KR20090006181A - 티아졸릴디하이드로인다졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이의 혼합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물, 및 이러한 티아졸릴디하이드로인다졸의 제조방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1, R2, Ra 및 Rb 그룹은 청구의 범위 및 명세서에 제시된 의미를 갖는다.
티아졸릴디하이드로인다졸, 염증성 질환, 알레르기성 질환
Description
본 발명은 신규한 화학식 I의 티아졸릴디하이드로인다졸, 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물, 및 이러한 티아졸릴디하이드로인다졸의 제조방법 및 약제학적 조성물로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
R1, R2, Ra 및 Rb 그룹은 청구의 범위 및 명세서에 제시된 의미를 갖는다.
포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3-키나제)는 포스페이트 그룹이 포스포이노시티드의 이노시톨 환의 3'-위치로 이동하는 것을 촉매화하는 지질 키나제의 아형이다.
이들은 다수의 세포 과정, 예를 들어, 세포 성장 및 분화 과정, 세포골격 변화의 조절 및 세포간 수송 과정의 조절에서 역할을 한다(참조: Vanhaesebroeck et al., Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602).
PI3-키나제는 다수의 종양, 예를 들어, 유방암, 난소 또는 췌장 암종에서, 종양 형태, 예를 들어, 결장, 유방 또는 폐 암종에서, 특히 자가면역 질환, 예를 들어, 크론병 또는 류마티스성 관절염에서, 또는 심혈관계에서, 예를 들어, 심장 비대의 전개에서 역할을 할 수 있다(참조: Oudit et al., Circulation. 2003 Oct 28;108(17):2147-52). PI3-키나제 조절제는 비교적 최소의 부작용을 갖는 가능한 소염 치료 방법을 제시할 수 있다(참조: Ward and Finan, Curr Opin Pharmacol. 2003 Aug;3(4):426-34).
염증성 질환을 치료하기 위한 PI3-키나제 억제제는 문헌에 공지되어 있다. 따라서, 국제 공개공보 제WO 03/072557호는 5-페닐티아졸 유도체를, 제WO 04/029055호는 어닐화된 아졸피리미딘을, 제WO 04/007491호는 아졸리디논-비닐 결합된 벤젠 유도체를 기술한다. 또한, 두 개의 명세서 제WO 04/052373호 및 제WO 04/056820호는 벤족사진 및 벤족사진-3-온 유도체를 기술한다.
본 발명의 목적은 PI3-키나제 조절제로서의 이들의 약제학적 활성에 의해 염증성 또는 알레르기성 질환 치료에 치료학적으로 사용될 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 이들의 예는 염증성 및 알레르기성 호흡기 병, 염증성 및 알레르기성 피부 병, 염증성 안과 질환, 비 점막 질환, 자가면역 반응을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 병 또는 신장 염증을 포함한다.
놀랍게도, 상기한 문제는 그룹 R1, R2, Ra 및 Rb가 이후 제공되는 의미를 갖는 화학식 I의 화합물에 의해 해결된다는 것이 밝혀졌다.
특히, 화학식 I의 화합물이 PI3-키나제의 억제제, 특히 PI3-키나제 감마 억제제로서 작용한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들어, 호흡기 병의 치료용으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 임의로 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
Ra는 수소, 또는 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
Rb는 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, CONH2, C6-C14-아릴-NH- 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-NH-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R1은 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 및 C6-C14-아릴-C1-C5-알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R2는 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C6-알킬, C9-C13-스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬- 및 C6-C14-아릴-C1-C6-알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
R1 및 R2는 함께, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하거나,
R1 및 R2는 함께, 임의로 치환된 9원 내지 13원 스피로사이클릭 환을 형성하거나,
R2는 화학식 A1 내지 A18로부터 선택된 그룹이며,
단, 다음 화합물은 제외된다:
a) (1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-하이드라진카복스아미드,
b) 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아,
c) 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아,
d) 1-에틸-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아,
e) 1-메틸-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아,
f) 1,1-디메틸-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아,
g) 모르폴린-4-카복실산(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-아미드,
h) [1-(2-클로로-페닐)-3-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-우레아,
i) N-(5,8-디하이드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-g]인돌-2-일)-N'-에틸우레아,
j) N-에틸-N'-(8-메틸-5,8-디하이드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-g]인돌-2-일)우레아,
k) 3급-부틸 {4-[3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레이도]-부트-2-이닐}-카바메이트,
l) 1-(4-아미노-부트-2-이닐)-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아, 및
m) (1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아.
상기 화학식 A1 내지 A18에서,
X 및 Y는 G의 동일하거나 상이한 원자에 결합될 수 있고,
X는 결합, 또는 C1-C7-알킬렌, C3-C7-알케닐렌 및 C3-C7-알키닐렌으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
X는 R1, R3 또는 R4와 함께 C1-C7-알킬렌 브릿지를 형성하고,
Y는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌이고,
Q는 R1, R3 또는 R4와 함께 C1-C7-알킬렌 브릿지를 형성하고,
Q는 C1-C7-알킬렌, C3-C7-알케닐렌 및 C3-C7-알키닐렌으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,
R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, NR7R8, NR7R8-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴 및 C5-C10-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
치환체 R3, R4 및 R5 중의 2개는 각각 함께, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,
G는 3 내지 10개의 C 원자로 이루어진 포화, 부분 포화 또는 불포화 환 시스템이고, 여기서, 임의로 6개 이하의 C 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고,
R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 =O, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C5-C10-헤테로아릴 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, 또는 NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-알킬-NR7R8, -O-C1-C3-알킬-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-알킬-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN 및 할로겐으로부터 선택된 그룹이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1- C3-알킬, C6-C14-아릴, C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C1-C5-알킬-C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬(CO)- 및 C1-C4-알킬-O(CO)-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
치환체 R7, R8 및 R9 중의 2개는 각각 함께, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다.
X, Y, Q 및 G가 명기된 의미를 가질 수 있고,
Ra가 수소, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, C1-C4-알콕시, CN, NO2, NR10R11, OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 및 NR10SO2R11로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3- C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬로부터 선택된 그룹이고,
R10, R11 및 R12가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 선택된 그룹이거나,
그룹 R10, R11 및 R12 중의 2개가 각각 함께, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,
Rb가 수소, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, OMe, CN, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, CONH2, C6-C14-아릴-NH 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-NH로부터 선택된 그룹이고,
R1이 수소, 또는 할로겐, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, OMe, -NH(CO)-알킬 및 -(CO)O-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 및 C6-C14-아릴-C1-C5-알킬로부터 선택된 그룹이고,
R2가 수소, 또는 할로겐, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, OMe, -NH(CO)-알킬 및 -(CO)O-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C6-알킬, C9-C13-스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬- 및 C6-C14-아릴-C1-C6-알킬로부터 선택된 그룹이거나,
R1 및 R2가 함께 헤테로사이클로알킬, 할로겐, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, OMe, -NH(CO)-알킬 및 -(CO)O-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하거나,
R1 및 R2가 함께, 임의로 치환된 9원 내지 13원 스피로사이클릭 환을 형성하거나,
R2가 화학식 A1 내지 A18로부터 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
화학식 A1
화학식 A2
화학식 A3
화학식 A4
화학식 A5
화학식 A6
화학식 A7
화학식 A8
화학식 A9
화학식 A10
화학식 A11
화학식 A12
화학식 A13
화학식 A14
화학식 A15
화학식 A16
화학식 A17
화학식 A18
상기 화학식 A1 내지 A18에서,
R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 할로겐, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-알킬 및 MeO로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6- 할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, NR7R8, NR7R8-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴 및 C5-C10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이거나,
치환체 R3, R4 및 R5 중의 2개는 각각 함께, 할로겐, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-알킬 및 MeO로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,
R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN, C1-C6-알킬 및 -(CO)O-C1-C6-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C5-C10-헤테로아릴 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬로부터 선택된 그룹이거나, 또는 =O, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-알킬-NR7R8, -O-C1-C3-알킬-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-알킬-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN 및 할로겐으로부터 선택된 그룹이고,
n은 1, 2 또는 3이고,
R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 할로겐, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, C1-C6-알킬 및 (CO)OC1-C6-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C3-알킬, C6-C14-아릴, C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C1-C5-알킬-C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬(CO)- 및 C1-C4-알킬-O(CO)로부터 선택된 그룹이거나,
치환체 R7, R8 및 R9 중의 2개는 각각 함께, 할로겐, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, C1-C6-알킬 및 (CO)OC1-C6-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다.
Ra 및 R1 내지 R12가 명기된 의미를 가질 수 있고,
Rb가 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로 알킬, 할로겐, OH, OMe, CN, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, CONH2, C6-C14-아릴-NH 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-NH로부터 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
R1 내지 R12가 명기된 의미를 가질 수 있고,
Ra가 C6-C14-아릴, 또는 5개 또는 6개의 C 원자로 이루어진 포화된 환 시스템이고, 여기서, 임의로 4개 이하의 C 원자는 질소원자로 대체되고, Ra는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, C1-C4-알콕시, CN, NO2, NR10R11, OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 및 NR10SO2R11로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임 의로 치환될 수 있고,
Rb가 수소, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, OMe, CN, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C8-사이클로알킬, C6-C14-아릴, C5-C10-헤테로아릴 및 C6-C14-아릴-NH로부터 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
Ra 및 Rb가 명기된 의미를 가질 수 있고,
R1이 수소, C1-C5-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬이고,
R2가 수소, C1-C5-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬이거나,
R1 및 R2가 함께, 탄소원자와 임의로 1개 또는 2개의 질소원자로 이루어진 임의로 치환된 5원 또는 6원 환을 형성하거나,
R1 및 R2가 함께, 임의로 치환된 9원 내지 13원 스피로사이클릭 환을 형성하거나,
R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 화학식 A2, A3, A8, A10, A11 및 A12로부터 선택된 그룹이고, 여기서
X는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C3-알킬렌이거나,
X는 R1, R3 또는 R4와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
Q는 임의로 치환된 C1-C3-알킬렌이거나,
Q는 R1, R3 또는 R4와 함께, C1-C7-알킬렌 브릿지를 형성하고,
R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-사이클로알킬 및 C5-C10-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
치환체 R3, R4 및 R5 중의 2개는 각각 함께, 탄소원자와 임의로 산소 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원 또는 6원 환을 형성하는 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
Ra 및 Rb가 명기된 의미를 가질 수 있고,
R1이 H 또는 Me이고,
R2가 수소 또는 화학식 18의 그룹이고, 여기서
X는 결합, 또는 C1-C7-알킬렌, C3-C7-알케닐렌 및 C3-C7-알키닐렌으로부터 선 택된 임의로 치환된 그룹이거나,
X는 R1과 함께, C1-C7-알킬렌 브릿지를 형성하고,
Y는 결합, 또는 메틸렌 또는 에틸렌이고,
X 및 Y는 G의 동일하거나 상이한 원자에 결합될 수 있고,
G는 3 내지 10개의 C 원자로 이루어진 포화, 부분 포화 또는 불포화 환 시스템이고, 여기서 임의로 6개 이하의 C 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고,
R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 =O, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C6-C14-아릴, C5-C6-헤테로사이클로알킬 및 C5-C6-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, OR7, NR7R8, -O-C1-C3-알킬-NR7R8, CONR7R8, CO-C1-C3-알킬-NR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-C1-C3-알킬-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 및 CN으로부터 선택된 그룹이고,
n은 1 또는 2이고,
R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C5-알킬, C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, C3-C6-헤테로사이클로알킬 및 C1-C5-알킬-C3-C8-헤테로사이클로알킬로 부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
치환체 R7, R8 및 R9 중의 2개는 각각 함께, 탄소원자와 임의로 산소 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원 또는 6원 환을 형성하는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
추가의 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 PI3-키나제의 활성이 병리에 관련되는 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이고, 이때 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량은 치료학적 이점을 제공할 수 있다.
본 발명은 추가로 기도의 염증성 및 알레르기성 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 만성 기관지염, 세균 또는 바이러스 감염 또는 진균 또는 기생충에 의해 유발된 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐색성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알레르기성), 소아 천식, 기관지확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염, 만성 부비강염, 낭포성 섬유증 또는 점액점착증, 알파-1-안티트립신 결핍증, 기침, 폐기종, 간질성 폐질환, 폐포염, 과민반응성 기도, 비강 용종, 폐부종, 각종 원인, 예를 들어, 방사선 유도되거나 흡인 또는 감염에 의해 유발된 폐렴, 교원질증, 예를 들어, 홍반성 낭창, 전신성 경피증, 사르코이드증(sarcoidosis) 및 베크병(Boeck's disease)으로부터 선택되는 질환 치료용 약제학적 조성물 을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용 도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 피부의 염증성 및 알레르기성 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증(원형 모발 손상), 다형 삼출성 홍반(스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson Syndrome)), 포진상 피부염, 경피증, 백반증, 담마진(두드러기), 홍반성 낭창, 모낭성 및 표재성 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사성 여드름 및 기타 염증성 및 알레르기성 또는 증식성 피부병으로부터 선택된 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 눈의 염증 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 예를 들어, 진균 또는 세균 감염에 의해 유발된 각종 형태의 결막염, 알레르기성 결막염, 자극성 결막염, 약물에 의해 유발된 결막염, 각막염 및 포도막염으로부터 선택된 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 비 점막 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 알레르기성 비염, 알레르기성 부비강염 및 비강 용종으로부터 선택된 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 자가면역 반응을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 상태 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 만성 간염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염으로부터 선택된 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 신장 염증 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 사구체신염, 간질성 신염 및 특발성 신증후군으로부터 선택된 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제형이 본 발명에 따라 특히 중요하다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입된 약제학적 제형이 바람직하다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 경구 투여된 약제학적 제형이 또한 바람직하다.
사용된 용어 및 정의
알킬 그룹 및 기타 그룹의 일부인 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 10, 바람직하 게는 1 내지 6, 특히 바람직하게는 1 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹을 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 상기한 용어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실은 모든 가능한 이성체성 형태를 포함한다. 예를 들어, 용어 프로필은 2개의 이성체성 그룹인 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 용어 부틸은 n-부틸, 이소-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함하고, 용어 펜틸은 이소펜틸, 네오펜틸 등을 포함한다. 상기한 알킬 그룹에서, 달리 구체화하지 않는 한, 하나 이상의 수소원자는 기타 그룹에 의해 대체될 수 있다. 예를 들어, 이러한 알킬 그룹은 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 치환될 수 있다. 치환체 불소 또는 염소가 바람직하다. 알킬 그룹의 모든 수소원자가 대체될 수도 있다.
알킬 브릿지란, 달리 언급되지 않는 한, 탄소수 4 내지 7의 측쇄 및 비측쇄 이중 결합된 알킬 그룹, 예를 들어, n-부틸렌, 이소부틸렌, 2급 부틸렌 및 3급 부틸렌, 펜틸렌, 이소-펜틸렌, 네오펜틸렌 등 브릿지를 의미한다. n-부틸렌 또는 n-펜틸렌 브릿지가 특히 바람직하다. 상기한 알킬 브릿지에서, 1개 또는 2개의 C 원자는 임의로 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있다.
용어 "C1-6알킬렌"(기타 그룹의 일부인 것들 포함)은 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알킬렌 그룹을 의미하고, 용어 "C1-4알킬렌"은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알킬렌 그룹을 의미한다. 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹이 바람직하다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜틸렌, 1,1-디메틸프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 1,2-디메틸프로필렌, 1,3-디메틸프로필렌 또는 헥실렌을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌의 정의는 동일한 수의 탄소를 갖는 목적하는 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
알케닐 그룹(기타 그룹의 일부인 것들 포함)의 예는 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6, 특히 바람직하게는 2 내지 3의 측쇄 및 비측쇄 알케닐 그룹이고, 단 이들은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 상기한 용어 프로페닐, 부테닐 등은 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들어, 용어 부틸렌은 n-부테닐, 1-메틸프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,1-디메틸에테닐, 1,2-디메틸에테닐 등을 포함한다.
상기한 알케닐 그룹에서, 달리 언급되지 않는 한, 임의로 하나 이상의 수소원자는 임의로 기타 그룹에 의해 대체될 수 있다. 예를 들어, 이들 알킬 그룹은 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환될 수 있다. 치환체 불소 및 염소가 바람직하다. 치환체 염소가 특히 바람직하다. 임의로 알케닐 그룹의 모든 수소원자가 대체될 수 있다.
용어 "C2-6알케닐렌"(기타 그룹의 일부인 것들 포함)은 탄소수 2 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알케닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C2-4알케닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 측쇄 및 비측쇄의 알케닐렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알케닐렌 그룹이 바람직하다. 예는 에테닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸에테닐렌, 부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌, 펜테닐렌, 1,1-디메틸프로페닐렌, 2,2-디메틸프로페닐렌, 1,2-디메틸프로페닐렌, 1,3-디메틸프로페닐렌 또는 헥세닐렌을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 및 헥세닐렌은 동일 수의 탄소를 갖는 목적하는 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로페닐은 또한 1-메틸에테닐렌을 포함하고, 부테닐렌은 1-메틸프로페닐렌, 1,1-디메틸에테닐렌, 1,2-디메틸에테닐렌을 포함한다.
알키닐 그룹(기타 그룹의 일부인 것들 포함)의 예는 탄소수 2 내지 10의 측쇄 및 비측쇄 알키닐 그룹이고, 단 이들은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는, 예를 들어, 에티닐, 프로파길, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등, 바람직하게는 에티닐 또는 프로피닐이다.
탄소수 2 내지 4의 알키닐 그룹이 바람직하다. 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐은 목적하는 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로피닐은 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함하고, 부티 닐은 1-, 2- 및 3-부티닐, 1-메틸-1-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐 등을 포함한다.
