物质，无论是独自或与合适的生理学上可接受的赋形剂混合。
若根据本发明的活性物质是与生理学上可接受的赋形剂混合而存在，则下述生理学上可接受的赋形剂可用以制备根据本发明的可吸入粉剂：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖与多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)，或这些赋形剂的混合物。优选的情况是，使用单-或二糖，同时优选使用乳糖或葡萄糖，特别的，但并非排外地，呈其水合物形式。对本发明的目的而言，乳糖为特别优选的赋形剂，而乳糖单水合物为最特别优选的。
在根据本发明可吸入粉剂的范围内，赋形剂是具有最高平均粒子大小为至多250微米，优选是在10与150微米之间，最佳是在15与80微米之间。在一些情况中，似乎可适当地添加具有平均粒子大小为1至9微米的较细赋形剂部分至上文所述的赋形剂中。这些较微细赋形剂也选自前文所列的可能赋形剂。最后，为了制备根据本发明的可吸入粉剂，将根据本发明的微粉化活性物质，优选具有平均粒子大小为0.5至10微米，更佳为1至5微米，添加至赋形剂混合物中。
通过研磨与微粉化，以及最后将各成份一起混合以制造根据本发明可吸入粉剂的方法，在现有技术中是已知的。
根据本发明的可吸入粉剂可使用得知于现有技术的的吸入器给药。
根据本发明含有推进剂气体的吸入气溶胶可含有已溶于推进剂气体中或呈分散形式的根据本发明活性物质。可用于制备吸入气溶胶的推进剂气体得自于现有技术。合适的推进剂气体选自烃类，例如正-丙烷、正丁烷或异丁烷，与卤代烃类，例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氟化衍生物。上文所提及的推进剂气体可独自或以互混物使用。特别优选的推进剂气体为卤代烷烃衍生物，选自TG134a与TG227，及其混合物。
含推进剂驱动的吸入气溶胶也可含有其他成份，例如助溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和PH值调节剂。所有这些成份均是在本领域中已知的。
上文所指出根据本发明的含推进剂驱动的吸入气雾剂，可使用本领域中已知的吸入器给药(MDI＝计量的剂量吸入器)。
另外，根据本发明的活性物质可以以不含推进剂的可吸入溶液与悬浮液形式给药。所使用的溶剂可为水性或醇性，优选地为含乙醇溶液。溶剂可独自为水，或水与乙醇的混合物。与水相比，乙醇的相对比例并不受限，但最高优选是高达70体积百分比，更特别是高达60体积百分比，而最佳为高达30体积百分比。体积的其余部分是由水构成。含有根据本发明活性物质的溶液或悬浮液，使用合适的酸调节至pH值2至7，优选地为2至5。pH可使用选自无机或有机酸的酸来调节。特别合适的无机酸的实施例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别合适的有机酸的实施例包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。优选无机酸为盐酸与硫酸。也可使用已与活性物质之一形成酸加成盐的酸。对于有机酸，抗坏血酸、富马酸及柠檬酸为优选。若需要，可使用上述酸的混合物，特别是在酸具有其酸化性质以外的其他性质的情况中，例如作为矫味剂、抗氧化剂或络合剂，例如柠檬酸或抗坏血酸。根据本发明，特别优选的是使用盐酸来调节pH。
可在这些制剂中任选地省略添加作为稳定剂或络合剂的乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知盐(乙二胺四乙酸钠)之一。其他具体实施例可含有此化合物或这些化合物。在优选的实施方案中，用乙二胺四乙酸钠为基础的含量低于100毫克/100毫升，优选低于50毫克/100毫升，更优选低于20毫克/100毫升。一般而言，优选其中乙二胺四乙酸钠的含量为0至10毫克/100毫升的可吸入溶液。
可将助溶剂和/或其他赋形剂添加至不含推进剂的可吸入溶液中。优选助溶剂为含有羟基或其他极性基团，例如醇-特别是异丙醇，二醇-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。就此而言，赋形剂与添加剂术语表示任何药理学上可接受的物质，其并非活性物质，但其可与一种或多种活性物质一起调配于药理学上合适的溶剂中，以改良活性物质制剂的定性性质。这些物质优选不具有药理学作用，或关于所要的疗法，没有少许或至少没有不想要的药理学作用。赋形剂与添加剂包括例如表面活性剂，例如大豆卵磷脂、油酸，山梨醇酯，例如聚山梨醇酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其他稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂，其保证或延长最后完成的药物制剂的存放期，矫味剂、维生素和/或其他本领域中已知的添加剂。添加剂也包括药理学上可接受的盐，例如氯化钠，作为等渗剂。
优选的赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，条件是其尚未被使用以调节pH值，维生素A、维生素E、生育酚，及存在于人类身体中的类似维生素与维生素原。
防腐剂可用以保护制剂免于被病原污染。合适的防腐剂为本领域已知的，特别是鲸蜡基吡锭鎓氯化物、苯扎氯铵或苯甲酸或苯甲酸盐，例如苯甲酸钠，以本领域中已知的浓度。上文所述的防腐剂优选是以至多50毫克/100毫升的浓度存在，更优选在5与20毫克/100毫升之间。
优选的制剂，除了含有溶剂水与根据本发明的活性物质以外，仅含有苯扎氯铵与乙二胺四乙酸钠。在另一优选的实施方案中，没有乙二胺四乙酸钠存在。
治疗上有效的日剂量为，每一成人在1与2000毫克之间，优选地为10-500毫克。
下述实施例是用来说明本发明而不是对其进行范围：
药物制剂的实施例
A)片剂                                每片
活性物质                              100毫克
乳糖                                  140毫克
玉米淀粉                              240毫克
聚乙烯基吡咯烷酮                      15毫克
硬脂酸镁                              5毫克
                                      500毫克
