CN102731494A - 噻托溴铵的新形式及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及噻托溴铵的新晶形及其制备方法，以及它们在药物制剂中的用途。

Description

噻托溴铵的新形式及其制备方法
本申请是申请日为2006年12月19日，申请号为200680047726.4的、发明名称和本发明相同的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年12月19日提交的美国临时专利申请号60/752,672；2005年12月27日提交的美国临时专利申请号60/754,530；2006年1月23日提交的美国临时专利申请号60/761,437；2006年2月15日提交的美国临时专利申请号60/774,051；2006年3月7日提交的美国临时专利申请号60/780,310；2006年7月20日提交的美国临时专利申请号60/832,189；2006年10月12日提交的美国临时专利申请号60/851,223；和2006年10月18日提交的美国临时专利申请号60/852,740的申请日的优先权，它们的公开通过引用结合于本文中。
发明背景
噻托溴铵是对毒蕈碱样胆碱受体具有特异性的抗坦碱能药。因此，它在治疗哮喘或慢性阻塞性肺部疾病(″COPD″)方面提供治疗益处。
噻托溴铵的化学名称是(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羟基二-2-噻吩基乙酰基)氧基]-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0]壬烷溴化物或6β，7β-环氧-3β-羟基-8-甲基-1αH，5αH-tropanium溴化物，二-2-噻吩基羟乙酸盐，它具有下列结构：
Figure BSA00000745082700021
噻托溴铵可以作为可得自Boehringer Ingelheim的
Figure BSA00000745082700022
Figure BSA00000745082700023
从商业途径得到，其中它作为一水合物形式存在。
从丙酮和甲醇制备和结晶噻托溴铵公开于美国专利号5,610,163中，提供具有217-218℃的熔点的产物。
噻托溴铵的晶形也已报导于各申请，例如，描述晶状噻托溴铵一水合物的美国专利号6,777,423、描述噻托溴铵无水合物晶形的美国专利号6,608,055、描述无水噻托溴铵的另一晶形的WO2005/042527和描述晶状噻托溴铵二氯甲烷溶剂化物的公布号IPCOM000143595D。
出现不同晶形(同质多晶现象)是某些分子和分子络合物的性质。单一分子，例如上式中的噻托溴铵，可产生具有不同物理性质，例如，熔点、X-射线衍射图、红外线吸收指纹图谱和NMR谱的各种固体。多晶型物物理性质方面的不同来自于本体固体中的相邻分子(络合物)的取向和分子间相互作用。因此，多晶型物是共享相同分子式的不同固体，但与多晶型物家族中的其它形式相比，多晶型物具有不同的优点和/或缺点的物理性质。药物多晶型物的最重要的物理性质之一是它们在水溶液中的溶解性。
药物的新的晶状多晶型物的发现扩大了原料的清单，制剂科学家已经利用这些原料设计具有靶向释放趋向和/或其它所需性质的药物的药物剂型。因此，需要发现噻托溴铵的另外的晶形。
类似优点可来自可产生其它多晶型物，还可提供产生其它形式或溶剂化物的更佳途径，或者可提供加工优点的新的溶剂化物。
发明概要
在一个实施方案中，本发明提供称为形式1的噻托溴铵晶形，其特征在于，粉末X射线衍射图在约8.7、15.3、15.5和25.3±0.2度2-θ处有峰。
在另一个实施方案中，本发明提供形式1的噻托溴铵的制备方法，其包括从包含具有约1/3(体积/体积)比例的甲醇和丙酮混合物中结晶噻托溴铵。
在又一个实施方案中，本发明提供称为形式2的噻托溴铵晶形，其特征在于在约23.1、23.6、24.1、30.1和30.3±0.2度2-θ处具有峰的粉末X射线衍射图。
在一个实施方案中，本发明提供形式2的噻托溴铵的制备方法，其包括从由比例为约1/1或约3/1(体积/体积)的甲醇和丙酮组成混合物中结晶噻托溴铵。
在另一个实施方案中，本发明提供噻托溴铵晶形，其特征在于，粉末X射线衍射图在约27.7、27.8、30.3和30.5±0.2度2-θ处有峰。这种形式可被称为形式6。
在又一个实施方案中，本发明通过包括从包含乙酸、甲醇和庚烷的混合物中结晶噻托溴铵的方法，提供制备形式6的噻托溴铵的方法。
在一个实施方案中，本发明提供称为形式7的晶形噻托溴铵，其特征在于，粉末X射线衍射图在约8.8、9.0、11.7和17.7±0.2度2-θ处有峰。
在另一个实施方案中，本发明通过包括从包含由乙酸和乙腈组成的溶剂混合物和由二异丙醚组成的抗溶剂的混合物中结晶噻托溴铵，提供形式7的噻托溴铵的制备方法。
在又一个实施方案中，本发明提供称为形式8的晶形噻托溴铵，其特征在于，粉末X射线衍射图在约16.2、16.5、28.0和28.3±0.2度2-θ处有峰。
在一个实施方案中，本发明提供噻托溴铵的正丙醇溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供称为形式9的噻托溴铵的晶状半正丙醇溶剂化物，其特征在于，计算出如图10中所示的粉末X射线衍射图。
在另一个实施方案中，本发明提供称为形式9的半正丙醇溶剂化物，其特征在于，具有下列数据的单晶XRD：单斜晶体系；Pc，(No.7)空间群；晶胞参数：a、b、c：各为13.4245、12.0419、
Figure BSA00000745082700041
和α、β、γ：各为90、103.818、90[deg]，和体积：
Figure BSA00000745082700042
式C20.5H26BrNO4.5S2的Z为4；和计算密度D为1.53[g/cm3]。所述半正丙醇溶剂化物形式也基本由计算的图15中所示的粉末X射线衍图确定。
在又一个实施方案中，本发明提供经等温条件下从正丙醇中结晶噻托溴铵以制备形式9的噻托溴铵的方法。
在一个实施方案中，本发明提供称为形式11的晶状噻托溴铵，其特征在于，在约20.2、26.5、28.0和31.2±0.2度2-θ处具有峰的粉末X射线衍射图。
在另一个实施方案中，本发明提供称为形式12的噻托溴铵的晶状半正丙醇溶剂化物，其特征在于，粉末X射线衍射图在约20.9、21.1、21.4和34.4±0.1度2-θ处有峰。
在又一个实施方案中，本发明通过提供噻托溴铵的正丙醇溶液，并冷却到约55℃-约25℃的温度以得到悬液，提供形式12的噻托溴铵的制备方法。
在另一个实施方案中，本发明提供非晶形噻托溴铵。
在另一个实施方案中，本发明通过包括冻干噻托溴铵在水、叔丁醇、甲醇或它们的混合物中的溶液的方法，提供非晶形噻托溴铵的制备方法。
在又一个实施方案中，本发明通过包括提供噻托溴铵在水中的混合物的方法，提供其特征在于粉末X射线衍图在8.9、11.9、13.5、14.8、16.7、17.5、20.3、23.6、24.1和26.9±度2-θ处有峰的噻托溴铵一水合物形式的制备方法。
在又一个实施方案中，本发明提供称为形式1、2、6、7、8、9、11和非晶形的微粉化形式的噻托溴铵。
