ES2353404T3 - Nuevas combinaciones de medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. - Google Patents

Nuevas combinaciones de medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. Download PDF

Info

Publication number
ES2353404T3
ES2353404T3 ES06807024T ES06807024T ES2353404T3 ES 2353404 T3 ES2353404 T3 ES 2353404T3 ES 06807024 T ES06807024 T ES 06807024T ES 06807024 T ES06807024 T ES 06807024T ES 2353404 T3 ES2353404 T3 ES 2353404T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
inhalation
pharmacological
treatment
diseases
administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06807024T
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Bouyssou
Andreas Schnapp
Michael P. Pieper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35658907&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2353404(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2353404T3 publication Critical patent/ES2353404T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Combinaciones farmacológicas que, junto a 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2­ (4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, contienen, como otro principio activo, una sal de tiotropio 2, encontrándose la relación molar del principio activo 1 a 2 en un intervalo de 1:1 a 10:1.

Description

La presente invención se refiere a nuevas combinaciones farmacológicas que, junto a 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, contienen, como otro principio activo, una sal de tiotropio 2, encontrándose la relación molar del principio activo 1 a 2 en un intervalo de 1:1 a 10:1, a procedimientos para su preparación, así como a su uso como medicamentos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacológicas a base de compuestos de acción anticolinérgica prolongada y a β-miméticos de acción prolongada, a procedimientos para su preparación y a su uso en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.
Del estado de la técnica se sabe que los β-miméticos así como anticolinérgicos se pueden utilizar exitosamente en combinación como broncoespamolíticos para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias tales como, por ejemplo, del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo se desea poner a disposición combinaciones farmacológicas con una acción prolongada. Generalmente, mediante esto puede garantizarse que se administra la concentración necesaria del principio activo para lograr el efecto terapéutico en el organismo durante un periodo de tiempo más largo, sin tener que administrar repetidamente el fármaco a intervalos frecuentes. Por lo demás, la aplicación de un principio activo a intervalos más prolongados contribuye en alto grado al bienestar del paciente. Se desea en especial la puesta a disposición de un medicamento que se pueda emplear convenientemente desde un punto de vista terapéutico en una única aplicación al día (dosis única). El uso de un fármaco una vez al día, tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse de manera relativamente rápida a la toma regular del medicamento a determinadas horas del día.
Sin embargo, la administración de sustancias con eficacia β-simpatomimética como, por ejemplo, del principio activo formoterol asimismo conocido del estado de la técnica- en el ser humano puede estar ligada a efectos colaterales no deseados.
Como acciones centrales, pueden aparecer intranquilidad general, irritación, falta de sueño, angustia, temblor en los dedos, sudoraciones y cefaleas. En este caso, la aplicación inhalativa no incluye estos efectos colaterales, en general, son un poco más escasos que después de una aplicación peroral o parenteral.
Los efectos colaterales de los β-simpatomiméticos después de una administración inhalativa se basan sobre todo en los efectos β1-estimulados más o menos marcados en el corazón. Después de una disponibilidad sistémica, los ßsimpatomiméticos generan taquicardia, palpitaciones, trastornos de tipo angina de pecho, así como arritmias [Jackson y Lipworth, Drug Safety 2004: 24, 243-270; Sovani et al., Drug Safety 2004: 27, 689-715]
El compuesto 1 es conocido del documento WO 2004/045618 para el tratamiento de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). El documento WO 2005/102349 da a conocer, en general, el uso de combinaciones de principios activos consistentes en betamiméticos y anticolinérgicos para el tratamiento de la EPOC.
Por eso, es objeto de la presente invención poner a disposición nuevas composiciones farmacológicas a base de compuestos anticolinérgicos y β-miméticos de acción prolongada que, por un lado, producen un beneficio terapéutico en la terapia de las enfermedades de las vías respiratorias y, por otro, están caracterizados por una acción prolongada con reducción simultánea del potencial de acción secundaria del ß-mimético y, así, se pueden usar para la preparación de medicamentos con una eficacia más prolongada y menor perfil de efectos colaterales.
Sorprendentemente se halló que los objetos arriba mencionados se solucionan por medio de compuestos de la fórmula general 1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevas combinaciones farmacológicas que, junto a 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona, contienen, como otro principio activo, una sal de tiotropio 2, encontrándose la relación molar del principio activo 1 a 2 en un intervalo de 1:1 a 10:1.
En las combinaciones farmacológicas según la invención, el compuesto 1 puede estar contenido en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos. En este caso, se prefieren especialmente aquellas combinaciones farmacológicas, en las que están contenidos uno o varios, preferentemente un compuesto de la fórmula 1 en forma de los compuestos enantioméricamente puros, preferentemente en forma de los enantiómeros R. Procedimientos para la separación de racematos en los correspondientes enantiómeros son conocidos en el estado de la técnica y se pueden aplicar para obtener los enantiómeros R o S enantioméricamente puros del compuesto 1 de una manera análoga. Otro aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacológicas que contienen el compuesto 1 previamente mencionado en forma de las sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos, así como eventualmente en forma de solvatos y/o hidratos.
