PL207870B1

PL207870B1 - Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, sposób jego wytwarzania, środek leczniczy i zastosowanie

Info

Publication number: PL207870B1
Application number: PL366041A
Authority: PL
Inventors: Rolf Banholzer; Peter Sieger; Christian Kulinna; Michael Trunk; Manfred Ludwig August Graulich; Peter Specht; Helmut Meissner; Andreas Mathes
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2011-02-28
Also published as: TR200402579T4; PT1326862E; DE50103666D1; BG66161B1; IS2339B; HRP20030276B1; AR068527A2; PE20020422A1; UY26962A1; EP1326862A1; HUP0301022A2; CN1733761A; SK287009B6; AP1572A; HRP20030276A2; DK1326862T3; NO20031694D0; YU27303A; UY34901A; ME00243B

Description

Przedmiotem wynalazku jest krystaliczny monohydrat bromku (1a,2e,4e,5a,7e)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0^2,4]nonanu, sposób jego wytwarzania oraz zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego, a zwłaszcza do wytwarzania środka leczniczego o działaniu antycholinergicznym.

Bromek (1a,2e,4e,5a,7e)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0^2,4]nonanu znany jest z dokumentu EP 418 716 A1 i ma następującą budowę chemiczną:

Związek ten wykazuje cenne właściwości farmakologiczne i znany jest pod nazwą bromek tiotropium (BA679).

Bromek tiotropium jest wysoko aktywnym środkiem antycholinergicznym i można korzystnie stosować do leczenia astmy albo COPD (chronic obstructive pulmonary disease = przewlekłe czopujące schorzenie płuc).

Bromek tiotropium podaje się korzystnie poprzez inhalacje. W takim przypadku można stosować odpowiednie proszki do inhalacji, które aplikuje się za pomocą odpowiednich inhalatorów proszkowych z użyciem odpowiednich kapsułek (inhaletek) zawierających te proszki. Inhalację można też prowadzić przez aplikowanie odpowiednich aerozoli inhalacyjnych. Zalicza się tu też sproszkowane aerozole inhalacyjne zawierające na przykład HFAl34a, HFA227 albo ich mieszaniny jako gaz aerozolotwórczy.

Prawidłowe wytwarzanie preparatów stosowanych do inhalacyjnego podawania środka leczniczego opiera się na różnych parametrach, które związane są z jakością substancji czynnej środka leczniczego. Bez ograniczania się do nich, jako przykłady takich parametrów wymienia się trwałość działania substancji wyjściowej w różnorodnych warunkach otoczenia, trwałość w trakcie wytwarzania preparatu farmaceutycznego oraz trwałość preparatu końcowego środka leczniczego. Substancja czynna środka leczniczego stosowana do wytwarzania tych preparatów środka leczniczego powinna być czysta, na ile to tylko możliwe i musi być zapewniona jej trwałość podczas długotrwałego składowania w różnych warunkach otoczenia. Jest to konieczne, aby zapobiec sytuacji, w której stosuje się preparaty środka leczniczego, gdzie obok faktycznej substancji czynnej zawarte są na przykład produkty jej odbudowy. W takim przypadku w kapsułkach zawartość substancji czynnej może być niższa niż deklarowana. Absorpcja wilgoci zmniejsza zawartość substancji czynnej w środku leczniczym ze względu na zwiększenie masy spowodowane poborem wody. Środki lecznicze o skłonności do pobierania wilgoci muszą być chronione przed wilgocią podczas składowania, na przykład przez dodawanie odpowiednich środków suszących albo przez składowanie środków leczniczych w otoczeniu chronionym przed wilgocią. Ponadto wchłanianie wilgoci może zmniejszać zawartość substancji czynnej w środku leczniczym podczas wytwarzania, jeżeli środek leczniczy jest wystawiony na działanie otoczenia bez każdorazowej ochrony przed wilgocią.

