TW200806676A - Thiazolyl-dihydro-indazole - Google Patents

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TW200806676A
TW200806676A TW096111942A TW96111942A TW200806676A TW 200806676 A TW200806676 A TW 200806676A TW 096111942 A TW096111942 A TW 096111942A TW 96111942 A TW96111942 A TW 96111942A TW 200806676 A TW200806676 A TW 200806676A
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Udo Maier
Matthias Grauert
Matthias Hoffmann
Christoph Hoenke
Anne T Joergensen
Alexander Pautsch
Trixi Brandl
Steffen Breitfelder
Stefan Scheuerer
Klaus Erb
Michael P Pieper
Ingo Pragst
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Boehringer Ingelheim Int
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200806676 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎通式（I)噻唑基_二气 R1\ P 犬貝
N-N
Rb
Ra/ (I) 其中基團R1，R2, Ra及Rb均具有請求項與本專利說明書中所 予之意義，其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對 映異構物及混合物，及視情況為其藥理學上可接受之酸加 成鹽、溶劑合物及水合物，以及製備此等嘧唑基_二氫蚓唑 類之方法’及其作為醫藥組合物之用途。 【先前技術】 磷脂醯肌醇-3-激酶（PI3-激酶）為脂質激酶之亞族群，其會 催化磷酸根基團之轉移至磷酸肌醇之肌醇環之3，_位置。 其在許多細胞過程中具有一項角色，譬如細胞生長與分 化過程、細胞骨骼改變之控制及胞内輸送過程之調節 (Vanhaesebroeck 等人，Annu Rev Bi〇chem 2〇〇1 ; 7〇 : 535撕）。 PI3-激酶可在許多腫瘤中，譬如乳癌、印巢或胰癌瘤，在 腫瘤i式中，鲁如結腸、乳房或肺臟之癌瘤，但特別是在 自身免疫疾病中，譬如克隆氏病或風濕性關節炎，或在心 血管系統中，例如在心臟肥大之發展上，扮演一項角色 (Oudit 等人，循環· 2〇〇3 年 1〇 月 ％ 曰；1〇8(17) : Mm)。扣一 激_:凋制劑可表示一種消炎治療之可能方法，具有比較上 119101 200806676 較少之副作用（Ward 與 Finan，Curr Opin Pharmacol· 2003 年 8 月； 3(4) ·· 426-34)。 用於治療炎性疾病之PI3-激酶抑制劑係為文獻上已知。因 此’ WO 03/072557揭示5-苯基嘧唑衍生物，WO 04/029055揭示 經環結之唑嘧啶類，及w〇 〇4/〇〇7491揭示唑啶酮-乙烯基連結 之苯衍生物。再者，兩份專利說明書w〇 〇4/〇52373與w〇 04/056820係揭示苯并呤畊與苯并嘮畊斗酮衍生物。 本發明之目的係為提供新穎化合物，由於其作為pi3_激酶 調制劑之醫藥活性，故其可於治療上用於治療炎性或過敏 性疾病。其實例包括炎性與過敏性呼吸道病苦、炎性與過 敏性皮膚病苦、炎性眼睛疾病、鼻黏膜之疾病、涉及自身 免疫反應之炎性或過敏性疾病或腎臟發炎。 【發明内容】 令人驚訝的是，已發現上述問題係藉由式①化合物解 決，其中基團Ri’RW及Rb均具有後文所予之意義。 已特別發現式（I)化合物;f系充作PI3_激酶之抑制劑，特別是 作為PB-激酶r之抑制劑。因&，根據本發明之化合物^ 於例如治療呼吸道病苦。 因此，本發明係關於通式①化合物 rJ η
119101 (I) 200806676 其中
Ra 表不鼠或視情況經取代之基圑’選自Ci -Cg -烧基、C2 -Cg -烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烯基、CVC6-函烧基、C6-C14-芳基、C6-C14-芳基-C1-C5-烧基、C5-C10-雜 ^'基、C3 -Cg -¾ 烧基-Ci -C4 -烧基、C3 -Cg -¾ 坤基-Ci -C4 -烷基、C5-C1()-雜芳基-CVQ-烷基、螺環、c3-c8-雜環烷 基及C3 -Cg -雜壞烧基-Ci -C4 -烧基之中’
Rb 表示氫或視情況經取代之基團，選自Ci-Q-烷基、C3-C8-壞烧基、C2 -Cg -細基、C3 -Cg -¾炸基、Ci -C6 -1¾烧基、 C6 -Cl 4 -芳基、C6 -Cl 4 -芳基-Cl -C5 -烧基、C5 -Cl 〇 -雜方基、 C3 -Cg -¾ 烧基-Ci -C4 -烧基、C3 -Cg -¾ 細基-Ci -C4 -烧基、 c5-c1()-雜芳基-CVC4-烷基、螺環、c3-c8-雜環烷基、 CONH2、C6-C14-芳基-NH-及 C3-C8-雜環烷基-NH-之中； Ri 表不氮或視情況經取代之基圑’選自Ci -Cg -烧基、C3 -Cg _ 環烧基、C2-Cg-稀基、C2-Cg -快基及C6-Cl 4 *芳基-Cl-C5 _ 烧基-之中， R2 表不氯或視情況經取代之基團’選自CrCg烧基、C3 -Cg -環烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-環烯基、CVC6-iS烷基、 C6 -Cl 4 -芳基、C6 -Cl 4 -芳基-Cl -C5 "燒基、C5 -Cl 〇 -雜方基、 c3-c8-環烷基-cvc4-烷基、c3-c8-環烯基-q-cv烷基、 C5 -Cl Q -雜芳基-Cl "Ά -烧基、C9 -Cl 3 -螺壞、C3 -Cg -雜壞院 基、C3 -Cg -雜壤烧基-Cl -C6 -烧基及C6 -Cl 4 -方基-Cl -C6 -烷基-之中； 或 119101 200806676 R1與R2 —起形成視情況經取代之五-，六-或七-員環，包 含碳原子與視情況1至2個選自氧、硫及氮中之雜 原子， 或 R1與R2 —起形成視情況經取代之九-至十三-員螺環狀 環， 或 R2 表示選自通式（A1)至（A18)中之基團 R4
r3/〇、cT (Al)? X ? (A2)R3/ Q (A3)
119101 -10- 200806676
R\ R5 (A16) ，(A17) 其中 ll/N、〆*N—S Qo 及 (A18)
X與Y可被連結至G之相同或不同原子，且 X 表示一個鍵結或視情況經取代之基團，選自Cl_c7_次烷 基、CrCV次烯基及c3_c7_次炔基之中， 或 X 與Rl、R3或R4 —起形成Ci -C7-次烷基橋基； Y 表不一個鍵結或視情況經取代之q -C4-次烷基； Q與Rl、R3或R·4 —起形成Ci-c7-次烷基橋基； Q 表不視情況經取代之基團，選自Ci-Cy-次烷基、C3-C7-次稀基及c3-c7-次炔基之中； R ’ R，R其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團，選自cvc8-烷基、c3-c8-環烷基、c2-c6-鹵 烧基、Ci-Q-烷基_C3-C8-環烷基、c3-c8-環烷基 <1-(：4-烷基、欺7118、见17118_(：：1_(：：4-烷基、（：1(4- ，烧氧基、CVQ-烧氧基-CVCV烧基、c6-c14-芳基 及C5 -Ci 0 -雜芳基之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 R ’ R ’ R 一起形成視情況經取代之五、六_或七·員環， 包含碳原子與視情況1-2個選自氧、硫及氮中之 雜原子； G表不飽和、部份飽和或不飽和環系統，包含3-10個C原 119101 -11 - 200806676 子，其中視情況至高6個C原子係被選自氮、氧及硫中 之雜原子置換； r6其可為相同或不同，表示氳或視情況經取代之基團， 選自=〇、CpCV烷基、C3-C8-環烷基、c2-c6-鹵烷基、 C6-C14-芳基、c5_ci(r雜芳基及c3_c8^環烷基之中， 或 選自 NR7R8、0R7、-CaCi-(V烧基 _NR7R8、烧基 -NR7R8 、CONR7R8、NR7COR8、-CO-CVC3-烷基-服7(co)or8、-〇(co)nr7r8、nr7(co)nr8r9、NR7(C0)0R8、 (CO)OR7、-〇(C〇)R7、C〇R7、（s〇)R7、（s〇2)R7、（s〇2)nr7r8、 NR7(S〇2)R8、NR7(S〇2)NR8R9、CN 及鹵素中之基團； n 表示1、2或3， R7, R8, R9其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團’選自cvc8-烷基、c3-c8-環烷基、函 烷基、q-Q-烷基-c3-c8-環烷基、環烷基 -q-cv焼基、C6-Ci4-芳基、Ci<v烧基芳 基、C6-C14-芳基-Cl_C4_烷基、c3<：8-雜環烷基、 C1-C5-烷基-c3-c8-雜環烷基、c3-c8-雜環烷基 -CV烧基、Ci _烧基（c〇)-及 Ci 烧基 _〇(c〇)_ 之中； 或於各情況中，兩個以下取代基 R7, R8, R9 一起形成視情況經取代之五、六-或七項環， 包含碳原子與視情況1-2個選自氧、硫及氮中之 雜原子； 119101 -12- 200806676 視情況呈其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非 對映異構物及混合物，以及視情況為其藥理學上可接 受之酸加成鹽、溶劑合物及水合物之形式， 其附帶條件是下列化合物係被排除在外： a) (1-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3·,4, ： 3,4]苯并嘧唑_7_ 基）_肼羧醯胺 b) 1-〇 一曱胺基_乙基）各(μ苯基_4,5_二氫_出_吡唑并 [3’，4’ ： 3,4]苯并[l，2-d]嘧唑-7-基）-脲 c) 1-(2-嗎福啉斗基-乙基）各(1_苯基二氫·1Η_吡唑并 [3’，4' 3,4]苯并[l，2-d>塞哇-7-基）-脲 (^)1-乙基-3-(1-本基-4,5-二氫-11^比。坐并[3，，4，：34]苯并 [l，2-d]嘧唑-7-基>脲 e) 1-曱基-3-(1-苯基 _4,5_二氫-iH-p比唾并[3，，4，： 3,4]苯并 [l>d]嘧唾-7-基）-脲 幻1’1-一甲基-3-(1-本基-4,5-二氫-IH-p比峻并[3，，4, ： 3,4]苯并 [l，2-d]嘧唑-7-基）-脲 g) 嗎福啉-4-羧酸（1-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3，，4, ： 3,4]苯 并[l，2_d]嘧唾-7-基）-醯胺 h) [1-(2-氣苯基）-3-異丙基-4,5-二氫-1H-P比唾并[3，，4, ·· 3,4]苯 并[l，2-d]嘧嗤-7-基]-脲 1) Ν-(5·8-二氫-4H-[1，3]口塞唾并[4,5$μ 哚 1基乙脲 j) N-乙基|(8-甲基-5.8-二氫_.[1，3]嘧唑并[4,5妙?丨哚-2- 基)脲 k) {4-[3_(1-苯基-4,5_二氫〈Η-吡唑并[3，，4f : 3,4]苯并[l，2-d]嘧 119101 -13 - 200806676 唑-7-基）-脲基]_丁 _2_炔基}_胺基甲酸第三-丁酯 l) K4-胺基-丁 _2_快基㈣_苯基_4,5_二氣_心比。坐并 [3VT : 3,4]苯并[nd],塞唑-7_基 m) (1-苯基·4,5-二氫-1H-吡唑并[3’，4, : 3,4]苯并[丨，^]嘧唑π 基)-脲 較佳為式⑴化合物，其中 X，Y，Q及G可具有所指定之意義，且
Ra表示氫或選自CVCV烧基、CrC8·烯基、c2<v快基、 C3-C8-環烷基、c3-c8_環烯基、Ci_C6-_ 烷基、 芳基、C6-C14-芳基-CrCV烧基、c5_Cl〇-雜芳基、c3、c^ 環烧基-cvc4-烷基、c3-c8-環烯基-ever烷基、Cd 5 0 - 雜芳基-Ci-CV烷基、螺環、C3-Q-雜環烷基及C3<：8、雜 環烧基-(!!][ -C4 -烧基中之基團， 其可視情況被一或多個可為相同或不同之基團取代， 取代基選自Ci -C6 -烧基、C2 -C6 -稀基、C2 -C6 -快基、c3 _ %烧基、C! -C6 -鹵烧基、ή素、OH、Ci -C4 -烧氧基、CN、 N02、NR10Rn、OR10、COR10、COOR10、CONR1〇R11、 NR10 COR11 、NRl0(CO)NRuR12 、〇(CO)NR10R"、 NR10(CO)〇Rn 、S02R10、SOR10、SO2NR10R"、 NR10SO2NR11R12&NR10S〇2R11i$; R1G，Rn，R12其可為相同或不同，表示氫或選自Cl-C6-烧 基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C8 -環垸基及 Ci -C6鹵烷基中之基團； 或 119101 -14- 200806676 於各情況中，兩個以下基團
Rb R1 R10，RU，R12 一起形成五、六_或七_員環，包含碳原子與 視情況1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子； 表示氫或選自Ci-CV烷基、c3-c8-環烷基、c2-c8-烯基、 c3-c8-環烯基、Cl_c6,烷基、C6-Ci4_芳基、一芳 基-q-cv烷基、c5_c1(r雜芳基、c厂c8-環烷基（厂c4_烷 基、C3_cs-環烯基_Cl-C4说基、C5-Ci^雜芳基-C「C4炎 基、螺環、c3-c8_雜環烷基、C0NH2、c6_Ci4_芳基视、 q-C8-雜環烷基_ΝΗ中之基團，其可視情況被一或多個 可為相同或不同之基團取代，取代基選自Cl-C6-烷基、 c2-c6-烯基、Crk快基、〇3%_環烷基、Ci_c^烷基、 鹵素、〇H、0Me、CN、顺2、NHMe 及 NMe2 之中，· 表丁氫或k自Cl-C8 -烧基、C3 -C8 -環烷基、C2 -c8 -烯基、
Cr(V炔基及C6_Cu_芳基炫基中之基團，其可視 情況被一或多個可為A Η J马相冋或不同之基團取代，取代基 選自鹵素、NH，、OFT、η CN、Ci-C6-烧基、〇、-NH(CO)- 烧基及-(C〇)〇烷基之中， R2 表示氫或選自G ^ 1 q烷基、CrC8-環烷基、c2_c8_烯基、 C3-C8 -環烯基、c c A w 6一鹵烷基、C6-C14-芳基、c c芳 基A-Q喵基、c r M , 4 A、c c 5_Cl0-雜芳基、C3-C8-環烧基-CVC4-烧 基、-C8烯基 4成基、crC10-雜芳基-cvc6-烧 基、匕9七13、螺環、C r Μ 3_CV雜環烷基、C3-C8-雜環烷基-Cl_Q_ 烷暴-及L6-C14 —芳其r门 被 土 烷基中之基團，其可視情況 或多個可为1 h m 1 …、同或不同之基團取代，取代基選自 119101 200806676 鹵素、NH2、OH、CN、CVCV烷基、〇Me、-NH(CO)-烷 基及-(CO)O-烷基之中， 或 R1與R2 —起形成五、六-或七-員環，包含碳原子與視情 況1至2個選自氧、硫及氮中之雜原子，其可視情 況被一或多個可為相同或不同之基團取代，取代 基選自雜環烷基、鹵素、NH2、〇H、CN、cKC6- 烧基、OMe、-NH(CO)-烷基及-(CO)O-烷基之中， 或 R1與R2 一起形成視情況經取代之九-至十三-員螺環狀 環， 或 R2 表示選自通式（A1)至（A18)中之基團 (Al)? R3\ (A4) (A7) X ,3/ ， R3/N、〆* (A2) R Q ， (A3) o II 0 3 II II S、x， R3—S、/ ll、X〆 (A5) 0 ， (A6) R4 d4 1 > Q ) R 0 1 3 ll/N、 R3—S〆、Q II (A8) ° ， (A9) 义 W八X〆* 〇 R) N—^ * 〆ϋ X ，(A11) R ^ Xx (A12) t3〆％〆*
R\
II (A10) R4V、-
O 119101 -16- X， 200806676 ο (Α13) (Α14) ，(A15) e/〇YN、Q〆* o (A16) 其中
3 R5R\ ?lX ，（A17) o 及 (A18)
R，R，R其可為相同或不同，表示氫或選自Ci-C8_烧基、 c3-c8-環烷基、c2_c6-ii 烷基、Cl_C4-烧基-C3_c8_ 環烷基、〇3-(ν環烷基烷基、NR7R8、 <1-(34-烷基、〇6<：14-芳基及（：5<：10-雜芳基中之基 團’其可視情況被一或多個可為相同或不同之 基團取代’取代基選自鹵素、、OH、CN、 NR9 Ri G、-NH(C0)_Ci _Q-烷基及 Me〇 之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 R，R，R5 一起形成五·，六-或七項環，包含碳原子與視 情況1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子；其可視 情況被一或多個可為相同或不同之基團取代， 取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、NH9 H1 〇、 -C4 -烧基及]vieO 之中， R6其可為相同或不同，表示氫或選自cvc8-烷基、cvc^ 119101 -17- 200806676 環烷基、c2-c6-鹵烷基、c6-c14-芳基、c5-c10-雜芳基及 c3 -C8-雜環烷基中之基團，其可視情況被一或多個可為 相同或不同之基團取代，取代基選自NH2、NHMe、 NMe2、OH、OMe、CN 及 CVC6-烷基、-(COP-CVCV烷基 之中， 或 選自=〇、nr7r8、or7、-ccm^-cv烷基-nr7r8、-cm^-cv 烷基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、-CO-Ci-CV 烷基 -NR7(CO)OR8、-〇(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(c〇)〇R8、 (CO)OR7、-0(C0)R7、COR7、（SO)R7、（S02)R7、（S〇2)NR7R8、 nr7(so2)r8、NR7(S02)NR8R9、CN 及鹵素中之基團； n 表示1、2或3， R7，R8，R9其可為相同或不同，表示氳或選自_烧基、 C3-C8-環烷基、c2-C6-鹵烷基、q-Q-烧基-c3-c8-環烧基、C3 -C8 -環院基-C! -C3 -烧基、c6 -C! 4 -芳基、 C1-C4-烷基-c6-C14-芳基、C6-C14-芳基-q-CV烷 基、雜環烷基、Cl-cv烷基-(V(V雜環烷 基、q -CV雜環烷基_Cl -Q _烧基、CkCV烧基（C0> 及CkCc烷基-0(C0)中之基團，其可視情況被一 或多個可為相同或不同之基團取代，取代基選 自* 素、簡2、OH、CN、OMe、NHMe、NMe2、 ci-c6-烷基及（c〇)OCi-c6-烷基之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 r7，r8，r9 一起形成五-，六-或七-員環，包含碳原子與視 119101 -18- 200806676 情況1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子；其可視 情況被-或多個可為相同或不同之基團取代， 取代基選自鹵素、nh2、〇H、CN、〇Me、、 NM%、CpC6-烧基及（C0)0Ci —烧基之中。 亦較佳為式（I)化合物，其中 尺與11至R12可具有所指定之意義，且
Rb表示選自Crk烧基、Crk環烧基、C2_C8_稀基、C3_C8_ 壞烯基' Cl-C6-齒貌基' c6_Ci4_芳基、C6_Ci4_芳基々c5_ ^基、C5_C，雜芳基、C^·環烧基A-c4·烧基、C3_C8_ 環晞基-CrQ-烧基、c5_Ci〇_雜芳基A%—烧基、螺環、 Q-cv雜環燒基、①顺2、Q_Ci4_芳基-丽、c^_雜環 烧基-NH中之基團， 其可視情況被-或多個可為相同或不同之基團取代， 取代基選自cvcv烧基、c2_C6_稀基、Μ—快基、C3_q_ 環院基、Cl-c“烧基、齒素、〇H、〇Me、cN、丽2、 NHMe及NMe2之中。 亦較佳為式（I)化合物，其中 Rl至R12可具有所指定之意義，且
Ra 表示cvc"-芳基，或飽和環系統，包含5__原子， 其中視情況至高4個c原子係被氮原子置換，其中w 2情況被一或多個可為相同或不同之基團取代，取代 土選自 Cl-C6-烧基、c2_C6_烯基、c2_c6_快基、C3_C8_環 =基、Cl-C6-峨、齒素、〇h、Ci_c4_烧氧基、⑶、 119101 •19- 200806676 〇(C〇)NR10Rn so2nr10ru NR1 0 COR11 、NR1 0 (CO)NR11 Ri 2 、 NR10 (CO)OR11、S02R!〇 . s〇Ri〇 NRWSC^NRnR12及 NR10SO2RU 之中；
Rb 表示氫或選自c3-c8-環烷基 基、c6-c14-芳基-NH中之基 、C6_Ci4-芳基、c5-Cl〇-雜芳 團， 其可視情況被-或多個可為相同或不同之基團取代， =代基選自Cl-C6-烧基、C2_c6_婦基、C2_c6_快基、c3_c8_ 環烧基、q-Q-函燒基、齒素、0H、〇Me、CN、丽2、 NHMe及NMe2之中。 亦較佳為式（I)化合物，其中 Ra與Rb可具有所指定之意義，且 Rl表示氫、Ci-cv烷基或C3-C8-環烷基， R2表示氫、Ci-cv烷基或C3-C8-環烷基， 或
Rl與R2 一起形成視情況經取代之五_或六-員環，包含碳 原子與視情況1至2個氮原子， 或 R與R2 —起形成視情況經取代之九-至十三-員螺環狀 環， 或 r1，r2 其可為相同或不同，表示選自通式（A2)、（A3)、 (A8)、（A10)、（All)及（A12)中之基團， 其中 X 表示一個鍵結或視情況經取代之Ci -C3 -次烷基， 119101 -20- 200806676 或 X與R1，R3或R4 —起形成5·或6_員雜環族基團 Q表示視情況經取代之q -c3 -次烷基， 或 Q與R，R3或R4 一起形成q-c7-次烷基橋基； R3，R4，r5其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團’選自q-cv烷基、Cl-Qi氧基、c3-c6-環 烧基及C5 -Cl 〇 -雜芳基之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 r3, r4，r5 一起形成視情況經取代之五-或六-員環，包含碳 原子與視情況1-2個選自氧與氮中之雜原子。 特么為式（I)化合物，其中 ^與妒可具有所指定之意義，且 r1 表示Η或Me， R2表示氫或通式（A18)之基團 其中 X 表示一個鍵結或視情況經取代之基團，選自q-C7-次烷 基、cvcv次烯基及c3-C7-次炔基之中， 或 X 與Rl 一起形成CVCr次烷基橋基， Y 表示一個鍵結或亞曱基、次乙基； X與Y可被連結至G之相同或不同原子，且 G 表示飽和、部份飽和或不飽和環系統，包含3-10個C原 子，其中視情況至高6個C原子係被選自氮、氧及硫中 119101 -21 - 200806676 之雜原子置換； R6 其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之基團， 選自=0、Cl-C4-烷基、C3-C6-環烷基、C6-C14-芳基、C5-C6-雜環烷基及c5-c6-雜芳基之中， 或 選自 OR7、NR7R8、-0-CVC3-烷基-NR7R8、CONR7R8、 CO-Ci -C3 -烷基-nr7 R8、NR7 COR8、NR7 (CO)OR8、-COCi -C3 - 烷基-NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、NR7 (CO)OR8 > (CO)OR7、COR7、（S02)R7 及 CN 中之基團， n 表示1或2， R7，R8，R9其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團，選自CVC5-烷基、CVQ-烷基-C6-C14-芳基、 C3 Ά -錐環烧基及cr-C5 -烧基-C3-C8-雜環基_烧基 之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 R7，R8，R9 —起形成視情況經取代之五_或六_員環，包含碳 原子與視情況1-2個選自氧與氮中之雜原子。人 於m，本發明係關於式(1)化合物，作為醫藥組合 物使用。 枣發 一…函市、姐$、物之用途， 該組合物係用於治療在其病理學中牵連PI3-激酶活性’、' 病，其中式①化合物之治療上有效劑量可賦予治療^疾 本發明進一步關於式⑴化合物製備醫藥組合物、 該組合物係用於治療氣道之炎性與過敏性疾病。之用途’ 119101 -22- 200806676 ;本發明進-步關於式①化合物製備醫藥組合物之用途， ::組合物係用於治療疾病’其係選自慢性枝氣管炎、因細 ::戈病毒感染或真菌或螺蟲所造成之枝氣管炎、過敏性枝 毒性枝氣管炎、慢性阻塞枝氣"⑼吗、氣_ 口性或過敏性）、兒科氣喘、枝氣 ^ ^ ^ ^ g你張、過敏性肺胞炎、 過敏性或非過敏性鼻炎、慢性窨 ..貝九、膽囊纖維變性或膠稠 肺脇，病、4抗胰蛋白酶缺乏、咳漱、肺氣腫、組織間隙 :臟疾病、肺胞炎、反應過敏性氣道、鼻息肉、肺水腫， 。種原因之肺炎，譬如輻射所 .^ 丨夂或因呼吸或感染所造成 者，成膠質病，譬如紅斑狼瘡、李 歸氏病之中。 系、統硬皮病、肉狀瘤病及 =明進一步關於式⑺化合物製備醫藥組合物之用途， …且5物制於治療皮膚之炎性_敏性疾病。 本發明進一步關於式（1)化合物 衣備w樂組合物之用途， 该組合物係用於治療疾病，其係 &自牛皮癬、接觸性皮声 人〆、位f生皮胃火、族狀禿髮（環狀毛髮掉落）、多形心 性紅斑(一j—候藥)、疱崎^ =皮療（子麻療）紅斑狼瘡、毛囊與表面腹皮病、 ^中卜源痤瘡、㈣鼻及其他炎性與過敏性或增以膚病/苦 /發明進一步關於式(1)化合物製備醫藥組合物之用途， 该組合物係用於治療眼睛之發炎 /、 一雜式⑴化::製備醫藥組合物之用途， 3組合物係用於/口療疾病，龙 ’、 ”係遠自不同種類之結合膜 119101 '23 - 200806676 炎，譬如因真菌或細菌感染所造成者、過敏性结合膜炎、 刺激性結合膜炎、因藥物所造成之結合膜炎、角膜炎及葡 萄膜炎之中。 本發明進一步關於式（I)化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療鼻黏膜之疾病。 本發明進一步關於式（I)化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療疾病，其係選自過敏性鼻炎、過敏性 竇炎及鼻息肉之中。 本發明進一步關於式（I)化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療涉及自身免疫反應之炎性或過敏性症 狀。 本發明進-步關於式(1)化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係m療疾病，其係選自克隆氏病、潰癌性結 腸炎、系統性紅斑狼瘡、慢性肝炎、多發性硬化、風濕性 關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎、風濕性脊椎炎之中。 本發明進-步關於式(1)化合物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療腎臟發炎。 本發明進一步關於式⑴化人4 口物製備醫藥組合物之用途， 該組合物係用於治療疾病，1仫 /、係璉自絲球體性腎炎、組織 間隙腎炎及原發性腎病徵候簇之中。 根據本發明特別重要的是冬古 疋3有式（I)化合物之醫藥配方。 較佳為含有式①化合物之吸入醫藥配方。 亦較佳為含有式（I)化合物之 <、、、·- 口投予之醫藥配方。 所使用之術語與定義 Π9101 -24- 200806676 所謂烧基以及作為其他基團—部份之烧基係意指分㈣ 與未分枝烷基，具有1至10個碳原子，較佳為卜6個，特佳 為Μ個碳原子，係意指例如：甲美 τ ^ 乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。除非另有述及， 否則上文術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬 基及癸基，係包括所有可能之異構形式。例如，丙基一詞 係包括兩種異構基團，正-丙基與異丙基，丁基一詞係包括 正-丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，戊基一詞係包括 異戊基、新戊基等。 於上文所提及之烷基中，除非另有指明，否則一或多個 氫原子可被其他基團置換。