在一个实施方案中，本发明通过包括从包含比例各为约3/1(体积/体积)的甲醇和丙酮的混合物中结晶噻托溴铵的方法，提供其特征在于粉末X射线衍射图在约9.82、10.91、13.45、15.34、17.93、19.71、20.90和21.45±0.2度2-θ处有峰的称为形式3晶形的噻托溴铵的制备方法。
在另一个实施方案中，本发明通过包括从乙醇中结晶噻托溴铵的方法，提供其特征在于粉末X射线衍射图在约9.92、11.03、13.41、15.31、18.10、19.91、20.94和21.41±0.2度2-θ处有峰的称为形式4的晶形的噻托溴铵的制备方法。
在又一个实施方案中，本发明通过包括从异丙醇中结晶噻托溴铵的方法，提供其特征在于粉末X射线衍图在约9.86、10.97、13.28、15.28、18.04、19.80、20.71、21.26±0.2度2-θ处有峰的晶形噻托溴铵的制备方法。
在又一个实施方案中，本发明通过包括从正丁醇结晶噻托溴铵的方法，提供其特征在于粉末X射线衍射图在约9.82，10.88，13.28，15.27，16.39，17.96，19.67，20.71和21.30±0.2度2-θ处有峰的称为形式10的晶形的噻托溴铵的制备方法。
在一个实施方案中，本发明提供包含至少一种称为形式1、2、6、7、8、9、11或非晶形形式的噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供包含至少一种称为形式1、2、6、7、8、9、11或非晶形形式的噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂的制备方法。
在又一个实施方案中，本发明提供包含至少一种根据本发明方法制备的称为形式1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形形式的噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
在一个实施方案中，本发明提供包含至少一种形式的根据本发明方法制备的称为形式1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形形式的噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂的制备方法。
在另一个实施方案中，本发明提供包含至少一种形式的称为1、2、6、7、8、9、11或非晶形的微粉化噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
在又一个实施方案中，本发明提供包含至少一种形式的称为1、2、6、7、8、9、11或非晶形的微粉化噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂的制备方法。
在一个实施方案中，本发明提供包含至少一种形式的根据本发明方法制备的称为形式1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形的微粉化噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供包含至少一种形式的根据本发明方法制备的称为形式1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形的微粉化噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂的制备方法。
图的简述
图1表示噻托溴铵形式1的粉末X射线衍射图。
图2表示噻托溴铵形式2的粉末X射线衍射图。
图3表示噻托溴铵形式2的TGA曲线。
图4表示噻托溴铵形式6的粉末X射线衍射图。
图5表示噻托溴铵形式6的TGA曲线。
图6表示噻托溴铵形式7的粉末X射线衍射图。
图7表示噻托溴铵形式7的TGA曲线。
图8表示噻托溴铵形式8的粉末X射线衍射图。
图9表示噻托溴铵形式8的TGA曲线。
图10表示计算的噻托溴铵形式9的粉末X射线衍射图。
图11表示噻托溴铵形式9的ORTEP视图。
图12表示噻托溴铵形式11的粉末X射线衍射图。
图13表示噻托溴铵形式11的TGA曲线。
图14表示噻托溴铵形式12的粉末X射线衍射图。
图15表示噻托溴铵形式12的TGA曲线。
图16表示非晶形噻托溴铵的粉末X射线衍射图。
详述
用于本文的术语″室温″指介于约18℃-约25℃，优选介于约20℃-约22℃的温度。
公开于美国专利号5,610,163的结晶方法未指出如何结晶噻托溴铵，以始终得到相同的晶形。因此本发明不仅提供不同的晶状和非晶形噻托溴铵，还提供它们的制备方法。
用于本文的术语″溶剂化物″指包含不是水的水平大于1％的任何溶剂的晶状物质。
本发明还提供称为形式1的晶状噻托溴铵，其特征在于，粉末XRD(″粉末X射线衍射″)图在约8.7、15.3、15.5和25.3±0.2度2-θ处有峰。形式1的特征还在于，粉末X射线衍射图在约9.9、13.3、18.0、20.2和24.2±0.2度2-θ处有峰。形式1也可基本上经图1中所示的粉末X射线衍射图鉴定。本领域技术人员会认可，形式1可通过其它方法，包括，但不限于，固态NMR、FTIR和拉曼光谱鉴定。
形式1可为噻托溴铵的溶剂化形式，优选甲醇盐(methanolate)。如经粉末X射线衍射测定的那样，可提供不出现大于约10％的其它任何形式的噻托溴铵，优选不大于约5％的其它任何形式的噻托溴铵的相对纯形式的噻托溴铵晶形1。优选地，如粉末X射线衍射所测定的那样，噻托溴铵晶形1可以以具有不大于约10％的噻托溴铵一水合物，优选不大于约5％的噻托溴铵一水合物的相对纯的形式提供。
经包括从包含比例为约1/3(体积/体积)的甲醇和丙酮的混合物中结晶噻托溴铵的方法，制备所述形式1的噻托溴铵。
描述于该申请的用于以上结晶过程及下列结晶过程的噻托溴铵可经技术人员已知的任何方法得到。例如，它可通过美国专利号5,610,163中所述方法得到。
经包括提供噻托溴铵在含有比例为约1/3(体积/体积)甲醇和丙酮的混合物中的溶液并冷却该溶液以得到悬液的方法，进行结晶。
噻托溴铵溶液通过合并噻托溴铵和含有比例为约1/3(体积/体积)的甲醇和丙酮的混合物并加热得到。加热优选在约50℃-约60℃，更优选至约57℃的温度下进行。
通常冷却溶液以诱发晶形的沉淀。溶液优选被冷却到约-6℃至约-14℃，更优选至约-10℃的温度。在最优选的实施方案中，冷却逐渐进行以便溶液被冷却到介于约25℃-约20℃的第一个温度，优选约21℃的温度，随后被冷却到介于约-6℃-约-14℃的第二个温度。逐渐冷却优选经约3小时完成。优选经约5分钟进一步冷却到约-10℃的温度。
可维持悬液至少约3小时，以增加沉淀出的晶形的得率。
制备形式1的方法还可包括从悬液中回收晶形。可经本领域已知的任何方法，例如，过滤，随后在减压下干燥至少7小时，进行回收。
