CN101402631A - 氨基喹唑啉二马来酸盐、其制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氨基喹唑啉二马来酸盐、其制备方法及其用途。具体地，本发明涉及4－[(3－氯－4－氟苯基)氨基]－6－{[4－(N，N－二甲基氨基)－1－氧代－2－丁烯－1－基]氨基}－7－((S)－四氢呋喃－3－基氧)－喹唑啉二马来酸盐、其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其在用于制备药物中的用途。

Description

氨基喹唑啉二马来酸盐、其制备方法及其用途
本发明是中国发明申请(发明名称：氨基巴豆基化合物的制备方法；申请日：2004年10月12日；申请号：200480030555.5)的分案申请。
本发明是关于一种制备氨基巴豆基化合物(aminocrotonyl)例如4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉及其生理上可接受的盐，特别是4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉二马来酸盐的改良方法，以及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉二马来酸盐，及其用于制备药物组合物的用途。
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉具有如下结构：
Figure A20081016648400031
并且是由WO 02/50043所已知的，该文献描述了具有重要药理学性质的化合物，其药理性质特别包括对通过酪氨酸激酶所介导的讯号传递具有抑制效果以及对通过表皮生长因子受体(EGF-R)所介导的讯号传递具有抑制效果。因此，此种类型的化合物适用于治疗疾病，特别地适用于治疗肿瘤疾病，肺部与呼吸道疾病以及胃肠道与胆管以及胆囊疾病。
WO 02/50043公开了一种制备方法，其中氨基巴豆基化合物(IV)诸如4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉是在单釜反应中从相应的苯胺组分(II)、溴代巴豆酸(III)、草酰氯以及仲胺所制备的(参阅反应方程式1)。
反应方程式1：
Figure A20081016648400041
在该方法中产率至多为50％。此外，通常通过柱层析实施纯化。因此制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的方法不适用于大规模工业化生产。此外，该方法的缺陷在于溴代巴豆酸无法由商业途径大量购得，以及相应的溴代巴豆酸甲酯仅能以大约80％的纯度获得。此等情形亦对该方法用于4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的工业化生产时的适用性产生不利的影响。
鉴于已知生产方法的上述缺陷，本发明的任务在于提供一种可生产氨基巴豆基芳基酰胺，特别是4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉的方法，该方法使用可容易地获得的高纯度起始原料，并且不需要使用任何重大的技术。因此，该新方法还应适用于工业规模级的合成并且因此适用于商业应用。
该任务是通过根据本发明的用于制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉以及其他的氨基巴豆基化合物的方法实现。除了能够高产率地在工业上实施之外，根据本发明的合成方法还具有化学纯度非常好以及小于0.1％的低顺式含量的优点。
一方面，本发明涉及一种制备通式(VII)的化合物的方法：
Figure A20081016648400051
其中X表示次甲基或氮原子，
Ra表示苯甲基、1-苯基乙基或者3-氯-4-氟苯基，以及
R3与R4表示直链的或者支链的C1-4-烷基，
包括下述合成步骤：
a)在经过相应的活化之后，使通式(V)的化合物与二-(C1-4-烷基)-膦酰乙酸在适宜的溶剂中发生反应，
Figure A20081016648400052
其中X表示次甲基或者氮原子，以及
Ra表示苯甲基、1-苯基乙基或者3-氯-4-氟苯基，以及
b)使用适宜的有机或者无机碱，使所得的通式(VI)化合物
Figure A20081016648400061
其中X表示次甲基或者氮原子，
Ra表示苯甲基、1-苯基乙基或者3-氯-4-氟苯基，以及
R1表示直链的或者支链的C1-4-烷基，
与下式的醛或者与相应的醛的等价物发生反应
Figure A20081016648400062
其中R3以及R4各自表示直链的或者支链的C1-C4-烷基，而这些基团可以是相同的或者不同的。
在第二方面，本发明涉及一种制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的方法，包括如下合成步骤：
a)在经过相应的活化后，使N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-4，6-二胺与二-(C1-4-烷基)-膦酰乙酸在适宜的溶剂中发生反应，以及
