BRPI0710847A2 - compostos de tiazolil-dihidro-indazóis, uso dos mesmos,formulação farmacêutica e combinações de medicamentos - Google Patents

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BRPI0710847A2
BRPI0710847A2 BRPI0710847-8A BRPI0710847A BRPI0710847A2 BR PI0710847 A2 BRPI0710847 A2 BR PI0710847A2 BR PI0710847 A BRPI0710847 A BR PI0710847A BR PI0710847 A2 BRPI0710847 A2 BR PI0710847A2
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cycloalkyl
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Udo Maier
Matthias Grauert
Matthias Hoffmann
Christoph Hoenke
Anne T Joergensen
Alexander Pautsch
Trixi Brandl
Steffen Breitfelder
Stefan Scheuerer
Klaus Erb
Michael Pieper
Ingo Pragst
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

COMPOSTOS DE TIAZOLIL-DIHIDRO-INDAZóIS, USO DOS MESMOS, FORMULAçãO FARMACêUTICA E COMBINAçõES DE MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral (I), em que os radicais R^ 1^, R^ 2^, R^ a^ e R^ b^ têm os significados mencionados nas reivindicações e no relatório descritivo, seus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereómeros e suas misturas, bem como eventualmente seus sais de adição de ácidos farmacologicamente inócuos, solvatos e hidratos, bem como processos para a preparação desses tiazolil-dihidro-indazóis e seu uso como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS DE TIAZOLIL-DIHIDRO-INDAZÓIS, USO DOS MESMOS, FORMU-LAÇÃO FARMACÊUTICA E COMBINAÇÕES DE MEDICAMENTOS".
A presente invenção refere-se a novos tiazolil-dihidro-indazóisda fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual os radicais R11 R2, Ra e Rb têm os significados mencionados nas rei-vindicações e no relatório descritivo, seus tautômeros, racematos, enantiô-meros, diastereômeros e suas misturas, bem como eventualmente seus saisde adição ácidos farmacologicamente inócuos, solvatos e hidratos, bem co-mo processos para a produção desses tiazolil-dihidro-indazóis e seu usocomo medicamentos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Fosfatidilinositol-3-cinases (PI3 cinases) são uma subfamília daslipídio cinases, que catalisam a transferência de um radical fosfato para aposição 3' do anel inositol de fosfonoinositídios.
Elas participam de inúmeros processos celulares, tais como, porexemplo, de processos de crescimento de células e diferenciação, de contro-le de modificações citoesqueléticas e da regulação de processos de trans-porte intracelular (Vanhaesebroeck e outros, Annu Rev Biochem. 2001 ;70:535-602).
PI3 cinases podem ser importantes em muitos tumores, tais co-mo, por exemplo, no câncer de mama, carcinoma de ovário ou também pân-creas, nas espécies de tumores, tais como de cólon, mama ou pulmão, mastambém, principalmente, nas doenças auto-imunes, tal como, por exemplo,no Morbus Crohn ou artrite reumatóide ou no sistema cardiovascular, tal co-mo, por exemplo, na formação da hipertonia cardial (Oudit e outros, Circula-tion. outubro 28 de 2003; 108(17):2147-52). Moduladores de PI3 cinase po-dem representar uma possibilidade para a terapia antiinflamatória com efei-tos colaterais comparativamente pequenos (Ward and Finan, Curr OpinPharmacol. agosto de 2003(4):426-34).
Na literatura são conhecidos inibidores de PI3 cinase para o tra-tamento de doenças inflamatórias. Dessa maneira, o WO 03/072557 publicaderivados de 5-feniltiazol, a WO 04/029055 mostra azolpirimidinas aneladase o WO 04/007491, derivados de benzeno ligados à azolidinona-vinila. Alémdisso, os dois relatórios WO 04/052373 e WO 04/056820 publicam derivadosde benzoxazina e benzoxazin-3-ona.
O objetivo da presente invenção, é pôr novos compostos à dis-posição que, com base em sua eficácia farmacêutica como modulador daPI3 cinase, podem ser usados no campo terapêutico para o tratamento dedoenças inflamatórias ou alérgicas. Como exemplo sejam mencionadas aquidoenças inflamatórias e alérgicas das vias respiratórias, doenças inflama-tórias e alérgicas da pele, doenças inflamatórias dos olhos, doenças da um-cosa nasal, estados patológicos inflamatórios ou alérgicos, dos quais parti-cipam reações autoimunes ou inflamações renais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Surpreendentemente, verificou-se, que o objetivo mencionadoacima é resolvido pelos compostos da fórmula (I), na qual os radicais R1, R21Ra e Rb têm os significados mencionados abaixo.
Verificou-se, especialmente, que compostos da fórmula (I) agemcomo inibidores da PI3 cinase, especialmente como inibidores da PI3 cinasegama. Dessa maneira, os compostos de acordo com a invenção, podem serusados, por exemplo, para o tratamento de doenças das vias respiratórias.
A presente invenção refere-se, por conseguinte, aos compostosda fórmula geral (I)<formula>formula see original document page 4</formula>
na qual
Ra representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, CrC6-haloalquila, Cq-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-Cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-Cicloalquenil-C1-C4alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila,spiro, C3-C8-heterocicloalquila e C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila,
Rb representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila,C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C8-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heteroeicloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH- e C3-C8-heterocicloalquil-NH-;
R1 representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila e C6-C14-aril-C1-C5-alquila;
R2 representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-Cielo-alquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C6-alquila, C9-C13-Spiro, C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C6-alquila e C6-C14-aril-C1-C6-alquila;
ou
R1 e R2 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete membroseventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e eventual-mente 1 a 2 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em oxigênio,enxofre e nitrogênioou
R1 e R2 juntos formam um anel spirocíclico com nove a trezemembros eventualmente substituídoou
R2 representa um radical, selecionado do grupo consistindo nasfórmulas gerais (A1) a (A18)
<formula>formula see original document page 5</formula>em que
X e Y podem estar ligados com o mesmo ou com diferentes á-tomos de G e
X representa uma ligação ou um radical eventualmente substitu-ido, selecionado do grupo consistindo em C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenilenoe C3-C7-alquinileno ou
X junto com R1, R3 ou R4 forma uma ponte C1-C7-alquileno;
Y representa uma ligação ou C1-C4-alquileno eventualmentesubstituído;
Q junto com R1, R3 ou R4 forma uma ponte C1-C7-aiquileno;
Q representa um radical eventualmente substituído, selecionadodo grupo consistindo em C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno;
R3, R4, R5 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical eventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em CrC8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloal-quila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, NR7R81 NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C10-heteroarila,
R3, R4, R5 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete mem-bros eventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e even-tualmente 1-2 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em oxigê-nio, enxofre e nitrogênio;
G representa um sistema de anel saturado, parcialmente satura-do ou insaturado de 3-10 átomos de carbono, em que eventualmente até 6átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, selecionados do gru-po consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R6 igual ou diferente, representa hidrogênio ou um radical even-tualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em =0, C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila,C6-C14-arila, C5-C10crheteroarilae C3-Ce-heterocicloalquila ou
um radical, selecionado do grupo consistindo em NR7R81 OR7,-CO-C1-C3-alquil-NR7R8 -0-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R81 NR7(CO)NR8R91 NR7(CO)OR81(CO)OR71 -O(CO)R71 COR71 (SO)R71 (SO2)R71 (SO2)NR7R81 NR7(SO2)R81NR7(SO2)NR8R91 CN e halogênio;
η representa 1, 2 ou 3;
R75 R85 R9 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical eventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-ciclo-alquila, C3-C8-CicloaIquiI-C1-C3aIquiIal C1-C6-arila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila,C6-C14-aril-Ci-C4-alquila, C3-C8-heterocicloalquila, Ci-C5-alquil-C3-C8-hete-rocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil(CO)- e C1-C4-alquil-0(C0)-;
ou em cada caso dois dos substituintes
R7, R8, R9 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete mem-bros eventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e even-tualmente 1-2 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em oxigê-nio, enxofre e nitrogênio;
eventualmente na forma de seus tautômeros, seus racematos,seus enantiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como even-tualmente de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente inócuos,solvatos e hidratos,
com a condição, de excluir os seguintes compostos:
a) (1 -fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3',4':3l4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-hidrazinocarboxamida
b) 1 -(2-dimetilamíno-etil)-3-(1 -fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-uréia
c) 1 -(2-morfolin-4-il-etil)-3-(1 -fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-uréia
d) 1 -etil-3-(1 -fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-uréia
e) 1 -metil-3-(1 -fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)-uréia
f) 1,1-dimetil-3-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-uréia
g) (1 -fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1 ,2-d]tiazol-7-il)-amida de ácido morfolino-4-carboxílico
h) [1 -(2-cloro-fenil)-3-isopropil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo [3',4':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-uréia
i) N-(5,8-dihidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-g]indol-2-il)-N'-etiluréiaj) N-etil-N'-(8-metil-5,8-dihidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-g]indol-2-
il)uréia
k) éster terc-butílico de ácido {4-[3-(1 -fenil-4,5-dihidro-1H- pirazolo [3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-ureido]-but-2-inil}-carbâmico
I) 1-(4-amino-but-2-inil)-3-(1 -fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo
[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-uréiam) (1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol- 7-il)-uréia.
São preferidos compostos da fórmula (I), na qualX, Y, Q e G podem ter o significado mencionado eRa representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2- C8-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila,spiro, C3-C8-heterocicloalquila e C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, quepode ser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupo consistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio,OH, C1-C4-alcóxi, CN, NO2, NR10R11, OR10, COR10, COOR10, CONR10R11,NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10,SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 e NR10SO2R11; R10, R11, R12, iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical selecionado do grupo consistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila,C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila e C1-C6-haloalquila;ou
em cada caso dois dos radicais
R10, R115 R12 juntos formam um anel com cinco, seis ou setemembros, consistindo em átomos de carbono e eventualmente 1-2 heteroá-tomos, selecionados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio;
Rb representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila,C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4 alquila, C3-C8-cicloalquenil-Ci-C4-alquila, C5-Cio-heteroaril-Ci-C4-alquila, spiro, C3-C8-heterocicloalquila, CONH2, Ce-CM-aril-NH-, C3-C8-lieterocicloalquil-NH-, quepode ser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais oudiferentes, selecionados do grupo consistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-ciloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio,OH, OMe1 CN, NH2, NHMe e NMe2;
R1 representa hidrogênio ou um radical selecionado do grupoconsistindo em Ci-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila e C6-C14-aril-C1-C5-alquila, que pode ser eventualmente substituídocom um ou vários dos radicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupoconsistindo em NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila,
R2 representa hidrogênio ou um radical selecionado do grupoconsistindo em CrC8-alquila, C3-C8-CiCloaIquiIa, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-Cio-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-CrC4-alquila, C5-Cio-heteroaril-Ci-C6-alquila, C9-Ci3-Spiro, C3-C8-heterociclo-alquila, C3-C8-heterocicloalquil-CrC6-alquila e C6-C14-aril-C1-C6-alquila, quepode ser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais oudiferentes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, OH, CN,C1-C6-alquila, OMe1 -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila;ou
R1 e R2 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete mem-bros, consistindo em átomos de carbono e eventualmente 1 a 2 heteroáto-mos, selecionados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio,que pode ser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, i-guais ou diferentes, selecionados do grupo consistindo em heterocicloalqui-la, halogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila,
ou
R1 e R2 juntos formam um anel spirocíclico com novo a trezemembros, eventualmente substituído,
ou
R2 representa um radical, selecionado do grupo consistindo nasfórmulas gerais (A1) a (A18)
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
R3, R4, R5 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical, selecionado do grupo consistindo em C1C4-alquila, C3-C8-Cido-alquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila,C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, NR7R81 NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C10-heteroarila, que pode ser even-tualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais ou diferentes,selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-alquila e MeO1
ou em cada caso dois dos substituintes
R3, R4, R5 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete mem-bros, consistindo em átomos de carbono e eventualmente 1 -2 heteroátomos,selecionados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio; quepode ser eventualmente substituído com ou vários dos radicais, iguais oudiferentes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, OH, CN,NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-alquila e M e O,
R6 igual ou diferente, representa hidrogênio ou um radical, sele-cionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila e C3-C8-heterocicloalquila, quepode ser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais oudiferentes, selecionados do grupo consistindo em NH2, NHMe, NMe2, OH,OMe, CN e C1C6-alquila, -(C0)0-C1-C6-alquila
ou
um radical, selecionado do grupo consistindo em =0, NR7R8,OR7, -CO-C1-C3-alquil-NR7R8, -O-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8,-CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8,NR7(SO2)NR8R9, CN e halogênio;
n representa 1, 2 ou 3
R7, R8, R9 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-Cido-alquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C3-alquila, C6-Ci4-arila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C4-alquila,C3-C8-heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-hete-rocicloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil(CO)- e C1-C4-alquil-O(CO)-, que podeser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais ou dife-rentes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, OH, CN, O-Me, NHMe, NMe2, C1-C6-alquila e (CO)O-C1-C6-alquilaou em cada caso dois dos substituintes
R7, R8, R9 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete mem-bros, consistindo em átomos de carbono e eventualmente 1-2 heteroátomos,selecionados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio; quepode ser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais oudiferentes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, OH, CN,OMe, NHMe, NMe2, C1-C6-alquila e (CO)O-C1-C6-alquila.
Além disso, são preferidos compostos da fórmula (I), na qualRa e R1 a R12 podem ter o significado mencionado eRb representa um radical selecionado do grupo consistindo emC1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-hete-roaril-C1-C4-lquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH-e C3-C8-heterocicloalquil-NH-, que pode ser eventualmente substituído comum ou vários dos radicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupo con-sistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila,C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe e NMe2.Além disso, são preferidos compostos da fórmula (I), na qual
R1 a R12 podem ter o significado mencionado e
Ra representa C6-C14-arila ou um sistema de anel saturado de 5-6 átomos de carbono, em que eventualmente até 4 átomos de carbono sãosubstituídos por átomos de nitrogênio,
sendo que Ra pode ser eventualmente substituído com um ouvários dos radicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupo consistindoem C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH, C1-C4-alcóxi, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10,COOR10, CONR10R11, NR1oCOR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11,NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 eNR10SO2R11;
Rb representa hidrogênio ou um radical selecionado do grupoconsistindo em C3-C8-cicloalquila, C6-C14-arila, C5-Cicrheteroarila, C6-C14-aril-NH-, que pode ser eventualmente substituído com um ou vários dos ra-dicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupo consistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-Iialoalquila,halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe e NMe2.
Além disso, são preferidos compostos da fórmula (I), na qual
Ra e Rb podem ter o significado mencionado e
R1 representa hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila,
R2 representa hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila
ou
R1 e R2 juntos formam um anel com cinco ou seis membros e-ventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e eventual-mente 1 a 2 átomos de nitrogênio,
ou
R1 e R2 juntos formam um anel spirocíclico com nove a trezemembros eventualmente substituído,
ou
R1, R2 iguais ou diferentes, representam um radical selecionadodo grupo consistindo nas fórmulas gerais (A2), (A3), (A8), (A10), (A11) e(Α12), em que
X representa uma ligação ou um CrC3-alquileno eventualmentesubstituídoou
X junto com R1, R3 ou R4 forma um heterociclo com 5 ou 6membros,
Q representa um C1-C3-alquileno eventualmente substituídoou
Q junto com R11 R3 ou R4 forma uma ponte C1-C7-alquileno;R3, R4, R5 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical eventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C3-C6-cicloalquila e C5-C-10heteroarila1ou em cada caso dois dos substituintes
R3, R4, R5 juntos formam um anel com cinco ou seis membroseventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e eventual-mente 1-2 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em oxigênio enitrogênio.
Particularmente preferidos são compostos da fórmula (I), na qualRa e Rb podem ter o significado mencionado eR1 representa H ou Me,
R2 representa hidrogênio ou um radical da fórmula geral (A18),em que
X representa uma ligação ou um radical eventualmente substitu-ído, selecionado do grupo consistindo em C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenilenoe C3-C7-alquinileno ou
X junto com R1 forma uma ponte C1-C7-alquilenoY representa uma ligação ou metileno, etileno;XeY podem estar ligados com o mesmo ou com diferentes á-tomos de G e
G representa um sistema de anel saturado, parcialmente satura-do ou insaturado de 3-10 átomos de carbono, em que eventualmente até 6átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, selecionados do gru-po consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R6 igual ou diferente, representa hidrogênio ou um radical even-tualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em =O1 C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C6-C14-arila, Cs-C6-heterocicloalquila e C5-C6-heteroarila,ou
um radical, selecionado do grupo consistindo em OR7, NR7R8, -0-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, CO-C1-C3-alquil-NR7R8· NR7COR8,NR7(CO)OR8, -CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8,(CO)OR71 COR7, (SO2)R7 e CN,
n representa 1 ou 2
R7, R8, R9 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical eventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C5-alquila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C3-C6-heterocicloalquila e C1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila
ou em cada caso dois dos substituintes
R7, R8, R9 juntos formam um anel com cinco ou seis membros,eventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e eventual-mente 1-2 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em oxigênio enitrogênio.
Um outro objeto da invenção são compostos da fórmula (I) parao uso como medicamentos.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de doençasde cuja patologia participa uma atividade de PI3 cinases, nas quais dosesterapeuticamente eficazes dos compostos da fórmula (I) podem desenvolverum benefício terapêutico.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I), para a preparação de um medicamento para o tratamento de doençasinflamatórias e alérgicas das vias respiratórias.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I), para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma do-ença, que é selecionada do grupo consistindo em bronquite crônica, bronqui-te aguda, bronquite devido à infecção bacteriana ou viral ou fungos ou hel-mintos, bronquite alérgica, bronquite tóxica, bronquite obstrutiva crônica(COPD), asma (intrínseca ou alérgica), asma pediátrica, bronquiectasias,alveolite alérgica, rinite alérgica ou não alérgica, sinusite crônica, fibrose cís-tica ou mucoviscidose, deficiência de alfa-1 -antitripsina, tosse, enfisemapulmonar, doenças pulmonares intersticiais, alveolite, vias respiratórias hi-per-reativas, pólipos nasais, edemas pulmonares, pneumonite com base emdiferente origem, tal como induzida por radiação ou por aspiração ou infec-ciosa, colagenoses, tais como Iupus eritematóide, esclerodermia sistêmica,sarcoidose e M. Boeck.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de doençasinflamatórias ou alérgicas da pele.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma do-ença, que é selecionada do grupo consistindo em psoríase, dermatite decontato, dermatite atópica, alopécia areata (perda de cabelo circular), erite-ma exsudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson), dermatite herpe-tiforme, esclerodermia, vitiligo, erupção cutânea pruriginosa (urticária), Iupuseritematoso, piodermias foliculares e superficiais, acne endógena e exógena,acne rosácea, bem como outras doenças inflamatórias e alérgicas ou prolife-rativas da pele.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflama-ções no olho.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma do-ença, que é selecionada do grupo consistindo em inflamação da conjuntiva(conjuntivite) de diferentes tipos, tais como, por exemplo, através de infec-ções com fungos ou bactérias, conjuntivite alérgica, conjuntivite irritável, con-juntivite induzida por medicamentos, ceratite e uveíte.Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de doençasda mucosa nasal.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma do-ença, que é selecionada do grupo consistindo em rinite alérgica, sinusite a-lérgica e pólipos nasais.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de estadospatológicos inflamatórios ou alérgicos, dos quais participam reações autoi-munes.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma do-ença, que é selecionada do grupo consistindo em Morbus Crohn, colite ulce-rativa, Iupus eritematóide sistêmico, hepatite crônica, esclerose múltipla, ar-trite reumatóide, artrite psoriátrica, osteoartrite, espondilite reumatóide.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflama-ções renais.
Um outro objetivo da invenção é o uso dos compostos da fórmu-la (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma do-ença, que é selecionada do grupo consistindo em glomerulonefrite, nefriteintersticial e síndrome nefrótica idiopática.
De particular importância de acordo com a invenção, é uma for-mulação farmacêutica contendo um composto da fórmula (I). É dada prefe-rência a uma formulação farmacêutica aplicável por via inalativa contendoum composto da fórmula (I).
Além disso, é preferida uma formulação farmacêutica aplicávelpor via oral contendo um composto da fórmula (I)·
Termos e definições usados
Como grupos alquila, bem como grupos alquila, que são compo-nente de outros radicais, designam-se grupos alquila ramificados e não rami-ficados com 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 1 - 6, de modo parti-cularmente preferido, 1-4 átomos de carbono, são mencionados por exem-plo: metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila.Desde que não seja mencionado de outro modo, as designações propila,butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e decila mencionadas acimacompreendem todas as formas isoméricas possíveis. Por exemplo, a desig-nação propila compreende os dois radicais isoméricos n-propila e iso-propila,a designação butila compreende n-butila, iso-butila, sec.butila e terc.butila, adesignação pentila compreende iso-pentila, neopentila e assim por diante.
Nos grupos alquila mencionados acima, desde que não definidode outro modo, eventualmente um ou mais átomos de hidrogênio podem sersubstituídos por outros radicais. Por exemplo, esses grupos alquila podemser substituídos pelos átomos de halogênio flúor, cloro, bromo ou iodo. Pre-ferivelmente, os substituintes são flúor ou cloro. Eventualmente também,todos os átomos de hidrogênio do grupo alquila podem ser substituídos.
Como ponte alquila, desde que não mencionado de outro modo,designam-se grupos alquila de ligação dupla com 4 a 7 átomos de carbono,por exemplo, pontes n-butileno, iso-butileno, sec. butileno e terc.-butileno,pentileno, iso-pentileno, neopentileno e outras. Particularmente, são preferi-das pontes n-butileno ou n-pentileno. Nas pontes alquila mencionadas, even-tualmente 1 a 2 átomos de carbono podem ser substituídos por um ou maisheteroátomos selecionados do grupo oxigênio ou enxofre.
