CN105534920A

CN105534920A - 一种药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN105534920A
Application number: CN201410594589.2A
Authority: CN
Inventors: 拥青她姆; 周炳城; 危军; 涂炎君
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2014-10-29
Publication date: 2016-05-04
Anticipated expiration: 2034-10-29
Also published as: CN105534920B

Abstract

本发明公开了一种药物组合物及其制备方法。具体地，本发明涉及药物组合物，该组合物包含活性物质(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((3S)-四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐、载体、崩解剂、助流剂和润滑剂。该组合物几乎不带静电，适于直接制成固体制剂。本发明还公开了由所述组合物制成的固体制剂。

Description

一种药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，更具体的说，涉及一种药物组合物及其制备的固体制剂。

背景技术

药物(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((3S)-四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐，通常直接合成得到的该活性成分(API)为针形，其导致：

1、由针状物的随机排列及长度而造成的其低堆积密度的较大变化，

2、由对准流动方向的针状物的抗性增加而造成的不良流动性，

3、由太多空气截留于最终掺合物内部而造成的在直接压缩制程期间片剂的顶裂或迭层,

4、低可压缩性，该活性成分还与其它赋形剂(例如粘合剂或填充剂)组合，这导致在干法制粒制程中产生机械上较弱的颗粒，以及随后在压片过程中由这些颗粒的破碎而造成的API的分离倾向，

5、由静电荷增加而造成的API在表面上的粘附性，此导致在加工过程中粉末混合物中API的选择性减少，且因此在所制造的片剂中缺乏API，其会显示不适当的含量测定值。

当用于直接压片制程时，所获得的API粉末具有不良流动性。这需要实质上降低标准压片速度，且由于模具的不完全填充而导致压实力及片剂质量的较高变化。由于粉末体积极大，因此不能达成目的片剂质量及可接受的片剂硬度。此外，压片制程中所施加的高压实力会导致顶裂，而低压实力会导致片剂的附着。

日本专利JP2013-64024提供了若干种先制粒再压片的方法，其中包括干法制粒或湿法制粒，显然该方法过于复杂且回避了该API粉末直接用于制剂时的问题，尤其是静电、与辅料的总混合物中API含量偏低的问题。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明另辟蹊径，提供了一种药物组合物，该组合物由占其总重如下百分比的组分组成：

(a)5％至40％重量的式1所示的(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((3S)-四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐

优选占10％至25％，

(b)一种或多种50％至90％重量的载体，优选占70％至85％，

(c)一种或多种0.5％至4.0％重量的崩解剂，优选占1.5％至2％，

(d)一种或多种0.8％至1.7％重量的助流剂，优选占1.5％，

(e)一种或多种1.0％至5.0％重量的润滑剂，优选占2％至5％。

优选地，所述式(I)化合物(本文亦称活性物质或API)与助流剂的重量比为10-20:1，更优选为16：1；

优选地，所述载体与助流剂的重量比为47-95:1，优选为75-85:1。

优选地，所述的载体为乳糖或/和微晶纤维素；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲淀粉钠，优选交联聚维酮；所述助流剂选自二氧化硅；所述润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂酸，优选硬脂酸镁。

更优选地，所述组合物的载体为乳糖和微晶纤维素，崩解剂为交联聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁；

更优选地，所述乳糖与微晶纤维素的重量比为3-6:1，进一步优选4-5:1。

优选的，本发明组合物的组分如B、C或D所示：

本发明的另一目的还在于提供一种制备该药物组合物的方法，该方法包括：

将助流剂、部分载体和崩解剂进行预混I，在加入式(I)化合物及剩余载体，进行预混II，再加入润滑剂混匀。

优选地，该药物组合物的制备方法为：将二氧化硅、微晶纤维素和交联聚维酮进行预混I，再加入式1化合物及乳糖，进行预混II，然后加入硬脂酸镁混匀。

优选地，所述预混I、II的总时间可为30-40min(本文均以本领域常用的转速15rpm折算)，更优选30min，进一步优选预混I为5min、预混II为25min；混合硬脂酸镁的时间可优选为5min。

本发明的另一目的在于提供一种由上述药物组合物制成的固体制剂，如粉剂、片剂或胶囊。

优选地，当为片剂时，可为包衣或未包衣片，可将上述药物组合物通过粉末直接压片制得。

优选地，直接压片所得的片剂的硬度≤10kg/cm²，更优选5-7kg/cm²。

发明人直面该API粉末直接用于制剂时所面临的技术问题，另辟蹊径，对处方进行研究后，发现一些辅料，例如微晶纤维素会产生静电，而通过调整API与辅料的配比组成，尤其是调整助流剂如二氧化硅的用量、配比，发明人惊奇地发现，所制得的组合物几乎无静电，其API含量高，非常接近理论值，非常适于直接制成固体制剂如直压片。另外，通过调整组合物中粉末的混合顺序，在各步混合过程中均不产生静电，操作更易控制，API的损失更少，粉末混合更均匀，最终所得制剂如片剂中API的均一度得到了提高。

附图说明

图1为实施例3参比制剂与片剂C的溶出曲线对比图。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行进一步的说明。但本发明的范围并非限定于此。

实施例1：

处方：

按上述处方取料，将活性物质、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮混合，得中间体混合物，再加入二氧化硅与硬脂酸镁混合，得最终混合物。

