SA01220412B1 - احادي هيدرات بروميد تيوتروبيوم بلوري crystaline tiotropium bromide Monohydrate عمليات لتحضيرة وتراكيب صيدليه منه - Google Patents
احادي هيدرات بروميد تيوتروبيوم بلوري crystaline tiotropium bromide Monohydrate عمليات لتحضيرة وتراكيب صيدليه منه Download PDFInfo
- Publication number
- SA01220412B1 SA01220412B1 SA01220412A SA01220412A SA01220412B1 SA 01220412 B1 SA01220412 B1 SA 01220412B1 SA 01220412 A SA01220412 A SA 01220412A SA 01220412 A SA01220412 A SA 01220412A SA 01220412 B1 SA01220412 B1 SA 01220412B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- solution
- bromide monohydrate
- monohydrate
- crystalline
- Prior art date
Links
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 13
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 26
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br GVLGAFRNYJVHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 10
- -1 hydroxydi-2-thienylacetyl Chemical group 0.000 abstract description 8
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 3
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000592 Artificial Cell Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000026407 Haya Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
الملخلص: يتعلق الاختراع الراهن بمركب أحادي هيدرات بلوري من بروميد (١ ألفا، ٢ بيتا، ٤ بيتا، ٥ ألفا، ٧ بيتا)-٧-[(هيدروكسي ثنائي-٢-ثيينيل أسيتيل) أكسي] -٩،٩-ثنائي مثيل-٣ -أكسا-٩ -أزونيا [١.٣.٣. صفر2،4]نونان حلقي ثلاثي-2-lα,2β,4β,5α,7β)-7-[(hydroxydi)thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3oxa-02.4]nonane.9-azoniatricyclo[3.3.1bromide (أحادي هيدرات بروميد البوتروبيومtiotropium bromide monohydrate) تراكيبصيدلية منه واستخدامه.
Description
¥ ٍْ أحاد ي هيدرات بروميد تيوتروبيوم بلوري Crystalline Tiotropium Bromide (Monohydrate عمليات لتحضيره وتراكيب صيدلية منه الوصف الكامل
خلفية الاختراع:
يتعلق الاختراع بمركب أحادي هيدرات بلوري من بروميد ١( ألفاء ؟ بيتاء ؛ بيتاء © ألفاء
١ بيتا)-١-[(هيدروكسي ثنائي-؟-ثيبنيل أسيتيل) Se] od مثيل-*-أكسا-ة-
(10,2B 48,50, 7B)-7-[(hydroxydi-2- نونان حلقي ثلاني [ji a SXF] أزونيا عمليات cthienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0**Inonane bromide ٠
لتحضيره؛ بالإضافة إلى استخدامه لتحضير تركيب صيدلي «pharmaceutical composition
وبصفة خاصة لتحضير تركيب صيدلي له فعالية مضاة لفعل الكولين .anticholinergic activity يعرف مركب بروميد ١( ألفاء ؟ بيتاء 4 بيتاء © ألفاء 7 بيتا)-7١-[(هيدروكسي ٠ ثائي- 7-ثيينيل أسيتيل) أكسي]-4:45-ثنائي مثيل-؟-أكسا-4-أزونيا [ia DXF]
(1,23,4B,50,7B3)-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa- حلقي ثلاتي list
Al طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم 4 <9-azoniatricyclo[3.3.1.0>“Inonane bromide
£YA 75 وله البنية الكيميائية التالية:
v 0
Me
Mem كي 0 H Br s 5 a 0 مهمة ويعرف باسم pharmacological properties ويمتلك المركب خواص عقاقيرية tiotropium ويعتبر بروميد التيوتروييوم ٠ (BA679) tiotropium bromide بروميد تيوتروبيوم وهو قادر بذلك على تزويد ol Jil مضادا فعالاً بشكل bromide © إ: chronic obstructive أو داء انسداد 553( مزمن asthma ss) فائدة علاجية في معالجة ْ -pulmonary disease (COPD) .inhalation عن طريق الاستتشاق tiotropium bromide ويفضل أن يعطى بروميد الثتيوتروبيوم : capsules ملائمة معبأة في كبسولات inhalable powders ويمكن استخدام مساحيق استنشاقية : وبشكل بديل؛ يمكن أن يعطى عن طريق استخدام حلالات (inhalettes مناسبة (إنهاليتات - قابلة للاستتنشاق ملائمة. وتشمل هذه كذلك حلالات هوائية قابلة للاستتشاق aerosols هوائية أو مخاليط منها بصفتها غاز HFA227 1781348 مسحوقة تحتوي؛ على سبيل المثال؛ على .propellant gas داس Bale وتعتمد الصناعة الصحيحة للتراكيب المذكورة أعلاه التي تكون ملائمة للاستخدام لاعطاء عن طريق الاستنشاق على وسائط عديدة pharmaceutically active substance فعالة صيدلياً Vo ترتبط بطبيعة المادة الفعالة بحد ذاتها. فعلى سبيل المثال لا الحصرء تتمثل أمثلة على هذه تحت ظروف محيطة عديدة؛ الثبات starting material الوسائط في ثبات تأثير المادة الأولية والثبات في التراكيب الدوائية النهائية pharmaceutical formulation أثناء إنتاج التركيبة الصيدلية
YoV¢
final medicament compositions وينبغي أن تكون المادة الفعالة asa المستخدمة لتحضير ض التراكيب الصيدلية المذكورة أعلاه نقية قدر الإمكان وينبغي أن يكون ثباتها أشاء التخزين طويل الأمد long-term storage مضموناً تحت ظروف محيطة عديدة. وهذا يكون ضرورياً بدون شك لمنع استخدام تراكيب صيدلية cp sind بالإضافة إلى المادة الفعالة الفعلية؛ على . ٠ مبيل المثال على منتجات تحللها. وفي مثل هذه الحالات؛ قد يكون محتوى المادة الفعالة في
الكبسولات أقل من المحتوى المحدد. ويقلل امتصاص الرطوبة moisture من محتوى المادة الفعالة صيدلياً على حساب زيادة الوزن weight gain التاتج من امتصاص الماء. ويتبغي أن توقى التراكيب الصيدلية القابلة لامتصاص الرطوبة من الترطب damp أثناء التخزين؛ Sa عن طريق إضافة عوامل تجفيف drying damp-proof في وسط صامد للرطوبة medicament ملائمة أو عن طريق تخزين الدواء 58 ١ وبالإضافة إلى ذلك؛ قد يقلل امتصاص الرطوبة من محتوى المادة الفعالة environment صيدليآً أثناء الصتع إذا تعرض الدواء إلى الوسط المحيط دون وقايته من الترطب بأية وسيلة. وبصفة خاصة عندما ينبغي أن يعطى lege Sale ويعتبر التوزيع المنتظم للدواء في التركيب منخفضة. ولضمان التوزيع المنتظم؛ يمكن أن يخفض الحجم الجسيمي doses الدواء بجرعات
particle size 1 للمادة الفعالة إلى مستوى ملائم؛ Se عن طريق الطحن Lin grinding وجه آخر مهم بالنسبة للمواد الفعالة التي ينبغي أن تعطى عن طريق الاستنشاق؛ مثلاً بواسطة مسحوق؛ من حقيقة أنه يمكن أن تدخل إلى الرئتين Tungs جسيمات ذات حجم معين فقط عن طريق الاستنشاق. ويكون الحجم الجسيمي لهذه الجسيمات المتجهة إلى الرئة (الجزء القابل للاستتشاق) في المدى دون الميكرون sub-micron range وللحصول على مواد فعالة لها حجم
جسيمي مناظرء تتطلب عملية طحن مرة أخرى (تسمى التنعيم .(micronizing وحيث أنه ينبغي تجنب تحلل المادة الفعالة Wasa لكونه تأثيرآ جانبيآ للطحن (أو (punt قدر الإمكان؛ بغض النظر عن الشروط الصعبة المطلوبة أثناء العملية؛ فإنه من ض الضروري بدون شك أن تكون المادة الفعالة ثابتة إلى حد كبير خلال عملية الطحن. إلا إذا كانت المادة الفعالة ثابتة بشكل كاف أثناء عملية الطحن فإنه من الممكن انتاج تركيبة صيدلية
vo | متجائسة تحتوي دائمآ على المقدار المحدد من المادة الفعالة بكيفية متكررة.