Pelo termo "C1-6-alquileno" (também desde que sejam compo-nente de outros radicais), são entendidos grupos alquileno ramificados e nãoramificados com 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C1-4-alquileno", gru-pos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono.Grupos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono são preferidos. Como exem-plos desses, são mencionados: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno,butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno, pentileno,1,1-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1,2-dimetilpropileno, 1,3-dimetil-propileno ou hexileno. Desde que não seja descrito de outro modo, as defini-ções propileno, butileno, pentileno e hexileno compreendem todas as formasisoméricas concebíveis dos respectivos radicais com o mesmo número decarbonos. Dessa maneira, por exemplo, propila compreende também 1-metiletileno e butileno compreende 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno.
Como grupos alquenila (também desde que sejam componentede outros radicais), são entendidos grupos alquenila ramificados e não rami-ficados com 2 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 2 - 6 átomos de car-bono, de modo particularmente preferido, 2 - 3 átomos de carbono, desdeque apresentem pelo menos uma ligação dupla. Como exemplos desses,são mencionados: etenila, propenila, butenila, pentenila e outros. Desde quenão seja mencionado de outro modo, as designações propenila, butenila eoutras mencionadas acima compreendem todas as formas isoméricas con-cebíveis. Por exemplo, a designação butileno compreende n-butenila, 1-metilpropenila, 2-metilpropenila, 1,1-dimetiletenila, 1,2-dimetiletenila e assimpor diante.
Nos grupos alquenila mencionados acima, desde que não des-crito de outro modo, eventualmente um ou mais átomos de hidrogênio po-dem ser substituídos por outros radicais. Por exemplo, esses grupos alqueni-la podem ser substituídos pelos átomos de halogênio flúor, cloro, bromo ouiodo. Preferivelmente, esses substituintes são flúor e cloro. Eventualmente,também, todos os átomos de hidrogênio do grupo alquenila podem ser subs-tituídos.
Pelo termo "C2-6-alquenileno" (também desde que sejam compo-nente de outros radicais) são entendidos grupos alquenileno ramificados enão ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquenileno", são entendidos grupos alquileno ramificados e não ramificadoscom 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquenileno com 2 a 4 átomos decarbono são preferidos. Como exemplos desses, são mencionados: etenile-no, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno,2,2-dimetilpropenileno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno ou he-xenileno. Desde que não seja descrito de outro modo, as definições propeni-leno, butenileno, pentenileno e hexenileno compreendem todas as formasisoméricas concebíveis dos respectivos radicais com o mesmo número decarbono. Dessa maneira, por exemplo, propenila também compreende 1-metiletenileno e butenileno compreende 1-metilpropeniieno, 1,1-dime-tiletenileno, 1,2-dimetiletenileno.
Como grupos alquinila (também desde que sejam componentede outros radicais) são entendidos grupos alquinila ramificados e não ramifi-cados com 2 a 10 átomos de carbono, desde que apresentem pelo menosuma ligação tripla, por exemplo, etinila, propargila, butinila, pentinila, hexinilae outras, preferivelmente etinila ou propinila. Grupos alquinila com 2 a 4 á-tomos de carbono são preferidos. Como exemplos desses, são menciona-dos: etinila, propinila, butinila, pentinila ou hexinila. Desde que não seja des-crito de outro modo, as definições propinila, butinila, pentinila e hexinilacompreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respectivos radi-cais. Dessa maneira, por exemplo, propinila compreende 1-propinila e 2-propinila, butinila compreende 1-, 2- e 3-butinila, 1 -metil-1 -propinila, 1-metil-2-propinila e assim por diante.
Nos grupos alquinila mencionados acima, desde que não sejadescrito de outro modo, eventualmente um ou mais átomos de hidrogêniopodem ser substituídos por outros radicais. Por exemplo, esses grupos alqui-la podem ser substituídos pelos átomos de halogênio flúor, cloro, bromo ouiodo. Preferivelmente, os substituintes são flúor e cloro. Eventualmente,também, todos os átomos de halogênio do grupo alquinila podem ser substi-tuídos.
Pelo termo "C2-6-alquinileno" (também desde que sejam compo-nente de outros radicais), são entendidos grupos alquinileno ramificados enão ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquinileno"são entendidos grupos alquileno ramificados e não ramificados com 2 a 4átomos de carbono. Grupos alquinileno com 2 a 4 átomos de carbono sãopreferidos. Como exemplos desses, são mencionados: etinileno, propinileno,1-metiletinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimeti-letinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2-dime-tilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno ou hexinileno. Desde que não seja des-crito de outro modo, as definições propinileno, butinileno, pentinileno e hexi-nileno compreendem todas as formas isoméricas concebíveis dos respecti-vos radicais com o mesmo número de carbono. Dessa maneira, por exem-plo, propinila compreende também 1-metiletinileno e butinileno compreende1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetiletinileno.
Como radicais cicloalquila (também desde que sejam compo-nente de outros radicais), são designados radicais cicloalquila saturadoscom 3 - 8 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-tila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptenila ou ciclooctila,preferivelmente ciclopropila, ciclopentila ou ciclohexila, sendo que cada umdos radicais cicloalquila mencionados acima pode portar eventualmente umou mais substituintes ou estar ligado a um anel benzeno. Além disso, os ra-dicais cicloalquila podem formar, além de sistemas de anel monocíclicos,também bicíclicos, ligados por meio de ponte ou espirocíclicos.
Como cicloalquenila (também desde que sejam componente deoutros radicais), são entendidos grupos alquila cíclicos com 5 a 8, preferi-velmente 5 ou 6 átomos de carbono, que contêm uma ou duas ligações du-plas. Como exemplos desses, são mencionados: ciclopentenila, ciclopenta-dienila, ciclohexenila, ciclohexadienila, cicloheptenila, cicloheptadienila, ci-clooctenila ou ciclooctadienila. Além disso, os radicais cicloalquenila podemformar, além de sistemas de anel monocíclicos, também bicíclicos, ligadospor meio de ponte ou espirocíclicos.
Como cicloalquinila (também desde que sejam componente deoutros radicais) são entendidos grupos alquila cíclicos com 5 a 8, preferivel-mente 5 ou 6 átomos de carbono, que contêm uma ou duas ligações triplas.Como exemplos desses, são mencionados: ciclopentinila, ciclopentadiinila,ciclohexinila, ciclohexadiinila, cicloheptinila, cicloheptadiinila, ciclooctinila ouciclooctadiinila. Além disso, os radicais cicloalquinila podem formar, além desistemas de anel monocíclicos, também bicíclicos, ligados por meio de ponteou espirocíclicos.
Como haloalquila (também desde que sejam componente deoutros radicais) são designados grupos alquila ramificados e não ramificadoscom 1 a 6 átomos de carbono, nos quais um ou mais átomos de hidrogêniosão trocados por um átomo de halogênio, selecionado do grupo flúor, cloroou bromo, preferivelmente flúor e cloro. Pelo termo "C1-4-haloalquila" sãoentendidos grupos alquila correspondentemente ramificados e não ramifica-dos com 1 a 4 átomos de carbono, nos quais um ou mais átomos de hidro-gênio são trocados, de maneira análoga à descrita acima. C1-4-haloalquila épreferida. Como exemplos desses são mencionados: CH2F, CHF2, CF3.
O termo arila representa um sistema de anel aromático com 6 a14 átomos de carbono, preferivelmente 6 ou 10 átomos de carbono, por e-xemplo, fenila ou naftila, preferivelmente fenila, que, desde que não sejadescrito de outro modo, pode portar, por exemplo, um ou mais substituintes.Além disso, cada um dos sistemas arila mencionados acima pode ser even-tualmente anelado a um radical heterocicloalquila ou a um radical cicloalqui-la. Como exemplos, mencionam-se: 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno e 3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona.
Como radicais heterocicloalquila são designados, desde que nasdefinições não seja descrito de outro modo, heterociclos mono- ou bicíclicos,saturados ou insaturados com 5, 6 ou 7 membros, nos quais até quatro áto-mos de carbono podem ser substituídos por um ou mais heteroátomos sele-cionados do grupo oxigênio, nitrogênio ou enxofre, por exemplo, tetrahidrofu-rano, tetrahidrofuranona, γ-butirolactona, a-pirano, γ-pirano, dioxolano, tetra-hidropirano, dioxano, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina,pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperidina, pirida-zina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina, tiomorfoli-na, diazepano, oxazina, tetrahidro-oxazinila, isotiazol, pirazolidina, preferi-velmente pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou tetrahidro-oxa-zinila, sendo que o heterociclo pode ser eventualmente substituído, preferi-velmente por flúor ou metila. Nesse caso, o anel pode estar ligado com amolécula através de um átomo de carbono ou caso presente, através de umátomo de nitrogênio. Desde que não seja citado de outro modo, um anel he-terocíclico pode ser provido de um grupo ceto. Como exemplos desses, sãomencionados:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Como exemplo de heteroanéis bicíclicos com 5-10 membros,mencionam-se pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinoli-na, isoquinolina, benzimidiazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, ben-zoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina,
<formula>formula see original document page 23</formula>
Como heteroarila designam-se anéis heteroarila mono- ou bicí-clicos com 5-10 membros, nos quais até três átomos de carbono podem sersubstituídos por um ou mais heteroátomos selecionados do grupo oxigênio,nitrogênio ou enxofre, sendo que esses contêm tantas ligações duplas con-jugadas, que se forma um sistema aromático. Além disso, cada um dos hete-rociclos mencionados acima pode ser eventualmente anelado a um anelbenzeno. Como exemplos preferidos de radicais heteroarila anelados men-cionam-se: benzimidazol, indol e pirimidopirimidina. Além disso, cada umdos heterociclos mencionados acima pode ser eventualmente anelado a umradical heterocicloalquila ou a um radical cicloalquila. Os anéis heteroarila,desde que não seja descrito de outro modo, podem portar, por exemplo, umou mais substituintes, preferivelmente halogênio ou metila. O anel pode estarligado com a molécula através de um átomo de carbono ou, caso esteja pre-sente, através de um átomo de nitrogênio. Como exemplos de compostosaromáticos heterociclicos com cinco ou seis membros, são mencionados:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Pelo termo anéis espiro heterociclicos são entendidos anéis spi-rocíclicos com 5-10 membros, que podem conter eventualmente um, dois outrês heteroátomos, selecionados do grupo oxigênio, enxofre e nitrogênio,nesse caso, o anel pode estar ligado com a molécula através de um átomode carbono ou, caso presente, através de um átomo de nitrogênio. Desdeque não seja citado de outro modo, um anel espirocíclico pode ser providode um grupo ceto. Como exemplos desses, são mencionados:
No âmbito da invenção, entende-se pelo termo "eventualmentesubstituído", desde que não seja citado de outro modo, o grupo mencionado,que é eventualmente substituído com um radical de baixo peso molecular.Como radicais de baixo peso molecular entendem-se grupos consideradoscomo quimicamente convenientes, consistindo em 1-200 átomos. Preferi-velmente, tais grupos não têm nenhum efeito negativo sobre a eficácia far-macológica dos compostos.
Por exemplo, os grupos podem compreender:
• cadeias de carbono lineares ou ramificadas, eventualmenteinterrompidas por heteroátomos, eventualmente substituídascom anéis, heteroátomos ou outros grupos funcionais comuns.
• Sistemas de anel aromáticos ou não aromáticos consistindoem átomos de carbono e eventualmente heteroátomos, quepodem ser novamente substituídos com grupos funcionais.
· Vários sistemas de anel aromáticos ou não aromáticos con-sistindo em átomos de carbono e eventualmente heteroáto-mos, que podem estar ligados por uma ou mais cadeias decarbono, eventualmente interrompidas por heteroátomos,eventualmente substituída com heteroátomos ou outros grupos funcionais comuns."=O" representa um átomo de oxigênio ligado através de umaligação dupla.
Como halogênio, designa-se em geral, flúor, cloro, bromo ou io-do.
Os compostos de acordo com a invenção podem estar presentesna forma dos isômeros óticos individuais, misturas dos enantiômeros, diaste-reômeros ou racematos individuais, na forma dos tautômeros, bem como naforma das bases livres ou dos sais de adição de ácidos correspondentescom ácidos farmacologicamente inócuos - tais como, por exemplo, sais deadição de ácidos com ácidos halogenídricos, por exemplo, ácido clorídricoou bromídrico, ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido oxálico,fumárico, diglicólico ou metanossulfônico.
Conquanto na fórmula estrutural de um substituinte seja usadoum hífen "-" aberto de um lado, esse hífen deve ser entendido como pontode ligação ao radical da molécula. O substituinte entra no lugar dos radicaiscorrespondentes R2, R6 e outros. Conquanto na fórmula estrutural de umsubstituinte não seja usado um hífen aberto de um lado, o ponto de ligaçãoao radical da molécula resulta nitidamente da própria fórmula estrutural.
O substituinte Ra pode representar hidrogênio ou um radical e-ventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-CiCloaIque-nila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-hete-roarila, C3-C8-Cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila e C3-C8-hetero-cicloalquil-C1-C4-alquila,
em que Ra pode ser eventualmente insubstituído ou substituídopor um radical selecionado do grupo consistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio,OH, C1-C4-alcóxi, CN, NO2, NR10R11,OR10, COR10, COOR10, CONR10R11,NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10,SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 e NR10SO2R11, de modo especial-mente preferido, SO2NH2, Me, Éster terc-butílico de ácido, ciclopentila, Cl eF. Preferivelmente, Ra representa C6-C14-arila ou um sistema de anel satura-do de 5-6 átomos de carbono, em que eventualmente até 4 átomos de car-bono são substituídos por átomos de nitrogênio. De modo particularmentepreferido, Ra é fenila ou piperidina.
Os substituintes R10, R115 R121 iguais ou diferentes, podem repre-sentar hidrogênio ou um radical selecionado do grupo consistindo no grupoconsistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-Cido-alquila e C1-C6-haloalquila;
ou
em cada caso dois dos radicais
R10, R11, R12 juntos formam um anel com cinco, seis ou setemembros, consistindo em átomos de carbono e eventualmente 1-2 heteroá-tomos, selecionados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio.
O substituinte Rb pode representar hidrogênio ou um radical e-ventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-al-quila, C3-C8-Cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-halo-alquila, C6-C14-arila, C6-C14-arila-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH, C3-C8-heterocicloalquil-NH, que é preferivelmente insubstituído ou pode sersubstituído com um ou vários dos radicais, iguais ou diferentes, selecionadosdo grupo consistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-Cs-cicloalquila, Ci-C6-haloalquila, halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe eNMe2.
Preferivelmente, Rb representa hidrogênio ou um radical selecio-nado do grupo consistindo em C3-C8-cicloalquila, C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C6-C14-aril-NH, que pode ser eventualmente substituído com umou vários dos radicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupo consistin-do em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, Ci-Ce-haloalquila, halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe, NMe2. De modo parti-cularmente preferido, Rb representa um radical insubstituído selecionado dogrupo consistindo em hidrogênio, pirimidina, piridina, fenila e ciclopropila. Osubstituinte R1 pode representar hidrogênio ou um radical eventualmentesubstituído selecionado do grupo consistindo em C1-C8alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila e C6-C14-aril-C1-C5-alquila. Pre-ferivelmente, R1 representa hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila.De modo particularmente preferido, o substituinte R1 representa hidrogênioou um radical selecionado do grupo consistindo em metila, etila, propila, ci-clopropila e piperidina, de modo especialmente preferido, R1 representa hi-drogênio ou metila. O substituinte R1 pode ser preferivelmente substituídocom um ou vários dos radicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupoconsistindo em halogênio, NH2, OH1 CN, CrC6-alquila, OMe, -NH(CO)alquilae -(C0)0-C1-C4-alquila.
O substituinte R2 pode representar hidrogênio ou um radical e-ventualmente substituído selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila,C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila,C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C6-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C6-alquila e C6-C14-aril-C1-C6-alquila. Preferivelmente, R2 representa hidro-gênio, Ci-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila. De modo particularmente preferi-do, R2 representa hidrogênio ou um radical selecionado do grupo consistindoem metila, etila, propila, ciclopropila e piperidina. O substituinte R2 pode serpreferivelmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais ou diferen-tes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)alquila e -(C0)0-C1-C4-alquila.
Os substituintes R1 e R2 juntos podem formar um anel com cin-co, seis ou sete membros, eventualmente substituído, consistindo em áto-mos de carbono e eventualmente 1 a 2 heteroátomos, selecionados do gru-po consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio, preferivelmente nitrogênio.De modo particularmente preferido, o grupo NR1R2 representa um radicalpirrolidinila eventualmente substituído. O anel formado dos substituintes R1 eR2 pode ser preferivelmente substituído com um ou vários dos radicais, i-guais ou diferentes, selecionados do grupo consistindo em heterocicloalqui-Ia, halogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)alquila e -(CO)O-C1-C4-alquila.
Os substituintes R1 e R2 juntos podem formar um anel espirocí-clico com nove a treze membros eventualmente substituído.
O substituinte R2, além disso, pode representar um radical, sele-cionado do grupo consistindo nas fórmulas gerais (A1) a (A18)
<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
X e Y podem estar ligados com o mesmo ou com diferentes á-tomos de G.
X pode representar uma ligação ou um radical eventualmentesubstituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C7-alquileno, C1-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno, preferivelmente uma ligação, metila, etila epropila.
X junto com R1, R3 ou R4 forma uma ponte C1-C7-alquileno, pre-ferivelmente um heterociclo com 5 ou 6 membros com R3 ou R4, de modoparticularmente preferido, um anel piperidinona ou pirrolidinona com R3 ouR4; que pode ser eventualmente substituído.
Y pode representar uma ligação ou C1-C4-alquileno eventual-mente substituído; preferivelmente, uma ligação ou metileno ou etileno.
Q pode representar um radical eventualmente substituído, sele-cionado do grupo consistindo em C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno; preferivelmente, C1-C3-alquileno eventualmente substituído,de modo particularmente preferido, etila e propila. Q junto com R11 R3 ou R4pode formar uma ponte C1-C7-alquileno.
Os substituintes R3, R4, R5 podem ser iguais ou diferentes, re-presentar hidrogênio ou um radical eventualmente substituído, selecionadodo grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila,C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, NR7R8,NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, 14-alcóxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C10-heteroarila; preferivelmente hidrogênio ou um radical eventualmentesubstituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxie C3-C6-cicloalquila, de modo particularmente preferido, hidrogênio, metila,metóxi, etóxi, butilóxi e ciclopropila.
Cada dois dos substituintes R3, R4, R5 podem formar juntos umanel com cinco, seis ou sete membros eventualmente substituído, preferi-velmente um anel com 5 ou 6 membros, consistindo em átomos de carbonoe eventualmente 1-2 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo emoxigênio, enxofre e nitrogênio, preferivelmente em oxigênio ou nitrogênio.Preferivelmente, o radical NR3R4 representa pirrolidinona ou dihidroimidazo-lidinona.
Os substituintes R35 R4, R5 ou o anel formado destes podem serpreferivelmente substituídos com um ou vários dos radicais, iguais ou dife- rentes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, OH, CN,NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-alquila e MeO.
G pode representar um sistema de anel saturado, parcialmentesaturado ou insaturado de 3-10 átomos de carbono, em que eventualmenteaté 4 átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, selecionadosdo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Preferivelmente, Gpode representar um sistema de anel saturado, parcialmente saturado ouinsaturado de 3-8 átomos de carbono, de modo particularmente preferido, de5-6 átomos de carbono, em que eventualmente até 6 átomos de carbono, demodo particularmente preferido, até 4 átomos de carbono, são substituídospor heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigê-nio e enxofre. De modo particularmente preferido, G representa um sistemade anel selecionado do grupo consistindo em ciclohexila, fenila, pirrolidina,piperazina, pirazol, piridina, imidazol, tiazol, triazol, oxazol, oxadiazol, tetra-zol, benzimidazol, benzopirrol e dihidro-benzo[1,4]dioxina.
O substituinte R6, igual ou diferente, pode representar hidrogênioou um radical eventualmente substituído, selecionado do grupo consistindoem C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-heterocicloalquila, preferivelmente hidrogênio ou um radi-cal eventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em =0, C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C6-C14-arila, C5-C6-heterocicloalquila e C5-C6-heteroarila, de modo particularmente preferido, hidrogênio ou um radical e-ventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C5-C6-heterocicloalquila, C5-C6-heteroarila e fenilaou
um radical, selecionado do grupo consistindo em =0, NR7R8,OR71 -CO-C1-C3-alquil-NR7R8 -0-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8,NR7(CO)OR8,-CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9,NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8,NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN e halogênio; preferivelmente um radical,selecionado do grupo consistindo em =0, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-alquil-NR7R8 CONR7R8, NR7(CO)OR8, NR7COR8, -CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8,NR7(CO)NR8R9 NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7e CN.
O substituinte R6 pode ser eventualmente substituído com um ouvários dos radicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupo consistindoem NH2, NHMe, NMe2iOH, OMe, CN e C1-C6-alquila, -(C0)0-C1-C6-alquila.
n representa 1, 2 ou 3, preferivelmente 1 ou 2, de modo particu-larmente preferido, 1.
Os substituintes R7, R85 R9 podem ser iguais ou diferentes, re-presentar hidrogênio ou um radical eventualmente substituído, selecionadodo grupo consistindo em C1-C5-alquila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila,C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C3-alquila, C6-C14-arila,C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C4-alquila, C3-C8-heterocicloalquila,C1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-Iieterocicloalquil-C1-C4-Blquila,C1-C4-alquil(CO)- e C1-C4-alquil-0(C0)-, preferivelmente C1-C4-alquila, C1-C2-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C3-alquila,fenila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C3-C8-heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C1-C4aIquiIa(CO)- e C1-C4-alquil-0(C0), de modo particu-larmente preferido, C1-C5-alquila, C1-C4-alquil-C6-C14-anla, C3-C6-heteroci-cloalquila e C1-C5-alquila-C3-C8-heterocicloalquila,ou em cada caso dois dos substituintes R7, R8, R9 juntos formamum anel com cinco, seis ou sete membros eventualmente substituído, con-sistindo em átomos de carbono e eventualmente 1-2 heteroátomos, selecio-nados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio; preferivelmen-te um anel com cinco ou seis membros eventualmente substituído, consis-tindo em átomos de carbono e eventualmente 1-2 heteroátomos, seleciona-dos do grupo consistindo em oxigênio e nitrogênio, de modo especialmentepreferido, nitrogênio. Os substituintes R7, R8, R9 ou o sistema de anel forma-do dos mesmos pode ser preferivelmente substituído com um ou vários dosradicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupo consistindo em halogê-nio, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, C1-C6-alquila e (CO)O C1-C6-alquila.
