TWI421077B

TWI421077B - 經取代哌啶－二氫噻吩并嘧啶

Info

Publication number: TWI421077B
Application number: TW097139983A
Authority: TW
Inventors: Pascale Pouzet; Ralf Anderskewitz; Horst Dollinger; Dennis Fiegen; Thomas Fox; Rolf Goeggel; Christoph Hoenke; Klaus Klinder; Domnic Martyres; Peter Nickolaus
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2007-10-19
Filing date: 2008-10-17
Publication date: 2014-01-01
Also published as: CY1115858T1; DK2215092T3; ECSP10010156A; HK1145677A1; CN101827852A; BRPI0818006A2; TW200918074A; KR101548975B1; HRP20141153T1; BRPI0818006B1; EP2610258B1; ME01330B; SI2215092T1; CA2705414C; CA2705414A1; MY153979A; JP5150728B2; US20110021501A1; PL2610258T3; CY1112703T1

Description

經取代哌啶－二氫噻吩并嘧啶

本發明係關於新穎式1 哌啶基－二氫噻吩并嘧啶亞碸，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物，其中X 為SO或SO₂ ，但較佳為SO，且其中R¹ ,R² ,R³ 及R⁴ 具有請求項1中所述之意義，以及含有此等化合物之醫藥組合物。

此等新穎哌啶基－二氫噻吩并嘧啶亞碸係適用於治療呼吸道或胃腸病苦或疾病，關節、皮膚或眼睛之炎性疾病，末梢或中樞神經系統之疾病或癌症。

US 3,318,881與BE 663693係揭示六氫吡基－二氫噻吩并－[3,2－d]嘧啶類之製備，其具有心血管與鎮靜性質。WO 2006/111549與EP06112779.1(EP1847543)各揭示二氫噻吩并－嘧啶亞碸，其係被六氫吡而非哌啶取代。

已令人驚訝地發現，除了六氫吡基－二氫噻吩并嘧啶－亞碸之外，式1 哌啶基－二氫噻吩并嘧啶亞碸，其中R³ 與R⁴ 具有請求項1中所述之意義，特別是其中X表示SO者，係特別適合治療炎性疾病，且係優於得自先前技藝之相應六氫吡基－二氫噻吩并嘧啶亞碸。

因此，本發明係關於式1 化合物其中X 表示SO或SO₂ ，R ¹ 表示H、C_1－6 －烷基，R ² 為H或選自C_1－10 －烷基與C_2－6 －烯基中之基團，其可視情況被一或多個選自鹵素與C_1－3 －氟烷基之基團取代，或其可視情況被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、CONR^2.2 R^2.3 、SR^2.1 、SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、C_6－10 －芳基、－het、雜芳基、單－或雙環狀－C_3－10 －環烷基、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其依次可視情況被一或多個選自OH、鹵素、OR^2.1 、酮基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1－6 －烷基、C_1－6 －烷醇、C_6－10 －芳基、COOR^2.1 、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其中het 表示三－至十一－員、單－或雙環狀、飽和或部份飽和、視情況稠合或視情況橋接之雜環，其含有1,2,3或4個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中雜芳基 為五－至十－員、單－或雙環狀、視情況稠合之雜芳基，其含有1,2,3或4個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中環烷基 可為飽和或部份飽和，其中R ^2.1 為H或為選自C_1－6 －烷基、C_1－6 －烷醇、C_1－3 －鹵烷基、單－或雙環狀－C_3－10 －環烷基、C_6－10 －芳基－C_1－6 －次烷基、雜芳基－C_1－6 －次烷基、het－C_1－6 －次烷基、C_3－10 －環烷基－C_1－6 －次烷基、單－或雙環狀C_6－10 －芳基、雜芳基及－het中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、O－(C_1－3 －烷基)、鹵素、C_1－6 －烷基及C_6－10 －芳基中之基團取代，其中R ^2.2 與R ^2.3 互相獨立表示H或選自C_1－6 －烷基、單－或雙環狀C_3－10 環烷基、C_6－10 －芳基－C_1－6 －次烷基、雜芳基－C_1－6 －次烷基、單－或雙環狀C_6－10 －芳基、het、雜芳基、CO－NH₂ 、CO－NHCH₃ 、－CO－N(CH₃ )₂ 、SO₂ －(C₁ －C₂ －烷基)、CO－R^2.1 及COOR^2.1 中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、鹵素、C_1－6 －烷基、C_6－10 －芳基及COOR^2.1 中之基團取代，或R ² 表示單－或多環狀C_3－10 環烷基，其可經由C_1－3 －烷基視情況被橋接一或多次，且其可視情況被選自分枝或未分枝之C_1－6 －烷醇、C_1－3 －氟烷基、C_1－3 －次烷基－OR^2.1 、 OR^2.1 、COOR^2.1 、－SO₂ －NR^2.2 R^2.3 、het、－NH－CO－O－(C_1－6 －烷基)、－NH－CO－(C_1－6 －烷基)、－NH－CO－O－(C_6－10 －芳基)、－NH－CO－(C_6－10 －芳基)、－NH－CO－O－雜芳基、－NH－CO－雜芳基、－NH－CO－O－(C_1－3 －次烷基)－(C_6－10 －芳基)、－NH－CO－(C_1－3 －次烷基)－(C_6－10 －芳基)、－N(C_1－3 －烷基)－CO－(C_1－6 －烷基)、－N(C_1－3 －烷基)－CO－O－(C_6－10 －芳基)、－N(C_1－3 －烷基)－CO－(C_6－10 －芳基)、－N(C_1－3 －烷基)－CO－O－雜芳基、－N(C_1－3 －烷基)－CO－雜芳基、－N(C_1－3 －烷基)－CO－O－(C_1－3 －次烷基)－(C_6－10 －芳基)、－N(C_1－3 －烷基)－CO－(C_1－3 －次烷基)－(C_6－10 －芳基)、C_6－10 －芳基、C_1－6 －烷基、C_6－10 －芳基－C_1－6 －次烷基、雜芳基－C_1－6 －次烷基、單－或雙環狀C_3－10 環烷基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、鹵素、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1－6 －烷基、C_6－10 －芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示單－或多環狀C_6－10 －芳基，其可視情況被OH、SH或鹵素，或被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、NR^2.2 R^2.3 、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 、C_3－10 －環烷基、het、C_1－6 －烷基、C_1－3 －氟烷基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_6－10 －芳基－C_1－6 －次烷基、het－C_1－6 －次烷基、雜芳基－C_1－6 －次烷基、C_6－10 －芳基、SO₂ －CH₃ 、SO₂ －CH₂ CH₃ 及SO₂ －NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、酮基、鹵素、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1－6 －烷基、C_6－10 －芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自鹵素、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 及CH₂ F中之基團，或被一或多個選自OR^2.1 、C_1－3 －次烷基－OR^2.1 、SR^2.1 、SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、COOR^2.1 、COR^2.1 、C_1－6 －烷醇、單－或雙環狀C_3－10 －環烷基、C_6－10 －芳基、C_1－6 －烷基、C_6－10 －芳基－C_1－6 －次烷基、雜芳基－C_1－6 －次烷基、het、雜芳基、C_1－3 －次烷基－OR^2.1 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、鹵素、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1－6 －烷基、C_6－10 －芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或其中NR ¹ R ² 一起表示可視情況經橋接之雜環族C_4－7 環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、C_1－3 －次烷基－O^R.1 、酮基、鹵素、C_1－6 －烷基、C_6－10 －芳基、COOR^2.1 、CH₂ －NR^2.2 －COO－R^2.1 、CH₂ －NR^2.2 －CO－R^2.1 、CH₂ －NR^2.2 －CO－CH₂ －NR^2.2 R^2.3 、CH₂ －NR^2.2 －SO₂ －C_1－3 －烷基、CH₂ －NR^2.2 －SO₂ －NR^2.2 R^2.3 、CH₂ －NR^2.2 －CO－NR^2.2 R^2.3 、CO－NR^2.2 R^2.3 、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，且其中R ³ 為C_6－10 －芳基，其可視情況在鄰、對或間位上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、C_1－6 －烷基、C_1－3 －氟烷基、－C_1－3 －次烷基－OR^2.1 、－C_1－3 －次烷基－NR^2.2 R^2.3 、－NR^2.2 R^2.3 、O－R^2.1 ；SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、COOR^2.1 、－CO－NH－(C_1－6 －次烷基)－雜芳基、－CO－NH－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－het、－CO－N(CH₃ )－(C_1－3 －次烷基)－het、－CO－N(CH₃ )－(C_1－3 －次烷基)－雜芳基、－CO－N(C_3－7 －環烷基)－het、－CO－NR^2.2 R^2.3 、－CO－NH－(C_1－6 －次烷基)－het、NR^2.2 －CO－R^2.1 、C_6－10 －芳基、C_6－10 －芳基－C_1－2 －次烷基、het－C_1－2 －次烷基、－het、－CO－het、CO－N(CH₃ )－C_3－7 －環烷基、C_3－7 －環烷基、C_3－7 －環烷基－C_1－2 －次烷基、雜芳基－C_1－2 －次烷基及雜芳基中之基團取代，同時此等基團可視情況被一或多個選自OH、鹵素、－C_1－3 －氟烷基、酮基、甲基及苯基中之基團取代，或其中R ³ 為選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自鹵素、C_1－3 －氟烷基、CN、OH、酮基、－C_1－6 －烷基、－C_1－3 －次烷基－NR^2.2 R^2.3 、－NR^2.2 R^2.3 、SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、－O－R^2.1 、－COOR^2.1 、SO₂ －(CH₃ )、SO₂ －(CH₂ －CH₃ )、C_6－10 －芳基、het、C_3－7 －環烷基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、鹵素、－C_1－3 －氟烷基、C_1－6 －烷基、C_6－10 －芳基、－COO(C_1－3 －烷基)及O－(C_1－3 －烷基)中之基團取代，或其中R ³ 表示－O－R^3.1 ，其中R ^3.1 為選自－C_1－6 －烷基、－C_6－10 －芳基、－C_1－3 －次烷基－C_6－10 －芳基、雜芳基及het中之基團，其可視情況在鄰、對或間位上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、C_1－6 －烷基、C_1－3 －氟烷基、CO－(C_1－5 －烷基)、－CO－(C_1－3 －氟烷基)、－CO－NH－(C_1－6 －次烷基)－雜芳基、－CO－N(C_1－3 －烷基)－(C_1－6 －次烷基)－雜芳基、－CO－N(C_1－3 －烷基)－het、－CO－N(C_3－7 －環烷基)－het、－C_1－3 －次烷基－OR^2.1 、－C_1－3 －次烷基－NR^2.2 R^2.3 、－NR^2.2 R^2.3 、O－R^2.1 ；SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、COOH、COO－(C_1－4 －烷基)、－O－C_1－3 －次烷基－N(C_1－3 －烷基)₂ 、CO－NR^2.2 R^2.3 、NR^2.2 －CO－R^2.1 、C_6－10 －芳基、C_6－10 －芳基－C_1－2 －次烷基、het－C_1－2 －次烷基、－CO－het、het、－CO－C_3－7 －環烷基、－CO－N(C_1－3 －烷基)－C_3－7 －環烷基、C_3－7 －環烷基、C_3－7 －環烷基－C_1－2 －次烷基、雜芳基－C_1－2 －次烷基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被1,2,3或4個互相獨立選自F、Cl、Br、甲基、O－甲基、乙基、O－乙基、OH、酮基及CF₃ 中之基團取代，且其中R ⁴ 表示H、CN、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、F、甲基、乙基、－O－(C_1－3 －烷基)、－C_1－3 －次烷基－OH、－COO(C_1－3 －烷基)、－CO－het、－(C_1－2 －次烷基)－NH－SO₂ －(C_1－2 －烷基)、－(C_1－2 －次烷基)－N(C_1－3 －烷基)－SO₂ －(C_1－2 －烷基)、－(C_1－2 －次烷基)－O－(C_1－2 －次烷基)－C_6－10 －芳基、－C_1－3 －次烷基－O－C_1－3 －烷基、－(C_1－2 －次烷基)－N(C_1－3 －烷基)－CO－(C_1－2 －烷基)、－NH－CO－(C_1－3 －次烷基)－O－(C_1－3 －烷基)、－C_1－3 －次烷基－NH－CO－(C_1－3 －烷基)、－C_1－3 －次烷基－NH－CO－(C_1－3 －次烷基)－N(C_1－3 －烷基)₂ 、－O－(C_1－2 －次烷基)－(C_6－10 －芳基)、－C_1－3 －次烷基－NH－CO－(C_1－3 －次烷基)－O－(C_1－3 －烷基)、－CO－(C_6－10 －芳基)、－(C_1－2 －次烷基)－N(C_1－3 －烷基)－CO－(C_1－2 －次烷基)－O－(C_1－3 －烷基)，其中在上述基團中之芳基可依次視情況被一或多個選自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、－O－甲基、－O－乙基、－O－丙基、－O－異丙基、－O－環丙基、－OH及CF₃ 中之其他基團取代，或其中R ³ 與R ⁴ 一起形成單－或雙環狀、不飽和、飽和或部份飽和雜環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自鹵素、OH、酮基、C_1－3 －氟烷基、CN、C_1－6 －烷基、－O－R^2.1 、－COOR^2.1 、SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、－C_1－3 －次烷基－NR^2.2 R^2.3 、－NR^2.2 R^2.3 、C_6－10 －芳基、C_3－7 －環烷基、het及雜芳基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明係明確地關於式A之R－對掌異構物與式A'之S－對掌異構物兩者，其係關於式1 化合物之亞碸硫原子處之立體中心，

亦較佳為上文所指出之式1 化合物，其中X 表示SO或SO₂ ，R ¹ 表示H，R ² 表示H或C_1－10 －烷基，其可視情況被一或多個選自鹵素與C_1－3 －氟烷基之基團取代，或其可視情況被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、CONR^2.2 R^2.3 、SR^2.1 、SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、苯基、het、雜芳基、單環狀C_3－7 －環烷基、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其依次可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、Br、OR^2.1 、酮基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1－6 －烷基、C_1－6 －烷醇、苯基、COOR^2.1 、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其中het 為三－至七－員、單環狀、飽和或部份飽和雜環，或七－至十一－員、雙環狀、飽和或部份飽和雜環，其含有1,2,3或4個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中雜芳基 為五－至六員、單環狀、芳族雜芳基，或七－至十一－員、雙環狀、芳族雜芳基，其在各情況中含有1,2,3或4個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中環烷基 可為飽和或部份飽和，其中R ^2.1 為H或選自C_1－6 －烷基、C_1－6 －烷醇、C_1－3 －鹵烷基、單環狀C_3－7 環烷基、苯基－C_1－6 －次烷基、雜芳基－C_1－6 －次烷基、het－C_1－6 －次烷基、－C_3－7 －環烷基－C_1－6 －次烷基、苯基、雜芳基及het中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、C_1－6 －烷基、－O－(C_1－3 －烷基)及苯基中之基團取代，其中R ^2.2 與R ^2.3 互相獨立表示H或選自C_1－6 －烷基、單環狀C_3－7 環烷基、苯基－C_1－3 －次烷基、雜芳基－C_1－3 －次烷基、苯基、het、雜芳基、CO－NH₂ 、－CO－NHCH₃ 、－CON(CH₃ )₂ 、SO₂ －(C_1－2 －烷基)、CO－R^2.1 及COOR^2.1 中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、C_1－6 －烷基、苯基及COOR^2.1 中之基團取代，或R ² 表示單環狀C_3－7 環烷基，其可視情況被選自分枝或未分枝之C_1－6 －烷醇、C_1－3 －氟烷基、OR^2.1 、C_1－3 －次烷基－OR^2.1 、OR^2.1 、COOR^2.1 、SO₂ －NR^2.2 R^2.3 、－het、－NH－CO－O－(苯基)、苯基、C_1－6 －烷基、苯基－C_1－6 －次烷基、－雜芳基－C_1－6 －次烷基、單環狀C_3－7 環烷基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1－6 －烷基、苯基及－NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示苯基，其可視情況被OH、SH或鹵素，或被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、NR^2.2 R^2.3 、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 、C_3－7 －環烷基、C_3－7 雜環、C_1－6 －烷基、C_1－3 －氟烷基、苯基－C_1－6 －次烷基、－het－C_1－6 －次烷基、－雜芳基－C_1－6 －次烷基、苯基、SO₂ －CH₃ 、SO₂ －CH₂ CH₃ 及SO₂ －NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1－6 －烷基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 及CH₂ F中之基團，或被一或多個選自OR^2.1 、－C_1－3 －次烷基－OR^2.1 、SR^2.1 、SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、COOR^2.1 、COR^2.1 、C_1－6 －烷醇、單環狀C_3－7 －環烷基、苯基、C_1－6 －烷基、苯基－C_1－6 －次烷基、－雜芳基－C_1－6 －次烷基、－het、－雜芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1－6 －烷基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或其中NR ¹ R ² 一起表示可視情況經橋接之雜環族C_4－7 環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、C_1－3 －次烷基－O^R.1 、酮基、F、Cl、C_1－6 －烷基、苯基、COOR^2.1 、CH₂ －NR^2.2 －COO－R^2.1 、CH₂ －NR^2.2 －CO－R^2.1 、CH₂ －NR^2.2 －CO－CH₂ －NR^2.2 R^2.3 、CH₂ －NR^2.2 －SO₂ －C_1－3 －烷基、CH₂ －NR^2.2 －SO₂ －NR^2.2 R^2.3 、CH₂ －NR^2.2 －CO－NR^2.2 R^2.3 、CO－NR^2.2 R^2.3 、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，且其中R ³ 為萘或苯基，其可視情況在鄰、對或間位上被一或兩個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、C_1－6 －烷基、C_1－3 －氟烷基、－C_1－3 －次烷基－OR^2.1 、－C_1－3 －次烷基－NR^2.2 R^2.3 、－NR^2.2 R^2.3 、O－R^2.1 ；SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、COOR^2.1 、－CO－NH－(C_1－6 －次烷基)－雜芳基、－CO－NH－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－het、－CO－N(CH₃ )－(C_1－3 －次烷基)－het、－CO－N(CH₃ )－(C_1－3 －次烷基)－雜芳基、－CO－N(C_3－7 －環烷基)－het、CO－NR^2.2 R^2.3 、－CO－NH－(C_1－6 －次烷基)－het、－NR^2.2 －CO－R^2.1 、苯基、苯基－C_1－2 －次烷基、－het－C_1－2 －次烷基、－het、－CO－het、－CO－N(CH₃ )－het、CO－N(CH₃ )－C_3－7 －環烷基、C_3－7 －環烷基、C_3－7 －環烷基－C_1－2 －次烷基、－雜芳基－C_1－2 －次烷基及－雜芳基中之基團取代，同時此等基團可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、－C_1－3 －氟烷基、酮基、甲基及苯基中之基團取代，或其中R ³ 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、C_1－3 －氟烷基、CN、OH、酮基、－C_1－6 －烷基、－C_1－3 －次烷基－NR^2.2 R^2.3 、－NR^2.2 R^2.3 、SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、－O－R^2.1 、－COOR^2.1 、SO₂ －(CH₃ )、SO₂ －(CH₂ －CH₃ )、苯基、het、C_3－7 －環烷基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、F、Cl、Br、－C_1－3 －氟烷基、C_1－6 －烷基、苯基、－COO(C_1－3 －烷基)及O－(C_1－3 －烷基)中之基團取代，或其中R ³ 表示－O－R^3.1 ，其中R ^3.1 為選自－C_1－6 －烷基、－苯基、－C_1－3 －次烷基－苯基、雜芳基及het中之基團，其係視情況在鄰、對或間位上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、C_1－6 －烷基、C_1－3 －氟烷基、CO－(C_1－5 －烷基)、－CO－(C_1－3 －氟烷基)、－CO－NH－(C_1－6 －次烷基)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－(C_1－6 －次烷基)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－het、－CO－N(C_3－7 －環烷基)－het、－C_1－3 －次烷基－OR^2.1 、－C_1－3 －次烷基－NR^2.2 R^2.3 、－NR^2.2 R^2.3 、O－R^2.1 ；SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、COOH、COO－(C_1－4 －烷基)、－O－C_1－3 －次烷基－N(C_1－3 －烷基)₂ 、CO－NR^2.2 R^2.3 、NR^2.2 －CO－R^2.1 、苯基、苯基－C_1－2 －次烷基、het－C_1－2 －次烷基、－CO－het、het、－CO－C_3－7 －環烷基、－CO－N(CH₃ )－C_3－7 －環烷基、C_3－7 －環烷基、C_3－7 －環烷基－C_1－2 －次烷基、雜芳基－C_1－2 －次烷基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被1,2,3或4個互相獨立選自F、Cl、Br、甲基、O－甲基、乙基、O－乙基、OH、酮基及CF₃ 中之基團取代，且其中R ⁴ 表示H、CN、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、F、甲基、乙基、O－甲基、O－乙基、O－丙基、O－異丙基、－C_1－3 －次烷基－OH、－COO(C_1－3 －烷基)、－CO－het、－(C_1－2 －次烷基)－NH－SO₂ －(C_1－2 －烷基)、－(C_1－2 －次烷基)－N(CH₃ )－SO₂ －(C_1－2 －烷基)、－(C_1－2 －次烷基)－O－(C_1－2 －次烷基)－苯基、－C_1－3 －次烷基－O－C_1－3 －烷基、－(C_1－2 －次烷基)－N(CH₃ )－CO－(C_1－2 －烷基)、－NH－CO－(C_1－3 －次烷基)－O－(C_1－3 －烷基)、－C_1－3 －次烷基－NH－CO－(C_1－3 －烷基)、－C_1－3 －次烷基－NH－CO－(C_1－3 －次烷基)－N(C_1－3 －烷基)₂ 、－O－(C_1－2 －次烷基)－苯基－C_1－3 －次烷基－NH－CO－(C_1－3 －次烷基)－O－(C_1－3 －烷基)、－CO－苯基、－(C_1－2 －次烷基)－N(CH₃ )－CO－(C_1－2 －次烷基)－O－(C_1－3 －烷基)，其中在上述基團中之苯基可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、－O－甲基、－O－乙基、－O－丙基、－OH及CF₃ 中之基團取代，或其中R ³ 與R ⁴ 一起形成單－或雙環狀、不飽和、飽和或部份飽和雜環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、OH、酮基、C_1－3 －氟烷基、CN、C_1－6 －烷基、－O－R^2.1 、－COOR^2.1 、SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、－C_1－3 －次烷基－NR^2.2 R^2.3 、－NR^2.2 R^2.3 、苯基、C_3－7 －環烷基、het及雜芳基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

亦更佳為上述式1 化合物，其中X 表示SO，R ¹ 表示H，R ² 表示H或C_1－6 －烷基，其可視情況被一或多個選自F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 或CH₂ F之基團取代，或其可視情況被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、CONR^2.2 R^2.3 、SR^2.1 、 SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、苯基、het、雜芳基、單環狀C_3－7 －環烷基、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其依次可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、OR^2.1 、酮基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲醇、乙醇、苯基、COOR^2.1 、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其中het 為三－至七－員、單環狀、飽和或部份飽和雜環，其含有1,2或3個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中雜芳基 為五－至六員單環狀芳族雜芳基，其含有1,2或3個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中環烷基 可為飽和或部份飽和，其中R ^2.1 為H或選自甲基、乙基、丙基、異丙基、甲醇、乙醇、單環狀C_3－7 環烷基、苯基－C_1－2 －次烷基、－雜芳基－C_1－2 －次烷基、－het－C_1－2 －次烷基、C_3－7 －環烷基－C_1－2 －次烷基、苯基、雜芳基及het中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、O－甲基、O－乙基、O－丙基、O－異丙基及苯基中之基團取代，其中R ^2.2 與R ^2.3 互相獨立表示H或選自甲基、乙基、丙基、異丙基、單環狀C_3－7 環烷基、苯基－C_1－3 －次烷基、雜芳基－C_1－3 －次烷基、苯基、－het、－雜芳基、CO－NH₂ 、CO－NHCH₃ 、 CON(CH₃ )₂ 、SO₂ －(C_1－2 －烷基)、CO－R^2.1 及COOR^2.1 中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基及COOR^2.1 中之基團取代，或R ² 表示單環狀C_3－7 環烷基，其可視情況被選自C_1－2 －烷醇、C_1－3 －氟烷基、C_1－3 －次烷基－OR^2.1 、OR^2.1 、COOR^2.1 、SO₂ －NR^2.2 R^2.3 、－het、－NH－CO－O－(苯基)、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、苯基－C_1－2 －次烷基、－雜芳基－C_1－2 －次烷基、單環狀C_3－7 環烷基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示苯基，其可視情況被OH、SH、F、Cl或Br，或被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、NR^2.2 R^2.3 、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 、單環狀C_3－7 －環烷基、－het、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、苯基－C_1－2 －次烷基、het－C_1－2 －次烷基、雜芳基－C_1－2 －次烷基、苯基、SO₂ －CH₃ 、SO₂ －CH₂ CH₃ 及SO₂ －NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 及CH₂ F中之基團，或被一或多個選自OR^2.1 、C_1－3 －次烷基－OR^2.1 、SR^2.1 、SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、COOR^2.1 、COR^2.1 、甲醇、乙醇、單環狀C_3－7 －環烷基、苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基－C_1－2 －次烷基、雜芳基－C_1－2 －次烷基、－het、－雜芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，且其中R ³ 為萘或苯基，其可視情況在鄰、對或間位上被一或兩個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、－OCH₃ 、OCH₂ CH₃ ；SO₂ －CH₃ 、SO－CH₃ 、COOCH₃ 、COOCH₂ CH₃ 、－CO－NH－(亞甲基)－雜芳基、－CO－NH－(次乙基)－雜芳基、－CO－NH－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－het、－CO－N(CH₃ )－(亞甲基)－het、－CO－N(CH₃ )－(次乙基)－het、－CO－N(CH₃ )－(亞甲基)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－(次乙基)－雜芳基、－CO－N(環丙基)－het、CO－NH₂ 、CONH(CH₃ )、CON(CH₃ )₂ 、－CO－NH－(亞甲基)－het、－CO－NH－(次乙基)－het、－NH－CO－甲基、NCH₃ －CO－甲基、－NH－CO－乙基、NCH₃ －CO－乙基、－NH－CO－丙基、NCH₃ －CO－丙基、－NH－CO－異丙基、NCH₃ －CO－異丙基、苯基、苯基－亞甲基、苯基－次乙基、het－亞甲基、het－次乙基、－het、－CO－het、－CO－N(CH₃ )－het、 CO－N(CH₃ )－環丙基、C_3－7 －環烷基、C_3－7 －環烷基－亞甲基、C_3－7 －環烷基－次乙基、雜芳基－亞甲基、雜芳基－次乙基、－雜芳基、CH₂ －NH₂ 、CH₂ －NH(CH₃ )、CH₂ －N(CH₃ )₂ 、－NH₂ 、－NH(CH₃ )及－N(CH₃ )₂ 中之基團取代，同時此等基團可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、－CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、酮基、甲基及苯基中之基團取代，或其中R ³ 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、OH、酮基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、－O－甲基、－O－乙基、－O－丙基、－O－異丙基、－COO－甲基、－COO－乙基、－COO－丙基、－COO－異丙基、SO－(CH₃ )、SO－(CH₂ －CH₃ )、SO₂ －(CH₃ )、SO₂ －(CH₂ －CH₃ )、苯基、CH₂ －NH₂ 、CH₂ －NH(CH₃ )、CH₂ －N(CH₃ )₂ 、－NH₂ 、－NH(CH₃ )、－N(CH₃ )₂ 、het及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、－COO－甲基、－COO－乙基及O－甲基、O－乙基中之基團取代，或其中R ³ 表示－O－R^3.1 ，其中R ^3.1 表示選自－C_1－3 －烷基、－苯基、－C_1－3 －次烷基－苯基、雜芳基及het中之基團，其可視情況在鄰、對或間位上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CO－(甲基)、CO－(乙基)、CO－(丙基)、CO－(異丙基)、－CO－(CF₃ )、－CO－NH－(亞甲基)－雜芳基、－CO－NH－(次乙基)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－(亞甲基)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－(次乙基)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－(丙烯)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－(異次丙基)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－het、－CO－N(環丙基)－het、－CO－N(C_5－7 －環烷基)－het、－亞甲基－O－甲基、－次乙基－O－甲基、－次丙基－O－甲基、－亞甲基－O－乙基、－次乙基－O－乙基、－次丙基－O－乙基、－亞甲基－NH₂ 、－亞甲基－NHCH₃ 、－亞甲基－N(CH₃ )₂ 、－次乙基－NH₂ 、－次乙基－NHCH₃ 、－次乙基－N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、N(CH₃ )₂ 、NHCH₃ 、－O－甲基、O－乙基、O－丙基、O－異丙基、O－丁基、O－異丁基、－SO－CH₃ 、SO－乙基、－SO－丙基、－SO－異丙基、SO₂ －甲基、－SO₂ －乙基、SO₂ －丙基、SO₂ －異丙基、COOH、COO－(甲基)、COO－(乙基)、COO－(丙基)、COO－(異丙基)、－O－亞甲基－N(甲基)₂ 、－O－次乙基－N(甲基)₂ 、－O－亞甲基－N(乙基)₂ 、－O－次乙基－N(乙基)₂ 、CO－NH₂ 、CO－NH(CH₃ )、CO－N(CH₃ )₂ 、－NH－CO－甲基、－NCH₃ －CO－甲基、－NH－CO－乙基、NCH₃ －CO－乙基、苯基、苯基－亞甲基、苯基－次乙基、het－亞甲基、het－次乙基、－CO－het、het、－CO－C_5－7 －環烷基、－CO－環丙基、－CO－N(CH₃ )－C_5－7 －環烷基、－CO－N(CH₃ )－環丙基、C_5－7 －環烷基、環丙基、C_5－7 －環烷基－亞甲基、C_5－7 －環烷基－次乙基、環丙基－亞甲基、環丙基－次乙基、雜芳基－亞甲基、雜芳基－次乙基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被1,2,3或4個互相獨立選自F、Cl、Br、甲基、O－甲基、乙基、O－乙基、OH、酮基及CF₃ 中之基團取代，且其中R ⁴ 表示H、CN、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、F、甲基、乙基、O－甲基或O－乙基、－亞甲基－OH、－次乙基－OH、－丙烯－OH、異次丙基－OH、－COO(甲基)、－COO(乙基)、－COO(丙基)、－COO(異丙基)、－CO－het、－(亞甲基)－NH－SO₂ －(甲基)、－(亞甲基)－NH－SO₂ －(乙基)、－(次乙基)－NH－SO₂ －(甲基)、－(次乙基)－NH－SO₂ －(乙基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－SO₂ －(甲基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－SO₂ －(乙基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－SO₂ －(甲基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－SO₂ －(乙基)、－(亞甲基)－O－(亞甲基)－苯基、－(亞甲基)－O－(次乙基)－苯基、－(次乙基)－O－(亞甲基)－苯基、－(次乙基)－O－(次乙基)－苯基、－亞甲基－O－甲基、－亞甲基－O－乙基、－次乙基－O－甲基、－次乙基－O－乙基、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(甲基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(乙基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－CO－(甲基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－CO－(乙基)、－NH－CO－(亞甲基)－O－(甲基)、－NH－CO－(亞甲基)－O－(乙基)、－NH－CO－(次乙基)－O－(甲基)、－NH－CO－(次乙基)－O－(乙基)、－亞甲基－NH－CO－(甲基)、－亞甲基－NH－CO－(乙基)、－次乙基－NH－CO－(甲基)、－次乙基－NH－CO－(乙基)、－亞甲基－NH－CO－(亞甲基)－N(甲基)₂ 、－亞甲基－NH－CO－(次乙基)－N(甲基)₂ 、－次乙基－NH－CO－(亞甲基)－N(甲基)₂ 、－次乙基－NH－CO－(次乙基)－N(甲基)₂ 、－亞甲基－NH－CO－(亞甲基)－O－(甲基)、－亞甲基－NH－CO－(次乙基)－O－(甲基)、－次乙基－NH－CO－(亞甲基)－O－(甲基)、－亞甲基－NH－CO－(亞甲基)－O－(乙基)、－亞甲基－NH－CO－(次乙基)－O－(乙基)、－次乙基－NH－CO－(亞甲基)－O－(乙基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(亞甲基)－O－(甲基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(次乙基)－O－(甲基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－CO－(亞甲基)－O－(甲基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(亞甲基)－O－(乙基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(次乙基)－O－(乙基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－CO－(亞甲基)－O－(乙基)、－O－(亞甲基)－苯基、－O－(次乙基)－苯基、－CO－苯基，其中在上述基團中之苯基可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、－O－甲基、－O－乙基、－O－丙基、－OH及CF₃ 中之其他基團取代，或其中R ³ 與R ⁴ 一起形成單－或雙環狀、不飽和、飽和或部份飽和雜環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、COO－甲基、－COO－乙基、O－甲基、O－乙基、SO₂ －(CH₃ )、SO₂ －(CH₂ CH₃ )、SO－(CH₃ )、SO－(CH₂ CH₃ )、CH₂ －NH₂ 、CH₂ －NH(CH₃ )、CH₂ －N(CH₃ )₂ 、－NH₂ 、－NH(CH₃ )、－N(CH₃ )₂ 、苯基、C_5－7 －環烷基、het及雜芳基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明更佳亦關於上述式1 化合物，其中R ² 表示根據式2 之基團且其中R ⁶ 為OH或NH₂ ，及其中R ⁵ 為選自以下中之基團，C_1－4 －烷基，五－至六員雜芳基，具有1,2或3個選自S、O及N中之雜原子，及苯基，其可視情況被一或多個選自OH、F、Br、OR^2.1 、酮基、甲基、乙基、甲醇、乙醇、苯基、COOR^2.1 、CH₂ －NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明較佳亦關於上述式1 化合物，其中R ² 為根據式2 之基團其中R ⁶ 為OH或NH₂ ，且其中R ⁵ 為甲基、乙基、丙基、異丙基，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明較佳亦關於上述式1 化合物，其中R ² 為單環狀三－,四－,五－,六－或七－員環烷基環，其可視情況在螺位置上被選自－CH₂ －OR^2.1 、分枝或未分枝之 C_2－6 －次烷基－OR^2.1 、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、－CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F及C_2－4 －氟烷基中之基團取代，其中R^2.1 係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基中，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

