JPS62195322A - 持効性ドラッグデリバリーマトリックスシステム - Google Patents

持効性ドラッグデリバリーマトリックスシステム

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JPS62195322A
JPS62195322A JP62022274A JP2227487A JPS62195322A JP S62195322 A JPS62195322 A JP S62195322A JP 62022274 A JP62022274 A JP 62022274A JP 2227487 A JP2227487 A JP 2227487A JP S62195322 A JPS62195322 A JP S62195322A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ドラッグデリバリ−システム（ｄｒｕｇ　
　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　ｓｙｓｔｅｍ）用の吸着物（ａ
ｄｓｏｒｂａｔｅｓ）の製造法、及びこうして得られた
吸着物並びに薬物製剤に関する。
生体内（ｉｎ　　ｖｉｖｏ）において医薬製剤からの活
性成分の放出を遅延させることがしばしば望まれる。Ｉ
Ｆ５えば、体内で活性物質の放出を遅らせて、特定の標
的部位でその活性物質を放出することが望まれる。胃液
には抵抗性を示すが、小腸の高いｐＨ環境下では容易に
溶解するといったいろいろな被覆錠剤が入手可能である
。特定の溶解パターンを持ち、活性物質の制御された吸
収性をもたらし、それゆえにより効果的な薬物治療をも
たらすいろいろな制御された吸収性医薬製剤もまた入手
可能である６例えば、経口投与用の後者のタイ°プの制
御された吸収性のペレット剤は、特願昭５９−６８９７
４号、特願昭５９−８１０１９号、特願昭５９−２６９
５８２号、特願昭５９−２７０５８４号及び特願昭６１
−２６９５０４号に記載されている。
治療上多くの活性物質を使用することは溶解度の問題が
あって複雑にさせている。ニフェジピンのような若干の
不溶性の薬物の場合には、ある種のポリマーとそれとの
共沈物が知られており、この共沈物は慣用の錠剤化工程
によって錠剤に形成されている。しかしながら、そのよ
うな共沈物は、血中レベルが迅速にピークとなるような
高い生物学的利用能によって特徴づけられた生成物を製
造するのに有効であるようにするためにポリマ一対活性
薬物の比が３＝１を越えるようにすることが普通は要求
される。
クロス−ポビドン（ｃｒｏｓｓ−ｐｏｖｉｃｊｏｎｅ）
のような交叉結合したポリマー（ｃｒｏｓｓ−１ｉｎｋ
ｅｄ　　ｐｏｌｙｍｅｒ）の内部に薬物を吸着させたも
のにもとづく医薬製剤もまた知られている。そのうえ、
ジしドロピリジン（ｄｉ−ｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ
）、平均分子量１５．０００ないし５０．０００を有す
るポリビニルピロリドン及び交叉結合した不溶性のポリ
ビニルピロリドンを含む固体で、迅速な吸収性を有する
医薬製剤は、欧州特許公開第１６７．９０９号（ＥＰ−
Ａ−０１６７９０９）から公知である。
この発明の目的は、他の方法では劣った生物学的利用性
（ｂｉｏａｖａｉ　ｔａｂｌｅ）を示す活性物質の生物
学的利用能を高め、それの有効な制御された放出製剤（
ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｒｅｌｅａｓｅ　　ｆｏｒｍｕｌ
ａｔｉｏｎ）を製造することのできる改良されたドラッ
グデリバリ−システム（ｄｒｕｇ　　ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｓｙｓｔｅｍ）を提供することにある。
したがって、この発明は、薬学的に有用な活性成分１重
量部と不活性物ｆｆ０．１ないし１０重量部との混合物
を、交叉結合したポリマー０，５〜２０重量部に対して
吸着物１重量部の比率で交叉結合したポリマー上に吸着
したところの吸着物（ａｄｓｏｒｂａｔｅ）からなり、
前記不活性物質が生体内で交叉結合したポリマーからの
活性薬物の溶出を修正するために選ばれたもので、ただ
し、その不活性物質が平均分子ｍｔ５．ｏｏｏないＬ５
０，０００の範囲のポリビニルピロリドンであり、その
交叉結合したポリマーが交叉結合ポリビニルピロリドン
であるとき、その活性成分はジヒドロピリジンではない
ものである、制御された放出製剤（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅ
ｄ　　ｒｅｌｅａｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を提供
することである。
Ｘ線回折の研究により、その交叉結合したポリマーの多
孔空間の中にその薬物（活性成分）が存在することが確
認できる。ある種の水不溶性の薬物の場合には、その吸
着物の形成によって無定形の状態（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ
　　５ｔａｔｅ）となり、それはＸ線回折及び更には示
差走査熱分析（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　　ｓｃａｎ
ｉｎｇｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒｙ）によって確かめられ
る。
不活性物質は、好ましくは、活性成分１重量部あたり、
０．５〜３重量部の量で、その吸着物中に存在している
。さらに、その製剤は、好ましくは、交叉結合した紮す
マー１〜１０！］！Ｊｉ部あたり、吸着物１重量部を含
有している。
この発明は、また、上記したように、制御された放出製
剤の製造方法を提供するものであり、すなわち、その方
法は、活性成分及び不活性成分を共通の溶媒に溶解し、
こうして得られた溶液を交叉結合したポリマーの所定量
と混合して、上記活性成分と上記不活性成分とを上記交
叉結合したポリマーに吸着させ、そして溶媒を除去する
ことを構成要素としている。
その使用溶媒は、活性薬物及び不活性物質に対して薬学
的に適しているどんな補助溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ
）でもよい。
その溶媒は、好適には水、アルコール類、ケトン類、ハ
ロゲン化脂肪族化合物類、ハロゲン化芳香族炭化水素化
合物類、芳香族炭化水素化合物類及び環状エーテル類又
はそれらの混合物から選ばれる。
１、νに好適な溶媒は、水、ヘキサン、ヘプタン、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチｌＬ；インブチルゲトン
、塩化メチレン、クロロボルム、四塩化炭素、トルエン
、キシレン及びテトラヒドロフランを包含する。
交叉結合したポリマーからの活性薬物の溶解を修正する
ために、不活性物質は選択されるので、水溶性不活性物
質が交叉結合したポリマーがらの活性薬物の浸出速度を
大きくするのに役立つことになる。また、反対に、水不
溶性材料は、交叉結合したポリマーがら活性成分の浸出
速度を遅らせるのに役立つことになる。
不活性物質はまた、調製されているような制御された放
出型剤において及びその製剤を投与した後の生体内での
両方で活性成分の結晶の性質を修正するために選ばれる
。
特に好適な交叉結合したポリマーはクロス−ポビドン（
ｃｒｏｓｓ−ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（ポルプラストン（Ｐ
ｏｌｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ（ＧＡＦ）、コリトン（Ｋ
ｏ　ｌ　１　ｉ　ｄｏｎ）　ＣＬ（ＢＡＳＦ）　、ポル
プラストン（Ｐｏｌｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ及びコリト
ン（Ｋｏ　ｌ　ｌ　ｉ　ｄｏｎ）ＣＬは、商標である〕
である、他には交叉結合カルボキシメチルセルロース及
び交叉結合メチルセルロースを包含している。
上記の条件に従えば、どのような薬物も、この発明に従
った製剤の活性成分として好適に使用しうる。しかしな
がら、好ましい薬物は、イブプロ、フェン、アシクロヴ
イル、アシロビル（ａ　ｃ　ｙ−１ｏｖｉｒ）、５−ア
ミノ−サリチル酸、デキストロメトルファン、プロプラ
ノロール、テオフィリン、メチルドパ、プソイドエフェ
ドリン、シメチジン、セファレキシン、セファクロル、
セフラジン、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェ
ナク、インドメタシン、アモキシシリン、ビバンピシリ
ン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイ
シン、リンコマイシン、コ・デルゴクリンメシレート（
ｃｏ−ｄｅ　ｒｇｏｃ　ｒ　ｉ　ｎｅ−ｍｅｓｙｌａｔ
ｃ）、ドキシサイクリン、ジピリダモール、フルセミド
、トリアムテレン、スリンダク、ニフェジピン、ニカル
ジピン、４−　（２゜１．３−ベンズオキサジアゾル−
４−イル）−２゜６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３
−インプロビロキシカルボニル−ビリジン−５−カルボ
