MXPA03003221A

MXPA03003221A - Monohidrato cristalino, procedmiento para su preparacion y su uso para la preparacion de un medicamento.

Info

Publication number: MXPA03003221A
Application number: MXPA03003221A
Authority: MX
Inventors: Mathes Andreas
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2004-12-03
Also published as: SI1326862T1; KR20030042008A; CZ301841B6; IS2339B; ME00243B; HRP20030276B1; SK4362003A3; UY34901A; AU1499602A; HK1060567A1; PT1326862E; EG24142A; YU27303A; DZ3478A1; SK287009B6; HK1086557A1; CN1221549C; EE200300171A; SA01220412B1; WO2002030928A1

Abstract

La invencion se refiere a un monohidrato cristalino del bromuro de (la, 2??, 4??, 5a, 7??)-7 -[(hidroxidi -2-tienilacetil) -oxi]-9, 9-dimetil -3-oxa -9-azoniatriciclo [3.3.1.02, 4] nonano, al procedimiento para su preparacion, asi como a su utilizacion para la preparacion de un medicamento, especialmente para la preparacion de un medicamento con efecto anticolinergico.

Description

MONOHIDRATO CRISTALINO, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO PARA LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a un monohidrato cristalino del bromuro de (1a, 2ß, 4ß, 5a, 7ß) -7- [ (hidroxidi-2-tienilacetil) - oxi] -9, 9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1. O2'4] nonano, al procedimiento para su preparación, asi como a su utilización para la preparación de un medicamento especialmente para la preparación de un medicamento con efecto anticolinérgico .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto bromuro de (1a, 2ß, 4ß , 5a, 7ß) -7- [ (hidroxidi-2-tienilacetil) -oxi] -9, 9-dimetil-3 -oxa-9-azonia- triciclo [3.3.1.02'4] nonano se conoce de la solicitud de patente europea EP 418 716 Al y presenta la siguiente estructura química: (Ref. 145489) El compuesto posee valiosas propiedades farmacológicas y se conoce bajo el nombre de bromuro de tiotropio (BA679) . El bromuro de tiotropio representa un - - agente- anticolinérgico altamente eficaz y, por ello, puede desplegar una utilidad terapéutica en la terapia del asma o de las COPD (chronic obstructive pulmonary disease = enfermedades pulmonares obstructivas crónicas). La administración de bromuro de tiotropio tiene lugar preferentemente por vía inhalativa. En este caso, se pueden emplear polvos adecuados para la inhalación que, envasados en cápsulas adecuadas (inhaletas) , se pueden administrar mediante los correspondientes inhaladores para polvos. Alternativamente a esto, también puede tener lugar una utilización inhalativa por administración de adecuados aerosoles para inhalación. A ellos pertenecen también los aerosoles para inhalación pulverulentos, los cuales contienen como gas propulsor, por ejemplo HFA134a, HFA227 o sus mezclas. La preparación correcta de las composiciones anteriormente citadas, utilizables para la administración inhalativa de un principio activo medicamentoso, se apoya sobre diversos parámetros, que están relacionados con la constitución del propio principio activo medicamentoso. Sin limitación a ellos, son ejemplos de estos parámetros la estabilidad de acción de la sustancia de partida bajo diferentes condiciones medioambientales, la estabilidad en el transcurso de la preparación de la formulación farmacéutica, asi como la estabilidad en las composiciones finales del medicamento. El principio activo medicamentoso utilizado para la preparación de las composiciones medicamentosas anteriormente citadas debería ser lo más puro posible, y su estabilidad en el caso de un almacenamiento de larga duración debe estar garantizada bajo diferentes condiciones medioambientales. Esto es forzosamente necesario para impedir que encuentren aplicación composiciones medicamentosas, en las cuales junto al verdadero principio activo, estén contenidos, por ejemplo, productos de degradación del mismo. En un caso de este tipo, un contenido en principio activo encontrado en las cápsulas podría ser menor que el especificado . La absorción de humedad reduce el contenido en principio activo medicamentoso debido al incremento de peso ocasionado por la admisión de agua. Los medicamentos tendentes a la admisión de agua tienen que ser protegidos durante el almacenamiento frente a la humedad, por ejemplo por adición de adecuados agentes de secado o almacenado el medicamento en un medio ambiente protegido contra la humedad. Además, la admisión de humedad puede reducir el contenido en principio activo medicamentoso durante su preparación, cuando el medicamento se expone al medio ambiente sin protección alguna contra la humedad.

