JPH02502720A - 活性物質を錠剤にするためのビニルアルコールホモ重合体および共重合体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質を錠剤にするｔ；めのビニルアルコールホモ重合体および共重合体の使 用 関　出願に関する前後参照 これは、１０８７年３月２５日に本発明者のうちの４人により出願された我々の 出願番号２９，９９５の一部継続出願である。

発明の分野 本発明は、医学的または獣医学的使用のｔ；めの経口的な薬品投与、殺有害生物 剤および除草剤の適用位置への投与、および個人的な管理製品の測定された量の 分散の如き使用のための圧縮錠剤の製造、より特に結合剤としてビニルアルコー ルのホモ重合体および共重合体を含んでいる瞬間的から長期間ｔ；わｔ；る活性 成分放出特性範囲を有する錠剤の製造、ｌ；関するものである。

及鼠９！！ 経口的な薬品投与の如き使用のための圧縮錠剤は、３種類の方法、すなわち湿潤 ｌ！Ｊ！粒化、乾燥顆粒化および直接的圧縮、ｌ；より製造される。

各方法とも、粉末化された薬品物質を粉末化された結合剤物質と混合しそして混 合物を錠剤製造機中で圧縮することを含んでいる。湿潤顆粒化方法では、混合物 を圧縮前に結合剤の溶液で撹拌しながら湿らせ、湿潤状態でふるいにかけ、乾燥 し、そして乾燥状態でふるいにかけることにより、混合物が顆粒化される。乾燥 顆粒化方法では、混合物を圧縮前に乾燥状態で固めそしてその次の乾燥状態でふ るいにかけることにより顆粒化する。直接的圧縮方法では、粉末混合物を圧縮し て中間的な顆粒化工程なしで錠剤を製造する。

圧縮錠剤の製造中に商業的に使用されている結合剤には、ラクトース、ヒドロキ シグロビルメチルセルロース、微結晶性セルロース、アラビアゴム漿、トラガカ ント粘液、澱粉粘液、アルギン際塩類、砂糖およびポリビニル−ピロリドンが包 含される。商業的な長期間活性錠剤には、遅延放出芯を有する錠剤、錠剤化され Ｉ；混合型放出顆粒、多層錠剤、薬品が充填されている多孔性の不活性プラスチ ックペレット、および薬品−イオン交換樹脂錯体の錠剤が包含される。これらは 一般的な急速放出性錠剤と比べて比較的複雑な調合物であり、従って、製造に比 較的費用がかかる。米国特許３，８７０，７９０，４，２２６．８４９および４ ，３８９．３９３は、ある種のヒドロキシプロピルメチルセルロース類（ＨＰＭ ｓｙｓ）を結合剤として使用する一般的な錠剤製造方法により製造される持続放 出性錠剤を開示している。ＨＰＭＳＩＩは商業的Ｉこ使用されているが、それら の塊状流動特性および圧縮性はむしろ劣っており、典型的には圧縮前の顆粒化お よび高い圧縮圧力が必要であり、それらは工程および製品の再現性に影響を与え そして製造費用を追加することとなる。

スエス（Ｓｕｅｓｓ）、７アルヤチイ（Ｆｈａｒｍａｚ　ｉｅ）、３８、Ｎｏ、 ７．４７６−８（１９８３）は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）８よび薬品物 質を使用する直接的圧縮による圧縮錠剤の製造を記載している。種々の量のステ アリン酸マグネシウムの含有により遅延放出性が供されると記されている。長期 間放出性は、ＰＶＡの含有によってではなくむしろ他の賦形薬、すなわちポテト 澱粉およびステアリン酸マグネシウム、の添加と関連していた。使用されている ＰＶＡの物理的および化学的特性は記載されていない。しかしながら、最も商業 的に入手し易いＰＶＡはそれの製造方法のために部分的にのみ加水分解されてお り、そして該物質ｖ）５０％以上が６０メツシユ（０，２４６開ロ部）タイラー ・スクリーン上に保有されているような寸法分布を有する非球状粒子からなって いる。そのようなＰＶＡ粒子は不定な流動特性および圧縮特性を有している。

ＰＶＡはまた圧縮錠剤以外の調節放出性薬品調合物を製造するためにも使用され ている。例えば、コルスマイヤ−（Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ）他、ジャーナル・オブ ・メンブレーン・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　５ｃ ｉｅｎｃｅ）、は、調節された薬品放出用の薬品物質含有ＰＶＡゲルの製造を記 載している。このゲルは、ＰＶＡを水中で膨潤させ、薬品物質を加え、モしてグ ルタルアルデヒドと架橋結合させることにより、製造されていた。コルスマイヤ ー他により使用されたＰＶＡはプラウエア州、ウィルメントンのＥ、１．デュポ ン・デ・ネモアス・アンド・カンバニイ製のエルヴアノール■等級８５−８２で あった。コルスマイヤー他は、このＰＶＡを数平均分子量Ｍｎ＝５２．８００、 多分散指数Ｍｗ／Ｍｎ−２，１４、加水分鮮度−９９，８％を有する無定形のア ククチツク重合体であると記載している。キース（Ｈｉｅｔｈ）他の米国特許４ ，２９１．Ｏ１４は、ＰＶＡおよびポリビニルピロリドンを水中に溶解させ、薬 品物質を加え、そしてこの混合物を塁に注入して、調節された薬品放出用の拡散 マトリックスを与えることを開示している。多数の特許および公告された出願が 、ＰＶＡからなる重合体コーティングを有する粉末、丸薬、錠剤まｔ；はカプセ ル形の薬品物質からなる調節された放出性の経口的調合物を開示している。その ような特許および出願の例は、ＰＣＴ公告番号ＷＯ３５１０３４３６、ＰＣＴ公 告番号ＷＯ８５１０３４３７、ＥＰＯ公告００６３　０１４、ＥＰＯ公告０　０ ７６　４２８、米国特許４，２０５，０６０、米国特許４，４３２，９６５、お よび英国公告ＧＢ２０４２８９２Ａである。ドイツ公告出願３０　４２　９１６ は、薬品をポリビニルアルコール膜の表面にまたはポリビニルアルコールと結合 されている繊維フリースに適用することにより製造される錠剤を開示している。