وقد تنشأ مشكلة أخرى من عملية الطحن لتحضير التركيبة الصيدلية المرغوبة تتمثل في دخل الطاقة input of energy الناتجة من هذه العملية والإجهاد stress على سطح البلورات crystals وقد يؤدي هذا في بعض الظروف إلى تغيرات متعددة في شكل البلورة polymorphous changes إلى تغير في الشكل اللابلوري amorphous configuration أو إلى تغير في الشبكة ٠ البلورية .crystal lattice وبما أن النوعية الصيدلية pharmaceutical quality لتركيبة صيدلية تتطلب أن تكون للمادة الفعالة نفس الشكل البلوري دائمآ؛ يكون الثبات وخواص المادة الفعالة البلورية عرضة لمتطلبات صارمة من هذا المنطلق كذلك. ويكون ld مادة فعالة صيدلياً Toga كذلك في التراكيب الصيدلية لتحديد عمر الخزن shelf life للدواء المحدد؛ ويعرف عمر الخزن بأنه الفترة الزمنية التي يمكن أثناءها إعطاء الدواء دون أية مخاطرة. ويكون لذلك الثبات الكبير لدواء في التراكيب الصيدلية المذكورة أعلاه تحت ظروف تخزين عديدة هو ميزة إضافية لكل من المريض والمصنّع. وبغض النظر عن المتطلبات المحددة أعلاه؛ ينبغي أن يوضع نصب الأعين عموماآً أن أي تغير على الحالة الصلبة solid state لتركيب صيدلي يمكنه أن يحسن ثباته الفيزيائي والكيميائي يوفر ميزة مهمة على الأشكال الأقل TLE من نفس الدواء. ١ - وهكذاء Judy الهدف TE, للاختراع في تزويد شكل بلوري جديد وثابت من مركب بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide يفي بالمتطلبات الصارمة المفروضة على المواد الفعالة صيدلياً كما ذكر أعلاه. ض الوصف التفصيلي للاختراع: لقد وجد؛ اعتماد على اختيار الظروف التي يمكن استخدامها عند تنقية المنتج crude pill 7 01 الذي حصل عليه بعد الانتاج الصناعي ؛» أنه ينتج بروميد التيوتروبيوم tiotropium : bromide في أشكال معدلة بلورية عديدة. وقد وجد أن هذه الأشكال المعدلة المختلفة يمكن أن تنتج بشكل مقصود عن طريق اختيار المذيبات المستخدمة لعملية التبلور crystallization وعن طريق اختيار ظروف العملية المستخدمة في عملية التبلور بشكل ملاثم. YoV¢
وبشكل مثير للدهشة؛ وجد أن مركب أحادي الهيدرات monohydrate من بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide الذي يمكن الحصول عليه في شكل بلوري عن طريق اختيار ظروف تفاعل reaction conditions محددة؛ يفي بالمتطلبات الصارمة المذكورة أعلاه وهكذا يحل المشكلة التي يقوم الاختراع الراهن على أساسها. Cys لذلك ٠ يتعلق الاختراع الراهن بمركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم -crystalline tiotropium bromide monohydrate s_) sl ووفقا لوجه آخرء يتعلق الاختراع الراهن بعملية لتحضير مركبات هيدرات بلورية crystalline hydrates من بروميد التيوتروبيوم bromide 000001007. وتتميز عملية التحضير هذه في أن بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide الذي حصل عليه على سبيل المثال بواسطة الطريقة الموصوفة في طلب براءة الاختراع الأوروبية رقم EVA 717 AT يذاب في الماءء؛ يسخن المزيج mixture الناتج وأخيرآً تبلور مركبات الهيدرات hydrates من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide أثناء التبريد البطيء. ويتعلق الاختراع كذلك بمركبات هيدرات بلورية crystalline hydrates من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide يمكن الحصول lle بالطريقة أعلاه. ٍ ve ويتعلق أحد الأوجه وفقآً للاختراع في عملية لتحضير أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري crystalline tiotropium bromide monohydrate ستوصف فيما يلي بتفصيل أوفى. ولتحضير مركب أحادي هيدرات بلوري crystalline monohydrate وفقآً للاختراع الراهن يذاب بروميد الثيوتروبيوم tiotropium bromide الذي حصل عليه على سبيل المثال وفقآً للطريقة التي كشف عنها في طلب براءة الاختراع الأوروبي رقم EVA VITAL ويسخن؛ ومن ثم i 7 بأستخدام الفحم المنشط cactivated charcoal وينبغي أن يبلور أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide ببطء أثناء التبريد بشكل معتدل. ويفضل استخدام الطريقة الموصوفة أدناه وفقآ للاختراع. حيث يمزج المذيب في وعاء تفاعل ذي أبعاد ملائمة مع بروميد التيوتروبيوم tiotropium <bromide الذي حصل عليه على سبيل المثال Gg للطريقة الموصوفة في طلب براءة ve الاختراع الأوروبي رقم Cus .118 VAN AL يستخدم من ١.4 إلى *, كغم؛ ويفضل من
