CN102056589A - 包含bibw 2992的固体药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含活性物质BIBW 2992二马来酸盐的药物剂型，该药物剂型提供活性物质的立即释放特性，此外，本发明涉及呈粉末形式的包含BIBW 2992二马来酸盐(BIBW 2992MA2)的压实中间体，其通过使用组合滚筒压实步骤与筛分步骤，自BIBW 2992MA2制备，自所述压实中间体制备的中间体掺合物，以及提供该活性物质的立即释放特性的现成可使用/可食入的固体口服制剂，其由所述压实中间体或由所述中间体掺合物制成，例如胶囊及片剂制剂，例如通过直接压缩制备的未包衣或薄膜包衣片剂；及其制备方法。

Description

包含BIBW 2992的固体药物制剂
技术领域
本发明在一方面涉及含有活性物质BIBW 2992二马来酸盐的药物剂型(pharmaceutical dosage form)，其提供该药品的立即释放溶出特性(immediate release dissolution profile)。
根据第二方面，本发明涉及呈粉末形式的压实中间体(compacted intermediates)，其包含沉淀的BIBW 2992二马来酸盐(下文缩写为BIBW 2992MA2)，该压实中间体可通过组合压实步骤(滚筒压实(roller compaction)、压块(briquetting)或预压(slugging))以及随后一个或多个筛分步骤，自BIBW2992MA2，任选地与润滑剂例如硬脂酸镁混合而获得；由该压实中间体制备的中间体掺合物(intermediate blends)；以及提供立即释放溶出特性的现成可使用/可食入的固体口服制剂，其由所述压实中间体或由所述中间体掺合物制成，例如口服粉剂或胶囊，和片剂制剂，例如通过直接压缩制备的未包衣或薄膜包衣的片剂。本发明还提供制备上文提及的压实中间体、中间体掺合物及固体口服制剂的方法。
发明背景
活性成分自药物剂型被吸收和在作用部位可获得的速率与程度定义为生物利用度(Chen，M.L.等人，Bioavailability and bioequivalence：an FDAregulatory overview，Pharm.Res.2001，18，1645-1648)。但是，在作用位点上评价药物是极不可行的。因此，生物利用度以全身循环中的药物浓度为基础进行评估。系统曝露(systemic exposure)通过测量药物给药后活性药物在不同时间点的血液或血浆浓度以及计算浓度-时间曲线下面积(AUC)确定。血液/血浆药物浓度时间分布形态受到溶出动力学、溶解度、吸收、新陈代谢、分布及排泄所影响。
原则上，给药之后自固体口服剂型的药物吸收可取决于固体口服剂型的溶出度，其源自一系列同时且连续的过程及穿过胃肠道的消化道壁的渗透性。取决于药物物质的生物医药分类系统(Biopharmaceutical Classification System，BCS)，体外溶出可与预期体内血浆浓度及其生物利用度相关(Guidance for Industry，Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms，U.S.Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration，Center for Drug Evaluation and Research(CDER))，1997年8月)。
基于上述概况考虑，立即释放固体口服剂型(如片剂与胶囊)的体外溶出测试可用以评估药品的品质。立即释放产品允许成分或活性部分在胃肠道中溶出，而不会引起药物溶出或吸收的任何延迟或延长。立即释放产品的溶出测试要求，参见Guidance for Industry(CDER 1997)“Dissolution testing for immediate release solid oral dosage forms”，(CDER 1997)“Immediate release solid oral dosage forms-Scale up and Postapproval Changes”，ICH GuidanceQ6A，Specifications：“Specifications：Test Procedures and Acceptance Criteria For New Drug Substances And New Drug Products。公开于欧洲药典6.3(6th版)中最常采用的溶出测试方法是吊篮法(装置1)与桨法(装置2)。所述方法简单、稳定、良好标准化且全世界通用。其具足够灵活性以允许对多种药品进行溶出测试。以下影响溶出行为的参数可(例如)与用于立即释放固体口服产品的适宜体外溶出测试条件的选择相关：装置、搅拌速度、溶出介质和温度。
BIBW 2992已知为化合物4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，
BIBW 2992为erbb1受体(EGFR)和erbB2(Her2/neu)受体酪氨酸激酶的强效且选择性双重抑制剂。此外，BIBW 2992设计为与EGFR及HER2共价结合，从而使其所结合的受体分子不可逆失活。该化合物、其盐(例如二马来酸BIBW 2992MA2)及其结晶变体(crystalline modification)、其制备以及包含BIBW 2992或其盐的药物制剂公开于WO 02/50043及WO 2005/037824中。这些文献在此引入作为参考。下文提及的BIBW 2992BS是指游离碱形式的该化合物，等同于如以上式表征的BIBW 2992。
BIBW 2992适于治疗肿瘤疾病；肺及呼吸道分泌过多疾病；胃肠道、胆管及胆囊疾病。可BIBW 2992治疗的适应症及组合治疗公开于WO2007/054550及WO 2007/054551。
发明潜在问题概述
除活性药物成分(API)的药理学活性之外，还存在与固体口服剂型(如口服粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊、咀嚼片、分散片、含片或锭剂)的制备相关的活性物质的多种物理或物理化学特征。为达成适合的制剂特征，如准确的含量测定、药品的含量及质量均一性、化学及物理稳定性及适当溶出速率以及产品中间体的特征必须足以用于稳定、快速及加工经济有效。
在不受限制的情况下，与加工活性剂(药物物质)相关的这些参数的实例为：药物物质在各种环境条件下的稳定性，其可强烈地影响最终药物制剂(药品)的稳定性；及药物物质的物理特征，例如堆密度(即，堆积密度(poured density)及振实密度(tapped density))或导出的Hausner因子(表1)、粒子形态、形状、针状物的长度与宽度的比率、粒度分布、静电荷及表面粘附性，其可因药物物质的沉淀及干燥条件而变化。这些特征可显著影响药物物质加工成为最终制剂的关键特征，例如流动性及可压缩性。
表1：Hausner因子及相应流动性
  Hausner因子   流动性
  1.05-1.18   极佳