ン酸メチルエステル、アテノロール、ロラゼムパム、グ
リベンクラミド、サルブタモール、スピロノラクトン、
マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルボキサ
ミン、塩化カリウム及びメトプロロール酒石酸塩を包含
している。
特に好ましい活性成分は、ジクロフエナク、テオフィリ
ン、フエロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ニト
レンジピン、４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾー
ル−４−イル）−２，６−ジメチル−１．４−ジヒドロ
−３−イソプロピロキシカルボニル−ピリジン−５−カ
ルボン酸メチルエステル、コ・デルゴクリンメシレート
、オキセンドロン、アジドチミジン（ＡＺＴ）及びスピ
ロノラクトンを包含している。
この発明による吸着された活性薬物の溶解を制御する場
合に使用するための不活性物質の選択は、個々の所望さ
れる薬物学的性質によって決定される０例えば、水不溶
性不活性物質は高い水溶性を有する薬物の放出を遅延さ
せるのに使用し得る。
不活性物質の例としては、例えば、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシ１０ビルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロース、メチル−及びエチルセルロースのようなアルキ
ル−セルロース類、シェラツク、商標ユウドラギット（
Ｅｕｄｒａｇｉｔ）のらとに販売されているポリマー類
、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ガ
ラクトマンノン又はカルボキシポリメチレン又はそれら
の混合物のような不活性なポリマー類が包含される。
ユウドラギットボリマー［（Ｅｕｄｒａｇｉｔｐｏｌｙ
ｍｅｒｓ）とは、アクリレート及び／又はメタクリレ−
１・をベースとした高分子ラッカー物質である。
この発明に従ったシステムにおける不活性物質として特
に好適に使用しうるユウドラギット類としては、活性成
分及び水性媒質に対する透過性を変えるアクリル酸及び
メタクリル酸のエステル類のコポリマー類が包含される
。
この発明に従うシステムにおいて使用しうる他の好まし
い不活性物質としては、糖類及び、アジピン酸、アスコ
ルビン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸
又は酒石酸のような多くの有機酸が包含される。
不活性物質の選択は一般には活性物質の溶解度を参照し
てなされ、通常活性薬物の溶解度に反比例してそれ自身
の溶解度を持つことになる。それゆえ、水不溶性の高分
子物質は高い水可溶性の活性薬物と共に用いられる。
この発明はまた上記したように、好適に造粒され、そし
て水の存在下でゲルを形成するポリマー又はポリマーの
混合物及び任意の他の成分と一緒に混和されている制御
された放出製剤からなっている制御されたドラッグデリ
バリ−システムを提供することにある。このようにして
得られた混和物を、慣用法に従って錠剤化またはカプセ
ルに包まれ、このようにして改善された薬物吸収をも示
す持続性の制御された放出マトリックスシステム（ｌｏ
ｎｇ　　ａｃｔｉｎｇ　　ｃｏｎｔｏｌｌｅｄｒｅｌｅ
ａｓｅ　　ｍａｔｒｉｘ　　５ｙｓｔ、ｅｍ）を得るこ
とができる。
錠剤化又はカプセルに入れるための制御された放出製剤
と混和するための好適なポリマーとしては、上記で列記
された不活性ポリマーのいずれであってもよく、そして
それらは水溶性及び水不溶性の両方のポリマーであって
よい、ポリマーの特に好ましいグループとしては、商標
メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）のちとに販売されている
ポリマー類である。
もしカプセルまたは錠剤形態のもとて生体内における活
性成分の放出を遅延させたいなら、水溶性及び水不溶性
ポリマーの併用またはそのようなポリマーの混合物が、
水不溶性ポリマーに対する水溶性のものの比率を変える
ことにより所望の放出速度を与えるようにして用いられ
る。
同様に、ポリマー／コポリマーの透過性を変える場合に
は、ポリマー／コポリマーの透過特性は所望の放出速度
を与えるように選択される。
この発明に従った吸着物は、活性薬物の遅延化されたま
たは持続化された放出並びに生体内において上記活性薬
物の改善された吸収性の両方を示すマトリックスシステ
ムを与えるので、この発明に従った吸着物は公知の交叉
結合したポリマー中の活性薬物吸着物に比較して改善さ