Eventualmente, el anticolinérgico 2 previamente mencionado presenta centros de carbonos quirales. En este caso, las combinaciones farmacológicas de acuerdo con la invención contienen a 2 en forma de los enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o racematos, pasando preferiblemente a emplearse un anticolinérgico puro en cuanto a los enantiómeros.
En la sal 2 previamente mencionada, el catión tiotropio representa los componentes farmacológicamente activos. Se hace una referencia explícita al catión previamente mencionado por medio del signo de referencia 2'. Cada referencia a 2 incluye, por naturaleza, una referencia a 2'.
Por la sal 2 se entiende, según la invención, un compuesto que, además del catión tiotropio (2'), contiene como ion conjugado (anión) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato o p-toluensulfonato, en donde se prefieren cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato como iones conjugados. De todas las sales se prefieren particularmente los cloruros, bromuros, yoduros y metansulfonatos. De particular importancia es el bromuro de tiotropio (2).
Las sales previamente mencionadas pueden existir en las combinaciones farmacológicas según la invención eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos, con preferencia en forma de sus hidratos. En el caso del bromuro de tiotropio, las combinaciones farmacológicas lo contienen preferentemente en forma del monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, el cual es conocido del documento WO 02/30928. Si se utiliza el bromuro de tiotropio en las combinaciones farmacológicas según la invención en forma anhidra, entonces se emplea preferentemente el bromuro de tiotropio cristalino anhidro que se conoce del documento WO 03/000265.
Se prefiere particularmente según la invención una relación molar del principio activo 1 al principio activo 2 de 1:1 a 10:1, con preferencia 3:1 a 10:1, en especial 5:1 a
10:1. Intervalos preferidos para combinaciones farmacológicas según la invención del compuesto de la fórmula 1 con los 2 presentan las relaciones molares detalladas en la Tabla 1:
Tabla 1
Ejemplo
Relación molar de los
principios activos 1 : 2
N.º
De a
1 1,0:1 1,5:1 2 1,6:1 2,0:1 3 2,1:1 2,5:1 4 2,6:1 3,0:1 5 3,1:1 3,5:1 6 3,6:1 4,0:1 7 4,1:1 4,5:1 8 4,6:1 5,0:1 9 5,1:1 5,5:1 10 5,6:1 6,0:1 11 6,1:1 6,5:1 12 6,6:1 7,0:1 13 7,1:1 7,5:1 14 7,6:1 8,0:1 15 8,1:1 8,5:1 16 8,6:1 9,0:1 17 9,1:1 9,5:1 18 9,6:1 10,0:1
En una variante de especial preferencia de la invención, las formulaciones farmacéuticas para inhalación de las combinaciones farmacológicas según la 5 invención, referido a 10 µg del bromuro de 2 en forma de su monohidrato, contienen las siguientes cantidades del principio activo 1 en forma de su hidrocloruro: 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2,
10 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0 µg.
Además, las formaciones farmacéuticas para inhalación de las combinaciones farmacológicas según la invención, referido a 5 µg del bromuro de 2 en forma de su monohidrato, pueden contener las siguientes cantidades del principio activo 1 en forma de su hidrocloruro: 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0 µg; en este caso, se prefieren particularmente 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0 µg del principio activo 1 en forma de su hidrocloruro.
TÉRMINOS Y DEFINICIONES UTILIZADOS
Por sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos se entienden, por ejemplo, sales seleccionadas del grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrometansulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrosuccinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluensulfonato, con preferencia hidrocloruro, hidrobromuro, hidrosulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometansulfonato. De las sales por adición de ácidos precedentemente mencionadas se prefieren en especial según la invención las sales del ácido clorhídrico, del ácido metansulfónico, del ácido benzoico y del ácido acético.
En el marco de la presente invención, por combinación farmacológica de los componentes 1 y 2 se entiende la aplicación conjunta de ambos principios activos en una única forma de administración o formulación o las aplicaciones separadas de ambos principios activos en formas de administración separadas. Cuando los principios activos 1 y 2 se aplican en formas de administración separadas, esta aplicación separada se puede realizar al mismo tiempo o escalonada en el tiempo, es decir, de forma sucesiva.
SECTORES DE INDICACIÓN
Un aspecto de la presente invención se refiere a combinaciones farmacológicas previamente mencionadas que contienen, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, un vehículo farmacéuticamente tolerable. Un aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos previamente mencionados que no contienen, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, un vehículo farmacéuticamente tolerable.
La presente invención se refiere, además, al uso de cantidades terapéuticamente eficaces de los principios activos 1 para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios, con preferencia un principio activo 2 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y obstructivas, para la inhibición de las contracciones prematuras en obstetricia (tocólisis), para la reconstitución del ritmo sinusoidal en el corazón en caso de bloqueo atrioventricular, para la subsanación de alteraciones bradicárdicas del ritmo cardíaco (antiarrítmico), para la terapia del choque circulatorio (agrandamiento de los vasos y aumento del volumen/tiempo cardíaco), así como para el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel.