例如，此等烷基可被鹵原子氟、 氯、溴或碘取代。取代基氟或氯係為較佳。烷基之所有氣 原子亦可能被置換。 除非另有述及，否則所謂烷基橋基係意謂分枝狀與未分 枝雙重結合之烷基，具有4至7個碳原子，例如正_次丁基、 、 異次丁基、第二次丁基及第三次丁基、次戊基、次異戊基、 次新戊基等橋基。特佳者為正_次丁基或正-次戊基橋基。於 上文所提及之烷基橋基中，丨至2個C原子可視情況被—或 多個選自氧或硫中之雜原子置換。 所謂’’C卜次烷基”（包括作為其他基圑之一部份者）—詞 係意指具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烷基，而所 謂次烧基”一詞係意指具有1至4個碳原子之分枝狀與 未分枝次烷基。較佳為具有丨至4個碳原子之次烷基。實例 包括：亞曱基、次乙基、次丙基、丨―曱基次乙基、次丁基、 119101 -25 - 200806676 1甲基人丙基U'-曱基次乙基、i，2-二甲基次乙基、次戊 基、U-—曱基次丙基、2,2_二曱基 A 1 〇 m -a- , 土、乜2·二曱基次丙 或次己基。除非另有述及，否則定義 -人丙土 一人丁基、次戊基及次己基，係包括1A由目女士 n ^ ^ A in -V 〒匕括讨論中具有相 同石厌數基團之所有可能異構形式 甲基次乙基，而次丁基包括，甲基例;;丙基亦包括 基'U-二甲基次乙基。 “丙基、1，1-二甲基次乙 未括作Λ其他基團之—部份者）之實例為分枝狀與 ^刀土 具有2錢個碳原子，較佳W碳原子， 括.m 千疋-具有至少—個雙鍵。實例包 否則上公、丙細基、丁埽基、戊埽基等。除非另有述及， 之〜m之術語丙婦基、丁稀基等係包括所有可能 烯基、”基丙稀基、二二:Γ烯基，基丙 等。 ，甲基乙烯基、1，2-二甲基乙稀基 或多於及之烯基中，除非另有述及，否則視情況一 可可視情況被其他基團置換。例如，此㈣ 特佳=?其氣、演或峨取代。取代基氟與氯係為較佳。 特二為取代:基氯。婦基之所有氯原子可視情況侧 传音=2f(包括作為其他基團之—部份者卜詞 :;1有2至6個碳原子之分枝狀與未分枝次稀基 包括:：=A較:圭為具有2至4個碳原子之次烯基。實例 人乙烯基、:，基、甲基次乙嫦基、次丁稀基、 119101 -26- 200806676 基-人丙烯基、u-二甲基次乙烯基、以二甲基次乙烯 基、次戊稀基、u_二甲基次丙浠基、2,2_二甲基次丙稀基、 一甲基次丙烯基、砂二甲基次丙浠基或次己烯基。除非 另有述及，否収義次丙烯基H基、次戊烯基及次 、土二已括n于响中具有相同碳數基團之所有可能異構形 式。因此，例如丙烯基亦包括μ甲基次乙烯基，而次丁烯 基包括w基次丙烯基、u•二甲基次乙浠基、& 乙烯基。 快基（包括作為其他基團之一部份者）之實例為分枝狀盘 未分枝炔基，具有2至10個碳原子，條件是其具有至少一個 參鍵、，例如乙炔基、快丙基、丁块基、戊炔基、己快基等， 較佳為乙快基或丙快基。 較佳為具有2至4個碳原子之块基。實例包括：乙快基、 丙炔基' T炔基 '戊块基或己块基。㈣另有述及，否則 定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己块基係包括討論中基團 之所有可能異構形式。因此，例如丙快基包括i•丙块基盘2 丙炔基，丁炔基包括卜2-及3_ 丁炔基，μ甲基丙快基、 1-甲基-2·丙炔基等。 於上文所提及之炔基中，—或多個氫原子可視情況被其 他基團取代，㈣另有述及。例如，此等燒基可被鹵原子 氣:氯、漠或破取代。取代基說與氯係為較佳。快基之所 有氫原子可視情況被置換。 所謂，，c2-6-次絲"（包括作為其他基團之一部份者卜气 係意指具有2至6個碳原子之分枝狀與未分枝次快基，而所 Π9101 -27- 200806676 謂”C2_4_次炔基"一詞係意指具有2至4個碳原子之分枝狀與 未分枝次炔基。較佳為具有2至4個碳原子之次炔基。實例 包括：次乙炔基、次丙炔基、丨_甲基次乙炔基、次丁炔基、 1-曱基次丙炔基、1，1_二曱基次乙炔基、i，2_二甲基次乙炔 基、次戊炔基、U_二曱基次丙炔基、2,2_二甲基次丙炔基: 1，2-二甲基次丙炔基、13_二甲基次丙炔基或次己炔基。‘非 另有述及’否則定義次丙快基、次丁快基、 & 己炔基係包括討論中具有相同碳數基團之所有可能二構= 式。因此，例如丙炔基亦包括丨_甲基次乙炔基，而次丁炔 基包括1-曱基次丙炔基、u_二曱基次乙炔基、以-二甲基次 烧基(包括作為其他基團之—部份者）係、意指飽和 具有3-8個碳原子’例如環丙基、環丁基、環戊基、 ^已基、環庚基或環辛基，較佳為環丙基、環戊基或環己 二，同時各上文所述之環炫基可視情況帶有—或多個取代 土 或被稠合至苯環。再者 f 團以々κ # 形成除了單環狀基 團以外之雙環狀、橋接或螺環狀環系統。 所謂，烯基（包括作為其他基團之—部份者）係意指具有 8，較佳為5或ό個碳原子之環烧基，豆 鍵。實例包括：環戊婦基、環戍二稀基：二:或變 二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環辛 1烯基、J哀己 再去 衣肀烯基或環辛二烯基。 者，環烯基可形成除了單環狀基團以 或螺環狀環系、统。 卜之又％狀、橋接 所謂環炔基（包括作為其他基團之一部份者）係意指具有 119101 -28 - 200806676 鍵。盆^勺6個碳原子之環燒基’其含有一或兩個參 己一括：環戊块基、環戊二块基、環己块基、環 n、環料基、環庚：絲、環钱基或環辛二块 基。再者’❸域可形絲了單環狀環 橋接或螺環狀環系統。 卜之又％狀 所㈣㈣（包括作為其他基團之—部份者）係意指具有 =炭Γ”枝狀與未繼基，其中-或多個氫原 子係被k自氟、氯或溴中 甲之鹵原子置換，較佳為氟盥氣。 所謂” CW-鹵烷基”一詞係 .巧既/、乳 係Μ扣具有1至4個碳原子之相應分 枝狀與未分枝烷基，盆中 认 /、中或多個氫原子係如上述被置 Η-齒院基為較佳。其實例包括：ch2F、CHF2、CF3。 、方基—詞表示芳族環系統，具有6至Μ個碳原子，較佳 為ό或10個石炭原子，例如笼其 1J戈本基或奈基，較佳為苯基，除非另 有說明，否則其可具有例士 . . y ,例如一或多個取代基。再者，各上 文所述之芳基系統可损悟、、w ; 口 mUJL被稠合至雜科基或環烧基。 實例包括：2,3-二氫-苯并ri 41 -与&门^ 本开[I，4]一乳陸圜烯、苯并[u]二氧伍圜 稀、i，2,3,4-四氫-蓁及3,4_二氣_叫查琳_2_酉同。 所謂雜環烧基’除非在定義中 心我甲另有況明，否則係意謂孓 或7-員飽和或不飽和經橋接之單_或雙環狀雜環，其中至古 四個C原子可被-或多個選自氧、氮或硫中之雜原子： 換，例如四氫吱喃、四氫， 4夭南_、T-丁内酯、义哌喃、 «、二氧伍園、四氣呢喃、二氧陸園、二氮遠吩、硫伍 園、二硫伍園、二氫吨略、四氣响m坐、四气峨 嗤、二譲、四編、四哇、六氫^定、終喷唆 119101 -29- 200806676 卜 氫比井、二畊、四畊、嗎福淋、硫代嗎福淋、二 虱七函烷“号畊、四氫十井基、異嘧唑、四氫吡唑，較佳 :A基四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或四氫_ j井基，然而雜環較佳可視情況被氟或曱基取代。此環可 絰過奴原子，或若可取用則經過氮原子被連結至分子。 除=另有指出，否則雜環可具有酮基。其實例包括
5例雙環狀雜環之實例包括㈣㈣、啊、則、 苯并❹、苯并“、苯并定 山疋、0集^、嘧啶并嘧啶，
ΓΓ，子可被—或多個選自氧、編中之雜原2 各上=等可！有許多共膽，以致形成芳族系統。 一 ,八 C0。 雜方基之，例包括5_1G_M單-或雙環狀雜芳， 基之較佳實至苯環°經稠合雜芳 夂 、]為.本开咪唾、+朵及嘧啶并嘧啶。再者， 广# @ Γ二雜％可視情況被稠合至雜環烷基或環烷基。 美、 也明’否則雜芳基環可例如帶有-或多個取代 土 iw土為鹵素或甲基。 =可經過碳原子，或若存在時則經過氮原子，被連結 下文係為五-或六項雜環芳族基團之實例： 119101 -30- 200806676 N、 〇
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N S N、
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5_10-貝雙i展狀雜芳基環之實例 呼、異《、仏嗓呤、喹啦 各利啡、•果1 并咬喃、苯并味喃、苯她、苯異:奎：：并味哇、苯 吡啶并嘧啶'哗 开噻唑、苯并異噻唑、 某口疋、嘧啶并嘧啶。 、所謂雜環族螺環（”螺”）一詞係意謂㈣ 視情況含有—、二或三 ？其可 時此環可經由. k及氮中之雜原子，同 J、、，二由妷原子，或若存在 至分子。除非另有述及，否則螺；;:=子，被連接 包括： ⑴螺墩狀壞可具有酮基。實例 -〇 〇、 0^/
N
N、
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曰，非另有述及，否則所謂”視情況經取代” 一詞，在本發 範圍内係思指上文所提及之基團，視情況被低碳分子基 =取代。被涊為是化學上有意義之低碳分子基團之實例為 =合L200個原子之基團。此種基團較佳係對化合物之藥理 冬功效未具有負面作用。例如，此等基團可包括： 直鏈或分技狀碳鏈，視情況被雜原子插入，視情況 被環、雜原子或其他一般官能基取代。 Π9101 -31 - 200806676 之 芳族或非芳族環系統，包含碳原子與視情況 雜原子，其可依次被官能基取代。 許多芳族或非芳族環系統，包含 用之雜原子，1可_由m H兄選 、，“ /、了猎由一或多個碳鏈連結，視情況 被雜原子插入，i目样、α 4 ^ ^ 子插A心況被雜原子或其他—般 取代0 ”=〇π表示藉由雙鍵所連結之氧原子。 鹵素一詞通常表示氟、氯、溴或碘。 根據本發明之化合物可以個別光學異構物、個別對掌異 構物之混合物、非對映異構物或外消旋物之形式，以互^ 異構物之形式，以及以自由態驗，或具有藥理學上可接= 酸類之相應、酸加a鹽，如具有氫鹵酸類之酸加成鹽，例如 氫氯酸或氫溴酸，或有機酸類，例如草酸、反丁烯二酸' 二乙醇酸或甲烷磺酸之形式存在。 其中在側上開放之連字號係使用於取代基之結構 式中，應明瞭此連字號係為對此分子之其餘部份之連結點。 取代基係置換其相應基團R2、R6等。若沒有在一側上開放 之連子號被使用於取代基之結構式中，則對此分子之其餘 口6伤之連結點係自結構式本身去除。 取代基Ra可為氫或視情況經取代之基團，選自Ci-C8一烷 基、C2-C8-烯基、c2-C8-快基、c3-c8-環烷基、c3-c8-環烯基、 Ci-CVi 烷基、c6-c14-芳基、c6-c14_芳基—c厂烷基、cvcl〇_ 雜芳基、C：3-(V環烷基七厂c4_烷基、C3_C8_環烯基尤rC4—烷 基、c5 -C! 〇 -雜芳基-Cl -Q _烧基、螺環、c3 _c8雀環烷基及c3 一 119101 -32- 200806676 雜環烷基-Ci-CV烷基之中， 其中Ra較佳可為未經取代或被選自Ci-Cr烷基、C2-C6-烯 基、C2-C6-快基、C3-C8-i|烧基、鹵烧基、鹵素、〇H、 〇1<4-焼氧基、〇1、>102、1^1()1111、〇111()、（^0111()、（^〇〇汉10、 CONR10RH , NR10 COR11 . NR^C^NR^R^ . 〇(CO)NR^Rn . NR1 〇 (CO)OR11、S02 R1 G、SOR1 G、S02 NR1 G R11、NR1 G S02 NR11R12 及NR1 0 SC^R11中之基團取代，特佳為s〇2NH2、Me、扱、環 戊基、Cl及F。Ra較佳係表示C0-Ci4-芳基或包含5_6個^原子 之飽和環系統，其中視情況至高4個c原子係被氮原子置 換。R特佳為苯基或六氫峨σ定。
鹵烷基中之基團； 或 於各情況中，兩個以下基團
包含碳原子與視 取代或被一 之基團，選自CrC8-烷 〇2<8-烯基、（23-(：8-環稀基、（^1-(^6-齒烧 y 七8 -維緣說基、conh2、c64- -NH之中，表示其較佳可為未經 同或不同之基團取代，取代基選 i-c14-芳基-cvcv烷基、c5-Ci(^雜芳基、 、垸基、c3-c8_環烯基-q-cv燒基、C5_Ci〇 螺環、C3 -C8 -雜環烧基、c〇Nn 、r 一〇 C3-Cs-雜環烷基 •或多個可為相 119101 -33 - 200806676 自C1 c6-烷基、c2_c6-烯基、c厂c6_炔基、C3_C8_環烷基、Ci_C6_ 函烷基、IS 素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe 及 NMe2之中。
Rb較佳係表示氫或選自Cs>_C8_環烷基、芳基、 C5_c1(K雜芳基、芳基-NH中之基團，其可視情況被一 或多個可為相同或不同之基團取代，取代基選自q -C6-烷 基、c2-c6-烯基、c2-c6_炔基、C3-C8-環烷基、C1_C6__烷基、 鹵素、OH、OMe、CN、NH2、NHMe、NMe2 之中。
Rb特佳係表示未經取代之基團，選自氫、嘧啶、吡啶、 苯基及環丙基之中。 取代基R1可表示氫或視情況經取代之基團，選自Ci_C8_ 烷基、C3-C8-環烷基、c2-C8_烯基、c2-C8-快基及c6-c14-芳基 -CVCV烧基-之中。R1較佳係表示氳、Ci-C5_烧基或q^-環 烷基。取代基R1特佳係表示氫，或選自甲基、乙基、丙基、 環丙基及六氫吡啶中之基團，…特佳係表示氫或曱基。
-NH(CO)烷基及-(COP-q -C4 -烷基之中。 選自<^-0：8烷 、Q -C6-鹵烧 取代基R可表示氫或視情況經取代之基團， C5 "Ά 〇 -雜芳基、
基、c3 -C8 -環烷基、c2 -C8 -烯基、c3 -C8 -環烯基、 基、基、C6-C14-芳基-Ci-Cj-烧基、c -C 0：3<8-環烷基<1-(：4-烷基、（：3-(：8-環烯基<1-(：4-烷基、（]5(1〇-雜芳基-CVCV烧基、C9_Cn-螺環、C3-(V雜環烷基、q必_ 雜環炫基-Ci-cv烧基-及c6_Ci44基-Ci夂噍基-之中。圮較 佳係表示氫、Q-C5-燒基或（：3七8_環烷基。圮特佳係表示氫 119101 -34- 200806676 或選自甲基、乙基、丙基、環丙基及六氫吡啶中之基團。 取代基R2較佳可被一或多個可為相同或不同之基團取 代，取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、Cl_c6-烧基、〇Me、 -NH(co)烧基及-(co)aCl -Cr烧基之中。 取代基R1與R2可一起形成視情況經取代之五·，六_或七- 員環，包含碳原子與視情況丨至2個雜原子，選自氧、硫及 氮之中，較佳為氮。基團NRi R2特佳係表示視情況經取代之 四氫p比嘻基。 由取代基R1與R2所形成之環，較佳可被一或多個可為相 同或不同之基團取代，取代基選自雜環烷基、鹵素、NH2、 OH、CN、（VC6-烧基、〇Me、-NH(CO)烧基及-(COp-Ci-Q-烧 基之中。 取代基R1與R可一起形成視情況經取代之九-至十三-員 螺環狀環。 取代基R2可進一步表示選自通式至（A18)中之基團 R4
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O (A15) ，（A16) V' o
r3v O I \ ll/N' W N-S (A17) iV ^ 及（A18)(R>nG、〆。 X與Y可被連結至G之相同或不同原子。 X可表示一個鍵結或視情況經取代之基團，選自c^c —次 烷基、CV(V次烯基及次炔基之中，較佳為一個鍵結、 甲基、乙基及丙基。 X與Rl，尺3或圮_起形成Ci_C7_次烷基橋基，較佳為具有 R3或R4之5.或6_貞料族基團，特佳為具扣⑽之六氣吨 啶酮或四氫吡咯酮-環；其可視情況經取代。 Y可表示-個鍵結或視情況經取代之Ci<v次烷基"交佳 為一個鍵結或亞甲基或次乙基。 Q可表不視情況經取代之基團，選自Cp 次烯基及CVG 4卜五Ik基、C3-C7. ' 7〜人炔基之中；較佳為視情況經取代之c-c 次烷基’特佳為乙基與丙基。 13 119101 -36- 200806676 Q可與R1，R3或r4 一起 战ci<V次烷基橋基。 取代基R3, R4, R5，其可A^ 、馮相同或不同，可表示氫或視情 況經取代之基團，選自c 1 匕8"^基、C3_C8-環烷基、C2-C6-鹵烷基、Ci-c4-烷基-c3-c8-if、& J： # 7 , 8衣烷基、c3_c8-環烷基_c c烷 基、NR7R8、NR7R8_C c 70基、C1-C4-烷氧基、Cl-C4-烷氧 基Ά -c4 -燒基、c6 -c! 4 -芳臬另r 土及C^Cio-雜芳基之中；較佳為氫 或視情況經取代之基團，選 &自Α-ίν烷基、Cl_c4_烷氧基及 C3 (6 -環烧基之中，特佳為_ 一 為風、甲基、曱氧基、乙氧基、丁 氧基及環丙基。 取代基R3，R4，R5之任兩個可-起形成視情況經取代之五' /、或七員ί衣’板佺為5-或6_員環，包含碳原子與視情況W 個雜原子，選自氧、硫及氮之中；較佳為氧或氮。基團NR3R4 較佳係表示四氫㈣酮或二氫四㈣㈣。 取代基R3，R4，R5或由彼等所形成之環較佳可被-或多個 可為相同或不同之基團取代，取代基選自鹵素、丽2、oh、 eN、nr9r1G、_nh(c〇HVc4-烧基及Me0之中。 G可表示飽和邛份飽和或不飽和環系統，包含3_10個c 原子’其中視情況至高4個C原子係被選自氮、氧及硫中之 雜原子置換。G較佳可表示飽和、部份飽和或不飽和環系 統，包含WS1C原子，特佳為5-6個C原子，其中視情況至 回6個C原子，特佳為至高4個c原子係被選自氮、氧及硫 中之雜原子置換。G特佳係表示環系統，選自環己基、苯 基、四氫吡咯、六氫吡畊、吡唑、吡啶、咪唑、嘧唑、三 哇、吟嗤、崎二嗤、四哇、苯并口米哇、苯并< 口各及二A _ 119101 -37- 200806676 苯并[1，4]二氧陸圜烯之中。 取代基R ’其可為相同或不同，可表示氫或視情況經取 代之基團，選自Cl-C8_烷基、C3_C8-環烷基、。々鹵烷基、 Q-Cm-芳基、C5_Ci〇-雜芳基、雜環烷基之中，較佳為 氫或視情況經取代之基團，選自=〇、Ci<v烷基、&%_環 烷基、G-Ch-芳基、（VCV雜環烷基及（：5(6-雜芳基之中， 特佳為氫或視情況經取代之基團，選自Ci-C4_烷基、c^C6_ 環烷基、Q-cv雜環烷基、雜芳基及苯基之中， 或 選自=0、NR7R8、0R7、_c〇_Ci_c3_烧基视7r8、_〇 Ci _C3 烧 基-NR7R8、CONR7R8、NR7COR8、NR7(C〇)〇r8、-CaCl_c3_燒 基-NR7(CO)OR8、-〇(c〇)NR7R8、nr7(c〇)nr8r9、nr7(c〇)〇r8、 (CO)OR7、-0(C0)R7、COR7、（s〇)R7、（s〇2)R7、（s〇2)NR7R8、 NR7(S02)R8、NR7(S02)NR8R9、CN 及鹵素中之基圑； 較佳為選自=0、NR7R8、0R7、-CaCi-c3_ 烷基-NR7R8、 CONR7R8 > NR7 (CO)OR8 ^ NR7 COR8 > -CO-CVCV 烷基 -NR7(CO)OR8、NR7(CO)NR8R9、nr7(c〇)〇R8、（c〇)〇R7、COR7、 (S02)R7及CN中之基團。 取代基R6較佳可被一或多個可為相同或不同之基團取 代，取代基選自 NH2、NHMe、NMe2、OH、〇Me、CN 及 Ci -C6-烧基、-(CO)〇-Ci -C6 -院基之中。 n表示1、2或3，較佳為i或2，特佳為i。 取代基R7，R8，R9，其可為相同或不同，可表示氫或視情 況經取代之基圑，選自CVCV烷基、C3-C8-環烷基、 119101 •38- 200806676 鹵炫基、烧基-c3_c8_環炫基、c3_C8_環烧基_C「C3_烧 基、c6-c14-芳基、Ci_c4 焼基 _c6_Ci4_芳基 ' c⑺ 4_芳基 _CrC4_ 烷基、C3-CV雜環烧基、Ci_C5_烧基_C3_C8,環烧基、 雜環烧基-Cl _C4成基、Ci _c4 _烧基叫及Ci _c4偏_侧 =中車乂 L 為 Cl_C4_ 烧基、Ci_c2__ 垸基、C1_C4_ 烧基 _CrC8_ 環烷基、C3 A _環烷基_Ci A _烧基、苯基、Ci夂-烧基A _c" _ 芳基、c3<v雜環烧基、Ci_c5_烧基_C3_C8_雜環烧基、C「C4_ 烧基(叫及ClW基_Q(⑺），特佳為％似、Ci_C4_烧 基-Q-b-芳基、CrC6·雜環燒基及Ci_Cs噍基_C3_C8_雜環烧 基， 或於各情況中，取代㈣’把^之兩個一起形成視情況 經：代之五：六-或七-員環，包含碳原子與視情㈣個選 2 '硫及虱中之雜原子；較佳為視情況經取代之五-或六_ 員環，包含竣原子與視情況U個雜原子，選自氧與氮之 中；特佳為氮， 取代基R，R8，R9或自其所形成之環系統較佳可被―或多個 可為相同或不同之基團取代，取代基選自M、NH2、0H、 CN、〇Me、崎、〜Ci C6烧基及卿㈣_烧基之 中〇 製備方法 通式（I)化合物可棍撼下丨 據下列合成圖式（圖M)製成，其中通 式（I)之取代基均具有上文 B0,^ η 文所予之意義。此等方法係意欲說 明本电明，而非將其限制於其内容。 通式（I)化合物可根摅下 下列5成圖式（圖1-7)製成，其中通 119101 -39- 200806676 此等方法係意欲說 式（i)之取代基均具有上文所予之意義 明本發明，而非將其限制於其内容。 圖1 :
通式（XII)之中間化合物可藉由後 文所述之兩種不同途徑 獲得： 中間化合物（VI)可藉由中間化合物（11)以適當鹼之去質子 119101 -40- 200806676 化作用，該鹼選自例如但不限於包括f醇鈉、乙醇鈉、六 / 土夕氮化鋰、氫化鈉之組群，及與適當醯化試劑（ιν)之 後、只反應而得。Rb具有前文所予之意義。^適當脫離 f，選自例如但不限於包括鹵素、s_烧基、s_芳基、α燒基 基、〇-芳基石黃酸基、α烧基"米唾、〇•雜芳基、⑽基、 芳土之基團，其中芳基可視情況被適當電子吸引基團 (J ★肖基）取代。中間化合物（Ιχ)係經由與適當肼yHj)或 其鹽之:反應而得。Ra具有前文料之意義。如此獲得之 化合物係接著被轉化成自由態胺基噻唑（χι)，其方式是使 乙醯基分裂（例如藉由酸性或鹼性矣化作用，或與肼水合物 反應）。經活化之中間化合物(χπ)可藉由胺基嘧唑㈣與通 式（V)之試劑反應而得。或者，中間化合物（ΙΙΙ)可與前文所 述之試劑（V)反應，以獲得化合物_。此化合物以前文所 述適當驗之一之去質早化你田 η、，、/ 方貝于化作用，及以可文所述通式（IV)之 醯化試劑之醯化作用，會導致中間化合物（X)。其可經由盥 前文所述之肼陳）或其鹽之—反應，而被轉化成式（卵匕 合物。 。通式(XII)化合物可經由與通式(xv)之胺反應，而被轉化 成式（I)化合物。R1與R2具有前文所述之意義。
119101 -41 - 200806676
(Xlla) (la) 通式（XVII)化合物可藉由中間化合物（II)以適當鹼之去質 子化作用’類似圖1中所述之反應，及與通式（XVI)試劑之 後、、、貝反應而付。Rv表示烧基。此中間物化合物與前文所述 式（VIII)肼或其鹽之一反應，會導致通式（XVIII)化合物。酯 官能基之皂化作用會產生羧酸（XIX)。羧酸之轉化成羧酸疊 氮化物，及於第三叮醇存在下之後續熱重排，產生中間化 口物（XX)。BOC、保護基之後續分裂係產生自由態胺基吡唑 (XXI)。此胺基吡唑可以通式（ΧΧΙΙ)試劑，被轉化成類型（IXa) 化a物取為適當脫離基，選自例如但不限於包括鹵素、 S-烷基、S-芳基、烷基磺醯基、α芳基磺醯基、α烷基、 米坐〇-雜芳基、〇-醯基、0-芳基之基團，其中芳基可視 119101 -42- 200806676 情況被適當電子吸引基團（例如硝基）取代。Het表示適當雜 芳族環。其他反應係類似圖1進行：N-乙醯基之分裂，以獲 得胺基吡唑（XIa)，與試劑（V)之反應，以獲得化合物（xna)， 及（Xlla)與前文所述式（XV)之適當胺類之最後反應，係產生 式（la)化合物。
通式⑶之中間化合物與通式（Villa)之肼反應，產生通式 (Xllb)化合物。Rd係選自η、Ci_C6-烷基之中。在Rd=H之情 況下’係獲得一般類型（XIIc)化合物，其可藉由酮類或醛類 119101 -43 - 200806676 (XXIII)之還原胺化作用，被轉化成通式（χιΜ)化合物。“與 Re，其可為相同或不同，係選自H、Ci名6-烷基之中，且亦 可視情況一起形成3_8_員環。類型（XIIb)、（XIIc)或（χπ句之中 間化合物與前文所述式（xv)之適當胺類反應，會導致通式
(I)化合物’其係以實例方式說明關於（XIId)至（Ib)之反應。 圖4 :
經由使通式（XII)之中間化合物與（2-胺基·乙基）_胺基甲酸 第三-丁酯反應，係獲得類型（XXIV)之中間化合物，其在B〇C-保護基之分裂以獲得式（xxv)化合物後’可與通式（XXVI)之 試劑反應，以獲得式（ic)化合物。R3具有前文所述之意義。 圖5 :
119101 -44- 200806676 (XXIX) Λ (XXX)
(XXIX) (XXIX)
R3\ f O〜
(XXIX) (XXXIII)
經由使中間化合物（ΧΙΙ)與式（XXVII)試劑反應，係獲得通 式化合物（XXVIII)。試劑（XXVII)可以兩種可能區域異構物之 一使用。各此等區域異構物可於各情況中，以兩種可能對 掌異構物之一，或以外消旋物使用。PG1為適當氮保護基， 达自例如但不限於包括烷羰基_ (胺基甲酸酯）、苄基_(視情 況經取代，例如對-甲氧基苄基）之基團。在保護基PG1之分 裂後，可獲得中間化合物（XXIX)。此中間物化合物與類型 (XXX)、（XXXI)、（XXXII)或（ΧΧΧΙΠ)之試劑反應，會導致化 合物（冲、、（If)或（Ig)。圮與圮具有前文所述之意義。Ry 為適當脫離基，選自例如但不限於包括ώ f、s•烧基、s_ 芳基、α烧基伽基、〇_芳基場酸基、〇_烧基、㈣、〇_ 雜芳基、α醯基、〇芳基之基團，其中α芳基可視情況被適 119101 -45 - 200806676 當電子吸引基團（例如硝基）取代。
經由使中間化合物（ΧΠ)與胺基酸酯（XXXIV)反應，在 (XXXV)之醋官能基之皂化作用後，可獲得羧酸（χχχνι)，其 在籍文獻上已知之方法進行適當活化作用後，可與通式 (XXXVII)之胺類反應。獲得通式（Ih)化合物。Rv，R3及R4具有 所文所述之意義。 圖7 :
(XXXIX)
N—N
Rb 119101 -46- 200806676
經由使中間化合物（XII)與胺基酸酯（ΧχΧνΐΙΙ)反應，於 (XXXIX)之酯官能基之皂化作用後，可獲得羧酸(χχχχ)，其 在藉文獻上已知之方法進行適當活化作用後，可與前文所 述式（XXXVII)之胺類反應。獲得通式（11)化合物。RV，R3及R4 具有前文所述之意義。試劑（xxxVIII)可以可能立體異構物 之一之形式，或以兩種或多種此等立體異構物之混合物使 用。 【實施方式】 新穎通式（I)化合物可以類似下文實例之方式製備。於後 文所述之實例係意欲說明本發明，而非限制之。 試劑之合成： 3-氯基-4-肼基苯磺醯胺鹽酸鹽（VIII.1):
HCI
(VIIL1) 3-氯基-4-氟-苯磺醯胺： 119101 -47- 200806676
F
nh2 將6.21毫升（42毫莫耳）氯化氯基I氟基苯磺醯置於2〇毫 升二氧陸圜中，並冷卻至5。(3。逐滴添加水中之85毫升（114 毫莫耳）氨溶液（25%)，將混合物在5它下攪拌6小時，並於 環境溫度下16小時。然後，使其蒸乾，直到沉澱物沉降析 出為止。將其抽氣過濾，以水洗滌，並乾燥。 產量：8.30克（理論值之94%) 3-氣基-4-耕基苯績酸胺： φτα
使8·24克（39毫莫耳）氯基冰敗-苯磺醯胺溶於2〇〇毫升乙 腈中，添加260毫升（260毫莫耳）肼（在四氫呋喃中之丨莫耳濃 度溶液）。將反應混合物在回流溫度下攪拌6小時，並於環 境溫度下16小時。於冷卻後，使其蒸乾，將殘留物與水一 起攪拌〇·2小時。將沉澱物抽氣過濾，洗滌，並乾燥。 產量·· 6.99克（理論值之64%) 3-氣基-4-肼基苯磧酸胺鹽酸鹽（yin·}): 將7.00克（25.26毫莫耳）3_氣基冰肼基苯磺醯胺置於5〇〇毫 119101 >48- 200806676 升乙醇中，並逐滴添加1233毫升（24·66毫莫耳）2莫耳濃度含 醚鹽酸。將混合物在環境溫度下攪拌〇_5小時，然後蒸乾。 以乙腈萃取殘留物。 產量：6.10克（理論值之94%) 味嗤小基-環丙基-甲酮（IV.1)
於至丨jhl下將75克（0.46莫耳）魏基二π米嗤與3〇 q克（〇·%莫 耳）％丙烷羧酸攪拌20小時。然後，將反應混合物以2〇〇毫 升鹽水溶液洗滌兩次，使有機相脫水乾燥，並在真空中脫 除溶劑。 產量：45.5 克（96%) 咪唑-1-基-吡啶各基-甲酮（Ιν·2)
於環境溫度下，將39.56克（32L34毫莫耳）菸鹼酸與53.72克 (321宅莫耳）羰基二咪唑在16〇毫升二氯甲烷中攪拌％小時。 然後，將反應混合物以水萃取，使有機相脫水乾燥，並蒸 發至乾涸。 產量·· 40·52克（理論值之73%) 味σ坐-1-基密啶冬基-甲酮（IV.3) 119101 -49- 200806676 ο
於％境溫度下，使19.50毫升（149毫莫耳）嘧啶_5_羧酸乙酯 在40笔升4莫耳濃度氫氧化鈉溶液中振盪0.1小時，然後， 添加40毫升4莫耳濃度鹽酸溶液。將所形成之沉澱物抽氣過 濾’以石油醚洗滌，並乾燥。 產量：14.80克（理論值之8〇%) 喊σ定-5-氯化碳醯鹽酸鹽：
