JP7113850B2 - 顆粒状飼料サプリメント及びその作製方法並びに使用方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体が本明細書に組み入れられるものとする。２０１７年１月２４日出願の米国仮出願第６２／４４９，９５９号の恩恵を主張し、この米国仮出願は、参照により全体が本明細書に組み入れられるものとする。
本発明は、粉塵の少なく均質な動物用の顆粒状飼料サプリメント組成物、並びにその作製及び投与方法に関する。
粉末化した動物飼料サプリメントは、製造及び使用中に面倒な問題を提起するおそれがあり、これはすなわち、このような組成物に存在する極めて細かい粒子が通常の作業条件範囲内で極めて異なる挙動を示すことがあり得るからである。これら面倒な問題としては、粉塵過多な（dusty）作業環境、分離（segregation）、フラッド（サージ）フィーディング（flood-feeding）、ブリッジング(bridging)があり得る。摩擦電気効果を引き起こし易い物質の傾向が、これら面倒な問題の主要原因の１つである。静電気の電荷は移送及び混合中に粒子に累積することができる。これら電荷は、極めて微細な粒子（粉塵）によって搬送されるとき、とくに問題となる。
材料の取り扱い中に生ずる又は製造システムから漏れ出る粉塵は、何時間にもわたり空気中に浮遊して留まることができる。これらが屋内で活動している場所では、粉塵は、衛生条件、作業者の快適さ及び健康を維持する能力に影響を及ぼすおそれがあり、また爆発災害を引き起こす可能性を有する。このことは、漏出し易い粉塵を制御する集塵システムの使用を強制することになり得る。
さらに、粉塵粒子は、サプリメントにおける各個別成分の異なる静電特性の結果としてサプリメント成分のかなりのまた等しくない量を含むことがあり得る。帯電した粉塵粒子はより漏出し易い粉塵になりがちであり、この結果として、事実上望ましい成分を配合製品から失わせることになり得る。帯電した粉塵粒子は、さらに、搬送装置及び他の加工設備に付着して堆積し、また１つ又はそれ以上の成分の一部分を放出する結果を生じ、最終製品を高度に変動させることになり得る。
したがって、粉塵自体は、サプリメント内における各成分の濃度均一性欠如を引き起こすことがあり得る。さらに、集塵装置からの副生成物流及び材料の再利用は飼料混合物に対して特定サプリメント成分の濃度を高めたり又は低下させたりすることになりかねない。
本明細書において、シリカ、ミネラル粘土（鉱物粘土）、グルカン、マンナン又は任意なこれらの組合せを含む組成物を開示する。若干の実施形態において、組成物は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含んでいる。この組成物は、顆粒状組成物である及び／又は４０ｌｂ/ｆｔ３～１５０ｌｂ/ｆｔ３のゆるい嵩（かさ）密度を有することができる。幾つかの実施形態において、顆粒状組成物における各顆粒は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及び／又はマンナンを含み、また随意的に、組成物全体における各成分の相対量とほぼ同一の相対量でエンドグルカノヒドロラーゼを含む。顆粒状組成物における各顆粒は、実質的にシリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン及びエンドグルカノヒドロラーゼ（endoglucanohydrolase）からなる、又はシリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン及びエンドグルカノヒドロラーゼからなる。代案的又は付加的に、各顆粒は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン及び随意的なエンドグルカノヒドロラーゼのほぼ均質な配合物（ブレンド）とすることができる。組成物は、０.１５ｍｍ（米国標準網目サイズで１００メッシュ）～４.８ｍｍ（４メッシュ）の間における少なくとも１つの次元寸法を有する顆粒を４０重量％より多く含むことができ、また幾つかの実施形態において、組成物は、０.１５ｍｍ（１００メッシュ）～２ｍｍ（１０メッシュ）の間における少なくとも１つの次元寸法を有する顆粒を９０重量％より多く含むことができる。及び／又は組成物は、０重量％より多い重量％から１００重量％までの顆粒、及び０重量％から６０重量％を超えない重量％、例えば、１０重量％を超えない重量％の粒子を含むことができ、また顆粒は、１００メッシュ（２ｍｍ）から１００メッシュ（０.１５ｍｍ）までの少なくとも１つの次元寸法を有し、粒子は、１００メッシュ（０.１５ｍｍ）未満の（すなわち、１００メッシュより小さい）少なくとも１つの次元寸法を有することができる。任意な実施形態において、顆粒状組成物は、少なくとも１種類の顆粒を含むことができ、また複数種類の顆粒を含むことができる。各顆粒は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含むことができ、顆粒は、動物に投与したとき、投与開始に続いてのような、投与後の経時的期間において、インターロイキン１０受容体β（ＩＬ１０ＲＢ）の発現を、この組成物を摂取しない動物よりも増加させるようなサイズを有する。幾つかの実施形態において、この経時的期間は、投与開始からスタートして２８日間～少なくとも４２日間とすることができる。及び／又は組成物は、０％～１０％のミネラル変動係数又は０％～２０％の近似成分変動係数、又はその双方を有することができる。
任意な実施形態において、組成物は、さらに、エンドグルカノヒドロラーゼを含むことができ、例えば、０.０５重量％～５重量％のエンドグルカノヒドロラーゼ、又は０.１重量％～３重量％のエンドグルカノヒドロラーゼを含むことができる。幾つかの実施形態において、エンドグルカノヒドロラーゼの重量％は、約７０,０００ユニット／グラムのエンドグルカノヒドロラーゼを有するエンドグルカノヒドロラーゼ生成物に基づく。しかし、当業者であれば、本開示は、約７０,０００ユニット／グラムより多い又は少ないユニット／グラム量を有するエンドグルカノヒドロラーゼ生成物を使用すること、及び７０,０００ユニット／グラム生成物に関して上述した範囲とほぼ同量の組成物内酵素をもたらすに十分な量の生成物を使用することも想定していることを理解するであろう。任意な実施形態において、エンドグルカノヒドロラーゼは、β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼとすることができる。
組成物は、相対的な量として１～４０重量％のシリカ、０.５～２５重量％のグルカン及びマンナン、並びに４０～９２重量％のミネラル粘土を含む、相対的な量として５～４０重量％のシリカ、０.５～１５重量％のグルカン及びマンナン、並びに４０～８０重量％のミネラル粘土を含む、相対的な量として２０～３０重量％のシリカ、０.５～３.５重量％のグルカン、０.５～６.０重量％のマンナン、及び６０～７０重量％のミネラル粘土を含む、相対的な量として２０～３０重量％のシリカ、０.５～３.５重量％のグルカン、０.５～６.０重量％のマンナン、及び６０～７０重量％のミネラル粘土を含む、相対的な量として０.１～３重量％のβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、１～４０重量％のシリカ、１～３０重量％の酵母細胞壁若しくは酵母細胞壁の抽出物及び４０～９２重量％のミネラル粘土を含む、相対的な量として０.１～３重量％のβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、１０～４０重量％のシリカ、５～２０重量％の酵母細胞壁若しくは酵母細胞壁の抽出物及び４０～８０重量％のミネラル粘土を含む、又は相対的な量として０.１～３重量％のβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、１５～３０重量％のシリカ、５～１５重量％の酵母細胞壁若しくは酵母細胞壁の抽出物及び５０～７０重量％のミネラル粘土を含むことができる。
顆粒状組成物の幾つかの実施形態において、顆粒の少なくとも９０％は０.１５ｍｍ（１００メッシュ）～１.７ｍｍ（１２メッシュ）における少なくとも１つの次元寸法を有する。付加的又は代案的に、顆粒の少なくとも８５％は０.２５ｍｍ（６０メッシュ）～１.７ｍｍ（１２メッシュ）における少なくとも１つの次元寸法を有することができる。及び／又は顆粒の少なくとも６０％は０.５９５ｍｍ（３０メッシュ）～１.７ｍｍ（１２メッシュ）における少なくとも１つの次元寸法を有することができる。
付加的又は代案的に、組成物は、ゆるく詰め込まれたサンプルの嵩密度とタップされた又は揺動付与したサンプルの嵩密度との間における１５ｌｂ/ｆｔ３未満の嵩密度差、２分間で２０以下の分散値、５分間で１５以下の分散値、１０分間で１０以下の分散値、のうち１つ又はそれ以上を有することができる。及び／又は、組成物における各顆粒は、５０ｌｂ/ｆｔ３～１５０ｌｂ/ｆｔ３の固有密度を有することができる。
顆粒状組成物の特別な実施形態において、各顆粒は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンのほぼ均質な配合（ブレンド）を有し、組成物は、０重量％より多い重量％から１００重量％までの顆粒、及び０重量％から２０重量％を超えない量の粒子を含み、顆粒は、０.１５ｍｍ（１００メッシュ）～２ｍｍ（１０メッシュ）の間における少なくとも１つの次元寸法を有し、また粒子は、０.１５ｍｍ（１００メッシュ）未満の少なくとも１つの次元寸法を有し、顆粒は、動物に投与したとき、投与開始後の経時的期間、例えば、投与開始からスタートして２８日間～少なくとも４２日間において、インターロイキン１０受容体βの発現を、この組成物を摂取しない動物よりも増加させるようなサイズを有し、この組成物は、０％～１０％のミネラル変動係数及び０％～２０％の近似成分変動係数を有する。顆粒状組成物は、相対的な量として０.１重量％～３重量％のβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、１５～３０重量％シリカ、０.５～３.５重量％グルカン、０.５～６.０重量％マンナン、及び５０～７０重量％ミネラル粘土を含むことができる、及び／又は顆粒の少なくとも８５％は、０.２５ｍｍ（６０メッシュ）～１.７ｍｍ（１２メッシュ）のサイズを有することができる。
組成物は、さらに、１つ又はそれ以上の追加成分、例えば、０％より多い量から４０％までの追加成分を有することができ、これら追加成分は、金属炭酸塩のような金属塩、銅イオンをもたらす銅種、微量ミネラル、増量剤、酵母、担体（キャリヤ）、着色剤、味覚増強剤、防腐剤、オイル、ビタミン、ユッカ、キラヤ、プロバイオティック、アリシン、アリイン、アリイナーゼ、藻類、ポリフェノール若しくはポリフェノールを含む植物性物質、又はソルビン酸若しくはソルビン酸塩から選択されるものとする。この追加成分は、マイクロトレーサ、ミネラルオイル（鉱油）、ビタミン、ソルビン酸カリウム、活性酵母、小麦繊維、炭酸カルシウム、又はそれらの組合せを含むことができる。及び／又は追加成分は、さらに、トウモロコシ（コーン）、フレーク状コーン、大豆ミール、小麦、小麦繊維、大麦、ライ麦、もみ殻、アルファルファ、キャノーラ、石灰岩、塩、可溶物を含む醸造用乾燥穀物（ＤＤＧＳ）、第二リン酸カルシウム、セスキ炭酸ナトリウム、メチオニン源、リシン源、Ｌ-トレオニン、ビオチン、葉酸、昆布、メナジオン・ジメチルピリミジノール亜硫酸水素塩、アルミノケイ酸カルシウム、ユッカ（Yucca）種、例えば、ユッカ・シジゲラ（Yucca schidigera）、キラヤ（Quillaja）種、例えば、キラヤ・サポナリア（Quillaja saponaria）、バチルス（Bacillus）種、例えばバチルス・コアグランス（Bacillus coagulans）のようなプロバイオティクス細菌、又はこれらの任意な組合せを含むことができる。
さらに、本明細書に開示する顆粒状組成物を含む組成物及び飼料を開示する。特別な実施形態において、飼料は、銅イオンをもたらす銅種のような銅種、とくに、硫酸銅を含む。
さらに、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含み、また５０ｌｂ/ｆｔ３～１５０ｌｂ/ｆｔ３の固有密度を有する組成物を本明細書で開示する。組成物は、０.１５ｍｍより大きい少なくとも１つの次元寸法を有するブリケット、リボン、シート、フレーク、バー、ペンシル、顆粒、又はそれらの組合せとすることができる。幾つかの実施形態において、組成物は、４.８ｍｍより大きい少なくとも１つの次元寸法を有するブリケット、リボン、シート、フレーク、バーである。他の実施形態において、組成物は、０.１７７ｍｍより大きいものから１.７ｍｍまでの少なくとも１つの次元寸法を有する顆粒である。
さらに、本明細書に開示する組成物を動物に投与するステップを備える方法も開示する。動物は、陸生動物、水生動物、鳥類、又は両生類とすることができ、また幾つかの実施形態において、動物は、ヒト以外の哺乳類であり、またウシ科、ヒツジ科、ウマ科、ブタ科、又はヤギ科とすることができる。幾つかの実施形態において、動物は、ヒツジ、ヤギ、雌牛、未去勢雄牛、去勢雄牛、未産雌牛、子牛、雄牛、シカ、バイソン、バッファロー、ヘラジカ、アルパカ、ラクダ、ラマ、馬、ロバ、又は家畜ブタである。代案的に、動物は、ニワトリ、ターキー、グース、ダック、コーニッシュ・ゲーム・ヘン、ウズラ、ヤマウズラ、キジ、ホロホロチョウ、ダチョウ、エミュー、ハクチョウ、又はハトのような鳥類とすることができる。
動物への投与は、１日あたり１動物につき０より多いグラム数から５００グラムまでの量の組成物を投与すること、１日あたり動物体重の１キログラムにつき０ミリグラムより多いミリグラム（ｍｇｓ）数から１０００ｍｇｓまでの量の組成物を投与すること、及び／又は飼料１トン（２０００ポンド）あたり０より多い量から１５０ｋｇまでの量を投与することを含むことができる。
組成物投与は、動物に対する有益な効果を有する、例えば、動物の先天性免疫系を増強させる、動物の乳汁産生を増加させる、感染性疾患を治療又は予防する、非感染性疾患を治療又は予防する、ストレスを治療又は予防する、ストレス関連の条件若しくは疾患を治療又は予防する、動物の寿命を長くする、及び／又は動物の飼料転換率を改善するのに十分な量の組成物を投与することを含む。若干の実施形態において、組成物投与は、動物の先天性免疫系を増強させるのに十分な量の組成物を投与することを含む。動物の先天性免疫系増強は、組成物を投与しない動物よりもＩＬ１０ＲＢの発現を増大させることを含むことができる。及び／又は組成物はほぼ連続的に投与することができるが、若干の実施形態においては、少なくとも２８日間にわたり少なくとも毎日し、また少なくとも４２日間にわたり投与することができる。また任意な実施形態において、方法は、投与前に混合組成物を形成するよう飼料に組成物を混ぜ合わせることを含む。
さらに、本明細書において、動物の先天性免疫系における機能を増強させるための方法を開示する。この方法は、哺乳類又は鳥類種の動物に対して開示した組成物を、少なくとも２８日間、例えば、少なくとも４２日間にわたり少なくとも毎日ほぼ連続的に投与することを含み、これにより、最初の２８日間中又は４２日間中にＩＬ１０ＲＢのような免疫バイオマーカーが組成物を投与しない動物よりも増大し、また動物の先天性免疫系を増強させることができる。
さらに、本明細書において組成物作製方法を開示する。この方法は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含む混合物を準備するステップと、集塊体を形成するようこの混合物を圧密化するステップと、粒子を形成するよう集塊体を製粉（ミリング加工）するステップと、及び４メッシュ未満の粒径を有する粒子の第１部分を選択するよう粒子をスクリーニングし、粒子の第１部分の２０％未満が１００メッシュ未満の粒径を有するようスクリーニングするステップと、を備える。この方法は、さらに、４メッシュ以上の粒径又は１００メッシュ未満の粒径のいずれかを有する粒子の第２部分を再利用するステップを備える。再利用は、圧密化前に混合物に対して粒子の第２部分を添加するステップを含む。
任意な実施形態において、混合物を準備するステップは、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含む予配合した混合物を準備するステップを有することができる。又は代案的に、混合物を準備するステップは、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを準備するステップと、及び密接混合物を形成するよう混合するステップとを有することができる。
本発明の上述した及び他の目的、特徴及び利点は、添付図面につき進展していく以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
本明細書で開示するような方法１に従って作製した粉末状組成物のサンプルと、本明細書で開示するような方法３に従って作製した同一重量の例示的顆粒状組成物のサンプルとの間における体積差を示す写真である。 本明細書で開示するような粉末状組成物のサンプルと、例示的顆粒状組成物のサンプルとの間における１０秒後水中分散速度の差を示す写真である。 開示した顆粒状飼料組成物を作製するための例示的方法のフローチャートである。 顆粒生成プラント全体の概略図である。 図４に示す垂直送給ロール圧縮機におけるニップ領域及びニップ角度を示す概略図である。 液圧レンジにわたるシミュレートした密度分布を示す、ブリケット密度対液圧のグラフである。 実施例２におけるMatlab（マットラボ）シミュレーション中の圧力の段階的変化を示す、圧力対時間のグラフである。 図７に示した圧力変化に関連する密度変化を示す密度対時間のグラフである。 図７に示した圧力変化に関連するギャップ幅変化を示すギャップ幅対時間のグラフである。 実施例２におけるMatlabシミュレーション中のロール速度の段階的変化を示す、ロール速度対時間のグラフである。 図１０に示したロール速度変化に関連する密度変化を示す、密度対時間のグラフである。 図１０に示したロール速度変化に関連するギャップ幅変化を示す、ギャップ幅対時間のグラフである。 実施例２におけるMatlabシミュレーション中の送給速度の段階的変化を示す、送給速度対時間のグラフである。 図１３に示した送給速度変化に関連する密度変化を示す、密度対時間のグラフである。 図１３に示した送給速度変化に関連するギャップ幅変化を示す、ギャップ幅対時間のグラフである。 経時的送給速度の段階的変化を示す、送給速度対時間のグラフである。 図１６に示した送給速度変化と同時生起するロール速度変化を示す、ロール速度対時間のグラフである。 図１６及び１７に示した同時生起する送給速度変化及びロール速度変化中におけるシミュレートしたギャップ幅を示す、ギャップ幅対時間のグラフである。 図１６及び１７に示した同時生起する送給速度変化及びロール速度変化中におけるシミュレートした密度を示す、密度対時間のグラフである。 ギャップ幅の関数としてのニップ角度における予測値と線形的一致結果を示す、ギャップ幅対ニップ角度のグラフである。 実施例３で説明するような、好中球Ｌ-セレクチンの発現における結合の例示的実施形態の効果を実証するウエスタンブロット法結果を提示する。 実施例４で説明するような、好中球Ｌ-セレクチンの発現における非加熱形態及び加熱（ペレット化）形態での結合の開示実施形態の効果を実証するウエスタンブロット法結果を提示する。 実施例５で説明するような、ラット好中球のｍＲＮＡエンコーディングＬセレクチンの発現における結合の開示実施形態の効果を実証するウエスタンブロット法結果を提示する。 実施例６で説明するような、好中球インターロイキン-１β（Ｉｌ-１β）の発現における結合の開示実施形態の効果を実証するウエスタンブロット法結果を提示する。 実施例１０で説明するような、黄色ブドウ球菌バクテリアの生存能力に影響を及ぼすラット好中球の能力に対する異なる組成物の効果を集約するグラフである。 実施例１０で説明するような、ラット好中球のｍＲＮＡエンコーディングインターロイキン-８受容体の発現における結合の異なる実施形態の効果を集約するグラフである。 実施例１０で説明するような、ラット好中球のｍＲＮＡエンコーディングＬ-セレクチンの発現における結合の異なる実施形態の効果を集約するグラフである。 方法１～８の各々によって作製したサンプルの様々なサイズの粒子重量によるパーセンテージを示すデータ表である。 方法１～８の各々によって生産したサンプルのサイズプロファイルを示す、量対網目サイズのグラフである。 各方法によって作製したサンプルにおけるほぼ１００メッシュのパーセンテージを示す量対方法のグラフである。 各方法によって作製したサンプルのゆるい嵩（かさ）密度（loose bulk density）及びタップした嵩密度（tapped bulk density）の嵩密度（ｌｂ／ｆｔ３の単位）並びに密度差（ｌｂ／ｆｔ３の単位）を提示するデータ表である。 各方法によって作製したサンプルのゆるい嵩密度（ｌｂ／ｆｔ３）を示す、嵩密度対方法のグラフである。 各方法によって作製したサンプルのタップした嵩密度（ｌｂ／ｆｔ３）を示す、嵩密度対方法のグラフである。 各方法によって作製したサンプルのゆるい嵩密度とタップした嵩密度との間における嵩密度差（ｌｂ／ｆｔ３の単位）を示す、嵩密度対方法のグラフである。 各方法によって作製したサンプルの摩滅及び分散のデータを提示する表である。 ボールベアリングと一緒に５分間回転した後の、５０メッシュスクリーン上に残存する各顆粒状サンプルの量を示す、摩滅対組成物のグラフである。 各方法によって作製したサンプルのほぼ５００湿式シーブ（篩）上に２分間放置した後の異なる分散量を示す、分散対組成物のグラフである。 各方法によって作製したサンプルのほぼ５００湿式シーブ（篩）上に５分間放置した後の異なる分散量を示す、分散対組成物のグラフである。 各方法によって作製したサンプルのほぼ５００湿式シーブ（篩）上に１０分間放置した後の異なる分散量を示す、分散対組成物のグラフである。 各方法によって生産したサンプルの異なる粒径間におけるミネラル及び近似成分の変動係数（Ｃ.Ｖ.）を示すデータ表である。 各方法によって作製したサンプルのミネラル変動係数を示すパーセンテージ対方法のグラフである。 各方法によって作製したサンプルの近似成分変動係数を示すパーセンテージ対方法のグラフである。 サプリメントなし（比較対照例）飼料、粉末状組成物、及び顆粒状組成物を給餌した動物からの循環（血中）免疫細胞におけるＣＸＣＲ２遺伝子発現を示す、相対遺伝子発現対サプリメント補給日数のグラフである。 サプリメントなし（比較対照例）飼料、粉末状組成物、及び顆粒状組成物を給餌した動物からの循環（血中）免疫細胞におけるＩＬ１０ＲＢ遺伝子発現を示す、相対遺伝子発現対サプリメント補給日数のグラフである。 ４２日間にわたり比較対照飼料、粉末状組成物、及び顆粒状組成物を給餌した動物のための乾物摂取量を示す、乾物摂取量（ＤＭＩ）対サプリメント補給日数のグラフである。 最初の４２日間にわたり粉末状組成物、及び開示した顆粒状組成物を給餌した動物からの循環免疫細胞におけるＩＬ 10ＲＢ遺伝子発現レベル（複製／ｎｇ総ＲＮＡ）を示す、総ＲＮＡの複製（コピー）対日数のグラフである。 ６３日間にわたり粉末状組成物、及び開示した顆粒状組成物を給餌した動物からの循環免疫細胞におけるＩＬ 10ＲＢ遺伝子発現レベル（複製／ｎｇ総ＲＮＡ）を示す、総ＲＮＡの複製（コピー）対日数のグラフである。
Ｉ. 定義
用語及び略語の以下の説明は、本開示をよりよく記載し、また本開示を実施するにあたり当業者をガイドするために提示する。本明細書で使用される「備える（comprising）」は「含む（including）」を意味し、単数形冠詞の「a」又は「an」又は「the」は、文脈がそうでないと明示しない限り、複数も含む。用語「or」は、記述される代替要素の単独要素又は２つ若しくはそれ以上の要素の組合せに言及する。文脈がそうでないと明示しない限り、
それ以外の説明がされない限り、本明細書記載のすべての技術的及び科学的用語は、本開示が属する当業者に共通して理解されるのと同一の意味を有する。本明細書記載のものに類似又は等価な方法及び材料は本開示の実施又は検査に使用することができるが、適当な方法及び材料を以下に説明する。材料、方法及び実施例は単に説明上のものであり、限定するものではない。本開示の他の特徴は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
それ以外の指示がされない限り、本明細書又は特許請求の範囲で使用される成分、分子量、パーセンテージ、温度、時間等々におけるすべての数値表現は、用語「約（about）」で修飾されるものと理解されたい。したがって、それ以外の暗黙的又は明示的な指示がされない限り、記載されるパラメータは、求められる所望特性及び／又は標準検査条件／方法の下での検出限界に依存し得る近似値である。本開示実施形態を上述した従来技術から直接及び明示的に区別するとき、実施形態の数値は用語「約（about）」が唱えられていない限り、近似値ではない。
本明細書で使用される網目サイズ（メッシュ）は標準アメリカ合衆国の網目サイズを意味する。
投与実施（Administering）：被検体（subjecgt）に対する任意な投与法（route）による投与（administration）。本明細書で使用される投与は、代表的には経口投与であるが、必ずしも必須ではない。
結合剤又はバインダ（Binding agent or binder）：結合ユニットを形成するよう材料を互いに保持又は緊密に引き止め合わせるのに使用される材料又は物質。
分散（Dispersion）：液体に曝されるとき、圧密化した組成物のどのくらい多くの量が原初の非圧密化形態に復元するかの尺度である。
耐久性（Durability）：顆粒が取扱い、運搬及び／又はパッケージ化されるときに、磨砕又は破砕される（ground up or broken）顆粒抵抗性の尺度である。
粉塵性（Dustiness）：本明細書で使用される材料の用語「粉塵性」は、材料が含んでいる代表的には１００メッシュ粒子（０.１５ｍｍ未満）として測定される粉塵粒子の量に言及する。幾つかの実施形態において、粉塵粒子は、１００メッシュ未満（０.１５ｍｍ未満）の少なくとも１つの次元寸法、例えば、１次元、２次元又は３次元の寸法を有する。
飼料効率（Feed efficiency）：飼料質量を所望出力、例えば、体重増加、乳汁産生に変換する動物効率の尺度である。飼料効率は、さらに、飼料変換率、飼料変換速度、又は飼料変換効率とも称することができる。
飼料（Feed）：本明細書で使用される用語「飼料」は、固形及び液体の飼料（例えば、飼料配給）、サプリメント（例えば、ミネラルサプリメント、プロテインサプリメント）、プレミックス、水、飼料添加物キャリヤ（例えば、糖蜜）、及びそれらの組合せに言及する。
マンナン（Mannans）：糖類マンノースを含む多糖類。マンナン族としては、純粋マンナン（すなわち、重合体（ポリマー）主鎖がマンノース単量体からなる）、グルコマンナン（重合体主鎖がマンノース及びグルコースを含む）、及びガラクトマンナン（すなわち、単一ガラクトース残基が重合体主鎖に連鎖されているマンナン又はグルコマンナン）がある。