例えば殺有害生物剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）まｔ；は除草剤、肥料、特に家庭 植物用に使用するためのもの、個人用の管理製品、例えば歯みがき、家庭用調剤 、例えば浴室クリーナーの如き、他の活性成分を含有している圧縮錠剤は、それ らの使用時の価値に対して高すぎるそれらの物質の錠剤化費用のｔ；めまたは活 性成分の放出速度を希望する程度に調節するのが難しいためｌ；、比較的少しし か使用されていない。

例えば殺有害生物剤または除草剤の如き農業的調合物の錠剤化は、普通の粉剤、 粉末、および顆粒に対して多くの利点を与える。例えば錠剤化はそれが熱を必要 とするため熱−不安定物質に悪影響を与えず、それは粉剤および粉末（および顆 粒でさえ）の場合に遭遇する健康および環境公害を予防または減少させ、そして それは活性成分を調節された速度で供給することができる。

除草剤がしばしば肥料溶液中に加えられている。最近では、それらは乾燥してい る流動可能な粉末状で供給されており、それは肥料噴霧タンクに加える前に農業 従事者により測定されなければならない。これにより廃棄物が生じ、しかも操作 者が生物学的に活性な物質に露呈される。

穀物の散布用に使用される除草剤は、正確な適用のためには、増加しｔ；密度お よび非常に特殊な幾何学的形状を有していることが必要である。

錠剤化が、最近の農業用調合物の上記の問題点の全てを解決する。

例えば温泉および水泳プールの清潔化および衛生化用に使用されている酸化剤の ような工業的化学品は、それらの適用後１ｍ短時間で急速に水中に放出される。

それらの適用顛度を最少にしそして濃度の大きい変動を避けるためには、それら の放出速度をｔｌｌＨすることが望ましい。

錠剤形の例えば歯みがきおよびコンタクトレンズ・クリーナーの如き個人用の管 理製品は、使用者があらかじめ決められた有効量の活性成分を使用できるように する。

錠剤形の獣医学用化学品は、例えば乳牛および肉牛のような動物に対する栄養補 充物の調節された放出を可能にする。

ミ里Ω！亘 我々は、湿潤顆粒化、乾燥顆粒化またはＩ接的圧縮方法により、活性成分並びに 本質的にポリビニルアルコールおよびビニルアルコールと約１０モル％までのメ チルアクリレートまたはメチルメタクリレートとの共重合体からなる群から選択 された少なくとも１種の重合体からなる結合剤の混合物を使用することにより、 該重合体が下記の如きある種の要求される化学的および物理的特性を有するなら 、実質的ｌ：瞬間的なものから長期間放出までの範囲の活性成分放出特性を有す る薬学的に優れておりそして美的に魅力的な圧縮錠剤を製造できることを見いだ しｔ；。

薬学的に優れておりそして美的に魅力的な錠剤とは、我々は適当な硬度および密 着性、優れた外観、並びに重量、物理的寸法および硬度の優れた均一性を有する 錠剤を意味する。ビニルアルコール重合体により、加工上の変化と独立している 活性成分放出特性を有しておりそして古典的な拡散調節モデル技術を使用して（ 試験管内で）予測できる錠剤の調合が可能になる。それらにより、水中で浮遊し ておりそして充分に湿らせる時に浮遊し続けているという望ましい浮遊特性を有 する錠剤の調合も可能になる。

ビニルアルコールホモ重合体まｔ；は共重合体が本発明での使用のためｌ二有し ていなければならない物理的および化学的特性は下記のものである：約２５．０ ００〜１００，０００の範囲の数平均分子量Ｐ１：約１．４〜２．６の範囲の多 分散性（Ｍｗ／Ｍｎ）、ここでＭＷは重量平均分子量である；約１０〜７０ｍＰ ａ、秒の範囲の４％水溶液中の粘度；約０．６〜６．０ｍ”／ｇの範囲の面積； 少なくとも９８％の加水分解率；重合体の約５％以千が２０メツシユ（０，８３ ３ｍｍ）スクリーン上に保有され、約５０％以下が８０メツシユ（０，１７５ｍ ｍ）スクリーン上に保有され、そして約７０％以上が２００メツシユ（０，０７ ４ｍｍ）スクリーン上に保有されるような寸法分布。好適には、約９０％以上が ４００メツシニ（０，０３８ｍｍ）スクリーン上に保有されている。上記の形お よび寸法の粒子を有するビニルアルコール重合体は、ここでは顆粒状重合体と称 される。

