JP2018530537A - 媒体に依存しない活性成分の放出を有する錠剤 - Google Patents
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Abstract
Description
プロプラノロールは、抗高血圧、抗狭心症および抗不整脈の特性を有するベータ遮断薬の活性成分群に属する。この活性成分は、1964年もの昔から第1β−受容体遮断薬として治療に導入され、およびそれまで多様な医薬の形態における無数の異なる誘導体が知られているけれども、とくに、望ましくない効果を避けるために、および作用において特定の差異を達成するために、プロプラノロールが、頻繁に投与されるβ遮断薬であり続けている。前記物質は、良好な溶解性を呈し、経口投与後に事実上完全に吸収されるが、顕著な「初回通過(first-pass)」代謝のために、生物学的利用能が約25〜30%に制限されているに過ぎない。加えて、2〜6時間の排出半減期は、非常に短い。
その親油性のために、プロプラノロールは、腸から事実上完全に吸収される。[Asmar R, Hugues Ch, Pannier B, Daou J, Safar ME; Eur. Heart J. (1987) 8 (Suppl. M):115-120.]。
プロプラノロールのまたは他の活性成分またはBCSクラスI由来の物質の不利な動態特性のせいで、1日当たり複数回投薬が通常必要となり、これによって、不十分な患者のコンプライアンスおよび結果として不満足な治療結果がしばしばもたらされる。よって、目標は、活性成分の徐放を有する錠剤の形態で、例えばプロプラノロールなどの活性成分を例えば投与することにより、薬物治療を受ける頻度を1日当たり単回投薬まで低減することである。
ここで驚くべきことに、薬学的な活性成分およびマトリクスとしてポリビニルアルコール(PVA)を含む、活性成分の徐放を有する処方物であって、活性成分の放出が、放出媒体の組成には依存せずに治療に関連する期間にわたって起こる前記処方物を実験により見出した。対応する処方物は、放出媒体のpHおよびエタノール含有量には依存しない活性成分の放出を有する。とりわけ、1から7までの範囲のpHだけでなく、放出媒体中5から40体積%までの範囲のアルコール含有量の場合においてもまた、本発明による処方物は、媒体のタイプには依存しない活性成分放出挙動を有する。
実験によって、活性成分の徐放を有する経口処方物の開発における上記の該課題が、驚くべきことに、問題となっている活性成分をポリビニルアルコール(PVA)と微結晶性セルロース(MCC)とからなる共混合物と物理的に混合すること、ごく少量の流れ調整剤および潤滑剤を添加すること、および続いて、直接圧縮プロセスにおいて混合物を打錠機において圧縮製品に変換することによって解決され得ることが示された。PVAと微結晶性セルロースとの共混合物は、重量に基づいて、比率1:0.5〜1:2で、好ましくは1:1の比率で2つの構成要素を含み得る。行われた実験は、とりわけ活性成分としての、好ましくは塩酸塩としてのプロプラノロールの使用の場合において、少なくとも12時間にわたりプロプラノロールの有利な放出が達成され得ることを、今や示した。これに関連して、プロプラノロールは、ポリビニルアルコール含有マトリクス中に高溶解性および高浸透性を有するBCSクラスI由来の活性成分として代表として使用されている。
下記の実験は、上で特徴付けされた種々のポリビニルアルコールグレードで行われ、これらは、賦形剤としての使用のため、Merck KGaA、Darmstadt、Germanyから種々の品番で入手可能である(EMPROVE(登録商標) exp Ph. Eur.、USP、JPE)。
1. 極めて単純なものであり、ひいては廉価であり、調製するための複雑さが実質的にない、
2. 驚くべきことに、1から7までのpH範囲において、プロプラノロールのin vitro放出に依存しないpHを呈示し、ここで、プロプラノロール塩酸塩は、高溶解性および高浸透性を有するBCSクラスI由来の活性成分として代表するものとして使用され、および
3. 有利には、事実上エタノールによって影響されない活性成分の放出を有し、ここで、媒体中のエタノール濃度は、最大40体積%まで、好ましくは5〜40体積%であり得る。
要約すると、よって、簡単な直接圧縮プロセスを用いて、活性成分の放出が放出媒体中のpH値には事実上依存せずに起こる錠剤を得ることができるる。その上、アルコール性試験媒体中の活性成分の、改変された、とりわけ促進された放出は、いずれも明白ではない。これらの2つの特性は、投薬ダンピング効果、すなわち、胃腸管通過中の投与形態からの過剰量の活性成分の意図しないおよび急激な放出を防止するための必須の前提条件である。この2つの効果は、製品安全性をサポートし、ひいては患者の安全性を増大させる。
