RU2436578C2 - Новые лекарственные комбинации для лечения заболеваний дыхательных путей - Google Patents

Новые лекарственные комбинации для лечения заболеваний дыхательных путей Download PDF

Info

Publication number
RU2436578C2
RU2436578C2 RU2008117834/15A RU2008117834A RU2436578C2 RU 2436578 C2 RU2436578 C2 RU 2436578C2 RU 2008117834/15 A RU2008117834/15 A RU 2008117834/15A RU 2008117834 A RU2008117834 A RU 2008117834A RU 2436578 C2 RU2436578 C2 RU 2436578C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
inhalation
propellant
combination according
treatment
active substances
Prior art date
Application number
RU2008117834/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008117834A (ru
Inventor
Тьерри БУССУ (DE)
Тьерри БУССУ
Михаэль П. ПИПЕР (DE)
Михаэль П. Пипер
Андреас ШНАПП (DE)
Андреас Шнапп
Original Assignee
Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35658907&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2436578(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of RU2008117834A publication Critical patent/RU2008117834A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2436578C2 publication Critical patent/RU2436578C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается лекарственной комбинации, обладающей длительным антихолинергическим действием и длительным действием бетамиметиков, которая наряду с 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-оном (1.1) содержит в качестве другого действующего вещества соль тиотропия (2.1) при соотношении 1.1 и 2.1 от 1:1 до 10:1, и применению указанной лекарственной комбинации для приготовления лекарственных. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым лекарственным (фармацевтическим) комбинациям, которые наряду с одним или несколькими соединениями, предпочтительно одним соединением, общей формулы 1
Figure 00000001
в которой остатки R1, R2 и R3 могут иметь указанные в формуле изобретения и в последующем описании значения, содержат по меньшей мере одно другое действующее вещество 2, к способу их получения, а также к их применению в качестве лекарственных средств.
Предпосылки создания изобретения
В настоящем изобретении предлагаются лекарственные композиции нового типа на основе обладающих длительным антихолинергическим действием соединений и обладающих длительным действием бетамиметиков, способ их приготовления и их применение при терапии заболеваний дыхательных путей.
Из уровня техники известно, что бетамиметики, а также антихолинергические средства могут в комбинации между собой успешно использоваться в качестве бронхоспазмолитиков для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких, например, как астма или хроническое обструктивное заболевание легких. Для медикаментозной терапии подобных заболеваний часто желательно располагать лекарственными комбинациями, обладающими продолжительным действием. За счет этого, как правило, удается в течение длительного промежутка времени обеспечить поддержание в организме необходимой для достижения терапевтического эффекта концентрации действующего вещества без необходимости излишне частого повторного введения лекарственного средства в организм. В остальном же введение действующего вещества в организм с меньшей периодичностью в значительной степени способствует хорошему самочувствию пациента. Наиболее желательно при этом располагать лекарственным средством, которое позволяло бы достигать требуемого терапевтического эффекта при его однократном введении в организм в день (т.е. лекарственным средством, рассчитанным на однократный прием в сутки). Преимущество, связанное с применением лекарственного средства только один раз в сутки, состоит в удобстве подобной схемы лечения для пациента благодаря сравнительно быстрому его привыканию к регулярному приему медикамента в определенное время суток.
Однако применение веществ с β-симпатомиметической активностью, таких, например, как формотерол, который также является известным из уровня техники действующим веществом, может сопровождаться у человека нежелательными побочными действиями.
В качестве примера основных побочных действий при этом можно назвать общее беспокойство, возбуждение, бессонницу, состояние страха, дрожание пальцев рук, обильное потение и головные боли. Хотя ингаляционное применение подобных веществ и не исключает полностью появление этих побочных действий, тем не менее они в целом носят несколько менее выраженный характер, чем после перорального или парентерального применения β-симпатомиметиков.
Однако побочные действия β-симпатомиметиков после их ингаляционного применения основаны прежде всего на их более или менее выраженном β1-стимулирующем действии на сердце. После попадания в кровеносную систему β-симпатомиметики вызывают тахикардию, учащенное сердцебиение, недомогания, схожие со стенокардией, а также аритмии (Jackson и Lipworth, Drug Safety 24, 2004, сс. 243-270; Sovani и др., Drug Safety 27, 2004, сс. 689-715).
Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача - предложить лекарственные композиции нового типа на основе обладающих антихолинергическим действием соединений и бетамиметиков длительного действия, которые проявляли бы терапевтический эффект при лечении заболеваний дыхательных путей и которые обладали бы более продолжительным действием при одновременном уменьшении потенциальных побочных действий бетамиметика и тем самым могли бы использоваться для приготовления лекарственных средств с более длительным действием и меньшими побочными действиями.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанные выше задачи позволяют решить соединения общей формулы 1.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предлагаются новые лекарственные комбинации, которые наряду с одним или несколькими соединениями, предпочтительно одним соединением, общей формулы 1
Figure 00000001
в которой
n обозначает 1 или 2,
R1 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или O-С1-С4алкил,
R2 обозначает водород, галоген, С1-С4алкил или O-С1-С4алкил, а
R3 обозначает водород, С1-С4 алкил, ОН, галоген, O-С1-С4алкил,
О-С1-С4алкилен-СООН или O-С1-С4алкилен-СОО-С1-С4алкил, содержат по меньшей мере одно другое действующее вещество 2 при молярном соотношении между действующими веществами 1 и 2 в пределах от 1:10 до 12:1, предпочтительно от 1:10 до 10:1.
Предпочтительны лекарственные комбинации, которые наряду с одним или несколькими соединениями, предпочтительно одним соединением, общей формулы 1, в которой
n обозначает 1 или 2,
R1 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил,
R2 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил, а
R3 обозначает водород, С1-С4алкил, ОН, галоген, O-С1-С4алкил,
O-С1-С4алкилен-СООН или O-С1-С4алкилен-СОО-С1-С4алкил,
содержат по меньшей мере одно другое действующее вещество 2 при молярном соотношении между действующими веществами 1 и 2 в пределах от 1:10 до 12:1, предпочтительно от 1:10 до 10:1.
Предпочтительны далее лекарственные комбинации, которые наряду с одним или несколькими соединениями, предпочтительно одним соединением, общей формулы 1, в которой
n обозначает 1 или 2,
R1 обозначает водород, фтор, хлор или метил,
R2 обозначает водород, фтор, хлор или метил, а
R3 обозначает водород, С1-С4алкил, ОН, фтор, хлор, бром, O-С1-С4алкил,
O-С1-С4алкилен-СООН или O-С1-С4алкилен-СОО-С1-С4алкил, содержат по меньшей мере одно другое действующее вещество 2 при молярном соотношении между действующими веществами 1 и 2 в пределах от 1:10 до 12:1, предпочтительно от 1:10 до 10:1.