Un aspecto preferido de la presente invención se refiere al uso de cantidades terapéuticamente eficaces de los principios activos 1 para la preparación de un medicamento que, además, contiene uno o varios, con preferencia un principio activo 2 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias que están seleccionadas del grupo compuesto por enfermedades pulmonares obstructivas de génesis diversa, enfisemas pulmonares de génesis diversa, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis quística, bronquitis de génesis diversa, bronquiectasias, ARDS (adult respiratory distress syndrom - síndrome de distrés respiratorio del adulto) y todas las formas del edema pulmonar.
Se prefiere el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas que están seleccionadas del grupo compuesto por asma bronquial, asma pediátrico, asma severo, ataque de asma agudo, bronquitis crónica y EPOC, teniendo especial preferencia según la invención el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial y EPOC.
Se prefiere, además, el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfisemas pulmonares que tienen su origen en la EPOC o en una carencia de inhibidor de α1-proteinasa.
Se prefiere, además, el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades restrictivas de los pulmones, las cuales se seleccionan del grupo consistente en alveolitis alérgica, enfermedades restrictivas de los pulmones desencadenadas por noxas profesionales, tales como asbestosis o silicosis, y restricción en virtud de tumores pulmonares, tales como, por ejemplo, linfangiosis carcinomatosa, carcinoma broncoalveolar y linfomas.
Además, se prefiere el uso previamente mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares intersticiales, que están seleccionadas del grupo compuesto por neumonías de origen infeccioso, como por ejemplo debido a una infección con virus, bacterias, hongos, protozoos, helmintos u otros patógenos, neumonitis debido a génesis diversa, como por ejemplo aspiración e insuficiencia cardíaca izquierda, neumonitis inducida por rayos o fibrosis, colagenosis, como por ejemplo lupus eritematoso, esclerodermia sistémica o sarcoidosis, granulomatosis, como, por ejemplo, morbus Boeck, neumonía intersticial idiopática o fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
Además, se prefiere el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística o bien mucoviscidosis.
Además, se prefiere el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquitis tales como, por ejemplo, bronquitis debida a una infección bacteriana o viral, bronquitis alérgica y bronquitis tóxica.
Se prefiere, además, el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de bronquioextasis.
Se prefiere, además, el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de ARDS (síndrome de dificultad respiratoria aguda).
Además, se prefiere el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de edemas pulmonares, por ejemplo edemas pulmonares tóxicos después de aspiración o inhalación de sustancias tóxicas y sustancias extrañas.
Con especial preferencia, se refiere al uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma o EPOC. También es de especial importancia el uso precedentemente mencionado de las combinaciones farmacológicas según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento una vez por día de enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias y obstructivas, con preferencia especial para el tratamiento una vez por día de asma o EPOC. La presente invención se refiere también al uso de cantidades terapéuticamente eficaces de un principio activo de la fórmula 1 en combinación con cantidades terapéuticamente eficaces de un principio activo 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una de las enfermedades precedentemente mencionadas.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para el tratamiento de una de las enfermedades previamente mencionadas que está caracterizado porque se aplican cantidades terapéuticamente eficaces de un principio activo de la fórmula 1 en combinación con cantidades terapéuticamente eficaces de un principio activo 2.
FORMAS DE ADMINISTRACIÓN
Los dos componentes activos 1 y 2 se pueden aplicar -juntas o separadas en el tiempo- de una forma en sí conocida por vía inhalativa, oral, parenteral u otra vía en las formulaciones más usuales tales como, por ejemplo, comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones, polvos y soluciones, utilizando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados.
Las formas de aplicación apropiadas para administrar los compuestos de la fórmula 1 y 2 son, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios, soluciones, polvos, etc. La proporción de los compuestos farmacéuticamente activos debe estar en el intervalo del 0,05 al 90% en peso, con preferencia del 0,1 al 50% en peso de la composición total. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, por mezcladura de la o las sustancias activas con coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, fosfato de calcio o lactosa, agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidón o gelatina, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para conseguir el efecto de depósito, tales como carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa o poli(acetato de vinilo). Los comprimidos pueden consistir también en varias capas.
De modo correspondiente, se pueden preparar grageas por revestimiento de núcleos preparados de modo análogo a los comprimidos con agentes utilizados usualmente en revestimientos de grageas, por ejemplo colidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. Para lograr un efecto retardado o para evitar incompatibilidades, el núcleo también puede estar compuesto por varias capas. De la misma manera, también la cubierta de la gragea puede estar compuesta por varias capas para lograr un efecto retardado, pudiendo utilizarse los coadyuvantes anteriormente mencionados para los comprimidos. Zumos de los principios activos o combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención pueden contener adicionalmente un edulcorante, tal como sacarina, ciclamato, glicerina o azúcar, así como un agente mejorador del sabor, p. ej., sustancias aromatizantes, tales como vainillina o extracto de naranja. Además, pueden contener coadyuvantes de suspensión o agentes espesantes, tales como carboximetilcelulosa sódica, agentes humectantes, por ejemplo productos de condensación de alcoholes grasos con óxido de etileno, o sustancias protectoras, tales como p-hidroxibenzoatos.