Równomierne rozdzielanie środka leczniczego w preparacie jest czynnikiem krytycznym, zwłaszcza, gdy pożądana jest niska dawka środka leczniczego. Aby zapewnić równomierne rozdzielanie można zmniejszać wielkość cząstek substancji czynnej do odpowiedniej wielkości, na przykład poprzez mielenie. Innym znaczącym aspektem w przypadku inhalacyjnego podawania substancji czynnych w postaci proszku jest to, że do płuc podczas inhalacji docierają tylko cząstki o określonej

PL 207 870 B1 wielkości cząstek. Wielkość tych cząsteczek docierających do płuc (część zdolna do inhalowania) leży w zakresie poniżej mikrometra. Dla uzyskania substancji czynnej o odpowiedniej wielko ści cząstek również konieczne jest mielenie (tak zwana mikronizacja).

Ponieważ w procesie mielenia (względnie mikronizowania) pomimo twardych warunków wymaganych podczas postępowania należy w najwyższym stopniu zapobiegać odbudowie substancji czynnej środka leczniczego, bezwarunkową koniecznością jest zapewnienie wysokiej trwałości substancji czynnej w procesie mielenia. Tylko dostatecznie wysoka trwałość substancji czynnej w procesie mielenia pozwala na wytwarzanie jednorodnego preparatu środka leczniczego, w którym zawsze zawarta będzie zdolna do odtworzenia ustalona ilość substancji czynnej.

Dalszym problemem, który może wystąpić w procesie mielenia podczas wytwarzania pożądanego preparatu środka leczniczego, jest występujący dzięki temu procesowi dopływ energii i obciążenie powierzchni kryształów. Może to prowadzić do zmian polimorficznych, do przekształcania w formę bezpostaciową albo do zmiany siatki krystalicznej. Ponieważ dla jakości farmaceutycznej preparatu środka leczniczego musi być zapewniona zawsze ta sama krystaliczna morfologia substancji czynnej, również z tego powodu należy stawiać wysokie wymagania trwałości i właściwościom krystalicznej substancji czynnej.

Trwałość substancji czynnej środka leczniczego jest ponadto ważna w przypadku kompozycji środka leczniczego w celu ustalenia okresu przydatności do stosowania preparatu środka leczniczego. Okres przydatności do stosowania jest okresem, w czasie którego środek leczniczy może być podawany bez jakiegokolwiek ryzyka. Wysoka trwałość środka leczniczego w kompozycjach środka leczniczego w różnych warunkach składowania stanowi więc dalszą korzyść zarówno dla pacjentów, jak i dla producenta.

Obok wymienionych wymagań ogólnych należy brać pod uwagę, że każda zmiana stanu substancji stałej środka leczniczego, która może polepszać jego trwałość fizyczną i chemiczną w porównaniu z mniej trwałymi postaciami tego środka leczniczego, jest bardzo korzystna.

Zadaniem wynalazku jest więc dostarczenie nowej, trwałej postaci krystalicznej bromku tiotropium, która spełnia stawiane wysokie wymagania dotyczące substancji czynnej środka leczniczego.

Stwierdzono, że bromek tiotropium, w zależności od warunków, które można zastosować przy oczyszczaniu surowego produktu otrzymanego podczas technicznego wytwarzania, uzyskuje się w postaci różnych krystalicznych modyfikacji.

Stwierdzono, że te różne modyfikacje można uzyskiwać przez dobór rozpuszczalnika stosowanego do krystalizacji oraz przez dobór warunków procesu krystalizacji.

Niespodziewanie stwierdzono, że monohydrat bromku tiotropium, który można otrzymać przez dobór specyficznych warunków reakcji w postaci krystalicznej, spełnia stawiane mu wysokie wymagania i rozwiązuje zadanie będące podstawą wynalazku.

Wynalazek dotyczy więc krystalicznego monohydratu bromku tiotropium.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznych hydratów bromku tiotropium, który polega na tym, że bromek tiotropium otrzymany, na przykład według sposobu przedstawionego w opisie patentowym EP 418 716 A1, roztwarza się w wodzie, uzyskaną mieszaninę ogrzewa się i następnie hydraty bromku tiotropium krystalizuje się podczas powolnego schładzania.

Wynalazek obejmuje ponadto krystaliczne hydraty bromku tiotropium, które można wytwarzać tym sposobem.

Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu bromku tiotropium. Krystaliczny monohydrat według wynalazku wytwarza się tak, że bromek tiotropium, otrzymany na przykład zgodnie z opisem patentowym EP 418 716 A1, roztwarza się w wodzie, ogrzewa się, oczyszcza się za pomocą węgla aktywnego i po oddzieleniu węgla aktywnego powoli krystalizuje się monohydrat bromku tiotropium stosując powolne schładzanie.