Предпочтительны также лекарственные комбинации, которые наряду с одним или несколькими соединениями, предпочтительно одним соединением, общей формулы 1, в которой
n обозначает 1 или 2,
R1 обозначает водород, метил или этил,
R2 обозначает водород, метил или этил, а
R3 обозначает водород, метил, этил, ОН, метоксигруппу, этоксигруппу,
О-СН2-СООН, O-СН2-СОО-метил или О-СН2-СОО-этил, содержат по меньшей мере одно другое действующее вещество 2 при молярном соотношении между действующими веществами 1 и 2 в пределах от 1:10 до 12:1, предпочтительно от 1:10 до 10:1.
Предпочтительны, кроме того, лекарственные комбинации, которые наряду с одним или несколькими соединениями, предпочтительно одним соединением, общей формулы I, в которой
n обозначает 1 или 2,
R1 обозначает водород или метил,
R2 обозначает водород или метил, а
R3 обозначает водород, метил, ОН, метоксигруппу, О-СН2-СООН или
O-СН2-СОО-этил,
содержат по меньшей мере одно другое действующее вещество 2 при молярном соотношении между действующими веществами 1 и 2 в пределах от 1:10 до 12:1, предпочтительно от 1:10 до 10:1.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаемые в нем лекарственные комбинации наряду с одним или несколькими соединениями, предпочтительно одним соединением, общей формулы 1, в которой n обозначает 1, R1 и R2 обозначают водород, а остаток R3 может иметь указанные выше значения, содержат по меньшей мере одно другое действующее вещество 2 при молярном соотношении между действующими веществами 1 и 2 в пределах от 1:10 до 12:1, предпочтительно от 1:10 до 10:1.
В соединениях формулы 1 каждый из остатков R1 и R2, когда ни один из них не обозначает водород, может находиться в орто- или мета-положении по отношению к месту присоединения к бензильной СН2-группе. В варианте, в котором ни один из остатков не обозначает R1 и R2 для применения в предлагаемых в изобретении лекарственных комбинациях предпочтительны те соединения формулы 1, в которых оба остатка R1 и R2 имеют либо орто-, либо мета-конфигурацию, а особое значение имеют соединения, в которых оба остатка R1 и R2 имеют орто-конфигурацию. В соединениях формулы 1, в которых один из остатков R1 и R2 не обозначает водород, он может находиться в орто- или мета-положении по отношению к месту присоединения к бензильной СН2-группе. В этом случае для применения в предлагаемых в изобретении лекарственных комбинациях особенно предпочтительны те соединения формулы 1, в которых остаток R1 или R2, который не обозначает водород, имеет орто-конфигурацию.
Особенно предпочтительны далее лекарственные комбинации, которые наряду с одним или несколькими соединениями, предпочтительно одним соединением, общей формулы 1, выбранным(-и) из группы соединений, включающей
6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он(1.1),
8-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он(1.2),
8-{2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он(1.3),
8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он(1.4) и
8-{2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1.5),
содержат по меньшей мере одно другое действующее вещество 2 при молярном соотношении между действующими веществами 1 и 2 в пределах от 1:10 до 12:1, предпочтительно от 1:10 до 10:1.
В предлагаемых в изобретении лекарственных комбинациях соединения формулы 1 могут быть представлены в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов. Особенно предпочтительны при этом лекарственные комбинации, в которых одно или несколько соединений, предпочтительно одно соединение, формулы 1 представлено(-ы) в виде чистых энантиомеров, особенно предпочтительно в виде R-энантиомеров. Методы разделения рацематов на индивидуальные энантиомеры известны из уровня техники и аналогичным образом могут использоваться для получения чистых R-, соответственно S-энантиомеров соединений формулы 1. Еще одним объектом настоящего изобретения являются указанные выше лекарственные комбинации, в которых указанные выше соединения формулы 1 представлены в виде их кислотно-аддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, а также необязательно в виде сольватов и/или гидратов.
В предлагаемых в изобретении лекарственных комбинациях действующее вещество 2 выбрано из группы антихолинергических средств, включающей соли тиотропия (2.1), соли окситропия (2.2), соли флутропия (2.3), соли ипратропия (2.4), соли гликопиррония (2.5) и соли троспия (2.6).
В некоторых случаях указанные выше антихолинергические средства имеют хиральные углеродные центры. В подобном случае антихолинергические средства можно использовать в предлагаемых в изобретении лекарственных комбинациях в виде их энантиомеров, смесей энантиомеров или рацематов, однако более предпочтительно использовать антихолинергические средства в виде чистых энантиомеров.
В указанных выше солях 2.1-2.6 катионы тиотропий, окситропий, флутропий, ипратропий, гликопирроний и троспий являются фармакологически активными компонентами. В настоящем описании указанные катионы в явном виде обозначаются как 2.1'-2.6'. Очевидно, что в последующем описании при любом упоминании указанных выше солей 2.1-2.6 имеются в виду и соответствующие катионы тиотропий (2.1'), окситропий (2.2'), флутропий (2.3'), ипратропий (2.4'), гликопирроний (2.5') и троспий (2.6').
Под солями 2.1-2.6 согласно настоящему изобретению подразумеваются те соединения, которые наряду с катионами тиотропием (2.1'), окситропием (2.2'), флутропием (2.3'), ипратропием (2.4'), гликопирронием (2.5') и троспием (2.6') содержат в качестве противоиона (аниона) хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или паратолуолсульфонат, среди которых в качестве противоиона предпочтителен хлорид, бромид, иодид, сульфат, метансульфонат или паратолуолсульфонат. Из всех указанных выше солей особенно предпочтительны хлориды, бромиды, иодиды и метансульфонаты.
В случае солей троспия (2.6) особенно предпочтителен хлорид. В случае же других солей 2.1-2.5 особое значение имеют метансульфонаты и бромиды. Особое значение имеют лекарственные комбинации с солями тиотропия (2.1), солями окситропия (2.2) или солями ипратропия (2.4), а наиболее важное значение в каждом случае имеют согласно изобретению бромиды. Особое значение имеет, в частности, тиотропийбромид (2.1).
Указанные выше соли в некоторых случаях могут также присутствовать в предлагаемых в изобретении лекарственных комбинациях в виде их сольватов или гидратов, предпочтительно в виде их гидратов. В случае тиотропийбромида предлагаемые в изобретении лекарственные комбинации в предпочтительном варианте содержат его в виде его кристаллического моногидрата, известного из WO 02/30928. При использовании тиотропийбромида в предлагаемых в изобретении лекарственных комбинациях в безводной форме предпочтительно применять безводный кристаллический тиотропийбромид, который известен из WO 03/000265.