ミネラル粘土（Mineral Clay）：ＡＩＰＥＡ（Association Internationale pour l’Etude des Argiles (International Association for the Study of Clays)）及びＣＭＳ（Clay Minerals Study）命名委員会によれば、用語「ミネラル粘土」は、粘土に可塑性を与え、乾燥又は焼成の際に硬化するミネラル（無機物）に言及する。ミネラル粘土としては、フィロ珪酸アルミニウムのようなケイ酸アルミニウムがある。通常ミネラル粘土としては、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及び／又は鉄がある。
顆粒（Granule）：顆粒は、１００メッシュより大きい、すなわち、代表的には０.１５ｍｍより大きい平均直径を有する粒子である。幾つかの実施形態において、顆粒は、１００メッシュより大きく４メッシュ（４.８ｍｍ）未満の少なくとも１つの次元寸法、例えば、１次元、２次元又は３次元の寸法を有する。
薬学的に許容可能な（Pharmaceutically acceptable）：用語「薬学的に許容可能な」は、被検体に対して有意な害を及ぼす毒性効果がなく摂取させることができる物質に言及する。
ポリフェノール（Polyphenols）：以下の化学構造式の複数フェノール性構造ユニットの存在によって特徴付けられる、天然、合成、又は半合成の有機化学物質類である。
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 分離（Segregation）：本明細書で使用される用語「分離」は、組成物又は混合物内における異なる成分が分離し、この結果として、成分量が異なる組成物又は混合物の異なるサンプルを生じてしまうことに言及する。分離は、異なるサイズの粒子間で生じ、輸送又は取扱い中に小さい粒子と大きい粒子との間に生ずるおそれがある。分離は、したがって、飼料粒子及びサプリメント粒子が相当異なるサイズを有するとき、顆粒状飼料サプリメント粒子及び飼料の混合物において生ずるおそれがある。分離は、さらに、幾つかの成分のお互いに付着する傾向が組成物における他の成分に対して付着するよりも大きい場合、若干の圧密化プロセス中に生ずるおそれがある。このことは、結果として成分の相対量が異なる粒子にすることとなり、したがって、サプリメントを投与された動物は、動物に有益な効果を生ずるのに十分な適正相対量で成分を摂取しないことになり得る。
ゆるい密度（Loose density）：本明細書で使用される「ゆるい密度」は、サンプル内の粒子に取り込まれた空気を除去する及び／又は粒子を圧密化するようなタッピング又は他の揺動付与又は圧力付与がされていない状態のサンプルの密度に言及する。
タップした密度（Tapped density）：本明細書で使用される用語「タップした密度」は、サンプル内の粒子に取り込まれた空気を除去する及び／又はより密な粒子パッキングを生ずるようにすることによって、揺動付与したサンプルの密度に言及する。
その他の開示は、米国特許第７，５９８，０６１号、同第７，９３９，０６６号、同第８，５６８，７１５号、同第８，６６３，６４４号、同第９，４９７，９８１号及びオーストラリア国特許第２０１１２０１４２０号により提供されている。
II. 概要
シリカ、ミネラル粘土、グルカン及び／又はマンナンを含み、また随意的に、エンドグルカノヒドロラーゼを含む組成物は、粉末として調合されている。しかし、このような粉末は、製造及び使用中に問題を引き起こすおそれがある。粉末として存在する最終的に分割された粒子は、粒子相互が及び／又は容器の側面に擦れ合わされることによって、静電気的に帯電することがよくある。このような静電気電荷は、粒子を互いに反発させることがよくある。この反発は、結果として、粒子が雰囲気中に浮遊するような空気中における塵埃化となるおそれがあり、粒子は容器の外側に付着する傾向があるため、粉末を容器内に投入する困難性、及び容器内に存在する粒子が粒子間に取り込まれる空気に起因した低い嵩密度を有する空気エントラップメントが比較的大きな体積となる結果となる。図１は、粉末化成分を準備するステップと、組成物を形成するよう前記粉末化成分をパドルミキサーで混合するステップとにより作製した粉末状組成物２のサンプルと、本明細書で開示した乾燥圧密化方法に従って作製した同等重量の顆粒状組成物４のサンプルとのゆるい嵩密度の差を示す。２つのサンプル間における唯一の差は、粉末化した調合物であるか又は顆粒状調合物であるかの差であり、双方の組成物は、同一相対量で同一成分を含んでいる。図１ではっきりと分かるように、顆粒状組成物４は、粉末状組成物２よりも一層小さい体積を占め、またしたがって、より小さい袋に詰め込むことができ、これにより、輸送中に損傷する可能性を大幅に減少させることになる。
さらに、組成物の幾つかの成分が他の成分よりも静電反発を受ける傾向がよりある場合、静電反発及び塵埃化は組成物における成分の相対量を変化させることがあり得る。例えば、第１成分が第２成分よりも静電反発を受ける傾向がある場合、塵埃化で喪失される第１成分の量は喪失される第２成分の量よりも多くなるおそれがある。このことは、異なるバッチにおける組成物の相対量の均一性を欠如させることがあり得る。
したがって、少なくとも粉末組成物と同一の動物に対する恩恵を依然としてもたらすとともに、粉末組成物での問題に対処する顆粒状組成物のような非粉末状組成物を生産する必要がある。さらに、非粉末状組成物は、製造からパッケージングまでのような運搬時に、その粒子がほぼ分解せずかつ粉塵を再形成することのないよう十分な耐久性を有するべきである。しかし、粒子は動物に摂取された後に分散せず、またひいては組成物に関連する恩恵をもたらさないような、硬過ぎるものであってはならない。顆粒状組成物のような非粉末状組成物は、同一相対量で同一成分を含む粉末組成物に対する幾つかの恩恵を有することができる。このような恩恵としては以下のようなものがあるが、これらに限定されるものではない。
a) 個別組成物成分の脱離が粉末状組成物の顆粒化のような圧密化で制限される、b) サプリメント及び動物飼料の分離が飼料及び飼料原料の粒径により一層類似する顆粒のような粒子とともに減少する、及びc) 飼料内の水分又は動物の消化管内の体液に曝されるときほぼ完全に分散するというような、動物飼料におけるより均一な分布、
減少した粉塵性が組成物を取り扱うときに生ずる粉塵量を制限し、またひいては人間被曝及び設備汚染を制限する、
粉末組成物に比べて改善されかつ信頼性の高いフロー特性によって顆粒状生成物を自動計量システムで正確に測定できる、
減少した空気連行をもたらすことになる、減少した表面電荷及び表面積を有する顆粒状飼料サプリメントの改善された取扱い特性は、a) その後の飼料及び／又はサプリメント配合における非粉末組成物のより高い包接率での配合能力を向上させる、b) 漏れ出る粉塵を大幅に減少することによって配合及び取扱いシステムでの生成物喪失を減少させる、c) フラッド給餌及び機械的システムからの漏れ出しを減少し、また自動システムからのより正確な計量を可能にする、d) 空気／水分透過性バッグへのより効率的な詰め込みを可能にする、e) より耐久性のあるパッケージングの使用を可能にする、及びf) パッケージ重量の精度及びパッケージング速度を向上させる、並びに
減少したパッケージサイズが、パレット上への積み上げを改善し、また輸送及び取扱い中における損傷を少なくする
という恩恵がある。
さらに、若干の成分同士は他の成分に対するよりも互いに付着する。したがって、プロセスは、各粒子が各成分を正確な相対量で有する顆粒のような粒子を設けるべきである。しかし、組成物に別個の結合剤（バインダ）添加しないようにするのが望ましい。結合剤添加は、生成物を希釈するおそれがあり、また異なる国々における製品規制を複雑にする。さらに、若干の一般的なバインダ、例えば、でんぷんは、貯蔵中にかびが生える可能性を増大させることがあり得る。
さらにまた、粒径は重要である。幾つかの実施形態において、顆粒状粒子の平均サイズは、取扱い及び／又は移送中における顆粒状飼料サプリメントが他の飼料サプリメントと脱離するのを抑止又はほぼ防止するよう動物飼料サプリメントにおける分離を制限するサイズ、顆粒状飼料サプリメントが飼料粒子と脱離するのを抑止又はほぼ防止するよう動物飼料における分離を制限するサイズ、動物飼料の配給を支援するサイズ、粒子が液体飼料又は動物の消化管内の体液内におけるような飼料内水分に曝されるとき粒子がほぼ完全に分散できるサイズ、生成物を取り扱うときに生ずる粉塵量を制限するサイズ、及び／又は生成物が制御された状態で自由に流動し、自動計量システム内で正確に測定されることを可能にするような信頼性の高いフロー特性を確実にするサイズを選択する。１４９ミクロン（約１００アメリカ合衆国標準メッシュシーブ）未満の粒径を有する粒子は粉塵をなすことがあり得る。幾つかの実施形態において、顆粒状生成物は、０.１５ｍｍ（約１００メッシュ）未満の粒径を有する粉塵粒子を６０重量％未満の量で含む、例えば、１００メッシュとは、粒子が１００メッシュ（０.１５ｍｍ）シーブを通過することを示すとして、約１００メッシュ粒径の粒子の５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２５重量％未満、２０重量％未満、１５重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満又は２重量％未満の量で含む。
さらに、４.７４ｍｍ（４メッシュ）より大きいサイズを有する粒子は、畜牛又はヒツジのような一般的な動物飼料の粒径より相当大きいものであり得る。また、本発明による顆粒状飼料サプリメントを組み合わせることがあり得る飼料及び／又は飼料サプリメントは、代表的には２ｍｍ（１０メッシュ）より大きくないマクロ原料のような粒子を有することができる。また、顆粒サイズは、粉末又は大きなサイズの粒子よりも、結果として、加工及び／又は送給機器を通過するときのようにより均一かつ自由に流動する組成物となるようなものを選択することができる。粉塵粒子のような微粒子及び微粉末は、移送及び／又は注入中に「サージフロー」又は「ブリッジオーバー」するおそれがある。「サージフロー」は、粉末が均一に流れず、或る量の粉末が盛り上がり、次に流路に沿ってサージ又はフラッド（横溢）する波のように流れるものである。「ブリッジオーバー」は、一般的に、粉末が容器における出口又は入口のような開口を通過せず、その代わり、開口をジャンプ又は橋渡しするかのように見えるときに生ずる。ブリッジオーバーは、少なくとも部分的に、結果として、粒子同士の反発並びに／又は容器壁及び開口側面に対する引き付けを生ずることになる粒子の電荷により生じ得るものである。ブリッジオーバーは、立体障害を変容させる（粒子が相互引力場に進入するのを阻止する）及び／又は電荷を減少させることによって制限することができる。
したがって、粒径は、粉塵を最小限にする、動物飼料内の粒子分離を最小限にする、及び／又は飼料混合中におけるような顆粒状飼料サプリメントの計量を容易にするよう選択する。幾つかの実施形態において、組成物における粒子の少なくとも４０重量％、例えば、粒子の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、又は少なくとも９７重量％は、０.１５ｍｍ（１００メッシュ）より大きいものから４.８ｍｍ（４メッシュ）にいたる粒径、例えば、０.１５ｍｍ（１００メッシュ）より大きいものから２ｍｍ（１０メッシュ）にいたる、０.１８ｍｍ（８０メッシュ）より大きいものから２ｍｍ（１０メッシュ）にいたる、０.１５ｍｍ（１００メッシュ）より大きいものから１.７ｍｍ（１２メッシュ）にいたる、０.１８ｍｍ（８０メッシュ）より大きいものから１.７ｍｍ（１２メッシュ）にいたる、０.２５ｍｍ（６０メッシュ）より大きいものから１.７ｍｍ（１２メッシュ）にいたる、０.４ｍｍ（４０メッシュ）より大きいものから１.７ｍｍ（１２メッシュ）にいたる、又は０.６ｍｍ（３０メッシュ）より大きいものから１.７ｍｍ（１２メッシュ）にいたるまでの粒径を有する顆粒である。幾つかの実施形態において、組成物における粒子の少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９５重量％、又は少なくとも９７重量％は、０.１５ｍｍ（１００メッシュ）より大きいものから１.７ｍｍ（１２メッシュ）にいたるまでの粒径を有する顆粒である。他の実施形態において、組成物における粒子の少なくとも８５重量％、例えば、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、又は少なくとも９７重量％は、０.２５ｍｍ（６０メッシュ）より大きいものから１.７ｍｍ（１２メッシュ）にいたるまでの粒径を有する顆粒である。若干の実施形態において、組成物における粒子の少なくとも８５重量％、例えば、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、又は少なくとも９７重量％は、０.４ｍｍ（４０メッシュ）より大きいものから１.７ｍｍ（１２メッシュ）にいたるまでの粒径を有する顆粒である。また特別な実施形態において、組成物における粒子の少なくとも６０重量％、例えば、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、又は少なくとも９７重量％は、０.６ｍｍ（３０メッシュ）より大きいものから１.７ｍｍ（１２メッシュ）にいたるまでの粒径を有する顆粒である。
III. 飼料サプリメント組成物
組成物の若干の開示された実施形態は、グルカン（β-1,3(4) グルカン）、シリカ、ミネラル粘土、マンナン又はそれらの組合せを含む。組成物の特別な実施形態は、グルカン（β-1,3(4) グルカン）、シリカ、ミネラル粘土、及びマンナンを含む。任意な実施形態において、組成物は、さらに、内生的な又は積極的に添加した原料である、β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼのようなエンドグルカノヒドロラーゼを含むことができる。
本明細書に開示する任意な実施形態において、組成物は、グルカン（β-1,3(4) グルカン）、シリカ、ミネラル粘土及びマンナンからほぼなる又はからなるものである。幾つかの実施形態において、組成物は、グルカン（β-1,3(4) グルカン）、シリカ、ミネラル粘土マンナン、及びエンドグルカノヒドロラーゼからほぼなる又はからなるものである。本明細書に開示する任意な実施形態において、グルカン及びマンナンは、少なくとも部分的に酵母細胞壁若しくはその抽出物によって得ることができる。したがって、幾つかの実施形態において、組成物は、シリカ、ミネラル粘土及び酵母細胞壁若しくはその抽出物からほぼなる又はからなるものである、又は組成物は、シリカ、ミネラル粘土、酵母細胞壁若しくはその抽出物、及びエンドグルカノヒドロラーゼからほぼなる又はからなるものである。
適当なシリカ源としては、以下に限定しないが、砂、珪藻土、及び合成シリカがある。一実施形態において、石英を使用することができる。若干の実施形態において、マンナンはグルコマンナンを含む。
組成物の成分は、当業者に共通して知られている方法によって調製され、また市販のソースから得ることができる。β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼは、トリコデルマ・ロンギブラシアタム（Trichoderma longibrachiatum）株の液内発酵から生産することができる。珪藻土は、７０％～９０％シリカ（ＳｉＯ２）及び残りの成分を有する市販製品として入手可能であり、残りの成分は評価されないが、主に分析化学者協会（ＡＯＡＣ）によって定義されるような灰分（ミネラル）である。この組成物に使用されるミネラル粘土（例えば、アルミノケイ酸塩）は、以下に限定しないが、モンモリロナイト粘土、ベントナイト及びゼオライトを含む広範囲にわたる市販の粘土のうち任意なものとすることができる。グルカン、マンナン及び／又はエンドグルカノヒドロラーゼは、植物細胞壁、酵母細胞壁若しくはその抽出物（例えば、サッカロマイセス・セレヴィシエ、キャンディダ・ユティリス）、若干のキノコ類（例えば、マッシュルーム）、藻類、及びバクテリアから採取することができる。若干の実施形態において、酵母は積極的に投与して、内生的にグルカン、マンナン及び／又はエンドグルカノヒドロラーゼを生ずることができる。
一実施形態において、組成物は、相対量として、１～４０重量％のシリカ、０.５～２５重量％のグルカン及びマンナン、並びに４０～９２重量％のミネラル粘土を含む、からほぼなる又はからなる。他の実施形態において、組成物は、相対量として、５～４０重量％のシリカ、０.５～１５重量％のグルカン及びマンナン、並びに４０～８０重量％のミネラル粘土を含む、からほぼなる又はからなる。他の実施形態において、組成物は、相対量として、２０～４０重量％のシリカ、０.５～１０重量％のグルカン及びマンナン、並びに５０～７０重量％のミネラル粘土を含む、からほぼなる又はからなる。他の実施形態において、組成物は、相対量として、１５～４０重量％のシリカ、ゼロより多い重量％から１５重量％までのグルカン及びゼロより多い重量％から１０重量％までのマンナン、並びに５０～８１重量％のミネラル粘土を含む、からほぼなる又はからなる。他の実施形態において、組成物は、相対量として、１５～４０重量％のシリカ、０.５重量％～５.０重量％のグルカン及び０.５重量％～８.０重量％のマンナン、並びに５０～８１重量％のミネラル粘土を含む、からほぼなる又はからなる。他の実施形態において、組成物は、相対量として、２０～３０重量％のシリカ、０.５重量％～３.５重量％のグルカン及び０.５重量％～６.０重量％のマンナン、並びに６０～７０重量％のミネラル粘土を含む、からほぼなる又はからなる。
幾つかの実施形態において、β-グルカン及びマンナンは、酵母又は酵母細胞壁若しくはその抽出物から採取される。酵母又は酵母細胞壁若しくはその抽出物は、さらに、エンドグルカノヒドロラーゼを含むことができる。組成物は、相対量として、１～４０重量％のシリカ、１～３０重量％の酵母細胞壁又はその抽出物、及び４０～９２重量％のミネラル粘土を含むことができる。一実施形態において、組成物は、相対量として、１０～４０重量％のシリカ、５～２０重量％の酵母細胞壁又はその抽出物、及び４０～８０重量％のミネラル粘土を含むことができる。他の実施形態において、組成物は、相対量として、１５～３０重量％のシリカ、５～１５重量％の酵母細胞壁又はその抽出物、及び５０～７０重量％のミネラル粘土を含むことができる。
上述の実施形態のうち任意な実施形態において、組成物は、さらに、β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼのようなエンドグルカノヒドロラーゼを含むことができる。組成物は、組成物内のシリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン及び／又は酵母、又は酵母細胞壁若しくはその抽出物の量に対する相対量として、０.０２５重量％から５重量％にいたるまで又はそれ以上のエンドグルカノヒドロラーゼ、例えば、０.０５重量％～３重量％のβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼを含むことができる。一実施形態において、組成物は、相対量として、０.１～３重量％のβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、２０～４０重量％のシリカ、０.５～２５重量％のグルカン及びマンナン、並びに５０～７０重量％のミネラル粘土を含む、からほぼなる、又はからなるものである。他の実施形態において、組成物は、相対量として、０.１～３重量％のβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、２０～４０重量％のシリカ、０.５～１０重量％のグルカン及びマンナン、並びに５０～７０重量％のミネラル粘土を含む、からほぼなる、又はからなるものである。代案として、組成物は、相対量として、０.１～３重量％のβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、１～４０重量％のシリカ、５～３０重量％の酵母細胞壁又はその抽出物、及び４０～９２重量％のミネラル粘土を含む、からほぼなる、又はからなるものとすることができる。一実施形態において、組成物は、相対量として、０.１～３重量％のβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、１０～４０重量％のシリカ、５～２０重量％の酵母細胞壁又はその抽出物、及び４０～８０重量％のミネラル粘土を含む、からほぼなる、又はからなるものである。他の実施形態において、組成物は、相対量として、０.１～３重量％のβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、１５～３０重量％のシリカ、５～１５重量％の酵母細胞壁又はその抽出物、及び５０～７０重量％のミネラル粘土を含む、からほぼなる、又はからなるものである。
本明細書に開示した実施形態のうち任意な実施形態において、シリカは珪藻土によって得ることができる。グルカンはβグルカンとすることができる。幾つかの実施形態において、βグルカンは、酵母、又はキノコ類、藻類、バクテリア等々のような他の材料から採取することができる。本明細書に開示した実施形態のうち任意な実施形態において、マンナンはグルコマンナンを有することができる。幾つかの実施形態において、組成物は、組成物の成分の他に別個のバインダ（結合剤）を含まないものとする。
グルカン及びマンナン（又は酵母、又は酵母細胞壁若しくはその抽出物）は、当業者に既知の方法によって、また参照によって本明細書に組み入れられる特許文献にさらに開示されているようにして、調製することができる。酵母細胞壁又はその抽出物は、０～１５％の水分及び８５～１００％の乾燥物質を含む組成物を有することができる。乾燥物質は、１０～６５％の蛋白質、０～２５％の脂質、０～３％のリン、５～３０％のβグルカン、５～３５％のマンナン、及び０～１５％の灰分を含むことができる。独立した実施形態において、以下の化学的組成、すなわち、水分２～５％、蛋白質４０～５０％、脂質３～８％、リン０～２％、マンナン１０～１６％、β-1,3(4)グルカン１０～２０％、及び灰分２～１２％とともに、一次非活性化酵母（サッカロマイセス・セレヴィシエ）から生成される市販ソースのβ-1,3(4)グルカン及びグルコマンナンを使用することができる。
他の独立した実施形態において、酵母細胞壁又はその抽出物は、水分１～７％及び乾燥物質９３～９９％を含み、乾燥物質は、蛋白質１８～２８％、脂質１０～１７％、リン０～２％、マンナン２０～３０％、β-1,3(4)グルカン１８～２８％、及び灰分２～５％を含むことができる。
組成物の独立した実施形態において、シリカ、グルカン及びマンナン、並びにミネラル粘土は、それぞれ１～４０重量％、０.５～２５重量％、並びに４０～９２重量％で混ぜ合わせされる。組成物及び／又は混合物の独立した実施形態において、β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、珪藻土のようなシリカ、酵母細胞壁又はその抽出物、及びミネラル粘土は、それぞれ０.０５～３重量％、１～４０重量％、１～２０重量％、及び４０～９２重量％で混ぜ合わせされる。独立した組成物及び／又は混合物は、β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、珪藻土のようなシリカ、酵母細胞壁又はその抽出物、及びミネラル粘土は、それぞれ０.１～３重量％、５～４０重量％、２～１５重量％、及び４０～８０重量％で混ぜ合わせされる。組成物及び／又は混合物の他の独立した実施形態において、β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、珪藻土のようなシリカ、酵母細胞壁又はその抽出物、及びミネラル粘土は、それぞれ０.１～３重量％、３０～４０重量％、４～１５重量％、及び５０～６５重量％で混ぜ合わせされる。
顆粒状飼料サプリメント組成物は１つ又はそれ以上の追加成分を含むことができる。幾つかの実施形態において、各顆粒は、シリカ、ミネラル粘土、マンナン、１つ又はそれ以上の追加成分、及び随意的にエンドグルカノヒドロラーゼのほぼ均質な配合を有することができる。追加成分は、任意な所望目的のために、例えば、フィラーとして添加される生物学的にほぼ不活性な材料のように使用され、所望の有益効果をもたらすようにすることができる。例えば、組成物としては、炭酸塩（炭酸カルシウムのような金属炭酸塩）；限定しないが、硫酸銅、硫酸亜鉛、硫酸ナトリウム及び／又は硫酸カリウムのような金属硫酸塩を含む硫酸塩；銅イオンを生ずる、例えば硫酸銅、フッ化銅、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、酸化銅、炭酸銅、又はこれら組合せを含む銅塩のような銅種；以下に限定しないが、塩化物、フッ化物、クロム、銅、亜鉛、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、ナトリウム、硫黄、セレン、又はそれらの組合せのような微量ミネラル；増量剤；染料でコーティングされた鉄粒子のようなマクロトレーサー；酵母；担体（キャリヤ）；着色剤；味覚増強剤；防腐剤；オイル；ビタミン；ユッカ；キラヤ；プロバイオティクス細菌；アリシン；アリイン；アリイナーゼ；藻類；ポリフェノール若しくはポリフェノールを含む植物性物質；ソルビン酸若しくはソルビン酸塩；又はそれらの組合せがあり得る。酵母は、酵母培養液、活性酵母、生酵母、死んだ酵母、酵母抽出物、又はそれらの組合せとすることができる。酵母は、パン酵母、ビール酵母、醸造用酵母、プロバイオティクス酵母、又はそれらの組合せとすることができる。例示的酵母としては、以下に限定しないが、サッカロマイセス・セレヴィシエ、サッカロマイセス・ブラウディ、サッカロマイセス・パストリアヌス、ブレッタノマイセス・ブルクセレンシス、ブレッタノマイセス・アノマルス、ブレッタノマイセス・カステルシアヌス、ブレッタノマイセス・ナアルデネンシス、ブレッタノマイセス・ナヌス、キャンディダ・ユティリス、キャンディダ・ステレート、シゾサッカロマイセス・ポンベ、トルラスポラ・デルブルエッキ、又はジゾサッカロマイセス・バイリイがある。