Una distribución homogénea del medicamento en la formulación es un factor critico, especialmente cuando se requiere una dosificación baja del medicamento. Para asegurar • ¦ la distribución homogénea, se puede reducir el tamaño de las 5 partículas del principio activo a un valor adecuado, por ejemplo por molienda. Otro aspecto que es significativo en el caso de administrar por vía inhalativa principios activos mediante un polvo, está condicionado por la circunstancia de que sólo las partículas de un determinado tamaño de partícula G llegan al pulmón durante la inhalación. El tamaño de estas partículas accesibles al pulmón (parte inhalable) se sitúa en el intervalo de los submicrómetros . Para obtener principios activos con el correspondiente tamaño de partículas es igualmente necesario un proceso de molienda (denominado 5 micronización) . Puesto que como fenómeno concomitante de la molienda (o, respectivamente, micronización) , a pesar de las duras condiciones requeridas durante el transcurso del procedimiento, se debe evitar lo más posible una degradación del principio activo medicamentoso, representa una necesidad 0 ineludible una elevada estabilidad del principio activo frente al proceso de molienda. Sólo una estabilidad suficientemente elevada del principio activo durante el proceso de molienda permite la preparación de una formulación homogénea del medicamento, en la cual se mantenga siempre, de 5 manera reproducible, la cantidad fijada de principio activo.