本明細書および請求の範囲中では、部数および百分率は断らない限り重量ｌ；よ るものである。ビニルアルコール重合体は、酢酸ビニル重合体の加水分解まＩ； はアルコーリシスにより製造される。加水分解率は乾燥基準での酢酸塩基のモル ％加水分解またはアルコーリシスをさしている。

ま１：、本明細書および請求の範囲中では、粘度数値はへツプラー落下球方法に より測定される４％水溶液に対するｍＰａ、秒であり、表面積はＢＥＴ方法によ り測定されるｍ”／ｇであり、そしてふるい寸法はタイラーふるい系によるもの である。

上記の特性を有する顆粒状ビニルアルコール重合体は優れた流動および圧縮特性 を示し、従って、圧縮錠剤の製造において相当な加工上の利点および価格面の利 点を与える。ノ・ンソン・７０−デツクス０を使用する標準的な流動性試験では 、我々は本発明で有用な重合体が１０ｍｍ直径のオリフィスを通って瞬時に流動 できることを見いだした。錠剤硬度を試験するための標準的ストロングーコブ装 置を用いて、我々は上記のビニルアルコール重合体は、他の成分なしで１２．３ 　Ｘ　Ｉ　Ｏ’ｋ　ｇ／ｍ’の圧縮圧力を使用して圧縮する時には、少なくとも ３０ストロング一コブ単位（ＳＣＵ）の硬度を有する錠剤を与えることを見いだ した。錠剤結合剤として商業的に使用されている微結晶性セルロースおよびヒド ロキシプロピルメチルセルロース並びに非顆粒状ビニルアルコール重合体は本発 明で使用される顆粒状のビニルアルコール重合体の望ましい流動性および圧縮特 性を示さない。湿潤顆粒化を本発明の方法で使用することもできるが、乾燥顆粒 化まｔ；は直接的圧縮の方が満足が得られる。直接的圧縮が一般的に適しており そして好ましい。

我々は、アルコーリシス後の熱処理の結果として少な（とも部分的に結晶性であ るビニルアルコール重合体が、実質的Ｉ：瞬間的な活性成分放出性の、例えば活 性成分の実質的に１００％が３０分以内に放出される、錠剤を与えることを見い だした。そのような錠剤は新規であり、そしてそれは本発明の一態様を構成して いる。

熱処理されていない実質的に無定形のビニルアルコール重合体は、長期間にわた り活性成分を放出する、例えば活性成分の放出用には２４時間以上かかる、錠剤 を与える。結晶性および無定形重合体を種々の比で配合することにより、ある範 囲の活性成分放出特性を有する錠剤を提供することかできる。

例えば約３０−１００重量％の如き実質的な割合を占める結合剤が１〜１０モル ％のメチルアクリレートまたはメチルメタクリレートを有するビニルアルコール の共重合体であるような錠剤も新規であり、そしてそれは本発明の一態様を構成 している。

図面の記載 第１図は、本発明で使用できるメチルアクリレートを有するビニルアルコールの ２種の共重合体の広角Ｘ線回折走査線である。結晶性ＰＶＡ／ＭＡ９％共重合体 は、９％のメチルアクリレートを含有している結晶性のビニルアルコール共重合 体である。無定形ＰＶＡ／ＭＡ６％共重合体は、６％のメチルアクリレートを含 をしている実質的に無定形のビニルアルコール共重合体である。

第２図は、薬品（ＰＰＡ）を静脈内に、カプセルにより経口的に、そして本発明 の無定形ＰＶＡ／ＭＡ６％共重合体錠剤状で経口的に投与されｔ−犬の血漿中の フェニルプロパツールアミン（ＰＰＡ）濃度のプロットである。

第３図は、実施例１−４に記されている如くして製造されたＰＶＡ錠剤からのテ オフィリンの溶解特徴を示すプロットである。

第４図は、５！！施例５に記されている如くして製造されたＰＶＡ錠剤からのフ ェニルプロパツールアミン（ＰＰＡ）の溶解特徴を示すプロットである。

第５図は、実施例６に従い製造されたＰＶＡ錠剤からのモノ過硫酸カリウムの溶 解特徴を示すプロットである。

詳細な記載 本発明の錠剤からの活性成分の放出速度に関して使用されている命名法ｊ二関す る一般的な見解として、一方における医薬適用と他方における農業的および／ま たは工業的適用との間Ｉ；画一性はない。従って、放出速度は本発明の開示およ び請求の範囲の目的用には下記の粗い範−に専断的に分類される：瞬間的（２， ３秒から２．３分）１．即座（３０分）、短期（４時間以内に９０％の放出）、 中間的（ｌ−２日以内に８５−９０％の放出）、および延長持続（４日以内に９ ０％の放出）。

結合剤 本発明で要求される物理的および化学的特性を有する市販のポリビニルアルコー ル類は、Ｅ、１．デュポン・デ・ネモアス・アンド・カンバニイにより製造吸光 されているエルヴアノール■ポリビニルアルコールホモ重合体である。これらの 結晶性重合体は、１０〜７０ｍＰａ、秒の範囲の粘度、２５．０００〜１００． ０００の範囲の数平均分子量ｓｎ、ｘ。