防腐剤は、例えば、安息香酸若しくは安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩；乳酸若しくは乳酸ナトリウム、乳酸カリウム又は乳酸カルシウムのような乳酸塩；プロピオン酸若しくはプロピオン酸ナトリウムのようなプロピオン酸塩；アスコルビン酸若しくはアスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩；没食子酸若しくは没食子酸ナトリウムのような没食子酸塩；二酸化硫黄及び／又は亜硫酸塩；亜硝酸塩；硝酸塩；コリン若しくはコリンのアニオン塩、例えば、ハロゲン化物コリン、塩化物コリン、臭化物コリン、ヨウ化物コリン、フッ化物コリン、水酸化物コリン；又はこれらの任意な組合せとすることができる。オイルは、鉱油、コーンオイル、大豆油、又はそれらの組合せとすることができる。ユッカ（Yucca）は、代表的にはユッカ・シジゲラ（Yucca schidigera）を含み、Yucca aloifolia, angustissima, Yucca arkansana, Yucca baccata, Yucca baileyi, Yucca brevifolia, Yucca campestris, Yucca capensis, Yucca carnerosana, Yucca cernua, Yucca coahuilensis, Yucca constricta, Yucca decipiens, Yucca declinata, Yucca de-smetiana, Yucca elata, Yucca endlichiana, Yucca faxoniana, Yucca filamentosa, Yucca filifera, Yucca flaccida, Yucca gigantean, Yucca glauca, Yucca gloriosa, Yucca grandiflora, Yucca harrimaniae, Yucca intermedia, Yucca jaliscensis, Yucca lacandonica, Yucca linearifolia, Yucca luminosa, Yucca madrensis, Yucca mixtecana, Yucca necopina, Yucca neomexicana, Yucca pallida, Yucca periculosa, Yucca potosina, Yucca queretaroensis, Yucca reverchonii, Yucca rostrata, Yucca rupicola, Yucca schidigera, Yucca schottii, Yucca sterilis, Yucca tenuistyla, Yucca thompsoniana, Yucca treculeana, Yucca utahensis、又は Yucca validaのうち１つ又はそれ以上とすることができる。キラヤ（Quillaja）は、代表的にはキラヤ・サポナリア（Quillaja saponaria）を含み、Quillaja brasiliensis, Quillaja lanceolate, Quillaja lancifolia, Quillaja molinae, Quillaja petiolaris, Quillaja poeppigii, Quillaja saponaria, Quillaja sellowiana、又はQuillaja smegmadermosのうち１つ又はそれ以上とすることができる。
プロバイオティクス細菌は、バチスル（Bacillus）種、例えば、Bacillus alcalophilus, Bacillus alvei, Bacillus aminovorans, Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus aneurinolyticus, Bacillus anthracis, Bacillus aquaemaris, Bacillus atrophaeus, Bacillus boroniphilus, Bacillus brevis, Bacillus caldolyticus, Bacillus centrosporus, Bacillus cereus, Bacillus circulans, Bacillus coagulans, Bacillus firmus, Bacillus flavothermus, Bacillus fusiformis, Bacillus galliciensis, Bacillus globigii, Bacillus infernus, Bacillus larvae, Bacillus laterosporus, Bacillus lentus, Bacillus licheniformis, Bacillus megaterium, Bacillus mesentericus, Bacillus mucilaginosus, Bacillus mycoides, Bacillus natto, Bacillus pantothenticus, Bacillus polymyxa, Bacillus pseudoanthracis, Bacillus pumilus, Bacillus schlegelii, Bacillus sphaericus, Bacillus sporothermodurans, Bacillus stearothermophilus, Bacillus subtilis, Bacillus thermoglucosidasius, Bacillus thuringiensis, Bacillus vulgatis、若しくはBacillus weihenstephanensis、又はそれらの組合せとすることができる。幾つかの実施形態において、プロバイオティクス細菌は、バチルス・コアグランス（Bacillus coagulans）である、又はバチルス・コアグランスを含む。幾つかの実施形態において、プロバイオティクス細菌は、バチルス・サブチルス（Bacillus subtillus）である、又はバチルス・サブチルスを含む。幾つかの実施形態において、プロバイオティクス細菌は、バチルス・アミロリケファシエンス（Bacillus amyloliquefaciens）である、又はバチルス・アミロリケファシエンスを含む。幾つかの実施形態において、プロバイオティクス細菌は、バチルス・リケニフォルミス（Bacillus licheniformis）である、又はバチルス・リケニフォルミスを含む。若干の実施形態において、プロバイオティクス細菌は、バチルス・サブチルス、バチルス・アミロリケファシエンス、及びバチルス・リケニフォルミスの組合せである、又はその組合せを含む。他の実施形態において、プロバイオティクス細菌は、バチルス・サブチルス、バチルス・アミロリケファシエンス、バチルス・リケニフォルミス及びバチルス・コアグランスである、又はそれらを含む。
アリシン（チオ硫酸ジアリル；2-プロペン-1-スルフィンチオ酸S-2-プロペニル・エステル）は、生ニンニクのようなニンニク内に見られる化合物である。アリシンは、一般的には、壊れたニンニク細胞内のアリイン（(2R)- 2-アミノ-3-[(S)-プロプ-2-エニルスルフィニル] プロパン酸)から酵素アリイナーゼの働きによって産生される。アリシン、アリイン及び／又はアリイナーゼは、ニンニク鱗片又はニンニク球根の全体として；破砕した、すり潰した、又は刻んだニンニクとして；ニンニク抽出物として；及び／又は合成若しくは遊離した化合物として得ることができる。
ソルビン酸又はソルビン酸塩は、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸アンモニウム、又はそれらの組合せとすることができる。ビタミンは、ビタミンＡ；チアミン硝酸塩のようなビタミンＢ１；リボフラビン-5-リン酸塩のようなビタミンＢ２；ナイアシン若しくはナイアシンアミドのようなビタミンＢ３；パントテン酸若しくはパントテン酸カルシウムのようなビタミンＢ５；ピリドキシン若しくは塩酸ピリドキシンのようなビタミンＢ６；ビタミンＢ１２；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、若しくはアスコルビン酸カルシウムのようなビタミンＣ；ビタミンＤ；ビタミンＥ；ビタミンＫ、又はそれらの組合せとすることができる。ビタミンＤは、ビタミンＤ１、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＤ４、ビタミンＤ５、25-ヒドロキシビタミンＤ３、25-ジヒドロキシビタミンＤ３、又はそれらの組合せとすることができる。
藻類は、藍藻類（cyanobacteria）、珪藻類（bacillariophyta）、車軸藻類（charophyta）、緑藻類（chlorophyta）、黄金藻類（chrysophyta）、渦鞭毛藻類（dinophyta）、褐藻類（phaeophyta）、又は紅藻類（rhodophyta）とすることができる。幾つかの実施形態において、藻類は、緑藻植物（chlorophyta）とすることができ、またクロレラ（Chlorella）属からの藻類とすることができ、以下に限定しないが、Chlorella vulgaris, Chlorella angustoellipsoidea, Chlorella botryoides, Chlorella capsulata, Chlorella ellipsoidea, Chlorella emersonii, Chlorella fusca, Chlorella homosphaera, Chlorella luteo-v iridis, Chlorella marina, Chlorella miniata, Chlorella minutissima, Chlorella mirabilis, Chlorella ovalis, Chlorella parasitica, Chlorella peruviana, Chlorella rugose, Chlorella saccharophila, Chlorella salina, Chlorella spaerckii, Chlorella sphaerica, Chlorella stigmatophora, Chlorella subsphaerica, Chlorella trebouxioides、又はそれらの組合せがある。他の実施形態において、藻類は、Arthrospira platensis or Arthrospira maxima (spirulina)のようなシアノバクテリア（cyanobacteria）である。他の藻類としては、以下に限定しないが、Pediastrum dupl, Pediastrum boryanumm又はそれらの組合せのような勲章（クンショウ）藻（Pediastrum）属の藻類；Botryococcus brauniiのようなボトリオコッカス（Botryococcus）属の藻類；Porphyra dioica, Porphyra linearis, Porphyra lucasii, Porphyra mumfordii, Porphyra purpurea, Porphyra umbilicalis、又はそれらの組合せのようなアマノリ（Porphyra）属の藻類がある。
ポリフェノールは、ポリフェノール含有植物性素材からの植物抽出物によって得ることができる。植物性素材としては、さらに、没食子酸及びトランス-カフタリック酸のようなポリフェノール分解生成物を含む、非ポリフェノール化合物があり得る。分解は、例えば、酸化プロセス及び／又は生物学的プロセスによって起こり得る。ポリフェノール及び非ポリフェノール化合物の双方は、ともに生物学的活性を有することができる。植物抽出物は、単一の植物性素材から又は植物性素材の組合せから調製することができる。植物抽出物を採取できる適当な植物性素材としては、以下に限定しないが、リンゴ、ブラックベリー、チョークベリー、ブラックエルダーベリー、ブルーベリー、チェリー、クランベリー、グレープ、緑茶、ホップ、タマネギ、キラヤ、プラム、ザクロ、ラズベリー、ストロベリー、及びユッカがある。
幾つかの実施形態において、植物抽出物は、ブドウ絞りカスのような圧搾植物性素材、茶葉のような乾燥植物性素材、又はそれらの組合せから調製される。絞りかすは、ほぼ圧搾直後又はサイロ貯蔵生成物、すなわち圧搾後に収集及び数か月間にわたり貯蔵する搾りかすとして採取することができる。適当な植物は、複数のポリフェノール及び／又は他の非ポリフェノール化合物を有し、非ポリフェノール化合物としては、以下に限定しないが、非ポリフェノール有機酸（没食子酸及び／又はトランス-カフタリック酸のような）、フラバノール、ガレートエステル、フラボノイド、フロログルシノール、ピロガロール、及びカテコールがある。幾つかの実施形態において、植物抽出物は、ピノ・ノワール搾りかす、ピノ・グリス搾りかす、又は緑茶から調製される。
幾つかの実施形態において、圧搾又は乾燥した植物性素材は、抽出前又は抽出中に磨砕して粉末にする。圧搾植物性素材は磨砕を容易にするため凍結させることができる。ポリフェノール及び他の非ポリフェノール化合物は投与のために抽出することができる。例えば、ポリフェノール及び他の非ポリフェノール化合物は、水、アルコール、エステル、又はそれらの組合せのような極性溶媒を含む溶液の使用により粉末から抽出することができる。幾つかの実施形態において、溶液は、水混和性アルコール、エステル、又はそれらの組合せを含み、例えば、低級アルキル基アルコール、低級アルキル基エステル、又はそれらの組合せを含む。幾つかの実施形態において、溶液は、水、又は２５～９９％の溶媒、例えば、２５～９５％溶媒、３０～８０％溶媒、若しくは５０～７５％溶媒と水を含む水溶液である。若干の実施形態において、溶液は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、又はそれらの組合せを含む水溶液である。溶液は、酸の添加により酸性にすることができる。酸は、抽出物内における生物活性を有するポリフェノール及び他の非ポリフェノール化合物の酸化的分解反応を防止又は最小限にすることができる。酸は、任意の適当な酸、例えば、無機酸（例えば、塩酸）、又はクエン酸若しくは酢酸のような無機酸とすることができる。幾つかの実施形態において、溶液は、０.０１％～１％の酸、例えば、０.０２％～０.５％、０.０２５％～０.２５％、又は０.０５％～０.１５％の酸からなるものとする。幾つかの実施例において、溶液は０.１％塩酸を含む。
抽出は、０～１００℃の範囲にわたる温度で実施することができる。幾つかの実施形態において、抽出は、２０～７０℃の範囲にわたる温度、又は周囲温度で実施することができる。抽出は、数分間から数日の範囲にわたる持続時間で実施することができる。抽出効率を増大させるため、植物性素材及び溶液は、例えば、抽出中植物性素材を磨砕する、混合物を掻き混ぜる、混合物を揺振させる又は混合物を均質化することによって、抽出中に混合又は攪拌することができる。幾つかの実施形態において、抽出は、新鮮な溶液で１又はそれ以上の回数繰り返して行い、植物性素材からのポリフェノール及び他の非ポリフェノール化合物の回収を向上することができる。各抽出サイクルからの液相はさらなる処理のために組み合わせる。
液相は回収することができ、また残留固形物、又はパルプは廃棄することができる。液相を回収するステップは、残存する固形物から上澄みの液体を移し替えるステップ及び／又は残留固形物を排除するため液相をフィルタ処理するステップを有することができる。溶媒（アルコール、エーテル、又はそれらの組合せ）は、溶液から蒸発（例えば、回転蒸発）のような任意な手段によって除去することができ、弱酸性溶液内における生物学的活性成分を含む水性抽出物を生成することができる。
植物性素材が多くの油分又は脂質を含む若干の実施形態において、非極性成分の初期抽出は、ポリフェノール及び他の非ポリフェノール化合物の抽出前に実施することができる。非極性成分は、非極性溶媒内、例えば、ヘキサン、ヘプタン、又はそれらの組合せのようなアルカン内で植物性素材を均質化することによって抽出することができる。抽出した非極性成分を含む溶媒層は植物性素材から分離し、廃棄する。
水性植物抽出物は、さらに、適当な手段、例えば、クロマトグラフィ方法、蒸留等によって精製して、抽出物内における非ポリフェノール化合物を除去する及び／又はポリフェノールの他の化合物に対する濃度を増加させることができる。
水性植物抽出物は、例えば、凍結乾燥方法又は他の低温乾燥方法によって乾燥し、また粉末のような所望サイズに磨砕して、乾燥植物抽出物を得ることができる。幾つかの実施形態において、乾燥植物抽出物は、０.０１重量％～２５重量％の総ポリフェノール、例えば、０.０１重量％～１０重量％、０.０１重量％～５重量％、０.０１重量％～２.５重量％、０.０１重量％～１重量％、０.０１重量％～０.５重量％、０.０２重量％～０.２５重量％、又は０.０３重量％～０.１重量％の総ポリフェノールを含む。若干の実施形態において、乾燥植物抽出物は、さらに、非ポリフェノール化合物を含む。例えば、乾燥植物抽出物は、０.０１～１ｍｇ／ｇの没食子酸、例えば、０.０５～０.５ｍｇ／ｇ若しくは０.０９～０.２５ｍｇ／ｇの没食子酸、及び／又は０.００１～０.１ｍｇ／ｇのトランス-カフタリック酸、例えば、０.００５～０.０５ｍｇ／ｇ若しくは０.０１～０.０２５ｍｇ／ｇのトランス-カフタリック酸を含むことができる。
水性植物抽出物は、例えば蒸発によってより少ない体積まで濃縮し、水性植物抽出物として使用することができる。他の実施形態において、水性植物抽出物は乾燥及び磨砕前にキャリヤ（担体）と混合する。適当なキャリヤとしては、例えば、珪藻土、シリカ、マルトデキストリン、磨砕穀物（例えば、トウモロコシ）、ミール（例えば、大豆又は綿実のミール）副産物（例えば、醸造用乾燥穀物、もみ殻、小麦全粒粉ラン）、粘土（例えば、ベントナイト）、及びそれらの組合せがある。植物抽出物は、１０：１～１：１０の範囲にわたる、例えば、５：１～１：５の範囲にわたる重量比でキャリヤと組み合わせることができる。例えば、植物抽出物は、３：１の重量比で珪藻土と混合することができる。
付加的又は代替的に、追加成分は、穀物、トウモロコシ（コーン）、フレーク状トウモロコシ、大豆ミール、小麦、小麦繊維、大麦、ライ麦、もみ殻、アルファルファ、キャノーラ、石灰石、塩、可溶物を含む醸造用乾燥穀物（ＤＤＧＳ）、第二リン酸カルシウム、セスキ炭酸ナトリウム、メチオニン源、リシン源、Ｌ-トレオニン、ビオチン、葉酸、昆布、メナジオン・ジメチルピリミジノール亜硫酸水素塩、アルミノケイ酸カルシウム、又はそれらの組合せを含むことができる。
追加成分に関する付加的情報は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０５３４３９号、及び米国特許出願第１５／３５９，３４２号、同第１４／６９９，７４０号、及び同第１４／６０６，８６２号に見ることができ、これら特許文献それぞれは、参照により全体が本明細書に組み入れられるものとする。
幾つかの実施形態において、組成物は、追加成分を含まないものとする。他の実施形態において、組成物は、ゼロより多い重量％から４０重量％又はそれ以上までの追加成分、例えば、０.１重量％～４０重量％、又は０.２重量％～３５重量％の追加成分を含む。若干の実施形態において、組成物は、０.１重量％～５重量％の追加成分、例えば、０.２重量％～３重量％の追加成分を含む。他の実施形態において、組成物は、５重量％～２０重量％の追加成分、例えば、１０重量％～１５重量％の追加成分を含む。また他の実施形態において、組成物は、２０重量％～４０重量％の追加成分、例えば、３０重量％～３５重量％の追加成分を含む。
幾つかの実施形態において、組成物及び／又は顆粒状組成物における各顆粒は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、及びエンドグルカノヒドロラーゼを含む、からほぼなる、からなるものである；シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、エンドグルカノヒドロラーゼ、マイクロトレーサ、ミネラルオイル、及びビタミンを含む、からほぼなる、からなるものである；シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、エンドグルカノヒドロラーゼ、マイクロトレーサ、ミネラルオイル、ビタミン、及びソルビン酸カリウムを含む、からほぼなる、からなるものである；シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、エンドグルカノヒドロラーゼ、ビタミン、及び活性酵母を含む、からほぼなる、からなるものである；シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、エンドグルカノヒドロラーゼ、マイクロトレーサ、ミネラルオイル、及び活性酵母を含む、からほぼなる、からなるものである；シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、エンドグルカノヒドロラーゼ、マイクロトレーサ、及びミネラルオイルを含む、からほぼなる、からなるものである；シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、エンドグルカノヒドロラーゼ、マイクロトレーサ、及び小麦繊維を含む、からほぼなる、からなるものである；又はシリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、エンドグルカノヒドロラーゼ、及びマイクロトレーサを含む、からほぼなる、からなるものである。これら実施形態のうち任意な実施形態において、グルカン及びマンナンは、酵母、酵母細胞壁又は酵母細胞壁抽出物によって得ることができる。
幾つかの実施形態において、組成物は、積極的に添加される原料としてでんぷん結合剤のような結合剤（バインダ）を含まない。
幾つかの実施形態において、組成物は、積極的に添加される原料として、水を含まない。
幾つかの実施形態において、組成物は、積極的に添加される原料として、水及びでんぷん結合剤を含まない。
幾つかの実施形態において、組成物は過酸化物の化合物を含まない。
幾つかの実施形態において、組成物は過酸化水素を含まない。
幾つかの実施形態において、組成物は過酸化カルバミドを含まない。
幾つかの実施形態において、組成物は尿素を含まない。
幾つかの実施形態において、組成物は過酸化水素及び尿素を含まない。
幾つかの実施形態において、顆粒状組成物における顆粒は飼料を含まない。
上述した実施形態のうち任意な実施形態において、顆粒状飼料サプリメントにおける各粒子は、シリカ、ミネラル粘土、酵母細胞壁又はその抽出物によって随意的に得られるグルカン及びマンナン、エンドグルカノヒドロラーゼ、並びに任意な追加成分を含む組成物の各成分を有し、またそれら成分のほぼ均質な配合を有する。また上述の実施形態のうち任意な実施形態において、各顆粒における各成分の相対量は、顆粒状飼料サプリメント全体における同一成分の相対量とほぼ同一である。顆粒状飼料サプリメントの変動係数（Ｃ.Ｖ.）は、異なるサイズの粒子間のような異なる粒子間における組成物内変動の尺度である。Ｃ.Ｖ.は、粒子の異なるサイズにわたる組成物の分離の尺度である。Ｃ.Ｖ.値が低ければ低いほど、異なるサイズの粒子間で顆粒状飼料サプリメントがより均質である。Ｃ.Ｖ.は組成物の異なる成分に対して測定することができる。幾つかの実施形態において、随意的にカルシウム含有量を測定することによって測定される、開示した組成物のミネラル含有量に関するＣ.Ｖ.は１０％以下である。すなわち、粒子のミネラル含有量は、顆粒状飼料サプリメントのサンプルにおいて１０％以下で変動する。近似成分含有量は、組成物内における水分、粗蛋白質、エーテル抽出物、粗繊維、粗灰分、及び窒素フリー抽出物の量の尺度である。幾つかの実施形態において、随意的に蛋白質を測定することによって測定される、近似成分含有量に関するＣ.Ｖ.は、顆粒状飼料サプリメントのサンプルにおける粒子に対して２０％以下、例えば１５％以下である。比較のために、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含む粉末状組成物におけるミネラル含有量に関するＣ.Ｖ.は、一般的には約１５％であり、またこのような粉末状組成物における近似成分含有量に関するＣ.Ｖ.は約５６％である。
顆粒状飼料サプリメントにおける顆粒は、市販飼料、食品、又は総混合割当量又はダイエットに対するサプリメントとしてのような飼料に直接含有させるのに適正であるように選択された平均粒径を有することができる。平均粒径は、顆粒状飼料サプリメントが混ぜ合わされる飼料と共存可能であるように選択することができる。本明細書で使用される用語「共存可能（compatible）」は、顆粒が飼料に混ぜ合わされるとき粒径分離を減少又は排除するよう、粒径が十分に類似していることを意味する。例えば、顆粒状組成物が２０×６０メッシュ（０.８４１ｍｍ～０.２５０ｍｍ）の平均粒径を有する飼料と混ぜ合わされる場合、顆粒状組成物における顆粒は類似した平均粒径、例えば、顆粒が混ぜ合わされる飼料粒径の８０～１２０％の平均粒径を有することができる。例えば、飼料の材料サイズとしては、以下に限定しないが、重量トウモロコシサイレージ３０重量％～４０重量％－１２メッシュ（１.７ｍｍ未満）、ヘイレージ４０重量％～５０重量％－１２メッシュ、総混合割当量（ＴＭＲ）４０重量％～６０重量％－１２メッシュがある。幾つかの実施形態において、顆粒状飼料サプリメントの平均粒径は、－１２メッシュサイズの飼料材料とオーバーラップするよう選択され、これによりこのような飼料の分離を最小限にする。顆粒は、固形飼料又は液体飼料又は水と混合することができる。
顆粒状飼料サプリメントにおける粒子は、４.８ｍｍ未満（－４メッシュ）、例えば、２ｍｍ未満（－１０メッシュ）のサイズとなるよう選択することができ、また１.７ｍｍ未満（－１２メッシュ）のサイズを有することができる。すなわち、粒子は、４.８ｍｍ（４メッシュ）、２ｍｍ（１０メッシュ）、又は１.７ｍｍ未満（１２メッシュ）のシーブをそれぞれ通過することができる。幾つかの実施形態において、粒子の少なくとも１次元寸法、及び随意的に２次元又は３次元の寸法は、所望サイズよりも小さい。幾つかの実施形態において、粒子は、１００メッシュ（０.１５ｍｍ）シーブを通過できる組成物の量で測定して、組成物内の粉塵量は、６０重量％未満、例えば、５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２５重量％未満、２０重量％未満、１５重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、又は２重量％未満である。幾つかの実施形態において、粒子の２０重量％未満、例えば、１５重量％未満、１０重量％未満、７重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、又は１重量％未満は、１００メッシュ（０.１５ｍｍサイズ未満）の少なくとも１次元寸法、及び随意的に２又は３次元寸法を有する。幾つかの実施形態において、組成物は、４メッシュより小さいサイズから１００メッシュより大きいサイズにわたるサイズ、例えば、１０×１００メッシュ、１０×８０メッシュ、１２×１００メッシュ、１２×８０メッシュ、１２×６０メッシュ、１２×４０メッシュ、又は１２×３０メッシュを有する顆粒として調合される。他の実施形態において、顆粒は、０.１５ｍｍより大きいものから４.８ｍｍ未満にいたるサイズ、例えば、０.１５ｍｍ～２ｍｍ、０.１７７ｍｍ～２ｍｍ、０.１５ｍｍ～１.７ｍｍ、０.１７７ｍｍ～１.７ｍｍ、０.２５ｍｍ～１.７ｍｍ、０.４２ｍｍ～１.７ｍｍ、又は０.５９５ｍｍ～１.７ｍｍのサイズを有する。上述の実施形態のうち任意な実施形態において、顆粒の少なくとも４０重量％、例えば、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、又は少なくとも９７重量％は、上述したサイズ範囲内のサイズを有する。本明細書に開示した任意な実施形態において、顆粒の少なくとも１次元寸法、及び随意的に２又は３次元寸法は、上述した範囲内であり、また幾つかの実施形態において、顆粒又は粒子の２又は３次元寸法は上述した範囲内である。
