BRPI0612796A2

BRPI0612796A2 - combinação de um inibidor da pde4 e um derivado da tetraidrobiopterina

Info

Publication number: BRPI0612796A2
Application number: BRPI0612796-7A
Authority: BR
Inventors: Christian Hesslinger; Christian Schdut; Degenhard Marx; Clemens Braun
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 2005-05-11
Filing date: 2006-05-08
Publication date: 2010-11-30
Also published as: MX2007013766A; EA200702358A1; AU2006245770A1; KR20080005601A; WO2006120176A2; CN101171005A; EP1940392A2; ZA200708776B; WO2006120176A3; CA2607331A1; US20080221111A1; JP2008540486A; NO20076206L; IL186804A0

Abstract

COMBINAçãO DE UM INIBIDOR DA PDE4 E UM DERIVADO DA TETRAIDROBIOPTERINA. A presente invenção refere-se o uso de um inibidor da PDE4 em combinação com a BH4 ou com um derivado da BH4 para a prevenção e/ou tratamento de doenças das vias respiratórias.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÃO DE UM INIBIDOR DA PDE4 E UM DERIVADO DA TETRAIDROBI-OPTERINA".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma combinação de um inibidorPDE4 e de um derivado da tetraidrobiopterina. Além disso, a invenção refe-re-se ao uso dessa nova combinação para a prevenção e/ou o tratamento dedoenças das vias respiratórias.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

A redução da vasodilatação dependente do endotélio é induzidaprincipalmente pela biodisponibilidade diminuída do vasodilatador dependen-te do endotélio óxido nítrico (NO) e por um aumento na atividade de radicaislivres tóxicos do oxigênio, tais como os ânions do superóxido, que agem co-mo vasoconstritores.

Sabe-se da técnica anterior que a síntese do óxido nítrico [NOS:nNOS(NOSI), iNOS(NOS2) e eNOS(NOS3)] produz tanto o NO como osânions do superóxido. A chave no resultado líquido da produção do NO pelaNOS parece ser a presença da (6R) -L- eritro - 5,6,7,8 - tetraidro biopteri-na (daqui por diante referenciada como "BH4").

A BH4 é um co-fator essencial da NOS, pois influencia a taxa deprodução do NO contra a produção do superóxido pela NOS [Werner-Felmayer G et al. (2002) Current Drug Metabolism 3: 159]. Nas circunstân-cias em que a concentração da BH4 é reduzida, uma NOS produz ânions dosuperóxido em vez de NO [Vasquez-Vivar et al. (1998) PNAS 95: 9220]. ONO é desativado rapidamente por ânions do superóxido tendo por resultadoa formação do peroxinitrito vasotóxico (ONOO"). Na presença dos radicaistóxicos do óxido, isto é, do ânion do superóxido e do ONOO", a ΒΗ4 é de-gradada a BH2 (L - eritro - 7,8 - diidro - biopterina). A BH2 não atua comoum co-fator para a NOS e influencia negativamente a atividade da NOS[Landmesser et al. J. Clin. Invest. (2003) 111: 1201].. Paralelamente, o O-NOO" desacopla a NOS de modo que a NOS produz o ânion do superóxidoem vez do NO. No sistema de vasos sangüíneos, o NO desempenha umpapei centrai na vasodiiatação visto que o superóxido leva à vasoconstrição.A degradação da BH4 e o desacopiamento da NOS e a resultante concen-tração reduzida do NO no endotélio conduzem à vasoconstrição e finalmenteà hipertensão pulmonar.

Sabe-se da técnica anterior que a BH4 desempenha um papelchave em diversos processos biológicos e em estados patológicos associa-dos com a formação do neurotransmissor, a vasorrelaxação, e a respostaimune [Werner-Felmayer G et al. Current Drug Metabolism 3 (2002): 159].Como um exemplo, a produção deficiente da BH4 está associada com a fe-nilcetonúria "atípica" [Werner-Felmayer G et al. Current Drug Metabolism 3(2002): 159] e fornece a base para a disfunção endotelial na aterosclerose,na diabetes, na hipercolesterolemia e como conseqüência do tabagismo [Ti-efenbacher et al. (2000) Circuiation 102: 2172, Shinozaki et al (2003) JPharmacol Sci 91: 187, Fukuda et al (2002) Heart 87: 264, Heitzer et al(2000) Circulation 86: e36].

Sabe-se também na técnica que a BH4 melhora a disfunção en-dotelial e desse modo aumenta a disponibilidade de NO e diminui a presen-ça de radicais tóxicos. A BH4 tem um efeito benéfico para a função endoteli-al devido ao seu papel de cofator para a NOS [Werner-Felmayer G et al.Current Drug Metabolism 3 (2002): 159].

Tal como conhecido da técnica anterior, a BH4 e o seu uso co-mo um medicamento foram associados com diversas doenças. De acordocom Ueda et al. [Ueda S et al. (2000) J. Am. CoH Cardiol. 35:71], a BH4 po-de melhorar a vasodiiatação dependente endotelial em tabagistas crônicos.

De acordo com Mayer W. et al. [Mayer W. et al. (2000) J. Cardiovasc. Phar-macol. 35: 173] as respostas do fluxo coronariano nos seres humanos sãomelhoradas significativamente pela aplicação da BH4. A W0-9532203 serefere ao uso de derivados da pteridina inibidores da NOS ("antipterinas")para o tratamento das doenças causadas por níveis aumentados do NO.

Particularmente, de acordo com a W0-9532203, os derivados da pteridinainibidores são descritos para a prevenção e o tratamento da diminuição pato-lógica da pressão sangüínea, da colite ulcerosa, do infarto do miocárdio, darejeição de transplantes, do Alzheimer mórbido, da epilepsia e da enxaque-ca. A EP-0908182 se refere a composições farmacêuticas compreendendo aBH4 ou derivados da mesma para a prevenção e/ou o tratamento das doen-ças associadas com a disfunção da NOS. A WO-OI56551 descreve o uso deanálogos da BH4 e da cGMP para o tratamento de doenças das vias respira-tórias tais como o pneumonia e a asma. A EP-0209689 se refere ao uso detetraidro biopterinas na preparação de um medicamento para o tratamentodo autismo infantil. A W0-2005041975 descreve o uso da BH4 ou de deriva-dos da mesma para o tratamento da COPD; é descrito também nesta aplica-ção de patente internacional o uso de uma combinação da BH4 ou de deri-vados da mesma com arginina ou de derivados da mesma para o tratamentoda COPD.