상기한 알키닐 그룹에서, 하나 이상의 수소원자는 달리 언급되지 않는 한, 기타 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 이들 알킬 그룹은 할로겐 원자인 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 치환될 수 있다. 치환체 불소 및 염소가 바람직하다. 임의로 알키닐 그룹의 모든 수소원자가 대체될 수 있다.
용어 "C2-6-알키닐렌"(기타 그룹의 일부인 것들 포함)은 탄소수 2 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알키닐렌 그룹을 의미하고, 용어 "C2-4-알키닐렌"은 탄소수 2 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알키닐렌 그룹을 의미한다. 탄소수 2 내지 4의 알키닐렌 그룹이 바람직하다. 예는 에티닐렌, 프로피닐렌, 1-메틸에티닐렌, 부티닐렌, 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌, 1,2-디메틸에티닐렌, 펜티닐렌, 1,1-디메틸프로피닐렌, 2,2-디메틸프로피닐렌, 1,2-디메틸프로피닐렌, 1,3-디메틸프로피닐렌 또는 헥시닐렌을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 정의 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 및 헥시닐렌은 동일한 수의 탄소를 갖는 목적하는 그룹의 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로피닐은 또한 1-메틸에티닐렌을 포함하고, 부티닐렌은 1-메틸프로피닐렌, 1,1-디메틸에티닐렌 또는 1,2-디메틸에티닐렌을 포함한다.
사이클로알킬 그룹(기타 그룹의 일부인 것들 포함)은 탄소수 3 내지 8의 포화된 사이클로알킬 그룹, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로 필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미하고, 상기한 사이클로알킬 그룹 각각은 임의로 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있거나 벤젠 환에 어닐화될 수 있다. 또한, 사이클로알킬 그룹은, 모노사이클릭 그룹 이외에, 비사이클릭, 브릿징된 또는 스피로사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다.
사이클로알케닐(기타 그룹의 일부인 것들 포함)은 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 탄소수 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 예는 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥테닐 또는 사이클로옥타디에닐을 포함한다. 또한, 사이클로알케닐 그룹은, 모노사이클릭 그룹 이외에, 비사이클릭, 브릿징된 또는 스피로사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다.
사이클로알키닐(기타 그룹의 일부인 것들 포함)은 1개 또는 2개의 삼중 결합을 함유하는 탄소수 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6의 사이클릭 알킬 그룹을 의미한다. 이의 예는 사이클로펜티닐, 사이클로펜타디이닐, 사이클로헥시닐, 사이클로헥사디이닐, 사이클로헵티닐, 사이클로헵타디이닐, 사이클로옥티닐 또는 사이클로옥타디이닐을 포함한다. 또한, 사이클로알키닐 그룹은, 모노사이클릭 환 시스템 이외에, 비사이클릭, 브릿징된 또는 스피로사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다.
할로알킬(기타 그룹의 일부인 것들 포함)은 탄소수 1 내지 6의 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 하나 이상의 수소원자는 불소, 염소 및 브롬, 바람직하게는 불소 및 염소로부터 선택된 할로겐 원자로 대체된다. 용어 "C1-4할로알킬"은 탄소수 1 내지 4의 상응하게 측쇄 및 비측쇄의 알킬 그룹을 의미하고, 여기 서 하나 이상의 수소원자는 상기한 바와 같이 대체된다. C1-4할로알킬이 바람직하다. 이들의 예는 CH2F, CHF2 또는 CF3을 포함한다.
용어 아릴은 탄소수 6 내지 14, 바람직하게는 6 또는 10의 방향족 환 시스템, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는, 달리 언급되지 않는 한, 예를 들어, 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐이다. 또한, 상기한 아릴 시스템 각각은 임의로 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹에 어닐화될 수 있다. 예는 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신, 벤조[1,3]디옥솔, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 및 3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-온을 포함한다.
헤테로사이클로알킬 그룹이란, 정의에서 달리 언급되지 않는 한, 4개 이하의 C 원자가 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있는 5원, 6원 또는 7원의 포화되거나 불포화된, 브릿징된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸란온, γ-부티로락톤, α-피란, γ-피란, 디옥솔란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 디하이드로티오펜, 티올란, 디티올란, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 테트라졸, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 테트라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판, 옥사진, 테트라하이드로-옥사지닐, 이소티아졸, 피라졸리딘, 바람직하게는 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 테트라하이드로-옥사지닐이고, 헤테로사이클은 임의로, 바람직하게는 불소 또는 메틸에 의해 치환될 수 있다. 환은 탄소원자를 통해 또는 경우에 따 라 질소원자를 통해 분자에 결합될 수 있다.
다르게 언급되지 않는 한, 헤테로사이클릭 환에 케토 그룹이 제공될 수 있다. 이들의 예는 
를 포함한다.
5 내지 10원 비사이클릭 헤테로환의 예는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘, 피리미도피리미딘, 
를 포함한다.
헤테로아릴의 예는 3개 이하의 C 원자가 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 대체될 수 있는 5 내지 10원 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴 환을 포함하고, 이들은 방향족 시스템이 형성되는 수많큼의 공액 이중 결합을 함유할 수 있다. 상기한 헤테로사이클 각각은 임의로 벤젠 환에 어닐화될 수 있다. 어닐화된 헤테로아릴 그룹의 바람직한 예는 벤즈이미다졸, 인돌 및 피리미도피리미딘이다. 또한, 상기한 헤테로사이클 각각은 임의로 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹에 어닐화될 수 있다. 헤테로아릴 환은, 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 할로겐 또는 메틸을 포함할 수 있다. 환은 탄소원자를 통해 또는 존재할 경우, 질소원자를 통해 결합될 수 있다. 다음은 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 방향족 그룹의 예이다:
5 내지 10원 비사이클릭 헤테로아릴 환의 예는 피롤리진, 인돌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 피리도피리미딘, 프테리딘 및 피리미도피리미딘을 포함한다.
용어 헤테로사이클릭 스피로 환("스피로")은 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 내지 10원의 스피로사이클릭 환을 의미하고, 환은 탄소원자를 통해 또는, 존재할 경우, 질소원자를 통해 분자에 결합될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 스피로사이클릭 환에는 케토 그룹이 제공될 수 있다. 예는 다음을 포함한다:
용어 "임의로 치환된"은, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 범위 내에서 저분자 그룹에 의해 임의로 치환된 상기한 그룹을 의미한다. 화학적으로 의미있는 것으로 간주되는 저분자 그룹의 예는 1 내지 200개의 원자로 이루어진 그룹이다. 바람직하게는, 이러한 그룹은 화합물의 약리학적 효능에 대한 부정적인 효과를 갖지 않는다. 예를 들어, 그룹은 다음을 포함할 수 있다:
·헤테로원자에 의해 임의로 차단된, 환, 헤테로원자 또는 기타 통상의 작용성 그룹에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄.
· 작용성 그룹에 의해 치환될 수 있는, 탄소원자 및 임의로 헤테로원자로 이루어진 방향족 또는 비방향족 환 시스템.
· 하나 이상의 탄소 쇄에 의해 결합되고, 임의로 헤테로원자에 의해 차단되고, 헤테로원자 또는 기타 통상의 작용성 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 탄소원자 및 임의로 헤테로원자로 이루어진 다수의 방향족 또는 비방향족 환 시스템.
"=O"는 이중 결합에 의해 결합된 산소원자이다.
용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명에 따르는 화합물은 개개 광학 이성체, 개개 에난티오머, 부분입체이성체 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 토토머의 형태 및 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가 염- 예를 들어, 하이드로할산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 또는 유기산, 예를 들어, 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산과의 산 부가염 형태로 생성될 수 있다.
한쪽 측면을 개방하는 하이픈 "-"이 치환체의 구조식에 사용될 경우, 이 하이픈은 분자의 나머지에 대한 결합점으로서 이해된다. 치환체는 상응하는 그룹 R2, R6 등을 치환한다. 치환체의 구조식에 한쪽 측면을 개방하는 하이픈이 사용되지 않 을 경우, 분자의 나머지에 대한 결합점은 구조식 자체로부터 명백하다.
치환체 Ra는 수소, 또는 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있고, 여기서, Ra는 바람직하게는 치환되지 않거나, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, C1-C4-알콕시, CN, NO2, NR10R11, OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 및 NR10SO2R11, 특히 바람직하게는 SO2NH2, Me, Et, 사이클로펜틸, Cl 및 F로부터 선택된 그룹에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 Ra는 C6-C14-아릴 또는 탄소수 5 또는 6의 포화된 환 시스템이고, 이때 임의로 4개 이상의 탄소원자는 질소원자에 의해 대체된다. 특히 바람직한 Ra는 페닐 또는 피페리딘이다.
치환체 R10, R11 및 R12는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 선택된 그룹일 수 있거나,
그룹 R10, R11 및 R12 중의 2개는 각각 함께, 탄소원자 및 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다.
치환체 Rb는 수소, 또는 바람직하게는 치환되지 않거나, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, OMe, CN, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, C9-13-스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, CONH2, C6-C14-아릴-NH 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-NH로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
바람직하게는, Rb는 수소, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3- C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, OMe, CN, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C8-사이클로알킬, C6-C14-아릴, C5-C10-헤테로아릴 및 C6-C14-아릴-NH로부터 선택된 그룹이다.
특히 바람직하게 Rb는 수소, 피리미딘, 피리딘, 페닐 및 사이클로프로필로부터 선택된 치환되지 않은 그룹이다.
치환체 R1은 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 및 C6-C14-아릴-C1-C5-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있다. 바람직하게는, R1은 수소, C1-C5-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬이다. 특히 바람직하게는, 치환체 R1은 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필 및 피페리딘으로부터 선택된 그룹이고, 특히 바람직하게는, R1은 수소 또는 메틸이다.
치환체 R1은 바람직하게는 할로겐, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, OMe, -NH(CO)알킬 및 -(CO)O-C1-C4-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
치환체 R2는 수소, 또는 C1-C8알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8- 사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C6-알킬, C9-C13-스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬- 및 C6-C14-아릴-C1-C6-알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있다. 바람직하게는, R2는 수소, C1-C5-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬이다. 특히 바람직하게는, R2는 수소, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필 및 피페리딘으로부터 선택된 그룹이다.
치환체 R2는 바람직하게는 할로겐, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, OMe, -NH(CO)알킬 및 -(CO)O-C1-C4-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
치환체 R1 및 R2는 함께, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소, 바람직하게는 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있다. 특히 바람직하게는, 그룹 NR1R2는 임의로 치환된 피롤리디닐 그룹이다.
치환체 R1 및 R2로부터 형성된 환은 바람직하게는 헤테로사이클로알킬, 할로 겐, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, OMe, -NH(CO)알킬 및 -(CO)O-C1-C4-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
치환체 R1 및 R2는 함께, 임의로 치환된 9원 내지 13원의 스피로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
치환체 R2는 또한 화학식 A1 내지 A18로부터 선택된 그룹일 수 있다.
화학식 A1
화학식 A2
화학식 A3
화학식 A4
화학식 A5
화학식 A6
화학식 A7
화학식 A8
화학식 A9
화학식 A10
화학식 A11
화학식 A12
화학식 A13
화학식 A14
화학식 A15
화학식 A16
화학식 A17
화학식 A18
X 및 Y는 G의 동일하거나 상이한 원자에 결합될 수 있다.
X는 결합, 또는 C1-C7-알킬렌, C3-C7-알케닐렌 및 C3-C7-알키닐렌으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹, 바람직하게는 결합, 메틸, 에틸 및 프로필일 수 있다.
X는 R1, R3 또는 R4와 함께 C1-C7-알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, 바람직하 게는 R3 또는 R4와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 특히 바람직하게는 R3 또는 R4와 함께 피페리디논 또는 피롤리디논 환을 형성할 수 있고, 이는 임의로 치환될 수 있다.
Y는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌, 바람직하게는 결합, 메틸렌 또는 에틸렌일 수 있다.
Q는 C1-C7-알킬렌, C3-C7-알케닐렌 및 C3-C7-알키닐렌으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹, 바람직하게는 임의로 치환된 C1-C3-알킬렌, 특히 바람직하게는 에틸 및 프로필일 수 있다. Q는 R1, R3 또는 R4와 함께 C1-C7-알킬렌 브릿지를 형성할 수 있다.
동일하거나 상이할 수 있는 치환체 R3, R4 및 R5는 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, NR7R8, NR7R8-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴 및 C5-C10-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹; 바람직하게는 수소, 또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 C3-C6-사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹, 특히 바람직하게는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 부틸옥시 및 사이클로프로필일 수 있다.
치환체 R3, R4 및 R5 중의 2개는 함께, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소, 바람직하게는 산소 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환, 바람직하게는 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 그룹 NR3R4는 피롤리딘 또는 디하이드로이미다졸리디논이다.
치환체 R3, R4, R5 또는 이들로부터 형성된 환은 바람직하게는 할로겐, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-알킬 및 MeO로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
G는 3 내지 10개의 C 원자로 이루어진 포화, 부분 포화 또는 불포화 환 시스템일 수 있고, 여기서 임의로 4개 이하의 C 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된다. 바람직하게는, G는 3 내지 8개의 C 원자, 특히 바람직하게는 5개 또는 6개의 C 원자로 이루어진 포화, 부분 포화 또는 불포화 환 시스템일 수 있고, 여기서 임의로 6개 이하의 C 원자, 특히 바람직하게는 4개 이하의 C 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된다. 특히 바람직하게는, G는 사이클로헥실, 페닐, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 피라졸, 피리딘, 이미다졸, 티아졸, 트리아졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 벤즈이미다졸, 벤조피롤 및 디하이드로-벤조[1,4]디옥신으로부터 선택된 환 시스템이다.
동일하거나 상이할 수 있는 치환체 R6은 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클 로알킬, C2-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C5-C10-헤테로아릴 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹, 바람직하게는 수소, 또는 =O, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C6-C14-아릴, C5-C6-헤테로사이클로알킬 및 C5-C6-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹, 특히 바람직하게는 수소, 또는 C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C5-C6-헤테로사이클로알킬, C5-C6-헤테로아릴 및 페닐로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있거나, =O, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-알킬-NR7R8, -O-C1-C3-알킬-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-C1-C3-알킬-NR7(CO)OR8, O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN 및 할로겐으로부터 선택된 그룹일 수 있고; 바람직하게는 =O, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-알킬-NR7R8, CONR7R8, NR7(CO)OR8, NR7COR8, -CO-C1-C3-알킬-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 및 CN으로부터 선택된 그룹이다.
치환체 R6은 바람직하게는 NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN, C1-C6-알킬 및 -(CO)O-C1-C6-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
n은 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2, 특히 바람직하게는 1이다.
동일하거나 상이할 수 있는 R7, R8 및 R9는 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C3-알킬, C6-C14-아릴, C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C1-C5-알킬-C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬(CO)- 및 C1-C4-알킬-O(CO)-로부터; 바람직하게는 C1-C4-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C3-알킬, 페닐, C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C1-C5-알킬-C3-C8-헤테로사이클로알킬, C1-C4-알킬(CO)- 및 C1-C4-알킬-O(CO)로부터, 특히 바람직하게는 C1-C5-알킬, C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, C3-C6-헤테로사이클로알킬 및 C1-C5-알킬-C3-C8-헤테로사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹일 수 있거나,
치환체 R7, R8 및 R9 중의 2개는 각각 함께, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환, 바람직하게는 탄소원자와 임의로 산소 및 질소, 특히 바람직하게는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원 또는 6원 환을 형성한다.
치환체 R7, R8 및 R9 또는 이로부터 형성된 환 시스템은 바람직하게는 할로겐, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, C1-C6-알킬 및 (CO)OC1-C6-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 치환될 수 있다.
제조 방법
화학식 I의 화합물은 다음 합성 반응식(반응식 1 내지 4)에 따라 제조될 수 있고, 여기서 화학식 I의 치환체는 상기 제시된 의미를 갖는다. 이러한 방법은 본 발명을 이러한 내용으로 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물은 다음 합성 반응식(반응식 1 내지 7)에 따라 제조될 수 있으며, 화학식 I의 치환체는 상기 제시된 의미를 갖는다. 이러한 방법은 본 발명을 이러한 내용으로 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하기 위한 것으로 간주된다.