顆粒状飼料サプリメントにおける嵩密度の差は、緩くパックされたサンプルと、揺振、例えば、タップ又はシェイクされて取り込まれた空気の幾分かが放出される及び／又はサンプル内の粒子がより密なパック状態にされたサンプルとの間における嵩密度の差である。幾つかの実施形態において、嵩密度差は、１５ｌｂ/ｆｔ３未満、例えば、１０ｌｂ/ｆｔ３未満、又は８ｌｂ/ｆｔ３未満である。
分散は、液体との接触で元の圧密化されていない形態に復元する粒子能力の尺度である。５００メッシュシーブの上方に位置決めされた機械的スプレーヘッドを使用して水を粒子に吹き掛け、また所定時間経過後にシーブ上に残存する材料パーセンテージを測定することによって分散は測定される。分散は、一般的に、例えば、２分、５分及び／又は１０分のような或る時点で測定される。幾つかの実施形態において、顆粒状飼料サプリメントは、２分で２０％以下、例えば、１５％以下の分散値を有し、５分で１５％以下、例えば、１２％以下又は１０％以下の分散値を有し、１０分で１０％以下の分散値を有する。
図２は、添加及び攪拌後約１０秒での粉末状組成物６及び顆粒状組成物８の水中分散を示す写真を提示する。驚くべきことに、本明細書に開示した乾燥圧密化方法によって作製した顆粒状組成物８は、粉末状組成物６よりも迅速かつ完全に分散した。図２は、粉末状組成物６が水内に塊１０を形成したことを明確に示す。これとは対照的に、顆粒状組成物８は、水内により均一に分散し、粉末状組成物６よりも一層分散していることを示している。このことは、顆粒状組成物が動物によって摂取される際に、粉末状組成物よりも迅速に分散することができ、したがって、動物に対して向上した恩恵を付与できることを示すものであった。さらに、動物投与のために組成物が水のような液体と混合される場合、顆粒状組成物は、組成物の均一な懸濁を容易かつ迅速に生ずることができる。一方、粉末の塊を含む粉末状組成物の懸濁は均一ではなく、同一容器から飲んでいる２匹の動物は、異なる量の組成物を摂取し、したがって、組成物摂取に関連する恩恵を得ることができない。
IV. 組成物の使用
A. 有益な結果
本明細書に開示した組成物は、動物に投与して１つ又はそれ以上の有益な効果を得ることができる。このような恩恵としては、以下に限定しないが、感染性疾患、非感染性疾患、ストレス及びストレス関連の条件若しくは疾患を予防及び／又は治療すること；動物の免疫系に対する有益な効果；増加した乳汁産生、増大した動物の寿命があり得る。動物は、動物年齢、低下した免疫、ストレス要因又はストレス事象に曝されること（例えば、熱ストレス、アンモニア毒性のような毒性環境に曝されること、作業負荷、化学療法、抗炎症療法）、胃腸障害、又はそれらの組合せを含む１つ又はそれ以上の要因に基づいて、組成物を受容するよう積極的に選択することができる。
付加的又は代替的に、組成物は、動物の消費増大のような動物の飼料変換率を向上させることができる。飼料変換比としても知られる飼料変換率は、飼料質量を増加した体重に変換における動物の変換効率の尺度である。低飼料変換率を有する動物は、所望体重に達するのに少ない飼料で済むときの効率と見なされる。飼料変換率は、種毎に変化する。幾つかの実施形態において、飼料変換率は、０.５％から２０％以上まで、例えば、１％から２０％まで、好適には、２％から１０％まで、また若干の実施形態において３％から５％までの分だけ向上させることができる。
任意の特別な理論に縛られたくないが、顆粒状飼料サプリメント組成物は、動物の免疫系、例えば、先天性免疫系又は適応免疫系又はその双方を向上させることができる。動物に投与するとき、組成物は、例えば、動物の免疫系バイオマーカー又は炎症バイオマーカーにおけるレベルを、組成物を受容しなかった動物におけるバイオマーカーの平均レベルに比べて、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、又は少なくとも５００％だけ付随的に変化させ、例えば、５～６００％、１０～５００％、１０～２００％、又は１０～１００％の間で変化させる。この変化は、特定バイオマーカーに基づいて増加又は減少とすることができる。例えば、顆粒状飼料サプリメント組成物の幾つかの実施形態は、免疫バイオマーカー、例えば、以下に限定しないが、好中球Ｌ-セレクチン、ＩＬ-１β及び／又はIL10RB, Crp, Mbl2, Apcs, Il5, Ifna1, Ccl12, Csf2, Il13, Il10, Gata3, Stat3, C3, Tlr3, Ccl5, Mx2, Nfkb1, Nfkbia, Tlr9, Cxcl10, Cd4, Il6, Ccl3, Ccr6, Cd40, Ddx58, Il18, Jun, Tnf, Traf6, Stat1, Ifnb1, Cd80, Tlr1, Tlr6, Mapk8, Nod2, Ccr8, Irak1, Cd1d1, Stat4, l1r1, Faslg, Irf3, Ifnar1, Slc11a1, Tlr4, Cd86, Casp1, Ccr5, Icam1, Camp, Tlr7, Irf7, Rorc, Cd40lg, Tbx21, Casp8, Il23a, Cd14, Cd8a, Cxcr3, Foxp3, Lbp, Mapk1, Myd88, Stat6, アグリン 及び／又は IL33の遺伝子発現のバイオマーカーのレベルに影響を及ぼす。
若干の実施形態において、顆粒状飼料サプリメントの動物への投与は、動物における１つ又はそれ以上のバイオマーカーのレベルを、顆粒状組成物を給餌されなかった動物に比べて変化させることができる。変化量は、同一組成の粉末化飼料サプリメントの同量を投与した動物の１つ又はそれ以上のバイオマーカーレベルの変化量よりも、顆粒状飼料サプリメントを投与した動物において大きくなり得る。すなわち、顆粒状形態の飼料サプリメントを投与した動物には、粉末化形態の飼料サプリメントを投与した動物に比べて、またどちらの形態の飼料サプリメントも給餌されなかった動物に比べて、増大した恩恵があり得る。若干の実施形態において、顆粒状組成物の動物への投与はバイオマーカーにおける付随的変化を生じ、例えば動物におけるＩＬ１０ＲＢのような免疫系バイオマーカーのレベルを、例えば、顆粒状組成物を受容しなかった動物におけるバイオマーカーの平均レベルに比べると、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、又は少なくとも５００％だけ、例えば５～６００％、１０～５００％、１０～２００％、又は１０～１００％の間で変化させることができる。
投与の特定経時的期間中、例えば、最初の２８日間から４２日間までの間に変化があり得る。幾つかの実施形態において、インターロイキン１０受容体サブユニットβ（ＩＬ１０ＲＢ）の発現は、顆粒状飼料サプリメントを給餌されなかった動物（比較対照動物）に比べると、最初の２８日間中に顆粒状飼料サプリメントを投与した動物で急激に増加した。他の実施形態において、インターロイキン１０受容体サブユニットβ（ＩＬ１０ＲＢ）の発現は、顆粒状飼料サプリメントを給餌されなかった動物（比較対照動物）に比べると、最初の４２日間中に顆粒状飼料サプリメントを投与した動物で急激に増加した。同一相対量の同一成分を有する粉末状組成物を給餌された動物は、同一経時的期間中に比較対照動物と同一のＩＬ１０ＲＢ発現を有した。すなわち、粉末状組成物を給餌された動物は、顆粒状飼料組成物を投与された動物が経験したＩＬ１０ＲＢ発現における急激な増加を経験しなかった。経時的期間に続いて、すべてのグループにおけるＩＬ１０ＲＢ発現レベルをまとめると、顆粒状飼料サプリメントの投与は、ＩＬ１０ＲＢ発現速度を比較対照動物及び粉末給餌動物に比べて最終発現量よりも増加していることを示唆した。ＩＬ１０ＲＢは、受容体複合体であって、ＩＬ１０がその複合体に結合することに続いて細胞内シグナル伝達を仲介する、該受容体複合体の一部である蛋白質である。ＩＬ１０は、抗炎症性サイトカインであり、またＢ細胞サバイバル及び抗体産生を高めるような他の免疫調整に関連する。したがって、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含む顆粒状組成物を有するサプリメントは、抗炎症メカニズム及び免疫細胞調整を、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンの同一相対量を含む粉末状組成物を有するサプリメントと比べると向上させることができる。
参照により本明細書に組み入れられる米国特許第８，１４２，７９８号に開示されているように、顆粒状飼料サプリメントの幾つかの実施形態は、さらに、例えば、ワクチンに対する反応を高めることによって適応免疫系を増強させ、ＩｇＧレベルのような抗体レベルを、ワクチン接種したが顆粒状飼料サプリメント組成物を投与されなかった動物よりも増加させることができる。顆粒状飼料サプリメント組成物は、さらに、潜在的に動物の免疫系に対するストレス作用（例えば、熱ストレス、妊娠ストレス、出産ストレス、等々）を改善することによって、動物におけるストレス作用を軽減することができる。顆粒状飼料サプリメント組成物の幾つかの実施形態は、炎症バイオマーカー、例えばＣＯＸ-２、ＩＬ-１β、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ-α）、インターロイキン-８受容体（ＩＬ８Ｒ）、及び／又はＬ-セレクチンのレベルに影響を及ぼす。
幾つかの実施形態において、組成物を投与する動物の乳汁産生量は、組成物を投与しない動物からの産生量に比べると増大する。例えば、乳汁産生量は、本明細書記載の組成物を使用すると、１日１動物あたり１ｋｇ、２ｋｇ、３ｋｇ、４ｋｇも、また１０ｋｇまでも増大することができる。本明細書記載の特別な実施形態において、組成物を提供された動物は、乳脂肪及び／又は乳蛋白質の少ない乳汁を産生する。例えば、乳脂肪は０.２%～１％、又は０.２%～０.８％、又は０.２%～０.６％にわたり減少し、例示的実施形態では０.４％減少がある。幾つかの実施形態において、乳牛のような動物は乳牛の乳汁産生量を増大させるのに効果がある経時的期間にわたり組成物を投与する。若干の実施形態において、乳牛は泌乳期間相互間における乾燥期間中に組成物を給餌することができ、随意的に乾燥期間前に投与を開始する及び／又は次の泌乳期間まで投与を継続する。このような牛は、同様の期間中に組成物を給餌しなかった牛に比べて乳汁産生量を増加することができる。
B. 動物
本明細書に開示した顆粒状飼料サプリメントの実施形態は、動物、例えばヒト又はヒトでない動物に給餌及び／又は投与される。動物は、陸生動物、水生動物、鳥類、又は両生動物とすることができる。動物は、哺乳類又は非哺乳類とすることができる。幾つかの実施形態において、哺乳類は、ウシ科、ウマ科、ヒツジ科、ブタ科、又はヤギ科とすることができる。ウシ科は乳用畜牛又は肉用畜牛とすることができる。非ヒト動物は、人間が消費するために飼育された動物、又は家畜とすることができる。本明細書に開示した組成物を給餌及び／又は投与できる動物の例としては、以下に限定しないが、ヒツジ、ヤギ、雌牛、未産雌牛、未去勢牛、去勢牛、子牛、雄牛、シカ、バイソン、バッファロー、ヘラジカ、アルパカ、ラクダ、ラマのような反芻種；馬、ロバ、又は家畜ブタのような有蹄動物；産卵鶏及びブロイラーを含むニワトリ、ターキー、グース、ダック、コーニッシュ・ゲーム・ヘン、ウズラ、ヤマウズラ、キジ、ホロホロチョウ、ダチョウ、エミュー、ハクチョウ、又はハトのような鳥類；魚類（サケ、トラウト、テラピア、タイ、コイ、タラ、ハリバ、フエダイ、ニシン、ナマズ、ヒラメ、メルルーサ、アユ、アンチョビ、キンムツ、モイ、スズキ、オレンジ・ラフィー、バス、マグロ、マヒマヒ、サバ、ウナギ、バラクーダ、マカジキ、大西洋パーチ、ナイルパーチ、ホッキョクイワナ、コダラ、ホキ、アラスカ・タラ、ターボット、フレッシュウォータードラム、ウォールアイ、ガンギエイ、チョウザメ、ドーヴァー・ソール、シタガレイ、オオカミウオ、ギンダラ、アメリカン・シャッド、マトウダイ、ハタ、アンコウ、ポンパーノ、レイク・ホワイトフィッシュ、アマダイ、ワフー、カワミンタイ、ボウフィン、キングクリップ、マンダイ、アオザメ、メカジキ、スギ、クローカー、又はこれらの交配種、等々）、甲殻類（例えば、ロブスター、エビ、クルマエビ、カニ、オキアミ、ザリガニ、フジツボ、カイアシ、等々）、又は軟体動物（例えば、イカ、タコ、アワビ、ホラガイ、岩カタツムリ、ウェルク、ハマグリ、カキ、イガイ、ザルガイ、等々）のような水産養殖種がある。付加的又は代替的に、動物は、コンパニオン・アニマル（ペット）であって、例えば、イヌ；ネコ；ウサギ；ラット、マウス、ハムスター、アレチネズミ、ギアナ・ピッグ、又はチンチラのような齧歯動物；オウム、カナリア、インコ、フィンチ、コカトゥー、コンゴウインコ、インコ又はオカメインコのような鳥類；ヘビ、トカゲ、トータス又はカメのような爬虫類；魚類；甲殻類；及びカエル、ヒキガエル、及びイモリのような両生類のようなペットとすることができる。
C. 投与
本明細書に開示される組成物は、個別に投与することができる、又は以下に限定しないが、飼料、追加的飼料サプリメント、薬剤、ワクチン、プロバイオティック、又はそれらの組合せを含む１つ又はそれ以上の追加的組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書で開示される組成物を組み合わせて投与するとき、組成物及び追加的組成物は、ほぼ同時に又は順次に、任意な順序で投与することができる。順次に投与するとき、本明細書に開示される組成物及び追加的組成物は、本明細書で開示される組成物の有効期間が、本明細書で開示される組成物との組合せで投与されるすべての追加的組成物の有効期間とオーバーラップするように投与することができ、有効期間は、その期間中に動物がそれぞれの組成物から有益な効果のような効果を受ける経時的期間である。
抗菌剤は、抗生物質、抗真菌剤、駆虫薬、抗ウイルス剤、又はそれらの組合せとすることができる。抗生物質は、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ポリエーテル抗生物質、グリコペプチド、オルトソマイシン、又はそれらの組合せとすることができる。抗生物質は、例えば、また以下に限定しないが、ヴァージニアマイシン、バシトラシンＭＤ、亜鉛バシトラシン、タイロシン、リンコマイシン、フラボマイシン、バンベルマイシン、テラマイシン、ネオ-テラマイシン、フロルフェニコール、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、過酸化水素（Perox-Aid(登録商標)３５％）、ブロノポール（2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-プロパンジオール、Pyceze(登録商標)）、スルファジメトキシン、オルメトプリム、スルファジアジン、トリメトプリム、又はそれらの組合せから選択することができる。幾つかの実施形態において、抗生物質は、過酸化水素ではない、又はそれを含まないものである。幾つかの実施形態において、抗生物質は、ヴァージニアマイシン、バシトラシンＭＤ、亜鉛バシトラシン、タイロシン、リンコマイシン、フラボマイシン、バンベルマイシン、テラマイシン、ネオ-テラマイシン、フロルフェニコール、オキソリン酸、オキシテトラサイクリン、ブロノポール（2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-プロパンジオール、Pyceze(登録商標)）、スルファジメトキシン、オルメトプリム、スルファジアジン、トリメトプリム、又はそれらの組合せである。
抗真菌剤は、例えば、ホルマリン、ホルマリン-Ｆ、ブロノポール（2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-プロパンジオール、Pyceze(登録商標)）、又はそれらの組合せから選択することができる。例示的な駆虫薬は、抗コクシジウム作用のある硫酸銅、ェンベンダゾール、ホルマリン、ホルマリン-Ｆ、低塩分濃度、ハダクリーンＡ、プラジカンテル、エマメクチン安息香酸塩（SLICE(登録商標)）又はそれらの組合せから選択することができる。
適当な抗コクシジウム剤としては、以下に限定しないが、イオノフォア及び抗コクシジウム作用のある化学製品がある。イオノフォアとしては、以下に限定しないが、モネンシン、サリノマイシン、ラサロシド、ナラシン、マデュラマイシン、セムデュラマイシン、又はそれらの組合せがあり得る。
抗コクシジウム作用のある化学製品としては、以下に限定しないが、ナイカルバジン、マキシバン、ジクラズリル、トルトラズリル、ロベニジン、ステノロール、クロピドール、デコキネート、ＤＯＴ（ザオレン）、アンプロリウム、又はそれらの組合せがあり得る。
適当なワクチンは、COCCIVAC（例えば、Eimeria acervulina, Eimeria mivati, Eimeria maxima, Eimeria mitis, Eimeria tenella, Eimeria necatrix, Eimeria praecox, Eimeria brunetti, Eimeria hagani,又はそれらの組合せの生きているオーシストを含む組成物）、LivaCox（クロラミンＢの１％ｗ/ｖ水溶液内にEimeria acervulina, E. maxima and E. tenellaの弱毒化ラインの３００～５００の生きた胞子を形成したオーシストを含む組成物）、ParaCox（E. acervulina HP, E. brunetti HP, E. maxima CP, E. maxima MFP, E mitis HP, E. necatrix HP, E. praecox HP, E. tenella HP及びそれらの組合せから抽出した生きた胞子を形成したオーシストを含む組成物）、Hatch Pack Ccci III（Eimeria acervulina, Eimeria maxima, Eimeria tenella又はそれらの組合せから抽出したオーシストを含む組成物）、INOVOCOX（Eimeria acervulina, Eimeria maxima, Eimeria tenella, 及び塩化ナトリウム溶液から抽出したオーシストを含む組成物）、IMMUCOX（Eimeria acervulina, Eimeria maxima, Eimeria necatrix, Eimeria tenella及びそれらの組合せから抽出した生きたオーシストを含む組成物）、アドベント、又はそれらの組合せのようなコクシジウム症生ワクチンから選択することができる。ワクチンは、さらに、アイメリア（Eimeria）属、例えば、Eimeria aurati, Eimeria baueri, Eimeria lepidosirenis, Eimeria leucisci, Eimeria rutile, Eimeria carpelli, Eimeria subepithelialis, Eimeria funduli 及び／又は Eimeria vanasiの生きたオーシストを含むことができる。ワクチンは、さらに、アイメリア（Eimeria）属からのオーシスト、コクシジウム感染している魚類からの新しい新属を含むことができる。
他の適当なワクチンとしては、以下に限定しないが、ALPHA DIP(R) 2000, ALPHA DIP(R) Vibrio, ALPHA MARINE(R) Vibrio, ALPHA DIP(R) ERM Salar, ALPHA JECT micro(R) 1 ILA, ALPHA JECT micro(R) 7ILA, ALPHA JECT(R) Panga, ALPHA JECT(R) 1000, ALHPA JECT(R) 2000, ALPHA JECT(R) 3000, ALPHA JECT(R) 3-3, ALPHA JECT(R) 4000, ALPHA JECT(R) 4-1, ALPHA JECT(R) 5-1, ALPHA JECT(R) 5-3, ALPHA JECT(R) 6-2, ALPHA JECT(R) micro 1 ISA, ALPHA JECT(R) micro 2, ALPHA JECT(R) micro 4, Apex(R)-IHN, AQUAVAC(R) ERM Oral, AQUAVAC(R) ERM immersion, AQUAVAC(R) FNM Injectable, AQUAVAC(R) IPN Oral, AQUAVAC(R) RELERATM, AQUAVAC(R) Vibrio Oral, AQUAVAC(R) Vibrio Pasteurella injection, AQUAVAC(R) Vibrio immersion and injectable, AQUAVAC-COLTM immersion, AQUAVAC-ESCTM immersion, Birnagen Forte 2, Ermogen, Forte Micro, Forte V II, Forte V1, Fry Vacc 1, Furogen Dip, ICTHIOVAC JG injection, ICTHIOVAC(R) PD immersion, Lipogen DUO, Lipogen Forte, Microvib, Norvax(R) Compact PD injection, Norvax(R) Minova 4WD, Norvax(R) Minova 6 injection, Norvax(R) STREP Si immersion and injection, Premium Forte Plus, Premium Forte Plus ILA, Renogen, Vibrogen 2又はそれらの組合せがある。
追加的飼料サプリメントは任意の適当な飼料サプリメントを含む。追加的飼料サプリメントは、上述したように、ユッカ、キラヤ又はそれらの組合せを含むことができる。若干の実施形態において、飼料サプリメントは、ユッカ・シジゲラ（Yucca schidigera）及びキラヤ・サポナリア（Quillaja saponaria）を含む。プロバイオティクス細菌は、当業者に既知の任意の適当なプロバイオティクス細菌とすることができる。幾つかの実施形態において、プロバイオティクス細菌は、上述したように、バチルス（Bacillus）種である。及び若干の実施形態において、プロバイオティクス細菌はバチルス・コアグランス（Bacillus coagulans）を含む。
幾つかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は飼料とともに投与される。組成物は、飼料組成物を形成するよう混合物として飼料に混合することができる。飼料は、炭酸塩（炭酸カルシウムのような金属炭酸塩）；限定しないが、硫酸銅、硫酸亜鉛、硫酸ナトリウム及び／又は硫酸カリウムのような金属硫酸塩を含む硫酸塩；銅イオンを生ずる、以下に限定しないが、例えば硫酸銅、フッ化銅、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、酸化銅、炭酸銅、又はこれら組合せを含む銅塩のような銅種；以下に限定しないが、塩化物、フッ化物、クロム、銅、亜鉛、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、ナトリウム、硫黄、セレン、又はそれらの組合せのような微量ミネラル；増量剤；染料でコーティングされた鉄粒子のようなマクロトレーサー；酵母；担体（キャリヤ）；着色剤；味覚増強剤；防腐剤；オイル；ビタミン；ユッカ；キラヤ；プロバイオティクス細菌；アリシン；アリイン；アリイナーゼ；藻類；ポリフェノール若しくはポリフェノールを含む植物性物質；ソルビン酸若しくはソルビン酸塩；又はそれらの組合せがあり得る。
幾つかの実施形態において、組成物は、有益効果として望ましい結果を得るのに有効であると考えられる又は決定されている時間間隔で動物に毎日投与する。組成物は、毎日１回の投与量、又は１日にわたり分割した投与量で投与することができる。
量は、１日につき１動物あたり０より多い量から５００グラムまで、例えば、１日につき１動物あたり０.５グラム～２５０グラム、５グラム～２００グラム、又は１０グラム～７０グラムとすることができる。代案的に、組成物は、１日につき動物体重の１キログラムあたり、０より多い量から１０００ｍｇｓ又はそれ以上までの量で、例えば、０より多い量から５００ｍｇｓまでの量で給餌又は投与することができる。他の実施形態において、組成物は、動物飼料体重あたりで給餌又は投与される。組成物は、飼料１トン（２０００ポンド）あたり０より多い量から１５０ｋｇまでの量、例えば、飼料１トンあたり０.１ｋｇから１００ｋｇまでの量で給餌又は投与することができる。代案的に、組成物は、飼料１キログラムあたり０より多い量から２０ｇまでの量、例えば、飼料１キログラムあたり０より多い量から１０ｇまでの量で給餌又は投与することができる。
一実施形態において、飼料に直接組み入れられるとき、顆粒状飼料サプリメント組成物は、飼料１トン（２０００ポンド）あたり０.１～１００ｋｇにわたる量で添加することができる。幾つかの実施形態において、顆粒状飼料サプリメント組成物は、飼料１トンあたり０.１～５０ｋｇにわたる又は飼料１トンあたり０.１～２０ｋｇにわたる量で添加される。他の実施形態において、顆粒状飼料サプリメント組成物は、動物飼料内に飼料の１トンあたり０.５ｋｇ～１０ｋｇの量で添加される。若干の実施形態において、顆粒状飼料サプリメント組成物は、飼料の１トンあたり１ｋｇ～５ｋｇの量で飼料に添加される。
飼料の乾燥物質のパーセンテージとして表現されるとき、顆粒状飼料サプリメント組成物は、動物飼料に対して０.０１～２.５重量％の範囲にわたる量、例えば、０.０１２５～２重量％の範囲にわたる量で添加される。一実施形態において、顆粒状飼料サプリメント組成物は、動物飼料に対して０.０５～１.５重量％の範囲にわたる量、例えば、０.０６～１重量％の範囲にわたる量で添加される。他の実施形態において、顆粒状飼料サプリメント組成物は、動物飼料に対して０.１～０.７重量％の範囲にわたる量、例えば、０.１２５～０.５重量％の範囲にわたる量で添加される。
代案として、顆粒状飼料サプリメント組成物は、生体重１キログラムあたり０.０１グラムより多い量から２０グラムまでの量で、例えば、生体重１キログラムあたり０.０１グラムから１０グラムまでの量で、生体重１キログラムあたり０.０１グラムから１グラムまでの量で、生体重１キログラムあたり０.０１グラムから０.５グラムまでの量で、生体重１キログラムあたり０.０２グラムから０.４グラムまでの量で、サプリメントとして動物に直接給餌することができる。幾つかの実施形態において、顆粒状飼料サプリメント組成物は、多くの哺乳類種に使用するよう１日につき生体重１キログラムあたり０.０５グラムから０.２グラムまでの量で提供することができる。