本发明进一步提供称为形式2的晶状噻托溴铵，其特征在于，粉末X射线衍射图在约23.1、23.6、24.1、30.1和30.3±0.2度2-θ处有峰。形式2的特征还在于粉末X射线衍射图在约9.9、11.0、13.4、15.3、18.1、19.9、21.4、24.7、25.2、26.0和27.2±0.2度2-θ处有峰。形式2也基本上可经图2中所示的粉末X射线衍射图鉴定。形式2的特征还在于经热重量分析(″TGA″)在约160℃的约0.8％-约2.3％的重量损失步骤。形式2也基本上可经图3中所示的TGA曲线鉴定。形式2的特征还在于差示扫描量热法(″DSC″)热分析图具有在约144℃的第一个吸热峰和在约228℃的第二个吸热峰。噻托溴铵形式2的特征还在于约207.6℃的熔点。本领域技术人员会认可，形式2可通过其它方法，包括，但不限于，固态NMR、FTIR和拉曼光谱鉴定。[0071]形式2可为噻托溴铵的溶剂化物，优选甲醇盐溶剂化物。根据气相色谱法(″GC″)的测定，甲醇的量优选为约4.1％。可按照粉末X射线衍射所测量的，以含不超过约10％的其它任何形式的噻托溴铵，优选含不超过约5％的其它任何形式的噻托溴铵的相对纯的形式提供噻托溴铵的晶形2。优选按照粉末X射线衍射所测定的，以含不超过约10％的噻托溴铵一水合物，优选含不超过约5％的噻托溴铵一水合物的相对纯的形式提供噻托溴铵晶形2。
经包括从包含约1/1或约3/1(体积/体积)比例的甲醇和丙酮的混合物中结晶噻托溴铵的方法，制备所述形式2的噻托溴铵。
经包括提供包含比例约1/1或约3/1(体积/体积)的甲醇和丙酮混合物中的噻托溴铵溶液并冷却该溶液以得到悬液的方法，进行结晶。
通过合并噻托溴铵和含有比例为约1/1-约3/1(体积/体积)的甲醇和丙酮的混合物并加热得到噻托溴铵溶液。加热优选进行到约50℃-约70℃，更优选至约60℃的温度。
通常冷却溶液以诱发晶形沉淀。优选冷却至约25℃-约20℃的温度。优选经约3小时达到该温度范围。可维持悬液至少约2小时，以增加沉淀出的晶形的得率。
制备形式2的方法还可包括从悬液回收晶形。可经本领域已知的任何方法，例如，过滤，随后在减压下干燥至少7小时，进行回收。
本发明进一步提供晶状噻托溴铵，其特征在于粉末X射线衍射图在约27.7、27.8、30.3和30.5±0.2度2-θ处有峰。该形式可被称为形式6。该形式的特征可以还在于粉末X射线衍射图在约9.9、11.0、13.3、15.3、18.1、19.9和21.3±0.2度2-θ处有峰。形式6基本上也可通过图4中所示的粉末X射线衍射图鉴定。形式6的特征还在于经TGA的在约160℃的约5.3％-约5.7％的重量损失步骤，其中的该水平对应于噻托溴铵半乙酸溶剂化物的理论值。形式6基本上也可经图5中所示的TGA曲线鉴定。形式6的特征还在于DSC差示热分析图具有介于约146℃-约150℃的第一个吸热峰和介于约227℃-约228℃的第二个吸热峰。本领域技术人员会认可，形式6可通过其它方法，包括但不限于固态NMR、FTIR和拉曼光谱鉴定。
形式6可为噻托溴铵的溶剂化形式，优选乙酸溶剂化物，更优选半乙酸溶剂化物。根据GC测定的乙酸的量优选为约5.4％。按照粉末X射线衍射所测定的，可以含不超过约10％的其它任何形式的噻托溴铵，优选含不超过约5％的其它任何形式的噻托溴铵的相对纯的形式提供噻托溴铵的晶形6。按照粉末X射线衍射所测定的，优选以含不超过约10％的噻托溴铵一水合物，优选含不超过约5％的噻托溴铵一水合物的相对纯的形式提供噻托溴铵的晶形6。
经包括从包含乙酸、甲醇和庚烷的混合物中结晶噻托溴铵的方法，制备噻托溴铵的形式6。
结晶方法包括提供包含在乙酸和甲醇混合物中的第一种噻托溴铵溶液；向第一种溶液加入正庚烷，得到第二种溶液，并冷却第二种溶液，以得到悬液。
通过合并噻托溴铵和包含乙酸和甲醇的混合物并加热得到第一种噻托溴铵溶液。
在包含乙酸和甲醇的第一种溶液中的乙酸和甲醇的比各优选约7/1-约7/2(体积/体积)。
第一种混合物优选加热到介于约40℃-约50℃的温度，更优选至约45℃的温度。优选经约1.5小时完成加热。
优选向第一种溶液逐滴加入正庚烷。优选经至少约20-约40分钟完成逐滴加入。优选在介于约40℃-约50℃的温度，更优选在约45℃的温度下加入。在加入正庚烷后，使所得到第二种溶液维持在上述温度下约半个小时-约一个小时。
通常冷却第二种溶液以诱发晶形沉淀。冷却第二种溶液优选至介于约30℃-约20℃的温度，更优选至介于约30℃-约23℃的温度，以得到悬液。可维持悬液至少约3小时，以提高沉淀出的晶形的得率。
形式6的制备方法还可包括从悬液中回收晶形。可经本领域已知的任何方法，例如，过滤，用正庚烷洗涤经过滤的形式并干燥进行回收。
本发明进一步提供称为形式7的晶状噻托溴铵，其特征在于，粉末X射线衍射图在约8.8、9.0、11.7和17.7±0.2度2-θ处有峰。形式7的特征还在于，粉末X射线衍射图在约13.4、15.1、15.3、15.6、18.1和20.2±0.2度2-θ处有峰。也可经图6中所示的粉末X射线衍射图基本上确定形式7。形式7的特征还在于，经TGA的约5.2％的重量损失。也可经图7中所示的TGA曲线基本上确定形式7。形式7的特征还可在于DSC差示热分析图具有在约136℃的第一个吸热峰和在约228.0℃的第二个吸热峰。本领域技术人员会认可，形式7可通过其它方法，包括，但不限于固态NMR、FTIR和拉曼光谱鉴定。
形式7可为噻托溴铵的溶剂化形式，优选乙酸溶剂化物。按照GC测量的乙酸的量优选为约1.7％。按照粉末X射线衍射测量的，可以含不超过约10％的其它任何形式的噻托溴铵，优选含不超过约5％的其它任何形式的噻托溴铵的相对纯的形式提供噻托溴铵的晶形7。按照粉末X射线衍射测量的，优选以含不超过约10％的噻托溴铵一水合物，优选含不超过约5％的噻托溴铵一水合物的相对纯的形式提供噻托溴铵的晶形7。
经包括从包含由乙酸和乙腈组成的溶剂混合物和由二异丙醚组成的抗溶剂的混合物中结晶噻托溴铵的方法，制备所述形式7的噻托溴铵。
结晶方法包括提供所述溶剂中的噻托溴铵溶液和向该溶液加入二异丙醚以得到悬液。
优选通过合并噻托溴铵和所述溶剂并加热得到噻托溴铵溶液。
在所述溶剂中乙酸和乙腈的比优选各为约1/4-约1/5(体积/体积)。
加热优选进行到介于约40℃-约50℃的温度。更优选在约45℃的温度下进行加热。加热优选进行约1.5小时。
优选向溶液逐滴加入二异丙醚，更优选经至少约15分钟。优选在介于约40℃-约50℃的温度，更优选至约45℃的温度下加入。加入二异丙醚后，于上述温度下维持所得到悬液约一小时。
通常冷却悬液，以提高沉淀出产物的得率。冷却优选进行到约30℃-约20℃的温度，更优选冷却溶液至约30℃-约21℃的温度。冷却至少进行3小时。
形式7的制备方法还可包括从悬液中回收晶形。可经本领域已知的任何方法，例如，过滤，随后用二异丙醚洗涤经过滤的形式，并干燥来进行回收。
本发明提供称为形式8的晶状噻托溴铵，其特征在于，粉末X射线衍射图在约16.2、16.5、28.0和28.3±0.2度2-θ处有峰。形式8的特征还在于粉末X射线衍射图在约9.9、11.0、13.4、15.3、17.9、19.7、20.9和21.4±0.2度2-θ处有峰。也可经图8中所示的粉末X射线衍射图基本鉴定形式8。形式8的特征还在于经TGA的约5.1％的重量损失。也可经图9中所示的TGA图基本上鉴定形式8。形式8的特征还在于DSC差示热分析图具有在约149℃的第一个吸热峰和在约226℃的第二个吸热峰。本领域技术人员会认可，形式8可通过其它方法，包括但不限于固态NMR、FTIR和拉曼光谱鉴定。
形式8可为噻托溴铵的溶剂化形式，优选醇化物(alcoholate)和更优选甲醇盐。可按照粉末X射线衍射所测定的，以含不超过约10％的其它任何形式的噻托溴铵，优选含不超过约5％的其它任何形式的噻托溴铵的相对纯的形式提供噻托溴铵的晶形8。优选按粉末X射线衍射所测定的，以含不超过约10％的噻托溴铵一水合物，优选含不超过约5％的噻托溴铵一水合物的相对纯的形式提供噻托溴铵的晶形8。