肉眼直接观察整个过程中各混合物粉末的带静电状况，发现中间体混合物均带静电，但各处方最终混合物的带静电状况不同，测得的颗粒含量不同，结果见下表1。

表1实施例1实验相关结果

组合物	A	B	C	D	E
						性状	静电	良好	良好	良好	静电
颗粒含量	93.2％	98.7％	99.8％	98.1％	94.9％

注：本文中颗粒含量在本领域指——API在组合物中的重量百分比的测量值/理论值，理论值亦称标示量，通常以API在处方设计的投料中所占的比例为准。

由表1实验结果可知：二氧化硅用量对中间体混合物的带静电状况存在明显影响，同时影响颗粒中药物的含量；二氧化硅用量在0.8％至1.7％时(如组合物B、C、D)，最终混合物粉末基本无静电，超出该范围则均明显带静电，颗粒含量明显降低。

实施例2：

以实施例1组合物C为对象，摸索不同混合工艺对组合物、最终片剂(直接由组合物C压片制得)的影响，工艺方案小结如下：

注：预混I、预混II、总混为依次进行的步骤，即，将物料全部加入上步所得混合物中，然后再进行混合。

结果：观察发现方案1、2总混后所得的组合物均无静电，但方案1预混所得的中间体混合物有静电现象，而方案2预混I、预混II所得的中间体混合物均无静电；对各步所得混合物取6个样品，测其颗粒含量并计算其偏差RSD，结果见表2.1、2.2。

表2.1方案1混合均匀度结果

注：本表中％指颗粒含量，下表2.2亦同。

表2.2方案2混合均匀度结果

注：预混I、预混II合称预混步骤。

显然，方案2整个过程均不产生静电，API的损失更少，其预混、总混过程中颗粒含量的均匀度均明显优于方案1。

所得片剂的均匀度试验结果为：

显然，方案2片剂含量均匀度更好。

沿用组合物C的处方及方案2的工艺，继续研究工艺中压力对溶出的影响，溶出方法如下：

溶出介质：pH4.0枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液,900ml。

方法：桨法

转速：75转/分

溶出度评价方法：15min累计溶出度的限度为标示量的80％。

表2.3实施例2溶出度结果

从上可知，片芯硬度在≤10kg/cm²范围内时，溶出度间无明显差异，片芯硬度＞10kg/cm²时，溶出度出现明显降低。

实施例3

1、处方

片剂	参比制剂	C
			成分	mg/片	mg/片
活性物质	59.12	59.12
			乳糖	247.72	234
微晶纤维素	36.96	50.68
			交联聚维酮	7.2	5.4
二氧化硅	1.8	3.6
			硬脂酸镁	7.2	7.2

2、制备工艺

2.1参比制剂采用干法制粒工艺制备样品；

2.2片剂C采用实施例2中方案2的制备工艺制备样品，硬度控制在5～7kg/cm²。

3、溶出度

按照上述表2.3所用的溶出方法测定片剂的溶出度，溶出数据结果如下：

时间/min	参比制剂	片剂C
			5	56％	93％
10	96％	98％
			15	97％	98％
30	98％	99％

溶出曲线对比见图1。

显然，片剂C的溶出较参比制剂更快、更好。

Claims

1.一种药物组合物，以重量百分比计，该组合物由下列组分组成：

a)5％至40％的式(I)所示的(2E)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-(((3S)-四氢-3-呋喃基)氧基)-6-喹唑啉基)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐

b)一种或多种50％至90％的载体，

c)一种或多种0.5％至4.0％的崩解剂，

d)一种或多种0.8％至1.7％的助流剂，

e)一种或多种1.5％至5.0％的润滑剂。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量百分比计，该组合物由下列组分组成：

a)10％至25％的所述式(I)化合物,

b)一种或多种70％至85％的载体，

c)一种或多种1.5％至2％的崩解剂，

d)一种或多种0.8％至1.7％的助流剂，

e)一种或多种2％至5％的润滑剂。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述式(I)化合物与助流剂的重量比为10-20:1，优选为16：1。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述载体与助流剂的重量比为47-95:1，优选为75-85:1。

5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的载体为乳糖或/和微晶纤维素；所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲淀粉钠，优选交联聚维酮；所述助流剂选自二氧化硅；所述润滑剂选自硬脂酸镁或硬脂酸，优选硬脂酸镁。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的载体为乳糖和微晶纤维素；所述崩解剂为交联聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸镁。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述乳糖与微晶纤维素的重量比为3-6:1，优选4-5:1。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，其组成如组合物B、C或D所示：

9.一种如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将助流剂、部分载体和崩解剂进行预混I，在加入式(I)化合物及剩余载体，进行预混II，再加入润滑剂混匀；优选将二氧化硅、微晶纤维素和交联聚维酮进行预混I，再加入式(I)化合物及乳糖，进行预混II，然后加入硬脂酸镁混匀。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述预混I、II的总时间为30-40min，优选预混I为5min、预混II为25min。

11.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物制得的固体制剂。

12.一种片剂，其特征在于，通过如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物直接压片制得。

13.如权利要求12所述的片剂，其特征在于，所述直接压片所得的片剂的硬度≤10kg/cm²，优选5-7kg/cm²。