PROCESSO DE PREPARAÇÃO
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados de a-cordo com o seguinte esquema de síntese (esquema 1-4), em que os substi-tuintes da fórmula geral (I) têm os significados mencionados acima. Essesprocessos devem ser entendidos como ilustração da invenção, sem limitá-los ao seu objeto.
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados peloseguinte esquema de síntese (esquemas 1-7), em que os substituintes dafórmula geral (II) têm os significados mencionados acima. Esses processosdevem ser entendidos como ilustração da invenção, sem limitá-los ao seu objeto.Esquema 1:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Compostos intermediários da fórmula geral (XII) podem ser obti-dos por dois roteiros diferentes, que são descritos a seguir:
O composto intermediário (VI) pode ser obtido através da des-protonização do composto intermediário (III) com uma base adequada, sele-cionada do, por exemplo, mas não restrita ao grupo metilato de sódio, etilatode sódio, hexametilsilazida de lítio, hidreto de sódio e subsequente reaçãocom um reagente de acilação (IV) adequado. Nesse caso, Rb tem os signifi-cados mencionados acima. Rz é um grupo de partida adequado seleciona-do, por exemplo, do, mas não restrito ao grupo halogênio, S-alquila, S-arila,O-alquilsulfonila, O-arilsulfonila, O-alquila, imizazol, O-hetarila, O-acila, O-arila, em que O-arila pode ser eventualmente substituída por grupos ade-quados que atraem elétrons (por exemplo, nitro). O composto intermediário(IX) é obtido através da reação com uma hidrazina (VIII) adequada ou um deseus sais. Nesse caso, Ra tem os significados mencionados acima. Em se-guida, o composto obtido dessa maneira, é convertido para o aminotiazollivre (XI) através da dissociação do grupo acetila (por exemplo, através de saponificação ou reação ácida ou básica com hidrato de hidrazina). O com-posto intermediário ativado (XH) pode ser obtido através da reação do ami-notiazol (XI) com um reagente da fórmula geral (V). Alternativamente, ocomposto intermediário (III) pode ser reagido com o reagente (V) descritoacima para formar o composto (VIII). A desprotonização deste compostocom uma das bases adequadas descritas acima e acilação com o reagentede acilação da fórmula geral (IV) descrito acima, leva ao composto interme-diário (X). Este pode ser convertido para o composto da fórmula (XII) atravésda reação com a hidrazina (VIII) descrita acima ou com um de seus sais. Oscompostos da fórmula geral (XII) podem ser convertidos para os compostosda fórmula (I) através da reação com uma amina da fórmula geral (XV). Nes-se caso, R1 e R2 têm os significados descritos acima.Esquema 2:
<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>
Compostos da fórmula geral (XVII) podem ser obtidos através dadesprotonização do composto intermediário (II) com uma base adequada demaneira análoga à reação descrita no esquema 1 e reação subsequentecom um reagente da fórmula geral (XVI). Rv representa um grupo alquila. Areação deste composto intermediário com uma hidrazina da fórmula (VIII)descrita acima ou com um de seus sais leva aos compostos da fórmula geral(XVIII). A saponificação da função éster fornece o ácido carboxílico (XIX).
A conversão do ácido carboxílico para uma azida de ácido car-boxílico e subseqüente rearranjo molecular térmico na presença de terc-butanol, fornece o composto intermediário (XX). Subsequente dissociaçãodo grupo protetor BOC leva ao aminopirazol livre (XXI). Este aminopirazolpode ser convertido com reagentes da fórmula geral (XXII) para compostosdo tipo (IXa). Rx é um grupo de partida adequado selecionado, por exemplo,do, mas não restrito ao grupo halogênio, S-alquila, S-arila, O-alquilsulfonila,O-arilsulfonila, O-alquila, imidazol, O-hetarila, O-acila, O-arila, sendo que O-arila pode ser eventualmente substituída por grupos adequados que atraemelétrons (por exemplo, nitro). Nesse caso, Het representa um anel heteroa-romático adequado. As outras reações são efetuadas de maneira análoga aoesquema 1: dissociação do grupo N-acetila para o aminopirazol (Xla), rea-ção com reagente (V) para o composto (XIIa) e subsequente reação de (XII-a) com aminas adequadas da fórmula (XV) descrita acima para os compos-tos da fórmula (Ia).
Esquema 3:
<formula>formula see original document page 36</formula>
A reação de compostos intermediários da fórmula geral (X) comhidrazinas da fórmula geral (VIIIa) fornece compostos da fórmula geral (XI-Ib). Neste caso, Rd é selecionado do grupo H, C1-C6-alquila. No caso deRd=H1 resultam compostos do tipo geral (Xllc), que através de aminação re-dutora das cetonas ou aldeídos (XXIII) podem ser convertidos para compos-tos da fórmula geral (XIId). Nesse caso, Rd e Re iguais ou diferentes, sãoselecionados do grupo H, C1-C6-alquila e eventualmente juntos, podem for-mar também um anel com 3-8 membros. A reação de compostos intermediá-rios do tipo (Xllb), (XIIc) ou (XIId) com aminas adequadas da fórmula (XV)descrita acima leva a compostos da fórmula geral (I), exemplarmente repre-sentada para a reação de (XIId) para (Ib).
Esquema 4:
<formula>formula see original document page 37</formula>
Através da reação de compostos intermediários da fórmula geral(XII) com éster terc-butílico de ácido (2-aminoetil)-carbâmico, obtêm-secompostos intermediários do tipo (XXIV) que, após a dissociação do grupoprotetor BOC, podem ser reagidos para compostos da fórmula (XXV), comreagentes da fórmula geral (XXVI) para compostos da fórmula (Ic). Nessecaso, R3 tem os significados descritos acima.
Esquema 5:
<formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula>
Através da reação do composto intermediário (XII) com um rea-gente da fórmula (XXVII) são obtidos compostos da fórmula geral (XXVIII). Oreagente (XXVII) pode ser usado como um dos dois regioisômeros possí-veis. Cada um desses regioisômeros pode ser usado, em cada caso, comoum dos dois enantiômeros possíveis ou como racemato. Nesse caso, PG1 éum grupo protetor de nitrogênio adequado selecionado, por exemplo, do,mas não restrito ao grupo alquilcarbonila (carbamatos), benzil- (eventual-mente substituído, por exemplo, p-metoxibenzila). Após a dissociação dogrupo protetor PG1, o composto intermediário (XXIX) pode ser obtido. A rea-ção deste composto intermediário com reagentes do tipo (XXX), (XXXI),(XXXII) ou (XXXIII) leva aos compostos (Id)5 (Ie), (If) ou (Ig). Nesse caso, R3e R4 têm os significados descritos acima. Ry é um grupo de partida adequa-do selecionado, por exemplo, do, mas não restrito ao grupo halogênio, S-alquila, S-arila, O-alquilsulfonila, O-arilsulfonila, O-alquila, imidazol, O-hetarila, O-acila, O-arila, em que O-arila pode ser eventualmente substituídopor grupos adequados que atraem elétrons (por exemplo, nitro).Esquema 6:
<formula>formula see original document page 39</formula>
Através da reação do composto intermediário (XII) com o ésterde aminoácido (XXXIV), após a saponificação da função éster de (XXXV), épossível obter o ácido carboxílico (XXXVI), que após ativação adequada pormétodos conhecidos da literatura, pode ser levado à reação com aminas dafórmula geral (XXXVII). Nesse caso, obtêm-se compostos da fórmula geral(lh). Rv, R3 e R4 têm os significados descritos acima.Esquema 7:
<formula>formula see original document page 39</formula>Através da reação do composto intermediário (XII) com o ésterde aminoácido (XXXVIII), após a saponificação da função éster de (XXXIX),é possível obter o ácido carboxílico (XXXX), que após ativação adequadapor métodos conhecidos da literatura, pode ser levado à reação com aminasda fórmula (XXXVII) descrita acima. Nesse caso, obtêm-se compostos dafórmula geral (li). Rv, R3 e R4 têm os significados descritos acima. O reagen-te (XXXVIII) pode ser usado na forma de seus estereoisômeros possíveis oucomo mistura de dois ou mais desses estereoisômeros.
Os novos compostos da fórmula geral (I) podem ser preparadosem analogia com os seguintes exemplos. Os exemplos descritos a seguirdevem ser entendidos como ilustração da invenção, sem, contudo, restringira mesma.
Síntese dos reagentes:Cloridrato de 3-cloro-4-hidrazino-benzenossulfonamida (VIII.1):
<formula>formula see original document page 40</formula>
3-cloro-4-flúor-benzenossulfonamida:
<formula>formula see original document page 40</formula>
6,21 ml (42 mmols) de cloreto de ácido 3-cloro-4-fluor-benzenossulfônico são previamente introduzidos em 20 ml de dioxano e res-friados a 5°C. 85 ml (1,14 mmols) de solução de amoníaco em água (25%)são acrescentados em gotas, agitados por 6 horas a 5°C e por 16 horas àtemperatura ambiente. Em seguida, evapora-se até separar-se um precipita-do. Este é aspirado, lavado com água e secado.
Rendimento: 8,30 g (94 % da teoria).
3-cloro-4-hidrazino-benzenossulfonamida:
<formula>formula see original document page 41</formula>
8,24 g (39 mmols) de 3-cloro-4-flúor-benzenossulfonamida sãodissolvidos em 200 ml de acetonitrila. São acrescentados 260 ml (260mmols) de hidrazina (solução 1 molar em tetrahidrofurano). A mistura de re-ação é agitada por 6 horas ao refluxo e 16 horas à temperatura ambiente.Após resfriar, evapora-se, mistura-se o resíduo com água, agita-se por 0,2hora. O precipitado é aspirado, lavado e secado.
Rendimento: 6,99 g (64 % da teoria).
Cloridrato de 3-cloro-4-hidrazino-benzenossulfonamida (VIII.1):
<formula>formula see original document page 41</formula>
7,00 g (25,26 mmols) 3-cloro-4-hidrazino-benzenossulfonamidasão previamente introduzidos em 500 ml de etanol, adicionados em gotas a12,33 ml (24,66 mmols) de ácido clorídrico etéreo 2 molar. É agitado por 0,5hora à temperatura ambiente, depois evaporado. O resíduo é extraído comacetonitrila
Rendimento: 6,10 g (94 % da teoria).
Imidazol-1-il-ciclopropil-metanona (IV.1)
<formula>formula see original document page 41</formula>
75 g (0,46 mol) de carbonildiimidazol e 30,0 g (0,35 mol) de áci-do ciclopropanocarboxílico são agitados por 20 horas à temperatura ambien-te. Em seguida, a mistura de reação é lavada duas vezes com solução decloreto de sódio, a fase orgânica é secada e o solvente removido no vácuo.
Rendimento: 45,5 g (96%).lmidazol-1 -il-piridin-3-il-metanona (IV.2)
<formula>formula see original document page 42</formula>
39,56 g (321,34 mmols) de ácido nicotínico e 53,72 g (321mmols) de carbonildiimidazol são agitados em 160 ml de diclorometano por16 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação é extraí-da com água, a fase orgânica é secada e evaporada à secura.Rendimento: 40,52 g (73 % da teoria).lmidazol-1 -il-pirimidin-5-il-metanona (IV.3)
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ácido pirimidin-5-carboxílico:
<formula>formula see original document page 42</formula>
19,50 ml (149 mmols) de éster etílico de ácido pirimidin-5- carboxílico são agitados em 40 ml de solução de hidróxido de sódio 4 molarpor 0,1 hora à temperatura ambiente, depois são acrescentados 40 ml desolução de ácido clorídrico 4 molar. O precipitado separado é aspirado, la-vado com éter de petróleo e secado.
Rendimento: 14,80 g (80 % da teoria).Cloridrato de cloreto de pirimidin-5-carbonila:
<formula>formula see original document page 42</formula>
7,50 g (60 mmols) de ácido pirimidin-5-carboxílico são agitadosem 50 ml de cloreto de tionila e 0,5 ml de dimetilformamida por 4 horas a70°C. A mistura de reação é evaporada à secura, é re-evaporada várias ve-zes com íolueno.
Rendimento: 7,80 g (72 % da teoria).
Imidazol-1 -il-pirimidin-5-il-metanona (IV.3):
5,02 g (74 mmols) de imidazol são dissolvidos em 150 ml de di-clorometano e resfriados a -5°C. 4,40 g (25 mmols) de cloridrato de cloretode pirimidin-5-carbonila, dissolvidos em 50 ml de diclorometano e 2 ml dedimetilacetamida, são acrescentados em gotas. A mistura de reação é agita-da por 2,5 horas à temperatura ambiente. Após resfriar, extrai-se com água.
A fase orgânica é secada e evaporada à secura.
Rendimento: 2,50 g (51 % da teoria).
Síntese do reagente cloridrato de (2S)-2-amino-1-piperidin-1-il-propan-1-ona (XV.1):
<formula>formula see original document page 43</formula>
Éster terc.-butílico de ácido (2S)-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 43</formula>
3,50 g (18,50 mmols) de ácido (2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico, 1,83 ml (18,48 mmols) de piperidina, 5,70 g (18,26 mmols) detetrafluorborato de 0-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU)e 6,30 ml (37,04 mmols) de diisopropiletilamina são agitados em 10 ml dediclorometano por 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida, dilui-secom diclorometano e extrai-se com solução de bicarbonato de sódio, soluçãode hidrogenossulfato de sódio e água. A fase orgânica é secada e evapora-da à secura.
Rendimento: 5,19 g.
Cloridrato de (2S)-2-amino-1-piperidin-1-il-propan-1-ona (XV.1):
5,19 g (20,25 mmols) de éster terc-butílico de ácido (2S)-(1-metil-2-oxo-2-piperidin-1-il-etil)-carbâmico são agitados em 15 ml de ácidoclorídrico dioxânico 4 molar por 16 horas à temperatura ambiente. Em segui-da, é evaporado, o resíduo cristalizado com acetato de etila.
Rendimento: 2,83 g (69 % da teoria).
Os reagentes (XV.2) - (XV.8) podem ser obtidos de maneira aná-loga, utilizando o respectivo enantiômero adequado de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-propiônico e as aminas correspondentes:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Síntese do reagente cloridrato de 3-isopropil-benzilamina (XV.9):
<formula>formula see original document page 44</formula>
3-isopropil-benzonitrila:
<formula>formula see original document page 44</formula>
5,15 g (25,87 mmols) de m-bromo-isopropil-benzeno e 2,69 g(30,04 mmols) de cianeto de cobre são agitados em 2,50 ml de piridina por24 horas a 180°C. Em seguida, acrescentam-se 15 ml de água, 15 ml detolueno e 15 ml de solução concentrada de amoníaco, depois extrai-se. Afase orgânica é secada e evaporada à secura.
Rendimento: 5,00 g (100 % da teoria).
Cloridrato de 3-isopropil-benzilamina (XV.9):
5,00 g (34,43 mmols) de 3-isopropil-benzonitrila e 5,00 g de ní-quel Raney são hidrogenados em 500 ml de solução metanólica de amonía-co por 8 horas à temperatura ambiente e com uma pressão de 50 psi. Apósfiltrar o catalisador, é evaporado, o resíduo precipita como cloridrato.
Rendimento: 2,90 g (45 % da teoria).
Síntese do reagente (XV.10)
<formula>formula see original document page 45</formula>
1-(2-cloro-etil)-3-(3-ciano-fenil)-uréia:
65,00 g (550 mmols) de 3-amino-benzonitrila são dissolvidos em450 ml de dioxano, 56 ml (660 mmols) de 1-cloro-2-isocianato-etano, dissol-vidos em 60 ml de dioxano, são acrescentados em gotas. A mistura de rea-ção é agitada por 3 horas a 60°C e 16 horas à temperatura ambiente. Emseguida, o precipitado é aspirado, lavado com éter dietílico e secado.
Rendimento: 110,00 g (90 % da teoria).
Ponto de fusão: 138o-139°C.
3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-benzonitrila:<formula>formula see original document page 46</formula>
110,00 g (490 mmols) de 1-(2-cloro-etil)-3-(3-ciano-fenil)-uréiasão dissolvidos em 2000 ml de etanol a 50°C e uma solução de 42,00 g (640mmols) de hidróxido de potássio em 390 ml de etanol é acrescentada dentrode 1,5 hora. A mistura de reação é agitada por 16 horas à temperatura am- biente, depois o precipitado separado é aspirado, lavado com água e seca-do.
Rendimento: 68,00 g (75 % da teoria)Ponto de fusão: 149°-150°C.
Cloridrato de 1-(3-aminometil-fenil)-imidazolidin-2-ona (XV.10):40,00 g (210 mmols) de 3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-benzonitrilasão suspensos em 1500 ml de metanol, são adicionados 53 ml de ácido clo-rídrico a 37%. É hidrogenado por 20 horas à temperatura ambiente e umapressão de 700 kPa (7 bar) com 4,00 g de paládio/carvão. O catalisador éseparado por filtração, o filtrado é concentrado o precipitado separado nesse caso, é aspirado, lavado com acetona e secado.
Rendimento: 42,00 g (88 % da teoria)Ponto de fusão: 238°-239°C.
O reagente (XV.11) também pode ser preparado de maneira a-
náloga
<formula>formula see original document page 46</formula>
Síntese do reagente (XV.12)<formula>formula see original document page 47</formula>
7,8-dihidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona:
<formula>formula see original document page 47</formula>
50,00 g (450 mmols) de histamina são dissolvidos em 1500 mlde dimetilformamida, acrescentados 73,87 g (450 mmols) de carbonildiimi-dazol. A mistura de reação é agitada por 5 horas a 70°C e 16 horas à tempe-ratura ambiente. Em seguida, é evaporado, o resíduo é extraído quente daacetonitrila.
Rendimento: 53,73 g (87% da teoria).
2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-ío; brome-to:
<formula>formula see original document page 47</formula>
1,00 g (7 mmols) de 7,8-dihidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-onae 1,57 ml (21 mmols) de brometo de etila são agitados em 12 ml de acetoni-trila por 16 horas a 80°C. Após resfriar, a suspensão é aspirada, lavada esecada.
Rendimento: 1,40 g (78 % da teoria).Oxalato de 2-(1-etil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.12):
1,16 g (5 mmols) de 2-etil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-ίο; brometo são agitados em 7 ml (14 mmols) de ácido clorídrico2 molar por 16 horas ao refluxo. Em seguida, é evaporado, o resíduo recris-talizado em acetonitrila/etanol. Os cristais muito higroscópicos obtidos sãoajustados para a escala neutra e evaporados. O resíduo é precipitado comooxalato e recristalizado em etanol.Rendimento: 1,00 g (93% da teoria).
Síntese do reagente (XV.13)
<formula>formula see original document page 48</formula>
5-oxo-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-c]pirimidin-2-ío; brometo:
<formula>formula see original document page 48</formula>
2,00 g (15 mmols) de 7,8-dihidro-6H-imidazo[1,5-c]pirimidin-5-ona e 6,83 mmols (75 mmols) de brometo de propila são agitados em 20 mlde acetonitrila por 72 horas a 85°C. Após resfriar, a suspensão é aspirada,lavada e secada.
Rendimento: 3,48 g.
Dicloridrato de 2-(1-propil-1H-imidazol-4-il)-etilamina (XV.13):
100 mg (0,384 mmols) de 5-oxo-2-propil-5,6,7,8-tetrahidro-imida-zo[1,5-c]pirimidin-2-ío; brometo são agitados em 192 μΙ (1,15 mmols) de áci-do clorídrico 6 molar por 16 horas ao refluxo. Em seguida, a solução é liofilizada.
Rendimento: 81,30 mg (64 % da teoria).
Síntese do reagente (XV.14)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Bromidrato de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-etilamina (XV.14):
2,00 g (9,50 mmols) de terc. butil N(3-amino-3-tioxopropil) car-bamato e 1,58 g (10,45 mmols) de 1-bromo-2-butanona são agitados em 40ml de etanol por 16 horas ao refluxo. A mistura de reação é evaporada, oresíduo purificado cromatograficamente.
Rendimento: 2,00 g (89 % da teoria).Síntese do reagente (XV.15)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Ester benzílico de ácido [2-(2-hidróxi-butilcarbamoil)-etil]-car-bâmico:
<formula>formula see original document page 49</formula>
23,20 g (103,93 mmols) de ácido 3-benziloxicarbonilamino-propiônico, 14,10 g (104,35 mmols) de 1-hidroxibenzotriazol, 18,80 ml(135,07 mmols) de trietilamina e 21,00 g (135,27 mmols) de cloridrato de(etil-3-(3-dimetilamino)-propilcarbonodiimida (EDAC) são previamente intro-duzidos em 150 ml de diclorometano, resfriados a O0C e agitados por 0,75hora nessa temperatura. Em seguida, acrescentam-se 10,50 g (114,26mmols) de 1-amino-2-butanol, agita-se por 2,5 horas a 0°-5°C. A mistura dereação é extraída com água e solução de carbonato de sódio 1 molar, a faseorgânica é secada e evaporada à secura. O resíduo é extraído mais uma vezcom diclorometano e solução de carbonato de sódio.
Éster benzílico de ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico:Rendimento: 12,30 g (40 % da teoria).
<formula>formula see original document page 49</formula>
2,20 ml (26,05 mmols) de cloreto de oxalila são previamente in-troduzidos em 10 ml de diclorometano, a solução é resfriada a -53°C. Len-tamente, acrescentam-se por gotejamento 2,45 ml (34,49 mmols) de dimetil-sulfóxido em 5 ml de diclorometano, agita-se por 0,25 hora, depois acrescen-ta-se uma solução de 6,30 g (21,40 mmols) de éster benzílico de ácido [2-(2-hidróxi-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico em 30 ml de diclorometano. Agita-sepor 1,5 hora a -60°C, depois gotejam-se 12,60 ml de trietilamina. A suspen-são é agitada por 1 hora a -50°C, depois, deixa-se chegar à temperaturaambiente dentro de 16 horas. A mistura de reação é diluída com diclorome-tano, extraída com ácido clorídrico 1 molar, solução de carbonato de sódio 1molar e água. A fase orgânica é secada e evaporada à secura.