  1.14-1.19   良好
  1.22-1.27   可接受
  1.30-1.54   差
  1.49-1.61   极差
  ＞1.67   不流动
Hausner因子为由公式堆密度/振实密度计算的总体积与压实体积的比率。堆密度根据Ph.Eur.2.9.15(欧洲药典，第4版)作为堆积密度测量。振实密度根据Ph.Eur.2.9.15(还参见Voigt R.，Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie[Textbook of Pharmaceutical Technology]，Verlag Chemie，第5版，第148页)测量。Hausner因子为粉末的流动性/可压缩性的量度，且理想地应接近1。
这些特征对于粉末混合物在压片机的管、料斗及给料器中移动过程中阻碍其内的API分离极为重要。其确保在一个药品批次内、尤其在低剂量制剂或直接压缩制程中具有可重现且均一的API含量。此外，这些特征极大地影响药物物质或其与赋形剂的混合物的例如流动性、可压缩性、粘着性及润滑性的参数，且因此在自动化生产中对于可加工性至关重要。
为制造片剂，材料能自由流入模具为必需的，以便确保足够及可重现的片剂质量及片剂硬度。材料还必须具有某种程度的粘着性以避免压实物在处理时破碎及散开。最后，材料应具有一定程度的润滑性以便使压片过程中材料、冲头与模具之间的摩擦最小化且允许片剂的移出。关于用作最终剂型的压实物，其还必须具有合适的硬度、崩解能力以及速度及均一性。
最终，药物组合物的性质同样还明确有助于活性剂的生物利用度，且因此有助于预期医学用途中药物的功效。
为改良与将活性化合物制成满足由管理机构确定的准则/标准及由治疗目概况(例如指定的生物利用度及药物动力学概况)给定的具体要求的固体口服药物制剂相关的药物物质的这些性质，可应用若干物理或物理化学处理，例如重结晶、转化成不同多晶型形式、与若干赋形剂或辅助材料混合、粉碎以将粒度减小至合适程度，或将药物物质转化成可进一步加工的中间体固体形式，例如将粉末转变成颗粒。
广义的粉碎为减小粒子或聚集体的尺寸的机械处理，且包括多种操作，包括切割、切碎、研磨、压碎、碾磨、微粉化及研碎。常将材料粉碎以改良可压缩性。材料的可压缩性明显受粒子的粒度或表面积影响。
由于尽管加工过程中需要苛刻条件，必须尽可能避免作为研磨(或微粉化)的副作用的药物活性物质的降解和/或无定形化，因此活性物质应在整个研磨过程中高度稳定是绝对必要的。只有当满足此要求时才有可能以可重现方式制备出始终含有规定量的活性物质的均质药物制剂。
粉碎过程还受材料性质(如形状或熔点)的影响。这些方面不适当的材料可在加工过程中阻塞研磨室，使其不经济地中断，以致必需进行清洗操作。
将粉末转变成颗粒(由一系列粉末粒子构成的小粘着性物质)可为掩盖不适当物理化学API特征的另一方法，其常提供许多优点，包括改良掺合物的均一性、改良粒度的均一性、减少粉尘危害、使产物流动性改良、改良均一的堆密度、控制粒子硬度及改良可分散性。最常用的制粒方法为湿法制粒、干法制粒及热熔融制粒。
在湿法制粒中，将液体粘合剂溶液与一堆混合粉末混合，以将粒子聚集在一起成为颗粒。接着对潮湿物质进行过筛、干燥，并将其碾磨成所需尺寸。
还可对该物质进行干法过筛，使其润滑，并压缩或挤压经过多孔筛且接着干燥。在干燥时，常需要保持制粒过程中的残余量的水分以维持水合状态且减少粒子上的静电荷。制粒过程中的水分含量应均一。湿法制粒具有许多缺点。主要缺点为所涉及的分离步骤的次数，以及进行该方法所需的时间及劳动。另外，水性溶剂的使用受欲制粒的产物的稳定性限制。爆炸因素及环境规章可限制使用某些有机溶剂。
若材料具有形成颗粒的足够的固有结合性或粘着性，则可使用干法制粒。干法制粒是指无需使用液体的制粒过程。为使材料能进行干法制粒，至少一种其组份(活性成分或稀释剂)必须具有粘着性。干法制粒可通过称为“预压”的方法进行。在“预压”中，通常通过使用大型平底工具的压片机(线型压力机(linear press)的实例如在美国专利4,880,373中说明)首先将欲制粒的材料制成大的压缩物质或“结块”。通过历经足够时间使空气自欲压实的材料逸出可形成相当致密的结块。接着将压缩结块人工或自动(例如通过粉碎机)粉碎并穿过所需网筛。通过“预压”形成颗粒还称为预压缩。当由粒状结块材料制成片剂时，该过程称为“双重压缩法”。
干法制粒还可使用“滚筒压实机”进行。在滚筒压实机中，通过将材料在两个高压滚筒之间通过，从而使材料粒子坚固且密实。接着通过碾磨将来自滚筒压实机的致密材料减小至均一颗粒尺寸。接着可将均一颗粒与其它物质(例如润滑剂)混合，以将材料制成片剂(例如通过旋转压片机)。除医药用途之外，滚筒压实还用于其它工业，例如食品工业、动物饲料工业及肥料工业。
API与赋形剂(主要为粘合剂(如糖)、无机物质(如磷酸氢钙)、纤维素或其衍生物)的干法制粒可为制粒的有效且有用的方法。尤其当API易受水分影响且最终产物的稳定性可受湿法制粒技术影响时。
但当所获得的颗粒的可压缩性在片剂的第二压实步骤降低时，干法制粒还存在问题。由于通过将干燥粒状粉末压缩成片剂，故主要通过减少系统的孔隙率来达成较低片剂硬度及延迟的崩解。若孔隙率过低，则不可将水导入支持崩解的片剂核心。因此常仅将部分所使用的赋形剂添加至干法制粒步骤中以确保片剂的适当硬度及崩解速度。
作为最常见的干法制粒方法的滚筒压实能够在短期内处理大量材料。作为特定亚型，压块利用经特殊设计的压实滚筒，其将压实粉末分成数片(团块)。通过“预压”的干法制粒可为缓慢、低效的，且为得到成功制剂常常需要数次尝试以确保材料流动。对于干法制粒，压实力的分布范围及均一性对于颗粒孔隙率的均一性至关重要，以确保最终产物的均一硬度及崩解。
熔融制粒为借助粘合剂将处于熔融态或在加工过程中熔融的固态的粉末聚结的方法。选定的装置为高剪切混合器，其中可通过加热套或由叶轮片产生的摩擦力将粉末的温度升至高于可熔粘合剂的熔点。制粒终点相关温度的确定对于熔融制粒至关重要。因此该过程难以控制。此外，制粒物质常粘附于制粒机筒壁上，产生组份分布、API的含量均一性及粒度分布不均一的物质。
EP 0 241 126A1公开了一种药物组合物，其包含由布洛芬(ibuprofen)晶体的聚集体组成的颗粒，从而提供比块状结晶布洛芬更好的流动性。通过将结晶布洛芬压实以形成不含赋形剂的颗粒状聚集体，来制造该组合物。用于压实的方法包括在滚筒之间压实、在制粒筒中挤压或压实。
EP 0 172 014A1公开了一种适于进一步加工的颗粒形式的药物组合物，其包含85至99重量％的布洛芬、15-1重量％的交联羧甲基纤维素钠及任选0.4至1重量％的作为赋形剂的胶态二氧化硅，该药物组合物通过使混合物通过滚筒压实机或经过预压操作，且将该经压实或预压的组合物经由振动筛或系列筛网筛选来制备。
发明潜在问题详述
如WO 2005/037824中所述的BIBW 2992MA2显示出在制备固体口服剂型的过程中与可加工性相关的以下挑战性物理化学性质：
-水分的敏感性，水分会影响API的化学稳定性并导致活性成分减少及水解降解产物的污染增加；
-针状的沉淀的活性成分，其导致