7 إلى ٠.١ كغم و+ الأفضل حوالي A ,+ كغم من الماء بصفته مذيب solvent لكل مول mole مستخدم من بروميد التيوتروبيوم bromide 500001000. ويسخن المزيج الناتج مع التقليبء ويفضل إلى ما يزيد عن ٠م (درجة مئوية (centigrade (°C) والأفضل إلى ما يزيد عن ٠م. وستحدد درجة الحرارة العظمى maximum temperature التي يمكن اختيارها عن طريق م درجة غليان boiling point المذيب المستخدم؛ أي؛ الماء. ويفضل أن يسخن المزيج إلى مدى من AY 29 ويضاف الفحم المنشط؛ الجاف أو المرطب بالماء إلى المحلول. ويوضع من ٠١ إلى 56 غم؛ والأفضل من ١5 إلى Yo غم؛ والأكثر تفضيلاً حوالي 75 غم من الفحم المتشط لكل مول مستخدم من بروميد التيوتروبيوم bromide «110مه0000. ويعلق الفحم المنشط حسب الرغبة في ١ الماء قبل إضافته إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم -tiotropium bromide ويستخدم من 7١ إلى cae ٠٠١ ويفضل من ٠٠١ إلى ٠١ غم؛ والأفضل حوالي VO غم من الماء لتعليق الفحم المنشضط؛ لكل مول مستخدم من بروميد التيوتروبيوم bromide 1م000 وإذا تم تعليق الفحم المنشط في الماء قبل إضافته إلى المحلول الذي يحتوي على بروميد التيوتروبيوم ctiotropium bromide فمن المستحسن الغسل بنفس المقدار vo من الماء. وبعد إضافة الفحم المنشط؛ يستمر التقليب عند درجة حرارة ثابتة لمدة تتراوح بين © دقائق Teg دقيقة؛ ويفضل بين ٠١ دقائق و٠ دقيقة؛ والأفضل حوالي ١١ دقيقة؛ ويرشح المزيج الناتج لإزالة الفحم المنشط. ومن ثم تغسل أداة الترشيح filter باستخدام الماء. ويستخدم من ٠ إلى £00 غم؛ ويفضل من You إلى YY غم والأفضل حوالي TV غم من الماء لهذا 7 الغرض لكل مول مستخدم من بروميد التيوتروبيوم -tiotropium bromide ومن ثم يبرد الراشح filtrate ببطء؛ ويفضل إلى درجة حرارة تتراوح من ٠١ إلى YO 2 ويفضل أن تجرى عملية التبريد cooling rate بمعدل تبريد يتراوح من ١ إلى ١٠م لكل ٠١ إلى © دقيقة؛ ويفضل من IY +أم لكل ٠١ إلى Yo دقيقة؛ والأفضل من * إلى # م لكل ٠ إلى Ye دقيقة؛ والأكثر تفضيلاً من © إلى #أم تقريبآً لكل ٠١ دقيقة. وحسب الرغبة؛
A
إلى 75م بعملية تبريد أخرى إلى ما يقل عن ٠١ يمكن أن يتبع التبريد إلى درجة حرارة من م. ١6 إلى ٠١ والأفضل من ؛م٠ دقيقة 5٠ دقيقة و؟ ساعات؛ ويفضل بين Yo وحالما يبرد الراشح؛ يقلب لمدة تتراوح بين وساعتين؛ والأفضل حوالي ساعة واحدة حتى إتمام عملية التبلور. suction بيذملل عن طريق الترشيح أو الترشيح بالسفط Aled وتفصل البلورات المتشكلة في oo وإذا أثبت أنه من الضروري تعريض البلورات التي حصل عليها لخطوة غسل filtering بصفته مذيب الغسل. ويستخدم من acetone أخرىء فمن المستحسن استخدام ماء أو أسيتون لتر من المذيب لكل ١,9 إلى ©,؛ لتر والأفضل حوالي ١,7 لتر ويفضل من ٠١ إلى ١ لغسل بلورات أحادي هيدرات بروميد ctiotropium 0006 مول من بروميد التيوتروبيوم التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate الناتجة. ويمكن حسب الرغبة إعادة خطوة الغسل. ويجفف المنتج الناتج في الخواء أو باستخدام هواء دائر ساخن circulating hot air حتى يتم الحصول على محتوى مائي من 8,؟-. ,5 7. ويتعلق أحد الأوجه Tg للاختراع الراهن بمركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم ssl tiotropium bromide monohydrate Ve الذي يمكن الحصول عليه باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه. ويفحص مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate الذي حصل عليه باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه باستخدام مقياس الحرارة بالمسح التفاضلي Differential Scanning Calorimetry (DSC) ويظهر الرسم البياني لب DSC إشارتين مميزتين. ©“ | ويمكن أن تعزى الإشارة الماصة للحرارة الأولى first endothermic signal العريضة Ls بين 705١م إلى عملية نزع الماء dehydration من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate لتحويله إلى الشكل اللتمائي -anhydrous form ويمكن أن تعزى الذروة الماصة للحرارة الثانية endothermic peak 1ده»»»؛ الحادة نسبياً؛ عند +٠ م إلى انصهار المادة (انظر الشكل .)١ وحصل على هذه البيانات باستخدام مقياس Mettler STAR STAR وقيمت باستخدام حزمة برمجيات مينر DSC 821 Mettler ميظر vo
software package وسجلت البيانات عند معدل تسخين heating rate مقداره ٠١ كلفن/دقيقة
K/min
وبما أن المادة تنتصهر مع التحلل decomposition (-عملية انصهار لا متوافق incon-
¢(gruent melting process فإن درجة الإنصهار melting point الملاحظة تعتمد إلى حد كبير
© على معدل التسخين. ad معدلات تسخين منخفضة؛ تلاحظ عملية انصهار/تحلل عند درجات
حرارة منخفضة بشكل كبير؛ Sa عند +77١ م بمعدل تسخين مقداره “ كلفن/دقيقة. ومن
الممكن كذلك أن تتقسم ذروة الانصهار. ويكون الانقسام أوضح بشكل كلي كلما انخفض معدل
التسخين في تجربة DSC
ولذلك يوجه الاختراع الراهن نحو مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate yo البلوري الذي يتميزء Gay للشكل ١؛ بذروة ماصة للحرارة عند YY م
)03( بمعدل تسخين مقداره ٠١ كلفن/دقيقة.