화학식 XII의 중간체 화합물은 아래에 기재된 두 가지 상이한 경로에 의해 수득할 수 있다:
중간체 화합물(VI)은, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 리튬 헥사메틸실라지드, 수산화나트륨을 포함하는 그룹으로부터 선택되지만 이로 제한되지 않는 적합한 염기를 사용하여 중간체 화합물(II)을 탈보호한 다음, 적합 한 아실화제(IV)로 후속 반응시킴으로써 수득할 수 있다. Rb는 위에서 정의한 바와 같다. Rz는, 예를 들면, 할로겐, S-알킬, S-아릴, O-알킬설포닐, O-아릴설포닐, O-알킬, 이미다졸, O-헤테로아릴, O-아실, O-아릴[여기서, O-아릴은 적합한 전자-구인 그룹(예: 니트로)에 의해 임의로 치환될 수 있다]을 포함하는 그룹으로부터 선택되지만 당해 그룹으로 제한되지 않은 적합한 이탈 그룹이다. 중간체 화합물(IX)은 적합한 하이드라진(VIII) 또는 이의 염 중의 하나와 반응시켜 수득할 수 있다. Ra는 위에서 정의한 바와 같다. 이후, 아세틸 그룹(예를 들면, 산성 또는 염기성 비누화, 또는 하이드라진 하이드레이트와의 반응에 의해)을 개열시킴으로써, 이와 같이 수득한 화합물을 유리 아미노티아졸(XI)로 전환시킨다. 활성화된 중간체 화합물(XII)은 아미노티아졸(XI)을 화학식 V의 시약과 반응시켜 수득할 수 있다. 또는, 중간체 화합물(III)을 상기한 시약(V)과 반응시켜 화합물(VII)을 수득할 수 있다. 이 화합물을 상기한 적합한 염기 중의 하나로 탈보호시키고, 상기한 화학식 IV의 아실화제로 아실화시켜 중간체 화합물(X)을 수득한다. 이를, 상기한 하이드라진(VIII) 또는 이의 염 중의 하나와 반응시킴으로써 화학식 XII의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 XII의 화합물은 화학식 XV의 아민의 아민과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 XVII의 화합물은 반응식 1에 기재된 반응과 유사하게 적합한 염기를 사용하여 중간체 화합물(II)을 탈보호한 다음, 화학식 XVI의 시약으로 후속적으로 반응시켜 수득할 수 있다. Rv는 알킬 그룹을 나타낸다. 이러한 중간체 화합물과 상기한 화학식 VIII의 하이드라진 또는 이의 염 중의 하나와의 반응으로 화학식 XVIII의 화합물을 수득한다. 에스테르 관능기를 비누화하여 카복실산(XIX)을 수득한다. 카복실산의 카복실산 아지드로의 전환 및 3급-부탄올의 존재하에 후속적인 열 재배열로 중간체 화합물(XX)을 수득한다. BOC-보호 그룹의 후속적인 개열로 유 리 아미노피라졸(XXI)을 수득한다. 화학식 XXII의 시약을 사용하여 이러한 아미노피라졸을 화학식 IXa의 화합물로 전환시킬 수 있다. Rx는, 예를 들면, 할로겐, S-알킬, S-아릴, O-알킬설포닐, O-아릴설포닐, O-알킬, 이미다졸, O-헤테로아릴, O-아실, O-아릴[여기서, O-아릴은 적합한 전자-구인 그룹(예: 니트로)에 의해 임의로 치환될 수 있다]을 포함하는 그룹으로부터 선택되지만 당해 그룹으로 제한되지 않는 적합한 이탈 그룹이다. Het는 적합한 헤테로방향족 환을 나타낸다. 추가의 반응은 반응식 1과 유사하게 수행된다: N-아세틸 그룹을 개열하여 아미노피라졸(XIa)을 수득하고, 시약(V)과 반응시켜 화합물(XIIa)을 수득하고, 화합물(XIIa)을 상기한 화학식 XV의 적합한 아민과 최종 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득한다.
화학식 X의 중간체 화합물을 화학식 VIIIa의 하이드라진과 반응시켜 화학식 XIIb의 화합물을 수득한다. Rd는 H, C1-C6-알킬 중에서 선택된다. Rd가 H인 경우 화학식 XIIc의 화합물을 수득하는데, 이를 케톤 또는 알데히드(XXIII)를 환원성 아민화시켜 화학식 XIId의 화합물로 전환시킬 수 있다. 동일하거나 상이할 수 있는 Rd 및 Re는 H, C1-C6-알킬 중에서 선택되고, 임의로, 함께 3 내지 8원 환을 형성할 수 있다. 화학식 XIIb, XIIc 또는 XIId의 중간체 화합물과 상기한 화학식 XV의 적합한 아민과의 반응으로 화학식 I의 화합물을 수득하며, 화합물(XIId)의 화합물(Ib)로의 반응에 대해 예시되어 있다.
화학식 XII의 중간체 화합물을 3급-부틸 (2-아미노-에틸)-카바메이트 중간체와 반응시켜 화학식 XXIV의 화합물을 수득하고, BOC-보호 그룹의 개열 후에 화학식 XXV의 화합물을 수득하고, 화학식 XXVI의 시약과 반응시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득할 수 있다. R3은 위에서 정의한 바와 같다.
중간체 화합물(XII)을 화학식 XXVII의 시약과 반응시켜 화학식 XXVIII의 화합물을 수득한다. 시약(XXVII)은 두 가지 가능한 레지오이성체 중의 하나로서 사용될 수 있다. 이들 레지오이성체 각각은 두 가지 가능한 에난티오머의 하나 또는 라세미체로서 각 경우에 사용될 수 있다.
PG1은, 예를 들면, 알킬카보닐-(카바메이트), 벤질- (임의로 치환된, 예를 들면, p-메톡시벤질)을 포함하는 그룹으로부터 선택되지만 당해 그룹으로 제한되지 않은 적합한 질소-보호 그룹이다. 보호 그룹 PG1의 개열 후에, 중간체 화합물(XXIX)을 수득할 수 있다. 이러한 중간체 화합물을 화학식 XXX, XXXI, XXXII 또는 XXXIII의 시약과 반응시켜 화학식 Id, Ie, If 또는 Ig의 화합물을 수득한다. R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다. Ry는, 예를 들면, 할로겐, S-알킬, S-아릴, O-알킬설포닐, O-아릴설포닐, O-알킬, 이미다졸, O-헤테로아릴, O-아실, O-아릴[여기서, O-아릴은 적합한 전자-구인 그룹(예: 니트로)에 의해 임의로 치환될 수 있다]을 포함하는 그룹으로부터 선택되지만 당해 그룹으로 제한되지 않는 적합한 이탈 그룹이다.
중간체 화합물(XII)을 아미노 산 에스테르(XXXIV)와 반응시키고, 화학식 XXXV의 에스테르 관능기를 비누화한 후에, 카복실산(XXXVI)을 수득할 수 있고, 문 헌에 공지된 방법에 의한 적합한 활성화 후에 화학식 XXXVII의 아민과 반응시킬 수 있다. 화학식 Ih의 화합물을 수득한다. Rv, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다.
중간체 화합물(XII)을 아미노 산 에스테르(XXXVIII)와 반응시키고, 화학식 XXXIX의 에스테르 관능기를 비누화한 후에, 카복실산(XXXX)을 수득할 수 있고, 문헌에 공지된 방법에 의한 적합한 활성화 후에 상기한 화학식 XXXVII의 아민과 반응시킬 수 있다. 화학식 Ii의 화합물을 수득한다. Rv, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다. 시약(XXXVIII)은 가능한 입체이성체의 한 형태 또는 이들 입체이성체의 두 개 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 신규 화합물을 하기 실시예와 유사하게 제조할 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 이를 설명하는 것이다.
시약의 합성:
3-클로로-4-하이드라지노-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(VIII.1):
3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰아미드:
6.21ml(42mmol)의 3-클로로-4-플루오로벤젠설폰산 클로라이드를 20ml의 디옥산에 넣고 5℃로 냉각시킨다. 85ml(1.14mmol)의 암모니아 용액을 물(25%)에 적가하고, 혼합물을 5℃에서 6시간 동안, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 이후, 침전물이 가라앉을 때가지 증발시킨다. 이를 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 8.30g(이론치의 94%)
3-클로로-4-하이드라지노-벤젠설폰아미드:
8.24g(39mmol)의 3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰아미드를 200ml의 아세토니트릴에 용해시키고, 260ml(260mmol)의 하이드라진(테트라하이드로푸란 중의 1몰 용액)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 6시간 동안, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후에, 증발시키고, 잔사를 0.2시간 동안 물로 교반시킨다. 침전물을 흡인 여과시키고, 세척한 다음, 건조시킨다.
수율: 6.99g(이론치의 64%)
3-클로로-4-하이드라지노-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드(VIII.1):
7.00g(25.26mmol)의 3-클로로-4-하이드라지노-벤젠설폰아미드를 500ml의 에탄올에 넣고, 12.33ml(24.66mmol)의 2M 에테르성 염산을 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴로 추출시킨다.
수율: 6.10g(이론치의 94%)
이미다졸-1-일-사이클로프로필-메타논(IV.1)
75g(0.46mol)의 카보닐디이미다졸 및 30.0g(0.35mol)의 사이클로프로판카복실산을 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 이후, 반응 혼합물을 200ml의 식염수로 2회 세척하고, 유기 상을 건조시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 45.5g(96%).
이미다졸-1-일-피리딘-3-일-메타논(IV.2)
39.56g(321.34mmol)의 니코틴산 및 53.72g(321mmol)의 카보닐디이미다졸을 주위 온도에서 16시간 동안 160ml의 디클로로메탄 속에서 교반시킨다. 이후, 반응 혼합물을 물로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 40.52g(이론치의 73%)
이미다졸-1-일-피리미딘-5-일-메타논(IV.3)
피리미딘-5-카복실산:
19.50ml(149mmol)의 에틸 피리미딘-5-카복실레이트를 주위 온도에서 0.1시간 동안 40ml의 4M 수산화나트륨 용액 중에서 진탕시킨 다음, 40ml의 4M 염산 용액을 첨가한다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 석유 에테르로 세척한 다음, 건조시킨다.
수율: 14.80g(이론치의 80%)
피리미딘-5-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드:
7.50g(60mmol)의 피리미딘-5-카복실산을 70℃에서 4시간 동안 50ml의 염화티오닐과 0.5ml의 디메틸포름아미드 중에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 톨루엔으로 수회 재증발시킨다.
수율: 7.80g(이론치의 72%)
이미다졸-1-일-피리미딘-5-일-메타논(IV.3):
5.02g(74mmol)의 이미다졸을 150ml의 디클로로메탄에 용해시키고, -5℃로 냉각시킨다. 4.40g(25mmol)의 피리미딘-5-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드를 50ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 2ml의 디메틸아세트아미드를 적가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후에, 물로 추출한다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 2.50g(이론치의 51%)
시약 (2S)-2-아미노-1-피페리딘-1-일-프로판-1-온 하이드로클로라이드(XV.1)의 합성:
3급-부틸 (2S)-(1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-카바메이트:
3.50g(18.50mmol)의 (2S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산, 1.83ml(18.48mmol)의 피페리딘, 5.70g(18.26mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 6.30ml(37.04mmol)의 디이소프로필에틸아민을 주위 온도에서 16시간 동안 10ml의 디클로로메탄 속에서 교반시킨다. 이후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산수소나트륨 용액, 황산수소나트륨 용액 및 물로 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 5.19g
(2S)-2-아미노-1-피페리딘-1-일-프로판-1-온 하이드로클로라이드(XV.1):
5.19g(20.25mmol)의 3급-부틸 (2S)-(1-메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-카바메이트를 주위 온도에서 16시간 동안 15ml의 4M 디옥산계 염산 속에서 교반시킨다. 이후, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 결정화시킨다.
수율: 2.83g(이론치의 69%)
시약(XV.2) 내지 (XV.8)은 2-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산 및 상응하는 아민의 적절한 에난티오머를 사용하여 유사하게 수득할 수 있다:
시약 3-이소프로필-벤질아민 하이드로클로라이드(XV.9)의 합성:
3-이소프로필-벤조니트릴:
5.15g(25.87mmol)의 m-브로모-이소프로필-벤젠 및 2.69g(30.04mmol)의 시안화구리를 180℃에서 24시간 동안 2.50ml의 피리딘 속에서 교반시킨다. 이후, 15ml 의 물, 15ml의 톨루엔 및 15ml의 진한 암모니아 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 5.00g(이론치의 100%)
3-이소프로필-벤질아민 하이드로클로라이드(XV.9):
5.00g(34.43mmol)의 3-이소프로필-벤조니트릴 및 5.00g의 라이니 니켈을 50psi의 압력하에 주위 온도에서 8시간 동안 500ml의 메탄올성 암모니아 용액 속에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거한 후에, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 염산염으로서 침전시킨다.
수율: 2.90g(이론치의 45%)
시약(XV.10)의 합성
1-(2-클로로-에틸)-3-(3-시아노-페닐)-우레아:
65.00g(550mmol)의 3-아미노-벤조니트릴을 450ml의 디옥산에 용해시키고, 60ml의 디옥산에 용해시킨 56ml(660mmol)의 1-클로로-2-이소시아네이토-에탄을 적가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 이후, 침전물을 흡인 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 건조시킨다.
수율: 110.00g(이론치의 90%)
융점: 138℃-139℃
3-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-벤조니트릴:
110.00g(490mmol)의 1-(2-클로로-에틸)-3-(3-시아노-페닐)-우레아를 50℃에서 2000ml의 에탄올에 용해시키고, 390ml의 에탄올 중의 42.00g(640mmol)의 수산화칼륨 용액을 1.5시간 내에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 68.00g(이론치의 75%)
융점: 149℃-150℃
1-(3-아미노메틸-페닐)-이미다졸리딘-2-온 하이드로클로라이드(XV.10):
40.00g(210mmol)의 3-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-벤조니트릴을 1500ml의 메탄올에 현탁시키고, 53ml의 37% 염산을 첨가한다. 혼합물을 7bar의 압력하에 주위 온도에서 4.00g의 팔라듐/목탄을 사용하여 20시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 농축시키고, 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 아세톤으로 세척하고 건조시킨다.
수율: 42.00g(이론치의 88%)
융점: 238℃-239℃
시약(XV.11)은 유사하게 제조될 수도 있다.
시약(XV.12)의 합성
7,8-디하이드로-6H-이미다조[1,5-c]피리미딘-5-온:
50.00g(450mmol)의 히스타민을 1500ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 73.87g(450mmol)의 카보닐디이미다졸을 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 이후, 이를 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴로부터 뜨겁게 추출시킨다.
수율: 53.73g(이론치의 87%)
2-에틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-이움 브로마이드:
1.00g(7mmol)의 7,8-디하이드로-6H-이미다조[1,5-c]피리미딘-5-온 및 1.57ml(21mmol)의 에틸브로마이드를 80℃에서 16시간 동안 12ml의 아세토니트릴 속에서 교반시킨다. 냉각시킨 후에, 현탁액을 흡인 여과시키고, 세척한 다음, 건조시킨다.
수율: 1.40g(이론치의 78%)
2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 옥살레이트(XV.12):
1.16g(5mmol)의 2-에틸-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-이움 브로마이드를 16시간 동안 교반하면서 7ml(14mmol)의 2M 염산 속에서 환류시킨다. 이후, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴/에탄올로부터 재결 정화시킨다.
수득된 고흡습성 결정을 중성으로 만들고 증발시킨다. 잔사를 옥살레이트로서 침전시키고, 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수율: 1.00g(이론치의 93%)
시약(XV.13)의 합성
5-옥소-2-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-이움 브로마이드:
2.00g(15mmol)의 7,8-디하이드로-6H-이미다조[1,5-c]피리미딘-5-온 및 6.83g (75mmol)의 프로필브로마이드를 85℃에서 72시간 동안 20ml의 아세토니트릴 속에서 교반시킨다. 냉각시킨 후에, 현탁액을 흡인 여과시키고, 세척한 다음, 건조시킨다.
수율: 3.48g
2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)-에틸아민 디하이드로클로라이드(XV.13):
100mg(0.384mmol)의 5-옥소-2-프로필-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-c]피리미딘-2-이움 브로마이드를 16시간 동안 교반하면서 192㎕(1.15mmol)의 6M 염산 중에서 환류시킨다. 이후, 용액을 동결 건조시킨다.
수율: 81.30mg(이론치의 64%)
시약(XV.14)의 합성
2-(4-에틸-티아졸-2-일)-에틸아민 하이드로브로마이드(XV.14):
2.00g(9.50mmol)의 3급 부틸 N(3-아미노-3-티옥소프로필)카바메이트 및 1.58g(10.45mmol)의 1-브로모-2-부탄온을 16시간 동안 교반하면서 40ml의 에탄올 중에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제시킨다.
수율: 2.00g(이론치의 89%)
시약(XV.15)의 합성
벤질 [2-(2-하이드록시-부틸카바모일)-에틸]-카바메이트:
23.20g(103.93mmol)의 3-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산, 14.10g(104.35mmol)의 1-하이드록시벤조트리아졸, 18.80ml(135.07mmol)의 트리에틸아민 및 21.00g(135.27mmol)의 (에틸-3-(3-디메틸아미노)-프로필카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC)를 150ml의 디클로로메탄에 위치시키고, 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 0.75시간 동안 교반시킨다. 이후, 10.50g(114.26mmol)의 1-아미노-2-부탄올을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물 및 1M의 탄산나트륨 용액으로 추출시키고, 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 탄산나트륨 용액으로 다시 추출시킨다.
수율: 12.30g(이론치의 40%)
벤질 [2-(2-옥소-부틸카바모일)-에틸]-카바메이트:
2.20ml(26.05mmol)의 옥살릴 클로라이드를 10ml의 디클로로메탄에 위치시키고, 용액을 -53℃로 냉각시킨다. 5ml의 디클로로메탄 중의 2.45ml(34.49mmol)의 디메틸설폭사이드를 서서히 적가하고, 혼합물을 0.25시간 동안 교반시킨 다음, 30ml의 디클로로메탄 중의 6.30g(21.40mmol)의 벤질 [2-(2-하이드록시-부틸카바모일)-에틸]-카바메이트의 용액을 첨가한다. 혼합물을 -60℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 12.60ml의 트리에틸아민을 적가한다. 현탁액을 -50℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 16시간 내에 주위 온도 이하가 되도록 한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 염산, 1M 탄산나트륨 용액 및 물로 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 5.82g(이론치의 93%)
벤질 [2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-카바메이트:
23.07g(49.60mmol)의 PS-트리페닐포스핀을 200ml의 디클로로메탄 중에 현탁 시키고, 12.65g(49.82mmol)의 요오드를 첨가했다. 이를 주위 온도에서 0.1시간 동안 교반시킨 다음, 13.80ml(99.28mmol)의 트리에틸아민을 적가한다. 150ml의 디클로로메탄 중의 5.80g(19.84mmol)의 벤질 [2-(2-옥소-부틸카바모일)-에틸]-카바메이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반시킨 다음, 침전물을 여과 제거한다. 여액을 물로 추출시키고, 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 3.35g(이론치의 31%)
2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민(XV.15):
2.86g(10.43mmol)의 벤질 [2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸]-카바메이트를 130ml의 메탄올에 넣고, 0.910mg의 10% 팔라듐/목탄을 첨가한 다음, 혼합물을 14psi의 압력하에 주위 온도에서 5시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 흡인 여과 제거하고, 용액을 증발시킨다.