-由针状物的随机排列及长度而造成的其低堆积密度的较大变化，
-由对准流动方向的针状物的抗性增加而造成的不良流动性，
-由太多空气截留于最终掺合物内部而造成的在直接压缩制程期间片剂的顶裂(capping)或迭层(laminating)，
-低可压缩性，该活性成分还与其它赋形剂(例如粘合剂或填充剂)组合，这导致在干法制粒制程中产生机械上较弱的颗粒，以及随后在压片过程中由这些颗粒的破碎而造成的API的分离倾向，及
-由静电荷增加而造成的API在表面上的粘附性，此导致在加工过程中粉末混合物中BIBW 2992MA2的选择性减少，且因此在所制造的片剂中缺乏API，其会显示不适当的含量测定值。
沉淀的BIBW 2992MA2显示出其堆积密度的随机可变性。其随不同针状物长度而在0.12至0.40g/ml范围内变化(表2)。
表2：未碾磨BIBW 2992MA2的堆密度的批次与批次之间的可变性
  批次   堆积密度(ρP)[g/mL]  振实密度(ρT)[g/mL] Hausner因子(ρT/ρP)
  0   0.23   0.28   1.20
  1   0.12   0.16   1.33
  2   0.40   0.43   1.08
  3   0.31   0.39   1.26
对于稳定的制备方法而言，超过100％的变化是不可接受的。尤其在含有大于10％的量的API的制剂中，对直接压缩的影响主要由缺乏稀释造成，而该稀释会平衡或掩盖如下文所述的BIBW 2992MA2的不利物理化学性质：
当用于直接压片制程时，所获得的BIBW 2992MA2粉末具有不良流动性。这需要实质上降低标准压片速度，且由于模具的不完全填充而导致压实力及片剂质量的较高变化。由于粉末体积极大，因此不能达成目的片剂质量及可接受的片剂硬度。此外，压片制程中所施加的高压实力会导致顶裂，而低压实力会导致片剂的附着。
因此，本发明的目的为提供适于以商业规模进一步加工成口服给药的固体药物制剂的呈固体粉状形式的BIBW 2992MA2，其满足药物组合物的严格要求。不管如上所述的初始堆密度如何，此目的必须达成。
改良与生产规模的可加工性相关的BIBW 2992MA2药物物质的性质(即，将药物物质转化成制造固体口服药物组合物的合适形式)的若干方法均失败，例如重结晶实验不能得到满足所需性质的BIBW 2992MA2。
对于具有所展现的物理化学性质的沉淀活性物，通常应用各种制粒技术。因为加工过程中API发生水解分解及进一步降解反应，所以湿法制粒不合适。
利用沉淀的API使用干法制粒加工进行实验得到堆积密度不同且颗粒的物理稳定性不良的产物。因而API并不与其它赋形剂形成持久结合，且在进一步加工的过程中分离。因此混合物中的针状BIBW 2992MA2在移动过程中上升，从而产生不均一掺合物。故所制造的第一片剂的含量将较低，而最后片剂含有过量的API。总之，批次中API含量的均一性是不够的。此外，归因于混合物的双重压实，因此由干粒API获得的片剂的崩解及硬度不令人满意。
而应用干法制粒利用经碾磨的API进行实验得到具有极佳含量一致性的稳定颗粒，以及在最终掺合物中不含针状晶体的产物，由于可溶的API的表面积增加而使所获得的片剂的崩解不令人满意地延长。
其它缺点为颗粒中含有大量细粉，导致压缩力的变化。
利用沉淀的API进行热熔融制粒还得到具有极佳含量均一性的稳定颗粒和在最终掺合物中不含针状晶体的产物，然而，此方法的缺点为将颗粒制为片剂所需的压缩力变化、产物堆积密度的变化及在混合器的制粒筒内形成壁粘附(wall-adhesion)的趋势。
上文概述的结果显示，实际上，对于BIBW 2992MA2的变化的物理化学特征而言，简单地常规应用现有技术的技术不可能确保稳定的方法及恒定的药品品质。
发明概述
根据第一方面，本发明的目的在于获得上述药物物质的药物剂型，其满足有关所需目的剂量范围的适当生物利用度要求，且其另一特征在于提供适当的活性成分血浆浓度-时间曲线的具体立即释放特性范围。该具体释放曲线特征对于此药物物质的现有技术是未知的。
本发明的第一方面为活性物质BIBW 2992MA2的药物剂型，其提供在pH值为1至6.8的整个生理相关pH范围内和水中(900mL溶出介质，50/75rpm搅动速度，37℃的温度)的立即释放溶出特性。溶出特征遵守推荐的关于在60分钟或不到60分钟内溶出不少于85％(Q＝80％)的立即释放固体口服剂型的接受准则(Guidance for Industry，Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms，U.S.Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration，Center for Drug Evaluation and Research(CDER)，1997年8月)。优选地，不少于85％(Q＝80％)的活性物质BIBW 2992MA2(API盐)在30分钟或不到30分钟内溶出，更优选在15分钟内溶出。
本发明的另一方面为上述药物剂型，其在上述条件下显示相当的(comparable)体外溶出曲线，而与1至160mg的活性物质剂量强度(优选在5至100mg的剂量强度范围内或更优选在5至50mg的剂量强度范围内)无关。
本发明的另一方面为活性物质BIBW 2992MA2的药物剂型，其提供如下立即释放特性，分析物/活性物质在血浆中的稳态最大浓度(Cmax，ss)以与剂量成比例的方式增加(in a dose-proportional manner)，优选当活性物质的剂量范围介于10与160mg之间，优选介于10与100mg之间时。
与本发明有关所提供的任何范围意欲包括极限值，例如定义为“介于10与160mg之间”的范围包括10和160mg的下限值及上限值。
本发明的另一方面为活性物质BIBW 2992MA2的药物剂型，其提供如下立即释放特性，分析物/活性物质在血浆中的稳态剂量校正最大浓度(Cmax，ss，norm)对于不同剂量均类似，优选当活性物质的剂量范围介于10与160mg之间，优选介于10与100mg之间时。
本发明的另一方面为活性物质BIBW 2992MA2的药物剂型，其提供如下立即释放特性，在给药时间间隔τ内，分析物/活性物质在血浆中的稳态血浆浓度-时间曲线下面积(AUCτ，ss)以与剂量成比例的方式增加，优选当活性物质的剂量范围介于10与160mg之间，优选介于10与100mg之间时。
本发明的另一方面为活性物质BIBW 2992MA2的药物剂型，其提供如下立即释放特性，在给药时间间隔τ内，分析物/活性物质在血浆中的稳态血浆浓度-时间曲线下剂量校正面积(AUCτ，ss，norm)对于不同剂量均类似，优选当活性物质的剂量范围介于10与160mg之间，优选介于10与100mg之间时。
本发明的另一方面为活性物质BIBW 2992MA2的药物剂型，其提供如下立即释放特性，该立即释放特性的特征在于，该药物剂型在单次给药之后以及稳态下，于0.75与7小时之间(优选具有介于1至6小时之间的中位数(median value))在癌症患者的血浆中达到最大血浆浓度。