CI 於70 C下，將7.50克（60毫莫耳）嘧啶-5_羧酸在5〇毫升二氯 化亞硫醯與0.5耄升二甲基曱醯胺中攪拌4小時。使反應混 合物蒸發至乾涸，並以曱苯再蒸發數次。 產量：7.80克（理論值之72%) 咪唑-1-基密啶-5-基-甲酮（ιν.3): 使5.02克（74耄莫耳）咪唑溶於15〇毫升二氣甲烧中，並冷 卻至-5°C。逐滴添加已溶於50毫升二氣甲烷與2毫升二曱基 乙醯胺中之4.40克（25毫莫耳）嘧啶冰氯化碳醯鹽酸鹽。將反 119101 -50- 200806676 應混合物於環境溫度下攪拌2.5小時。於冷卻後，將其以水 萃取。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾酒。 產量：2·5〇克（理論值之51%) 试劑（2S)-2-胺基小六氫ρ比π定小基_丙_丨__鹽酸鹽（XVj)之合 成：
(2S)-(1-甲基-2-g同基-2-六氳p比唆小基-乙基）_胺基甲酸第三-丁
於環境溫度下，將3·50克（18·50毫莫耳）（2卟2__第三-丁氧羰 基胺基-丙酸、1.83毫升（18.48毫莫耳）六氫吡啶、5·70克（18·26 毫莫耳）四氟硼酸〇_(1Η-苯并三唑_1_基）-N，N，N，，NLw甲基録 (TBTU)及6.30毫升（37.04毫莫耳）二異丙基乙胺在1〇毫升二 氯甲烧中攪拌16小時。然後以二氯甲烷稀釋混合物，並以 氫石反酸鈉溶液、氫硫酸鈉溶液及水萃取。使有機相脫水乾 燥’並蒸發至乾涸。 產量：5.19克 (2S)-2-胺基-1-六氫峨π定小基-丙小_鹽酸鹽（χν.ι): 於環境溫度下，將5.19克（20.25毫莫耳）（2S)-(1-曱基-2-酮基 -2、、虱p比唆小基-乙基）_胺基甲酸第三—丁酯在Μ毫升4莫耳 浪度含二氧陸圜鹽酸中攪拌16小時。然後蒸乾混合物，並 119101 -51 - 200806676 使殘留物以醋酸乙酯結晶。 產量：2.83克（理論值之69%) 試劑（Χν·2)-(Χν·8)可以類似方式，使用2-第三-丁氧幾基胺基 丙酸之適當對掌異構物與其相應之胺類獲得：H2Nv^Af 丨'〇
HCI
A- 三 Η
HCI (XV.2),
HCI (XV-4)，
If (XV.3)，
HCI H2N
HCI H.N
(XV.5),
HCI
(XV.7), 試劑3-異丙基-苄胺鹽酸鹽（XV.9)之合成： (XV.8)
NH0 HCI (XV.9)
於180°C下，將5.15克（25.87毫莫耳）間。;臭…異丙基_苯與2 69 克（30.04宅莫耳）氰化銅在2.50毫升p比咬中攪拌24小時。然後 119101 -52- 200806676 添加15毫升水、15毫升曱苯及15毫升濃氨溶液，接著萃取 混合物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 產量·· 5.00克（理論值之1〇〇〇/0) 3-異丙基-爷胺鹽酸鹽（χν.9) ·· 於環境溫度及50 psi壓力下，使5·〇〇克（34.43毫莫耳）3-異丙 基-苯甲腈與5.00克阮尼鎳在500毫升曱醇性氨溶液中氳化8 小時。在觸媒已被濾出後，蒸乾混合物，且殘留物係以其 鹽酸鹽沉殿。 產量：2.90克（理論值之45%) 試劑（XV.10)之合成
H2-氯-乙基）-3-(3-氰基-苯基）_脲：
使65.00克（550毫莫耳）3_胺基-苯甲腈溶於45〇毫升二氧陸 園中’逐滴添加已溶於60毫升二氧陸圜中之56毫升（66〇毫 莫耳）1-氯基-2-異氰酸基-乙烷。將反應混合物在6〇〇c下授掉 3小時，並於環境溫度下16小時。然後，將沉澱物抽氣過濾， 以乙_洗務，並乾燥。 119101 -53 - 200806676
產量：110.00克（理論值之90%) 熔點：138°-139°C 3-(2-酮基-四氫咪唑+基）_苯甲腈：
N 於耽下，使删0克（490毫莫耳）吩氯_乙基）3似基_ 苯基»溶於2_毫升乙醇中，並在15小時内，添加· 克（640毫莫耳戍氧化鉀在390毫升乙醇中之溶液。將反應混 合物於環境溫度下㈣16小時，接著，將所形成之沉殿物 抽氣過濾，以水洗滌，並乾燥。 產量：68.00克（理論值之75%)
熔點：149°-150°C H3-胺基甲基-苯基）_四氫咪唑冬酮鹽酸鹽（χν·ι〇): 使40.00克（210宅莫耳）3_(2_酮基_四氫咪唑小基 >苯甲腈懸 浮於1500毫升甲醇中，添加53毫升37%鹽酸。在環境溫度I 7巴壓力下，使混合物以4.〇〇克把/炭氫化2〇小時。濾出觸 媒，使濾液濃縮’並將所形成之發物抽氣過濾，以丙嗣 洗滌，並乾燥。 產量：42.00克（理論值之88%)
熔點：238°-239°C 試劑（XV.11)亦可以類似方式製成。 119101 -54- 200806676
(XV.ll) 試劑（XV.12)之合成
(XV.12) 7,8-二氫-6H-味唾并[i，5-c]。密咬_5_酮：
使50.00克（450毫莫耳）組織胺溶於1500毫升二甲基甲醯胺 中，添加73.87克（450毫莫耳）羰基二咪唑。將反應混合物在 70°C下攪拌5小時，並於環境溫度下16小時。然後，使其蒸 乾，將殘留物趁熱自乙腈萃取。 產量：53.73克（理論值之87%) 2-乙基-5-酮基-5,6,7,8-四氫-味唑并[i，5-c]嘧啶-2-溴化鹽：
於80°C下，將1.00克（7毫莫耳）7,8-二氳_6扎咪唑并⑴5<嘧 啶-5-酮與1.57毫升（21毫莫耳）溴乙烷在12毫升乙腈中擾拌 16小時。在冷卻後，將此懸浮液抽氣過濾，洗滌，並乾燥。 產量：1.40克（理論值之78%) 119101 -55 - 200806676 2-(l-乙基-1H-咪唑冰基）-乙胺草酸鹽（χν·12): 使1.16克（5耄莫耳）2-乙基j酮基-5,6,7,8_四氫/米唑并[丨，^] 嘧啶-2-溴化鹽在7毫升（14毫莫耳）2莫耳濃度鹽酸中回流％ 小日守，並攪拌。然後蒸乾混合物，使殘留物自乙腈/乙醇再 結晶。使所獲得之高度吸濕性結晶成為中性，並蒸乾。殘 留物係以草酸鹽沉澱，並自乙醇再結晶。 產量：1.00克（理論值之93°/。） 試劑（XV.13)之合成
HCI HCI 5-酮基-2-丙基-5,6,7,8-四氫-味唑并[l55-c]嘧啶：溴化鹽 (XV.13)
Br 於85°C下，將2_00克⑴毫莫耳）7,8_二氫_6H咪唑并[^外密 啶-5-酮與6.83克（75毫莫耳）溴丙烷在2〇毫升乙腈中攪拌乃 小時。在冷卻後，將此懸浮液抽氣過濾，洗滌，並乾燥。 產量：3.48克 2-(1-丙基-1H』米嗤冬基}"乙胺二鹽酸鹽（χν.η): 使100毫克（0.384毫莫耳）5_酮基_2_丙基_5,6,7,8_四氫姊唑并 [l，5-c]嘧啶-2-溴化鹽在192微升（1_15亳莫耳）6莫耳濃度鹽酸 中回流16小時’並攪拌。然後，使溶液凍乾。 119101 -56- 200806676 產量：81·30毫克（理論值之64%) 試劑（XV.14)之合成
BrH H2N ^>Λ (XV.14) 2-(4-乙基-嘧唑-2-基）-乙胺氫溴酸鹽（χν·14): 使2.00克（9.50毫莫耳）N-(3-胺基-3-硫酮基丙基）胺基甲酸第 三-丁酯與1.58克（10.45毫莫耳）1-溴基-2-丁酮在40毫升乙醇 中回流16小時’並擾拌。蒸乾反應混合物，使殘留物藉層 析純化。 產量：2.00克（理論值之89%) 試劑（XV.15)之合成 (XV.15) [2_(2-羥基-丁基胺甲醯基）_乙基]_胺基曱酸苄酯：
將23.20克（103.93毫莫耳）3_苄氧羰基胺基_丙酸、141〇克 (104.35宅莫耳）1-羥基苯并三唑、18 8〇毫升（135 〇7毫莫耳）三 乙胺及21.00克（135.27毫莫耳乙基各$二曱胺基 >丙基碳化 一亞胺鹽酸鹽（EDAC)置於15〇毫升二氯曱烷中，冷卻至〇。〇， 並在此溫度下攪拌0.75小時。然後添加1〇·5〇克（114·26毫莫耳） 1-胺基-2-丁醇，並將混合物於〇。_5Ct下攪拌2·5小時。將反應 119101 -57- 200806676 士》夜卒取’使有機相脫水乾 二氯甲燒與碳酸鈉溶液再 混合物以水與1莫耳濃度碳酸鈉溶液萃取 燥，並蒸發至乾涸。將殘留物以二氯甲力 萃取一次。 產量：12·30克（理論值之40%) [2-(2-酮基-丁基胺甲醯基 > 乙基胺基甲酸芊酯：
將2.20宅升（26.05毫莫耳）氯化草驢置於毫升二氯甲燒 中，使溶液冷卻至-53°C。慢慢逐滴添加5毫升二氯甲烷中 之2.45笔升（34.49耄莫耳）二甲亞砜，將混合物攪拌〇·25小時， 然後添加6.30克（21.40毫莫耳）[2-(2-羥基叮基胺甲醯基）_乙 基]-胺基曱酸苄酯在30毫升二氯甲烷中之溶液。將混合物於 -60°C下攪拌L5小時，接著逐滴添加12·6〇毫升三乙胺。將此 懸浮液在-50 C下授拌1小時，然後，於μ小時内使其升溫 至環ί兄溫度。以二氯甲烧稀釋反應混合物，並以丨莫耳濃度 鹽酸' 1莫耳濃度碳酸鈉溶液及水萃取。使有機相脫水乾 燥，並蒸發至乾涸。 產量：5.82克（理論值之93%) [2-(5-乙基-吟唑-2-基）-乙基]-胺基曱酸苄酯：
使23.07克（49·60毫莫耳）PS_三苯膦懸浮於2〇〇毫升二氣曱 119101 -58- 200806676 烷中，添加12.65克（49·82毫莫耳）碘。將混合物在環境溫度 下攪拌0.1小時，然後逐滴添加13·80毫升（99.28毫莫耳）三乙 胺。添加已溶於150毫升二氯甲烷中之5·80克（19·84毫莫耳） [2-(2-酮基-丁基胺甲醯基 > 乙基 >胺基甲酸苄酯。將反應混合 物在壞境溫度下攪拌72小時，接著濾出沉澱物。以水萃取 濾液’使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 產量：3.35克（理論值之31%) 2-(5-乙基-吟唑-2-基）-乙胺（χν·15): 將2.86克（1〇_43毫莫耳）P-(5_乙基4唑-2_基 > 乙基胺基甲 酉文下酯置於130毫升曱醇中，添加〇·9ΐ〇毫克1〇0/〇鈀/炭，然 後’使混合物在環境溫度及14 pSi壓力下氫化5小時。接著 藉抽氣過濾移除觸媒，並蒸乾溶液。 產量：1.45克（理論值之99%) 試劑（XV.16)之合成
[3-g同基-3-(Ν，-丙醯基-肼基）_丙基]_胺基甲酸第三_丁酯：
於環境溫度下，將25.00克（132毫莫耳）3_第三叮氧羰基胺 基-丙酸、1L45克（130毫莫耳）乙烷醯肼、5〇91克（159毫莫耳）
5〇耄升二異丙基乙胺在500毫升四氫呋喃/二氯甲烷中攪拌 119101 -59- 200806676 24小時。然後蒸乾混合物， 以醋酸乙酯與10%碳酸氫鉀溶 液萃取殘留物。使有機相脫水乾燥，i蒸發至乾涸。使殘 留物自異丙基醚結晶。 產量：3.20克（理論值之9%) [2-(5-乙基-[1，3,4]呤二唑_2_基）_乙基胺基甲酸第三_丁酯：
將11.49克（24.70毫莫耳）ps-三苯膦置於240毫升二氯甲烧 中，添加6·27克（24.70宅莫耳）硬。將混合物在環境溫度下攪 拌0.1小時，然後逐滴添加7.00毫升（5〇·5〇毫莫耳）三乙胺。添 加已溶於150毫升二氯甲烷中之3·2〇克（12_34毫莫耳）酮基 -3-(Ν’-丙醯基-肼基）-丙基]_胺基甲酸第三_丁酯。將反應混合 物在環境溫度下攪拌24小時，接著濾出沉澱物。蒸乾濾液， 並藉層析純化。 產量：2.95克（理論值之99%) 2-(5-乙基-[1，3,4]吟二唑-2-基）-乙胺（XV.16): 於環境溫度下，將2.95克（12.23毫莫耳）[2-(5-乙基-[^4]号 二唾-2-基）-乙基]-胺基甲酸第三-丁酯與1〇毫升三氟醋酸在 1〇〇毫升二氯甲烷中攪拌24小時。然後蒸乾混合物，使殘留 物呈鹼性，並以醋酸乙酯萃取。使有機相脫水乾燥，並蒸 發至乾涸。 產量：0.410克（理論值之24%) . 試劑（XV.17)之合成 119101 -60- 200806676
0(2-羥基；甲基-丁基胺甲醯基）_乙基胺基甲酸苄酯：
將46.00克（206.07毫莫耳）3-苄氧羰基胺基_丙酸、5137克 (267.95耄莫耳）μ(3-二甲胺基丙基）各乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽、27.85克（206.07毫莫耳）羥基苯并三唑（H〇BT)及3714毫升 (267.95宅莫耳）三乙胺置於700毫升二氯甲烷中，將混合物在 〇°下攪拌0.5小時，然後添加23.70克（229.73毫莫耳）1-胺基各 曱基-丁 -2-醇。將反應混合物於環境溫度下攪拌％小時。接 著，將其以碳酸鉀溶液與二氯甲烷萃取。以丨莫耳濃度氫氧 化鈉溶液洗滌有機相，脫水乾燥，並蒸發至乾涸。將殘留 物與乙醚一起攪拌，然後以乙腈再結晶。 產量：32·4〇克（理論值之51〇/0) [2-(3-甲基-2-酮基-丁基胺曱醯基）_乙基]_胺基曱酸苄酯：
將10.81毫升（126.08毫莫耳）氯化草醯置於3〇〇毫升二氯曱 烷中，冷卻至-7(TC。慢慢逐滴添加1194毫升（16811毫莫耳) 一曱亞颯。將混合物攪拌0.1小時，然後添加7〇毫升二氯甲 119101 -61 - 200806676 烷中之32.40克（105.07毫莫耳）[2-(2-羥基-3-甲基-丁基胺曱醯 基）-乙基]-胺基甲酸苄酯。將混合物攪拌1小時，接著逐滴 添加62.48毫升（450.72毫莫耳）三乙胺。將反應混合物於-7(rc 下攪拌1·5小時，然後，使其慢慢升溫至環境溫度。將其以 一氯甲烧稀釋’並以1莫耳濃度鹽酸、飽和破酸鈉溶液、水 及飽和氣化鈉溶液洗滌。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾 涸。 產量：30.80克（理論值之96%) [2-(5-異丙基^号唾-2-基）-乙基]-胺基曱酸苄酯：
使100.00克（215毫莫耳）PS-三苯膦懸浮於1000毫升二氯甲 烷中，添加59.92克（236.06毫莫耳）碘。將混合物在環境溫度 下攪拌〇·1小時，然後逐滴添加65.32毫升（470.24毫莫耳）二乙 胺。添加已溶於200毫升二氯甲烷中之28.80克（94.91毫莫耳） [2-(3-甲基-2-酮基-丁基胺甲醯基）_乙基]_胺基曱酸苄酯。將反 應混合物在環境溫度下攪拌丨6小時。當反應尚未完成時， 進一步添加0.1當量三苯膦與αΐ當量碘。將其在環境溫度下 攪拌16小時，然後濾出沉澱物。蒸乾濾液，以水與氯仿萃 取殘留物，使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物 藉層析純化。 產量：12.50克（理論值之46%) 119101 -62- 200806676 2-(5-異丙基-呤唑冬基乙胺（χν·17):
氣過濾移除觸媒’蒸乾溶液。以 psi壓力下氫化5小時。接著藉抽 夜。以二氯甲烷與碳酸鉀溶液萃 取殘留物，使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾酒 產量：3.20克（理論值之92%) 試劑（XV.18)之合成
[3-(N-異丁醯基-肼基）各g同基_丙基]_胺基甲酸第三-丁酯
於環境溫度下，將25.00克（132毫莫耳）3_第三_ 丁氧羰基胺 基-丙酸、13.50克（132毫莫耳）異丁酸醯肼、5〇·91克（159毫莫 耳）四氟硼酸〇-(1Η-苯并三嗤-1-基）-1^凡]^,，]^|-四甲基錄(^81!1) 及50毫升二異丙基乙胺在5〇〇毫升四氫呋喃/二氯甲烷中攪 拌24小時。然後蒸乾混合物，以醋酸乙酯與10%碳酸氫鉀 溶液萃取殘留物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾酒。使 殘留物自甲苯/異丙基醚結晶。 產量·· 16·55克（理論值之46%) Ρ-(5-異丙基-以，3,4]ρ号二唑-2-基）-乙基]-胺基甲酸第三_丁酯·· 119101 -63 - 200806676
將20.00克（43.00毫莫耳）ps-三苯膦置於240毫升二氯曱烷 中，添加10.88克（42.87晕莫耳）埃。將混合物在環境溫度下 攪拌0.1小時，然後逐滴添加12.10毫升（87.29毫莫耳）三乙胺。 添加已溶於150毫升二氯甲烷中之5.83克（21.33毫莫耳）[3-(N，-異丁 _基··肼基）-3-酮基-丙基]-胺基甲酸第三叮酯。將反應混 合物在環境溫度下攪拌24小時，接著濾出沉澱物。蒸乾濾 液’並藉層析純化。 產量：5.40克（理論值之99%) 2-(5-異丙基-[1，3,4]哼二唑-2-基）-乙胺（XV.18): 於環境溫度下，將4.00克（15.67毫莫耳）[2-(5-異丙基-[1，3,4] 崎二嗤-2-基）-乙基]-胺基甲酸第三_ 丁酯與2〇毫升三氟醋酸 在200毫升一氣甲烧中擾摔24小時。然後蒸乾混合物，使殘 留物呈鹼性，並以醋酸乙酯萃取。使有機相脫水乾燥，並 蒸發至乾涸。 產量：1.440克（理論值之59%) 試劑（XV.19)之合成
(XV.19) 3-第三-丁氧羰基胺基-丙酸曱酯： 119101 -64- 200806676
將9.90克（70.93毫莫耳）尽丙胺酸曱酯鹽酸鹽置於2〇〇毫升 乙腈中，添加10毫升（72·14毫莫耳）三乙胺。將混合物在環 境溫度下攪拌0.3小時，首先添加15·48克（7〇·93毫莫耳） 酐，接著為L65克（7.09毫莫耳）氯化鍅（IV)。將反應混合物於 %境溫度下攪拌2小時，然後蒸乾。以醋酸乙酯與水萃取殘 留物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 產量：12_5〇克（理論值之87〇/〇) N-羥基-丙脒：
使8·00克（57.88毫莫耳）碳酸鉀溶於25毫升水、8〇毫升乙醇 中，添加4.00克（57·56毫莫耳）羥胺與411毫升（57·56毫莫耳） 丙腈。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時，然後蒸乾， 及以曱苯藉迴轉式蒸發濃縮。將殘留物與乙醇混合，抽氣 過濾’並使濾液蒸發至乾涸。 產量：3·70克（理論值之73〇/〇) [2-(3-乙基-[I，2,4]噚二唑乂基）_乙基]_胺基曱酸第三_丁酯：
將2·00克（22.70毫莫耳）Ν-經基 臭耳）Ν-經基-丙脒置於毫升二甲基甲 添加0.999克（2《97毫莫耳）氫化鈉（60%， 119101 -65- 200806676 在礦油中）。將混合物於50°C下攪拌〇·1小時，然後添加2〇 毫升二甲基甲醯胺中之5.00克（24.60毫莫耳）3-第三_丁氧罗炭 基胺基-丙酸甲酯。將反應混合物在50°C下攪拌3小時。於 冷卻後’添加15毫升水，並使混合物經過石夕藻土進行抽氣 過濾。分離濾液之2相，蒸乾有機相。使殘留物藉層析純化。 產量：2.05克（理論值之37%) 2-(3-乙基-[1，2,4]呤二唑-5-基）-乙胺鹽酸鹽（χν.19): 將2.05克（8.50毫莫耳）[2-(3-乙基-[1，2,4]号二唾_5_基）_乙基]_ 胺基曱酸第三-丁酯置於20毫升二氯甲烷中，添加4〇毫升i 莫耳濃度含醚鹽酸。將反應混合物於環境溫度下攪拌16小 日守，並在40 C下4小時。於進一步添加1〇毫升含醚鹽酸後， 將混合物於環境溫度下再攪拌72小時。蒸乾此懸浮液。 產量·· 1.5〇克（理論值之99%) 試劑（XY20)之合成
(XV.20) Ν-羥基-異丁脒：
使6.00克（43.41耄莫耳）碳酸鉀溶於19毫升水、6〇毫升乙醇 中，添加3·00克（43.17亳莫耳）羥胺與3·95毫升（43·44毫莫耳） 異丁腈。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時，然後蒸 119101 -66- 200806676 乾，亚以甲苯再蒸發。將殘留物與乙醇混合，抽氣過濾 並使濾、液蒸發至乾涸。 產量：3.70克（理論值之84%) [2-(3-異丙基-[1，2,4]啰二唑-5-基）_乙基]_胺基甲酸第三_丁酯
將2.20克（21.54毫莫耳）N-羥基-異丁脒置於1〇毫升二甲基 曱醯胺與分子篩中。添加〇·948克（23·69毫莫耳）氫化鈉⑽％， 在礦油中）。將混合物於5(TC下攪拌αι小時，然後添加2〇 毫升二曱基甲醯胺中之62〇克（3〇.51毫莫耳）> 第三-丁氧羰 基胺基-丙酸甲酯。將反應混合物在5(rc下攪拌3小時。於 冷卻後’添加15毫升水，並使混合物經過矽藻土進行抽氣 過濾。分離濾液之2相，以醋酸乙酯萃取水相，蒸乾合併之 有機相。使殘留物藉層析純化。 產量：0.900克（理論值之16%) 2-(3-異丙基-[1，2，作号二嗤-5-基）-乙胺鹽酸鹽（χν.2〇): 將900毫克（3.53毫莫耳）[2-(3-異丙基-[1，2,4]噚二唑士基）_乙 基]_胺基甲酸第三-丁酯置於10毫升二氯甲烷中，添加毫 升1莫耳濃度含醚鹽酸。將反應混合物在環境溫度下搜掉％ 小時。於進一步添加10毫升含醚鹽酸後，將混合物於環境 溫度下再攪拌72小時，並在4(rc下4小時。蒸乾此懸浮液。 使殘留物溶於丙酮中，與乙醚混合，並抽氣過濾。 產量：530毫克（理論值之78%) 119101 -67- 200806676 試劑（XV.21)之合成
(XV.21)
Η 3_第三-丁氧羰基胺基-丙酸乙酯： 將5.00克（32.55毫莫耳）分丙胺酸乙酯鹽酸鹽置於100毫升 乙腈中，添加4.75毫升（34.27毫莫耳）三乙胺。將混合物在環 境溫度下攪拌0.3小時，首先添加7.30克（33.45毫莫耳）b〇c. 酐，接著為0·759克（3.26毫莫耳）氯化鍅（IV)。將反應混合物 於環境溫度下攪拌2小時，然後蒸乾。以醋酸乙酯與水萃取 殘留物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。 產量：7.50克（理論值之ι〇〇〇/0) 羥基-環丙烷羧曱脒： ν-οη ▽^νη2 使6.喊（43·41毫莫耳）碳酸卸溶於19毫升水、6〇毫升乙醇 :，添加3.00克（43.17毫莫耳）經胺與3 25毫升⑷25毫莫耳） 鼠化環丙烧。將反麻混人你* a— 應此口物在裱境溫度下攪拌18小時，然 後4乾，並以曱苯再墓發。脾 …、心將殘留物與乙醇混合，抽氣過 ，慮’並使濾液蒸發至乾涸。 產里· 3.47克（理論值之 U9l〇i -68- 200806676 [2_(3_環丙基-[1，2,4]啰二唑冰基）-乙基]-胺基甲酸第三_丁酯：
將3.10克（30.96毫莫耳）N-羥基-環丙烷羧甲脒置於1〇毫升 二甲基甲醯胺與分子篩中。添加132克（34 〇6毫莫耳）氫化鈉 (60% ’在礦油中）。將混合物於5〇〇c下攪拌〇1小時，然後添 加20毫升二甲基甲醯胺中之7 4〇克（34 〇6毫莫耳）3_第三一丁 乳¥厌基胺基-丙酸乙酯。將反應混合物在5〇°c下攪拌3小 時。於冷卻後，添加15毫升水，並使混合物經過矽藻土進 行抽氣過濾。分離濾液之2相，以醋酸乙酯萃取水相，蒸乾 合併之有機相。使殘留物藉層析純化。 產量：4.00克（理論值之51%) 2-(3-環丙基-[1，2,4]嘮二唑-5-基）-乙胺鹽酸鹽（χν·21): 將4.00克（15.79毫莫耳）p-(3_環丙基_[1，2,4]吟二唑-5-基）-乙 基]-胺基甲酸第三-丁酯置於40毫升二氯曱烷中，添加8〇毫 升1莫耳濃度含喊鹽酸。將反應混合物在回流溫度下授拌3 小時，並於環境溫度下72小時，然後蒸乾。使殘留物溶於 丙酮與乙鱗混合，並抽氣過濾。 產量：1.30克（理論值之43%) 中間化合物之合成 中間化合物(VI.1)根據圖1之合成：
(VL1) 119101 -69- 0 200806676 使20克（0.37莫耳）甲醇鈉懸浮於5〇毫升二甲基甲醯胺中， 逐滴添加21克（0.1莫耳）中間化合物（11)在1〇〇毫升二甲基甲 醯胺中之懸浮液。將混合物再攪拌15分鐘，然後冷卻至〇 °C。逐滴添加29·9毫升（0·37莫耳）甲酸乙酯與6〇毫升苯之混 合物，並將反應混合物以另外100毫升苯稀釋。沉澱物逐漸 >儿降析出，並在〇 C下持續攪拌3.5小時。使此懸浮液以370 笔升1莫耳濃度鹽酸水解，將所沉澱之固體抽氣過濾。分離 母液之兩相，以二氣曱烷萃取水相。使所形成之有機相脫 水乾燥’並蒸發至乾涸。使得自萃取之固體與殘留物自乙 腈再結晶。 產量：20克中間化合物（VL1) 中間化合物（ΙΧ·1)根據圖1之合成··
將5·00克（21毫莫耳）中間化合物（yL1)置於5〇毫升冰醋酸 中，添加2.13毫升（21毫莫耳）苯基-肼。將反應混合物在60 °C下攪拌2.5小時，然後以50毫升水稀釋。將所形成之沉澱 物抽氣過濾，並乾燥。自乙腈再結晶。 產量：4·39克（理論值之67%)中間化合物（JXJ)
熔點：295Q-298°C 中間化合物（ΧΙ·1)根據圖1之合成： 119101 -70 - 200806676
將650毫升37%鹽酸置於650毫升水中·，並使99克（〇 27莫 耳）中間化合物（ΙΧ·1)溶於其中。使溶液回流2小時，並攪掉。 在冷卻至環境溫度後’以氫氧化鈉溶液使其小心地呈驗性 (pH 10-11)。將所形成之沉澱物抽氣過濾，並與曱醇一起授 拌。 產量· 66克（炫點：307-308°C )中間化合物（xli) 中間化合物（XII.1)根據圖1之合成：
將2.7克（9·9毫莫耳）中間化合物（xL1)置於7〇毫升吡啶中， 並加熱至50°C。在此懸浮液中，添加毫升（15毫莫耳）硫 基氯甲酸乙酯。將所形成之溶液於5〇°C下攪拌2小時。在冷 卻至環境溫度後，將溶液添加至700毫升水中，將所形成之 沉澱物抽氣過濾，洗滌，並乾燥。 產量：2.2克中間化合物pQi.l) 中間化合物（VII.1)根據圖1之合成：
將60_73克（361耄莫耳）2-胺基-5,6-二氫-4H-苯并隹嗤-7-酮置 119101 -71 - 200806676 於400毫升四氫呋喃中，添加68 〇2毫升（397毫莫耳）二異丙基 乙胺與0.100克二甲胺基吡啶。當以冰冷卻時，將混合物與 46.88克（361晕莫耳）氯基硫代甲酸乙酯合併。使其回流3小 時，並攪拌，然後添加0.05當量二異丙基乙胺。於回流溫度 下再3.5小時及環境溫度下16小時後，添加總計〇15當量二 異丙基乙胺。將反應混合物添加至水中，攪拌16小時，冷 卻至0 C，並抽氣過遽。將沉殿物與石油鱗一起擾掉。
產量：65.60克（理論值之71%)中間化合物（VIU) 中間化合物（Χ·1)根據圖1之合成：
(Χ.1) 將15.00克（58.51毫莫耳）中間化合物（VIL1)置於8〇毫升四 氮吱喃中’然後冷卻至-5(TC。在0·75小時内，逐滴添加四 氫呋喃t之175.50毫升（175.50毫莫耳）i莫耳濃度溶液之鋰__ 雙-(二甲基石夕烧基）-胺溶液。將混合物於-5〇。(3下攪掉1 5小 時，接著，慢慢逐滴添加100毫升四氫呋喃中之30 30克（175 98 耄莫耳）N-甲基-N-甲基亞胺基甲基-苯甲酿胺。在16小時内， 使反應混合物升溫至環境溫度。然後，使其酸化，並添加 至磷酸鹽緩衝劑中。分離出有機相，以醋酸乙酯萃取水相。 使合併之有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。將殘留物與四 氫呋喃及曱基-第三-丁基醚合併。將所形成之沉澱物抽氣過 濾，蒸乾母液。 產量：33.00克中間化合物（χ.ι) 中間化合物（X.2)至（Χ·4)可以類似方式製成： 119101 -72- 200806676
中間化合物（XII.2)根據圖1之合成：
於環境溫度下，將7.00克（11.65毫莫耳）中間化合物（兄^與 3·40克（18.99毫莫耳）3-氯苯基肼-鹽酸鹽在70亳升冰醋酸中 攪:拌16小時，並在50°C下3小時。然後，將反應混合物傾倒 在水上，將所形成之沉澱物抽氣過濾，與醋酸乙酯一起攪 拌’並再一次抽氣過濾、。 產量：3.30克（理論值之61%)中間化合物（XIL2) 中間化合物（XII.3)至（XII.10)可以類似方式’製自個別適當 中間化合物（X.1)至（X.4)與個別適當胼°
119101 -73 - 200806676
s
(XII.9), (XII.10)， 中間化合物（ΧΠ·11)根據圖3之合成 119101 -74- 200806676
(XIU1) 於環境溫度下，將10.73克（29·69毫莫耳）中間化合物（χ·2) 舁6.00克（29.69耄莫耳）（丨_曱基_六氫吡啶-4•基）_肼二氯化物在 1〇〇毫升冰醋酸中攪拌2週。然後蒸乾混合物，使殘留物自 乙猜結晶。 產量：1L25克（理論值之8；3%)中間化合物（XIU1) 中間化合物（XII.12)與（XIU3)可以類似方式，經由與個別 適當肼反應，製自中間化合物（χ·3)與（χ·2)。
使3.00克（6·81毫莫耳）中間化合物（XII.13)溶於150毫升二 119101 -75 - 200806676 氯曱烷與150毫升四氫呋喃中，並與0.903毫升（10.21毫莫耳） 環戊酮合併。然後添加3·5〇克（16·51毫莫耳）三乙醯氧基侧氮 化鈉與〇_598克（7_29毫莫耳）醋酸鈉。將反應混合物於環境溫 度下攪拌48小時，並在50°C下16小時。添加接著二Α田a 與5%碳酸鉀溶液，並萃取混合物。將任何被包含在水_目巾 之沉澱物抽氣過濾，並藉層析（RP-HPLC)純化。合併相廣之 溶離份，蒸乾，並釋出鹼。 蒸乾有機相，殘留物亦藉層析純化。合併相應之溶離份， 蒸乾，並釋出驗。 將兩種物質合併。 產量：1.26克（理論值之36°/〇)中間化合物（ΧΠ.14) HPLC-MS :方法 A，RT = 2.25 分鐘，MH+ = 509 中間化合物（XII.15)可以類似方式製成。
中間化合物（XII.16)根據圖2之合成：
(XII.15) (XII.16) 中間化合物（χνιι.ι)
(XVII.1) 119101 -76- 200806676 使37.98克（703毫莫耳）甲醇鈉懸浮於％毫升二甲基甲醯 月女中，然後在0.5小時内，逐滴添加4〇•⑻克（19〇毫莫耳） 酮基-4,5,6,7-四氫-苯并噻唑1基）_乙醯胺在19〇毫升二甲基曱 醯胺與1〇〇毫升苯中之懸浮液。將其攪拌〇25小時，接著冷 部至0 C。在0.5小時内，將12〇毫升苯與二甲基曱醯胺中之 队86克（703毫莫耳）草酸二曱§旨逐滴添加至此懸浮液中。於 添加84毫升苯後，將反應混合物再攪拌2.5小時，然後 莫耳濃度鹽酸水解。將所形成之沉澱物抽氣過濾，以水洗 務’並乾燥，接著自乙腈再結晶。 產i · 51.82克（理論值之92%)中間化合物（xvhj) 中間化合物（XVIII.1；)