Rendimento: 5,82 g (93 % da teoria).
Éster benzílico de ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbâmico:
<formula>formula see original document page 50</formula>
23,07 g (49,60 mmols) de PS-trifenilfosfina são suspensos em200 ml de diclorometano, são acrescentados 12,65 g (49,82 mmols) de iodo.Agita-se por 0,1 hora à temperatura ambiente, depois, acrescentam-se 13,80ml (99,28 mmols) de trietilamina por gotejamento. Acrescentam-se 5,80 g(19,84 mmols) de éster benzílico de ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico, dissolvidos em 150 ml de diclorometano. A mistura de reação éagitada por 72 horas à temperatura ambiente, depois o precipitado é sepa-rado por filtração. O filtrado é extraído com água, a fase orgânica é secada eevaporada à secura.
Rendimento: 3,35 g (31 % da teoria).
2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (XV.15):
2,86 g (10,43 mmols) de éster benzílico de ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbâmico são previamente introduzidos em 130 ml de me-tanol, são acrescentados 0,910 mg de paládio/carvão a 10 %, depois hidro-genados por 5 horas à temperatura ambiente e uma pressão de 96,53 kPa(14 psi). Em seguida, o catalisador é aspirado, a solução evaporada.
Rendimento: 1,45 g (99 % da teoria).Síntese do reagente (XV.16)
<formula>formula see original document page 50</formula>
Éster terc-butílico de ácido [3-oxo-3-(N'-propionil-hidrazino)-propil]-carbâmico:
<formula>formula see original document page 51</formula>
25,00 g (132 mmols) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico, 11,45 g (130 mmols) de hidrazida de ácido etanóico, 50,91 g(159 mmols) de tetrafluorborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metilurônio (TBTU) e 50 ml de diisopropiletilamina são agitados em 500 mlde tetrahidrofurano/diclorometano por 24 horas à temperatura ambiente. Emseguida, é evaporado, o resíduo extraído com acetato de etila e solução debicarbonato de potássio a 10 %. A fase orgânica é secada e evaporada àsecura. O resíduo é cristalizado em éter isopropílico.
Rendimento: 3,20 g (9 % da teoria).
Éster terc-butílico de ácido [2-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbâmico:
<formula>formula see original document page 51</formula>
11,49 g (24,70 mmols) de PS-trifenilfosfina são previamente in-troduzidos em 240 ml de diclorometano, são acrescentados 6,27 g (24,70mmols) de iodo. Agita-se por 0,1 hora à temperatura ambiente, depois a-crescentam-se 7,00 ml (50,50 mmols) de trietilamina por gotejamento. A-crescentam-se 3,20 g (12,34 mmols) de éster terc-butílico de ácido [3-oxo-3-(N'-propionil-hidrazino)-propil]-carbâmico dissolvidos em 150 ml de dicloro-metano. A mistura de reação é agitada por 24 horas à temperatura ambien-te, depois o precipitado é separado por filtração. O filtrado é evaporado epurificado cromatograficamente.
Rendimento: 2,95 g (99% da teoria).
2-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (XV.16):
2,95 g (12,23 mmols) de éster terc-butílico de ácido [2-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbâmico e 10 ml de ácido trifluoracético são agi-tados em 100 ml de diclorometano por 24 horas à temperatura ambiente. Emseguida, o resíduo é ajustado para a escala neutra e extraído com acetatode etila. A fase orgânica é secada e evaporada à secura.Rendimento: 0,410 g (24% da teoria).Síntese do reagente (XV.17)
<formula>formula see original document page 52</formula>
Éster benzílico de ácido [2-(2-hidróxi-3-metil-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico:
<formula>formula see original document page 52</formula>
46,00 g (206,07 mmols) de ácido 3-benziloxicarbonilamino-pro-piônico, 51,37 g (267,95 mmols) de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 27,85 g (206,07 mmols) de hidroxibenzotriazol (HOBT) e37,14 ml (267,95 mmols) de trietilamina são previamente introduzidos e 700ml de diclorometano. Agita-se por 0,5 hora a 0o, depois acrescentam-se23,70 g (229,73 mmols) de 1-amino-3-metil-butan-2-ol. A mistura de reaçãoé agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida, extrai-se comsolução de carbonato de potássio e diclorometano. A fase orgânica é lavadacom soda cáustica 1 molar, secada e evaporada à secura. O resíduo é extra-ído com éter dietílico, depois recristalizado com acetonitrila.
Rendimento: 32,40 g (51% da teoria).
Éster benzilico de ácido [2-(3-metil-2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico:
<formula>formula see original document page 52</formula>
10,81 ml (126,08 mmols) de cloreto de oxalila são previamenteintroduzidos em 300 ml de diclorometano, resfriados a -70°C. Lentamente,são gotejados 11,94 ml (168,11 mmols) de dimetilsulfóxido. Agita-se por 0,1hora, depois acrescentam-se 32,40 g (105,07 mmols) de éster benzílico deácido [2-(2-hidróxi-3-metil-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico em 70 ml de diclo-rometano. Agita-se por 1 hora, depois acrescentam-se 62,48 ml (450,72mmols) de trietilamina por gotejamento. A mistura de reação é agitada por1,5 hora a -70°C, depois deixa-se chegar lentamente à temperatura ambien-te. Dilui-se com diclorometano e lava-se com ácido clorídrico 1 molar, solu-ção saturada de carbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto desódio. A fase orgânica é secada e evaporada à secura.
Rendimento: 30,80 g (96% da teoria).
Éster benzílico de ácido [2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etil]-carbâ-mico:
<formula>formula see original document page 53</formula>
100,00 g (215 mmols) de PS-trifenilfosfina são suspensos em1000 ml de diclorometano, são acrescentados 59,92 g (236,06 mmols) deiodo. Agita-se por 0,1 hora à temperatura ambiente, depois acrescentam-se65,32 ml (470,24 mmols) de trietilamina por gotejamento. Acrescentam-se28,80 g (94,91 mmols) de éster benzílico de ácido [2-(3-metil-2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbâmico diluídos em 200 ml de diclorometano. A mistu-ra de reação é agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Visto que aindanão foi conseguida uma reação total, acrescentam-se mais 0,1 eq de trifenil-fosfina e 0,1 eq de iodo. Agita-se por 16 horas à temperatura ambiente, de-pois filtra-se o precipitado. O filtrado é evaporado, o resíduo é extraído comágua e clorofórmio, a fase orgânica é secada e evaporada à secura. O resí-duo é purificado cromatograficamente.
Rendimento: 12,50 g (46 % da teoria).2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etilamina (XV.17):6,50 g (22,54 mmols) de éster benzílico de ácido [2-(5-isopropil-oxazol-2-il)-etil]-carbâmico são previamente introduzidos em 130 ml de me-tanol, são acrescentados 3,50 g de paládio/carvão a 10 %, depois hidroge-nados por 5 horas à temperatura ambiente e uma pressão de 96,53 kPa (14psi). Em seguida, o catalisador é aspirado, a solução evaporada. O resíduo éextraído com diclorometano e solução de carbonato de potássio, a fase or-gânica é secada e evaporada à secura.
Rendimento: 3,20 g (92 % da teoria).
Síntese do reagente (XV.18)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Éster terc.-butílico de ácido [3-(N'-isobutiril-hidrazino)-3-oxo-propil]-carbâmico:
<formula>formula see original document page 54</formula>
25,00 g (132 mmols) de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico, 13,50 g (132 mmols) de hidrazida de ácido isobutírico, 50,91 g(159 mmols) de tetrafluorborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetra-metilurônio (TBTU) e 50 ml de diisopropiletilamina são agitados em 500 mlde tetrahidrofurano/diclorometano por 24 horas à temperatura ambiente. Emseguida, é evaporado, o resíduo é extraído com acetato de etila e solução debicarbonato de potássio a 10 %. A fase orgânica é secada e evaporada àsecura. O resíduo é cristalizado em tolueno/éter isopropílico.
Rendimento: 16,55 g (46 % da teoria).
Éster terc.-butílico de ácido [2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbâmico:
<formula>formula see original document page 54</formula>
20,00 g (43,00 mmols) de PS-trifenilfosfina são previamente in-traduzidos em 240 ml de diclorometano, são acrescentados 10,88 g (42,87mmols) de iodo. Agita-se por 0,1 hora à temperatura ambiente, depois a -crescentam-se 12,10 ml (87,29 mmols) de trietilamina por gotejamento. A-crescentam-se 5,83 g (21,33 mmols) de éster terc.-butílico de ácido [3-(N'-isobutiril-hidrazino)-3-oxo-propil]-carbâmico dissolvidos em 150 ml de diclo-rometano. A mistura de reação é agitada por 24 horas à temperatura ambi-ente, depois o precipitado é separado por filtração. O filtrado é evaporado epurificado cromatograficamente.
Rendimento: 5,40 g (99 % da teoria).2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilamina (XV.18):
4,00 g (15,67 mmols) de éster terc.-butílico de ácido [2-(5-isopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbâmico em 20 ml de ácido trifluoracéti-co são agitados em 200 ml de diclorometano por 24 horas à temperaturaambiente. Em seguida, evapora-se, ajusta-se o resíduo para a escala básicae extrai-se com acetato de etila. A fase orgânica é secada e evaporada àsecura.
Rendimento: 1,440 g (59 % da teoria).
Síntese do reagente (XV.19) o
<formula>formula see original document page 55</formula>
Éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico:
<formula>formula see original document page 55</formula>
9,90 g (70,93 mmols) de cloridrato de éster β-alanínico são pre-viamente introduzidos em 200 ml de acetonitrila, são acrescentados 10 ml(72,14 mmols) de trietilamina. Agita-se por 0,3 hora à temperatura ambiente,primeiramente acrescentam-se 15,48 g (70,93 mmols) de anidrido boc, de-pois, 1,65 g (7,09 mmols) de cloreto de zircônio(IV). A mistura de reação éagitada por 2 horas à temperatura ambiente, em seguida, é evaporada. Oresíduo é extraído com acetato de etila e água. A fase orgânica é secada eevaporada à secura.
Rendimento: 12,50 g (87 % da teoria).N-hidróxi-propionamidina:
<formula>formula see original document page 56</formula>
8,00 g (57,88 mmols) de carbonato de potássio são dissolvidosem 25 ml de água, são acrescentados 80 ml de etanol, 4,00 g (57,56 mmols)de hidroxilamina e 4,11 ml (57,56 mmols) de propionitrila. A mistura de rea-ção é agitada por 18 horas à temperatura ambiente, depois, evaporada, cen-trifugada com tolueno. O resíduo é adicionado a etanol, aspirado e o filtradoé evaporado à secura.
Rendimento: 3,70 g (73 % da teoria).
Éster terc.-butílico de ácido [2-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbâmico:
<formula>formula see original document page 56</formula>
2,00 g (22,70 mmols) de N-hidróxi-propionamidina são previa-mente introduzidos em 10 ml de dimetilformamida e peneira molecular. 0,999 g(24,97 mmols) de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral) são acrescenta-dos. Agita-se por 0,1 hora a 50°C, depois acrescentam-se 5,00 g (24,60mmols) de éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico em20 ml de dimetilformamida. A mistura de reação é agitada por 3 horas a50°C. Após resfriar, acrescentam-se 15 ml de água, aspira-se sobre celite.As duas fases do filtrado são separadas, a fase orgânica é evaporada. Oresíduo é purificado cromatograficamente.
Rendimento: 2,05 g (37 % da teoria).Cloridrato de 2-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.19):2,05 g (8,50 mmols) de éster terc.-butílico de ácido [2-(3-etil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbâmico são previamente introduzidos em 20 mlde diclorometano, são acrescentados 40 ml de ácido clorídrico etéreo 1 mo-lar. A mistura de reação é agitada por 16 horas à temperatura ambiente e 4horas a 40°C. Após ulterior adição de 10 ml de ácido clorídrico etéreo, agita-se por mais 72 horas à temperatura ambiente. A suspensão é evaporada.Rendimento: 1,50 g (99 % da teoria).
Síntese do reagente (XV.20)
<formula>formula see original document page 57</formula>
N-hidróxi-isobutiramidina:
6,00 g (43,41 mmols) de carbonato de potássio são dissolvidosem 19 ml de água, são acrescentados 60 ml de etanol, 3,00 g (43,17 mmols)de hidroxilamina e 3,95 ml (43,44 mmols) de nitrila de ácido isobutírico. Amistura de reação é agitada por 18 horas à temperatura ambiente, depois,evaporada, pós-evaporada com tolueno. O resíduo é adicionado ao etanol,aspirado e o filtrado é evaporado à secura.
Rendimento: 3,70 g (84% da teoria).
Éster terc.-butílico de ácido [2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbâmico:
<formula>formula see original document page 57</formula>
2,20 g (21,54 mmols) de N-hidróxi-isobutiramidina são previa-mente introduzidos em 10 ml de dimetilformamida e peneira molecular. A-crescentam-se 0,948 g (23,69 mmols) de hidreto de sódio (60% em óleo mi-neral). Agita-se por 0,1 hora a 50°C, depois acrescentam-se 6,20 g (30,51mmols) de éster metílico de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico em20 ml de dimetilformamida. A mistura de reação é agitada por 3 horas a50°C. Após resfriar, acrescentam-se 15 ml de água, aspira-se sobre celite.As duas fases do filtrado são separadas, a fase aquosa é extraída com ace-tato de etila, a fase orgânica combinada é evaporada. O resíduo é purificadocromatograficamente.
Rendimento: 0,900 g (16% da teoria).
Cloridrato de 2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina (XV.20):
900 mg (3,53 mmols) de éster terc.-butílico de ácido [2-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbâmico são previamente introduzidosem 10 ml de diclorometano, são acrescentados 20 ml de ácido clorídrico eté-reo 1 molar. A mistura de reação é agitada por 16 horas à temperatura am-biente. Após ulterior adição de 10 ml de ácido clorídrico etéreo, agita-se pormais 72 horas à temperatura ambiente e por 4 horas a 40°C. A suspensão éevaporada. O resíduo é dissolvido em acetona, adicionado ao éter dietílico e aspirado.
Rendimento: 530 mg (78 % da teoria).
Síntese do reagente (XV.21)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Éster etílico de ácido acético 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico:
<formula>formula see original document page 58</formula>
5,00 g (32,55 mmols) de cloridrato de éster β-alanínico são pre-viamente introduzidos em 100 ml de acetonitrila, são acrescentados 4,75 ml(34,27 mmols) de trietilamina. Agita-se por 0,3 hora à temperatura ambiente,primeiramente acrescentam-se 7,30 g (33,45 mmols) de anidrido boc, de-pois, 0,759 g (3,26 mmols) de cloreto de zircônio(IV). A mistura de reação éagitada por 2 horas à temperatura ambiente, em seguida, é evaporada. Oresíduo é extraído com acetato de etila e água. A fase orgânica é secada eevaporada à secura.
Rendimento: 7,50 g (100 % da teoria)N-hidróxi-ciclopropanocarboxamidina:
<formula>formula see original document page 59</formula>
6,00 g (43,41 mmols) de carbonato de potássio são dissolvidosem 19 ml de água, são acrescentados 60 ml de etanol, 3,00 g (43,17 mmols)de hidroxilamina e 3,25 ml (43,25 mmols) de cianeto de ciclopropila. A mistu-ra de reação é agitada por 18 horas à temperatura ambiente, depois é eva-porada, pós-evaporada com tolueno. O resíduo é adicionado ao etanol, aspi-rado e o filtrado é evaporado à secura.
Rendimento: 3,47 g (80 % da teoria).
Éster terc.-butílico de ácido [2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-
etil]-carbâmico:
<formula>formula see original document page 59</formula>
3,10 g de N-hidróxi-ciclopropanocarboxamidina são previamenteintroduzidos em 10 ml de dimetilformamida e peneira molecular. Acrescen-tam-se 1,32 g (34,06 mmols) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral). Agi-ta-se por 0,1 hora a 50°C, depois acrescentam-se 7,40 g (34,06 mmols) deéster etílico de ácido acético 3-terc-butoxicarbonilamino-propiônico em 20 mlde dimetilformamida. A mistura de reação é agitada por 3 horas a 50°C. A-pós resfriar, acrescentam-se 25 ml de água, aspira-se através de celite. Asduas fases do filtrado são separadas, a fase aquosa é extraída com acetatode etila, a fase orgânica combinada é evaporada. O resíduo é purificadocromatograficamente.
Rendimento: 4,00 g (51 % da teoria).
Cloridrato de 2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etilamina
(XV.21):
4,00 g (15,79 mmols) de éster terc.-butílico de ácido [2-(3-ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-etil]-carbâmico são previamente introduzidosem 40 ml de diclorometano, são acrescentados 80 ml de ácido clorídrico eté-reo 1 molar. A mistura de reação é agitada por 3 horas ao refluxo e 72 horasà temperatura ambiente, depois é evaporado. O resíduo é dissolvido emacetona, adicionado ao éter dietílico e aspirado.
Rendimento: 1,30 g (43 % da teoria).
SÍNTESE DOS COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS
Síntese do composto intermediário (VI.1) de acordo com o es-quema 1:
<formula>formula see original document page 60</formula>
20g (0,37 mol) de metilato de sódio são suspensos em 50 ml dedimetilformamida, uma suspensão de 21 g (0,1 mol) de composto intermedi-ário (II) em 100 ml de dimetilformamida é acrescentada em gotas. Agita-sepor 15 minutos, depois resfria-se a O0C. Uma mistura de 29,9 ml (0,37 mol)de éster etílico de ácido acético fórmico e 60 ml de benzeno é acrescentadaem gotas e a mistura de reação é diluída em mais 100 ml de benzeno. Umprecipitado é separado aos poucos e este é ulteriormente agitado a O0C por3,5 horas. A suspensão é hidrolisada com 370 ml de ácido clorídrico 1 molar,o sólido precipitado, com isso, é aspirado. As duas fases da lixívia-mãe sãoseparadas, a fase aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânicaresultante daí é secada e evaporada à secura. O sólido e o resíduo da extra-ção são recristalizados em acetonitrila.
Rendimento: 20g do composto intermediário (VI.1).
Síntese do composto intermediário (IX.1) de acordo com o es-quema 1:
<formula>formula see original document page 60</formula>
5,00 g (21 mmols) do composto intermediário (VI.1) são previa-mente introduzidos em 50 ml de ácido acético glacial, são acrescentados2,13 ml (21 mmols) de fenil-hidrazina. A mistura de reação é agitada por 2,5horas a 60°C, depois, diluída com 50 ml de água. O precipitado separado éaspirado e secado. Recristalização em acetonitrila.
Rendimento: 4,39 g (67% da teoria) do composto intermediário(IX.1).
Ponto de fusão: 295°-298°C.
Síntese do composto intermediário (XI.1) de acordo com o es-quema 1:
<formula>formula see original document page 61</formula>
650 ml de ácido clorídrico a 37 % são previamente introduzidosem 650 ml de água e nestes são dissolvidos 99 g (0,27 mol) do compostointermediário (IX.1). A solução é agitada por 2 horas ao refluxo. Após resfriarà temperatura ambiente, ajusta-se cuidadosamente para a escala básicacom soda cáustica (pH 10 - 11). O precipitado separado é aspirado e extraí-do com metanol. Rendimento: 66 g (ponto de fusão: 307 - 308°C) do com-posto intermediário (XI.1).
Síntese do composto intermediário (XII.1) de acordo com o es-quema 1 :
<formula>formula see original document page 61</formula>
60,73 (361 mmols) de 2-amino-5,6-dihidro-4H-benzotiazol-7-onasão previamente introduzidos em 400 ml de tetrahidrofurano, são acrescen-tados 68,02 ml (397 mmols) de diisopropiletilamina e 0,100 g de dimetilami-nopiridina. Sob resfriamento com gelo, adicionam-se 46,88 g (361 mmols) deetilcloroformiato. Agita-se por 3 horas ao refluxo, depois acrescentam-se0,05 eq de diisopropiletilamina. Depois de mais 3,5 horas ao refluxo e 16horas à temperatura ambiente, acrescentam-se ainda ao todo 0,15 eq dediisopropiletilamina. A mistura de reação é colocada em água, agitada por 16horas, resfriada a O°C e aspirada. O precipitado é extraído com éter de pe-tróleo.
Rendimento: 65,60 g (71 % da teoria) do composto intermediário(VII.1)
Síntese do composto intermediário (X.1) de acordo com o es-quema 1:
<formula>formula see original document page 62</formula>
15,00 g (58,51 mmols) do composto intermediário (VII.1) sãopreviamente introduzidos em 80 ml de tetrahidrofurano, depois, resfriados a -50°C. Dentro de 0,75 hora, acrescentam-se 175,50 ml (175,50 mmols) desolução 1 molar de solução de bis-(trimetilsilil)-amida de lítio em tetrahidrofu-rano por gotejamento. Agita-se por 1,5 hora a -50°C, depois acrescentam-selentamente por gotejamento 30,30 g (175,98 mmols) de N-metil-N-meti-liminometil-benzamida em 100 ml de tetrahidrofurano. Dentro de 16 horas,permite-se que a mistura de reação chegue à temperatura ambiente. Emseguida, acidifica-se e coloca-se em tampão de fosfato. A fase orgânica éseparada, a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicascombinadas são secadas e evaporadas à secura. O resíduo é adicionado atetrahidrofurano e éter metil-terc.butílico. O precipitado separado é aspirado,a lixívia-mãe, evaporada.
Rendimento: 33,00 g do composto intermediário (X.1).
Os compostos intermediários (X.2) até (X.4) podem ser obtidosde maneira análoga
<formula>formula see original document page 62</formula>
Síntese do composto intermediário (XII.2) de acordo com o es-quema 1:<formula>formula see original document page 63</formula>
7,00 g (11,65 mmols) do composto intermediário (Χ.1) e 3,40 g(18,99 mmols) de cloridrato de 3-clorofenil-hidrazina são agitados em 70 mlde ácido acético glacial por 16 horas à temperatura ambiente e 3 horas a50°C. Em seguida, a mistura de reação é vertida em água, o precipitado se-parado é aspirado, misturado com acetato de etila e novamente aspirado.