b)使用适宜的有机或者无机碱，使所得到的二烷基酯{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸酯与醛发生反应，其中该醛是由相应的(二甲基氨基)-乙醛-二烷基缩醛就地制备的。
优选地，在第二方面中，在步骤a)中二乙基膦酰乙酸被用作反应物。
优选地，在上述的两方面中，其特征在于在步骤b)中使用DBU(1，5-二氮杂-双环[4.3.0]壬-5-烯)、氢氧化钠或者氢氧化钾作为碱。更优选地，在步骤b)中使用氢氧化钾作为碱。
第三方面，本发明涉及一种制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐的方法，包括如第一方面的步骤a以及b，以及下述步骤c)：
c)通过在适宜的溶剂中与马来酸加热反应，将所得的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉转化为其二马来酸盐。
优选地，在第三方面，使用乙醇或者异丙醇作为溶剂，任选添加水。更优选地，使用至少2当量的马来酸。
本发明还涉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐。
本发明进一步涉及药物组合物，包含4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐，以及任选含有一或多种惰性载体及/或稀释剂。
本发明还涉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐在制备药物组合物中的用途，该药物组合物适用于治疗良性或者恶性肿瘤，用于预防和治疗呼吸道和肺部疾病，以及用于治疗胃肠道以及胆管以及胆囊疾病。
根据反应方程式2，在根据本发明的方法中，相应的氨基芳基化合物(V)与二-(C1-4-烷基)-膦酰乙酸，较佳为与二乙基膦酰乙酸，通过相应的活化后，在适宜的溶剂中发生反应，该活化较佳为利用1，1-羰基二咪唑、1，1-羰基二-三唑或者丙烷膦酸酐，尤佳为利用1，1-羰基二咪唑。所使用的溶剂可以为例如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或乙酸乙酯。
可以通过任何可能的酰胺连接方法实施活化，亦即，例如使用1，1-羰基二咪唑、1，1-羰基二-三唑、DCC(N，N-二环己基碳二亚胺)、EDC(N′-(二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)、噻唑烷-2-硫酮或者可能通过使用亚硫酰氯将其转化为相应的酰基氯。若需要，活化作用可以使用有机碱例如三乙胺或吡啶实施，同时可以另外加入DMAP(二甲基氨基吡啶)。适宜的溶剂包括DMF、THF、乙酸乙酯、甲苯、氯化烃或其混合物。
在下列化学式中
X表示次甲基或氮原子，
Ra表示苯甲基、1-苯乙基或者3-氯-4-氟苯基以及
R1表示直链的或者支链的C1-4-烷基。
该方法较佳地用于化合物，其中
X表示氮原子，
Ra表示3-氯-4-氟苯基以及
R1表示乙基。
反应方程式2：
Figure A20081016648400081
a)二-(C1-4-烷基)-膦酰乙酸，活化试剂
使用适宜的有机或者无机碱，使由此以高产率高纯度地获得的芳基酰胺(V1)与相应的2-氨基乙醛发生Wittig-Horner-Emmons反应(反应方程式3)。该反应可以直接实施或者在分离化合物(VI)之后，例如通过加入例如叔丁基甲基醚来沉淀而实施该反应。适宜的碱包括例如DBU(1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、氢氧化钠以及氢氧化钾，其中较佳地为氢氧化钠以及氢氧化钾并且尤佳地为氢氧化钾。除了醛之外，可以使用能够从中释放出醛(事先释放或者就地释放)的相应的等价物，例如其水合物或者缩醛。
反应方程式3：
b)醛，碱，THF/水
所使用的缩醛可以是例如如下一般类型的化合物：
Figure A20081016648400091
其中R2至R5各自表示直链的或者支链的C1-C4-烷基，且这些基团可以是相同的或者不同的。
较佳地
R3以及R4各自表示甲基，以及
R2以及R5各自表示乙基。
然后可以通过实质上已知的方法将如此所获得的化学式(VII)的氨基巴豆基芳基酰胺，例如化学式(I)的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉，转化为其盐，特别地是其生理上可接受的盐。较佳地可以将其转化为富马酸盐、酒石酸盐或者马来酸盐。尤佳的选择是结构式(Ia)的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉二马来酸盐以及如反应方程式4所示的将4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉转化为其二马来酸盐。为此，将化合物(I)溶解于适宜的溶剂中，如例如甲醇、异丙醇、正丁醇或者乙醇，视需要加入水，较佳为加入乙醇，并且与结晶马来酸或者马来酸溶液混合，并加热。当使用乙醇作为溶剂时，较佳地在60与75℃之间的温度下使用乙醇马来酸溶液实施上述步骤。所选择的反应条件较佳地能够使得所需要的盐尽可能迅速地被结晶出来。较佳地，使用大约2当量的马来酸。在已经开始出现结晶之后，将该混合物冷却至室温，搅拌并将由化合物(Ia)所组成的晶体分离出来。
反应方程式4：
Figure A20081016648400101