В качестве примера предпочтительных согласно изобретению лекарственных комбинаций из предпочтительных соединений формулы 1 и указанных выше антихолинергических средств 2.1-2.6 можно назвать комбинации, содержащие соединения 1.1 и 2.1, 1.1 и 2.2, 1.1 и 2.3, 1.1 и 2.4, 1.1 и 2.5, 1.1 и 2.6, 1.2 и 2.1, 1.2 и 2.2, 1.2 и 2.3, 1.2 и 2.4, 1.2 и 2.5, 1.2 и 2.6, 1.3 и 2.1, 1.3 и 2.2, 1.3 и 2.3, 1.3 и 2.4, 1.3 и 2.5, 1.3 и 2.6, 1.4 и 2.1, 1.4 и 2.2, 1.4 и 2.3, 1.4 и 2.4, 1.4 и 2.5, 1.4 и 2.6, 1.5 и 2.1, 1.5 и 2.2, 1.5 и 2.3, 1.5 и 2.4, 1.5 и 2.5, 1.5 и 2.6, в каждом случае необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров, а также необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов и/или гидратов.
Согласно изобретению действующее вещество 1 и действующее вещество 2 предпочтительно использовать в молярном соотношении между ними в пределах от 1:1 до 12:1, более предпочтительно от 3:1 до 12:1, прежде всего от 5:1 до 12:1. Особенно предпочтительно согласно изобретению использовать действующее вещество 1 и действующее вещество 2 в молярном соотношении между ними в пределах от 1:1 до 10:1, наиболее предпочтительно от 3:1 до 10:1, главным образом от 5:1 до 10:1. Ниже в таблице 1 указаны предпочтительные интервалы молярных соотношений между соединениями формулы 1 и рассмотренными выше антихолинергическими средства 2.1-2.6 в предлагаемых в изобретении лекарственных комбинациях.
Таблица 1
Пример № Молярное соотношение между действующими веществами 1 и 2
от до
1 1,0:1 1,5:1
2 1,6:1 2,0:1
3 2,1:1 2,5:1
4 2,6:1 3,0:1
5 3,1:1 3,5:1
6 3,6:1 4,0:1
7 4,1:1 4,5:1
8 4,6:1 5,0:1
9 5,1:1 5,5:1
10 5,6:1 6,0:1
11 6,1:1 6,5:1
12 6,6:1 7,0:1
13 7,1:1 7,5:1
14 7,6:1 8,0:1
15 8,1:1 8,5:1
16 8,6:1 9,0:1
17 9,1:1 9,5:1
18 9,6:1 10,0:1
19 10,1:1 10,5:1
20 10,6:1 11,0:1
21 11,1:1 11,5:1
22 11,6:1 12,0:1
В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемые в нем лекарственные комбинации используют в виде фармацевтических ингаляционных композиций, которые в пересчете на 10 мкг бромида соединения 2.1 в виде его моногидрата содержат действующее вещество 1 в виде его гидрохлорида в следующих количествах: 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1. 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или 10,0 мкг.
Помимо этого фармацевтические ингаляционные композиции, в виде которых в одном из вариантов используют предлагаемые в изобретении лекарственные комбинации, могут содержать в пересчете на 5 мкг бромида соединения 2.1 в виде его моногидрата действующее вещество 1 в виде его гидрохлорида в следующих количествах: 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6.7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9 или 10,0 мкг, наиболее предпочтительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9. 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 или 5,0 мкг.
Используемые термины и понятия
Под термином "С1-С4алкил" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Для обозначения подобных групп в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Me, Et, н-Pr, изо-Pr, н-Bu, изо-Bu, трет-Вu или tBu и т.д. Если не указано иное, то в понятия "пропил" и "бутил" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие "пропил" включены н-пропил и изопропил, в понятие "бутил" включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил и т.д.
Под термином "С1-С4алкилен" (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 1-4 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метилен, этилен, пропилен, 1-метилэтилен, бутилен, 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен или 1,2-диметилэтилен. Если не указано иное, то в понятия "пропилен" и "бутилен" включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков с таким же числом атомов углерода. Так, например, в понятие "пропилен" включен также 1-метилэтилен, а в понятие "бутилен" включены 1-метилпропилен, 1,1-диметилэтилен и 1,2-диметилэтилен.
Под галогеном согласно настоящему изобретению подразумевается фтор, хлор, бром или иод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром являются предпочтительными галогенами.
Под кислотно-аддитивными солями с фармакологически безвредными кислотами подразумеваются, например, соли из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидробензоат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат, предпочтительно гидрохлорид, гидробромид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрофумарат и гидрометансульфонат. Среди перечисленных выше кислотно-аддитивных солей особенно предпочтительны согласно изобретению соли соляной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензойной кислоты и уксусной кислоты.
Согласно настоящему изобретению применение предлагаемой в нем лекарственной комбинации компонентов 1 и 2 предполагает совместное введение обоих действующих веществ в организм в составе одной единственной лекарственной формы, соответственно в составе одного единственного препарата либо раздельное введение обоих действующих веществ в организм в составе раздельных лекарственных форм. При применении действующих веществ 1 и 2 в составе раздельных лекарственных форм подобное их раздельное введение в организм может предусматривать одновременное либо смещенное во времени, т.е. последовательное, их введение в организм.
Показания
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются описанные выше лекарственные комбинации, которые наряду с действующими веществами 1 и 2, взятыми в терапевтических эффективных количествах, содержат также фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагаемые в нем описанные выше лекарственные комбинации помимо действующих веществ 1 и 2, взятых в терапевтических эффективных количествах, не содержат никакой фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится далее к применению действующих веществ 1, взятых в терапевтически эффективном количестве, для приготовления лекарственного средства, содержащего также одно или несколько действующих веществ 2, предпочтительно одно действующее вещество 2, и предназначенного для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, для подавления преждевременной родовой деятельности при родовспоможении (токолиз), для восстановления синусового ритма сердца при атриовентрикулярной блокаде, для устранения брадикардической аритмии сердца (применение в качестве антиаритмического средства), для терапии коллапса (за счет расширения сосудов и повышения минутного объема сердца), а также для лечения кожного зуда и кожных воспалений.