Rendimento: 3,30 g (61 % da teoria) do composto intermediário (XII.2).
Os compostos intermediários (XII.3) a (XII.10) podem ser prepa-rados de maneira análoga a partir dos respectivos compostos intermediários(X.1) a (X.4) adequados e a partir das respectivas hidrazinas adequadas.
<formula>formula see original document page 63</formula><formula>formula see original document page 64</formula>
Síntese do composto intermediário (Xll.11) de acordo com o es-quema 3:
<formula>formula see original document page 64</formula>
10,73 g (29,69 mmols) do composto intermediário (X.2) e 6,00 g(29,69 mmols) de dicloreto de (1-metil-piperidin-4-il)-hidrazina são agitadosem 100 ml de ácido acético glacial por 2 semanas à temperatura ambiente.Em seguida, evapora-se, cristaliza-se o resíduo em acetonitrila.
Rendimento: 11,25 g (83 % da teoria) do composto intermediário(Xll.11).
Os compostos intermediários (XII.12) e (XII.13) podem ser obti-dos de maneira análoga a partir do composto intermediário (X.3) e (X.2) a-través de reação com as respectivas hidrazinas adequadas.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Síntese do composto intermediário (XII.14) de acordo com o es-quema 3:
<formula>formula see original document page 65</formula>
3,00 g (6,81 mmols) do composto intermediário (XII.13) são dis-solvidos em 150 ml de diclorometano e 150 ml de tetrahidrofurano, adiciona-dos a 0,903 ml (10,21 mmols) de ciclopentanona. Em seguida, acrescentam-se 3,50 g (16,51 mmols) de triacetoxiborohidreto de sódio e 0,598 g (7,29mmols) de acetato de sódio. A mistura de reação é agitada por 48 horas àtemperatura ambiente e 16 horas a 50°C. Em seguida, acrescenta-se diclo-rometano e solução de carbonato de potássio a 5 % e extrai-se. O precipita-do encontrado na fase aquosa é aspirado e purificado cromatograficamente(RP-HPLC). Frações correspondentes são combinadas, evaporadas e a ba-se é libertada. A fase orgânica é evaporada, o resíduo também é purificadocromatograficamente. Frações correspondentes são combinadas, evapora-das e a base é liberada. As duas substâncias são combinadas.
Rendimento: 1,26 g (36 % da teoria) do composto intermediário(XII.14).
HPLC-MS: método A, Tr = 2,25 min, MH+ = 509.O composto intermediário (XII.15) pode ser obtido de maneira
<formula>formula see original document page 66</formula>
Síntese do composto intermediário (XII.16) de acordo com o es-quema 2:
Composto intermediário (XVII.1)<formula>formula see original document page 66</formula>
37,98 g (703 mmols) de metilato de sódio são suspensos em95 ml de dimetilformamida, em seguida, uma suspensão de 40,00 g (190mmols) de N-(7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-acetamida em 190 mlde dimetilformamida e 100 ml de benzeno são acrescentados em gotas den-tro de 0,5 hora. Agita-se por 0,25 hora, em seguida, resfria-se a O0C. 83,86 g(703 mmols) de oxalato de dimetila em 120 ml de benzeno e dimetilformami-da são gotejados dentro de 0,5 hora à suspensão. Após adicionar 84 ml debenzeno, a mistura de reação é agitada ainda por 2,5 horas, em seguida, éhidrolisada com ácido clorídrico 1 molar. O precipitado separado é aspirado,lavado com água e secado, depois, recristalizado em acetonitrila.
Rendimento: 51,82 g (92 % da teoria) do composto intermediário
(XVII.1).
Composto intermediário (XVIII.1)<formula>formula see original document page 67</formula>
30,00 g (101 mmols) do composto intermediário (XVILI) sãosuspensos em 500 ml de ácido acético glacial, são acrescentados 10,25 ml(101 mmols) de fenil-hidrazina. A mistura de reação é agitada por 6 horas a60°C. Após resfriar, acrescenta-se água, aspira-se o precipitado, seca-se eextrai-se com acetonitrila.
Rendimento: 26,58 g (71 % da teoria) do composto intermediário(XVIII.1).
Composto intermediário (XIX.1)
<formula>formula see original document page 67</formula>
15,50 g (42,07 mmols) do composto intermediário (XVIII.1) sãopreviamente introduzidos em 180 ml de dioxano, acrescentados 3,00 g(124,01 mmols) de hidróxido de lítio em 25 ml de água. A mistura de reaçãoé agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Acrescenta-se 1 eq de hi-dróxido de lítio, agita-se por 3 horas a 50°C e 16 horas à temperatura ambi-ente. A suspensão é acidificada, depois evaporada. O resíduo aquoso é dilu-ido com água, aspirado e secado.
Rendimento: 16,80 g (100 %) do composto intermediário (XIX.1).
Composto intermediário (XX.1)
<formula>formula see original document page 67</formula>
8,50 g (21,75 mmols) do composto intermediário (XIX.1) são pre-viamente introduzidos em 100 ml de tetrahidrofurano e acrescentados 6,00ml (27,29 mmols) de azida de éster difenílico de ácido fosfórico. A mistura dereação é agitada por 72 horas à temperatura ambiente e 4 horas a 50°C.São acrescentados 0,5 eq de trietilamina e 1 eq de azida de éster difenílicode ácido fosfórico, agitados por 16 horas a 40°C e 24 horas à temperaturaambiente. Em seguida, o precipitado é filtrado e secado.
Rendimento: 9,00 g.
9,00 g (21,35 mmols) do composto obtido acima são suspensosem 120 ml de terc.butanol e 10 ml de ácido trifluoracético, depois, aquecidosa 120°C. Agita-se por 10 horas ao refluxo, depois evapora-se à secura. Oresíduo é adicionado mais uma vez a 120 ml de terc.butanol e agitado por 72horas ao refluxo. Evapora-se à secura.
Rendimento: 12,00 g (92 % da teoria) do composto intermediário(XX.1).
HPLC-MS: método A, Tr = 2,89 min, MH+ = 370 e 426 (boc).
Composto intermediário (XXI.1)
<formula>formula see original document page 68</formula>
12,00 g (19,74 mmols) do composto intermediário (XX.1) sãopreviamente introduzidos em 200 ml de diclorometano, são acrescentados17,50 ml (227,15 mmols) de ácido trifluoracético. Agita-se por 24 horas àtemperatura ambiente, depois evapora-se. O resíduo é ajustado para a esca-la básica com solução de bicarbonato de sódio, acrescentado diclorometanoe extraído. A fase orgânica é secada e evaporada à secura. O produto é cris-talizado com metanol, éter metil-terc.butílico e n-heptano.
Rendimento: 3,00 g (44 % da teoria) do composto intermediário (XXI.1).
HPLC-MS: método A, Tr = 2,18 min, MH+ = 325.
Composto intermediário (IX.2)<formula>formula see original document page 69</formula>
5,00 g (13,83 mmols) do composto intermediário (XX.1) e 1,70ml (17,47 mmols) de 2-bromopiridina são dissolvidos sob atmosfera de argô-nio em 20 ml de dimetilformamida, são acrescentados 4,10 g (41,81 mmols)de terc.butilato de sódio, 0,300 g (1,01 mmols) de tetrafluorborato de tri-terc.butilfosfina e 0,800 g (0,874 mmols) de tris(dibenzilidenacetona)-paládio(0). A mistura de reação é agitada por 16 horas a 50°C, em seguida, filtradaatravés de terra de infusórios/sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo épurificado cromatograficamente.
Rendimento: 1,05 g (19 % da teoria) do composto intermediário(IX.2)
HPLC-MS: método A, Tr = 2,50 min, MH+ = 402.
Composto intermediário (XI.2)
<formula>formula see original document page 69</formula>
1,00 g (2,49 mmols) do composto intermediário (IX.2) são dissol-vidos em 20 ml de ácido clorídrico semiconcentrado, em seguida, são agita-dos por 5 horas a 80°C e 16 horas à temperatura ambiente. A mistura dereação é alcalinizada com soda cáustica, o precipitado separado é aspiradoe secado.
Rendimento: 0,600 g (67 % da teoria) do composto intermediário(XI.2)
HPLC-MS: método A, Tr = 3,14 min, MH+ = 360.
Composto intermediário (XII.16)
600 mg (1,67 mmols) do composto intermediário (XI.2) são sus-pensos em 20 ml de piridina e aquecidos a 50°C. 360 μΙ (3,32 mmols) deetilclorotiolformiato são acrescentados em gotas. Agita-se por 3 horas a55°C e 16 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação égotejada em água, o precipitado separado é aspirado e secado.
Rendimento: 550 mg (66 % da teoria) do composto intermediário(XII.16)
HPLC-MS: método A, Tr = 1,86 min, MH+ = 448.
Síntese do composto intermediário (XXV.1) = exemplo 2 de a-cordo com o esquema 4:
<formula>formula see original document page 70</formula>
(XXV.1) = exemplo 2Composto intermediário (XXIV.1) = exemplo 151
<formula>formula see original document page 70</formula>
(XXIV.1) = exemplo 1511,20 g (2,06 mmols) do composto intermediário (XII.4), 0,50 ml(3,12 mmols) de N-boc etilenodiamina e 20 μΙ de trietilamina são agitadosem 5 ml de dioxano por 4 horas a 100°C. Após resfriar, a mistura de reaçãoé extraída com solução de bicarbonato de potássio, a fase orgânica é purifi-cada cromatograficamente. Frações correspondentes são evaporadas, cris-talizadas com acetato de etila e n-heptano.
Rendimento: 0,926 g (80 % da teoria) do composto intermediário(XXIV.1) = exemplo 151.
HPLC-MS: método A, Tr = 3,49 min, MH+ = 565/7
Composto intermediário (XXV.1) = exemplo 2
1,20 g (2,12 mmols) do composto intermediário (XXIV.1) e 7,00ml (28 mmols) de ácido clorídrico 4 molar em dioxano são agitados em 5 mlde dioxano por 72 horas à temperatura ambiente. O precipitado separado éaspirado, lavado com n-hexano e secado.Rendimento: 1,07 g (100 % da teoria) do composto intermediário(XXV.1) = exemplo 2.
HPLC-MS: método A, Tr = 2,65 min, MH+ = 465/7.
Síntese do composto intermediário (XXIX.1) = exemplo 5 de a-cordo com o esquema 5:
<formula>formula see original document page 71</formula>
(XXIX.1) = exemplo 5Composto intermediário (XXVIII.1) = exemplo 190:
<formula>formula see original document page 71</formula>
(XXVIII.1) = exemplo 190
1,00 g (2,13 mmols) do composto intermediário (XII.9) e 0,641 g(3 mmols) de éster terc.butílico de ácido (R)-2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico (XXVII.1) são agitados em 5 ml de etanol por 48 horas a 80°C.Em seguida, a mistura de reação é purificada cromatograficamente, fraçõescorrespondentes são combinadas e evaporadas à secura. O resíduo é crista-lizado em acetato de etila e éter de petróleo
Rendimento: 1,23 g (81 % da teoria) do composto intermediário(XXVIII.1) = exemplo 190
Ponto de fusão: 155°C.
Composto intermediário (XXIX.1) = exemplo 5:25 mg (0,035 mmols) do composto intermediário (XXVIII.1) sãoagitados em 5 ml de ácido clorídrico 4 molar em dioxano por 1 hora à tempe-ratura ambiente. A mistura de reação é evaporada, o resíduo adicionado aacetato de etila / metanol e éter metil-terc-butílico. O precipitado separado éaspirado e evaporado à secura.
Rendimento: 19 mg (100 % da teoria) do composto intermediário(XXIX.1) = exemplo 5.Ponto de fusão: < 100°C.
Os compostos intermediários (XXVIII.2) = exemplo 188 e(XXIX.2) = exemplo 3 podem ser preparados de maneira análoga usando ocomposto éster terc.butílico de ácido (S)-2-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico(XXVII.2) enantiomérico em relação a (XXVII.1)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Os compostos intermediários (XXVIII.3) = exemplo 191 e(XXIX.3) = exemplo 20 podem ser preparados de maneira análoga usando oéster terc-butílico de ácido (R)-3-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico.
<formula>formula see original document page 72</formula>
Os compostos intermediários (XXVIII.4) = exemplo 189 e(XXIX.4) = exemplo 4 são preparados de maneira análoga usando ésterterc.butílico de ácido (S)-3-aminometil-pirrolidin-1-carboxílico (XXVII.4).<formula>formula see original document page 73</formula>
{XXVIII.4) = Exemplo 189
<formula>formula see original document page 73</formula>
(ΧΧΙΧ.4) = Exemplo 4
Além disso, os compostos intermediários podem ser obtidos demaneira análoga através da reação dos respectivos estágios intermediários(XII) adequados com os respectivos ésteres terc-butílicos de ácido amino-metil-pirrolidin-1-carboxílico adequados e subsequente desproteção:
<formula>formula see original document page 73</formula>
(XXVIII.5) = Exemplo 228
<formula>formula see original document page 73</formula>
(XXIX.5): Exemplo 14
<formula>formula see original document page 73</formula>
(XXVIII.6) = Exemplo 227<formula>formula see original document page 74</formula>
Síntese do composto intermediário (XXXVI.1) de acordo com o
esquema 6:
<formula>formula see original document page 74</formula>
Composto intermediário (XXXV.1):
500 mg (1,07 mmols) do composto intermediário (XII.4), 270 mg(1,61 mmols) de cloridrato de etil-4-aminobutirato e 450 μl (3,25 mmols) detrietilamina são agitados em 25 ml de etanol por 16 horas a 80°C. A misturade reação é evaporada, o resíduo purificado cromatograficamente. Fraçõescorrespondentes são evaporadas e extraídas com acetonitrila.
Rendimento: 470 mg (82 % da teoria) do composto intermediário(XXXV.1).
Composto intermediário (XXXVI.1):430 mg (0,802 mmols) do composto intermediário (XXXV.1) e3,00 ml (1,50 mmols) de soda cáustica 0,5 molar são agitados em 1,20 ml demetanol por 48 horas à temperatura ambiente. São acrescentados mais 0,3eq de soda cáustica, agitados por 5 horas a 50°C e 72 horas à temperaturaambiente. Em seguida, a solução é acidificada e evaporada. O precipitado éaspirado, lavado e secado.
Rendimento: 370 mg (68 % da teoria) do composto intermediário(XXXVI.1)
HPLC-MS: método A, Tr = 3,09 min, MH+ = 508/510.
Síntese do composto intermediário (XXXX.1) de acordo com oesquema 7:
<formula>formula see original document page 75</formula>
Composto intermediário (XXXIX.1)
500 mg (1,07 mmols) do composto intermediário (XII.4), 334 mg(1,61 mmols) de cloridrato de etil-trans-2-amino-1-ciclohexanocarboxilato e450 μL (3,25 mmols) de trietilamina são agitados em 25 ml de etanol por 16horas a 80°C. A mistura de reação é evaporada, o resíduo purificado croma-tograficamente. Frações correspondentes são evaporados e extraídos comacetonitrila.
Rendimento: 470 mg (76 % da teoria) do composto intermediário(XXXIX.1).
Composto intermediário (XXXX.1)
430 mg (0,746 mmols) do composto intermediário (XXXIX.1) e3,00 ml (1,50 mmols) de soda cáustica 0,5 molar são agitados em 1,20 ml demetanol por 48 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação é neutra-lizada e evaporada. O resíduo é agitado com 5 ml de dioxano e 100 mg dehidróxido de lítio por 16 horas à temperatura ambiente, em seguida, acidifi-cado. O precipitado separado é aspirado, lavado com água e secado.
Rendimento: 360 mg (60 % da teoria) do composto intermediário(ΧΧΧΧ.1).
HPLC-MS: método A, Tr = 3,34 min.
SÍNTESE DOS COMPOSTOS DA FÓRMULA (I)
Para a caracterização dos compostos da fórmula (I), foram usa-dos os seguintes métodos de HPLC-MS:
Métodos A e B:
Waters ZMD, Alliance 2690/2695 HPLC, Waters 2700 Autosam-pler, Waters 996/2996 detetor de fotodiodos array (escala de comprimentode onda 210-400 nm).
Fase estacionária (temperatura da coluna: constante a 25°C):
método A: coluna XTerra®, MS C18 2,5 um, 4,6 mm χ 30 mm.Método B: coluna Merck Chromolith® SpeedROD-18e, 4,6 mm χ 50 mm.
Fase móvel: L1: água com 0,10 % de TFA; L2: acetonitrila com0,10% de TFA
Taxas de vazão:
método A: 1,00 ml/minmétodo B: 2,00 ml/min.
Tempo (min) %L1 %L20,0 95 50,1 95 53,1 2 984,5 2 985,0 95 5
Métodos C e D:
Waters ZMD, Alliance 2790/2795 HPLC, Waters 2700 Autosam-pler, Waters 996/2996 detetor de fotodiodos array (escala de comprimentode onda 210-500 nm).
Fase estacionária (temperatura da coluna: constante a 40°C):
coluna X-Terra MS C18 4,6x50 mm, 3,5 μητι.
Fase móvel: L1: água com 0,10 % de TFA; L2: acetonitrila com0,10% de TFA
Taxas de vazão: 1,00 ml/mintempo (min) %L1 %L2
0,0 95 5
0,1 95 5
5,1 2 98
6,5 2 98
7,0 95 5
O símbolo X usado na tabela A na fórmula estrutural do substitu-inte deve ser entendido como o ponto de ligação para o radical da molécula.
O substituinte entra no lugar dos radicais Ra, Rb e Rc de maneira correspon-dente à disposição das colunas.
Exemplos
Síntese do exemplo 94 <formula>formula see original document page 77</formula>
100 mg (0,220 mmols) do estágio intermediário (Xll.11), 41 mg(0,232 mmols) de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina e 300 ml de trietilamina sãoagitados em 10 ml de etanol por 24 horas a 80°C. A mistura de reação é e-vaporada, o resíduo purificado cromatograficamente (HPLC).
Rendimento: 100 mg (85 % da teoria).
Os exemplos 16 -18, 21 - 93, 95 -150,152 -187,192 - 226, 229- 239, 344 - 347 bem como 308 podem ser preparados de maneira análoga,com o uso dos respectivos estágios intermediários (XII) adequados e dasrespectivas aminas.
Síntese do exemplo 248<formula>formula see original document page 78</formula>
21 mg (0,045 mmols) do composto intermediário (XII.1) e 20 mg(0,2 mmols) de trietilamina são previamente introduzidos em 1 ml de etanol,são acrescentados 10 mg (0,067 mmols) de N-piperidin-3-ilmetil-acetamidaem 1 ml de etanol. A mistura de reação é agitada por 16 horas a 70°C. Emseguida, evapora-se, purifica-se o resíduo cromatograficamente (LCMS).Frações correspondentes são liofilizados.
Rendimento: 18 mg (72 % da teoria).
Os exemplos 240 - 247 e 249 - 307 podem ser obtidos de manei-ra análoga através da reação do composto intermediário (XII.1) com as ami-nas correspondentes.
Síntese do exemplo 317
<formula>formula see original document page 78</formula>
80 mg (0,125 mmols) do estágio intermediário (XXIX.1) e 104 μl(0,603 mmols) de diisopropiletilamina são previamente introduzidos em 4 mlde tetrahidrofurano, 20 mg (0,150 mmols) de cloreto de 3,3-dimetilbutirila sãoacrescentados sob resfriamento com gelo. Agita-se por 20 horas à tempera-tura ambiente, depois acrescenta-se água e tetrahidrofurano e extrai-se. Afase orgânica é purificada cromatograficamente. Frações correspondentessão combinadas e evaporadas. O resíduo é cristalizado com acetato de etilae éter de petróleo.
Rendimento: 34 mg (45 % da teoria)Ponto de fusão: 208°C.
Os exemplos 1, 9, 318 - 319, bem como 323 - 339 podem serpreparados de maneira análoga, através da reação dos respectivos estágiosintermediários (XXIX) adequados com os respectivos reagentes de acilação(XXX) - (XXXIII) adequados de acordo com o esquema 5.
Síntese do exemplo 321
<formula>formula see original document page 79</formula>
150 mg (0,276 mmols) do composto intermediário (XXIX.1), 62mg (0,304 mmols) de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-propiô-nico, 0,130 ml (0,759 mmols) de diisopropiletilamina e 115 mg (0,304 mmols)de hexaflúor-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio(HATU) são agitados em 2 ml de N-metil-2-pirrolidona por 1,5 hora à tempe-ratura ambiente. Em seguida, acrescenta-se água e diclorometano e extrai-se. A fase orgânica é secada e evaporada à secura. O resíduo é purificadocromatograficamente, o produto ainda impuro é purificado ainda por meio de
HPLC. Frações correspondentes são combinadas e liofilizadas.
Rendimento: 76 mg (40 % da teoria)
HPLC-MS: método A, Tr = 3,15 min
Os exemplos 320 e 322 podem ser obtidos de maneira análogaatravés da reação do composto intermediário (XXIX.3) ou (XXIX.1) com osrespectivos derivados de aminoácidos.
Síntese do exemplo 313<formula>formula see original document page 80</formula>
313
90 mg (0,179 mmols) do composto intermediário (XXV.1), 49 mg(0,237 mmols) de cloreto de ácido 4-metoxissulfônico e 75 μΙ (0,450 mmols)de diisopropiletilamina são agitados em 2 ml de diclorometano por 2 horas àtemperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação é extraída com di-clorometano e água, a fase orgânica é secada e evaporada à secura. O re-síduo é purificado cromatograficamente, frações correspondentes são eva-poradas. O resíduo é extraído com acetato de etila.
Rendimento: 46 mg (36 % da teoria)
HPLC-MS: método B, Tr = 2,21 min, MH+ = 635/637.
Os exemplos 309 - 312, bem como 314-416 podem ser obtidosde maneira análoga através da reação do composto intermediário (XXV.1)com os respectivos reagentes de acilação adequados.