Zgodnie z wynalazkiem korzystnie postępuje się następująco.

W naczyniu reakcyjnym o odpowiednich wymiarach rozpuszczalnik miesza się z bromkiem tiotropium, który otrzymano na przykład sposobem przedstawionym w opisie patentowym EP 418 716 A1. Na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 0,4-1,5 kg, korzystnie 0,6-1 kg, zwłaszcza około 0,8 kg wody jako rozpuszczalnika. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się, mieszając, korzystnie do temperatury powyżej 50°C, zwłaszcza powyżej 60°C. Najwyższą możliwą temperaturę określa temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a więc wody. Korzystnie, mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80-90°C. Do tego roztworu wprowadza się węgiel aktywny, suchy lub zwilżony wodą. Korzystnie na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 10-50 g, zwłaszcza 15-35 g,

PL 207 870 B1 w szczególnoś ci okoł o 25 g wę gla aktywnego. Ewentualnie, wę giel aktywny przed wprowadzeniem do roztworu zawierającego bromek tiotropium szlamuje się w wodzie. Do szlamowania węgla aktywnego na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 70-200 g, korzystnie 100-160 g, zwłaszcza około 135 g wody. Jeżeli węgiel aktywny przed wprowadzaniem do roztworu zawierającego bromek tiotropium najpierw szlamuje się w wodzie, to zaleca się następne płukanie wodą w takiej samej ilości.

Przy utrzymywaniu stałej temperatury po wprowadzeniu węgla aktywnego miesza się dalej w ciągu 5-60 minut, korzystnie 10-30 minut, zwłaszcza około 15 minut i uzyskaną mieszaninę sączy się w celu usunięcia węgla aktywnego. Filtr przepłukuje się następnie wodą. W tym celu na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 140-400 g, korzystnie 200-320 g, zwłaszcza około 270 g wody.

Następnie przesącz powoli chłodzi się, korzystnie do temperatury 20-25°C. Chłodzenie prowadzi się korzystnie z prędkością 1-10°C na 10-30 minut, korzystnie 2-8°C na 10-30 minut, zwłaszcza 3-5°C na 10-20 minut, w szczególności 3-5°C na około 20 minut. Ewentualnie, po schłodzeniu do temperatury 20-25°C można stosować dalsze chłodzenie poniżej 20°C, zwłaszcza do 10-15°C.

Po zakończeniu chłodzenia miesza się dalej w ciągu 20 minut do 3 godzin, korzystnie w ciągu 40 minut do 2 godzin, zwłaszcza w ciągu około jednej godziny w celu doprowadzenia krystalizacji do końca.

Uzyskane kryształy wyodrębnia się następnie drogą sączenia lub odsysania rozpuszczalnika. Jeżeli okaże się konieczne dalsze przemywanie otrzymanych kryształów, to zaleca się stosować wodę lub aceton jako rozpuszczalniki do przemywania. Do przemywania otrzymanych kryształów monohydratu bromku tiotropium na mol wprowadzonego bromku tiotropium można stosować 0,1-1,0 litra, korzystnie 0,2-0,5 litra, zwłaszcza około 0,3 litra rozpuszczalnika. Proces przemywania można ewentualnie powtórzyć. Otrzymany produkt suszy się w próżni albo za pomocą obiegu ogrzanego powietrza do uzyskania zawartości wody 2,5-4,0%.

Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, według wynalazku charakteryzuje się tym, że wykazuje endotermiczne maksimum przy 230 ± 5°C występujące przy analizie termicznej za pomocą DSC przy prędkości ogrzewania 10K/minutę, natomiast widmo IR, które między innymi wykazuje pasma przy liczbach falowych 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 i 720 cm^-1.

Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium stanowi prostą jednoskośną komórkę o wymiarach:

a = 18,07 x 10^-10 m (18, 0774 A), b = 11,97 x 10^-10 m (11,9711 A), c = 9,93 x 10^-10 m (9,9321 A), β = 102, 691°,

V = 2007 x 10^-10 m (2096,96 A³).

Sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu bromku tiotropium charakteryzuje się tym, że najpierw bromek tiotropium roztwarza się w wodzie, potem otrzymaną mieszaninę ogrzewa się, kolejno dodaje się węgiel aktywny i po oddzieleniu węgla aktywnego monohydrat bromku tiotropium powoli krystalizuje się stosując powolne ochładzanie.

Zgodnie ze sposobem na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 0,4-1,5 kg wody, uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury powyżej 50°C, na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 10-50 g węgla aktywnego i po zakończeniu dodawania węgla aktywnego miesza się dalej w ciągu 5-60 minut, otrzymaną mieszaninę sączy się, uzyskany przesącz chłodzi się z prędkością ochładzania 1-10°C na 10-30 minut do temperatury 20-25°C, przy czym krystalizuje monohydrat bromku tiotropium.

Środek leczniczy według wynalazku zawiera krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, a korzystnie stanowi proszek do inhalacji. Zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium według wynalazku do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do leczenia schorzeń, w których korzystne terapeutyczne działanie może wykazywać aplikowanie środka antycholinergicznego, a schorzeniem jest astma albo COPD, czyli przewlekła obturacyjna choroba płuc.

Przedmiotem wynalazku jest też krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, który można otrzymywać opisanym sposobem.

Opisany monohydrat bromku tiotropium poddaje się badaniom za pomocą DSC (Differentlal Scanning Calorimetry = skaningowa kalorymetria różnicowa). Diagram DSC wykazuje dwa charakterystyczne sygnały. Pierwszy, względnie szeroki sygnał endotermiczny w zakresie 50-120°C można odnieść do odwadniania monohydratu bromku tiotropium do postaci bezwodnej. Drugie, względnie ostre maksimum endotermiczne w zakresie 230 ± 5°C można odnieść do topnienia substancji (fig. 1).

PL 207 870 B1

Dane te uzyskano za pomocą urządzenia Mettler DSC 821 i oceniono za pomocą programu Mettler

Software-Paket STAR. Dane te uzyskuje się przy prędkości ogrzewania 10K/minutę.

Ponieważ substancja topnieje z rozkładem (topnienie niezbieżne) obserwowana temperatura topnienia bardzo zależy od prędkości ogrzewania. Przy niższej prędkości ogrzewania obserwuje się proces topnienie/rozkład przy wyraźnie niższych temperaturach, na przykład przy prędkości ogrzewania 3K/minutę w temperaturze 220 ± 5°C. Może się też zdarzyć, że pik topnienia występuje rozszczepiony. Rozszczepienie występuje tym silniej, im mniejsza jest prędkość ogrzewania w teście DSC.

W zwią zku z tym wynalazek dotyczy krystalicznego monohydratu bromku tiotropium, który zgodnie z fig. 1 odznacza się endotermicznym maksimum przy 230°C (± 5°C) przy prędkości ogrzewania 10K/minutę. Monohydrat bromku tiotropium według wynalazku charakteryzuje się za pomocą spektroskopii IR. Dane określa się za pomocą spektrometru Nicolet FTIR i ocenia za pomocą programu Nicolet Softwarepaket OMNIC, wersja 3.1. Pomiar prowadzi się przy użyciu 2,5 μmoli monohydratu bromku tiotropium w 300 mg KBr. Uzyskane widmo IR podane jest w fig. 2. Tabela 1 obejmuje niektóre istotniejsze pasma widma IR.

T a b e l a 1

Przyporządkowanie specyficznych pasm

Liczba falowa (cm^-1)	Przyporządkowanie	Typ oscylacji
3570, 3410	O-H	Oscylacja wydłużona
3105	Aryl C-H	Oscylacja wydłużona
1730	C=O	Oscylacja wydłużona
1260	Epoksyd C-O	Oscylacja wydłużona
1035	Ester C-OC	Oscylacja wydłużona
720	Tiofen	Oscylacja pierścieniowa

W związku tym, wynalazek dotyczy krystalicznego monohydratu bromku tiotropium, który zgodnie z fig.2 odznacza się widmem IR, które między innymi wykazuje pasma przy liczbach falowych 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 i 720 cm^-1. Monohydrat bromku tiotropium według wynalazku charakteryzuje się za pomocą rentgenowskiej analizy strukturalnej. Pomiary natężenia dyfrakcji promieni rentgenowskich prowadzi się na dyfraktometrze kołowym AFC7R-4 (Rigaku) z zastosowaniem monochromatycznego promieniowania miedziowego Ka. Rozwiązanie struktury i wysubtelnienie struktury kryształów prowadzi się bezpośrednimi metodami (program SHELXS86) i za pomocą wysubtelniania FMLQ (program TeXsan). Doświadczalne szczegóły dotyczące struktury kryształów, rozwiązywania struktury i wysubtelniania struktury są zebrane w tabeli 2.