亦較佳為上文所指出之式1 化合物，其中R ² 為環丙基，其可視情況被另一個選自－NH₂ 、CH2－NH₂ 、－NH(CH₃ )、－N(CH₃ )₂ 、甲基、乙基、丙基、異丙基、－NH－CO－(第三－丁基)、－NH－CO－O－(第三－丁基)、－N(CH₃ )－CO－(第三－丁基)、－N(CH₃ )－CO－O－(第三－丁基)、－CF₃ 、－CHF₂ 、CH₂ F、F、Cl及Br中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

亦較佳為上文所指出之式1 化合物，其中R² 表示苯基，其可視情況在一或兩個間位上被一或多個選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、F、Cl、Br、OH、OR^2.1 、COOR^2.1 、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、NH₂ 、NH(CH₃ )及N(CH₃ )₂ 中之基團取代，其中R^2.1 可為H、甲基或乙基，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

亦較佳為上文所指出之式1 化合物，其中R ² 為選自以下中之基團，單環狀、飽和三－,四－,五－,六－或七－員雜環，具有1,2或3個在各情況中選自N、O及S 中之雜原子，其可視情況被一或多個選自氟、氯、溴、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、OH及酮基中之基團，或被一或多個選自OR^2.1 、C_1－3 －次烷基－OR^2.1 、SR^2.1 、SO－R^2.1 、SO₂ －R^2.1 、COOR^2.1 、COR^2.1 、C_1－6 －烷醇、C_3－10 －環烷基、苯基、C_1－6 －烷基、苯基－C_1－6 －次烷基、C_5－10 －雜芳基－C_1－6 －次烷基、C_5－10 雜環、C_5－10 －雜芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1－6 －烷基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，且其中R ^2.1 、R ^2.2 及R ^2.3 均如前文定義，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明較佳亦關於式1 化合物，其中R² 表示選自以下中之基團，單環狀、飽和六員雜環，具有選自N、O及S中之雜原子，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、OH、酮基、NH₂ 、NHCH₃ 及N(CH₃ )₂ 、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基及乙氧基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明較佳亦關於上述式1 化合物，其中R ² 表示選自哌啶或四氫哌喃中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 、酮基、甲基及甲氧基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明較佳亦關於上述式1 化合物，其中R ³ 為萘或苯基，其可視情況在任何位置上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、－OCH₃ 、OCH₂ CH₃ ；SO₂ －CH₃ 、SO₂ －CH₂ CH₃ 、COOCH₃ 及CO－O－CH₂ CH₃ 中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明較佳亦關於上述式1 化合物，其中R ³ 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、OH、酮基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、C_5－7 －環烷基、－O－甲基、－O－乙基、－O－丙基、－O－異丙基、－COO－甲基、－COO－乙基、－COO－丙基、－COO－異丙基、SO₂ －(CH₃ )、SO₂ －(CH₂ －CH₃ )、SO－(CH₃ )、SO－(CH₂ －CH₃ )、苯基、－CH₂ －NH₂ 、－CH₂ －NHCH₃ 、－CH₂ －N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 、het及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、－COO－甲基、－COO－乙基、－COO－丙基、－COO－異丙基及O－甲基、O－乙基、O－丙基及O－異丙基中之基團取代，且其中R ⁴ 表示H、CN、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、F、甲基、乙基、O－甲基或O－乙基，其中het 為三－至七－員、單環狀、飽和或部份飽和雜環，或七－至十一－員、雙環狀、稠合之飽和或部份飽和雜環，其含有1,2或3個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中雜芳基為五－至六員、單環狀、芳族雜芳基，或七－至十一－員、雙環狀、稠合之芳族雜芳基，其在各情況中含有1,2或3個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中環烷基 可為飽和或部份飽和，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明特佳亦關於上述式1 化合物，其中R ³ 表示一種基團，選自雙環狀、七－至十一－員、飽和或部份飽和雜環，或雙環狀、七－至十一－員雜芳基，其係選自吲哚、二氫吲哚、喹唑啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、苯并異唑、二氫苯并異唑、苯并、二氫苯并、苯并噻唑、二氫苯并噻唑、三唑并吡啶、二氫三唑并吡啶、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、異苯并呋喃及二氫異苯并呋喃中，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、 CN、OH、酮基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、－O－甲基、－O－乙基、－O－丙基、－O－異丙基、－COO－甲基、－COO－乙基、－COO－丙基、－COO－異丙基、SO₂ －(CH₃ )、SO₂ －(CH₂ －CH₃ )、SO－(CH₃ )、SO－(CH₂ －CH₃ )、苯基、－CH₂ －NH₂ 、－CH₂ －NHCH₃ 、－CH₂ －N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 、呋喃基及吡啶基中之基團取代，其依次可被一或多個選自OH、F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、－COO－甲基、－COO－乙基及O－甲基、O－乙基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明特佳亦關於上述式1 化合物，其中R ³ 表示一種基團，選自單環狀、飽和或部份飽和、三－至七－員雜環，或單環狀五－至六員雜芳基，其係選自咪唑、二氫咪唑、二唑、二唑啶、吡唑、吡啶及二氫吡唑中，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、OH、酮基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、－O－甲基、－O－乙基、－O－丙基、－O－異丙基、－COO－甲基、－COO－乙基、－COO－丙基、－COO－異丙基、SO₂ －(CH₃ )、SO₂ －(CH₂ －CH₃ )、SO－(CH₃ )、SO－(CH₂ －CH₃ )、苯基、－CH₂ －NH₂ 、－CH₂ －NHCH₃ 、－CH₂ －N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 、呋喃基及吡啶基中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、F、Cl、Br、 CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、－COO－甲基、－COO－乙基及O－甲基、O－乙基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明特佳亦關於上述式1 化合物，其中R ³ 與R ⁴ 一起形成單－或雙環狀、不飽和或部份飽和、三－至十一－員雜環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、COO－甲基、－COO－乙基、O－甲基、O－乙基、SO₂ －(CH₃ )、SO₂ －(CH₂ －CH₃ )、SO－(CH₃ )、SO－(CH₂ －CH₃ )、苯基、－CH₂ －NH₂ 、－CH₂ NHCH₃ 、－CH₂ －N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 飽和或部份飽和五－至六員雜環及五－至六員雜芳基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明特佳亦關於上述式1 化合物，其中R ³ 與R ⁴ 一起形成雙環狀雜環，選自四氫喹唑啉、四氫苯并及二氫吲哚、二氫異苯并呋喃中，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、COO－甲基、－COO－乙基、O－甲基、O－乙基、SO₂ －(CH₃ )、SO₂ －(CH₂ －CH₃ )、苯基、－CH₂ －NH₂ 、－CH₂ NHCH₃ 、－CH₂ －N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 、飽和或部份飽和五－至六員雜環及五－至六員雜芳基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明較佳更關於根據式1 之化合物，其中R ³ 為－O－R^3.1 ，其中R^3.1 為選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、－苯基、－亞甲基－苯基、－次乙基－苯基、－丙烯－苯基、－異次丙基－苯基、雜芳基及het中之基團，其可視情況在鄰、對或間位上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、－CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CO－(甲基)、CO－(乙基)、CO－(丙基)、CO－(異丙基)、CO－(丁基)、CO－(異丁基)、－CO－(CF₃ )、－CO－(CH₂ F)、－CO－(CHF₂ )、－CO－NH－(亞甲基)－雜芳基、－CO－NH－(次乙基)－雜芳基、－CO－NH－(丙烯)－雜芳基、－CO－NH－(異次丙基)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－(亞甲基)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－(次乙基)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－(丙烯)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－(異次丙基)－雜芳基、－CO－N(CH₃ )－het、－CO－N(C_3－7 －環烷基)－het、－亞甲基－O－甲基、－次乙基－O－甲基、－亞甲基－O－乙基、－次乙基－O－乙基、－亞甲基－NH₂ 、－次乙基－NH₂ 、－亞甲基－NHCH₃ 、－次乙基－NHCH₃ 、－亞甲基－N(CH₃ )₂ 、－次乙基－N(CH₃ )₂ 、－NH₂ 、－NHCH₃ 、－N(CH₃ )₂ 、－O－甲基、－O－乙基、－O－丙基、－O－異丙基、－SO－CH₃ 、－SO－(CH₂ CH₃ )、－SO₂ －CH₃ 、－SO₂ －(CH₂ CH₃ )、 COOH、COO－(甲基)、COO－(乙基)、COO－(丙基)、COO－(異丙基)、－O－亞甲基－N(甲基)₂ 、－O－次乙基－N(甲基)₂ 、－O－亞甲基－N(乙基)₂ 、－O－次乙基－N(乙基)₂ 、CO－NH₂ 、CO－NHCH₃ 、CO－N(CH₃ )₂ 、NH－CO－甲基、NCH₃ －CO－甲基、NH－CO－乙基、N(CH₃ )－CO－乙基、苯基、苯基－亞甲基、苯基－次乙基、het－亞甲基、het－次乙基、－CO－het、het、－CO－C_4－7 －環烷基、－CO－環丙基、－CO－N(CH₃ )－環丙基、－CO－N(CH₃ )－C_4－7 －環烷基、C_4－7 －環烷基、環丙基、C_4－7 －環烷基－亞甲基、環丙基－亞甲基、C_4－7 －環烷基－次乙基、環丙基－次乙基、雜芳基－亞甲基、雜芳基－次乙基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被1,2,3或4個互相獨立選自F、Cl、Br、甲基、O－甲基、乙基、O－乙基、OH、酮基及CF₃ 中之基團取代，且其中其他變數均如前文定義，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

在本發明之範圍內亦較佳者為式1 化合物，其中R ⁴ 表示H、CN、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、F、甲基、乙基、O－甲基或O－乙基、－亞甲基－OH、－次乙基－OH、－丙烯－OH、異次丙基－OH、－COO(甲基)、－COO(乙基)、－COO(丙基)、－COO(異丙基)、－CO－het、－(亞甲基)－NH－SO₂ －(甲基)、－(亞甲基)－NH－SO₂ －(乙基)、－(次乙基)－NH－SO₂ －(甲基)、－(次乙基)－NH－SO₂ －(乙基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－SO₂ －(甲基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－SO₂ －(乙基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－SO₂ －(甲基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－SO₂ －(乙基)、－(亞甲基)－O－(亞甲基)－苯基、－(亞甲基)－O－(次乙基)－苯基、－(次乙基)－O－(亞甲基)－苯基、－(次乙基)－O－(次乙基)－苯基、－亞甲基－O－甲基、－亞甲基－O－乙基、－次乙基－O－甲基、－次乙基－O－乙基、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(甲基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(乙基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－CO－(甲基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－CO－(乙基)、－NH－CO－(亞甲基)－O－(甲基)、－NH－CO－(亞甲基)－O－(乙基)、－NH－CO－(次乙基)－O－(甲基)、－NH－CO－(次乙基)－O－(乙基)、－亞甲基－NH－CO－(甲基)、－亞甲基－NH－CO－(乙基)、－次乙基－NH－CO－(甲基)、－次乙基－NH－CO－(乙基)、－亞甲基－NH－CO－(亞甲基)－N(甲基)₂ 、－亞甲基－NH－CO－(次乙基)－N(甲基)₂ 、－次乙基－NH－CO－(亞甲基)－N(甲基)₂ 、－次乙基－NH－CO－(次乙基)－N(甲基)₂ 、－亞甲基－NH－CO－(亞甲基)－O－(甲基)、－亞甲基－NH－CO－(次乙基)－O－(甲基)、－次乙基－NH－CO－(亞甲基)－O－(甲基)、－亞甲基－NH－CO－(亞甲基)－O－(乙基)、－亞甲基－NH－CO－(次乙基)－O－(乙基)、－次乙基－NH－CO－(亞甲基)－O－(乙基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(亞甲基)－O－(甲基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(次乙基)－O－(甲基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－CO－(亞甲基)－O－(甲基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(亞甲基)－O－(乙基)、－(亞甲基)－N(CH₃ )－CO－(次乙基)－O－(乙基)、－(次乙基)－N(CH₃ )－CO－(亞甲基)－O－(乙基)、－O－(亞甲基)－苯基、－O－(次乙基)－苯基、－CO－苯基，同時在上述基團中之苯基可視情況被一或多個選自 F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、－O－甲基、－O－乙基、－O－丙基、－OH及CF₃ 中之其他基團取代，且其中其他變數均如前文定義，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

在本發明之範圍內亦較佳者為式1 化合物，其中R ³ 為選自唑、咪唑及噻唑中之基團，同時此等基團可視情況被一、二或三個互相獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、O－甲基、O－乙基、O－丙基、O－異丙基、OH、F、Cl、Br、CF₃ 、苯基、雜芳基及C_3－6 －環烷基中之其他基團取代，且其中其他變數均如前文定義，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明較佳亦關於上述式1 化合物，其中X 為SO₂ ，且其中其他變數均如前文定義，以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物。

本發明特別是關於根據式1 之化合物，其係選自以下之中以及其藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對掌異構物、外消旋物、水合物或溶劑合物，特別是關於上述化合物之亞碸硫原子處之立體中心之R－對掌異構物與S－對掌異構物。

本發明進一步關於上文式1 化合物，作為醫藥組合物。

本發明進一步關於上文根據式1 之化合物製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療可藉由抑制PDE4酵素而被治療之疾病。

本發明進一步關於上文根據式1 之化合物製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療呼吸道或胃腸疾病或病苦，以及關節、皮膚或眼睛之炎性疾病、癌症及末梢或中樞神經系統之疾病。

本發明進一步關於上文根據式1 之化合物製備藥劑之用途，該藥劑係用於預防及/或治療呼吸道或肺部疾病，其係伴隨著呼吸道之經增加黏液產生、發炎及/或阻塞疾病。

本發明進一步關於上文根據式1 之化合物製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療炎性及/或阻塞疾病，譬如COPD、慢性竇炎、氣喘、克隆氏病及潰瘍性結腸炎。

本發明進一步關於上文根據式1 之化合物製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療胃腸道之炎性疾病。

本發明進一步關於上文根據式1 之化合物製備藥劑之用途，該藥劑係用於預防與治療末梢或中樞神經系統之疾病，譬如抑鬱、兩極或躁狂抑鬱、急性與慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、急性與慢性多發性硬化或急性與慢性疼痛，及因中風、缺氧或顱與腦創傷所造成之腦部傷害。

本發明進一步關於含有一或多種上文根據式1 之化合物之醫藥配方。

本發明進一步關於醫藥配方，其含有一或多種式1 化合物，且併用一或多種活性物質，選自β擬似物、皮質類固醇、其他PDE4－抑制劑、EGFR－抑制劑及LTD－4拮抗劑、CCR3－抑制劑、iNOS－抑制劑及SYK－抑制劑中。

所使用之術語與定義

除非另有述及，否則所有取代基係互相獨立。若例如有多個C_1－6 －烷基為在一個基團中之可能取代基，則例如在三個C_1－6 －烷基取代基之情況中，例如一個可表示甲基，一個為正－丙基，及一個為第三－丁基。

於本申請案之範圍內，在可能取代基之定義中，此等亦可被表示在一種結構式之形式中。應明瞭取代基結構式中之星號(^＊ )係為對分子其餘部份之連結點。再者，跟隨在連結點後之取代基之原子係被稱為在位置數目1上之原子。因此，例如，基團N－哌啶基(I )、4－哌啶基(II )、2－甲苯基(III )、 3－甲苯基(IV )及4－甲苯基(V )係如下列所示：

若沒有星號(^＊ )在取代基之結構式中，則各氫原子可在該取代基上被移除，且因此所釋出之價鍵可充作對分子其餘部份之結合位置，除非對此分子其餘部份之連結點係另有指定或定義。因此，例如VI 可表示2－甲苯基、3－甲苯基、4－甲苯基及苄基。

所謂"C_1－10 －烷基"(包括作為其他基團之一部份者)一詞係意指具有1至10個碳原子之分枝狀與未分枝烷基，而所謂"C_1－6 －烷基"一詞係因此意指具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝烷基。"C_1－4 －烷基"因此表示具有1至4個碳原子之分枝狀與未分枝烷基。較佳為具有1至4個碳原子之烷基。實例包括：甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、正－戊基、異戊基、新－戊基或己基。下列縮寫亦可視情況用於上文所提及之基團：Me、Et、n－Pr、i－Pr、n－Bu、i－Bu、t－Bu等。除非另有述及，否則定義丙基、丁基、戊基及己基，係包括討論中基團之所有可能異構形式。因此，例如丙基係包括正－丙基與異－丙基，丁基包括異－丁基、第二－丁基及第三－丁基等。

所謂"C_1－6 －次烷基"(包括作為其他基團之一部份者)一詞係意指具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烷基，而所謂"C_1－4 －次烷基"一詞係意指具有1至4個碳原子之分枝狀與未分枝次烷基。較佳為具有1至4個碳原子之次烷基。實例包括：亞甲基、次乙基、次丙基、1－甲基次乙基、次丁基、1－甲基次丙基、1,1－二甲基次乙基、1,2－二甲基次乙基、次戊基、1,1－二甲基次丙基、2,2－二甲基次丙基、1,2－二甲基次丙基、1,3－二甲基次丙基或次己基。除非另有述及，否則定義次丙基、次丁基、次戊基及次己基，係包括討論中具有相同碳數基團之所有可能異構形式。因此，例如丙基亦包括1－甲基次乙基，而次丁基包括1－甲基次丙基、1,1－二甲基次乙基、1,2－二甲基次乙基。

若碳鏈係被一種基團取代，該基團和次烷基鏈之一或兩個碳原子一起形成具有3,5或6個碳原子之碳環，則亦包括下述環實例：所謂"C_2－6 －烯基"(包括作為其他基團之一部份者)一詞係意指具有2至6個碳原子之分枝狀與未分枝烯基，而所謂"C_2－4 －烯基"一詞係意指具有2至4個碳原子之分枝狀與未分枝烯基，其條件是，其具有至少一個雙鍵。較佳為具有2至4個碳原子之烯基。實例包括：乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有述及，否則定義丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基，係包括討論中基團之所有可能異構形式。因此，例如丙烯基係包括1－丙烯基與2－丙烯基，丁烯基包括1－,2－及3－丁烯基、1－甲基－1－丙烯基、1－甲基－2－丙烯基等。

所謂"C_2－6 －次烯基"(包括作為其他基團之一部份者)一詞係意指具有2至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烯基，而所謂"C_2－4 －次烯基"一詞係意指具有2至4個碳原子之分枝狀與未分枝次烯基。較佳為具有2至4個碳原子之次烯基。其實例包括：次乙烯基、次丙烯基、1－甲基次乙烯基、次丁烯基、1－甲基次丙烯基、1,1－二甲基次乙烯基、1,2－二甲基次乙烯基、次戊烯基、1,1－二甲基次丙烯基、2,2－二甲基次丙烯基、1,2－二甲基次丙烯基、1,3－二甲基次丙烯基或次己烯基。除非另有述及，否則定義次丙烯基、次丁烯基、次戊烯基及次己烯基係包括討論中具有相同碳數基團之所有可能異構形式。因此，例如丙烯基亦包括1－甲基次乙烯基，而次丁烯基包括1－甲基次丙烯基、1,1－二甲基次乙烯基、1,2－二甲基次乙烯基。

所謂"C_2－6 －炔基"(包括作為其他基團之一部份者)一詞係意指具有2至6個碳原子之分枝狀與未分枝炔基，而所謂"C_2－4 －炔基"一詞係意指具有2至4個碳原子之分枝狀與未分枝炔基，其條件是，其具有至少一個參鍵。較佳為具有2至4個碳原子之炔基。實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有述及，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基，係包括討論中基團之所有可能異構形式。因此，例如丙炔基係包括1－丙炔基與2－丙炔基，丁炔基包括1－,2－及3－丁炔基、1－甲基－1－丙炔基、1－甲基－2－丙炔基等。

所謂"C_2－6 －次炔基"(包括作為其他基團之一部份者)一詞係意指具有2至6個碳原子之分枝狀與未分枝次炔基，而所謂"C_2－4 －次炔基"一詞係意指具有2至4個碳原子之分枝狀與未分枝次烷基。較佳為具有2至4個碳原子之次炔基。實例包括：次乙炔基、次丙炔基、1－甲基次乙炔基、次丁炔基、1－甲基次丙炔基、1,1－二甲基次乙炔基、1,2－二甲基次乙炔基、次戊炔基、1,1－二甲基次丙炔基、2,2－二甲基次丙炔基、1,2－二甲基次丙炔基、1,3－二甲基次丙炔基或次己炔基。除非另有述及，否則定義次丙炔基、次丁炔基、次戊炔基及次己炔基係包括討論中具有相同碳數基團之所有可能異構形式。因此，例如丙炔基亦包括1－甲基次乙炔基，而次丁炔基包括1－甲基次丙炔基、1,1－二甲基次乙炔基、1,2－二甲基次乙炔基。

所謂"芳基"(包括作為其他基團之一部份者)一詞係意指具有6或10個碳原子之芳族環系統。實例包括：苯基或萘基，較佳芳基為苯基。除非另有述及，否則芳族基團可被一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、羥基、氟、氯、溴及碘中之基團取代。

所謂"芳基－C_1－6 －次烷基"(包括作為其他基團之一部份者)一詞係意指具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烷基，其係被具有6或10個碳原子之芳族環系統取代。實例包括：苄基、1－或2－苯基乙基或1－或2－萘基乙基。除非另有述及，否則芳族基團可被一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、羥基、氟、氯、溴及碘中之基團取代。

所謂"雜芳基－C_1－6 －次烷基"(包括作為其他基團之一部份者)一詞係意指－即使其已被包含於"芳基－C_1－6 －次烷基"中亦然－具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝次烷基，其係被雜芳基取代。

此種類之雜芳基包括五－或六－員雜環芳族基團或5－10－員雙環狀雜芳基環，其可含有一、二或三個選自氧、硫及氮中之雜原子，且含有如此多之共軛雙鍵，以致形成芳族系統。下列為五－或六－員雜環芳族基團或雙環狀雜芳基環之實例：

除非另有述及，否則此等雜芳基可被一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、羥基、氟、氯、溴及碘中之基團取代。

下列為雜芳基－C_1－6 －次烷基之實例：

所謂"C_1－6 －鹵烷基"(包括作為其他基團之一部份者)一詞係意指具有1至6個碳原子之分枝狀與未分枝烷基，其係被一或多個鹵原子取代。所謂"C_1－4 －烷基"一詞係意指具有1至4個碳原子之分枝狀與未分枝烷基，其係被一或多個鹵原子取代。較佳為具有1至4個碳原子之烷基。實例包括：CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CH₂ CF₃ 。

所謂"C_3－7 －環烷基"(包括作為其他基團之一部份者)一詞係意指具有3至7個碳原子之環烷基。實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。除非另有述及，否則環烷基可被一或多個選自甲基、乙基、異丙基、第三－丁基、羥基、氟、氯、溴及碘中之基團取代。

所謂"C_3－10 －環烷基"一詞亦意指具有3至7個碳原子之單環狀烷基，以及具有7至10個碳原子之雙環狀烷基，或藉由至少一個C_1－3 －碳橋被橋接之單環狀烷基。

所謂"雜環狀環"或"雜環"術語係意指五－,六－或七－員飽和或不飽和雜環，其可含有一、二或三個選自氧、硫及氮中之雜原子，同時該環可經過碳原子或經過氮原子(若有一個時)被連結至該分子。雖然被"雜環狀環"或"雜環"術語包含，但"雜環族非芳族環"一詞係指五－,六－或七－員不飽和環。實例包括：

雖然被"雜環狀環"或"雜環"術語包含，但"雜環芳族環"或"雜芳基"術語係指五－或六－員雜環芳族基團或5－10－員雙環狀雜芳基環，其可含有一、二、三或四個選自氧、硫及氮中之雜原子，且含有如此多之共軛雙鍵，以致形成芳族系統。五－或六－員雜環芳族基團之實例包括：

除非另有指出，否則雜環狀環(或雜環)可具有酮基。實例包括：

雖然被"環烷基"一詞涵蓋，但"雙環狀環烷基"一詞通常表示八－,九－或十－員雙環狀碳環。實例包括

雖然已被"雜環"一詞包含，但"雙環狀雜環"一詞通常表示八－,九－或十－員雙環狀環，其可含有一或多個雜原子，較佳為1－4個，更佳為1－3個，又更佳為1－2個，特別是一個雜原子，選自氧、硫及氮中。該環可經過環之碳原子或經過環之氮原子(若有一個時)而被連結至該分子。實例包括：

雖然已被"芳基"一詞包含，但"雙環狀芳基"一詞表示5－10員雙環狀芳基環，其含有足夠共軛雙鍵以形成芳族系統。雙環狀芳基之一項實例為萘基。

雖然已被包含於"雜芳基"中，但"雙環狀雜芳基"一詞表示5－10員雙環狀雜芳基環，其可含有一、二、三或四個選自氧、硫及氮中之雜原子，且含有足夠共軛雙鍵以形成芳族系統。

雖然被"雙環狀環烷基"或"雙環狀芳基"術語包含，但"稠合環烷基"或"稠合芳基"術語係表示雙環狀環，其中分隔該環之橋基係表示直接單鍵。下列為稠合雙環狀環烷基之實例：

雖然被"雙環狀雜環"或"雙環狀雜芳基"術語包含，但"稠合雙環狀雜環"或"稠合雙環狀雜芳基"術語係表示雙環狀5－10員雜環，其含有一、二或三個選自氧、硫及氮中之雜原子，且其中分隔該環之橋基係表示直接單鍵。再者，"稠合雙環狀雜芳基"含有足夠共軛雙鍵以形成芳族系統。實例包括吡咯、吲哚、吲、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并哌喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶，

所謂"雜環族螺環"(螺)一詞係意指5－10員螺環狀環，其可視情況含有一、二或三個選自氧、硫及氮中之雜原子，同時該環可經過碳原子或若可取得則經過氮原子而被連結至該分子。除非另有指出，否則螺環狀環可具有酮基、甲基或乙基。其實例包括：

"鹵素"在本發明範圍內係表示氟、氯、溴或碘。除非有相反敘述，否則氟、氯及溴係被認為是較佳鹵素。

通式1 化合物可具有酸性基團，主要為羧基，及/或鹼性基團，譬如胺官能基。通式1 化合物可因此以內鹽，以具有藥學上可使用之無機酸類，譬如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸，或有機酸類(例如順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸或醋酸)之鹽，或以具有藥學上可使用鹼之鹽存在，該鹼譬如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或碳酸鹽、鋅或銨氫氧化物，或有機胺類，譬如尤其是二乙胺、三乙胺、三乙醇胺。

如前文所提及，式1 化合物可被轉化成其鹽，特別是供醫藥用途，成為其生理學上與藥理學上可接受之鹽。此等鹽於一方面可以式1 化合物與無機或有機酸類之生理學上與藥理學上可接受之酸加成鹽存在。另一方面，式1 化合物，當R為氫時，可經由與無機鹼之反應而被轉化成生理學上與藥理學上可接受之鹽，具有鹼金屬或鹼土金屬陽離子作為抗衡離子。酸加成鹽可例如使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、醋酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸製成。亦可使用上文所提及酸類之混合物。為製備式1 化合物之鹼金屬與鹼土金屬鹽，其中R表示氫，較佳係使用鹼金屬與鹼土金屬氫氧化物與氫化物，其中鹼金屬特別是鈉與鉀之氫氧化物與氫化物為較佳，而氫氧化鈉與鉀為特佳。

通式1 化合物可視情況被轉化成其鹽，特別是供醫藥用途，成為與無機或有機酸之藥理學上可接受之酸加成鹽。對此項目的而言，適當酸之實例包括琥珀酸、氫溴酸、醋酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或檸檬酸。亦可使用上文所提及酸類之混合物。

本發明係關於討論中之化合物，視情況呈個別光學異構物、個別對掌異構物之混合物或外消旋物形式，呈互變異構物形式，以及呈自由態鹼形式，或與藥理學上可接受酸類之相應酸加成鹽－例如與氫鹵酸類－例如氫氯酸或氫溴酸－或有機酸類－例如草酸、反丁烯二酸、二乙醇酸或甲烷磺酸之酸加成鹽。

根據本發明之化合物可視情況以外消旋物存在，但亦可以純對掌異構物獲得，意即呈(R)或(S)形式。

本發明係關於個別式1 化合物，呈其藥理學上可接受之鹽形式，如前述。式1 化合物之此等藥理學上可接受鹽亦可以其個別水合物(例如單水合、二水合物等)形式以及以其個別溶劑合物形式存在。

所謂根據式1 化合物之水合物，對本發明之目的而言，係意指根據式1 化合物之結晶性鹽，含有結晶化作用之水。

所謂根據式1 化合物之溶劑合物，對本發明之目的而言，係意指根據式1 化合物之結晶性鹽，其含有溶劑分子(例如乙醇、甲醇等)在晶格中。

熟練人員將熟悉獲得水合物與溶劑合物之標準方法(例如在溶劑合物之情況中自其相應之溶劑或在水合物之情況中自水之再結晶作用)。

合成之方法

通式(I)化合物可根據下文一般合成圖式製成，其中通式(I)之取代基具有前文所予之意義。應明瞭此等方法係為本發明之說明，而非將其限制於其主題事項。

一般合成圖式

1.(R)－2－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－3－甲基丁－1－醇(實例1)之合成

1.1(R)－2－(2－氯基－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－3－甲基丁－1－醇(III－1) ：

將7.2克2,4－二氯－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶(II) 置於36毫升二氧陸圜中，然後，首先添加18毫升二異丙基乙胺，接著為6.1克(R)－(－)－2－胺基－3－甲基－1－丁醇。將反應混合物加熱至100℃，直到無進一步反應為止，並冷卻，然後蒸乾。將殘留物在超音波浴中，以石油醚/醋酸乙酯(9：1)處理，且將固體抽氣過濾，及乾燥。獲得8.3克(III－1) ，為固體。分析HPLC(方法A)：RT＝2.75分鐘

1.2(R)－2－(2－氯基－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－3－甲基丁－1－醇(IV－1) ：

於氬氣下，將4.1克S－(－)－1,1'－雙－2－萘酚置於15毫升氯仿中，然後添加0.44毫升異丙氧化鈦(IV)與0.54毫升水。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。接著，添加4.1克(III－1) 在107毫升二氯甲烷中之懸浮液。使反應混合物冷卻至－2℃，且30分鐘後，逐滴添加2.7毫升在癸烷中之第三－丁基過氧化氫5－6M。將反應混合物於－2℃下再攪拌，直到無進一步反應為止，並以NH₄ OH使呈鹼性。將產物以二氯甲烷萃取，及藉層析純化(矽膠，醋酸乙酯/甲醇100/0至86/14)。獲得2.45克(IV－1) ，為固體。

分析HPLC(方法A)：RT＝2.37分鐘

1.3(R)－2－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－3－甲基丁－1－醇(實例1)

將0.2克(IV－1) 置於3毫升二氧陸圜與360微升二異丙基乙胺中，與0.16克4－(4－氯苯基)－哌啶合併，且在微波中，於120℃下加熱，直到無進一步反應為止。將反應混合物與水混合，以二氯甲烷萃取，並使產物藉層析純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇100/0至92/8)。獲得0.33克實例1 ，為固體。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.24分鐘。

2.(1－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－甲醇(實例2)之合成

2.1(1－羥甲基環丙基)－胺甲醯胺酸第三－丁酯：

使1克1－(BOC－胺基)－環丙烷羧酸溶於20毫升二甲氧基乙烷中，並冷卻至－70℃。然後添加0.65毫升N－甲基嗎福啉，並逐滴添加5毫升二甲氧基乙烷中之0.71毫升氯甲酸異丁酯。將反應混合物加熱至－5℃。將沉澱物抽氣過濾。使溶離液冷卻至－15℃，且慢慢添加0.303克硼氫化鈉。接著，將反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，與水混合，並將產物以二氯甲烷萃取。使有機相脫水乾燥，及蒸發至乾涸。獲得1.04克產物，為固體。¹ H NMR(400 MHz,DMSO)：1.36(9H,s)；0.61(2H,t)；0.52(2H,t).