れたコントロールされたドラッグデリバリ−を示す。
この発明をさらに次なる実施例を参照して詳述する。
１１土 ポリビニルピロリドンに−３０（商標）（２＆ｇ）をイ
ソプロピルアルコール（１０Ｍｇ）に溶解した。
次にニフェジピン（ＩＪｙ）をこの溶液に加え、溶解さ
せた０次にこうして得られた溶液を交叉結合カルボキシ
メチルセルロース（４Ａｙ）に吸着させ、溶媒を蒸発さ
せた。次にこの得られた粉末をオシレーテインググラニ
ユレータ−（ｏｓｃｉｌ−Ｉａｔｉｎｇ　　ｇｒａｎｕ
ｌａｔｏｒ）に通し、微細な粒度を得た。Ｘｌｔａ回折
及び示差走査熱分析の調査をその粉末に行ない、ニフェ
ジピンは無定形の形態であることが示された。次にその
粉末（３０％）を次の成分と共に錠剤とした。
メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）に１００ＬＶ　（商標）
　　８，０％アビセル（＾ｖｉｃｅｌ）ｐｏｌｏｌ　（
商標）　　　６１．５％ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　０．５％活性成分２０ｚｇを含有する錠剤を得
た。
その錠剤のＸ線回折のパターンはニフェジピンの無定形
の性質が保持されているということを示すものが得られ
た。
上記の実施例において、ニフェジピン、ポリビニルピロ
リドン及び交叉結合カルボキシメチルセルロースとの比
率はその薬物の無定形の性質を保持する範囲内で変えて
よい、このことはまた後述する実施例の場合にもあては
められる。
さらに、使用されるメトセル（Ｍｅｔｈｏｅｅｌ）は、
所望の放出特性により、メトセル（ＭｅＬｂｏｃ’ｅｌ
）Ｋ４Ｍ、に１５Ｍ、Ｋ１００Ｍ、またはＥ、Ｊ、Ｆと
いうグレードのものであってもよい。
ゲル形成ポリマーとしては使用された吸着物のパーセン
テージに比例して３〜５０％の量で使用されうる。この
ことはまた陵述する実施例の場合にもあてはめられる。
？１ｉＪＬ！Ｌ′Ｌ ポリビニルピロリドンに−３０（商標＞（２Ａｇ）をイ
ソプロピルアルコール（１０Ａ＃）に溶解した。
次にニカルジピン（１ｋｇ）をこの溶液に加え、溶解さ
せた１次にこのようにして得られた溶液を交叉結合カル
ボキシメチルセルローズ（クロス力ルメルロース［Ｃｒ
　ｏ　ｓ　ｃ　ａ　ｒ　ｍ　ｅ　ｌ　ｌ　ｕ　ｌ　ｏ　
ｓ　ｅ　］−商標）（４＆ｇ）に吸着させ、溶媒を蒸発
させた。
得られた粉末をオシレーテインググラニユレータ−に通
し、ｍｓ＋粒度を得た１次にその粉末を次の成分と共に
錠剤とした。
メトセルＫ１００Ｍ（商標）　　　　８．０％アビセル
ＰＨＩＯＬ（商標＞　　　　３１．５％ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　０．５％活性成分６０ｍｇを含有
する錠剤を得た。
及ｍ ニフェジピンを等Ｊｔ（ｌＡｙ）の４−（２，１゜３−
ベンズオキサジアゾール−４−イル）−２゜６−ジメチ
ル−１．４−ジヒドロ−３−インプロビロキシカルボニ
ル−ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルに置き換
えた以外は実施例１の方法を繰り返し、活性成分１０１
２を含有する錠剤を得た。
火施１」− スピロノラクトン（ｌＡｇ）及びポリビニルピロリドン
に−３０（２Ａ＃）を共通の溶媒エタノール（１０＆９
）に溶解した。
クロス−ポビドン（Ｃｒｏｓｓ−ｐｏｖｉｄｏｎｅ）（
４＆ｙ）をスピロノラクトン及びポリビニルピロリドン
の溶液に加え、クロス−ポビドンにそのスピロノラクト
ン及びポリビニルピロリドンを吸着させる１次に溶媒を
加熱して除去する。そのクロス−ポビドンからのスピロ
ノラクトンの溶出性は、ポリビニルピロリドンが水に容
易に溶解することによって高められる。その吸着物の所
定量（５０％）を造粒し、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（５０％）と混合した。このようにして得られ
た混合物を軟ゼラチンカプセル中に充填し、スピロノラ
クトン（５０％ｇ）を含有するカプセルを得た。
塞］１殊ｊ− 無水テオフィリン（０，５１ｋｔ）及びクエン酸（ＩＡ
ｇ）をイソプロピルアルコール（１（Ｈｌｒ）に溶解し
、実施例１に記載した方法でクロス−ポビドン（２Ａｇ
）に吸着させた。このようにして無水テオフィリンとク
エン酸との吸着物が得られた。
その吸着物の所定量（５０％）を造粒し、ユウドラギッ
ト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＲＬ（５０％）と混和した０次
に混和物を硬ゼラチンカプセル（４２２ＪＦＩＦ）に充
填し、無水テオフィリン３００ｍｇを含有するカプセル