T a b e l a 2

Dane doświadczalne dla analizy strukturalnej kryształów monohydratu bromku tiotropium A. Dane dotyczące kryształów

Wzór empiryczny	[C19H22NO4S2]Br · H2O
Masa cząsteczkowa	472,43 + 18,00
Barwa i postać kryształów	Bezbarwne, pryzmatyczne
Wymiary kryształów	0,2 x 0,3 x 0,3 mm
Układ krystalograficzny	Jednoskośny
Typ siatki	Prymitywna
Grupa przestrzenna	P 2-,/n
Stałe siatki	a = 18,0774 A b = 11,9711 A c = 9,9321 A β = 102,691° V = 2096,96 A³
Jednostki wzoru na komórkę elementarną	4

PL 207 870 B1

B. Pomiary natężenia

Dyfraktometr	Rigaku AFC7R
Generator promieni rentgenowskich	Rigaku RU200
Długość fali	λ = 1,54178A (monochromatyczne promieniowanie miedziowe Ka)
Przepływ prądu, napięcie	50 kV, 100 mA
Kąt wyjściowy	6
Montaż kryształów	Kapilara nasycona parą wodną
Odstęp kryształ-detektor	235 mm
Otwór detektora	3,0 mm pionowo i poziomo
Temperatura	18
Określanie stałych siatki	25 odbić (50,8 < 2Θ < 56,2°)
Typ wyszukiwania	ω - 2θ
Prędkość wyszukiwania	8,0 32,0/minutę w ω
Szerokość wyszukiwania	(0,58 + 0,30 tan θ)°
2Θ max	120
Pomiary	5193
Niezależne odbicia	3281 (Rint = 0,051)
Korektury	Polaryzacja Lorentza Absorpcja (czynniki transmisji 0,56-1,00) Rozpad kryształu 10,47% odpadów

C. Wysubtelnianie

Odbicia (1 > 3ol)	1978
Zmienne	254
Stosunek odbicia/parametry	7,8
Wartości R: R, Rw	0,062, 0,066

Z rentgenowskiej analizy strukturalnej wynika, ż e krystaliczny hydrat bromku tiotropium wykazuje prostą komórkę jednoskośną o następujących wymiarach: a = 18 x 10^-10 m (18,0774 A), b = 11,97 x

10^-10 m (11,971l A), c = 9,9 x 10^-10 m (9,9321 A), β = 102, 691°, V = 2097 x 10^-10 m (2096,96 A³). Wynalazek dotyczy więc krystalicznego monohydratu bromku tiotropiowego, który odznacza się taką opisaną komórką elementarną.

Za pomocą rentgenowskiej analizy strukturalnej uzyskuje się współrzędne atomowe opisane w tabeli 3.

T a b e l a 3 Współrzędne

Atom	X	^y	z	u (eq)
1	2	3	4	5
Br (1)	0,63938 (7)	0,0490 (1)	0,2651 (1)	0,0696 (4)
S (1)	0,2807 (2)	0,8774 (3)	0,1219 (3)	0,086 (1)
S (2)	0,4555 (3)	0,6370 (4)	0,4214 (5)	0,141 (2)
O (1)	0,2185 (4)	0,7372 (6)	0, 4365 (8)	0,079 (3)