通过包括从甲醇结晶噻托溴铵的方法制备噻托溴铵的晶形8。
该方法包括提供噻托溴铵的甲醇溶液并冷却该溶液以得到悬液。
优选通过合并噻托溴铵与甲醇并加热得到溶液，提供噻托溴铵的甲醇溶液。加热优选进行到介于约61℃-约65℃的温度。更优选地，于约63℃的温度下进行加热。加热优选进行约1小时。
通常冷却溶液以诱发晶形沉淀。优选冷却溶液至介于约27℃-约22℃的温度。更优选地，冷却溶液至约22℃的温度。经至少约2小时达到以上温度。
可维持所得悬液至少约3.5小时，以提高沉淀出的产物的得率。
晶形8的制备方法还可包括从悬液中回收晶形。可经本领域已知的任何方法，例如，过滤，随后用甲醇洗涤经过滤的形式，并干燥，从悬液中回收所得到沉淀。
本发明也提供噻托溴铵的正丙醇溶剂化物。
本发明也提供通过图10中所示的计算的粉末X射线衍射图基本鉴定的晶状噻托溴铵半正丙醇溶剂化物。晶状正丙醇盐(n-propanolate)溶剂化物的特征还在于经TGA的约5.9％的重量损失，其中该水平对应于噻托溴铵的半正丙醇溶剂化物的理论值。半正丙醇盐的化学计算值是5.9％。按照粉末X射线衍射所测量的，可以含不超过约10％的其它任何形式的噻托溴铵，优选含不超过约5％的其它任何形式的噻托溴铵的相对纯的形式，提供噻托溴铵的晶状半正丙醇溶剂化物。优选按照粉末X射线衍射所测定的，可以以含不超过约10％的噻托溴铵一水合物，优选含不超过约5％的噻托溴铵一水合物的相对纯的形式，提供噻托溴铵的半正丙醇溶剂化物。本领域技术人员会认识到，形式9可通过其它方法，包括，但不限于，固态NMR、FTIR和拉曼光谱鉴定。
本发明提供称为形式9的半正丙醇溶剂化物，其特征在于，单晶XRD具有下列数据：单斜晶体系；Pc，(No.7)空间群；晶胞参数：a、b、c：各为13.42、12.04、
Figure BSA00000745082700141
和α、β、γ：各为90、103.8、90[deg]，和体积：
Figure BSA00000745082700142
式C20.5H26BrNO4.5S2的Z为4；和计算密度D为1.53[g/cm3]。也可通过图11中所示的ORTEP视图基本上鉴别所述半正丙醇形式。
通过等温条件下从正丙醇中结晶噻托溴铵，本发明提供其特征在于单晶XRD具有下列数据的噻托溴铵形式9的制备方法：单斜晶体系；Pc，(No.7)的空间群；晶胞参数：a、b、c：各为13.4245、12.0419、和α、β、γ：各为90、103.818、90[deg]，和体积：式C20.5H26BrNO4.5S2的Z为4；和计算密度D为1.53[g/cm3]。
一般，术语″等温条件″指恒温。制备形式9的等温条件是25℃的温度。
该方法包括提供噻托溴铵的正丙醇溶液，冷却该溶液至25℃的温度，以得到混合物，25℃下维持混合物约5日。
优选通过合并噻托溴铵与正丙醇并加热提供噻托溴铵的正丙醇溶液。优选加热到约80℃-约100℃，更优选至97℃的温度。
优选冷却溶液，以诱发单一晶体沉淀。
形式9的制备方法还可包括回收晶形。可经本领域已知的任何方法，例如，过滤、洗涤经过滤的形式并干燥，进行回收。
本发明提供称为形式11的噻托溴铵晶形，其特征在于，粉末X射线衍射图在约20.2、26.5、28.0和31.2±0.2度2-θ处有峰。形式11的特征还在于粉末X射线衍射图在约8.9、15.6、17.7、21.7、23.4和24.3±0.2度2-θ处有峰。形式11基本上也可经图12中所示的粉末X射线衍射图鉴定。形式11的特征还在于经TGA的约＜0.1％的重量损失。形式11基本上也可经图13中所示的TGA曲线鉴定。形式11的特征还在于，DSC差示热分析图在约227℃具有吸热峰。本领域技术人员会认可，形式11可通过其它方法，包括，但不限于，固态NMR、FTIR和拉曼光谱鉴定。
形式11可为噻托溴铵的无水形式。如粉末X射线衍射所测定的，可以含不超过约10％的其它任何形式的噻托溴铵，优选含不超过约5％的其它任何形式的噻托溴铵的相对纯的形式提供噻托溴铵晶形11。可如粉末X射线衍射所测定，优选以含不超过约10％噻托溴铵一水合物，优选含不超过约5％噻托溴铵一水合物的相对纯的形式提供噻托溴铵晶形11。
经包括加热任何噻托溴铵溶剂化物至介于约160℃-约170℃的温度的方法，制备噻托溴铵晶形11。
优选加热噻托溴铵溶剂化物至约160℃的温度。优选加热约1小时-约2小时，更优选约1小时。
本发明提供称为形式12的噻托溴铵的晶状半正丙醇溶剂化物，其特征在于，粉末X射线衍射图在约20.9、21.1、21.4和34.4±0.1度2-θ处有峰。
形式12的特征还在于，粉末X射线衍射图在约9.9、11.0、13.5、15.3、18.1、19.9、20.9、21.1、21.4、23.9、25.1、27.1和34.4±0.2度2-θ处有峰。形式12也基本上可经图14中所示粉末X射线衍射图鉴定。形式12的特征还在于经TGA在约125℃-约184℃的温度的约5.9％的重量损失，其中该水平对应于噻托溴铵的半正丙醇溶剂化物的理论值。形式12也可基本上由图15中所示的TGA曲线鉴定。形式12的特征还在于，DSC差示热分析图具有在158℃的第一个吸热峰和在约229℃的第二个吸热峰。本领域技术人员会认可，形式12可通过其它方法，包括但不限于固态NMR、FTIR和拉曼光谱鉴定。
经包括提供噻托溴铵的正丙醇溶液并冷却到约55℃-约25℃的温度以得到悬液的方法，制备噻托溴铵形式12。
优选通过合并噻托溴铵与正丙醇并加热，提供噻托溴铵的正丙醇溶液。优选加热到约80℃-约100℃，更优选至97℃的温度。
一般冷却溶液，以诱发所述晶形的沉淀。优选冷却溶液至约55℃-约25℃的温度。优选逐渐冷却。经达到约55℃的温度再进一步冷却到约25℃-约21℃的温度实现逐渐冷却。优选经约4小时达到55℃。优选经约3小时达到约25℃-约21℃的温度。
优选进一步维持经冷却的悬液约5-约18小时。
形式9的制备方法还可包括从悬液中回收晶形。可经本领域已知的任何方法，例如过滤、洗涤经过滤的形式并干燥，实现回收。
本发明提供非晶形形式的噻托溴铵。可经图16中所示的粉末X射线衍射鉴定非晶形噻托溴铵。如粉末X射线衍射所测定的，非晶形形式的噻托溴铵可含不超过约10％的其它任何形式的噻托溴铵，优选含不超过约5％的其它任何形式的噻托溴铵。如粉末X射线衍射所测定的，优选可以含不超过约10％的噻托溴铵一水合物，优选含不超过约5％的噻托溴铵一水合物的相对纯形式，提供非晶形形式的噻托溴铵。
通过包括冻干噻托溴铵在水、叔丁醇、甲醇或它们的混合物中的溶液的方法，制备非晶形形式的噻托溴铵。
任何形式的噻托溴铵一般可用作冻干过程的原料。称为形式1、2和8的噻托溴铵甲醇形式和称为形式9的噻托溴铵正丙醇溶剂化物是以上方法的优选原料。优选通过使噻托溴铵溶解于水、叔丁醇、甲醇或它们的混合物中，制备溶液。优选在约20℃-约40℃的温度下进行溶解。可在冻干它之前，过滤所得到的溶液。可进行约24-约48小时的冻干。
通过包括从包含比例各为约3/1(体积/体积)的甲醇和丙酮的混合物中结晶噻托溴铵的方法，本发明提供特征在于粉末X射线衍射图在约9.82、10.91、13.45、15.34、17.93、19.71、20.90和21.45±0.2度2-θ处有峰的称为形式3的噻托溴铵晶形的制备方法。
结晶过程包括，提供噻托溴铵在包含比例各为约3/1(体积/体积)的甲醇和丙酮的混合物中的溶液，并冷却该溶液以得到悬液。