本发明的另一方面为活性物质BIBW 2992MA2的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含20mg BIBW 2992MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则患有多种晚期实体肿瘤的癌症患者在稳态下在血浆中的最大血浆浓度至少在5ng/mL与100ng/mL的范围内，其中几何平均值在15至35ng/mL之间。
本发明的另一方面为活性物质BIBW 2992MA2的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含30mg BIBW 2992MA2(API盐)的剂型每日一次给药最少14天的周期时，则患有多种晚期实体肿瘤的癌症患者在稳态下在血浆中的最大血浆浓度至少在5ng/mL与30ng/mL的范围内，其中几何平均值在25至120ng/mL之间。
本发明的另一方面为活性物质BIBW 2992MA2的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含40mg BIBW 2992MA2(API盐)的剂型每日一次给药最少14天的周期时，则患有多种晚期实体肿瘤的癌症患者在稳态下在血浆中的最大血浆浓度至少在5ng/mL与230ng/mL的范围内，其中几何平均值在25至120ng/mL之间。
本发明的另一方面为活性物质BIBW 2992MA2的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含50mg BIBW 2992MA2(API盐)的剂型每日一次给药最少14天的周期时，则患有多种晚期实体肿瘤的癌症患者在稳态下在血浆中的最大血浆浓度至少在5ng/mL与230ng/mL的范围内，其中几何平均值在35至120ng/mL之间。
本发明的另一方面为上述药物剂型，其中其为可口服递送的剂型。
本发明的另一方面为上述药物剂型，其为片剂、胶囊、丸剂、粉剂或颗粒剂的形式。
本发明的另一方面为上述药物剂型，其用作药物。
本发明的另一方面为上述药物剂型，其作为具有抗增殖活性的药物组合物使用。
本发明的另一方面为上述药物剂型，其用于治疗选自肿瘤性疾病的疾病或病症。
本发明的另一方面为上述药物剂型在制备用于治疗选自肿瘤性疾病的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一方面为一种治疗和/或预防选自肿瘤性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于向患者每日一次或数次口服给药有效量的上文定义的药物剂型。
根据第二方面，本发明涉及一种包含呈粉末形式的BIBW 2992MA2的压实中间体，其可通过组合压实步骤(滚筒压实、压块或预压)与随后压实活性物的筛分而获得，任选与润滑剂混合以调整并平衡其整体性质，且因此确保其适于进一步加工成为成品剂型。
本发明的另一方面涉及自该压实中间体制备的中间体及最终掺合物，其适于在制备固体口服剂型的过程中进一步加工。
本发明的另一方面涉及由该压实中间体或这些中间体掺合物或该最终掺合物制成的现成可使用/可食入的固体口服制剂，例如胶囊及片剂制剂，例如通过直接压缩制备的未包衣或薄膜包衣的片剂。
本发明的另一方面涉及制备上文提及的压实中间体、中间体掺合物及固体口服制剂的方法。
发明详述
溶出特征及药物动力学性质
实施例(表4)中所述的BIBW 2992MA2薄膜包衣片剂的四种剂量强度(20、30、40、50mg)进行体外比较的溶出测试按照欧洲药典6.2的装置2(桨法)，且于下文中描述：
仪器：                装置2(桨法)
桨速：                50/75rpm
溶出介质：            0.05M磷酸盐缓冲液，pH 6.8
                      Mc Ilvaine缓冲液，pH 4.0
                      0.1M HCl，pH 1
                      水(50rpm)
体积：            900ml
取样时间点：      5、10、15、20、30分钟
片剂数量(n)：     每种剂量强度12粒
用HPLC-UV进行溶出容器中的浓度测量。
图6-9中分别显示了在pH 1.0、4.0、6.8和水中利用20、30、40和50mg剂量强度的本发明的BIBW 2992MA2薄膜包衣片剂所获得的溶出曲线。所获得的每批12粒薄膜包衣片剂的样品的平均值及y误差棒表示经计算的95％置信区间。如自图6-8可见，在15分钟之后所有四种剂量强度均溶出超过85％。因此，制剂的所有四种剂量强度被认为等效。基于四种剂量强度(20、30、40、50mg)的BIBW 2992MA2薄膜包衣片剂的类似快速体外溶出行为，可预期等效的体内效能。
在四个针对患有多种晚期实体肿瘤的癌症患者的I期研究中，分析BIBW 2992的药物动力学(PK)特征。将详细描述一个试验中的40mg剂量组作为所有这些研究及所有经测试剂量组(10至100mg)的代表。图10显示在治疗期1(治疗前28日)的第27日给予40mg BIBW 2992(每日一次)之后的个别及几何平均(gMean)血浆浓度时间曲线。在口服给予之后，BIBW 2992的血浆浓度增加，其中峰值血浆浓度通常在给药之后约2至5小时出现。在接下来的数小时内(直至给药后9h)，血浆浓度降低，显示第一处置相(disposition phase)。在给药后9h至24h的时间间隔中观察到第二处置相。基于这些资料，BIBW 2992展示至少双指数处置动力学(biexponential disposition kinetics)。
图10显示的为40mg剂量组的个别(n＝17)患者的血浆浓度的高个体间可变性。在不同时间点时活性物质的血浆浓度的可变性(gCV＝变化的几何系数)在给药之后最多9小时为109-159％，但在稍后的时间点时(在给药之后24小时)为66.9至72.9％。
在四个用BIBW 2992单一疗法对患有多种晚期实体肿瘤的癌症患者进行治疗的I期试验中，以及在利用BIBW 2992疗法连同多西他赛(docetaxel)进行治疗的一个试验中，对于每日一次给药的单次给药之后和在稳态下经由目测检查均未观察到活性物质的AUC和Cmax偏离与剂量成比例增加的迹象。因此，对于qd(每日一次)给药，在单次给药之后和在稳态下，癌症患者体内活性物质的gMean Cmax，ss和AUCτ，ss以与剂量成比例的方式增加。图11和12显示的为在稳态下的个别PK参数作为来自四个I期单药疗法试验的所有Cmax以及AUC值的代表。图13和14显示的为BIBW 2992的个别PK参数作为来自BIBW 2992连同多西他赛的I期组合试验的所有Cmax和AUC值的代表。经由目测检查(资料未示出)发现，在各种临床试验中，所观察的在药物给予之前于稳态下测量的癌症患者体内的药物血浆浓度(Cpre，ss)并未偏离剂量比例(dose-proportionality)关系。
包含BIBW 2992MA2的固体制剂及其制备方法