2.2 1－胺基環丙烷甲醇：

將1.04克(1－羥甲基環丙基)－胺甲醯胺酸第三－丁酯置於5毫升二氧陸圜中。逐滴添加2.5毫升二氧陸圜中之HCl(4莫耳/升)。將反應混合物於環境溫度下攪拌15小時。使溶劑蒸乾達一半，並將已沉澱之固體抽氣過濾。獲得0.5克產物，為其鹽酸鹽。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO)：5.27(1H,t)；0.91(2H,t)；0.71(2H,t).

2.3[1－(2－氯基－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－環丙基]－甲醇(III－2) ：

將1.4克(II) 置於10毫升二氧陸圜中，然後添加3.6毫升二異丙基乙胺，接著為1克1－胺基環丙烷甲醇(參閱2.2)。將反應混合物加熱至160℃，直到無進一步反應為止，並冷卻，然後蒸乾。將殘留物在超音波浴中，以環己烷/醋酸乙酯(4：1)處理，將固體抽氣過濾，及乾燥。獲得1.24克(III－2) ，為固體。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.01分鐘。

2.4[1－(2－氯基－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－環丙基]－甲醇(IV－2) ：

於氬氣下，將0.28克S－(－)－1,1'－雙－2－萘酚置於20毫升氯仿中，然後添加0.14毫升異丙氧化鈦(IV)與0.17毫升水。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。接著，添加1.2克(III－2) 在40毫升二氯甲烷與2毫升甲醇中之懸浮液。使反應混合物冷卻至－5℃，且30分鐘後，逐滴添加0.91毫升在癸烷中之第三－丁基過氧化氫5－6M。將反應混合物於－5℃下再攪拌，直到無進一步反應為止，並以NH₄ OH使呈鹼性。將水相以二氯甲烷洗滌，及凍乾。獲得1克(IV－2) ，為固體。分析HPLC－MS(方法A)RT＝0.85分鐘

2.5(1－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－甲醇(實例2)

自0.17克(IV－2) 與0.15克4－(4－氯苯基)－哌啶開始，製成0.14克實例2 ，且類似實例1純化(參閱1.3)。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.32分鐘。

3.(R)－2－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－戊烷－1－醇(實例3)之合成

3.1(R)－2－(2－氯基－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－戊烷－1－醇(III－3) ：

將1.4克2,4－二氯－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶(II) 置於9毫升二氧陸圜中，然後，首先添加3.5毫升二異丙基乙胺，接著為0.9克D－正纈胺酸。將反應混合物在微波中，於120℃下加熱，直到無進一步反應為止，並冷卻，然後蒸乾。將殘留物在超音波浴中，以石油醚/醋酸乙酯9：1處理，將固體抽氣過濾，及乾燥。獲得1.5克(III－3) ，為固體。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO)：4.67(1H,t)；0.86(3H,t).

3.2(R)－2－(2－氯基－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－戊烷－1－醇(IV－3) ：

於氬氣下，將0.3克S－(－)－1,1'－雙－2－萘酚置於5毫升氯仿中，然後添加0.15毫升異丙氧化鈦(IV)與0.19毫升水。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。接著添加1.4克(III－3) 在20毫升二氯甲烷中之懸浮液。使反應混合物冷卻至－5℃，且30分鐘後，逐滴添加0.95毫升在癸烷中之第三－丁基過氧化氫5－6M。將反應混合物於－5℃下再攪拌，直到無進一步反應為止，並以NH₄ OH使呈鹼性。將產物以二氯甲烷萃取，及藉層析純化(醋酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。獲得1.17克(IV－3) ，為固體。

分析HPLC(方法A)：RT＝2.41分鐘

3.3(R)－2－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－戊烷－1－醇(實例3)

將0.2克(IV－3) 置於4毫升二氧陸圜與237微升二異丙基乙胺中，與0.149克4－(4－氯苯基)－哌啶合併，且在微波中加熱至130℃，歷經30分鐘。將反應混合物與水混合，並以二氯甲烷萃取產物。將殘留物在超音波浴中以乙腈處理，且將固體抽氣過濾。獲得0.104克實例3 ，為固體。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.29分鐘。

4.(R)－1－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－(4－氟苯基)－2－甲基丙－2－醇(實例4)之合成

4.1(R)－胺基－(4－氟苯基)－醋酸甲酯：

使4克(R)－4－氟苯基甘胺酸懸浮於80毫升甲醇中。當以冰浴冷卻時，慢慢逐滴添加3.28毫升二氯化亞硫醯，以致使溫度保持在15℃與20℃之間。將反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，然後蒸發至乾涸。獲得5.1克產物，為其鹽酸鹽。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝0.8分鐘。

4.2(R)－(4－氟苯基)－(2,2,2－三氟乙醯基胺基)－醋酸甲酯：

將5.1克(R)－胺基－(4－氟苯基)－醋酸甲酯置於36.5毫升無水四氫呋喃中，然後添加3.9毫升三乙胺。使反應混合物冷卻至－70℃。接著慢慢逐滴添加3.9毫升三氟醋酸酐，以致使溫度不超過－60℃。將反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，然後與水混合。接著添加碳酸氫鉀，直到無進一步起泡可被觀察到為止，並以醋酸乙酯萃取產物。獲得6.2克產物，為油狀物。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.28分鐘。

4.3 2,2,2－三氟－N－[(R)－1－(4－氟苯基)－2－羥基－2－甲基丙基]－乙醯胺：

將6.2克(R)－(4－氟苯基)－(2,2,2－三氟乙醯基胺基)－醋酸甲酯置於195毫升無水四氫呋喃中，並使反應混合物冷卻至＋3℃。慢慢逐滴添加37.2毫升甲基碘化鎂溶液(3M)，以致使溫度不超過＋10℃。將反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，然後在冰水中攪拌。添加氯化銨，直到沉澱物已溶解為止，並以醋酸乙酯萃取產物。獲得5.6克產物，為油狀物。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.19分鐘

4.4(R)－1－胺基－1－(4－氟苯基)－2－甲基丙－2－醇：

使5.6克2,2,2－三氟－N－[(R)－1－(4－氟苯基)－2－羥基－2－甲基丙基]－乙醯胺與2.27克KOH懸浮於60毫升甲醇中。將反應混合物在60℃下攪拌20小時，然後與水混合，並將產物以二氯甲烷萃取。獲得3.2克產物，為油狀物。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝0.79分鐘。

4.5(R)－1－(2－氯基－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－1－(4－氟苯基)－2－甲基丙－2－醇(III－4) ：

使0.533克(II) 、0.850克(R)－1－胺基－1－(4－氟苯基)－2－甲基丙－2－醇及1.3毫升二異丙基乙胺懸浮於9.8毫升二氧陸圜中。將反應混合物在微波中加熱至80℃，歷經2小時，然後蒸發至乾涸。將殘留物與水混合。將所形成之沉澱物抽氣過濾，及藉層析純化(矽膠，石油醚/醋酸乙酯100/0至60/40)。獲得0.260克(III－4) ，為固體。分析HPLC－MS(方法A)：1.39分鐘。

4.6(R)－1－(2－氯基－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－1－(4－氟苯基)－2－甲基丙－2－醇(IV－4) ：

於氬氣下，將0.24克S－(－)－1,1'－雙－2－萘酚置於4毫升氯仿中，然後添加0.125毫升異丙氧化鈦(IV)與0.15毫升水。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。接著添加1.51克(III－4) 在26毫升氯仿中之懸浮液。使反應混合物冷卻至－6℃，且30分鐘後，逐滴添加0.78毫升在癸烷中之第三－丁基過氧化氫5－6M。將反應混合物於－6℃下再攪拌，直到無進一步反應為止，並以NH₄ OH使呈鹼性。將產物以二氯甲烷萃取，及藉層析純化(二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。獲得0.62克(IV－4) ，為固體。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.19分鐘。

4.7(R)－1－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－(4－氟苯基)－2－甲基丙－2－醇(實例4)

自0.24克(IV－4) 與0.15克4－(4－氯苯基)－哌啶開始，0.19克實例4 係類似實例1(參閱1.3)製成。使產物藉層析純化(二氯甲烷/甲醇100/0至96/4)。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.36分鐘。

5.(S)－5－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例5)之合成

5.1(S)－5－二苄基胺基哌啶－2－酮：

使0.600克4－(S)－胺基－δ－戊內醯胺鹽酸鹽、0.970毫升溴化苄及1.5克碳酸氫鈉懸浮於30毫升乙醇中。然後，將反應混合物在80℃下攪拌8小時，接著蒸發至乾涸。使殘留物懸浮於水中，並將產物以二氯甲烷萃取，及藉層析純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。獲得0.500克產物，為油狀物。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.01分鐘。

5.2(S)－5－二苄基胺基－1－甲基哌啶－2－酮：

使0.500克(S)－5－二苄基胺基哌啶－2－酮懸浮於15毫升四氫呋喃中。當以冰浴冷卻時，添加0.175克第三－丁醇鉀。接著，將反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。當以冰浴冷卻時，添加0.095毫升碘化甲烷。然後，將反應混合物於環境溫度下攪拌48小時，接著與飽和NaCl溶液合併。將產物以醋酸乙酯萃取。獲得0.450克產物，為油狀物。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.07分鐘。

5.3(S)－5－胺基－1－甲基哌啶－2－酮：

使0.450克(S)－5－二苄基胺基－1－甲基哌啶－2－酮懸浮於25毫升甲醇中，並於3巴之壓力及60℃之溫度下，以0.150克Pd/C 10%氫化。16小時後，將觸媒抽氣過濾，及使濾液蒸發至乾涸。獲得0.190克產物，為油狀物。¹ H NMR(400 MHz,DMSO)：2.76(3H,s).

5.4(S)－5－(2－氯基－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－1－甲基哌啶－2－酮(III－5) ：

將0.27克(II) 置於3毫升二氧陸圜中，然後，首先添加0.45毫升二異丙基乙胺，接著為0.25克(S)－5－胺基－1－甲基哌啶－2－酮。將反應混合物加熱至130℃，直到無進一步反應為止，並冷卻，然後蒸乾。將產物以二氯甲烷萃取，及藉層析純化(預備HPLC，方法A)。獲得0.26克(III－5) ，為固體。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.06分鐘。

5.5(S)－5－(2－氯基－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－1－甲基哌啶－2－酮(IV－5) ：

於氬氣下，將0.04克S－(－)－1,1'－雙－2－萘酚置於5毫升氯仿中，然後添加0.02毫升異丙氧化鈦(IV)與0.025毫升水。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。接著添加0.2克(III－5) 在4毫升二氯甲烷中之懸浮液。使反應混合物冷卻至－5℃，且20分鐘後，逐滴添加0.12毫升在癸烷中之第三－丁基過氧化氫5－6M。將反應混合物於－5℃下再攪拌，直到無進一步反應為止，並以NH₄ OH使呈鹼性。使產物藉層析純化(矽膠，醋酸乙酯/甲醇100/0至60/40)。獲得0.09克(IV－5) ，為固體。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝0.83分鐘。

5.6(S)－5－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例5)

自0.2克(IV－5) 與0.18克4－(4－氯苯基)－哌啶開始，0.17克實例5 係類似實例1(參閱1.3)製成。使產物藉層析純化(預備HPLC，方法A)。以氨使產物溶離份呈鹼性，並凍乾。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.18分鐘

6.{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例6)之合成

6.1(2－氯基－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基)－(四氫哌喃－4－基)－胺(III－6) ：

將0.68克(II) 置於6毫升二氧陸圜中，然後，首先添加1.72毫升二異丙基乙胺，接著為0.6克4－胺基四氫哌喃。將反應混合物加熱至130℃，直到無進一步反應為止，並冷卻，然後蒸乾。將產物在超音波浴中以水處理，接著抽氣過濾，及乾燥。獲得0.66克(III－6) ，為固體。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.08分鐘。

6.2(2－氯基－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基)－(四氫哌喃－4－基)－胺(IV－6) ：

於氬氣下，將0.14克S－(－)－1,1'－雙－2－萘酚置於5毫升氯仿中，然後添加0.072毫升異丙氧化鈦(IV)與0.087毫升水。將反應混合物於環境溫度下攪拌45分鐘。接著添加0.66克(III－6) 在25毫升氯仿中之懸浮液。使反應混合物冷卻至－10℃，且60分鐘後，逐滴添加0.444毫升在癸烷中之第三－丁基過氧化氫5－6M。將反應混合物於－10至－4℃下再攪拌，直到無進一步反應為止，並與水混合。將產物以二氯甲烷萃取，及藉層析純化(矽膠，醋酸乙酯/甲醇100/0至80/20)。獲得0.42克(IV－6) ，為固體。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝0.94分鐘。

6.3{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例6)

自0.18克(IV－6) 與0.17克4－(4－氯苯基)－哌啶開始，0.23克實例6 係類似實例1(參閱1.3)製成。將產物在超音波浴中以水處理，並將固體抽氣過濾。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.24分鐘

7(R)－1－(4－(1－羥基－3－甲基丁－2－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基)－3'－甲基－1'H－螺[哌啶－4,4'－喹唑啉]－2'(3'H)－酮(實例14)之合成

將(IV－1) (參閱1.2，0.1毫莫耳)置於750微升N－甲基－2－四氫吡咯酮(NMP)與50微升二異丙基乙胺中，與3'－甲基－1'H－螺[哌啶－4,4'喹唑啉]－2'(3'H)－酮(Chem.Pharm.Bull. 1988, 4659)(0.1毫莫耳)在400微升NMP中之溶液合併，且在微波中，於120℃下加熱30分鐘。然後添加600微升DMF，使反應溶液藉預備之HPLC－MS純化(方法A)，及使產物溶離份凍乾。分析HPLC－MS (方法C)：RT＝1.58分鐘。

8.(R)－2－[2－(4－苯并[d]異 唑－3－基－哌啶－1－基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基]－3－甲基丁－1－醇(實例16)之合成

自(IV－1) (參閱1.2)與3－哌啶－4－基－苯并[d]異唑開始，可製成實例16 ，且類似實例14(參閱7)純化。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.74分鐘。

9.(R)－3－甲基－2－[5－酮基－2－(3.4.5.6－四氫－2H－[4,4']聯吡啶－1－基)－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基]－丁－1－醇(實例19)之合成

自(IV－1) (參閱1.2)與4－哌啶－4－基－吡啶開始，可製成實例19，且類似實例14(參閱7)純化。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.33分鐘。

10.(R)－2－{2－[4－(2－乙基－5－氟基－1H－吲哚－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基 －6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－3－甲基丁－1－醇(實例22)之合成

10.1 2－丁－1－炔基－4－氟苯基胺

將80毫升四氫呋喃置於於氬氣下。添加5克4－氟基－2－碘苯基胺、0.74克二氯雙(三苯膦)鈀(II)、0.2克碘化銅及8.8毫升三乙胺。使4克氣態1－丁炔通過此懸浮液。將反應混合物於環境溫度及氬氣下攪拌15小時，然後經過矽藻土過濾，並蒸發至乾涸。獲得3.4克產物，為固體。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO)：2.45(2H,q)；1.18(3H,t).

10.2 2－乙基－5－氟基－1H－吲哚

於氬氣下，使4.9克第三－丁醇鉀懸浮於25毫升N－甲基－2－四氫吡咯酮中，並將3.4克2－丁－1－炔基－4－氟苯基胺在25毫升N－甲基－2－四氫吡咯酮中之懸浮液逐滴添加其中。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時，且與水混合。將產物以乙醚萃取，及藉層析純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯100/0－90/10)。獲得2.83克產物，為固體。¹ H NMR(400 MHz,DMSO)：2.72(2H,q)；1.27(3H,t).

10.3 2－乙基－5－氟基－3－(1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚

使2.83克2－乙基－5－氟基－1H－吲哚懸浮於50毫升醋酸中，並加熱至90℃。添加6.66克4－哌啶酮在15毫升磷酸2N中之懸浮液。將反應混合物在90℃下攪拌3小時，與氫氧化鈉溶液合併，且以醋酸乙酯萃取產物。獲得2.85克產物，為固體。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO)：5.63(1H,s)；2.73(2H,q)；1.23(3H,t).

10.4 2－乙基－5－氟基－3－哌啶－4－基－1H－吲哚(V－1)

使2.83克2－乙基－5－氟基－3－(1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚懸浮於50毫升甲醇中，並在常壓及環境溫度下，以0.3克Pd/C 10%氫化。將觸媒抽氣過濾，及使濾液蒸發至乾涸。獲得2.3克(V－1) ，為固體。¹ H NMR(400 MHz,DMSO)：2.70(2H,q)；1.19(3H,t).

10.5(R)－2－{2－[4－(2－乙基－5－氟基－1H－吲哚－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－3－甲基丁－1－醇(實例22)

自(IV－1) (參閱1.2)與(V－1) 開始，可製成實例22 ，且類似實例14(參閱7)純化。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.83分鐘。

11. 1－(4－(1－羥甲基環丙胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基)－3'－甲基－1'H－螺[哌啶－4,4'－喹唑啉]－2'(3'H)－酮(實例28)之合成

自(IV－2) (參閱2.4)與3'－甲基－1'H－螺[哌啶－4,4'－喹唑啉]－2'(3'H)－酮(Chem.Pharm.Bull. 1988, 4659)開始，可製成實例28 ，且類似實例14(參閱7)純化。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.52分鐘。

12. 3－{1－[4－(1－羥甲基環丙胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基1－哌啶－4－基}－1H－吲哚－6－羧酸乙酯(實例29)之合成

12.1 3－(1－苄基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－6－羧酸

使2.6克氫氧化鉀懸浮於25毫升甲醇中，並添加2.5克1H－吲哚－6－羧酸與5.5克1－苄基－哌啶－4－酮。將反應混合物在回流溫度下攪拌15小時，然後蒸發至乾涸。將殘留物與鹽酸(1M)合併，及蒸發至乾涸。將殘留物以甲醇與乙醚處理，並將固體抽氣過濾。獲得12.4克產物，為固體。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO)：6.2(1H,s).

12.2 3－(1－苄基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－6－羧酸乙酯

使12.4克3－(1－苄基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－6－羧酸懸浮於80毫升乙醇中，並添加1.6毫升濃硫酸。將反應混合物在回流溫度下攪拌96小時。將固體抽氣過濾，溶於乙醇中，並以氫氧化鈉溶液使呈鹼性。獲得5.3克產物，為固體。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO)：6.2(1H,s)；4.3(2H,q)；1.35(3H,s).

12.3 3－(1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－6－羧酸乙酯(V－2)

使5克3－(1－苄基－1,2,3,6－四氫吡啶－4－基)－1H－吲哚－6－羧酸乙酯與2.3克氫氧化鈀懸浮於180毫升甲醇中，並於50 psi及環境溫度下氫化2小時。將觸媒抽氣過濾，及使母液蒸發至乾涸。獲得3.6克(V－2) ，為固體。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO)：4.3(2H,q)；2.95－2.80(1H,m)；1.35(3H,s).

12.4 3－{1－[4－(1－羥甲基環丙胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基}－1H－吲哚－6－羧酸乙酯(實例29)

自(IV－2) (參閱2.4)與(V－2) (參閱12.3)開始，可製成實例29 ，且類似實例14(參閱7)純化。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.77分鐘。

13.(1－{2－[4－(2－乙基－5－氟基－1H－吲哚－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基 －6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－甲醇(實例37)之合成

自(IV－2) (參閱2.4)與(V－1) (參閱10.4)開始，可製成實例37 ，且類似實例14(參閱7)純化。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.78分鐘。

14.(S)－3'－甲基－1－(4－(1－甲基－6－酮基哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基)－3'－甲基－1'H－螺[哌啶－4,4'－喹唑啉]－2'(3'H)－酮(實例43)之合成

自(IV－5) (參閱5.5)與3'－甲基－1'H－螺[哌啶－4,4'－喹唑啉]－2'(3H)－酮(Chem.Pharm.Bull. 1988, 4659)開始，可製成實例43 ，且類似實例14(參閱7)純化。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.49分鐘。

15. 1－[4－((S)－1－甲基－6－酮基哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－甲腈(實例55)之合成

自(IV－5) (參閱5.5)與4－苯基哌啶－4－甲腈開始，可製成實例55 ，且類似實例14(參閱7)純化。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.71分鐘。

16. 3'－甲基－1－(4－(四氫－2H－哌喃－4－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基)－1'H－螺[哌啶－4,4'－喹唑啉]－2'(3'H)－酮(實例58)之合成

自(IV－6) (參閱6.2)與3'－甲基－1'H－螺[哌啶－4,4'－喹唑啉]－2'(3'H)－酮(Chem.Pharm.Bull. 1988, 4659)開始，可製成實例58 ，且類似實例14(參閱7)純化。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.56分鐘。

17. 1－(4－(3－氟苯基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基)－3'－甲基－1'H－螺[哌啶－4,4'－喹唑啉]－2'(3'H)－酮(實例73)之合成

17.1(2－氯基－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基)－(3－氟苯基)－胺(III－7) ：

將4克(II) 置於15毫升二甲基甲醯胺中，然後添加4.5毫升二異丙基乙胺，接著為2.5毫升3－氟苯基胺。將反應混合物加熱至120℃，直到無進一步反應為止，並冷卻，然後蒸乾。將殘留物與水混合。以二氯甲烷萃取產物，及藉層析純化(矽膠，石油醚/醋酸乙酯80/20至60/40)。獲得2.6克(III－7) ，為固體。

分析HPLC(方法A)：RT＝3.27分鐘

17.2 2－氯基－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基)－(3－氟苯基)－胺(IV－7) ：

於氬氣下，將0.102克S－(－)－1,1'－雙－2－萘酚置於0.5毫升氯仿中，然後添加0.052毫升異丙氧化鈦(IV)與0.064毫升水。將反應混合物於環境溫度下攪拌45分鐘。接著添加0.5克(III－7) 在25毫升氯仿中之懸浮液。使反應混合物冷卻至－2°/－4℃，且20分鐘後，逐滴添加0.323毫升在癸烷中之第三－丁基過氧化氫5－6M。將反應混合物於－2/－4℃下再攪拌，直到無進一步反應為止，並與水混合。將產物以二氯甲烷萃取，及藉層析純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇100/0至95/5)。獲得0.47克(IV－7) ，為固體。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.15分鐘。

17.3 1－(4－(3－氟苯基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基)－3'－甲基－1'H－螺[哌啶－4,4'－喹唑啉]－2'(3H)－酮(實例73)

自(IV－7) (參閱17.2)與3'－甲基－1'H－螺[哌啶－4,4'－喹唑啉]－2'(3'H)－酮(Chem.Pharm.Bull. 1988, 4659)開始，可製成實例73 ，且類似實例14(參閱7)純化。

分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.81分鐘。

18.[2－(4－苯并[d]異 唑－3－基－哌啶－1－基)－5－酮基－6,7－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基]－(3－氟苯基)－胺(實例75)之合成

自(IV－7) (參閱17.2)與3－哌啶－4－基－苯并[d]異唑開始，可製成實例75 ，且類似實例14(參閱7)純化。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝2.11分鐘。

19.(3－氟苯基)－[5－酮基－2－(3.4.5.6－四氫－2H－[4,4']聯吡啶－1－基)－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基]－胺三氟醋酸鹽(實例78)之合成

自(IV－7) (參閱17.2)與4－(4－氯苯基)－哌啶開始，可製成實例78 ，且類似實例14(參閱7)純化，為三氟醋酸鹽。

分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.55分鐘。

20.{2－[4－(2－乙基－5－氟基－1H－吲哚－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(3－氟苯基)－胺(實例82)之合成

自(IV－7) (參閱17.2)與(V－1) (參閱10.4)開始，可製成實例82 ，且類似實例14(參閱7)純化。

分析HPLC－MS(方法C)：RT＝2.12分鐘。

21.(1－{2－[4－(2,4－二氟苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－甲醇(實例89)之合成

自(IV－2) (參閱2.4)與4－(2,4－二氟苯基)－哌啶開始，實例89 可類似實例14(參閱7)製成。可使產物藉層析純化(預備HPLC，方法B)。

分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.18分鐘。

22.{2－[4－(2,4－二氟苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例90)之合成

自(IV－6) (參閱6.2)與4－(2,4－二氟苯基)－哌啶開始，可製成實例90 ，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.23分鐘。

23.(1－{2－[4－(3,5－二氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－甲醇(實例91)之合成

自(IV－2) (參閱2.4)與4－(3,5－二氯苯基)－哌啶開始，可製成實例91 ，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.30分鐘。

24.(1－{2－[4－(4－溴苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩 并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－甲醇(實例92)之合成

自(IV－2) (參閱2.4)與4－(4－溴苯基)－哌啶開始，可製成實例92 ，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.23分鐘。

25.{2－[4－(4－溴苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例93)之合成

自(IV－6) (參閱6.2)與4－(4－溴苯基)－哌啶開始，可製成實例93 ，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.28分鐘。

26.(1－{5－酮基－2－[4－(4－三氟甲基苯基)－哌啶－1－基]－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－甲醇(實例95)之合成

自(IV－2) (參閱2.4)與4－(4－三氟甲基苯基)－哌啶開始，可製成實例95 ，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.25分鐘。

27.{5－酮基－2－[4－(4－三氟甲基苯基)－哌啶－1－基]－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例96)之合成

自(IV－6) (參閱6.2)與4－(4－三氟甲基苯基)－哌啶開始，可製成實例96 ，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.29分鐘。

28.{2－[4－(3，5－二氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例97)之合成

自(IV－6) (參閱6.2)與4－(3,5－二氯苯基)－哌啶開始，可製成實例97 ，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.29分鐘。

29.{1－[2－(4－苯并 唑－2－基－哌啶－1－基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基]－環丙基}－甲醇(實例98)之合成

自(IV－2) (參閱2.4)與2－哌啶－4－基－苯并唑開始，可製成實例98 ，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.22分鐘。

30.[2－(4－苯并 唑－2－基－哌啶－1－基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基]－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例99)之合成

自(IV－6) (參閱6.2)與2－哌啶－4－基－苯并唑開始，可製成實例99 ，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.23分鐘。

31.(S)－5－[2－(4－苯并 唑－2－基－哌啶－1－基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基]－1－甲基哌啶－2－酮(實例100)之合成

自(IV－5) (參閱5.5)與2－哌啶－4－基－苯并唑開始，可製成實例100 ，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.18分鐘。

32.(3－氟苯基)－{2－[4－(5－呋喃－2－基－2H－吡唑－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－胺三氟醋酸鹽(實例145)之合成

自(IV－7) (參閱17.2)與4－(5－呋喃－2－基－2H－吡唑－3－基)－哌啶開始，可製成實例145 ，且類似實例14(參閱7)純化，為三氟醋酸鹽。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.89分鐘。

33.(3－氟苯基)－{5－酮基－2－[4－(3－吡啶－4－基－[1,2,4] 二唑－5－基)－哌啶－1－基]－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－胺三氟醋酸鹽(實例147)之合成

自(IV－7) (參閱17.2)與4－(5－哌啶－4－基－[1,2,4]二唑－3－基)－吡啶開始，可製成實例147 ，且類似實例14(參閱7)純化，為三氟醋酸鹽。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.72分鐘。

34.(R)－2－{2－[4－(5－呋喃－2－基－2H－吡唑－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－3－甲基丁－1－醇三氟醋酸鹽(實例161)之合成

自(IV－1) (參閱1.2)與4－(5－呋喃－2－基－2H－吡唑－3－基)－哌啶開始，可製成實例161 ，且類似實例14(參閱7)純化，為三氟醋酸鹽。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.67分鐘。

35.(R)－3－甲基－2－{5－酮基－2－[4－(3－吡啶－4－基－[1,2,4] 二唑－5－基)－哌啶－1－基]－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－丁－1－醇三氟醋酸鹽(實例163)之合成

自(IV－1) (參閱1.2)與4－(5－哌啶－4－基－[1,2,4]二唑－3－基)－吡啶開始，可製成實例163 ，且類似實例14(參閱7)純化，為三氟醋酸鹽。分析HPLC－MS(方法C)：RT＝1.48分鐘。

36.(2－{4－[4－(2－二乙胺基乙氧基)－苯氧基]－哌啶－1－基}－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基)－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例178)之合成：

36.1 4－[4－(2－二乙胺基乙氧基)－苯氧基]－哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將7.9克4－(4－羥基苯氧基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯(參閱WO2006/64218)、5.2克(2－氯乙基)－二乙胺鹽酸鹽及16.6克碳酸鉀置於250毫升丙酮中。將反應混合物在回流溫度下攪拌。4小時後，將無機鹽抽氣過濾，並使混合物蒸發至乾涸。將殘留物與醋酸乙酯合併。以飽和NaHCO₃ 溶液洗滌有機相，脫水乾燥，及蒸發至乾涸。獲得10.1克產物，為油狀物。

36.2二乙基－{2－[4－(哌啶－4－基氧基)－苯氧基]－乙基}－胺(V－3) ：

將10.1克4－[4－(2－二乙胺基乙氧基)－苯氧基]－哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於20毫升二氯甲烷中，且與30毫升三氟醋酸合併，同時冷卻。將反應混合物於環境溫度下攪拌。2小時後，使反應混合物蒸發至乾涸。將殘留物與NaOH溶液(1M)合併，及以二氯甲烷萃取產物。獲得5.6克(V－3) 。

36.3(2－{4－[4－(2－二乙胺基－乙氧基)－苯氧基]－哌啶－1－基}－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基)－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例178)

自(IV－6) (參閱6.2)與(V－3) 開始，可製成實例178 且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.01分鐘。

37.(2－{4－[4－(4,5－二氫 唑－2－基)－苯氧基]－哌啶－1－基}－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基)－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例180)之合成：

37.1 4－(甲苯－4－磺醯基氧基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將5克4－羥基哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於15毫升吡啶中，然後以分批方式添加4.7克氯化對－甲苯磺醯。將反應混合物於環境溫度下攪拌，12小時後，將其傾倒在冰水上，並將所獲得之混合物於環境溫度下再攪拌一小時。將已沉澱之固體抽氣過濾，及乾燥。獲得7.5克產物。

37.2 4－[4－(4,5－二氫唑－2－基)－苯氧基]－哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將2.0克4－(4,5－二氫唑－2－基)－酚(參閱US5491201)置於30毫升二甲基甲醯胺中，然後添加3.3克碳酸鉀與4.2克4－(甲苯－4－磺醯基氧基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯。將反應混合物在75℃下攪拌，12小時後，將其與水混合，並將已沉澱之固體抽氣過濾，及乾燥。獲得2.8克產物。

37.3 4－[4－(4,5－二氫唑－2－基)－苯氧基]－哌啶(V－4) ：

採取50毫克4－[4－(4,5－二氫唑－2－基)－苯氧基]－哌啶－1－羧酸第三－丁酯，且與6毫升(5/1)二氯甲烷/三氟醋酸混合物合併。將反應混合物於環境溫度下攪拌，及15分鐘後，將其小心地與飽和NaHCO₃ 溶液合併。使有機相脫水乾燥，並蒸發至乾涸。獲得20毫克(V－4) 。