(XVIII.1) 使30.00克（101耄莫耳）中間化合物（XVIL1)懸浮於5〇〇毫升 冰醋酸中，添加10.25毫升（1〇1毫莫耳）苯基肼。將反應混合 物在60 C下攪拌6小時。於冷卻後，添加水，將沉澱物抽氣 過濾、’乾燥，及以乙腊萃取。 產量：26.58克（理論值之71%)中間化合物（XVHL1) 中間化合物（ΧΙΧ,Ι)
(ΧΙΧ.1) 119101 -77- 200806676 將15.50克（42.07氅莫耳;）中間化合物（xvnu)置於毫升 二氧陸圜中，添加25毫升水中之3 〇〇克（124 〇1亳莫耳）气氧 化鋰。將反應混合物於環境溫度下攪拌16小時。添加丨當^ 氫氧化鋰，將混合物在50。(：下攪拌3小時，並於環境溫度下 16小時Μ吏此懸浮液酸化，然後蒸乾。以水稀釋含水殘留 物，抽氣過濾，並乾燥。 產量：16.80克（100%)中間化合物（XIXJ) 中間化合物（XX.1)
將8.50克（21.75毫莫耳）中間化合物（XIXJ)置於1〇〇毫升四 氫呋喃中，添加7.00毫升（50·09毫莫耳）三乙胺與6 〇〇毫升 (27.29耄莫耳）磷酸-二苯酯疊氮化物。將反應混合物在環境 溫度下攪拌72小時，並於50°C下4小時。添加〇·5當量三乙胺 1 g里♦酸-一本g旨豐氮化物，將混合物在下擾拌％ 小日守，並於環境溫度下24小時。接著濾出沉澱物，並乾燥。 產量：9·00克 使上文所獲得之9.00克（21.35毫莫耳）化合物懸浮於12〇毫 升第二-丁醇與10毫升三氟醋酸中，然後加熱至120°C。使混 合物回流10小時，並攪拌，接著蒸發至乾涸。將殘留物與 uo晕升第三-丁醇再一次合併，且回流72小時，並攪拌。 使其蒸發至乾涸。 119101 -78- 200806676 產量：12.00克（理論值之92%)中間化合物（ΧΧ·1) HPLC-MS :方法 A，RT = 2.89 分鐘，ΜΗ+ 二 370 與 426 (Boc) 中間化合物（χχι·ι)
將12.00克（19.74毫莫耳）中間化合物（χχ·ι)置於200毫升二 氯甲烧中，添加17.50毫升（227.15毫莫耳）三氟醋酸。將混合 物在環境溫度下攪拌24小時，然後蒸乾。以氫碳酸鈉溶液 使殘留物呈鹼性，添加二氯曱烷，並萃取混合物。使有機 相脫水乾燥’並蒸發至乾涸。使產物以甲醇、甲基_第三-丁基醚及正-庚烷結晶。 產量：3.00克（理論值之44%)中間化合物（χχι·ι) HPLC-MS :方法 A，RT = 2.18 分鐘，ΜΗ+ 二 325 中間化合物（IX.2)
於氬大氣下，使5.00克（13.83毫莫耳）中間化合物（xXL1)與 1.70毫升（17.47毫莫耳）2-溴基外I：咬溶於20毫升二曱基甲驗胺 中’添加4·10克（41.81毫莫耳）第三·丁醇鈉、〇·3〇〇克（1〇丨毫莫 耳）三-第三-丁基膦-四氟硼酸鹽及〇·8〇〇克（〇 874毫莫耳）泉 (二苯亞甲基丙酮）-二鈀（〇)。將反應混合物於5(TC下攪拌16 119101 -79- 200806676 小時，然後經過矽藻土/硫酸鎂過濾，並蒸乾。使殘留物藉 層析純化。 產量：1.05克（理論值之19%)中間化合物（IX.2) HPLC-MS :方法 A，RT = 2.50 分鐘，MH+ = 402 中間化合物（XI.2)
使1.00克（2.49毫莫耳）中間化合物（IX.2)溶於20毫升半濃 鹽酸中，然後在80°C下攪拌5小時，並於環境溫度下16小 時。以氫氧化鈉溶液使反應混合物呈鹼性，將所形成之沉 殿物抽氣過渡，並乾燥。 產量：0.600克（理論值之67%)中間化合物（XI·2) 册1^-1^8:方法八，11丁二3.14分鐘，以11+ = 360 中間化合物（XII.16) 使600毫克（1.67毫莫耳）中間化合物（XI.2)懸浮於20毫升吡 啶中，並加熱至50°C。逐滴添加360微升（3.32毫莫耳）氣基硫 醇甲酸乙酯。將混合物在55°C下攪拌3小時，並於環境溫度 下16小時。然後，將反應混合物逐滴添加至水中，將所形 成之沉澱物抽氣過渡，並乾燥。 產量：550毫克（理論值之66%)中間化合物（XII.16) HPLC-MS :方法 A，RT 二 1.86 分鐘，MH+ = 448 中間化合物（XXV.1)=實例2根據圖4之合成： 119101 -80- 200806676
中間化合物（ΧΧΐν·1)=實例151
(XXIV.1)=實例 151 於100°C下，將1.20克（2.06毫莫耳）中間化合物（XII.4)、0·50 毫升（3.12毫莫耳）N-boc乙二胺及20微升三乙胺在5毫升二 氧陸圜中攪拌4小時。於冷卻後，將反應混合物以碳酸氫鉀 溶液萃取，使有機相藉層析純化。蒸乾相應之溶離份，以 醋酸乙酯與正-庚烷結晶。 產量·· 0.926克（理論值之80%)中間化合物（XXIV.1)=實例151 HPLC-MS :方法 A，RT 二 3.49 分鐘，ΜΗ+ = 565/7 中間化合物（XXV.1)=實例2 於環境溫度下，將1.20克（2.12毫莫耳）中間化合物（XXIV.1) 與7.00毫升（28毫莫耳）二氧陸圜中之4莫耳濃度鹽酸在5毫 升二氧陸圜中攪拌72小時。將所形成之沉澱物抽氣過濾， 以正-庚烷洗滌，並乾燥。 產量：1·〇7克（理論值之100%)中間化合物（XXV.1)=實例2 HPLC-MS ··方法 A，RT 二 2.65 分鐘，ΜΗ+ = 465/7 中間化合物（XXIX.1)=實例5根據圖5之合成： 119101 -81 - 200806676
(ΧΧΙΧ·1)=實例 5 中間化合物（XXVIII.l)=實例190 :
(XXVIII.1)=實例 190 於80 C下’將1.00克（2.13毫莫耳）中間化合物（XIL9)與0·641 克（3毫莫耳）⑻-2-胺基曱基-四氫吡咯+羧酸第三-丁酯 (XXVII.1)在5毫升乙醇中攪拌48小時。然後，使反應混合物 藉層析純化，合併相應之溶離份，並蒸發至乾涸。使殘留 物自醋酸乙酯與石油醚結晶。 產量：1.23克（理論值之81%)中間化合物（XXVIIU)=實例19〇 熔點：155它 中間化合物（ΧΧΙΧ·1)=實例5 : 於環境溫度下，將25毫克（0·035毫莫耳）中間化合物 (XXVIII.1)在5毫升二氧陸圜中之4莫耳濃度鹽酸内攪拌i小 時。蒸乾反應混合物，將殘留物與醋酸乙酯/曱醇及曱基_ 第三-丁基醚合併。將所形成之沉澱物抽氣過濾，並蒸發至 乾涸。 產夏· 19毫克（理論值之1〇0%)中間化合物⑦沿乂…=麻 熔點：<100°C ^ 中間化合物（xxvm.2)=實例188與（χχιχ.2)=實例3可以類 119101 200806676 似方式，利用化合物（S)_2-胺基甲基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（XXVII.2)製成，其係為（XXVII.1)之對掌異構物。
中間化合物（XXVIIL3)=實例191與（XXIX.3)=實例20可以 類似方式，利用（R)-3-胺基曱基-四氩吡咯-1-羧酸第三-丁酯
)n (XXVIII.3)二實例 191
中間化合物（XXVIII.4)=實例189與（XXIX.4)二實例4可以類 似方式，使用⑻冬胺基曱基-四氫p比洛小叛酸第三-丁酯 119101 -83- 200806676 (XXVII.4)製成。
再者，下列中間化合物可以類似方式，經由使個別適當 中間物（XII)與個別適當胺基甲基-四氫吡咯-1-羧酸第三-丁 酯反應，及接著去除保護而製成：
(XXVIII.5)=實例 228
119101 -84- 200806676 π
(ΧΧΙΧ.6)=實例 13
(XXVIII.7) (ΧΧΙΧ.7)=實例 19 中間化合物（XXXVI.1)根據圖6之合成：
(XXXVI.1) 中間化合物（XXXV.1): 於80°C下，將500毫克（1·〇7毫莫耳）中間化合物（ΧΙΙ·4)、270 毫克（1·61毫莫耳）4-胺基丁酸乙酯鹽酸鹽及45〇微升（3.25毫 莫耳）三乙胺在25毫升乙醇中攪拌16小時。蒸乾反應混合 物，使殘留物藉層析純化。蒸乾相應之溶離份，並以乙腈 萃取。 產量：47〇毫克（理論值之82〇/。）中間化合物（XXXVJ) 中間化合物（XXXVI.1；): 119101 -85- 200806676 於環境溫度下，將430毫克（〇·802毫莫耳）中間化合物 (XXXV.1)與3.00毫升（1.50毫莫耳）〇·5莫耳濃度氫氧化鈉溶液 在1·20毫升曱醇中攪拌48小時。進一步添加〇·3當量氫氧化 鈉溶液，將混合物在50°C下攪拌5小時，並於環境溫度下72 小日守。然後，使溶液酸化，並蒸乾。將沉澱物抽氣過濾， 洗滌，並乾燥。 產量：370毫克（理論值之68%)中間化合物（XXXVL1) HPLC-MS ·方法 A ’ RT = 3·09 分鐘，MH+ = 508/510 中間化合物（ΧΧΧΧ.1)根據圖7之合成：
(XXXXJ) 中間化合物（ΧΧΧΙΧ.1) 於80°c下，將500毫克（1.07毫莫耳）中間化合物（XIL4)、334 毫克（1.61毫莫耳）反式-2-胺基小環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽及 450彳政升（3.25耄莫耳）二乙胺在25毫升乙醇中擾拌16小時。 蒸乾反應混合物，使殘留物藉層析純化。蒸乾相應之溶離 份，並以乙腈萃取。 產量：470毫克（理論值之76〇/〇)中間化合物（xxxjxj) 中間化合物（XXXX.1) 於環境溫度下，將430毫克（0.746毫莫耳）中間化合物 (ΧΧΧΙΧ·1)與3.00晕升（L50耄莫耳）〇·5莫耳濃度氫氧化鈉溶 液在1.20毫升甲醇中攪拌48小時。使反應混合物成為中性， 並瘵乾。於環境溫度下，將殘留物與5毫升二氧陸圜及1〇〇 119101 -86- 200806676 毫克氫氧化鋰一起攪拌16小時，然後酸化。將所形成之沉 澱物抽氣過濾，以水洗滌，並乾燥。 產量：360毫克（理論值之60%)中間化合物（XXXX.1) HPLC-MS:方法 A，RT 二 3.34 分鐘 式（I)化合物之合成 下述HPLC-MS方法係用以特徵鑒定式（I)化合物： 方法A與B :
Waters ZMD，Alliance 2690/2695 HPLC，Waters 2700 自動取樣器， Waters 996/2996二極體陣列偵測器（波長範圍210-400毫微米）。 固定相（柱溫：固定於25°C下）： 方法A :管柱XTerra®，MS Ci 82·5微米，4.6毫米X 30毫米。 方法 Β :管柱 Merck ChromolithTM SpeedROD RP-18e，4·6 毫米 X 50 毫米。 流動相：L1 :具有0.10% TFA之水；L2 :具有0.10% TFA之乙腈 流率： 方法A : 1.00毫升/分鐘 方法B : 2.00毫升/分鐘 時間（分鐘） %L1 %L2 0.0 95 5 0.1 95 5 3.1 2 98 4.5 2 98 5.0 95 5 方法C與D ··
Waters ZMD，Alliance 2790/2795 HPLC，Waters 2700 自動取樣器， 119101 -87- 200806676
Waters 996/2996二極體陣列偵測器（波長範圍210-500毫微米）。 固定相（柱溫：固定在40°C下）： 管柱 X-Terra MS C18 4.6 X 50 毫米，3.5 微米。 流動相：L1 :具有0.10% TFA之水；L2 :具有〇·1〇% TFA之乙腈 流率·· 1.00毫升/分鐘 時間（分鐘） ％L1 %L2 〇.〇 95 5 0.1 95 5 5.1 2 98 6.5 2 98 7.0 95 5 於表A中，在取代基之結構式中所使用之符號χ，應明瞭 係為對分子其餘部份之連結點。取代基係根據欄位之排 列，置換基團Ra、Rb及Re。 實例 實例94之合成
於80 C下，將100毫克（0.220毫莫耳）中間物pqlu)、41毫 克（0.232毫莫耳）2-(5-乙基j号唑冬基）-乙胺及300毫升三乙胺 在10毫升乙醇中攪拌24小時。蒸乾反應混合物，將殘留物 藉層析（HPLC)純化。 119101 -88- 200806676 產量·· 100毫克（理論值之85〇/0) 實例 16-18、21-93、95-150、152-187、192-226、229-239、344-347 及308可以類似方式，使用個別適當中間物（XII)與個別胺類 製成。 實例248之合成
NH
248 將21毫克（0.045毫莫耳）中間化合物（XIL1)與2〇毫克⑼2毫 莫耳）三乙胺置於1毫升乙醇中，添加丨毫升乙醇中之1〇毫 克（0.067耄莫耳）N-六氫吡啶-3-基甲基_乙醯胺。將反應混合 物在就下㈣16小時。然後蒸乾混合物，使殘留物藉層 析（LCMS)純化。使相應之溶離份凍乾。 產量：18毫克（理論值之72%) 實例240-247及购07可以類似方式，經由使中間化合物 (XII.1)與其相應之胺類反應而製成。 實例317之合成 119101 -89- 200806676
將80毫克（〇·125毫莫耳）中間物（χχΓΟ)與1〇4微升（〇·6〇3毫 莫耳）一異丙基乙胺置於4毫升四氫呋喃中，添加2〇毫克 (〇·15〇毫莫耳）氯化3,3-二甲基-丁醯，同時以冰冷卻。將混 合物在環境溫度下搜拌2〇小時，然後添加水與四氫吱响， 並萃取混合物。使有機相藉層析純化。合併相應之溶離份， 並蒸乾。使殘留物以醋酸乙酯與石油醚結晶。 產量：34毫克（理論值之45%)
熔點：208°C 實例1、9、SIWl9及323_339可根據圖5，以類似方式，經 由使個別適當中間物（XXIX)與個別適當醯化試劑（χχχ)_ (XXXIII)反應而製成。 實例321之合成
119101 -90- 200806676 於環境溫度下，將150毫克（〇·276毫莫耳）中間化合物 (XXIX.1)、62毫克（〇·3〇4毫莫耳）（S)-2-(第三-丁氧羰基-甲基-胺 基丙酸、0.130毫升（0.759毫莫耳）二異丙基乙胺及115毫克 (0.304毫莫耳）六氟磷酸〇-(7-氮苯并三唑小基_)_N，N，N，，NL四 曱基錁（HATU)在2毫升N-甲基冬四氫吡咯酮中攪拌丨.5小 時。然後添加水與二氯甲烷，並萃取混合物。使有機相脫 水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物藉層析純化，使仍然受 污染之產物藉HPLC純化。合併相應之溶離份，並凍乾。 產量·· 76毫克（理論值之4〇%) HPLC-MS:方法 A，RT = 3.15 分鐘 實例320與322可以類似方式，經由使中間化合物（χχιχ·3) 或（ΧΧΙΧ.1)與個別胺基酸衍生物反應而製成。 實例313之合成
於環境溫度下，將90毫克（〇·179毫莫耳）中間化合物
119101 -91， 200806676 產量：46毫克（理論值之36%) HPLC-MS ：方法 B，RT = 2.21 分鐘，MH+= 635/637 實例309-312及314-316可以類似方式，經由使中間化合物 (XXV.1)與個別適當醯化試劑反應而製成。 實例342之合成
342 將90毫克（0.164毫莫耳）中間化合物（ΧΧΧΧ.1)、75毫克 (0.197毫莫耳）六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑小基-)-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲 基錁（HATU)及150微升（0.882毫莫耳）二異丙基乙胺置於2毫 升二氯曱烷中，然後於環境溫度下攪拌0.3小時。添加20微 升（0.400毫莫耳）二曱胺，將混合物在環境溫度下攪拌16小 時。以二氯曱烷稀釋反應混合物，以稀碳酸氫鉀溶液與水 萃取。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留物藉層 析（半預備之HPLC)純化。使相應之溶離份凍乾。 產量：30毫克（理論值之32%) HPLC-MS:方法 A，RT 二 3.36 分鐘，ΜΗ+ = 575/577 實例340、341及343可以類似方式，經由使中間化合物 (XXXVI.1)或（ΧΧΧΧ.1)與適當胺類反應而製成。 實例6之合成 119101 -92- 200806676
於環境溫度下，將34毫克（0.049毫莫耳）實例化合物321在 10毫升二氧陸圜中之4莫耳濃度鹽酸内攪拌2小時。然後， 使其藉層析（預備之HPLC)純化。使相應之溶離份凍乾。 產量：22毫克（理論值之63%) HPLC-MS :方法 A，RT = 2.40 分鐘 實例8、10、U、12及15可以類似方式，經由使實例化合 物320、193、208、209及25去除保護而製成。 實例7之合成
將實例化合物322以類似實例6之方式，轉化成其相應之 自由態胺。然後，將所得之產物使用於下一步驟。 將10毫克（0.333毫莫耳）聚曱醛置於2毫升四氫呋喃、〇2〇 毫升冰醋酸中，添加100毫克（〇.lU毫莫耳）上述之胺與189 笔克（0.889毫莫耳）二乙驢氧基硼氫化鈉。將反應混合物在 119101 -93 - 200806676 環境溫度下攪拌16小時。於添加碳酸鉀溶液與二氯甲烷後， 萃：混合物。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。使殘留 物藉層析純化。使相應之溶離份凌乾。 產里· 16晕克（理論值之π%) HPLC-MS:方法 a，RT== ^ ^ ^ . h58 分鐘，MH+ = 618 J列化合物係以類似方式製成··
录A
119101 -94 - 200806676 實例編號 rc'A〆 Η ^ Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 6 ηΛη^Ο X 0=/ ：Χ) ΧΌ Ν A 2,40 7 ：Χ3 XJ Ν B 1,58 8 乂 Χ*ΝΗ Χ ：Χ) χτ 122,5 9 ：Χ) Χί 129,2 10 "Υχρ xry Ν A 2,28 11 χ、/ν々Υ^Ί Η Η ηΙ J ：Χ) xr? Ν 12 χ χ 、人 ；Χ) xry Ν A 2,30 13 ；Χ) ΧΤ)Ν Ν 97,8 119101 95- 200806676 實例編號 N N Η -2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘I 14 ；Χ) X) 243,0 15 Ύ^) ύ ；Χ) χτ 97,3 16 ：Χ) X) A 3,48 17 ，？丫1〇、 ：Χ) ΧΌ A 2,74 18 ：Χ) X) A 3,76 19 χ 士 1 ΧΌ 279,3 20 21 ，Λ'ν ο 1 ；Χ) ΧΌ A 2,99 119101 -96- 200806676 實例編號 Rc'人 > Η l2 Ra Rb 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 22 xVxx0 ο、 ；Χ) 97,1 23 ：Χ) ΧΌ 24 ：Χ) Xy Ν 204,1 25 ’作 ΧΤ)Ν Ν 231,1 26 χΥώ .〇 ；Χ) Χί 266,4 27 ：Χ) ΧΌ 177,4 28 Ύχχ? d'O ΧΌ 287,4 119101 -97- 200806676 實例編號 Rc=\ 义 /R1 N N Η l2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 29 χ'人 Xv NHj ：Χ) ΧΤ)Ν Ν B 174 30 x、人 Χί A 2,49 31 x 1 C1 ΧΌ 296,1 32 X. xr? Ν A 2,44 33 °-c χΝΗ ：Χ) ΧΤ)Ν Ν A 3,08 34 Χ、Λ^) Ν :Χ5 Xf A 3,02 35 ：Χ) ΧΌ A 3,16 119101 -98 - 200806676 實例編號 Η ϊ2 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘I 36 、又Op ：X) 37 、又Op) ：X) xX) A 1.61 38 Χ、Η 又 fpfl α Χλ X) A 1.36 39 χ、Λ^ ：X) A 3.59 40 、人 ：X) xX) A 2.91 41 Xx\ XO A 2.39 42 、又 iTfl ：X) A 2,47 119101 -99- 200806676 實例編號 Rc'人/R1 Η ^ Ra Rb 炼點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 43 、义 ηςι ：X) X， 44 X 1 、人 ίΡφ 〇丫 ν、 ：X) X， 45 Ύ/〇 ；X5 xX) 46 χ、/ίτς) r ：X) 47 。心 r xX) A 2.26 48 、又 ης) ◦心 r Xx X) - A 2.06 119101 100- 200806676 實例編號 rc=、n\〆 Η l2 Ra Rb 熔點 rc] HPLC 方法 RT [分鐘I 49 、又!τς) r χΌν xX) A 2.06 50 χ、Λ^ς) Γ x-〇 CnX) xX) A 2.15 51 X 1 、人!Τφ] H」 Xr 237,1 52 、叉ηρ 0心 r xX) ’X) A 2,58 53 x\V^〇、 ：X) xX) A 2,73 54 0丫 |SjH ：X) x， 119101 -101 - 200806676 實例編號 R =、义 /R N N Η l2 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 55 、又 ηςι NH ΝΗ2 ：X) A 1.88 56 、人 〇ς) 〇γ.ΝΗ νη2 ：X) X) A 1.60 57 、又!rp ΟγΝΗ NHj "a xX) A 1.33 58 ；X) xX) 59 、N〜〇 1 ：X) Xi B 1,74 60 丫 o o=s=o 、人 xX) 154,8 61 x』丫 0 0 ：X) A 2.83 119101 102- 200806676 實例編號 Rc=\ /Ri N N Η l2 R2 Ra Rb 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 62 ：X) X) 166,5 63 0 0 ：X) X) A 2.88 64 丫!^ 0 0 Xx xX) A 1.92 65 ：X) Xi A 2,63 66 ：X) Xi A 2,79 67 x、/r^〇 ：X) XO 139,2 68 0 0 ：X) A 2,71 69 ：X) xX) 70 X』丫 乂 Ο 0 ’ ΥΊ Lnt> xn N A 2.38 119101 103 - 200806676 實例編號 Rc = \ 又 /R1 H v2 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 71 0 0 / ：Χ) xr? Ν 203,3 72 ：Χ) ΧΤ)Ν Ν 73 xY^ $ ：Χ) ΧΤ)Ν Ν 74 ο ：Χ) Ά 75 χΧ) 204,1 76 χΧ) 128,7 77 ：Χ3 χΧ) A 2.07 78 ο Χλ χΧ) 79 ΧΥ-Ί LnT) χΧ) A 1.90 119101 -104- 200806676 實例編號 Rc = \ 又 /R1 Η R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 80 ：X) 253,6 81 xX) 253,1 82 〇 X! 253,4 83 ：X) Xf 84 ；X5 x乂 85 ΧΌ 86 xV^t> 0 :：〇 xX) 87 Xxx xX) 88 xr-i ^Nx> xX) A 2.07 119101 -105 - 200806676 實例編號 Rc = \ 义 /R1 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 89 〇 ：X) Xr 174,8 90 ：X) x 乂 91 Cl Xj 256,5 92 ：X) XO 93 X) xX) 94 Crx xX) 95 ^T) xr) N A 2.17 96 ：X) ΧΌ N 196,5 97 χΧλ XT)N N A 2,16 119101 -106 - 200806676 實例編號 Rc =、义 /R1 N N H i2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 98 X) xJX) A 2,60 99 O x力 100 X N-N xX) 101 ；X) xX) 102 ；X) Xi <100 103 χ'Ή。/ ：X) 104 O ' ΧΌ 262,2 105 ：X) X) 106 O ：X) Χϊ 119101 -107- 200806676 實例編號 Rc=\ X /R1 N N H l2 R Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 107 X 1 N-N ；X) 108 X U N-N X) 218,1 109 o ：X) X) 110 x/ \\ N-N 〇 Xx X) 111 / 飞 N-N 〇 ：X) x? 112 χΉ〇( ：X) 113 XO 272,7 114 ：X) xX) 115 χΉ:( X) 119101 -108 - 200806676 實例編號 Rc = \ 又 /R1 Η t R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 116 ：X) Xi 141,6 117 118 "9 xX) 255,3 119 ：Χ) X) 120 Χλ X) 121 ：X) xX7 Ν’ 200,6 122 ；X) 123 ：X) xX) 124 々4、 Xxx xX) 119101 -109- 200806676 實例編號 Rc = \ 义 /R1 N N Η .2 Ra Rb 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 125 吖IK ：X) Ti N 224,3 126 吖IK ΧΌ ’X) A 2,67 127 X 1 ；X) XO N 248,9 128 ：X) Xi 275,5 129 ；X) xX) 254,6 130 Ά ：X) 131 ο人 νη2 ：X) A 2.85 132 、又 r^) A 3.50 119101 110- 200806676 實例編號 Rc=\ 义 /R1 R Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 133 χ.Νγίίν^γ〇^ 0 0 ’ ：Χ) y/^ 134 χΧ) 294,3 135 丫 ί^/γΟ 乂 0 0 1 "9 χΧ) 236,5 136 α χΧ) 248,1 137 χγΑ ：Χ) ΧΌ 138 >rV、 0 ：Χ) X) 139 切 χΧ) 140 Ύρ ：Χ) χΧ) 119101 -Ill - 200806676 實例編號 RC = \ /Ri R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 141 ：Χ) X) 162,7 142 ：Χ) ΧΌ 145,9 143 ο ο 、人〆〇、 ：Χ) X) 97,4 144 χ.ΝγΝν^γ〇ν Ο 0 / ：Χ) X) 115,5 145 ：Χ) χΧ) 97,6 146 χ』丫 ：Χ) χΧ) A 3,14 147 ：Χ) X) 148 々Ή ：Χ) χΧ) 98,8 149 :：〇 X) 188,1 119101 -112- 200806676 實例編號 Rc = \ 又 /R1 N N H -a Ra Rb 炼點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 150 ：Χ) χΧ) 151 X』丫 又义 ；Χ) χΧ) B 2,21 152 ；Χ) χΧ) 150,2 153 〇 ；Χ) X) 120,5 154 ；Χ) ΧΌ 155 Η χ.Ν 丫。 νη2 χΧ) 156 Η Η Χ，Ν丫 Ν、 0 X) 157 χ-γ^ 0 α：0Α χΧ) 158 χ』丫0 NHj ：Χ) X) 119101 -113 - 200806676 實例編號 R = \ 义 /R N N Η l2 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 159 X』丫 1 ：X) xX) 160 χγ、 ：X) X) 161 ：X) xX) 162 χ、Λ’ ：X) xX) 163 ：X) xX) A 2.22 164 χ ? 、人 Op) 八 ：X) xX) 165 、又Op 0丫 N、 xX) 166 X 1 、人 try ：)〇 xX) A 2.79 119101 -114- 200806676 實例編號 Rc=、义 /R1 N N Η l2 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘I 167 χ、/ίΤφ) 〇丫 ‘ ：X) xX) 168 ：X) xX) 169 0 :：〇 xX) 170 χγ^ι xX) A 1.88 171 χ ? 