Síntese do exemplo 342
<formula>formula see original document page 80</formula>
90 mg (0,164 mmols) do composto intermediário (XXXX.1), 75mg (0,197 mmols) de hexafluor-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il-)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurônio (HATU) e 150 μl (0,882 mmols) de diisopropiletilaminasão previamente introduzidos em 2 ml de diclorometano, depois, são agita-dos por 0,3 hora à temperatura ambiente. Acrescentam-se 20 μl (0,400mmols) de dimetilamina, agita-se por 16 horas à temperatura ambiente. Amistura de reação é diluída com diclorometano, extraída com solução diluídade bicarbonato de potássio e água. A fase orgânica é secada e evaporada àsecura. O resíduo é purificado cromatograficamente (HPLC semi-prepara-tória). Frações correspondentes são liofilizadas.
Rendimento: 30 mg (32% da teoria).
HPLC-MS: método A, Tr = 3,36 min, MH+ = 575/577.
Os exemplos 340, 341 e 343 podem ser obtidos de maneira aná-loga através da reação dos compostos intermediários (XXXVI.1) ou(XXXX.1) com as respectivas aminas adequadas.
Síntese do exemplo 6
<formula>formula see original document page 81</formula>
34 mg (0,049 mmols) do composto do exemplo 321 são agitadosem 10 ml de ácido clorídrico 4 molar em dioxano por 2 horas à temperaturaambiente. Em seguida, purifica-se cromatograficamente (HPLC preparató-ria). Frações correspondentes são liofilizadas.
Rendimento: 22 mg (63 % da teoria)
HPLC-MS: método A, Tr = 2,40 min.
Os exemplos 8, 10, 11, 12 e 15 podem ser obtidos de maneiraanáloga através de desproteção dos compostos dos exemplos 320,193, 208,209 e 25.
Síntese do exemplo 7<formula>formula see original document page 82</formula>
O composto do exemplo 322 é convertido de maneira análogaao exemplo 6 para a amina livre correspondente. Em seguida, o produto ob-tido é usado no estágio seguinte.
10 mg (0,333 mmols) de paraformaldeído são previamente intro-duzidos em 2 ml de tetrahidrofurano, são acrescentados 0,20 ml de ácidoacético glacial, 100 mg (0,111 mmols) da amina descrita acima e 189 mg(0,889 mmols) de triacetoxiborohidreto de sódio. A mistura de reação é agi-tada por 16 horas à temperatura ambiente. Após adicionar solução de car-bonato de potássio e diclorometano, extrai-se. A fase orgânica é secada eevaporada à secura. O resíduo é purificado cromatograficamente. Fraçõescorrespondentes são liofilizadas.
Rendimento: 16mg (16 % da teoria)
HPLC-MS: método A, Tr = 1,58 min, MH+ = 618.
Os seguintes compostos são preparados de maneira análoga:
Tabela A
<formula>formula see original document page 82</formula><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table>
Teste biológico
Os compostos da fórmula (I) exemplarmente mencionados des-tacam-se por uma afinidade à PI3 cinase, isto é, no teste, por um valor IC50inferior a 800 nmols/litro.
Para poder determinar a atividade inibidora dos compostos so-bre a ΡΙ3Κγ, foi usado um ensaio de cinase in-vitro. A expressão e pureza deGpY2-His e p101-GST/p110γ de células Sf9 (Spodoptera frugiperda 9) já foidescrita anteriormente (Maier e outros, J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317). Alternativamente, o seguinte processo foi usado para a determina-ção da atividade:
10 μl do composto a ser testado foi previamente introduzido emplacas de filtro PVDF com 96 cavidades (0,45 μΜ) e incubado por 20 minu-tos com 30 μΙ de vesículas de lipídios (PIP2 (0,7 μg/cavidade), fosfatidileta-nolamina (7,5 μg/cavidade), fosfatidilserina (7,5 μg/cavidade), esfingomielina(0,7 μg/cavidade) e fosfatidilcolina (3,2 μg/cavidade), que continham 1-3 ngde ΡΙ3Κγ e 20-60 ng de GPy2-His. A reação foi iniciada através da adição de10 μl de tampão de reação (40 mM de hepes, pH 7,5, 100 mM de NaCI,1mM de EDTA, 1 mM de β-glicerofosfato, 1 mM de DTT, 7 mM de MgCI2 e0,1 % de BSA; 1 μΜ de ATP e 0,2 μ€ί [γ-33Ρ]-ΑΤΡ) e incubada por 120 minu-tos à temperatura ambiente. A solução de reação foi aspirada aplicando-sevácuo através dos filtros e lavada com 200 μΙ de PBS. Após a secagem das placas a 50°C, determinou-se a radioatividade remanescente nas placas a-pós adicionar 50 μΙ de líquido de cintilação com auxílio de um aparelho demedição Top-Count.
CAMPOS DE INDICAÇÃO
Tal como foi verificado, os compostos da fórmula (I) destacam-se por múltiplas possibilidades de aplicação no campo terapêutico. Devemser destacadas aquelas possibilidades de aplicação, para as quais os com-postos da fórmula (I) de acordo com a invenção, podem ser preferivelmenteusados com base em sua eficácia farmacêutica como modulador da PI3 ci-nase.
Falando de modo geral, essas são doenças, em cuja patologiaestá implicada uma atividade de PI3 cinases, especialmente doenças infla-matórias e alérgicas. De modo especial, sejam mencionadas doenças infla-matórias e alérgicas das vias respiratórias, doenças inflamatórias do tratogastrointestinal, doenças inflamatórias do aparelho locomotor, doenças in-flamatórias e alérgicas da pele, doenças inflamatórias dos olhos, doenças damucosa nasal, estados patológicos inflamatórios ou alérgicos, nas quais es-tão envolvidas reações autoimunes ou inflamações dos rins. Nesse caso, otratamento pode ser efetuado de modo sintomático, adaptivo, curativo oupreventivo.
Doenças das vias respiratórias preferivelmente mencionadasseriam, nesse caso, doenças crônicas e/ou obstrutivas das vias respirató-rias. Nesse caso, com base em suas propriedades farmacológicas, os com-postos da fórmula (I) de acordo com a invenção, podem causar uma redução
• da destruição de tecidos
• da inflamação das vias respiratórias
• da hiperreatividade bronquial
• do processo de reconstrução do pulmão em conseqüênciada inflamação
• da piora da doença (progressão).
Os compostos de acordo com a invenção, são particularmentepreferidos para a fabricação de um medicamento para ao tratamento debronquite crônica, bronquite aguda, bronquite em virtude de infecção bacte-riana ou viral ou fungos ou helmintos, bronquite alérgica, bronquite tóxica,doenças pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma (intrínseca ou alérgica),asma pediátrica, bronquiectasias, alveolite alérgica, rinite alérgica ou nãoalérgica, sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, insuficiência dealfa-1-antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doença pulmonares interstici-ais, tais como, por exemplo, fibrose pulmonar, asbestose e silicose e alveoli-te; vias respiratórias hiper-reativas, pólipos nasais, edemas pulmonares, taiscomo, por exemplo, edema pulmonar tóxico e ARDS / IRDS, pneumonitecom base em diferente origem, tal como induzida por radiação ou por aspi-ração ou infecciosa, colagenoses, tal como lúpus eritematoso, esclerodermiasistêmica, sarcoidose ou M. Boeck.
Do mesmo modo, os compostos da fórmula (I) são adequadospara o tratamento de doenças da pele, tais como, por exemplo, psoríase,dermatite de contato, dermatite atópica, alopécia areata (queda de cabeloscircular), eritema exsudativo multiforme (síndrome de Stevens-Johnson),dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, erupção cutânea pruriginosa(urticária), Iupus eritematoso, piodermias foliculares e superficiais, acne en-dógena e exógena, acne rosácea, bem como outras doenças inflamatórias ealérgicas ou proliferativas da pele.
Além disso, os compostos da fórmula (I) são adequados para aaplicação terapêutica ou estados patológicos alérgicos, nos quais estão en-
volvidas reações autoimunes, tais como, por exemplo, doenças intestinaisinflamatórias, por exemplo, Morbus Crohn ou colite ulcerativa; doenças dotipo da artrite, tal como, por exemplo, artrite reumatóide ou psoriátrica, oste-oartrite, espondilite reumatóide e outros estados artríticos ou esclerose múl-tipla.
Além disso, sejam mencionadas as seguintes doenças inflama-tórias ou alérgicas gerais, que podem ser tratadas com medicamentos con-tendo os compostos da fórmula (I):
• inflamações no olho, tais como, por exemplo, inflamação daconjuntiva (conjuntivíte) de diversos tipos, tais como, por e-
Exemplo, através de infecções com fungos ou bactérias, con-juntivíte alérgica, conjuntivíte irritável, conjuntivíte induzidapor medicamentos, ceratite, uveíte
• doenças da mucosa nasal, tal como, por exemplo, rini-te/sinusite alérgica ou pólipos nasaisestados patológicos inflamatórios ou alérgicos, tais como,por exemplo, Iupus eritematoso sistêmico, hepatite crônica,inflamações dos rins, tais como glomerulonefrite, nefrite in-tersticial ou síndrome nefrótica idiopática.
Como outras doenças que podem ser tratadas com um medica-mento contendo os compostos da fórmula (I) com base em sua eficácia far-macológica, sejam mencionados síndromes de choque tóxico ou séptico,aterosclerose, inflamação do ouvido médio (otite média), hipertrofia do cora-ção, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral, lesões de reperfusãoisquêmica o doenças neurodegenerativas, tal como doença de Parkinson oude Alzheimer.
COMBINAÇÕES
Os compostos da fórmula (I) podem ser usados sozinhos ou emcombinação com outras substâncias ativas da fórmula (I). Eventualmente, oscompostos da fórmula (I) também podem ser usados em combinação comW, em que W representa uma substância ativa farmacologicamente ativa eselecionada, por exemplo, do grupo consistindo em betamiméticos, anticoli-nérgicos, corticosteróides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibi-dores de EGFR, agonistas da dopamina, anti-histamínicos H1, antagonistasde PAF e inibidores da PI3 cinase, preferivelmente inibidores da ΡΙ3-δ cina-se. Além disso, combinações duplas ou triplas de W podem ser combinadascom os compostos da fórmula (I). Combinações de W seriam, por exemplo:
- W representa um betamimético, combinado com uma subs-tância ativa selecionada do grupo consistindo em anticolinérgicos, corticoste-róides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,
- W representa um anticolinérgico, combinado com uma subs-tância ativa selecionada do grupo consistindo em betamiméticos, corticoste-róides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR e antagonistas de LTD4,
- W representa um corticosteróide, combinado com uma subs-tância ativa selecionada do grupo consistindo em inibidores de PDE4, inibi-dores de EGFR e antagonistas de LTD4,
- W representa um inibidor de PDE4, combinado com umasubstância ativa selecionada do grupo consistindo em inibidores de EGFR eantagonistas de LTD4
- W representa um inibidor de EGFR, combinado com um an-tagonista de LTD4.
Nesse caso, utilizam-se como betamiméticos preferivelmentecompostos, que são selecionados do grupo consistindo em albuterol, arfor-moterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol,formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol,mabuterol, meluadrina, metaproterenol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol,reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfonterol,terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248e
- 3-(446-[2-hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexHtil)-benzil-sulfonamida
- 5-[2-(5.6-dietil-indan-2-ilamino)-1 -hidróxi-etil]-8-hidróxi-1 H-quinolin-2-ona
- 4-hidróxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona
- 1-(2-flúor-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino] eta-nol
1 -[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1 -benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofe-nil)-2-metil-2-propilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol
- 1 -[2H-5-hidróxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol
- 5-hidróxi-8-(1 -hidróxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona
- 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc.-butilamino)etanol
- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(etil 4-fenóxi-acetato)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(ácido 4-fenóxi-acético)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[1,1 -dimetil-2-(2.4.6-trimetilfenil)-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-hidróxi-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 6-hidróxi-8-{1 -hidróxi-2-[2-(4-isopropil-fenil)-1,1 dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[2-(4-etil-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona
- 8-{2-[2-(4-etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona
- ácido 4-(4-{2-[2-hidróxi-2-(6-hidróxi-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxa-zin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenóxi)-butírico
- 8-{2-[2-(3,4-diflúor-fenil)-1,1 -dimetil-etilamino]-1 -hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
- 1-(4-etóxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorfenil)-2-(terc-butilamino)etanol
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, dias-tereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos far-macologicamente toleráveis, solvatos ou hidratos. De acordo com a inven-ção, os sais de adição de ácidos dos betamiméticos são preferivelmente se-lecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hidros-sulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hi-droacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidros-succinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Nesse caso, utilizam-se como anticolinérgicos preferivelmentecompostos, que são selecionados do grupo consistindo em sais de tiotrópio,preferivelmente o sal de brometo, sais de oxitrópio, preferivelmente o sal debrometo, sais de flutrópio, preferivelmente o sal de brometo, sais de ipratró-pio, preferivelmente o sal de brometo, sais de glicopirrônio, preferivelmente osal de brometo, sais de tróspio, preferivelmente o sal de cloreto, tolterodina.No sais mencionados acima, os cátions representam os componentes far-macologicamente ativos. Como ânions, os sais mencionados acima podemconter cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato,maleato, acetato, citrato, fumarato, tartarato, oxalato, succinato, benzoato oup-toluenossulfonato, sendo que o cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanos-sulfonato ou p-toluenossulfonato são preferidos como contra-íons. De todosos sais, os cloretos, brometos, iodeto e metanossulfonato são particularmen-te preferidos. Outros compostos mencionados são:
metobrometo de éster tropenólico de ácido 2,2-difenilpropiônico
metobrometo de éster escopínico de ácido 2,2-difenilpropiônico
metobrometo de éster escopínico de ácido 2-flúor-2,2-difenílico
metobrometo de éster tropenólico de ácido 2-flúor-2,2-difenílico
metobrometo de éster tropenólico de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbenzílico
metobrometo de éster escopínico de ácido 3,3',4,4'-tetrafluorbenzílico
metobrometo de éster tropenólico de ácido 4,4'-difluorbenzílico
metobrometo de éster escopínico de ácido 4,4'-difluorbenzílico
metobrometo de éster tropenólico de ácido 3,3'-difluorbenzílico
metobrometo de éster escopínico de ácido 3,3'-difluorbenzílico
metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxíli-co
metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-flúor-fluoreno-9-carboxílico
metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxíli-co
metobrometo de éster escopínico de ácido 9-flúor-fluoreno-9-carboxílico
metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico
metobrometo de éster escopínico de ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico
metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido benzílico
metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 2,2-difenilpropiônico
metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxi-xanteno-9-carboxílico
metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-fluoreno-9-carboxílico
metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-metil-xanteno-9-carboxílico
metobrometo de éster ciclopropiltropínico de ácido 9-hidróxi-fluoreno-9-carboxílico
metobrometo de éster metílico-éster ciclopropiltropínico de ácido 4,4'-difluorbenzílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-hidróxi-xanteno-9-carboxílico
- metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidróxi-xanteno-9-carboxílico
- metobrometo de éster tropenólico de ácido 9-metil-xanteno-9-carboxílico
- metobrometo de éster escopínico de ácido 9-metil-xanteno-9-carboxílicometobrometo de éster tropenólico de ácido 9-etil-xanteno-9-carboxílicometobrometo de éster tropenólico de ácido 9-difluormetil-xanteno-9-car-boxílico
metobrometo de éster escopínico de ácido 9-hidroximetil-xanteno-9-car-boxílico.
Como corticosteróides, utilizam-se nesse caso, preferivelmentecompostos, que são selecionados do grupo consistindo em prednisolona,prednisona, butixocortpropionato, flunisolida, beclometasona, triamcinolona,budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, dexameta-sona, betametasona, deflazacort, RPR-106541, NS-126, ST-26 e
éster (S)-fluorometílico de ácido 6,9-diflúor-17-[(2-furanilcarbonil)óxi]-11-hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotiônico
- éster (S)-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) de ácido 6,9-diflúor-l 1-hidróxi-16-metil-3-oxo-17-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17-carbotiônico,
- dicloracetato de etiprednol
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros oudiastereômeros e eventualmente na forma de seus sais e derivados, seussolvatos e/ou hidratos. Cada referência aos esteróides inclui uma referênciaaos seus sais ou derivados, hidratos ou solvatos eventualmente existentes.
Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteróides podem ser: sais demetais alcalinos, tais como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfo-benzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfa-tos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Nesse caso, utilizam-se como inibidores de PDE4 preferivelmen-te compostos, que são selecionados do grupo consistindo em enprofilina,teofilina, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofi-lina, atizoram, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888,YM-58997, Z-15370 e
- N-(3,5-dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluormetóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida
- (-)p-[(4aR*,10£S*)-9-etóxi-1,2,3,4,4a, 10b-hexahidro-8-metóxi-2-metilben-zo[s][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida
- (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona
- 3-(ciclopentilóxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureído]benzil)-2-pirrolidona
ácido cis[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1 -carboxílico]
- 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil) ciclohe-xan-1-ona
cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluormetoxifenil)ciclohexan-1-ol](R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato
- (S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato
- 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4.3-a]piridina
- 9-ciclopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9/-/-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazo-lo [4.3-a]piridina
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, dias-tereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos,solvatos ou hidratos farmacologicamente toleráveis. De acordo com a inven-ção, é dada preferência aos sais de adição de ácidos dos betamiméticosselecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hi-drossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato,hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidros-succinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Nesse caso, utilizam-se como antagonistas de LTD4 preferivel-mente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em montelu-kast, pranlucast, zafirlucast, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 e
- ácido 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-diflúor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-(2-hidróxi-2-propil)fenil)tio)metilciclopropan-acético,
- ácido 1-(((1 (R)-3-(3-(2-(2,3-diclorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidróxi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacético
- ácido [2-[[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil]acético
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, dias-tereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos,solvatos ou hidratos farmacologicamente toleráveis. De acordo com a inven-ção, é dada preferência aos sais de adição de ácidos dos betamiméticosselecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hi-drossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato,hidroacetato, hidrocitrato, hidrof uma rato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidros-succinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato. Por sais ou derivadospara cuja formação os antagonistas de LTD4 estão eventualmente em con-dição, entendem-se, por exemplo: sais de metais alcalinos, tais como, porexemplo, sais de sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, sulfo-benzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihidrogenofosfa-tos, palmitatos, pivalatos ou também furoatos.
Nesse caso, utilizam-se como inibidores de EGFR preferivel-mente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em cetuxi-mab, trastuzumab, ABX-EGF1 Mab ICR-62 e
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]ami-no}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 44(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino)-1 -οχο-2-bu-ten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1 -οχο-2-bu-ten-1 -il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(R)-(14enil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1 -oxo-2-buten-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buten-1 -il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6.7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbo-nil) amino]-quinazolina
- 4-[(R)-(14enil-etil)amino]-6-(4-hidróxi4enil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin
- 3-ciano-4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-etóxi-quinolina
- 4-{[3-cloro-4-(3-flúor-benzilóxi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino] metil}-furan-2-il)quinazolina
- 4-[(R)-(1 -fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1-il]amino}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1 -oxo-2-buten-1 -il]ami-no}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-64[4-(5,5-dimetil-2-oxo-morfolin-4-il)-1-oxo-2-bu-ten-1-il]amino}-quinazolina
- 4-[(3-cloro-44lúor-fenil)amino]-6-[2-(2.2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[2-(2.2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúoMenil)amino]-7-[2-(2.2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{2-[4-(^etóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-iló-xi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-me-tóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metanossulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quina-zolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quizolina
-4-[(3-cloro-4-flúor4enil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilo-xi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(metoximetil)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-metóxi-quinazolina
-4(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(piperidin-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
-4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilam-etil)-piperidin-4-iloxi]-7-metóxi-quinazolina
-44(3-cloro-44lúor4enil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazo-lina
-4-[(3-cloro-44lúor-fenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi-qui-nazolina
-4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etó-xi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 44(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclohexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
4-[(3-cloro-44lúor-fenil)amino]-6-{trans-44(morfolin-4-il)sulfonilamino]-ci-clohexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
-4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina
-4-[(3-cloro-4-flúor4enil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi)-7-(2-metanossul-fonilamino-etóxi)-quinazolina
-4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)carbonil]-piperidin-4-iló-xi}-7-metóxi-quinazolina
-4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-aminocarbometóxi-quinazolina
-4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
-4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-meíil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(moi1olin-4-il)sulfonil]-N-metil·amino}-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi- quinazolina
- 4-(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-etanossulfonilamino-ciclohexan-1 -ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1 -metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-iperidin-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc.-butiloxicarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-me-tóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil4enil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-(3-cloro-4-flúor-íenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)carbonil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)carbo-nil]-N-metil-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)carbonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopirrolidin-1 -il)etil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-44lúoMenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-iloxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metil^iperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-fluor-fenil)amino]-6-(1 -metil-piperidin-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etó-xi)-quinazolina
4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclohexan-1-iloxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-64cis-4-[N-(2-metóxi-acetil)-N-metil-ami-no]-ciclohexan-1 -ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-metoxi-quinazolina
- 4-[(3-etinil4enil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7tóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)carboinil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor4enil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)carbonil]-pipe-ridin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoxietil-amino)carbo-nil]-piperidin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor4enil)amino]-6-(1-etil-pip^lina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbonil]^iperidin-4-iló-xi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6^1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonil]-pi-peridin-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-metanossulfonil-N-metil-ami-no)-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-ciclohe-xan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclohexan-1-ilóxi metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossulfonil-N-metil-ami-no)-ciclohexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)carbonil]-N-me-til-amino}-ciclohexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 44(3-cloro-44lúor-fenil)amino]-6^2-(2.2-dimetil-6-oxo-morfolin-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metóxi]-quinazoIina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina
- 4-[(3-cloro-4-flúor-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidin-4-ilóxi)-7-metóxi-qui-nazolina
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, dias-tereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos,solvatos ou hidratos farmacologicamente toleráveis. De acordo com a inven-ção, é dada preferência aos sais de adição de ácidos dos betamiméticosselecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hi-drossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato,hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidros-succinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Nesse caso, utilizam-se como agonistas de dopamina preferi-velmente compostos, que são selecionados do grupo em bromocriptina, ca-bergolina, alfa-dihidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol,ropinirol, talipexol, tergurid e viozan, eventualmente na forma de seus race-matos, enantiômeros, diastereômeros e eventualmente na forma de seussais de adição de ácidos, solvatos ou hidratos farmacologicamente tolerá-veis. De acordo com a invenção, é dada preferência aos sais de adição deácidos dos betamiméticos selecionados do grupo consistindo em cloridrato,bromidrato, iodidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hi-dronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotarta-rato, hidrooxalato, hidrossuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenos-sulfonato.