Las disoluciones se preparan de manera habitual, por ejemplo, con la adición de agentes isotónicos, conservantes, como p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes, como sales alcalinas del ácido etilendiaminotetraacético, dado el caso con uso de emulgentes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar, por ejemplo, en el caso del uso de agua como diluyente, dado el caso, disolventes orgánicos como solubilizantes y/o disolventes auxiliares, y se rellenan en viales de inyección o ampollas o viales de infusión.
Las cápsulas con contenido en una o varias sustancias activas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando las sustancias activas con soportes inertes, tales como lactosa o sorbita, y envasándolas en cápsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden preparar, por ejemplo, por mezcladura con los excipientes previstos para ese fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.
Como coadyuvantes se han de mencionar, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos farmacéuticamente inocuos como parafinas (por ejemplo, fracciones de aceite mineral), aceites de origen vegetal (por ejemplo, aceite de maní o de sésamo), alcoholes mono- o polifuncionales (por ejemplo, etanol o glicerina), vehículos tales como, por ejemplo, harinas naturales (por ejemplo, caolines, arcillas, talco, creta), harinas sintéticas (por ejemplo, ácido silícico muy disperso y silicatos), azúcares (por ejemplo, azúcar de caña, lactosa y glucosa), emulsionantes (por ejemplo, lignina, lejías de sulfito, metilcelulosa, almidón y polivinilpirrolidona) y lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, ácido esteárico y laurilsulfato sódico).
En el caso de la aplicación oral, los comprimidos también pueden contener, naturalmente, además de los excipientes mencionados, aditivos como, por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato dicálcico, junto con diferentes aditivos tales como almidón, preferiblemente almidón de patata, gelatina y similares. Además, se pueden utilizar también lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco para formar los comprimidos. En el caso de suspensiones acuosas, las sustancias activas, a excepción de los coadyuvantes arriba mencionados, pueden mezclarse con diferentes mejoradores del sabor o sustancias colorantes.
Con preferencia, también en el caso de una aplicación separada de ambos componentes 1 y 2, por lo menos el componente 1 se aplica por inhalación. Si el componente 1 se aplica por inhalación, el componente 2 se puede aplicar por administración separada de ambos principios activos también, por ejemplo, por vía oral
o también parenteral a base de formulaciones usuales en el estado de la técnica, tales como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones, polvos y soluciones, utilizando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados.
Con preferencia, las combinaciones farmacológicas según la invención también se pueden aplicar, sin embargo por inhalación, por medio de formas de administración apropiadas para la aplicación inhalativa que contienen un único, ambos principios activos 1 y 2 o por medio de formas de administración apropiadas para la aplicación inhalativa que contienen sólo uno de los principios activos 1 y 2 separados.
Como formas de administración por inhalación entran en consideración polvos para inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gases propulsores o soluciones para inhalación exentas de gases propulsores. Los polvos para inhalación según la invención que contienen la combinación de principios activos de 1 y 2 pueden estar compuestos sólo de los principios activos mencionados o de una mezcla de los principios activos mencionados con coadyuvantes fisiológicamente tolerables. En el marco de la presente invención, por la expresión soluciones de inhalación exentas de gases propulsores quedan abarcados también concentrados o soluciones de inhalación estériles, listas para ser usadas. Las formas de administración según la invención pueden contener la combinación de principios activos de 1 y 2 ya sea juntos en una forma de administración o en dos formas de administración separadas. Estas formas de administración aplicables en el marco de la presente invención se describen en la siguiente sección de la descripción de forma detallada.
A) Polvos para inhalación que contienen las combinaciones de principios activos según la invención:
Los polvos para inhalación según la invención pueden contener 1 y 2 ya sea solos o en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos apropiados.
Si los principios activos 1 y 2 están contenidos en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos, para obtener estos polvos para inhalación según la invención se puede usar los siguientes coadyuvantes fisiológicamente inocuos: monosacáridos
(p. ej. glucosa o arabinosa), disacáridos (p. ej. lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa), oligosacáridos y polisacáridos (p. ej. dextranos), polialcoholes (p. ej., sorbitol, manitol, xilitol), sales (p. ej. cloruro de sodio, carbonato de calcio) o mezclas de estos coadyuvantes entre sí. Con preferencia se emplean monosacáridos o disacáridos, prefiriéndose el uso de lactosa, trehalosa o glucosa, en especial pero no exclusivamente en forma de sus hidratos.
Los coadyuvantes presentan, en el marco de los polvos para inhalación según la invención, un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 µm, con preferencia entre 10 y 150 µm, con preferencia especial entre 15 y 80 µm. Eventualmente, puede parecer conveniente mezclar con los coadyuvantes arriba mencionados fracciones más finas de coadyuvantes con un tamaño de partícula medio de 1 a 9 µm. Los últimos coadyuvantes más finos mencionados también se seleccionan del grupo arriba citado de coadyuvantes aplicables. Finalmente, para preparar los polvos para inhalación según la invención, se añade el principio activo micronizado 1 y 2, con preferencia con un tamaño medio de partícula de 0,5 a 10 µm, con preferencia especial de 1 a 6 µm, al coadyuvante o la mezcla de coadyuvantes. Del estado de la técnica se conocen procedimientos para la preparación de los polvos para inhalación según la invención por trituración y micronización, así como por posterior mezcla de los componentes. Los polvos para inhalación según la invención se pueden preparar y aplicar ya sea en forma de una única mezcla de polvos que contiene tanto 1 como también 2 o en forma de polvos para inhalación separados que únicamente contienen 1 y 2.