、人 fTp) ο人η2 χγ^ xX) A 1.97 172 、又 〇pi 人 x-〇 xX) 173 、又npi 〇丫 Ν' x-〇 k/N、 xX) 174 χ又 、人ry x-〇 xX) A 2.30 119101 115 - 200806676 實例編號 R = \ 又 N N Η l2 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 175 、又Op 〇丫 Lh xr^i xX) 176 xY^ Lnt> X) A 1.96 177 xy^ ^NT) XT) N A 2.27 178 、又rp 〇人h2 χΎ^ί Cnx> Xt) A 2.10 179 x χ 、人 ίΤζ) XT) N A 2.08 180 X 1 、πρ 0丫 Ah Vi ux> xX) A 2.18 181 χ 1 、人 ηςι /0 x-〇 ^NT> xX) A 2.31 119101 -116- 200806676 實例編號 〜人，1 H > Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 182 xr-i Lnx> xX) A 2.00 183 0 Ο xr^ Unx> xX) A 1.98 184 χ』丫0 νη2 ：X) X? 197,8 185 X』丫 1 ：X) XT)N N 300,7 186 x}NQ A κΛ ：X) XO N A 2,92 187 ：X) 248,2 188 ：X) xr? N 151,5 189 IX) XT> N A 3,17 190 ：X) Xj N 155,2 119101 -117 - 200806676 實例編號 rc=、In/r1 Η -2 Ra Rb 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 191 ：Χ) ΧΤ)Ν Ν 189,9 192 χΥχ) ：Χ) ΧΌ Ν 193 % ：Χ) xr? Ν A 3,17 194 ：Χ) Χτ A 2,58 195 Χ、,ίτςχ。、 /0 xTjN Ν A 3,14 196 Χ、Λ⑺ Η 0 ：Χ) ΧΌ Ν A 2,45 197 Άχΐ/ ά、 ：Χ) Xy Ν A 2,82 198 、又 〇α, ά ^ ；Χ) Xy Ν B 1,80 119101 -118 - 200806676 實例編號 Rc=\人州1 N N Η l2 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 199 X ：X) ry N A 3,11 200 x X 、H Op) o人 nh2 Xy N A 2,64 201 x X ；X) N B 2,30 202 χ、Λ 飞） 0丫 N、 ：X) Xy N A 2,85 203 、Ληρ o=s=o :：〇 Tj N A 2,85 204 、又Op 〇丫 xr? N B 1,84 119101 -119- 200806676 實例編號 Rc = \ 又 /R1 K v2 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 205 、义 npl λ。？ ：X) XT)N N A 3,32 206 χ、Λ^ς) ：X)· xrr N A 3,40 207 、又 ης) IX) xy N B 2,07 208 :：〇 ry N 209 ：X) Xy N A 3,27 210 n 1X3 XT)N N A 2,50 211 χ』丫^Υ0、 ：X) A 2,79 119101 -120- 200806676 實例編號 Rc = \ 义 /R1 N N Η ^ Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 212 Λ Xy N 213 χγ飞 F ：X) xt7 N 214 /0 :：〇 XT)N N 215 ：X) xr? Ν’ 216 、又 r^〇、 ：X) XT) N 246,1 217 ：X) xri N 240,0 218 x X 、人！ ：X) xr? N 199,5 219 ：X) X>N 218,7 A 2,29 220 ：X) χΤί N 213,4 119101 -121 - 200806676 實例編號 Rc = \ /R1 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 221 ：Χ) χν 199,5 222 ；Χ5 Χί 264,9 223 χΊ〇 ：Χ) ΧΌ Ν 172,0 224 丫0 ΝΗ2 ；Χ) >300 225 X』丫 1 ；Χ) >300 226 χγ、 X) Τί Ν >300 227 ；Χ) Xy Ν 158,6 228 ；Χ) Ν 251,4 229 Η Μ ；Χ) τ； Ν 245,1 119101 -122- 200806676
實例編號 R =、又 /R N N Η l2 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 230 X 1 、Η ；X) Xy N 205,6 231 ；X) 165,2 232 ；X) Xf 155,0 233 ；X) Xi 168,8 234 0 k/O ；XJ X) N 271,1 235 Xx\ Tj N A 2,39 236 XO JO A 2,90 237 X』丫 乂 Ο 0 ’ xX) JO A 2,83 238 χ^γΟ 〇 xX) H 119101 -123 - 200806676 實例編號 Rc = \ 又 /R1 N N Η -2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 239 χ〜ο xX) H 240 r\ :：〇 X) C 4.03 241 ；X) xX) c 3.81 242 、义n ：X) xX) c 3.25 243 ^0^00 ：X) xX) c 3.81 244 x.lNP 'c^H 0 ：X) XO c 3.77 245 X) c 2.95 119101 124^ 200806676 實例編號 Rc'人/r1 Η l2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT 【分鐘】 246 ΗΟύ X) c 4.09 247 Μ° χ ΟλΌ Λ X) c 3.21 248 。丄/ ：Χ) xt) Ν c 3.35 249 ρ ΝΗ χη Ν c 3.96 250 、又Q HO-/ Ν— ：Χ) χΧ) c 2.94 251 α>Χ) χΧ) c 3.24 252 ：Χ) χΧ) c 4.02 119101 125 - 200806676 實例編號 Rc=\Nl〆 Η l2 Ra Rb 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 253 ：Χ) X) c 2.96 254 ：Χ) χΧ) c 4.02 255 ：Χ) χΧ) c 2.97 256 "Yp 0 丫 ΝΗ >〇 χΧ) c 4.19 257 χ、Λ七 X) c 3.84 258 、又 ί〇ςι ：Χ) xt) Ν’ c 3.5 259 Χ、Α"Υ1 y〇V ：Χ) ΧΤ) Ν c 4.05 119101 -126- 200806676 實例編號 Rc=\ 义 /R1 R Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 260 x ? 、人 〇ςι \γΗ ：X) XT) N C 4.12 261 ：X) X) c 3.27 262 。ο ：X) xX) c 3.86 263 xn N c 4.07 264 xA^q y〇^〇 ：X) xX) c 4.11 265 、义πα ：X) X) c 2.89 266 〇=ΚΝΗ X xX) c 3.76 119101 127- 200806676 實例編號 η l2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 267 々V。 χΧ) C 3.08 268 ：Χ) χΧ) c 3.9 269 ^X) ：Χ) χΧ) c 4.24 270 κ χ Ν-, 〇χ^ο ：Χ) X) c 37 271 χ、〜 ：Χ) χΧ) c 3.12 272 x、f^NQ f/f ηΛ ：Χ) X) c 3.57 273 χΊςο 0 ：Χ) ΧΌ c 3.88 119101 128 - 200806676 實例編號 Η 12 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 274 Κ χ Ν) Br ：X) xX) C 4.43 275 "xcu〇v ：X) xX) c 3.85 276 ：X5 xX) c 3.93 277 ：X) xX) c 3.26 278 、AifSpi ：X) xX) c 4.22 279 χ、λτν 入 ：X) xX) c 4.11 280 ：X) xX) c 3.51 119101 129 - 200806676 實例編號 Rc= \ /Ri N N Η l2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 281 ：Χ) χΧ) C 3.41 282 ；Χ) χΧ) c 3.38 283 ：Χ) χΧ) c 3.12 284 0 Χ> c 3.6 285 :：〇 ΧΤ) Ν c 3.48 286 % X ：Χ) ΧΤ) Ν c 3.85 287 〇^Η χ! ：Χ) χη Ν c 3.34 119101 130 - 200806676 實例編號 Rc = \ 义 /R1 K V2 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 288 、人 npi o^nh2 X) C 3.31 289 ：X) xX) c 4.02 290 χ χ 、人 npi XT) N c 3.2 291 χ、Λ 飞） y〇V XT) N c 4.2 292 ό ：X) xX> c 3.31 293 ：X) X) c 4.08 294 1X5 xX) c 3.23 119101 131 - 200806676 實例編號 RC'nAtr1 Η ^ Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘】 295 ：X) xX) c 3.27 296 'λ， ：X) X) c 2.8 297 ：X) X) c 2.86 298 xYlpl 。力 ：X) xX) c 3.61 299 x\Hh^〇 ：X) xX) c 2.88 300 ；X) xX) c 3.77 301 χΥ〜〇 ：X) xX) c 2.9 302 xJYH^Q ；X) xX) c 2.9 303 ：X) xX) c 3.09 119101 -132- 200806676 實例編號 rc=\nI，1 H le Ra Rb 溶點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 304 0 \ ：Χ) X) C 3.31 305 χΊ：τ ：XJ X) c 2.9 306 ：Χ) χΧ) c 3.22 307 ：Χ) χΧ) c 3.13 308 :：〇 ΧΌ 290,1 309 ：Χ) ΧΌ B 2,12 310 ：Χ) ΧΌ B 2,36 311 ：Χ) χΧ) B 2,11 312 Χ、Ν 又 S//〇 …XX，。 ：Χ) X) B 2,06 119101 -133 - 200806676 實例編號 rc'A〆 Η ^ Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 313 Χ、Λ〜^ ：Χ) ΧΌ B 2,21 314 ：30 ΧΌ B 2,09 315 % 又 Ν^^、/ "/χ) ：Χ) χΧ) A 3,15 316 ：Χ) ΧΌ B 2,14 317 -Arp >ci V1 207,7 318 ^ΝΤΌ ΧΤ7 Ν 173,4 319 ΗΝ^Η，/4^0 \- χ y ：Χ) xt7 Ν A 2,31 119101 134- 200806676 實例編號 Rc = \ 义 /R1 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 320 ：X) xry N 154,3 321 X:小： ：X) Tj N A 3,15 322 ^\Γ〇 。丫。七 ：X) Tj N A 3,10 323 Hf/ X ：O Tj Ν’ 267,7 324 N— Xr^ N 250,0 325 fA ：X) Xy N A 2,88 119101 135 - 200806676 實例編號 Rc'人/R1 Η l2 Ra Rb 炫點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 326 Χ士：y 0 ：Χ) Xj Ν’ 225,4 327 〇4。 ：Χ) X) 〜Ν’ A 2,91 328 如〇、 ；Χ3 η Ν 251,7 329 Χλ Χί B 1,49 330 'λτο / χΧ) 151,6 331 ：Χ) xry Ν 159,5 332 ：Χ3 Xy Ν 145,7 119101 136- 200806676 實例編號 κΊ1 H Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 333 ：X) xr? N A 2,97 334 ：X) xr)N N 335 〇·、、士X ΎΌ ：X3 Xy N 336 Hh^p ：X) Tj N A 2,95 337 卞 ΙΌ Tj N 338 y~~ Tj N 339 ；X) XT> N 206,9 119101 137- 200806676 實例編號 Rc=\ 义 /R1 N N Η l2 R2 Ra Rb 熔點 [°C] HPLC 方法 RT [分鐘] 340 ◦ LN、 ；X) xX) A 2,72 341 ο k/〇 ：X) xX) A 3,10 342 x』丫0 0 ：X) X) A 3,36 343 x』丫0 0 ：X) xX) A 3,17 344 x 士卞 H NH2 ：X) "O N B 1.57 345 、又 n〇r〇。 ：X) Xy N B 1.54 346 、人Op 〇〇 :：〇 "O 、N’ B 1.69 x x XY"N 347 η h r j O N α B 1.75 119101 -138 - 200806676 生物學試驗 以實例方式指出之式（I)化合物，係藉由對PI3-激酶之親和 力’思即’在此項試驗中，藉由低於8〇〇毫微莫耳/升之ic5 〇 值作為其特徵。 為測定化合物對於PI3K τ之抑制活性，係使用活體外激 酶檢測。來自Sf9-細胞（草地黏蟲（Spodoptera fmgiperda) 9)之 G召丄τ「His與pl〇l-GST/pllO τ之表現與純化已被描述（Maier 等人，J_ Biol· Chem. 1999 (274) 29311-29317)。或者，使用下述方 法以測定活性： 將10微升欲被測試之化合物放置在96井PVDF濾板（0.45 ―)上，並以含有1-3毫微克PI3Kr與20-60毫微克G山r2_His 之30微升脂質泡囊（ΡΙρ2(0·7微克/井）、磷脂醯乙醇胺（7·5微 克/井）、磷脂醯絲胺酸（7·5微克/井）、神經鞘磷脂（〇·7微克/ 井）及磷脂醯膽鹼（3.2微克/井））培養20分鐘。反應係藉由添 加 10 微升反應緩衝劑（40 mM Hepes，pH 7.5，100 mM NaCl，1 mM EGTA，1 mM /3-甘油磷酸酯，l mM DTT，7 mM MgCl2& 0.1% 38八；1摩八丁？與〇.2/^|>-33?]-八丁?）開始，並於環境溫度下 培養l2〇分鐘。反應溶液係藉由施加真空而被吸入經過濾 器，並以200微升PBS洗滌。在板已於50°C下乾燥後，留在 板中之放射活性係於添加50微升閃爍液體後，使用頂部計 數度量裝置測得。 適應徵之範圍 已發現式（I)化合物之特徵為在治療領域上之多種可能應 用。應特別指出的是，較佳地使用根據本發明式（I)化合物 119101 -139- 200806676 之應用，係由#甘 、；”作為PB-激酶調制劑之醫藥活性。 一般而言，并笙a 寺係為於其病理學中牽連PI3-激酶之疾 ==與?敏性疾病。應特別指出者為炎性與過敏性 病、炎性與過敏：广炎性二病、±運動神刚 皮膚病、炎性眼睛疾病、鼻黏膜之疾病、 免疫反應之炎性或過敏性病痛或腎臟發炎。此、、Λ 療可為徵妝枓、、总 b /Ό 適應性、治癒性或預防性。 值得特別指出之呼揭、戌#炎 # 于及迢病古為忮性及/或阻塞呼吸道、忘 古。根據本發明之六、f於人私, 病 之式1化合物，由於其藥理學性質，故可導 致降低 ^組織傷害 •氣道之發炎 •枝氣管反應過敏性 ^由於發炎所造成肺臟改造之過程 •疾病之惡化（進展）。 ，據,發明之化合物特佳係用於製備藥劑，以治療慢性 大、急性枝氣管炎、因細菌或病毒感染或真菌或蠕 ^斤造成之枝氣管炎、過敏性枝氣管炎、毒性枝氣管炎、 :吐阻塞肺病(C0PD)、氣喘(内因性或過敏性)、兒科氣喘、 乳官擴張、過敏性肺胞炎、過敏性或非過敏性鼻炎、慢 多生寶炎、膽囊纖維變性或膠稠性黏液病、‘抗胰蛋白酶缺 乏、咳漱、肺氣腫，組織間隙肺臟疾病，譬如肺纖維變性、 :綿沉著病與石夕土沉著病及肺胞炎；反應過敏性氣道、富 %、肉，肺水腫’譬如毒性肺水腫與伽獅s，不同起源： ll9l〇j 140- 200806676 肺炎’例如輻射所引致或因呼吸所造成者，或感染性肺炎， 成膠質病，譬如紅斑狼瘡、系統硬皮病、肉狀瘤病或B〇eck 氏病。 式（I)化合物亦適合用於治療皮膚之疾病，譬如牛皮癣、 接觸性皮膚炎、異位性皮炎、簇狀禿髮（環狀毛髮掉落）、 夕形滲出性紅斑（Stevens-Johnson徵候簇）、疮療性皮炎、硬皮 病、白斑病、皮療（蓴麻療）、紅斑狼瘡、毛囊與表面膿皮 病、内源與外源痤瘡、酒渣鼻及其他炎性或過敏性或增生 皮膚病。 再者’式（I)化合物在涉及自身免疫反應之炎性或過敏性 病苦之情況中，係適合治療用途，譬如炎性腸疾病，例如 克隆氏病或潰瘍性結腸炎；關節炎類型之疾病，譬如風濕 性或牛皮癬關節炎、骨關節炎、風濕性脊椎炎及其他關節 炎症狀或多發性硬化。 下列一般炎性或過敏性疾病亦可被指出，其可以含有式 (1)化合物之藥劑治療： •眼睛之發炎，譬如不同種類之結合膜炎，例如因被真 菌或細菌感染所造成者、過敏性結合膜炎、刺激性結 合膜炎、藥物所引致之結合膜炎、角膜炎、葡萄膜炎 • 鼻觀膜之疾病，譬如過敏性鼻炎/竇炎或鼻息肉 九性或過敏性症狀，譬如系統性紅斑狼瘡、慢性肝炎， 腎臟發炎，譬如絲球體性腎炎、組織間隙腎炎或原發 性腎病徵候鎮。 ' $ /、 可以含有式（I)化合物之藥物，以其藥理學活性為美礎、▲ 119101 -141 - 200806676 療八他疾病，包括毒性或敗血性休克徵， 硬化、中耳㈣…、 体克铽候族、動脈粥瘤 嵐、…木(中耳炎）、心臟肥大、心臟機能不全、中 、、、巴血·性再灌注損傷赤 貝^或神經、交性疾病，譬如巴金生氏 病或阿耳滋海默氏病。 組合 式①化合物可獨自使用或併用式（1)之其他活性物質。若 =要則式（1)化合物亦可與W合併使用，其中W表示具藥理 學活性之物質’且（例如）係選自，擬似物、抗膽驗能藥、 二質類固醇、PDE4_抑制劑、副-拮抗劑、EGFR_抑制劑、 夕巴妝催動劑、H1-抗組織胺類、伙厂拮抗劑及pi3-激酶抑制 劑之中，較佳為PI3-r激酶抑制劑。再者，w之雙重或參重 組合可與式（I)化合物併用。w之組合可為例如： -W表示万擬似物，與選自抗膽鹼能藥、皮質類固醇、PDE4_ 抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD4-拮抗劑中之活性物質合併， -w表不抗膽鹼能藥，與選自冷擬似物、皮質類固醇' 抑制劑、EGFR-抑制劑及LTD‘拮抗劑中之活性物質合併， -w表示皮質類固醇，與選自PDE4_抑制劑、egfr-抑制劑 及LTD4-拮抗劑中之活性物質合併， -W表示PDE4-抑制劑，與選自EGFR_抑制劑與LTD‘拮抗劑 中之活性物質合併，· -W表示EGFR-抑制劑，與LTD4-拮抗劑合併。 作為/3擬似物使用之化合物較佳係為選自以下之中之化 合物，舒喘寧（albuterol)、阿弗莫特醇（arformoterol)、巴布特醇 (bambuterol)、必托特醇（bitolterol)、布沙特醇（broxaterol)、月尿喘 119101 -142- 200806676 寧、胺哮素（clenbuterol)、芬武醇、弗莫特醇（formoterol)、己雙 腎上腺素、異丁特醇（ibuterol)、新異丙腎上腺素、異丙腎上 腺素、左旋經甲第三丁腎上腺素（levosalbutamol)、馬丁特醇 (mabuterol)、美路阿林（meluadrine)、間丙特瑞醇（metaproterenol)、 間羥異丙腎上腺素、4 丁特醇（pirbuterol)、普魯卡特羅 (procaterol)、瑞丙特醇（reproterol)、經喊甲苯二酴、利托得林 (ritodrine)、沙美發莫（salmefamol)、沙美特醇（salmeterol)、經曱 績胺心定、沙風特醇（sulphonterol)、間經第三丁腎上腺素 (terbutaline)、提芳酿胺（tiaramide)、甲苯 丁特醇（tolubuterol)、金 特羅（zinterol)、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248 及 -3-(4-{6-[2-技基-2-(4-沒基-3-經甲基-苯基）-乙胺基]-己氧基}-丁基）-爷基-橫酿胺 -5-[2-(5.6-.一乙基-鼠印-2-基胺基）-1-¾基-乙基]-8-¾基-lH-p奎 p林-2-酉同 -4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2·苯基乙氧基）丙基]磺醯基}乙基]-胺 基}乙基]-2(3Η)-苯并嘧唾酮 -Η2-氟基-4-羥苯基）-2-[4-(1-苯并咪唑基）-2-曱基-2-丁基胺 基]乙醇 -1-[3-(4-甲氧基芊基-胺基）4-羥苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基）-2-甲基-2-丁基胺基]乙醇 -1-[2Η-5-羥基-3-酮基-4H-1，4-苯并噚畊-8-基]-2-[3-(4·Ν，Ν-二甲 胺基苯基）-2-曱基-2-丙胺基]乙酉竽 -H2H-5-羥基-3-酮基苯并哼畊-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯 基）-2-甲基-2-丙胺基]乙释 119101 -143 - 200806676 _ H2H-5-經基_3_酮基_.1，4_苯并十井各基]_2_[3_(4正-丁基氧 基苯基）-2-甲基-2-丙胺基]乙醇 -H2H-5-羥基各氧基苯并噚畊各基]_Μ4_[3_(4_甲氧苯 基）-1，2,4-三嗤-3-基]-2-甲基么丁基胺基}乙醇 _ 5-羥基各(1-羥基-2-異丙基胺基丁基）斗苯并噚畊 -3-(4Η)-酉同 · -Η4-胺基-3-氯基-5-三氟甲基苯基）-2_第三_丁基胺基）乙醇 _ 6-羥基各{1-羥基-2_[2-(4-甲氧基_苯基）二甲基_乙胺基]_ 乙基}-4Η-苯并[1，4]嘮畊-3-酮 -6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4·苯氧基-醋酸乙酯）_!，；[_二甲基-乙胺 基]-乙基}-4H-苯并[1，4]噚畊-3-酮 -6-¾基-8-(1-¾基-2-[2-(4-苯氧基-醋酸二曱基_乙胺基]_ 乙基}-4H-苯并[1，4]嘮畊-3-酮 -8-{2-[U-二甲基-2-(2·4.6-三甲基苯基）-乙胺基羥基_乙 基}_6-經基-4Η-苯并[1，4]吟畊-3-酮 -6-¾基-8-{1-經基-2_[2-(4-經基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]_乙 基}-4Η-苯并[1，4]噚畊各酉同 -6-羥基各{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1·1二甲基-乙胺基]_ 乙基卜4Η-苯并[1，4]噚畊_3_酮 -8-{2-[2-(4-乙基-苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1*經基-乙基卜6-經 基-4Η-苯并[1，4]呤畊-3-圈同 -8-{2-[2-(4-乙氧基苯基）-1，1-二甲基-乙胺基]-1-經基、乙基卜6_ 羥基-4Η-苯并[1，4]呤啡各酮 -4-(4-{2-[2-經基-2-(6-經基-3-氧基，晒基-3,4-二氮-2Η-笨并[1 4] 119101 -144- 200806676 噚畊各基）-乙胺基]-2-甲基-丙基苯氧基）_丁酸 -8-d(3,4-二氟-苯基）-i5l_二甲基_乙胺基]+經基-乙基}各 羥基-4H-苯并[1，4]呤畊-3-酮 -1-(4-乙氧基羰基胺基_3_氰基氟苯基>2_(第三-丁基胺基） 乙醇 視情況呈其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式，
及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 合物形式。根據本發明，万擬似物之酸加成鹽較佳係選自 其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、 氫曱烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、 氫#棣酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、 氫琥珀酸鹽、氳苯甲酸鹽及氫_對_曱苯磺酸鹽之中。 所使用之抗膽鹼能藥較佳為選自提歐多平（ti〇tr〇phm) 鹽’較佳為溴化物鹽，奥克西多平（oxitiOpium)鹽，較佳_ 化物鹽’弗多平(flutropiumm，較佳為溴化物鹽，依普拉多 平（ipratr〇pium)鹽’較佳為溴化物鹽，糖峨鏘（giyc〇Py_ium) 鹽，較佳為演化物鹽，搓斯平細spium)鹽，較佳為氯化物鹽， 托帖洛定(―)中之化合物。於上文所提及之鹽中，陽 離子為具㈣學活性之成份。作為陰離子者，上文所提及 之鹽較佳可含有氯根1根' «、硫酸根、錢根、曱 烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、肖酸根、檸檬酸根、 反丁炸二酸根、酒石酸根、苗 . 草酉文根、琥珀酸根、苯甲酸根 或對-曱苯石黃酸根，而氯根、、、_ /臭根、石典根、硫酸根、甲院石黃 酸根或對-甲苯磺酸根係較佳 1作為抗衡離子。在所有此等鹽 119101 -145 - 200806676 中，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸鹽為特佳。 其他所指定之化合物為： -2,2-一本基丙酸水解颠％醇酯溴化甲燒 - 2,2-二苯基丙酸東莨菪醇酯溴化甲烧 _ 2-氟基-2,2-二苯基醋酸東莨菪醇酯溴化甲烷 2-氟基-2,2-一本基醋酸水解颠蘇醇g旨溴化甲烧 -3,3\4,4’-四氟基二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 -3,3\4,4’-四氟基二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -4,4’-二氟二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 -4,4’-二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化曱烷 -3,3L二氟二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 -3,3L二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化甲烷 -9-羥基-苐冬羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 "9_氟'苐冬羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 _ 9-羥基-苐-9-羧酸東莨菪醇酯溴化曱烷 _ &氟·苐冬羧酸東莨f醇酯溴化曱烷 _ 9-甲基-第冬羧酸水解顛茄醇酯溴化曱烷 9-曱基-苐-9-鲮酸東莨菪醇酯溴化曱烷 二苯基乙醇酸環丙基顛茄酚酯溴化甲 2,2-二苯基丙酸環丙基顛茄酚酯溴化气 9-羥基-黃嘌呤素氺羧酸環丙基颠茄酚 9-曱基-第-9-游酿搭1 ^ u」