c)马来酸，乙醇
可以根据例如文献中所已知的方法制备化学式(V)的起始化合物。
可以从商业上可获得的3-氟-6-硝基苯酚(XIV)起始，经过烷基化、将氟原子交换为氨基并且与乙氧基丙烯酸酯、乙氧基亚甲基-氰基乙酸酯或者乙氧基亚甲基-丙二酸酯反应得到化学式(V)的喹啉组分，其中X＝CH(反应方程式5a)。
然后将通过此方法获得的化合物(XVII)如反应方程式6喹唑啉类似物中所描述转化为化合物(XVIII)。
反应方程式5a：
Figure A20081016648400111
为制备化合物(V)，其中X＝N，使用下述程序：
以商业上可获得的4-氯-邻氨基苯甲酸(VIII；X＝Cl)为起始原料，通过与甲脒-乙酸酯反应得到喹唑酮(quinazolinone)(IX)，然后使用硫酸与浓硝酸氮化(反应方程式5b)。作为选择，还可以使用4-氟-邻氨基苯甲酸作为起始原料。
反应方程式5b：
Figure A20081016648400112
d)甲脒-乙酸酯
e)H2SO4，浓HNO3。
然后对如此获得的氮化产物的所需要的区位异构体(X)进行氯化反应，并且氯化产物(XI)与相应的胺进行原位反应(反应方程式6)。
反应方程式6：
Figure A20081016648400121
f)SOCl2，乙腈
g)RaNH2
通过此方法所获得的式(XII)的化合物与(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃反应以形成化合物(XIII)。然后通过氢化化合物(XIII)或者反应方程式5a的化合物(XVIII)得到起始化合物(V)(反应方程式7)。
反应方程式7：
Figure A20081016648400122
h)(S)-(+)-3-羟基-四氢呋喃
i)H2
本发明还关于4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉二马来酸盐。由于该盐仅存在一种结晶变型，并且是无水的以及特别稳定的，因此该盐特别适合用于医药应用。
对于医药应用，活性物质不仅必须表现出所需要的活性，而且还必须符合其他的要求以允许其作为药物组合物。这些参数很大程度上与该活性物质的物理化学性质相关。
非限制性地，这些参数的例子是在各种环境条件下起始原料的效果的稳定性、在医药调配物的生产期间的稳定性以及在最终药品组合物中的稳定性。因此，应当保证即便在各种条件下该用于制备医药组合物的药用活性物质皆具有高稳定性。这对例如防止使用除了包含实际活性物质之外还含有其分解物的医药组合物是绝对必要的。在此等情况下医药调配物中活性物质的含量可能小于所规定的含量。
由于吸水所导致的重量增加，水分的吸收降低了药物活性物质的含量。在储藏时，必须通过例如加入适宜的干燥剂或者将该药剂储存在防潮的环境中以防止具有吸水倾向的医药组合物变潮。此外，若医药组合物被曝露在没有任何防潮措施的环境中，在制造期间吸收水分将降低医药活性物质的含量。较佳地，医药活性物质应该因此仅具有有限的吸湿性。
由于活性物质的结晶变型对于制剂的可再现的活性物质含量是重要的，因而需要尽可能地清楚任何以结晶形态存在的活性物质的多晶形性。如果存在活性物质的不同的多晶变型，必须小心操作以确保在随后的药物制剂中该物质的结晶变型不会改变。否则，其可能对该药物的药效再现性产生不利的影响。基于该原因，特征为仅具有轻微多晶态的活性物质是较佳的。
取决于调配物的选择或者制造方法的选择，在某种情况下另一个可能的特别重要的标准是该活性物质的溶解性。如果例如制备药物溶液(例如对于浸剂)，该活性物质在生理可接受的溶剂中应该充分溶解。对于用于口服的药物，同样非常重要的是该活性物质也应是充分可溶的。
本发明的问题在于提供一种药物活性物质，该药物活性物质的特征不仅在于其高药理学效力而且在于能够尽可能地满足上述物理化学要求。
通过4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉二马来酸盐可解决该问题。
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉二马来酸盐的熔点为178℃(参阅图2所示的热分析)。进而使用X射线粉末衍射研究结晶状的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉二马来酸盐。所得到的图如图1所示。下表列出了分析所得的资料：
表：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉二马来酸盐的X-射线粉末反射与(标准化的)强度
Figure A20081016648400141
Figure A20081016648400151
在上表中，值“2θ[°]”表示以度数为单位的衍射角，以及值“dhkl[
Figure A20081016648400152
]”表示在晶格面之间以
Figure A20081016648400153
为单位的指定距离。
在本发明的范围内，使用安装有PSD探测器以及一个作为X射线源的Cu阳极(CuKα-辐射，λ＝1.5418
Figure A20081016648400154
，40kV，40mA)的Bruker D8高级衍射仪记录X射线粉末图。
下述实例用于说明本发明。
实施方式
实施例1
{[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基氨甲酰基]-甲基}-膦酸二乙基酯