畜牛に関しては、顆粒状飼料サプリメント組成物は、１日につき１頭あたり１０グラムから１日につき１頭あたり７０グラムの範囲にわたる量、例えば、１日につき１頭あたり４５グラムから１日につき１頭あたり７０グラムの範囲にわたる量、又は１日につき１頭あたり５０グラムから１日につき１頭あたり６０グラムの範囲にわたる量、で提供することができる。当業者であれば、動物に給餌される顆粒状飼料サプリメント組成物の量は、動物種、動物のサイズ、顆粒状飼料サプリメント組成物が添加される飼料のタイプを含む多くの要因に基づいて変化し得る。
代表的には、顆粒状飼料サプリメント組成物は、有益効果として望ましい結果を得るのに有効であると考えられる又は決定されている時間間隔で動物に毎日投与する。顆粒状飼料サプリメント組成物は、毎日１回の投与量、又は１日にわたり分割した投与量で投与することができる。幾つかの実施形態において、顆粒状飼料サプリメント組成物における１つ又はそれ以上の個別成分は、初回に動物に対して投与することができ、残りの成分は、同日中に１つ又はそれ以上の後続回で個別に又は組合せて投与することができる。
V. 飼料サプリメント作製方法
A. 背景
シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを備える適当な顆粒状飼料サプリメントを生産する試みは数年間にわたり進行していた。幾つかの異なる方法が以下に詳細に説明するように試みられたが、これら方法は粉末状組成物に取って代わるのに適当な顆粒を生産しなかった。粉末状組成物は、任意な２つのサンプルがほぼ同一組成を有し、動物が各投与で組成物における成分のほぼ一定量を受容するよう十分混合する。さらに、粉末状組成物は、混合後の処理、例えば、乾燥及び造粒工程があるとしても最小限に必要なだけで、運転費用を低減する。
１つの試みは、粉末化原料を配合する方法と類似のやり方で顆粒状原料を配合するものであった。しかし、この方法で作製された組成物は、異なる粒径及び密度を有する異なる材料の顆粒を含む。このことは、原料の分離を導くおそれがあり、製品の個別重量測定がその後の配合飼料に対して均一な組成を与えないことになる。
水分作用圧密化も試みられた。この方法において、原料が圧密化される前に原料をともに結合するよう水が添加された。しかし、この結果として、乾燥ステップを必要とすることになり、このことは、運転コストを大幅に増大させる。
他の試みは、水分作用集塊化を使用した。この方法は、でんぷん結合剤を使用し、また原料を互いに結合しるよう水分を添加した。顆粒は作製されまた販売されたが、でんぷん結合剤添加は、保存期間が短くなること、並びに動物及び人間双方に対する潜在的健康問題を引き起こす、製品内で成長するかびの問題を生ずる結果となった。さらに、結合剤添加は、異なる国々における法規制順守のために調合を変化させることになる。さらに、顆粒には分散の問題があった。分散は、組成物が動物によって摂取された後のような、液体との接触で元の圧密化されていない粉末化形態に復元する組成物能力である。方法６に準拠する実施例１４で記載されるように、水分作用集塊化によって作製した組成物は、液体との接触で緩慢に分散する。例えば、２分間にわたり水をスプレーした後、水分作用集塊化で作製した組成物の６４重量％が５００メッシュ（２５ミクロン）シーブ上に依然として残存した。このことを粉末状組成物の１６重量％、及び乾燥圧密化プロセスで作製した本明細書で開示される顆粒状組成物の１３重量％と比較する。
付加的に、水分作用集塊化は、プロセスがほぼ異なる組成物となる顆粒を作る点で分離の問題を有していた。さらに、このことは低／高剪断混合プロセスの問題でもあって、他のプロセスが試された。例えば、より細かい顆粒は、大きな顆粒からなる及び粉末化製品からなる異なる組成物となることが観測された。特定の理論に縛られたくないが、このことは、圧密化プロセス中に組成物における幾つかの成分同士が他の成分に対するよりも互いにくっつき合う事実に起因して、若干の顆粒は、他の一般的にはより小さい顆粒に比べて、それら特定成分に富むこととなっていた。
乾燥圧密化も試みられた。この方法は、単に粉末を互いに圧密化し、後で所望サイズにミリング加工できる集塊を形成する。結合剤又は水分は添加しない。初期的には、この方法はうまく機能せず、これはすなわち、粉末流動問題が圧密化ローラに均等に導入させるのを阻害したからである。その代わり、ニップゾーンに進入していくことなく、ローラによってただ転動するだけであった。このことは、一部には粉末粒子に溜まることがあり得る、他の粒子及び表面に対して反発を生じさせる電荷に起因し得る。この問題は、取り込まれた空気を排除し、また粉末を圧密化ゾーンに押し込むのを補助するスクリュー又はオーガのような送り機構を導入することによって対処された。スクリュー又はオーガは連続したピッチを有する、又はピッチは、圧密化ゾーンの前に粉末を脱気及び／又は材料を予圧密化するよう、圧密化ゾーンに向かうスクリュー又はオーガの長さに沿って変化する、例えば増大することができる。スクリュー又はオーガは、さらに、圧密化ゾーンに進入する前に異なる原料が転動しながら脱離するのを阻止するのを補助することができ、これにより各顆粒がほぼ同一の成分を有するのを確実にする。
乾燥圧密化方法は、搬送又は取扱い中に分裂及び／又は粉塵を再形成することがほとんどなく、しかも動物が摂取する際に容易に分散できるような十分弾性を有する顆粒を生ずる結果となり、これにより動物が組成物の有益な効果を受容するのを確実にした。本明細書で詳述したように、動物への投与の際に乾燥圧密化方法によって作製した顆粒状飼料サプリメントは、粉末化飼料サプリメントを投与された動物又は飼料サプリメントを投与されない動物に比べると、動物に対して増大した恩恵を与えた。増大した恩恵は、例えば、投与の最初の２８日間から投与の少なくとも最初の４２日間までの特定の経時的期間にわたるものであり得る、及び／又は１つ又はそれ以上のバイオマーカー、例えば、ＩＬ１０ＲＢの有益な変化であり得る。幾つかの実施形態において経時的期間は投与の最初の２８日間であり、他の実施形態において、経時的期間は投与の最初の４２日間である。
付加的に、組成物に結合剤又は水分が添加されないことから、乾燥圧密化方法は、ラベル付け及び／又は組成物に関する登録問題、又はかび形成リスクが増大することによる保存期間減少にいたることはなかった。
B. 作製方法
顆粒状飼料サプリメントを作製する概括的方法は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含む組成物を圧密化して集塊体（agglomerates）を形成するステップと、集塊体をミリング加工及びスクリーニングして所望サイズ又はサイズ範囲における顆粒を生産するステップであって、各顆粒がシリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含むようにするステップと、を備える。幾つかの実施形態において、集塊体を形成するために結合剤及び／又は水分は組成物の成分には添加しない。図３は、顆粒状飼料サプリメントを作製する概括的プロセスのフローチャートを提示する。図３において、随意的な予混合及び再利用プロセスを破線矢印で示す。これら追加プロセスは、最適な最終製品粒径を得るのに役立てることができる。図４は、顆粒生成プラント概略図を提示する。
代表的には、組成物の成分は圧密化前に所望相対量で予め混合する。組成物の成分は、ほぼ同一サイズとなるよう調達及び／又は調製することができる。特定理論に縛られたくないが、ほぼ同一サイズの成分を有することは、成分の密接混合物を形成するための予混合を補助することができる。このことは、ひいては各顆粒が組成物成分をほぼ同一相対量で有する顆粒を形成する本明細書で開示される顆粒化プロセスを補助することができる。予混合は、適当なデバイス、例えばドラムミキサー、リボンミキサー、又はパドルミキサーをバッチモード又は連続モードに構成することによって実施することができる。予混合は、その場で実施する、又は別個の場所で実施することができ、また予混合した組成物は、適当な技術、例えばベルトコンベヤー、バケットエレベーター、空気圧システム、オーガ又はリフトによってコンパクタ（圧密化装置）に移送することができる。
図４は、本明細書で開示される顆粒状飼料サプリメントを生産するのに適当な顆粒生成プラントの概略図を提示する。図４につき説明すると、原料の予混合した未圧密化混合物のような成分は、矢印１４で示すように収容容器１２に搬送される。原料は、ベルトコンベヤー、バケットエレベーター、及び／又は空気圧システム任意の適当な技術によって移送することができる。収容容器は、ホッパー又はフィルタレシーバのような任意の適当な容器とすることができる。代案的に、成分は収容容器１２に個別に添加し、容器内で適当な方法（図示せず）によって混合することができる。原料は、収容容器１２からホッパーに矢印１８で示すように、搬送される。原料は、随意的に矢印２２で示すように、パドルミキサー及び／又はスクリューによって容器２０からの再利用材料と混合することができる。組み合わせた原料及び随意的再利用材料は、適当な技術、例えば真空、１つ又はそれ以上の圧密化スクリュー２４又はそれらの組合せによって脱気及び／又は濃密化することができる。材料は次にコンパクタ２６に移送する。圧密化スクリュー２４は、未圧密化混合物をコンパクタ２６にほぼ一定に流動させるよう補助することができる、及び／又は圧密化前に原料脱離を阻止するよう補助することができる。幾つかの実施形態において、デュアルスクリュー圧密化装置を使用する。また他の実施形態においては、未圧密化混合物はコンパクタ２６に重力送給で導入することができる。
コンパクタ２６は、混合物を圧密化した形態となるよう圧密化するのに適した任意なコンパクタとすることができる。適当なコンパクタとしては、以下に限定しないが、ロールプレス、タブレットプレス又はブロックプレスがある。若干の実施形態において、コンパクタ２６はロールプレスコンパクタであり、代表的には２つ又はそれ以上のローラ２８を備え、これらローラ間に混合物が通過するとき混合物を集塊体となるよう圧密化する。集塊体の形状は、一般的には、コンパクタのタイプ及び／又はローラ形状に依存する。集塊体の形状は、以下に限定しないが、ブリケット状、リボン状、シート状、フレーク状、バー状、ペンシル状、又はそれらの組合せの形状とすることができる。幾つかの実施形態において、個別の集塊体は、６０ｌｂ/ｆｔ３～１５０ｌｂ/ｆｔ３若しくはそれ以上、例えば、７５ｌｂ/ｆｔ３～１２０ｌｂ/ｆｔ３、９０ｌｂ/ｆｔ３～１１５ｌｂ/ｆｔ３、又は９５ｌｂ/ｆｔ３～１１０ｌｂ/ｆｔ３の固有密度を有する。対照的に、開始時の粉末状組成物は、０より大きい密度から６０ｌｂ/ｆｔ３までの、例えば、１５ｌｂ/ｆｔ３～５５ｌｂ/ｆｔ３、２０ｌｂ/ｆｔ３～４０ｌｂ/ｆｔ３、又は２５ｌｂ/ｆｔ３～４５ｌｂ/ｆｔ３の嵩密度を有し、全体の嵩密度が４５ｌｂ/ｆｔ３となり得る。
図５は、コンパクタ２６の概略図を提示し、ローラプレスコンパクタにおける２つのローラ２８間のニップ領域５０を示す。図５につき説明すると、ニップ領域５０は、ローラ間の距離が最小距離５２に接近していく領域における２つのローラ２８間に位置付けられる。矢印５４は、ローラ２８のそれぞれの回転方向を示す。ニップ領域５０の上方はスリップ領域５６である。スリップ領域５６における粒子は圧密化されることなくローラ２８間で転動し得る。しかし、ニップ領域５０内に下降した後は、ローラ２８の動作が粒子を互いに圧密化して組成物の集塊体を形成する。ローラ２８が回転を続けるとき、圧密化された組成物は、ニップ領域５０から移動し、ローラ側面間距離が最小距離５２から増大するにつれて、釈放される。
幾つかの実施形態において、図４における圧密化スクリュー２４のような機械的送給システムは、未圧密化粒子を掻き混ぜて取り込まれた空気の少なくとも一部分を放散させる、及び／又は未圧密化粒子に圧力（図５に矢印６０で示す）を加えて粒子をスリップ領域５６からニップ領域５０に押し込む。
未圧密化粒子はニップ領域５０においてブリケットのような集塊体となるよう圧密化される。集塊体の固有密度は少なくとも一部にはギャップ幅に依存し、このギャップ幅はローラの速度（ローラ速度）、未圧密化粒子がニップ領域５０内に送給される速度で送り速度）、及び圧力設定ポイント（ローラ圧力）によって決定される。ギャップ幅及びローラ速度は、所望固有密度を得るように調整できる。また幾つかの実施形態において、送り速度及びロール速度は、選択した比率をほぼ維持するよう同時調整され、これにより集塊体の密度をほぼ維持する。
再び図４につき説明すると、集塊体は、矢印３２及び３４で示すように、コンパクタ２６からミル（磨砕装置）３０に移送される。この移送は、コンベヤーベルト、バケットエレベーター又はそれらの組合せのような任意の適当な装置３６によって実施することができる。ブリケット又はシートのような集塊体は、例えば、回転シャフトによって割裂及び／又は断裂させられ、次に顆粒を形成するようミリング加工（磨砕）される。ミル３０は、衝撃式製粉機、摩擦粉砕機、剪断ミル、加圧粉砕機、又はそれらの組合せのような、任意の適当なミル３０とすることができる。ミル３０は、ハンマーミル、粉砕機又は流体エネルギーミル、タワーミル、タンブリングミル、機械的衝撃式製粉機、コーンミル、ジョークラッシャー、ジャイロクラッシャー、又はローラクラッシャーのような圧縮クラッシャーミル、又はそれらの組合せとすることができる。幾つかの実施形態において、所望サイズ範囲まで粒径を減少させるようギャップ幅を徐々により密にしていく３段ロールミルを使用する。
ミリング加工した生成物は、所望サイズ範囲内のサイズを有する顆粒を選択するよう、スクリーニング装置３８においてスクリーニング処理される。代表的には、スクリーニング装置３８は、過大サイズ及び過小サイズの双方をほぼ除去する少なくとも２重スクリーンを有する。適当なスクリーニング装置３８としてはフラット振動スクリーナーがあるが、他のタイプのスクリーニングシステム、例えば、ロール式スクリーニング、振動式スクリーニング、ジャイロ式スクリーニング、又はエア分別を使用することができる。幾つかの実施形態において、ミリング加工済み生成物は、先ず大きいメッシュのスクリーン又はシーブ（篩）を通過させられ、サイズ範囲の上限よりも大きい顆粒を除去する。次に、顆粒は、所望サイズ範囲の下限より小さい粒子が通過できる小さいメッシュのスクリーン又はシーブに露呈させる。他の実施形態において、ミリング加工済み生成物は先ず小さいメッシュのスクリーン又はシーブに露呈させ、過小粒子を除去する。次に残りの顆粒を大きいメッシュのスクリーン又はシーブに通過させ、過大粒子を除去する。いずれの実施形態においても、残りの顆粒は所望サイズ範囲を有する。代表的にはスクリーニング装置３８は、顆粒の約９５%、例えば、顆粒の約９５%又は９９が所望サイズ範囲内のサイズを有する組成物を生ずる結果となる。顆粒サイズは、参照によって本明細書に組み込まれるＡＮＳＩ／ＡＳＡＥ標準５３１９.４である「篩分けによる送給材料の微細度を決定及び表現する方法（Method of Determining and Expressing Fineness of Feed Material by Sieving）」に従って、測定することができる。選択済み粒子はホッパーのような生成物容器（図示せず）に矢印４０で示すように移送され、例えば、輸送及び／又は販売用にパッケージ化することができる。過大及び過小材料は、随意的に矢印４２で示すように、再利用のため容器２０に戻されるよう移送することができ、この移送は、適当な技術、例えば、コンベヤーベルト、バケットエレベーター、減圧空気式、又はそれらの組合せによって行うことができる。このような再利用は、プロセスからのムダを最小限にし、コスト低減に役立つ。代案的に、過大材料は、ミル３０のようなミルを通過する微細物から分別し、再処理のためにスクリーンシステムに戻される。及び／又はコンパクタ２６からの集塊体をスクリーニング装置（図示せず）で微細物から分別し、スクリーニングシステム３８上で荷重する微細物を減少することができる。
VI. 実施例
以下の実施例は、本明細書で開示される顆粒状組成物の例示的な生成方法を説明し、またシリカ、グルカン、マンナン及びミネラル粘土を含む組成物を動物に投与することによる若干の有益効果を説明するために提示される。当業者であれば、本明細書に開示された実施形態がこれら実用上の実施形態で例示される特徴に限定されないことは理解されるであろう。
実施例１
パイロットスケールの顆粒化試行
序論
顆粒状飼料サプリメントは、その後にミリング加工され、サイズをスクリーニング処理されることになる集塊体を創出するロールプレスコンパクタを使用して得られた。このプロセスは、順次により大きくなるロールコンパクタ、ミリング装置、及びスクリーナーを使用することから収集した結果から、図４に示した例示的フルスケール装置のようなフルスケールプロセスが得られるように開発された。
パイロットスケール試行研究
パイロットレベルの研究は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含む粉末状組成物がブリケットとして圧密化されるものとして行われた。粉末状組成物は４０ｌｂ/ｆｔ３の嵩密度を有し、各ブリケットは、約１３０ｌｂ/ｆｔ３の密度を有した。比較はKomarek B220のロールプレス及び水平「予圧密化」スクリューで行った。圧密化済みブリケットは、高速高剪断磨砕機の使用を回避するよう「穏やかな破砕」をし、スクリーニング後に１２×２０のアメリカ合衆国標準メッシュサイズ（１.７ｍｍ～０.８４１ｍｍ）が４２重量％得られた。
重要な運転パラメータを以下の表１に掲げる。
Figure 0007113850000002
プロセス開発
乾燥圧密化を達成するため、ファン・デル・ワールス力、とくに、粒子が相互作用させられる電荷に起因する反発力に打ち勝つのに十分な力を加えることが必要であった。このことは、ロールコンパクタにおける適正な力を有するニップ領域（図５参照）内で達成された。パイロット研究は、ロール圧密化が機能したことの概念実証であったが、初期的には一定送給圧力を達成するのに圧密化スクリュー（図５参照）が必要であったか否かは不明であった。重力送給による試験後では、ニップ領域で加わる力が重要であるが、組成物を圧密化するには不十分であると結論付けられた。ロール圧密化単独使用するには組成物は多量すぎる空気を含んでいた。より一定の送給圧力を得るためにスクリューを追加し、ブリケットは以下の表２に掲げるパラメータを使用して取得した。
Figure 0007113850000003
ロールギャップがロール幅にわたり均一であるとき、ロール接触に起因して高い温度となる可能性が高かった。約４.５トン（２０００ポンド）／インチ（in）を超える単一閉鎖力では、ブリケットの滑らかな側面側の疲労破断は、過剰圧密化及びその後にニップゾーンから「反跳（リバウンド）」退出することを示す証左であった。
このマシンで生産されたブリケットは、異なるミリング及びスクリーニング装置で試験した。以下の表３は、ロールミルでブリケットをミリング加工して生産された生成物分布を示す。シーブ分析は、RoTap（登録商標）シェーカーを３分間動作させて実施した。
Figure 0007113850000004
これらの結果を使用すると、６００ミクロン～１,７００ミクロンの最終生成物サイズが顆粒状組成物の目標として選択された。次に、スクリーニングが３０トン／時の処理量のような所望フル生産速度で可能であるかを決定するため、７０％微細粒子（６００ミクロン未満の粒径を有する）を装荷して、振動スクリーナーを試験した。選択したスクリーナーのスクリーニングデータを以下の表４～７に示した。６００ミクロン～１,７００ミクロンのサイズ要件を満たさないいかなる材料も、再び圧密化及びミリング加工されるようコンパクタに戻る再利用を行った。
Figure 0007113850000005
Figure 0007113850000006
Figure 0007113850000007
Figure 0007113850000008
コンパクタ／圧密化スクリューの規模拡大
６０～７０％再利用して最終生成物の所望生産能力を得るため、Komarek MS試験マシンよりも大きいコンパクタを必要とした。Bollinger 230Aが適正単一閉鎖力（表８）及び処理能力（表９）を有することを決定した。
Figure 0007113850000009
Figure 0007113850000010
パイロット及びシミュレーション（実施例２参照）から取得したデータを使用し、ニップ領域内への入口圧力を制御するよう圧密化スクリューを設計した。スクリューは、少なくとも２１６９.３３ｆｔ３／時（ｈｒ）で圧排する（押しのける）ことができるよう設計した。脱気により密度を２倍にすることが期待されるスクリューは、その体積の２倍の量を圧排することが必要である。
実施例２
序論
顆粒生成物は、集塊体を作り出すためのロールプレスを使用して得ることができた。ローラ圧密化用ヨハンソンモデルは、応力分布及び圧密化密度を予測することが実験的に実証された。厳密に言えば、ヨハンソンモデルは、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含む組成物に適用し、この場合、実施例１に記載した材料研究から収集された情報をこのモデルの入力として用い、圧密化密度、処理能力、及びギャップ幅を予測した。この情報を用いて、組成物のブリケットをその後より大型のマシンで生産した。圧密化密度を制御することは以下の操作性のよいパラメータ、すなわち、
・サイズ分布
・水での溶解性
・硬度／破砕性
で圧密化した顆粒を生ずると仮説を立てた。
換言すれば、圧密化密度は下流ユニットの動作で生ずる顆粒品質を決定することができた。密度は、関心対象顆粒特性が追加処理ステップに依存するとともに、ロールプレスのパラメータを直接調整することによって制御することができた。密度、ロールギャップ幅、及びロール速度は生産速度を決定した。或る密度のブリケットを上述の顆粒特性に基づいて選択した後、ロールギャップ幅及びロール速度を関心対象ブリケットタイプの出力を最大化するよう調整した。
ローラ圧密化モデル
実施例１のローラ圧密化用ヨハンソンモデル及び運転パラメータを用いて、シミュレーションは、実施例１においてＢ２２０ロールプレスで生じたブリケットの１％以内の圧密化密度を有するブリケットを生じさせた（表１０及び１１）。
Figure 0007113850000011
Figure 0007113850000012
パイロット研究の現場に代わりとして、Komarek社ロールプレスの運転パラメータ（表１２）を使用して、広い液圧範囲にわたる密度分布をシミュレートした（図６参照）。
Figure 0007113850000013
表１３は、２０００ＰＳＩ及び１５００ＰＳＩの公称圧力におけるシミュレートしたブリケット密度がどのように実験結果に一致したかを示す。
Figure 0007113850000014
 この結果は、理論モデルがBollinger／Lewis Mechanical社が製造したフルスケールの生産ロールプレスによるブリケットを効果的に制御するようスケールアップできることを示しているため、マシンに対する大きな変更することなく表１４の運転条件をシミュレートして満足のいくものであることが分かった。シミュレーション及び実際の実験上の密度データからの結果を表１５及び１６で比較する。
Figure 0007113850000015
Figure 0007113850000016
Figure 0007113850000017
シミュレーションは、圧密化密度は７５０～３０００psi範囲でシミュレートした下側端部における圧力変化により敏感であることを示す（図６参照）。非線形性は制御設計にとって重要な考慮事項である。入力における変化に対する動的応答を一層解明するため、シミュレーションは材料バランスを考慮して実施した。材料バランス（以下の等式１及び２）を導入することは、ローラ圧密化モデルに時間依存性を盛り込むことを可能にする。
Figure 0007113850000018
微分方程式を反復して解くことによって、圧密化プロセスの動的挙動をシミュレートすることを可能にする。すべての制御可能な変数（ロール速度、圧力設計ポイント、及び送給速度に影響を及ぼすスクリュー速度）は、ギャップ幅、及びひいてはブリケット密度に非線形的に影響する。したがって、どのように各変数がギャップ幅及び密度に独立して影響するかを決定することは重要であった。すべてのシミュレーションは、ステップ変化における効果の可視化を容易にするため公称値で実施した。
図７～９は、圧力ステップ変化（図７）がブリケット密度（図８）及びギャップ幅（図９）に与える効果を示す。圧力を２,０００psiから４,０００psiまで増加させたとき（図７のライン１）、密度が増加する（図８のライン１）とともに、ギャップ幅は減少する（図９のライン１）。図７～９のライン２及び３は、それぞれ圧力を２,０００psiから３,０００psiまで増加させるとき、又は圧力を２,０００psiから１,５００psiまで減少させるときの効果を示す。
図１０～１２はロール速度のステップ変化（図１０）が密度（図１１参照）及びギャップ幅（図１２）に与える効果を示す。ロール速度が増加するとき（図１０におけるライン１及び２）、密度は増加し（図１１におけるライン１及び２）、またギャップ幅は減少する（図１２におけるライン１及び２）。この相反する効果はロール速度の減少にも見られる（図１０～１２におけるライン３）。
送給速度のステップ変化を図１３に示す。密度及びギャップ幅に対する関連する効果を、それぞれ図１４及び１５に示す。密度は送給速度のステップ増加により減少する（図１３及び１４に及びライン１及び２）一方で、ギャップ幅は増加する（図１５におけるライン１及び２）。この逆の影響は送給速度のステップ減少に関しても見られる（図１３～１５におけるライン３）。
ブリケット品質のための制御スキームを決定するため、これら３つのパラメータのうち２つは、自由度をゼロに減少しかつ制御問題を決定させるよう選択することが必要となる。これに比例して、変化の大きさを考慮しつつ、ロール圧力はブリケット密度に最大のインパクトを与えた。変数の３つすべてはギャップ幅に影響を及ぼすが、送給速度は、これに比例して、他の２つの変数よりも密度に対しては目立った効果を与えなかった。したがって、送給速度及びロール圧力が関心対象変数として選択された。さらにまた、送給速度対ロール速度の一定比を維持することが、所定の密度及びギャップ幅を維持すること可能にした（図１６～１９参照）。このことは、フィードフォワード制御に関するシミュレーションの複雑さを大幅に軽減し、また品質に大きな影響を及ぼすことなく又はフィードバック制御することなく、調整をオンザフライで行うことができた。ギャップ幅及び密度のグラフ（図１８及び１９）における初期スパイクは、ｙ軸における変化の大きさで示すように、ＯＤＥ解法における初期推測が僅かにずれていることに起因するものであった。
計算上の複雑さをさらに減少するため、ヨハンソン圧密化モデルにおけるニップ角度に関する非線形方程式は、ニップ角度がギャップ幅とともに線形的（又はほぼ線形的）に対応する場合、近似化できた。図２０は、このことが本明細書に開示した組成物にも言えることを示し、したがって、制御問題はより一層簡素化された。
考察
シミュレーション及びその後の実験により、圧密化プロセスにおけるブリケット品質及び処理能力が制御された。これらパラメータを制御することは、下流生成物の品質が効果的に制御される結果を生じ、また振動パン、スクリーナー、ミル等の他の設備に関する設定ポイントを決定する上で役立った。
Matlabシミュレーションコードの実例を以下に示す。