PL 207 870 B1 cd. tabeli 3

1	2	3	4	5
O (2)	0,3162 (4)	0,6363 (8)	0,5349 (9)	0,106 (3)
O (3)	0,3188 (4)	0,9012 (5)	0,4097 (6)	0,058 (2)
O (4)	0,0416 (4)	0,9429 (6)	0,3390 (8)	0,085 (3)
O (5)	0,8185 (5)	0,0004 (8)	0,2629 (9)	0,106 (3)
N (1)	0,0111 (4)	0,7607 (6)	0,4752 (7)	0,052 (2)
C (1)	0,2895 (5)	0,7107 (9)	0,4632 (9)	0,048 (3)
C (2)	0,3330 (5)	0,7876 (8)	0,3826 (8)	0,048 (3)
O (3)	0,3004 (5)	0,7672 (8)	0,2296 (8)	0,046 (3)
C (4)	0,4173 (5)	0,7650 (8)	0,4148 (8)	0,052 (3)
C (5)	0,1635 (5)	0,6746 (9)	0,497 (1)	0,062 (3)
O (6)	0,1435 (5)	0,7488 (9)	0,6085 (9)	0,057 (3)
O (7)	0,0989 (6)	0,6415 (8)	0,378 (1)	0,059 (3)
O (8)	0,0382 (5)	0,7325 (9)	0,3439 (9)	0,056 (3)
O (9)	0,0761 (6)	0,840 (1)	0,315 (1)	0,064 (3)
O (10)	0,1014 (6)	0,8974 (8)	0,443 (1)	0,060 (3)
O (11)	0,0785 (5)	0,8286 (8)	0,5540 (9)	0,053 (3)
O (12)	-0,0632 (6)	0,826 (1)	0,444 (1)	0,086 (4)
O (13)	-0,0063 (6)	0,6595 (9)	0,554 (1)	0,062 (3)
C (14)	0,4747 (4)	0,8652 (9)	0,430 (1)	0,030 (2)
O (15)	0,2839 (5)	0,6644 (9)	0,1629 (9)	0,055 (3)
O (16)	0,528 (2)	0,818 (2)	0,445 (2)	0,22 (1)
C (17)	0,5445 (5)	0,702 (2)	0,441 (1)	10,144 (6)
C (18)	0,2552 (6)	0,684 (1)	0,019 (1)	0,079 (4)
C (19)	0,2507 (6)	0,792 (1)	0,016 (1)	0,080 (4)
H (1)	-0,0767	0,8453	0,5286	0,102
H (2)	-0,0572	0,8919	0,3949	0,102
H (3)	-0,1021	0,7810	0,3906	0,102
H (4)	-0,0210	0,6826	0,6359	0,073
H (5)	-0,0463	0,6178	0,4982	0,073
H (6)	0,0377	0,6134	0,5781	0,073
H (7)	0,1300	0,7026	0,6770	0,069
H (8)	0,1873	0,7915	0,6490	0,069
H (9)	0,1190	0,6284	0,2985	0,069
H (10)	0,0762	0,5750	0,4016	0,069
H (10)	0,0762	0,5750	0,4016	0,069
H (11)	0,1873	0,6082	0,5393	0,073
H (12)	-0,0025	0,7116	0,2699	0,066
H (13)	0,1084	0,8383	0,2506	0,075

PL 207 870 B1 cd. tabeli 3

1	2	3	4	5
H (14)	0,1498	0,9329	0,4626	0,071
H (15)	0,0658	0,8734	0,6250	0,063
H (16)	0,2906	0,5927	0,2065	0,065
H (17)	0,2406	0,6258	-0,0469	0,094
H (18)	0,2328	0,8191	-0,1075	0,097
H (19)	0,4649	0,9443	0,4254	0,037
H (20)	0,5729	0,8656	0,4660	0,268
H (21)	0,5930	0,6651	0,4477	0,165
H (22)	0,8192	-0,0610	0,1619	0,084
H (23)	0,7603	0,0105	0,3412	0,084

x, y, z: współrzędne cząstkowe

U(eq) średnia tetragonalna amplituda ruchu atomów w krysztale

Ponadto, wynalazek ze względu na farmaceutyczną aktywność hydratu obejmuje zastosowanie monohydratu bromku tiotropium jako środka leczniczego.

W przypadku wytwarzania środka leczniczego dającego się aplikować drogą inhalacji, zwłaszcza proszku do inhalacji, który zawiera krystaliczny monohydrat bromku tiotropium opisany zgodnie z wynalazkiem, można postę pować w sposób znany ze stanu techniki i wskazuje się na opis patentowy DE-A-1792207.

Proszek do inhalacji, według wynalazku, zawiera monohydrat bromku tiotropiowego.

Ze względu na działanie antycholinergiczne monohydratu bromku tiotropiowego kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie monohydratu bromku tiotropiowego do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzeń, w których terapeutycznie korzystne jest stosowanie środka antycholinergicznego. Korzystne jest odpowiednie stosowanie do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do leczenia astmy lub COPD.