将微细研磨过的活性化合物、乳糖以及部分玉米淀粉相互混合。将混合物过筛，然后用聚乙烯基吡咯烷酮于水中的溶液湿润，捏合，趁潮湿造粒，并干燥。将此颗粒、其余的玉米淀粉以及硬脂酸镁过筛，并混合在一起。将混合物压制，形成合适形状与大小的片剂。
B)片剂                             每片
活性物质                           80毫克
玉米淀粉                           190毫克
乳糖                               55毫克
微晶纤维素                         35毫克
聚乙烯基吡咯烷酮                   15毫克
羧甲基淀粉钠                       23毫克
硬脂酸镁                           2毫克
                                   400毫克
将微细研磨过的活性化合物、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素以及聚乙烯基吡咯烷酮相互混合，将混合物过筛，并与其余的玉米淀粉和水一起加工以形成颗粒，使其干燥并过筛。添加羧甲基淀粉钠与硬脂酸镁，并混合，将混合物压制，形成合适大小的片剂。
C)包衣片剂                             每包衣片
活性物质                               5毫克
玉米淀粉                               41.5毫克
乳糖                                   30毫克
聚乙烯基吡咯烷酮                       3毫克
硬脂酸镁                               0.5毫克
                                       80毫克
将活性物质、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯基吡咯烷酮充分混合，并用水湿润。将潮湿团块挤压经过1毫米网目大小的筛网，在约45℃下干燥，然后将颗粒通过相同筛网。在硬脂酸镁已被混合于其中之后，将直径为6毫米的凸片剂核芯在制片机中压制。将经如此制备的片剂核芯以已知方式，使用基本上包含糖与滑石的涂覆物包衣。最终制备的包衣片剂用蜡抛光。
D)胶囊                                 每胶囊
活性物质                               50毫克
玉米淀粉                               268.5毫克
硬脂酸镁                               1.5毫克
                                       320毫克
将物质与玉米淀粉混合，并用水湿润。将潮湿团块过筛，并干燥。将无水颗粒过筛，并与硬脂酸镁混合。将最终制备的混合物装填至1号硬明胶胶囊中。
E)安瓿溶液
活性物质                              50毫克
氯化钠                                50毫克
注射用水                              5毫升
将活性物质溶于水中，在其自身pH下，或任选地在pH5.5至6.5下，添加氯化钠，使其成为等渗溶液。将所获得的溶液过滤除去热原，并将滤液在无菌条件下转移至安瓿瓶中，然后将其杀菌并通过熔封。这些安瓿瓶含有5毫克、25毫克和50毫克活性物质。
F)栓剂
活性物质                            50毫克
固体脂肪                            1650毫克
                                    1700毫克
将固体脂肪熔融。在40℃下，将磨碎的活性物质均匀地分散。将其冷却至38℃，并倒入稍微经冷却的栓剂模具中。
G)口服悬浮液
活性物质                          50毫克
羟乙基纤维素                      50毫克
山梨酸                            5毫克
山梨醇(70％)                      600毫克
甘油                              200毫克
调味剂                            15毫克
加水至                            5毫升
将蒸馏水加热至70℃。在搅拌下，将羟乙基纤维素溶解于其中。在添加山梨醇溶液与甘油之后，将混合物冷却至环境温度。在环境温度下，添加山梨酸、调味剂和物质。为了从悬浮液中排除空气，将其在搅拌下抽真空。
H)计量的剂量气雾剂(悬浮液)
活性物质                          0.3重量％
三油酸山梨醇酯                    0.6重量％
HFA134A：HFA227 2:1               99.1重量％
将悬浮液转移至具有计量阀的常规气雾剂容器中。优选每次喷雾递送50微升悬浮液。若需要，活性物质也可以较高剂量作为计量。
I)计量的剂量气雾剂(溶液)
活性物质                         0.3重量％
无水乙醇                         20重量％
HCl水溶液0.01摩尔/升             2.0重量％
HFA134A                          77.7重量％
溶液是以常规方式通过将单个成份混合在一起而制备。
J)可吸入粉末
活性物质                          80微克
乳糖单水合物                      加至10毫克
供吸入的粉末是以常规方式通过将单个成份混合在一起而制备。

Claims (24)

1.通式(I)化合物
Figure A200780020875C00021
其中
Ra表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基和C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基，
Rb表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH-和C3-C8-杂环烷基-NH-；
R1表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基和C6-C14-芳基-C1-C5-烷基-；