４〜２．６の範囲の多分散性、０．６〜６．０の表面積、９ＬＯ−９９゜８％の 加水分解率、および５％以下が２０メツシユ（０，８３３ｍｍ）スクリーン上に 保有され、５０％以下が８０メツシユ（０−１７５ｍｒｎ）スクリーン上に保有 され、そして７０％以上が２００メツシユ（０，０７４ｍｍ）スクリーン上に保 有されるような寸法分布を有する。顕微鏡写真では、重合体は球状粒子の球状房 の外観を有している。粒子は１０ｍｍ１［径のオリフィス中を瞬間的に流動する ことができ、そして純粋物質として１２．３　ｘ　１０’ｋ　ｇ／ｍ”の圧縮圧 力を用いて３０５ＣＵより大きい硬度を有する錠剤に圧縮することができる。

好適なエルヴアノール＠ＰＶＡはエルヴアノール■ＨＶであり、それは以下では 結晶性ＰＶＡホモ重合体として称されている。この重合体は５５−６５ｒｎＰａ 、秒の粘度を有している。

本発明で使用するための結晶性のビニルアルコール／メチルアクリレート共重合 体は、連続的重合器中で７Ｏ−１０３ｋＰａにおいて酢酸ビニル単量体（ＶＡ） およびメチルアクリレ−）（ＭＡ）から製造できる。ＶＡ／ＭＡ混合物を窒素と 共にパージして残存しているかもしれない空気を除去し、そして再循環溶媒であ るメタノールおよび反応用の開始剤であるヴアゾ＠６４　２．２’−アゾビス（ インブチロニトリル）と混合する。

この混合物を還流下に保たれている撹拌されている重合器ケトルに連続的に供給 する。酢酸ビニル／メチルアクリレート共重合体、メタノール、酢酸メチルおよ びＶＡ／ＭＡを含有している溶液を連続的に除去し、そして重合をヒドラジン− 酢酸塩の添加により抑制する。次に、溶液をストリッパーカラムの頂部に供給す る。大気圧におけるメタノール蒸気がカラムの底部にはいりそしてそれをＶＡ／ ＭＡを重合体からストリッピングさせる。ＶＡ／ＭＡおよびメタノール蒸気をカ ラムの頂部から除去し、そして酢酸ビニル／メチルアクリレート共重合体、メタ ノールおよび酢酸メチルを含有している溶液が底部から除去される。

共重合体／メタノール／酢酸メチル溶液を６０−６５℃の一定温度に保たれてい る撹拌されているアルコーリシスケトルにパルス−供給する。

酢酸ビニル共重合体がビニルアルコール共重合体に転化するにつれて、酢酸メチ ルが製造される。ビニルアルコール共重合体はメタノール／酢酸メチル中ｌ；不 溶性であり、そして重合体が沈澱する。スラリーは保持タンクｌ：あふれ、そし てそれは酢酸の添加によりｐＨ５−７に中和される。

中和されｌ；スラリーを次に１１０−１４０℃の温度に加熱し、そしてこの温度 に５−２０分間保つ。この熱処理が共重合体の冷水スラリー化特性を改良し、そ してＰＶＡ粒子の少なくとも表面部分で結晶化を引き起こす。スラリーを遠心し 、そしてケーキを蒸気管回転乾燥答中で乾燥する。溶媒および単量体を回収し、 そして再循環させる。

上記の溶液／スラリーアルフーリシス段階が、９８％以上の加水分解率および本 発明での使用に対して要求される他の物理的特性を有する顆粒状ＰＶＡを得るた めの重要事項である。他の商業的なＰＶＡ製造方法では、ポリ酢酸ビニル（ＰＶ Ａｃ）溶液をベルト上に流し、そしてベルトをアルカリ性メタノール溶液中に走 行させて重合体をＰＶＡに転化させる。このアルコールシス方法は比較的低い加 水分解率をもたらし、そして劣っＩ；流動および圧縮特性を有する非球状ＰＶＡ 粒子を生成する。

Ｈ粒状ＰＶＡを製造するためのパルス供給アルコーリシスの使用は、１９６７年 １月３日に発行されたタンナー（Ｔａｎｎｅｒ）の米国特許３，２９６．２３６ 中に開示されている。水のスラリー性を改良するための熱処理は、１９７２年４ 月４日に発行されたブリストール（Ｂｒｉｓｔｏｌ）の米国特許３，６５４．２ ４７および１９７０年２月２４日に発行されｔ；ブリストールの米国特許３．４ ９７．４８７中に開示されている。ＶＡ単量体のストリッピングは、１９６６年 ７月５日に発行されたランクトン（Ｌａｎｋｔｏｎ）他の米国特許３，４９７． ４８７中に開示されている。ビニル重合を抑制するためのヒドラジンの使用は、 １９７１年６月８日に発行されたブリストールの米国特許３，５８３，９６３中 に開示されている。これらの特許の全關示はここでは参照用に記す。

９％のメチルアクリレートを含有しているＰＶＡ共重合体は上記の工程により製 造されている。この生成物はここでは結晶性のＰＶＡ／ＭＡ９％共重合体と称さ れている。本発明で使用するｔ；めの結晶性のビニルアルコール／メチルメタク リレート共重合体は、同じ工程によりメチルアクリレートをメチルメタクリレー トに置換して、製造することができる。メチルアクリレートおよびメチルメタク リレートはビニルアルコール共重合体中にラクトンとして存在している。ＰＶＡ 共重合体に関しては、百分率は共単量体の元の分子量を仮定してｌｏｎｇの重合 体当たりの共単量体（ＭＡまたはＭＭＡ）のｇ数をさしている。