وحددت مميزات مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium
(infra-red وفقآً للاختراع بواسطة أطياف 18 (الأشعة تحت الحمراء bromide monohydrate
IR spectroscopy وحصل على البيانات باستخدام مطياف فورييه لتحول الأشعة تحت yo الحمراء FTIR من نوع نيكليت Nicolet FTIR spectrometer وقيمثت باستخدام حزمة
برمجيات نيكليت (Nicolet OMNIC software package OMNIC النسخة .١ ؟. وأجريت
القياسات باستخدام 0,¥ ميكرومول من أحادي فيدرات بروميد التيوتروبيوم
tiotropium bromide monohydrate في ٠٠١ ملغم من KBr وتبين أطياف IR الناتجة في الشكل
". ويبين الجدول ١ بعض النطاقات bands الأساسية لطيف JR
١ ١ الجدول صفات لنطاقات محددة
Oscillation الصفة المميزة نوع الاهتزاز (0 au) Wave number العدد الموجي elongated oscillation اهتزاز مستطال 0-H FEY. (Tov. CH Yio أريل aryl اهتزاز مستطال د من اهتزاز مستطال C-O YY. إبوكسيد epoxide اهتزاز مستطال C-OC ٠١ إستر ester اهتزاز مستطال cyclic oscillation Sls اهتزاز thiophene (yd VY. tiotropium لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بمركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم Tay . البلوري الذي حددت مميزاته وفقآ للشكل ؟ بواسطة أطياف 18 التي لها bromide monohydrate ٠ نطاقات عند الأعداد الموجية 78976 FEY م تي .للا ATT 8١٠وءالاسم أ من بين أعداد موجية أخرى. وحددت مميزات مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروييوم tiotropium bromide monohydrate وفقاً للاختراع بواسطة التحاليل البنيوية بالأشضسعة السينية Xray analysis 1ه«0#ءس». وأجريت قياسات شدة حيود الأشعة السينية على مقياس حيود AFCTR ذي ١ أربع دوائر AFCTR-4-circuit (من شركة (Rigaku Slay; باستخدام اشعاع نحاس Ko أحادي اللون radiation م[ .monochromatic copper وقد حصل على المحلول البنيوي وتحسين il البلورية بواسطة طرق مباشرة (برنامج (SHELXS86 وتحسين FMLQ (برنامج صئئ1). وجمعت تفاصيل تجريبية عن البنية البلورية؛ التفريق البنيوي structural resolution والتحسين refinements في الجدول ؟.
١ ١ الجدول : tiotropium البيانات التجريبية على عملية تحليل البنية البلورية لمركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم bromide monohydrate أ. البيانات البلورية [0,80البمتمن] Br.H,0 الصيغة التجريبية
VA,» كج EY وزن الصيغة لون وشكل البلورات عديمة اللون؛ منشورية الشكل أبعاد البلورة 7 »1 ملم النظام البلوري أحادي الميل نوع الشبكة أولية 12/1 الفراغية de gana وحدة أنغستروم VA, VY E =] ثوابت الشبكة ب 11,5711 وحدة أنغستروم وحدة أنغستروم 4,47YY =a "١7,1451 بيتا- | Tos simi الحجم< ¥497,47 وحدة ¢ وحدات الصيغة لكل خلية ابتدائية ب. قياسات الشدة
Slay) من شركة AFCTR مقياس الحيود مولد الأشعة السينية 0 من شركة ريجاكو copper وحدة أنغستروم (اشعاع نحاس ٠,2 £1VA=), Wavelength الطول الموجي مك أحادي اللون) ملي أمبير ٠٠١ (Ll كيلو ٠ Voltage الفلطية «Current التيار 7 Take-off angle زاوية القطع شعري مشبع بالبخار Crystal assembly التركيب البلوري ملم YYO Crystal-detector gap فجوة الكاشف البلوري ملم بالاتجاه الرأسي والأفقي ؟,٠ Detector opening فتحة الكاشف درجة الحرارة لم
YoV¢
ين تحديد ثوابت الشبكة YO صورة منعكسة A) :78 <7<07ر7) نوع المسح Scan type ه-07 سرعة المسح WEY, A, Scan speed في © عرض المسح "(os ١+ 0A) Scan width BY القصوى YY. المقاس 817 صور منعكسة مستقلة =Ry) YYM Independent reflexes اد ...) التصحيحات قطبية لورنتز Lorentz polarization الإمتصاص Absorption (Y,+ +—+,27 Transmission factors Jil Jab 52) انحلال البلورة ZY +, £1 Crystal decay ج. التحسين الانعكاسات YAVA )167 <I) المتغير :م نسبة الانعكاسات/الوسائط ولا Y Ry (RR af ا ل وقد بينت التحاليل البنيوية بالأشعة السينية الى أجريت أن لمركب هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide البلوري خلية بسيطة أحادية الميل بالأبعاد التالية: VAL YYE =] وحدة أنغستروم؛ ب-11,97/11 وحدة أنغستروم؛ ج<١ 5,477 وحدة أنغستروم؛ = 7٠7,151 الحجم- 7؟؟ saa أنغستروم". ووفقاً لذلك؛ يتعلق الاختراع الراشهمن بمركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate البلوري الذي يتميز بالخلية الأولية الموصوفة أعلاه. وقد حددت المحاور الذرية atomic coordinates الموصوفة في الجدول ؟ بواسطة التحاليل البنيوية بالأشعة السينية المذكورة أعلاه:
ال الجدول ؟ المحاور الذرة س ص 2 u (eq) “YAY (Y) (V)s () للا HIYA L(Y) () تخ (Y)s () 8000 ,+ )8( اكت )0( VEY (Y) EYVE (Mo (6) دخلا (3) تالا «Ya L(Y) E770 (A) (Y)o )2( تت Ye )©( Loved (4) GATT (A) (v)o )£( “فنا )9( veoh (Y) LEY (1) LAY (¢)o )8( حت YY (A) REARN GY! )¥( د need (A) © AYAe (2) (e)o )9( 1175 (؟) تخا Ge (8) (VN )7( الى (V) اذى Lee (Y) (\)c (د) متخت )9( لا الا )9( «EA (V) GETTY (A) YAY (A) ٠١ (0) (Y) c حتت “EA L(Y) (A) SYIVY (A) ٠٠١ (0) (v)c تحت (Y) تك (A) SEVYY (0) (¢) c متلا (Y) SEVEA (A) كف © )¢( )0( ٠ت )9( )١( VET اح () كت © )\( )0( م7 )9( Le Ae (4) LYEAA () اكع © (7) )7( تفخ (A) ملكت () مل )7( كم (A) C (د) تللكت )4( مالا )9( 671 (Y) 63 )١( Gv (7) (?) © نكف )1( (Y) ١ كت EET (1) HAVE (A) YE (Rv) (V1) )7( نت )١١( © (ه) HAYA (A) «,«YAe )4( ملعم (Y) ام )١١( © -(1) اكت () تت )1( EEE )4( تن (\v)c )1( اكب )4( مكمتى )1( 524 () تت ٠ (Y) “EY (1) ,ATOY (4) LEVEY )6( (Vé) © (ve) © (د) LYAYA )3( كنتت )9( ثتتل )¥( م (Y) (Vc فى 7١ (Y) 16 (Y) “AA (XY) LEE (7) LEE) (0) YY (Y) 0880 (0) (Vv) © SAE )١( ,Yeo¥ (7) (YA) © )0( كن )8( eva Yov¢
ا (V8) © )1( امت )١( اكلا eV )١(- (4) بن 3 1 لاخلخ امكل تمي hey ve OVY— (1 ا اد افد YAY 018"( ل GPa YAY دا 0( ل ved GAY لان GUIYA A (°)H ادا لخي H )\( لال “VY VOY AY GUY Ge IVY Ven GAT (V) = 04 3 لاخ ل ماكلا v, +14 Ea H 1( محل كدي محح الى 4" 3( تي عاق ENT 143 .1 1١ = الاخ ل تخا 7م ال 7 هافر ال فد 14 ا 8 1( كل ل الى اد 7/8" EY «,A7Y4 YEA (Vé)H ل (Ve) H ١ ممت cen Yo.
AVY E 1118 د احم مت elo = 17 ا د مم كد £74 0 aa aay LV aYo— AYA GYYYA (YA) HB EEA (V4) H كي Ve YY VL iYot ١ 74م" ET ATM ا 7118 47 معتل Lite LEVY 1( كلمي CY am 4 ي/7" NY: 08( بكلا ل AE VY ENVY سء صء ع: المحاور الجزئية؛ و tu (eq) متوسط السعة التربيعية mean quadratic amplitude للحركة الذرية atomic movement في البلورة؛ ووفقاً لوجه «aT يتعلق الاختراع الراهن باستخدام أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate بصفته دواء في ضوء الفعالية الصيدلية للهيدرات hydrate Ta للاختراع.