수율: 1.45g(이론치의 99%)
시약(XV.16)의 합성
3급-부틸 [3-옥소-3-(N'-프로피오닐-하이드라지노)-프로필]-카바메이트:
25.00g(132mmol)의 3-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산, 11.45g(130mmol)의 초산 하이드라지드, 50.91g(159mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 50ml의 디이소프로필에틸아민을 주위 온도에서 24시간 동안 500ml의 테트라하이드로푸란/디클로로메탄 중에서 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 10% 탄산수소칼륨 용액으로 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 이소프로필에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 3.20g(이론치의 9%)
3급-부틸 [2-(5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-카바메이트:
11.49g(24.70mmol)의 PS-트리페닐포스핀을 240ml의 디클로로메탄에 넣고, 6.27g(24.70mmol)의 요오드를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 0.1시간 동안 교반시킨 다음, 7.00ml(50.50mmol)의 트리에틸아민을 적가한다. 150ml의 디클로로메탄에 용해된 3.20g(12.34mmol)의 3급-부틸 [3-옥소-3-(N'-프로피오닐-하이드라지노)-프로필]-카바메이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 침전물을 여과 제거한다. 여액을 증발시키고, 크로마토그래피로 정제시킨다.
수율: 2.95g(이론치의 99%)
2-(5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸아민(XV.16):
2.95g(12.23mmol)의 3급-부틸 [2-(5-에틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-카바메이트 및 10ml의 트리플루오로아세트산을 주위 온도에서 24시간 동안 100ml의 디클로로메탄 중에서 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 0.410g(이론치의 24%)
시약(XV.17)의 합성
벤질 [2-(2-하이드록시-3-메틸-부틸카바모일)-에틸]-카바메이트:
46.00g(206.07mmol)의 3-벤질옥시카보닐아미노-프로피온산, 51.37g(267.95mmol)의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 27.85g(206.07mmol)의 하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 37.14ml(267.95mmol)의 트리에틸아민을 700ml의 디클로로메탄에 넣고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음, 23.70g(229.73mmol)의 1-아미노-3-메틸-부탄-2-올을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이를 탄산칼륨 용액 및 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 상을 1M 수산화나트륨 용액으로 세척시키고, 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로 교반시킨 다음, 아세토니트릴로 재결정화시킨다.
수율: 32.40g(이론치의 51%)
벤질 [2-(3-메틸-2-옥소-부틸카바모일)-에틸]-카바메이트:
10.81ml(126.08mmol)의 옥살릴 클로라이드를 300ml의 디클로로메탄에 넣고, -70℃로 냉각시킨다. 11.94ml(168.11mmol)의 디메틸설폭사이드를 서서히 적가한다. 혼합물을 0.1시간 동안 교반시킨 다음, 70ml 중의 디클로로메탄 중의 32.40g(105.07mmol)의 벤질 [2-(2-하이드록시-3-메틸-부틸카바모일)-에틸]-카바메이트를 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 62.48ml(450.72mmol)의 트리에틸아민을 적가한다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 서서히 주위 온도 이하가 되도록 한다. 이를 디클로로메탄으로 희석시키고, 1M 염산, 포화된 탄산나트륨 용액, 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 30.80g(이론치의 96%)
벤질 [2-(5-이소프로필-옥사졸-2-일)-에틸]-카바메이트:
100.00g(215mmol)의 PS-트리페닐포스핀을 1000ml의 디클로로메탄 중에 현탁 시키고, 59.92g(236.06mmol)의 요오드를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 0.1시간 동안 교반시킨 다음, 65.32ml(470.24mmol)의 트리에틸아민을 적가한다. 200ml 의 디클로로메탄에 용해된 28.80g(94.91mmol)의 벤질 [2-(3-메틸-2-옥소-부틸카바모일)-에틸]-카바메이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응이 불완전하기 때문에, 추가의 0.1당량의 트리페닐포스핀 및 0.1당량의 요오드를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 침전물을 여과 제거시킨다. 여액을 증발시키고, 잔사를 물 및 클로로포름으로 추출시키고, 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제시킨다.
수율: 12.50g(이론치의 46%)
2-(5-이소프로필-옥사졸-2-일)-에틸아민(XV.17):
6.50g(22.54mmol)의 벤질 [2-(5-이소프로필-옥사졸-2-일)-에틸]-카바메이트를 130ml의 메탄올에 넣고, 3.50g의 10% 팔라듐/목탄을 첨가한 다음, 혼합물을 14psi의 압력하에 주위 온도에서 5시간 동안 수소화시킨다. 이후, 촉매를 흡인 여과 제거하고, 용액을 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄 및 탄산칼륨 용액으로 추출시키고, 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 3.20g(이론치의 92%)
시약(XV.18)의 합성
3급-부틸 [3-(N'-이소부티릴-하이드라지노)-3-옥소-프로필]-카바메이트:
25.00g(132mmol)의 3-3급-부톡시카보닐아미노-프로피온산, 13.50g(132mmol)의 이소부티르산 하이드라지드, 50.91g(159mmol)의 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 50ml의 디이소프로필에틸아민을 주위 온도에서 24시간 동안 500ml의 테트라하이드로푸란/디클로로메탄 중에서 교반시킨다. 이후, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 10% 탄산수소칼륨 용액으로 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 톨루엔/이소프로필에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 16.55g(이론치의 46%)
3급-부틸 [2-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-카바메이트:
20.00g(43.00mmol)의 PS-트리페닐포스핀을 240ml의 디클로로메탄에 넣고, 10.88g(42.87mmol)의 요오드를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 0.1시간 동안 교반시킨 다음, 12.10ml(87.29mmol)의 트리에틸아민을 적가한다. 150ml의 디클로로메탄에 용해된 5.83g(21.33mmol)의 3급-부틸 [3-(N'-이소부티릴-하이드라지노)-3-옥소-프로필]-카바메이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 침전물을 여과 제거한다. 여액을 증발시키고, 크로마토그래피로 정제시킨다.
수율: 5.40g(이론치의 99%)
2-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸아민(XV.18):
4.00g(15.67mmol)의 3급-부틸 [2-(5-이소프로필-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-카바메이트 및 20ml의 트리플루오로아세트산을 주위 온도에서 24시간 동안 200ml의 디클로로메탄 중에서 교반시킨다. 이후, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 1.440g(이론치의 59%)
시약(XV.19)의 합성
메틸 3-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오네이트:
9.90g(70.93mmol)의 β-알라닌메틸에스테르 하이드로클로라이드를 200ml의 아세토니트릴에 넣고, 10ml(72.14mmol)의 트리에틸아민을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 0.3시간 동안 교반시키고, 먼저 15.48g(70.93mmol)의 Boc-무수물을, 이어서 1.65g(7.09mmol)의 염화지르코늄(IV)을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 12.50g(이론치의 87%)
N-하이드록시-프로피온아미딘:
8.00g(57.88mmol)의 탄산칼륨을 25ml의 물에 용해시키고, 80ml의 에탄올, 4.00g(57.56mmol)의 하이드록실아민 및 4.11ml(57.56mmol)의 프로피오니트릴을 첨 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 증발시키고, 톨루엔으로 재증발시킨다. 잔사를 에탄올과 혼합하고, 흡인 여과시키고, 여액을 건고 증발시킨다.
수율: 3.70g(이론치의 73%)
3급-부틸 [2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-카바메이트:
2.00g(22.70mmol)의 N-하이드록시-프로피온아미딘을 10ml의 디메틸포름아미드 및 분자체에 위치시킨다. 0.999g(24.97mmol)의 수소화나트륨(광유 중의 60%)을 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 0.1시간 동안 교반시킨 다음, 20ml의 디메틸포름아미드 중의 5.00g(24.60mmol)의 메틸 3-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오네이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후, 15ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 흡인 여과시킨다. 여액의 2상을 분리시키고, 유기 상을 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제시킨다.
수율: 2.05g(이론치의 37%)
2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민 하이드로클로라이드(XV.19):
2.05g(8.50mmol)의 3급-부틸 [2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-카 바메이트를 20ml의 디클로로메탄에 넣고, 40ml의 1M 에테르성 염산을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안, 40℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 추가의 10ml의 에테르성 염산을 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 더 교반시킨다. 현탁액을 증발시킨다.
수율: 1.50g(이론치의 99%)
시약(XV.20)의 합성
N-하이드록시-이소부티르아미딘:
6.00g(43.41mmol의 탄산칼륨을 19ml의 물에 용해시키고, 60ml의 에탄올, 3.00g(43.17mmol) 하이드록실아민 및 3.95ml(43.44mmol)의 이소부티로니트릴을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 증발시키고, 톨루엔으로 재증발시킨다. 잔사를 에탄올과 혼합하고, 흡인 여과시키고, 여액을 증발 건조시킨다.
수율: 3.70g(이론치의 84%)
3급-부틸 [2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-카바메이트:
2.20g(21.54mmol)의 N-하이드록시-이소부티르아미딘을 10ml의 디메틸포름아미드 및 분자체에 위치시킨다. 0.948g(23.69mmol)의 수소화나트륨(광유 중의 60%) 을 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 0.1시간 동안 교반시킨 다음, 20ml의 디메틸포름아미드 중의 6.20g(30.51mmol)의 메틸 3-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오네이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후, 15ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 흡인 여과시킨다. 여액의 2상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 합한 유기 상을 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제시킨다.
수율: 0.900g(이론치의 16%)
2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민 하이드로클로라이드(XV.20):
900mg(3.53mmol)의 3급-부틸 [2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-카바메이트를 10ml의 디클로로메탄에 넣고, 20ml의 1M 에테르성 염산을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 추가의 10ml의 에테르성 염산을 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 추가로 72시간 동안, 40℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 현탁액을 증발시킨다. 잔사를 아세톤 중에 용해시키고, 디에틸 에테르와 혼합하고, 흡인 여과시킨다.
수율: 530mg(이론치의 78%)
시약(XV.21)의 합성
에틸 3-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오네이트:
5.00g(32.55mmol)의 β-알라닌에틸에스테르 하이드로클로라이드를 100ml의 아세토니트릴에 넣고, 4.75ml(34.27mmol)의 트리에틸아민을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 0.3시간 동안 교반시키고, 먼저 7.30g(33.45mmol)의 Boc-무수물에 이어서, 0.759g(3.26mmol)의 염화지르코늄(IV)을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 7.50g(이론치의 100%)
N-하이드록시-사이클로프로판카복스아미딘:
6.00g(43.41mmol)의 탄산칼륨을 19ml의 물에 용해시키고, 60ml의 에탄올, 3.00g(43.17mmol)의 하이드록실아민 및 3.25ml(43.25mmol)의 사이클로프로필시아나이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 증발시키고, 톨루엔으로 재증발시킨다. 잔사를 에탄올과 혼합하고, 흡인 여과시키고, 여액을 증발 건조시킨다.
수율: 3.47g(이론치의 80%)
3급-부틸 [2-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-카바메이트:
3.10g(30.96mmol)의 N-하이드록시-사이클로프로판카복스아미딘을 10ml의 디메틸포름아미드 및 분자체에 위치시킨다. 1.32g(34.06mmol)의 수소화나트륨(광유 중의 60%)을 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 0.1시간 동안 교반시킨 다음, 20ml의 디메틸포름아미드 중의 7.40g(34.06mmol)의 에틸 3-3급-부톡시카보닐아미노-프로피오네이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후, 15ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 흡인 여과시킨다. 여액의 2상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 합한 유기 상을 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제시킨다.
수율: 4.00g(이론치의 51%)
2-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸아민 하이드로클로라이드(XV.21):
4.00g(15.79mmol)의 3급-부틸 [2-(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-카바메이트를 40ml의 디클로로메탄에 넣고, 80ml의 1M 에테르성 염산을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간, 주위 온도에서 72시간 동안 교반시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 아세톤에 용해시키고, 디에틸 에테르와 혼합하고, 흡인 여과시킨다.
수율: 1.30g(이론치의 43%)
중간체 화합물의 합성
반응식 1에 따르는 중간체 화합물(VI.1)의 합성:
20g(0.37mol)의 나트륨 메톡사이드를 50ml의 디메틸포름아미드 중에 현탁시키고, 디메틸포름아미드 100ml 중의 21g(0.1mol)의 중간체 화합물(II)의 현탁액을 적가한다. 혼합물을 추가의 15분 동안 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 29.9ml(0.37mol)의 에틸 포르메이트와 60ml의 벤젠과의 혼합물을 적가하고, 반응 혼합물을 추가의 100ml의 벤젠으로 희석시킨다. 점진적으로, 침전물을 침강시키고, 0℃에서 3.5시간 동안 계속해서 교반시킨다. 현탁액을 370ml의 1M 염산으로 가수분해시키고, 침전된 고체를 흡인 여과시킨다. 모액의 2상을 분리시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 생성된 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 고체 및 추출로부터의 잔사를 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다.
수율: 20g의 중간체 화합물(VI.1)
반응식 1에 따르는 중간체 화합물(IX.1)의 합성:
5.00g(21mmol)의 중간체 화합물(VI.1)을 50ml의 빙초산에 넣고, 2.13ml(21mmol)의 페닐-하이드라진을 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 물 50ml의 물로 희석시킨다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 건조시킨다. 아세토니트릴로부터의 재결정화.
수율: 4.39g(이론치의 67%)의 중간체 화합물(IX.1)
융점: 295℃-298℃
반응식 1에 따르는 중간체 화합물(XI.1)의 합성:
650ml의 37% 염산을 650ml의 물에 넣고, 99g(0.27mol)의 중간체 화합물(IX.1)을 이에 용해시킨다. 용액을 2시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 수산화나트륨 용액(pH 10-11)으로 조심스럽게 염기성으로 만든다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 메탄올로 교반시킨다. 수율: 66g(융점: 307℃-308℃)의 중간체 화합물(XI.1)
반응식 1에 따르는 중간체 화합물(XII.1)의 합성:
2.7g(9.9mmol)의 중간체 화합물(XI.1)을 70ml의 피리딘에 넣고, 50℃로 가열시킨다. 이러한 현탁액에 1.6ml(15mmol)의 에틸티오클로로포르메이트를 첨가한다. 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 용액을 700ml의 물에 첨가하고, 형성된 첨가물을 흡인 여과시키고, 세척하고, 건조시킨다. 수율: 2.2g의 중간체 화합물(XII.1).
반응식 1에 따르는 중간체 화합물(VII.1)의 합성:
60.73g(361mmol)의 2-아미노-5,6-디하이드로-4H-벤조티아졸-7-온을 400ml의 테트라하이드로푸란, 68.02ml(397mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 0.100g의 디메틸아미노피리딘에 넣는다. 얼음으로 냉각시키면서 혼합물을 46.88g(361mmol)의 에틸클로로티오포르메이트와 합한다. 3시간 동안 교반하면서 환류시킨 다음, 0.05당량의 디이소프로필에틸아민을 첨가한다. 환류 온도에서 추가의 3.5시간, 주위 온도에서 16시간 동안 추가로 교반시킨 후에, 총 0.15당량의 디이소프로필에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 16시간 동안 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, 흡인 여과시킨다. 침전물을 석유 에테르로 교반시킨다.
수율: 65.60g(이론치의 71%)의 중간체 화합물(VII.1)
반응식 1에 따르는 중간체 화합물(X.1)의 합성:
15.00g(58.51mmol)의 중간체 화합물(VII.1)을 80ml의 테트라하이드로푸란에 넣은 다음, -50℃로 냉각시킨다. 0.75시간 내에, 테트라하이드로푸란 중의 175.50ml(175.50mmol)의 1M 용액 리튬-비스-(트리메틸실릴)-아미드 용액을 적가한다. 혼합물을 -50℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 100ml의 테트라하이드로푸란 중의 30.30g(175.98mmol)의 N-메틸-N-메틸이미노메틸-벤즈아미드를 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 16시간 내에 주위 온도로 도달시킨다. 이후, 산성화시키고, 염산염 완충액에 첨가한다. 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 테트라하이드로푸란 및 메틸-3급 부틸에테르와 합한다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 모액을 증발시킨다.
수율: 33.00g의 중간체 화합물(X.1)
중간체 화합물(X.2) 내지 (X.4)을 유사하게 제조할 수 있다:
반응식 1에 따르는 중간체 화합물(XII.2)의 합성:
7.00g(11.65mmol)의 중간체 화합물(X.1) 및 3.40g(18.99mmol)의 3-클로로페닐하이드라진-하이드로클로라이드를 주위 온도에서 16시간, 50℃에서 3시간 동안 70ml의 빙초산 중에서 교반시킨다. 이후, 반응 혼합물을 물에 붓어넣고, 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 에틸 아세테이트로 교반시키고, 다시 흡인 여과시킨다.
수율: 3.30g(이론치의 61%)의 중간체 화합물(XII.2)
중간체 화합물(XII.3) 내지 (XII.10)은 각각의 적절한 중간체 화합물(X.1) 내지 (X.4) 및 각각의 적절한 하이드라진으로부터 유사하게 제조될 수 있다.
반응식 3에 따르는 중간체 화합물(XII.11)의 합성:
10.73g(29.69mmol)의 중간체 화합물(X.2) 및 6.00g(29.69mmol)의 (1-메틸-피페리딘-4-일)-하이드라진 디클로라이드를 주위 온도에서 2주 동안 100ml의 빙초산 중에서 교반시킨다. 이후, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화시킨다.
수율: 11.25g(이론치의 83%)의 중간체 화합물(XII.11).
중간체 화합물(XII.12) 및 (XII.13)은 각각의 적절한 하이드라진과 반응시킴으로써 중간체 화합물(X.3) 및 (X.2)로부터 유사하게 제조될 수 있다.