通过合并噻托溴铵与包含比例各为约3/1(体积/体积)的甲醇和丙酮的混合物，并加热，提供溶液。
优选加热到约50℃-约70℃的温度，更优选至约60℃的温度。
通常冷却溶液以诱发晶形沉淀。优选冷却至约室温-约-5℃的温度。当冷却进行到低于室温的温度时，优选经约5分钟达到该温度。
可优选维持悬液至少约3小时，以提高晶形得率。制备形式3的方法还可包括从悬液中回收晶形。
形式3的制备方法还可包括从悬液回收形式3。可经本领域已知的任何方法，例如，过滤和氮气下干燥约30分钟，随后进一步在减压下干燥至少约15小时，进行回收。
通过包括从正丁醇结晶噻托溴铵的方法，本发明提供其特征在于粉末X射线衍射图在约9.82、10.88、13.28、15.27、16.39、17.96、19.67、20.71和21.30±0.2度2-θ处有峰的称为形式10的噻托溴铵晶形的制备方法。
该方法包括提供噻托溴铵的正丁醇溶液并冷却该溶液以得到悬液。
通过合并噻托溴铵与正丁醇并加热得到溶液。加热优选进行到介于约90℃-约96℃的温度，加热更优选进行到约94℃的温度。优选地，加热到介于约90℃-约96℃的温度进行约2.5-3小时。任选在冷却它之前，可过滤热溶液。
通常冷却溶液，以诱发晶状产物的沉淀。优选冷却溶液至介于约25℃-约20℃的温度，更优选冷却溶液至约22℃的温度。经过至少约6小时的时间达到以上温度。
维持所得悬液以提高结晶的产物的得率。优选维持悬液至少约5小时。
晶形10的制备方法还可包括从悬液中回收它。可经本领域已知的任何方法，例如，过滤、用正丁醇洗涤经过滤的形式并干燥，进行回收。
通过包括从乙醇中结晶噻托溴铵的方法，本发明提供其特征在于粉末X射线衍射图在约9.92、11.03、13.41、15.31、18.10、19.91、20.94和21.41±0.2度2-θ处有峰的称为形式4的噻托溴铵晶形的制备方法。
该方法优选包括提供噻托溴铵的乙醇溶液并冷却该溶液以得到悬液。
通过合并噻托溴铵与乙醇并加热提供溶液。
优选加热溶液至介于约70℃-约80℃的温度。更优选地，于介于约73℃-约78℃的温度下加热。
通常冷却溶液以诱发晶形沉淀。优选冷却溶液至室温。优选经约5小时冷却至室温。维持所得到的悬液至少约3小时，以增加结晶出的产物的得率。
以上晶形的制备方法还可包括从悬液回收所述晶形的方法。可经本领域已知的任何方法，例如，过滤和氮气下干燥约30分钟，随后进一步在减压下干燥至少约9小时，进行回收。
通过包括从异丙醇中结晶噻托溴铵的方法，本发明提供特征在于粉末X射线衍射图在约9.86、10.97、13.28、15.28、18.04、19.80、20.71、21.26±0.2度2-θ处有峰的噻托溴铵晶形的制备方法。
该方法包括合并得到噻托溴铵的异丙醇溶液，并冷却该溶液，以得到悬液。
经合并噻托溴铵与异丙醇，并加热，提供该溶液。加热优选进行到约80℃-约100℃，更优选至约81℃的温度。优选经约5小时加热异丙醇混合物至约80℃-约100℃的温度。任选可在冷却其之前，过滤热溶液。
一般冷却溶液，以诱发晶体沉淀。冷却溶液，优选至约25℃-约21℃的温度，更优选冷却溶液至介于约23℃-约25℃的温度。经至少约4小时，优选约4小时-约5小时，达到以上温度。
维持所得悬液以提高结晶出的产物的得率。优选维持悬液至少约5小时。
所述晶形的制备方法还可包括从悬液回收它。可经本领域已知的任何方法，例如，过滤、洗涤经过滤的形式和干燥，进行回收。
通过包括提供噻托溴铵在水中的混合物的方法，本发明提供其特征在于粉末X射线衍图在约8.9、11.9、13.5、14.8、16.7、17.5、20.3、23.6、24.1和26.9±0.2度2-θ处有峰的噻托溴铵一水合物形式的制备方法。
初始噻托溴铵可呈任何形式的噻托溴铵。任何形式的噻托溴铵指无水和非晶形的噻托溴铵溶剂化物。一般噻托溴铵溶剂化物指噻托溴铵的任何溶剂化形式。噻托溴铵的溶剂化物形式优选自：醇化物和乙酸溶剂化物。醇化物优选噻托溴铵的任何醇化物溶剂化物，更优选甲醇盐(methanolate)、乙醇盐、正丙醇溶剂化物、异丙醇盐和正丁醇盐，最优选正丙醇溶剂化物和甲醇盐。
优选于室温下提供混合物。该方法可包括室温下维持混合物约4-8小时的步骤。
一水合物的制备方法还可包括从混合物中回收一水合物。可经包括过滤悬液、洗涤噻托溴铵一水合物形式的经过滤的沉淀并在氮气流下干燥的方法，进行回收。
称为形式1、2、6、7、8、9、11和非晶形的新形式的噻托溴铵可被微粉化，以制备适于配制的原料。涉及到微粉化噻托溴铵的术语″适于配制″一般指噻托溴铵具有至少90％的小于20微米的颗粒。[0158]在一个实施方案中，本发明提供称为1、2、6、7、8、9、11和非晶形的微粉化形式噻托溴铵。通常，术语″微粉化″指其中至少90％的颗粒具有小于20微米的粒径的物质。
微粉化过程可任选后续一个包括暴露微粉化形式于适当溶剂以恢复溶剂化物中的溶剂的最初含量的方法。术语″适当的溶剂″通常指在最初溶剂化形式中的溶剂的种类。
本发明提供包含称为1、2、6、7、8、9、11或非晶形形式中至少一种形式的噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
本发明提供包含称为1、2、6、7、8、9、11或非晶形形式中至少一种形式的噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂的制备方法。
本发明提供包含根据本发明方法制备的称为1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形形式中至少一种形式的噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
本发明提供包含根据本发明方法制备的称为1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形形式中至少一种形式的噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂的制备方法。
本发明提供包含称为1、2、6、7、8、9、11或非晶形中至少一种形式的微粉化噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
本发明提供包含称为1、2、6、7、8、9、11或非晶形中至少一种形式的微粉化噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂的制备方法。
本发明提供包含根据本发明方法制备的称为1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形中至少一种形式的微粉化噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。
本发明提供包含根据本发明方法制备的称为1、2、3、4、6、7、8、9、10、11或非晶形中至少一种形式的微粉化噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂的药物制剂的制备方法。
本发明组合物包括包含任何一种称为形式的噻托溴铵的粉末、颗粒、聚集物和其它固体组合物。