とりわけ、これらの予備混合物または共混合物は、この活性成分の徐放を可能にする錠剤の形態でBCSクラスI由来の活性成分を提供するのに好適であることが判明した。しかしながら、本発明に従うこれらの共混合物はまた、他のBCSクラス、とりわけBCSクラスIIからの活性成分を、このタイプのPVA/MCCマトリクス中へ組み込むためにも、およびそれらを圧縮して錠剤を与えるためにも使用され得る。
このタイプの錠剤は、例えばBCSクラスI由来の活性成分としてプロプラノロール塩酸塩を含んでもよい。
例は、これらのPVA/MCCの組み合わせの特定の利点を示す。
例および本記載において、ならびにクレームにおいて与えられる温度は、℃である。
製造のためおよび分析試験および薬剤処方物試験のための条件は、例から明白である。プロプラノロール徐放錠剤は、直接圧縮プロセスにおいて製造される。一例として、細粉砕PVA 26-88またはPVA 40-88のMCC Vivapur(登録商標)102(JRS)との、比率1:1の、遅延マトリクスとしての共混合物の使用が記載されている。12時間にわたるin-vitro放出プロファイルが、以下の媒体から記録される:HCl 0.1M;HCl緩衝液pH1.2;リン酸塩緩衝液pH6.8;pH変更法:2時間のHCl 0.1M、および続いてリン酸塩緩衝液pH6.8中、およびどの場合も5%、20%および40%のエタノール(どの場合も体積%)をもつHCl 0.1Mを含む媒体。
1. かさ密度:DIN EN ISO 60:1999(ドイツ版)に従う
− 「g/ml」で表示
2. タップ密度:DIN EN ISO 787-11: 1995(ドイツ版)に従う
− 「g/ml」で表示
3. 安息角:DIN ISO 4324: 1983(ドイツ版)に従う
− 「度」で表示。
4. BET法で決定される表面積:S. Brunauerらによる文献「BET Surface Area by Nitrogen Absorption"」(Journal of American Chemical Society, 60, 9, 1983)に従う評価および手順。機器:ASAP 2420 Micromeritics Instrument Corporation(USA);窒素;試料重量:約3.0000g;加熱:50℃(5h);加熱速度 3K/分;引用された3つの測定値からの算術平均
実験法の部分に示された組成に従う混合物を、密閉されたステンレススチール容器(最大容積:約2l、高さ:約19.5cm、直径:外寸で約12cm)中、実験用タンブルミキサー(Turbula T2A,Willy A. Bachofen, Switzerland)において5分間混合される。
500mgの錠剤(11mmのパンチ、丸く、平らで、斜縁付き)を与える圧縮が、Catman(登録商標)5.0 評価システム(Hottinger Baldwin Messtechnik – HBM, Germany)をもつKorsch EK 0-DMS機器を備えた偏心打錠機(Korsch, Germany)において行われる。
− Apparatus 2(Ph.Eur.に従うパドル装置)に取り付けられたERWEKA DT70放出装置
− 温度:37℃+/−0.5℃
− パドルの回転速度:50rpm
− 放出媒体:900ml
(pH変更法を除く:ここで媒体体積はPh.Eur. 方法Aに従う)
− 測定の総運転時間:12時間(15、30、45、60分後にサンプリング、続いて、12時間の全運転時間が終了するまで、60分毎にサンプリング(ここでの表およびグラフにおいて、15、30および45分の試料のデータは示されていない))
− サンプリング付きホースポンプ:Ismatec IPC、ISM 931モデル;App. No. 12369-00031
− Lambda(登録商標)35光度計、Perkin Elmer
− 0.5mmのフロー測定セルにおける214nmでの測定
− Dissolution Lab Software Version 1.1(Perkin Elmer Inc. (USA))を介する評価
− 0.1N HCl、品番109060(Merck KGaA, Germany)
− Ph.Eur.に従うHCl緩衝液 pH1.2
− Ph.Eur.に従うリン酸塩緩衝液 pH6.8
− pH変更法:方法AのためのPH.Eur.8.4 2.9.3.の下に記載されるとおり、0.1N HClで2時間、その後pH6.8まで再緩衝処理すること
− 40体積%エタノール(% v/v):6体積部の0.1N HCl、品番109060(Merck KGaA, Germany)および4体積部の無水(absolute)エタノール、品番100983(Merck KGaA, Germany)からなる混合物
− 20体積%エタノール(% v/v):8体積部の0.1N HCl、品番109060(Merck KGaA, Germany)および2体積部の無水エタノール、品番100983(Merck KGaA, Germany)からなる混合物