В одном из предпочтительных вариантов настоящее изобретение относится к применению действующих веществ 1, взятых в терапевтически эффективных количествах, для приготовления лекарственного средства, содержащего также одно или несколько действующих веществ 2, предпочтительно одно действующее вещество 2, и предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей обструктивные заболевания легких различного генеза, эмфиземы легких различного генеза, рестриктивные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких, кистозный фиброз, бронхиты различного генеза, бронхоэктазии, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ) и все формы отека легких.
Предпочтительно указанное выше применение предлагаемых в изобретении лекарственных комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения обструктивных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей бронхиальную астму, детскую астму, тяжелую астму, острый приступ астмы, хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), а особенно предпочтительно согласно изобретению применение для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхиальной астмы и ХОЗЛ.
Предпочтительно далее указанное выше применение предлагаемых в изобретении лекарственных комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения эмфизем легких, причиной которых является ХОЗЛ или дефицит ингибиторов α1-протеиназы.
Предпочтительно далее указанное выше применение предлагаемых в изобретении лекарственных комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рестриктивных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей аллергический альвеолит, вызванные профессиональными вредностями рестриктивные заболевания легких, такие как асбестоз или силикоз, и рестрикцию вследствие опухолей легких, таких, например, как лимфангиоз (Lymphangiosis carcinomatosa), бронхоальвеолярный рак и лимфомы.
Предпочтительно далее указанное выше применение предлагаемых в изобретении лекарственных комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения интерстициальных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей инфекционные пневмонии, например, вследствие инфекции вирусами, бактериями, грибами, простейшими, гельминтами или иными возбудителями, пневмонит различного генеза, такой, например, как аспирация и недостаточность левых отделов сердца, лучевой пневмонит или фиброз, коллагенозы, такие, например, как красная волчанка, системная склеродермия или саркоидоз, гранулематозы, такие, например, как болезнь Бека, идиопатическая интерстициальная пневмония или идиопатический фиброз легких (ИФЛ).
Предпочтительно далее указанное выше применение предлагаемых в изобретении лекарственных комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения кистозного фиброза, соответственно муковисцидоза.
Предпочтительно далее указанное выше применение предлагаемых в изобретении лекарственных комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхитов, таких, например, как бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции, аллергический бронхит и токсический бронхит.
Предпочтительно далее указанное выше применение предлагаемых в изобретении лекарственных комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхоэктазий.
Предпочтительно далее указанное выше применение предлагаемых в изобретении лекарственных комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения РДСВ.
Предпочтительно далее указанное выше применение предлагаемых в изобретении лекарственных комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения отеков легких, например, токсического отека легких после аспирации или вдыхания токсических веществ и чужеродных веществ.
Особенно предпочтительно указанное выше применение предлагаемых в изобретении лекарственных комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы или ХОЗЛ. Особое значение имеет далее указанное выше применение предлагаемых в изобретении лекарственных комбинаций для приготовления лекарственного средства, предназначенного для однократного в сутки применения при лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей, наиболее предпочтительно для однократного в сутки применения при лечении астмы или ХОЗЛ.
Настоящее изобретение относится также к применению действующего вещества формулы 1 в терапевтически эффективных количествах в комбинации с действующим веществом 2 в терапевтически эффективных количествах для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения одного из указанных выше заболеваний.
Настоящее изобретение относится далее к способу лечения одного из указанных выше заболеваний, отличающемуся тем, что в организм вводят действующее вещество формулы 1 в терапевтически эффективных количествах в комбинации с действующим веществом 2 в терапевтически эффективных количествах.
Лекарственные формы
Оба действующих вещества 1 и 2 можно вводить в организм совместно или пространственно раздельно известным методом путем ингаляции, перорально, парентерально или иным путем в составе широко распространенных лекарственных форм, таких, например, как таблетки, драже, пилюли, грануляты, составы для аэрозольной ингаляции, сиропы, эмульсии, суспензии, порошки и растворы, приготавливаемых с применением инертных, нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей или растворителей.
В качестве примера лекарственных форм, пригодных для введения в организм в их составе соединений действующего вещества формулы 1 и действующего вещества 2, можно назвать таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, порошки и другие. На долю фармацевтически активного(-ых) соединения(-ий) в таких лекарственных формах должно приходиться в каждом случае от 0,05 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.%, от общей массы препарата.
Соответствующие таблетки можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обеспечения депо-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.
Соответствующим образом можно изготавливать драже нанесением на полученные аналогично таблеткам ядра покрытий из обычно применяемых в этих целях материалов, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Ядра драже для обеспечения депо-эффекта или во избежание несовместимости также можно изготавливать многослойными. Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, для чего можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.
В состав жидких лекарственных форм для приема внутрь с предлагаемыми в изобретении действующими веществами, соответственно комбинациями действующих веществ, дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например, ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого подобные жидкие лекарственные формы могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачиватели, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или защитные вещества (консерванты), такие как парагидроксибензоаты.
Растворы для инъекций и инфузий приготавливают по известной технологии, например, с добавлением придающих изотоничность агентов, консервантов, таких как парагидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как этилендиаминтетраацетаты щелочных металлов, и при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, при этом, например, при применении воды в качестве разбавителя при необходимости можно использовать органические растворители в качестве гидротропных солюбилизаторов, соответственно вспомогательных растворителей, и затем разливают по бутылкам для инъекций, ампулам или бутылкам для инфузии.
Капсулы, содержащие одно или несколько действующих веществ, соответственно комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы.
Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно его производные.
В качестве примера вспомогательных веществ, которые можно использовать при приготовлении лекарственных форм, можно назвать воду, фармацевтически приемлемые (безвредные) органические растворители, такие как парафины (например, фракции минерального масла), масла растительного происхождения (например, арахисовое или кунжутное масло), моно- или полифункциональные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как природная мука горных пород (например, каолины, глиноземы, тальк, мел), синтетическая мука горных пород (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый, молочный и виноградный сахар), эмульгаторы (например, лигнин, отработанный сульфитный щелок, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и скользящие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).
В состав предназначенных для приема внутрь таблеток помимо вышеуказанных носителей можно, как очевидно, включать также такие добавки, как, например, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат, совместно с различного рода наполнителями, такими как крахмал, предпочтительно картофельный крахмал, желатин и иные наполнители. Помимо этого при производстве таблеток могут использоваться также скользящие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий действующие вещества помимо вышеописанных вспомогательных веществ можно также смешивать с различного рода улучшителями вкуса или красителями.
При раздельном применении обоих компонентов 1 и 2 предпочтительно также по меньшей мере компонент 1 вводить в организм путем ингаляции. При введении компонента 1 в организм путем ингаляции компонент 2 при раздельном применении обоих действующих веществ можно также вводить в организм перорально или же парентерально в составе широко используемых в уровне техники лекарственных форм, таких как таблетки, драже, пилюли, грануляты, составы для аэрозольной ингаляции, сиропы, эмульсии, суспензии, порошки и растворы, приготавливаемых с применением инертных, нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей или растворителей.