%% Example Simulation for the Bollinger Compactor

%% Initialize

% Roll size
R= 18/12; % radius of rolls (ft)
A= 2.94; %compact surface area for roller (ft2)
W= 1.25; %width of roller (ft)
h0= 0.061; %gap width at pocket(ft)

% Angles of friction
d=46*(pi/180); %effective angle of friction (Solids Handling Report)
phi=29.0588*(pi/180); %angle of surface friction (Solids Handling Report)

% Geometric constants from Johanson compaction theory
v=(pi-asin(sin(phi)/sin(d))-phi)/2;
u=(pi/4)-(d/2);
thetain=(pi/2)-v;
xin=R*sin(thetain);

% Compaction constants(lb/ft2)/(lb/ft3)^9.2336 from Solids Handling report
C1=8.46*10^-13;
K=9.23;

% Hydraulic Pressure
Ph=1800*144;
%% Calculating Nip Angle

%x(1) is the stress gradiant and x(2) is the nip angle
f1 =@(x) [(x(1)-((4.*(pi./2-x(2)-v).*tan(d))./((cot(1./2.*...
(pi./2+x(2)+v)-u))-(cot(1./2.*(pi./2+ x(2) +v)+u)))));
(x(1)-((K.*tan(x(2)).*(2.*cos(x(2))-1-(h0./R)))./(cos(x(2)))))];
guess1=[0.1 0.1];
s_and_a=fsolve(f1,guess1);
alpha=s_and_a(2);


%% Calculating Separating Force per unit roll width and maximum stress

% calculate integral
f2 = @(x) (((h0./R)./((1+h0./R-cos(x)).*cos(x))).^K).*cos(x);
int=quad(f2,0,alpha);

% now solve nonlinear system of equations with fsolve x(1) is separating
% force (lbf) per unit roll width and x(2)(lbf/ft2) is maximum stress
f3 = @(x) [x(1) - (((x(2).*R)./(1 + sin(d))).*int);
x(1) - (A./W.*Ph);];
guess3=[30000 10000];
f_and_ms=fsolve(f3,guess3);
separating_force=f_and_ms(1);
max_stress=f_and_ms(2);


%% Calculating density of briquettes
rho=(max_stress./C1).^(1./K);
Ph_psi=Ph./144;


%% Pre-allocating arrays

tspan=linspace(0,60, 60);
alpha_array=zeros(length(tspan),1);
alpha_array(1)=alpha;
maxStress_array=zeros(length(tspan),1);
maxStress_array(1)=max_stress;
rho_array=zeros(length(tspan),1);
rho_array(1)=rho;
h0_array=zeros(length(tspan),1);
h0_array(1)=h0;
h0_out=zeros(length(tspan),1);
Ph_array=repmat(Ph,length(tspan),1);
Ph_array(1)=Ph;
%% Operating Parameters
w=7.72; %rot/min
uin=12.6; %ft/min
rhoin=25; %lb/ft3

%% Iteratively Solving

for i=2:length(tspan)

%function for gap width
f4= @(t,h,a,rho) (w*((rhoin*cos(thetain)*(uin/(w*R)))*((h/R)+1-(cos(thetain)))-rho*(h/R)))...
/(rho*(h/R)*((2*(1+(h/R)))/(((h/R)*(2+(h/R)))^.5)*atan(((1+(2*R)/h)^.5)*tan(a/2))-a)+rhoin*(cos(v)-sin(a)));
[t h0_out]=ode23s(@(t,h) f4(t,h,alpha_array(i-1),rho_array(i-1)),tspan,h0_array(1));
h0_array(i)=h0_out(i-1);
h0=h0_array(i);

%function for alpha
f5 =@(x) [(x(1)-((4.*(pi./2-x(2)-v).*tan(d))./((cot(1./2.*...
(pi./2+x(2)+v)-u))-(cot(1./2.*(pi./2+ x(2) +v)+u)))));
(x(1)-((K.*tan(x(2)).*(2.*cos(x(2))-1-(h0./R)))./(cos(x(2)))))];
s_and_a=fsolve(f5,guess1);
alpha=s_and_a(2);
alpha_array(i)=alpha;

%calculate separating force per unit roll width
f6 = @(x) (((h0./R)./((1+h0./R-cos(x)).*cos(x))).^K).*cos(x);
int=quad(f6,0,alpha);
f7 = @(x) [x(1) - (((x(2).*R)./(1 + sin(d))).*int);
x(1) - (A./W.*Ph_array(i));];
guess3=[30000 10000];
f_and_ms=fsolve(f7,guess3);
max_stress=f_and_ms(2);
max_stress_array1(i)=max_stress;

%calculate density
rho=(max_stress./C1).^(1./K);
rho_array(i)=rho;
end
実施例３
実験は、免疫不全の動物における好中球Ｌ-セレクチン、先天性免疫系マーカーの発現を増大させるよう、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含む組成物の能力を決定することを目標として、ヒツジに対して行った。動物（１グループあたり６頭）は、比較対照用及び実験用の２つのグループに分けた。比較対照グループは、自由裁量が利用可能な刻み干し草、１日につき１頭あたり１ポンドの粗挽きトウモロコシ、及び２８日間の期間にわたり１日につき１頭あたり１ポンドの焼き小麦ミルランからなる高エネルギー配給を受容した。この経時的期間中、ヒツジ達は、さらに、免疫抑制薬であるデキサメタゾン注射を毎日２回で受容した。実験グループは、２８日間にわたり組成物（１日につき１頭あたり５グラム）の摂取量を毎日受容し、また比較対照と同一の食事及びデキサメタゾン注射プロトコールを受容した。実験グループのこの組成物は、６５.８重量％ミネラル粘土、０.２０重量％エンドグルカノヒドロラーゼ、９.０重量％グルカン及びグルカンマンナン、及び２５重量％焼成珪藻土であった。研究の終了時に、血液サンプルを回収し、パーコール勾配遠心分離の使用により好中球を精製した。好中球におけるＬ-セレクチン発現量は、ウェスタン・ブロッティング技術及びＬ-セレクチンに対する特異的な抗体を使用して評価した。
図２１における上側のコマに示すように、組成物を受容しなかった動物はＬ-セレクチンの発現が少なくまた変動性があった。図２１における下側のコマに示すように、組成物を受容した動物はＬ-セレクチン発現における一定増加を実証した。上側のコマは、６頭の比較対照用免疫不全動物を示す。下側のコマは６頭の食事で組成物を受容した実験用免疫不全動物を示す。
実施例４
この研究において、ヒツジの先天性免疫系の刺激は、実施例３の実験用組成物がペレット食事で与えられたときに検査した。基本的な食事は、２１.５５%オオムギ、１０%キャノーラ、５%醸造用穀物、４０%粗挽きトウモロコシ、１.５０石灰石、０.０１%硫酸マンガン、０.０１%微細ビタミンＥ、４.０%糖蜜、０.２５%第一リン酸カルシウム、０.２５%塩化カリウム、０.６０%塩化ナトリウム、０.０３%亜セレン酸ナトリウム、１５.７９%小麦ミルラン、０.０１%硫酸亜鉛、０.７５%硫酸アンモニウム、及び０.２５%硫酸コバルトからなるものであった。実験用組成物がこの食事に添加されたとき、組成物０.６%が小麦ミルランにおけるその分量に置き換わって含まされた。２８頭のヒツジが、比較対照グループ、粉末化形態の実験用組成物を受容されるグループ、１６０°Ｆの温度でペレット形成されたペレット形態の実験用組成物を受容されるグループ、及び１８０°Ｆの温度でペレット形成されたペレット形態の実験用組成物を受容されるグループよりなる、４つの処置に振り分けられた。すべての動物は毎日のデキサメタゾン注射により免疫抑制された。ペレット形態を形成するため、水分が実験用組成物に添加され、この結果として生ずる混合物を圧縮かつ加熱されてペレットを形成した。代表的には、このような方法で作製されたペレットは、実施例１４における方法６と同様に芳しくない分散特性を有する。
研究は、組成物が高温でペレットを形成することによって製造されたペレットで投与される点を除いて、実施例３と同一の方法を用いて行った。この研究を行うことの論拠は、組成物の加熱（ペレット形成に必要とされる）が組成物の先天性免疫を増強する能力を不活化するおそれがあるか否かを決定することにあった。図２２に示すように、組成物を受容しなかったヒツジ（比較対照）は、好中球におけるＬ-セレクチンのレベルが極めて低かった。ペレット（加熱した）形態であっても実験用組成物の提供は、依然として好中球Ｌ-セレクチン発現を目立って増加した。
図２２において、上側のコマは、組成物のない比較対照食事を給餌された免疫不全動物における好中球Ｌ-セレクチン発現を示す。２番目のコマ（粉末）は、実施例３におけるように非加熱で自由に混合された実験用組成物を受容した免疫不全動物における好中球Ｌ-セレクチン発現を示す（実験グループ）。コマ３及び４は、ペレット形態の実験用組成物を受容した免疫不全動物における好中球Ｌ-セレクチン発現を示す。飼料の製造中に、コマ３で使用したペレットは１６０°Ｆに加熱することによって形成し、またコマ４で使用したペレットは１８０°Ｆに加熱することによって形成した。
実施例５
実験は、組成物が非反芻モデルにおける先天性免疫を増強させる能力を有するか否かを調査するようラットで実施した。この研究において、ラットは、比較対照グループ（サプリメントのない食事）と、実施例３の組成物を乾燥飼料の１重量％にして食事に添加された実験グループとの２つの処置に振り分けた。この実験において、ラットは実験組成物の有無で市販のラット用磨砕食べ物を給餌した。デキサメタゾン注射プロトコールを用いる免疫抑制はこの研究では利用しなかった。１４日後に血液サンプルを麻酔投与ラットから心臓穿刺により採取した。パーコール勾配遠心分離の使用により好中球を血液サンプルから単離し、また全ＲＮＡをＴｒｉＺｏｌ（登録商標）の使用により単離した。
次に、好中球ＲＮＡサンプルにおけるメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）符号化ラットＬ-セレクチンの濃度を、ラットＬ-セレクチンの検定評価用に特別に開発されたプライマーを用いて、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応によって決定した。Ｌ-セレクチンｍＲＮＡの量は、相当一定レベルですべての細胞に発現されるβ作用ｍＲＮＡの比率として示すことによって標準化した。図２３に示すように、また実施例３及び４における結果と一致して、組成物は、Ｌ-セレクチンｍＲＮＡの発現を６倍より大きく増大した（Ｐ＜０.０５）。
この研究は、実施例３及び４におけるウェスタン・ブロッティングによって示されたＬ-セレクチン蛋白質の増加した発現は、この蛋白質を符号化するｍＲＮＡの増加によって生じ得る。このことは、組成物が遺伝子符号化Ｌ-セレクチンの転写速度を変化させることを暗示する。
実施例６
先天性免疫系の細胞である好中球は、シグナル伝達し、これによりインターロイキン１β（ＩＬ-１β）の分泌による後天的免疫系によって抗体の産生を亢進する。ＩＬ-１βの合成を増加するよう好中球を誘発する組成物の能力を調査するため、実施例３で説明した同一のヒツジから採取した好中球のＩＬ-１βを評価した。この研究を完結するため、ウェスタン・ブロッティング及びＩＬ-１βに対する特異的な抗体を使用して評価した。
図２４に示すように、組成物を毎日の提供を受容しなかった動物は、ＩＬ-１βを実際上検出できないレベルしか含んでおらず、動物に組成物を提供することがＩＬ-１βの発現における目立った増加を生ぜしめた（Ｐ＜０.０５）。図２４において、上側のコマは６匹の比較対照物を給餌した免疫不全動物を示す。下側のコマは、組成物を受容した６匹の組成物給餌免疫不全動物を示す。ＩＬ-１βの濃度は、ウェスタン・ブロッティング分析及びＩＬ-１βに対する特異的な抗体を使用して決定した。
これらデータは、組成物が先天性免疫のマーカー（例えば、Ｌ-セレクチン；実施例３、４及び５）を増加させるだけでなく、適応免疫系を亢進する重要なシグナル伝達分子（すなわち、ＩＬ-１β）の発現を増大させることを示す。
実施例７
この実験の目標は、出産間近の乳牛に対して組成物を給餌した後、どの遺伝子が好中球内で異なる発現をするかを決定することにあった。この研究において、組成物が好中球におけるＩＬ-１βの発現を増加させたメカニズムを究明した。出産間近の乳牛は、妊娠ストレスが免疫不全を招き、とくにその雌牛が感染症にかかり易くなるため、好適なモデルである。
この実験において、８頭の出産間近の乳牛は実験用組成物を摂らない比較対照食事に振り分け、８頭の乳牛を、食事で組成物の実施形態（１頭あたり１日５６グラム）を受容した実験グループに振り分けた。動物には出産まで約２８日間にわたる食事を給餌した。出産後１２～１５時間で５００ｍｌの血液サンプルを頸静脈穿刺により採取し、好中球を大規模パーコール勾配遠心分離によって調製した。
ＲＮＡをＴｒｉＺｏｌ（登録商標）方法の使用により好中球から単離し、次に逆転写酵素を用いてｃＤＮＡに逆転写した。逆転写中に、異なる色のヌクレオチド塩基染料（Ｃｙ３及びＣｙ５）を採用して、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）が異なる色を組み込まれた２つの処置（比較対照及び実験）グループから合成されるようにした。次に、実験グループ及び比較対照グループからのｃＤＮＡサンプルをＢｏＴＬ-５マイクロアレイのスライドに塗布した。このマイクロアレイは、ミシガン州立大学における動物機能的ゲノム学センターで調製し、ガラススライド上に１５００個の遺伝子を含んでいる。実験グループ及び比較対照グループのサンプル生成したｃＤＮＡは、次に、アレイにおける１５００個の遺伝子との結合を完了することができ、また遺伝子の相対的発現を、アレイ上の各スポットにおけるＣｙ３及びＣｙ５シグナルの相対的存在量を比較することによって評価した。この後、データを統計学的に解析し、異なって発現した遺伝子を同定した（それら遺伝子はＰ＜０.０５の場合である）。
この結果は、実験グループから採取したウシ属好中球において２０個より多い遺伝子が異なって発現した（Ｐ＜０.０５）ことを示した。インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）は１つのこのような亢進遺伝子であった。このことは、ウシ属ＩＣＥ配列に対して特異的なＱＲＴ-ＰＣＲ及びプライマーを用いて確認した。ＩＣＥは、不活性未発達ＩＬ-１βを盛んに分泌されるＩＬ-１βに変換する律速酵素である。したがって、組成物は、好中球ＩＣＥ活性及びひいてはＩＬ-１β分泌発現を増加させる能力によって、適応免疫を亢進する（すなわち、例えば、抗体力価を増加する）ことができる。
実施例８
商業的酪農場における総数６０頭の雌牛を、ＤＩＭ、経産回数、及び乳汁産生に関してバランス取りし、また分娩後５２日間にわたり、(1) １５％～４０％シリカ、５０％～８１％ミネラル粘土、１.０％～５.０％β-グルカン、０.０５％～３.０％β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、及び、１％～８.０％マンナンを含む組成物の実施形態の食事を給餌した（実験（ＥＸ）用３０頭の雌牛）、又は(2) 比較対照食事を給餌した（比較対照（ＣＯＮ）用３０頭の雌牛）の２つの処置グループに振り分けた。泌乳５２日目で雌牛をランダムに双方のグループから（ｎ＝１２）頭を選択し（実験用６頭及び比較対照用６頭）、また２１日間にわたり環境制御したモジュール内に収容した。組成物には担体（キャリヤ）として糖蜜を１日あたり２倍量で追い掛けし、またＣＯＮ雌牛は糖蜜キャリヤを１日あたり２倍量受容した。双方ともに、ＴＭＲのトップ１／３に混合した。研究の環境的屋内フェーズ中で、組成物を給餌された雌牛（ＥＸ）は、熱ストレス付与（ＨＳ）間にＣＯＮよりも高い飼料摂取を行い（４６.８ｋｇ対４２.９ｋｇ、Ｐ＜０.０００１）、また常温付与（ＴＮ）間では相違はなかった。６８又はそれより大きい温度-湿度指標（ＴＨＩ）閾値を使用してＨＳを達成した。ＨＳ間では、ＣＯＮに比べると組成物給餌は数値的に平均１ｋｇ多い乳汁産生を維持し（３０.３ｋｇ対３１.４ｋｇ、Ｐ＝０.２６）、ＴＮ間では差がなかった。組成物を給餌した雌牛はより低い乳脂肪（％）（４.２％対３.８％、Ｐ＝０.０２）及び乳蛋白質（％）（Ｐ＝０.０４）を示した。処置間での３.５％ＦＣＭには差がなかった。水消費量は比較対照雌牛よりも少なかった（組成物処置した雌牛では１２.４リットル／日、Ｐ＜０.０１）。呼吸速度は、１４００時間及び１７００時間で処置した雌牛においてより低く（４.７及び８.４より少ない呼吸回数／分）また直腸温度も処置した雌牛においてより低かった（ＣＯＮよりも０.１５℃及び０.２５℃低い、Ｐ＝０.０５、＜０.００１）。組成物を給餌することは、泌乳期乳牛における熱ストレスに対する生理学的反応を軽減した。
実施例９
商業的酪農場における総数３０頭の雌牛を、ＤＩＭ、経産回数、及び乳汁産生に関してバランス取りし、また分娩後９０日間にわたり、組成物食事（実験（ＥＸ）用１５頭の雌牛）、又は比較対照食事（比較対照（ＣＯＮ）用１５頭の雌牛）を給餌した２つの処置グループに振り分けた。