Otra problemática que puede surgir en el proceso de molienda para la preparación de la formulación medicamentosa deseada, -es el soporte de energía que tiene lugar por este proceso y la - carga de la superficie de los cristales. "Esto puede conducir, circunstancialmente, a modificaciones polimórficas, a una transformación hacia la estructura amorfa o a una modificación de la red cristalina. Puesto que para la calidad farmacéutica de una formulación medicamentosa se tiene que garantizar siempre la misma morfología cristalina del principio activo, ante este problema hay que solicitar, también, elevadas exigencias a la estabilidad y a las propiedades del principio activo cristalino. La estabilidad de un principio activo medicamentoso en las composiciones medicamentosas es importante, además, para fijar el tiempo de validez de la especialidad medicamentosa; esta duración es aquella durante la cual el medicamento puede ser administrado sin riesgo de ningún tipo. Por lo tanto, una elevada estabilidad del medicamento en las composiciones medicamentosas antes mencionadas, bajo diferentes condiciones de almacenamiento, representa, tanto para el paciente como también para el fabricante, una ventaja-, más . En general, junto a las exigencias indicadas anteriormente, hay que tener en cuenta que cualquier modificación del estado sólido de un medicamento, que pueda mejorar su estabilidad física y química frente a formas menos estables del mismo medicamento, resulta una considerable ventaja. La misión de la invención consiste, por lo tanto, en la puesta a disposición de una nueva forma cristalina estable del compuesto bromuro de tiotropio, que satisfaga las elevadas exigencias que se solicitan de un principio activo medicamentoso, anteriormente citadas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se encontró, que el bromuro de tiotropio resulta en diferentes modificaciones cristalinas, según se elijan las condiciones que se pueden aplicar en la purificación del producto bruto obtenido después de la preparación técnica. Se encontró, que estas diferentes modificaciones se pueden obtener regularmente, de manera preestablecida, por elección de los disolventes empleados para la cristalización, asi como por elección de las condiciones del procedimiento elegidas en el proceso de cristalización. Se comprobó, sorprendentemente, que el monohidrato de bromuro de tiotropio, el cual se puede obtener en forma cristalina por elección de condiciones de reacción especificas, satisface las elevadas exigencias citadas al comienzo y, con ello, soluciona el problema en el que se fundamenta la presente invención. De forma correspondiente, la presente invención se refiere a bromuro " de tiotropio monohidrato . Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de hidratos cristalino's de bromuro de tiotropio. Este procedimiento de preparación se caracteriza, porque el bromuro de tiotropio, el cual se ha obtenido, por ejemplo, según la preparación de producción dada a conocer en el documento EP 418 716 Al, se recoge en agua, la mezcla obtenida se calienta y, a continuación, bajo lento enfriamiento, cristalÍ2an los hidratos de bromuro de tiotropio. La presente invención se refiere, además, a los hidratos cristalinos de bromuro de tiotropio, los cuales se pueden obtener por el método de proceder anterior. Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de producción de bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, el cual se describe detalladamente a continuación. Para la preparación del monohidrato cristalino conforme a la presente invención es necesario recoger en agua el bromuro de tiotropio que se ha obtenido, por ejemplo, según la prescripción de producción dada a conocer en el documento EP 418 716 Al, calentarlo, llevar a cabo una purificación con carbón activo y, después de separar el carbón activo, bajo lento enfriamiento, cristalizar lentamente el bromuro de tiotropio monohidrato. Conforme a la invención se procede preferentemente tal como se describe a continuación. En un recipiente para reacción adecuadamente dimensionado se mezcla el disolvente con bromuro de tiotropio, e-1 cual se obtuvo, por ejemplo, según- la prescripción de producción dada a conocer en el documento EP 418 716 Al. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan 0.4 a 1.5 kg, preferentemente 0.6 a 1 kg y, de modo particularmente preferido, aproximadamente 0.8 kg de agua como disolvente. La mezcla obtenida se calienta bajo agitación, preferentemente a más de 50 °C y, de modo particularmente preferido, a más de 60 °C. La temperatura máxima elegible viene determinada por el punto de ebullición del disolvente utilizado, agua. Preferentemente, la mezcla se calienta en un intervalo de 80-90 °C. En esta solución se introduce carbón activo, seco o humedecido con agua. Preferentemente, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado, se emplean 10 a 50 g, de modo particularmente preferido 15 a 35 g y, de modo muy preferido, aproximadamente 25 g de carbón activo. Eventualmente, el carbón activo, antes de su introducción en la solución que contiene bromuro de tiotropio, se suspende en agua. Para la suspensión del carbón activo, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan ' 70 a 200 g, preferentemente 100 a 160 g y, de modo particularmente preferido, aproximadamente 135 g de agua. Si el carbón activo, antes de su introducción en la solución que contiene bromuro de tiotropio, se suspende previamente en agua, se recomienda lavar después con la misma cantidad de agua. A temperatura constante, una vez efectuada la adición de carbón activo se sigue agitando entre 5 a 60 minutos, preferentemente entre 10 y 30 y, de modo particularmente preferido, aproximadamente durante 15 minutos, y la mezcla obtenida se filtra para retirar el carbón activo. A continuación, el filtro se lava posteriormente con agua. Para ello, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan 140 a 400 g, preferentemente 200 a 320 g y, de modo muy preferido, aproximadamente 270 g de agua. A continuación, el filtrado se enfria lentamente, preferentemente a una temperatura de 20-25°C. El enfriamiento se lleva a cabo preferentemente con una tasa de enfriamiento de 1 a 10°C en 10 a 30 minutos, preferentemente de 2 a 8°C en 10 a 30 minutos, de modo particularmente preferido de 3 a 5°C en 10 a 20 minutos y, de modo muy preferido, de 3 a 5°C en aproximadamente 20 minutos. Eventualmente, después de enfriar a 20 hasta 25 °C se puede proseguir con un nuevo enfriamiento hasta por debajo de 20 °C y, de modo particularmente preferido, a 10 hasta 15°C. Efectuado el enfriamiento, se sigue agitando entre 20 minutos y 3 horas, preferentemente entre 40 minutos y 2 horas y, de modo particularmente preferido, aproximadamente durante una hora para completar la cristalización. ¦ - Los, cristales formados se aislan a continuación por 5 filtración o filtración con succión del disolvente. Si fuera necesario someter los cristales obtenidos a otra etapa de lavado, se recomienda utilizar como disolvente de lavado agua o acetona. Para lavar los cristales de bromuro de tiotropio monohidrato obtenidos, por cada mol de bromuro de tiotropio 0 empleado encuentran aplicación 0.1 a 1.0 1, preferentemente 0.2 a 0.5 . 1 y, de modo particularmente preferido, aproximadamente 0.3 1 de disolvente. Eventualmente, la etapa de lavado se puede llevar a cabo de forma repetida. El producto obtenido se seca al vacio o mediante aire caliente 5 hasta alcanzar un contenido en agua del 2.5-4.0%. Un aspecto de la presente invención se refiere a bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, el cual se puede obtener conforme al modo de proceder anteriormente descrito . 0 El bromuro de tiotropio monohidrato obtenible conforme al modo de proceder anteriormente descrito se sometió a un examen DSC (Differential Scanning Calorimetry) calorimetría diferencial de barrido. El diagrama de DSC presenta dos señales características. La primera señal 5 endotérmica, relativamente ancha, entre 50-120 °C se ha de atribuir a la deshidratación del bromuro de tiotropio monohidrato para dar la forma anhidra. La segunda señal, relativamente ancha, un máximo endotérmico a 230 + 5°C hay - - que asociarlo, a la fusión de la sustancia (Figura 1) . Estos 5 datos se obtuvieron mediante un Mettler DSC 821 y se evaluaron con el paquete de software STAR. Los datos se obtuvieron con una tasa de calentamiento de 10 K/min. Puesto que la sustancia funde con descomposición (= proceso de fusión incongruente) , el punto de fusión observado 0 depende mucho de la tasa de calentamiento. En el caso de tasas de calentamiento más bajas, el proceso de fusión/descomposición se observa a temperaturas claramente inferiores, asi, por ejemplo, con una tasa de calentamiento de 3 K/min, a 220 + 5°C. Además, puede suceder que el pico de 5 fusión se presente desdoblado. El desdoblamiento aparece tanto más potente, cuando menor sea la tasa de calentamiento en el experimento de DSC. De forma correspondiente, la presente invención apunta a bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, el 0 cual se caracteriza conforme a la Figura 1 por un máximo endotérmico a 230°C (+5°C) con una tasa de calentamiento de 10 K/min. El bromuro de tiotropio monohidrato conforme a la invención se caracterizó mediante espectrometría IR. Los 5 datos se obtuvieron mediante un espectrómetro Nicolet FTIR y se evaluaron con el paquete de software Nicolet OMNIC, versión 3.1. La medición se llevó a cabo con 2.5 µp??? de bromuro de tiotropio monohidrato en 300 mg de KBr. El - - espectro IR obtenido se reproduce en la Figura 2. La Tabla 1 5 resume algunas de las bandas esenciales del espectro IR.