-9-羥基-苐-9脅酸環丙基顛茄 甲烷 』曱烷 酉分醋漠化甲烧 曱烷 酉分酯演化曱院 9-曱 S分醋漠化曱烧 119101 -146- 200806676 甲基4,4 -一氟二苯基乙醇酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷 -9-經基-黃嘌呤素斗羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烧 9-¾基-貫噪呤素_9-魏酸東莨菪醇酯漠化甲烧 -9-甲基-黃嘌呤素冬羧酸水解顛茄醇酯_漠化甲烧 -9-曱基-黃嘌呤素冬羧酸東莨菪醇酯_漠化曱烷 -&乙基-黃嘌呤素-9-羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 _ 9-二氟甲基•黃嘌呤素-9-羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷 -9-羥曱基-黃嘌呤素-9-羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷 作為皮質類固醇，較佳係使用以下化合物，選自氳化潑 尼松、潑尼松、丁氧可體丙酸鹽（butix〇c〇rt pr〇pi〇nate)、氟尼 梭來、貝可美塞松（becl〇methasone)、氟羥脫氫皮質留醇、布 蝶松化物、福路替卡松（fluticas〇ne)、莫美塔松扣⑽啦⑽加）、 西列权奈付（ciclesonide)、若弗彰奈得（^打印㈤㈣、地塞米松、 /5-美基松、地弗雜可（deflazacort)、rpr_!〇6541、NS-126、ST-26 及 -⑻-6,9-二氟_17_[(2-吱喃基羰基）氧基H1-羥基-Ιό-甲基各酮 基-雄错-1，4-二烯47-碳硫代酸氟曱酯， -⑻〇二氟七”羥基-16-甲基各酮基-17-丙醯氧基-雄甾义‘ 二烯-17-碳硫代酸（2-酮基-四氫-吱喃-3S-基）g旨， -本潑尼醇-二氯醋酸鹽 視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式， 及視情況呈其鹽與衍生物，其溶劑合物及/或水合物形式。 4何對類口醇之指稱係包括指稱任何其可存在之鹽或衍生 物、水合物或溶劑合物。類固醇之可能鹽與衍生物之實例 119101 -147- 200806676 可為：鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，磺酸基苯甲酸鹽、磷酸 鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、二氫磷酸鹽、棕櫚酸 鹽、三甲基醋酸鹽或呋喃甲酸鹽。 可使用之PDE4-抑制劑較佳為以下化合物，選自安丙非林 (enprofyllin)、茶鹼、洛弗拉斯特（roflumilast)、阿利弗洛（ariflo)(西 若米拉斯特（cilomilast))、托非米拉斯特（tofimilast)、撲馬吩林 (pumafentrin)、利里米拉特（lirimilast)、阿洛非林（arofyllin)、阿 提左蘭（atizoram)、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325.366、 D-4396 (Sch-351591) ^ AWD-12-281 (GW-842470) > NCS-613 > CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、Cl-1018、 CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370 及 -N-(3,5-二氯小酮基-吡啶-4-基）冰二氟曱氧基-3-環丙基甲氧 基苯甲醯胺 - ㈠對-[(4aR*，10bS*)冬乙氧基-l，2,3,4,4al0b-六氫各甲氧基-2-甲 基苯并[s][l，6]喑啶-6-基]-N，N-二異丙基苯曱醯胺 -(RH+)-l-(4-溴基苄基）冰[(3-環戊氧基）冰曱氧苯基]-2-四氫 p比洛® -3-(環戊氧基-4-曱氧苯基）-1-(4-Ν4Ν-2-氰基各曱基-異硫脲 基]芊基）-2-四氫？比洛酮 -順式[4-氰基-4-(3-環戊氧基斗曱氧苯基）環己烷小羧酸] -2-甲氧羰基冰氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯 基）¾己-1-晒 -順式[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基）環己小 醇] 119101 -148 - 200806676 _ (RH+)-[4-(3-環戊氧基斗甲氧苯基）亞四氫吡咯冬基]酷酸乙
酉I -(SH-H4-(3-環戊氧基冰甲氧苯基）亞四氳吡咯冬基]醋酸乙 酯 -9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基各(2-噻吩基）-9H_吡唑并 [3,4-c]-l，2,4-三唾并[4.3_a]口比 口定 -9-壞戊基-5,6-二氫-7_乙基_3-(第三-丁基pH-吡唑并 [3,4一〇]-1，2,4-三 σ坐并[4.3-a]p比口定 視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式， 且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/ 或水合物形式。根據本發明，万擬似物之酸加成鹽較佳係 選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸 鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸 鹽、氫檸檬酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸 鹽、氳琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫_對_甲苯磺酸鹽之中。 所使用之LTD4-拮抗劑較佳為以下化合物，選自蒙帖路卡 斯特（montelukast)、普朗路卡斯特（pranlukast)、雜呋路卡斯特 (zafirlukast)、MCC-847 (ZD-3523)、MN-001、MEN-91507 (LM-1507)、 VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321 及 - l-(((RH3-(2-(6,7-二氟4喳啉基）乙烯基）苯基Η普&羥基—2_ 丙基）本基）硫基）甲基環丙烧-醋酸 -1-(((1 (R)-3 (3-(2-(2,3-二氯嘍吩并[3,2七]吡啶-5—基 KE)-乙烯基） 苯基）-3-(2-(1-羥基-1—甲基乙基）苯基）丙基）硫基）甲基）環丙 院醋酸 119101 -149 - 200806676 基]氧基甲基]苯 [2-[[2-(4-第二.丁基μ哇基)士苯并咬喃 基]醋酸 視f月況呈其外〆肖旋物、對掌異構物或非對映異構物形式， 及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/ k自/、孤氫/臭酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸 鹽、氳甲烧績酸鹽 '氫破酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸 鹽、虱檸檬酸鹽 '氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸 鹽、氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫廣_甲苯磺酸鹽之中。所 謂LTD-4拮抗劑可視情況能夠形成之鹽或衍生物，係意謂例 如··鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽、磺酸基苯甲 酸鹽、磷酸鹽 '異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、二氫磷酸 鹽、棕櫚酸鹽、三甲基醋酸鹽或呋喃甲酸鹽。 可使用之EGFR-抑制劑較佳為以下化合物，選自些圖西馬 伯（cetuximab)、搓史圖諸馬伯（trastuzumab)、ABX EGF、她以⑶泣 及 -4-[(3_氣基-4-氟苯基）胺基]-6气[4_(嗎福啉冬基）小酮基丁 烯-1-基]-胺基}-7-環丙基曱氧基-p查唾琳 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_{[4-(n，N-二乙胺基）-1-酮基-2-丁 烯小基]胺基}-7-環丙基甲氧基—奎唑啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酮基丁 細-1-基]月女基）-7-¾丙基曱氧基-p奎。坐p林 -4-[(RHl-苯基-乙基）胺基]各{[4-(嗎福啉-4-基）小酮基-2-丁烯 -1-基]胺基}-7-環戊氧基-η奎哇琳 119101 -150- 200806676 -4-[(3-氯基_4-氟苯基）胺基]_6_{[4_(⑻_6_ f基_2_酮基嗎福啉 -4-基）小酮基_2_丁烯小基]胺基}_7_環丙基甲氧基_喳唑啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_{[4_((κ)各甲基_2_酮基嗎福啉 -4-基）小酮基丁烯+基]胺基}_7_[(SMw氫呋喃j基）氧 基]W奎唾琳 _ 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6_{|；4-((κ>^甲氧基甲基酮基· 嗎福啉-4-基Η-酮基-2_丁烯小基]胺基卜7_環丙基甲氧基峙 口坐ρ 林 -‘[(3-氯基斗氟苯基）胺基]_6_[2_(⑻各甲基_2，基_嗎福啉冰 基）-乙乳基]-7-甲氧基奎ϋ坐Ρ林 -氣基-4-氟苯基）胺基]各({4-[Ν-(2-甲氧基-乙基甲基― 胺基]-1-酮基-2-丁烯小基}胺基）尽環丙基曱氧基_峻唑啉 -4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_6-{[4-(Ν，Ν-二甲胺基）小酉同基-2-丁 稀-1-基]胺基}-7-環戊氧基-峻唾琳 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]_6-{[4-(Ν，Ν_雙-(2-甲氧基-乙基）_胺 基>1-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基_喹唑啉 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[Ν-(2-甲氧基乙基）_Ν_乙基-胺基]-1-酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-環丙基甲氧基_喹唑啉 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基）_N-甲基-胺基]小酮基-2-丁烯小基}胺基）-7-環丙基甲氧基^奎唑啉 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-({4-[N-(四氳喊喃冰基）-N-曱基_ 胺基]-1-酮基-2-丁烯-l-基}胺基）-7-環丙基甲氧基^奎。坐淋 -4-[(3-氯基-4-敗苯基）胺基]-6-{[4-(Ν，Ν-二甲胺基）小酮基冬丁 稀-1-基]胺基}-7-((R),氫啥响-3-基氧基）_^奎σ坐琳 119101 -151 - 200806676 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）小酮基-2-丁 細-1-基]胺基}-7-((S)-iz9氫咬喃-3-基氧基）-p奎嗤琳 -4-[(3_氯基-4-氟苯基）胺基]各({4-[N-(2-甲氧基-乙基）-N-甲基-胺基]-1-啊基-2-丁稀-l-基}胺基）-7-環戊氧基奎唾p林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基）小 酮基-2-丁烯小基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉 "4-[(3_氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，Nc甲胺基）-1-酮基-2-丁 舞_1_基]胺基}-7-[⑻-(四氫吱喃-2-基）甲氧基]-p查嗤p林 -4-[(3_氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二甲胺基）-1-酮基_2_丁 細-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫吱喃-2-基）甲氧基]_峻α坐p林 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]-6,7-雙-(2-曱氧基-乙氧基）_4唑淋 -4_[(3-氯基4-氟苯基）胺基]-7_[3-(嗎福琳-4-基）-丙氧基]各[(乙 烯基··獄基）胺基]-喹唑啉 "4-[(R)-(l-本基-乙基）胺基]-6-(4-經基-苯基）-7Η-ρ比嘻并[2 3_d] 嘧啶 -3-氰基-4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{[4-(N，N-二曱胺基)小酮 基-2-丁稀-1-基]胺基卜7-乙氧基峻p林 '4-{[3_氣基冬(3-氟-爷氧基）-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲燒石备醯基 *乙基）胺基]曱基}^夫喃-2-基）p奎唾淋 -4-[(R)-(l-苯基-乙基）胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-酮基-嗎福4 _4_ 基H-酉同基-2-丁稀小基]胺基}-7-曱氧基^套唾琳 -4-[(3_氣基冬I苯基）胺基]-6-{[4-(嗎福啉冰基）+_基4丁 細-1-基]-胺基}-7-[(四氫咬喃-2-基）曱氧基]π奎。坐p林 -‘[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-({4-[Ν，Ν-雙-(2-甲氧基-乙基）_胺 119101 -152- 200806676 基]-1-S同基-2-丁稀-i-基}胺基）-7-[(四氫p夫喃-2-基）甲氧基]_ 口奎口坐口林 - 4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]·6-{[4-(5·5-二甲基-2-酮基-嗎福啉_4_ 基）-1-酮基-2-丁烯基]胺基卜奎唑啉 -4-[(3-氣基-4·氟苯基）胺基;|各ρ-(2·2-二甲基各酮基-嗎福啉斗 基）-乙氧基]-7-甲氧基-p奎。坐p林 4-[(3-鼠基-4-氟本基）胺基]-6-[2-(2·2-二甲基-6-8同基-嗎福淋ΜΑ )-乙 氧基]-7-[(R)-(四 氫嗅喃 -2-基）甲 氧基]— 奎 嗤 淋 -4_[(3_氯基+氟苯基）胺基]-7-[2-(2·2-二曱基-6-酮基-嗎福啉-4-基）-乙氧基]-6-[(SH四氫呋喃-2-基）曱氧基]-喹唑啉 -4_[(3_氯基冬氟苯基）胺基]各{2-[4-(2-酮基-嗎福啉-4-基）-六 氫吡啶小基]-乙氧基}_7_曱氧基4奎唑啉 -4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]·6·κ第三_丁氧羰基六氫吡啶 -4-基氧基]-7-曱氧基-p奎嗤淋 -4_[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各(反式冰胺基-環己小基氧基 甲氧基奎唾p林 - 4-[(3_氯基-4-氟苯基）胺基]_6-(反式_4-甲烷磺醯基胺基_環己 -1-基氧基）-7-甲氧基奎唾p林 _ 4-[(3-氯基斗氟苯基）胺基]各(四氫哌喃各基氧基）_7_曱氧基 -峻口坐卩林 4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]«I-甲基-六氫p比啶冰基氧基）_7_ 曱氧基-P套嗤P林 -4-[(3_氣基斗氟苯基）胺基]冬仏[(嗎福啉冰基）戴基]•六氫吡 唆-4-基氧基}-7-曱氧基-峻唑琳 119101 -153 - 200806676 -4-[(3-氣基-4-貌苯基）胺基]-6-{l-[(甲氧基曱基）魏基]-六氫；1比 啶斗基氧基}-7_甲氧基唑啉 "4-[(3_氣基-4-氟苯基）胺基]-6-(六氳p比咬-3-基氧基）-7-曱氧基 奎哇琳 -4-[(3-氣基-4-氟笨基）胺基]-6-[l-(2-乙胺基·乙基）_六氫外匕 °定-4-基氧基]-7-甲氧基-p奎唾ρ林 -4-[(3_氯基斗氟苯基）胺基]-6-(四氫峰喃冰基氧基）_7-乙氧基 峻嗤p林 -‘[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-((S)-四氫吱喃基氧基）-7-經 基-τι奎唾P林 -4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)_7_(2_曱氧 基-乙氧基）-峻嗤P林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_{反式_4_[(二甲胺基）磺醯基胺 基]己-1-基氧基}-7-甲氧基-?奎嗤琳 -4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]-6]反式_4_[(嗎福啉_4_基）幾基胺 基]-¾己-1-基氧基}-7-曱氧基奎嗤琳 _ 4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]_6_{反式冰[(嗎福啉斗基）續醯基 胺基]環己-1-基氧基}-7-甲氧基^查唑啉 -4-[(3-氣基-4_氟苯基）胺基]_6_(四氳哌喃冰基氧基）_7_(2_乙醯 胺基-乙氧基奎嗤P林 _ 4-[(3-氣基+氟苯基）胺基]冬(四氫哌喃+基氧基普甲烷 石頁Si&基胺基-乙氧基）_p查σ坐琳 _ 4-[(3-氣基_4_氟苯基）胺基]_6_{1_[(六氫吡啶：基懷基]_六氫 吡啶-4-基氧基}-7-甲氧基-Ρ奎唑啉 119101 -154- 200806676 4_[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各(1_胺基羰基甲基_六氫吡啶_4-基氧基）-7-甲乳基-p查σ坐琳 4 [(3-氣基-4-氟苯基）胺基]各(順式_4-{Ν-[(四氫喊哺-4-基）幾 基]-Ν-曱基-胺基卜環己基氧基）_?_曱氧基 -Ρ查ϋ坐琳 4_[(3-氯基-4-氟苯基）胺基;]_6_(順式冰{Ν_[(嗎福啉冬基）幾 基]-Ν-曱基-胺基}_環己]_基氧基）_7_曱氧基^奎唾淋 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各(順式冰{Ν-[(嗎福ρ林冬基）石黃醯 基]抓甲基-胺基}_環己+基氧基>7_曱氧基峙唑啉 4_[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-(反式-4-乙烷石黃醯基胺基-環己 +基氧基）-7-曱氧基-喳唑啉 4-[(3-氯基斗敗苯基）胺基]_6_(1_甲烷磺醯基_六氫吡啶+基 氧基）-7-乙氧基P奎TJ坐淋 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_⑴甲烷磺醯基_六氫吡啶基 氧基）-7-(2-甲氧基-乙氧基奎唾琳 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6_以_(2-甲氧基_乙醯基六氫吡 唆-4-基氧基]_Η2_甲氧基义氧基 >喹唑啉 4-[(3_氯基冰氟苯基）胺基]冬(順式+乙醯胺基-環己小基氧 基）-7-甲氧基-p奎哇p林 4-扪-乙炔基-苯基）胺基]各屮(第三_丁氧羰基）_六氫峨啶斗 基氧基]-7-甲氧基-峻嗤p林 ‘[(3-乙炔基-苯基）胺基]_6_(四氫哌喃冰基氧基]^甲氧基_ 啥哇琳 -(3-風基-4-敦苯基）胺基]_6_(順式_4_{N_[(六氯峨咬小基）叛 基]-N-甲基-胺基}-環己-1_基氧基）_7_甲氧基_哇唾啉 119101 155- 200806676 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_(順式_4_{N_[(4_甲基-六氫吡畊 -1-基德基]善甲基_胺基環己+基氧基）_7_甲氧基唑 琳 -4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]木丨順式+[(嗎福啉冰基）魏基胺 基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基奎唑琳 - 4-[(3-氯基_4_氧苯基）胺基]_6_{1_[2_(2,基四氫吡咯小基）乙 基l·六氫峨啶-4-基氧基}-7_甲氧基^奎唑淋 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各{1-[(嗎福啉_4_基）羰基六氫吡 咬-4-基氧基}-7·(2-甲氧基-乙氧基 >喹唑啉 -4-[(3_乙炔基-苯基）胺基]_6_(1_乙醯基-六氫吡啶基氧 基）-7-甲氧基-ρ奎ϋ坐琳 -4-[(3_乙快基-苯基）胺基]冬(1-甲基-六氫基氧基序 甲氧基奎峻淋 -4-[(3-乙炔基-苯基）胺基]各仏甲烷磺醯基_六氫吡啶+基氧 基）-7-甲氧基-P奎唾P林 -4-[(3-氯基-4-敦苯基）胺基]_6仆甲基-六氫峨咬+基氧 基）-7-(2-甲氧基-乙氧基）<奎唾p林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_(1_異丙氧羰基-六氫吡啶冰基 氧基）-7-甲氧基-pr奎哇琳 .4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基]_6_(順式_4_ f胺基-環己+基长 基）-7-甲氧基-P奎哇P林 4~[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各{順式冰叫⑵甲氧基乙奋 基>队$基-胺基]—環己小基氧基卜7_甲氧基…查唑啉 m 4-[〇乙炔基-苯基）胺基]各(六氫吡啶冰基氧基甲氧基 119101 -156- 200806676 口奎嗤口林 -4-[(3·乙快基·苯基）胺基]_6-[1-(2-曱氧基-乙酿基）_六氫p比咬 -4-基氧基]-7-甲氧基-峻。坐淋 -4-[(3_乙快基-苯基）胺基]-6-{1-[(嗎福淋胃4-基）獄基]-六氫p比 °定-4-基氧基}-7-甲氧基-p奎嗤淋 β 4-[(3-氯基冬氟苯基）胺基]-6-{1-[(順式_2,6-二甲基-嗎福琳-4-基）魏基]-六氳说咬-4-基氧基}-7-甲氧基-p奎唾p林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6·{1-[(2-甲基-嗎福啉_4-基）藏基]- 六鼠？比σ定-4-基乳基}_7-曱氧基-哇。坐淋 -4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]-6_{1-[(S，SH2-氧-5-氮-雙環并[2,2，1] 庚-5-基）幾基]-六氳吡啶冰基氧基卜7_甲氧基^奎唑啉 β 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]-6-{1-[(Ν-甲基-N_2-甲氧基乙基-胺 基）幾基]-六氳吡啶-4-基氧基卜7-曱氧基-峻唑啉 _ 4-[(3-氯基-4·氟本基）胺基]_6-(1-乙基-六氫咐咬冰基氧基）_7_ 曱氧基^奎峻淋 _ 4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]甲氧基乙基德基]_六氫 吡啶斗基氧基}-7-甲氧基^奎唑啉 -4-[(3-氯基斗氟苯基）胺基]曱氧基丙基胺基）省基]；_ 六虱峨°定-4-基氧基}_7-甲氧基_ρ奎唾淋 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]各{；順式冰甲烷磺醯基甲基 -胺基）-環己小基氧基]-7-甲氧基^奎唑啉 -‘[(3-氣基冬氟苯基）胺基]七[順式_4_.乙醯基|甲基_胺 基）-環己-1-基氧基]-7-甲氧基_喹唑琳 4-[(3-氣基-4-氟苯基）胺基(反式冰甲胺基-環己小基氧 119101 -157- 200806676 基）-7-甲氧基-ϊΐ奎哇琳 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]冬[反式冰(Ν-甲烷磺醯基甲基 -胺基）-環己-1-基氧基]I甲氧基_峻唑啉 _ 4·[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_(反式冰二甲胺基-環己小基氧 基）-7-甲氧基-ρ奎σ坐ρ林 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]冬(反式-4_{Ν·[(嗎福啉冰基）羰 基]-Ν-甲基-胺基}_環己+基氧基）_7_甲氧基_峻唑啉 _ 4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]各[2_(2·2-二甲基各酮基-嗎福啉+ 基）-乙氧基]-7-[(SHw氳呋喃_2-基）甲氧基ρ奎嗤啉 -4-[(3-氯基-4-氟苯基）胺基]_6_⑴甲烷磺醯基_六氫吡啶基 氧基）-7-甲氧基奎ϋ坐p林 _ 4-[(3-氯基冰氟苯基）胺基]各(1-氰基_六氫吡啶冰基氧基 甲氧基-^奎σ坐淋 視情況呈其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式， 及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 合物形式。根據本發明，θ擬似物之較佳酸加成鹽係選自 其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、 氫甲烧績酸鹽、氫確酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、Α酷酸鹽、 氫擰檬酸鹽、氫反Τ烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸:、 氫琥珀酸鹽、氳苯甲酸鹽及氫_對_甲苯磺酸鹽之中。 所使用之多巴胺催動劑較佳為以下化合物，選自溴可利 普㈣顏⑽iptin)、卡伯哥林(cabergoline)、仏二氫麥角卡里驗i 利蘇來得（lisuride)、伯郭内酯（perg〇iide)、普拉米佩^ (pramipexoD、洛克辛哚（roxind〇〇、洛品尼羅（r〇pinir〇l) /塔利庐 119101 -158 - 200806676 索（talipexol)、特古利得（tergurid)及維歐簡（viozan)，視情況呈 其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式，及視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。 根據本發明，万擬似物之較佳酸加成鹽係選自其鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、氫甲烷磺酸 鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫檸檬酸鹽、 氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、 氫苯甲酸鹽及氫-對-甲苯磺酸鹽之中。 可使用之H1-抗組織胺類較佳為以下化合物，選自衣平那 斯 ί丁（epinastine)、西替利卩井（cetirizine)、阿皆拉斯、;丁（azelastine)、 非克索吩拿定（fexofenadine)、左旋卡巴斯汀（levocabastine)、羅 拉他汀（loratadin)、米嗤拉斯、;丁（mizolastine)、S同替吩（ketotifen)、 也美達斯汀（emedastine)、代美汀定（dimetindene)、克列馬斯汀 (clemastine)、巴米平（bamipine)、色氯吩胺（cexchlorpheniramine)、 苯p比胺（pheniramine)、苯口比拉明（doxylamine)、氯吩氧胺 (chlorophenoxamine)、乘暈寧（dimenhydrinate)、苯海拉明 (diphenhydramine)、異丙畊（promethazine)、也巴斯丁（ebastine)、 地斯若拉提定（desloratidine)及美可洛_ (meclozine)，視情況呈 其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式，且視情況 呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。 根據本發明，/5擬似物之較佳酸加成鹽係選自其鹽酸鹽、 氳溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、氫甲燒墙酸 鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫檸檬酸_、 氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、 119101 -159- 200806676 氫苯曱酸鹽及氫_對-甲苯磺酸鹽之中。 