Os nucleotídeos cíclicos inibidores da fosfodiesterase (PDE),particularmente inibidores do tipo 4 (PDE4), são úteis no tratamento de di-versas doenças alérgicas e inflamatórias, por exemplo, em doenças das viasrespiratórias tais como a asma e a doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD). Lipworth B. faz uma Revisão no Lancet 2005, Vol 365, pp 176-175sobre o uso dos inibidores da PDE4, em particular do Roflumilast e do Cilo-milast, para o tratamento da asma e da COPD. Na Drugs in R & D, Vol 5, N93, 2004, pp 176-181 é revisto o Roflumilast como inibidor da PDE4.

Os inibidores da PDE4, que fazem parte da nova combinação deacordo com a presente invenção são descritos no Pedido Internacional dePatentes WO-9501338.

Seria desejável fornecer combinações que englobem as vanta-gens das diferentes vias terapêuticas da BH4 ou dos derivados da mesmapor um lado e de um inibidor da PDE4 por outro, para tratar diversas doen-ças das vias respiratórias, em particular da COPD.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, encontrou-se que a combinação do Ro-flumilast com a BH4 tem efeitos vantajosos na prevenção e/ou no tratamentode doenças das vias respiratórias com insuficiências respiratórias parciais eglobais subjacentes; a combinação é particularmente benéfica na prevençãoe/ou no tratamento da COPD.

Conseqüentemente, de acordo com um primeiro aspecto de a-cordo com a presente invenção é fornecido um produto de combinaçãocompreendendo uma formulação farmacêutica incluindo uma quantidade deum primeiro composto terapêutico selecionado do grupo consistindo no Ro-flumilast, um sal farmaceuticamente aceitável do Roflumilast, oxido de N-Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitável do oxido de N-Roflumilast,uma quantidade de um segundo composto terapêutico selecionado do grupoconsistindo na BH4, um sal farmaceuticamente aceitável da BH4, um deriva-do da BH4 e um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado da BH4,em que a primeira quantidade e a segunda quantidade compreendem juntas,uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prevenção e/ou o tratamentode doenças das vias respiratórias, e opcionalmente adjuvantes, diluentese/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

O produto da combinação de acordo com a presente invençãofornece, para administração, um primeiro composto terapêutico selecionadodo grupo consistindo no Roflumilast, um sal farmaceuticamente aceitável doRoflumilast, o oxido de N-Roflumilast e um sal farmaceuticamente aceitáveldo oxido de N-Roflumilast juntamente com um segundo composto terapêuti-co selecionado do grupo consistindo na BH4, um sal farmaceuticamente a-ceitável da BH4, um derivado da BH4 e um sal farmaceuticamente aceitávelde um derivado da BH4, e pode assim estar presente na forma de uma pre-paração combinada (isto é, apresentado como uma forma única incluindo oprimeiro e segundo compostos terapêuticos) ou pode estar presente na for-ma de formulações separadas, em que pelo menos uma daquelas formula-ções compreende o primeiro composto terapêutico e pelo menos uma com-preende o segundo composto terapêutico.

Assim, é fornecido adicionalmente:

um produto de combinação compreendendo: (A) uma quantida-de de um primeiro composto terapêutico selecionado do grupo consistindono Roflumilast, de um sal farmaceuticamente aceitável do Roflumilast, doóxido de N-Roflumilast e de um sal farmaceuticamente aceitável do oxido deN-Roflumilast; e (B) uma quantidade de um segundo composto terapêuticoselecionado do grupo consistindo na BH4, de um sal farmaceuticamente a-ceitável da BH4, de um derivado da BH4 e de um sal farmaceuticamenteaceitável de um derivado da BH4, em que a primeira quantidade e a segun-da quantidade compreendem juntas uma quantidade terapeuticamente efi-caz para a prevenção e/ou o tratamento de doenças das vias respiratórias eem que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado opcionalmente mis-turado com os adjuvantes, diluentes e/ou os veículos farmaceuticamenteaceitáveis.

Um kit das partes compreendendo os componentes: (a) umaformulação farmacêutica incluindo uma quantidade de um primeiro compostoterapêutico selecionado do grupo consistindo no Roflumilast, de um sal far-maceuticamente aceitável do Roflumilast, do oxido de N-Roflumilast e de umsal farmaceuticamente aceitável do oxido de N-Roflumilast, opcionalmentemisturado com os adjuvantes, diluentes e/ou os veículos farmaceuticamenteaceitáveis; e (b) uma formulação farmacêutica incluindo uma quantidade deum segundo composto terapêutico selecionado do grupo consistindo naBH4, de um sal farmaceuticamente aceitável da BH4, de um derivado daBH4 e de um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado da BH4, op-cionalmente misturado com os adjuvantes, diluentes e/ou os veículos farma-ceuticamente aceitáveis, em que a primeira quantidade e a segunda quanti-dade compreendem, juntas, uma quantidade terapeuticamente eficaz para aprevenção e/ou o tratamento de doenças das vias respiratórias, e cujoscomponentes (a) e (b) são, cada um, fornecidos em uma forma que seja a-dequada para a administração conjunta com o outro.

De acordo com um outro aspecto de acordo com a presente in-venção, é fornecido um método de fazer um kit das partes tal como definidoacima, cujo método compreende trazer um componente (a), tal como defini-do acima, em associação com um componente (b), tal como definido acima,fornecendo assim os dois componentes adequados para a administração emconjunto um com o outro.

Levar os dois componentes "em associação com" um com o ou-tro, inclui o fato de que os componentes (a) e (b) das partes do kit podemser:

(i) fornecidos como formulações separadas (isto é, independen-temente um do outro), que são colocados subseqüentemente juntos, parauso, em conjunto um com o outro, na terapia com a combinação; ou

(ii) embalados e apresentados juntos como componentes sepa-rados de uma "embalagem da combinação" para uso em conjunto um com ooutro na terapia com a combinação.

No caso, os componentes (a) e (b) do kit das partes são emba-lados e apresentados juntos como componentes separados da "embalagemda combinação" para uso em conjunto um com o outro, na terapia com acombinação, o tipo de formulação farmacêutica dos componentes (a) e (b)podendo ser similar, por exemplo, ambos os componentes são formuladosem comprimidos ou em cápsulas separadas; ou diferente, por exemplo, umcomponente é formulado como a comprimido ou a cápsula e o outro compo-nente é formulado para a administração, por exemplo, por inalação.

Além disso, é fornecido um kit das partes compreendendo:

(i) um dos componentes (a) ou (b) tal como aqui definidos; jun-tamente com,

(ii) instruções para usar esse componente em conjunto com ooutro dos dois componentes.