Nesse caso, utilizam-se como antagonistas de PAF preferivel-mente compostos, que são selecionados do grupo consistindo em- 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepina
- 6-(2-clorofenil)-8,9-dihidro-1-metil-8-[(4-morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclo^penta-[4,5]tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina
eventualmente na forma de seus racematos, enantiômeros, dias-tereômeros e eventualmente na forma de seus sais de adição de ácidos,solvatos ou hidratos farmacologicamente toleráveis. De acordo com a inven-ção, é dada preferência aos sais de adição de ácidos dos betamiméticosselecionados do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, hi-drossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato,hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartarato, hidrooxalato, hidros-succinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato.
Como inibidores de PI3 cinase-δ utilizam-se preferivelmentecompostos, que são selecionados do grupo consistindo em:lC87114, 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-6,7-dimetóxi-3H-quinazo-lin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-6-bromo-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-o-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-7-flúor-3H-quinazol in-4-ona;2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-6-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-flúor-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-amino-purin-o-ilmetil)-5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-clorofenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilme-til)-8-cloro-3-(2-clorofenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-bifenil-2-il-5-cloro-3H-quinazolin-4-ona;5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-fluorfenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilme-til)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-fluorfenil)-3 H-quinazolin-4-ona; 3-bifenil-2-il-5-cloro-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quina-zolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-metoxifenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quina-zolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-flúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazo-lin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-6.7-dimetóxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-qui-nazolin-4-ona; 6-bromo-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-qui-nazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-8-trifluormetil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-benzo[g] qui-nazolin-4-ona; 6-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quina-zolin-4-ona; 8-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazo-lin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-7-flúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-7-nitro-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona;3-(2-clorofenil)-6-hidróxi-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-on 5-cloro-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clo-rofenil)-5-metil-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofe-nil)-6.7-diflúor-2-(9H-purin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofe-nil)-6-flúor-2-(9H-purin-6H'l-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-isopropilfenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-fluorfenil)-5-metil-2-(9H-pu-rin-6-il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-cloro-3-(2-metóxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopro-pil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclopropilmetil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsul-fanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclopro-pilmetil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenetil-2-(9H-purin-6-ilsulfanil-metil)-3H-quínazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-fenetil-3H-quinazolin-4-ona; 3-ciclopentil-5-meíil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona;2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopentil-5-metil-3H-quina-zolin-4-ona; 3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-qui-nazoliri-4-ona; 2-(6-aminopurin-9H'lmetil)-3-(2-cloropiridin-3-il)-5-metil-3H-qui-nazolin-4-ona; ácido 3-metil-4-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzóico; 3-ciclopropil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclopropil-5-metil-3H-qui-nazolin-4-ona; 5-metil-3-(4-nitrobenzil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-qui-nazolin-4-ona; 3-ciclohexil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazo-lin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-ciclohexil-5-metil-3H-quinazolin-4-ona;2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-ciclo-hexil-5-metil-3H-quinazo-ona; 5-metil-3-(E-2-fenilciclopropil)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazo-lin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-flúor-2-[(9H-purin-6-ilamino)metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H^urin-6-ilamino)metil]-3-(2-clorofenil)-5-flúor-3H-quina-zolin-4-ona; 5-metil-2-[(9H^urin-6-ilamino)metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona;2-[(2-amino-9H^urin-6-ilamino)metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-flúor-9H-purin-6-ilamino) metil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; (2-clorofenil)-dimetilamino-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 5-(2-benziloxietóxi)-3-(2-clorofenil)-2-(9H-purin-6-ilsülfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-flúor-4-oxo-3!4-dihidro-quinazolin-2-ilmetil 6-aminopu-rin-9-carboxilato; N-[3-(2-clorofenil)-5-flúor-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il-metil]-2-(9H-purin-6-ilsulfanil)-acetamida; 2-[1 -(2-flúor-9H-purin-6-ilamino) etil]-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino) etil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quina-zolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1.6-dihidro-purin-7-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metil-6-oxo-1.6-dihidro-purin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(amino-dimetilaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-p-tolil-3H-qui-nazolin-4-ona; 2-(4-amino-1,3,5-triazin-2-ilsulíanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-qui-nazolin-4-ona; 5-metil-2-(7-metil-7H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quina-zolin-4-ona; 5-metil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-purin-7-ilmetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-purin-9-ilmetil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(9-metil-9H-pu-rin-e-ilsulfanilmetiO-S-o-tolil-SH-quinazolin^-ona; 2-(2,6-diamino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(5-metil-[1,2,4]triazolo[1.5-a]pirimidin-7-ilsulfanilmetil)-3-0- tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(2-metilsülfanil-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-hidróxi-9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-0-tolil-2-( H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-cloro-purin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-ami-nopurin-7-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-amino-1,2,3-tria-zolo[4,5-d]pirimidin-3-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(7-ami-no-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-1-il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-amino-9H-purin-2-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-amino-6-etilamino-pirimidin-4-ilsulfanilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-qui-nazolin-4-ona; 2-(3-amino-5-metilsulfanil-1,2,4-triazol-1 -il-metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(5-amino-3-metilsulfanil-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H- quinazolin-4-ona; 5-metil-2-(6-metilaminopurin-9-ilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-benzilaminopurin-9-il metil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2,6-diaminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quina-zolin-4-ona; 5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 3-isobutil-5-metil-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; N-{2-[5-me-til-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3Hl]-fenil}-acetamida; 5-metil-3-(E-2-metil-ciclohexil)-2-(9H^urin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; ácido 2-[5-metil-4-oxo-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-4H-quinazolin-3-il]-benzóico 3-{2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenil}-5-metil-2-(9H-purin-6- il-sulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-metóxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2-clorofenil)-5-(2-morfolin-4-il-etilami-no)-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 3-benzil-5-metóxi-2-(9H-purin-6-ilsulfanilmetil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-benziloxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-hidroxifenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino) propil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1-(2-flúor-9H-purin-6-ilamino) propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(1 -(2-amino-9H-purin-6-ilamino) propil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-benzilóxi-1 -(9H-purin-6-ilamino) etil)-5-metil-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-{2-(2-(1-metilpirrolidin-2-il)-etóxi)-fenil}-3H-quinazolin-4-ona; 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-3-(2-(3-dimetilamino-propóxi)-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona 2-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-3-(2^rop-2-iniloxifenil)-3H-quinazolin-4-ona; 2-(2-(1-(6-aminopurin-9-ilmetil)-5-metil-4-oxo-4H-quinazol in-3-il]-fenóxi}-aceta-mida; 5-cloro-3-(3,5-diflúor-fenil)-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quina-zolin-4-ona; 3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-flúor-3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-propil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,6-di-flúor-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)^ropil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-flúor-3-fenil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3,5-diflúor-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-flúor-3-fe-nil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(2,3-diflúor-fenil)-5-metil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 3-(3-cloro-fenil)-5-metil-2-[1-(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-metil-3-fenil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-metil]-3-(3,5-diflúor-fenil)-5-metil-3H-quinazolin-4-ona; 3-{2-[(2]-dietilamino-etil)-metil-amino]-fenil)-5-metil-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(24lúor-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3-o-tolil-3H-quinazolin-4-ona; 5-cloro-3-(2-cloro-fenil)-2-[(9H-purin-6-ilamino)-metil]-3H-quinazolin-4-ona; 6-flúor-3-(3-flúor-fe-nil)-2-[1 -(9H-purin-6-ilamino)-etil]-3H-quinazolin-4-ona; 2-[1 -(2-amino-9H-pu-rin-6-ilamino)-etil]-5-cloro-3-(3-flúor-fenil)-3H-quinazolin-4-ona; e sais farma-ceuticamente toleráveis e solvatos dos mesmos.
FORMULAÇÕES
Os compostos de acordo com a invenção, podem ser adminis-trados por via oral, transdérmica, inalatória, parenteral ou sublingual. Nessecaso, os compostos de acordo com a invenção, estão presentes como com-ponentes ativos em formas de administração usuais, por exemplo, em com-posições, que consistem essencialmente em um excipiente farmacêuticoinerte e em uma dose efetiva da substância ativa, tais como, por exemplo,comprimidos, drágeas, cápsulas, pastilhas, pós, soluções, suspensões, e-mulsões, xaropes, supositórios, sistemas transdérmicos e outros. Uma doseeficaz dos compostos de acordo com a invenção, encontra-se em uma apli-cação oral entre 0,1 e 5000, preferiveImente entre 1 e 500, de modo particu-larmente preferido entre 5-300 mg/dose, na aplicação intravenosa, subcutâ-nea ou intramuscular, entre 0,001 e 50, preferiveImente entre 0,1 e 10 mg/dose. Como formas de administração inaláveis tomam-se em consideraçãopós de inalação, aerossóis dosadores contendo gás propulsor ou soluçõesde inalação livres de gás propulsor. No âmbito da presente invenção, o ter-mo soluções de inalação livres de gás propulsor compreende também con-centrados ou soluções de inalação estéreis, prontas para o uso. Para a apli-cação inalatória é preferível usar pós, soluções etanólicas ou aquosas. Paraa inalação, de acordo com a invenção, são adequadas soluções de acordocom a invenção, que contêm 0,01 a 1,0, preferivelmente 0,1 a 0,5% de subs-tância ativa. Do mesmo modo, é possível usar os compostos de acordo coma invenção, como solução de infusão, preferivelmente em uma solução fisio-lógica de cloreto de sódio ou solução salina nutritiva.
Os compostos de acordo com a invenção, podem ser usadossozinhos ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo com ainvenção, eventualmente também em combinação com outras substânciasativas farmacologicamente ativas. Formas de aplicação adequadas são, porexemplo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, xaropes, emulsõesou pós dispersíveis. Comprimidos correspondentes podem ser obtidos, porexemplo, misturando a ou as substâncias ativas com coadjuvantes conheci-dos, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, fosfato decálcio ou lactose, desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido álgico,adesivos, tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tais como estearato demagnésio ou talco e/ou agentes para obter o efeito de depósito, tais comocarboximetilcelulose, ftalato de acetato de celulose ou acetato de polivinila.Os comprimidos podem consistir também de várias camadas.
Drágeas podem ser preparadas de maneira correspondente re-vestindo núcleos preparados de maneira análoga aos comprimidos com a-gentes normalmente usados em revestimentos de drágeas, por exemplo,colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar.Para obter um efeito de depósito ou para evitar incompatibilidades, o núcleopode consistir também em várias camadas. De modo semelhante, o revesti-mento da drágea pode consistir também em várias camadas para obter umefeito de depósito, podendo ser usados os coadjuvantes citados acima paraos comprimidos.
Xaropes das substâncias ativas de acordo com a invenção, res-pectivamente, das combinações de substâncias ativas podem conter adicio-nalmente ainda um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina ou açú-car, bem como um agente intensificador de sabor, por exemplo, aromatizan-tes, tais como vanilina ou extrato de laranja. Além disso, eles podem contercoadjuvantes de suspensão ou espessantes, tais como carboximetilcelulosede sódio, umectantes, por exemplo, produtos de condensação de álcooisgraxos com óxido de etileno ou preservativos, tais como p-hidroxibenzoatos.
Soluções para injeção são preparadas de maneira usual, porexemplo, com adição de conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos ou es-tabilizadores, tais como sais de metais alcalinos do ácido etilenodiaminote-traacético e envasadas em frascos de injeção ou ampolas.
As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas, respecti-vãmente, combinações de substâncias ativas podem ser preparadas, porexemplo, em que as substâncias ativas são misturadas com excipientes iner-tes, tal como Iactose ou sorbitol e encapsuladas em cápsulas de gelatina.
Supositórios adequados podem ser preparados, por exemplo,através de mistura com os excipientes previstos para esse fim, tais comogorduras neutras o polietilenoglicol, respectivamente, seus derivados.
Pós de inalação que podem ser usados de acordo com a inven-ção podem conter a substância ativa de acordo com a invenção ou sozinhaou na mistura com coadjuvantes adequados fisiologicamente inócuos. Se assubstâncias ativas de acordo com a invenção estão contidas na mistura comcoadjuvantes fisiologicamente inócuos, os seguintes coadjuvantes fisiologi-camente inócuos podem ser usados para a preparação desses pós de inala-ção de acordo com a invenção: monossacarídios (por exemplo, glicose ouarabinose), dissacarídios (por exemplo, lactose, sacarose, maltose), oligo- epolissacarídeos (por exemplo, dextrano), poliálcoois (por exemplo, sorbitol,manitol, xilitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbonato de cálcio) oumisturas desses coadjuvantes entre si. Preferivelmente, utilizam-se mono-ou dissacarídios, sendo que o uso de lactose ou glicose é preferida, especi-almente, mas não exclusivamente na forma de seus hidratos. No sentido dainvenção, a lactose é o coadjuvante particularmente preferido, o monohidratode lactose é o mais preferido.
No âmbito dos pós de inalação de acordo com a invenção, oscoadjuvantes apresentam um tamanho de partícula médio máximo de até250 μm, preferivelmente entre 10 e 150 μm, de modo particularmente prefe-rido, entre 15 e 80 um. Eventualmente, pode parecer adequado, misturarfrações de coadjuvantes mais finos com um tamanho de partícula médio de1 a 9 μm aos coadjuvantes mencionados acima. Os coadjuvantes mais finosmencionados por último também são selecionados do grupo mencionadoacima como coadjuvantes utilizáveis. Finalmente, para preparar os pós deinalação de acordo com a invenção, substâncias ativas micronizadas de a-cordo com a invenção, preferivelmente com um tamanho de partícula médiode 0,5 a 10 μm, de modo particularmente preferido, de 1 a 5 μm, são acres-centadas à mistura do coadjuvante. Processos para a produção dos pós deinalação de acordo com a invenção, através de moagem e micronização,bem como, finalmente, através da mistura dos componentes, são conheci-dos do estado da técnica.
Os pós de inalação de acordo com a invenção, podem ser apli-cados por meio de inaladores conhecidos do estado da técnica.
Aerossóis de inalação contendo gás propulsor de acordo com ainvenção, podem conter substâncias ativas de acordo com a invenção, dis-solvidas no gás propulsor ou em forma dispersa. Os gases propulsores quepodem ser usados para preparar os aerossóis de inalação são conhecidosdo estado da técnica. Gases propulsores adequados são selecionados dogrupo consistindo em hidrocarbonetos, tais como n-propano, n-butano ouisobutano e hidrocarbonetos halogenados, tais como derivados fluorados dometano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Nesse caso,os gases propulsores mencionados acima podem ser usados sozinhos ouem misturas dos mesmos. Gases propulsores particularmente preferidos sãoderivados de alcano halogenados selecionados de TG 134a e TG227 e mis-turas dos mesmos.
Além disso, os aerossóis de inalação contendo gás propulsorpodem conter outros componentes, tais como co-solventes, estabilizadores,agentes tensoativos (surfactantes), antioxidantes, lubrificantes, bem comoagentes para ajustar o pH. Todos esses componentes são conhecidos noestado da técnica.Os aerossóis de inalação contendo gás propulsor mencionadosacima, podem ser aplicados por meio de inaladores conhecidos no estadoda técnica (MDIs = metered dose inhalers).
Além disso, a aplicação das substâncias ativas de acordo com ainvenção, pode ser na forma de soluções de inalação e suspensões de ina-lação livres de gás propulsor. Como solventes tomam-se em consideração,para esse fim, soluções aquosas ou alcoólicas, preferivelmente etanólicas. Osolvente pode ser exclusivamente água ou é uma mistura de água e etanol.A fração relativa de etanol comparada com água não é limitada, preferivel-mente, contudo, o limite máximo encontra-se em até 70% em volume, espe-cialmente em até 60 % em volume e de modo particularmente preferido, ematé 30% em volume. As porcentagens em volume residual é completada pe-la água. As soluções ou suspensões contendo a substância ativa de acordocom a invenção, são ajustadas para um pH de 2 a 7, preferivelmente de 2 a5 com ácidos adequados. Para ajustar esse pH, podem ser usados ácidosselecionados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inor-gânicos particularmente adequados são ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgâ-nicos particularmente adequados são: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácidomálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido succínico, ácido fumárico, ácidoacético, ácido fórmico e/ou ácido propíônico e outros. Ácidos inorgânicospreferidos são ácido clorídrico e ácido sulfúrico. Também é possível usar osácidos, que já formam um sal de adição de ácido com uma das substânciasativas. Entre os ácidos orgânicos preferem-se o ácido ascórbico, ácido fumá-rico e ácido cítrico. Eventualmente, também podem ser usadas misturas dosácidos mencionados, especialmente nos casos de ácidos, que além de suaspropriedades de acidificação possuem também outras propriedades, por e-xemplo, como agentes aromatizantes de sabor, antioxidantes ou formadoresde complexo, tais como, por exemplo, ácido cítrico ou ácido ascórbico. Deacordo com a invenção, o ácido clorídrico é usado de modo particularmentepreferível para ajustar o pH.
Nessas formulações é possível desistir eventualmente da adiçãode ácido editínico (EDTA) ou de um dos sais conhecidos do mesmo, edetatode sódio, como estabilizador ou formador de complexo. Outras formas deconcretização contêm esse(s) composto(s). Em uma tal forma de concretiza-ção preferida, o teor em relação ao edetato de sódio é menor do que 100 mg/100 ml, preferivelmente menor do que 50 mg / 100 ml, de modo particular-mente preferido, menor do que 20 mg / 100 ml. Em geral, é dada preferênciaàquelas soluções de inalação, nas quais o teor de edetato de sódio é de 0 a10 mg/100 ml. Co-solventes e/ou outros coadjuvantes podem ser acrescen-tados às soluções livres de gás propulsor. Co-solventes preferidos são aque-les, que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, ál-coois - especialmente álcool isopropílico, glicóis - especialmente propileno-glicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, éter glicólico, glicerol, álcoois poli-oxietilênicos e ésteres de ácido polioxietileno-graxo. Por coadjuvantes esubstâncias aditivas neste contexto, entende-se cada substância farmacolo-gicamente tolerável, que não é uma substância ativa, mas que pode ser for-mulada junto com a(s) substância(s) ativa(s) no solvente farmacologicamen-te adequado, para melhorar as propriedades qualitativas da formulação desubstância ativa. Preferivelmente, essas substâncias não desenvolvem umefeito farmacológico ou, no contexto com a terapia desejada, nenhum efeitofarmacológico digno de menção ou, pelo menos, indesejável. Nos coadju-vantes e substâncias aditivas incluem-se, por exemplo, substâncias tensoa-tivas, tais como, por exemplo, Iecitina de soja, ácido oleíco, ésteres de sorbi-tano, tais como polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizadores,formadores de complexo, antioxidantes e/ou conservantes, que asseguramou prolongam o período de uso da formulação farmacêutica pronta, agentesaromatizantes de sabor,vitaminas e/ou outras substâncias aditivas conheci-das no estado da técnica. Nas substâncias aditivas incluem-se também saisfarmacologicamente inócuos, tal como, por exemplo, cloreto de sódio, comoisotônicos. Nos coadjuvantes preferidos incluem-se antioxidantes, tais como,por exemplo, ácido ascórbico, desde que já não tenha sido usado para ajus-tar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas ou pró-vitaminas e-xistentes no organismo humano.Conservantes podem ser usados para proteger as formulaçõescontra a contaminação com germes. Como conservantes prestam-se os co-nhecidos do estado da técnica, especialmente cloreto de cetilpiridínio, clore-to de benzalcônio ou ácido benzóico ou benzoatos, tal como benzoato de só-dio, na concentração conhecida do estado da técnica. Os conservantes men-cionados acima estão preferivelmente contidos em concentrações de até 50mg/100 ml, de modo particularmente preferido, entre 5 e 20 mg/100 ml.
Formulações preferidas contêm, além do solvente água e dasubstância ativa de acordo com a invenção, somente ainda cloreto de ben-zalcônio e edetato de sódio. Em uma outra forma de concretização preferida,desiste-se do edetato de sódio.
Uma dose diária terapeuticamente eficaz importa entre 1 e 2000mg, preferivelmente 10 - 500 mg por adulto.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção, sem, con-tudo, limitá-la em sua extensão:
Exemplos de formulações farmacêuticasA) comprimidos por comprimido
substância ativa 100 mg
lactose 140 mg
amido de milho 240 mg
polivinilpirrolidona 15 mg
estearato de magnésio 5 mg
500 mg
A substância ativa finamente moída, Iactose e uma parte do a-mido de milho são misturados uns com os outros. A mistura é peneirada,depois do que esta é umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona emágua, amassada, granulada úmida e secada. O granulado, o restante do a-mido de milho e o estearato de magnésio são peneirados e misturados unscom os outros. A mistura é prensada para formar comprimidos de forma etamanho adequados.<table>table see original document page 149</column></row><table>
A substância ativa finamente moída, uma parte do amido de mi-lho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturados unscom os outros, a mistura é peneirada e processada com o restante do amidode milho e água para formar um granulado, o qual é secado e peneirado.Neste, é acrescentado o carboximetilamido de sódio e o estearato de mag-nésio, misturado e a mistura é prensada para formar comprimidos de tama-nho adequado.
<table>table see original document page 149</column></row><table>
A substância ativa, amido de milho, lactose e polivinilpirrolidonasão bem misturados e umedecidos com água. A massa úmida é espremidapor uma peneira com 1 mm de largura da malha, secada a cerca de 45°C eem seguida, o granulado é espremido pela mesma peneira. Depois de mistu-rar o estearato de magnésio, grãos de drágeas abaulados em uma máquinade preparar comprimidos são prensados com um diâmetro de 6 mm. Osgrãos de drágeas preparados dessa maneira são revestidos de maneira co-nhecida com uma camada, que consiste essencialmente de açúcar e talco.