37.4(2－{4－[4－(4,5－二氫唑－2－基)－苯氧基]－哌啶－1－基}－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基)－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例180)

自(IV－6) (參閱6.2)與(V－4) 開始，可製成實例180 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝0.99分鐘。

38. 2,2,2－三氟－1－(7－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基氧基}－1,2,4,5－四氫苯并[d]一氮七圜烯－3－基)－乙酮(實例182)之合成：

38.1 2,2,2－三氟－1－(7－羥基－1,2,4,5－四氫苯并[d]一氮七圜烯－3－基)－乙酮：

將80克1－(7－胺基－1,2,4,5－四氫苯并[d]一氮七圜烯－3－基)－2,2,2－三氟－乙酮(參閱US2005/137186)與80毫升濃硫酸置於672毫升水中。使反應混合物冷卻至0℃，然後在10分鐘內，逐滴添加21.6克亞硝酸鈉在128毫升水中之混合物。將反應混合物於0°下攪拌10分鐘，接著在回流溫度下2小時，冷卻，並傾倒在4升冰水上。將已沉澱之固體抽氣過濾，及乾燥。獲得71.9克產物。

38.2 2,2,2－三氟－1－[7－(哌啶－4－基氧基)－1,2,4,5－四氫苯并[d]一氮七圜烯－3－基]－乙酮(V－5) ：

自4－(甲苯－4－磺醯基氧基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯(參閱37.1)與2,2,2－三氟－1－(7－羥基－1,2,4,5－四氫苯并[d]一氮七圜烯－3－基)－乙酮(參閱38.1)開始，(V－5) 可類似(V－4) (參閱37.2與37.3)製成。

38.3(2－{4－[4－(4,5－二氫唑－2－基)－苯氧基]－哌啶－1－基}－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基)－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例182)

自(IV－6) (參閱6.2)與(V－5) 開始，可製成實例182 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.27分鐘。

39.{5－酮基－2－[4－(2,3,4,5－四氫－1H－苯并[D]一氮七圜烯－7－基氧基)－哌啶－1－基]－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例183)之合成：

將160毫克實例182 (參閱38.3)置於5毫升甲醇中，然後添加45毫克碳酸鉀在1毫升水中之混合物。將反應混合物於環境溫度下攪拌。24小時後，旋轉出甲醇。將殘留物與二氯甲烷及水合併。使有機相脫水乾燥，及蒸發至乾涸。獲得130毫克實例183 ，為固體。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝0.99分鐘。

40. 4－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基氧基}－苯甲酸(實例184)之合成：

將80毫克實例176(參閱表D) 置於1.5毫升甲醇中，然後添加560微升1N NaOH溶液。將反應混合物在50℃下攪拌，直到無進一步反應為止，接著與1M HCl溶液合併。將產物以二氯甲烷萃取。獲得77毫克實例184 ，為固體。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.19分鐘。

41. 2－(1－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－丙－2－醇(實例185)之合成

41.1 2－[1－(2－氯基－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－環丙基]－丙－2－醇(III－8) ：

將2.7克(II) 置於30毫升二氧陸圜中，然後添加6.8毫升二異丙基－乙胺與1.8克2－(1－胺基環丙基)－丙－2－醇(參閱Liebigs Ann.Chem. 1978. 1194)。將反應混合物加熱至160℃，直到無進一步反應為止，及在冷卻後，蒸發至乾涸。將殘留物與冰水合併。以二氯甲烷萃取產物，及藉層析純化。獲得125毫克(III－8) ，為固體。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.08分鐘。

41.2 2－[1－(2－氯基－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －－噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－環丙基]－丙－2－醇(IV－8) ：

於氬氣下，將21.6毫克S－(－)－1,1'－雙－2－萘酚置於1毫升氯仿中，然後添加11微升異丙氧化鈦(IV)與14微升水。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。接著添加120毫克(III－8) 在4毫升二氯甲烷中之混合物。使反應混合物冷卻至－5℃，且30分鐘後，逐滴添加69.5微升在癸烷中之第三－丁基過氧化氫5－6M。將反應混合物在－5℃下攪拌。2天後，再一次添加相同量之S－(－)－1,1'－雙－2－萘酚、異丙氧化鈦(IV)、水及第三－丁基過氧化氫。將反應混合物於－5℃至5℃下再攪拌，直到無進一步反應為止，與水混合，並以NH₄ OH使呈鹼性。使有機相蒸發至乾涸，及將產物藉層析純化(預備HPLC，方法B)。獲得105毫克(IV－8) 。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝0.96分鐘。

41.3 2－(1－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－丙－2－醇(實例185)

自(IV－8) 與4－(4－氯苯基)－哌啶鹽酸鹽開始，可製成實例185 ，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.37分鐘。

42.{2－[4－(3－甲基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]一氮七圜烯－7－基氧基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例186)之合成：

將100毫克實例183 (參閱39)置於2毫升甲醇中。以醋酸調整混合物之pH值至6。然後添加34微升福馬林水溶液。將反應混合物於環境溫度下攪拌20分鐘，接著慢慢添加50毫克三乙醯氧基硼氫化鈉。將反應混合物於環境溫度下再攪拌一小時，然後與NaHCO₃ 溶液合併。以二氯甲烷萃取產物，及藉層析純化。獲得56毫克實例186 。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.10分鐘。

43.{2－[4－(5－第三－丁基－1－甲基－1H－吲哚－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例192)之合成：

43.1 4－(1H－吲哚－3－基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將10克3－哌啶－4－基－1H－吲哚置於300毫升THF中，並添加10.9克二碳酸二－第三－丁酯。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，及蒸發至乾涸。將殘留物與水混合，並以乙醚萃取產物，及藉層析純化。獲得9克產物，為固體。

43.2 4－(1－甲基－1H－吲哚－3－基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將500毫克4－(1H－吲哚－3－基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於8毫升二甲基甲醯胺中，並添加73.3毫克氫化鈉(60%，在礦油中)。15分鐘後，添加175微升碘化甲烷。將反應混合物於環境溫度下攪拌。在反應完成後，使產物藉預備之HPLC直接純化(方法C)。獲得302毫克產物，為油狀物。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.65分鐘。

43.3 5－第三－丁基－1－甲基－3－哌啶－4－基－1H－吲哚(V－6)

將365毫克4－(1－甲基－1H－吲哚－3－基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於1毫升二氯甲烷中，且與1.03毫升三氟醋酸合併。將反應混合物於環境溫度下攪拌。在12及16小時後，添加另外 1.03毫升三氟醋酸。再12小時後，使反應混合物蒸發至乾涸。將殘留物與甲苯合併，且蒸發至乾涸。以乙醚研製殘留物，將沉澱物抽氣過濾，及乾燥。獲得154毫克(V－6) ，為固體。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.34分鐘。

43.4{2－[4－(5－第三－丁基－1－甲基－1H－吲哚－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例192)

自(IV－6) (參閱6.2)與(V－6) 開始，可製成實例192 ，且類似實例89 (參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.16分鐘。

44. 5－{2－[4－(6－氯苯并 唑－2－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例194)之合成：

44.1 6－氯基－2－哌啶－4－基－苯并唑(V－7) ：

將500毫克2－胺基－5－氯酚與800毫克單－第三－丁基哌啶－1,4－二羧酸鹽在4毫升多磷酸中加熱至200℃，歷經4小時。於冷卻後，將反應混合物與冰水合併，且攪拌30分鐘。將沉澱物抽氣過濾，以水洗滌，及乾燥。獲得850毫克產物，為磷酸鹽。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.05分鐘。

44.2 5－{2－[4－(6－氯苯并唑－2－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例194)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－7) 開始，可製成實例194 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.27分鐘。

45. 5－{2－[4－(5－氟基苯并 唑－2－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例195)之合成：

45.1 5－氟基－2－哌啶－4－基－苯并唑(V－8) ：

將500毫克2－胺基－4－氟基酚與900毫克單－第三－丁基哌啶－1,4－二羧酸鹽在5克多磷酸中，於200℃下加熱4小時。於冷卻後，將反應混合物與冰水合併，且以50% NaOH溶液使呈鹼性。將沉澱物抽氣過濾，以水洗滌，及乾燥。獲得290毫克(V－8) ，為固體。

45.2 5－{2－[4－(5－氟基苯并唑－2－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例195)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－8) 開始，可製成實例195 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.21分鐘。

46. 5－{2－[4－(5－氟基苯并 唑－2－基)－4－甲基哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例197)之合成：

46.1 5－氟基－2－(4－甲基哌啶－4－基)－苯并唑(V－9) ：

自2－胺基－4－氟基酚與單－第三－丁基4－甲基哌啶－1,4－二羧酸鹽開始，可製成(V－9) ，且類似(V－8) (參閱45.1)純化。

46.2 5－{2－[4－(5－氟基苯并唑－2－基)－4－甲基哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例197)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－9) 開始，可製成實例197 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.26分鐘。

47.{2－[4－(5－呋喃－2－基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例198)之合成：

47.1 14－(5－呋喃－2－基－2H－吡唑－3－基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將200毫克4－(5－呋喃－2－基－2H－吡唑－3－基)－哌啶置於2毫升二氧陸圜中。然後添加0.34毫升水與155毫克碳酸鈉。將反應混合物於環境溫度下攪拌。5分鐘後，添加204毫克二碳酸二－第三－丁酯。3小時後，將反應混合物與水混合，並以二氯甲烷萃取產物。獲得300毫克產物，為油狀物。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.54分鐘。

47.2 4－(5－呋喃－2－基－2－甲基－2H－吡唑－3－基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯與4－(5－呋喃－2－基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將250毫克14－(5－呋喃－2－基－2H－吡唑－3－基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於1.5毫升二甲基甲醯胺中。使反應混合物在冰浴中冷卻，並添加40毫克氫化鈉(60%，在礦油中)。10分鐘後，添加60微升碘化甲烷。將反應混合物在5℃下攪拌30分鐘，接著於環境溫度下4小時。然後，使產物藉預備之HPLC直接純化(方法D)。獲得90毫克異構物1 與50毫克異構物2 ，為固體。

分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.33分鐘(異構物1)；RT＝1.28(異構物2).

47.3 4－(5－呋喃－2－基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－哌啶(V－10) ：

將47毫克異構物2 置於1毫升二氯甲烷中，並添加120微升三氟醋酸。將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時，然後蒸發至乾涸。將殘留物與甲苯合併，及蒸發至乾涸。將殘留物與水混合，以濃氨使呈鹼性，並以二氯甲烷萃取產物。獲得23毫克(V－10) ，為固體。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝0.85分鐘

47.4{2－[4－(5－呋喃－2－基－1－甲基－1H－吡唑－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例198)

自(IV－6) (參閱6.2)與(V－10) 開始，可製成實例198 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.21分鐘。

48.{2－[4－(5－呋喃－2－基－2－甲基－2H－吡唑－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例200)之合成：

48.1 4－(5－呋喃－2－基－2－甲基－2H－吡唑－3－基)－哌啶(V－11) ：

自異構物1 (參閱47.2)開始，(V－11) 可類似(V－10) (參閱47.3)製成。分析HPLC－MS(方法D)：RT＝0.89分鐘。

48.2{2－[4－(5－呋喃－2－基－2－甲基－2H－吡唑－3－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例200) 之合成：

自(IV－6) (參閱6.2)與(V－11) 開始，可製成實例200 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.26分鐘。

49. 5－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－丙基哌啶－2－酮(實例201)之合成

49.1(S)－5－二苄基胺基－1－丙基哌啶－2－酮：

將0.51克(S)－5－二苄基胺基哌啶－2－酮(參閱5.1)置於5毫升二甲基甲醯胺中。當以冰浴冷卻時，添加120毫克氫化鈉(60%，在礦油中)。接著，將反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。當以冰浴冷卻時，添加0.289毫升1－碘化丙烷。然後，將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，接著與飽和NaCl溶液合併。將產物以醋酸乙酯萃取。獲得0.569克產物，為油狀物。

分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.13分鐘。

49.2(S)－5－胺基－1－丙基哌啶－2－酮：

將0.569克(S)－5－二苄基胺基－1－丙基哌啶－2－酮置於25毫升甲醇中，並於3巴之壓力及60℃之溫度下，以0.150克Pd/C 10%氫化。19小時後，將觸媒抽氣過濾，及使濾液蒸發至乾涸。獲得0.217克產物，為油狀物。

49.3 5－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－丙基哌啶－2－酮(實例201)

自(II) 、(S)－5－胺基－1－丙基哌啶－2－酮(參閱49.2)及4－(4－氯苯基)－哌啶鹽酸鹽開始，實例201 可類似實例5(參閱5.4至5.6)製成。可使產物藉預備之HPLC純化(方法B)。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.36分鐘。

50. 2－甲氧基－N－{1－[4－(1－甲基－6－酮基哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－乙醯胺(實例202)之合成：

50.1 4－[(2－甲氧基乙醯胺基)－甲基]－4－苯基哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將3.7克市購之4－胺基甲基－4－苯基－哌啶－1－羧酸第三－丁酯與3毫升二異丙基乙胺置於30毫升二氯甲烷中。然後慢慢添加2.25毫升甲氧基氯化乙醯。將反應混合物於環境溫度下攪拌，直到無進一步反應為止，接著與水混合。使有機相蒸發至乾涸。獲得4.7克產物，為油狀物。

50.2 2－甲氧基－N－(4－苯基哌啶－4－基甲基)－乙醯胺(V－12) ：

將1克4－[(2－甲氧基乙醯胺基)－甲基]－4－苯基哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於4毫升二氯甲烷中。然後添加1.7毫升三氟醋酸，並將混合物於環境溫度下攪拌過夜。以碳酸鉀使反應混合物呈鹼性，及使有機相蒸發至乾涸。獲得610毫克(V－12) ，為油狀物。

50.3 2－甲氧基－N－{1－[4－(1－甲基－6－酮基哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－乙醯胺(實例202) 之合成：

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－12) 開始，可製成實例202 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.16分鐘。

51.5－{2－[4－(4－氟苯甲醯基)－4－(4－氟苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例203)之合成：

51.1 1－苄基－4－(4－氟苯基)－哌啶－4－甲腈：

於氬氣下，將16毫升氰化4－氟基苄與35.1克N－苄基－N,N－二－(2－氯乙基)胺鹽酸鹽置於500毫升NMP中，並使混合物冷卻至5℃。然後在30分鐘內，以分批方式添加18.9克氫化鈉(55%，在礦油中)。將反應混合物在5－10℃下攪拌30分鐘，且於環境溫度下6小時，接著傾倒在冰水上。將產物以醋酸乙酯萃取，及藉層析純化(矽膠，二氯甲烷/乙醇100：1至50：1)。獲得33克產物，為油狀物。

51.2[1－苄基－4－(4－氟苯基)－哌啶－4－基]－(4－氟苯基)－甲酮：

於氬氣下，將11.86克鎂碎片置於50毫升無水乙醚中，然後慢慢逐滴添加85.4克4－溴基氟基苯在200毫升無水乙醚中之溶液。將反應混合物在回流溫度下攪拌2小時，接著冷卻至環境溫度。逐滴添加45.4克1－苄基－4－(4－氟苯基)－哌啶－4－甲腈在100毫升無水甲苯中之溶液。蒸餾出乙醚，並將反應混合物之其餘部份在80℃下攪拌過夜。於冷卻後，將反應混合物與500毫升冰水及100克NH₄ Cl合併，且以醋酸乙酯萃取產物。將有機相以水與飽和NaCl溶液洗滌，脫水乾燥，及蒸發至乾涸。將70毫升冰醋酸與20毫升硫酸33%添加至殘留物中。將反應混合物加熱至100℃，然後冷卻，與冰水合併，且以4N NaOH調整至pH~9。接著添加250毫升二異丙基醚。然後，將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。將所形成之沉澱物抽氣過濾，以二異丙基醚與水洗滌，及乾燥。獲得42.7克產物，為固體。M.p：136－138.5℃。

51.3(4－氟苯基)－[4－(4－氟苯基)－哌啶－4－基]－甲酮(V－13) ：

將42.6克[1－苄基－4－(4－氟苯基)－哌啶－4－基]－(4－氟苯基)－甲酮置於400毫升甲醇與15毫升含醚鹽酸10莫耳/升中，並在30℃及50 psi氫壓力下，以8克Pd/C 5%氫化過夜。濾出觸媒，及使濾液蒸發至乾涸。將殘留物與第三－丁基甲基醚一起攪拌，將固體抽氣過濾，以第三－丁基甲基醚洗滌，及乾燥。獲得35.08克(V－13) ，為其鹽酸鹽。M.p：149－151℃。

51.4 5－{2－[4－(4－氟苯甲醯基)－4－(4－氟苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例203)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－13) 開始，可製成實例203 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.38分鐘。

52. N－{1－[4－(1－甲基－6－酮基哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫 －5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－乙醯胺(實例204)之合成：

52.1 4－(乙醯胺基甲基)－4－苯基哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將8克4－胺基甲基－4－苯基哌啶－1－羧酸第三－丁酯與2.9毫升醋酸酐在80毫升乙醇中，於環境溫度下攪拌過夜，然後蒸發至乾涸。獲得10.4克產物。

52.2 N－(4－苯基哌啶－4－基甲基)－乙醯胺(V－14) ：

將11.5克4－(乙醯胺基甲基)－4－苯基哌啶－1－羧酸第三－丁酯與25毫升三氟醋酸在200毫升二氯甲烷中，於環境溫度下攪拌過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，並以乙醚/二異丙基醚研製殘留物。將已沉澱之固體抽氣過濾，且以乙醚洗滌。獲得10克(V－14) ，為三氟醋酸鹽。

52.3 N－{1－[4－(1－甲基－6－酮基哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－乙醯胺(實例204)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－14) 開始，可製成實例204 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.11分鐘。

53. 1－[4－(1－甲基－6－酮基哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－羧酸甲酯(實例205)之合成：

53.1 4－苯基哌啶－4－羧酸甲酯(V－15) ：

採取270毫升甲醇。添加10.6毫升硫酸與25克4－苯基－4－哌啶－羧酸對－甲苯磺酸，並攪拌。使反應混合物回流9小時，冷卻，且小心地傾倒在冰水與10M NaOH之混合物上。將已沉澱之固體抽氣過濾，以水洗滌，及乾燥。獲得11.2克(V－15) ，為固體。

53.2 1－[4－(1－甲基－6－酮基哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－羧酸甲酯(實例205)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－15) 開始，可製成實例205 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.23分鐘。

54. 2－二甲胺基－N－{1－[4－(1－甲基－6－酮基哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－乙醯胺(實例206)之合成：

54.1 2－二甲胺基－N－[4－(1－丙烯基丁－1,3－二烯基)－哌啶－4－基甲基]－乙醯胺(V－16) ：

自市購之4－胺基甲基－4－苯基－哌啶－1－羧酸第三－丁酯與二甲胺基氯化乙醯鹽酸鹽開始，(V－16) 可類似(V－12) (參閱50.1與50.2)製成。

48.2 2－二甲胺基－N－{1－[4－(1－甲基－6－酮基哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－乙醯胺(實例206)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－16) 開始，可製成實例206 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.08分鐘。

55.{2－[4－(1－甲基－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例210)之合成：

55.1甲基－(3－硝基吡啶－4－基)－胺：

使2.36克4－甲氧基－3－硝基－吡啶與2.33毫升甲胺(40%，在水中)在25毫升乙醇中回流3小時。然後，使反應混合物蒸發至乾涸。獲得2.3克產物，為固體。

55.2 N⁴ －甲基吡啶－3,4－二胺：

使2.3克甲基－(3－硝基吡啶－4－基)－胺於50℃及50 psi氫壓力下，在50毫升甲醇中，以0.8克阮尼鎳氫化2.5小時。濾出觸媒，及使濾液蒸發至乾涸。將產物藉層析純化(Alox，二氯甲烷/甲醇，99/1至19/1)。獲得1.55克產物，為固體。

M.p：163－165℃。

55.3 1－甲基－2－哌啶－4－基－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶(V－17) ：

將450毫克N⁴ －甲基吡啶－3,4－二胺與838毫克單－第三－丁基哌啶－1,4－二羧酸鹽在8.6克多磷酸中，於200℃下加熱4小時。於冷卻後，以4N NaOH使混合物呈鹼性，並以三氟醋酸酸化。使混合物藉預備之HPLC純化(方法C)。獲得3.37克(50%)(V－17) ，為三氟醋酸鹽。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝0.30分鐘。

55.4{2－[4－(1－甲基－1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例210)

自(IV－6) (參閱6.2)與(V－17) 開始，可製成實例210 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法D)：RT＝0.86分鐘。

56. 5－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－(4－氟基苄基)－哌啶－2－酮(實例211)之合成

56.1(S)－5－二苄基胺基－1－(4－氟基苄基)－哌啶－2－酮：

將0.8克(S)－5－二苄基胺基哌啶－2－酮(參閱5.1)置於8毫升二甲基甲醯胺中，然後添加200毫克氫化鈉(60%，在礦油中)與0.4毫升4－氟基溴化苄。將反應混合物在70℃下攪拌過夜，接著與冰水合併。濾出沉澱物，並以水洗滌。使產物藉層析純化(矽膠，石油醚/醋酸乙酯與醋酸乙酯/甲醇)。獲得0.5克產物，為油狀物。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.21分鐘。

56.2(S)－5－胺基－1－(4－氟－苄基)－哌啶－2－酮：

將0.5克(S)－5－二苄基胺基－1－(4－氟基苄基)－哌啶－2－酮置於20毫升甲醇中，並於3巴之壓力及60℃之溫度下，以0.150克Pd/C 10%氫化。5小時後，將觸媒抽氣過濾，及使濾液蒸發至乾涸。獲得0.21克產物，為油狀物。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝0.68分鐘。

56.3 5－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－(4－氟基苄基)－哌啶－2－酮(實例211)

自(II) 、(S)－5－胺基－1－(4－氟基苄基)－哌啶－2－酮(參閱56.2)及4－(4－氯苯基)－哌啶鹽酸鹽開始，實例211 可類似實例5(參閱5.4至5.6)製成。可使產物藉預備之HPLC純化(方法A)。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.45分鐘。

57.環丙基－(7－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基氧基}－1,2,4,5－四氫苯并[d]一氮七圜烯－3－基)－甲酮(實例214)之合成：

57.1 4－(2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]一氮七圜烯－7－基氧基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將400毫克4－[3－(2,2,2－三氟乙醯基)－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]一氮七圜烯－7－基氧基]－哌啶－1－羧酸第三－丁酯(參閱38.2)置於17毫升甲醇中，然後添加151.2毫克碳酸鉀在3.3毫升水中之混合物。將反應混合物於環境溫度下攪拌，直到無進一步反應為止。接著旋轉出甲醇。將殘留物與二氯甲烷及水合併。使有機相脫水乾燥，及蒸發至乾涸。獲得310毫克，為油狀物。分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.25分鐘。

57.2 4－(3－環丙烷羰基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]一氮七圜烯－7－基氧基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將16微升環丙基羧酸置於3毫升二甲基甲醯胺中，然後添加174微升二異丙基乙胺與93.1毫克六氟磷酸O－(7－氮苯并三唑－1－基－)－N,N,N',N'－四甲基(HATU)。15分鐘後，添加77.5毫克4－(2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]一氮七圜烯－7－基氧基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯。將反應混合物於環境溫度下攪拌，直到無進一步反應為止，並使產物藉預備之HPLC直接純化(方法B)。獲得70毫克產物，為固體。分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.37分鐘。

57.3環丙基－[7－(哌啶－4－基氧基)－1,2,4,5－四氫－苯并[d]一氮七圜烯－3－基]－甲酮(V－18) ：

將70毫克4－(3－環丙烷羰基－2,3,4,5－四氫－1H－苯并[d]一氮七圜烯－7－基氧基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於1.4毫升二氯甲烷中，且與224微升三氟醋酸合併。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時，然後蒸發至乾涸。將殘留物與甲苯合併，及蒸發至乾涸。獲得77毫克(V－18) ，為油狀物。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.18分鐘。

57.4環丙基－(7－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基氧基}－1,2,4,5－四氫苯并[d]一氮七圜烯－3－基)－甲酮(實例214)

自(IV－6) (參閱6.2)與(V－18) 開始，可製成實例214 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.10分鐘。

58.(2－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－胺甲醯胺酸第三－丁酯(實例222)之合成

58.1二醯肼順式－1,2－環丙烷二羧酸：

將10克順式－1,2－環丙烷二羧酸二甲酯置於100毫升乙醇中，並添加12.7毫升肼單水合物。將反應混合物在回流溫度下攪拌12小時。於冷卻後，過濾已沉澱之固體，以石油醚與乙醚洗滌，及乾燥。獲得8克(80%)產物，為固體。

58.2順式－1,2－環丙烷二胺：

將2克二醯肼順式－1,2－環丙烷二羧酸置於35毫升乙醚中，接著添加28克冰中之14.2毫升濃鹽酸。使反應混合物冷卻至0－5℃，然後慢慢逐滴添加5.45克亞硝酸鈉在水中之溶液。20 分鐘後，分離出有機相，及脫水乾燥。添加50毫升甲苯，並蒸餾出醚。將殘留之甲苯溶液在80－90℃下加熱，直到氮之發展停止。將熱甲苯溶液小心地傾倒在熱(60℃)濃鹽酸上，且蒸餾出甲苯。添加無水乙醇，並再一次蒸餾，直到獲得固體為止。將固體與冷乙醇合併，及過濾。獲得1.25克產物，為二鹽酸鹽。M.p：225℃(分解).

58.3順式－(2－第三－丁氧羰基胺基環丙基)－胺甲醯胺酸第三－丁酯：

將5克順式－1,2－環丙烷二胺二鹽酸鹽置於50毫升二氧陸圜中，冷卻至0℃，然後與13.8克5N氫氧化鈉溶液及22.55克二碳酸二－第三－丁酯合併。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時，及以二氯甲烷萃取產物。獲得6.3克產物，為固體。M.p：131－132℃。

58.4順式－N－第三－丁氧羰基－1,2－環丙烷二胺：

將5克順式－(2－第三－丁氧羰基胺基環丙基)－胺甲醯胺酸第三－丁酯置於50毫升醋酸乙酯中，並冷卻至0℃。逐滴添加0.87克鹽酸在9.5毫升醋酸乙酯中之溶液。然後，將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。濾出已沉澱之固體，且以醋酸乙酯洗滌。獲得0.76克產物，為其鹽酸鹽。M.p：208－209℃。

58.5[2－(2－氯基－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－環丙基]－胺甲醯胺酸第三－丁酯(III－9) ：

將0.55克(II) 置於9毫升二氧陸圜中，然後添加1.4毫升二異丙基乙胺與0.6克順式－N－第三－丁氧羰基－1,2－環丙烷二胺鹽酸鹽(參閱58.4)。將反應混合物在微波中，於110℃下加熱，直到無進一步反應為止，並於冷卻後，使其蒸發至乾涸。將殘留物在超音波浴中以水處理，將沉澱物抽氣過濾，及以水洗滌。將固體以10毫升石油醚/醋酸乙酯＝7/3處理，並抽氣過濾。獲得520毫克(III－9) ，為固體。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.42分鐘。

58.6[2－(2－氯基－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－環丙基]－胺甲醯胺酸第三－丁酯(IV－9) ：

於氬氣下，將73毫克S－(－)－1,1'－雙－2－萘酚置於2毫升氯仿中，然後添加38微升異丙氧化鈦(IV)與47微升水。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時。接著添加480毫克(III－9) 在6毫升氯仿中之混合物。使反應混合物冷卻至－5℃，且60分鐘後，逐滴添加232微升在癸烷中之第三－丁基過氧化氫5－6M。將反應混合物在－5℃下攪拌24小時，然後與水合併，且以NH₄ OH使呈鹼性。使有機相蒸發至乾涸，及將產物藉層析純化(矽膠，醋酸乙酯/甲醇＋1% NH₄ OH)。獲得460毫克(IV－9) ，為非對映異構物之混合物。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.23與1.24分鐘。

58.7(2－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－胺甲醯胺酸第三－丁酯(實例222) 之合成

將380毫克(IV－9) 與266毫克4－(4－氯苯基)－哌啶鹽酸鹽置於3毫升二氧陸圜中，與570微升二異丙基乙胺合併，且在微波中，於120℃下加熱25分鐘。將反應混合物與冰水合併，及以二氯甲烷萃取產物。使有機相蒸發至乾涸，並將殘留物在超音波浴中以水處理。將已沉澱之固體抽氣過濾，以水洗滌，及乾燥。獲得485毫克產物，為非對映異構物之混合物。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.46分鐘。對掌性HPLC(管柱：Diacel ADS－H，250 x 4.6毫米，5微米，溶離劑：(己烷＋二乙胺(0.2%)/異丙醇(75/25)，10℃，流率：1毫升/分鐘)：RT＝11.5分鐘與RT＝13.7分鐘。

59. N－環丙基－N－甲基－4－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基}－苯甲醯胺(實例229)之合成：

59.1 4－[4－(環丙基甲基胺甲醯基)－苯基]－哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將500毫克4－(4－羧基苯基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於28毫升二甲基甲醯胺中，然後添加1.14毫升二異丙基乙胺與747毫克HATU。將反應混合物於環境溫度下攪拌15分鐘，接著添加194毫克環丙基甲胺鹽酸鹽。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。然後，使產物藉預備之HPLC純化(方法A)。獲得480毫克產物，為油狀物。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.64分鐘。

59.2 N－環丙基－N－甲基－4－哌啶－4－基－苯甲醯胺(V－19) ：

將480毫克4－[4－(環丙基甲基胺甲醯基)－苯基]－哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於7.8毫升二氯甲烷中，且與1.09毫升三氟醋酸合併。將反應混合物於環境溫度下攪拌1.5小時，然後蒸發至乾涸。將殘留物與甲苯合併，及再一次蒸發至乾涸。獲得444毫克(V－19) ，為三氟醋酸鹽。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.11分鐘。

59.3 N－環丙基－N－甲基－4－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基}－苯甲醯胺(實例229)

自(IV－6) (參閱6.2)與(V－19) 開始，可製成實例229，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.05分鐘。

60.(2－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－胺甲醯胺酸第三－丁酯(實例231)之合成

60.1反式－N－第三－丁氧羰基－1,2－環丙烷二胺：

自反式－1,2－環丙烷二羧酸二甲酯開始，可製成反式－N－第三－丁氧羰基－1,2－環丙烷二胺鹽酸鹽，且類似順式－N－第三－丁氧羰基－1,2－環丙烷二胺鹽酸鹽(參閱58.4)純化。M.p：200－202℃。

60.2[2－(2－氯基－6,7－二氫噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－環丙基]－胺甲醯胺酸第三－丁酯(III－10) ：

自(II) 與反式－N－第三－丁氧羰基－1,2－環丙烷二胺鹽酸鹽開始，可製成(III－10) ，且類似實例(III－9) (參閱58.5)純化。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.46分鐘。

60.3 2－(2－氯基－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－環丙基]－胺甲醯胺酸第三－丁酯(IV－10) ：

自(III－10) 開始，製成(IV－10) ，且類似實例(IV－9) 純化，為非對映異構物之混合物。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.27分鐘。對掌性HPLC(管柱：Diacel ADS－H，250 x 4.6毫米，5微米，溶離劑：((9/1)己烷＋二乙胺(0.2%)/甲醇/乙醇(1/1)，10℃，流率：1毫升/分鐘)：RT＝6.7分鐘與RT＝8.3分鐘。

60.4(2－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－胺甲醯胺酸第三－丁酯(實例231)

自(IV－10) 開始，製成實例231 ，且類似實例222 (參閱58.7)純化，為非對映異構物之混合物。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.48分鐘。對掌性HPLC(管柱：Diacel ADS－H，250 x 4.6毫米，5微米，溶離劑：(己烷＋二乙胺(0.2%)/異丙醇(8/2)，10℃，流率：1毫升/分鐘)：RT＝15.17分鐘與RT＝18.1分鐘。

61. N－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－環丙－1,2－二胺(實例232與245)之合成：

將150毫克實例222 (參閱58.7)置於0.5毫升二氯甲烷中，並添加0.25毫升三氟醋酸。將反應混合物在冰浴中攪拌1小時，且於環境溫度下2小時，然後在冰浴中冷卻，與水混合，並以濃氨使呈鹼性。以二氯甲烷萃取產物，及藉層析純化(預備HPLC，方法B)。獲得57毫克實例232 與27毫克實例245 。分析HPLC－MS(方法E)：RT＝2.73分鐘(實例232) ；RT＝2.85分鐘(實例245) .