Com relação aos kits das partes tal como aqui descrito a "admi-nistração em conjunto com" inclui aquelas respectivas formulações compre-endendo um primeiro composto terapêutico selecionado do grupo consistin-do no Roflumilast, de um sal farmaceuticamente aceitável do Roflumilast, doóxido de N-Roflumilast e de um sal farmaceuticamente aceitável do óxido deN-Roflumilast e de um segundo composto terapêutico selecionado do grupoconsistindo na BH4, de um sal farmaceuticamente aceitável da BH4, de umderivado da BH4 e de um sal farmaceuticamente aceitável de um derivadoda BH4, que são administrados seqüencialmente, separadamente e/ou si-multaneamente, durante o curso de tratamento da doença relevante.

Assim, em relação ao produto de combinação de acordo com apresente invenção, o termo "administração em conjunto com" inclui o fato deque os dois componentes do produto de combinação são administrados (op-cionalmente repetidamente), juntos (simultaneamente), ou suficientementepróximos no tempo (seqüencialmente ou separadamente), para permitir umefeito benéfico para o paciente, que é maior, durante o curso do tratamentode uma doença relevante, do que se uma forma compreendendo o primeiroagente terapêutico, ou uma forma compreendendo o segundo agente tera-pêutico, fossem administradas (opcionalmente repetidamente) sozinhas, naausência do outro componente, durante o mesmo curso de tratamento, istoé, a administração dos dois componentes do produto de combinação de a-cordo com a presente invenção resulta em um efeito sinergístico.

O efeito sinergístico dos produtos da combinação de acordo coma presente invenção inclui vantagens adicionais inesperadas para a preven-ção e/ou o tratamento de doenças das vias respiratórias. Tais vantagensadicionais podem incluir, mas serem limitadas a, reduzir a dose necessáriade um ou mais dos compostos terapêuticos dos produtos da combinação,diminuir os efeitos colaterais de um ou mais dos compostos terapêuticos dosprodutos da combinação ou tornando um ou mais dos compostos terapêuti-cos mais toleráveis ao paciente que esteja necessitando de tratamento paradoenças das vias respiratórias.

A administração combinada do Roflumilast, de um sal farmaceu-ticamente aceitável do Roflumilast, do óxido de N-Roflumilast ou de um salfarmaceuticamente aceitável do óxido de N-Roflumilast e da BH4, de um salfarmaceuticamente aceitável da BH4, de um derivado da BH4 ou um salfarmaceuticamente aceitável de um derivado da BH4 podem também serúteis para diminuir o número das dosagens separadas, melhorando assimpotencialmente a obediência do paciente que esteja necessitando de trata-mento para doenças das vias respiratórias.

Adicionalmente, no contexto de um kit das partes de acordo coma presente invenção, o termo "em conjunto com" inclui que um ou outro dosdois componentes podem ser administrados (opcionalmente repetidamente)antes da, em seguida a, e/ou ao mesmo tempo que, administração do outrocomponente.

Um aspecto adicional de acordo com a presente invenção é ouso de um produto de combinação ou de um kit das partes de acordo com apresente invenção para a produção de uma composição farmacêutica para aprevenção e/ou o tratamento de doenças das vias respiratórias.

Ainda mais um aspecto adicional de acordo com a presente in-venção fornece um método para prevenção e/ou o tratamento de doençasdas vias respiratórias em um paciente que esteja necessitando do mesmo ecujo tratamento ou a profilaxia compreendam a administração ao dito pacien-te de uma formulação farmacêutica incluindo uma quantidade de um primei-ro composto terapêutico selecionado do grupo consistindo em Roflumilast,de um sal farmaceuticamente aceitável do Roflumilast, do óxido de N-Roflumilast e de um sal farmaceuticamente aceitável do óxido de N-Roflumilast, de uma quantidade de um segundo composto terapêutico sele-cionado do grupo consistindo na BH4, de um sal farmaceuticamente aceitá-vel da BH4, de um derivado da BH4 e de um sal farmaceuticamente aceitá-vel de um derivado da BH4, em que a primeira quantidade e a segundaquantidade compreendam juntas uma quantidade terapeuticamente eficazpara a prevenção e/ou tratamento de doenças das vias respiratórias, opcio-nalmente misturado com os adjuvantes, diluentes e/ou os veículos farmaceu-ticamente aceitáveis.

Em um outro aspecto de acordo com a presente invenção é for-necido um método para a prevenção e/ou o tratamento de doenças das viasrespiratórias, compreendendo a administração de:

(a) uma formulação farmacêutica incluindo uma quantidade deum primeiro composto terapêutico selecionado do grupo consistindo no Ro-flumilast, de um sal farmaceuticamente aceitável do Roflumilast, do óxido deN-Roflumilast e de um sal farmaceuticamente aceitável do óxido de N-Roflumilast, opcionalmente misturado com os adjuvantes, diluentes e/ou veí-culos farmaceuticamente aceitáveis; em conjunto com,

(b) uma formulação farmacêutica incluindo uma quantidade deum segundo composto terapêutico selecionado do grupo consistindo naΒΗ4, de um sal farmaceuticamente aceitável da BH4, de um derivado daBH4 e de um sal farmaceuticamente aceitável de um derivado da BH4, op-cionalmente misturado com os adjuvantes, diluentes e/ou veículos;

em que a primeira quantidade e a segunda quantidade compreendem juntas uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prevençãoe/ou o tratamento de doenças das vias respiratórias em um paciente queesteja sofrendo de, ou que seja suscetível a, tal doença.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como aquiutilizado, se refere a uma característica de uma quantidade de um compostoterapêutico, ou a uma característica dos compostos terapêuticos combina-dos na terapia com a combinação. A quantidade das quantidades combina-das atingindo o objetivo de impedir, de evitar, de reduzir ou de eliminar umadoença ou um distúrbio.

O termo "composto terapêutico" tal como aqui utilizado se referea um composto útil para a prevenção e/ou para o tratamento de uma doençaou de um distúrbio.

O Roflumilast é o nome de domínio público internacional (INN)para a 3-ciclopropil-metóxi-4-diflúor-metóxi-N-(3,5-dicloropiridil-4)benzamida[estrutura da fórmula (1.1)].

A preparação da 3-ciclopropil-metóxi-4-diflúor-metóxi-N-(3,5-dicloropiridil-4)benzamida, de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e deseu óxido de N-[3-ciclopropil-metóxi-4-difluorometóxi-N-(3,5-dicloro-1-oxido-piridil-4)-benzamida; [estrutura da fórmula (1.2)] bem como o uso destescompostos como inibidores da fosfodiesterase (PDE) 4 é descrita no PedidoInternacional de Patentes WO-9501338.