Предлагаемые в изобретении лекарственные комбинации предпочтительно, однако, вводить в организм путем ингаляции в составе единой, содержащей оба действующих вещества 1 и 2 пригодной для ингаляции лекарственной формы либо в составе раздельных пригодных для ингаляции лекарственных форм, каждая из которых содержит соответственно только одно из действующих веществ 1 и 2.
К подобным пригодным для ингаляции (ингаляционным) лекарственным формам относятся ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом или беспропеллентные ингаляционные растворы. Согласно изобретению ингаляционные порошки, содержащие комбинацию действующих веществ 1 и 2, могут состоять только из указанных действующих веществ либо из их смеси с физиологически совместимыми вспомогательными веществами. В соответствии с настоящим изобретением под выражением "беспропеллентные ингаляционные растворы" подразумеваются также концентраты или стерильные, готовые к применению ингаляционные растворы. Согласно изобретению оба используемых в комбинации между собой действующих вещества 1 и 2 могут содержаться либо совместно в одной лекарственное форме, либо раздельно в двух отдельных лекарственных формах. Такие используемые согласно настоящему изобретению лекарственные формы более подробно рассмотрены в последующей части описания.
А) Ингаляционные порошки, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ
В предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках действующие вещества 1 и 2 могут содержаться либо индивидуально, либо в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами. Если действующее вещества 1 и 2 содержатся в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках в смеси с физиологически безвредными вспомогательными веществами, то для получения таких ингаляционных порошков могут использоваться следующие физиологически безвредные (совместимые) вспомогательные вещества: моносахариды (например, глюкоза или арабиноза), дисахариды (например, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза), олиго- и полисахариды (например, декстраны), полиспирты (например, сорбит, маннит, ксилит), соли (например, хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси этих вспомогательных веществ между собой. Предпочтительно использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы, трегалозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов.
Максимальный средний размер частиц вспомогательных веществ, применяемых в предлагаемых в изобретении ингаляционных порошках, может достигать 250 мкм, а предпочтительно должен составлять от 10 до 150 мкм, наиболее предпочтительно от 15 до 80 мкм. При определенных условиях может оказаться целесообразным примешивать к указанным выше вспомогательным веществам их же фракции с меньшим средним размером частиц, составляющим от 1 до 9 мкм. Подобные вспомогательные вещества, представленные в виде частиц меньшей крупности, также выбирают из описанной выше группы вспомогательных веществ, применяемых в ингаляционных порошках. Помимо этого при получении предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков предлагается примешивать к смеси вспомогательных веществ или к смеси разнородных по крупности частиц фракций одного и того же вспомогательного вещества микронизированные действующие вещества 1 и 2, средний размер частиц которых предпочтительно составляет от 0,5 до 10 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 6 мкм. Способы получения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков путем размола и микронизации компонентов с последующим их смешением известны из уровня техники. Предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки можно получать и применять либо в виде единой порошковой смеси, одновременно содержащей действующие вещества 1 и 2, либо в виде отдельных ингаляционных порошков, каждый из которых содержит соответственно только одно из действующих веществ 1 и 2.
Для введения предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков в организм можно использовать известные из уровня техники ингаляторы. Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, которые наряду с действующими веществами 1 и 2 содержат также одно или несколько физиологически безвредных (совместимых) вспомогательных веществ, можно использовать, например, ингаляторы, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры, описанной, в частности, в патенте US 4570630, или с помощью иных устройств, описанных, в частности, в DE 3625685 А. Для введения в организм предлагаемых в изобретении ингаляционных порошков, которые содержат действующие вещества 1 и 2, необязательно в сочетании с физиологически безвредным (совместимым) вспомогательным веществом, можно использовать, например, известный под названием Turbohaler® ингалятор, соответственно ингаляторы, описанные, например, в ЕР 237507. Однако предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки, которые наряду с действующими веществами 1 и 2 содержат также физиологически безвредное (совместимое) вспомогательное вещество, предпочтительно расфасовывать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в WO 94/28958.
Для введения в организм предлагаемой в изобретении лекарственной комбинации в ингалетках наиболее предпочтительно использовать ингалятор, показанный на прилагаемом к описанию чертеже. Показанный на этом чертеже ингалятор (карманный ингалятор Handihaler®), предназначенный для ингаляции порошковых лекарственных средств из содержащих их капсул, отличается наличием корпуса 1 с двумя окошками 2, пластинчатой перегородки 3, в которой предусмотрены впускные отверстия для воздуха и которая снабжена сеткой 5, удерживаемой в собранном состоянии соответствующим крепежным элементом 4, соединенной с пластинчатой перегородкой 3 камеры 6, в которую помещается капсула с ингаляционным порошком и сбоку которой предусмотрена нажимная кнопка 9, снабженная двумя заточенными иглами 7 и выполненная подвижной против усилия пружины 8, мундштука 12, который выполнен откидным с возможностью поворота вокруг оси 10, соединяющей его с корпусом 1, пластинчатой перегородкой 3 и колпачком 11, и сквозных отверстий 13 для прохода воздуха, служащих для регулирования аэрогидродинамического сопротивления.
В том случае, если предлагаемые в изобретении ингаляционные порошки с учетом вышеуказанного предпочтительного метода их применения предполагается расфасовывать в капсулы, то каждую капсулу целесообразно заполнять ингаляционным порошком в количестве от 1 до 30 мг. Содержание действующих веществ, используемых совместно либо раздельно, в указанных количествах соответствует согласно изобретению уже указанным выше для компонентов 1 и 2 дозировкам из расчета на один прием.
Б) Композиции для аэрозольной ингаляции, содержащие пропеллент и предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ
В предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композициях (лекарственных формах) для аэрозольной ингаляции действующие вещества 1 и 2 могут присутствовать в растворенном или в диспергированном в пропелленте виде. При этом действующие вещества 1 и 2 могут содержаться в раздельных лекарственных формах либо в одной единой лекарственной форме, причем указанные компоненты 1 и 2 либо оба могут присутствовать в растворенном виде, либо оба могут присутствовать в диспергированном виде, либо только один из них может присутствовать в растворенном, а другой - в диспергированном виде. Используемые для получения предлагаемых в изобретении композиций для аэрозольной ингаляции пропелленты известны из уровня техники. Пригодные для этой цели пропелленты выбирают из группы, включающей углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан или изобутан, и галогензамещенные углеводороды, такие как предпочтительно хлорированные и фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана. Указанные выше пропелленты могут при этом использоваться индивидуально либо в виде их смесей. Наиболее предпочтительными пропеллентами являются галогенированные производные алканов, выбранные из группы, включающей TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-тетрафторэтан) и TG227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан), а также их смеси, среди которых предпочтительны пропелленты TG134a, TG227 и их смеси.