Los polvos para inhalación según la invención se pueden aplicar por medio de inhaladores conocidos del estado de la técnica. Los polvos para inhalación según la invención que, además de 1 y 2, también contienen un coadyuvante fisiológicamente inocuo, pueden aplicarse, por ejemplo, por medio de inhaladores que dosifican dosis individuales desde una reserva por medio de una cámara de medición, tal como se describe en el documento US 4570630A, o a través de otros dispositivos tal como se describen en el documento DE 36 25 685 A. Los polvos para inhalación según la invención, que contienen 1 y 2 eventualmente en combinación con un coadyuvante fisiológicamente inocuo, se pueden aplicar, por ejemplo, mediante del inhalador conocido con el nombre de Turbohaler® o bien con inhaladores tal como se revelan, por ejemplo, en el documento EP 237507 A. Con preferencia, los polvos para inhalación según la invención que, además de 1 y 2, contienen un coadyuvante fisiológicamente inocuo, se envasan en cápsulas (las así llamadas inhaletas), que se aplican en inhaladores tal como se describen, por ejemplo, en el documento WO 94/28958.
De la Figura 1 se puede extraer un inhalador especialmente preferido para utilizar la combinación farmacológica según la invención en inhaletas. Este inhalador (Handihaler®) para la inhalación de medicamentos en forma de polvo a partir de cápsulas se caracteriza por una carcasa 1, que contiene dos ventanas 2, una tapadera 3, en la cual se encuentran aberturas para la entrada de aire y que está provista de un tamiz 5 fijado a través de una carcasa 4 del tamiz, una cámara de inhalación 6 unida con la tapadera 3, en la cual está previsto un pulsador 9 provisto de dos agujas 7 afiladas y movible en contra de un muelle 8, así como una boquilla 12 unida de forma abatible a través de un eje 10 con la carcasa 1, la tapadera 3 y una caperuza 11, así como agujeros 13 para el paso del aire para el ajuste de la resistencia de flujo.
Si los polvos para inhalación según la invención se envasan en cápsulas en el sentido del uso preferido previamente mencionado, se ofrecen cantidades de relleno de 1 a 30 mg por cápsula. Ellas contienen según la invención en conjunto o las dosis mencionadas previamente para 1 y 2 por dosis única.
B) Aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente que contienen las combinaciones de principios activos según la invención:
Los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente según la invención pueden contener 1 y 2 en el gas propelente en forma disuelta o dispersa. En este caso, 1 y 2 pueden estar contenidos en formas de administración separadas o en una forma de administración conjunta, en donde 1 y 2 pueden estar contenidos ambos en forma disuelta, ambos en forma dispersa o sólo un componente disuelto y el otro disperso. Los gases propelentes aplicables para preparar los aerosoles para inhalación según la invención son conocidos del estado de la técnica. Los gases propelentes apropiados están seleccionados del grupo compuesto por hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano e hidrocarburos halogenados como preferentemente derivados clorados y fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propulsores precedentemente mencionados pueden pasar a utilizarse en este caso solos o en mezclas de los mismos. Los gases propelentes de especial preferencia son derivados alcanoicos halogenados seleccionados de TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) y mezclas de ellos, prefiriendo los gases propelentes TG134a, TG227 y sus mezclas.
Los aerosoles para inhalación con gas propelente según la invención pueden contener, además, otros componentes tales como codisolventes, estabilizantes, agentes tensioactivos, antioxidantes, lubricantes así como agentes para regular el valor del pH. Todos estos componentes son conocidos del estado de la técnica.
Los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente según la invención pueden contener hasta el 5% en peso de principio activo 1 y/o 2. Los aerosoles según la invención contienen, por ejemplo, 0,002 al 5% en peso, 0,01 al 3% en peso, 0,015 al 2% en peso, 0,1 al 2% en peso, 0,5 al 2% en peso o 0,5 al 1% en peso de principio activo 1 y/o 2.
Si los principios activos 1 y/o 2 se hallan en forma dispersa, las partículas de principio activo presentan un tamaño medio de partícula de hasta 10 µm, con preferencia de 0,1 a 6 µm, con preferencia especial de 1 a 5 µm.
Los aerosoles para inhalación con gas propelente según la invención, mencionados con anterioridad, se pueden aplicar mediante inhaladores conocidos en el estado de la técnica (MDI = metered dose inhalers). Conforme a ello, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de aerosoles con contenido de gas propelente tal como se describieron con anterioridad con uno o varios inhaladores apropiados para la administración de estos aerosoles. Además, la presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque contienen los aerosoles con contenido de gas propelente según la invención descritos precedentemente. La presente invención se refiere también a cartuchos que, equipados con una válvula apropiada, se pueden aplicar en un inhalador adecuado y que contienen uno de los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente según la invención, precedentemente mencionados. Cartuchos y procedimientos apropiados para envasar estos cartuchos con los aerosoles para inhalación con contenido de gas propelente según la invención son conocidos del estado de la técnica.
C) Soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gases propulsores que contienen las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención:
Soluciones para inhalación exentas de gases propulsores de acuerdo con la invención contienen, por ejemplo, soluciones acuosas o alcohólicas, preferiblemente etanólicas, en mezcla con disolventes acuosos. En el caso de mezclas de disolventes acuosos/etanólicos, la proporción en etanol respecto del agua no está limitada, pero el límite máximo es, con preferencia, de hasta el 70% en volumen, en especial de hasta el 60% en volumen en etanol. Los demás porcentajes en volumen son completados por agua. Las soluciones o suspensiones que contienen 1 y 2 separados o juntos se regulan con ácidos apropiados en un valor pH de 2 a 7, con preferencia de 2 a 5. Para ajustar este valor de pH pueden usarse ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos inorgánicos particularmente apropiados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos particularmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. También se pueden utilizar los ácidos que ya con uno de los principios activos formen una sal por adición de ácidos. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico. Eventualmente, también se pueden emplear mezclas de los ácidos mencionados, en especial en casos de ácidos que, además de sus propiedades de acidificación, también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes, antioxidantes o formadores de complejos, tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. Según la invención, se usa con preferencia especial ácido clorhídrico para ajustar el valor del pH.
Según la invención, en la presente formulación se puede prescindir de la adición de ácido edítico (EDTA) o una de sus sales conocidas, edetato sódico, como estabilizante o formador de complejos. Otras formas de realización contienen este o estos compuesto(s). En una forma de realización preferida de este tipo, el contenido respecto de edetato sódico está por debajo de 100 mg/100 ml, con preferencia por debajo de 50 mg/100 ml, con preferencia especial por debajo de 20 mg/100 ml. En general, se prefieren aquellas disoluciones para inhalación en las que el contenido en edetato sódico varía entre 0 y 10 mg/100 ml.
A las disoluciones para inhalación sin gas propelente según la invención se pueden añadir codisolventes y/u otros coadyuvantes. Codisolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes -en especial alcohol isopropílico, glicoles -en especial propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, éter glicólico, glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno.
Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable que no es un principio activo, pero que se puede formular junto con el o los principios activos en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Con preferencia, estas sustancias no despliegan efecto farmacológico alguno o, en el contexto con la terapia buscada, no despliegan un efecto farmacológico digno de mencionar o al menos no indeseable. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, que garantizan o prolongan la duración de uso de la formulación farmacológica lista para usar, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado de la técnica. Entre los aditivos se cuentan también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio, como agentes isotónicos.
Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes, tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se haya usado ya para ajustar el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que aparecen en el organismo humano.
Se pueden emplear conservantes para proteger a la formulación de una contaminación con gérmenes. Como conservantes son apropiados los conocidos del estado de la técnica, en especial cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o bien benzoatos, tales como benzoato de sodio en la concentración conocida del estado de la técnica. Los conservantes mencionados precedentemente están contenidos, con preferencia, en concentraciones de hasta 50 mg/100 ml, con preferencia especial entre 5 y 20 mg/100 ml.
Las formulaciones preferidas contienen, además del disolvente agua y la combinación de principios activos de 1 y 2, sólo cloruro de benzalconio y edetato sódico.
En otra forma de realización preferida se prescinde de edetato sódico.
Para la administración de las soluciones para inhalación exentas de gases propulsores de acuerdo con la invención son particularmente adecuados aquellos inhaladores que pueden nebulizar una pequeña cantidad de una formulación líquida en la dosificación terapéuticamente necesaria, en el espacio de pocos segundos, en un aerosol terapéutico adecuado para la inhalación. En el marco de la presente invención, se prefieren aquellos nebulizadores en los que ya una cantidad inferior a 100 µl, con preferencia inferior a 50 µl, con preferencia especial entre 10 y 30 µl de solución de principio activo con preferentemente un disparo de un aerosol con un tamaño medio de partícula inferior a 20 µm, con preferencia inferior a 10 µm, se pueden nebulizar de manera tal que la proporción inhalable del aerosol corresponde ya a la cantidad terapéuticamente eficaz.
Un dispositivo de este tipo para la administración sin gas propelente de una cantidad dosificada de un medicamento líquido para uso por inhalación se describe detalladamente, por ejemplo, en la solicitud internacional de patente WO 91/14468, como también en el documento WO 97/12687 (allí, en especial las Figuras 6a y 6b). Los nebulizadores allí descritos (dispositivos) también se conocen por el nombre Respimat®.
Los representantes previamente mencionados de los principios activos 2 se conocen en el estado de la técnica. Los compuestos de la fórmula 1, por el contrario, aún no se conocen en el estado de la técnica.