− 5体積%エタノール(% v/v):9.5体積部の0.1N HCl、品番109060(Merck KGaA, Germany)および0.5体積部の無水エタノール、品番100983(Merck KGaA, Germany)からなる混合物
1. PVA 40-88およびPVA 26-88
1.1 粉砕のための原料
1.1.1 PVA 26-88:賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph.Eur.、USP、JPE、品番1.41352、Merck KGaA、Darmstadt、Germanyとしての使用に好適なポリビニルアルコール26-88
1.1.2 PVA 40-88:賦形剤EMPROVE(登録商標)exp Ph.Eur.、USP、JPE、品番1.41352、Merck KGaA、Darmstadt、Germanyとしての使用に好適なポリビニルアルコール40-88
これらのPVAグレードは、数ミリメートルのサイズをもつ粗粒子の形態であり、これは直接圧縮可能の錠剤化マトリクスとしてこの形態では採用され得ない。
1.2.1 細粉砕PVA 26-88、平均粒子サイズ画分Dv50(レーザー回折、乾式分散)を有するポリビニルアルコール26−88(品番1.41352)から:
Dv50 84.88〜87.60μm
1.2.2 細粉砕PVA 40-88、平均粒子サイズ画分Dv50(レーザー回折、乾式分散)を有するポリビニルアルコール40−88(品番1.41353)から:
Dv50 85.84〜87.37μm
PVAグレードの粉砕は、液体窒素の下、0℃からマイナス30℃までの範囲の温度での冷寒(cold)粉砕として、Hosokawa Alpine、Augsburg、GermanyからのAeroplex(登録商標)200 ASスパイラルジェットミルにおいて行われる。所望の粒子サイズは、経験的に、とりわけ粉砕温度の変動によって製造される、すなわち、粉砕条件は、所望の粒子サイズ画分が得られるまで、粒子サイズの進行中のインプロセス(in-process)制御によって変動する。
(測定方法の詳細は、方法の下を参照)
数字はμmにて(測定方法の詳細は、方法の下を参照)
数字はμmにて(測定方法の詳細は、方法の下を参照)
数字はμmにて(測定方法の詳細は、方法の下を参照)
Vivapur(登録商標) Type 102 Premium、微結晶性セルロース、Ph.Eur.、NF、JP、JRS Pharma、Rosenberg、Germany
乾式分散でレーザー回折によって測定した粒子分布(1バール対圧):
数字はμmにて(測定方法の詳細は、方法の下を参照)
数字はμmにて(測定方法の詳細は、方法の下を参照)
数字はμmにて(測定方法の詳細は、方法の下を参照)
3.1 プロプラノロールHCl BP、EP、USP バッチNo. M130302(Changzhou Yabang Pharmaceutical Co., LTD., China)
3.2 Parteck(登録商標)LUB MST(植物グレード(vegetable grade)のステアリン酸マグネシウム)
EMPROVE(登録商標)exp Ph.Eur.、BP、JP、NF、FCC品番1.00663(Merck KGaA, Germany)
3.3 コロイド状二酸化ケイ素、高分散、賦形剤としての使用に好適である;EMPROVE(登録商標)exp Ph.Eur.、NF、JP、E551品番1.13126(Merck KGaA, Germany)
A) 実験の目標:
徐放の経口活性成分処方物は、しばしば、複雑な構造体を有する。遅延ポリマーマトリクスとしての親水性PVAグレードの使用が、最も簡単な可能な経路による活性成分の徐放(12時間後の活性成分の放出が累積して>80%)を有するプロプラノロール錠剤の製造を可能にすることを示すことが意図される。実験は、これらの錠剤のin vitro放出挙動が、放出媒体のpH値にどのような依存性を有するのか、およびそれが、アルコールによってどのように影響されるのか、おそらく加速もまたなされのるか、について調べるものである。意図した使用に好適な組成物は、アルコールが放出挙動には影響を及ぼさず、および放出挙動がpHには依存しない組成物である。
これらの2つの特性は、徐放処方物からのいかなる投薬ダンピング効果を防止するための主な前提条件である。
すでに出願されたPCT/EP2015/001355(I14/067)、PCT/EP2015/001356(I14/110)およびPCT/EP2015/001357(I14/173)は、特定の粒子サイズの細粉砕されたポリビニルアルコール(PVA)の、特定の粒子サイズの微結晶性セルロース(MCC)との共混合物のみが、良好な圧縮性をもたらすことを示した。