В состав предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции могут входить также другие компоненты, такие как сорастворители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества (ПАВ), антиокислители, смазывающие вещества, а также средства для регулирования значения рН. Все такие компоненты известны из уровня техники.
Предлагаемые в изобретении содержащие пропеллент композиции для аэрозольной ингаляции могут содержать до 5 мас.% действующего вещества 1 и/или действующего вещества 2. Так, например, предлагаемые в изобретении композиции для аэрозольной ингаляции могут содержать действующее вещество 1 и/или действующее вещество 2 в количестве от 0,002 до 5 мас.%, от 0,01 до 3 мас.%, от 0,015 до 2 мас.%, от 0,1 до 2 мас.%, от 0,5 до 2 мас.% или от 0,5 до 1 мас.%.
В том случае, если действующее вещество 1 и/или действующее вещество 2 представлены/представлено в диспергированном виде, то средний размер его/их частиц предпочтительно должен составлять до 10 мкм, более предпочтительно от 0,1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 1 до 5 мкм.
Для получения аэрозолей из описанных выше предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции и введения таких аэрозолей в организм могут использоваться известные из уровня техники ингаляторы (дозирующие ингаляторы). В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства в виде описанных выше содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции в сочетании с одним или несколькими пригодными для получения таких аэрозолей и их введения в организм ингаляторами. Еще одним объектом настоящего изобретения являются ингаляторы, отличающиеся тем, что они содержат описанные выше предлагаемые в изобретении содержащие пропеллент композиции для аэрозольной ингаляции. Настоящее изобретение относится также к сменным баллончикам, которые будучи оснащены соответствующим клапаном могут использоваться в соответствующем ингаляторе и которые содержат одну из описанных выше предлагаемых в изобретении содержащих пропеллент композиций для аэрозольной ингаляции. Подобные сменные баллончики и способы их заполнения предлагаемыми в изобретении содержащими пропеллент композициями для аэрозольной ингаляции известны из уровня техники.
В) Беспропеллентные ингаляционные растворы или суспензии, содержащие предлагаемые в изобретении комбинации действующих веществ
Предлагаемые в изобретении беспропеллентные ингаляционные растворы в качестве растворителя содержат, например, воду или спирты, предпочтительно этанол, который в некоторых случаях может использоваться в смеси с водой. При использовании в качестве растворителей смесей воды с этанолом относительное содержание в них этанола в пересчете на количество воды не ограничено какими-либо конкретными пределами, предпочтительно, однако, чтобы максимальное содержание этанола составляло до 70 об.%, прежде всего до 60 об.%. Остальное количество, недостающее до 100 об.%, приходится на воду. Значение рН растворов или суспензий, содержащих компоненты 1 и 2 по отдельности или совместно, устанавливают с помощью пригодных для этой цели кислот на 2-7, предпочтительно на 2-5. Для регулирования значения рН с целью его установления на указанные выше значения могут использоваться кислоты из числа неорганических или органических кислот. В качестве примера предпочтительных в этом отношении неорганических кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту и/или фосфорную кислоту. В качестве примера наиболее пригодных для применения в указанных целях органических кислот можно назвать аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и/или пропионовую кислоту, а также другие кислоты. Предпочтительными неорганическими кислотами являются соляная кислота и серная кислота. Возможно также использование кислот, которые с одним из действующих веществ уже образуют кислотно-аддитивную соль. Среди органических кислот предпочтительны аскорбиновая кислота, фумаровая кислота и лимонная кислота. При определенных условиях допустимо использование и смесей указанных кислот, прежде всего в случае тех кислот, которые наряду с их повышающими кислотность свойствами обладают и иными свойствами, например, в качестве вкусовых веществ, антиокислителей или комплексообразователей, как, например, лимонная кислота или аскорбиновая кислота. Для регулирования значения рН наиболее предпочтительно согласно изобретению использовать соляную кислоту.
Согласно изобретению можно отказаться от добавления к предлагаемой в нем лекарственной форме эдитиновой кислоты (ЭДТК) или одной из ее известных солей, в частности эдетата натрия, в качестве стабилизатора или комплексообразователя. Однако в других вариантах предусматривается использование этого(-их) соединения(-ий). В одном из таких предпочтительных вариантов, в котором предусмотрено применение эдетата натрия, его концентрация в растворе составляет менее 100 мг на 100 мл, предпочтительно менее 50 мг на 100 мл, наиболее предпочтительно менее 20 мг на 100 мл. В принципе предпочтительны такие ингаляционные растворы, содержание эдетата натрия в которых составляет от 0 до 10 мг на 100 мл.
К предлагаемым в изобретении беспропеллентным ингаляционным растворам можно добавлять сорастворители и/или другие вспомогательные вещества. В качестве таких сорастворителей предпочтительно использовать таковые, которые содержат гидроксильные группы или иные полярные группы, например, спирты, прежде всего изопропиловый спирт, гликоли, прежде всего пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, простые эфиры гликолей, глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот.
Под вспомогательными веществами и добавками в данном контексте подразумевается любое фармакологически приемлемое вещество, которое не является действующим веществом, но которое для улучшения качественных характеристик препарата можно включать в его состав совместно с действующим(-и) веществом(-ами) в фармакологически приемлемом растворителе. Эти вещества предпочтительно не должны проявлять никакого или с учетом целевого терапевтического эффекта не должны проявлять никакого сколько-нибудь значительного или по меньшей мере никакого нежелательного фармакологического действия. К подобным вспомогательным веществам и добавкам относятся, например, поверхностно-активные вещества, такие как соевый лецитин, олеиновая кислота, сорбитановые эфиры, в частности полисорбаты, поливинилпирролидон, прочие стабилизаторы, комплексообразователи, антиокислители и/или консерванты, обеспечивающие сохранность готового лекарственного препарата или позволяющие продлить срок его годности, вкусовые вещества, витамины и/или иные известные из уровня техники добавки. К таким добавкам относятся также фармакологически безвредные соли в качестве придающих изотоничность агентов, такие, например, как хлорид натрия.
К числу предпочтительных вспомогательных веществ относятся антиокислители, такие, например, как аскорбиновая кислота, если только она уже не используется для регулирования значения рН, витамин А, витамин Е, токоферолы и аналогичные встречающиеся в организме человека витамины и провитамины.