泌乳９０日目で雌牛をランダムに双方のグループから（ｎ＝１２）頭を選択し（ＥＸ６頭及びＣＯＮ６頭）、また２１日間にわたり環境制御したモジュール内に収容した。組成物には担体（キャリヤ）として糖蜜を１日あたり２倍量で追い掛けし、またＣＯＮ雌牛は糖蜜キャリヤを１日あたり２倍量受容した。双方ともに、ＴＭＲのトップ１／３に混合した。研究の環境的屋内フェーズ中で、組成物を給餌された雌牛（ＥＸ）は、熱ストレス付与（ＨＳ）間にＣＯＮよりも高い飼料摂取量を摂り（４６.８ｋｇ対４２.９ｋｇ、Ｐ＜０.０００１）、また常温付与（ＴＮ）間では相違はなかった。６８又はそれより大きい温度-湿度指標（ＴＨＩ）閾値を使用してＨＳを達成した。ＨＳ間では、ＣＯＮに比べると組成物給餌は数値的に平均１ｋｇ多い乳汁産生を維持し（３０.３ｋｇ対３１.４ｋｇ、Ｐ＝０.２６）、ＴＮ間では差がなかった。組成物を給餌した雌牛はより低い乳脂肪（％）（４.２％対３.８％、Ｐ＝０.０２）及び乳蛋白質（％）（Ｐ＝０.０４）を示した。処置間での３.５％ＦＣＭには差がなかった。水消費量は比較対照雌牛よりも少なかった（組成物処置した雌牛では１２.４リットル／日、Ｐ＜０.０１）。呼吸速度は、１４００時間及び１７００時間で処置した雌牛においてより低く（４.７及び８.４より少ない呼吸回数／分）また直腸温度も処置した雌牛においてより低かった（ＣＯＮよりも０.１５℃及び０.２５℃低い、Ｐ＝０.０５、＜０.００１）。組成物を給餌することは、泌乳期乳牛における熱ストレスに対する生理学的反応を軽減した。
実験用設計；研究は２つのフェーズ、すなわち、1) 商業的酪農場、及び2) 制御環境チャンバで構成した。商業的酪農場フェーズ中、2回以上出産経験のある泌乳ホルスタイン雌牛（ｎ＝３０頭）を、ＤＩＭ、乳汁産生、及び経産回数によってバランス取りした（９１±５.９ＤＩＭ、３６.２±２.５ｋｇ／日、及び３.１±１.４）。雌牛は２つのグループに分けた。比較対照グループはサプリメントのない基本ＴＭＲを受容した。処置グループは、ＴＭＲ内混合組成物（ＥＸ）を５６グラム／頭／日をプラスした基本食事を給餌した。日々の乳汁産生量を測定した。酪農場フェーズは４５日間継続した。酪農場部分は、ＥＸが機能する生産者推奨４５日給餌に合致するよう使用した。
酪農場部分が完了した後、１２頭の雌牛（比較対照用６頭及び処置用６頭）を環境制御屋内に収容した。雌牛は、酪農場部分からの同一処置グループでＡＲＣを継続した。
ＡＲＣ部分は２１日間にわたり継続した。雌牛に対して、７日間のＴＮ条件、１０日間のＨＳを、及び４日間の回復（ＴＮ）を課した。飼料摂取量、乳汁産生、及び乳汁組成を毎日測定した。直腸温度及び呼吸速度は３回／日記録した（６００、１４００、及び１８００時間）。血液サンプルは、ＡＲＣセグメント中７日目（ＴＮ）、８日目（ＨＳ）、１７日目（ＨＳ）、及び１８日目（ＴＮ）で採取した。
統計学的解析は、PROC MIXED手順（ノースカロライナ州ケーリー市ＳＡＳインスティテュート、バージョン９.３）を用いて実施した。雌牛は実験ユニット（ＡＲＣ部分）であった。データは、Ｐ値≦０.０５で有意性が宣言される最小二乗平均で提示される（以下の表１７参照）。
熱ストレスを付与した乳牛本明細書に開示した組成物の給餌は熱ストレス付与中に飼料摂取量を維持した。組成物処置による乳汁産生量は数値（１ｋｇ）平均で大きな相違はなかった。呼吸速度及び直腸温度は処置動物では熱ストレス付与中により低下した。さらに、処置でＳＣＣの低下があった。２０００時間組成物サプリメント補助した雌牛で、血清コルチゾルレベルは８日目に低下した。
Figure 0007113850000019
実施例１０
３６匹の雄ＣＤラット（約２２５グラム）を給餌試験用の６つの処置グループにランダムに振り分けた。動物には以下の６つの食事のうち１つを自由裁量で２８日間にわたり給餌した。
A. 比較対照食事（Teklad 8604強化食）。
B. 酵母細胞壁調製物（βグルカン及びグルコマンナン）のサプリメントで補助した食事
C. 珪藻土及びβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼのサプリメントで補助した食事。
D. 組成物Ｂの酵母細胞壁調製物、珪藻土及びβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼのサプリメントで補助した食事。
E. 組成物Ｂの酵母細胞壁調製物、珪藻土、β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、及びミネラル粘土のサプリメントで補助した食事。
F. ０.５重量%の市販サプリメントとともに、９重量％のSafmannnan(登録商標)酵母細胞壁材料（βグルカン及びマンナンの原料）、２５重量％の珪藻土、０.０２重量％のトリコデルマ抽出物（β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼの原料）、６５.９８重量％のＡＢ２０ＴＭベントナイト、及びビタミンＢ群の混合物を含むサプリメントで補助した食事。
組成物Ｂ～Ｅにおいて食事に対してサプリメント補助するのに使用された酵母細胞壁抽出物、珪藻土、β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、及びミネラル粘土の量は、食事が成分Ｆに記載の市販サプリメントとともにサプリメント補助される場合、に添加される量を反映するよう選択される。
２８日目にラットはケタミン及びキシラジンの混合物で麻酔を掛け、また血液サンプル（６～１０ｍＬ）を心臓穿刺で採取した。好中球を血液からパーコール勾配遠心分離により単離した。ＲＮＡは、すべての動物における好中球部分からＴｒｉＺｏｌ（登録商標）方法を用いて単離した。次に、これを使用して、Ｌ-セレクチン、インターロイキン-８受容体（ＩＬ-８Ｒ）、及びβ作用ｍＲＮＡｓの濃度を定量化した。動物からの好中球における他の部分はファゴサイトーシス（殺細胞検定評価）に使用した。この検定評価において、ラットから単離した好中球は、黄色ブドウ球菌と組み合わせて、黄色ブドウ球菌対好中球の比が３０：１となるようにした。好中球は細菌と３時間にわたり「反応」させ、この後、黄色ブドウ球菌の生死判別を分光光度法で検定した。
この研究によれば、組成物Ｂ（酵母細胞壁調製物）及び組成物Ｃ（珪藻土及びβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ）は、先天性免疫の３つのマーカーいずれも、組成物Ｃ（比較対照食事）と比べて有意な効果はないことが分かった（図２５～２７参照）。
組成物Ｂ及び組成物Ｃのいずれも好中球の黄色ブドウ球菌に対するファゴサイトーシス能力に有意な効果をもたらさなかったが、組成物Ｂ及びＣの組合せである組成物Ｄは、ファゴサイトーシスを予期せず有意な２０％だけ改善した。さらに、ミネラル粘土の添加（組成物Ｅ）は、ＩＬ-８Ｒマーカーにおいて比較対照（組成物Ａ）に比べると有意な改善を生ずる結果となった（図２６参照）。組成物Ｅは、さらに、黄色ブドウ球菌生存率が組成物Ｄに比べると一層有意に減少した（図２５参照）。組成物Ｆ（市販サプリメントを含む）は、先天性免疫における３つのマーカーを調節する能力を有し、また組成物Ｅで得られた結果とほぼ類似することが分かり、このことは、市販サプリメントに含まれるビタミンＢ群が先天性免疫におけるこれらマーカーの調節に有意な影響を及ぼさないことを示すものであった（図２５～２７参照）。
実施例１１
研究は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含む組成物の商業的実施形態によって調節される血中免疫細胞が発現する遺伝子を同定するよう行われた。６匹のラット（１グループにつきｎ＝６）を組成物グループ及び比較対照グループにランダムに振り分けた。組成物は、組成物グループにおいて０.５％食事にサプリメント補助した。全ＲＮＡを全血から精製し、また遺伝子発現を、ラット先天性及び適応免疫応答ＲＴ２プロファイラーポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）アレイ（ＳＡバイオサイエンセズ、キアゲン社）の使用により解析した。血中免疫細胞の遺伝子発現は、組成物サプリメント補助の７日目、１４日目、２１日目及び２８日目で解析した。６７個の遺伝子発現は、組成物サプリメント補助に続いて時点間にわたり変化した。表１８は、組成物サプリメント補助後における変化した遺伝子発現リストを示し、また遺伝子発現の刺激（＋）又は抑制（－）を示す情報を含む。
Figure 0007113850000020
 組成物に関する付加的要旨は、米国特許第７,９３９,０６６号、同第８,１４２,７９８号、同第８,２３６,３０３号、同第８,４３１,１３３号、同第８,５６８,７１５号、米国仮出願第６１／８５６,５４４号及び同第６１／８５９,６８９号に見られ、これら特許文献は参照により全体が本明細書に組み入れられるものとする。
実施例１２～１５
顆粒状生成物は異なるプロセスによって作製され、それらは互いにまた粉末状組成物と比較した。実施例１２～１５に関しては、以下の通りである、すなわち、
方法１は、粉末状成分を準備し、またそれらを互いにパドルミキサーで混合して組成物を形成することにより作製して、粉末状組成物を生成し、
方法２は、顆粒状原料を準備し、またそれらを圧密化することなく互いにパドルミキサーで混合することにより作製して、顆粒状原料の混合物を生成し、
方法３は、ロールプレスコンパクタを用いる乾燥圧密化プロセスであり、水のようないかなる結合剤又は水分を組成物に添加することがないプロセスであり、
方法４は、１.５重量％の水を組成物に添加するステップと、ロールコンパクタを用いて圧密化するステップを備える、水分作用圧密化プロセスであり、
方法５は、高強度ミキサーを用いて低／高剪断混合プロセスであり、
方法６は、結合を促進するよう３０重量％の水を組成物に添加するステップを備える、水分作用集塊化プロセスであり、
方法７は、高強度ミキサーを用いるステップと、１５重量％のリグニンを添加するステップを備える、低／高剪断混合プロセスであり、
方法８は、結合剤又は水分を添加しない乾燥圧密化プロセスであるが、さらに、過小サイズ及び過大サイズの粒子を混合ステップ及び圧密化ステップに戻すよう再利用するステップを備え、ムダを最小限にするプロセスであった。
実施例１２
サンプルは、それらの粉塵性及びシーブプロファイルを決定するようRoTap(登録商標)シーブシェーカーを用いて評価した。サンプルをRoTap(登録商標)上に５分間放置後に得られた結果を、図２８の表並びに図２９及び３０のグラフに示す。
上述の方法によって作製したサンプルのシーブプロファイルを図２９に示す。目標は＋１２メッシュ（１.７ｍｍより大きい）及び－１００メッシュ（０.１５ｍｍ）の留分を最小化することであった。容認可能なシーブプロファイルは、方法３のような、所望の最大値と最小値との間で正規分布に近い曲線を持つプロファイルであった。図２９に示すように、方法６及び７は粗い粒子が多くあり過ぎるサンプルを生ずる結果となり、方法１、２、５及び７は微粒子が多くあり過ぎるサンプルを生成した。
粉塵性は、－１００メッシュ材料、すなわち、１００メッシュ（０.１５ｍｍ）スクリーンを通過する材料の量として定義された。予期されたように、粉末状組成物は多量の粉塵サイズ材料を含む（図３０参照）。驚くべきことに、低／高剪断プロセスである方法５及び７も、－１００メッシュ粒子を多量の有するサンプルを生成した（図３０参照）。しかし、方法３、４及び８で作製したサンプルは、容認可能な粉塵性レベルであった。
実施例１３
緩く詰められたサンプル及び取り込まれた空気の幾分かを放出するよう、例えば、タッピング、シェイキング、かき混ぜによって揺振させられたサンプルの密度が決定され、嵩密度差が異なる方法において作製されたサンプルに対して計算された。目標は、最大の緩い嵩密度及び最小の嵩密度差を有するようにすることであった。図３１は種々のサンプルに対する嵩密度及び嵩密度差の表を提示する。図３２及び３３は緩い密度及び圧密化密度を比較するグラフを提示し、また図３４は嵩密度差を表しているグラフを提示する。予想どおり、方法１で作製した粉末サンプルは最大の嵩密度差を有する。方法３及び６で作製したサンプルは最低の嵩密度差を有するが、方法４及び８で作製したサンプルも容認可能であった。
実施例１４
図３５は、異なる方法で作製したサンプルの耐久性及び分散特性を示すデータ表を提示する。耐久性は摩滅試験によって測定された。サンプルは、先ず４０メッシュ（０.４２ｍｍ）シーブ上で擦り取られ、また＋４０メッシュ留分を使用して摩滅試験をした。＋４０メッシュ留分は、４０メッシュシーブを通過できなかった留分である。＋４０メッシュ留分は、次にRoTap(登録商標)シェーカーの５０メッシュ（０.３ｍｍ）スクリーン上に５5/8インチボールベアリングと一緒に載置された。５分間のスピン回転後に５０メッシュスクリーン上に残存した組成物を評価した。目標は、５０メッシュスクリーン上に残存した最大量を有するようにすることであった。図３６はこの結果を提示する。
しかし、摩擦試験からの結果は分散試験からの結果と関連させて考慮する必要があった。分散を試験するため、サンプルを－５００メッシュシーブ上に載置し、２.５分間及び10分間にわたり水ジェットをスプレーした。シーブを通過しない量を測定し、元の重量のパーセンテージとしてレポートした。５００メッシュシーブは、約０.０２５ｍｍ（２５ミクロン）の開口を有する。この試験は、例えば、動物によって消化されるときのように各組成物が水との接触で極めて小さい粒子に分散する能力を評価する。目標は、方法２～８で作製した顆粒状生成物が方法１で作製した粉末状サンプルにおけるよりもより小さいカラムを有するようにすることであった。図３７～３９は、それぞれ分散試験を２分間、５分間及び１０分間稼働させた結果を示すグラフを提示する。
図３６～３９で分かるように、方法５は極めて耐久性のある生成物を生成するが、水との接触でよく分散しなかった。また方法２、４、及び６によって作製したすべてのサンプルは、容認可能な耐久性又は分散特性を有していなかった。しかし、方法３及び８（乾燥圧密化方法）によって作製したサンプルは、耐久性（図３６）と分散（図３７～３９）との間おける容認可能なトレードオフをもたらした。
実施例１５
分離は、異なる方法によって作製されたサンプルに関する変動係数（Ｃ.Ｖ.）を決定することによって評価した。Ｃ.Ｖ.は、各サンプル内の異なるサイズの粒子のような、異なる粒子間での組成物内変動の尺度である。図４０～４２は、方法１～８によって作製されたサンプルのミネラルＣ.Ｖ.（図４１）及び近似成分Ｃ.Ｖ. （図４２）のデータを提示し、それぞれサンプル内における異なるサイズの粒子間でミネラル及び蛋白質の含有量変動を示す。目標は、できるだけ低いＣ.Ｖ.値を有するようにすることであった。数値が低ければ低いほど、サンプル内の原料配合がより均質となった。図４０に示すように、方法１で作製した粉末状組成物は、１５％のミネラルＣ.Ｖ.及び５６％の近似成分Ｃ.Ｖ.を有していた。方法２で作製した顆粒状原料の配合は粉末状組成物よりも約２倍のＣ.Ｖ.値を有し、このことはこの配合における成分分離の度合いが大きいものであることを示した。比較によって、方法３ａ、３ｂ及び８の乾燥圧密化プロセスによって生成されたサンプルは、１０％以下のミネラルＣ.Ｖ.値（図４１）及び２０％以下の近似成分Ｃ.Ｖ.値（図４２）を有していた。方法６によって生成されたサンプルは極めて低いＣ.Ｖ.値を有することが分かる。しかし、実施例１４で上述したように、このプロセスによって生成したサンプルは容認可能な耐久性又は分散特性を有していなかった（図３６～３９）。
比較データのすべてを検討すると、方法３及び８の乾燥圧密化プロセスは容認可能な耐久性を有するとともに、依然として容認可能な分散性を有する顆粒を生成し、また望ましい嵩密度差、粉塵性レベル、シーブプロファイル、及び変動係数を有することが明らかとなった。
実施例１６
動物飼料に顆粒状組成物及び粉末状組成物を含有させた後の免疫系調節
目標：２つの異なる飼料サプリメントを供給されたヒツジの免疫系反応を評価すること。
序論
このプロジェクトの眼目は、動物食事にシリカ、ミネラル粘土、グルカン及びマンナンを含む飼料サプリメントを動物食事に含有させた後の、反芻動物種における免疫系反応を調査することであった。動物は、３つのグループ、すなわち、1. 比較対照グループ、2. 粉末状組成物グループ、及び3. 顆粒状組成物に分けた。飼料サプリメントは、サプリメントグループには毎日の動物飼料に直接添加し、比較対照グループにはサプリメントを添加しなかった。毎日各動物の飼料に同量（１動物あたり６オンス）を添加した。動物には、動物が割り当てた給餌ビンからのみ食べることができるカランゲート・システムを使用して給餌した。カランゲート給餌システムは、確実に動物が割り当てられたサプリメントを食べ、かつクロスオーバーを生じないようにする。
このプロジェクトは４２日間行った。動物は毎週計量し、また血液を０日目、１４日目、２８日目、３５日目、４２日目に採取した。飼料摂取量を各動物あたり毎日収集した。血液は血中免疫細胞源として全ＲＮＡを用いた。遺伝子発現解析は、サプリメント投与が血中免疫細胞の機能を調節するよう既知の遺伝子発現を変化させたか否かを決定するため、鋳型（テンプレート）として全ＲＮＡを使用して行った。ＣＸＣＲ２（ＩＬ８ＲＢとしても知られている）及びＩＬ１０ＲＢの発現は、血中免疫細胞機能を評価するよう解析した。ハウスキーピング遺伝子β作用（BACTIN）は、遺伝子ＣＸＣＲ２及びＩＬ１０ＲＢに関連する免疫系発現における変化を決定する基準ポイントを提供する参照遺伝子として使用した。ＣＸＣＲ２の発現は、粉末状組成物をサプリメントとして動物飼料に含有させたとき、比較対照と比べると増加することが知られている。
方法
I. 動物
約６か月年齢の角なしドーセット雌ヒツジ１６頭を調達した。ヒツジは、合計４つの囲いに各囲い内に４頭のヒツジとなるようランダムに振り分けた。小さい反芻動物用カランゲート（アメリカ合衆国ニューハンプシャー州アメリカン・カラン社）を給餌システムとして使用し、またヒツジは９日間の全適応期間を与えられた。ヒツジは、ランダムに囲い内での療法に振り分けられ、またすべての療法は各囲い内で行われた。
II. 食事
食事療法としては、陰性比較対照（比較対照、ｎ＝６頭）、粉末状組成物（Ｔ１）及び顆粒状組成物（Ｔ２）が含まれた。すべての食事療法は飼料に毎日投与され、ヒツジは割り当てられたサプリメントを与えられた（Ｃ-０ｇサプリメント／頭／日、Ｔ１-６ｇサプリメント／頭／日、Ｔ２-６ｇサプリメント／頭／日）。摂取量解析を可能とするため、干し草及びアルファルファからなる基本食事は自由裁量で与えられた。
III. サンプル採取及びＲＮＡ精製
血液は、２１ゲージニードルを頸静脈内穿刺からTempusＲＮＡ血液チューブ（アメリカ合衆国カリフォルニア州バレンシア市、サーモフィッシャー・サイエンティフィック社、カタログno. 4342792）内に採取した。チューブは、１５秒間激しくシェイクし、精製するまで－２０℃で保存した。ＲＮＡはTempus Spin ＲＮＡキット（サーモフィッシャー・サイエンティフィック社、カタログno. 4380204）に従って精製した。サンプル濃度を決定し、またＲＮＡ品質は、２６０ｎｍでの吸収光度及び２６０ｎｍ：２８０ｎｍでの吸収光度比によりそれぞれ評価した。
IV. ｑＲＴ-ＰＣＲ及びデータ取扱い
十分なＲＮＡをもたらしたサンプルは、インターロイキン-８受容体（ＣＸＣＲ２；ＩＬ-８Ｒβ）、インターロイキン１０受容体β（ＩＬ１０ＲＢ）及びβ作用（BACTIN）に関してTaqMan(登録商標)プライマー／プローブセット（サーモフィッシャー・サイエンティフィック社）を使用して評価した。各サンプルに対して、１００ｎｇの総ＲＮＡ及び複製を使用して、定量的リアルタイム逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ-ＰＣＲ）を行った。各プレートには、使用した各プライマーセット用の陰性比較対照と、プレート間補正用に使用される陽性比較対照とを組み入れた。１ステップｑＰＣＲを使用するサンプル精製はすべてのサンプルで行った。増幅しなかったサンプルは解析から除外した。倍率変化（fold-change）は、食事効果のないBACTIN参照遺伝子を用いて計算した。
V. 統計学的解析
参照遺伝子解析
生Ｃｔ値は、GraphPad Prism 6.03のＲＯＵＴ０.２％手順を用いて外れ値に対して解析し、次いでD’Agostino & Pearson omnibus 正規性検定を用いて正規性に関してチェックした。正規分布したデータセットは、GraphPad Prism 6.03のOrdinary One-WAY ANOVA手順で解析した。
外れ値解析
標的遺伝子倍率変化（ＩＬ１０ＲＢ及びＣＸＣＲ２）は、GraphPad Prism 6.03のＲＯＵＴ０.２％手順を用いて外れ値に対して検定した。外れ値は最終データセットから除外した。
結果
図４３で分かるように、ＣＸＣＲ２の発現は、３５日までは発現が粉末状組成物及び顆粒状組成物を給餌された動物でより高いときすべてのグループに類似する。比較対照と比べて、粉末状組成物及び顆粒状組成物を給餌された動物におけるＣＸＣＲ２のより高い発現は、サプリメント補助の４２日でも継続する（Ｐ＜０.０１）。序論で述べたように、粉末状組成物を給餌された動物における血中免疫細胞のより高いＣＸＣＲ２発現は期待された。顆粒状組成物を給餌された動物における血中免疫細胞のより高いＣＸＣＲ２発現は、粉末状組成物に類似のパターンに追従する。ＣＸＣＲ２は、好中球機能のＩＬ８活性化に必要とされる二量化ＩＬ８受容体受容体複合体の一部である。
図４４で分かるように、ＩＬ１０ＲＢの発現は、プロジェクトの０日目ですべてのグループにおいて類似する。ＩＬ１０ＲＢの発現は、１４日目ですべての動物において類似したが、２８日目でＩＬ１０ＲＢの発現は、比較対照及び粉末状サプリメントを給餌された動物からのサンプルよりも、顆粒状組成物を給餌された動物における血中免疫細胞でより高くなった（Ｐ＜０.０７）。ＩＬ１０ＲＢの発現は、３５日目及び４２日目ですべてのグループの動物に類似している。このことは、サプリメント補助の最初の２８日間で粉末状組成物と比べると免疫系細胞反応に固有の調節をもたらすことを意味する。ＩＬ１０ＲＢは、ＩＬ１０が複合体に結合することに続いて細胞シグナル伝達を仲介する受容体複合体の一部の蛋白質である。ＩＬ１０は、抗炎症性サイトカインであり、またＢ細胞生存及び抗体産生を高めるような他の免疫調節に関連する。これらデータは、顆粒状組成物でのサプリメント補助が抗炎症メカニズム及び免疫細胞調節を活性化することを示唆している。
乾物摂取量（ＤＭＩ）はプロジェクト中すべての動物に対して毎日測定した。グループ間におけるＤＭＩに相違はない。動物が成長するにつれて時とともに増加させた。
結論
このプロジェクトの目標は、２つの飼料サプリメント、すなわち、粉末状組成物及び顆粒状組成物の含有が血中免疫細胞における遺伝子発現を調節するか否かを決定することであった。血中免疫細胞によって発現される２つの遺伝子発現、すなわちＣＸＣＲ２及びＩＬ１０ＲＢの発現を評価した。粉末状組成物及び顆粒状組成物の動物摂取量は、比較対照と比べると、サプリメント補助の３５日後及び４２日後でＣＸＣＲ２の発現がより高くなる結果となった。これとは対比的に、動物食事に顆粒状組成物を含有させることは、粉末状組成物食事及び比較対照食事と比べたとき、サプリメント補助の２８日目で血中免疫細胞内におけるＩＬ１０ＲＢの発現がより高くなる結果となった。乾物摂取量はグループ間で相違はなく、このことは、摂取量を増加させても免疫細胞機能には影響しなかったことを示す。
実施例１７
商業的酪農場における雌牛を、ＤＩＭ、経産回数、及び乳汁産生に基づいて選択し、またグループあたり約１５～約２０頭の２つの処置グループに振り分ける。各処置グループにおける雌牛の頭数は、ＤＩＭ、経産回数、及び乳汁産生に関してバランス取りした。双方のグループには、(1) １５％～４０％シリカ、５０％～８１％ミネラル粘土、１.０％～５.０％β-グルカン、０.０５％～３.０％β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、及び、１％～８.０％マンナンを含む組成物の実施形態（ＥＸ）、又は(2) 比較対照（ＣＯＮ）の食事のいずれかを給餌する。試行は、少なくとも９０日間にわたり実施する。顆粒状組成物の投与は、乾乳期中にスタートし、また少なくとも９０日間にわたり継続することができ、泌乳が始まった後少なくとも３０～４５日間にわたり乳汁産生を測定する。顆粒状組成物は、１日あたり２倍量追い掛けし、またＴＭＲのトップ１／３に混合する。組成物投与期間中、ＥＸグループの雌牛はＣＯＮ雌牛よりも高い乳汁産生量をもたらすことが予想される。
実施例１８
このプロジェクトの眼目は、動物食事に飼料サプリメントを動物食事に含有させた後の、雌牛における免疫系反応を調査することであった。動物は、３つのグループ、すなわち、1) 比較対照グループ、2) 粉末状組成物グループ、及び3) 顆粒状組成物に分けた。飼料サプリメントは、サプリメントグループには毎日の動物飼料に直接添加し、比較対照グループにはサプリメントを添加しなかった。毎日各動物の飼料に同量（１動物あたり５６ｇ）を添加した。動物には、動物が割り当てた給餌ビンからのみ食べることができるカランゲート・システムを使用して給餌した。カランゲート給餌システムは、確実に動物が割り当てられたサプリメントを食べ、かつクロスオーバーを生じないようにする。
このプロジェクトは６３日間行った。動物は毎週計量し、また血液を０日目、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、４２日目、６３日目に採取した。飼料摂取量を各動物あたり毎日収集した。血液は血中免疫細胞源として全ＲＮＡを用いた。遺伝子発現解析は、サプリメント投与が血中免疫細胞の機能を調節するよう既知の遺伝子発現を変化させたか否かを決定するため、鋳型（テンプレート）として全ＲＮＡを使用して行った。ＩＬ１０ＲＢの発現は、血中免疫細胞機能を評価するよう解析した。
方法
動物
約６か月年齢の出産経験のない若いホルスタイン雌牛１６頭を調達した。若い雌牛は、合計２つの囲いに各囲い内に８頭の若い雌牛となるようランダムに振り分けた。カランゲート（アメリカ合衆国ニューハンプシャー州アメリカン・カラン社）を給餌システムとして使用し、また若い雌牛は１４日間の全適応期間を与えられた。若い雌牛は、ランダムに囲い内での療法に振り分けられ、またすべての療法は各囲い内で行われた。
食事
食事療法としては、陰性比較対照（比較対照）、粉末状組成物（Ｔ１）及び本明細書に開示した顆粒状組成物（Ｔ２）が含まれた。すべての食事療法は飼料に毎日投与され、若い雌牛は割り当てられたサプリメントを与えられた（Ｃ-０ｇサプリメント／頭／日、Ｔ１-５６ｇサプリメント／頭／日、Ｔ２-５６ｇサプリメント／頭／日）。摂取量解析を可能とするため、干し草、アルファルファ、フレーク状トウモロコシ、大豆ミール、及びミネラルパックからなる基本食事は自由裁量で与えられた。
サンプル採取及びＲＮＡ精製
血液は、２１ゲージニードルを頸静脈内穿刺からTempusＲＮＡ血液チューブ（アメリカ合衆国カリフォルニア州バレンシア市、サーモフィッシャー・サイエンティフィック社、カタログno. 4342792）内に採取した。チューブは、１５秒間激しくシェイクし、精製するまで－２０℃で保存した。ＲＮＡはTempus Spin ＲＮＡキット（サーモフィッシャー・サイエンティフィック社、カタログno. 4380204）に従って精製した。サンプル濃度を決定し、またＲＮＡ品質は、２６０ｎｍでの吸収光度及び２６０ｎｍ：２８０ｎｍでの吸収光度比によりそれぞれ評価した。
ｑＲＴ-ＰＣＲ及びデータ取扱い
十分なＲＮＡをもたらしたサンプルは、インターロイキン１０受容体β（ＩＬ１０ＲＢ）に関してTaqMan(登録商標)プライマー／プローブセット（サーモフィッシャー・サイエンティフィック社）を使用して評価した。各サンプルに対して、１００ｎｇの総ＲＮＡ及び複製を使用して、定量的リアルタイム逆転写ＰＣＲ（ｑＲＴ-ＰＣＲ）を行った。各プレートには、使用した各プライマーセット用の陰性比較対照と、プレート間補正用に使用される陽性比較対照とを組み入れた。１ステップｑＰＣＲを使用するサンプル精製はすべてのサンプルで行った。増幅しなかったサンプルは解析から除外した。生成した増幅プライマーの総ｎｇ量は標準曲線解析に基づくものであった。ＩＬ１０ＲＢ増幅プライマー領域は、ｕＰＣベクターから摘出し、また各ｑＰＣＲプレート用に生成したＤＮＡのｎｇ量の６ポイント標準曲線を用いて、各サンプルにおける増幅プライマー量を決定した。比較対照サンプルは、処置グループ、Ｔ１及びＴ２との比較用にベースラインとして使用し、データはベースラインからの正規化後を表す。
統計学的解析
参照遺伝子解析
生Ｃｔ値は、GraphPad Prism 6.03のＲＯＵＴ０.２％手順を用いて外れ値に対して解析し、次いでD’Agostino & Pearson omnibus 正規性検定を用いて正規性に関してチェックした。正規分布したデータセットは、GraphPad Prism 6.03のOrdinary One-WAY ANOVA手順で解析した。
外れ値解析
ＩＬ１０ＲＢに関する標的遺伝子倍率変化は、GraphPad Prism 6.03のＲＯＵＴ０.２％手順を用いて外れ値に対して検定した。外れ値は最終データセットから除外した。
結果
図４６で分かるように、ＩＬ１０ＲＢの発現は、プロジェクトの０日ですべてのグループに類似する。ＩＬ１０ＲＢの発現は７日目、１４日目、２１日目及び２８日目ですべての動物で類似するが、４２日目におけるＩＬ１０ＲＢの発現は、粉末状組成物を給餌された動物からのサンプルよりも、顆粒状組成物を給餌された動物における血中免疫細胞でより高かった（Ｐ＜０.１）。このことは、若い雌牛におけるサプリメント補助の４２日目で粉末状組成物に比べると、顆粒状組成物は免疫系細胞反応に固有の調節をもたらすことを示すものであった。ＩＬ１０ＲＢは、ＩＬ１０が複合体に結合することに続いて細胞シグナル伝達を仲介する受容体複合体の一部の蛋白質である。ＩＬ１０は、抗炎症性サイトカインであり、またＢ細胞生存及び抗体産生を高めるような他の免疫調節に関連する。これらデータは、顆粒状組成物でのサプリメント補助が抗炎症メカニズム及び免疫細胞調節を活性化することを示唆している。しかし、６３日目では、粉末状組成物を給餌されたグループにおけるＩＬ１０ＲＢの発現は、顆粒状組成物を給餌されたグループにおけるＩＬ１０ＲＢ発現レベルとほぼ同一レベルであった（図４７）。これら結果は、顆粒状組成物投与は、粉末状組成物を給餌された雌牛におけるＩＬ２０ＲＢ発現レベルと比べて、４２日目でのＩＬ１０ＲＢ発現の増大をもたらすことを示すものであった。
乾物摂取量（ＤＭＩ）はプロジェクト中すべての動物に対して毎日測定した。グループ間におけるＤＭＩに相違はない。
結論
このプロジェクトの目標は、２つの飼料サプリメント、すなわち、粉末状組成物及び顆粒状組成物の含有が若い雌牛の血中免疫細胞における遺伝子発現を調節するか否かを決定することであった。発現及びＩＬ１０ＲＢを評価した。動物の食事に顆粒状組成物を給餌することは、粉末状組成物食事に比べると、給餌の４２日目で血中免疫細胞におけるＩＬ１０ＲＢの発現がより高くなる結果となった。乾物摂取量はグループ間で相違はなく、このことは、摂取量を増加させても免疫細胞機能には影響しなかったことを示す。
本明細書に開示した本発明の原理を適用した多くのあり得る実施形態を考慮すると、説明した実施形態は、単に本発明の好適な実施例に過ぎず、本発明の範囲を限定するものと捉えるべきでないことは理解できるであろう。むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲請求項によって定義されるものである。したがって、本願人は、これら特許請求の範囲請求項の範囲及び精神内に当てはまる本願人の発明を主張する。