此外，包含以上形式的本发明噻托溴铵的固体制剂还可包括稀释剂，例如，纤维素衍生的原料，如粉状纤维素、微晶纤维素、超细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素盐和其它取代和未取代纤维素；淀粉；预胶化淀粉；无机稀释剂如碳酸钙和磷酸二氢钙及制药工业已知的其它稀释剂。适用的其它稀释剂还包括石蜡、糖和糖醇如甘露醇和山梨醇，丙烯酸酯聚合物和共聚物，及果胶、糊精和凝胶。
适于本发明的其它赋形剂包括粘合剂，例如，阿拉伯胶、预胶化淀粉、藻酸钠、葡萄糖和用于湿和干颗粒化和直接压制片剂的方法的其它粘合剂。也可存在于以上形式的噻托溴铵的固体制剂中的赋形剂还包括崩解剂如淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低级取代的羟丙基纤维素和其它。此外，赋形剂可包括成片润滑剂如硬脂酸镁和硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠；矫味剂；增甜剂和防腐剂。
可经口、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入和眼给予制剂。尽管在任何给定的情况下，最适合的途径将取决于要治疗的疾病的性质和严重性，本发明的最优选的途径仍是口服。剂量可便利地以单位剂型出现并经药学领域熟知的任何方法制备。
剂型包括固体剂型，如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、小药囊剂、药片剂和锭剂及液体混悬剂和酏剂。在不打算限制本说明书的同时，本发明也不打算涉及噻托溴铵的真溶液，因为其区别于噻托溴铵固体形式的性质会失去。然而，采用新形式制备这类溶液(例如，以便除噻托溴铵外，还按照与溶剂化物的某种比例传递溶剂化物给所述溶液)被认为在本发明的范围内。
当然，胶囊剂会在由明胶或其它常规胶囊化原料制备的胶囊内含有固体组合物。片剂和散剂可被包衣。而且，可用肠衣包衣片剂和散剂。肠包衣散剂形式可具有包括，但不限于，苯二甲酸醋酸纤维素、苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯醇苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸的共聚物、甲基丙烯酸和甲基甲基丙烯酸酯的共聚物等原料的包衣，如需要，可对它们采用适当的增塑剂和/或填充剂。包衣片可具有在片剂的表面的包衣，或可为包含带有肠衣的散剂或颗粒剂的片剂。
本领域的技术人员会认识到，存在典型的涉及粉末X射线衍射测量的小的分析误差，一般每个峰有约±0.2度2-θ或更小的数量级。因此，本文的粉末X射线衍射峰数据以″在A、B、C等±0.2度2-θ处有峰的粉末X射线衍射图″的形式呈现。这表明，对于讨论的晶形，在给定的运行中的仪表中，在A处的峰会出现于A±0.2度2-θ之间的某处，在B处的峰的会出现在B ±0.2度2-θ等。在特征峰的鉴别中，这类小的、不可避免的不鉴定性不会转化为针对鉴别特征晶形的不鉴定性，既然在特定范围内的这些峰的特定组合，不是任何一个特定峰，一般用来明确地鉴别晶形。作为选择，本发明提供也可单独用来报告峰位置或峰高度的总图。
已经就某些优选实施方案描述本发明，本领域的技术人员从本说明书的考虑，其它实施方案会变得显而易见。通过参考详细描述本发明组合物的制备和使用方法的下列实施例，进一步定义本发明。对于本领域的技术人员而言，显然可进行不脱离本发明范围的对原料和方法的许多修改。
所用仪器和试剂包括：
实施例
仪器：Agilent Technologies Mod.6850气相色谱
柱：DB-WAX，30m，0.32mm ID，0.5μm df
检测器：FID
温度300℃
氢气流30.0mL/min
空气流300.0mL/min
补充氦气：30.0mL/min(总气流)
入口：
方式不分开的(Splitless)
温度140℃
压力9.00psi
气体类型氦
吹扫气流60.0mL/min
吹扫时间0.10分钟
总气流64.6mL/min
注入体积1.0μL
烤箱：
最初温度40℃
最初时间5.00分钟
等变率
编号    比率(℃/min)    最终温度(℃)    最终时间
1       10.00           230             7.00
2       0.0
运行时间 31.00分钟
洗涤溶剂：二甲亚砜
核验：
二异丙醚、正庚烷、丙酮、甲醇、二氯甲烷、乙醇、乙腈、乙酸。
内标准溶液：
250μL二氧杂环己烷→250mL二甲亚砜。
原料标准溶液：
1mL各种溶剂加至100.0mL内标准溶液。
工作标准溶液：
1mL原料标准溶液加至100.0mL内标准溶液(0.1μL/mL各种溶剂)。
样品溶液：
向100mg样品中加入1mL内标准溶液。
粉末X射线衍射：
粉末X射线衍射(″PXRD″)分析采用装有Peltier检测器的ARLX-射线粉末衍射计XTRA-030型，Cu Kα射线X-射线源，波长：
Figure BSA00000745082700251
采用带圆形零背景石英盘的圆形标准铝样品支架引入样品。扫描参数：范围：2-40deg.2θ，连续扫描，速度：3deg./min。由于实验差异，如仪器、样品制备等，峰位置的准确性被限定+/-0.2度。
分析噻托溴铵正丙醇溶剂化物的单晶XRD方法：
采用合并的
Figure BSA00000745082700252
和ω扫描，经Xcalibur PX，Cu Kα收集数据。各向异性地精选所有非氢原子，精选按希望的几何位置安放的氢原子，从傅里叶图中定位OH氢原子。数据收集：CrysAlis RED(Oxford衍射，2002)；晶胞提纯(cell refinement)：CrysAlis RED；数据还原(data reduction)：CrysAlis RED；用来溶解结构的程序：SIR92(Altomare等，1994)；用来精炼结构的程序：结晶(Betteridge等，2003)
热重量分析(″TGA″)
TGA/SDTA 851，Mettler Toledo，样品重量7-15mg。
加热速度：在流速为50ml/min的N2气流中10℃/分钟。
扫描范围：30-250℃。
差示扫描量热法(″DSC″)
DSC 822e/700，Mettler Toledo，样品重量：3-5mg。
加热速度：10℃/min.，坩锅的孔数：3
在N2气流中：流速＝40ml/min，扫描范围：30-250℃，10℃/分钟加热速度。
实施例1：噻托溴铵形式1的制备
57℃下，用1/3(体积/体积)的甲醇/丙酮的混合物(55ml)溶解噻托溴铵(2.50g)。经约30分钟加热溶液至57℃。然后，在至少3小时内冷却至21℃(未观察到固体形成)，在约5分钟内快速冷却至-10℃。-10℃下维持所得悬液至少3小时，经烧结玻板漏斗过滤，用1.0mL混合物洗涤固体。21℃，在N2气流下干燥30分钟，然后于111℃，在减压(40mbar)下干燥7小时，生成0.01g噻托溴铵形式1。
实施例2：噻托溴铵形式2的制备
60℃下，用3/1(体积/体积)的甲醇/丙酮混合物(13ml)溶解噻托溴铵(2.50g)。经约30分钟加热溶液至60℃，然后在至少3小时内冷却至22℃。22℃下维持所得悬液至少2小时，经烧结玻板漏斗过滤，用1.5mL混合物洗涤固体两次。22℃，N2气流下，干燥30分钟，再于111℃，减压(40mbar)下干燥7小时，生成1.19g噻托溴铵形式2。TGA重量损失：2.3％.