ولتحضير دواء (Say استتشاقه؛ وبصفة خاصة مسحوق قابل للاستنشاق؛ يحتوي على مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate البلوري الموصوف وفقآ للاختراع الراهن؛ يمكن استخدام طرق معروفة من التقنية السابقة. وبهذا الخصوص؛ يتم الرجوع؛ على سبيل المثال؛ إلى تعاليم براءة الاختراع الألمانية رقم AVAYY LY AL ٠ ووفقآً لذلك؛ يتعلق وجه آخر كذلك Gy للاختراع بمساحيق ALE للاستنشاق تتميز في أنها تحتوي على مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم -tiotropium bromide monohydrate ونظرآً للتأثيرات المضادة لفعل الكولين لأحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate يتعلق وجه آخر كذلك Gg للاختراع الراهن باستخدام أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate لتحضير تركيب صيدلي لمعالجة © أمراض قد يكون استخدام عامل مضاد لفعل الكولين فائدة علاجية فيها. ويفشضل استخدامه لتحضير تركيب صيدلي لمعالجة الربو أو 00770. -- ويعمل مثال التخليق التالي على توضيح طريقة لتحضير مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate البلوري أجريت على سبيل المثال. وستعتبر فقط بأنها طريقة ممكنة موصوفة على سبيل المثالء دون أن يقتصر الاختراع على مضمونها. vo مثال عملية التخليق في وعاء تفاعل ملاثم أضيف ٠٠ كغم من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide إلى 5,7 ؟ كغم من الماء. وسخن المزيج إلى مدى من 80 إلى 0١م وقلب عند درجة حرارة ثابتة حتى تشكل محلول cilia وتم تعليق ١,8 كغم من الفحم المنشط؛ المرطب coldly في 4,؛ كغم من old) وأضيف هذا المزيج إلى محلول يحتوي على بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide © وغسل باستخدام EY كغم من الماء. وقلب المزيج الذي حصل عليه بهذه الطريقة لمدة ١١ دقيقة على الأقل في مدى من 80 إلى 0م ومن ثم رشح من خلال مرشح مسخن في جهاز سخن Bae إلى درجة حرارة خارجية مقدارها Jupp Ve المرشح باستخدام 7 كغم من الماء. وبردت محتويات الجهاز إلى درجة حرارة في المدى من ٠١ إلى Yo بمعدل © إلى #أم لكل ٠١ دقيقة. وبرد الجهاز بشكل إضافي إلى مدى من ٠١ إلى ١١م vo باستخدام ماء باردء وأكملت عملية التبلور بالتقليب sad ساعة واحدة على الأقل. وفصلت
البلورات باستخدام مجفف مرشح بالسفط»ء وغسل الردغة البلورية المفصول باستخدام 4 لتر من الماء البارد (تراوحت درجة حرارته من ٠١ إلى Yo >( وأسيتون acetone بارد (تراوحت درجة حرارته من ٠١ إلى (a V0 وجففت البلورات التي حصل عليها عند 75م لمدة ساعتين في تيار نيتروجين nitrogen current فنتج ١7,4 كغم من أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrate ° (بنسبة AAT من الإنتاج النظري) . YoY¢
Claims (1)
- لا عناصر الحماية -١ ١ مركب أحادي هيدرات بروميد التيسوتروبيوم البلوري crystalline tiotropium bromide monohydrate يتميز بذروة ماصة للحرارة endothermic peak عند ٠٠١ م و )0%( تحدث أثتاء التحليل الحراري thermal analysis باستخدام DSC بمعدل تسخين heating rate ¢ مقداره ٠١ كلفن/دقيقة. ١ 7- مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري crystalline tiotropium bromide monohydrate 7 له طيف IR spectrum IR يشتمل على نطاقات bands عند أعداد 1 موجية wave numbers مساوية ل (Yov. .فلك لكت نات مخكلا د١٠ Cam VY ¢ ١ ؟*- مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري crystalline tiotropium bromide monohydrate Y وفقآً لعنصر الحماية ١ له طيف Jad IR spectrum IR على نطاقات bands ¥ عند أعداد wave numbers dua se مسارية ل .رامت FEY ملكت لال Jam YY 4 5 Y Ye ٠ 1 ١ ؛؟- مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري crystalline tiotropium bromide monohydrate وفقآً لعنصر الحماية ١ء له خلية أحادية الميل مفردة single monoclinic cell Y لها الأبعاد التالية: أ- ١8,0974 وحدة أنغستروم؛ ب<1,59711١1 وحدة أنغستروم؛ 3 ج<حا 5,17 وحدة أنغستروم؛ بيتاح ١,11١ ب والحجم- 7 !؟ وحدة اسم ° أنغستروم .YA crystalline tiotropium bromide مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري —0 ١ single monoclinic cell وفقآ لعنصر الحماية ؟؛ له خلية أحادية الميل مفردة monohydrate وحدة أنغستروم؛ ب-57/11,١١ وحدة أنغستروم؛ 18,0774 =F لها الأبعاد التالية: r وحدة Yo 47,97 =aaally 77,1951 وحدة أنغستروم؛ بيتا- 4,4YY =a 1 ." أنغستروم 5 crystalline tiotropium bromide مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري = ١ single monoclinic cell له خلية أحادية الميل مفردة oF وفقاً لعنصر الحماية monohydrate 1 أنغستروم؛ Baas 1١1,57/11<ب لها الأبعاد التالية: أ- 18,0974 وحدة أنغستروم؛ 1 وحدة أنغستروم؛ بيتا- 707,151؛ والحجم> 747,97 وحدة ,4؟7١-ج ¢ ." أنغستروم 5 عملية لتحضير مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري -7 ١ حيث تتضمن ١ وفقاً لعنصر الحماية crystalline tiotropium bromide monohydrate : | العملية: 3 في الماء للحصول على محلول tiotropium bromide (أ ) إذابة بروميد التيوتروبيوم ¢ ¢solution ° الناتج؛ solution (ب) تسخين المحلول 1 المسخن؛ و solution إلى المحلول activated charcoal (ج) إضافة الفحم المنشط 7 و ‘activated charcoal د ) إزالة الفحم المنشط ( A (ه) السماح للمحلول بالتبريد البطيء الحصول على أحادي 9 tiotropium bromide monohydrate هيدرات بروميد الثيوتروبيوم ١خا ١ “#- عملية لتعضير مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري crystalline tiotropium bromide monohydrate 7 وفقآً لعنصر الحماية ١ حيث تتضمن ¥ العملية: i ) ¢ ) إذابة بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide في الماء للحصول على محلول solution 2 “ (ب) تسخين المحلول ll solution إلى درجة حرارة لا تقل عن 8٠ م؛ 4 (لج) إضافة الفحم المنشط activated charcoal إلى المحلول solution المسخن؛ و A ) د إزالة الفحم المنشط tactivated charcoal 4 (ه) السماح للمحلول بالتبريد البطيء للحصول على أحادي ٠١ هيدرات بروميد التيوتروبيوم .tiotropium bromide monohydrate ١ ب العملية ad, لعنصر الحماية Cua A يستخدم من ٠ إلى 0,\ كغم من الماء لكل مول ¥ من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide في الخطوة 0 . -٠ ١ العملية Td لعنصر الحماية 4( حيث يضاف من ٠١ إلى )= كغم