R2表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基-和C6-C14-芳基-C1-C6-烷基-；
或
R1与R2一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-员螺环，
或
R2表示选自通式(A1)至(A18)中的基团：
Figure A200780020875C00031
Figure A200780020875C00032
和
Figure A200780020875C00033
其中
X与Y可连结至G的相同或不同原子，且
X表示化学键或任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，
或
X与R1、R3或R4一起形成C1-C7-亚烷基桥；
Y表示化学键或任选被取代的C1-C4-亚烷基；
Q表示任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基；或
Q与R1、R3或R4一起形成C1-C7-亚烷基桥；
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基和C5-C10-杂芳基，
或在各情况中，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；
G表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-10个C原子所组成的环体系，其中任选至多6个C原子被选自氮、氧和硫中的杂原子置换；
R6其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：＝O、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-杂环烷基，
或
表示选自如下的基团：NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN和卤素；
n表示1、2或3，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)-；
或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，以及任选为其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物及水合物的形式，
其条件是下列化合物除外：
a)(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-肼羧酰胺
b)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
c)1-(2-吗啉-4-基-乙基)-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
d)1-乙基-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
e)1-甲基-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
f)1，1-二甲基-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
g)吗啉-4-羧酸(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-酰胺
h)[1-(2-氯-苯基)-3-异丙基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
i)N-(5，8-二氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-g]吲哚-2-基)-N’-乙基脲
j)N-乙基-N’-(8-甲基-5，8-二氢-4H-[1，3]噻唑并[4，5-g]吲哚-2-基)脲
k){4-[3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲基]-丁-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯
l)1-(4-氨基-丁-2-炔基)-3-(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲
m)(1-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3’，4’:3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)-脲。
2.根据权利要求1所述的化合物，
其中
X，Y，Q和G可具有所指定的意义，且
Ra表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基和C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基，
其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12和NR10SO2R11；
R10、R11、R12其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基和C1-C6卤代烷基；
或
在各情况中，
R10、R11、R12中的两个基团一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；
Rb表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH、C3-C8-杂环烷基-NH，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe、NMe2；
R1表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基和C6-C14-芳基-C1-C5-烷基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基和-(CO)O-烷基；