Tabla 1: Correspondencia de las bandas especificas Número de onda {cm'1) Correspondencia Tipo de oscilación 0 3570, 3410 O-H Oscilación longitudinal 3105 Arilo C-H Oscilación longitudinal 1730. C=0 Oscilación longitudinal 5 1260 Epóxido C-0 Oscilación longitudinal 1035 Ester C-OC Oscilación longitudinal 720 Tiofeno Oscilación anular De forma correspondiente, la presente invención se refiere a bromuro . de tiotropio monohidrato, cristalino, el cual correspondientemente a la Figura 2 se caracteriza por un espectro IR que, entre otras, presenta bandas de los números de onda 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 y 720 crrf1.

El bromuro de tiotropio monohidrato conforme a la invención se caracterizó mediante análisis estructural por rayos X. Las mediciones de la intensidad de la refracción de ¦ - los rayos X .se llevaron a cabo en un difractómetro circular 5 7AFC7R-4 (Rigaku) utilizando radiación Ka de cobre mono- cromatizada. La resolución de la estructura y el afinamiento de la estructura cristalina se efectuó mediante medios directos (programa SHELXS86 ) y afinamiento FMLQ (programa TeXsan) . Los detalles experimentales de la estructura 10 cristalina, de la resolución de la estructura y del afinamiento de la estructura se han recopilado en la Tabla 2.

Tabla 2 : Datos experimentales del análisis de la estructura cristalina del bromuro de tiotropio monohidrato. 15 A. Datos cristalinos Fórmula empírica Ci9H22 04S2] Br . H20 Peso según fórmula 472.43 + 18.00 Color y aspecto cristalino incoloro, prismático 20 Dimensiones cristalinas 0.2 x 0.3 x 0.3 mm Sistema cristalino monoclínico Tipo de red primitiva Grupo espacial P 2?/? Constantes de la red a = 18.0774 Á, 5 b = 11.9711 Á c = 9.9321 Á ß = 102.691° V = 2096.96 Á3 Unidades de fórmula por celda elemental 4 nes de la intensidad Difractómetro Rigaku AFC7R Generador de rayos X Rigaku RU200 Longitud de onda ?= 1.54178 A (radiación Ka de cobre monocroma- tizada) Tensión, intensidad 50 kV, 100 mA Ángulo de reflexión (take-off) Montaje cristalino capilares saturados con vapor de agua Separación del detector de cristales 235 mm Abertura del detector 3.0 mm vertical y horizontal Temperatura 18 Determinación de las constantes cristalinas 25 Reflejos (50.8 < 2T < 56.2) Tipo de barrido ? - 2T Velocidad de barrido 8.0 32.0 /min en co Anchura de barrido (0.58 + 0.30 tan T) 20max 120 Mediciones 5193 Reflejos independientes 3281 ( Rint=0.051¡ Correcciones Polarización de Lorentz Absorción (factores de transmisión 0.56 - 1.00) Decaída cristalina 10.47% de decaída C. Afinamiento Reflejos (I > 3s?) 1978 Variable 254 Relación reflej os /paráme 7.8 Valores de R: R, Rw 0.062, 0.066 Del análisis estructural por rayos X llevado a cabo resultó que el hidrato de bromuro de tiotropio presenta una celda monoclínica simple con las siguientes dimensiones: a = 18.0774 Á, b = 11.9711 A, c = 9.9321 Á, ß = 102.691°, V = 2096.96 Á3. De forma correspondiente, la presente invención se refiere a bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, el cual se caracteriza por la celda elemental anteriormente descrita.