实施例3：噻托溴铵形式2的制备
60℃下，用1/1(体积/体积)甲醇/丙酮混合物(8.5ml)溶解噻托溴铵(1.00g)。经约30分钟加热溶液至60℃，然后在至少3小时内冷却于21℃。21℃下维持所得悬液至少3小时，经烧结玻板漏斗过滤，用1.0mL混合物洗涤固体三次。21℃，N2气流下干燥30分钟，再于111℃，减压(40mbar)下干燥7小时，生成0.154g噻托溴铵形式2。TGA重量损失：0.8％。
实施例4：特征在于粉末X射线衍射图在约9.82、10.91、13.45、
15.34、17.93、19.71、20.90和21.45±0.2度2-θ处有峰的噻托溴铵的 制备
60℃下，用3/1(体积/体积)甲醇/丙酮混合物(13ml)溶解粗噻托溴铵(2.50g)。经约30分钟加热溶液至60℃，然后在至少3小时内冷却于22℃。22℃下维持所得悬液至少2小时，用经烧结玻板漏斗过滤，用1.5mL混合物洗涤固体两次。22℃，N2气流下，干燥30分钟，生成1.40g噻托溴铵形式3。TGA重量损失：5.1％。
实施例5：特征在于粉末X射线衍射图在约9.82、10.91、13.45、 15.34、17.93、19.71、20.90和21.45±0.2度2-θ处有峰的噻托溴铵的 制备方法
60℃下，用3/1(体积/体积)甲醇/丙酮的混合物(13ml)溶解粗噻托溴铵(2.50g)。经约30分钟加热溶液至60℃，然后在至少3小时内冷却至22℃。22℃下维持所得悬液至少2小时，经烧结玻板漏斗过滤，用1.5mL混合物洗涤固体两次。22℃，N2气流下干燥30分钟，60℃，减压下再干燥15小时，生成1.33g噻托溴铵形式3。TGA重量损失：4.3％。
实施例6：特征在于粉末X射线衍射图在约9.82、10.91、13.45、 15.34、17.93、19.71、20.90和21.45±0.2度2-θ处有峰的噻托溴铵的 制备[0191]60℃下，用3/1(体积/体积)甲醇/丙酮混合物(13ml)溶解粗噻托溴铵(2.50g)。经约30分钟加热溶液至60℃，快速冷却至-5℃(5分钟)并维持于-5℃至少3小时。所得悬液经烧结玻板漏斗过滤，用1.0mL混合物洗涤固体。21℃，N2气流下干燥30分钟，生成1.31g噻托溴铵形式3。TGA重量损失：4.5％。
实施例7：特征在于粉末X射线衍射图在约9.92、11.03、13.41、 15.31、18.10、19.91、20.94和21.41±0.2度2-θ处有峰的噻托溴铵的 制备
78℃下，使粗噻托溴铵(1.00g)溶解于无水乙醇(65ml)。经约30分钟加热溶液至78℃，然后在至少6小时内冷却至22℃。22℃下维持所得悬液至少3小时，经烧结玻板漏斗过滤，用无水乙醇(2x1.0ml)洗涤固体两次。22℃，N2气流下干燥30分钟，然后于60℃，减少的压力(17mbar)下干燥9小时，生成0.66g噻托溴铵形式4。TGA重量损失：4.8％。半乙醇盐的化学计算值：4.64％。
实施例8：特征在于粉末X射线衍射图在约9.92、11.03、13.41、 15.31、18.10、19.91、20.94和21.41±0.2度2-θ处有峰的噻托溴铵的 制备
73℃下，使粗噻托溴铵(0.80g)溶解于乙醇96％(18.4ml)。经约1小时加热溶液至73℃，然后在至少5小时内冷却至23℃。23℃下维持所得悬液至少3小时，经烧结玻板漏斗过滤，用乙醇96％(2x1.5ml)洗涤固体两次。23℃，N2气流下干燥1.5小时，再于60℃，减少的压力(18mbar)下干燥5小时，生成0.39g噻托溴铵形式4。TGA重量损失：4.7％。半乙醇盐的化学计算值：4.64％。
实施例9：噻托溴铵形式6的制备
45℃下，用7/2(体积/体积)乙酸/甲醇混合物(11ml)溶解噻托溴铵(1.00g)，经1.5小时加热溶液至45℃，再用至少20分钟逐滴加入正庚烷(2.75ml)。经1小时加热所得到的溶液至45℃(未观测到固体形成)，经至少3小时冷却至23.5℃，23.5℃下维持所得悬液至少3小时。在经烧结玻板漏斗过滤后，用3.0mL正庚烷洗涤固体三次。在60℃，减少的压力(18mbar)下，干燥16小时，生成0.67g噻托溴铵形式6。TGA重量损失：5.4％。
实施例10：噻托溴铵形式6的制备
45℃下，用7/1(体积/体积)乙酸/甲醇混合物(10ml)溶解噻托溴铵(0.50g)，经1.5小时加热溶液至45℃，再经至少15分钟逐滴加入正庚烷(2.5ml)。经0.5小时加热得到的溶液至45℃(未观察到固体形成)，经至少3小时冷却至28℃，28℃下维持所得悬液至少3小时。在经烧结玻板漏斗过滤后，用2.0mL正庚烷洗涤固体三次。在60℃，减少的压力(19mbar)下，干燥18小时，或在90-100℃，18mbar压力下干燥7小时，生成0.29g噻托溴铵形式6。TGA重量损失：5.7％。
实施例11：噻托溴铵形式7的制备
45℃下，用1/4(体积/体积)乙酸/乙腈混合物(6.75ml)溶解噻托溴铵(0.60g)，经1小时加热溶液至45℃，再经至少15分钟逐滴加入二异丙醚(DIPE)(6.75ml)。经至少1小时加热得到的悬液至45℃，经至少3小时冷却至21.5℃，21.5℃下维持至少3小时。在经烧结玻板漏斗过滤后，用1.8mL二异丙醚(DIPE)洗涤固体三次。在21℃，N2气流下干燥1小时，生成0.40g噻托溴铵形式7。
实施例12：噻托溴铵形式8的制备
63℃下，使噻托溴铵(0.80g)溶解于甲醇(3.4ml)。经约1小时加热溶液至63℃，再经至少2小时冷却至22℃。22℃下维持所得悬液至少3.5小时，经烧结玻板漏斗过滤。用甲醇(2x0.8ml)洗涤固体两次，在22℃，N2气流下干燥1小时，生成0.49g噻托溴铵形式8。TGA重量损失：5.1％。
实施例13：噻托溴铵形式9的制备
97℃下使噻托溴铵(45mg)溶解于正丙醇(4ml)。然后向热噻托溴铵的正丙醇溶液加入乙酸戊酯(4ml)。25℃，等温条件下，结晶5目，得到噻托溴铵形式9的单晶。经粘胶技术从晶体测角计组件的玻璃针的顶端上的母液捕集单晶，并于298K测量。
实施例14：噻托溴铵的制备
81℃下，使噻托溴铵(0.40g)溶解于异丙醇(160ml)。经约5小时加热溶液至81℃，经烧结玻板漏斗过滤，再经至少4小时冷却至23℃。23℃下维持所得悬液至少5小时，经烧结玻板漏斗过滤。用异丙醇(2x1.0ml)洗涤固体两次，在23℃，N2气流下干燥1小时，然后在60℃，减压(18mbar)下干燥5小时，生成0.23g噻托溴铵。TGA重量损失：6.0％。