実質的に無定形のＰＶＡホモ重合体並びにメチルアクリレートおよびメチルメタ クリレートとの共重合体は、熱処理段階を省略したこと以外は上記の工程により 製造できる。しかしながら、５！施例で使用されている無定形重合体の製造では 改変された工程が使用されている。改変された重合工程は、重合を停止させるた めにヒドラジン−酢厳塩の代わす１；亜硝酸ナトリウムを使用しそしてエステル 交換反応を抑制するｔ；めにクエン酸を使用している。重合器ケトル底部のスト リッピングは真空炉中で７５℃において行われて、ＶＡ単量体、メタノールおよ び酢酸メチルが除去される。重合器ケトルは３３ｋＰａにおいて連続的に操作さ れている。ＰＶＡｃ溶液をケトルから除去しながら、重合体を亜硝酸ナトリウム の添加により抑制し、次に重合体溶液を上記の如くストリッピングさせる。

改変されたアルコーリシス工程は、上記の工程では半連続式（パルス−供給式） ではなくむしろバッチ式である。上記の如くして得られた重合体をメタノール中 に溶解させることにより、アルコーリシスが始まる。

５０ｇの重合体、３００ｒｎ０のメタノール、および７５１ＩＩＣの酢酸メチル を含有している溶液を、高速の爆発防止配合器に注入する。７５顧の１０％（メ タノール中）ナトリウムメチレートをゆっくりと混合物に加えながら、それを配 合させる。温度はアルコーリシスケトル中では調節されておらず、装置は周囲温 度において開始し、そして温度は反応および混合により上昇する。ゲル相が生成 しそして破れｔ；後に、混合物をさらに１０分間配合する。混合物を次に酢酸を 用いてｐＨ５７に中和する。

次ｌ二ケーキを濾過し、メタノールで洗浄し、再び濾過し、２０メツシユ（０， ８３３ｍｍ）スクリーンを通してふるいにかけ、そして真空炉中で７０℃におい て乾燥する。重合体は熱処理されない。

この改変工程により製造されたＰＶＡホモ重合体はここでは無定形ＰＶＡホモ重 合体と称されている。この改変工程により製造される６％のメチルアクリレート を含有しているＰＶＡ共重合体はここでは無定形ＰＶＡ／ＭＡ６％共重合体と称 されている。メチルアクリレートは最終生成物中ではラクトンとして存在してい る。

第１図は、結晶性ＰＶＡ／ＭＡ９％共重合体および無定形ＰＶＡ／ＭＡ６％共重 合体に対する広角Ｘ線回折走査線である。Ｘ線走査線が鎖−鎖の相互作用に支配 されている走査線の角のある領域に顕著なピークがないことにより特徴づけられ ているなら、重合体は無定形であると考えられる。これらの結晶性ピークはニク アトリアル反射である（ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）は重合体−鋲軸が単位セルのＣ −軸と一致する場合の重合体に対するｈｋｏを示している）。より特に、１３度 および３５度２−テークの間の領域に顕著なピークがないことはこの領域に無定 形ピークの低いおよび高い角度限度の顕著な最小値の欠如により試験できる。顕 著な最小値は、曲率または第二誘導体が正であるかまたは上方へ凹んでいる場合 に０の第一誘導体の傾斜を有することにより同定される。この試験用の走査線は 、特徴的な銅の放射線の９０％を対称的に通過させるために設定されているニッ ケルフィルターまたは単色結晶およびパルス−高度を使用する良好に配列されて いる反射粉末回折計により得られる。

第１図を参照すると、無定形のＰＶＡ／ＭＡ６パルス共重合体は無定形ピークｊ 二相当する１９度２−テークの領域ではなくむしろ鎖−鎖の相互作用に支配され ている角度領域、すなわち１５−３５度２−テークの領域にピークを有していな い。一方、結晶性ＰＶＡ／ＭＡ９％共重合体は２３度２−テークに顕著なピーク を生じ、それが少なくとも部分的に結晶性であることを示している。結晶性のＰ ＶＡ／ＭＡ９％共重合体の粒子は結晶性の表面および無定形の芯を有すると信じ られている。

結晶性ＰＶＡホモ重合体および無定形ＰＶＡホモ重合体用のＸ線回折走査線もそ れぞれ、結晶性および無定形共重合体用のものと同様である。

結晶性の顆粒状重合体をメタノール／アセトン混合物中に溶解させモして熱処理 なしでメタノールの添加により再沈澱させることにより、結晶性顆粒状重合体を 実質的に無定形の顆粒状重合体に転化させることができる。同様に、実質的に無 定形の重合体をメタノール中でスラリー化しそして上記の熱処理と同様な条件下 で熱処理することにより、実質的に無定形の重合体を結晶性重合体に転化させる こともできる。

例えば発明の背景の章で記されているような一般的な結合剤をビニルアルコール 重合体を組み合わされて使用することができるが、好ましくない。例えば、ビニ ルアルコールは３０−１００％の合計結合剤を含むことができ、モして０−７０ ％は一般的な結合剤または非顆粒状ビニルアルコール重合体であることができる 。

錠剤化 錠剤の製造用ｌ；は、結合剤および活性物質を一般的な方法で一般的な装置を使 用して混合する。混合物を一般的な方法で湿潤顆粒することもできるが、乾燥顆 粒化が好適であり、そして直接的圧縮が最も好適であ活性成分は錠剤形で投与ま たは使用することのできるいずれの活性成分であってもまたは活性成分の混合物 であってもよい、我々はＰＶＡ錠剤としてオキシコドン、ナルブフイン、フェニ ルプロパツールアミン、およびテオフィリンをＰＶＡ錠剤として調合した。使用 できる他の活性成分の例は、スコア（Ｓｃｈｏｒ）他の１９８３年６月２１日に 発行された米国特許４，３８９．３９３中に挙げられている薬品類および薬品種 であり、該特許の開示事項はここでは参照として記しておく。