Los ejemplos de síntesis descritos a continuación sirven para ilustrar accesos sintéticos posibles a los nuevos compuestos de la fórmula 1. Sin embargo, sólo se deben entender como formas de proceder ejemplares para una mayor explicación de la invención, sin limitar los mismos al objeto descrito a continuación a modo de ejemplo.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Combinaciones farmacológicas que, junto a 6-hidroxi-8-{1-hidroxi-2-[2(4-metoxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, contienen, como otro principio activo, una sal de tiotropio 2, encontrándose la relación molar del principio activo 1 a 2 en un intervalo de 1:1 a 10:1.
  2. 2.-Combinaciones farmacológicas según la reivindicación 1, las cuales contienen el compuesto 1 en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos.
  3. 3.-Combinaciones farmacológicas según una de las reivindicaciones 1 ó 2, las cuales contienen el compuesto 1 en forma de las sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos, así como eventualmente en forma de los solvatos y/o hidratos.
  4. 4.-Combinaciones farmacológicas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque, además de cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, contienen un vehículo farmacéuticamente tolerable.
  5. 5.-Combinación farmacológica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está en forma de una forma de administración apropiada para inhalación.
  6. 6.-Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque se trata de una forma de administración seleccionada del grupo de polvos para inhalación, aerosoles dosificadores con contenido de gas propelente y soluciones o suspensiones para inhalación sin gas propelente.
  7. 7.-Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque la forma de administración es un polvo para inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos apropiados, seleccionados del grupo compuesto por monosacáridos, disacáridos, oligo-y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de estos coadyuvantes entre sí.
  8. 8.-Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque la forma de administración es un aerosol para inhalación que contiene 1 y 2 en forma disuelta o dispersa.
  9. 9.-Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el aerosol para inhalación contiene como gas propelente hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano o hidrocarburos halogenados tales como derivados clorados y/o fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.
  10. 10.-Combinación farmacológica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque en el caso de la forma de administración se trata de una solución
    o suspensión para inhalación sin gas propelente que contiene como disolventes agua, etanol o una mezcla de agua y etanol.
  11. 11.-Uso de una combinación de medicamentos según una de las reivindicaciones 1 a 10 para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructivas de las vías respiratorias, para la inhibición de dolores de aparición temprana en la ayuda del parto (tocolisis), para la recuperación del ritmo sinuidal del corazón en el caso de bloqueo atrioventricular, para evitar trastornos bradicárdicos del ritmo del corazón (agente antiarrítmico), para la terapia del choque circulatorio (ensanchamiento de los vasos y aumento del tiempo-volumen del corazón), así como para el tratamiento de prurito e inflamaciones de la piel.
  12. 12.-Uso de acuerdo con la reivindicación 11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias que están seleccionadas del grupo compuesto por enfermedades pulmonares obstructivas de génesis diversa, enfisemas pulmonares de génesis diversa, enfermedades pulmonares restrictivas, enfermedades pulmonares intersticiales, fibrosis quística, bronquitis de génesis diversa, bronquiectasias, ARDS (adult respiratory distress syndrom - síndrome de distrés respiratorio del adulto) y todas las formas del edema pulmonar.
  13. 13.-Uso de acuerdo con la reivindicación 12, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas que están seleccionadas del grupo compuesto por asma bronquial, asma pediátrica, asma grave, ataque agudo de asma, bronquitis crónica y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), en donde el uso se prefiere especialmente según la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma bronquial y EPOC.
ES06807024T 2005-10-10 2006-10-06 Nuevas combinaciones de medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias. Active ES2353404T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05109374 2005-10-10
EP05109374 2005-10-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2353404T3 true ES2353404T3 (es) 2011-03-01

Family

ID=35658907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06807024T Active ES2353404T3 (es) 2005-10-10 2006-10-06 Nuevas combinaciones de medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

Country Status (23)

Country Link
US (10) US20070086957A1 (es)
EP (1) EP1940409B1 (es)
JP (1) JP5081158B2 (es)
KR (1) KR101344225B1 (es)
CN (1) CN101282729A (es)
AR (1) AR057148A1 (es)
AT (1) ATE482709T1 (es)
AU (1) AU2006301329B9 (es)
BR (1) BRPI0617269A2 (es)
CA (1) CA2624584C (es)
CY (1) CY1111022T1 (es)
DE (1) DE502006007982D1 (es)
DK (1) DK1940409T3 (es)
ES (1) ES2353404T3 (es)
IL (1) IL190652A (es)
NZ (1) NZ567547A (es)
PL (1) PL1940409T3 (es)
PT (1) PT1940409E (es)
RU (1) RU2436578C2 (es)
SI (1) SI1940409T1 (es)
TW (1) TWI396541B (es)
WO (1) WO2007042467A1 (es)
ZA (1) ZA200801667B (es)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US20050272726A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
WO2007020227A1 (de) * 2005-08-15 2007-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur herstellung von betamimetika
ES2750359T3 (es) * 2009-03-18 2020-03-25 Incarda Therapeutics Inc Dosis unitarias, aerosoles, kits y procedimientos para tratar afecciones cardíacas mediante administración pulmonar
WO2014016548A2 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2014056840A1 (en) 2012-10-09 2014-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Beta-2-adrenoceptor agonist for the treatment of cough
US10010294B2 (en) 2016-02-01 2018-07-03 Incarda Therapeutics, Inc. Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage cardiac arrhythmias including atrial fibrillation
WO2018108669A1 (en) * 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
EP3621616A4 (en) 2017-05-10 2021-01-13 InCarda Therapeutics, Inc. UNIT DOSES, AEROSOLS, KITS, AND METHODS FOR TREATING HEART CONDITIONS BY PULMONARY ADMINISTRATION
EP3768378B1 (en) 2018-03-22 2025-08-06 InCarda Therapeutics, Inc. A novel method to slow ventricular rate
US11020384B2 (en) 2019-08-01 2021-06-01 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
WO2021211850A1 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 Anovent Pharmaceutical(U.S.)., Llc Inhalable formulation of a solution containing olodaterol

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
CA1272917A (en) 1985-07-30 1990-08-21 Paul Kenneth Rand Devices for administering medicaments to patients
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
RO117414B1 (ro) * 1992-12-09 2002-03-29 Jager Paul D Waterbury Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie
DE4318455A1 (de) 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
JP3875993B2 (ja) * 1995-06-27 2007-01-31 ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト 噴射剤を含まないエアゾールを製造するための新規で安定な医薬調製物
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
AU2001271639A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Carvedilol
EP1468998A1 (de) 2000-10-12 2004-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Kristallines Monohydrat von Tiotropiumbromid und Verfahren zu dessen Herstellung.
