CN100519558C - 结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷溴的结晶性单水合物，其制法及其用于制/备药物组合物的用途，特别是用于制备具有抗胆碱能效果的药物组合物。
Description
本申请是申请日为2001年9月28日、申请号为01817143.5、名称为“结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途”的分案申请。
本发明是关于(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷溴的结晶性单水合物，其制法及其用于制备药物组合物的用途，特别是用于制备具有抗胆碱能作用的药物组合物。
发明背景
化合物(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.02，4]壬烷溴由欧洲专利申请EP 418 716 A1已知并具有以下化学结构式：
该化合物具有有价值的药理性质且称作噻托溴铵(tiotropium bromide)(BA679)。噻托溴铵为高度有效的抗胆碱能作用剂，因此可在治疗哮喘或COPD(慢性阻塞性肺病)中提供疗效。
噻托溴铵优选是通过吸入途径给药。可使用包装在适当胶囊(吸入囊)中的适当可吸入粉末，并使用适当的粉末吸入器使用。另外可使用适当吸入性气雾剂进行吸入给药。这里也包括粉末状吸入性气雾剂，其包括例如HFA134a、HFA227或其混合物作为推进剂气体。
适合用于通过吸入给予药物活性物质的上述可应用成分的正确制造基于多种参数，这些参数与药物活性物质本身的性质有关。非为限制性，这些参数例如起始物料在多种环境条件作用下的活性稳定性、药物制剂制造过程中的稳定性以及最终药物组合物的稳定性。可用在制备上述药物组合物所用药物活性物质应尽可能提纯，并须保证其在多种不同环境条件下长期储存的稳定性。这是防止药物组合物除了真正活性物质外还含有其分解产物(举例)的重要关键。这种情况下，胶囊内的活性物质含量将低于指定的量。
因为摄取水份将增加吸收水份的重量，将降低药物活性物质含量。倾向于吸收水份的药物组合物在储存过程中需避免潮湿，例如通过加入适当干燥剂、或将药物组合物储存于防湿环境下。此外，若药物暴露于环境而没有任何保护其不接受湿气的方法，则水份的吸收将在制造过程中降低药物活性物质含量。
特别是当药物组合物以低剂量给药时，制剂中的药物组合物均匀分布是关键因素。为了确保分布的均匀，活性物质的粒径必须例如通过研磨而缩小至适当程度。另一方面对于吸入给药例如通过粉末给药的活性物质而言是重要的，为环境所限，因为只有具有确定粒径大小的粒子才可通过吸入而进入肺部。此种肺部可进入的粒子(可吸入部分)的粒径是处于次微米范围。为了获得具有相当粒径的活性物质，同样需要研磨过程(所谓的微粉化)。
由于作为研磨(或微粉化)伴随的影响因此尽管在处理过程中要求苛刻条件，但必须尽可能避免药物活性物质的分解，使活性物质仍然绝对必要在整个研磨过程中高度稳定。唯有活性物质于研磨过程中有足够稳定性才能制备均质药物组合物制剂，在所述制剂中始终以可再现方式含有规定量的活性物质。
另一项制造所需药物制剂的研磨过程可能发生的问题为这种过程造成的能量供给以及对晶体表面产生应力。这种情况可能导致多晶形变化，导致非晶形形式的改变、或导致结晶晶格的变化。由于药物组合物制剂的药物质量必须保证活性物质具有相同结晶形态，故由于这种原因对结晶性活性物质的稳定性及性质提出了苛刻的要求。
此外，药物活性物质在药物组合物中的稳定性对于决定药物特性的有效期限也相当重要；这一期限是可给予药物而无任何风险的时间长度。因此在不同储存条件下上述药物组合物中药物的高度稳定，为病人及制造商提供了另外的优点。
除了上述说明的要求外，通常需注意的是可改良药物组合物的物理及化学稳定性的任何药物组合物的固态变化比相同药物组合物的较不稳定形式可提供显著优点。