Por el análisis estructural por rayos X anterior determinaron las coordenadas atómicas descritas en la Tabla Tabla 3: Coordenadas Átomo X V 2 u (ec Br(1) 0,63938(7) 0,0490(1 ) 0,2651(1 ) 0,0696(4) S(1 ) 0,2807(2) 0,8774(3) 0,1219(3) 0,086(1) S(2) 0,4555(3) 0,6370(4) 0,4214(5) 0,141(2) 0(1 ) 0,2185(4) 0,7372(6) 0,4365(8) 0,079(3) 0(2) 0,3162(4) 0,6363(8) 0,5349(9) 0,106(3) 0(3) 0,3188(4) 0,9012(5) 0,4097(6) 0,058(2) 0(4) 0,0416(4) 0,9429(6) 0,3390(8) 0,085(3) 0(5) 0,8185(5) 0,0004(8) 0,2629(9) 0,106(3) N(1) 0,0111(4) 0,7607(6) 0,4752(7) 0,052(2) C(1 ) 0,2895(5) 0,7107(9) 0,4632(9) 0,048(3) C(2) 0,3330(5) 0,7876(8) 0,3826(8) 0,048(3) C(3) 0,3004(5) 0,7672(8) 0,2296(8) 0,046(3) C(4) 0,4173(5) 0,7650(8) 0,4148(8) 0,052(3) C(5) 0,1635(5) 0,6746(9) 0,497(1) 0,062(3) C(6) 0,1435(5) 0,7488(9) 0,6085(9) 0,057(3) C(7) 0,0989(6) 0,6415(8) 0,378(1) 0,059(3) C(8) 0,0382(5) 0,7325(9) 0,3439(9) 0,056(3) C(9) 0,0761 (6) 0,840(1) 0,315(1) 0,064(3) C(10) 0,1014(6) 0,8974(8) 0,443(1) 0,060(3) C(11) 0,0785(5) 0,8286(8) 0,5540(9) 0,053(3) C(12) -0,0632(6) 0,826(1) 0,444(1 ) 0,086(4) C(13) -0,0063(6) 0,6595(9) 0,554(1) 0,062(3) C(14) 0,4747(4) 0,8652(9) 0,430(1 ) 0,030(2) C(15) 0,2839(5) 0,6644(9) 0,1629(9) 0,055(3) Continuación de la Tabla 3: Coordenadas Átomo X y z u (eq) C(16) 0,528(2) 0,818(2) 0,445(2) 0,22(1) C(17) 0,5445(5) 0,702(2) 0,441(1) 0,144(6) C(18) 0,2552(6) 0,684(1) 0,019(1) 0,079(4) C(19) 0,2507(6) 0,792(1) -0,016(1) 0,080(4) H(l) -0,0767 0,8453 0,5286 0,102 H(2) -0,0572 0,8919 0,3949 0,102 H(3) -0,1021 0,7810 0,3906 0,102 H(4) -0, 0210 0, 6826 0,6359 0, 073 H(5) -0, 0463 0,6178 0, 982 0, 073 H(6) 0, 0377 0,6134 0,5781 0, 073 H(7) 0,1300 0,7026 0, 6770 0, 069 H(8) 0,1373 0,7915 0,6490 0, 069 H(9) 0,1190 0,6284 0,2985 0,069 H(10) 0, 0762 0,5750 0,4016 0, 069 H(ll) 0, 1373 0,6082 0, 5393 0, 073 H(12) -0, 0025 0,7116 0,2699 0, 066 H(13) 0, 1084 0, 8383 0,2506 0, 075 H(14) 0,1498 0,9329 0,4626 0, 071 H(15) 0, 0658 0, 8734 0, 6250 0, 063 H(16) 0,2906 0,5927 0,2065 0, 065 H(17) 0,2406 0, 6258 -0, 0469 0, 094 H(18) 0,2328 0,8191 ' -0,1075 0, 097 H(19) 0,4649 0, 9443 0, 254 0, 037 H(20) 0,5729 0, 8656 0,4660 0,268 H(21) 0,5930 0, 6651 0, 4477 0,165 H(22) 0,8192 -0, 0610 0, 1619 0, 084 H(23) 0, 7603 0, 0105 0, 2412 0, 084 x, y, z: coordenadas fraccionarias; U(eq) amplitud cuadrática media del movimiento atómico en el cristal.

Un aspecto más de la presente invención, en base de la eficacia farmacéutica del hidrato conforme a la invención, se refiere a la utilización de bromuro de tiotropio monohidrato como medicamento. Para la preparación de un medicamento administrable por vía inhalativa, especialmente de un polvo para inhalación, el cual contiene el bromuro de tiotropio monohidrato cristalino descrito por la presente invención, se puede proceder según procedimientos conocidos en el estado actual de la técnica. Con respecto a esto, se hace referencia, por ejemplo, a la doctrina del documento DE-A-179 22 07. De forma correspondiente, otro aspecto de la presente invención apunta a polvos para inhalación, caracterizados por un contenido en bromuro de tiotropio monohidrato. En virtud de la eficacia anticolinérgica del bromuro de tiotropio monohidrato, otro aspecto de la presente invención apunta a la utilización de bromuro de tiotropio monohidrato para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en las cuales la administración de un agente anticolinérgico puede desplegar una utilidad terapéutica. Preferida es la correspondiente utilización para la preparación de un medicamento para el ~ratamiento de asma o COPD. El siguiente ejemplo de síntesis sirve para explicar un procedimiento de preparación de bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, llevado a cabo a modo de ejemplo. Debe entenderse únicamente como un posible modo de proceder representado a modo de ejemplo, sin limit-ar la invención a su contenido.