반응식 3에 따르는 중간체 화합물(XII.14)의 합성
3.00g(6.81mmol)의 중간체 화합물(XII.13)을 150ml의 디클로로메탄 및 150ml의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 0.903ml(10.21mmol)의 사이클로펜타논과 합한다. 이후, 3.50g(16.51mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 0.598g(7.29mmol)의 나트륨아세테이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간, 50℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 이후, 디클로로메탄 및 5% 탄산칼륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 추출시킨다. 수성 상에 함유된 모든 침전물을 흡인 여과시키고, 크로마토그래피(RP-HPLC)로 정제시킨다. 상응하는 분획을 합하고, 증발시킨 다음, 염기를 유리시킨다.
유기 상을 증발시키고, 잔사를 또한 크로마토그래피로 정제시킨다. 상응하는 분획을 합하고, 증발시킨 다음, 염기를 유리시킨다.
두 가지 물질을 합한다.
수율: 1.26g(이론치의 36%)의 중간체 화합물(XII.14)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 2.25min, MH+ = 509
중간체 화합물(XII.15)을 유사하게 제조할 수 있다.
반응식 2에 따르는 중간체 화합물(XII.16)의 합성:
중간체 화합물(XVII.1)
37.98g(703mmol)의 나트륨 메톡사이드를 95ml의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 다음, 190ml의 디메틸포름아미드 및 100ml의 벤젠 중의 40.00g(190mmol)의 N-(7-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아세트아미드 현탁액을 0.5시간 내에 적가한다. 0.25시간 동안 교반시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 120ml의 벤젠 중의 83.86g(703mmol)의 디메틸옥살레이트 및 디메틸포름아미드를 0.5시간 내에 현탁액에 적가한다. 84ml의 벤젠을 첨가한 후, 반응 혼합물을 추가의 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 1M 염산으로 가수분해시킨다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다.
수율: 51.82g(이론치의 92%)의 중간체 화합물(XVII.1)
중간체 화합물(XVIII.1)
30.00g(101mmol)의 중간체 화합물(XVII.1)을 500ml의 빙초산 중에 현탁시키고, 10.25ml(101mmol)의 페닐하이드라진을 첨가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 침전물을 흡인 여과시키고, 건조시킨 다음, 아세토니트릴로 추출시킨다.
수율: 26.58g(이론치의 71%)의 중간체 화합물(XVIII.1)
중간체 화합물(XIX.1)
15.50g(42.07mmol)의 중간체 화합물(XVIII.1)을 180ml의 디옥산에 넣고, 25ml의 물 중의 3.00g(124, 01mmol)의 수산화리튬을 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 1당량의 수산화리튬을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 현탁액을 산성화시킨 다음, 증발시킨다. 수성 잔사를 물로 희석시키고, 흡인 여과시킨 다음, 건조시킨다.
수율: 16.80g(100%)의 중간체 화합물(XIX.1)
중간체 화합물(XX.1)
8.50g(21.75mmol)의 중간체 화합물(XIX.1)을 100ml의 테트라하이드로푸란에 넣고, 7.00ml(50.09mmol)의 트리에틸아민 및 6.00ml(27.29mmol)의 인산-디페닐에스테르아지드를 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간, 50℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 0.5당량의 트리에틸아민 및 1당량의 인산-디페닐에스테르아지드를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 16시간, 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨다. 이후, 침전물을 여과 제거하고, 건조시킨다.
수율: 9.00g
9.00g(21.35mmol)의 상기 수득한 화합물을 120ml의 3급-부탄올 및 10ml의 트리플루오로아세트산에 현탁시킨 다음, 120℃로 가열시킨다. 혼합물을 교반하면서 10시간 동안 환류시킨 다음, 증발 건조시킨다. 잔사를 120ml의 3급-부탄올과 다시 합하고, 교반하면서 72시간 동안 환류시킨다. 증발 건조시킨다.
수율: 12.00g(이론치의 92%)의 중간체 화합물(XX.1)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 2.89min, MH+ = 370 및 426 (Boc)
중간체 화합물(XXI.1)
12.00g(19.74mmol)의 중간체 화합물(XX.1)을 200ml의 디클로로메탄에 넣고, 17.50ml(227.15mmol)의 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 탄산수소나트륨 용액으로 염기성으로 만들고, 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 생성물을 메탄올, 메틸-3급 부틸에테르 및 n-헵탄으로 결정화시킨다.
수율: 3.00g(이론치의 44%)의 중간체 화합물(XXI.1)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 2.18min, MH+ = 325
중간체 화합물(IX.2)
5.00g(13.83mmol)의 중간체 화합물(XXI.1) 및 1.70ml(17.47mmol)의 2-브로모피리딘을 아르곤 대기하에 20ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 4.10g(41.81mmol)의 나트륨 3급-부톡사이드, 0.300g(1.01mmol)의 트리-3급-부틸포스핀-테트라플루오로보레이트 및 0.800g(0.874mmol)의 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)을 첨가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 규조토/황산마그네슘을 통해 여과시키고, 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제시킨다.
수율: 1.05g(이론치의 19%)의 중간체 화합물(IX.2)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 2.50min, MH+ = 402
중간체 화합물(XI.2)
1.00g(2.49mmol)의 중간체 화합물(IX.2)을 20ml의 반농축 염산에 용해시킨 다음, 80℃에서 5시간, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 알칼리성으로 만든 다음, 형성된 침전물을 흡인 여과하고, 건조시킨다.
수율: 0.600g(이론치의 67%)의 중간체 화합물(XI.2)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 3.14min, MH+ = 360
중간체 화합물(XII.16)
600mg(1.67mmol)의 중간체 화합물(XI.2)을 20ml의 피리딘 중에 현탁시키고, 50℃로 가열한다. 360㎕(3.32mmol)의 에틸클로로티오포르메이트를 적가한다. 혼합물을 55℃에서 3시간, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 이후, 반응 혼합물을 물에 적가하고, 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 건조시킨다.
수율: 550mg(이론치의 66%)의 중간체 화합물(XII.16)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 1.86min, MH+ = 448
중간체 화합물(XXV.1)의 합성 = 반응식 4에 따르는 실시예 2:
중간체 화합물(XXIV.1) = 실시예 151
1.20g(2.06mmol)의 중간체 화합물(XII.4), 0.50ml(3.12mmol)의 N-boc 에틸렌디아민 및 20㎕의 트리에틸아민을 100℃에서 4시간 동안 5ml의 디옥산 중에서 교반시킨다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 탄산수소칼륨 용액으로 추출시키고, 유기 상을 크로마토그래피로 정제시킨다. 상응하는 분획을 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 n-헵탄으로 결정화시킨다.
수율: 0.926g(이론치의 80%)의 중간체 화합물(XXIV.1) = 실시예 151
HPLC-MS: 방법 A, RT = 3.49min, MH+ = 565/7
중간체 화합물(XXV.1) = 실시예 2
1.20g(2.12mmol)의 중간체 화합물(XXIV.1) 및 디옥산 중의 7.00ml(28mmol)의 4M 염산을 주위 온도에서 72시간 동안 5ml 중의 디옥산 중에서 교반시킨다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, n-헵탄으로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 1.07g(이론치의 100%)의 중간체 화합물(XXV.1) = 실시예 2
HPLC-MS: 방법 A, RT = 2.65min, MH+ = 465/7
중간체 화합물(XXIX.1)의 합성 = 반응식 5에 따르는 실시예 5:
중간체 화합물(XXVIII.1) = 실시예 190:
1.00g(2.13mmol)의 중간체 화합물(XII.9) 및 0.641g(3mmol)의 3급-부틸 (R)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(XXVII.1)를 80℃에서 48시간 동안 5ml의 에탄올 중에서 교반시킨다. 이후, 반응 혼합물으로 크로마토그래피로 정제시키고, 상응하는 분획을 합하고, 증발 건조시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 및 석유 에테르로부터 결정화시킨다.
수율: 1.23g(이론치의 81%)의 중간체 화합물(XXVIII.1) = 실시예 190
융점: 155℃
중간체 화합물(XXIX.1) = 실시예 5:
25mg(0.035mmol)의 중간체 화합물(XXVIII.1)을 주위 온도에서 1시간 동안 디옥산 중의 5ml의 4M 염산 중에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올 및 메틸-3급 부틸에테르와 배합한다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 증발 건조시킨다.
수율: 19mg(이론치의 100%)의 중간체 화합물(XXIX.1) = 실시예 5.
융점: <100℃
중간체 화합물 (XXVIII.2) = 실시예 188 및 (XXIX.2) = 실시예 3은 (XXVII.1)에 대해 이성체인 화합물 3급-부틸 (S)-2-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(XXVII.2)를 사용함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
중간체 화합물 (XXVIII.3) = 실시예 191 및 (XXIX.3) = 실시예 20은 3급-부 틸 (R)-3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(XXVII.3)를 사용함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
중간체 화합물 (XXVIII.4) = 실시예 189 및 (XXIX.4) = 실시예 4는 3급-부틸 (S)-3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실레이트(XXVII.4)를 사용함으로써 유사하게 제조될 수 있다.
또한, 다음 중간체 화합물은 각각의 적절한 중간체(XII)를 각각의 적절한 3급-부틸아미노메틸-피롤리딘-1-카복실레이트와 반응시킨 다음, 탈보호시킴으로써 유사하게 제조될 수 있다:
반응식 6에 따르는 중간체 화합물(XXXVI.1)의 합성:
중간체 화합물(XXXV.1):
500mg(1.07mmol)의 중간체 화합물(XII.4), 270mg(1.61mmol)의 에틸-4-아미노부티레이트 하이드로클로라이드 및 450㎕(3.25mmol)의 트리에틸아민을 80℃에서 16시간 동안 25ml의 에탄올 중에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피로 정제시킨다. 상응하는 분획을 증발시키고, 아세토니트릴로 추출시킨다.
수율: 470mg(이론치의 82%)의 중간체 화합물(XXXV.1)
중간체 화합물(XXXVI.1):
430mg(0.802mmol)의 중간체 화합물(XXXV.1) 및 3.00ml(1.50mmol)의 0.5M 수산화나트륨 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 1.20ml의 메탄올 중에서 교반시킨다. 추가의 0.3당량의 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간, 주위 온도에서 72시간 동안 교반시킨다. 이후, 당해 용액을 산성화시키고, 증발시킨다. 침전물을 흡인 여과시키고, 세척한 다음, 건조시킨다.
수율: 370mg(이론치의 68%)의 중간체 화합물(XXXVI.1)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 3.09min, MH+ = 508/510
반응식 7에 따르는 중간체 화합물(XXXX.1)의 합성:
중간체 화합물(XXXIX.1)
500mg(1.07mmol)의 중간체 화합물(XII.4), 334mg(1.61mmol)의 에틸-트랜스-2-아미노-1-사이클로헥산카복실레이트 하이드로클로라이드 및 450㎕(3.25mmol)의 트리에틸아민을 80℃에서 16시간 동안 25ml의 에탄올 중에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제시킨다. 상응하는 분획을 증발시키고, 아세토니트릴로 추출시킨다.
수율: 470mg(이론치의 76%)의 중간체 화합물(XXXIX.1)
중간체 화합물(XXXX.1)
430mg(0.746mmol)의 중간체 화합물(XXXIX.1) 및 3.00ml(1.50mmol)의 0.5M 수산화나트륨 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 1.20ml의 메탄올 중에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 중성으로 만들고, 증발시킨다. 잔사를 주위 온도에서 16시간 동안 5ml의 디옥산 및 100mg의 수산화리튬으로 교반시킨 다음, 산성화시킨다. 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 360mg(이론치의 60%)의 중간체 화합물(XXXX.1)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 3.34min,
화학식 I의 화합물의 합성
다음 HPLC-MS 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 확인하였다:
방법 A 및 B:
워터스(Waters) ZMD, 얼라이언스(Alliance) 2690/2695 HPLC, 워터스 2700 오토샘플러(Autosampler), 워터스 996/2996 다이오드 어레이 검출기(파장 범위: 210 내지 400nm).
정지 상(컬럼 온도: 25℃에서 일정):
방법 A: 컬럼 XTerraR MS C18 2.5㎛, 4.6mm x 30mm.
방법 B: 컬럼 Merck ChromolithTM SpeedROD RP-18e, 4.6mm x 50mm.
이동상: L1: 0.10% TFA와 함께 물; L2: 0.10% TFA와 함께 아세토니트릴
유속:
방법 A: 1.00mL/분
방법 B: 2.00mL/분
시간(분) %L1 %L2
0.0 95 5
0.1 95 5
3.1 2 98
4.5 2 98
5.0 95 5
방법 C 및 D:
Waters ZMD, Alliance 2790/2795 HPLC, Waters 2700 Autosampler, Waters 996/2996 Diode array detector(파장 범위: 210 내지 500nm).
정지 상(컬럼 온도: 40℃에서 일정):
컬럼 X-Terra MS C18 4.6 x 50mm, 3.5㎛.
이동 상: L1: 0.10% TFA와 함께 물; L2: 0.10% TFA와 함께 아세토니트릴
유속: 1.00mL/min
시간(min) %L1 %L2
0.0 95 5
0.1 95 5
5.1 2 98
6.5 2 98
7.0 95 5
치환체의 구조식에서 표 A에 사용된 기호 X는 분자의 나머지에 대한 결합점으로서 이해된다. 치환체는 컬럼의 배열에 따라 그룹 Ra, Rb 및 Rc를 치환한다.
실시예 94의 합성
100mg(0.220mmol)의 중간체(XII.11), 41mg(0.232mmol)의 2-(5-에틸-옥사졸-2-일)-에틸아민 및 300ml의 트리에틸아민을 80℃에서 24시간 동안 10ml의 에탄올 중에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(HPLC)로 정제시킨다.
수율: 100mg(이론치의 85%)
실시예 16-18, 21-93, 95-150, 152-187, 192-226, 229-239, 344-347 및 308은 각각의 적절한 중간체(XII) 및 각각의 아민을 사용하여 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 248의 합성
21mg(0.045mmol)의 중간체 화합물(XII.1) 및 20mg(0.2mmol)의 트리에틸아민을 1ml의 에탄올에 넣고, 1ml의 에탄올 중의 10mg(0.067mmol)의 N-피페리딘-3-일메틸-아세트아미드를 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시킨다. 이후, 혼합물을 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(LCMS)로 정제시킨다. 상응하는 분획을 동결 건조시킨다.
수율: 18mg(이론치의 72%)
실시예 240-247 및 249-307은 중간체 화합물(XII.1)을 상응하는 아민과 반응시켜 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 317의 합성
80mg(0.125mmol)의 중간체(XXIX.1) 및 104㎕(0.603mmol)의 디이소프로필에틸아민을 4ml의 테트라하이드로푸란에 넣고, 얼음으로 냉각시키면서 20mg(0.150mmol)의 3,3-디메틸-부티릴 클로라이드를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨 다음, 물과 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 혼합물을 추출시킨다. 유기 상을 크로마토그래피로 정제시킨다. 상응하는 분획을 합하고, 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 석유 에테르로 결정화시킨다.
수율: 34mg(이론치의 45%)
융점: 208℃
실시예 1, 9, 318-319 및 323-339는 반응식 5에 따라 각각의 적절한 중간체(XXIX)와 각각의 적절한 아실화제 (XXX) 내지 (XXXIII)를 반응시켜 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 321의 합성
321
150mg(0.276mmol)의 중간체 화합물(XXIX.1), 62mg(0.304mmol)의 (S)-2-(3급-부톡시카보닐-메틸-아미노)-프로피온산, 0.130ml(0.759mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 115mg(0.304mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HATU)를 주위 온도에서 1.5시간 동안 2ml의 N-메틸-2-피롤리돈 중에서 교반시킨다. 이후, 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제시키고, 여전히 오염된 생성물은 HPLC로 정제시킨다. 상응하는 분획을 합하여 동결 건조시킨다.
수율: 76mg(이론치의 40%)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 3.15min
실시예 320 및 322는 중간체 화합물(XXIX.3) 또는 (XXIX.1)을 각각의 아미노산 유도체와 반응시켜 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 313의 합성
90mg(0.179mmol)의 중간체 화합물(XXV.1), 49mg(0.237mmol) 4-메톡시설폰산 클로라이드 및 75㎕(0.450mmol)의 디이소프로필에틸아민을 주위 온도에서 2시간 동안 2ml의 디클로로메탄 중에서 교반시킨다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 추출시키고, 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제시키고, 상응하는 분획을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출시킨다.
수율: 46mg(이론치의 36%)
HPLC-MS: 방법 B, RT = 2.21min, MH+ = 635/637
실시예 309-312 및 314-316은 중간체 화합물(XXV.1)을 각각의 적절한 아실화제와 반응시켜 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 342의 합성
90mg(0.164mmol)의 중간체 화합물(XXXX.1), 75mg(0.197mmol)의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로-포스페이트(HATU) 및 150㎕(0.882mmol)의 디이소프로필에틸아민을 2ml의 디클로로메탄에 넣은 다음, 주위 온도에서 0.3시간 동안 교반시킨다. 20㎕(0.400mmol)의 디메틸아민을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산수소칼륨 용액 및 물로 희석시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발 건조시킨다. 잔사를 크로마토그래피(반예비 HPLC)로 정제시킨다. 상응하는 분획을 동결 건조시킨다.
수율: 30mg(이론치의 32%)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 3.36min, MH+ = 575/577
실시예 340, 341 및 343은 중간체 화합물 (XXXVI.1) 또는 (XXXX.1)을 적절한 아민과 반응시켜 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 6의 아민
34mg(0.049mmol)의 실시예 화합물 321을 주위 온도에서 2시간 동안 10ml의 4M 염산 중에서 교반시킨다. 이후, 크로마토그래피(예비 HPLC)로 정제시킨다. 상응하는 분획을 동결 건조시킨다.