因此本发明的目的是提供可满足上文说明的对药物组合物活性物质的苛刻要求的化合物噻托溴铵的新颖稳定的结晶形式。
发明的详细说明
根据针对工业制造后所得粗产物纯化所选用的条件，发现噻托溴铵可呈多种结晶改型。
发现不同的改型可通过选择结晶使用溶剂以及通过适当选择结晶过程的处理条件而得到。
出乎意外地发现，通过选择特定反应条件可以获得结晶形式的噻托溴铵单水合物，它符合前述苛刻要求，这样，本发明基于这发现而解决问题。因此，本发明是关于结晶性噻托溴铵单水合物。
根据另一方面，本发明是关于一种制备结晶性噻托溴铵水合物的方法。这种制法的特征在于例如通过EP 418 716 A1公开的方法获得的噻托溴铵置于水中，加热所得混合物，最后，噻托溴铵水合物在缓慢冷却下结晶。本发明还涉及通过上述方法而获得的结晶性噻托溴铵水合物。
本发明另一方面涉及一种制备结晶性噻托溴铵单水合物的方法，其详细说明于后。为了制备本发明的结晶性单水合物，已经例如根据EP418716A1公开的方法获得的噻托溴铵必须置于水中，以及加热然后使用活性炭纯化，去除活性炭后，噻托溴铵单水合物在慢慢冷却下缓慢地结晶。
根据本发明优选方法说明如下。在适当大小的反应容器内，混合溶剂与噻托溴铵，该噻托溴铵例如是根据EP 418 716 A1揭示的方法制得。
相对于每摩尔噻托溴铵使用0.4至1.5千克，优选0.6至1千克及最佳约0.8千克水作为溶剂。所得混合物在搅拌下加热，优选加热至高于50℃及最佳加热至超过60℃。可选择用的最高温度将通过所使用的溶剂水的沸点而决定。优选混合物是加热至80-90℃的温度范围。
在该溶液中，加入活性炭，包括干的或以水湿润的活性炭。对每摩尔的噻托溴铵添加10至50克，特别优选15至35克，最佳约25克活性炭。如有必要，在将活性炭添加至含噻托溴铵溶液前，将其悬浮于水。对每摩尔噻托溴铵使用70至200克，优选100至160克及最佳约135克水以悬浮活性炭。如活性炭是在添加至含噻托溴铵溶液前先悬浮于水，则推荐使用等量水清洗。
加入活性炭后，于恒温下连续搅拌5至60分钟，优选10至30分钟及最佳约15分钟，所得混合物经过滤去除活性炭。过滤器然后以水清洗。相对于每摩尔的噻托溴铵使用140至400克，优选200至320克及最佳约270克水进行清洗。
然后滤液缓慢冷却，优选冷却至20-25℃温度。冷却优选是以每10至30分钟1至10℃，优选每10至30分钟2至8℃，特别是每10至20分钟3至5℃，最佳约为每20分钟3至5℃的冷却速度进行。若有必要，冷却至20至25℃，接着进一步冷却至低于20℃特别是冷却至10至15℃。
滤液冷却后，滤液再搅拌20分钟至3小时，优选40分钟至2小时及最佳约1小时时间以充分结晶。
形成的晶体最终通过过滤或抽吸过滤以分离溶剂。若有需要，所得晶体再进行一次洗涤步骤，则推荐使用水或丙酮作为洗涤溶剂。对每摩尔噻托溴铵使用0.1至1.0升，优选0.2至0.5升，最佳约0.3升溶剂洗涤所得噻托溴铵单水合物晶体。若有需要，洗涤步骤可重复进行。所得产物经真空脱水或使用循环热空气脱水至水含量为2.5-4.0％为止。
本发明再一方面是有关使用上述方法获得的结晶性噻托溴铵单水合物。
使用上述方法获得的噻托溴铵单水合物通过DSC(示差扫描量热法)研究。DSC图示有两个特征信号。第一个在50-120℃间的相对宽广的吸热信号是由于噻托溴铵单水合物脱水成为无水形式。第二个在230±5℃间的相对尖锐的吸热峰是由于物质的熔化(图1)。这数据是使用Mettler DSC 821获得并使用Mettler软件包STAR分析。数据是以每分钟10K的加热速度记录。
由于物质熔化伴以分解(＝熔化过程的不一致)，观察所得的熔点有极大程度取决于加热速度。于较低加热速度时，在显著的较低温例如于220±5℃，加热速率3K/分时观察到熔化/分解过程。此外，熔化峰也呈分裂。于DSC实验中加热速率减慢时熔化峰的分裂将更显著。
因此本发明针对的结晶性噻托溴铵单水合物，根据图1其特征为，在加热速率10K/分时在230℃(±5℃)有一吸热峰。