<formula>formula see original document page 10</formula>

Os sais incluídos dentro do termo dos sais "farmaceuticamenteaceitáveis" do Roflumilast e do oxido de N-Roflumilast se referem aos saisnão tóxicos dos ditos compostos; tais sais são preparados geralmente rea-gindo uma base livre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado oureagindo um ácido com uma base orgânica ou inorgânica adequada. Umamenção particular pode ser feita aos ácidos inorgânicos e orgânicos farma-ceuticamente aceitáveis usados habitualmente pela técnica farmacêutica. Osadequados estão em uma forma particular de sais de adição ácida solúveisem água e insolúveis em água com ácidos como, por exemplo, ácido clori-drato, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácidoacético, ácido cítrico, ácido D-glucônico, ácido benzóico, ácido 2 - (4 - hidro-xibenzoil) benzóico, ácido butírico, ácido sulfossalicílico, ácido maléico, ácidoláurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácidotartárico, ácido embônico, ácido esteárico, ácido toluenossulfônico, ácidometanossulfônico ou ácido 1- hidróxi - 2 - naftóico. Como exemplos de saisfarmaceuticamente aceitáveis com bases podem ser mencionados, por e-xemplo, os sais de lítio, de sódio, de potássio, de cálcio, de alumínio, demagnésio, de titânio, de amônio, de meglumina ou de guanidina.

O termo "BH4" se relaciona a (6R) -L- eritro -5,6,7,8 - tetraidro a:

(a) um composto de acordo com a fórmula 1.4:

em que R1 e R2 cada um representa um átomo do hidrogênio ou, tomadosjuntos um com o outro, representam uma ligação simples, enquanto que R3representa -CH(OH)CH(OH)CH3, -CH(OCOCH3)CH(OCOCH3)CH3, -CH3,-CH2OH1 ou um grupo fenila quando R1 e R2 cada um representar um áto-mo de hidrogênio, ou -COCH(OH)CH3 quando R1 e R2 representarem juntosuma ligação simples, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo, com exceção da (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetraidro biopterina ou

(b) um composto de acordo com a fórmula 1.5:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que R1 e R2 independentemente um do outro são um grupo do acila defórmula geral -C(0)R3, em que R3 é hidrogênio ou um resíduo de hidrocar-boneto possuindo um ou mais átomos de carbono, particularmente de 2 a 9átomos de carbono, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.

Os exemplos preferíveis do resíduo de hidrocarboneto represen-tado por R3 são, por exemplo, um grupo alquila linear ou ramificado possu-indo um ou mais átomo de carbono, preferivelmente de 2 a 9 átomos de car-bono, que é saturado ou insaturado; um grupo fenila substituído ou nãosubstituído representado pela fórmula geral:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que R4, R5, R6, R7 e R8 são o hidrogênio ou um grupo alquila linear ouramificado no qual o total de átomos de carbono do mesmo preferivelmentenão é maior do que 3; um grupo benzila substituído ou não substituído re-presentado pela fórmula geral:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que R9 e R10 são o hidrogênio, o grupo metila ou o grupo etila no qual ototal dos átomos de carbono do mesmo preferivelmente não é maior do que 2;

e um grupo substituído ou não substituído arilalquila representa-do pela fórmula geral:

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que R11 é o hidrogênio ou um grupo metila.

Entre os grupos acil-C(0)R3 acima, o grupo formila, o grupoacetila, o grupo propionila, o grupo butirila, o grupo isobutirila, o grupo valeri-la, o grupo isovalerila, e o grupo benzoila são os mais preferíveis. É tambémpreferível que R1 e R2 sejam os mesmos.

O composto de acordo com a fórmula 1.5 tem dois diastereoi-sômeros, isto é, 1',2'-diacil-(6R)-5,6,7,8-tetraidro-L-biopterina e 1 ',2'—diacil-(6S)-5,6,7,8-tetraidro-L-biopterina, que são diastereoisoméricos na posição6. O termo "derivados da BH4", de acordo com a presente invenção, incluicada uma dos dois diastereoisômeros e uma mistura dos mesmos.

Os derivados da BH4 preferidos, que podem ser mencionadossão:

<formula>formula see original document page 13</formula>

(6R,S) - 5,6,7,8 - tetraidrobiopterina;

[1',2'- diacetil - 5,6,7,8 - tetraidrobiopterina];<formula>formula see original document page 14</formula>

[Sepiapterina];

<formula>formula see original document page 14</formula>

[6 - metil - 5,6,7,8 - tetraidropterina];

<formula>formula see original document page 14</formula>

[6 - hidroximetil - 5,6,7,8 - tetraidropterina];

<formula>formula see original document page 14</formula>

[6 - fenil - 5,6,7,8 - tetraidropterina];

e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.

Como sais farmaceuticamente aceitáveis da BH4 e dos deriva-dos da BH4, podem ser mencionados, por exemplo, os sais destes compos-tos com ácidos farmacologicamente não tóxicos, incluindo ácidos mineraistais como o ácido cloridrato, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bórico; eácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido fórmico, o ácido maléico,o ácido fumárico e o ácido mesílico.

Em uma modalidade preferida o sal farmaceuticamente aceitávelda BH4 é o sal de dicoridrato de BH4.

Compreende-se que os compostos terapêuticos e seus sais far-maceuticamente aceitáveis aqui mencionados podem também estar presen-tes, por exemplo, ria forma de seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis,particularmente na forma de seus hidratos.

O termo "doenças das vias respiratórias" de acordo com a pre-sente invenção se refere a doenças pulmonares com uma insuficiência respi-ratória parcial e global subjacente, isto é, com uma descompensação ou daentrada de oxigênio ou da liberação de dióxido de carbono no pulmão. Nopulmão saudável dos seres humanos tanto em repouso quanto durante osexercícios há sempre umas áreas boas e pobres ou absolutamente sem ven-tilação que existem simultaneamente de lado a lado (não homogeneidade daventilação). Existe ainda um mecanismo desconhecido que assegura quehaja pouco ou nenhuma atividade de perfusão dos capilares adjacentes aosalvéolos com pouca ou nenhuma ventilação. Isto ocorre a fim minimizar umaperfusão ineficiente nas áreas do pulmão que não estejam envolvidas natroca gasosa. Durante o exercício corporal, a distribuição da ventilação sealtera (recrutamento de novos alvéolos) e existe um aumento da perfusão noleito de capilares relevantes. Inversamente, quando há menos ventilaçãodevido aos processos fisiológicos ou patológicos (obstrução das vias aé-reas), o fluxo capilar é reduzido através da vasoconstrição. Esse processo éreferido como vasoconstrição hipóxica (mecanismo de Euler-Liljestrand).Quando esse mecanismo de adaptação da ventilação e da perfusão estiverdanificado ("descompensado"), apesar da ventilação adequada e da perfu-são normal dos pulmões, pode haver um colapso mais, ou menos, pronunci-ado da função de troca gasosa, que pode ser compensada somente inade-quadamente apesar de um aumento adicional na ventilação ou na perfusão.Sob estas circunstâncias existem regiões, que não são ventiladas, mas quesão bem perfundidas (desvio) e aqueles que são bem ventiladas, mas nãosão perfundidas (ventilação de espaço inoperante). As conseqüências dessa"descompensação de ventilação/perfusão" são a hipoxemia (deterioração natroca gasosa com diminuição no conteúdo de oxigênio do sangue do pacien-te), a perfusão desperdiçada (perfusão não econômica das áreas não venti-ladas) e a ventilação desperdiçada (ventilação não econômica de áreas malperfundidas).A causa dessa "insuficiência respiratória parcial e global" é aadaptação inadequada das condições intrapulmonares de perfusão ao pa-drão não homogêneo da distribuição da ventilação. A má combinação resul-tante se deriva do efeito dos mediadores (inflamatórios) vaso terapêuticosque prevalecem sobre o mecanismo fisiológico da adaptação. Esse efeitofica particularmente evidente durante o exercício e quando a demanda dooxigênio é aumentada e ele é manifestado pela dispnéia (hipóxia) e pela limi-tação do desempenho físico.