以下のデータから、驚くべきことに、活性成分の徐放を有するプロプラノロール錠剤が、直接圧縮可能な遅延マトリクスとしてここに記載される共混合物を使用して特に簡単に製造できることが示されており、そこから驚くべきことに以下のことを見出した:
1. 高硬度および低摩損度を有する錠剤が、低い圧縮力でさえも得られたこと、
2. 活性成分の放出は、使用された放出媒体のpHには依存しないこと、および
3. エタノールは、活性成分の放出において、いかなる変更、とりわけ促進を引き起こさないこと。
これらはすべて、このタイプの徐放処方物の開発および製造を簡素化するが、とりわけ薬物安全性をもまた改善する利点である。
1. 2つの共混合物PVA 26-88/MCCおよびPVA 40-88/MCCの調製、活性成分との、およびさらなる添加剤との混合、および5、10、20および30kNの圧縮力での圧縮、およびそれに続き、得られたプレス製品の薬剤処方物の特徴付け。
2. 12時間の期間にわたる様々なpH値を有する媒体中の徐放錠剤からのプロプラノロールのin vitro放出の測定。
10、20および30kNの圧縮力で得られた例AおよびBからの錠剤についての放出データは、表およびグラフ中に例として示される。
3. 様々な量のエタノールを含有する0.1N HCl中の徐放錠剤からのプロプラノロールのin vitro放出の測定。
10、20および30kNの圧縮力で得られた例AおよびBからの錠剤についての放出データは、表およびグラフ中に例として示される。
Re 1.:プロプラノロール徐放錠剤の、調製および薬剤処方物の特徴付け:
a. 1:1の混合比率における、2つの細粉砕PVAグレード26-88および40-88の、微結晶性セルロース(MCC)との共混合物の調製。以下の例において、特許出願PCT/EP2015/001355、PCT/EP2015/001356およびPCT/EP2015/001357に記載されているような共混合物が、採用される。これらは、細粉砕ポリビニルアルコール(PVA)の、特定の粒子サイズの微結晶性セルロース(MCC)との共混合物であり、ここでPVAの粒子サイズは、粉砕によって設定された。
b. これらの共混合物の337.5gを、160gのプロプラノロールHClおよび1.25gの高分散二酸化ケイ素と、Turbula(登録商標)ミキサー中で5分間混合する。
c. 1.25gのParteck(登録商標)LUB MSTの添加後、混合を再び5分間行う。その後、得られた混合物を、Korsch EK 0-DMS偏心プレス中で錠剤化することで、500mgの重量の錠剤が与えられた。このようにして製造された錠剤は各々、錠剤当たり160mgのプロプラノロールHClを含む。
d. 錠剤の特徴付けを、要求される錠剤硬度、錠剤重量、錠剤厚さ、錠剤磨耗および排出力というパラメータに関して行う。
表1:例Aおよび例Bからの錠剤化データ
キー:
A:圧縮力[kN] B:1日後の錠剤硬度[N]
C:錠剤重量[mg] D:錠剤の厚さ[mm]
E:摩耗[%] F:排出力[N]
すべての錠剤が、機械的負荷後の低い磨耗(低い摩損度)および相対的に低い排出力と一緒に、10kNより大きい/と等しいすべての圧縮力で異常に高い錠剤硬度を呈する。
マトリクスPVA 26-88およびPVA 40-88をベースとした錠剤間の錠剤化データには事実上差がない。とりわけ、錠剤硬度は、同じ圧縮力での2つのPVAグレードに対して事実上同一である。
a) 12時間の期間にわたるリン酸塩緩衝液pH6.8中のin vitro放出の測定:
10、20および30kNの圧縮力にて得られたプレス製品の試験
b) 12時間の期間にわたる0.1N HCl中のin vitro放出の測定:
10、20および30kNの圧縮力にて得られたプレス製品の試験
c) 12時間の期間にわたるHCl緩衝液pH1.2中におけるin vitro放出の測定:
10、20および30kNの圧縮力にて得られたプレス製品の試験
d) 2時間の期間にわたる0.1N HCl中におけるin vitro放出の測定、続いてpH6.8での10時間の再緩衝化:
10、20および30kNの圧縮力にて得られたプレス製品の試験
10kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
20kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
30kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
10kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
図2dは、より良い説明のために様々な媒体中の例B(10kNの圧縮力にて製造された錠剤)からの放出データのグラフを示す。
20kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
30kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
表2aから2fまでのデータは、例AおよびBの両方においてプロプラノロールのin vitro放出が、放出媒体に事実上依存しない、とりわけ放出媒体のpHには依存しないことを示している。
a) 12時間にわたる0.1N HCl中のin vitro放出の測定:
10、20および30kNの圧縮力にて得られたプレス製品の試験
b) 12時間にわたる40体積%のエタノールをもつ0.1N HCl中のin vitro放出の測定:
10、20および30kNの圧縮力にて得られたプレス製品の試験
c) 12時間にわたる20体積%のエタノールをもつ0.1N HCl中のin vitro放出の測定:
10、20および30kNの圧縮力にて得られたプレス製品の試験
d) 12時間にわたる5体積%のエタノールをもつ0.1N HCl中のin vitro放出の測定:
10、20および30kNの圧縮力にて得られたプレス製品の試験
10kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
20kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
30kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
10kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
20kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
30kNの圧縮力にて得られた錠剤から放出されたプロプラノロールHClの累積量が(%で)示される。
表3aから3fまでのデータは、2つの例AおよびBにおけるプロプラノロールのin vitro放出がまた、12時間を超えてさえも、5から40体積%までの範囲の、アルコールの添加によっても有意に変更されないことを示す。とりわけ、おそらく予想されたであろうように、活性成分の有意に加速された放出は起こらない。
図1:例AおよびBの圧縮力/錠剤硬度プロファイル(表1から)
図2a:異なるpH値を有する媒体における例A(圧縮力10kN)の放出データ(表2aから)
図2b:異なるpH値を有する媒体における例A(圧縮力20kN)の放出データ(表2bから)
図2c:異なるpH値を有する媒体における例A(圧縮力30kN)の放出データ(表2cから)
図2d:異なるpH値を有する媒体における例B(圧縮力10kN)の放出データ(表2dから)
図2e:異なるpH値を有する媒体における例B(圧縮力20kN)の放出データ(表2eから)
図2f:異なるpH値を有する媒体における例B(圧縮力30kN)の放出データ(表2fから)
図3a:様々な量のエタノールを添加した0.1N HClにおける例A(圧縮力10kN)の放出データ(表3aから)
図3b:様々な量のエタノールを添加した0.1N HClにおける例A(圧縮力20kN)の放出データ(表3bから)
図3c:様々な量のエタノールを添加した0.1N HClにおける例A(圧縮力30kN)の放出データ(表3cから)
図3d:様々な量のエタノールを添加した0.1N HClにおける例B(圧縮力10kN)の放出データ(表3dから)
図3e:様々な量のエタノールを添加した0.1N HClにおける例B(圧縮力20kN)の放出データ(表3eから)
図3f:様々な量のエタノールを添加した0.1N HClにおける例B(圧縮力30kN)の放出データ(表3fから)
Claims (21)
- 活性成分の徐放を有する処方物であって、薬学的な活性成分、およびマトリクスとしてポリビニルアルコール(PVA)を含み、ここで、活性成分の放出が、放出媒体の組成には依存せずに、治療に関連する期間にわたって起こる、前記処方物。
- 放出媒体のpHおよびエタノール含有量には依存しない活性成分の放出を有する、請求項1に記載の処方物。
- 放出媒体における1から7までの範囲のpHにて、非依存的な活性成分放出挙動を有する、請求項1に記載の処方物。
- 放出媒体における5から40体積%までの範囲のアルコール含有量にて、非依存的な活性成分放出挙動を有する、請求項1に記載の処方物。
- 薬学的な活性成分および平均粒子サイズ<100μmを有するPVAを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の処方物。
- 薬学的な活性成分およびPVAと微結晶性セルロースとの組合せ(共混合物)を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の処方物。