수율: 22mg(이론치의 63%)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 2.40min
실시예 8, 10, 11, 12 및 15는 실시예 화합물 320, 193, 208, 209 및 25를 탈보호시킴으로써 유사하게 제조될 수 있다.
실시예 7의 합성
실시예 화합물 322는 실시예 6과 유사하게 상응하는 유리 아민으로 전환시킨다. 이후, 수득한 생성물은 다음 단계에 사용된다.
10mg(0.333mmol)의 파라포름알데히드를 2ml의 테트라하이드로푸란, 0.20ml의 빙초산, 100mg(0.111mmol)의 상기한 아민 및 189mg(0.889mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드에 넣는다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 탄산칼륨 용액과 디클로로메탄을 첨가한 후에, 혼합물을 추출시킨다. 유기 상을 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 크로마토그래피로 정제한다. 상응하는 분획을 동결 건조시킨다.
수율: 16mg(이론치의 16%)
HPLC-MS: 방법 A, RT = 1.58min, MH+ = 618
다음 화합물이 유사하게 제조된다:
생물학적 시험
실시예로서 언급된 화학식 I의 화합물은 PI3-키나제에 대한 친화도, 즉, 시험에서 800nmol/ℓ 이하의 IC50 값을 특징으로 한다.
당해 화합물의 PI3Kγ에 대한 억제 활성을 측정하기 위해, 시험관내 키나제 검정을 사용했다. Sf9-세포(나비목해충: Spodoptera frugiperda 9)로부터 Gβ1γ2-His 및 p101-GST/p110γ의 발현 및 정제는 이미 기술되었다(참조: Maier et al.,J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317). 또는, 다음 방법이 활성을 측정하는데 사용되었다:
시험할 10㎕의 화합물을 96웰 PVDF 필터 플레이트(0.45μM) 상에 위치시키고, 20분 동안 1 내지 3ng의 PI3Kγ및 20 내지 60ng의 Gβ1γ2-His를 함유하는 30㎕ 지질 소포(PIP2(0.7㎍/웰), 포스파티딜에탄올아민(7.5㎍/웰), 포스파티딜세린(7.5㎍/well), 스핑고미엘린(0.7㎍/웰) 및 포스파티딜콜린(3.2㎍/웰))를 사용하여 배양했다. 10㎕의 반응 완충액(40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 1mM 글리세로포스페이트, 1mM DTT, 7mM MgCl2 및 0.1% BSA; 1μM ATP 및 0.2μCi[γ-33P]-ATP)을 첨가하여 반응을 개시하고, 주위 온도에서 120분 동안 배양했다. 반응 용액을 진공을 적용하여 필터를 통해 흡인시키고, 200㎕의 PBS로 세척했다. 플레이트를 50℃에서 건조시킨 후, 탑-카운트 측정 장치를 사용하여 50㎕ 섬광 액체를 첨가한 후 플레이트에 잔류하는 방사능을 측정했다.
징후 범위
화학식 I의 화합물이 치료 분야에서 각종 가능한 용도를 특징으로 한다고 밝혀졌다. 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물이 PI3-키나제 조절제로서의 이들의 약제학적 활성에 의해 바람직하게 사용되는 용도를 특별히 언급해야 한다.
일반적으로 말하면, PI3-키나제가 병리에 관련되는 질환, 특히 염증성 및 알레르기성 질환이 있다. 염증성 및 알레르기성 호흡기 병, 위장관의 염증성 질환, 운동 장치의 염증성 질환, 염증성 및 알레르기성 피부 질환, 염증성 안과 질환, 비 점막 질환, 자가면역 반응을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 병 또는 신장의 염증을 특별히 언급해야 한다. 치료는 징후적, 적응적, 치료적 또는 예방적일 수 있다.
특별히 언급할 가치가 있는 호흡기 병은 만성 및/또는 폐색성 호흡기 병일 수 있다. 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 이들의 약리학적 특성에 의해,
· 조직 손상
· 기도의 염증
· 기관지 과민성
· 염증의 결과로서 폐의 재수축 과정
· 질환의 악화(진행)의 감소를 유도한다.
본 발명에 따르는 화합물은 만성 기관지염, 급성 기관지염, 세균 또는 바이러스 감염 또는 진균 또는 기생충에 의해 유도된 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식(내인성 또는 알레르기성), 소아 천식, 기관지확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염, 만성 부비강염, 낭포성 섬유증 또는 점액점착증, 알파-1-안티트립신 결핍증, 기침, 폐기종, 간질성 폐질환, 예를 들어, 폐 섬유증, 아스베스토시스증 및 규폐증 및 폐포염; 과민반응성 기도, 비강 용종, 폐부종, 예를 들어, 독성 폐부종 및 ARDS/IRDS, 상이한 기원의 폐렴, 예를 들어, 방사선 유도 또는 흡인 유도된 폐렴 또는 감염성 폐렴, 교원질증, 예를 들어, 홍반성 낭창, 전신성 경피증, 사르코이드증 또는 베크병을 치료하기 위한 약물을 제조하는데 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 또한 피부 질환, 예를 들어, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증(원형 모발 손상), 다형 삼출성 홍반(스티븐스-존슨 증후군), 포진상 피부염, 경피증, 백반증, 담마진(두드러기), 홍반성 낭창, 모낭 및 피부 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사성 여드름 및 기타 염증성 또는 알레르기성 또는 증식성 피부 질환 치료에 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 자가면역 반응을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 병, 예를 들어, 염증성 장 질환, 예를 들어, 크론병 또는 궤양성 대장염; 관절염 형태의 질환, 예를 들어, 류마티스성 또는 건선성 관절염, 골관절염, 류마티스성 척추염 및 기타 관절염 상태 또는 다발성 경화증의 경우에서 치료학적 사용에 적합하다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 약물로 치료될 수 있는 다음의 일반적 염증성 또는 알레르기성 질환을 또한 언급할 수 있다:
· 눈 염증, 예를 들어, 각종 형태의 결막염, 예를 들어, 진균 또는 세균에 의한 감염에 의해 유발되는 결막염, 알레르기성 결막염, 자극성 결막염, 약물 유도된 결막염, 각막염, 포도막염
· 비 점막 질환, 예를 들어, 알레르기성 비염/부비강염 또는 비강 용종
· 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어, 전신 홍반성 낭창, 만성 간염, 신장 염증, 예를 들어, 사구체신염, 간질성 신염 또는 특발성 신증후군.
이들의 약리학적 활성에 기초하여 화학식 I의 화합물을 함유하는 약물로 치료될 수 있는 기타 길환은 독성 또는 부패성 쇼크 증후군, 아테롬성 동맥경화증, 중이 감염(중이염), 심장 비대, 심장 기능부전, 뇌졸중, 허혈성 재관류 손상 또는 신경퇴행성 질환, 파킨슨병 또는 알츠하이머병을 포함한다.
배합물
화학식 I의 화합물은 자체로 또는 화학식 I의 기타 활성 물질과 배합하여 사용될 수 있다. 경우에 따라, 화학식 I의 화합물은 또한 W와 배합하여 사용될 수 있고, 여기서, W는 약리학적 활성 물질이고, (예를 들어) 베타모방제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제, 바람직하게는 PI3-δ키나제억제제로부터 선택된다. 또한, W의 이중 또는 삼중 배합물을 화학식 I의 화합물과 합할 수 있다. W의 배합물은, 예를 들어, 다음과 같다:
- W는 항콜린제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제로부터 선택된 활성 물질과 합해진 베타모방제가고,
- W는 베타모방제, 코르티코스테로이드, PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제로부터 선택된 활성 물질과 합해진 항콜린제이고,
- W는 PDE4-억제제, EGFR-억제제 및 LTD4-길항제로부터 선택된 활성 물질과 합해진 코르티코스테로이드이고,
- W는 EGFR-억제제 및 LTD4-길항제로부터 선택된 활성 물질과 합해진 PDE4-억제제이고,
- W는 LTD4-길항제와 합해진 EGFR-억제제이다.
베타모방제로서 사용되는 화합물은 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 알부테롤, 아르포르모테롤, 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르부테롤, 크레부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 이소에타린, 이소프레날린, 레보살부타몰, 마부테롤, 멜루아드린, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 리토드린, 살메파몰, 살메테롤, 소테레놀, 설폰테롤, 테르부탈린, 티아라미드, 톨루부테롤, 진테롤, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 및
- 3-(4-{6-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸아미노]-헥실옥시}-부틸)-벤질-설폰아미드
- 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온
- 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론
- 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올
- 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올
- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올
- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올
- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올
- 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤족사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올
- 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤족사진-3-(4H)-온
- 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올
- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(에틸 4-페녹시-아세테이트)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-페녹시-아세트산)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
- 8-{2-[1,1-디메틸-2-(2.4.6-트리메틸페닐)-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-하이드록시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
- 6-하이드록시-8-{1-하이드록시-2-[2-(4-이소프로필-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-에틸}-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
- 8-{2-[2-(4-에틸-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
- 8-{2-[2-(4-에톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
- 4-(4-{2-[2-하이드록시-2-(6-하이드록시-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-에틸아미노]-2-메틸-프로필}-페녹시)-부티르산
- 8-{2-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-1-하이드록시-에틸}-6-하이드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온
- 1-(4-에톡시-카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올로부터 선택되는 화합물이다. 본 발명에 따라서, 베타모방제의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
사용되는 항콜린제는 티오트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 옥시트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 플루트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 이프라트로피움 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 글리코피로늄 염, 바람직하게는 브로마이드 염, 트로스피움 염, 바람직하게는 클로라이드 염, 톨테로딘으로부터 선택되는 화합물이다. 상기한 염에서, 양이온은 약리학적 활성 성분이다. 음이온으로서, 상기한 염은 바람직하게는, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트 또는 p-톨루엔설포네이트를 함유할 수 있고, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트가 카운터 이온으로서 바람직하다. 모든 염 중에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄설포네이트가 특히 바람직하다.
기타 특정 화합물은 다음과 같다:
- 트로페놀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드
- 스코핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드
- 스코핀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드
- 트로페놀 2-플루오로-2,2-디페닐아세테이트 메토브로마이드
- 트로페놀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드
- 스코핀 3,3',4,4'-테트라플루오로벤질레이트 메토브로마이드
- 트로페놀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드
- 스코핀 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드
- 트로페놀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드
- 스코핀 3,3'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드
- 트로페놀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 트로페놀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 스코핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 스코핀 9-플루오로-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 트로페놀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 스코핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 사이클로프로필트로핀 벤질레이트 메토브로마이드
- 사이클로프로필트로핀 2,2-디페닐프로피오네이트 메토브로마이드
- 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 사이클로프로필트로핀 9-메틸-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 사이클로프로필트로핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 사이클로프로필트로핀 9-하이드록시-플루오렌-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 사이클로프로필트로핀 메틸 4,4'-디플루오로벤질레이트 메토브로마이드
- 트로페놀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 스코핀 9-하이드록시-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 트로페놀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트 -메토브로마이드
- 스코핀 9-메틸-크산텐-9-카복실레이트-메토브로마이드
- 트로페놀 9-에틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 트로페놀 9-디플루오로메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드
- 스코핀 9-하이드록시메틸-크산텐-9-카복실레이트 메토브로마이드
코르티코스테로이드로서, 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 염 및 유도체, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 프레드니솔론, 프레드니손, 부틱소코르트 프로피오네이트 플루니솔리드, 베클로메타손, 트리암시놀론, 부데소니드, 플루티카손, 모메타손, 시클레소니드, 로플레포니드, 덱사메타손, 베타메타손, 데플라자코르트, RPR-106541, NS-126, ST-26 및
- (S)-플루오로메틸 6,9-디플루오로-17-[(2-푸라닐카보닐)옥시]-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트
- (S)-(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3S-일)6,9-디플루오로-11-하이드록시-16-메틸-3-옥소-17-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17-카보티오네이트,
- 에티프레드놀-디클로로아세테이트로부터 선택되는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
스테로이드에 대한 참조는 존재할 수 있는 이의 염, 유도체, 수화물 또는 용매화물에 대한 참조를 포함한다. 스테로이드의 가능한 염 및 유도체의 예는 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트일 수 있다.
사용될 수 있는 PDE4-억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 이의 용매화물 및/또는 수화물 형태의 엔프로필린, 테오필린, 로플로밀라스트, 아리플로(실로밀라스트), 토피밀라스트, 푸마펜트린, 이리밀라스트, 아로필린, 아티조람, D-4418, Bay-198004, BY343, CP-325.366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 및
- N-(3,5-디클로로-1-옥소-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-3-사이클로프로필메톡시벤즈아미드
- (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[s][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드
- (R)-(+)-1-(4-브로모벤질)-4-[(3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-피롤리돈
- 3-(사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-(4-N'-[N-2-시아노-S-메틸-이소티오우레이도]벤질)-2-피롤리돈
- 시스[4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카복실산]
- 2-카보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온
- 시스[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올]
- (R)-(+)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트
- (S)-(-)-에틸[4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)피롤리딘-2-일리덴]아세테이트
- 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(2-티에닐)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4.3-a]피리딘
- 9-사이클로펜틸-5,6-디하이드로-7-에틸-3-(3급-부틸)-9H-피라졸로[3,4-c]-1,2,4-트리아졸로[4.3-a]피리딘으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명에 따라서, 베타모방제의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
사용되는 LTD4-길항제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및/또는 수화물 형태의 몬텔루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L-733321 및
- 1-(((R)-(3-(2-(6,7-디플루오로-2-퀴놀리닐)에테닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시-2-프로필)페닐)티오)메틸사이클로프로판-아세트산,
- 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-디클로로티에노[3,2-b]피리딘-5-일)-(E)-에테닐)페닐)-3-(2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐)프로필)티오)메틸)사이클로프로판아세트산
- [2-[[2-(4-3급-부틸-2-티아졸릴)-5-벤조푸라닐]옥시메틸]페닐]아세트산으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명에 따라서, 베타모방제의 산 부가염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다. LTD4-길항제가 임의로 형성할 수 있는 염 또는 유도체는, 예를 들어, 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 설포벤조에이트, 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 인산이수소, 팔미테이트, 피발레이트 또는 푸로에이트를 의미한다.
사용될 수 있는 EGFR-억제제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 세툭시마브, 트라스투주마브, ABX-EGF, Mab ICR-62 및
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디에틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-3-일)옥시]-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{[4-((R)-2-메톡시메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-((S)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-(N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-에틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-({4-[N-(테트라하이드로피란-4-일)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로프로필메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N-사이클로프로필-N-메틸-아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-사이클로펜틸옥시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6.7-비스-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(모르폴린-4-일)-프로필옥시]-6-[(비닐카보닐)아미노]-퀴나졸린
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-(4-하이드록시-페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
- 3-시아노-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(N,N-디메틸아미노)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-에톡시-퀴놀린
- 4-{[3-클로로-4-(3-플루오로-벤질옥시)-페닐]아미노}-6-(5-{[(2-메탄설포닐-에틸)아미노]메틸}-푸란-2-일)퀴나졸린
- 4-[(R)-(1-페닐-에틸)아미노]-6-{[4-((R)-6-메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-{[4-(모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-6-({4-[N,N-비스-(2-메톡시-에틸)-아미노]-1-옥소-2-부텐-1-일}아미노)-7-[(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{[4-(5,5-디메틸-2-옥소-모르폴린-4-일)-1-옥소-2-부텐-1-일]아미노}-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(R)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-7-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-6-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{2-[4-(2-옥소-모르폴린-4-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(메톡시메틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(피페리딘-3-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-아세틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-7-하이드록시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(디메틸아미노)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{트랜스-4-[(모르폴린-4-일)설포닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-아세틸아미노-에톡시)-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-7-(2-메탄설포닐아미노-에톡시)-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(피페리딘-1-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-아미노카보닐메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(테트라하이드로피란-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(모르폴린-4-일)설포닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-에탄설포닐아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-에톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-아세틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(테트라하이드로피란-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(피페리딘-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-{N-[(4-메틸-피페라진-1-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[(모르폴린-4-일)카보닐아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-7(2-메톡시-에톡시)-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-이소프로필옥시카보닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(시스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{시스-4-[N-(2-메톡시-아세틸)-N-메틸-아미노]-사이클로헥산-1-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-(피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-[1-(2-메톡시-아세틸)-피페리딘-4-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-에티닐-페닐)아미노]-6-{1-[(모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(시스-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메틸-모르폴린-4-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(S,S)-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2,2,1]헵트-5-일)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(N-메틸-N-2-메톡시에틸-아미노)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-에틸-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(2-메톡시에틸)카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-{1-[(3-메톡시프로필-아미노)-카보닐]-피페리딘-4-일옥시}-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[시스-4-(N-아세틸-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[트랜스-4-(N-메탄설포닐-N-메틸-아미노)-사이클로헥산-1-일옥시]-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-디메틸아미노-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(트랜스-4-{N-[(모르폴린-4-일)카보닐]-N-메틸-아미노}-사이클로헥산-1-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-[2-(2,2-디메틸-6-옥소-모르폴린-4-일)-에톡시]-7-[(S)-(테트라하이드로푸란-2-일)메톡시]-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린
- 4-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)아미노]-6-(1-시아노-피페리딘-4-일옥시)-7-메톡시-퀴나졸린으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명에 따라서, 베타모방제의 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
사용된 도파민 효능제는 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 형태 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 브로모크립틴, 카베르골린, 알파-디하이드로에르고크립틴, 리수리드, 페르골리드, 프라미펙솔, 록신돌, 로피니롤, 탈리펙솔, 테르구리드 및 비오잔으로부터 선택되는 화합물이다. 본 발명에 따라서, 베타모방제의 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드로옥살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
사용될 수 있는 H1-항히스타민은 바람직하게는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의 에피나스틴, 세티리진, 아젤라스틴, 펙소페나딘, 레보카바스틴, 로라타딘, 미졸라스틴, 케토티펜, 에메다스틴, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 섹스클로르페니르아민, 페니르아민, 독실아민, 클로로페녹사민, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 프로메타진, 에바스틴, 데스로라티딘 및 메클로진으로부터 선택되는 화합물이다. 본 발명에 따라서, 베타모방제의 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
사용되는 PAF-길항제는 임의로 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물 형태의
- 4-(2-클로로페닐)-9-메틸-2-[3(4-모르폴리닐)-3-프로파논-1-일]-6H-티에노-[3,2-f]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀
- 6-(2-클로로페닐)-8,9-디하이드로-1-메틸-8-[(4-모르폴리닐)카보닐]-4H,7H-사이클로-펜타-[4,5]티에노-[3,2-f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀으로부터 선택되는 화합물이다.