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
RS50441B (sr) * 2001-06-22 2010-03-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. Kristalni antiholinergik, postupak za njegovo pripremanje i njegova primena u proizvodnji leka
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US7244728B2 (en) * 2004-03-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting betamimetics for the treatment of respiratory diseases
ES2380370T3 (es) 2004-04-22 2012-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinaciones farmacológicas que contienen benzoxazina para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias
US20050272726A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
US20050256115A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL190652A0 (en) 2008-12-29
CA2624584C (en) 2017-01-03
US20070086957A1 (en) 2007-04-19
ZA200801667B (en) 2009-03-25
CY1111022T1 (el) 2015-06-11
JP2009511541A (ja) 2009-03-19
JP5081158B2 (ja) 2012-11-21
WO2007042467A1 (de) 2007-04-19
IL190652A (en) 2013-10-31
US20150086489A1 (en) 2015-03-26
US20110135582A1 (en) 2011-06-09
US20140056823A1 (en) 2014-02-27
AU2006301329B2 (en) 2012-08-02
US20140286879A1 (en) 2014-09-25
PT1940409E (pt) 2010-12-03
CA2624584A1 (en) 2007-04-19
SI1940409T1 (sl) 2010-12-31
AU2006301329A1 (en) 2007-04-19
DE502006007982D1 (de) 2010-11-11
US20120263655A1 (en) 2012-10-18
CN101282729A (zh) 2008-10-08
AR057148A1 (es) 2007-11-21
RU2436578C2 (ru) 2011-12-20
US20160287600A1 (en) 2016-10-06
RU2008117834A (ru) 2010-01-27
BRPI0617269A2 (pt) 2011-07-19
US20170340645A1 (en) 2017-11-30
US20170128455A1 (en) 2017-05-11
TW200731975A (en) 2007-09-01
EP1940409B1 (de) 2010-09-29
US20130189194A1 (en) 2013-07-25
TWI396541B (zh) 2013-05-21
AU2006301329B9 (en) 2012-09-06
KR101344225B1 (ko) 2013-12-23
NZ567547A (en) 2011-06-30
PL1940409T3 (pl) 2011-03-31
DK1940409T3 (da) 2010-11-29
ATE482709T1 (de) 2010-10-15
EP1940409A1 (de) 2008-07-09
KR20080067643A (ko) 2008-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2380370T3 (es) Combinaciones farmacológicas que contienen benzoxazina para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias
KR101344225B1 (ko) 호흡기 장애의 치료를 위한 신규한 약제학적 병용제제
CA2440699C (en) Compounds for treating inflammatory diseases
US20070128125A1 (en) Pharmaceutical Compositions Based on Tiotropium Salts and Salts of Salmeterol
US20040266869A1 (en) Novel medicament compositions based on anticholinesterase drugs and on ciclesonides
US20020183347A1 (en) Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
IL155718A (en) Medicament compositions based on tiotropium salts and on salmeterol salts
US7332175B2 (en) Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
US20060069073A1 (en) Medicaments for inhalation comprising steroids and an anticholinergic
CA2582207A1 (en) Inhalation medicament containing an anticholinesterase drug, salmeterol and a steroid selected from the ciclesonide or mometasone furoate group
CA2527178A1 (en) New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
CA2650813A1 (en) New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases
CA2430592C (en) New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
CA2614631C (en) Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids in the form of an inhalable solution or suspension
EP1959942A1 (en) Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol
US20100234411A1 (en) New Combination for the Treatment of Respiratory Diseases
US20080031828A1 (en) Method for the Treatment of Dyspnea Comprising Combined Administration of Tiotropium Salts and Salts of Salmeterol