已发现发明的潜在问题可通过以下方法解决：应用针对活性成分BIBW2992MA2的压实步骤(滚筒压实、压块或预压)以使材料密实，且应用一个或多个随后的筛分步骤以打碎带状物以及进一步减少粒度及分散API，随后将其与所有赋形剂掺合并进一步直接压缩。
包含BIBW 2992MA2的压实中间体
本发明的一个方面涉及一种包含BIBW 2992MA2的呈粉末形式的压实中间体，该压实中间体可通过选自滚筒压实、压块或预压的压实步骤与压实之后至少一个筛分步骤组合，自BIBW 2992MA2获得，任选地与润滑剂混合。
本发明的压实中间体在其最广泛的实施方案中为呈粉末形式的BIBW2992MA2，包含以API盐的量计算为0至2.0％量的润滑剂。
其为通过以下参数表征：
粒度分布按照Ph.Eur.2.9.35(欧洲药典6.02版)的范围指定。
“x10”是指对应于筛下物累积分布(cumulative undersize distribution)的10％的粒度。
“x50”是指中值粒度，即，这些粒子中有50％小于x50且这些粒子中有50％大于x50。
“x90”是指对应于筛下物累积分布的90％的粒度。
-广泛的实施方案中，粒度分布的特征在于以下范围：x10＜200μm、1μm＜x50＜300μm、75μm＜x90＜600μm；
-优选为以下范围：x10＜100μm、1μm＜x50＜200μm、75μm＜x90＜400μm；
-且，最优选地且如图4及图5所示例性显示，其特征在于以下范围：
-x10＜5um、1μm＜x50＜100μm、75μm＜x90＜200μm及x100＜1000μm。
-堆积密度(ρp)可指定在以下范围内：0.2g/mL＜ρp＜1.0g/mL，
-Hausner因子(HF)可指定在以下范围内：1.00＜HF＜1.30。
自BIBW 2992MA2的压实中间体制备中间体掺合物
本发明的另一方面涉及自包含BIBW 2992MA2的压实中间体制备的中间体及最终掺合物，其适于在制备固体口服剂型过程中进一步加工，如上文关于压实中间体所定义。
根据本发明的最广泛实施方案，中间体及最终掺合物的特征在于选自组份(a)至(g)的内含物：
(a)约1至99重量％的本发明第一方面的BIBW 2992的压实中间体，
(b)任选地一种或多种约10至99重量％的载体，
(c)一种或多种约0至99重量％、优选1至99重量％的粘合剂，
(d)一种或多种约0至10重量％、优选0.1至10重量％的助流剂，
(e)一种或多种约0至10重量％、优选0.1至10重量％的崩解剂，
(f)一种或多种约0至10重量％、优选0.1至10重量％的润滑剂，及
(g)0至10重量％的其它赋形剂和/或佐剂，
其中在该中间体及最终掺合物中组份(b)至(g)的至少一种的存在为必需的，且还允许除组份(a)之外存在这些可选用组份(b)至(g)中的两种至最多所有六种，所有组份的和总计为100％。
为免除疑问，助流剂的主要目的为改良粉末的流动性，而润滑剂防止成分凝块，例如防止成分附着于压片机冲头或胶囊装填机上。润滑剂还确保可在较低的固体与模具壁之间的摩擦下形成片剂。
当然，所提及的辅助组份(a)至(g)的任一者一般地或特定而言必须为可食用的且为药理学可接受的。
载体组份(b)可为
固体有机物，如
-糖类，(例如单糖，如葡萄糖；寡糖，如蔗糖，或二糖，如各种结晶变体的乳糖，如沉淀的、喷雾干燥的、转鼓干燥的或与如微晶纤维素，或山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、半乳糖醇、核糖醇、赤藻糖醇的其它赋形剂共加工的那些)，
-纤维素及其衍生物(例如粉末状纤维素或微晶纤维素)，
-淀粉或改性淀粉(例如预胶化淀粉或部分水解淀粉)，
或固体无机物，如
-磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙，
或半固体，如
-脂质或石蜡。
粘合剂(c)可选自
-纤维素和/或其衍生物，如微晶纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，
-淀粉或改性淀粉(例如预胶化淀粉或部分水解淀粉)
-聚乙二醇
-聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure BPA00001272825700151
K30)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇或其共聚合产物(例如共聚维酮)。
助流剂(d)可选自胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石粉或硬脂酸镁。
崩解剂(e)可选自乙醇酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、交聚维酮(cropovidone)、交联羧甲基纤维素(croscarmellose)、羧甲基纤维素钠及干玉米淀粉。
润滑剂(f)可选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、甘油三山嵛酸酯或聚乙二醇。
其它赋形剂和/或佐剂可选自不属于组份(b)至(f)的定义或组份(b)至(f)未明确提及的任何其它组份。仅示例性，包括染料及颜料的着色剂(例如氧化铁红或氧化铁黄及二氧化钛)将属于此类别。
本发明的中间体掺合物的优选实施方案(1)及(2)如下表征(各量以占总中间体掺合物的重量％提供)：
(1)(1.1)BIBW 2992MA2的压实中间体：    5％-50％
(1.2)载体/粘合剂或其组合：            55％-95％
(1.3)崩解剂：                         0.5％-3.0％
(1.4)助流剂：                         0.1％-2.0％
(1.5)润滑剂：                         0％-2.0％
(1.6)其它赋形剂和/或佐剂              0-5％。
应当理解包含(1.1)以及(1.2)、(1.3)、(1.4)、(1.5)及(1.6)中的1、2、3或4种的任何二元、三元、四元或五元组合(其中所提供的组份的量已由于不存在的组份而经校正)将为中间体掺合物的其它优选实施方案。
(2)(2.1)BIBW 2992MA2的压实中间体：    15％-30％
(2.2)载体/粘合剂或其组合：            75％-85％
(2.3)崩解剂：                         1.5％-2.5％
(2.4)助流剂：                         0.1％-1.0％
(2.5)润滑剂：                         0％-1.0％
(2.6)其它赋形剂和/或佐剂              0-3％。
应当理解包含(2.1)以及(2.2)、(2.3)、(2.4)、(2.5)及(2.6)中的1、2、3或4种的任何二元、三元、四元或五元组合(其中所提供的组份的量已由于不存在的组份而经校正)将为中间体掺合物的其它优选实施方案。