活性成分対結合剤の比は一般的ｊ二３：】〜１：】０、好適には２：１〜ｌ：５ 、最も好適にはｌ：ｌ〜１：３、である。

結合剤および活性成分の他に、別の一般的に使用されている錠剤充填剤および一 般的な量で使用できる賦形薬を使用する。潤滑剤としてのステアリン酸マグネシ ウムを組成分類の約１％までの量で含むことが好ましい。使用可能な他の賦形薬 には、他の潤滑剤、香料剤、崩壊剤、および冷却剤が含まれる。

いずれの一般的な錠剤製作機でも使用することができ、そして錠剤を一般的な寸 法および形、例えば円盤状、長方形、または三角形、に製造できる。機械ｔこよ り供される最大値までの圧縮圧力、例えば１．６×１０　”ｋ　ｇ／ｍ”以上、 を使用できるが、約２　５Ｘ１０’ｋｇ／ｍ’の範囲内の圧力で一般的に充分で ありそしてそれが経済的に好ましい。

！！男 下記の実施例１−４において、薬品放出特性を試験管内で測定した。

溶解は米国薬局ＸＸＩ、１２４３頁（１９８５）中に記されている工程を使用し て行った。この工程は、３０℃または３７℃の水中に浸漬されている１リツトル ガラス容器および適当な溶解媒体（０，１Ｎ　ＨＣｆｆ％ｐＨ７，４燐似塩緩衝 液、食塩水まｔ；は水で緩衝されている）を用いた。この溶液を一定速度（２５ ，５０または１０１００ＲＰで溶解工程期間にわたり撹拌して薬品の放出量を測 定した。実施例１〜４においては、３７℃に設定されている９００＋ｍ１２の蒸 留水を５ＯＲＰＭの撹拌速度で使用しｔ二。

実施例１〜４に対する溶解特徴を第３図に示す。

実施例５では、薬品放出性を試験管内で同じ工程により測定したが、そこでは溶 解媒体は１０００ｍρの０．ｌＮ　ＨＣ４を含有しており、そして５０ＲＰＭで 撹拌されｔ；。溶解特徴を第４図に示す。

実施例１ 即座の放出（３０分以内に１００％放出）テオフィリン処方 成分　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤テオフィリン　　　　　　　　　　２ ００結晶性ＰＶＡホモ重合体　　　　２００ステアリン酸マグネシウム　　　　 　　５混和 １、形状的希釈により配合する。

２、マ不スティＦ−３単独穴あけ器錠剤プレス上で２．７ＸｌＯ＠ｋｇ／ｍ２の 圧力下で３／８インチ（９，５３ｍｍ）直径の標準的凹成型器を用いて圧縮して 、１２ＳＣＵの平均硬度を有する錠剤を製造する。

叉箋立又 中間的速度の放出性の処方 （４８時間以内に９０％放出） 熱処理されていない無定形ＰＶＡホモ重合体の置換以外は実施例１と同じ処方お よび工程。生成した錠剤の平均硬度、１２ｓｃＵ。

実施例３ 中間的な速度の放出性の処方 （２４時間以内に８５％放出） 成分　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤テオフィリン　　　　　　　　　 　　　２００結晶性ＰＶＡホモ重合体　　　　　　　１００無定形ＰＶＡ／ＭＡ ６％共重合体　　１００ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５混和 １、形状的（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ）希釈により配合する。

２、強打して配合物の流動性を改良する一許容可能な錠剤顆粒炭まで粉砕する。

３、マネスティＦ−３単独穴あけ器錠剤プレス上で２．７Ｘ１０’ｋｇ／ｍ２の 圧力下で３／８インチ（９，５３ｍｍ）直径の標準的凹成型器を用いて圧縮して 、１２ｓｃＵの平均硬度を有する錠剤を製造する。

実施例４ 長期間持続放出性（９６時間以内に９０％放出）成分　　　　　　　　　　　　 　　　　ｍ　ｇ　／錠剤テオフィリン　　　　　　　　　　　　　　　２００無 定形ＰＶＡ／ＭＡ６％共重合体　　　　２００ステアリン酸マグネシウム　　　 　　　　　−５実施例３と同じ混和方法。生成した錠剤の平均硬度、１２ＳＣＵ 。

実施例５ フェニルプロパツールアミン（ＰＰＡ）の持続放出性錠剤（試験管内−２４時間 以内に１００％放出）成分　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤無定形 ＰＶＡ／ＭＡ６％共重合体　　　　２３７フエニルプロバノールアミン（ＰＰＡ ）　　　　　６０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　−３混和 １、形状的希釈により配合する。

２、マネスティＦ−３単独穴あけ器錠剤プレス上で３７８インチ（９，５３ｍｍ ）直径の標準的凹成型器を用いて４．８ＸＩＯ’ｋｇ／ｍ”の圧力下で圧縮して 、３００ｍｇの目標重量の固形物、錠剤硬度１２ＳＣＵ、を製造する。