Claims (17)

  1. シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、及びエンドグルカノヒドロラーゼを含む顆粒状動物飼料サプリメント組成物であって、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、２分で２０％未満の分散値及び５分で１０％以上の耐久性の値を有し、かつ、
    カルシウム含有量に基づく０％～１０％のミネラル変動係数、または、
    蛋白質含有量に基づく０％～２０％の近似成分変動係数、または、
    カルシウム含有量に基づく０％～１０％のミネラル変動係数及び蛋白質含有量に基づく０％～２０％の近似成分変動係数
    のいずれかを有し、
    前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、結合剤または積極的に添加される水を含まず、
    前記分散値は、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物の第１サンプルを５００メッシュシーブ上に載置して前記第１サンプルに２分間水を吹き掛けることによって測定され、前記第１サンプルは２０メッシュから４０メッシュまでのサイズ範囲を有し、前記分散値は、前記２分間の水の吹き掛け後に前記５００メッシュシーブ上に残存した前記第１サンプルの重量パーセンテージであり、
    前記耐久性の値は、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物の第２サンプルをボールベアリングと一緒に５０メッシュスクリーン上に載置して５分間スピン回転することによって測定され、前記第２サンプルは２０メッシュから４０メッシュまでのサイズ範囲を有し、前記耐久性の値は、前記５分間のスピン回転後に前記５０メッシュスクリーン上に残存した前記第２サンプルの重量パーセンテージである、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  2. 請求項１記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、各顆粒は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、及びエンドグルカノヒドロラーゼのほぼ均質な配合を含む、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  3. 請求項１又は２記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、０.１４９ｍｍ～４.７６ｍｍの間における少なくとも１次元寸法を有する顆粒を４０重量％よりも多く含む、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  4. 請求項３記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、０.１４９ｍｍ～２ｍｍの間における少なくとも１次元寸法を有する顆粒を９０重量％よりも多く含む、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  5. 請求項１又は２記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、０重量％より多い量から１００重量％までの顆粒と、０重量％より多い量から６０重量％を超えない量までの粒子を含み、前記顆粒は０.１４９ｍｍ～２ｍｍの間における少なくとも１次元寸法を有し、前記粒子は０.１４９ｍｍ未満の少なくとも１次元寸法を有するものである、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  6. 請求項１～５のうちいずれか１項記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、複数の顆粒を備え、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、０％～１０％のミネラル変動係数及び０％～２０％の近似成分変動係数を有する、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  7. 請求項１～６のうちいずれか１項記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、前記グルカン及びマンナンは、酵母細胞壁又は酵母細胞壁の抽出物によって得られる、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  8. 請求項１～７のうちいずれか１項記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、互いの相対量として、１～４０重量％のシリカ、０.５～２５重量％のグルカン及びマンナン、並びに４０～９２重量％のミネラル粘土を含み、シリカの重量％、グルカン及びマンナンの重量％、並びにミネラル粘土の重量％の合計が１００重量％である、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  9. 請求項１～８のうちいずれか１項記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、０.０５重量％のエンドグルカノヒドロラーゼから、５重量％のエンドグルカノヒドロラーゼまでのエンドグルカノヒドロラーゼを含む、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  10. 請求項１～９のうちいずれか１項記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、互いの相対量として、０.１～３重量％のβ-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼ、１～４０重量％のシリカ、１～３０重量％の酵母細胞壁又は酵母細胞壁の抽出物、及び４０～９２重量％のミネラル粘土を含み、β-1,3(4)-エンドグルカノヒドロラーゼの重量％、シリカの重量％、酵母細胞壁又は酵母細胞壁の抽出物の重量％、及びミネラル粘土の重量％の合計が１００重量％である、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  11. 請求項１～１０のうちいずれか１項記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、緩く詰めたサンプルの嵩密度と、タップされ又は掻き混ぜられたサンプルの嵩密度との差が、２４０．３ｋｇ／ｍ ３ （１５ｌｂ／ｆｔ ３ ）未満となる嵩密度差を有し、または、
    前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、５分で１５％未満の分散値を有し、または、
    前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、１０分で１０％未満の分散値を有し、または、
    各顆粒は、８００．９ｋｇ／ｍ ３ ～２４０２．８ｋｇ／ｍ ３ （５０ｌｂ/ｆｔ ３ ～１５０ｌｂ/ｆｔ ３ ）の固有密度を有し、または、
    これらの組合せである、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  12. 請求項１記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、各顆粒は、シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、及びエンドグルカノヒドロラーゼのほぼ均質な配合を含み、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、０重量％より多い量から１００重量％までの顆粒と、０重量％より多い量から２０重量％を超えない量までの粒子を含み、前記顆粒は０.１４９ｍｍ～２ｍｍの間における少なくとも１次元寸法を有し、前記粒子は０.１４９ｍｍ未満の少なくとも１次元寸法を有し、前記顆粒は、動物に投与されるとき、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物を受容しない動物よりも、２８日間投与に続いての経時的期間にわたりインターロイキン１０受容体βの発現を増加させるようなサイズを有し、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、０％～１０％のミネラル変動係数及び０％～２０％の近似成分変動係数を有する、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  13. 請求項１～１２のうちいずれか１項記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、さらに酵母を含む、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  14. 請求項１～１３のうちいずれか１項記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、さらに、金属炭酸塩、銅イオンを生ずる銅種、微量ミネラル、増量剤、担体、着色剤、味覚増強剤、防腐剤、オイル、ビタミン、ユッカ、キラヤ、プロバイオティクス細菌、アリシン、アリイン、アリイナーゼ、藻類、ポリフェノール若しくはポリフェノールを含む植物性物質、又はソルビン酸若しくはソルビン酸塩から選択される１つ又はそれ以上の追加成分を含む、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  15. 動物への投与に使用するための、請求項１～１４のうちいずれか１項記載の顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  16. 請求項１５に記載した使用のための顆粒状動物飼料サプリメント組成物において、前記動物への投与は、１日あたり１動物につき０より多いグラム数から５００グラムまでの量の前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物を投与することであり、または、
    前記動物への投与は、１日あたり動物体重の１キログラムにつき０ミリグラムより多いミリグラム（ｍｇｓ）数から１０００ｍｇｓまでの量の前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物を投与することであり、または、
    前記動物への投与は、飼料１ｋｇあたり０より多い量から０．１６５ｋｇまでの量（飼料１トン（２０００ポンド）あたり０より多い量から１５０ｋｇまでの量）を投与することである、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
  17. シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、及びエンドグルカノヒドロラーゼを準備するステップと、
    前記シリカ、ミネラル粘土、グルカン、マンナン、及びエンドグルカノヒドロラーゼを結合剤なしに造粒して顆粒状動物飼料サプリメント組成物を形成するステップとを含む方法によって調整された顆粒状動物飼料サプリメント組成物であって、
    前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物は、結合剤を含まず、２分で２０％未満の分散値を有し、５分で１０％以上の耐久性の値を有し、かつ、
    カルシウム含有量に基づく０％～１０％のミネラル変動係数、または、
    蛋白質含有量に基づく０％～２０％の近似成分変動係数、または、
    カルシウム含有量に基づく０％～１０％のミネラル変動係数及び蛋白質含有量に基づく０％～２０％の近似成分変動係数
    のいずれかを有し、
    前記分散値は、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物の第１サンプルを５００メッシュシーブ上に載置して前記第１サンプルに２分間水を吹き掛けることによって測定され、前記第１サンプルは２０メッシュから４０メッシュまでのサイズ範囲を有し、前記分散値は、前記２分間の水の吹き掛け後に前記５００メッシュシーブ上に残存した前記第１サンプルの重量パーセンテージであり、
    前記耐久性の値は、前記顆粒状動物飼料サプリメント組成物の第２サンプルをボールベアリングと一緒に５０メッシュスクリーン上に載置して５分間スピン回転することによって測定され、前記第２サンプルは２０メッシュから４０メッシュまでのサイズ範囲を有し、前記耐久性の値は、前記５分間のスピン回転後に前記５０メッシュスクリーン上に残存した前記第２サンプルの重量パーセンテージである、顆粒状動物飼料サプリメント組成物。
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