O termo "insuficiência respiratória parcial" de acordo com a pre-sente invenção se relaciona a uma queda na pressão parcial do O2 no san-gue como uma manifestação da descompensação acima mencionada, deentrada de oxigênio e liberação de dióxido de carbono.

O termo "insuficiência respiratória global" de acordo com a pre-sente invenção se relaciona a uma queda na pressão parcial de O2 no san-gue e a uma elevação na pressão parcial de CO2 no sangue como uma ma-nifestação da descompensação acima mencionada de entrada de oxigênio eliberação de dióxido de carbono.

Nos pacientes com distúrbios inflamatórios e degenerativos dopulmão como, por exemplo, a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), aasma bronquial, a hipertensão pulmonar, a fibrose pulmonar, o enfisema, osdistúrbios pulmonares intersticiais e pneumonias, são observadas a insufici-ência respiratória parcial ou global. Assim, de acordo com a presente inven-ção, os termos "doenças das vias respiratórias" ou "doenças das vias respi-ratórias com uma insuficiência respiratória parcial ou global subjacente" sereferem a uma ou a mais das seguintes condições clínicas: COPD, asmabronquial, hipertensão pulmonar, fibroses pulmonar, enfisema, distúrbiospulmonares intersticiais e pneumonia.

O termo "COPD" é a abreviatura para a doença pulmonar obs-trutiva crônica. Os pacientes que estejam sofrendo da COPD são caracteri-zados por alterações pulmonares bem como alterações extra-pulmonarestais como desempenho corporal limitado. As alterações pulmonares são alte-rações das vias aéreas obstruídas devido à inflamação, à hipersecreção domuco e às alterações dos vasos pulmonares. A limitação resultante do fluxode ar e a perda do epitélio respiratório resultam na descompensação da oxi-genação. Adicionalmente, a circulação pulmonar do sangue fica comprome-tida devido a remodelagem vascular [Santos S et al. Eur Respir J 2002 19:632-8 ] e devido a uma má combinação de ventilação/perfusão que se derivado efeito dos mediadores vasoativos (inflamatórios) que prevalecem sobre omecanismo fisiológicos da adaptação e em parte das alterações estruturaisdos capilares do pulmão que se desenvolvem durante a progressão da do-ença. Esse efeito é particularmente evidente durante o exercício e quando ademanda do oxigênio é aumentada e ele se manifesta pela dispnéia (hipó-xia) e pela limitação do desempenho corporal.

A presente invenção está baseada na teoria de que uma combi-nação do inibidor da PDE4 Roflumilast com a BH4 seja adequada para otratamento dos pacientes com insuficiência respiratória parcial e global. Osinibidores da fosfodiesterase 4 foram mostrados como bloqueando a produ-ção do superóxido a partir da NADPH oxidase durante a inflamação confor-me ela ocorra nas doenças das vias respiratórias. A produção aumentada dosuperóxido no sistema de vasos sangüíneos foi mostrada como reduzindopreferencialmente a concentração da BH4 ativa (Kuzkaya et al; J Biol Chem2003 278, 22546-54; Landmesser et al. J Clin Invest 2003, 111, 1201 -9). Deacordo com a presente invenção, no endotélio, a desregulação da NADPHoxidase e da NO sintetase e o aumento da concentração de ONOO" conduzà oxidação da BH4 e assim a concentração da BH4 é reduzida nos pulmõese nos músculos do esqueleto. As concentrações reduzidas da BH4 resultamno desacoplamento da NOS (iNOS e eNOS) e em um aumento na concen-tração do superóxido e finalmente na produção de ONOO". Um aumento naconcentração do ânion do superóxido leva a mais ONOO" e o aumento resul-tante do ONOO" leva a menos BH4 nos pulmões e no músculo do esqueleto.

Esse ciclo de produção do superóxido e do ONOO" bem como a inativaçãoda BH4 resultam finalmente na disfunção endotelial e em uma descompen-sação da ventilação/perfusão. A administração de uma combinação do inibi-dor da PDE4 Roflumilast com a BH4 leva a uma geração reduzida de ânionsdo superóxido e de ONOO" e conseqüentemente a um reacoplamento daNOS (isto é, a NOS produz NO em vez dos ânions do superóxido) e a umaumento na biodisponibilidade do NO o que resulta, entre outras coisas, navasodilatação e na redução da descompensação da ventilação/perfusão.

O termo "prevenção e/ou tratamento de doenças das vias respi-ratórias" bem como a "prevenção e/ou tratamento de doenças das vias respi-ratórias com uma insuficiência respiratória parcial ou global subjacente" eincluindo o termo "prevenção e/ou tratamento da COPD" se refere a circuns-tância em que a administração de uma combinação do inibidor da PDE4 Ro-flumilast com a BH4 leva a dilatação dos vasos na circulação pulmonar e, aomesmo tempo, a uma redistribuição do fluxo do sangue dentro dos pulmõesem favor das áreas bem ventiladas. Esse princípio, referido daqui por diantecomo readequação, leva a uma melhoria na função de troca gasosa duranteo repouso e durante o exercício físico nos pulmões dos pacientes que este-jam sofrendo da insuficiência respiratória parcial ou global, tal como os paci-entes de COPD. A readequação resulta não somente em uma troca gasosamelhorada nos pulmões, mas também na troca gasosa melhorada nos mús-culos do esqueleto e conseqüentemente em uma melhoria do desempenhofísico. O termo "prevenção e/ou tratamento da disfunção muscular em paci-entes de COPD" se refere exatamente a esse resultado positivo da adminis-tração de uma combinação do inibidor da PDE4 Roflumilast com a BH4 empacientes de COPD.