３匹の犬に、交叉方式で、フェニルプロパツールアミン・ＨＣＱを静脈内に（３ ｍｇ／ｋｇ）、経口的に（ゼラチンカプセル中３０ｍｇ）、および６０ｍｇの７ 二二ルプロバノールアミン・ＨＣ（ｌを含有している上記のＰＶＡ／ＭＡ共重合 体錠剤組成物状で投与した。血漿試料を時間の関数として集め、そして薬品濃度 の分析時まで凍結した。

血漿中のフェニルプロパツールアミンの分析は、高圧液体クロマトグラフィー（ ＨＰＬＣ）により行われた。内部標準としてフェニルエチルアミンおよび３．５ ％炭厳ナトリウム水溶液を０．５１１１７２の血漿試料に加えた。

酢酸エチル中での２回の抽出および０．２ｒｔｒＱの５％酢酸水溶液中での逆抽 出を行った。酢酸溶液をＨＰＬＣ上に注いだ。可動相は１１％（容量／容量）の アセトニトリルおよび０．２％（容量／容量）のｌＮ、ＨＣＱの０．００４Ｍへ ブタンスルホン酸ナトリウム水溶液中の混合物がらなっていた。フェニルプロパ ツールアミン／フェニルエチルアミンのピーク面積比を、目盛り付は曲線の作成 用に使用した。

各血漿の７二二ルプロパノ一ルアミン濃度対時間曲線（ＡＵＣＸ第２図）の面積 を、台形方法を用いて計算した。生育効率ＣＦ）はＦは血漿中に吸収された投与 された投与量の百分率を表わすｌ二より評価された。

薬品の持続する血漿濃度が１２時間にわＩ；り観察された（第２図）、すなわち 比較的一定の血漿濃度が得られた。

無定形ＰＶＡ／ＭＡ６％共重合体調合物共重合体調合丸状のフェニルプロパツー ルアミン、ＨＣＱの経口的な生育効率は７８＋４％（３匹の犬での平均＋ＳＤ） であり、そしてゼラチンカプセル中で投与された時のフェニルプロパツールアミ ン、ＨＣρのそれは９８＋８％であった。

５！施例６ ５０％のモノ過ｖＬｗｉカリウム（デュポン・カンバニイからオキノン■として 市販されている商業的酸化剤）および５０％の無定形ＰＶＡ／ＭＡ９％共重合体 を含有している錠剤を実施例１に記されている技術に従い製造した。活性成分の 放出速度は第５図に示されており、それは放出百分率対時間（時間）のプロット である。活性成分の９０％が４時間以内に放出され、そこで平らに達しｔ；こと がわかる。これらは短期放出性錠剤と同定できる。

これらの錠剤を、錠剤用物質と同じ割合でかなり似ているＰ　Ｖ　Ａ／ＭＡ共重 合体を使用した実施例４のものと比較した時には、それぞれの放出速度に相当な 差が見られる。これは、各活性成分の性質の差によるものであろう。テオフィリ ンおよび過ｆＩＬ酸カリウムの両者は同様な水溶解度を有するが、過ＷＬｒｓ塩 は活性な酸化剤でありモして水および有機共重合体との接触時に気体を放出する 傾向がある。

ｊ！施何例 ７販の除草剤物質（デュポン・カンバニイ製のメタスルフ０ンメチル）を実施例 １の技術に従い下記のように混和した：メタスルフロンメチル　　　　　　　　 　　７０部結晶性ＰＶＡ／ＭＡ９％共重合体　　　　　３０部。

低い電気分解物強度の窒素肥料（２８％Ｎ、Ｏ％Ｋ、０％Ｐ）に加えた時には活 性成分は３分間以内に完全ｊ；放出され、高い電気分解物強度の窒素肥料（３２ ％Ｎ、Ｏ％に、Ｏ％Ｐ）に加えｔ；時には活性成分は７分間以内に完全に放出さ れた。これらは瞬間的放出性錠剤であり、肥料噴霧溶液中での使用に適している 。

実施例８ ヘキサジノン除草剤を実施例１の技術に従い下記のように混和しｔ；：ヘキサジ ノン　　　　　　　　　　２０部結晶性ＥｖＡホモ重合体　　　　　８０部。

水中への活性成分の放出速度は３０秒以内であり、従って、放出は瞬間的であっ た。これらの錠剤は、植物に散布する必要はないが除草剤が土壌の水分中に溶解 するため根に全身的除草剤を投与することで充分であるような空気中での散布に おける使用に適している。

実施例９ ナメクジ飼料を下記の如く混和することができた：小麦粗粉（および毒）　　　 　　　　　６０部無定形ＰＶＡ／ＭＡ９％共重合体　　４０部。

毒を使用しない試験では、錠剤の水中での崩壊は３０分以内に起きた。

ペレットはナメクジの口にあっていた。それとは対照的に、標準的な先行技術の 殺軟体動物剤の錠剤は砂糖を用いて調合されている。同一の加速されｊ；研究室 条件下で、そのような砂糖で調合された錠剤は２０分以内に崩壊した。莢用条件 下では、本発明の錠剤はゆっくりと画状に流れｔ；が、先行技術の錠剤は相当急 速に画状に流れた。（例えばメタアルデヒドの如き活性成分を用いて調合された ）本発明の錠剤は一年中にわｔ；り持続するのに充分な持続活性を有するが、先 行技術の錠剤は通常では同じ期間に２回適用しなければならない。