62. N－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩 并[3,2－d]嘧啶－4－基}－環丙－1,2－二胺(實例233)之合成：

自實例231 (參閱60.4)開始，製成實例233 ，且類似實例232/245 (參閱61)純化，為非對映異構物之混合物。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.24分鐘。

62. N－環丙基－N－甲基－4－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基氧基}－苯甲醯胺(實例242)之合成：

將55毫克實例184 (參閱40)置於2毫升二甲基甲醯胺中，然後添加81微升二異丙基乙胺與53.1毫克六氟磷酸O－(7－氮苯并三唑－1－基－)－N,N,N',N'－四甲基(HATU)。15分鐘後，添加13.8毫克環丙基甲胺鹽酸鹽。將反應混合物於環境溫度下攪拌，直到無進一步反應為止，並使產物藉預備之HPLC直接純化(方法B)。獲得30毫克實例242 ，為固體。

分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.03分鐘。

63. 5－{2－[4－(4－氯苯基)－4－羥甲基哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例246)之合成：

自(IV－5) (參閱5.5)與[4－(4－氯苯基)－哌啶－4－基]－甲醇(參閱J.Med.Chem. 2004, 497)開始，可製成實例246 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.21分鐘。

64. N－環丙基－N－甲基－3－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基}－苯甲醯胺(實例249)之合成：

64.1 3－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基}－苯甲酸甲酯：

自(IV－6) (參閱6.2)與3－哌啶－4－基－苯甲酸甲酯鹽酸鹽開始，可製成產物，且類似實例89(參閱21)純化。

分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.15分鐘。

64.2 3－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基}－苯甲酸：

將1.3克3－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基}－苯甲酸甲酯置於24.6毫升甲醇中，然後添加9.2毫升1N NaOH溶液。將反應混合物於環境溫度下攪拌，直到無進一步反應為止，接著與1N HCl溶液合併。旋轉出甲醇，並將已沉澱之固體抽氣過濾。使產物藉預備之HPLC純化(方法B)。獲得760毫克產物，為固體。

分析HPLC－MS(方法D)：RT＝0.80分鐘。

64.3 N－環丙基－N－甲基－3－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基}－苯甲醯胺(實例249)

將59.8毫克3－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－哌啶－4－基}－苯甲酸置於2.3毫升二甲基甲醯胺中，然後添加91微升二異丙基乙胺與60毫克六氟磷酸O－(7－氮苯并三唑－1－基－)－N,N,N',N'－四甲基(HATU)。15分鐘後，添加15.5毫克環丙基甲胺鹽酸鹽在300微升二甲基甲醯胺中之混合物。將反應混合物於環境溫度下攪拌，直到無進一步反應為止，並使產物藉預備之HPLC直接純化(方法B)。獲得50毫克實例249 ，為固體。分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.05分鐘。

65. 1－甲基－5－{2－[4－(嗎福啉－4－羰基)－4－苯基哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－哌啶－2－酮(實例252)之合成：

自(IV－5) (參閱5.5)與嗎福啉－4－基－(4－苯基哌啶－4－基)－甲酮(參閱bioorg.Med.Chem.Lett. 1997, 2531)開始，可製成實例252 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.18分鐘。

66. N－{1－[4－(1－甲基－6－酮基－哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－甲烷磺醯胺(實例253)之合成：

自(IV－5) (參閱5.5)與N－(4－苯基哌啶－4－基甲基)－甲烷磺醯胺(參閱Bioorg.Med.Chem.Lett., 1998, 1851)開始，可製成實例253 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.15分鐘。

67. 5－{2－[4－(4－氯苯基)－4－甲氧基甲基哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例260)之合成：

67.1 4－(4－氯苯基)－4－羥甲基哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將300毫克[4－(4－氯苯基)－哌啶－4－基]－甲醇(參閱J.Med.Chem. 2004, 497)置於3毫升二氧陸圜中，然後添加0.5毫升水與0.224克碳酸鈉。5分鐘後，添加300毫克二碳酸二－第三－丁酯。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時，接著與水混合，並以二氯甲烷萃取產物。獲得440毫克產物，為油狀物。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.65分鐘。

67.2 4－(4－氯苯基)－4－甲氧基甲基哌啶－1－羧酸第三－丁酯：

將440毫克4－(4－氯苯基)－4－羥甲基哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於2.5毫升二甲基甲醯胺中，並添加92毫克氫化鈉(60%，在礦油中)。將反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，然後添加95微升碘化甲烷。1小時後，將反應混合物傾倒在冰上，且以乙醚萃取產物。獲得370毫克產物，為油狀物。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.87分鐘。

67.3 4－(4－氯苯基)－4－甲氧基甲基哌啶(V－20) ：

將370毫克4－(4－氯苯基)－4－甲氧基甲基哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於1.5毫升二氯甲烷中，然後添加0.8毫升三氟醋酸。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜，並蒸發至乾涸。將殘留物與甲苯合併，及再一次蒸發至乾涸。以乙醚研製殘留物，並將固體抽氣過濾。獲得284毫克(V－20) ，為三氟醋酸鹽。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.23分鐘。

67.4 5－{2－[4－(4－氯苯基)－4－甲氧基甲基哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例260)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－20) 開始，可製成實例260 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.30分鐘。

68. 5－{2－[4－(4－氯苯基)－4－甲氧基哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例261)之合成：

68.1 4－(4－氯苯基)－4－甲氧基哌啶(V－21) ：

自4－(4－氯苯基)－哌啶－4－醇開始，(V－21) 可類似(V－20) (參閱67.1至67.3)製成。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.22分鐘。

68.2 5－{2－[4－(4－氯苯基)－4－甲氧基哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例261)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－21) 開始，可製成實例261 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.30分鐘。

69. N－甲基－N－{1－[4－(1－甲基－6－酮基－哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－甲烷磺醯胺(實例270)之合成：

69.1 N－甲基－N－(4－苯基哌啶－4－基甲基)－甲烷磺醯胺(V－22) ：

自N－(4－苯基哌啶－4－基甲基)－甲烷磺醯胺(參閱Bioorg.Med.Chem.Lett., 1998, 1851)開始，(V－22) 可類似(V－20) (參閱67.1至 67.3)製成。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.10分鐘。

69.2 N－甲基－N－{1－[4－(1－甲基－6－酮基－哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－甲烷磺醯胺(實例270)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－22) 開始，可製成實例270 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.21分鐘。

70. 5－{2－[4－(3,5－二氟苯基)－4－甲氧基哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例273)之合成：

70.1 4－(3,5－二氟苯基)－4－甲氧基哌啶(V－23) ：

自4－(3,5－二氟苯基)－哌啶－4－醇鹽酸鹽開始，(V－23) 可類似(V－20) (參閱67.1至67.3)製成。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.10分鐘。

70.2 5－{2－[4－(3,5－二氟苯基)－4－甲氧基哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例273)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－23) 開始，可製成實例273 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.23分鐘。

71. N－甲基－N－{1－[4－(1－甲基－6－酮基－哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－乙醯胺(實例274)之合成：

71.1 N－甲基－N－(4－苯基哌啶－4－基甲基)－乙醯胺(V－24) ：

自4－(乙醯胺基甲基)－4－苯基哌啶－1－羧酸第三－丁酯(參閱52.1)開始，(V－24) 可類似(V－20) (參閱67.2與67.3)製成。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.12分鐘。

71.2 N－甲基－N－{1－[4－(1－甲基－6－酮基－哌啶－3－基胺基)－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－乙醯胺(實例274)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－24) 開始，可製成實例274 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.19分鐘。

72. 1－甲基－5－{2－[4－(5－甲基－4－苯基－ 唑－2－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－哌啶－2－酮(實例275)之合成：

72.1 4－(5－甲基－4－苯基唑－2－基)－哌啶(V－25) ：

將1.75克2－溴基－1－苯基丙－1－酮與1.87克4－胺甲醯基哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於0.5毫升NMP中。將反應混合物在微波中加熱至160℃，歷經20分鐘，並在油浴中35分鐘，接著於冷卻後，使其溶於甲醇中，及蒸發至乾涸。將殘留物與水混合，在超音波浴中處理，且將不溶性油狀物抽氣過濾。使母液藉預備之HPLC純化(方法C)。獲得160毫克(V－25) ，為三氟醋酸鹽。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.24分鐘。

72.2 1－甲基－5－{2－[4－(5－甲基－4－苯基唑－2－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－哌啶－2－酮(實例 275)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－21) 開始，可製成實例275 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法D)：RT＝1.08分鐘。

73. 5－{2－[4－(4,5－二苯基 唑－2－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例278)之合成：

73.1 4－(4,5－二苯基唑－2－基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯

自1.08克單－第三－丁基哌啶－1,4－二羧酸鹽與1克2－胺基－1,2－二苯基－乙醇開始，產物可按文獻(參閱Tet. 2001, 4867)中所述獲得。使產物藉層析純化(方法B)。獲得560毫克，為油狀物。分析HPLC－MS(方法A)：RT＝1.72分鐘。

73.2 4－(4,5－二苯基唑－2－基)－哌啶(V－26)

將560毫克4－(4,5－二苯基唑－2－基)－哌啶－1－羧酸第三－丁酯置於2毫升二氯甲烷中，然後添加1.1毫升三氟醋酸。將反應混合物於環境溫度下攪拌15小時，接著蒸發至乾涸。將殘留物與甲苯合併，及再一次蒸發至乾涸。將殘留物與乙醚合併，且將已沉澱之固體抽氣過濾，及乾燥。獲得510毫克(V－26) 。

分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.38分鐘。

73.3 5－{2－[4－(4,5－二苯基唑－2－基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例278)

自(IV－5) (參閱5.5)與(V－26) 開始，可製成實例278 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.40分鐘。

74.[1－(2－{4－[5－(4－氯苯基)－4－甲基 唑－2－基]－哌啶－1－基}－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－環丙基]－甲醇(實例283)之合成：

74.1 4－[5－(4－氯苯基)－4－甲基唑－2－基]－哌啶(V－27) ：

自單－第三－丁基哌啶－1,4－二羧酸鹽與2－胺基－1－(4－氯苯基)－丙烷－1－酮(參閱J.Med.Chem. 1974, 416)開始，(V－27) 可類似(V－26) (參閱73.1與73.2)製成。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.30分鐘。

74.2[1－(2－{4－[5－(4－氯苯基)－4－甲基唑－2－基]－哌啶－1－基}－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－環丙基]－甲醇(實例283)

自(IV－2) (參閱2.4)與(V－27) 開始，可製成實例283 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.37分鐘。

75.{2－[4－苄氧基甲基－4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(3－氟苯基)－胺(實例306)之合成：

75.1 4－苄氧基甲基－4－(4－氯苯基)－哌啶(V－28) ：

自[4－(4－氯苯基)－哌啶－4－基]－甲醇(參閱J.Med.Chem. 2004, 497)開始，(V－28) 可類似(V－20) (參閱67.1至67.3)製成。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.43分鐘

75.2{2－[4－苄氧基甲基－4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5－酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(3－氟苯基)－胺(實例306)

自(IV－7) (參閱17.2)與(V－28) 開始，可製成實例306 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.75分鐘。

76. 2－甲氧基－N－甲基－N－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－乙醯胺(實例323)之合成：

76.1 4－苄氧基甲基－4－(4－氯苯基)－哌啶(V－29) ：

自4－[(2－甲氧基乙醯胺基)－甲基]－4－苯基哌啶－1－羧酸第三－丁酯(參閱50.1)開始，(V－28) 可類似(V－20) (參閱67.2至67.3)製成。

76.2 2－甲氧基－N－甲基－N－{1－[5－酮基－4－(四氫哌喃－4－基胺基)－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－2－基]－4－苯基哌啶－4－基甲基}－乙醯胺(實例323)

自(IV－6) (參閱6.2)與(V－29) 開始，可製成實例323 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.24分鐘。

77. 5－酮基－2－[4－(4,5,6,7－四氫苯并 唑－2－基)－哌啶－1－基]－6,7－二氫－5H－5 λ ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例329)之合成：

77.1 2－(1－苄基哌啶－4－基)－4,5,6,7－四氫苯并唑：

將2.43克2－氯基環己酮與1克1－苄基哌啶－4－羧酸醯胺(參閱WO2005/61483)之混合物在微波中加熱至160℃，直到無進一步反應為止。使產物藉層析純化。獲得963毫克產物。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.28分鐘。

77.2 2－哌啶－4－基－4,5,6,7－四氫苯并唑(V－30) ：

將903毫克2－(1－苄基－哌啶－4－基)－4,5,6,7－四氫苯并唑置於20毫升甲醇中，並於3巴之壓力及環境溫度下，以450毫克Pd/C 10%氫化。12小時後，將觸媒抽氣過濾，及使濾液蒸發至乾涸。將產物藉層析純化。獲得469毫克(V－30) ，為三氟醋酸鹽。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.09分鐘。

77.3 5－酮基－2－[4－(4,5,6,7－四氫苯并唑－2－基)－哌啶－1－基]－6,7－二氫－5H－5 λ⁴ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例329)

自(IV－2) (參閱2.4)與(V－30) 開始，可製成實例329 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.23分鐘。

合成圖式2

78.(1－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5.5－二酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁶ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－甲醇(實例333)之合成：

78.1[1－(2－氯基－5.5－二酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁶ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－環丙基]－甲醇(VI－1) ：

將200毫克(III－2) (參閱2.2)置於3毫升三氟醋酸中，然後慢慢逐滴添加180微升過氧化氫(35%)。發生放熱反應。將反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，接著與冰水合併，且以NH₄ OH使呈鹼性。將已沉澱之固體抽氣過濾，及乾燥。獲得80毫克(VI－1) 。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.1分鐘。

78.2(1－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5.5－二酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁶ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－環丙基)－甲醇(實例333)

自(VI－1) 與4－(4－氯苯基)－哌啶鹽酸鹽開始，可製成實例333 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.49分鐘。

79.{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5.5－二酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁶ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例334)之合成：

79.1(2－氯基－5.5－二酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁶ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基)－(四氫哌喃－4－基)－胺(VI－2) ：

將200毫克(III－2) (參閱2.2)置於3毫升三氟醋酸中，然後慢慢逐滴添加180微升過氧化氫(35%)。發生放熱反應。將反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，接著與冰水合併，且以NH₄ OH使呈鹼性。將已沉澱之固體抽氣過濾，及乾燥。獲得170毫克(VI－2) ，為固體。

79.2{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5.5－二酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁶ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基}－(四氫哌喃－4－基)－胺(實例334)

自(VI－2) 與4－(4－氯苯基)－哌啶鹽酸鹽開始，可製成實例334 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.55分鐘。

80. 5－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5.5－二酮基－6,7－二氫－5H－5 λ ⁶ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例335)之合成：

80.1 5－(2－氯基－5.5－二酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁶ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基)－1－甲基哌啶－2－酮(VI－3) ：

將200毫克(III－5) (參閱5.4)置於3毫升三氟醋酸中，然後慢慢逐滴添加165微升過氧化氫(35%)。發生放熱反應。將反應混合物於環境溫度下攪拌12小時，接著與冰水合併，且以NH₄ OH使呈鹼性。以二氯甲烷萃取產物。獲得150毫克(VI－3) ，為固體。

80.2 5－{2－[4－(4－氯苯基)－哌啶－1－基]－5.5－二酮基－6,7－二氫－5H－5 λ⁶ －噻吩并[3,2－d]嘧啶－4－基胺基}－1－甲基哌啶－2－酮(實例335)

自(VI－3) 與4－(4－氯苯基)－哌啶鹽酸鹽開始，可製成實例335 ，且類似實例89(參閱21)純化。分析HPLC－MS(方法B)：RT＝1.48分鐘。

層析方法

藉由前文所示之合成圖式所製成之實例化合物係藉由下文層析方法作特徵鑒定，若進行，則其係特別示於表B、D及E中。

分析HPLC－MS,方法A

Waters ZMD質譜儀(正離子化(ESI＋))、Alliance 2690/2695 HPLC(二極體陣列偵測器，波長範圍：210至500毫微米)、Waters 2700自動取樣器、Waters 996/2996。

A：具有0.10% TFA之水B：具有0.10% TFA之乙腈

所使用之固定相為Merck Chromolith^TM Flash RP－18e管柱,4.6毫米x 25毫米(柱溫：固定於25℃下)。

分析HPLC－MS,方法B

A：具有0.10% TFA之水B：具有0.10% TFA之乙腈

所使用之固定相為Merck Chromolith^TM Flash RP－18e管柱,3毫米x 100毫米(柱溫：固定於25℃下)。

分析HPLC－MS,方法C

Waters ZQ2000質譜儀(正離子化(ESI＋))、HP1100 HPLC(DAD，波長範圍：210至500毫微米)及Gilson 215自動取樣器。

A：具有0.10% TFA之水B：具有0.10% TFA之乙腈

所使用之固定相為Sunfire C18管柱,4.6 X 50毫米,3.5微米,柱溫40℃。

分析HPLC－MS,方法D

A：具有0.10% NH₃ 之水B：具有0.10% NH₃ 之乙腈

所使用之固定相為Waters,X－Bridge,C18,3.5毫微米,4.6 X 20毫米。環境溫度。

分析HPLC－MS,方法E

A：具有0.10% TFA之水B：具有0.10% TFA之乙腈

所使用之固定相為Merck Chromolith^TM Flash RP－18e管柱,4.6 毫米x 25毫米(柱溫：固定於25℃下)。

分析HPLC,方法A

Agilent 1100(二極體陣列偵測，波長範圍：210－380毫微米)。

A：具有0.10% TFA之水B：具有0.13% TFA之乙腈

所使用之固定相為Varian Microsorb管柱,RP C18,3微米,100 A,環境溫度。

預備HPLC－MS,方法A

Waters ZQ2000質譜儀(正離子化(ESI＋))、HP1100 HPLC(DAD，波長範圍：210－500毫微米)及Gilson 215自動取樣器。

A：具有0.10% TFA之水B：乙腈

所使用之固定相為Sunfire C18管柱,30 X 100毫米,5微米,環境溫度。

預備HPLC,方法A

具有Gilson UV－VIS－155偵測器、取樣注射器231 XL之Gilson HPLC。

所予之波長為物質－專一UV最高值。

A：具有0.13% TFA之水B：具有0.1% TFA之乙腈

所使用之固定相為Microsorb RP 18管柱,8微米,50 X 65毫米,環境溫度。

預備HPLC,方法B

具有Gilson UV－VIS－155偵測器、取樣注射器231 XL之Gilson HPLC。

所予之波長為物質－專一UV最高值。

A：具有0.1%氨35%之水B：乙腈

所使用之固定相為Pursuit XRS RP 18管柱,10微米,50 X 150 毫米,環境溫度。

預備HPLC,方法C

具有Gilson UV－VIS－155偵測器、取樣注射器231 XL之Gilson HPLC。

所予之波長為物質－專一UV最高值。

A：具有0.13% TIFA之水B：具有0.1% TFA之乙腈

所使用之固定相為Microsorb RP 18管柱,8微米,50 X 150毫米,環境溫度。

預備HPLC,方法D

具有Gilson UV－－VIS－155偵測器、取樣注射器231 XL之Gilson HPLC。

所予之波長為物質－專一UV最高值。

A：具有0.1%氨35%之水B：乙腈

所使用之固定相為X－Bridge C18管柱,5微米,50 X 65毫米,環境溫度。

實例

下述實例係類似前文所述之合成方法製成(如表中所示)。此等化合物係適合作為PDE4－抑制劑使用，且具有低於或等於1微莫耳之IC₅₀ 值。在1 μM個別實例物質下之抑制(以%表示)係示於下文實例表中，且係按下述測定：閃爍親近檢測(SPA)(GE Healthcare，編號TRKQ7090)係利用不同親和力之環狀3'－5'－腺苷單磷酸(cAMP，低親和力)與線性5'－腺苷單磷酸(AMP，高親和力)，對矽酸釔閃爍器珠粒進行。cAMP專一磷酸二酯酶(PDE)PDE4B係使氚標記之[H3]－cAMP之3'－磷醯酯鍵結分裂，以形成[H3]－5'－AMP。此[H3]－AMP係由於其對於彼等之較高親和力而蓄積在閃爍器珠粒上，且會造成閃爍事件(光線之閃光)，其係在Wallac Microbeta閃爍計數器中度量。

實驗係以[H3]－cAMP與PDE4B酵素，在檢測緩衝液中，於30℃下之一小時培養開始，於各情況中，一次使用欲被測試之實例物質(在1 μM之濃度中)，而一次未使用欲被測試之實例物質。

在此培養之後，藉由添加珠粒使反應停止。珠粒於隨後45分鐘內具有沉降之機會，然後，度量係在閃爍計數器中進行。若此物質係能夠抑制PDE4B之酵素活性，則在培養階段期間係產生較少[H3]－AMP，且較少閃爍事件可被度量。此等結果係以在待測物質濃度為1 μM下之百分比抑制表示。

此等實例係關於下式1 化合物，具有後文表A與B中所顯示之性質：

下文表B係給予關於個別實例物質1－163之化學合成與分析之詳細資訊。

下文表D係給予關於個別實例物質164－332之化學合成與分析之詳細資訊。

適應徵

正如已發現者，式1 化合物之特徵為其在治療領域上之廣範圍應用。應特別指出者為根據本發明之式1 化合物由於其作為PDE4抑制劑之醫藥功效，而較佳係適用於其上之應用。實例包括呼吸道或胃腸疾病或病苦，關節、皮膚或眼睛之炎性疾病，癌症以及末梢或中樞神經系統之疾病。

應特別指出者為預防與治療氣道與肺臟之疾病，其係伴隨著氣道之經增加黏液產生、發炎及/或阻塞疾病。實例包括急性、過敏性或慢性枝氣管炎、慢性阻塞枝氣管炎(COPD)、咳嗽、肺氣腫、過敏性或非過敏性鼻炎或竇炎、慢性鼻炎或竇炎、氣喘、肺胞炎、農夫疾病、反應過敏性氣道、傳染性枝氣管炎或肺炎、兒科氣喘、枝氣管擴張、肺纖維變性、ARDS(急性成人呼吸困難徵候簇)、枝氣管水腫、肺水腫，因各種原因所觸發之枝氣管炎、肺炎或間質性肺炎，譬如有毒氣體之吸出、吸入，或由於心臟衰竭、照射、化學療法、膽囊纖維變性或膠稠性黏液病或α1－抗胰蛋白酶缺乏所造成之枝氣管炎、肺炎或間質性肺炎。

亦值得特別指出者為治療胃腸道之炎性疾病。實例包括在膽囊發炎上之急性或慢性炎性變化、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、炎性假息肉、幼年息肉、深膽囊結腸炎、積氣類囊腫腸，膽管與膽囊之疾病，例如膽結石與堆集體，用於治療關節之炎性疾病，譬如風濕性關節炎，或皮膚與眼睛之炎性疾病。

亦應優先指出者為癌症之治療。實例包括所有形式之急性與慢性白血病，譬如急性淋巴與急性髓樣白血病、慢性淋巴與慢性髓樣白血病，以及骨頭腫瘤，譬如骨肉瘤，及所有種類之神經膠質瘤，譬如寡樹突膠質瘤與神經膠質母細胞瘤。

亦應優先指出者為末梢或中樞神經系統疾病之預防與治療。其實例包括抑鬱、兩極或躁狂抑鬱、急性與慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、急性與慢性多發性硬化或急性與慢性疼痛，以及因中風、缺氧或顱與腦創傷所造成之腦部傷害。

本發明特佳係關於式1 化合物製備醫藥組合物之用途，該組合物係用於治療上方與下方呼吸道(包括肺臟)之炎性或阻塞疾病，例如過敏性鼻炎、慢性鼻炎、枝氣管擴張、膽囊纖維變性、自發性肺纖維變性、纖維化肺胞炎、COPD、慢性枝氣管炎、慢性竇炎、氣喘、克隆氏病、潰瘍性結腸炎，特別是COPD、慢性枝氣管炎及氣喘。

最佳係使用式1 化合物，以治療炎性與阻塞疾病，譬如COPD、慢性枝氣管炎、慢性竇炎、氣喘、克隆氏病、潰瘍性結腸炎，特別是COPD、慢性枝氣管炎及氣喘。

亦較佳係使用式1 化合物，以治療末梢或中樞神經系統之疾病，譬如抑鬱、兩極或躁狂抑鬱、急性與慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、急性與慢性多發性硬化或急性與慢性疼痛，以及因中風、缺氧或顱與腦創傷所造成之腦部傷害。

本發明之顯著方面係為經降低之副作用分佈形態。這意謂在本發明之範圍內係能夠投予一劑量之醫藥組合物，而不會在病患中引致嘔吐，較佳為噁心，而最佳為不舒服。特佳係能夠投予治療上有效量之物質，而不會在疾病之每個階段上引致嘔吐或噁心。

組合

式1 化合物可獨自使用或搭配根據本發明式1 之其他活性物質。若需要，則式1 化合物亦可與其他具藥理學活性之物質併用。對此項目的而言，較佳係使用選自例如以下中之活性物質，β擬似物、抗膽鹼能藥、皮質類固醇、其他PDE4－抑制劑、LTD4－拮抗劑、EGFR－抑制劑、MRP4－抑制劑、多巴胺催動劑、H1－抗過敏性劑、PAF－拮抗劑及PI3－激酶抑制劑，或其雙重或參重組合，例如式1 化合物與選自以下中之一或兩種化合物之組合．β擬似物、皮質類固醇、PDE4－抑制劑、EGFR－抑制劑及LTD4－拮抗劑，．抗膽鹼能藥、β擬似物、皮質類固醇、PDE4－抑制劑、EGFR－抑制劑及LTD4－拮抗劑，．PDE4－抑制劑、皮質類固醇、EGFR－抑制劑及LTD4－拮抗劑，．EGFR－抑制劑、PDE4－抑制劑及LTD4－拮抗劑，．EGFR－抑制劑與LTD4－拮抗劑，．CCR3－抑制劑、iNOS－抑制劑(可引致氧化氮合成酶－抑制劑)、(6R)－L－赤蘚式－5,6,7,8－四氫生物喋呤(於後文稱為"BH4")及其如WO 2006/120176中所述之衍生物，及SYK－抑制劑(脾臟酪胺酸激酶抑制劑)．抗膽鹼能藥、β擬似物、皮質類固醇、PDE4－抑制劑及MRP4－抑制劑。

本發明亦關於三種活性物質之組合，各選自上文所提及化合物種類之一。

所使用之適當β擬似物較佳為選自以下中之化合物，舒喘寧(albuterol)、巴布特醇(bambuterol)、必托特醇(bitolterol)、布沙特醇(broxaterol)、脲喘寧、胺哮素(clenbuterol)、芬忒醇、弗莫特醇(formoterol)、阿弗莫特醇(arformotero1)、金特羅(zinterol)、己雙腎上腺素、異丁特醇(ibuterol)、新異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、左旋羥甲第三丁腎上腺素(levosalbutamol)、馬丁特醇(mabuterol)、美路阿林(meluadrine)、間丙特瑞醇 (metaproterenol)、間羥異丙腎上腺素、吡丁特醇(pirbuterol)、普魯卡特羅(procaterol)、瑞丙特醇(reproterol)、羥哌甲苯二酚、利托得林(ritodrine)、沙美特醇(salmeterol)、沙美發莫(salmefamol)、羥甲磺胺心定、沙風特醇(sulphonterol)、提芳醯胺(tiaramide)、間羥第三丁腎上腺素(terbutaline)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、CHF－1035、HOKU－81、KUL－1248、3－(4－{6－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥甲基－苯基)－乙胺基]－己氧基}－丁基)－苄基－磺醯胺、5－[2－(5,6－二乙基－氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮、4－羥基－7－[2－{[2－{[3－(2－苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]－胺基}乙基]－2(3H)－苯并噻唑酮、1－(2－氟基－4－羥苯基)－2－[4－(1－苯并咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇、1－[3－(4－甲氧基苄基－胺基)－4－羥苯基]－2－[4－(1－苯并咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－酮基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－[3－(4－N,N－二甲胺基苯基)－2－甲基－2－丙胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－酮基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－[3－(4－甲氧苯基)－2－甲基－2－丙胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－酮基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－[3－(4－正－丁基氧基苯基)－2－甲基－2－丙胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－{4－[3－(4－甲氧苯基)－1,2,4－三唑－3－基]－2－甲基－2－丁基胺基}乙醇、5－羥基－8－(1－羥基－2－異丙基胺基丁基)－2H－1,4－苯并－3－(4H)－酮、1－(4－胺基－3－氯基－5－三氟甲基苯基)－2－第三－丁基胺基)乙醇、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－苯氧基－醋酸乙酯)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4] －3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－苯氧基－醋酸)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、8－{2－[1,1－二甲基－2－(2,4,6－三甲基苯基)－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－羥基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－異丙基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、8－{2－[2－(4－乙基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、8－{2－[2－(4－乙氧基苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、4－(4－{2－[2－羥基－2－(6－羥基－3－酮基－3.4－二氫－2H－苯并[1,4]－8－基)－乙胺基]－2－甲基－丙基}－苯氧基)－丁酸、8－{2－[2－(3.4－二氟－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、1－(4－乙氧基羰基胺基－3－氰基－5－氟苯基)－2－(第三－丁基胺基)乙醇，視情況呈外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。

β擬似物較佳係選自以下之中，巴布特醇(bambuterol)、必托特醇(bitolterol)、脲喘寧、胺哮素(clenbuterol)、芬忒醇、弗莫特醇(formoterol)、己雙腎上腺素、異丁特醇(ibuterol)、吡丁特醇(pirbuterol)、普魯卡特羅(procaterol)、瑞丙特醇(reproterol)、沙美特醇(salmeterol)、沙風特醇(sulphonterol)、間羥第三丁腎上腺素(terbutaline)、甲苯丁特醇(tolubuterol)、3－(4－{6－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥甲基－苯基)－乙胺基]－己氧基}－丁基)－苯磺醯胺、5－[2－(5,6－二乙基－氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮、4－羥基－7－[2－{[2－{[3－(2－苯基乙氧基)丙基]磺醯基}乙基]－胺基}乙基]－2(3H)－苯并噻唑酮、1－(2－氟基－4－羥苯基)－2－[4－(1－苯并咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇、1－[3－(4－甲氧基苄基－胺基)－4－羥苯基]－2－[4－(1－苯并咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－酮基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－[3－(4－N,N－二甲胺基苯基)－2－甲基－2－丙胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－酮基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－[3－(4－甲氧苯基)－2－甲基－2－丙胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－酮基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－[3－(4－正－丁基氧基苯基)－2－甲基－2－丙胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－氧基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－{4－[3－(4－甲氧苯基)－1,2,4－三唑－3－基]－2－甲基－2－丁基胺基}乙醇、5－羥基－8－(1－羥基－2－異丙基胺基丁基)－2H－1,4－苯并－3－(4H)－酮、1－(4－胺基－3－氯基－5－三氟甲基苯基)－2－第三－丁基胺基)乙醇、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－苯氧基－酯酸乙酯)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4] －3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－苯氧基－醋酸)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、8－{2－[1,1－二甲基－2－(2,4,6－三甲基苯基)－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－羥基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－異丙基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、8－{2－[2－(4－乙基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、8－{2－[2－(4－乙氧基苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、4－(4－{2－[2－羥基－2－(6－羥基－3－酮基－3.4－二氫－2H－苯并[1,4]－8－基)－乙胺基]－2－甲基－丙基}－苯氧基)－丁酸、8－{2－[2－(3.4－二氟－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、1－(4－乙氧基羰基胺基－3－氰基－5－氟苯基)－2－(第三－丁基胺基)乙醇，視情況呈外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。