R2表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C6-烷基、C9-C13-螺环、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C6-烷基和C6-C14-芳基-C1-C6-烷基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基和-(CO)O-烷基；
或
R1与R2一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、OMe、-NH(CO)-烷基和-(CO)O-烷基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-员螺环，
或
R2表示选自通式(A1)至(A18)中的基团：
Figure A200780020875C00071
Figure A200780020875C00081
Figure A200780020875C00082
和
Figure A200780020875C00083
其中
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、NR7R8、NR7R8-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C6-C14-芳基和C5-C10-杂芳基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基和MeO，
或在各情况中，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、NR9R10、-NH(CO)-C1-C4-烷基和MeO，
R6其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基和C3-C8-杂环烷基，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：NH2、NHMe、NMe2、OH、OMe、CN、C1-C6-烷基和-(CO)O-C1-C6-烷基，或
表示选自如下的基团：＝O、NR7R8、OR7、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、-O(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、-O(CO)R7、COR7、(SO)R7、(SO2)R7、(SO2)NR7R8、NR7(SO2)R8、NR7(SO2)NR8R9、CN和卤素；
n表示1、2或3，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C6-卤代烷基、C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基、C6-C14-芳基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C4-烷基、C3-C8-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基(CO)-和C1-C4-烷基-O(CO)，其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基和(CO)OC1-C6-烷基，
或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成由碳原子以及任选地1-2个选自氧、硫和氮中的杂原子所组成的5-、6-或7-员环；其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：卤素、NH2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、C1-C6-烷基和(CO)OC1-C6-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，
其中
Ra与R1至R12可具有所指定的意义，且
Rb表示选自下列的基团：C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C1-C6-卤代烷基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烷基、C5-C10-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C8-环烯基-C1-C4-烷基、C5-C10-杂芳基-C1-C4-烷基、螺环、C3-C8-杂环烷基、CONH2、C6-C14-芳基-NH-和C3-C8-杂环烷基-NH，
其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe和NMe2。
4.根据权利要求1-3中之一项所述的化合物，
其中
R1至R12可具有所指定的意义，且
Ra表示C6-C14-芳基，或由5-6个C原子所组成的饱和的环体系，其中任选至多4个C原子被氮原子置换，其中Ra任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、C1-C4-烷氧基、CN、NO2、NR10R11、OR10、COR10、COOR10、CONR10R11、NR10COR11、NR10(CO)NR11R12、O(CO)NR10R11、NR10(CO)OR11、SO2R10、SOR10、SO2NR10R11、NR10SO2NR11R12和NR10SO2R11；
Rb表示氢或选自下列的基团：C3-C8-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C10-杂芳基、C6-C14-芳基-NH，
其任选被一或多个可相同或不同的选自下列的基团所取代：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、卤素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe和NMe2。
5.根据权利要求1-4中之一项所述的化合物，
其中
Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基，
R2表示氢、C1-C5-烷基或C3-C8-环烷基，
或
R1与R2一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个氮原子所组成的5-或6-员环，
或
R1与R2一起形成任选被取代的9-至13-员螺环，
或