من القحم المنشط activated charcoal Y لكل مول من من بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide في v الخطوة )—( . -١١ ١ العملية وفقاً لعنصر الحماية ٠١ حيث يقلب الفحم المنشط activated charcoal المضاف Y في الخطوة (ج) لمدة تتراوح من © إلى ١ دقيقة قبل إزالته في الخطوة (د). ' -١ ١ العملية وفقآ لعنصر الحماية ١٠١ حيث تجرى الخطوة )3( بترشيح المحلول solution-٠ ١ العملية Thy لعنصر الحماية VY حيث يتم تبريد المحلول solution الناتج من ¥ الخطوة (ه) إلى درجة حرارة temperature تتراوح من ٠١ إلى 75م بمعدل تبريد ز cooling rate يتراوح من ١ إلى ٠١ م لكل ٠١ إلى ٠ دقيقة.SVE عميلة لتحضير مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري crystalline tiotropium bromide monohydrate Y وفقآً لعنصر الحماية ١ حيث تتضمن ¥ العملية:i ) ¢ ( إذابة بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide في الماء للحصول على محلول ¢solution °1 (ب) تسخين المحلول solution الناتج؛7 (ج) السماح للمحلول بالتبريد البطيء للحصول على أحادي A هيدرات بروميد التيوتروبيوم -tiotropium bromide monohydrate-١# ١ عملية لتحضير مركب أحادي هيدرات بروميد التيوتروبيوم البلوري crystalline tiotropium bromide monohydrate 7 وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث تتضمن العملية:¢ ) أ ) إذابة بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide في الماء للحصول على محلول solution °1 (ب) تسخين المحلول solution الناتج من الخطوة )1(ل (ج) إضافة الفحم المنشط activated charcoal إلى المحلول solution المسخن الناتج A من الخطوة (ب)؛ و4 ( د ) إزالة الفحم المنشط activated charcoal من المحلول الناتج من الخطوة (ج)؛ ٠١ و1 (ه) السماح للمحلول بالتبريد البطيء الحصول على أحادي VY هيدرات بروميد التيوتروبيوم tiotropium bromide monohydrateYh 0 الناتج من الخطوة solution حيث يسخن المحلول ٠6 لعنصر الحماية Gig العملية - ١ por إلى ما يزيد عن
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10050621 | 2000-10-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA01220412B1 true SA01220412B1 (ar) | 2006-11-05 |
Family
ID=7659568
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA01220412A SA01220412B1 (ar) | 2000-10-12 | 2001-10-02 | احادي هيدرات بروميد تيوتروبيوم بلوري crystaline tiotropium bromide Monohydrate عمليات لتحضيرة وتراكيب صيدليه منه |
Country Status (47)
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6608055B2 (en) | 2001-06-22 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition |
| BR0210537A (pt) * | 2001-06-22 | 2004-06-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anticolinérgico cristalino, processo para a sua preparação e sua aplicação para a preparação de um medicamento |
| DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
| US7311894B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations containing an anticholinergic |
| DE10214263A1 (de) * | 2002-03-28 | 2003-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum |
| US7244415B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | HFA suspension formulations of an anhydrate |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| DE10317461A1 (de) | 2003-04-16 | 2004-10-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Radioaktiv markierte Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US7968717B2 (en) | 2003-11-03 | 2011-06-28 | Boehringer Ingelhein International Gmbh | Crystalline anhydrate with anticholinergic efficacy |
| RS20060291A (en) * | 2003-11-03 | 2008-06-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh., | Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect |
| UY28589A1 (es) * | 2003-11-03 | 2005-06-30 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas sales de tiotropio, procedimientos para su preparación , así como formulaciones medicamentosas que las contienen |
| PT1682541E (pt) | 2003-11-03 | 2010-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Processo para a preparação de sais de tiotrópio |
| DE102004016179A1 (de) * | 2004-03-30 | 2005-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen |
| KR101287460B1 (ko) | 2004-04-22 | 2013-07-23 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 벤즈옥사진을 함유하는 호흡기 질환 치료용 약제학적배합물 |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE102004024454A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| ES2322148T3 (es) | 2004-08-11 | 2009-06-17 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG | Medicamentos que contienen anticolinergicos para el tratamiento en las vias urinarias. |
| US20060079544A1 (en) * | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of alveolar pneumonia comprising an anticholinergic |
| DE102004048389A1 (de) | 2004-10-01 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa |
| MX2007004768A (es) * | 2004-10-21 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Int | Blister para inhaladores. |
| EP1858554A2 (en) * | 2005-03-09 | 2007-11-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pde 5-inhibitors |
| DE102005019201A1 (de) | 2006-04-19 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Verbindungen zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| JP5053997B2 (ja) | 2005-04-28 | 2012-10-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 炎症性疾患の治療用の新規化合物 |
| ES2393794T3 (es) | 2005-05-02 | 2012-12-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio |
| CN101203513A (zh) * | 2005-05-02 | 2008-06-18 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 噻托溴铵的晶型 |
| NZ583872A (en) * | 2005-06-15 | 2011-10-28 | Boehringer Ingelheim Int | Process for preparing tiotropium salts, tiotropium salts as such and pharmaceutical compositions thereof |
| DE102005030733A1 (de) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen enthaltend langwirksame Beta-2-Agonisten und wenigstens einen weiteren Wirkstoff |