所使用之PAF-拮抗劑較佳為以下化合物，選自 -4-(2-氯苯基）-9-甲基_2-[3 (4-嗎福啉基）各丙酮小基]_6H_嘧吩 并-[3,2-£]-[1，2,4]三唾并|；4,3-][1，4]二氮七圜烯 -6-(2-虱苯基）-8,9-二氫+曱基各[(‘嗎福啉基）羰基]_4H，7H一環 -戊-[4,5]噻吩并-[3,24[1，2,4]三唑并[4,3_][1，4]二氮七圜烯 視情況呈其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式， 及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水 合物形式。根據本發明，召擬似物之較佳酸加成鹽係選自 其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、氫磷酸鹽、 氫甲烷磺酸鹽、氳硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、 氫#棣酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、 氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫_對_甲苯磺酸鹽之中。 所使用之PI3-激酶-f抑制劑較佳為選自以下中之化合 物：IC87114、2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）各(2-氯苯基）-6·7_二甲氧 基-3Η-喹唑啉斗酮；2-(6_胺基嘌呤办基甲基）各漠基_3私氯苯 基）-3H_喹唑啉斗酮，· 2_(6-胺基嘌呤-〇_基甲基）各(2-氯苯基>7_ 氟基-3H-喹唑啉斗酮；2-(6-胺基嘌呤斗基曱基）冬氯基-3-(2-氯 苯基）-3H-喳唑啉冰酮；2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）各(2-氯苯基）一5-氟基-3H-喹唑啉斗酮；2-(6-胺基嘌呤基甲基）-5_氯基冰(2_氯 苯基）·3Η-喳唑啉斗酮；2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）各(2-氯.苯基 甲基-3H-喳唑啉斗酮；2-(6-胺基嘌呤-9-基甲基）各氯基；仏氯 苯基）-3H-喹唑啉冬酮；2-(6-胺基嘌呤-9-基甲基）各聯苯么基一5一 氯基-3H-喹唑啉斗酮；5-氯基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）—3-鄰_ 119101 -160- 200806676 甲苯基-3H-峻峻淋-4-酮；5-氯基-3-(2-氟苯基）-2_(9H-嘌呤-6-基_ 硫基甲基）-3H-p奎嗤4 -4-酮；2-(6-胺基嘌呤冬基曱基）-5-氯基 -3-(2-敦苯基）-3H-p奎。坐p林-4-S同，3-聯苯-2-基-5-氯基-2-(911-17票吟-6_ 基硫基甲基）-3H-p奎峻琳-4·酮；5-氯基-3-(2-甲氧苯基）-2-(9H-嘌 呤-6-基-硫基甲基）-3H-喳唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基）-5-氟基-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基）-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2-氯苯基）-6.7-二曱氧 基-2-(9H-嘌呤-6-基-琉基甲基）-3H-4：哇琳冰酮；6-溴基-3-(2-氯 苯基）-2-(911-嗓σ令-6-基-硫基曱基奎唾p林-4-酮；3-(2-氯苯 基）-8-三氟甲基_2-(9Η-σ票吟-6-基硫基甲基）-311-峻σ坐淋-4-酮； 3-(2-氯苯基）-2·(9Η-σ票吟_6_基硫基曱基）-3Η-苯并[g]p奎嗤?林-4-酮；6-氣基-3-(2-氯苯基）-2-(9H-嘌呤各基-硫基甲基）_3H-峻唑琳 -4-酮；8-氯基-3-(2_氯苯基）-2-(9H-嘌呤-6-基-硫基甲基）-3H-p奎嗤 啉-4-酮；3-(2-氯苯基）-7-氟基-2-(9Η-嘌呤-6-基-硫基甲基）-3H-喹 嗤淋-4-_ ; 3-(2-氯苯基）-7-破基-2-(9Η-σ票吟-6-基-硫基曱基）-3H_ p奎σ坐p林冬嗣；3-(2-氯苯基）-6-^基-2-(9Η-σ票吟-6-基-硫基甲 基）-3Η-喹唑啉-4-酮；5-氯基！(2-氯苯基）-2-(9Η-嘌呤-6-基-硫基 曱基）-3Η-喳唑淋·4-酮；3-(2-氯苯基）-5-曱基-2-(9Η-嘌呤-6-基-硫 基甲基）-3Η-ρ奎嗤琳-4-酮；3-(2-氯苯基）-6.7_二氟-2-(9Η-嘌呤-6-基-硫基甲基）-3Η-峻嗤琳-4-酮；3-(2-氯苯基）-6-氟基-2-(9Η-嘌呤 -6-基-硫基甲基）-3Η-ρ查嗤淋-4-酮；2-(6-胺基α票吟-9-基曱基）-3-(2-異丙基苯基）-5-甲基-3H-峻吐淋-4-酮；2-(6-胺基嗓呤-9-基甲 基）-5-甲基-3-鄰-甲苯基奎唆琳-4-3-(2-氟苯基）-5-甲基 -2-(9Η-σ票呤-6-基-硫基曱基）-3H-p奎嗤琳-4-酮；2-(6-胺基嗓呤-9-基曱基）-5-氣基_3-鄰-甲苯基-3H-峻唾淋-4-酮；2-(6-胺基嗓呤-9- 119101 -161 - 200806676 基甲基）-5-氯基各(2-曱氧基-苯基）-3H^奎唑啉+酮；2_(2遵基 -9H_嘌呤-6-基硫基甲基）各環丙基_5_曱基_3H_喳唑啉斗_ ; 環丙基曱基-5-曱基K9H-嘌呤-6-基硫基曱基）-3H-喹唑啉斗 酮；2-(6-胺基嘌呤；基曱基）-3_環丙基甲基士曱基-3Η-喳唑啉 -4-酮；2-(2-胺基-9Η-嘌呤-6-基硫基甲基）各環丙基甲基冰甲基 -3H-喹唑啉斗酮；5-甲基各苯乙基_2_(9H_嘌呤_6_基硫基甲 基）-3H-喹唑啉斗酮；2-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基硫基甲基）_5呷基 -3-苯乙基-3H-喳唑啉斗酮；3-環戊基-5-曱基冬(9H-嘌呤各基硫 基甲基）-3H-喹唑啉斗酮；2-(6-胺基嘌呤-9-基甲基）_3-環戊基_5-甲基-3H-峻唾琳斗酮；3-(2-氯基ϊτ比咬各基）-5-曱基-2-(9H-嘌呤各 基硫基甲基）-3H-喳唑啉冰酮；2-(6-胺基嘌呤冬基甲基）各(2-氯基吡啶-3-基）-5-甲基-3H-喹唑淋-4-酮；3-甲基冰[5-甲基冬酮 基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基）-4H-喹唑啉-3-基]-苯曱酸；3-環丙 基-5-甲基-2-(9Η-σ票呤-6-基硫基甲基）-3H-p奎嗤琳-4-¾ ; 2-(6-胺 基^示吟冬基甲基）-3-¾丙基-5-甲基-311-峻σ坐淋-4-嗣；5-甲基 -3-(4-石肖基卞基）-2-(9Η-σ票吟-6-基硫基曱基）-3Η-ρ奎嗤ρ林-4-S同；3_ 私己基-5-甲基-2-(911-^7票吟-6-基石危基甲基）-311-峻唾琳冰酮； 2-(6-月女基σ示吟-9-基甲基）-3-¾己基-5-甲基-3H-p奎°坐琳-4-1同； 2-(2-胺基-9H-嘌呤各基硫基甲基）各環-己基；甲基-3H-喹唑啉 -4-酮；5-甲基-3-(E-2-苯基環丙基）-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲 基）-3H-喹唑啉冬酮；3-(2-氯苯基）-5-氟基-2-[(9Η-嘌呤-6-基胺基） 甲基]-3Η-喹唑啉冬酮；2-[(2-胺基-9Η-嘌呤-6-基胺基）甲基]各(2-氯苯基）-5-氟基-3Η-Ρ奎唾琳-4-酮；5-甲基-2-[(9Η-^呤-6-基胺基） 甲基]-3-鄰-甲苯基-3Η-喹唑啉-4-酮；2-[(2-胺基-9Η-嘌呤各基胺 119101 -162- 200806676 基）曱基]-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-氟基-9Η-嘌呤-6-基胺基）曱基]-5-甲基各鄰-甲苯基-3Η-喳唑啉冬酮；（2-氯苯基）-二甲胺基-(9Η-嘌呤各基硫基甲基）-3Η-喹唑啉斗酮； 5-(2-芊氧基乙氧基）-3-(2-氣苯基）-2-(9Η-嘌呤-6-基硫基曱 基）-3Η-喳唑啉-4-酮；甲基6-胺基嘌呤冬羧酸3-(2-氣苯基）-5-氟 基-4-酮基-3,4-二氫-峻唑啉-2-基酯；N-[3-(2-氯苯基）-5-氟基-4-酮基-3,4-二氳·喹唑啉-2-基甲基]-2-(9H-嘌呤-6_基硫基）-乙醯 胺；2-[1-(2-氟基-9H-嘌呤-6-基胺基）乙基]-5-甲基！鄰-曱苯基 -3H-喹唑啉-4-酮；5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤各基胺基）乙基]-3-鄰-曱 苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2-(6-二甲胺基嘌呤斗基曱基）-5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；5-曱基-2-(2-甲基-6-酮基-1.6-二氫-嘌呤-7-基甲基）-3•鄰-甲苯基-3Hw奎嗤淋-4-酮；5-甲基-2-(2-甲基 -6-酮基-1.6-二氫-嘌呤-9-基甲基）-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑淋 酮；2-(胺基-二曱胺基嘌呤冬基甲基）冬甲基各鄰_甲苯基_3沁 喳唑啉冬酮；2-(2-胺基-9Η-嘌呤各基硫基甲基）-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉-4-酮；2普胺基-l，3,5-三畊-2-基硫基甲基）士 甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喳唑啉-4-酮；5-甲基-2-(7-甲基-7H-噪呤 -6-基疏基甲基）-3-鄰-甲苯基-3H-峻嗤琳-4-酮；5-甲基-2-(2-_基 -1，2-二氫’啶-4-基硫基甲基）各鄰甲苯基_3沁喹唑啉冰_ ; 5_ 甲基-2-¾呤-7-基甲基-3-鄰-曱苯基奎嗤淋-4-酮；5-甲基 嘌呤冬基甲基-3-鄰-甲苯基喹唑啉冰酮；5-甲基-2-(9-甲基 -9H-嘌呤-6-基硫基甲基）各鄰，甲苯基召乩喳唑啉冰酮，·印，卜 二胺基，啶斗基硫基甲基）i甲基各鄰_甲苯基_3H禮唑啉I 酮；5砰基If甲基^2,4]三唑并[丨·5+密啶冬基硫基甲基 119101 -163 - 200806676 甲苯基-3H-喳唑啉-4-酮；5-甲基彳(2_甲基硫基观-嘌呤各基硫 基曱基）各鄰-甲苯基_3H-峻唾淋-4-酮；2-(2-經基-9H-嗓吟-6-基 硫基曱基>5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喳唑啉冰酮；5-曱基-2-(1-曱基基硫基曱基）各鄰-曱苯基-3H_喹唑啉斗酮；5- 曱基-3-0-曱苯基-2-(H-[l，2,4]三唑-3-基硫基甲基）-3H-喹唑啉冰 酮；2-(2-胺基-6-氣_嗓呤冬基曱基）-5-甲基各鄰-甲苯基-3H-喹 唑琳-4-酮；2-(6-胺基嘌呤-7-基甲基>5-甲基各鄰—甲苯基-3H-峻嗤琳-4-酮；2-(7-胺基-1，2,3-三唑并[4,5-d]哺唆-3-基-甲基）-5-曱基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑啉冰酮；2-(7-胺基-1，2,3_三唑并[4,5-d] 嘧啶小基-甲基）-5-甲基各鄰-甲苯基-3H_喹唑啉斗酮；2务胺 基-9H-嘌呤-2-基硫基甲基）-5-甲基各鄰-甲苯基-3H-喹唑啉冬 酮；2-(2-胺基-6-乙胺基唆-4-基硫基甲基）-5-甲基-3-鄰-甲苯 基-3H-p奎嗤4木-4-酮；2-(3-胺基-5-甲基疏基-1，2,4-三吐-1-基-甲 基）-5-甲基各鄰-曱苯基-3H-p奎唾琳-4-g同；2-(5-胺基-3-曱基硫基 -1，2,4-三嗤-1-基甲基）-5-甲基-3-鄰-曱苯基-3H-P奎哇琳-4-酮；5-曱基-2-(6-甲胺基嘌呤-9-基甲基）-3-鄰-曱苯基-3H-喳唑啉冰 酮；2-(6-苄胺基嘌呤冬基甲基）-5-甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喳唑啉 -4-酮；2-(2,6-二胺基嘌呤-9-基曱基）-5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-喹 唑啉-4-酮；5-甲基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）各鄰-甲苯基-3H-喹唑啉-4-酮；3-異丁基-5-曱基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）-3H-喹唑啉冰酮；N-{2-[5-甲基冰酮基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱 基）-4H-喹唑啉-3-基]-苯基卜乙醯胺；5-甲基-3-(E-2-曱基-環己 基）-2-(9H-嘌呤-6-基硫基甲基）-3H-喹唑啉-4-酮；2-[5-甲基冬酮 基-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基）-4Η-喹唑啉各基；μ苯曱酸；3-{2-[(2- 119101 -164- 200806676 二甲胺基乙基）甲胺基]苯基}-5-甲基-2-(9H-噪π令各基硫基甲 基）-3Η-ρ奎吐淋-4-0¾ ; 3-(2-氯苯基）-5_甲氧基-2-(9Η-噪呤-6-基硫 基甲基）-3Η-ρ奎嗤淋-4-酮；3-(2-氣苯基）-5-(2-嗎福ρ林-4-基-乙胺 基）-2-(9H-嘌呤-6-基硫基曱基）-3H^奎唑琳-4-酮；3-;基-5-甲氧 基-2-(9Η-σ票呤-6-基硫基甲基）-3Η-ρ奎吐p林-4-酮；2-(6-胺基嗓呤 -9_基曱基）-3-(2_爷氧基苯基）-5-甲基-3Η-ρ查唾琳-4-酮；2-(6-胺基 °票σ令-9-基甲基）-3-(2-經苯基）-5-甲基-3H-p奎唾p林-4-g同；2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤-6-基胺基）乙基）各甲基-3-鄰-甲苯基-3H-喹唑啉 -4-酮；5-甲基-2-[1-(9Η-嗓呤-6-基胺基）丙基]-3-鄰-甲苯基-3H-峻 唑琳-4-酮；2-(1-(2-氟基-9H-嘌呤-6-基胺基）丙基）_5_甲基-3-鄰-曱苯基-3H-喹唑淋-4-酮；2-(1-(2-胺基-9H-嘌呤各基胺基）丙 基）-5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-峻唾琳-4-酮；2-(2-爷氧基-1-(911-嗓 呤-6-基胺基）乙基）-5-曱基-3-鄰-甲苯基-3H-4嗤淋-4-g同；2-(6-胺基嘌呤-9-基甲基）-5-曱基-3-{2-(2-(l-曱基四氫吡咯冬基）_乙 氧基）-苯基}-3H*^奎嗤淋-4-酮；2-(6-胺基噪呤冬基甲基）-3-(2-(3-一甲胺基-丙氧基）-苯基）-5-甲基-3H-p奎嗤p林-4-酮；2-(6-胺基°票 呤-9-基曱基）-5-甲基-3-(2-丙-2-炔基氧基苯基pH-喹唑啉-4-酉同；2-(2-(1-(6-胺基嘌呤-9-基曱基）_5-甲基-4-酮基-4H-喳唑啉-3-基]-苯氧基}-乙醯胺；5-氯基-3-(3,5-二氟-苯基）_2-[i-(9H-嘌呤-6-基胺基）-丙基]-3H-峡唑琳-4-酮；3-苯基-2-[1-(9Η-嗓呤-6-基胺 基）-丙基]-3H-p奎嗤琳-4-酮；5-氟基-3-苯基-2-[1-(911-嗓呤-6-基胺 基）-丙基]-3H-P查嗤琳冬酮；3-(2,6-二氟-苯基）-5-甲基-2_[1-(9H-嘌呤-6-基胺基）-丙基]-3H-p奎峻琳-4-酮；6-氟基-3-苯基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）-乙基]-3H-峻唑淋-4-酮；3-(3,5-二氟-苯基）-5-甲 119101 -165- 200806676 基-2-[1_(9Η-嘌呤-6-基胺基）-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；5-氟基-3-苯 基-2-[H9H-嘌呤-6-基胺基）-乙基]-3H-喹唑啉-4-酮；3-(2·3-二氟- 苯基）-5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）-乙基]-3Η-喹唑啉斗酮； 5甲基-3-本基-2-[1-(911-0票σ令-6-基胺基）-乙基]-3Η-ρ奎嗤ρ林-4- 酮；3-(3-氯苯基）_5-甲基-2-[1-(9Η-嘌呤-6-基胺基）-乙基>3Η-喳唑 琳-4-酮；5-甲基-3-苯基-2-[(9Η-嘌呤-6-基胺基）_甲基]-3Η-喹唑啉 -4-g同；2-[〇胺基-9Η-嘌呤-6-基胺基）-甲基]各(3,5-二氟-苯基）-5- 甲基-3H-喹唑啉-4-酮；3-{2-[(2-二乙胺基-乙基）-甲基_胺基;]_苯 基>5-甲基-2-[(9H-嘌呤-6-基胺基）-甲基]-3H-喹唑啉冰酮；5-氯 基-3-(2-氟苯基）-2-[(9H-嘌呤-6-基胺基）-甲基]-3H-喹唑啉冰酮； 5-氯基-2-[(9H-嘌呤-6-基胺基）-甲基]各鄰-甲苯基_3H^奎唑啉斗 酮，5-氯基各(2-氣苯基）-2-[(9H-嘌呤-6-基胺基）-甲基;μ3Η-喹唑 林4酮，6-氟基-3-(3-氟苯基）-2-[1-(9Η-嗓呤-6-基胺基）-乙基]-3Η- 喳唑啉_4_酮；2-[1·(2-胺基-9Η』票呤_6_基胺基 > 乙基]_5·氯基各(3_ 氟苯基>3Η-喹唑啉斗酮；及其藥學上可接受之鹽與溶劑合 物。 S己方 根據本發明之化合物可藉由口腔、經皮、吸入、非經腸 或舌下途徑投予。根據本發明之化合物係作為活性成份存 在於習用製劑中，例如在基本上包含惰性醫藥載劑與有效 劑量之活性物質之組合⑯中’片劑、塗層片劑、膠囊、 錠劑、粉末、溶液、懸浮液、乳化液、糖裝、栓劑、經皮 系統等。《本#明化合物之有效劑量係在__之 間，較佳係在！與之間，更佳係在5_3⑻毫克/劑量之間， 119101 -166- 200806676 供口服投藥’而在議1與5G之間，較佳係在G]與毫克/ 劑量之間，供靜脈内、皮下或肌内投藥。可吸入配方之實 例包括可吸人粉末、含推進劑之經計量劑量之氣溶膠或不 含推進敎可吸人溶液。在本發明之範圍内，不含推進劑 /谷液5司亦包括濃縮液或無菌立即可用之可吸入 溶液。關於藉吸人之用S，較佳係使用粉末、含乙醇或含 :溶液。對於吸入而言’根據本發明，含有001至10，較 4為.1至0.5%活性物質之溶液係為適當。亦可使用根據本 發明之化合物’作為供灌注之溶液，較佳係在生理食鹽水 或營養物鹽水溶液中。 根據本發明之化合物可獨自使用或搭配其他根據本發明 : 貝，視情況亦搭配其他具藥理學活性之物質。適 當配方包括例如片齊卜膠囊、栓劑、溶液、糖漿、乳化液 或可分散粉末。相應之片劑可經由例如將活性物質與已知 、武开v 匕D而獲得·’該賦形劑例如惰性稀釋劑，譬如礙酸 、·弓4@文鈣或礼糖’崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸，黏 合劑’譬如澱粉或白明膠，潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或滑石， 或用於延遲釋出之作㈣，譬域甲基纖維素、纖維素 1酞酸_或聚酷酸乙烯酯。片劑亦可包含數層。 a片d可因此藉由以常用於片劑塗層之物質塗覆類似 d斤衣成之核芯而製成，該物質例如可力酮或蟲膠、阿 拉伯膠、滑石、—> 一 ^化鈦或糖。為達成延遲釋出或防止不 、核。亦可包含許多層。同樣地，片劑塗層可包含 曰’以達成延遲釋出，可使用上文關於片劑所提及之賦 119101 -167- 200806676 形劑。 含有根據本發明活性物質或其組合之糖聚， 增甜劑，譬如糖精、環己胺基確酸鹽、甘油或糖，：含有 增強劑，例如矯味劑，譬如香草路或橘子萃液。/、矯味 有懸浮佐劑或增稠劑，譬如致甲基纖維素鈉，潤;=可含 如脂肪醇類與環氧乙烷之墙人產 /，、’、^，例 凡之細合產物，或防腐劑，孽 —基苯曱酸@旨類。 《 α卜 注射用溶液係以常用方式製備，例如藉由添 譬如對-經基苯甲酸酉旨，或安定劑 ·’ 金屬鹽，且被轉移至注射小玻瓶或安瓿瓶中。 含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠 如將活性物質與惰性載劑譬如乳糖或花楸醇混合，^ : 填充至明膠膠囊中而製成。 、/、 適當栓劑可經由例如與針對此項目的所提供之载劑混合 而製成’譬如中性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物。° 可根據本發明使用之可吸人粉末可含有根據本發明之活 性物質，無論是獨自或與適當生理學上可接受之賦形劑混 合。 若根據本發明之活性物質係與生理學上可接受之賦形劑 混合而存在’則下述生理學上可接受之賦形劑可用以製備 根據本發明之可吸入粉末：單糖(例如葡萄糖或阿拉伯 糖）、雙醣（例如乳糖、薦糖、麥芽糖）、寡與多釀（例如右 旋醣酐）、多醇(例如花楸醇、甘露醇、木糖醇）、鹽(例 如氯化鈉、碳酸鈣），或此等賦形劑之混合物。較佳情況是， 119101 -168 - 200806676 係被使用，而較佳係使用乳糖 但並非排外地， 次《萄糖，特別是， 呈其水合物形式。對本發明少n 乳糖為特佳赋艰" 之目的而言， …μ劑，而乳糖單水合物為最特佳。 在根據本發明可吸入粉末之範圍内 平均粒子大小 式t ^係具有最高 J為至向250微米，較佳传為 間，最枰孫户κ , 平乂乜係在10與150微米之 敢彳土係在15與8〇微米之間。 此 當地添加具有平均妆u f或 二丨月况中，似乎可適 部份至上文： 為1至9微米之較微細賦形劍 文所述之賦形劑中。此等較微細賦形劑亦選自前 …：可錢形劑之組群。最後，為製備根據本發明之 可吸入籾末，係將根據本發明之微粉化活性物質，較佳具 有平均粒子大小為〇.5至10微米’更佳為⑴微米，添二： 賦形劑混合物中。關於經由研磨與微粉化，及最後將諸成 伤一起混合以製造根據本發明可吸入粉末之方法，係得知 自先前技藝。 根據本發明之可吸入粉末可使用得知自先前技藝之吸入 器投予。 根據本發明含有推進劑氣體之吸入氣溶膠可含有已溶於 推進劑氣體中或呈分散形式之根據本發明活性物質。可用 以製備吸入氣溶膠之推進劑氣體係得知自先前技藝。適當 推進劑氣體係選自烴類，譬如正-丙烷、正-丁烷或異丁燒， 與鹵基烴類，譬如曱烧、乙院、丙烧、丁烧、環丙烧或環 丁烧之氟化衍生物。上文所提及之推進劑氣體可獨自或呈 互混物使用。特佳推進劑氣體為鹵化院衍生物，選自TGl34a 與TG227，及其混合物。 119101 -169- 200806676 推進劑驅動之嗯 *、 劑、安定劑、衣⑥氣/合膠亦可含有其他成份，譬如共溶 界面活性劑、浐_ i 士 劑。所有此等成彳八仏、抗虱化劑、潤滑劑及pH值調節 上文所“ 〃句為此項技藝中已知。 使用此項技藝中p ▲ 推進_動之吸入氣溶膠，可 入器）。 °之吸入器投予(MDI '經計量之劑量吸 溶==:::rr物質可”含推進劑…人 較佳為含乙醇溶液。溶劑劑可為水性或醇性， 物。與水比知& ^了獨自為水，或水與乙醇之混洽 高達7。體積百對?:並不受限，但最高較佳係 久古 更特別疋咼達6〇體積百分比，而最佳 為鬲達30體藉百八^ 、刀 體積之其餘部份係由水構成。含有 根據本發明法仏 敫 貝之溶液或懸浮液，係使用適當酸類調 二了值2至7’較佳為2至5。阳可使用選自無機或有機 :、S夂類调整。特別適合無機酸類之實例包括鹽酸、氫溴 :J肖酸、硫酸及/或磷酸。特別適合有機酸類之實例包括 几壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀 酉复 Λ Si 一 厶 烯二馱、醋酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無機酸類 為鹽酸與祐酿。+ ^ π μ ^ ^ _亦可使用已與活性物質之一形成酸加成鹽 類。於有機酸類之中，抗壞血酸、反丁烯二酸及擰檬 為車乂佺。若需要，可使用上述酸類之混合物，特別是在 頒/、有其酸化品質以外之其他性質之情況中，例如作為 〇 η 抗氧化劑或錯合劑’譬如擰檬酸或抗壞血酸。根 據本♦明’特佳係使用鹽酸以調整pH。 119101 -170 - 200806676 可在此等配方中視情況省4添加作為安定劑或錯合劑之 乙底酸（EDTA)或其已知鹽之一，乙底酸納。其他具體實施 例可含有此化合物或此等化合物。於一項較佳具體實施例 中，以乙底酸鈉為基礎之含量係低於1〇〇毫克/1〇〇毫升，較 佳係低於50毫克/100毫升，更佳係低於2〇毫克/1〇〇毫升。_ 般而言，其巾乙底酸納之含量為0至10毫克_毫升之可吸 入溶液係為較佳。 可將共溶劑及/或其他賦形劑添加至不含推進劑之可吸 入溶液中。較佳共溶劑為含有經基或其他極性基團者，例 ::醇類-特別是異丙醇’二醇類，別是丙二醇、聚乙二醇、 來丙二醇、二醇醚’甘油、聚氧化乙烯醇類及聚氧化乙烯 脂肪酸酉旨類。就此而論，賦形劑與添加劑術語係表示任何 T里予上可接文之物質’其並非活性物質，但其可與一或 多種活性物質一起調配在藥理學上適當之溶劑中，以改良 活性物質配方之定性性質。此等物質較佳係未具有藥理學 ::用’或關於所要之療法，沒有少許或至少沒有不想要之 藥理學作用。賦形劑與添加劑包括例如界面活性劑：譬如 大豆印磷脂、油酸’花楸聚糖酯類，譬如聚花楸酸酯：聚 ㈣，其他安㈣、錯合劑、抗氧化劑及/ 3方4劑’其係保証或延長最後完成之醫藥配方之存放 ::劑Γΐ劑生素及/或其他此項技藝中已知添加劑。添 劑：匕括樂理學上可接受之鹽’譬如氯化鈉，作為等滲 較佳賦形劑包括抗氧化劑’譬如抗壞血酸’條件是其尚 119101 -171 - 200806676 未被使用以調整pH值，維生素A、維生素E、母育酚，及 存在於人類身體中之類似維生素與維生素原。 防腐劑可用以保護配方免於被病原污染。適當防腐劑係 為此項技藝中已知，特別是氯化鯨蠟基吡錠、氯化苄烷氧 銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，譬如苯甲酸鈉，以先前技藝已1 之濃度。上文所述之防腐劑較佳係以至高5〇毫克/ι〇〇毫升 之濃度存在，更佳係在5與2〇毫克/100毫升之間。 較佳配方，除了溶劑水與根據本發明之活性物質以外， 僅έ有鼠化+烧氧銨與乙底酸銅。在另一項較佳具體實施 例中，沒有乙底酸鈉存在。 治療上有效日服劑量，每一成人係在丨與2〇〇〇毫克之間， 較佳為10-500毫克。 下述實例係說明本發明而非限制其範圍： 醫藥配方之實例 A)片劑 每片劑 活性物質 1〇〇毫克 乳糖 140毫克 玉米殿粉 240毫克 聚乙烯基四氫吡咯酮 15毫克 硬脂酸鎂 5 n 500毫克 將微細研磨過之活性物質、乳糖及一些玉米澱粉混合在 一起。將混合物篩濾，然後以聚乙烯基四氫吡咯酮在水中 之溶液濕潤，捏合，趁潮濕造粒，及乾燥。將此顆粒、其 餘玉米澱粉及硬脂酸鎂篩濾，並混合在一起。將混合物壓 119101 -172- 200806676 每片劑 8〇毫克 190毫克 55毫克 35毫克 15毫克 23毫克 2毫克 4〇〇毫克 縮以形成適當形狀與大小之片劑。 B) 片劑 活性物質 玉米殿粉 乳糖 微晶性纖維素 聚乙烯基四氫吡咯酮 羧曱基澱粉鈉 硬脂酸鎭 將微細研磨過之活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶 性纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮混合在一起，將混合物篩 濾，並與其餘玉米澱粉和水一起作業以形成顆粒，使其乾 爍與篩濾。添加羧曱基澱粉鈉與硬脂酸鎂，並混合，及將 混合物壓縮以形成適當大小之片劑。 c)塗層片劑 每塗層片劑 活性物質 5毫克
玉米澱粉 41.5毫克 乳糖 30毫克 聚乙稀基四氫P比p各g同 3毫克 硬脂酸鎂 0.5毫克 8〇毫克 將活性物質、玉米澱粉、乳糖及聚乙烯基四氫说略酮充 刀’吧合’並以水濕潤。將潮濕團塊推送經過具有1毫米網目 大小之篩網，於約45°C下乾燥，然後使顆粒通過相同篩網。 在硬脂酸鎂已被混合於其中之後，將具有直徑為6毫米之凸 片刮核芯在製錠機中壓縮。將經如此製成之片劑核芯以已 119101 -173 - 200806676 知方式’使用基本上包含糖與 成之塗層片劑係以蝶拋光。 〇) 膠囊 活性物質 玉米澱粉 硬脂酸鎖 /月石之覆蓋物塗覆。最後完 每膠囊 50毫克 268·5毫克 將物質與玉米殿粉混合，並以水濕潤。將潮渴團，
亚乾：。將：水顆粒筛遽’並與硬脂酸鎂混合。將最：完 成之混合物裝填至i號硬明膠膠 E) 安瓿瓶溶液 / 活性物質 50毫克 氯化鈉 50毫克 注射用水 5毫升 使活性物質溶於水中，在其自有之阳下，或視情況在pH 5.5至6.5下’亚添加氣化鈉，使其成為等滲性。將所獲得之 溶液過滤除去熱原，並將濾'液在無菌條件下轉移至安訊瓶 中’然後將其殺菌及藉由熔融密封。&等安甎瓶含有5毫 克、25 ^:克及5〇毫克活性物質。 F) 栓劑 ' 活性物質 固體脂肪 50毫克 1650毫克 1700毫克 使硬質脂肪熔解。於4(rc下，使經磨碎之活性物質均勻 地分散。使其冷卻至38°C，並倒入猶微經冷卻之栓劑模具 中 〇 119101 174- 200806676 G) 口服懸浮液 活性物質 羥乙基纖維素 花楸酸 花楸醇（70%) 甘油 矯味劑 水至 5〇毫克 5〇毫克 5毫克 600毫克 200毫克 15毫克 5毫升 將蒸顧水加熱至7(rc。使經乙基纖維素溶解於其中，、、, 授拌。於添加花楸醇溶液與甘油之後，使混合物冷卻^ 土兄'皿度於&溫度下，添加花楸酸、矯味劑及物質。為 自懸浮液排除空氣，將其抽氣並攪拌。 H) 經計量之劑量氣溶膠（懸浮液） 活性物質 三油酸花楸醇酯 HFA134A ： HFA227 2 ： 0.3重量％ 0.6重量％ 99.1重量％ 將此懸浮液轉移至呈右斗吾M # ，、頁寸里閥之白用軋溶膠容器中。較 佳係為每次喷霧傳輸5〇微升懸浮液。若需要，活性物質亦 可以較高劑量作計量。