본 발명에 따라서, 베타모방제의 바람직한 산 부가염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드로설페이트, 하이드로포스페이트, 하이드로메탄설포네이트, 하이드로니트레이트, 하이드로말레에이트, 하이드로아세테이트, 하이드로시트레이트, 하이드로푸마레이트, 하이드로타르트레이트, 하이드록살레이트, 하이드로석시네이트, 하이드로벤조에이트 및 하이드로-p-톨루엔설포네이트로부터 선택된다.
사용되는 PI3-키나제-δ-억제제는 바람직하게는 IC87114, 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-클로로페닐)-6.7-디메톡시-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-o-일메틸)-6-브로모-3-(2-클로로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-o-일메틸)-3-(2-클로로페닐)-7-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-6-클로로-3-(2-클로로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-o-일메틸)-5-클로로-3-(2-클로로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-클로로페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-8-클로로-3-(2-클로로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-비페닐-2-일-5-클로로-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-클로로-3-(2-플루오로페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-비페닐-2-일-5-클로로-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-3-(2-메톡시페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-6.7-디메톡시-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 6-브로모-3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-8-트리플루오로메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-벤조[g]퀴나졸린-4-온; 6-클로로-3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 8-클로로-3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-7-플루오로-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-7-니트로-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-6-하이드록시-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-6.7-디플루오로-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-6-플루오로-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-이소프로필페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일-설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-클로로-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-클로로-3-(2-메톡시-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-사이클로프로필-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 3-사이클로프로필메틸-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-사이클로프로필메틸-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-사이클로프로필메틸-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-펜에틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-5-메틸-3-펜에틸-3H-퀴나졸린-4-온; 3-사이클로펜틸-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-사이클로펜틸-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-클로로피리딘-3-일)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 3-메틸-4-[5-메틸-4-옥소-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조산; 3-사이클로프로필-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-사이클로프로필-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-(4-니트로벤질)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-사이클로헥실-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-사이클로헥실-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-사이클로-헥실-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-(E-2-페닐사이클로프로필)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-2-[(9H-푸린-6-일아미노)메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)메틸]-3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-[(9H-푸린-6-일아미노)메틸]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)메틸]-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[(2-플루오로-9H-푸린-6-일아미노)메틸]-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; (2-클로로페닐)-디메틸아미노-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 5-(2-벤질옥시에톡시)-3-(2-클로로페닐)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸 6-아미노푸린-9-카복실레이트; N-[3-(2-클로로페닐)-5-플루오로-4-옥소-3,4-디하이드로-퀴나졸린-2-일메틸]-2-(9H-푸린-6-일설파닐)-아세트아미드; 2-[1-(2-플루오로-9H-푸린-6-일아미노)에틸]-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-디메틸아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(2-메틸-6-옥소-1.6-디하이드로-푸린-7-일메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(2-메틸-6-옥소-1.6-디하이드로-푸린-9-일메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(아미노-디메틸아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(4-아미노-1,3,5-트리아진-2-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(7-메틸-7H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(2-옥소-1,2-디하이드로-피리미딘-4-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-푸린-7-일메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-푸린-9-일메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(9-메틸-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1.5-a]피리미딘-7-일설파닐메틸)-3-0-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(2-메틸설파닐-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-하이드록시-9H-푸린-6-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-0-톨릴-2-(H-[1,2,4]트리아졸-3-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-6-클로로-푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-7-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(7-아미노-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일-메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(7-아미노-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-1-일-메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노-9H-푸린-2-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-아미노-6-에틸아미노-피리미딘-4-일설파닐메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(3-아미노-5-메틸설파닐-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(5-아미노-3-메틸설파닐-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(6-메틸아미노푸린-9-일메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-벤질아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2,6-디아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 3-이소부틸-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; N-{2-[5-메틸-4-옥소-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-4H-퀴나졸린-3-일]-페닐}-아세트아미드; 5-메틸-3-(E-2-메틸-사이클로헥실)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[5-메틸-4-옥소-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-4H-퀴나졸린-3-일]-벤조산; 3-{2-[(2-디메틸아미노에틸)메틸아미노]페닐}-5-메틸-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-메톡시-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2-클로로페닐)-5-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 3-벤질-5-메톡시-2-(9H-푸린-6-일설파닐메틸)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-벤질옥시페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-하이드록시페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(1-(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)에틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)프로필]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(1-(2-플루오로-9H-푸린-6-일아미노)프로필)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(1-(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)프로필)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-벤질옥시-1-(9H-푸린-6-일아미노)에틸)-5-메틸-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-{2-(2-(1-메틸피롤리딘-2-일)-에톡시)-페닐}-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-3-(2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-3-(2-프로프-2-이닐옥시페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 2-(2-(1-(6-아미노푸린-9-일메틸)-5-메틸-4-옥소-4H-퀴나졸린-3-일]-페녹시}-아세트아미드; 5-클로로-3-(3,5-디플루오로-페닐)-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-3H-퀴나졸린-4-온; 3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2,6-디플루오로-페닐)-5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-프로필]-3H-퀴나졸린-4-온; 6-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-플루오로-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(2,3-디플루오로-페닐)-5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-페닐-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 3-(3-클로로-페닐)-5-메틸-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-메틸-3-페닐-2-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3-(3,5-디플루오로-페닐)-5-메틸-3H-퀴나졸린-4-온; 3-{2-[(2]-디에틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-페닐)-5-메틸-2-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-3-(2-플루오로-페닐)-2-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-2-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3-o-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온; 5-클로로-3-(2-클로로-페닐)-2-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 6-플루오로-3-(3-플루오로-페닐)-2-[1-(9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온; 2-[1-(2-아미노-9H-푸린-6-일아미노)-에틸]-5-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물로부터 선택되는 화합물이다.
제형
본 발명에 따르는 화합물은 경구, 경피, 흡입, 비경구 또는 설하 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 통상의 제제, 예를 들어, 필수적으로 약제학적 불활성 담체 및 유효량의 활성 성분으로 이루어진 조성물, 예를 들어, 정제, 피복정, 캡슐제, 로젠지제, 산제, 용액제, 현탁액, 유제, 시럽제, 좌제, 경피 시시스템 등에 활성 성분으로 제공된다. 본 발명에 따르는 화합물의 유효량은 경피 투여의 경우, 0.1 내지 5000mg/투여량, 바람직하게는 1 내지 500mg/투여량, 보다 바람직하게는 5 내지 300mg/투여량이고, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여의 경우에는, 0.001 내지 50mg/투여량, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/투여량이다. 흡입 제형의 예는 흡입용 산제, 추진체 함유 계량 투여 에어로졸 또는 추진체 부재 흡입용 용액을 포함한다. 본 발명의 범위내에서, 용어 추진체 부재 흡입용 용액은 또한 농축물 또는 멸균 기성 흡입용 용액을 포함한다. 흡입 사용하기 위해, 산제, 에탄올성 용액 또는 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 흡입용으로, 본 발명에 따라, 0.01 내지 1.0%, 바람직하게는 0.1 내지 0.5% 활성 물질을 함유하는 용액이 적합하다. 또한, 본 발명에 따르는 화합물을 주입용 용액으로서, 바람직하게는 생리 염수 또는 영양소 염수 용액으로 사용할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 그 자체로 또는 본 발명에 따르는 기타 활성 물질과 함께, 임의로 또한 기타 약리학적 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 적합한 제형은, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 시럽제, 유제 또는 분산성 산제를 포함한다. 상응하는 정제는, 예를 들어, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스, 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들어, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석 및/또는 방출 지연 제제, 예를 들어, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합함으로써 수득될 수 있다. 정제는 또한 다수 층을 포함할 수 있다.
피복정은 유사하게 생성된 코어를 정제 피복용으로 통상 사용되는 물질, 예를 들어, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복시킴으로써 따라서 제조될 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 부적합성을 예방하기 위해, 코어는 또한 다수 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게, 정제 피복물은 가능하게는 정제용으로 상기된 부형제를 사용하여 지연 방출을 달성하기 위한 다수 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽은 감미제, 예를 들어, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향미 증강제, 예를 들어, 향미제, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 에를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들어, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 또는 방부제, 예를 들어, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
주사용 용액은 통상적 방법으로, 예를 들어, 방부제, 예를 들어, p-하이드록시벤조에이트, 또는 안정화제, 예를 들어, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 첨가함으로써 제조하여 주입 바이알 또는 앰풀로 옮긴다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물을 함유하는 캡슐은, 예를 들어, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들어, 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고, 이들을 젤라틴 캡슐에 충전시킴으로써 제조될 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들어, 이러한 목적으로 제공된 담체, 예를 들어, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 흡입용 산제는 본 발명에 따르는 활성 물질을 그 자체로 또는 적합한 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로 함유할 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 성분이 생리학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 존재할 경우, 다음 생리학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명에 따르는 이들 흡입용 산제를 제조할 수 있다: 모노사카라이드(예: 글루코스 또는 아라비노스), 디사카라이드(예: 락토스, 사카로스, 말토스), 올리고- 및 폴리사카라이드(예: 덱스트란), 폴리알콜(예: 소르비톨, 만니톨, 크실리톨), 염(예: 염화나트륨, 탄산칼슘) 또는 이들 부형제의 혼합물. 바람직하게는, 모노- 또는 디사카라이드가 사용되고, 배타적이지 않지만, 락토스 또는 글루코스를 이들의 수화물 형태로 사용하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 목적을 위해, 락토스가 특히 바람직한 부형제이고, 락토스 일수화물이 가장 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 흡입용 산제의 범위 내에서, 부형제의 최대 평균 입자 크기는 250㎛ 이하, 바람직하게는 10 내지 150㎛, 가장 바람직하게는 15 내지 80㎛이다. 몇몇 경우에, 평균 입자 크기가 1 내지 9㎛인 미세한 부형제 분획을 상기한 부형제에 첨가하는 것이 적합하게 보일 수 있다. 이들 미세한 부형제는 또한 상기 나열된 가능한 부형제 그룹으로부터 선택된다. 최종적으로, 본 발명에 따르는 흡입용 산제를 제조하기 위해, 바람직하게는 평균 입자 크기가 0.5 내지 10㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 5㎛인 본 발명에 따르는 미분된 활성 물질을 부형제 혼합물에 첨가한다. 성분을 연마하고 미분시키고, 최종적으로 함께 혼합함으로써 본 발명에 따르는 흡입용 산제를 제조하는 방법은 종래 기술 분야로부터 공지되어 있다.
본 발명에 따르는 흡입용 산제는 종래 기술 분야로부터 공지된 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 추진체 기체를 함유하는 흡입용 에어로졸은 추진체 기체에 또는 분산된 형태로 용해된 본 발명에 따르는 활성 물질을 함유할 수 있다. 흡입용 에어로졸을 제조하는데 사용될 수 있는 추진체 기체는 종래 기술 분야로부터 공지되어 있다. 적합한 추진체 기체는 탄화수소, 예를 들어, n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄 및 할로탄화수소, 예를 들어, 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로부탄의 불소화 유도체로부터 선택된다. 상기한 추진체 기체는 그 자체로 또는 혼합물로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 추진체 기체는 TG134a 및 TG227 및 이의 혼합물로부터 선택된 할로겐화 알칸 유도체이다.
추진체 구동 흡입용 에어로졸은 또한 기타 성분, 예를 들어, 공-용매, 안정화제, 계면활성제, 산화방지제, 윤활제 및 pH 조정제를 함유할 수 있다. 이들 성분 모두 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
상기한 본 발명에 따르는 추진체 구동 흡입용 에어로졸은 당해 기술 분야에 공지된 흡입기(MDI = 계량 투입 흡입기)를 사용하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 활성 물질은 추진체 부재 흡입용 용액 및 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 사용된 용매는 수성 또는 알콜성, 바람직하게는 에탄올성 용액일 수 있다. 용매는 그 자체로 물이거나 물과 에탄올의 혼합물일 수 있다. 물에 대한 에탄올의 상대적 비율은 제한적이지 않지만, 최대로 바람직하게는 70용적% 이하, 더욱 특히 60용적% 이하, 가장 바람직하게는 30용적% 이하이다. 나머지 용적은 물로 이루어진다. 본 발명에 따르는 활성 물질을 함유하는 용액 또는 현탁액은 적합한 산을 사용하여 pH 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5로 조정된다. pH는 무기 또는 유기 산으로부터 선택된 산을 사용하여 조정할 수 있다. 특히 적합한 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산을 포함한다. 특히 적합한 유기 산의 예는 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 석신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및/또는 프로피온산 등을 포함한다. 바람직한 무기 산은 염산 및 황산이다. 활성 물질 중의 하나와 산 부가염을 이미 형성한 산을 사용하는 것도 또한 가능하다. 유기 산 중, 아스코르브산, 푸마르산 및 시트르산이 바람직하다. 경우에 따라, 특히 이들의 산성화 성질 이외에 기타 특성, 예를 들어, 향미제, 산화방제제 또는 착화제로서의 성질을 갖는 산, 예를 들어, 시트르산 또는 아스코르브산의 경우, 상기한 산의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명에 따라서, pH를 조정하기 위해 염산을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
에디트산(EDTA) 또는 이의 공지된 염 중의 하나, 나트륨 에테데이트를 안정화제 또는 착화제로서 첨가하는 것은 이들 제형에서 임의로 생략될 수 있다. 기타 양태는 이 화합물 또는 이들 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트를 기준으로 한 함량은 100mg/100ml 미만, 바람직하게는 50mg/100ml 미만, 더욱 바람직하게는 20mg/100ml 미만이다. 일반적으로, 나트륨 에데테이트 함량이 0 내지 10mg/100ml인 흡입용 용액이 바람직하다.
공-용매 및/또는 기타 부형제를 추진체 부재 흡입용 용액에 첨가할 수 있다. 바람직한 공-용매는 하이드록실 그룹 또는 기타 극성 그룹, 예를 들어, 알콜- 특히 이소프로필 알콜, 글리콜- 특히 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리콜에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르를 함유하는 것들이다. 이러한 맥락에서 용어 부형제 및 첨가제는 활성 물질은 아니지만 활성 물질 제형의 정성적 성질을 향상시키기 위해 약리학적으로 적합한 용매 중에서 활성 물질 또는 물질들과 함께 제형화될 수 있는 약리학적으로 허용되는 물질을 나타낸다. 바람직하게는, 이러한 물질들은 약리학적 효과를 갖지 않거나, 목적하는 치료법과 관련하여, 인지가능한 약리학적 효과를 갖지 않거나 적어도 바람직하지 않은 약리학적 효과를 갖지 않는다. 부형제 및 첨가제는, 예를 들어, 계면활성제, 예를 들어, 소야 레시틴, 올레산, 소르비탄 에스테르, 예를 들어, 폴리소르베이트, 폴리비닐피롤리돈, 기타 안정화제, 착화제, 산화방지제 및/또는 완성된 약제학적 제형의 저장 수명을 보장하거나 연장시키는 방부제, 향미제, 비타민 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 기타 첨가제를 포함한다. 첨가제는 또한 등장성 제제로서 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 염화나트륨을 포함한다.
바람직한 부형제는 산화방지제, 예를 들어, 아스코르브산, 예를 들어, pH를 조정하는데 이미 사용되지 않았다면, 비타민 A, 비타민 E, 토코페롤 및 인체에서 발생하는 유사한 비타민 및 프로비타민을 포함한다.
방부제는 제형을 병원체에 의한 오염으로부터 보호하는데 사용될 수 있다. 적합한 방부제는 당해 기술 분야에 공지된 것들, 특히, 종래 기술 분야로부터 공지된 농도의 세틸 피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 벤조에이트, 예를 들어, 나트륨 벤조에이트이다. 상기한 방부제는 바람직하게는 50mg/100ml 이하, 보다 바람직하게는 5 내지 20mg/100ml의 농도로 존재한다.
바람직한 제형은, 용매 물 및 본 발명에 따르는 활성 물질 이외에, 단지 벤즈알코늄 클로라이드 및 나트륨 에데테이트를 함유한다. 다른 바람직한 양태에서, 나트륨 에데테이트는 존재하지 않는다.
치료학적으로 유효한 1일 투여량은 성인당 1 내지 2000mg, 바람직하게는 10 내지 500mg이다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.
약제학적 제형의 실시예
A) 정제 정제당
활성 물질 100mg
락토스 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
500mg
미분된 활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 스크리닝한 다음, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤시키고, 혼련시키고, 습윤시키면서 과립화하고 건조시킨다. 과립, 나머지 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 스크리닝하고 함께 혼합한다. 혼합물을 압축시켜 적합한 형상 및 크기의 정제를 형성한다.
B) 정제 정제당
활성 물질 80mg
옥수수 전분 190mg
락토스 55mg
미세결정성 셀룰로스 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
400mg
미분된 활성 물질, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미세결정성 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하고, 혼합물을 스크리닝하고, 나머지 옥수수 전분 및 물을 사용하여 작업하여 과립을 형성한 다음, 건조시키고, 스크리닝한다. 나트륨-카복시메틸 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합하고, 혼합물을 압축시켜 적합한 크기의 정제를 형성한다.