Os compostos terapêuticos de acordo com a presente invençãopodem ser administrados por qualquer rota adequada conhecida da pessoaversada na técnica. As formulações incluem aquelas adequadas para admi-nistração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular,intravenosa e intra-articular), intranasal, inalatória (incluindo as partícula fi-nas de poeira ou as névoas que podem ser geradas por meio dos vários ti-pos de medidores pressurizados de doses como aerossóis pressurizados,nebulizadores pressurizados ou insufladores pressurizados), retal e tópica(incluindo a dérmica, oral, sublingual e intra-ocular) embora a rota a maisadequada possa depender, por exemplo, da condição e do distúrbio do re-ceptor.

Os compostos terapêuticos de acordo com a presente invençãopodem ser administrados por diversos dos métodos conhecidos na técnica,embora para muitas aplicações terapêuticas, a rota de administração prefe-rida seja a rota oral. Uma outra rota de administração preferida é por meioda inalação.

No caso das composições farmacêuticas, que são destinadaspara administração oral, os compostos terapêuticos são formulados paraproduzirem medicamentos de acordo com os processos conhecidos por sipróprios e que sejam familiares da pessoa versada na técnica. 0(s) compos-to(s) terapêutico(s) é(são) empregado(s) como medicamento(s), preferivel-mente em combinação com veículo(s), adjuvante(s) e/ou diluente(s) farma-ceuticamente adequado(s), na forma das comprimidos, comprimidos revesti-das, cápsulas, emulsões, suspensões, xaropes ou soluções, o conteúdo te-rapêutico dos compostos estando vantajosamente entre 0,1 % em peso e 95% em peso e, pela escolha adequada do veículo, sendo que é possível con-seguir uma forma de administração farmacêutica precisamente adaptadapara os compostos terapêuticos e/ou para o início desejado de atuação (porexemplo, uma forma de liberação sustentada ou uma forma de administra-ção entérica).

A pessoa versada na técnica está familiarizada, com base noseu conhecimento especializado, sobre quais veículo(s), adjuvante(s), oudiluente(s) é(são) adequado(s) para as formulações farmacêuticas deseja-das. Além dos solventes, agentes de gelificação, excipientes de comprimidose outros veículos de compostos terapêuticos, é possível usar, por exemplo,antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, anti-espumantes, corretores desabor, conservantes, solubilizantes, corantes ou promotores da permeabili-dade e agentes complexantes (por exemplo, as ciclodextrinas).

As formulações farmacêuticas, compreendendo a BH4 preferi-velmente contêm, como um adjuvante, um antioxidante, como, por exemplo,o ácido ascórbico. Adjuvantes adicionais, que são benéficos nas formula-ções farmacêuticas compreendendo a BH4 são a L-cisteína ou a N-acetiL-cisteína.

As formulações para inalação incluem as composições em pó,que deverão conter preferivelmente a lactose, e as composições para pulve-rizador que podem ser formuladas, por exemplo, como soluções ou suspen-sões aquosas ou como aerossóis liberados a partir de embalagens pressuri-zadas, com o uso de um propelente apropriado, por exemplo, o 1,1,1,2-tetrafluoretano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano, dióxido de carbono ou umoutro gás apropriado. Uma classe de propelentes que, se acredita, causadanos mínimos na camada de ozônio, em comparação com os clorofluorcar-bonetos convencionais, compreende os hidrofluorcarbonetos e diversas for-mulações medicinais de aerossol usando tais sistemas propelentes, é descri-ta, por exemplo, nos EP-0372777, WO-9104011, WO-9111173, WO-9111495, WO-9114422, WO-9311743, e EP-0553298. Esses pedidos estãotodos relacionados com a preparação de aerossóis pressurizados para aadministração dos medicamentos e com a busca para superar os problemasassociados com o uso dessa nova classe de propelentes, particularmentecom os problemas de estabilidade associados com as formulações farma-cêuticas preparadas. Tais pedidos de depósito propõem, por exemplo, a adi-ção de um ou mais dos excipientes tais como os co-solventes polares (porexemplo, álcoois, tais como, o etanol), alcanos, éter dimetílico, tensoativos(incluindo os tensoativos fluorados e não fluorados, os ácidos carboxílicostais como o ácido oléico, os polietoxilados, etc.), ou agentes de volume taiscomo um açúcar (veja, por exemplo, a WO-0230394). Para os aerossóis dasuspensão, os compostos terapêuticos devem ser atomizados para permitira inalação de substancialmente todos os compostos terapêuticos nos pul-mões durante a administração da formulação como um aerossol, e assim oscompostos terapêuticos terão um tamanho de partícula menor do que 100micra, desejavelmente menos de 20 micra, e preferivelmente em uma faixade 1 mícron a 10 micra, por exemplo, de 1 mícron a 5 micra.

A dosagem e o regime de administração exatos de acordo com apresente invenção dependerão necessariamente da potência, da duração daação dos compostos terapêuticos usados, da natureza e da severidade dadoença a ser tratada, bem como do sexo, da idade, do peso, da saúde gerale da resposta individual do paciente a ser tratado, entre outras circunstân-cias relevantes.

Mesmo não se pretendendo limitar, no caso da administraçãooral de uma preparação da BH4, provou ser vantajoso administrar de 1 a 3comprimidos da preparação por dia através de comprimidos contendo de 10mg a 500 mg de BH4 ou de um derivado da BH4.

Preferivelmente, as preparações de acordo com a presente in-venção são administradas para aplicação em tal quantidade que a quantida-de do derivado da BH4 ou da BH4 está entre 0,2 mg e 50 mg por quilogramado peso corporal por dia. Como regra geral, no tratamento a longo prazo dasdoenças das vias respiratórias crônicas, tais como a COPD, a BH4 ou o de-rivado da BH4 podem ser administrados de 1 a 3 vezes por dia em uma do-sagem de 10 mg a 500 mg durante um período de diversos anos. No trata-mento de episódios agudos de distúrbios crônicos pode ser possível aumen-tar a dosagem diária da BH4 ou do derivado da BH4 a até 2.000 mg.

O tratamento contínuo de doenças das vias respiratórias crôni-cas pode também ser realizado administrando a BH4 ou um derivado daBH4 por inalação, ou por administração intravenosa ou subcutânea.