β擬似物特佳係選自以下之中，芬忒醇、弗莫特醇(formoterol)、沙美特醇(salmeterol)、3－(4－{6－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥甲基－苯基)－乙胺基]－己氧基}－丁基)－苯磺醯胺、5－[2－(5,6－二乙基－氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮、1－[3－(4－甲氧基苄基－胺基)－4－羥苯基]－2－[4－(1－苯并咪唑基)－2－甲基－2－丁基胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－酮基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－[3－(4－N,N－二甲胺基苯基)－2－甲基－2－丙胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－酮基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－[3－(4－甲氧苯基)－2－甲基－2－丙胺基]乙醇、1－[2H－5－羥基－3－酮基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－[3－(4－正－丁基氧基苯基)－2－甲基－2－丙胺基]乙醇、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(乙基4－苯氧基－醋酸鹽)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－苯氧基－醋酸)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、8－{2－[1,1－二甲基－2－(2,4,6－三甲基苯基)－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－羥基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－異丙基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、8－{2－[2－(4－乙基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、8－{2－[2－(4－乙氧基苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、4－(4－{2－[2－羥基－2－(6－羥基－3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－8－基)－乙胺基]－2－甲基－丙基}－苯氧基)－丁酸、8－{2－[2－(3,4－二氟－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮及1－[2H－5－羥基－3－酮基－4H－1,4－苯并－8－基]－2－{4－[3－(4－甲氧苯基)－1,2,4－三唑－3－基]－2－甲基－2－丁基胺基}乙醇，視情況呈外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。

在此等β擬似物之中，根據本發明之特佳者為弗莫特醇(formoterol)、沙美特醇(salmeterol)、3－(4－{6－[2－羥基－2－(4－羥基－3－羥甲基－苯基)－乙胺基]－己氧基}－丁基)－苯磺醯胺、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－甲氧基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(乙基4－苯氧基－醋酸鹽)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－苯氧基－醋酸)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、8－{2－[1,1－二甲基－2－(2,4,6－三甲基苯基)－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－羥基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、6－羥基－8－{1－羥基－2－[2－(4－異丙基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－乙基}－4H－苯并[1,4]－3－酮、8－{2－[2－(4－乙基－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、 8－{2－[2－(4－乙氧基苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮、4－(4－{2－[2－羥基－2－(6－羥基－3－酮基－3,4－二氫－2H－苯并[1,4]－8－基)－乙胺基]－2－甲基－丙基}－苯氧基)－丁酸、8－{2－[2－(3,4－二氟－苯基)－1,1－二甲基－乙胺基]－1－羥基－乙基}－6－羥基－4H－苯并[1,4]－3－酮及5－[2－(5,6－二乙基－氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮，視情況呈外消旋物、對掌異構物、非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。

根據本發明，β擬似物之酸加成鹽較佳係選自以下之中，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫檸檬酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫－對－甲苯磺酸鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫反丁烯二酸鹽及氫甲烷磺酸鹽。在上文所提及酸加成鹽之中，鹽酸、甲烷磺酸、苯甲酸及醋酸之鹽，根據本發明係為特佳。

所使用之抗膽鹼能藥較佳為選自以下中之化合物，提歐多平(tiotropium)鹽、奧克西搓品(oxitropium)鹽、弗多平(flutropium)鹽、依普拉搓品(ipratropium)鹽、糖吡鎓(glycopyrronium)鹽、搓斯平(trospium)鹽、2,2－二苯基丙酸水解顛茄醇酯溴化甲烷、2,2－二苯基丙酸東莨菪醇酯溴化甲烷、2－氟基－2,2－二苯基醋酸東莨菪醇酯溴化甲烷、2－氟基－2,2－二苯基醋酸水解顛茄醇酯溴化甲烷、3,3',4,4'－四氟基二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯溴化甲烷、3,3',4,4'－四氟基二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化甲烷、 4,4'－二氟二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯溴化甲烷、4,4'－二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化甲烷、3,3'－二氟二苯基乙醇酸水解顛茄醇酯溴化甲烷、3,3'－二氟二苯基乙醇酸東莨菪醇酯溴化甲烷、9－羥基－茀－9－羧酸水解顛茄醇酯－溴化甲烷、9－氟－茀－9－羧酸水解顛茄醇酯－溴化甲烷、9－羥基－茀－9－羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷、9－氟－茀－9－羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷、9－甲基－茀－9－羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷、9－甲基－茀－9－羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷、二苯基乙醇酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷、2,2－二苯基丙酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷、9－羥基－二苯并哌喃－9－羧酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷、9－甲基－茀－9－羧酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷、9－甲基－二苯并哌喃－9－羧酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷、9－羥基－茀－9－羧酸環丙基顛茄酚酯溴化甲烷、4,4'－二氟二苯基乙醇酸甲基環丙基顛茄酚酯溴化甲烷、9－羥基－二苯并哌喃－9－羧酸水解顛茄醇酯－溴化甲烷、9－羥基－二苯并哌喃－9－羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷、9－甲基－二苯并哌喃－9－羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷、9－甲基－二苯并哌喃－9－羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷、9－乙基－二苯并哌喃－9－羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷、9－二氟甲基－二苯并哌喃－9－羧酸水解顛茄醇酯溴化甲烷、9－羥甲基－二苯并哌喃－9－羧酸東莨菪醇酯溴化甲烷，視情況呈其溶劑合物或水合物形式。

在上文所提及之鹽中，陽離子提歐多平(tiotropium)、奧克西搓品(oxitropium)、弗多平(flutropium)、依普拉搓品(ipratropium)、糖吡鎓(glycopyrronium)及搓斯平(trospium)為具藥理學活性之成份。作為陰離子，上文所提及之鹽較佳可含有氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、醋酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或對－甲苯磺酸根，然而氯根、溴根、碘根、硫酸根、甲烷磺酸根或對－甲苯磺酸根係較佳作為抗衡離子。在所有鹽之中，氯根、溴根、碘根及甲烷磺酸根為特佳。

具有特別重要性者為溴化提歐多平(tiotropium bromide)。在溴化提歐多平之情況中，根據本發明之醫藥組合較佳係含有其呈結晶性溴化提歐多平(tiotropium bromide)單水合物形式，其係得知自WO 02/30928。若溴化提歐多平係以無水形式使用於根據本發明之醫藥組合中，則較佳係使用無水結晶性溴化提歐多平，其係得知自WO 03/000265。

此處所使用之皮質類固醇較佳為選自以下中之化合物，氫化潑尼松、潑尼松、丁氧可體丙酸鹽(butixocortpropionate)、氟尼梭來、貝可美塞松(beclomethasone)、氟羥脫氫皮質甾醇、布蝶松化物、福路替卡松(fluticasone)、莫美塔松(mometasone)、西列松奈得(ciclesonide)、若弗澎奈得(rofleponide)、地塞米松、β－美塞松、地弗雜可(deflazacort)、RPR－106541、NS－126、(S)－6,9－二氟－17－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11－羥基－16－甲基－3－酮基－雄甾－1,4－二烯－17－碳硫代酸氟基甲酯及(S)－6,9－二氟－11－羥基－16－甲基－3－酮基－17－丙醯氧基－雄甾－1,4－二烯－17－碳硫代酸(2－酮基－四氫－呋喃－3S－基)酯，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，及視情況呈其鹽與衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。

特佳者為選自以下中之類固醇，氟尼梭來、貝可美塞松(beclomethasone)、氟羥脫氫皮質甾醇、布蝶松化物、福路替卡松(fluticasone)、莫美塔松(mometasone)、西列松奈得(ciclesonide)、若弗澎奈得(rofleponide)、地塞米松、NS－126、(S)－6,9－二氟－17－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11－羥基－16－甲基－3－酮基－雄甾－1,4－二烯－17－碳硫代酸氟基甲酯及(S)－6,9－二氟－11－羥基－16－甲基－3－酮基－17－丙醯氧基－雄甾－1,4－二烯－17－碳硫代酸(2－酮基－四氫－呋喃－3S－基)酯，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，及視情況呈其鹽與衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。

特佳者為選自以下中之類固醇，布蝶松化物、福路替卡松(fluticasone)、莫美塔松(mometasone)、西列松奈得(ciclesonide)及(S)－6,9－二氟－17－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11－羥基－16－甲基－3－酮基－雄甾－1,4－二烯－17－碳硫代酸氟基甲酯，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，及視情況呈其鹽與衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。

對類固醇之任何指稱係包括指稱其任何可存在之鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇之可能鹽與衍生物之實例可為：鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽、磺酸基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、二氫磷酸鹽、棕櫚酸鹽、三甲基醋酸鹽或呋喃甲酸鹽。

可使用之其他PDE4抑制劑較佳為選自以下中之化合物，安丙非林(enprofyllin)、茶鹼、洛弗拉斯特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西若米拉斯特(cilomilast))、托非米拉斯特 (tofimilast)、撲馬吩林(pumafentrin)、利里米拉特(lirimilast)、阿洛非林(arofyllin)、阿提左蘭(atizoram)、D－4396(Sch－351591)、AWD－12－281(GW－842470)、NCS－613、CDP－840、D－4418、PD－168787、T－440、T－2585、V－11294A、Cl－1018、CDC－801、CDC－3052、D－22888、YM－58997、Z－15370、N－(3,5－二氯－1－酮基－吡啶－4－基)－4－二氟甲氧基－3－環丙基甲氧基苯甲醯胺、(－)對－[(4aR^＊ .10bS^＊ )－9－乙氧基－1,2,3,4,4a,10b－六氫－8－甲氧基－2－甲基苯并[s][1.6]啶－6－基]－N,N－二異丙基苯甲醯胺、(R)－(＋)－1－(4－溴基苄基)－4－[(3－環戊氧基)－4－甲氧苯基]－2－四氫吡咯酮、3－(環戊氧基－4－甲氧苯基)－1－(4－N'－[N－2－氰基－S－甲基－異硫脲基]苄基)－2－四氫吡咯酮、順式[4－氰基－4－(3－環戊氧基－4－甲氧苯基)環己烷－1－羧酸]、2－甲氧羰基－4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧苯基)環己烷－1－酮、順式[4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧苯基)環己－1－醇]、(R)－(＋)－[4－(3－環戊氧基－4－甲氧苯基)亞四氫吡咯－2－基]醋酸乙酯、(S)－(－)－[4－(3－環戊氧基－4－甲氧苯基)亞四氫吡咯－2－基]醋酸乙酯、9－環戊基－5,6－二氫－7－乙基－3－(2－噻吩基)－9H－吡唑并[3,4－c]－1,2,4－三唑并[4,3－]吡啶及9－環戊基－5,6－二氫－7－乙基－3－(第三－丁基)－9H－吡唑并[3,4－c]－1,2,4－三唑并[4,3－]吡啶，視情況呈外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。

PDE4－抑制劑特佳係選自以下之中，安丙非林(enprofyllin)、洛弗拉斯特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西若米拉斯特(cilomilast))、阿洛非林(arofyllin)、阿提左蘭(atizoram)、AWD－12－281(GW－842470)、T－440、T－2585、PD－168787、V－11294A、Cl－1018、 CDC－801、D－22888、YM－58997、Z－15370、N－(3,5－二氯－1－酮基－吡啶－4－基)－4－二氟甲氧基－3－環丙基甲氧基－苯甲醯胺、順式[4－氰基－4－(3－環戊氧基－4－甲氧苯基)環己烷－1－羧酸]、2－甲氧羰基－4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧苯基)環己－1－酮、順式[4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧苯基)環己－1－醇]、9－環戊基－5,6－二氫－7－乙基－3－(2－噻吩基)－9H－吡唑并[3,4－c]－1,2,4－三唑并[4,3－]吡啶及9－環戊基－5,6－二氫－7－乙基－3－(第三－丁基)－9H－吡唑并[3,4－c]－1,2,4－三唑并[4,3－]吡啶，視情況呈外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。

PDE4－抑制劑特佳係選自以下之中，洛弗拉斯特(roflumilast)、阿利弗洛(ariflo)(西若米拉斯特(cilomilast))、阿洛非林(arofyllin)、AWD－12－281(GW－842470)、2－甲氧羰基－4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧苯基)環己－1－酮、順式[4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧苯基)環己－1－醇]、阿提左蘭(atizoram)、Z－15370、9－環戊基－5,6－二氫－7－乙基－3－(2－噻吩基)－9H－吡唑并[3,4－c]－1,2,4－三唑并[4,3－]吡啶及9－環戊基－5,6－二氫－7－乙基－3－(第三－丁基)－9H－吡唑并[3,4－c]－1,2,4－三唑并[4,3－]吡啶，視情況呈外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，及視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。

上文所提及PDE4－抑制劑能夠在一個位置上形成之所謂具有藥理學上可接受酸類之酸加成鹽，係意指例如選自以下中之鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫苯甲酸鹽、氫檸檬酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫－對－甲苯磺酸鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫反丁烯二酸鹽及氫甲烷磺酸鹽。

可使用之LTD4－拮抗劑較佳為選自以下中之化合物，蒙帖路卡斯特(montelukast)、普朗路卡斯特(pranlukast)、雜呋路卡斯特(zafir1ukast)、MCC－847(ZD－3523)、MN－001、MEN－91507(LM－1507)、VUF－5078、VUF－K－8707、L－733321、1－(((R)－(3－(2－(6,7－二氟－2－喹啉基)乙烯基)苯基)－3－(2－(2－羥基－2－丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷－醋酸、1－(((1(R)－3(3－(2－(2.3－二氯噻吩并[3,2－b]吡啶－5－基)－(E)－乙烯基)苯基)－3－(2－(1－羥基－1－甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環－丙烷－醋酸及[2－[[2－(4－第三－丁基－2－噻唑基)－5－苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]醋酸，視情況呈外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，視情況呈藥理學上可接受之酸加成鹽形式，及視情況呈其鹽與衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。

LTD4－拮抗劑較佳係選自以下之中，蒙帖路卡斯特(montelukast)、普朗路卡斯特(pranlukast)、雜呋路卡斯特(zafirlukast)、MCC－847(ZD－3523)、MN－001、MEN－91507(LM－1507)、VUF－5078、VUF－K－8707及L－733321，視情況呈外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，視情況呈藥理學上可接受之酸加成鹽形式，及視情況呈其鹽與衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。

LTD4－拮抗劑特佳係選自以下之中，蒙帖路卡斯特(montelukast)、普朗路卡斯特(pranlukast)、雜呋路卡斯特(zafirlukast)、MCC－847(ZD－3523)、MN－001及MEN－91507(LM－1507)，視情況呈外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，視情況呈藥理學上可接受之酸加成鹽形式，及視情況呈其鹽與衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。

LTD4－拮抗劑能夠形成之所謂具有藥理學上可接受酸類之酸加成鹽，係意指例如選自以下中之鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫苯甲酸鹽、氫檸檬酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫－對－甲苯磺酸鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫反丁烯二酸鹽及氫甲烷磺酸鹽。LTD4－拮抗劑能夠形成之所謂鹽或衍生物，係意指例如：鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，鹼土金屬鹽、磺酸基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、二氫磷酸鹽、棕櫚酸鹽、三甲基醋酸鹽或呋喃甲酸鹽。

所使用之EGFR－抑制劑較佳為選自以下中之化合物，4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二乙胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－{[4－(嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環戊氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－((R)－2－甲氧基甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－((S)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環戊氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－{[4－(N,N－雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－乙基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－({4－[N－(四氫哌喃－4－基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－((R)－四氫呋喃－3－基氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－((S)－四氫呋喃－3－基氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環戊氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N－環丙基－N－甲基－胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環戊氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(R)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(S)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6,7－雙－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－7－[3－(嗎福啉－4－基)－丙氧基]－6－[(乙烯基羰基)胺基]－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－(4－羥基－苯基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶、3－氰基－4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－乙氧基喹啉、4－{[3－氯基－4－(3－氟－苄氧基)－苯基]胺基}－6－(5－{[(2－甲烷磺醯基－乙基)胺基]甲基}－呋喃－2－基)喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－({4－[N,N－雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－[(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－{[4－(5,5－二甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－(2,2－二甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－(2,2－二甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－[(R)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－7－[2－(2,2－二甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－6－[(S)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{2－[4－(2－酮基－嗎福啉－4－基)－哌啶－1－基]－乙氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[1－(第三－丁氧羰基)－哌啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－甲烷磺醯基胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－3－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(甲氧基甲基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(哌啶－3－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[1－(2－乙醯胺基－乙基)－哌啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基)－7－乙氧基喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－((S)－四氫呋喃－3－基氧基)－7－羥基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基)－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{反式－4－[(二甲胺基)磺醯基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{反式－4－[(嗎福啉－4－基)羰基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{反式－4－[(嗎福啉－4－基)磺醯基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基)－7－(2－乙醯胺基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基)－7－(2－甲烷磺醯基胺基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(哌啶－1－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－胺基羰基甲基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(四氫哌喃－4－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(嗎福啉－4－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(嗎福啉－4－基)磺醯基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－乙烷磺醯基胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－乙氧基喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[1－(2－甲氧基－乙醯基)－哌啶－4－基氧基]－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－乙醯胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、－230－4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－[1－(第三－丁氧羰基)－哌啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(哌啶－1－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(4－甲基－六氫吡－1－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{順式－4－[(嗎福啉－4－基)羰基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[2－(2－酮基四氫吡咯－1－基)乙基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－乙醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－甲基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲基－哌啶－4－基氧基)－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－異丙氧羰基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{順式－4－[N－(2－甲氧基－乙醯基)－N－甲基－胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－[1－(2－甲氧基－乙醯基)－哌啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－{1－[(嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(順式－2,6－二甲基－嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(2－甲基－嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(S,S)－(2－氧－5－氮－雙環并[2,2,1]庚－5－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(N－甲基－N－2－甲氧基乙基－胺基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－乙基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(2－甲氧基乙基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(3－甲氧基丙基－胺基)－羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[順式－4－(N－甲烷磺醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[順式－4－(N－乙醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[反式－4－(N－甲烷磺醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－二甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－{N－[(嗎福啉－4－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－(2,2－二甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－[(S)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－氰基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、些圖西馬伯(cetuximab)、搓史圖諸馬伯(trastuzumab)、ABX－EGF及Mab ICR－62，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。

較佳EGFR－抑制劑係選自以下之中，4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二乙胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－{[4－(嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環戊氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－((R)－2－甲氧基甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－((S)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環戊氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－{[4－(N,N－雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－乙基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－({4－[N－(四氫哌喃－4－基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－((R)－四氫呋喃－3－基氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－((S)－四氫呋喃－3－基氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環戊氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N－環丙基－N－甲基－胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環戊氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(R)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(S)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6,7－雙－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－7－[3－(嗎福啉－4－基)－丙氧基]－6－[(乙烯基羰基)胺基]－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－(4－羥基－苯基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶、3－氰基－4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－乙氧基喹啉、4－{[3－氯基－4－(3－氟－苄氧基)－苯基]胺基}－6－(5－{[(2－甲烷磺醯基－乙基)胺基]甲基}－呋喃－2－基)喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－({4－[N,N－雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－[(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－{[4－(5,5－二甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－(2,2－二甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－(2,2－二甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－[(R)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－7－[2－(2,2－二甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－6－[(S)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{2－[4－(2－酮基－嗎福啉－4－基)－哌啶－1－基]－乙氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[1－(第三－丁氧羰基)－哌啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－甲烷磺醯基胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－3－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(甲氧基甲基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(哌啶－3－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[1－(2－乙醯胺基－乙基)－哌啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基)－7－乙氧基喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－((S)－四氫呋喃－3－基氧基)－7－羥基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基)－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{反式－4－[(二甲胺基)磺醯基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{反式－4－[(嗎福啉－4－基)羰基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{反式－4－[(嗎福啉－4－基)磺醯基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基)－7－(2－乙醯胺基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基)－7－(2－甲烷磺醯基胺基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(哌啶－1－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－胺基羰基甲基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(四氫哌喃－4－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(嗎福啉－4－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(嗎福啉－4－基)磺醯基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－乙烷磺醯基胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－1－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－乙氧基喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[1－(2－甲氧基－乙醯基)－哌啶－4－基氧基]－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－乙醯胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－[1－(第三－丁氧羰基)－哌啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(哌啶－1－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(4－甲基－六氫吡－1－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{順式－4－[(嗎福啉－4－基)羰基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[2－(2－酮基四氫吡咯－1－基)乙基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－乙醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－甲基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲基－哌啶－4－基氧基)－7(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－異丙氧羰基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{順式－4－[N－(2－甲氧基－乙醯基)－N－甲基－胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－[1－(2－甲氧基－乙醯基)－哌啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－{1－[(嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(順式－2,6－二甲基－嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(2－甲基－嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(S,S)－(2－氧－5－氮－雙環并[2,2,1]庚－5－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(N－甲基－N－2－甲氧基乙基－胺基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－乙基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(2－甲氧基乙基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(3－甲氧基丙基－胺基)－羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[順式－4－(N－甲烷磺醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[順式－4－(N－乙醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[反式－4－(N－甲烷磺醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－二甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－{N－[(嗎福啉－4－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－(2,2－二甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－[(S)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－氰基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉及些圖西馬伯(cetuximab)，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。

在本發明範圍內特佳係使用選自以下中之EGFR－抑制劑，4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－{[4－(嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環戊氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－((S)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－({4－[N－(四氫哌喃－4－基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環戊氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(R)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6,7－雙－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－(4－羥基－苯基)－7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶、3－氰基－4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(N,N－二甲胺基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－乙氧基喹啉、4－[(R)－(1－苯基－乙基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－{[4－(5,5－二甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{2－[4－(2－酮基－嗎福啉－4－基)－哌啶－1－基]－乙氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－甲烷磺醯基胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－3－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(哌啶－3－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[1－(2－乙醯胺基－乙基)－哌啶－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基)－7－乙氧基喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{反式－4－[(嗎福啉－4－基)羰基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(哌啶－1－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(嗎福啉－4－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－乙烷磺醯基胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[1－(2－甲氧基－乙醯基)－哌啶－4－基氧基]－7－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－4－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(順式－4－{N－[(哌啶－1－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{順式－4－[(嗎福啉－4－基)羰基胺基]－環己－1－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[2－(2－酮基四氫吡咯－1－基)乙基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－乙醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－甲基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲基－哌啶－4－基氧基)－7(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－{1－[(嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(N－甲基－N－2－甲氧基乙基－胺基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－乙基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[順式－4－(N－甲烷磺醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[順式－4－(N－乙醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[反式－4－(N－甲烷磺醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－二甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－{N－[(嗎福啉－4－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－(2,2－二甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－[(S)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－氰基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉及4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(2－甲氧基乙基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。

根據本發明之特佳EGFR－抑制劑為選自以下中之化合物，4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－((R)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(S)－(四氫呋喃－3－基)氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－((S)－6－甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－({4－[N－(2－甲氧基－乙基)－N－甲基－胺基]－1－酮基－2－丁烯－1－基}胺基)－7－環丙基甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6,7－雙－(2－甲氧基－乙氧基)－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{[4－(嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－7－[(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－{[4－(5,5－二甲基－2－酮基－嗎福啉－4－基)－1－酮基－2－丁烯－1－基]胺基}－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－甲烷磺醯基胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(四氫哌喃－3－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[2－(2－酮基四氫吡咯－1－基)乙基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－乙醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－甲基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－乙炔基－苯基)胺基]－6－{1－[(嗎福啉－4－基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－{1－[(2－甲氧基乙基)羰基]－哌啶－4－基氧基}－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[順式－4－(N－甲烷磺醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[順式－4－(N－乙醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[反式－4－(N－甲烷磺醯基－N－甲基－胺基)－環己－1－基氧基]－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－二甲胺基－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(反式－4－{N－[(嗎福啉－4－基)羰基]－N－甲基－胺基}－環己－1－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－[2－(2,2－二甲基－6－酮基－嗎福啉－4－基)－乙氧基]－7－[(S)－(四氫呋喃－2－基)甲氧基]－喹唑啉、4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－甲烷磺醯基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉及4－[(3－氯基－4－氟苯基)胺基]－6－(1－氰基－哌啶－4－基氧基)－7－甲氧基－喹唑啉，視情況呈其外消旋物、對掌異構物或非對映異構物形式，視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。

EGFR－抑制劑能夠形成之所謂具有藥理學上可接受酸類之酸加成鹽，係意指例如選自以下中之鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫苯甲酸鹽、氫檸檬酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫－對－甲苯磺酸鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酸性硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫反丁烯二酸鹽及氫甲烷磺酸鹽。

可使用之多巴胺催動劑之實例較佳係包括選自以下中之化合物，溴麥角環肽、卡伯哥林(cabergoline)、α－二氫麥角卡里鹼、利蘇來得(lisuride)、伯郭內酯(pergolide)、普拉米佩索(pramipexol)、洛克辛哚(roxindol)、洛品尼羅(ropinirol)、塔利培索(talipexol)、特麥角化物(terguride)及維歐簡(viozan)。在本發明之範圍內，對上文所提及多巴胺催動劑之任何指稱係包括指稱任何其可存在之藥理學上可接受之酸加成鹽與視情況選用之水合物。所謂生理學上可接受之酸加成鹽，其可藉由上文所提及之多巴胺催動劑形成，係意指例如藥學上可接受之鹽，其係選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、醋酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及順丁烯二酸之鹽。

H1－抗組織胺類之實例較佳係包括選自以下中之化合物，衣平那斯汀(epinastine)、西替利(cetirizine)、阿皆拉斯汀(azelastine)、非克索吩拿定(fexofenadine)、左旋卡巴斯汀(levocabastine)、羅拉他汀(loratadin)、米唑拉斯汀(mizolastine)、酮替吩(ketotifen)、也美達斯汀(emedastine)、代美汀定 (dimetinden)、克列馬斯汀(clemastine)、巴米平(bamipin)、色氯吩胺(cexchlorpheniramine)、苯吡胺(pheniramine)、苯吡拉明(doxylamine)、氯吩氧胺(chlorophenoxamine)、乘暈寧(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、異丙(promethazine)、也巴斯汀(ebastine)、地斯若拉提定(desloratidine)及美可洛(meclozine)。在本發明之範圍內，對上文所提及H1－抗組織胺類之任何指稱係包括指稱任何可存在之藥理學上可接受之酸加成鹽。

PAF－拮抗劑之實例較佳係包括選自以下中之化合物，4－(2－氯苯基)－9－甲基－2－[3(4－嗎福啉基)－3－丙酮－1－基]－6H－噻吩并－[3,2－f]－[1,2,4]三唑并[4,3－a][1,4]二氮七圜烯、6－(2－氯苯基)－8,9－二氫－1－甲基－8－[(4－嗎福啉基)羰基]－4H,7H－環－五－[4,5]噻吩并－[3,2－f][1,2,4]三唑并[4,3－a][1,4]二氮七圜烯。

所使用之MRP4－抑制劑較佳為選自以下中之化合物，N－乙醯基－二硝基苯基－半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽、二可吩拿克(diclofenac)、脫氫表雄甾酮3－葡萄糖苷酸、脫氫表雄甾酮3－硫酸鹽、克冠二氮(dilazep)、二硝基苯基－s－谷胱甘肽、雌二醇17－β－葡萄糖苷酸、雌二醇3,17－重硫酸鹽、雌二醇3－葡萄糖苷酸、雌二醇3－硫酸鹽、雌酮3－硫酸鹽、氟雙丙吩、葉酸鹽、N5－甲醯基四氫葉酸鹽、甘胺膽酸鹽、環石膽酸硫酸鹽、異丁苯丙酸(ibuprofen)、吲哚美薩辛(indomethacin)、吲哚丙吩(indoprofen)、酮基丙吩(ketoprofen)、石膽酸硫酸鹽、胺甲喋呤、MK571((E)－3－[[[3－[2－(7－氯基－2－喹啉基)乙烯基]苯基]－[[3－二甲胺基)－3－酮基丙基]硫基]甲基]硫基]－丙酸)、α－萘基－β－D－葡萄糖苷酸、硝基苄基巰基嘌呤核糖苷、羧苯磺胺(probenecid)、 PsC833、席墊那費(sildenafil)、沙芬吡宗(sulfinpyrazone)、牛藜去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、牛磺脫氧膽酸鹽、牛磺石膽酸鹽、牛磺石膽酸硫酸鹽、拓波提肯(topotecan)、催昆辛(trequinsin)及札普那斯特(zaprinast)、二吡達莫(dipyridamole)，視情況呈其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物及藥理學上可接受之酸加成鹽與水合物形式。

本發明較佳係關於MRP4－抑制劑製備醫藥組合物之用途，該組合物係用於治療呼吸道病苦，含有PDE4B－抑制劑與MRP4－抑制劑，MRP4－抑制劑較佳係選自N－乙醯基－二硝基苯基－半胱胺酸、脫氫表雄甾酮3－硫酸鹽、克冠二氮(dilazep)、二硝基苯基－S－谷胱甘肽、雌二醇3,17－重硫酸鹽、氟雙丙吩、甘胺膽酸鹽、二醇石膽酸硫酸鹽、異丁苯丙酸(ibuprofen)、吲哚美薩辛(indomethacin)、吲哚丙吩(indoprofen)、石膽酸硫酸鹽、MK571、PSC833、席墊那費(sildenafil)、牛藜去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、牛磺石膽酸鹽、牛磺石膽酸硫酸鹽、催昆辛(trequinsin)及札普那斯特(zaprinast)、二吡達莫(dipyridamole)中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物及藥理學上可接受之酸加成鹽與水合物形式。

本發明更佳係關於MRP4－抑制劑製備醫藥組合物之用途，該組合物係用於治療呼吸道病苦，含有根據本發明之PDE4B－抑制劑與MRP4－抑制劑，MRP4－抑制劑較佳係選自脫氫表雄甾酮3－硫酸鹽、雌二醇3,17－重硫酸鹽、氟雙丙吩、吲哚美薩辛(indomethacin)、吲哚丙吩(indoprofen)、MK571、牛磺膽酸鹽中，視情況呈其外消旋物、對掌異構物、非對映異構物及藥理學上可接受之酸加成鹽與水合物形式。對掌異構物自外消旋物之分離可使用得知自此項技藝之方法(例如在對掌性相上之層析等)進行。

所謂具有藥理學上可接受酸類之酸加成鹽，係意指例如選自以下中之鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫甲烷磺酸鹽、氫硝酸鹽、氫順丁烯二酸鹽、氫醋酸鹽、氫苯甲酸鹽、氫檸檬酸鹽、氫反丁烯二酸鹽、氫酒石酸鹽、氫草酸鹽、氫琥珀酸鹽、氫苯甲酸鹽及氫－對－甲苯磺酸鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫硫酸鹽、磷酸氫鹽、氫反丁烯二酸鹽及氫甲烷磺酸鹽。

本發明進一步關於醫藥製劑，其含有PDE4B－抑制劑、MRP4－抑制劑及根據本發明之另一種活性物質之三重組合，該活性物質例如抗膽鹼能藥、類固醇、LTD4－拮抗劑或β擬似物，以及其製備及其關於治療呼吸道病苦之用途。