C) 피복정 피복정당
활성 물질 5mg
옥수수 전분 41.5mg
락토스 30mg
폴리비닐피롤리돈 3mg
마그네슘 스테아레이트 0.5mg
80mg
활성 물질, 옥수수 전분, 락토스 및 폴리비닐피롤리돈을 철저히 혼합하고, 물로 습윤시킨다. 습윤된 괴상을 1mm 메시 크기의 스크린을 통해 밀고, 약 45℃에서 건조시킨 다음, 과립을 동일 스크린을 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 다음, 직경 6mm의 볼록한 정제 코어를 정제 제조기에서 압착시킨다. 이렇게 생성된 정제 코어를 필수적으로 당 및 활석으로 이루어진 덮개로 공지된 방식으로 피복시킨다. 완성된 피복정을 왁스로 연마한다.
D) 캡슐 캡슐당
활성 물질 50mg
옥수수 전분 268.5mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
320mg
활성 물질 및 옥수수 전분을 혼합하고, 물로 습윤시킨다. 습윤된 괴상을 스크리닝하고 건조시킨다. 무수 과립을 스크리닝하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 완성된 혼합물을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
E) 앰플 용액
활성 물질 50mg
염화나트륨 50mg
주입용수 5ml
활성 물질을 자체의 pH 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 첨가하여 이를 등장성으로 만든다. 수득된 용액을 발열원으로부터 자유롭게 여과시키고, 여액을 무균 조건하에 앰플로 옮긴 다음, 이를 멸균시키고, 용해 밀봉시킨다. 앰플은 5mg, 25mg 및 50mg의 활성 물질을 함유한다.
F) 좌제
활성 물질 50mg
고체 지방 1650mg
1700mg
경질 지방을 용융시킨다. 40℃에서, 미분된 활성 물질을 균질하게 분산시킨다. 이를 38℃로 냉각시키고, 약간 냉각된 좌제 금형에 붓는다.
G) 경구 현탁액
활성 물질 50mg
하이드록시에틸셀룰로스 50mg
소르브산 5mg
소르비톨(70%) 600mg
글리세롤 200mg
향미제 15mg
물 첨가 5ml
증류수를 70℃로 가열한다. 하이드록시에틸-셀룰로스를 교반하면서 이에 용해시킨다. 소르비톨 용액 및 글리세롤을 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨다. 주위 온도에서, 소르브산, 향미제 및 물질을 첨가한다. 현탁액으로부터 공기를 제거하기 위해, 이를 교반하면서 50mg의 활성 성분을 사용하여 배출시킨다.
H) 계량 투여 에어로졸(현탁액)
활성 물질 0.3중량%
소르비톨란 트리올레에이트 0.6중량%
HFA134A:HFA227 2:1 99.1중량%
현탁액을 계량 밸브가 장착된 통상의 에어로졸 용기로 옮긴다. 바람직하게는 50㎕의 현탁액을 스프레이당 배달한다. 활성 물질은 또한 경우에 따라 높은 투여량으로 계량 도입할 수 있다.
I) 계량 투여 에어로졸(용액)
활성 물질 0.3중량%
무수 에탄올 20중량%
수성 HCl 0.01mol/l 2.0중량%
HFA134A 77.7중량%
용액은 개개 성분을 함께 혼합함으로써 통상의 방식으로 생성된다.
J) 흡입용 산제
활성 물질 80㎍
락토스 일수화물 10mg 까지
흡입용 산제는 개개 성분을 함께 혼합함으로써 통상의 방식으로 생성된다.
Claims (24)
- 임의로 이의 토토머, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 또는 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 임의로 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 또는 수화물.화학식 I
상기 화학식 I에서,Ra는 수소, 또는 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,Rb는 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, CONH2, C6-C14-아릴-NH- 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-NH-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,R1은 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 및 C6-C14-아릴-C1-C5-알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고,R2는 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C6-알킬, C9-C13-스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬- 및 C6-C14-아릴-C1-C6-알킬-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,R1 및 R2는 함께, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하거나,R1 및 R2는 함께, 임의로 치환된 9원 내지 13원 스피로사이클릭 환을 형성하거나,R2는 화학식 A1 내지 A18로부터 선택된 그룹이며,단, 다음 화합물은 제외된다:a) (1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-하이드라진카복스아미드,b) 1-(2-디메틸아미노-에틸)-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아,c) 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아,d) 1-에틸-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아,e) 1-메틸-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아,f) 1,1-디메틸-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아,g) 모르폴린-4-카복실산(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-아미드,h) [1-(2-클로로-페닐)-3-이소프로필-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일]-우레아,i) N-(5,8-디하이드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-g]인돌-2-일)-N'-에틸우레아,j) N-에틸-N'-(8-메틸-5,8-디하이드로-4H-[1,3]티아졸로[4,5-g]인돌-2-일)우레아,k) 3급-부틸 {4-[3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레이도]-부트-2-이닐}-카바메이트,l) 1-(4-아미노-부트-2-이닐)-3-(1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아, 및m) (1-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3',4':3,4]벤조[1,2-d]티아졸-7-일)-우레아.화학식 A1
화학식 A2
화학식 A3
화학식 A4
화학식 A5
화학식 A6
화학식 A7
화학식 A8
화학식 A9
화학식 A10
화학식 A11
화학식 A12
화학식 A13
화학식 A14
화학식 A15
화학식 A16
화학식 A17
화학식 A18
상기 화학식 A1 내지 A18에서,X 및 Y는 G의 동일하거나 상이한 원자에 결합될 수 있고,X는 결합, 또는 C1-C7-알킬렌, C3-C7-알케닐렌 및 C3-C7-알키닐렌으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,X는 R1, R3 또는 R4와 함께 C1-C7-알킬렌 브릿지를 형성하고,Y는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌이고,Q는 C1-C7-알킬렌, C3-C7-알케닐렌 및 C3-C7-알키닐렌으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,Q는 R1, R3 또는 R4와 함께 C1-C7-알킬렌 브릿지를 형성하고,R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, NR7R8, NR7R8-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴 및 C5-C10-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,치환체 R3, R4 및 R5 중의 2개는 각각 함께, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,G는 3 내지 10개의 C 원자로 이루어진 포화, 부분 포화 또는 불포화 환 시스템이고, 여기서, 임의로 6개 이하의 C 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고,R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 =O, C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C5-C10-헤테로아릴 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, 또는 NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-알킬-NR7R8 , -O-C1-C3-알킬-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-알킬-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN 및 할로겐으로부터 선택된 그룹이고,n은 1, 2 또는 3이고,R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C3-알킬, C6-C14-아릴, C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C1-C5-알킬-C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬(CO)- 및 C1-C4-알킬-O(CO)-로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;치환체 R7, R8 및 R9 중의 2개는 각각 함께, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다. - 제1항에 있어서,X, Y, Q 및 G가 제1항에서 정의한 바와 같고,Ra가 수소, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, C1-C4-알콕시, CN, NO2, NR10R11, OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 및 NR10SO2R11로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬로부터 선택된 그룹이고,R10, R11 및 R12가 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6- 알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬 및 C1-C6할로알킬로부터 선택된 그룹이거나,그룹 R10, R11 및 R12 중의 2개가 각각 함께, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,Rb가 수소, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, OMe, CN, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, CONH2, C6-C14-아릴-NH 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-NH로부터 선택된 그룹이고,R1이 수소, 또는 할로겐, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, OMe, -NH(CO)-알킬 및 -(CO)O-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐 및 C6-C14-아릴-C1-C5-알킬로부터 선택된 그룹이고,R2가 수소, 또는 할로겐, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, OMe, -NH(CO)-알킬 및 -(CO)O-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C6-알킬, C9-C13-스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C6-알킬- 및 C6-C14-아릴-C1-C6-알킬로부터 선택된 그룹이거나,R1 및 R2가 함께, 할로겐, NH2, OH, CN, C1-C6-알킬, OMe, -NH(CO)-알킬 및 -(CO)O-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하거나,R1 및 R2가 함께, 임의로 치환된 9원 내지 13원 스피로사이클릭 환을 형성하거나,R2가 화학식 A1 내지 A18로부터 선택된 그룹인 화합물.화학식 A1
화학식 A2
화학식 A3
화학식 A4
화학식 A5
화학식 A6
화학식 A7
화학식 A8
화학식 A9
화학식 A10
화학식 A11
화학식 A12
화학식 A13
화학식 A14
화학식 A15
화학식 A16
화학식 A17
화학식 A18
상기 화학식 A1 내지 A18에서,R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 할로겐, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-알킬 및 MeO로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, NR7R8, NR7R8-C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C6-C14-아릴 및 C5-C10-헤테로아릴로부터 선택된 그룹이거나,치환체 R3, R4 및 R5 중의 2개는 각각 함께, 할로겐, NH2, OH, CN, NR9R10, -NH(CO)-C1-C4-알킬 및 MeO로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성하고,R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 NH2, NHMe, NMe2, OH, OMe, CN, C1-C6-알킬 및 -(CO)O-C1-C6-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C5-C10-헤테로아릴 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬로부터 선택된 그룹이거나, 또는 =O, NR7R8, OR7, -CO-C1-C3-알킬-NR7R8, -O-C1-C3-알킬-NR7R8, CONR7R8, NR7COR8, -CO-C1-C3-알킬-NR7(CO)OR8, -O(CO)NR7R8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, -O(CO)R7, COR7, (SO)R7, (SO2)R7, (SO2)NR7R8, NR7(SO2)R8, NR7(SO2)NR8R9, CN 및 할로겐으로부터 선택된 그룹이고,n은 1, 2 또는 3이고,R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 할로겐, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, C1-C6-알킬 및 (CO)OC1-C6-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C6-할로알킬, C1-C4-알킬-C3-C8-사이클로알킬, C3-C8-사이클로알킬-C1-C3- 알킬, C6-C14-아릴, C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬, C1-C5-알킬-C3-C8-헤테로사이클로알킬, C3-C8-헤테로사이클로알킬-C1-C4-알킬, C1-C4-알킬(CO)- 및 C1-C4-알킬-O(CO)로부터 선택된 그룹이거나,치환체 R7, R8 및 R9 중의 2개는 각각 함께, 할로겐, NH2, OH, CN, OMe, NHMe, NMe2, C1-C6-알킬 및 (CO)OC1-C6-알킬로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는, 탄소원자와 임의로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,Ra 및 R1 내지 R12가 상기 정의한 바와 같고,Rb가 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, OMe, CN, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C8-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-사이클로알케닐, C1-C6-할로알킬, C6-C14-아릴, C6-C14-아릴-C1-C5-알킬, C5-C10-헤테로아릴, C3-C8-사이클로알킬-C1-C4-알킬, C3-C8-사이클로알 케닐-C1-C4-알킬, C5-C10-헤테로아릴-C1-C4-알킬, 스피로, C3-C8-헤테로사이클로알킬, CONH2, C6-C14-아릴-NH- 및 C3-C8-헤테로사이클로알킬-NH로부터 선택된 그룹인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,R1 내지 R12가 상기 정의한 바와 같고,Ra가 C6-C14-아릴, 또는 5개 또는 6개의 C 원자로 이루어진 포화된 환 시스템이고, 여기서, 임의로 4개 이하의 C 원자는 질소원자로 대체되고, Ra는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, C1-C4-알콕시, CN, NO2, NR10R11, OR10, COR10, COOR10, CONR10R11, NR10COR11, NR10(CO)NR11R12, O(CO)NR10R11, NR10(CO)OR11, SO2R10, SOR10, SO2NR10R11, NR10SO2NR11R12 및 NR10SO2R11로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있고,Rb가 수소, 또는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C8-사이클로알 킬, C1-C6-할로알킬, 할로겐, OH, OMe, CN, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C8-사이클로알킬, C6-C14-아릴, C5-C10-헤테로아릴 및 C6-C14-아릴-NH로부터 선택된 그룹인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,Ra 및 Rb가 상기 정의한 바와 같고,R1이 수소, C1-C5-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬이고,R2가 수소, C1-C5-알킬 또는 C3-C8-사이클로알킬이거나,R1 및 R2가 함께, 탄소원자와 임의로 1개 또는 2개의 질소원자로 이루어진 임의로 치환된 5원 또는 6원 환을 형성하거나,R1 및 R2가 함께, 임의로 치환된 9원 내지 13원 스피로사이클릭 환을 형성하거나,R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고, 화학식 A2, A3, A8, A10, A11 및 A12로부터 선택된 그룹이고, 여기서X는 결합 또는 임의로 치환된 C1-C3-알킬렌이거나,X는 R1, R3 또는 R4와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,Q는 임의로 치환된 C1-C3-알킬렌이거나,Q는 R1, R3 또는 R4와 함께 C1-C7-알킬렌 브릿지를 형성하고,R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C3-C6-사이클로알킬 및 C5-C10-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,치환체 R3, R4 및 R5 중의 2개는 각각 함께, 탄소원자와 임의로 산소 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원 또는 6원 환을 형성하는 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,Ra 및 Rb가 상기 정의한 바와 같고,R1이 H 또는 Me이고,R2가 수소 또는 화학식 A18의 그룹이고, 여기서X는 결합, 또는 C1-C7-알킬렌, C3-C7-알케닐렌 및 C3-C7-알키닐렌으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,X는 R1과 함께 C1-C7-알킬렌 브릿지를 형성하고,Y는 결합, 또는 메틸렌 또는 에틸렌이고,X 및 Y는 G의 동일하거나 상이한 원자에 결합될 수 있고,G는 3 내지 10개의 C 원자로 이루어진 포화, 부분 포화 또는 불포화 환 시스템이고, 이때 임의로 6개 이하의 C 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고,R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 =O, C1-C4-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C6-C14-아릴, C5-C6-헤테로사이클로알킬 및 C5-C6-헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, 또는 NR7R8, OR7, -O-C1-C3-알킬-NR7R8, CONR7R8, CO-C1-C3-알킬-NR7R8, NR7COR8, NR7(CO)OR8, -CO-C1-C3-알킬-NR7(CO)OR8, NR7(CO)NR8R9, NR7(CO)OR8, (CO)OR7, COR7, (SO2)R7 및 CN으로부터 선택된 그룹이고,n은 1 또는 2이고,R7, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 또는 C1-C5-알킬, C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, C3-C6-헤테로사이클로알킬 및 C1-C5-알킬-C3-C8-헤테로사이클로알킬로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,치환체 R7, R8 및 R9 중의 2개는 각각 함께, 탄소원자와 임의로 산소 및 질소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 임의로 치환된 5원 또는 6원 환을 형성하는 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물로서 사용하기 위한 화합물.
- 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물이 치료학적 이점을 제공할 수 있는, PI3-키나제 활성이 병리에 관련되는 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
- 제8항에 있어서, 질환이 기도의 염증성 및 알레르기성 질환임을 특징으로 하는 용도.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 질환이 만성 기관지염, 급성 기관지염, 세균 또는 바이러스 감염 또는 진균 또는 기생충에 의해 유발된 기관지염, 알레르기성 기관지염, 독성 기관지염, 만성 폐색성 기관지염(COPD), 천식(내인성 또는 알레르기성), 소아 천식, 기관지확장증, 알레르기성 폐포염, 알레르기성 또는 비알레르기성 비염, 만성 부비강염, 낭포성 섬유증 또는 점액점착증, 알파-1-안티트립신 결핍증, 기침, 폐기종, 간질성 폐질환, 폐포염, 과민반응성 기도, 비강 용종, 폐부종, 상이 한 원인의 폐렴, 예를 들어, 방사선 유도되거나 흡인에 의해 유발된 폐렴, 또는 감염성 폐렴, 교원질증, 예를 들어, 홍반성 낭창, 전신성 경피증, 사르코이드증(sarcoidosis) 및 베크병(Boeck's disease)으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
- 제8항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 피부의 염증성 및 알레르기성 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
- 제8항 또는 제11항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증(원형 모발 손상), 다형 삼출성 홍반(스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson Syndrome)), 포진상 피부염, 경피증, 백반증, 담마진(두드러기), 홍반성 낭창, 모낭성 및 표재성 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사성 여드름 및 기타 염증성 및 알레르기성 또는 증식성 피부 질환으로부터 선택된 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
- 제8항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 눈의 염증과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
- 제8항 또는 제13항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 다양한 종류의 결막의 염증(결막염), 예를 들면, 진균 또는 세균 감염에 의해 유발된 결막염, 알레르기성 결막염, 과민성 결막염, 약물 유도된 결막염, 각막염 및 포도막염으로부터 선택된 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
- 제8항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 비 점막 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
- 제8항 또는 제15항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 알레르기성 비염, 알레르기성 부비강염 및 비강 용종으로부터 선택된 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
- 제8항에 있어서, 자가면역 반응을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 상태와 관련됨을 특징으로 하는 용도.
- 제8항 또는 제17항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 크론병, 궤양성 대장염, 전신 홍반성 낭창, 만성 간염, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염 및 류마티스성 척추염으로부터 선택된 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
- 제8항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 신장 염증과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
- 제8항 또는 제19항에 있어서, PI3-키나제의 활성이 사구체신염, 간질성 신염 및 특발성 신증후군으로부터 선택된 질환과 관련됨을 특징으로 하는 용도.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제형.
- 제23항에 있어서, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입 투여되는 약제학적 제형.
- 제24항에 있어서, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물을 함유하는 경구 투여되는 약제학적 제형.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 이외에, 추가의 활성 물질로서, 베타모방제, 항콜린제, 코르티코스테로이드, 기타 PDE4-억제제, LTD4-길항제, EGFR-억제제, 도파민 효능제, H1-항히스타민, PAF-길항제 및 PI3-키나제 억제제 카테고리로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 이중 또는 삼중 배합물을 함유하는 약제 배합물.
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