Przedstawiono przykład do zilustrowania przykładowo przeprowadzonego sposobu wytwarzania krystalicznego monohydratu bromku tiotropium. Należy go traktować tylko jako możliwy, przykładowo podany sposób postępowania, bez ograniczania zakresu wynalazku do tego przykładu.

P r z y k ł a d w y t w a r z a n i a

Do odpowiedniego reaktora wprowadza się 15,0 kg bromku tiotropium w 25,7 kg wody. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80-90°C i w takiej samej temperaturze miesza się do chwili uzyskania klarownego roztworu. Zwilżony wodą węgiel aktywny (0,8 kg) szlamuje się w 4,4 kg wody, mieszaninę tę wprowadza się do roztworu zawierającego bromek tiotropium i przepłukuje się 4,3 kg wody. Tak uzyskaną mieszaninę miesza się co najmniej 15 minut w temperaturze 80-90°C i następnie poprzez ogrzany filtr sączy się do aparatu wstępnie ogrzanego do temperatury płaszcza 70°C. Filtr przepłukuje się 8,6 kg wody. Zawartość w aparacie ochładza się z prędkością 3-5°C na 20 minut do temperatury 20-25°C. Chłodząc zimną wodą aparat chłodzi się dalej do 10-15°C i krystalizację doprowadza się do końca, mieszając dalej przez co najmniej 1 godzinę. Krystalizat wyodrębnia się za pomocą nuczy suszącej, wyodrębnioną breję krystaliczną przemywa się 9 litrami zimnej wody (10-15°C) i zimnym acetonem (10-15°C). Otrzymane kryształy suszy się w temperaturze 25°C w ciągu 2 godzin w strumieniu azotu. Wydajność: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropium (86%, teoret.).

Claims

1. Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, znamienny tym, że wykazuje endotermiczne maksimum przy 230 ± 5°C występujące przy analizie termicznej za pomocą DSC przy prędkości ogrzewania 10K/minutę.

PL 207 870 B1

2. Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium według zastrz. 1, znamienny tym, że wykazuje widmo IR, które między innymi, wykazuje pasma przy liczbach falowych 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 i 720 cm^-1.

3. Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że wykazuje prostą jednoskośną komórkę o następujących wymiarach: a = 18 x 10^-10 m (18,0774 A), b = 11,97 x 10^-10 m (11,9711 A), c = 9,9 x 10^-10 m (9,9321 A), β = 102, 691°, V = 2097 x 10^-10 m (2096,96 A³).

4. Sposób wytwarzania krystalicznego monohydratu bromku tiotropium z któregokolwiek z zastrz. 1, 2 albo 3, znamienny tym, że

a) bromek tiotropium roztwarza się w wodzie,

b) otrzymaną mieszaninę ogrzewa się,

c) dodaje się węgiel aktywny i

d) po oddzieleniu węgla aktywnego monohydrat bromku tiotropium powoli krystalizuje się stosując powolne ochładzanie.

5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że

a) na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 0,4-1,5 kg wody,

b) uzyskaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury powyżej 50°C,

c) na mol wprowadzonego bromku tiotropium stosuje się 10-50 g węgla aktywnego i po zakończeniu dodawania węgla aktywnego miesza się dalej w ciągu 5-60 minut,

d) otrzymaną mieszaninę sączy się, uzyskany przesącz chłodzi się z prędkością ochładzania 1-10°C na 10-30 minut do temperatury 20-25°C, przy czym krystalizuje monohydrat bromku tiotropium.

6. Środek leczniczy, znamienny tym, że zawiera krystaliczny monohydrat bromku tiotropium z któregokolwiek z zastrz. 1 do 3.

7. Środek leczniczy według zastrz. 6, znamienny tym, że stanowi proszek do inhalacji.

8. Zastosowanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium z któregokolwiek z zastrz. 1 do 3 do wytwarzania środka leczniczego przeznaczonego do leczenia schorzeń, w których korzystne terapeutyczne działanie może wykazywać aplikowanie środka antycholinergicznego.

9. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że schorzeniem jest astma albo COPD, czyli przewlekła obturacyjna choroba płuc.