Ejemplo de síntesis En un recipiente para reacción adecuado se introducen en 25.7 kg de agua, 15.0 kg de bromuro de tiotropio. La mezcla se calienta a 80-90°C y se agita a temperatura constante hasta que se forma una solución transparente. Carbón activo (0.8 kg) , humedecido con agua, se suspende en 4.4 kg de agua, esta mezcla se incorpora a la solución que contiene bromuro de tiotropio y se lava-posteriormente con 4.3 kg de agua. La mezcla asi obtenida se agita al menos durante 15 minutos a 80-90 °C y, a continuación, se filtra por un filtro calentado en un aparato precalentado a una temperatura de la envolvente de 70°C. El filtro se lava posteriormente con 8.6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría hasta una temperatura de 20-25°C a razón de 3-5°C en 20 minutos. El aparato se sigue enfriando hasta 10-15 °C con refrigeración de agua fría, y la cristalización se completa siguiendo con la agitación durante al menos una hora. El cristalizado se aisla a través de un filtro de secado por succión, la papilla cristalina aislada se lava con 9 1 de agua fría (10-15°C)' y acetona fría (10-15°C) . Los cristales obtenidos se secan a 25°C durante 2 horas en corriente de nitrógeno. Rendimiento: ,13.4 kg de bromuro de tiotropio monohidrato (86% del valor teórico) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes - reivindicaciones:

1. Bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino.

2. Bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por un máximo endotérmico a 230 ± 5°C con una tasa de calentamiento de 10 K/min, el cual aparece en el análisis térmico mediante DSC.

3. Bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por un espectro IR que, entre otras, presenta bandas en los números de onda 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 y 720 cm"1.

4. Bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado por una celda monoclínica con las siguientes dimensiones : a = 18.0774 Á, b = 11.9711 Á, c = 9.9321 Á, ß = 102.691°, V = 2096.96 Á3.

5. Procedimiento para la preparación de bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque a) el bromuro de tiotropio se recoge en agua, b) la mezcla obtenida se calienta, c) se añade carbón activo, y d) después . de separar el carbón activo, cristaliza lentamente bromuro de tiotropio monohidrato por enfriamiento lento de la solución acuosa.

6. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque a) por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan 0.4 a 1.5 kg de agua, b) la mezcla obtenida se calienta a más de 50°C, c) por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se añaden 10 a 50 g de carbón activo y, después de efectuar la adición de carbón activo, se sigue agitando durante 5 a 60 minutos, d) la mezcla obtenida se filtra, el filtrado obtenido se enfria a una temperatura de 20-25°C con una tasa de enfriamiento de 1 a 10 °C en 10 a 30 minutos, cristalizando el bromuro de tiotropio monohidrato.

7. Medicamento caracterizado por un contenido en bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

8. Medicamento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque se trata de un polvo para inhalación .

9. Uso de bromuro de tiotropio monohidrato, cristalino, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en las cuales la administración de un agente anticolinérgico puede desplegar una utilidad terapéutica.

10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque en el caso de las enfermedades se trata de asma o COPD.

11. Procedimiento para la preparación de hidratos cristalinos de bromuro de tiotropio, caracterizado porque el bromuro de tiotropio se recoge en agua, la mezcla obtenida se calienta y, finalmente, bajo lento enfriamiento, cristalizan los hidratos de bromuro de tiotropio.

12. Hidratos cristalinos de bromuro de tiotropio, caracterizados porque se obtienen por el procedimiento de conformidad con la reivindicación 11.