本发明的最终掺合物的优选实施方案(3)、(4)及(5)如下表征(各量以占总最终掺合物的重量％提供)：
(3)(3.1)BIBW 2992MA2的压实中间体：    5％-50％
(3.2)载体/粘合剂或其组合：            55％-95％
(3.3)崩解剂：                         0.5％-3.0％
(3.4)助流剂：                         0.1％-2.0％
(3.5)润滑剂：                         0.5％-3.0％
(3.6)其它赋形剂和/或佐剂              0-1％。
应当理解包含(3.1)以及(3.2)、(3.3)、(3.4)、(3.5)及(3.6)中的1、2、3或4种的任何二元、三元、四元或五元组合(其中所提供的组份的量已由于不存在的组份而经校正)将为中间体掺合物的其它优选实施方案。
(4)(4.1)BIBW 2992MA2的压实中间体：    25％-35％
(4.2)载体或其组合：                   75％-85％
(4.3)崩解剂：                         0.5％-3.0％
(4.4)助流剂：                         0.1％-2.0％
(4.5)润滑剂：                         0.5％-3.0％
(4.6)其它赋形剂和/或佐剂              0-1％。
应当理解包含(4.1)以及(4.2)、(4.3)、(4.4)、(4.5)及(4.6)中的1、2、3或4种的任何二元、三元、四元或五元组合(其中所提供的组份的量已由于不存在的组份而经校正)将为中间体掺合物的其它优选实施方案。
(5)(5.1)BIBW 2992MA2的压实中间体：    10％-25％
(5.2)载体或其组合：                   75％-85％
(5.3)崩解剂：                         0.5％-3.0％
(5.4)助流剂：                         0.1％-2.0％
(5.5)润滑剂：                         0.5％-3.0％
(5.6)其它赋形剂和/或佐剂              0-1％。
应当理解包含(5.1)以及(5.2)、(5.3)、(5.4)、(5.5)及(5.6)中的1、2、3或4种的任何二元、三元、四元或五元组合(其中所提供的组份的量已由于不存在的组份而经校正)将为中间体掺合物的其它优选实施方案。
现成可使用/可食入的固体口服制剂
由BIBW 2992MA2的压实中间体或中间体掺合物制成的现成可使用/可食入的固体口服制剂包含粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊、咀嚼片、分散片、含片和锭剂。
本发明的胶囊制剂包含填充于常规胶囊(例如硬明胶或HPMC胶囊)中的BIBW 2992MA2的粉末状压实中间体，包含该粉末状压实中间体的中间体掺合物，丸粒或颗粒(通过合适的中间体掺合物的已知湿法、干法或热熔融制粒所获得)。
本发明的片剂制剂包含通过合适的最终掺合物直接压缩或通过合适中间体掺合物经已知湿法、干法或热熔融制粒所获得的丸粒或颗粒压片而获得的这些片剂。
本发明的片剂制剂可以未包衣或使用已知不会对最终制剂的溶出度质有负面影响的合适包衣包覆，例如薄膜包衣。例如，可通过以下方法使片剂具备密封包衣，以达到保护患者环境及临床人员以及防潮目的：其通过将聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素的高分子量聚合物连同增塑剂、润滑剂以及任选的色素及表面活性剂溶于水或如丙酮的有机溶剂中，且将此混合物喷涂于如包衣盘(pan coater)或具有Wurster插入件(wurster insert)的流化床包衣机的包衣设备内的片剂核上。
另外，可将例如蜂蜡、虫胶、酞酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯酯酞酸酯、玉米蛋白、成膜聚合物(例如羟丙基纤维素、乙基纤维素及聚合甲基丙烯酸酯)的试剂涂覆于片剂上，其限制条件为这些包衣对剂型的崩解/溶出无实质性影响且有包覆包衣的剂型的稳定性还不受影响。
在剂型薄膜包衣之后，可将糖衣涂覆于密封药物剂型上。糖衣可包含蔗糖、右旋糖、山梨糖醇及其类似者或其混合物。必要时，可将着色剂或遮光剂添加至糖溶液中。
本发明的固体口服制剂以BIBW 2992计，优选含有1至150mg、更优选5至100mg的API(此段落中所给出的量及下文片剂制剂的总组成的量由BIBW 2992MA2的量依据游离碱BIBW 2992的含量重新计算)。目前优选的形式分别包含5、10、20、30、40、50、70或100mg的BIBW 2992。
例如，本发明的片剂制剂的总组成可在以下范围内变化，其条件为满足上文关于中间体掺合物所给出的成比例的组成：
1至150mg BIBW 2992，
50至500mg载体、粘合剂或其组合，
0.1至5mg助流剂，
1至15mg崩解剂，
1至15mg润滑剂，
优选地
20至70mg BIBW 2992，
120至500mg载体、粘合剂或其组合，
0.5至5mg助流剂，
2.5至15mg崩解剂，
2.5至15mg润滑剂，
本发明的固体制剂倾向于为低吸湿性的。其可使用以下各物封装：PVC泡罩、PVDC泡罩或防潮包装材料(例如铝箔泡罩包装、alu)/alu泡罩、具有囊袋的透明或不透明聚合物泡罩)、聚丙烯管、玻璃瓶及任选含有防止儿童开启特性或可为显窃启(tamper evident)的HDPE瓶。主要包装材料可包含干燥剂，例如分子筛或硅胶，以改进API的化学稳定性。可使用不透明包装(例如彩色泡罩材料、管、棕色玻璃瓶或其类似物)以通过减少光降解作用来延长API的有效期。
制备压实中间体、中间体掺合物及固体口服制剂的方法
本发明的另一方面涉及制备上文提及的BIBW 2992MA2的压实中间体、中间体掺合物及固体口服制剂的方法。
制备压实中间体的方法
包含任选与润滑剂混合的呈粉末形式的BIBW 2992MA2的压实中间体可通过选自滚筒压实、压块或预压的压实步骤与除打碎带状物或团块之外的至少一个筛分步骤的组合而获得(图1)。
引入滚筒压实步骤以使材料密实(参见表3)，其可具有
-在0.10与0.4mg/mL之间的堆积密度可变性(参见表1)及
-在1.05与1.61之间的Hausner因子(参见表1)。
表3：在引入滚筒压实及筛分之前及之后，BIBW 2992MA2的粉剂及片剂的特征
RSD：相对标准偏差
*由于模具的不适当填充、片剂的附着、迭层而不可能压片
**未制造
滚筒压实可根据以下进行
-API BIBW 2992MA2，单独，或任选与
-在自由下落或转筒式掺合机中含0至1.0％润滑剂的API预掺合物，以防止大量附着于压实滚筒上。
-若使用经搅动的预掺合物，且当装载于滚筒压实机上时保持搅动，则可避免添加润滑剂。
在常规滚筒压实机上压实API或API的预掺合物，其
-任选选用水平、垂直或45°角度排列的压实滚筒，