可作為iNOS抑制劑使用之化合物為選自以下中之化合物：S－(2－胺基乙基)異硫脲、胺基胍、2－胺基甲基吡啶、AMT、L－刀豆胺酸、2－亞胺基哌啶、S－異丙基異硫脲、S－甲基異硫脲、S－乙基異硫脲、S－甲基硫基瓜胺酸、S－乙基硫基瓜胺酸、L－NA(N^ω －硝基－L－精胺酸)、L－NAME(N^ω －硝基－L－精胺酸甲酯)、L－NMMA(N^G －單甲基－L－精胺酸)、L－NIO(N^ω －亞胺基乙基－L－鳥胺酸)、L－NIL(N^ω －亞胺基乙基－離胺酸)、(S)－6－乙醯亞胺醯基胺基－2－胺基－己酸(1H－四唑－5－基)－醯胺(SC－51)(J.Med.Chem. 2002,45, 1686－1689)、1400W、(S)－4－(2－乙醯亞胺醯基胺基－乙基硫基)－2－胺基－丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett. 2000,10, 597－600)、2－[2－(4－甲氧基－吡啶－2－基)－乙基]－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol. 2006,69, 328－337)、2－((R)－3－胺基－1－苯基－丙氧基)－4－氯基－5－氟基苯甲腈(WO 01/62704)、2－((1R,3S)－3－胺基－4－羥基－1－噻唑－5－基－丁基硫基)－6－三氟甲基－菸鹼腈(WO 2004/041794)、2－((1R,3S)－3－胺基－4－羥基－1－噻唑－5－基－丁基硫基)－4－氯－苯甲腈(WO 2004/041794)、2－((1R,3S)－3－胺基－4－羥基－1－噻唑－5－基－丁基硫基)－5－氯－苯甲腈(WO 2004/041794)、(2S,4R)－2－胺基－4－(2－氯基－5－三氟甲基－苯基硫基)－4－噻唑－5－基－丁－1－醇(WO 2004/041794)、2－((1R,3S)－3－胺基－4－羥基－1－噻唑－5－基－丁基硫基)－5－氯－菸鹼腈(WO 2004/041794)、4－((S)－3－胺基－4－羥基－1－苯基－丁基硫基)－6－甲氧基－菸鹼腈(WO 02/090332)，經取代之3－苯基－3,4－二氫－1－異喹啉胺，譬如AR－C102222(J.Med.Chem. 2003,46, 913－916)，(1S,5S,6R)－7－氯基－5－甲基－2－氮－雙環并[4.1.0]庚－2－烯－3－基胺(ONO－1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun. 2000,270, 663－667)、(4R,5R)－5－乙基－4－甲基－亞噻唑啶－2－基胺(Bioorg.Med.Chem. 2004,12, 4101)、(4R,5R)－5－乙基－4－甲基－亞硒唑啶－2－基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett .2005,15, 1361)、4－胺基四氫生物喋呤(Curr.Drug Metabol. 2002,3, 119－121)、(E)－3－(4－氯苯基)－N－(1－{2－酮基－2－[4－(6－三氟甲基－嘧啶－4－基氧基)－哌啶－1－基]－乙基胺甲醯基}－2－吡啶－2－基－乙基)－丙烯醯胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol. 2005,509, 71－76)、3－(2,4－二氟－苯基)－6－[2－(4－咪唑－1－基甲基－苯氧基)－乙氧基]－2－苯基－吡啶(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther. 2002,303, 52－57)、3－{[(苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基甲基)－胺甲醯基]－甲基}－4－(2－咪唑－1－基－嘧啶－4－基)－六氫吡－1－羧酸甲酯(BBS－1)(藥 物未來 2004,29, 45－52)、(R)－1－(2－咪唑－1－基－6－甲基－嘧啶－4－基)－四氫吡咯－2－羧酸(2－苯并[1,3]二氧伍圜烯－5－基－乙基)－醯胺(BBS－2)(藥物未來 2004,29, 45－52)，及其醫藥鹽、前體藥物或溶劑合物。

在本發明之範圍內，iNOS－抑制劑之實例亦可包括反有意義寡核苷酸，特別是會結合iNOS－編碼核酸之反有意義寡核苷酸。例如，WO 01/52902係描述反有意義寡核苷酸，特別是會結合iNOS編碼核酸以調制iNOS之表現之反有意義寡核苷酸。如特別於WO 01/52902中所述之iNOS－反有意義寡核苷酸可因此亦與本發明之PDE4－抑制劑合併，由於其對iNOS－抑制劑之類似作用。

可作為SYK－抑制劑使用之化合物較佳為選自以下中之化合物：2－[(2－胺基乙基)胺基]－4－[(3－溴苯基)胺基]－5－嘧啶羧醯胺；2－[[7－(3,4－二甲氧基苯基)咪唑并[1,2－c]嘧啶－5－基]胺基]－3－吡啶羧醯胺；6－[[5－氟基－2－[3,4,5－三甲氧基苯基)胺基]－4－嘧啶基]胺基]－2,2－二甲基－2H－吡啶并[3,2－b]－1,4－－3(4H)－酮；N－[3－溴基－7－(4－甲氧苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺7－(4－甲氧苯基)－N－甲基－1,6－啶－5－胺；N－[7－(4－甲氧苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(2－噻吩基)－1,6－啶－5－基－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,2－乙二胺；N－[7－(4－甲氧苯基)－2－(三氟甲基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(4－甲氧苯基)－3－苯基－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－(7－苯基－1,6－啶－5－基)－1,3－丙烷二胺；N－[7－(3－氟苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(3－氯苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[3－(三氟甲氧基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(4－氟苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(4－氟苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(4－氯苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(4'－甲基[1,1'－聯苯基]－4－基)－1,6－啶－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(二乙胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(4－嗎福啉基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－[[2－(二甲胺基)乙基]甲胺基]苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙二胺；N－[7－(4－溴苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(4－甲基苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(甲硫基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(1－甲基乙基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；7－[4－(二甲胺基)苯基]－N－甲基－1,6－啶－5－胺；7－[4－(二甲胺基)苯基]－N,N－二甲基－1,6－啶－5－胺；N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,4－丁二胺；N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,5－戊烷二胺；3－[[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]氧基]－1－丙醇； 4－[5－(4－胺基丁氧基)－1,6－啶－7－基]－N,N－二甲基－苯胺；4－[[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]胺基]－1－丁醇；N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－N－甲基－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－N'－甲基－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－N,N'－二甲基－1,3－丙烷二胺；1－胺基－3－[[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]胺基]－2－丙醇；N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－2,2－二甲基－1,3－丙烷二胺；7－[4－(二甲胺基)苯基]－N－(3－吡啶基甲基)－1,6－啶－5－胺；N－[(2－胺基苯基)甲基]－7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－胺；N－[7－[6－(二甲胺基)[1,1'－聯苯基]－3－基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[3－氯基－4－(二乙胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(二甲胺基)－3－甲氧苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(二乙胺基)苯基]－3－甲基－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(3'－氟基[1,1'－聯苯基]－3－基)－1,6－啶－5－基]－1,2－乙二胺；N－[7－(4－甲氧苯基)－1,6－啶－5－基]－1,6－啶－1,3－丙烷二胺；N,N'－雙(3－胺基丙基)－7－(4－甲氧苯基)－2,5－二胺； N－[7－(4－甲氧苯基)－2－(苯基甲氧基)－1,6－啶－5－基]－1,6－啶－1,3－丙烷二胺；N5－(3－胺基丙基)－7－(4－甲氧苯基)－N2－(苯基甲基)－2,5－二胺；N－[7－(2－萘基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(2'－氟基[1,1'－聯苯基]－4－基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(3,4,5－三甲氧基苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(3,4－二甲基苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；1－胺基－3－[[7－(2－萘基)－1,6－啶－5－基]胺基]－2－丙醇；1－胺基－3－[[7－(2'－氟基[1,1'－聯苯基]－4－基)－1,6－啶－5－基]胺基]－2－丙醇；1－胺基－3－[[7－(4'－甲氧基[1,1'－聯苯基]－4－基)－1,6－啶－5－基]胺基]－2－丙醇；1－胺基－3－[[7－(3,4,5－三甲氧基苯基)－1,6－啶－5－基]胺基]－2－丙醇；1－胺基－3－[[7－(4－溴苯基)－1,6－啶－5－基]胺基]－2－丙醇；N－[7－(4'－甲氧基[1,1'－聯苯基]－4－基)－1,6－啶－5－基]－2,2－二甲基－1,3－丙烷二胺；1－[[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]胺基]－2－丙醇；2－[[2－[[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]胺基]乙基]硫基]－乙醇；7－[4－(二甲胺基)苯基]－N－(3－甲基－5－異唑基)－1,6－啶－5－胺；7－[4－(二甲胺基)苯基]－N－4－嘧啶基－1,6－啶－5－胺；N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－環己烷二胺；N,N－二甲基－4－[5－(1－六氫吡基)－1,6－啶－7－基]－苯胺； 4－[5－(2－甲氧基乙氧基)－1,6－啶－7－基]－N,N－二甲基－苯胺；1－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－4－哌啶醇；1－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－3－四氫吡咯醇；7－[4－(二甲胺基)苯基]－N－(2－呋喃基甲基)－1,6－啶－5－胺；7－[4－(二甲胺基)苯基]－N－[3－(1H－咪唑－1－基)丙基]－1,6－啶－5－胺；1－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－4－哌啶羧醯胺；1－[3－[[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]胺基]丙基]－2－四氫吡咯酮；N－[3'－[5－[(3－胺基丙基)胺基]－1,6－啶－7－基][1,1'－聯苯基]－3－基]－乙醯胺；N－[7－(4'－氟基[1,1'－聯苯基]－4－基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[4'－[5－[(3－胺基丙基)胺基]－1,6－啶－7－基][1,1'－聯苯基]－3－基]－乙醯胺；N－[7－[4－(1,3－苯并二氧伍圜烯－5－基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(2－噻吩基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－氟基－3－(三氟甲基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(3－吡啶基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(1,3－苯并二氧伍圜烯－5－基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(6－甲氧基－2－萘基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；7－[4－(二甲胺基)苯基]－N－(4－吡啶基甲基)－1,6－啶－5－胺； 3－[[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]甲胺基]－丙腈；7－[4－(二甲胺基)苯基]－N－[1－(苯基甲基)－4－哌啶基]－1,6－啶－5－胺；(1R,2S)－相對－N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,2－環己烷二胺；N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,2－苯二甲胺；N－[7－[4－(二乙胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,4－丁二胺；N－[7－[3',5'－雙(三氟甲基)[1,1'－聯苯基]－4－基]－1,6－啶－5－基].3－丙烷二胺；N－[7－(3'－甲氧基[1,1'－聯苯基]－4－基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(3'－氟基[1,1'－聯苯基]－4－基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；4－[[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]氧基]－1－丁醇；N－[7－[4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,4－環己烷二胺；7－[4－(二甲胺基)苯基]－N－(2.2.6.6－四甲基－4－哌啶基)－1,6－啶－5－胺；N－[7－[3－溴基－4－(二甲胺基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(1－甲基－1H－吲哚－5－基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[3－(三氟甲基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－(三氟甲基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－(3－溴基－4－甲氧苯基)－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N－[7－[4－[[3－(二甲胺基)丙基]甲胺基]苯基]－1,6－啶－5－基]－1,4－環己烷二胺； N－[7－[4－[[2－(二甲胺基)乙基]甲胺基]苯基]－1,6－啶－5－基]－1,4－環己烷二胺；N－[7－[4－(二甲胺基)－3－甲氧苯基]－1,6－啶－5－基]－1,4－環己烷二胺；N－[7－[4－(4－嗎福啉基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,4－環己烷二胺；N－[7－[3－溴基－4－(4－嗎福啉基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,4－環己烷二胺；4－[[7－[4－[[2－(二甲胺基)乙基]甲胺基]苯基]－1,6－啶－5－基]氧基]－環己醇；N－[7－[3－溴基－4－(4－嗎福啉基)苯基]－1,6－啶－5－基]－1,3－丙烷二胺；N,N－二甲基－4－[5－(4－甲基－1－六氫吡基)－1,6－啶－7－基]－苯胺；4－[[7－[4－[[3－(二甲胺基)丙基]甲胺基]苯基]－1,6－啶－5－基]氧基]－環己醇；N－[7－[4－[[2－(二甲胺基)乙基]甲胺基]苯基]－1,6－啶－5－基]－1,4－丁二胺；[3－[[5－[(3－胺基丙基)胺基]－7－(4－甲氧苯基)－1,6－啶－2－基]胺基]丙基]－胺基甲酸1,1－二甲基乙酯。

配方

供投藥之適當形式為例如片劑、膠囊、溶液、糖漿、乳化液或可吸入粉末或氣溶膠。一或多種醫藥活性化合物之比例，應在全部組合物之0.1至90重量%之範圍內，較佳為0.5至50重量%，意即以足以達成後文所指定劑量範圍之量。

製劑可呈片劑形式，作成粉末，作成在膠囊(例如硬明膠膠囊)中之粉末，作成溶液或懸浮液，以口服方式投藥。當藉吸入投藥時，活性物質組合可作成粉末，作成含水或含水－含乙醇溶液或使用推進劑氣體配方給予。

因此，較佳情況是，醫藥配方之特徵為一或多種根據上文較佳具體實施例之式1 化合物之含量。

特佳情況是，若式1 化合物係以經口方式投予，而亦特佳情況是，若其係一天投予一或兩次。適當片劑可例如經由將活性物質與已知賦形劑混合而獲得，例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸，黏合劑，譬如澱粉或白明膠，潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或滑石，及/或用於延遲釋出之作用劑，譬如羧甲基纖維素、纖維素醋酸酞酸酯或聚醋酸乙烯酯。片劑亦可包含數層。

塗層片劑可因此藉由以常用於片劑塗層之物質塗覆類似片劑所製成之核芯而製成，該物質例如可力酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為達成延遲釋出或防止不相容性，核心亦可包含許多層。同樣地，片劑塗層可包含數層，以達成延遲釋出，可使用上文關於片劑所提及之賦形劑。

含有根據本發明活性物質或其組合之糖漿，可另外含有增甜劑，譬如糖精、環己胺基磺酸鹽、甘油或糖，與矯味增強劑，例如矯味劑，譬如香草醛或橘子萃液。其亦可含有懸浮佐劑或增稠劑，譬如羧甲基纖維素鈉，潤濕劑，例如脂肪醇類與環氧乙烷之縮合產物，或防腐劑，譬如對－羥基苯甲酸酯類。

含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊，可經由例如將活性物質與惰性載劑譬如乳糖或花楸醇混合，並將其填充至明膠膠囊中而製成。適當栓劑可經由例如與針對此項目的提供之載劑混合而製成，譬如中性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物。

可使用之賦形劑包括例如水，藥學上可接受之有機溶劑，譬如石蠟(例如石油餾份)、植物油(例如落花生或芝麻油)、單－或多官能性醇類(例如乙醇或甘油)，載劑，譬如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散之矽酸與矽酸鹽)、糖類(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯基四氫吡咯酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。

對口服投藥而言，片劑除了上文所指出之載劑以外，當然可含有添加劑，譬如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣，伴隨著各種添加劑，譬如澱粉，較佳為馬鈴薯澱粉、明膠等。再者，潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石，可同時用於壓片製程。在含水懸浮液之情況中，除了上文所提及之賦形劑以外，活性物質可併用各種矯味增強劑或著色劑。

亦較佳情況是，若式1 化合物係藉吸入投予，特佳情況是，若其係一天投予一或兩次。對此項目的而言，式1 化合物必須被製成可用於適合吸入之形式。可吸入製劑包括可吸入粉末、含推進劑經計量之劑量氣溶膠或不含推進劑之可吸入溶液，其視情況與習用生理學上可接受之賦形劑存在於混合物中。

在本發明範圍內，不含推進劑之可吸入溶液一詞，亦包括濃縮液或無菌立即供使用之可吸入溶液。可根據本發明使用之製劑，係更詳細描述於本專利說明書之下一部份中。

可吸入粉末

若式1 活性物質係存在於與生理學上可接受賦形劑之互混物中，則下列生理學上可接受之賦形劑可用以製備根據本發明之可吸入粉末：單醣(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡與多醣(例如右旋醣酐)、多元醇(例如花楸醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或此等賦形劑與彼此之混合物。較佳係使用單－或雙醣，而使用乳糖或葡萄糖係為較佳，特別是，但並非排外地，呈其水合物形式。對本發明之目的而言，乳糖係為特佳賦形劑，而乳糖單水合物為最特佳。藉由將諸成份研磨與微粉化，及藉由最後混合在一起，以製備根據本發明可吸入粉末之方法，係得知自先前技藝。

含推進劑之可吸入氣溶膠

可根據本發明使用之含推進劑之可吸入氣溶膠，可含有已溶於推進劑氣體中或呈分散形式之式1 化合物。可用以製備根據本發明之吸入氣溶膠之推進劑氣體，係得知自先前技藝。適當推進劑氣體係選自烴類之中，譬如正－丙烷、正－丁烷或異丁烷，及鹵基烴類，譬如較佳為甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷之氟化衍生物。上文所提及之推進劑氣體可獨自或以其混合物使用。特佳推進劑氣體為氟化烷衍生物，選自TG134a(1,1,1,2－四氟基乙烷)、TG227(1,1,1,2,3,3,3－七氟基丙烷)及其混合物。於根據本發明使用範圍內使用之經推進劑驅動之吸入氣溶膠，亦可含有其他成份，譬如共溶劑、安定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH值調節劑。所有此等成份均為此項技藝中已知。

不含推進劑之可吸入溶液

根據本發明之式I 化合物較佳係用以製備不含推進劑之可吸入溶液與可吸入懸浮液。供此項目的使用之溶劑包括水性或醇性，較佳為含乙醇溶液。溶劑可為獨自之水，或水與乙醇之混合物。溶液或懸浮液係使用適當酸類，調整至pH值為2至7，較佳為2至5。pH值可使用酸類調整，選自無機或有機酸類。特別適合無機酸類之實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適合有機酸類之實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無機酸類為鹽酸與硫酸。亦可使用已經與活性物質之一形成酸加成鹽之酸類。在有機酸類之中，抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸係為較佳。若需要，則上述酸類之混合物亦可使用，特別是在除了其酸化品質以外具有其他性質之酸類之情況中，例如作為矯味劑、抗氧化劑或錯合劑，譬如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，特佳係使用鹽酸，以調整pH。

可將共溶劑及/或其他賦形劑添加至供根據本發明目的使用之不含推進劑可吸入溶液。較佳共溶劑為含有羥基或其他極性基團者，例如醇類－特別是異丙醇，二醇類－特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧化乙烯醇類及聚氧化乙烯脂肪酸酯類。就此而論，術語賦形劑與添加劑係表示任何藥理學上可接受之物質，其並非活性物質，但其可與一或多種活性物質在藥理學上適當之溶劑中調配，以改良活性物質配方之定性性質。此等物質較佳係未具有藥理學作用，或連同所要之療法，沒有少許或至少無不期望之藥理學作用。賦形劑與添加劑包括例如界面活性劑，譬如大豆卵磷脂、油酸，花楸聚糖酯類，譬如聚花楸酸酯，聚乙烯基四氫吡咯酮，其他安定劑、錯合劑、抗氧化劑及/或防腐劑，其係保証或延長最後完成醫藥配方之貯架壽命，矯味劑、維生素及/或此項技藝中已知之其他添加劑。添加劑亦包括藥理學上可接受之鹽，譬如氯化鈉，作為等滲劑。較佳賦形劑包括抗氧化劑，譬如抗壞血酸，條件是其未曾被用以調整pH值，維生素A、維生素E、母育酚，及在人類身體中出現之類似維生素或維生素原。防腐劑可用以保護配方，免於被病原污染。適當防腐劑係為此項技藝中所已知者，特別是氯化鯨蠟基吡錠、氯化苄烷氧銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，譬如苯甲酸鈉，在得知自先前技藝之濃縮物中。

關於上述治療形式，係提供用於治療呼吸道病苦之藥劑之立即可用包裝，含有包括例如字詞呼吸道疾病、COPD或氣喘之密封說明，伴隨著二氫噻吩并嘧啶及一或多種選自上述之組合配對物。