No caso de administração inalatória da BH4 ou de um derivadoda BH4, a BH4 ou o derivado da BH4 são formulados em uma forma conhe-cida da pessoa versada na técnica e dosados em uma ordem de valor habi-tual para uma pessoa que esteja necessitando do tratamento. Foi vantajo-samente provada a administração da BH4 por inalação pelo seguinte es-quema da aplicação: Preferivelmente, de 10 mg a 1.000 mg da BH4 são dis-solvidos na água estéril contendo 1 % de ácido ascórbico. A solução é admi-nistrada usando um dispositivo para inalação de 1 a 3 vezes por dia em talquantidade que a quantidade final da BH4 esteja entre 0,2 mg e 50 mg por oquilograma do peso corporal por dia. Foi vantajosamente comprovada a ad-ministração contínua da BH4 por inalação de 1 a 3 vezes em uma dosagemde 10 mg a 1.000 mg por dia. No tratamento de episódios agudos de distúr-bios crônicos pode ser possível aumentar a dosagem de acordo com a expe-riência do médico atendente.

No caso de administração oral de 3 - ciclopropil -metóxi - 4 -diflúor - metóxi - N - (3,5 - dicloro - piridil - 4) - benzamida (Roflumilast), adose diária para o adulto está na faixa de 50 pg a 1.000 pg, preferivelmentena faixa de 50 pg a 500 pg, mais preferivelmente na faixa de 250 pg a 500pg, preferivelmente através de uma única administração diária.

As formas adequadas de dosagem oral do Roflumilast e do oxi-do de N-Roflumilast estão descritas no Pedido Internacional de PatentesWO-03070279.

No caso em que da administração intravenosa de 3 - ciclopropil-metóxi - 4 - diflúor - metóxi - N - (3,5 - dicloro - piridil - 4) - benzamida(Roflumilast), a dose diária para o adulto está na faixa de 50 pg a 500 pg,preferivelmente na faixa de 150 pg a 300 pg.

As formas de dosagem adequadas do Roflumilast e do óxido deN-Roflumilast para administração i.v. estão descritas no Pedido Internacionalde Patentes WO-2006032676.

Em uma modalidade preferida, o Roflumilast e a BH4 são admi-nistrados simultaneamente em duas composições farmacêuticas orais diferentes.

Em uma outra modalidade preferida, o Roflumilast e a BH4 sãoadministrados mais ou mais menos simultâneos, mas separados por rotasdiferentes de administração. Nessa modalidade preferida, a BH4 é adminis-trada por inalação e o Roflumilast é administrado por via oral.

Em ainda uma outra modalidade preferida, o Roflumilast e a BH4são administrados juntos em uma composição farmacêutica oral.

Em uma modalidade preferida adicional, o Roflumilast e a BH4são administrados mais ou mais menos simultâneos, mas separados porrotas diferentes de administração. Nessa modalidade preferida adicional, aBH4 é administrada por via oral e o Roflumilast é administrado por inalação.EXEMPLOS:

Exemplo 1:

Produção de uma preparação de BH4 injetável.

Para fazer uma solução homogênea, 1,5 g de dicoridrato deBH4, 1,5 g de ácido ascórbico, 0,5 g de cloridrato de L-cisteína e 6,5 g demanitol são dissolvidos em água purificada estéril para um volume final de100 ml, e depois esterilizada, alíquotas de 1 ml cada são dispensadas emfrascos ou ampolas, Iiofilizadas e seladas.

Exemplo 2:

Produção de uma preparação de BH4 injetável.

Sob uma atmosfera anaeróbica 2,0 g de dicoridrato de BH4 sãodissolvidos em água deionizada estéril para um volume final de 100 ml, este-rilizado e selado.

Exemplo 3:

Produção de uma preparação de BH4 em comprimidos.

Dez partes de ácido ascórbico e 5 partes de cloridrato do L-cisteína são adicionados a 1 parte de polivinil pirrolidona dissolvida antes emágua deionizada esterilizada para produzir uma solução homogênea. De-pois, 10 partes de dicoridrato de BH4 são adicionadas para preparar umasolução homogênea. Esta solução é misturada com as 58 partes de Iactosee 15 partes da celulose microcristalina e 1 parte de estearato de magnésio eprensada em comprimidos.

Exemplo 4:

Produção de uma preparação do Roflumilast em comprimidos.

a) Peso baseado em uma comprimido contendo 0,125 mg de Roflumilast.

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Produção: O composto (1) é misturado com uma parte de (3), ea trituração é realizada em um moinho planetário. O produto triturado é mis-turado com (2) e a quantidade restante do (3) no reservatório do produto deum sistema de granulação em leito fluidizado, e uma solução com granula-ção a 5 % de (4) em água purificada é pulverizada sobre o produto e secasob condições adequadas. O composto (5) é adicionado aos grânulos, e oproduto obtido após mistura é comprimido em uma prensa de comprimidospara produzir comprimidos possuindo um peso médio de 65.125 mg.b) Peso baseado em uma comprimido contendo 0.25 mg do Roflumilast.

1. Roflumilast 0,250 mg

2. Celulose microcristalina 33,900 mg

3. Amido de milho 2,500 mg

4. Polividona K90 2,250 mg

5. Carboximetilamido de sódio (tipo A) 20,000 mg

6. Estearato de magnésio (vegetal) 0,600 mg

Total 59,500 mg

Produção: O composto (1) é misturado com uma parte de (3), ea trituração é realizada em um moinho planetário. O produto triturado é mis-turado com (2), (5) e a quantidade restante do (3) no reservatório do produtode um sistema de granulação em leito fluidizado, e uma solução com granu-lação a 5 % de (4) em água purificada é pulverizada sobre o produto e secasob condições adequadas. O composto (6) é adicionado aos grânulos, e oproduto obtido após a mistura é comprimido em uma prensa de comprimidospara produzir comprimidos possuindo um peso médio de 65.125 mg.c) Peso baseado em uma comprimido contendo 0,5 mg do Roflumilast.

1. Roflumilast (micronizado) 0,500 mg

2. Monoidrato de Iactose 49,660 mg

3. Amido de milho 13,390 mg

4. Polividona K90 1,300 mg

5. Estearato de magnésio (vegetal) 0,650 mg

Total 65,500 mg

Produção: É produzida uma solução de granulação de 5% de (4)em água purificada. O composto (1) é suspenso na solução. (2) e (3) sãoabastecidos no reservatório do produto de um sistema de granulação emleito fluidizado. A suspensão é pulverizada sobre o produto Tseca sob con-dições adequadas. O composto (5) é adicionado aos grânulos, e o produtoobtido após a mistura é comprimido em uma prensa de comprimidos paraproduzir comprimidos possuindo um peso médio de 65.5 mg.