Консерванты могут использоваться для защиты лекарственного препарата от заражения патогенными микроорганизмами. В качестве подобных консервантов могут использоваться известные из уровня техники вещества, прежде всего цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид или бензойная кислота, соответственно бензоаты, такие как бензоат натрия, в известных из уровня техники концентрациях. Концентрация указанных выше консервантов предпочтительно должна составлять до 50 мг на 100 мл раствора, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг на 100 мл раствора.
Предпочтительные лекарственные препараты помимо растворителя, которым является вода, и комбинации действующих веществ 1 и 2 содержат также только бензалконийхлорид и эдетат натрия. В другом предпочтительном варианте предлагается полностью отказаться от применения эдетата натрия.
Для введения предлагаемых в изобретении беспропеллентных ингаляционных растворов в организм наиболее пригодны такие ингаляторы, которые позволяют в течение нескольких секунд распылять небольшое количество жидкого препарата в терапевтически необходимой дозировке в виде аэрозоля, вводимого ингаляцией в терапевтических целях. Согласно настоящему изобретению предпочтительны такие ингаляторы (распылители), которые в оптимальном случае уже при однократном приведении их в действие (за один ход поршня) позволяют выдавать распыляемый в виде аэрозоля со средним размером капелек менее 20 мкм, предпочтительно менее 10 мкм, раствор действующего вещества или действующих веществ порцией менее 100 мкл, предпочтительно менее 50 мкл, наиболее предпочтительно от 10 до 30 мкл, таким образом, чтобы ингалируемая, т.е. непосредственно попадающая в дыхательные пути, доля аэрозоля уже соответствовала терапевтически эффективному количеству действующего вещества или действующих веществ.
Подобное устройство, предназначенное для ингаляционного введения жидкого лекарственного средства, распыляемого в дозированных количествах в виде аэрозоля без помощи пропеллента, подробно рассмотрено, например, в публикации WO 91/14468, а также в публикации WO 97/12687 (в частности, представлено на фиг.6а и 6b этой публикации). Описанные в указанных публикациях распылители или ингаляторы (устройства) известны также под названием Respimat®.
Указанные выше представители действующих веществ 2 известны из уровня техники. Соединения же формулы 1 еще не известны из уровня техники. В соответствии с этим в приведенных ниже примерах синтеза новых соединений формулы 1 рассмотрены возможные методы их получения. Представленные ниже примеры, которые носят исключительно иллюстративный характер, служат для более подробного пояснения настоящего изобретения и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления.

Claims (13)

1. Лекарственная комбинация, обладающая длительным антихолинергическим действием и длительным действием бетамиметиков, которая наряду с соединением 6-гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1.1) содержит в качестве другого действующего вещества соль тиотропия (2.1), при этом молярное соотношение между действующими веществами 1.1 и 2.1 находится в пределах от 1:1 до 10:1.
2. Лекарственная комбинация по п.1, которая содержит соединение 1.1 в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
3. Лекарственная комбинация по п.1 или 2, которая содержит соединение (1.1) в виде кислотно-аддитивных солей с фармакологически безвредными кислотами, а также необязательно в виде сольватов и/или гидратов.
4. Лекарственная комбинация по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что наряду с действующими веществами 1.1 и 2.1, взятыми в терапевтически эффективных количествах, она содержит фармацевтически приемлемый носитель.
5. Лекарственная комбинация по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что она представлена в виде пригодной для ингаляции лекарственной форме.
6. Лекарственная комбинация по п.5, отличающаяся тем, что лекарственная форма выбрана из группы, включающей ингаляционные порошки, дозированные аэрозоли с пропеллентом и беспропеллентные ингаляционные растворы или суспензии.
7. Лекарственная комбинация по п.6, отличающаяся тем, что лекарственная форма представляет собой ингаляционный порошок, содержащий действующие вещества 1.1 и 2.1 в смеси с приемлемыми физиологически безвредными вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей моносахариды, дисахариды, олиго- и полисахариды, многоатомные спирты, соли и смеси таких вспомогательных веществ между собой.
8. Лекарственная комбинация по п.6, отличающаяся тем, что лекарственная форма представляет собой лекарственную форму для аэрозольной ингаляции с пропеллентом, содержащую действующие вещества 1.1 и 2.1 в растворенном или диспергированном виде.
9. Лекарственная комбинация по п.8, отличающаяся тем, что лекарственная форма для аэрозольной ингаляции содержит в качестве пропеллента углеводороды, такие как и-пропан, н-бутан или изобутан, или галогенированные углеводороды, такие как хлорированные и/или фторированные производные метана, этана, пропана, бутана, циклопропана или циклобутана.
10. Лекарственная комбинация по п.6, отличающаяся тем, что лекарственная форма представляет собой беспропеллентный ингаляционный раствор или беспропеллентную ингаляционную суспензию, который, соответственно которая содержит в качестве растворителя воду, этанол или смесь воды с этанолом.
11. Применение лекарственной комбинации по одному из пп.1-10 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей, для подавления преждевременной родовой деятельности при родовспоможении (токолиз), для восстановления синусового ритма сердца при атриовентрикулярной блокаде, для устранения брадикардической аритмии сердца (применение в качестве антиаритмического средства), для терапии коллапса (за счет расширения сосудов и повышения минутного объема сердца), а также для лечения кожного зуда и кожных воспалений.
12. Применение по п.11 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, включающей обструктивные заболевания легких различного генеза, эмфиземы легких различного генеза, рестриктивные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких, кистозный фиброз, бронхиты различного генеза, бронхоэктазии, респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ) и все формы отека легких.
13. Применение по п.12 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения обструктивных заболеваний легких, выбранных из группы, включающей бронхиальную астму, детскую астму, тяжелую астму, острый приступ астмы, хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), особенно предпочтительно для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бронхиальной астмы и ХОЗЛ.