Claims

一種式1 化合物其中X 表示SO或SO₂ ，R ¹ 表示H、C_1-6 -烷基，R ² 為H或選自C_1-10 -烷基與C_2-6 -烯基中之基團，其可視情況被一或多個選自鹵素與C_1-3 -氟烷基之基團取代，或其可視情況被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、CONR^2.2 R^2.3 、SR^2.1 、SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、C_6-10 -芳基、-het、雜芳基、單-或雙環狀-C_3-10 -環烷基、CH₂ -NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可視情況被一或多個選自OH、鹵素、OR^2.1 、酮基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷醇、C_6-10 -芳基、COOR^2.1 、CH₂ -NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其中R ^2.1 為H或為選自C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷醇、C_1-3 -鹵烷基、單-或雙環狀-C_3-10 -環烷基、C_6-10 -芳基-C_1-6 -次烷基、雜芳基-C_1-6 -次烷基、het-C_1-6 -次烷基、C_3-10 -環烷基-C_1-6 -次烷基、單-或雙環狀C_6-10 -芳基、雜芳基及-het中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、O-(C_1-3 -烷基)、鹵素、 C_1-6 -烷基及C_6-10 -芳基中之基團取代，其中R ^2.2 與R ^2.3 互相獨立表示H或選自C_1-6 -烷基、單-或雙環狀C_3-10 環烷基、C_6-10 -芳基-C_1-6 -次烷基、雜芳基-C_1-6 -次烷基、單-或雙環狀C_6-10 -芳基、het、雜芳基、CO-NH₂ 、CO-NHCH₃ 、-CO-N(CH₃ )₂ 、SO₂ -(C₁ -C₂ -烷基)、CO-R^2.1 及COOR^2.1 中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、鹵素、C_1-6 -烷基、C_6-10 -芳基及COOR^2.1 中之基團取代，或R ² 表示單-或多環狀C_3-10 環烷基，其可經由C_1-3 -烷基視情況被橋接一或多次，且其可視情況被選自分枝或未分枝之C_1-6 -烷醇、C_1-3 -氟烷基、C_1-3 -次烷基-OR^2.1 、OR^2.1 、COOR^2.1 、-SO₂ -NR^2.2 R^2.3 、het、-NH-CO-O-(C_1-6 -烷基)、-NH-CO-(C_1-6 -烷基)、-NH-CO-O-(C_6-10 -芳基)、-NH-CO-(C_6-10 -芳基)、-NH-CO-O-雜芳基、-NH-CO-雜芳基、-NH-CO-O-(C_1-3 -次烷基)-(C_6-10 -芳基)、-NH-CO-(C_1-3 -次烷基)-(C_6-10 -芳基)、-N(C_1-3 -烷基)-CO-(C_1-6 -烷基)、-N(C_1-3 -烷基)-CO-O-(C_6-10 -芳基)、-N(C_1-3 -烷基)-CO-(C_6-10 -芳基)、-N(C_1-3 -烷基)-CO-O-雜芳基、-N(C_1-3 -烷基)-CO-雜芳基、-N(C_1-3 -烷基)-CO-O-(C_1-3 -次烷基)-(C_6-10 -芳基)、-N(C_1-3 -烷基)-CO-(C_1-3 -次烷基)-(C_6-10 -芳基)、C_6-10 -芳基、C_1-6 -烷基、C_6-10 -芳基-C_1-6 -次烷基、雜芳基-C_1-6 -次烷基、單-或雙環狀C_3-10 環烷基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、鹵素、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1-6 -烷基、C_6-10 -芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示單-或多環狀C_6-10 -芳基，其可視情況被OH、SH或鹵素，或被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、NR^2.2 R^2.3 、CH₂ -NR^2.2 R^2.3 、C_3-10 -環烷基、het、C_1-6 -烷基、C_1-3 -氟烷基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_6-10 -芳基-C_1-6 -次烷基、het-C_1-6 -次烷基、雜芳基-C_1-6 -次烷基、C_6-10 -芳基、SO₂ -CH₃ 、SO₂ -CH₂ CH₃ 及SO₂ -NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、酮基、鹵素、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1-6 -烷基、C_6-10 -芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自鹵素、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 及CH₂ F中之基團，或被一或多個選自OR^2.1 、C_1-3 -次烷基-OR^2.1 、SR^2.1 、SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、COOR^2.1 、COR^2.1 、C_1-6 -烷醇、單-或雙環狀C_3-10 -環烷基、C_6-10 -芳基、C_1-6 -烷基、C_6-10 -芳基-C_1-6 -次烷基、雜芳基-C_1-6 -次烷基、het、雜芳基、C_1-3 -次烷基-OR^2.1 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、鹵素、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1-6 -烷基、C_6-10 -芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或其中NR ¹ R ² 一起表示可視情況經橋接之雜環族C_4-7 環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、C_1-3 -次烷基-O^R.1 、酮基、鹵素、C_1-6 -烷基、C_6-10 -芳基、COOR^2.1 、CH₂ -NR^2.2 -COO-R^2.1 、CH₂ -NR^2.2 -CO-R^2.1 、CH₂ -NR^2.2 -CO-CH₂ -NR^2.2 R^2.3 、CH₂ -NR^2.2 -SO₂ -C_1-3 -烷基、CH₂ -NR^2.2 -SO₂ -NR^2.2 R^2.3 、CH₂ -NR^2.2 -CO-NR^2.2 R^2.3 、CO-NR^2.2 R^2.3 、CH₂ -NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，且其中R ³ 為C_6-10 -芳基，其可視情況在鄰、對或間位上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、C_1-6 -烷基、C_1-3 -氟烷基、-C_1-3 -次烷基-OR^2.1 、-C_1-3 -次烷基-NR^2.2 R^2.3 、-NR^2.2 R^2.3 、O-R^2.1 ；SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、COOR^2.1 、-CO-NH-(C_1-6 -次烷基)-雜芳基、-CO-NH-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-het、-CO-N(CH₃ )-(C_1-3 -次烷基)-het、-CO-N(CH₃ )-(C_1-3 -次烷基)-雜芳基、-CO-N(C_3-7 -環烷基)-het、-CO-NR^2.2 R^2.3 、-CO-NH-(C_1-6 -次烷基)-het、NR^2.2 -CO-R^2.1 、C_6-10 -芳基、C_6-10 -芳基-C_1-2 -次烷基、het-C_1-2 -次烷基、-het、-CO-het、CO-N(CH₃ )-C_3-7 -環烷基、C_3-7 -環烷基、C_3-7 -環烷基-C_1-2 -次烷基、雜芳基-C_1-2 -次烷基及雜芳基中之基團取代，同時此基團可視情況被一或多個選自OH、鹵素、-C_1-3 -氟烷基、酮基、甲基及苯基中之基團取代，或其中R ³ 為選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自鹵素、C_1-3 -氟烷基、CN、OH、酮基、-C_1-6 -烷基、-C_1-3 -次烷基-NR^2.2 R^2.3 、-NR^2.2 R^2.3 、SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、-O-R^2.1 、-COOR^2.1 、SO₂ -(CH₃ )、SO₂ -(CH₂ -CH₃ )、C_6-10 -芳基、het、C_3-7 -環烷基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、鹵素、-C_1-3 -氟烷基、C_1-6 -烷基、C_6-10 -芳基、-COO(C_1-3 -烷基)及O-(C_1-3 -烷基)中之基團取代，或其中R ³ 表示-O-R^3.1 ，其中R ^3.1 為選自-C_1-6 -烷基、-C_6-10 -芳基、-C_1-3 -次烷基-C_6-10 -芳基、雜芳基及het中之基團，其可視情況在鄰、對或間位上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、C_1-6 -烷基、C_1-3 -氟烷基、CO-(C_1-5 -烷基)、-CO-(C_1-3 -氟烷基)、-CO-NH-(C_1-6 -次烷基)-雜芳基、-CO-N(C_1-3 -烷基)-(C_1-6 -次烷基)-雜芳基、-CO-N(C_1-3 -烷基)-het、-CO-N(C_3-7 -環烷基)-het、-C_1-3 -次烷基-OR^2.1 、-C_1-3 -次烷基-NR^2.2 R^2.3 、-NR^2.2 R^2.3 、O-R^2.1 ；SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、COOH、COO-(C_1-4 -烷基)、-O-C_1-3 -次烷基-N(C_1-3 -烷基)₂ 、CO-NR^2.2 R^2.3 、NR^2.2 -CO-R^2.1 、C_6-10 -芳基、C_6-10 -芳基-C_1-2 -次烷基、het-C_1-2 -次烷基、-CO-het、het、-CO-C_3-7 -環烷基、-CO-N(C_1-3 -烷基)-C_3-7 -環烷基、C_3-7 -環烷基、C_3-7 -環烷基-C_1-2 -次烷基、雜芳基-C_1-2 - 次烷基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被1,2,3或4個互相獨立選自F、Cl、Br、甲基、O-甲基、乙基、O-乙基、OH、酮基及CF₃ 中之基團取代，且其中R ⁴ 表示H、CN、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、F、甲基、乙基、-O-(C_1-3 -烷基)、-C_1-3 -次烷基-OH、-COO(C_1-3 -烷基)、-CO-het、-(C_1-2 -次烷基)-NH-SO₂ -(C_1-2 -烷基)、-(C_1-2 -次烷基)-N(C_1-3 -烷基)-SO₂ -(C_1-2 -烷基)、-(C_1-2 -次烷基)-O-(C_1-2 -次烷基)-C_6-10 -芳基、-C_1-3 -次烷基-O-C_1-3 -烷基、-(C_1-2 -次烷基)-N(C_1-3 -烷基)-CO-(C_1-2 -烷基)、-NH-CO-(C_1-3 -次烷基)-O-(C_1-3 -烷基)、-C_1-3 -次烷基-NH-CO-(C_1-3 -烷基)、-C_1-3 -次烷基-NH-CO-(C_1-3 -次烷基)-N(C_1-3 -烷基)₂ 、-O-(C_1-2 -次烷基)-(C_6-10 -芳基)、-C_1-3 -次烷基-NH-CO-(C_1-3 -次烷基)-O-(C_1-3 -烷基)、-CO-(C_6-10 -芳基)、-(C_1-2 -次烷基)-N(C_1-3 -烷基)-CO-(C_1-2 -次烷基)-O-(C_1-3 -烷基)，其中在上述基團中之芳基可依次視情況被一或多個選自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、-O-環丙基、-OH及CF₃ 中之其他基團取代，或其中R ³ 與R ⁴ 一起形成單-或雙環狀、不飽和、飽和或部份飽和雜環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自鹵素、OH、酮基、C_1-3 - 氟烷基、CN、C_1-6 -烷基、-O-R^2.1 、-COOR^2.1 、SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、-C_1-3 -次烷基-NR^2.2 R^2.3 、-NR^2.2 R^2.3 、C_6-10 -芳基、C_3-7 -環烷基、het及雜芳基中之基團取代，其中，除非另外指明het 表示三-至十一-員、單-或雙環狀、飽和或部份飽和、視情況稠合或視情況橋接之雜環，其含有1,2,3或4個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中雜芳基 為五-至十-員、單-或雙環狀、視情況稠合之雜芳基，其含有1,2,3或4個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中環烷基 可為飽和或部份飽和，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1之式1 化合物，其中X 表示SO或SO₂ ，R ¹ 表示H，R ² 表示H或C_1-10 -烷基，其可視情況被一或多個選自鹵素與C_1-3 -氟烷基之基團取代，或其可視情況被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、CONR^2.2 R^2.3 、SR^2.1 、SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、苯基、het、雜芳基、單環狀C_3-7 -環烷基、CH₂ -NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、Br、OR^2.1 、酮基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷醇、苯基、COOR^2.1 、 CH₂ -NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其中het 為三-至七-員、單環狀、飽和或部份飽和雜環，或七-至十一-員、雙環狀、飽和或部份飽和雜環，其含有1,2,3或4個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中雜芳基 為五-至六員、單環狀、芳族雜芳基，或七-至十一-員、雙環狀、芳族雜芳基，其在各情況中含有1,2,3或4個選自互相獨立N、S或O中之雜原子，且其中環烷基 可為飽和或部份飽和，其中R ^2.1 為H或選自C_1-6 -烷基、C_1-6 -烷醇、C_1-3 -鹵烷基、單環狀C_3-7 環烷基、苯基-C_1-6 -次烷基、雜芳基-C_1-6 -次烷基、het-C_1-6 -次烷基、-C_3-7 -環烷基-C_1-6 -次烷基、苯基、雜芳基及het中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、C_1-6 -烷基、-O-(C_1-3 -烷基)及苯基中之基團取代，其中R ^2.2 與R ^2.3 互相獨立表示H或選自C_1-6 -烷基、單環狀C_3-7 環烷基、苯基-C_1-3 -次烷基、雜芳基-C_1-3 -次烷基、苯基、het、雜芳基、CO-NH₂ 、-CO-NHCH₃ 、-CON(CH₃ )₂ 、SO₂ -(C_1-2 -烷基)、CO-R^2.1 及COOR^2.1 中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、C_1-6 -烷基、苯基及COOR^2.1 中之基團取代，或R ² 表示單環狀C_3-7 環烷基，其可視情況被選自分枝或未分枝之C_1-6 -烷醇、C_1-3 -氟烷基、OR^2.1 、C_1-3 -次烷基-OR^2.1 ,OR^2.1 、COOR^2.1 、SO₂ -NR^2.2 R^2.3 、-het、-NH-CO-O-(苯基)、苯基、C_1-6 -烷基、苯基-C_1-6 -次烷基、-雜芳基-C_1-6 -次烷基、單環狀C_3-7 環烷基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1-6 -烷基、苯基及-NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示苯基，其可視情況被OH、SH或鹵素，或被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、NR^2.2 R^2.3 、CH₂ -NR^2.2 R^2.3 、C_3-7 -環烷基、C_3-7 雜環、C_1-6 -烷基、C_1-3 -氟烷基、苯基-C_1-6 -次烷基、-het-C_1-6 -次烷基、-雜芳基-C_1-6 -次烷基、苯基、SO₂ -CH₃ 、SO₂ -CH₂ CH₃ 及SO₂ -NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1-6 -烷基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 及CH₂ F中之基團，或被一或多個選自OR^2.1 、-C_1-3 -次烷基-OR^2.1 、SR^2.1 、SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、COOR^2.1 、COR^2.1 、C_1-6 -烷醇、單環狀C_3-7 -環烷基、苯基、C_1-6 -烷基、苯基-C_1-6 -次烷基、-雜芳基-C_1-6 -次烷基、-het、-雜芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1-6 -烷基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或其中NR ¹ R ² 一起表示可視情況經橋接之雜環族C_4-7 環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、C_1-3 -次烷基-O^R.1 、酮基、F、Cl、C_1-6 -烷基、苯基、COOR^2.1 、CH₂ -NR^2.2 -COO-R^2.1 、CH₂ -NR^2.2 -CO-R^2.1 、CH₂ -NR^2.2 -CO-CH₂ -NR^2.2 R^2.3 、CH₂ -NR^2.2 -SO₂ -C_1-3 -烷基、CH₂ -NR^2.2 -SO₂ -NR^2.2 R^2.3 、CH₂ -NR^2.2 -CO-NR^2.2 R^2.3 、CO-NR^2.2 R^2.3 、CH₂ -NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，且其中R ³ 為萘或苯基，其可視情況在鄰、對或間位上被一或兩個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、C_1-6 -烷基、C_1-3 -氟烷基、-C_1-3 -次烷基-OR^2.1 、-C_1-3 -次烷基-NR^2.2 R^2.3 、-NR^2.2 R^2.3 、O-R^2.1 ；SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、COOR^2.1 、-CO-NH-(C_1-6 -次烷基)-雜芳基、-CO-NH-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-het、-CO-N(CH₃ )-(C_1-3 -次烷基)-het、-CO-N(CH₃ )-(C_1-3 -次烷基)-雜芳基、-CO-N(C_3-7 -環烷基)-het、CO-NR^2.2 R^2.3 、-CO-NH-(C_1-6 -次烷基)-het、-NR^2.2 -CO-R^2.1 、苯基、苯基-C_1-2 -次烷基、-het-C_1-2 -次烷基、-het、-CO-het、-CO-N(CH₃ )-het、 CO-N(CH₃ )-C_3-7 -環烷基、C_3-7 -環烷基、C_3-7 -環烷基-C_1-2 -次烷基、-雜芳基-C_1-2 -次烷基及-雜芳基中之基團取代，同時此等基團可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、-C_1-3 -氟烷基、酮基、甲基及苯基中之基團取代，或其中R ³ 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、C_1-3 -氟烷基、CN、OH、酮基、-C_1-6 -烷基、-C_1-3 -次烷基-NR^2.2 R^2.3 、-NR^2.2 R^2.3 、SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、-O-R^2.1 、-COOR^2.1 、SO₂ -(CH₃ )、SO₂ -(CH₂ -CH₃ )、苯基、het、C_3-7 -環烷基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、F、Cl、Br、-C_1-3 -氟烷基、C_1-6 -烷基、苯基、-COO(C_1-3 -烷基)及O-(C_1-3 -烷基)中之基團取代，或其中R ³ 表示-O-R^3.1 ，其中R ^3.1 為選自-C_1-6 -烷基、-苯基、-C_1-3 -次烷基-苯基、雜芳基及het中之基團，其係視情況在鄰、對或間位上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、C_1-6 -烷基、C_1-3 -氟烷基、CO-(C_1-5 -烷基)、-CO-(C_1-3 -氟烷基)、-CO-NH-(C_1-6 -次烷基)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-(C_1-6 -次烷基)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-het、-CO-N(C_3-7 -環烷基)-het、-C_1-3 -次烷基-OR^2.1 、-C_1-3 -次烷基-NR^2.2 R^2.3 、-NR^2.2 R^2.3 、O-R^2.1 ；SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、COOH、COO-(C_1-4 -烷基)、-O-C_1-3 - 次烷基-N(C_1-3 -烷基)₂ 、CO-NR^2.2 R^2.3 、NR^2.2 -CO-R^2.1 、苯基、苯基-C_1-2 -次烷基、het-C_1-2 -次烷基、-CO-het、het、-CO-C_3-7 -環烷基、-CO-N(CH₃ )-C_3-7 -環烷基、C_3-7 -環烷基、C_3-7 -環烷基-C_1-2 -次烷基、雜芳基-C_1-2 -次烷基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被1,2,3或4個互相獨立選自F、Cl、Br、甲基、O-甲基、乙基、O-乙基、OH、酮基及CF₃ 中之基團取代，且其中R ⁴ 表示H、CN、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、F、甲基、乙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-異丙基、-C_1-3 -次烷基-OH、-COO(C_1-3 -烷基)、-CO-het、-(C_1-2 -次烷基)-NH-SO₂ -(C_1-2 -烷基)、-(C_1-2 -次烷基)-N(CH₃ )-SO₂ -(C_1-2 -烷基)、-(C_1-2 -次烷基)-O-(C_1-2 -次烷基)-苯基、-C_1-3 -次烷基-O-C_1-3 -烷基、-(C_1-2 -次烷基)-N(CH₃ )-CO-(C_1-2 -烷基)、-NH-CO-(C_1-3 -次烷基)-O-(C_1-3 -烷基)、-C_1-3 -次烷基-NH-CO-(C_1-3 -烷基)、-C_1-3 -次烷基-NH-CO-(C_1-3 -次烷基)-N(C_1-3 -烷基)₂ 、-O-(C_1-2 -次烷基)-苯基、-C_1-3 -次烷基-NH-CO-(C_1-3 -次烷基)-O-(C_1-3 -烷基)、-CO-苯基、-(C_1-2 -次烷基)-N(CH₃ )-CO-(C_1-2 -次烷基)-O-(C_1-3 -烷基)，其中在上述基團中之苯基可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-OH及CF₃ 中之其他基團取代，或其中R ³ 與R ⁴ 一起形成單-或雙環狀、不飽和、飽和或部份飽和雜環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、OH、酮基、C_1-3 -氟烷基、CN、C_1-6 -烷基、-O-R^2.1 、-COOR^2.1 、SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、-C_1-3 -次烷基-NR^2.2 R^2.3 、-NR^2.2 R^2.3 、苯基、C_3-7 -環烷基、het及雜芳基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2其中一項之式1 化合物，其中X 表示SO，R ¹ 表示H，R ² 表示H或C_1-6 -烷基，其可視情況被一或多個選自F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 或CH₂ F之基團取代，或其可視情況被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、CONR^2.2 R^2.3 、SR^2.1 、SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、苯基、het、雜芳基、單環狀C_3-7 -環烷基、CH₂ -NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、OR^2.1 、酮基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲醇、乙醇、苯基、COOR^2.1 、CH₂ -NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其中het 為三-至七-員、單環狀、飽和或部份飽和雜環，其含有1,2或3個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中雜芳基 為五-至六員、單環狀、芳族雜芳基，其含有1,2 或3個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中環烷基 可為飽和或部份飽和，其中R ^2.1 為H或選自甲基、乙基、丙基、異丙基、甲醇、乙醇、單環狀C_3-7 環烷基、苯基-C_1-2 -次烷基、-雜芳基-C_1-2 -次烷基、-het-C_1-2 -次烷基、C_3-7 -環烷基-C_1-2 -次烷基、苯基、雜芳基及het中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-異丙基及苯基中之基團取代，其中R ^2.2 與R ^2.3 互相獨立表示H或選自甲基、乙基、丙基、異丙基、單環狀C_3-7 環烷基、苯基-C_1-3 -次烷基、雜芳基-C_1-3 -次烷基、苯基、-het、-雜芳基、CO-NH₂ 、CO-NHCH₃ 、CON(CH₃ )₂ 、SO₂ -(C_1-2 -烷基)、CO-R^2.1 及COOR^2.1 中之基團，其可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基及COOR^2.1 中之基團取代，或R ² 表示單環狀C_3-7 環烷基，其可視情況被選自C_1-2 -烷醇、C_1-3 -氟烷基、C_1-3 -次烷基-OR^2.1 、OR^2.1 、COOR^2.1 、SO₂ -NR^2.2 R^2.3 、-het、-NH-CO-O-(苯基)、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、苯基-C_1-2 -次烷基、-雜芳基-C_1-2 -次烷基、單環狀C_3-7 環烷基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、 CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示苯基，其可視情況被OH、SH、F、Cl或Br，或被一或多個選自OR^2.1 、COOR^2.1 、NR^2.2 R^2.3 、CH₂ -NR^2.2 R^2.3 、單環狀C_3-7 -環烷基、-het、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、苯基-C_1-2 -次烷基、het-C_1-2 -次烷基、雜芳基-C_1-2 -次烷基、苯基、SO₂ -CH₃ 、SO₂ -CH₂ CH₃ 及SO₂ -NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，或R ² 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 及CH₂ F中之基團，或被一或多個選自OR^2.1 、C_1-3 -次烷基-OR^2.1 、SR^2.1 、SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、COOR^2.1 、COR^2.1 、甲醇、乙醇、單環狀C_3-7 -環烷基、苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基-C_1-2 -次烷基、雜芳基-C_1-2 -次烷基、-het、-雜芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，且其中R ³ 為萘或苯基，其可視情況在鄰、對或間位上被一或兩個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、-OCH₃ 、OCH₂ CH₃ ；SO₂ -CH₃ 、SO-CH₃ 、COOCH₃ 、COOCH₂ CH₃ 、-CO-NH-(亞甲基)-雜芳基、-CO-NH-(次乙基)-雜芳基、-CO-NH-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-het、-CO-N(CH₃ )-(亞甲基)-het、-CO-N(CH₃ )-(次乙基)-het、-CO-N(CH₃ )-(亞甲基)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-(次乙基)-雜芳基、-CO-N(環丙基)-het、CO-NH₂ 、CONH(CH₃ )、CON(CH₃ )₂ 、-CO-NH-(亞甲基)-het、-CO-NH-(次乙基)-het、-NH-CO-甲基、NCH₃ -CO-甲基、-NH-CO-乙基、NCH₃ -CO-乙基、-NH-CO-丙基、NCH₃ -CO-丙基、-NH-CO-異丙基、NCH₃ -CO-異丙基、苯基、苯基-亞甲基、苯基-次乙基、het-亞甲基、het-次乙基、-het、-CO-het、-CO-N(CH₃ )-het、CO-N(CH₃ )-環丙基、C_3-7 -環烷基、C_3-7 -環烷基-亞甲基、C_3-7 -環烷基-次乙基、雜芳基-亞甲基、雜芳基-次乙基、-雜芳基、CH₂ -NH₂ 、CH₂ -NH(CH₃ )、CH₂ -N(CH₃ )₂ 、-NH₂ 、-NH(CH₃ )及-N(CH₃ )₂ 中之基團取代，同時此等基團可視情況被一或多個選自OH、F、Cl、-CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、酮基、甲基及苯基中之基團取代，或其中R ³ 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、OH、酮基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、-COO-甲基、-COO-乙基、-COO-丙基、-COO-異丙基、SO-(CH₃ )、SO-(CH₂ -CH₃ )、SO₂ -(CH₃ )、SO₂ -(CH₂ -CH₃ )、苯基、CH₂ -NH₂ 、CH₂ -NH(CH₃ )、CH₂ -N(CH₃ )₂ 、-NH₂ 、-NH(CH₃ )、-N(CH₃ )₂ 、het及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO-甲基、-COO-乙基及O-甲基、O-乙基中之基團取代，或其中R ³ 表示-O-R^3.1 ，其中R ^3.1 表示選自-C_1-3 -烷基、-苯基、-C_1-3 -次烷基-苯基、雜芳基及het中之基團，其可視情況在鄰、對或間位上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CO-(甲基)、CO-(乙基)、CO-(丙基)、CO-(異丙基)、-CO-(CF₃ )、-CO-NH-(亞甲基)-雜芳基、-CO-NH-(次乙基)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-(亞甲基)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-(次乙基)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-(丙烯)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-(異次丙基)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-het、-CO-N(環丙基)-het、-CO-N(C_5-7 -環烷基)-het、-亞甲基-O-甲基、-次乙基-O-甲基、-次丙基-O-甲基、-亞甲基-O-乙基、-次乙基-O-乙基、-次丙基-O-乙基、-亞甲基-NH₂ 、-亞甲基-NHCH₃ 、-亞甲基-N(CH₃ )₂ 、-次乙基-NH₂ 、-次乙基-NHCH₃ 、-次乙基-N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、 N(CH₃ )₂ 、NHCH₃ 、-O-甲基、O-乙基鄰-丙基、O-異丙基、O-丁基、O-異丁基、-SO-CH₃ 、SO-乙基、-SO-丙基、-SO-異丙基、SO₂ -甲基、-SO₂ -乙基、SO₂ -丙基、SO₂ -異丙基、COOH、COO-(甲基)、COO-(乙基)、COO-(丙基)、COO-(異丙基)、-O-亞甲基-N(甲基)₂ 、-O-次乙基-N(甲基)₂ 、-O-亞甲基-N(乙基)₂ 、-O-次乙基-N(乙基)₂ 、CO-NH₂ 、CO-NH(CH₃ )、CO-N(CH₃ )₂ 、-NH-CO-甲基、-NCH₃ -CO-甲基、-NH-CO-乙基、NCH₃ -CO-乙基、苯基、苯基-亞甲基、苯基-次乙基、het-亞甲基、het-次乙基、-CO-het、het、-CO-C_5-7 -環烷基、-CO-環丙基、-CO-N(CH₃ )-C_5-7 -環烷基、-CO-N(CH₃ )-環丙基、C_5-7 -環烷基、環丙基、C_5-7 -環烷基-亞甲基、C_5-7 -環烷基-次乙基、環丙基-亞甲基、環丙基-次乙基、雜芳基-亞甲基、雜芳基-次乙基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被1,2,3或4個互相獨立選自F、Cl、Br、甲基、O-甲基、乙基、O-乙基、OH、酮基及CF₃ 中之基團取代，且其中R ⁴ 表示H、CN、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、F、甲基、乙基、O-甲基或O-乙基、-亞甲基-OH、-次乙基-OH、-丙烯-OH、異次丙基-OH、-COO(甲基)、-COO(乙基)、-COO(丙基)、-COO(異丙基)、-CO-het、-(亞甲基)-NH-SO₂ -(甲基)、-(亞甲基)-NH-SO₂ -(乙基)、-(次乙基)-NH-SO₂ -(甲基)、-(次乙基)-NH-SO₂ -(乙基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-SO₂ -(甲基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-SO₂ -(乙基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-SO₂ -(甲基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-SO₂ -(乙基)、-(亞甲基)-O-(亞甲基)-苯基、-(亞甲基)-O-(次乙基)-苯基、-(次乙基)-O-(亞甲基)-苯基、-(次乙基)-O-(次乙基)-苯基、-亞甲基-O-甲基、-亞甲基-O-乙基、-次乙基-O-甲基、-次乙基-O-乙基、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(甲基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(乙基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-CO-(甲基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-CO-(乙基)、-NH-CO-(亞甲基)-O-(甲基)、-NH-CO-(亞甲基)-O-(乙基)、-NH-CO-(次乙基)-O-(甲基)、-NH-CO-(次乙基)-O-(乙基)、-亞甲基-NH-CO-(甲基)、-亞甲基-NH-CO-(乙基)、-次乙基-NH-CO-(甲基)、-次乙基-NH-CO-(乙基)、-亞甲基-NH-CO-(亞甲基)-N(甲基)₂ 、-亞甲基-NH-CO-(次乙基)-N(甲基)₂ 、-次乙基-NH-CO-(亞甲基)-N(甲基)₂ 、-次乙基-NH-CO-(次乙基)-N(甲基)₂ 、-亞甲基-NH-CO-(亞甲基)-O-(甲基)、-亞甲基-NH-CO-(次乙基)-O-(甲基)、-次乙基-NH-CO-(亞甲基)-O-(甲基)、-亞甲基-NH-CO-(亞甲基)-O-(乙基)、-亞甲基-NH-CO-(次乙基)-O-(乙基)、-次乙基-NH-CO-(亞甲基)-O-(乙基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(亞甲基)-O-(甲基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(次乙基)-O-(甲基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-CO-(亞甲基)-O-(甲基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(亞甲基)-O-(乙基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(次乙基)-O-(乙基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-CO-(亞甲基)-O-(乙基)、-O-(亞甲基)-苯基、-O-(次乙基)-苯基、-CO-苯基，其中在上述基團中之苯基可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-OH及CF₃ 中之其他基團取代，或其中R ³ 與R ⁴ 一起形成單-或雙環狀、不飽和、飽和或部份飽和雜環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、COO-甲基、-COO-乙基、O-甲基、O-乙基、SO₂ -(CH₃ )、SO₂ -(CH₂ CH₃ )、SO-(CH₃ )、SO-(CH₂ CH₃ )、CH₂ -NH₂ 、CH₂ -NH(CH₃ )、CH₂ -N(CH₃ )₂ 、-NH₂ 、-NH(CH₃ )、-N(CH₃ )₂ 、苯基、C_5-7 -環烷基、het及雜芳基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之式1 化合物，其中R ² 表示根據式2 之基團其中R ⁶ 為OH或NH₂ ，且其中R ⁵ 為選自以下中之基團，C_1-4 -烷基，五-至六員雜芳基，具有1,2或3個選自S、O及N中之雜原子，及苯基，其可視情況被一或多個選自OH、F、Br、OR^2.1 、酮基、甲基、乙基、甲醇、乙醇、苯基、COOR^2.1 、CH₂ -NR^2.2 R^2.3 及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項4之式1 化合物，其中R ² 表示根據式2 之基團其中R ⁶ 為OH或NH₂ ，且其中R ⁵ 為甲基、乙基、丙基、異丙基，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之式1 化合物，其中R ² 為單環狀三-,四-,五-,六-或七-員環烷基環，其可視情況在螺位置上被選自-CH₂ -OR^2.1 、分枝或未分枝之C_2-6 -次烷基-OR^2.1 、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、-CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F及C_2-4 -氟烷基中之基團取代，其中R^2.1 係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基中，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之式1 化合物，其中R ² 為環丙基，其可視情況被另一個選自-NH₂ 、CH2-NH₂ 、-NH(CH₃ )、-N(CH₃ )₂ 、甲基、乙基、丙基、異丙基、-NH-CO-(第三-丁基)、-NH-CO-O-(第三-丁基)、-N(CH₃ )-CO-(第三-丁基)、-N(CH₃ )-CO-O-(第三-丁基)、-CF₃ 、-CHF₂ 、CH₂ F、F、Cl及Br中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之式1 化合物，其中R ² 表示苯基，其可視情況在一或兩個間位上被一或多個選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、F、Cl、Br、OH、OR^2.1 、COOR^2.1 、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、NH₂ 、NH(CH₃ )及N(CH₃ )₂ 中之基團取代，其中R^2.1 可為H、甲基或乙基，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之式1 化合物，其中R ² 為選自以下中之基團，單環狀、飽和三-,四-,五-,六-或七-員雜環，具有1,2或3個在各情況中選自N、O及S中之雜原子，其可視情況被一或多個選自氟、氯、溴、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、OH及酮基中之基團，或被一或多個選自OR^2.1 、C_1-3 -次烷基-OR^2.1 、SR^2.1 、SO-R^2.1 、SO₂ -R^2.1 、COOR^2.1 、COR^2.1 、C_1-6 -烷醇、C_3-10 -環烷基、苯基、C_1-6 -烷基、苯基-C_1-6 -次烷基、C_5-10 -雜芳基-C_1-6 -次烷基、C_5-10 雜環、C_5-10 -雜芳基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、OR^2.1 、酮基、F、Cl、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、C_1-6 -烷基、苯基及NR^2.2 R^2.3 中之基團取代，其中R ^2.1 、R ^2.2 及R ^2.3 均如請求項1中之定義，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項9之式1 化合物，其中R ² 表示選自以下中之基團，單環狀、飽和六員雜環，具有選自N、O及S中之雜原子，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、OH、酮基、NH₂ 、NHCH₃ 與N(CH₃ )₂ 、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、甲氧基及乙氧基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項9之式1 化合物，其中R ² 表示選自哌啶或四氫哌喃中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 、酮基、甲基及甲氧基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之式1 化合物，其中R ³ 為萘或苯基，其可視情況在任何位置上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、-OCH₃ 、OCH₂ CH₃ ；SO₂ -CH₃ 、SO₂ -CH₂ CH₃ 、COOCH₃ 及CO-O-CH₂ CH₃ 中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2其中一項之式1 化合物，其中R ³ 表示選自het與雜芳基中之基團，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、OH、酮基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、C_5-7 -環烷基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、-COO-甲基、-COO-乙基、-COO-丙基、-COO-異丙基、SO₂ -(CH₃ )、SO₂ -(CH₂ -CH₃ )、SO-(CH₃ )、SO-(CH₂ -CH₃ )、苯基、-CH₂ -NH₂ 、-CH₂ -NHCH₃ 、-CH₂ - N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 、het及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO-甲基、-COO-乙基、-COO-丙基、-COO-異丙基及O-甲基、O-乙基、O-丙基及O-異丙基中之基團取代，且其中R ⁴ 表示H、CN、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、F、甲基、乙基、O-甲基或O-乙基，其中het 為三-至七-員、單環狀、飽和或部份飽和雜環，或七-至十一-員、雙環狀、稠合之飽和或部份飽和雜環，其含有1,2或3個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中雜芳基 為五-至六員、單環狀、芳族雜芳基，或七-至十一-員、雙環狀、稠合之芳族雜芳基，其在各情況中含有1,2或3個互相獨立選自N、S或O中之雜原子，且其中環烷基 可為飽和或部份飽和，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項13之式1 化合物，其中R ³ 表示一種基團，選自雙環狀、七-至十一-員、飽和或部份飽和雜環，或雙環狀、七-至十一-員雜芳基，其係選自吲哚、二氫吲哚、喹唑啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、苯并異唑、二氫苯并異唑、苯并、二氫苯并、苯并噻唑、二氫苯并噻唑、三唑并吡啶、二氫三唑并吡啶、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、異苯并呋喃及二氫異苯并呋喃中，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、OH、酮基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、-COO-甲基、-COO-乙基、-COO-丙基、-COO-異丙基、SO₂ -(CH₃ )、SO₂ -(CH₂ -CH₃ )、SO-(CH₃ )、SO-(CH₂ -CH₃ )、苯基、-CH₂ -NH₂ 、-CH₂ -NHCH₃ 、-CH₂ -N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 、呋喃基及吡啶基中之基團取代，其依次可被一或多個選自OH、F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO-甲基、-COO-乙基及O-甲基、O-乙基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項13之式1 化合物，其中R ³ 表示一種基團，選自單環狀、飽和或部份飽和、三-至七-員雜環，或單環狀五-至六員雜芳基，其係選自咪唑、二氫咪唑、二唑、二唑啶、吡唑、吡啶及二氫吡唑中，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、OH、酮基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、-COO-甲基、-COO-乙基、-COO-丙基、-COO-異丙基、SO₂ -(CH₃ )、SO₂ -(CH₂ -CH₃ )、SO-(CH₃ )、SO-(CH₂ -CH₃ )、苯基、-CH₂ -NH₂ 、-CH₂ -NHCH₃ 、-CH₂ -N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 、呋喃基及吡啶基中之基團取代，其可依次視情況被一或多個選自OH、F、Cl、Br、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、-COO-甲基、-COO-乙基及O-甲基、O-乙基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之式1 化合物，其中R ³ 與R ⁴ 一起形成單-或雙環狀、不飽和或部份飽和、三-至十一-員雜環，其含有1,2或3個選自N、O及S中之雜原子，且其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、COO-甲基、-COO-乙基、O-甲基、O-乙基、SO₂ -(CH₃ )、SO₂ -(CH₂ -CH₃ )、SO-(CH₃ )、SO-(CH₂ -CH₃ )、苯基、-CH₂ -NH₂ 、-CH₂ NHCH₃ 、-CH₂ -N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 、飽和或部份飽和五-至六員雜環及五-至六員雜芳基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項16之式1 化合物，其中R ³ 與R ⁴ 一起形成雙環狀雜環，選自四氫喹唑啉、四氫苯并及二氫吲哚、二氫異苯并呋喃中，其可視情況被一或多個選自F、Cl、Br、OH、酮基、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、COO-甲基、-COO-乙基、O-甲基、O-乙基、SO₂ -(CH₃ )、SO₂ -(CH₂ -CH₃ )、苯基、-CH₂ -NH₂ 、-CH₂ NHCH₃ 、 -CH₂ -N(CH₃ )₂ 、NH₂ 、NHCH₃ 、N(CH₃ )₂ 、飽和或部份飽和五-至六員雜環及五-至六員雜芳基中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之式1 化合物，其中R ³ 為-O-R^3.1 ，其中R ^3.1 為選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、-苯基、-亞甲基-苯基、-次乙基-苯基、-丙烯-苯基、-異次丙基-苯基、雜芳基及het中之基團，其可視情況在鄰、對或間位上被一、二或三個互相獨立選自氟、氯、溴、羥基、CN、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、-CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CO-(甲基)、CO-(乙基)、CO-(丙基)、CO-(異丙基)、CO-(丁基)、CO-(異丁基)、-CO-(CF₃ )、-CO-(CH₂ F)、-CO-(CHF₂ )、-CO-NH-(亞甲基)-雜芳基、-CO-NH-(次乙基)-雜芳基、-CO-NH-(丙烯)-雜芳基、-CO-NH-(異次丙基)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-(亞甲基)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-(次乙基)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-(丙烯)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-(異次丙基)-雜芳基、-CO-N(CH₃ )-het、-CO-N(C_3-7 -環烷基)-het、-亞甲基-O-甲基、-次乙基-O-甲基、-亞甲基-O-乙基、-次乙基-O-乙基、-亞甲基-NH₂ 、-次乙基-NH₂ 、-亞甲基-NHCH₃ 、-次乙基-NHCH₃ 、-亞甲基-N(CH₃ )₂ 、-次乙基-N(CH₃ )₂ 、-NH₂ 、-NHCH₃ 、-N(CH₃ )₂ 、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-異丙基、-SO-CH₃ 、-SO-(CH₂ CH₃ )、-SO₂ -CH₃ 、 -SO₂ -(CH₂ CH₃ )、COOH、COO-(甲基)、COO-(乙基)、COO-(丙基)、COO-(異丙基)、-O-亞甲基-N(甲基)₂ 、-O-次乙基-N(甲基)₂ 、-O-亞甲基-N(乙基)₂ 、-O-次乙基-N(乙基)₂ 、CO-NH₂ 、CO-NHCH₃ 、CO-N(CH₃ )₂ 、NH-CO-甲基、NCH₃ -CO-甲基、NH-CO-乙基、N(CH₃ )-CO-乙基、苯基、苯基-亞甲基、苯基-次乙基、het-亞甲基、het-次乙基、-CO-het、het、-CO-C_4-7 -環烷基、-CO-環丙基、-CO-N(CH₃ )-環丙基、-CO-N(CH₃ )-C_4-7 -環烷基、C_4-7 -環烷基、環丙基、C_4-7 -環烷基-亞甲基、環丙基-亞甲基、C_4-7 -環烷基-次乙基、環丙基-次乙基、雜芳基-亞甲基、雜芳基-次乙基及雜芳基中之基團取代，其可依次視情況被1,2,3或4個互相獨立選自F、Cl、Br、甲基、O-甲基、乙基、O-乙基、OH、酮基及CF₃ 中之基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之式1 化合物，其中R ⁴ 表示H、CN、OH、CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、F、甲基、乙基、O-甲基或O-乙基、-亞甲基-OH、-次乙基-OH、-丙烯-OH、異次丙基-OH、-COO(甲基)、-COO(乙基)、-COO(丙基)、-COO(異丙基)、-CO-het、-(亞甲基)-NH-SO₂ -(甲基)、-(亞甲基)-NH-SO₂ -(乙基)、-(次乙基)-NH-SO₂ -(甲基)、-(次乙基)-NH-SO₂ -(乙基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-SO₂ -(甲基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-SO₂ -(乙基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-SO₂ -(甲基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-SO₂ -(乙基)、-(亞甲基)-O-(亞甲基)-苯基、-(亞甲基)-O-(次乙基)-苯基、-(次乙基)-O-(亞甲基)-苯基、-(次乙基)-O-(次乙基)-苯基、-亞甲基-O-甲基、-亞甲基-O-乙基、-次乙基-O-甲基、-次乙基-O-乙基、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(甲基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(乙基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-CO-(甲基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-CO-(乙基)、-NH-CO-(亞甲基)-O-(甲基)、-NH-CO-(亞甲基)-O-(乙基)、-NH-CO-(次乙基)-O-(甲基)、-NH-CO-(次乙基)-O-(乙基)、-亞甲基-NH-CO-(甲基)、-亞甲基-NH-CO-(乙基)、-次乙基-NH-CO-(甲基)、-次乙基-NH-CO-(乙基)、-亞甲基-NH-CO-(亞甲基)-N(甲基)₂ 、-亞甲基-NH-CO-(次乙基)-N(甲基)₂ 、-次乙基-NH-CO-(亞甲基)-N(甲基)₂ 、-次乙基-NH-CO-(次乙基)-N(甲基)₂ 、-亞甲基-NH-CO-(亞甲基)-O-(甲基)、-亞甲基-NH-CO-(次乙基)-O-(甲基)、-次乙基-NH-CO-(亞甲基)-O-(甲基)、-亞甲基-NH-CO-(亞甲基)-O-(乙基)、-亞甲基-NH-CO-(次乙基)-O-(乙基)、-次乙基-NH-CO-(亞甲基)-O-(乙基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(亞甲基)-O-(甲基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(次乙基)-O-(甲基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-CO-(亞甲基)-O-(甲基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(亞甲基)-O-(乙基)、-(亞甲基)-N(CH₃ )-CO-(次乙基)-O-(乙基)、-(次乙基)-N(CH₃ )-CO-(亞甲基)-O-(乙基)、-O-(亞甲基)-苯基、-O-(次乙基)-苯基、-CO-苯基，同時在上述基團中之苯基可視情況被一或多個選自F、 Cl、Br、甲基、乙基、丙基、-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-OH及CF₃ 中之其他基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之式1 化合物，其中R ³ 為選自唑、咪唑及噻唑中之基團，同時此等基團可視情況被一、二或三個互相獨立選自甲基、乙基、丙基、異丙基、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-異丙基、OH、F、Cl、Br、CF₃ 、苯基、雜芳基及C_3-6 -環烷基中之其他基團取代，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2其中一項之式1 化合物，其中X 為SO₂ ，以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之式1 化合物，其中化合物係選自以下之中以及其藥理學上可接受之鹽。
如請求項1或2之化合物，其係作為藥劑。
一種如請求項1至22其中一項之化合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療可藉由抑制PDE4酵素而被治療之疾病。
一種如請求項1至22其中一項之化合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療呼吸道或胃腸疾病或病苦，以及關節、皮膚或眼睛之炎性疾病，癌症及末梢或中樞神經系統之疾病。
一種如請求項1至22其中一項之化合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於預防與治療呼吸道或肺部疾病，其係伴隨著呼吸道之經增加黏液產生、發炎及/或阻塞疾病。
一種如請求項1至22其中一項之化合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於預防及治療呼吸道或肺部疾病，其係選自於COPD、氣喘、自發性肺纖維變性及α1-抗胰蛋白酶缺乏。
一種如請求項1至22其中一項之化合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療炎性及/或阻塞疾病，其係選自由COPD、慢性竇炎、氣喘、克隆氏病潰瘍性結腸炎及風濕性關節炎組成之群組。
一種如請求項1至22其中一項之化合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於治療胃腸道之炎性疾病。
一種如請求項1至22其中一項之化合物用於製備藥劑之用途，該藥劑係用於預防與治療末梢或中樞神經系統之疾病，該疾病係選自於由抑鬱、兩極或躁狂抑鬱、急性與慢性焦慮狀態、精神分裂症、阿耳滋海默氏病、巴金生氏病、急性與慢性多發性硬化或急性與慢性疼痛，及因中風、缺氧或顱與腦創傷所造成之腦部傷害所組成之群組。
一種醫藥配方，其特徵在於其含有一或多種上述如請求項1至22其中一項之根據式1 之化合物。
一種醫藥配方，其特徵在於其含有一或多種如請求項1至22其中一項之式1 化合物，且併用一或多種活性物質，選自β擬似物、皮質類固醇、其他PDE4-抑制劑、MRP4-拮抗劑、EGFR-抑制劑及LTD-4拮抗劑、CCR3-抑制劑、iNOS-抑制劑及SYK-抑制劑之中。