Claims

1. Produto de combinação compreendendo uma formulação far-macêutica incluindo uma quantidade de um primeiro composto terapêuticoselecionado do grupo consistindo em Roflumilast, um sal farmaceuticamenteaceitável do Roflumilast, oxido de N-Roflumilast e um sal farmaceuticamenteaceitável do oxido de N-Roflumilast1 uma quantidade de um segundo com-posto terapêutico selecionado do grupo consistindo na BH4, um sal farma-ceuticamente aceitável da BH4, um derivado da BH4 e um sal farmaceuti-camente aceitável de um derivado da BH4, em que a primeira quantidade ea segunda quantidade compreendem juntas uma quantidade terapeutica-mente eficaz para a prevenção e/ou o tratamento de doenças das vias respi-ratórias, e opcionalmente adjuvantes, diluentes e/ou veículos farmaceutica-mente aceitável.

2. Produto de combinação compreendendo: (A) uma quantidadede um primeiro composto terapêutico selecionado do grupo consistindo noRoflumilast, de um sal farmaceuticamente aceitável no Roflumilast, do oxidode N-Roflumilast e de um sal farmaceuticamente aceitável do oxido de N-Roflumilast; e (B) uma quantidade de um segundo composto terapêutico se-lecionado do grupo consistindo na BH4, de um sal farmaceuticamente acei-tável da BH4, de um derivado da BH4 e de um sal farmaceuticamente acei-tável de um derivado da BH4, em que a primeira quantidade e a segundaquantidade compreendem juntas uma quantidade terapeuticamente eficazpara a prevenção e/ou o tratamento de doenças das vias respiratórias e emque cada um dos componentes (A) e (B) é formulado opcionalmente mistu-rado com adjuvantes, diluentes e/ou os veículos farmaceuticamente aceitável.

3. Produto de combinação de acordo com a reivindicação 2,compreendendo um kit das partes compreendendo os componentes: (a) umaformulação farmacêutica incluindo uma quantidade de um primeiro compostoterapêutico selecionado do grupo consistindo no Roflumilast, de um sal far-maceuticamente aceitável do Roflumilast, do óxido de N-Roflumilast e de umsal farmaceuticamente aceitável do óxido de N-Roflumilast, opcionalmentemisturado com adjuvantes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente acei-tável; e (b) uma formulação farmacêutica incluindo uma quantidade de umsegundo composto terapêutico selecionado do grupo consistindo na BH4, deum sal farmaceuticamente aceitável da BH4, de um derivado da BH4 e deum sal farmaceuticamente aceitável de um derivado da BH4, opcionalmentemisturado com adjuvantes, diluentes e/ou os veículos farmaceuticamenteaceitável, em que a primeira quantidade e a segunda quantidade compreen-dem juntas uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prevenção e/ouo tratamento de doenças das vias respiratórias e que os componentes (a) e(b) cada um são fornecidos em uma forma que seja apropriada para a admi-nistração em conjunto com o outro.

4. Kit das partes de acordo com a reivindicação 3, em que oscomponentes (a) e (b) são adequados para uso seqüencial, separado e/ousimultâneo na prevenção e/ou no tratamento de doenças das vias respiratórias.

5. Produto de combinação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 4, em que primeiro composto terapêutico é o Roflumilast.

6. Produto de combinação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 4, em que primeiro composto terapêutico é o oxido de N-Roflumilast.

7. Produto de combinação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 6, em que segundo composto terapêutico é (6R) -L-eritro - 5,6,7,8 - tetraidro biopterina.

8. Produto de combinação de acordo com qualquer umas dasreivindicações de 1 a 6, em que segundo composto terapêutico é o dicoridra-to de (6R) -L- eritro - 5,6,7,8 - tetraidro biopterina.

9. Produto de combinação de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 6, em que segundo composto terapêutico é selecionadodo grupo consistindo em (6R,S) - 5,6,7,8 - tetraidrobiopterina, 1',2' - diacetil -5,6,7,8 - tetraidro biopterina, sepiapterina, 6 - metil - 5,6,7,8 - tetraidropteri-na, 6 - hidroximetil - 5,6,7,8 - tetraidropterina, 6 - fenil - 5,6,7,8 - tetraidropte-rina e um sal farmaceuticamente aceitável destes compostos.

10. Produto de combinação de acordo com qualquer umas dasreivindicações de 1 a 6, em que segundo composto terapêutico é a sepiapte-rina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

11. Processo para a preparação de um kit de partes como defi-nido em qualquer uma das reivindicações de 3 a 10, cujo processo compre-ende associar um componente (a), com um componente (b), fornecendo as-sim os dois componentes adequados para a administração em conjunto umcom o outro.

12. Kit das partes compreendendo: (I) um dos componentes (a)e (b) como definido em qualquer uma das reivindicações de 3 a 10, junta-mente com (II) instruções para usar esse componente em conjunto com ooutro dos dois componentes.

13. Produto de combinação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10 ou um kit das partes tal como definido na reivindi-cação 12, para uso na prevenção e/ou no tratamento de uma ou mais doen-ças das vias respiratórias selecionadas do grupo consistindo em COPD, as-ma bronquial, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, enfisema, distúrbiospulmonares intersticiais e pneumonia.

14. Produto de combinação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10, ou um kit das partes como definido na reivindica-ção 12, para uso na prevenção e/ou no tratamento da COPD.

15. Produto de combinação de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10, ou um kit das partes como definido na reivindica-ção 12, para uso na prevenção e/ou no tratamento da disfunção muscularem pacientes de COPD.

16. Método para a prevenção e/ou o tratamento de uma ou maisdoenças das vias respiratórias, compreendendo a administração de um pro-duto de combinação como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um kit das partes como definido na reivindicação 12, a um pacien-te que esteja sofrendo de, ou que seja suscetível a, tal doença.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que a doençadas vias respiratórias é selecionada do grupo consistindo em COPD, asmabronquial, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, enfisema, distúrbios pul-monares intersticiais e pneumonia.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a doen-ças das vias respiratórias é a COPD.

19. Método para a prevenção e/ou tratamento da disfunçãomuscular em pacientes de COPD, compreendendo a administração do pro-duto de combinação como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 10, ou um kit das partes tal como definido na reivindicação 12, a um pa-ciente que esteja sofrendo de, ou que seja suscetível a, tal doença.

20. Uso de um produto de combinação como definido em qual-quer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um kit das partes como definidona reivindicação 12, para a produção de uma composição farmacêutica paraa prevenção e/ou o tratamento de uma ou mais doenças das vias respirató-rias, em que a doença das vias respiratórias é selecionada do grupo consis-tindo em COPD, asma bronquial, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar,enfisema, distúrbios pulmonares intersticiais e pneumonia.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, em que a doença dasvias respiratórias é COPD.

22. Uso do produto de combinação como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 10, ou um kit das partes como definido nareivindicação 12, para a produção de uma composição farmacêutica para aprevenção e/ou o tratamento da disfunção muscular em pacientes de COPD.