根据本发明的噻托溴铵单水合物是通过红外光谱表征。数据是使用Nicolet FTIR光谱计获得并使用Nicolet OMNIC软件包3.1版分析。测量是使用2.5微摩尔噻托溴铵单水合物在300毫克溴化钾中进行。所得IR光谱显示于图2。
表1表示IR光谱的主要吸收带。
表1：特定带的归属
相应地本发明是关于结晶性噻托溴铵单水合物，其以图2的IR光谱表征，在波数3570、3410、3105、1730、1260、1035及720厘米-1处具有吸收带。
本发明的噻托溴铵单水合物可通过X射线结构分析进行表征。X射线衍射强度的测量是使用单色铜Kα辐射在AFC7R-4-环状衍射计(理学公司)上进行。晶体结构的结构解法以及细化可通过直接方法(SHELXS86程序)以及FMLQ-细化(TeXsan程序)进行。结晶结构、结构解法与细化的实验细节列于表2。
表2：噻托溴铵单水合物结晶结构分析的实验数据
A.晶体数据
实验式 [C19H22NO4S2]Br·H2O
式重 472.43+18.00
晶体颜色及形状 无色，棱柱形
晶体量度 0.2×0.3×0.3毫米
晶系 单斜的
晶格类型 原始
空间组 P21/n
晶格常数 a＝18.0774埃，
b＝11.9711埃
c＝9.9321埃
β＝102.691度
V＝2096.96埃3
每单位晶胞的式单位 4
B.强度的测量
衍射计 理学AFC7R
X射线发生器 理学RU200
波长 λ＝1.54178埃(单色铜Kα-辐射)
电流，电压 50千伏特，100毫安培
起飞(take-off)角 6度
晶体组装 蒸气饱和毛细管
晶体检测器间隙 235毫米
检测器开孔 3.0毫米垂直及水平
温度 18度
晶格常数的测定 25反射(50.8度<2θ<56.2度)
扫描类型 ω-2θ
扫描速度 8.032.0°/分钟，ω
扫描宽度 (0.58+0.30tanθ)
2θmax 120度
测量值 5193
独立反射 3281(Rint＝0.051)
校正 罗伦兹(Lorentz)偏光吸收(传输因数0.56-1.00)
晶体衰减10.47％衰减
C.细化
反射(1>3σ1) 1978
变量 254
反射/参数之比 7.8
R值：R，Rw 0.062，0.066
所进行的X射线结构分析显示结晶性噻托溴铵单水合物具有单一的单斜晶胞，其量度如下：a＝18.0774埃、b＝11.9711埃、c＝9.9321埃、β＝102.691°、V＝2096.96埃3。本发明是关于通过如上述单元晶胞表征的结晶性噻托溴铵单水合物。表3所述原子座标是通过上述X射线结构分析测定：
表3：座标
x、y、z：分量座标；
U(eq)表示晶体内原子移动的平均平方幅度；
根据另一方面，基于本发明水合物的药物效果，本发明涉及将噻托溴铵单水合物用于药物组合物的用途。
为了制备可吸入给药的药物组合物特别是吸入粉剂，所述的药物组合物含有本发明所述结晶性噻托溴铵单水合物，可使用现有技术已知的方法。就此方面而言可参考例如ED-A-179 22 07的教导。这样本发明的又一方面是涉及吸入性粉剂，其特征为含有噻托溴铵单水合物。
基于噻托溴铵单水合物的抗胆碱能效果，本发明的又一方面是有关使用噻托溴铵单水合物制备治疗疾病用的药物组合物，在所述的疾病中使用抗胆碱能发挥治疗效果。相应的用途优选用于制备治疗哮喘或COPD用的药物组合物。
以下合成实施例用于举例说明制备结晶性噻托溴铵单水合物的示例性方法。该实例仅供说明可能的方法而非以其内容限制本发明。
合成实施例
于适当反应容器将15.0千克噻托溴铵添加至25.7千克水中。加热混合物至80-90℃并在恒温下搅拌至形成澄清溶液为止。以水湿润的活性炭(0.8千克)悬浮于4.4千克水，将这种混合物添加至含噻托溴铵的溶液中并使用4.3千克水清洗。这样所得的混合物于80-90℃至少搅拌15分钟，然后通过已加热的过滤器过滤至已经预热至外温70℃的装置中。过滤器以8.6千克水清洗。装置内容物以每20分钟3-5℃速率冷却至20-25℃的温度。装置进一步使用冷水冷却至10-15℃，通过至少再搅拌1小时完成结晶化。晶体使用吸滤干燥器分离。分离的晶体浆液使用9升冷水(10-15℃)以及冷丙酮(10-15℃)洗涤。所得晶体于氮气流下于25℃干燥2小时。产率：13.4千克噻托溴铵单水合物(86％理论值)。