| JP2009504604A (ja) * | 2005-08-06 | 2009-02-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 重症持続型喘息の治療におけるチオトロピウム塩の使用 |
| MX2008001976A (es) | 2005-08-15 | 2008-03-25 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la preparacion de betamimeticos. |
| US20070086957A1 (en) | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Thierry Bouyssou | Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| US7423146B2 (en) | 2005-11-09 | 2008-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacturing of pharmaceutically active 3,1-benzoxazine-2-ones |
| DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
| MX2007009987A (es) * | 2005-12-19 | 2007-10-02 | Sicor Inc | Bromuro de tiotropio puro y estable. |
| US8163913B2 (en) * | 2005-12-19 | 2012-04-24 | Sicor Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| CN101355937A (zh) * | 2006-01-04 | 2009-01-28 | 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 | 噻托铵盐在治疗中度持续性哮喘中的用途 |
| EP1847543A1 (de) | 2006-04-19 | 2007-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dihydrothienopyrimidine zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen |
| US20080051582A1 (en) | 2006-07-10 | 2008-02-28 | Sicor Inc. | Process for the preparation of tiotropium bromide |
| ATE505193T1 (de) | 2006-08-07 | 2011-04-15 | Boehringer Ingelheim Int | Arzneimittelkombinationen zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| PE20080610A1 (es) | 2006-08-22 | 2008-07-15 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos beta-agonistas enantiomericamente puros, procedimientos para su preparacion y uso como medicamentos |
| EP1923393A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Crystalline form of tiotropium bromide and urea |
| EP1925295A1 (de) * | 2006-11-22 | 2008-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Stabile Pulverformulierung enthaltend ein Anticholinergikum |
| GB0716026D0 (en) * | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| CA2705414C (en) | 2007-10-19 | 2016-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines |
| EP2093219A1 (de) | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kristalline, enantiomerenreine Salzform eines Betamimetikums und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| WO2010011813A1 (en) * | 2008-07-23 | 2010-01-28 | Alkermes, Inc. | Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof |
| EA020548B1 (ru) | 2008-12-19 | 2014-12-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл |
| EP2201934A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-06-30 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Tiotropium aerosol formulation products with improved chemical stability |
| EP2403851B1 (en) | 2009-03-06 | 2015-06-17 | Mahmut Bilgic | New crystalline forms of tiotropium bromide |
| WO2011015883A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Dichloromethane solvate of tiotropium bromide and its use |
| CA2931876A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Anhydrate of tiotropium bromide |
| JP5658272B2 (ja) | 2009-12-17 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃｃｒ２の新規アンタゴニスト及びこれらの使用 |
| NZ599770A (en) | 2009-12-17 | 2014-06-27 | Boehringer Ingelheim Int | New ccr2 receptor antagonists and uses thereof |
| WO2011092128A1 (en) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted naphthyridines and their use as syk kinase inhibitors |
| WO2011141477A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| WO2011141474A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments |
| US8841313B2 (en) | 2010-05-17 | 2014-09-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 antagonists and uses thereof |
| WO2011147772A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ccr2 receptor antagonists |
| US8962656B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | CCR2 antagonists |
| EP2668177B1 (en) | 2011-01-28 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| TR201102068A2 (tr) * | 2011-03-03 | 2012-09-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Tiotropyum bromür içeren kristal maddeler |
| JP5786257B2 (ja) | 2011-06-16 | 2015-09-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の選択的ｃｃｒ２拮抗薬 |
| JP5786258B2 (ja) | 2011-07-15 | 2015-09-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬 |
| CA2843022C (en) | 2011-07-26 | 2019-09-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinolines and their use as medicaments |
| US20130059866A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-03-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma |
| CZ304368B6 (cs) * | 2011-11-28 | 2014-04-02 | Zentiva, K.S. | Směsný solvát tiotropium bromidu a způsob jeho přípravy |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| US9096579B2 (en) | 2012-04-20 | 2015-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments |
| EP2914593B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-01-11 | Zentiva, k.s. | Stabilization of tiotropium solvates |
| EP2913332A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | Euticals S.P.A. | Crystalline form of tiotropium bromide with lactose |
| PT3119772T (pt) | 2014-03-19 | 2019-09-05 | Boehringer Ingelheim Int | Inibidores de syk heteroarilo |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| RU2567539C1 (ru) * | 2015-02-04 | 2015-11-10 | Индивидуальный предприниматель Михайлов Олег Ростиславович | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ γ-МОДИФИКАЦИЯ (1α,2β,4β,5α,7β-7)-[(ГИДРОКСИДИ-2-ТИЕНИЛАЦЕТИЛ)ОКСИ]-9,9-ДИМЕТИЛ-3-ОКСА-9-АЗОНИАТРИЦИКЛО[3.3.1.02,4]НОНАН БРОМИДА МОНОГИДРАТА, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ |
| WO2017138896A1 (en) | 2016-02-11 | 2017-08-17 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Şti | Crystalline form of tiotropium bromide anhydrate |
| WO2018084817A2 (en) * | 2016-11-04 | 2018-05-11 | Si̇ma Patent Ve Li̇sanslama Hi̇zmetleri̇ Ltd. Şti̇ | A new form of active agent |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| KR100312357B1 (ko) * | 1992-12-09 | 2002-04-24 | 데이비드 이. 프랭크하우저 | 안정화된약제의에어로졸용액제제 |
| DE19834506A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Hexal Ag | Transmucosales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil |
| US6475467B1 (en) * | 1998-08-04 | 2002-11-05 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
-
2001
- 2001-09-28 OA OA1200300107A patent/OA12403A/fr unknown
- 2001-09-28 CN CNB018171435A patent/CN1221549C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 CN CNB2005100977370A patent/CN100519558C/zh not_active Ceased
- 2001-09-28 TR TR2004/02579T patent/TR200402579T4/xx unknown
- 2001-09-28 RS YU27303A patent/RS50218B/sr unknown
- 2001-09-28 KR KR1020037005083A patent/KR100823860B1/ko active IP Right Grant
- 2001-09-28 WO PCT/EP2001/011225 patent/WO2002030928A1/de active IP Right Grant
- 2001-09-28 AU AU1499602A patent/AU1499602A/xx active Pending
- 2001-09-28 ME MEP-400/08A patent/MEP40008A/xx unknown
- 2001-09-28 AP APAP/P/2003/002775A patent/AP1572A/en active Active
- 2001-09-28 JP JP2002534314A patent/JP3764422B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 EE EEP200300171A patent/EE04567B1/xx unknown
- 2001-09-28 PL PL366041A patent/PL207870B1/pl unknown
- 2001-09-28 DK DK01983510T patent/DK1326862T3/da active
- 2001-09-28 AT AT01983510T patent/ATE276253T1/de active
- 2001-09-28 EP EP04016877A patent/EP1468998A1/de not_active Withdrawn
- 2001-09-28 UA UA2003054185A patent/UA74215C2/uk unknown
- 2001-09-28 DZ DZ013478A patent/DZ3478A1/fr active
- 2001-09-28 GE GE5214A patent/GEP20063905B/en unknown
- 2001-09-28 EP EP01983510A patent/EP1326862B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 MX MXPA03003221A patent/MXPA03003221A/es active IP Right Grant
- 2001-09-28 AU AU2002214996A patent/AU2002214996B2/en not_active Expired
- 2001-09-28 PT PT01983510T patent/PT1326862E/pt unknown
- 2001-09-28 CZ CZ20031025A patent/CZ301841B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 EA EA200300457A patent/EA004381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 NZ NZ525733A patent/NZ525733A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 ES ES01983510T patent/ES2228965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 ME MEP-2008-400A patent/ME00243B/me unknown
- 2001-09-28 SI SI200130219T patent/SI1326862T1/xx unknown
- 2001-09-28 BR BR0114584-3A patent/BR0114584A/pt active Pending
- 2001-09-28 HU HU0301022A patent/HU226830B1/hu unknown
- 2001-09-28 CA CA002425539A patent/CA2425539C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-28 SK SK436-2003A patent/SK287009B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-09-28 IL IL15533501A patent/IL155335A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-28 DE DE50103666T patent/DE50103666D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-02 SA SA01220412A patent/SA01220412B1/ar unknown
- 2001-10-09 TW TW090124963A patent/TW589313B/zh active
- 2001-10-09 EG EG20011058A patent/EG24142A/xx active
- 2001-10-10 UY UY26962A patent/UY26962A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-10-10 MY MYPI20014705A patent/MY126931A/en unknown
- 2001-10-10 PE PE2001001000A patent/PE20020422A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-12 AR ARP010104782A patent/AR034389A1/es active Pending
-
2003
- 2003-03-26 CR CR6938A patent/CR6938A/es unknown
- 2003-03-28 BG BG107687A patent/BG66161B1/bg active Active
- 2003-03-31 ZA ZA200302500A patent/ZA200302500B/en unknown
- 2003-04-07 EC EC2003004540A patent/ECSP034540A/es unknown
- 2003-04-08 MA MA27102A patent/MA25842A1/fr unknown
- 2003-04-09 IS IS6772A patent/IS2339B/is unknown
- 2003-04-10 HR HR20030276A patent/HRP20030276B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-10 IL IL155335A patent/IL155335A/en unknown
- 2003-04-11 NO NO20031694A patent/NO328465B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-05-20 HK HK04103583A patent/HK1060567A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-07 HK HK06106478.2A patent/HK1086557A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-19 AR ARP080104109A patent/AR068527A2/es unknown
-
2013
- 2013-07-11 UY UY34901A patent/UY34901A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA01220412B1 (ar) | احادي هيدرات بروميد تيوتروبيوم بلوري crystaline tiotropium bromide Monohydrate عمليات لتحضيرة وتراكيب صيدليه منه | |
| US6908928B2 (en) | Crystalline tiotropium bromide monohydrate, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions | |
| US6608055B2 (en) | Crystalline anticholinergic, processes for preparing it and its use for preparing a pharmaceutical composition | |
| JP5227790B2 (ja) | 新規結晶性臭化チオトロピウム | |
| KR101011353B1 (ko) | 결정질 항콜린제, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| CA2479652C (en) | Crystalline micronisate of tiotropium bromide | |
| MX2007013691A (es) | Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio. | |
| MXPA06004940A (es) | Nuevo anhidrato cristalino con accion anticolinerg | |
| AU2004285683A1 (en) | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same | |
| KR20040098022A (ko) | 무수물의 ｈｆａ-현탁 제형 |