-其在这些压实滚筒表面上可为平滑或有形状(shaped)。
压实力可在以下范围间变化
-在1kN/cm与20kN/cm之间，
-优选在2kN/cm与10kN/cm之间，
压实滚筒的压实速度为
-介于1rpm与30rpm之间，
-优选介于1rpm与10rpm之间，
且压实滚筒之间的间隙宽度为
-介于1mm与10mm之间，
-优选介于1与5mm之间。
可通过在所述界限内增大滚筒-压实机的压实力来增加由压实中间体制备的片剂的崩解速度(图2)以及溶出速度(图3)。
自压实滚筒得到带状物形式的压实中间体，通过具有介于0.5mm与1.6mm之间的筛孔尺寸的制粒机单元将这些带状物直接打碎成颗粒。由此本发明的压实步骤得到呈颗粒形式的压实中间体。
在第二步骤中，随后将颗粒通过具有0.5mm至2.0mm、优选约1.0mm的筛孔尺寸的筛分机(如例如，振动或锥形筛分机或者锤碎机)筛分，得到呈粉末形式的压实中间体。任选进行第二筛分步骤，而此步骤应在0.3至0.5mm、优选约0.5mm的筛孔尺寸下进行。
制备中间体掺合物及最终掺合物的方法
中间体掺合物：
通过将API BIBW 2992MA2与载体、粘合剂或其组合、助流剂、着色剂及固体芳香剂在自由下落或转筒式掺合机中混合来制备包含该API的呈粉末形式的任何中间体掺合物。
最终掺合物：
口服粉剂：
将包含BIBW 2992MA2的呈粉末形式的中间体掺合物与载体、粘合剂、助流剂、着色剂及固体芳香剂在自由下落或转筒式掺合机中混合。
口服颗粒剂：
将包含BIBW 2992MA2的呈粉末形式的中间体掺合物与填充剂、载体、粘合剂、固体粘合剂、着色剂及固体芳香剂在自由下落或转筒式掺合机中混合。将掺合物在滚筒压实机上压实且通过具有约2mm的筛孔尺寸的制粒机单元打碎。
胶囊中的丸粒：
将包含BIBW 2992MA2的呈粉末形式的中间体掺合物与固体聚乙二醇及微晶纤维素混合，经由热挤压机挤压。将这些丸粒滚圆。在滚圆之后，将所得丸粒填充于硬明胶胶囊中。
片剂及薄膜包衣片剂：
将包含BIBW 2992MA2的呈粉末形式的中间体掺合物与填充剂、载体、粘合剂、助流剂及崩解剂在自由下落或转筒式掺合机中混合。最后将润滑剂添加至主要掺合物中且进行进一步混合。
制备固体口服制剂的方法
口服粉剂：
将最终粉末掺合物填充于药囊中。
口服颗粒剂：
将颗粒填充于药囊中。
胶囊中的丸粒：
在滚圆之后将所得丸粒填充于硬明胶胶囊中。
片剂及薄膜包衣片剂：
在制造片剂的合适压片机上通过适当压缩力压缩最终掺合物，获得如表5中所示的关于抗压碎、片剂高度及崩解性的品质参数。
任选在转鼓式包衣机中通过包衣悬浮液，例如使用Glatt GC 550/750包衣机，将片剂核包衣。
附图说明
与附图联系提及的BIBW 2992MA2片剂为根据本发明的药物剂型。
图1示意性显示了用于制备BIBW 2992MA2压实中间体的方法，其包括：
(1)使用滚筒压实的压实步骤及用制粒机单元将自压实滚筒接收的带状物打碎成颗粒，及
(2)筛分步骤。
图2显示了通过增加滚筒压实力来加快20mg BIBW 2992MA2片剂的崩解时间；
图3显示了通过增加滚筒压实力来加快20mg BIBW 2992MA2片剂的溶出速率；
图4显示了沉淀的BIBW 2992MA2通过变化压实力在干法制粒步骤之后得到的压实中间体的粒度增加(通过光学粒度分析测定)；
图5显示了沉淀的BIBW 2992MA2通过变化压实力在干法制粒步骤之后得到的压实中间体的粒度增加(通过激光衍射分析测定)；
图6显示了在桨75rpm/n＝12的情况下；在0.1M盐酸(pH 1.0)中，剂量强度为20mg、30mg、40mg、50mg(如表4中所述)的BIBW 2992MA2薄膜包衣片剂的溶出度比较；
图7显示了在桨75rpm/n＝12的情况下；在McIllvaine缓冲液(pH 4.0)中，剂量强度为20mg、30mg、40mg、50mg(如表4中所述)的BIBW 2992MA2薄膜包衣片剂的溶出度比较；
图8显示了在桨75rpm/n＝12的情况下；在0.05M磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中，剂量强度为20mg、30mg、40mg、50mg的BIBW 2992MA2薄膜包衣片剂的溶出度比较；
图9显示了在桨50rpm/n＝12的情况下；在水中，剂量强度为20mg、30mg、40mg、50mg的BIBW 2992MA2薄膜包衣片剂的溶出度比较；
图10显示了在TP(治疗期)1中多次口服给药40mg q.d.BIBW 2992MA2片剂27天之后BIBW2992的个别及几何平均药物血浆浓度-时间曲线(N＝17)。血浆浓度指BIBW 2992的游离碱；
图11显示了四个I期试验中多次口服给予BIBW 2992MA2片剂之后，BIBW 2992BS在稳态下的个别及几何平均剂量校正最大血浆浓度；
图12显示了四个I期试验中多次口服给予BIBW 2992MA2片剂之后，BIBW 2992BS在稳态下的个别及几何平均剂量校正AUCτ，ss值；
图13显示了一个I期试验中在治疗期1的第1天时在多次口服给予BIBW 2992MA2片剂之后，BIBW 2992BS的个别及几何平均剂量校正最大血浆浓度；及
图14显示了一个I期试验中在治疗期1的第1天时在多次口服给予BIBW 2992MA2片剂之后，BIBW 2992BS的个别及几何平均剂量校正AUC0-24值。
下列非限制性实施例用于示例性地说明本发明：
表4显示的为根据本发明的固体药物组合物。
表4：固体BIBW 2992MA2片剂的示例性组成
Figure BPA00001272825700241
制剂A、B、C、D和E为可经表6的薄膜包衣包覆的片剂。
表5显示的为固体BIBW 2992MA2片剂的示例性性质。
表5：欲通过压片机的适当压实硬度获得的固体BIBW 2992MA2片剂的示例性性质
表6：制剂A-E的薄膜包衣的示例性组成
Figure BPA00001272825700251
表7显示的为根据本发明的其他固体药物组合物。
表7：固体BIBW 2992MA2片剂的示例性组成
制剂F、G及H为可经表8的薄膜包衣包覆的片剂。
表8：制剂F-H的薄膜包衣的示例性组成
Figure BPA00001272825700261
表9显示的为根据本发明的其他药物组合物。L、M及N为片剂，O可在热熔融制粒之后压缩形成片剂，或其可用作口服颗粒剂。或者，其可经挤压成丸粒并填充入硬胶囊中。
表9：固体BIBW 2992MA2制剂的示例性组成
Figure BPA00001272825700262
制剂P作为BIBW 2992MA2的悬浮压实中间体的液体填充混合物(fillmix)来制备。在均质化之后，将其填充于硬或软明胶胶囊中。制剂Q为口服粉剂。

Claims (31)

1.活性物质BIBW 2992MA2(API盐)的药物剂型，按照欧洲药典6.2的下列体外溶出条件：装置2(桨法)，900mL的pH 1至6.8的溶出介质或水，50至150rpm、优选50或75rpm的搅拌速度，37℃的温度，该药物剂型在pH 1至6.8的生理相关pH值范围内和水中提供在60分钟或不到60分钟内在体外溶出不少于85％(Q＝80％)的立即释放溶出特性。