R1、R2其可相同或不同，表示选自通式(A2)、(A3)、(A8)、(A10)、(A11)和(A12)中的基团，
其中
X表示化学键或任选被取代的C1-C3-亚烷基，
或
X与R1、R3或R4一起形成5-或6-员杂环基团，
Q表示任选被取代的C1-C3-亚烷基，或
Q与R1、R3或R4一起形成C1-C7-亚烷基桥；
R3、R4、R5其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-环烷基和C5-C10-杂芳基，或在各情况中，
R3、R4、R5中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧与氮中的杂原子所组成的5-或6-员环。
6.根据权利要求1-4中之一项所述的化合物，
其中
Ra与Rb可具有所指定的意义，且
R1表示H或Me，
R2表示氢或通式(A18)的基团，
其中
X表示化学键或任选被取代的选自下列的基团：C1-C7-亚烷基、C3-C7-亚烯基和C3-C7-亚炔基，
或
X与R1一起形成C1-C7-亚烷基桥，
Y表示化学键或亚甲基、亚乙基；
X与Y可连结至G的相同或不同原子，且
G表示饱和、部分饱和的或不饱和的由3-10个C原子所组成的环体系，其中任选至多6个C原子被选自氮、氧和硫中的杂原子置换；
R6其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：＝O、C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-杂环烷基和C5-C6-杂芳基，
或
表示选自如下的基团：NR7R8、OR7、-O-C1-C3-烷基-NR7R8、CONR7R8、-CO-C1-C3-烷基-NR7R8、NR7COR8、NR7(CO)OR8、-CO-C1-C3-烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、(CO)OR7、COR7、(SO2)R7和CN，
n表示1或2，
R7、R8、R9其可相同或不同，表示氢或任选被取代的选自下列的基团：C1-C5-烷基、C1-C4-烷基-C6-C14-芳基、C3-C6-杂环烷基、C1-C5-烷基-C3-C8-杂环烷基，
或在各情况中，
R7、R8、R9中的两个取代基一起形成任选被取代的由碳原子以及任选地1-2个选自氧与氮中的杂原子所组成的5-或6-员环。
7.根据权利要求1-6中之一项所述的化合物，其用作药物。
8.根据权利要求1-6中之一项所述的化合物在制备用于治疗在其病理学中涉及PI3-激酶活性的疾病的药物中的用途，其中治疗有效剂量的式(I)化合物可提供治疗益处。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其为气道的炎性与过敏性疾病。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于所述疾病选自慢性支气管炎、急性支气管炎、因细菌或病毒感染或真菌或蠕虫所引起的支气管炎、过敏性支气管炎、毒性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎(COPD)、哮喘(内因性或过敏性)、儿科哮喘、支气管扩张、变应性肺泡炎、过敏性或非过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化或粘液粘稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺气肿、间质性肺病、肺泡炎、反应过度性气道、鼻息肉、肺水肿，各种原因的肺炎，例如辐射引起的或因呼吸造成的肺炎，或传染性肺炎，胶原性疾病，例如红斑狼疮、全身性硬皮病、结节病和伯克病。
11.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其涉及皮肤的炎性与过敏性疾病。
12.根据权利要求8或11所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃(环状毛发脱落)、多形渗出性红斑(Stevens-Johnson综合征)、疱疹性皮炎、硬皮病、白癜风、皮疹(荨麻疹)、红斑狼疮、毛囊与表面脓皮病、内源与外源性痤疮、酒渣鼻及其他炎性与过敏性或增生性皮肤病。
13.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其涉及眼睛的炎症。
14.根据权利要求8或13所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：不同种类的结膜发炎(结膜炎)，例如因真菌或细菌感染所引起的结膜炎、变应性结膜炎、刺激性结膜炎、因药物所造成的结膜炎、角膜炎和葡萄膜炎。
15.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其涉及鼻粘膜疾病。
16.根据权利要求8或15所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：过敏性鼻炎、过敏性鼻窦炎和鼻息肉。
17.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其涉及涉及自身免疫反应的炎性或过敏性症状。
18.根据权利要求8或17所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、慢性肝炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎。
19.根据权利要求8所述的用途，其特征在于其涉及肾脏发炎。
20.根据权利要求8或19所述的用途，其特征在于其涉及选自下列的疾病：肾小球肾炎、间质性肾炎和特发性肾病综合征。
21.药物制剂，其包含根据权利要求1-6中之一项所述的式(I)化合物。
22.根据权利要求23所述的包含根据权利要求1-6中之一项所述的式(I)化合物的药物制剂，其适于吸入给药。
23.根据权利要求24所述的包含根据权利要求1-6中之一项所述的式(I)化合物的药物制剂，其适于口服给药。
24.药物组合，其除了含有一或多种根据权利要求1-6中之一项所述的式(I)化合物以外，含有一或多种化合物作为其他活性的物质，其选自β模拟剂、抗胆碱能剂、皮质类固醇、其他PDE4-抑制剂、LTD4-拮抗剂、EGFR-抑制剂、多巴胺激动剂、H1-抗组胺药、PAF-拮抗剂和PI3-激酶抑制剂，或其双重或三重组合。
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