Claims (18)
1.一种结晶性噻托溴铵单水合物，其中通过X射线结构分析测定的原子坐标为：
并且其特征为单一的单斜晶胞，它具有的量度如下：a＝18.0774埃、b＝11.9711埃、c＝9.9321埃、β＝102.691°、V＝2096.96埃3，其中空间群为P21/n。
2.一种制备如权利要求1的结晶性噻托溴铵单水合物的方法，其特征在于，
a)噻托溴铵置于水中，相对于每摩尔噻托溴铵使用0.4至1.5千克水作为溶剂；
b)加热所得混合物，加热至高于50℃；
c)加入活性炭，包括干的或以水湿润的活性炭；对每摩尔的噻托溴铵添加10至50克活性炭；加入活性炭后，于恒温下连续搅拌5至60分钟；以及
d)于去除活性炭后，噻托溴铵单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶，冷却至20-25℃温度，冷却是以每10至30分钟1至10℃的冷却速度进行。
3.如权利要求1的方法，其特征在于，
a)噻托溴铵置于水中，相对于每摩尔噻托溴铵使用0.6至1千克水作为溶剂。
4.如权利要求3的方法，其特征在于，
a)噻托溴铵置于水中，相对于每摩尔噻托溴铵使用0.8千克水作为溶剂。
5.如权利要求2的方法，其特征在于，
b)加热所得混合物至高于超过60℃。
6.如权利要求3的方法，其特征在于，
b)加热所得混合物至高于超过60℃。
7.如权利要求2的方法，其特征在于，
b)加热所得混合物至80-90℃的温度范围。
8.如权利要求2的方法，其特征在于，
c)加入活性炭，包括干的或以水湿润的活性炭；对每摩尔的噻托溴铵添加15至35克活性炭；加入活性炭后，于恒温下连续搅拌10至30分钟。
9.如权利要求3的方法，其特征在于，
c)加入活性炭，包括干的或以水湿润的活性炭；对每摩尔的噻托溴铵添加15至35克活性炭；加入活性炭后，于恒温下连续搅拌10至30分钟。
10.如权利要求5的方法，其特征在于，
c)加入活性炭，包括干的或以水湿润的活性炭；对每摩尔的噻托溴铵添加15至35克活性炭；加入活性炭后，于恒温下连续搅拌10至30分钟。
11.如权利要求8的方法，其特征在于，
c)加入活性炭，包括干的或以水湿润的活性炭；对每摩尔的噻托溴铵添加25克；加入活性炭后，于恒温下连续搅拌15分钟。
12.如权利要求2-11中任一项的方法，其特征在于，
d)于去除活性炭后，噻托溴铵单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶，冷却至20-25℃温度，冷却是以每10至30分钟2至8℃的冷却速度进行。
13.如权利要求12的方法，其特征在于，
d)于去除活性炭后，噻托溴铵单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶，冷却至20-25℃温度，冷却是以每10至20分钟3至5℃的冷却速度进行。
14.如权利要求13的方法，其特征在于，
d)于去除活性炭后，噻托溴铵单水合物随着水溶液的缓慢冷却而缓慢结晶，冷却至20-25℃温度，冷却是以每20分钟3至5℃的冷却速度进行。
15.一种用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺病的药物制剂，其特征在于，其含有如权利要求1的结晶性噻托溴铵单水合物。
16.如权利要求15的药物制剂，其特征在于，其为吸入用粉剂。
17.如权利要求1的结晶性噻托溴铵单水合物在制备用于治疗给予抗胆碱能作用剂可发挥治疗效用的疾病的药物组合物中的用途。
18.如权利要求17的用途，其特征在于，该疾病为哮喘或慢性阻塞性肺病。
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