As drágeas fabricadas são polidas com cera.D) Cápsulas por cápsula
substância ativa 50 mg
amido de milho 268,5 mg
estearato de magnésio 1,5 mg
320 mg
A substância e amido de milho são misturados e umedecidoscom água. A massa úmida é peneirada e secada. O granulado seco é penei-rado e misturado com estearato de magnésio. A mistura final é envasada emcápsulas de gelatina dura de tamanho 1.
E) Solução de ampola
substância ativa 50 mg
cloreto de sódio 50 mg
água por injeção 5 ml
A substância ativa é dissolvida em água em pH próprio ou even-tualmente em pH 5,5 até 6,5 e adicionada de cloreto de sódio como isotôni-co. A solução obtida é filtrada livre de pirógenos e o filtrado é envasado emampolas sob condições assépticas, que em seguida, são esterilizadas e fe-chadas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substânciaativa.
F) Supositórios
substância ativa 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
A graxa dura é fundida. A 40°C a substância ativa moída é ho-mogeneamente dispersa. Esta é resfriada a 38°C e vertida em moldes desupositórios fracamente pré-resfriados.
G) Suspensão oral
substância ativa 50 mg
hidroxietilcelulose 50 mg
ácido sórbico 5 mg
sorbitol (a 70 %) 600 mg
glicerina 200 mgaroma 15 mg
água ad 5 ml
A água destilada é aquecida a 70°C. Nesta dissolve-se a hidro-xietilcelulose sob agitação. Após adicionar solução de sorbitol e glicerina,resfria-se à temperatura ambiente. O ácido sórbico, aroma e substância sãoacrescentados à temperatura ambiente. Para ventilar a suspensão, evacua-se sob agitação.
e 50 mg de substância ativa.
H) Aerossol dosador (suspensão)
substância ativa 0,3 % em peso
trioleato de sorbitano 0,6 % em peso
HFA134A:HFA227 2:1 99,1 % em peso
A suspensão é envasada em um reservatório de aerossol usualcom válvula dosadora. Para cada acionamento são preferivelmente distribuí-dos 50 μl de suspensão. Caso desejado, a substância ativa também podeser dosada em doses maiores.
I) Aerossol dosador (solução)
substância ativa 0,3 % em peso
etanol abs. 20 % em peso
HCl aquoso 0,01 mol/l 2,0 % em peso
HFA 134A 77,7 % em peso
A preparação da solução é efetuada de modo e maneira usualmisturando cada um dos componentes.
J) Pó de inalação
substância ativa 80 pg
lactose monohidrato ad 10 mg
A preparação do pó de inalação é efetuada de modo e maneirausual misturando cada um dos componentes.

Claims (24)

1. Compostos caracterizados pelo fato de que apresentam fór-mula geral (I)<formula>formula see original document page 152</formula>na qualRa representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do, seleC1onado do grupo consistindo em C1-Cs-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-Cs-C1cloalquila, C3-C8-C1cloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C1o-heteroarila, C3-C8-C1CloaIquiI-C1-C4-alquila, C3-C8-C1cloalquenil-C1-C4-alquila, C5-ClO-HeteroariI-C1-C4-BlquiIa,espiro, C3-C8-heteroC1cloalquila e C3-C8-heteroC1cloalquil-C1-C4-alquila,Rb representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do, seleC1onado do grupo consistindo em C1-Cs-alquila, C3-C8-C1cloalquila,C2-C8-alquenila, C3-C8-C1cloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-C1-C10alquil-C1-C4-alquila, C3-C8-C1cloalquenil-CT-C^alquila, C5-C1o-heteroaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heteroC1cloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH- e C3-C8-heteroC1cloalquil-NH-;R1 representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do seleC1onado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-C1cloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila e C6-C14-aNl-C1-C5-alquila;R2 representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do seleC1onado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-C1cloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-C1cloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-Cs-alquila, C5-C10-HeteroariIa, Cs-Cs-C1cloalquil-C1-C^alquila, C3-C8-C1cloalquenil-C1-C4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C6-alquila, C9-C13-espiro, C3-C8-heteroC1cloalquila, C3-C8-heteroC1cloalquil-C1-C6-alquila e C6-C14-Bril-C1-C6-alquila;ouR1 e R2 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete membroseventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e eventual-mente 1 a 2 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em oxigênio,enxofre e nitrogênioouR1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico com nove a trezemembros eventualmente substituídoouR2 representa um radical, selecionado do grupo consistindo nasfórmulas gerais (A1) a (A18)<formula>formula see original document page 153</formula>em queX e Y podem estar ligados com o mesmo ou com diferentes á-tomos de G eX representa uma ligação ou um radical eventualmente substitu-ído, selecionado do grupo consistindo em C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alquinileno ouX junto com R1, R3 ou R4 forma uma ponte C1-C7-alquileno;Y representa uma ligação ou C1-C4-alquileno eventualmentesubstituído;Q representa um radical eventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C7-alquileno, C3-C7-alquenileno e C3-C7-alqui-nileno;Q junto com R1, R3 ou R4 forma uma ponte C1-C7-alquileno;R3, R45 R5 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical eventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C1- C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-ciclo-alquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, NR7R8, NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-alcóxi-C1-C4-alquila, C6-C14-arila e C5-C10-heteroarila,ou em cada caso dois dos substituintesR3, R4, R5 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete mem- bros eventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e even-tualmente 1-2 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em oxigê-nio, enxofre e nitrogênio;G representa um sistema de anel saturado, parcialmente satura-do ou insaturado de 3-10 átomos de carbono, em que eventualmente até 6 átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, selecionados do gru-po consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R6 igual ou diferente, representa hidrogênio ou um radical even-tualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em =O, C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila e C3-C8-heterocicloalquila ouum radical, selecionado do grupo consistindo em NR7R8, OR7,-CO-C1-C3-alquil-NR7R8, -O-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8,-O(CO)NR7R81 NR7(CO)NR8R91 NR7(CO)OR81(CO)OR7,-O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8,NR7(SO2)NR8R9, CN e halogênio;n representa 1, 2 ou 3;R7, R8, R9 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical eventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-ciclo-alquila, C3-C8-Cicloalquil-C1-C3-alquila, C6-C14-arila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila,C6-C4-aril-C1-C4-alquila, C3-C8-heterocicloalquila, C1-C5-alquil-C3-C8-hete-rocicloalquila, C3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil(CO)-e C1-C4-alquil-O(CO)-;ou em cada caso dois dos substituintesR7, R8, R9 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete mem-bros eventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e even-tualmente 1-2 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em oxigê-nio, enxofre e nitrogênio;eventualmente na forma de seus tautômeros, seus racematos,seus enantiômeros, seus diastereômeros e suas misturas, bem como even-tualmente de seus sais de adição de ácidos farmacologicamente inócuos,solvatos e hidratos,com a condição, de excluir os seguintes compostos:a) (1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-hidrazinocarboxamidab) 1-(2-dimetilamino-etil)-3-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo [1,2-d]tiazol-7-il)-uréiac) 1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)-uréiad) 1-etil-3-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-uréiae) 1-metil-3-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-uréiaf) 1,1-dimetil-3-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-uréiag) (1-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-amida de ácido morfolino-4-carboxílicoh) [1 -(2-cloro-fenil)-3-isopropil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)-uréiai) N-(5,8-dihidro-4H-[1,3]tiazolo[4,5-g]indol-2-il)-N'-etiluréiaj) N-etil-N'-(8-metil-5,8-dihidro-4H-[1 ,3]tiazolo[4,5-g]indol-2-il)uréiak) éster terc-butílico de ácido {4-[3-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pi-razolo [3',4':3,4] benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-ureido]-but-2-inil}-car-bâmicoI) 1 -(4-amino-but-2-inil)-3-(1 -fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d] tiazol-7-il)-uréiam) (1 -fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazolo[3',4':3,4]benzo[1,2-d]tiazol-7-il)-uréia.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospelo fato de queX, Y, Q e G podem ter o significado mencionado eRa representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquenila, Ci-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-Ci-C5-alquila, C5-C10-lieteroarila, C3-C8-cicloalquil-Ci-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-CrC4-alquila, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila,espiro, C3-C8-heterocicloalquila e C 3-C8-heterocicloalquil-C1-C4-alquila, quepode ser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais oudiferentes, selecionados do grupo consistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio,OH, C1-C4-alcóxi, CN1 NO2, NR10R11, OR10, COR10, COOR10, CONR10R11,NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10,SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 e NR10SO2R11;R10, R11, R12, iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical selecionado do grupo consistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila,C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila e C1-C6-haloalquila;ouem cada caso dois dos radicaisR10,R11,R12 juntos formam um anel com cinco, seis ou setemembros, consistindo em átomos de carbono e eventualmente 1-2 heteroá-tomos, selecionados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio;Rb representa hidrogênio ou um radical eventualmente substituí-do, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila,C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C10-heteroarila, C3-C8-Cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-CicloaIqueniI-C1-C4alquiIa, C5-C10-heteroaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-he-terocicloalquila, CONH2, C6-C14-aril-NH-, C3-C8-heterocicloalquil-NH-, quepode ser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais oudiferentes, selecionados do grupo consistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio,OH, OMe, CN, NH2, NHMe e NMe2;R1 representa hidrogênio ou um radical selecionado do grupoconsistindo em C1-Cralquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C2-C8-al-quinila e C6-C14-aril-CrC5-alquila, que pode ser eventualmente substituídocom um ou vários dos radicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupoconsistindo em NH2, OH1 CN, C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila,R2 representa hidrogênio ou um radical selecionado do grupoconsistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1-C6-Iialoalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C5-alquila, C5-C1CheteroariIal C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-al-quila, C1-C10-heteroaril-C1-C8alquila, C1-C13-espiro, C3-C8-heterocicloalquila,Cs-Cs-heterocicloalquil-C1-C8-alquila e C6-C14-aril-C1-C6-alquila, que pode sereventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais ou diferen-tes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2l OH1 CN1 C1-C6-alquila, OMe, -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila;ouR1 e R2 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete mem-bros, consistindo em átomos de carbono e eventualmente 1 a 2 heteroáto-mos, selecionados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio,que pode ser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, i-guais ou diferentes, selecionados do grupo consistindo em heterocicloalqui-la, halogênio, NH2, OH, CN, C1-C6-Slquilal OMe, -NH(CO)-alquila e -(CO)O-alquila,ouR1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico com novo a trezemembros, eventualmente substituído,ouR2 representa um radical, selecionado do grupo consistindo nasfórmulas gerais (A1) a (A18)<formula>formula see original document page 158</formula><formula>formula see original document page 159</formula>em queR3, R4, R5 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical, selecionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-Ci-cloalquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-ciclo-alquila, C3-C8-Cicloalquil-C1-C4-Blquila, NR7R8, NR7R8-C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-Blcoxi-C1-C4-Blquila, C6-C14-arila e C5-C10-heteroarila, que podeser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais ou dife-rentes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, OH, CN,NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-alquila e MeO,ou em cada caso dois dos substituintesR3, R4, R5 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete mem-bros, consistindo em átomos de carbono e eventualmente 1-2 heteroátomos,selecionados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio; quepode ser eventualmente substituído com ou vários dos radicais, iguais oudiferentes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, OH, CN,NR9R101 -NH(CO)-C1-C4alquila e MeO,R6 igual ou diferente, representa hidrogênio ou um radical, sele-cionado do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-CiCloalquila, C2-C6-haloalquila, C6-C14-arila, C5-C10-heteroarila e C3-C8-heterocicloalquila, quepode ser eventualmente substituído com um vários dos radicais, iguais oudiferentes, selecionados do grupo consistindo em NH2, NHMe, NMe2, OH,OMe, CN e C1-C6-alquila, -(CO)O-C1-C6-alquilaum radical, selecionado do grupo consistindo em =O, NR7R8OR71 -CO-C1-C3-alquil-NR7R8-0-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8j -CO-C1-C3-alquil-NR7(CO)OR8,-O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR81(CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R81NR7(SO2)NR8R9, CN e halogênio;n representa 1, 2 ou 3R7, R85 R9 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical, selecionado do grupo consistindo em CrC8-alquila, C3-Ce-Ciclo-alquila, C2-C6-haloalquila, C1-C4-alquil-C3-C8-cicloalquila, C3-C8-cicloalquil-C1-C3-alquila, C6-C14-arila, C1-C4-alquil-C6-C14-arila, C6-C14-aril-C1-C4-alquila,C3-C8-heterocicloalquila, CrC5-alquil-C3-C8-heterocicloalquila, C3-C8-hete-rocicloalquil-C1-C4-alquila, C1-C4-alquil(CO)- e C1-C4-alquil-0(C0)-, que podeser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais ou dife-rentes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, OH, CN, O-Me, NHMe, NMe2, C1-C6-alquila e (C0)0-C1-C6-alquilaou em cada caso dois dos substituintesR7, R8, R9 juntos formam um anel com cinco, seis ou sete mem-bros, consistindo em átomos de carbono e eventualmente 1-2 heteroátomos,selecionados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio; quepode ser eventualmente substituído com um ou vários dos radicais, iguais oudiferentes, selecionados do grupo consistindo em halogênio, NH2, OH1 CN,OMe, NHMe, NMe2l C1-C6-alquila e (C0)0-C1-C6-alquila.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zados pelo fato de queRa e R1 a R12 podem ter o significado mencionado eRb representa um radical selecionado do grupo consistindo emCrCe-alquila, C3-C8-cicloalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C1C6-haloalquila, C6-C14-arila, C6-C14-aril-CrC5-alquila, C5-Cicrheteroarila1 C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquila, C3-C8-cicloalquenil-C1-C4-alquila, C5-Ci0-hete-roaril-C1-C4-alquila, espiro, C3-C8-heterocicloalquila, CONH2l C6-C14-aríl-NH-e C3-C8-heterocicloalquil-NH-, que pode ser eventualmente substituído comum ou vários dos radicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupo con-sistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila,C1-C6-haloalquila, halogênio, OH1 OMe1 CN1 NH2l NHMe e NMe2.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizados pelo fato de queR1 a R12 podem ter o significado mencionado eRa representa C6-C14-arila ou um sistema de anel saturado de 5--6 átomos de carbono, em que eventualmente até 4 átomos de carbono sãosubstituídos por átomos de nitrogênio,sendo que Ra pode ser eventualmente substituído com um ouvários dos radicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupo consistindoem C1-C6alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-C8-cicloalquila, C1-C6-haloalquila, halogênio, OH1 C1-C4alcoxil CN, NO2l NR10R11OR10, COR10,COOR10, CONR10R11 NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R111NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 eNR10SO2R11;Rb representa hidrogênio ou um radical selecionado do grupoconsistindo em C3-C8-cicloalquila1 C6-C14-Brilal C5-C10-heteroarila, C6-C14-aril-NH-, que pode ser eventualmente substituído com um ou vários dos ra-dicais, iguais ou diferentes, selecionados do grupo consistindo em C1-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila, C3-Ce-cicloalquila, C1-C6-haloalquila,halogênio, OH, OMe, CN, NH2, NHMe e NMe2.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizados pelo fato de queRa e Rb podem ter o significado mencionado eR1 representa hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila,R2 representa hidrogênio, C1-C5-alquila ou C3-C8-cicloalquila,ouR1 e R2 juntos formam um anel com cinco ou seis membros e-ventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e eventual-mente 1 a 2 átomos de nitrogênio ouR1 e R2 juntos formam um anel espirocíclico com nove a trezemembros eventualmente substituídoR15 R2 iguais ou diferentes, representam um radical selecionadodo grupo consistindo nas fórmulas gerais (A2), (A3), (A8), (A10), (A11) e(A12), em queX representa uma ligação ou um C1-C3-alquileno eventualmentesubstituídoouX junto com R11 R3 ou R4 forma um heterociclo com 5 ou 6membros com R1, R3 ou R4;Q representa um C1-C3-alquileno eventualmente substituídoouQ junto com R11 R3 ou R4 forma uma ponte C1-C7-alquileno;R3, R4, R5 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical eventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C4-alquila, C1-C4-alcóxi, C3-C6-cicloalquila e C5-C10-heteroarila,ou em cada caso dois dos substituintesR3, R4, R5 juntos formam um anel com cinco ou seis membroseventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e eventual-mente 1-2 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em oxigênio enitrogênio.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizados pelo fato de queRa e Rb podem ter o significado mencionado eR1 representa H ou Me,R2 representa hidrogênio ou um radical das fórmulas gerais(A18), em queR2 representa hidrogênio ou um radical da fórmula geral (A18),em queX representa uma ligação ou um radical eventualmente substitu-ído, selecionado do grupo consistindo em C1-C7-alquíleno, C3-C7-alquenilenoe C3-C7-alquinileno ouX junto com R1 forma uma ponte C1-C7-alquilenoY representa uma ligação ou metileno, etileno;X e Y podem estar ligados com o mesmo ou com diferentes á-tomos de G eG representa um sistema de anel saturado, parcialmente satura-do ou insaturado de 3-10 átomos de carbono, em que eventualmente até 6átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, selecionados do gru-po consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre;R6 igual ou diferente, representa hidrogênio ou um radical even-tualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em =0, Ci-C4-alquila, C3-C6-cicloalquila, C6-Ci4-arila, Cs-C6-Ineterocicloalquila e C5-C6-heteroarila,ouum radical, selecionado do grupo consistindo em OR7, NR7R8, -O-C1-C3-alquil-NR7R8, CONR7R8, CO-C1-C3-alquil-NR7R8' NR7COR81NR7(CO)OR8, -CO-CrC3-alquil-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR81(CO)OR7, COR7, (SO2)R7 e CN,η representa 1 ou 2R7, R8, R9 iguais ou diferentes, representam hidrogênio ou umradical eventualmente substituído, selecionado do grupo consistindo em C1-C5-alquila, Ci-C4-alquil-C6-Ci4-arila, C3-C6-heterocicloalquila e CrC5-alquil-C3-C8-heterocicloalquilaou em cada caso dois dos substituintesR7, R8, R9 juntos formam um anel com cinco ou seis membros,eventualmente substituído, consistindo em átomos de carbono e eventual-mente 1-2 heteroátomos, selecionados do grupo consistindo em oxigênio enitrogênio.
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizados pelo fato de que são para o uso como medicamentos.
8. Uso dos compostos de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que são para a fabricação de ummedicamento para o tratamento de doenças de cuja patologia participa umaatividade de PI3 cinases, nas quais doses terapeuticamente eficazes doscompostos da fórmula (I) podem desenvolver um benefício terapêutico.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que se trata de doenças inflamatórias e alérgicas das vias respiratórias.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pe-lo fato de que se trata de uma doença, que é selecionada do grupo consis-tindo em bronquite crônica, bronquite aguda, bronquite devido à infecçãobacteriana ou viral ou fungos ou helmintos, bronquite alérgica, bronquite tó-xica, bronquite obstrutiva crônica (COPD), asma (intrínseca ou alérgica),asma pediátrica, bronquiectasias, alveolite alérgica, rinite alérgica ou nãoalérgica, sinusite crônica, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência dealfa-1-antitripsina, tosse, enfisema pulmonar, doenças pulmonares interstici-ais, alveolite, vias respiratórias hiperreativas, pólipos nasais, edemas pulmo-nares, pneumonite com base em diferente origem, tal como induzida por ra-diação ou por aspiração ou infecciosa, colagenoses, tais como Iupus erite-matóide, esclerodermia sistêmica, sarcoidose e M. Boeck.
11. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que se trata de doenças inflamatórias e alérgicas da pele.
12. Uso de acordo com a reivindicação 8 ou 11, caracterizadopelo fato de que se trata de uma doença, que é selecionada do grupo con-sistindo em psoríase, dermatite de contato, dermatite atópica, alopécia area-ta (perda de cabelo circular), eritema exsudativo multiforme (síndrome deStevens-Johnson), dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitiligo, erupçãocutânea pruriginosa (urticária), Iupus eritematoso, piodermias foliculares esuperficiais, acne endógena e exógena, acne rosácea, bem como outrasdoenças inflamatórias e alérgicas ou proliferativas da pele.
13. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que se trata de inflamações no olho.
14. Uso de acordo com a reivindicação 8 ou 13, caracterizadopelo fato de que se trata de uma doença, que é selecionada do grupo con-sistindo em inflamação da conjuntiva (conjuntivite) de diferentes tipos, taiscomo, por exemplo, através de infecções com fungos ou bactérias, conjunti-vite alérgica, conjuntivite irritável, conjuntivite induzida por medicamentos,ceratite e uveíte.
15. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que se trata de doenças da mucosa nasal.
16. Uso de acordo com a reivindicação 8 ou 15, caracterizadopelo fato de que se trata de uma doença, que é selecionada do grupo con-sistindo em rinite alérgica, sinusite alérgica e pólipos nasais.
17. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que se trata de estados patológicos inflamatórios ou alérgicos, dos quaisparticipam reações autoimunes.
18. Uso de acordo com a reivindicação 8 ou 17, caracterizadopelo fato de que se trata de uma doença, que é selecionada do grupo con-sistindo em Morbus Crohn, colite ulcerativa, Iupus eritematóide sistêmico,hepatite crônica, esclerose múltipla, artrite reumatóide, artrite psoriátrica,osteoartrite, espondilite reumatóide.
19. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que se trata de inflamações dos rins.
20. Uso de acordo com a reivindicação 8 ou 19, caracterizadopelo fato de que se trata de uma doença, que é selecionada do grupo con-sistindo em glomerulonefrite, nefrite intersticial e síndrome nefrótica idiopática.
21. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecontém um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 6.
22. Formulação farmacêutica aplicável por via inalatória de acor-do com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que contém um com-posto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
23. Formulação farmacêutica aplicável por via oral de acordocom a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que contém um compostoda fórmula (I) como definido em qualquer das reivindicações 1 a 6.
24. Combinações de medicamentos, caracterizadas pelo fato deque além de um ou mais compostos da fórmula (I) como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 6, contêm como outra substância ativa, umou mais compostos, que são selecionados das classes dos betamiméticos,anticolinérgicos, corticosteróides, outros inibidores de PDE4, antagonistas deLTD4, inibidores de EGFR1 agonistas da dopamina, antihistamínicos H1, an-tagonistas de PAF e inibidores da PI3 cinase ou combinações duplas ou tri-plas dos mesmos.
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