Figure A20081016648400161
将3.58kg的1，1-羰基二咪唑(22.16摩尔)放入12.8升四氢呋喃中，并在40℃温度下将其与溶解于6.5升四氢呋喃的4.52kg(22.16摩尔)的二乙基膦酰乙酸混合。在40℃温度下将该混合物搅拌30分钟。所得的溶液被称为溶液A。
将6.39kg(17.05摩尔)的N4-(3-氯-4-氟-苯基)-7-(四氢呋喃-3-基氧)喹唑啉-4，6-二胺放入26.5升四氢呋喃并在40℃与溶液A混合，并在30℃温度下搅拌2小时。向该悬浮液中加入64升叔丁基甲基醚并且在冷却至20℃后，通过离心分离除去沉淀。使用16升四氢呋喃与16升叔丁基甲基醚的混合物洗涤之，并然后使用32升水洗涤并在50℃下干燥。
产率：6.58kg(69.8％)的白色晶体，含量：HPLC 99.1Fl％
实施例2
(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基]-酰胺
Figure A20081016648400162
将5.6升30％的盐酸(53.17摩尔)加入至4.4升水中。然后在30℃温度下在20分钟内逐滴加入4.28kg的95％的(二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛(26.59摩尔)。在35℃温度下搅拌该反应溶液8小时，冷却至5℃并在氩气中保持。该溶液被称为溶液B。
将4.55kg(68.06摩尔)氢氧化钾溶解于23.5升水中并冷却至-5℃。该溶液被称为溶液C。
将5.88kg(10.63摩尔)((4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基氨甲酰基)-甲基)-膦酸二乙酯以及0.45kg氯化锂(10.63摩尔)放入23.5升四氢呋喃中并冷却至-7℃。在10分钟内加入冷的溶液C。然后在-7℃温度下在1小时内加入溶液B。在-5℃温度下再搅拌1小时后将该反应混合物加热至20℃并与15升水混合。在冷却至3℃温度后，抽滤该悬浮液，使用水洗涤沉淀物并干燥。产率：5.21kg的粗产品，100％，含水量：6.7％。
使用乙酸丁酯/甲基环己烷实施该粗产品的结晶。
产率：78％，纯度：HPLC 99.4Fl％，含水量：5.4％
实施例3
(E)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-(4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基)-酰胺二马来酸盐
将6.0kg(12.35摩尔)的(E-)-4-二甲基氨基-丁-2-烯酸-(4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉-6-基)-酰胺放入84升乙醇中并加热至70℃，并且与溶于36升乙醇的2.94kg(25.31摩尔)马来酸溶液混合。在开始结晶后，首先将该混合物冷却至20℃并搅拌2小时，然后在0℃温度下搅拌3小时。抽滤沉淀物，使用19升乙醇冲洗并在40℃温度下在真空中干燥。
产率：8.11kg(91.5％)
熔点：178℃
1H-NMR(CD3OD)：δ＝2.47+2.27(m+m，2H)，2.96(s，6H)，4.03(m，2H)，4.07+3.92(m+m，2H)，4.18+4.03(m+m，2H)，5.32(m，1H)，6.26(s，4H)，6.80(m，1H)，6.99(m，1H)，7.27(s，1H)，7.30(t，1H)，7.66(m，1H)，7.96(dd，1H)，8.62(s，1H)，9.07(s，1H)ppm
附图说明：
图1为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉二马来酸盐的X-射线粉末衍射图。
图2为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-喹唑啉二马来酸盐的热分析图。

Claims (6)

1.一种制备4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐的方法，包括以及下述步骤：
通过在适宜的溶剂中与马来酸加热反应，将4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉转化为其二马来酸盐。
2.如权利要求1的方法，其特征在于使用乙醇或者异丙醇作为溶剂，任选添加水。
3.如权利要求1或2的方法，其特征在于使用至少2当量的马来酸。
4.4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐。
5.药物组合物，包含4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐，以及任选含有一或多种惰性载体及/或稀释剂。
6.4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐在制备药物组合物中的用途，该药物组合物适用于治疗良性或者恶性肿瘤，用于预防和治疗呼吸道和肺部疾病，以及用于治疗胃肠道以及胆管以及胆囊疾病。
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