实施例15：噻托溴铵形式9的制备
97℃下，使噻托溴铵(4g)溶解于正丙醇(348ml)，再经4小时冷却至55℃，经3小时从55℃降至25℃。20-25℃下，搅拌12小时，过滤悬液，在45℃，减压下干燥20小时，得到噻托溴铵形式9(3g)。
实施例16：噻托溴铵形式9的制备
83℃下，使噻托溴铵(2g)溶解于含有5％w/w水的正丙醇(60ml)，再经4小时冷却至25℃。20-25℃下，搅拌12小时后，过滤悬液，在45℃，减压下干燥20小时，得到噻托溴铵形式9(1.3g)。
实施例17：噻托溴铵形式9的制备
85℃下，使噻托溴铵(2g)溶解于含有2％w/w水的正丙醇(58.5ml)，再经5小时冷却至25℃。20-25℃下，搅拌12小时后过滤悬液，在45℃，减压下干燥20小时，得到噻托溴铵形式9(1.8g)。
实施例18：特征在于粉末X射线衍射图在约9.82、10.88、13.28、15.27、16.39、17.96、19.67、20.71和21.30±0.2度2-θ处有峰的噻托溴铵的制备
94℃下，使粗噻托溴铵(0.40g)溶解于正丁醇(70ml)。经约2.5小时加热溶液至94℃，经烧结玻板漏斗过滤，再经至少6小时冷却至22℃。22℃下维持所得悬液至少5小时，经烧结玻板漏斗过滤。用正丁醇(2x1.0ml)洗涤固体两次，在22℃，N2气流下干燥3小时，再于65℃，减压(18mbar)下干燥16.5小时，生成0.133g噻托溴铵形式10。TGA重量损失：6.9％。
实施例19：噻托溴铵形式11的制备
在烤箱中，于160℃，在单独的玻璃容器中加热噻托溴铵甲醇盐、半正丁醇盐和半乙酸溶剂化物1小时，经XRD测量各种物质。
实施例20：噻托溴铵非晶形形式的制备
室温下，使1g噻托溴铵溶解于50ml水，随后过滤(以除去不溶解的小颗粒)，冻干24小时。
真空室：＜20μm Hg，2
4小时期间的室温度：-40℃-22℃。
实施例21：制备噻托溴铵一水合物的通用方法
使噻托溴铵与80.7mL水混合，室温下搅拌混合物4小时。过滤混合物，用10mL水洗涤。室温，真空和氮气下，置产物于过滤器上15分钟，得到一水合物形式。
实施例19：噻托溴铵一水合物的制备
使噻托溴铵悬浮于水中，22-25℃下搅拌悬液4小时。过滤后，用10mL水洗涤固体。20-25℃，真空和氮气下，将产物置于过滤器上15分钟。样品中的水含量为4.3％(TGA分析)。
实施例20：从噻托溴铵乙醇盐制备噻托溴铵一水合物
使13.45g干噻托溴铵乙醇盐悬浮于80.7mL水中，室温下搅拌悬液4小时。过滤后，用10mL水洗涤。室温，真空和氮气下将产物置于过滤器上15分钟，得到11.66g一水合物。样品中的水含量为4.3％(TGA分析)。
实施例21：噻托溴铵微粉化
噻托溴铵被微粉化，得到下列P.S.D目标：
最小80％＜5.84μm
最小70％介于0.6-10微米之间
所用粉碎机为气流粉碎机(Jet-mill)MC 50(Micro-Macinazionne制造)。装有32°05′角的喷嘴。
氮气被用作微粉化气体。
微粉化气压为10巴。
进料速度为0.2kg/hr。
经以上方法得到的微粉化噻托溴铵的PSD值为：
80％＜5.84μm
93.76％介于0.6-10微米之间。

Claims (17)

1.一种晶状噻托溴铵，其特征在于，粉末X射线衍射图在约20.2、26.5、28.0和31.2±0.2度2-θ处有峰，其特征还在于粉末X射线衍射图在约19.1±0.2度2-θ处还有峰。
2.权利要求1的晶状噻托溴铵，其特征还在于，粉末X射线衍射图在约8.9、15.6、17.7、21.7、23.4和24.3±0.2度2-θ处有峰。
3.权利要求1的晶状噻托溴铵，其特征还在于经TGA的重量损失约＜0.1％。
4.权利要求3的晶状噻托溴铵，其特征还在于如图13中所示的TGA曲线。
5.权利要求1的晶状噻托溴铵，其特征还在于，DSC差示热分析图在约227℃具有吸热峰。
6.一种制备根据权利要求1的晶状噻托溴铵的方法，其包括加热噻托溴铵溶剂化物至介于约160℃-约170℃的温度。
7.一种纯的晶状噻托溴铵，其特征在于，粉末X射线衍射图在约19.1、20.2、26.5、28.0和31.2±0.2度2-θ处有峰，或其特征在于如图12所示的粉末X射线衍射图，其中所述纯的晶状噻托溴铵包含不超过约10％的噻托溴铵一水合物。
8.权利要求7的纯的噻托溴铵，其中所述纯的晶状噻托溴铵包含不超过约5％的噻托溴铵一水合物。
9.一种药物制剂，其包含权利要求1的形式的噻托溴铵和药学上可接受的赋形剂。
10.一种纯的晶状噻托溴铵，其特征在于，粉末X射线衍射图在约19.1、20.2、26.5、28.0和31.2±0.2度2-θ处有峰，或其特征在于如图12所示的粉末X射线衍射图，其中所述纯的晶状噻托溴铵包含不超过约10％的任何其它形式的噻托溴铵。
11.权利要求10的纯的晶状噻托溴铵，其中所述任何其它形式的噻托溴铵是形式3。
12.一种纯的晶状噻托溴铵，其特征在于，粉末X射线衍射图在约19.1、20.2、26.5、28.0和31.2±0.2度2-θ处有峰，或其特征在于如图12所示的粉末X射线衍射图，其中所述纯的晶状噻托溴铵包含不超过约5％的任何其它形式的噻托溴铵。
13.权利要求12的纯的晶状噻托溴铵，其中所述任何其它形式的噻托溴铵是形式3。
14.一种药物组合物，包含特征在于粉末X射线衍射图在约19.1、20.2、26.5、28.0和31.2±0.2度2-θ处有峰、或特征在于如图12所示的粉末X射线衍射图的噻托溴铵的晶型和药学上可接受的赋形剂。
15.一种制备药物组合物的方法，包含特征在于粉末X射线衍射图在约19.1、20.2、26.5、28.0和31.2±0.2度2-θ处有峰、或特征在于如图12所示的粉末X射线衍射图的噻托溴铵的晶型和药学上可接受的赋形剂。
16.一种药物组合物，包含特征在于粉末X射线衍射图在约19.1、20.2、26.5、28.0和31.2±0.2度2-θ处有峰、或特征在于如图12所示的粉末X射线衍射图的微粉化形式的噻托溴铵的晶型和药学上可接受的赋形剂。
17.一种制备药物组合物的方法，包含特征在于粉末X射线衍射图在约19.1、20.2、26.5、28.0和31.2±0.2度2-θ处有峰、或特征在于如图12所示的粉末X射线衍射图的微粉化形式的噻托溴铵的晶形和药学上可接受的赋形剂。
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