上記の全ての実施例は錠剤用物質としての本発明の重合体の使用の利点を示して いる。しかしながら、そのような錠剤中に存在している活性成分の実際の放出速 度は重合体自身だけでなく水溶解度や活性または化学的反応性などの活性成分の 性質にもある程度依存しているであろう。

強度 平均％ ％　放出 国際調査報告

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．活性成分および結合剤を粉末状で混合しそして混合物を圧縮して錠剤にする ことからなる活性成分の投与用の圧縮錠剤の製造方法において、結合剤が本質的 にポリビニルアルコールおよびビニルアルコールと約１０モル％までのメチルア クリレートまたはメチルメタクリレートとの共重合体からなる群から選択された 少なくとも１種の重合体からなり、該重合体が約２５，０００〜１００，０００ の範囲の数平均分子量、約１．４〜２．６の範囲の多分散性、約１０〜７０ｍｐ ａ．秒の範囲の４％水溶液中の粘度、約０．６〜６．０ｍ２／ｇの範囲の表面積 、少なくとも９８％の加水分解率を有しており、該重合体が重合体の約５％以下 が２０メッシュ（０．８３３ｍｍ）スクリーン上に保有され、約５０％以下が８ ０メッシュ（Ｏ．１７５ｍｍ）スクリーン上に保有され・そして約７０％以上が ２００メッシュ（０．０７４ｍｍ）スクリーン上に保有されるような寸法分布を 有する球状群に配置されている球状粒子形であることを特徴とする方法。
2. ２．重合体が瞬間的に１０ｍｍ直径のオリフィス中に流動可能でありそして１２ ．３×１０６ｋｇ／ｍ２の圧縮圧力で約３０ストロングーコブ単位以上の硬度を 有する錠剤に圧縮できる、請求の範囲第１項記載の方法。
3. ３．結合剤が本質的にポリビニルアルコールおよびビニルアルコールと約１０％ までのメチルアクリレートとの共重合体からなる群から選択される。請求の範囲 第１項記載の方法。
4. ４．結合剤が本質的に無定形重合体からなり、それにより生成した錠剤が長期間 にわたる活性成分放出性を与える、請求の範囲第３項記載の方法。
5. ５．結合剤が本質的に少なくとも部分的に結晶性の重合体からなり、それにより 生成した錠剤が実質的に即座の活性成分放出性を与える、請求の範囲第３項記載 の方法。
6. ６．結合剤が本質的に実質的に無定形の重合体と少なくとも部分的に結晶性の重 合体の混合物からなり、それにより生成した錠剤が中間的な活性成分放出性を与 える、請求の範囲第３項記載の方法。
7. ７．混合物が錠剤形に圧縮する前に乾燥状態で顆粒化される、請求の範囲第３項 記載の方法。
8. ８．あらかじめの顆粒化をせずに混合物の直接圧縮により錠剤を製造する、請求 の範囲第３項記載の方法。
9. ９．活性成分、並びに本質的に約３０−１００％のビニルアルコールと約１〜１ ０モル％のメチルアクリレートまたはメチルメタクリレートとの共重合体からな る群から選択された重合体および０〜約７０％のポリビニルアルコール、ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、徴結晶性セルロース、ラクトース、アラビアゴ ム漿、トラガカント粘液、澱粉粘液、アルギン酸塩類、砂糖、およびポリビニル ピロリドンからなる群からの少なくとも一員からなる結合剤から本質的になって いる活性成分投与用の圧縮錠剤。
10. １０．活性成分が経口的に投与される薬品である、請求の範囲第９項記載の圧縮 錠剤。
11. １１．結合剤が本質的に３０−１００％の１〜１０モル％のメチルアタリレート を有するビニルアルコール共重合体からなる、請求の範囲第９項記載の圧縮錠剤 。
12. １２．活性成分が経口的に投与される薬品である、請求の範囲第１１項記載の圧 縮錠剤。
13. １３．活性成分が農業用化学品である、請求の範囲第１１項記載の圧縮錠剤。
14. １４．活性成分が獣医学用化学品である、請求の範囲第１１項記載の圧縮錠剤。
15. １５．活性成分が個人的管理化学品である、請求の範囲第１１項記載の圧縮錠剤 。
16. １６．ビニルアルコール共重合体が実質的に無定形であり、それにより生放した 錠剤が長期間にわたる活性成分放出性を与える、請求の範囲第１１項記載の圧縮 錠剤。
17. １７．結合剤が本質的に実質的に無定形の共重合体からなる請求の範囲第１６項 記載の圧縮錠剤。
18. １８．薬品物質並びにポリビニルアルコールおよびビニルアルコールと約１０モ ル％までのメチルアクリレートまたはメチルメタクリレートとの共重合体からな る群から選択された少なくとも１種の重合体から本質的になる結合剤から本質的 になっている経口的薬品を直ちに投与するための圧縮錠剤において、重合体が少 なくとも部分的に結晶性の重合体からなっており、それにより錠剤が希酸中にい れられた時には急速に崩壊するような錠剤。
19. １９．重合体がポリビニルアルコールである、請求の範囲第１８項記載の圧縮錠 剤。
20. ２０．重合体がビニルアルコールとメチルアクリレートとの共重合体である、請 求の範囲第１８項記載の圧縮錠剤。
21. ２１．活性化合物が１〜１０％のポリビニルアルコールホモ重合体および／また は共重合体の濃度範囲の水溶液を用いて湿潤状態で顆粒化される、請求の範囲第 １８項記載の圧縮錠剤。