- 平均粒子サイズ<150μmを有する、好ましくは100から140μmまでの範囲の平均粒子サイズを有する微結晶性セルロースを含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の処方物。
- 処方物が、重量に基づき1:0.5〜1:2の比率、好ましくは1:1の比率においてPVAと微結晶性セルロースとの共混合物を含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の処方物。
- 高溶解性および高浸透性を有するBCSクラスI由来の物質の群から選択される1以上の薬学的な活性成分(単数または複数)を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の活性成分含有処方物。
- 抗高血圧性β遮断薬として、活性成分プロプラノロールおよび/またはその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の活性成分含有処方物。
- 活性成分プロプラノロール塩酸塩を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の活性成分含有処方物。
- JPEまたはPh.Eur.の必要条件に従うグレード28-99を包含する、Ph.Eur.、USPまたはJPEの薬局方の必要条件に従うグレード18-88、26-88、40-88およびその間の全てのグレードから選択されるポリビニルアルコール(単数または複数)を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の活性成分含有処方物。
- グレード18-88、26-88および40-88から、とりわけグレード26-88および40-88から選択されるポリビニルアルコール(単数または複数)を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の活性成分含有処方物。
- PVAと微結晶性セルロースとの共混合物を、最終錠剤中のPVA/MCC含有量が、錠剤の総重量に基づき1〜99重量%、好ましくは5〜95重量%、とりわけ10〜90重量%の間の範囲になるような量で含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の活性成分含有処方物。
- 低圧縮力および低射出力を使用して得られた、高い錠剤硬度および低い摩損度を有する、プレス製品または圧縮錠剤としての、請求項1〜14のいずれか一項に記載の活性成分含有処方物。
- プロプラノロール塩酸塩、および微細粒状化PVAおよび微細粒状化MCCからなる共混合物を含む直接圧縮可能な組成物であって、20kNの圧縮力での圧縮によって、200Nより大きい/と等しい硬度を有する一方で、0.1重量%より小さい/と等しい摩損度を有する錠剤をもたらす、前記組成物。
- プロプラノロール塩酸塩、および微細粒状化PVAおよび微細粒状化MCCからなる共混合物を含む直接圧縮可能な組成物であって、10kNの圧縮力での圧縮によって、100Nより大きい/と等しい硬度を有しる一方で、0.15重量%より小さい/と等しい摩損度を有する錠剤をもたらす、前記組成物。
- プロプラノロール塩酸塩、および微細粒状化PVAおよび微細粒状化MCCからなる共混合物を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な組成物から製造される錠剤であって、12時間より長い活性成分の徐放を有し、活性成分の22%以下が1時間後に、約25〜50%が3時間後に、50〜80%が6時間後に、および80%以上が12時間後に放出される、前記錠剤。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の直接圧縮可能な組成物から製造される錠剤であって、活性成分の徐放を有し、高溶解性および高浸透性を有するBCSクラスI由来の物質の群から選択される活性成分、および微細粒状化PVAおよび微細粒状化MCCからなる共混合物を含み、ここで組成物が、
30〜40重量%の活性成分、
15〜50重量%のポリビニルアルコール、
15〜50重量%の微結晶性セルロース、
0〜 1重量%の流れ調整剤、
0〜 1重量%の潤滑剤
を含み、およびここで成分の総量が、合計100重量%になる、前記錠剤。 - 活性成分としてプロプラノロール塩酸塩を含む、請求項19に記載の錠剤。
- 細かく粉砕されたPVA、微結晶性セルロースおよび活性成分が各々、粗粒子を除去するために篩分けされ、および所望の量で混合され、および任意に、計量された量の他の構成要素ともに混合され、および得られた混合物が、続いてプレスされてまたは固められて錠剤を与えることを特徴とする、請求項18〜20のいずれか一項に記載の錠剤の製造のためのプロセス。
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