RU2008117834/15A 2005-10-10 2006-10-06 Новые лекарственные комбинации для лечения заболеваний дыхательных путей RU2436578C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05109374.8 2005-10-10
EP05109374 2005-10-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008117834A RU2008117834A (ru) 2010-01-27
RU2436578C2 true RU2436578C2 (ru) 2011-12-20

Family

ID=35658907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008117834/15A RU2436578C2 (ru) 2005-10-10 2006-10-06 Новые лекарственные комбинации для лечения заболеваний дыхательных путей

Country Status (23)

Country Link
US (10) US20070086957A1 (ru)
EP (1) EP1940409B1 (ru)
JP (1) JP5081158B2 (ru)
KR (1) KR101344225B1 (ru)
CN (1) CN101282729A (ru)
AR (1) AR057148A1 (ru)
AT (1) ATE482709T1 (ru)
AU (1) AU2006301329B9 (ru)
BR (1) BRPI0617269A2 (ru)
CA (1) CA2624584C (ru)
CY (1) CY1111022T1 (ru)
DE (1) DE502006007982D1 (ru)
DK (1) DK1940409T3 (ru)
ES (1) ES2353404T3 (ru)
IL (1) IL190652A (ru)
NZ (1) NZ567547A (ru)
PL (1) PL1940409T3 (ru)
PT (1) PT1940409E (ru)
RU (1) RU2436578C2 (ru)
SI (1) SI1940409T1 (ru)
TW (1) TWI396541B (ru)
WO (1) WO2007042467A1 (ru)
ZA (1) ZA200801667B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
US20050272726A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists
BRPI0614410A2 (pt) * 2005-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int processo para preparação de betamiméticos
CA2835771C (en) 2009-03-18 2017-01-24 Incarda Therapeutics, Inc. Unit doses, aerosols, kits, and methods for treating heart conditions by pulmonary administration
WO2014016548A2 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Cipla Limited Pharmaceutical composition
JP2015533131A (ja) * 2012-10-09 2015-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 咳を治療するためのベータ２−アドレナリン受容体作動薬
GB2581301A (en) 2016-02-01 2020-08-12 Incarda Therapeutics Inc Combining electronic monitoring with inhaled pharmacological therapy to manage atrial arrhythmias including atrial fibrillation
EP3551187B1 (en) * 2016-12-12 2021-02-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
EP3621616A4 (en) 2017-05-10 2021-01-13 InCarda Therapeutics, Inc. UNIT DOSE, AEROSOLS, KITS AND METHODS FOR TREATMENT OF HEART DISEASE BY PULMONAL ADMINISTRATION
WO2019183470A2 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Incarda Therapeutics, Inc. A novel method to slow ventricular rate
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
WO2021211850A1 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 Anovent Pharmaceutical(U.S.)., Llc Inhalable formulation of a solution containing olodaterol

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
AU591152B2 (en) 1985-07-30 1989-11-30 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
RO117414B1 (ro) * 1992-12-09 2002-03-29 Jager Paul D Waterbury Compozitie farmaceutica de aerosol in solutie
DE4318455A1 (de) 1993-06-03 1994-12-08 Boehringer Ingelheim Kg Kapselhalterung
MX9800125A (es) * 1995-06-27 1998-03-31 Boehringer Ingelheim Kg Nuevas composiciones medicinales estables para generar aerosoles libres de gas propulsor.
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
CN1245974C (zh) * 2000-06-28 2006-03-22 特瓦制药工业有限公司 卡维地洛
MXPA03003221A (es) 2000-10-12 2004-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Monohidrato cristalino, procedmiento para su preparacion y su uso para la preparacion de un medicamento.
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020151541A1 (en) * 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20020122773A1 (en) * 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
KR101011353B1 (ko) 2001-06-22 2011-01-28 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 결정질 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US7056916B2 (en) * 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10253282A1 (de) * 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US7244728B2 (en) * 2004-03-17 2007-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting betamimetics for the treatment of respiratory diseases
US20050272726A1 (en) * 2004-04-22 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicaments for the treatment of respiratory diseases
JP2007533683A (ja) * 2004-04-22 2007-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患治療用のベンゾオキサジン含有医薬組成物
US7220742B2 (en) * 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
US20050256115A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aerosol formulation for the inhalation of beta-agonists
US20050255050A1 (en) * 2004-05-14 2005-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Powder formulations for inhalation, comprising enantiomerically pure beta agonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1940409B1 (de) 2010-09-29
DK1940409T3 (da) 2010-11-29
SI1940409T1 (sl) 2010-12-31
ATE482709T1 (de) 2010-10-15
US20130189194A1 (en) 2013-07-25
AU2006301329B9 (en) 2012-09-06
KR20080067643A (ko) 2008-07-21
US20140286879A1 (en) 2014-09-25
US20120263655A1 (en) 2012-10-18
TW200731975A (en) 2007-09-01
AR057148A1 (es) 2007-11-21
US20110135582A1 (en) 2011-06-09
NZ567547A (en) 2011-06-30
DE502006007982D1 (de) 2010-11-11
ES2353404T3 (es) 2011-03-01
US20150086489A1 (en) 2015-03-26
ZA200801667B (en) 2009-03-25
CN101282729A (zh) 2008-10-08
RU2008117834A (ru) 2010-01-27
JP2009511541A (ja) 2009-03-19
AU2006301329A1 (en) 2007-04-19
US20070086957A1 (en) 2007-04-19
IL190652A0 (en) 2008-12-29
CA2624584C (en) 2017-01-03
US20160287600A1 (en) 2016-10-06
WO2007042467A1 (de) 2007-04-19
IL190652A (en) 2013-10-31
TWI396541B (zh) 2013-05-21
CY1111022T1 (el) 2015-06-11
US20170128455A1 (en) 2017-05-11
PL1940409T3 (pl) 2011-03-31
US20140056823A1 (en) 2014-02-27
BRPI0617269A2 (pt) 2011-07-19
CA2624584A1 (en) 2007-04-19
EP1940409A1 (de) 2008-07-09
US20170340645A1 (en) 2017-11-30
KR101344225B1 (ko) 2013-12-23
AU2006301329B2 (en) 2012-08-02
PT1940409E (pt) 2010-12-03
JP5081158B2 (ja) 2012-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2436578C2 (ru) Новые лекарственные комбинации для лечения заболеваний дыхательных путей
US20070128125A1 (en) Pharmaceutical Compositions Based on Tiotropium Salts and Salts of Salmeterol
JP2005068163A (ja) チオトロピウム塩及びサルメテロール塩に基づく新規医薬組成物
US20060239935A1 (en) Compositions for inhalation
US7332175B2 (en) Long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
EP1763344A1 (en) Medicaments for inhalation comprising steroids and an anticholinergic
CA2609429A1 (en) Medicament containing a betamimetic in conjunction with an anticholinergic and a pde iv inhibitor
US20110135580A1 (en) Novel Medicament Combinations for the Treatment of Respiratory Diseases
CA2527178A1 (en) New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory complaints
WO2007135024A1 (en) New long-acting drug combinations for the treatment of respiratory diseases
CA2430592C (en) New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20100234411A1 (en) New Combination for the Treatment of Respiratory Diseases

Legal Events

Date Code Title Description
RZ4A Other changes in the information about an invention