I) 經計量之劑量氣溶膠（溶液） 活性物質 無水乙醇 HC1水溶液〇·〇ι莫耳/升 HFA134A 0·3重量％.% 20重量％ 2.0重量％ 77.7重量％ 溶液係以常用方式，經由將個別成份混合在一起而製成 119101 -175 - 200806676 j) 可吸入粉末 活性物質 80微克 乳糖單水合物 至10毫克 供吸入之粉末係以常用方式，經由將個別成份混合在一 起而製成。 119101 -176-

Claims (1)

  1. 200806676 十、申請專利範圍：
    (I) 其中 Ra表示氳或視情況經取代之基團，選自q-Q-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、C3-C8-環烷基、C3-C8-環烯基、 ή 烧基、C6-C14-芳基 C6-C14-芳基-C1-C5-烧基、C5-C10-雜芳基、C3-C8-環烷基-CVQ-烷基、C3-C8-環烯基-CVQ-烷基、C5-C10-雜芳基-CVCV烷基、螺環、C3-C8-雜環烷 基及C3-C8-雜環烷基-Ci-q-烷基之中， Rb表示氫或視情況經取代之基團，選自Ci-Q-烷基、C3-C8-環烷基、c2-c8-烯基、c3-c8-環烯基、cvc6-i烷基、 C6 -Cl 4 -芳基、C6 -Cl 4 -芳基-Cl -C5 -烧基、C5 -Cl Q -雜方基、 C5-C1G-雜芳基-CVQ-烷基、螺環、c3-c8-雜環烷基、 CONH2、C6A4-芳基-NH-及C3-C8-雜環烷基-NH-之中； Ri表不氮或視情況經取代之基團’選自Ci -Cg -烧基、C3 -Cg _ 環燒基、C2 -Cg -稀基、C2 -Cg -快基及G -Ci 4 -芳基-Ci -C5 -烷基-之中； R2表示氫或視情況經取代之基圑，選自C!-C8烷基、C3-C8-環烷基、c2-c8-烯基、c3-c8-環烯基、（VC6-i烷基、 119101 200806676 匸6 -Ci 4 -¾'基、C6 -Ci 4 -¾基-Ci -C5 -烧基、C5 -Ci 〇 -雜芳基、 C3 -Cg -¾ 烧基-Ci -C4 -燒基、C3 -Cg -¾ 炸基-Ci -C4 -烧基、 C5 -Cl Q -雜方基-Cl -C6 -烧基、C9 -Cl 3 -螺壞、C3 -Cg -雜壞烧 基、C3 -Cg -雜壤烧基-C! -C^ -烧基-及C6 -Ci 4 *芳基-Ci -C6 -烧基-之中； 或 R1與R2 —起形成視情況經取代之五-，六-或七-員環，包 含碳原子與視情況1至2個選自氧、硫及氮中之雜 原子， 或 R1與R2 —起形成視情況經取代之九-至十三-員螺環狀 環， 或 R2 表示選自通式（A1)至（A18)中之基團 (A1), RV* (A2) R 3/ N. Q (A3) R3/、Q/ o=c R (A4 X* R RIN I To RIN Q (A5 f ONSNO RIN Q R (A7 :o (A8 Q 4 / RIN \ ONSno (A9) 3r\i> R 、x on SUM ο 119101 -2- 200806676 R\ (Al〇) N I 3 R R3 人 χ/ (A12)
    (A13) 0 3 N R3、/S、 N 、X〆 R4 (A14) nY〇、q〆*o o (A15) (A16) r3\ §乂 N-S r4/ A R o (RVr G、x〆* (A17) 其中 X與Y可被連結至G之相门7 同或不同原子，且 X表示-個鍵結或視情况經取代之基團，選自Ci_c厂次烷 基、CVC7-次烯基及C3_c厂次炔基之中， 或 與R1，R3或R4 —起形成Ci -〇7-次烷基橋基； 表示一個鍵結或視情況經取代之Ci <4 _次烧基； 表示視情況經取代之基團，選自q-c?-次烷基、C3-C7-次烯基及C3-C7-次炔基之中；或 與R^R3或R4—起形成^七厂次烷基橋基； r3，r4，r5 其 可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團，選自Ci-CV烷基、c3-c8-環烷基、c2-c6-鹵烷基、CVCV烷基-c3-c8-環烷基、c3-c8-環烷 及（Al8) X YQQ 119101 200806676 基 Ά-C4 -烷基、NR7 R8、NR7 R8-Ci-C4 -烷基、q-C4-烷氧基、CVC4-烧氧基-CVC4-烷基、C6-C14-芳基 及c5 -Ci 〇 -雜芳基之中； 或於各情況中，兩個以下取代基 R3，R4，R5 —起形成視情況經取代之五-，六-或七-員環， 包含碳原子與視情況1-2個選自氧、硫及氮中之 雜原子； G 表示飽和、部份飽和或不飽和環系統，包含3-10個C原 子，其中視情況至高6個C原子係被選自氮、氧及硫中 之雜原子置換； R6其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之基團， 選自—〇、Ci-Cg-烧基、烧基、C2-C6-|§ 烧基、 c6-c14-芳基、c5-c10-雜芳基、c3-c8-雜環烷基之中， 或 選自 NR7R8、OR7、-CO-Ci-Cr烷基-NR7R8、-O-Ci-Cr烷基 -NR7R8 、CONR7R8 、NR7 COR8 、-CaCrCr 烷基 -NR7(CO)OR8、-0(C0)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、NR7(CO)OR8、 (C〇)OR7、-0(C0)R7、COR7、（SO)R7、（S02)R7、（S02)NR7R8、 NR7(S02)R8、NR7(S02)NR8R9、CN 及鹵素中之基團； n 表不1、2或3， R7, R8, R9其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團，選自q -C8 -烧基、C3 -C8 -環烧基、q -C6 -鹵烧基、Ci -C4 -烧基-C3 -Cg -¾燒基、C3 -C8 -環烧 基-Cl -C3 -烧基、C6 -Cl 4 *方基、Cl -C4 -烧基-C6 -Cl 4 * 119101 -4 - 200806676 芳基、C6-C14-芳基-Cl_c4_烷基、C3-C8-雜環烷 基、CKC5-烷基-c3-c8-雜環烷基、c3-c8-雜環烷 基-cvc4-烷基、Cl_c4-烷基烷基 -O(CO)-之中； 或於各情況中，兩個以下取代基 R7, R8, R9 —起形成視情況經取代之五、六_或七-員環， 包含碳原子與視情況丨_2個選自氧、硫及氮中之 雜原子； 視情況呈其互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對映 異構物及混合物，以及視情況為其藥理學上可接受之酸加 成鹽、溶劑合物及水合物之形式， 其附帶條件是下列化合物係被排除在外： a) (1-苯基_4,5_二氫·吡唑并p’，4, ： Μ]苯并叫外塞唑_7_基）_ 肼羧醯胺 b) 1-(2-二甲胺基_乙基）各士苯基4,5_二氣视吡唑并[以，：训 苯并[l，2-d]嘧峻_7_基）_脲 C) 1-(2-嗎福啉冬基-乙基）_3_(1_苯基_4,5_二氫_1H-吡唑并 [3’，4’ ： 3,4]苯并[l，2-d]噻唑-7-基）-脲 d) 1-乙基-3-(1-苯基-4,5-二氳-1H-吡唑并[3’，4, ·· 3,4]苯并[丨，^]噻 唑-7-基）-脲 e) 1-甲基各(1-苯基-4,5-二氳-1H寺坐并[3，，4, ： 3,4]苯并叩孙塞 唑-7-基）-脲 f) 1，1-一甲基 _3_(μ苯基 4,5_二氫·1H_吡唑并[I，4, ： 3,4]苯并 [l，2-d]嘧唑基）-脲 119101 200806676 g) 嗎福琳-4-魏酸（1-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3，，4, ： 3,4]苯并 [l，2-d]嘧唑-7-基）-醯胺 h) 0(2-氯苯基）-3-異丙基-4,5-二氫-1H-P比唑并[3，，4, ： 3,4]苯并 [l，2-d]嘧嗤-7-基]-脲 i) Ν-(5·8-二氫-4H-[1，3]嘧唑并[4,5-gH 哚-2-基）-N，-乙脲 j) N-乙基甲基 _5·8-二氫 _4h_[153]p塞唑并[4,5—g]⑼哚基） 脲 k) {4_[3_(1-苯基-4,5_二氳-1H-吡唑并[3，，4，： 3,4]苯并[l，2-d]嘧唑-7- 基）-脲基]-丁 -2_炔基}-胺基甲酸第三_丁酉旨 l) H4-胺基-丁 -2-炔基）—3-(1-苯基 4,5-二氳比 α坐并[3，，4, ： 3,4] 苯并[l，2-d]嘧哇-7-基）-脲 m) (1-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3，，4, ·· 3,4]苯并[以扑塞唑_7_基）_ 脈。 2·如請求項1之化合物， 其中 X，Y，Q及G可具有所指定之意義，且 表示氫或選自CrCV烧基、CrCr稀基、C2_Cs_块基、 = -c8-環烷基、c3_c8·環烯基、Ci_C6确烷基ϋ 芳基、C6-C14-芳基-Cl_c5_烧基、c5_Ci〇_雜芳基Ί 環烧基-CVC4-烧基、c3_c8_環烯基_Ci_c4_烧基、c5_Ci〇_ 雜芳基-q-cv烧基 '螺環、C3_Cs_雜環烷基及雜 環烷基-Cl-C4-烷基中之基團’其可視情況被一或多個 可為相同或不同之基團取代，取代基選自Cl-C6-烧基、 CVQ-烯基、C2-C6-快基、c3_c8_環烧基、Ci_c6碥烧基、 119101 200806676 鹵素、OH、（VC4-烷氧基、CN、N02、NRWR11、OR10、 COR10 、 COOR1 〇 、 CONR10Rn 、 NR10 COR11 、 NRWCCONRnR12、〇(CO)NR10Rn、NR10 (CO)OR11、 S02R10、SOR10、s〇2NR10Rn、NR10SO2NRnR12 及 NR10SO2Rni*; Rio，Rii，Ri2其可為相同或不同，表示氫或選自Ci_Cp烷 基、C2-C6-浠基、C2-C6-炔基、C3-C8-環烧基 及Ci -C6 烧基中之基團； 或 於各情況中，兩個以下基團 一起形成五-，六-或七-員環，包含碟原子與 視情況1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子； Rb表不氫或選自CpC8·烧基、CVC8·環烷基、C2_C8-烯基、 c3-c8-環烯基、烷基、c6_Ci4_芳基、C6_CH_芳 基A-Cr烧基、c5_Ci〇_雜芳基、c3_c8_環烷基_Ci_c^烧 基、C3-Cs-環烯基_Cl_Q_烧基、c5_Ci〇_雜芳基必-烧 基、螺環、C3-C8-雜環烧基、C0NH2、c6_c『芳基姻、 可為相同或不同之基團取代，取代基選自Cl -c6 基: Q-CV烯基、cvcv炔基、C3_Cs_環烷基、C「C6蝻烷基、 齒素、OH、OMe、CN、贿2、贿e、懸2之中， R1表示氫或選自q -c8 •烷基（Vr e P甘 8丞y 烷基、c2<v烯基、 ^-(^-块基及仏/ 芳基七 4 7 土 y 烷基中之基團，其可視 情況被一或多個可為相同戋 』3不冋之基團取代，取代基 119101 -7 - 200806676 選自齒素、NH2、〇H、CN、烧基、〇Me、 烧基及-(CO)O-烧基之中， R2表示氫或選自CVC8烷基、CVQ-環烷基、c2<v烯基、 C3-C8-環稀基、Cl-c6^烧基、c6_Ci4_芳基、q_c…芳 基C! C5烧基、c5-C10-雜芳基、C3-C8-環炫基烧 基、cvcv環烯基-q-C4·烷基、雜芳基_C1_C6_烷 基c9-c13-螺環、（]3<ν雜環烷基' c3_c8_雜環烷基心-^-烷基-及芳基-Ci-C6·烷基中之基團，其可視情況 被一或多個可為相同或不同之基團取代，取代基選自 鹵素、NH2、OH、CN、Ci-Q-烧基、OMe、-NH(CO)-烧 基及-(CO)O-烷基之中， 或 R1與R2 —起形成五、六-或七_員環，包含碳原子與視情 況1至2個選自氧、硫及氮中之雜原子，其可視情 況被一或多個可為相同或不同之基團取代，取代 基選自鹵素、NH2、OH、CN、q -C6-烷基、0Me、 -NH(CO)-烷基及_(c〇)〇烷基之中， 或 R1與R2 —起形成視情況經取代之九-至十三項螺環狀 環， 或 ， R2 表示選自通式（A1)至（A18)中之基團 R4 RS(/* R3，、〆* R3〆0、〆* (A1)， Λ ， (A2) R Q ， (A3) R Q ， 119101 200806676
    (R\\Y/G、〆 及(A18) Y Λ ， 其中 R3, R4, R5 其可為相同或不同，表示氫或選自CVCV烷 基、C3-C8-環烷基、C2-CVii烷基、CVQ-烷基 -c3-cv環烷基' c3-c8-環烷基-Ci-cv烷基、 NR7R8、NR7R8-CVC4-烷基、CVCV烷氧基、CVQ- 119101 200806676 R3, R4, R5 烷氧基A-cv烧基、C6_Cir芳基雜芳 基中之基團’其可視情況被一或多個可為相同 或不同之基團取代，取代基選自_素、N]%、 〇Η、CN、NR9 Ri 〇、「Γ1 h 甘 -C4 -烷基及 Me〇 之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 一起形成五-，六-或七_員環，包含碳原子與視 情況1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子；其可視 情況被一或多個可為相同或不同之基團取 代，取代基選自_素、NH2、OH、CN、NR9R1 〇、 -NH(CO)-Ci -C4 -焼基及 MeO 之中， R6其可為相同或不同，表示氫或選自q -C8 -烷基、c3 -C8. 環烷基、C2-C6-鹵烷基、c6-c14-芳基、c5-C10-雜芳基及 C；3 -雜環烧基中之基團，其可視情況被一或多個可為 相同或不'同之基圑取代，取代基選自NH2、NHMe、 NMe2、 OH、OMe、CN 及 q -C6 -烧基及-(CCOO-Ci -C6 -烧基 之中， 或 選自=0、NR7R8、OR7、-CO-CVC3-烷基-NR7R8、-〇CrC3· 烷基-NR7R8、CONR7R8、NR^COR8、-CO-q-CV 烷基 -NR7(CO)OR8、-0(CO)NR7R8、NR7(CO)NR8R9、nr7(co)or8、 (CO)〇R7、-〇(CO)R7、COR7、（SO)R7、（S02)R7、（S02)NR7R8、 NR7(S〇2)R8、NR7(S〇2)NR8R9、CN及鹵素中之基團； n 表示1、2或3， 119101 -ίο- 200806676 ’ ’汉其可為相同或不同，表示氫或選燒 基、C3-C8-環烷基、c2-c6-鹵烷基、q-cv燒基 -C3 -C8 -環烧基、C3 -C8 "•環烧基-C3 -烧基、c6 4 _ 芳基、Ci-CV烷基-c6-c14-芳基、C6-C14-芳基 A -c4 -烧基、c3 -cv雜環烷基、q -c5 -院基 _c3 _C8 · 雜環烧基、C3-C8-雜環烷基-CVQ-烧基、cKc4_ 烧基（C0)—及ci 烧基-o(co)中之基團，其可視 情況被一或多個可為相同或不同之基團取 代’取代基選自鹵素、NH2、〇H、CN、〇Me、 NHMe、NMe2、Cl -C6 -烷基及（COpq -CV烷基之 中， 或於各情況中，兩個以下取代基 R，R，把一起形成五_，六_或七_員環，包含碳原子與視 情況1-2個選自氧、硫及氮中之雜原子；其可視 情況被一或多個可為相同或不同之基團取 代，取代基選自鹵素、NH2、OH、CN、OMe、 NHMe、NMe2、q -C6 -烷基及（CCOOCi -C6 说基之 中 ο 3·如請求項1或2之化合物， 其中 …與圮至R12可具有所指定之意義，且 Rb表示選自C! -C8 -烧基' C3 -C8 -環烧基、C2 -C8 -烯基、c3 -C8 * 環烯基、（VC6-i 烷基、c6-c14-芳基、c6-c14-芳基-Ci-cv 燒基、C5 -Ci 〇 -雜方基、C3 -C8 -環燒基-Ci -C4 -烧基、C3 -C8 ~ 119101 -11 - 200806676 環烯基-CrQ-烷基、C5_C1G-雜芳基-cvcv烷基、螺環、 C3-C8-雜環烷基、c〇NH2、C6-Ci4_ 芳基雜環 烷基-NH中之基團，其可視情況被一或多個可為相同 或不同之基團取代，取代基選自Cl-C0_烷基、C2_C6_烯 基、C2-C6-诀基、c3-c8_環烷基、Ci-C6_齒烷基、齒素、 〇H、〇Me、CN、NH2、NHMe 及 NMe2 之中。 4·如請求項1或2之化合物， 其中 R1至R12可具有所指定之意義，且 Ra表示c6-c14-芳基，或包含5_6個〇原子之飽和環系統， 其令視情況至高4_原子係被氮原子置換，1中把可 視情況被一或多個可為相同或不同之基團取代，取代 基選自Cl-c6-烧基、c2_C6_稀基、C2_C6_块基、q_c8_環 焼基、CrQ-鹵院基、鹵素、 f C1烧氧基、CN、 N02、NRWr"，⑽ 〇、cor1g、 0、C〇NR10R"、 NR1 0 COR11、NR1 G (C〇)NRi 1 Ri 2 ln " ； K 、〇(C〇)NRi〇R"、 NRi〇(CO)ORn、s〇2R10 UK 、SO?NR10Rn 、 NRKSOeRiiRU及顺以犯^"之巾； Rb表示氫或選自（VCV環烷基、c Γ * 美、C C芸其l 6 14、方基、C5-C1(r雜芳 基、七14_方基-NH中之基團， 其可視情況被-或多個可為 敗技臭潠白ΓΓ1-甘 次不同之基團取代， 取代基遥自C^-垸基、c2_c ^ ^ ^ η n ^ ^ 炔基、c3,C8- 壞炫基、CVC^ii烷基、_素、 、〇Me、CN、NH〇、 NHMe 及 NMe2 之中。 m iNn2 119101 -12- 200806676 5·如請求項1或2之化合物， 其中 吧與奶可具有所指定之意義，且 Rl表示氫'CpCv烷基或c3-c8-環烷基， R2表示氫、CpCV烷基或c3-c8-環烷基， 或 R1與R2 —起形成視情況經取代之五-或六項環， 原子與視情況1至2個氮原子， 或 Rl與R2 一起形成視情況經取代之九-至十三-員 環， 或 Rlj R2其可為相同或不同，表示選自通式（A2)、 (A8)、（A10)、（All)及（A12)中之基團， 其中 X 表示一個鍵結或視情況經取代之q -c3 -次烷基 或 X與R1，R3或R4 一起形成具有Ri、圮或圮之或6. 族基團； Q表示視情況經取代之C! -C3 -次烷基，或 Q與R^R3或R4一起形成次烷基橋基； R3, R4, R5其可為相同或不同，表示氫或視情況經 基團，選自q-cv烷基、（VC4-烷氧基、 環烷基及C5_C10-雜芳基之中， 119101 包含碳 螺環狀 (A3)、 員雜環 取代之 C3<V -13 - 200806676 或於各情況中，兩個以下取代基 R3，R4，RS 一起形成視情況經取代之五-或六-員環，包含 碳原子與視情況1-2個選自氧與氮令之雜原子。 6.如請求項1或2之化合物， 其中 ^與於可具有所指定之意義，且 Rl表示Η或Me， r2表示氳或通式（A18)之基團， 其中 X表示一個鍵結或視情況經取代之基團，選自Ci_C7_次烷 基' C3-c?-次烯基及C3_C7_次炔基之中， 或 X與Rl 一起形成q -c7-次烷基橋基， Y 表示一個鍵結或亞甲基、次乙基； X與Y可被連結至G之相同或不同原子，且 G表示飽和、部份飽和或不飽和環系統，包含3_1〇個〇原 子，其中視情況至高6個C原子係被選自氮、氧及硫中 之雜原子置換； R6其可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之基圑， 選自K)、Cl _c4_烧基、C3化環烧基、芳基、以6_ 雜環烷基及C5-C6-雜芳基之中， 或 選自 NR7R8、〇R7、烧基 nr7r8 ' c〇NR7R8、 caq _c3 -烷基-NE7 R8、NR7 c〇r8、撤7 (c〇)〇r8、co q q _ 119101 -14- 200806676 烷基-NR7(CO)OR8、脈7((：0)皿8妒、撤7((：〇)〇118、 (CO)OR7、c〇r7、（8〇水及 CN 中之基團， n 表示1或2， ， 八可為相同或不同，表示氫或視情況經取代之 基團，選自CA-烧基、Cl_c4_烧基_c6_Ci4_芳 基、q-cv雜環烷基' Ci_Cs_烷基_C3_q_雜環烷 基之中， 或於各情況中，兩個以下取代基 R ’ R ’ R9 一起形成視情況經取代之五-或六-員環，包含 ^ 碳原子與視情況1-2個選自氧與氮中之雜原子。 7.如《月求項1或2之化合物，其係作為醫藥組合物使用。 種如明求項1至6其中—項之化合物製備醫藥組合物之 用迷，該組合物係用於治療其病理學係涉及pi3激酶活性 ^疾病，其中治療上有效劑量之式（I)化合物可提供治療利 A =項8之用途’其特徵在於其係為氣道之炎性與過敏 :員8或9之用途’其特徵在於該疾病係選自以下之 I，k性枝氣f炎、急性枝氣f炎 真菌或蠕蟲所造成之枯… β 飞扃毋感木或 氣管炎、慢性阻過敏性枝氣管炎、毒性枝 性）、兒科氣喘枯炎（〇PD)、氣喘（内因性或過敏 # iS ^ , 枝孔官擴張、過敏性肺胞炎、過敏性戋 W生鼻炎、慢性竇炎、_維變性或膠稠= 病、糾-抗胰蛋白酶^ ί生黏液 白每缺乏“純、肺氣腫、組織間隙肺臟 119101 -15 ~ 200806676 疾病、肺胞炎、反應過敏性氣道、鼻息肉、肺水腫，不同 起源之肺炎，例如輻射所引致或因呼吸所造成，或感染性 肺炎，成膠質病，譬如紅斑狼瘡、系統硬皮病、肉狀瘤病 及Boeck氏病。 11·如清求項8之用途，其特徵在於其係關於皮膚之炎性與過 敏性疾病。 ψ 月^員8或11之用途，其特徵在於其係關於以下中之疾 病k自牛皮癖、接觸性皮膚炎、異位性皮炎、簇狀禿髮 (裒狀毛及掉洛）、多形滲出性紅斑（Stevens_J〇hns如徵候簇）、 疱療性皮炎、硬皮病、白斑病、皮療（#麻療）、紅斑狼瘡、 毛囊與表面膿皮病、内源與外源痤瘡、酒渣鼻，及其他炎 性與過敏性或增生皮膚病。 A如請求項8之用途，其特徵在於其係關於眼睛之發炎。 14·如請，項8或13之用途，其特徵在於其係關於以^中之疾 :二不同種類之結合膜發炎(結合膜炎)，譬如因被真 炎、：：感染所造成、過敏性結合膜炎、刺激性結合膜 物所引致之結合膜炎、角膜炎及葡萄膜炎。 月长員8之用途’其特徵在於其係關於 16.如請求項8或15之用途，其特徵在於…二之疾病。 鼻炎、過Μ… ㈣在於其係關於選自過敏性 °敏性買炎及鼻息肉中之疾病。 1?:請求項8之用途，其特徵在於其係關於涉及自… 應之炎性或過敏性症狀。 及自身免疫反 队如請求項8或17之用途，其 病、潰癌祕α , 係關於選自克隆氏 ^、、、口腸炎、系統性紅斑狼瘡、慢 |又I生肝炎、多發性 119101 -16- 200806676 =風濕性關節炎、牛皮癖關節炎、骨關節 含椎炎中之疾病。 “、、性 19· “长項8之用途’其特徵在於其係關於腎臟發炎。 2〇·如=求項8或19之用途，其特徵在於其係關於選自 性月炎、組織間隙腎炎及原發性腎病徵候竊中 體 21·一種醫藥配方’其含有如請求項1至6其中_項之7" ° 22·如請求項21之醫藥配方，其係供吸入投藥。 23.如請求項21之醫藥配方，其係供口服投藥。 24·—種藥劑組合，其除了一或多種如請求項1至6其中一項 之式（I)化合物以外，含有一或多種化合物 員 m 作為其他活性物 貝’選自召擬似物、抗膽驗能藥、皮質 ,反貝頒固醇、其他PDE4- 抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、炙㈤ 夕巴胺催動劑、H1- 抗組織胺類、PAF-拮抗劑及PD-激酶抑制 利刎之種類，或其雙 重或參重組合。 119101 -17- 200806676 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 119101
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005293607A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh PI3 kinases
US20070238746A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
US7691868B2 (en) * 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
WO2008001883A1 (fr) * 2006-06-29 2008-01-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. DÉRIVÉ D'ACIDE α-AMINÉ ET PRODUIT PHARMACEUTIQUE QUI LE COMPREND EN TANT QUE MATIÈRE ACTIVE
US20090325956A1 (en) * 2006-10-13 2009-12-31 Takahiko Taniguchi Aromatic amine derivative and use thereof
UY31700A (es) * 2008-03-13 2009-11-10 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
JP5688367B2 (ja) * 2008-08-29 2015-03-25 トポターゲット・アクティーゼルスカブＴｏｐｏＴａｒｇｅｔ Ａ／Ｓ 新規なウレアおよびチオウレア誘導体
US20110230472A1 (en) * 2008-08-29 2011-09-22 Shionogi & Co., Ltd. Ring-fused azole derivative having pi3k-inhibiting activity
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
US8293753B2 (en) * 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
CN106986869A (zh) * 2012-04-17 2017-07-28 吉利德科学公司 用于抗病毒治疗的化合物和方法
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5547975A (en) * 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
WO2001057008A1 (en) * 2000-02-07 2001-08-09 Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
DE10344223A1 (de) * 2003-09-24 2005-04-21 Merck Patent Gmbh 1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-Inhibitoren
UY29149A1 (es) * 2004-10-07 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
AU2005293607A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh PI3 kinases
CA2646536A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl dihydro-indazoles
US20070238746A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
US7691868B2 (en) * 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
US20070238718A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Matthias Grauert Thiazolyl-dihydro-indazole
NZ571999A (en) * 2006-04-06 2011-12-22 Boehringer Ingelheim Int Thiazolyldihydroindazole derivatives as protein kinase inhibitors
US7517995B2 (en) * 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole

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