2.权利要求1的药物剂型，其提供不少于85％(Q 80％)的活性物质在体外于30分钟溶出的立即释放特性。
3.权利要求1的药物剂型，其提供不少于85％(Q 80％)的活性物质在体外于15分钟溶出的立即释放特性。
4.权利要求1至3中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中活性物质在血浆中的稳态最大浓度(Cmax，ss)以与剂量成比例的方式增加。
5.权利要求1至4中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中在给药时间间隔τ内，分析物/活性物质在血浆中的稳态血浆浓度-时间曲线下面积(AUCτ，ss)以与剂量成比例的方式增加。
6.权利要求1至5中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其特征在于该药物剂型在单次给药后以及在稳态下，于0.75与7小时之间，优选具有介于1至6小时之间的中位数，在癌症患者的血浆中达到最大血浆浓度。
7.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含20mg BIBW 2992MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与100ng/mL的范围内，其中几何平均值在15至35ng/mL之间。
8.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含30mg BIBW 2992MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与30ng/mL的范围内，其中几何平均值在25至120ng/mL之间。
9.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含40mg BIBW 2992MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与230ng/mL的范围内，其中几何平均值在25至120ng/mL之间。
10.权利要求1至6中任一项的药物剂型，其提供如下立即释放特性，其中如果包含50mg BIBW 2992MA2(API盐)的剂型已经每日一次给药最少14天的周期时，则在该癌症患者血浆中的稳态最大血浆浓度在5ng/mL与230ng/mL的范围内，其中几何平均值在35至120ng/mL之间。
11.权利要求1至10中任一项的药物剂型，其为可口服递送的剂型。
12.权利要求11的药物剂型，其呈片剂、胶囊、丸剂、粉剂或颗粒剂的形式。
13.权利要求11或12的药物剂型，其用作具有抗增殖活性的药物组合物，优选用于治疗选自肿瘤性疾病的疾病或病症。
14.一种治疗选自肿瘤性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于向由此需要的患者每日一次或数次口服给药有效量的权利要求1至13中任一项的药物剂型。
15.权利要求1至12中任一项的药物剂型，其包含剂量范围值在1至160mg之间的该活性物质。
16.一种治疗和/或预防选自肿瘤性疾病的疾病或病症的方法，其特征在于向患者每日一次或数次口服给药有效量的权利要求1至15中任一项的药物剂型。
17.包含BIBW 2992MA2(API盐)的呈粉末形式的压实中间体，其通过选自滚筒压实、压块或预压的压实步骤，在压实之后组合进行至少一个筛分步骤获得，任选地与以API盐的重量计算为0至2.0％量的润滑剂混合。
18.权利要求17的压实中间体，其特征在于粒度分布为x10＜200μm、1μm＜x50＜300μm、75μm＜x90＜600μm。
19.权利要求17的压实中间体，其特征在于堆积密度(ρp)在0.2g/mL＜ρp＜1.0g/mL的范围内和/或Hausner因子(HF)在1.00＜HF＜1.30的范围内。
20.中间体或最终掺合物，其自权利要求17至19中任一项的压实中间体制备。
21.权利要求20的中间体或最终掺合物，其另一特征在于选自组份(a)至(g)的内含物：
(a)约1至99重量％的BIBW 2992MA2的压实中间体，
(b)任选地一种或多种约10至99重量％的载体，
(c)一种或多种约0至99重量％的粘合剂，
(d)一种或多种约0至10重量％的助流剂，
(e)一种或多种约0至10重量％的崩解剂，
(f)一种或多种约0至10重量％的润滑剂，及
(g)0至10重量％的其它赋形剂和/或佐剂，
其中在该中间体及最终掺合物中必需包含组份(b)至(g)中的至少一种，且除组份(a)之外，还允许在该中间体及最终掺合物中包含可选用组份(b)至(g)中的两种至最多所有六种，所有组份的和总计为100％。
22.现成可使用/可食入的固体口服制剂，其自权利要求17至19中任一项的BIBW 2992MA2的压实中间体或自权利要求20或21的中间体掺合物制备。
23.权利要求22的固体口服制剂，其选自粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊、咀嚼片、分散片、含片和锭剂。
24.权利要求22的固体口服片剂，其通过权利要求20或21的最终掺合物的直接压缩获得，或通过将权利要求20或21的中间体掺合物通过常规的湿法、干法或热熔融制粒法所获得的丸粒或颗粒压片获得。
25.权利要求24的片剂，所述片剂未包衣或包衣，例如薄膜包衣。
26.权利要求24或25的片剂，其包含以BIBW 2992(游离碱)计1至150mg的API。
27.权利要求24、25或26的片剂，其包含
1至150mg的BIBW 2992，
50至500mg的载体、粘合剂或其组合，
0.1至5mg的助流剂，
1至15mg的崩解剂，及
1至15mg的润滑剂。
28.权利要求22至27中任一项的固体制剂，其封装于PVC泡罩、PVDC泡罩，或防潮包装材料，例如铝箔泡罩包装、alu/alu泡罩、具有囊袋的透明或不透明聚合物泡罩、聚丙烯管、彩色泡罩材料、管、棕色玻璃瓶和HDPE瓶，其任选含有防止儿童开启的特征，任选地包含干燥剂例如分子筛或硅胶。
29.一种制备呈粉末形式的BIBW 2992MA2的压实中间体的方法，该方法包括选自滚筒压实、压块或预压的压实步骤，与至少一个筛分步骤组合。
30.权利要求29的方法，其中所述滚筒压实步骤使用以下进行：
-BIBW 2992MA2，单独，或任选与
-在自由下落或转筒式掺合机中含0至1.0％润滑剂的BIBW 2992MA2的预掺合物，以防止大量附着在所述压实滚筒上。
31.权利要求30的方法，其中所述滚筒压实步骤在滚筒压实机上如下进行：
-任选使用水平、垂直或45°角度排列的压实滚筒，
-其表面可为平滑或有形状；
使用的变化压实力为
-在1kN/cm与20kN/cm之间，
压实滚筒的压实速度为
-介于1rpm与30rpm之间，
且压实滚筒之间的间隙宽度为
-介于1mm与10mm之间。
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