を得た。クエン酸の存在は７をこえるｐＨ値のもとて無
水テオフィリンの溶解性を高めることが見出され、持続
性または特効性の薬物製剤の処方の用途に適していた。
叉ＪＵ且ｉ 水に不溶性で、それで水性環境下では不活性のマレイン
酸クロルフェニラミン（０，５％）及びエチルセルロー
ス（１＆ｇ＞をイソプロピルアルコール（１０Ｍｇ）に
溶解し、実施例１で記載した方法でクロス−ポビドン（
２ＡＩＦ）に吸着させた０次にその粉末を次の成分と共
に錠剤とした。
メトセルに１５Ｍ（商標）　　　　　８．０％アビセル
ｐＨ１０１（商標）　　　　６１．５％ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　０．５％マレイン酸クロルフェニ
ラミン１０ｚｙを含有する錠剤を得た。
去ＪＪ殊１− ポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）　（０，７５ｋｇ＞
をメチレンクロライド（１２Ｍｇ）に溶解し、次にニフ
ェジピンをこの溶液に加え、溶解した。このようにして
得られた溶液を、次に、交叉結合カルボキシメチルセル
ロース（３＆ｙ）に吸着させ、溶媒を蒸発させた。この
ようにして得られた粉末を、次に、オシレーテインググ
ラニユレータ−に通し、微細粒度を得た。Ｘ線回折及び
示差走査熱分析の調査は、薬物がこの吸着物中で無定形
の形態にあることを示した０次にこの粉末（３０％）を
次なる成分と共に錠剤とした。
メトセルに１００Ｌｖ（商標）　　　　１０％アビセル
ｐＨｌ０Ｉ　（商標＞　　　　５９．５％ステアリン酸
マグネシウム　　　　　０．５％活性成分２０ｚｇを含
有する錠剤を得た。
同様にＸ線回折及び示差走査熱分析の調査は、この生成
物が無定形であることを示した。
友１１影 ポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）の使用量を０．５ｋ
ｇとし、ポリエチレングリコール６０００（］＆ｇ＞を
も含むようにした以外は実施例７の方法と類似の方法が
用いられた。
１１１％ ポリエチレングリコールをメチルセルロース（０，７５
Ａｙ）により置、き換えた以外は実施例８の方法と類似
の方法が用いられた。
ｍ更 メチルセルロース（０，７５Ｍｇ）がポリビニルピロリ
ドン０．７５７ｇの代わりに用いられた以外は実施例７
の方法と類似の方法が用いられた。
ポリビニルピロリドン（０，５７ｇ）がメチルセルロー
ス（０，５＆＊）によって置き換えられた以外は実施例
８の方法と類似の方法が用いられた。
え１燵１２ ポリビニルピロリドン（０，７５Ａｙ）がポリエチレン
グリコール６０００（１，５Ａｙ）によって置き換えら
れた以外は実施例７の方法と類似の方法が用いられた。
及１匠Ｌ１ ポリビニルピロリドンに−２５（商４１）（０，５０ｋ
ｇ）をイソプロピルアルコール（１（ｌｙ）に溶解しな
、ジクロフエナク（ＩＡｙ）をこの溶液に加え、溶解し
た。このようにして得られた溶液を次に交叉結合ポリビ
ニルピロリドン（２，５Ａｙ）に吸着させ、溶媒を蒸発
させた。こうして得られた粉末（６０％）を実施例１に
おけるように処理し、次の成分と共に錠剤にした。
メトセルに１００Ｌｖ（商標）　　　１６．５％アビセ
ルｐＨ１０１（商標）　　　　２３．０％ステアリン酸
カルシウム　　　　　　０．５％活性成分１１００ａを
含有する錠剤を得た。
え１λＬ先 メトセルＡ４Ｍ（商標）（０，１５Ａｙ）をジクロロメ
タン（１０＆ｇ＞は溶解した。オキセンドロン（ｏｘｅ
ｎｄｏ　１ｏｎｅ）（ＩＡｙ）をその溶液に加え、溶解
した。こうして得られた溶液をクロス−ポビドン（４Ａ
ｇ）に吸着させ、実施例１に従って処理した。
このようにして得られた粉末（８０％）を次の成分と共
に錠剤にした。
メトセルに１００Ｌｖ（商標）　　　１゜５％アビセル
ｐＨ１０％（商標）　　　　１３．０％ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　０．５％活活性骨１００ｉｙを含
有する錠剤をｔ：）な。
火見Ｍ上ｉ ニフェジピンの製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）（５０
％）を次の成分と共に錠剤にしたこと以外は実施例１を
繰り返した。
アルギン酸ナトリウム　　　　　　１５．０％プレゼラ
チン化デンプンＮ、Ｆ。
（Ｐｒｅｇｅ　Ｉａｔｉｎｉｚｅｄ　５ｔａｒｅｌ＋　
Ｎ、Ｆ、）　　３３　、・５％タルク　　　　　　　　
　　　　　　　　１．５％［ ニカルジピンの製剤（５０％）を次の成分と共に錠剤に
した以外は実施例２を繰り返した。
ラクト−Ｘ　　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　　　　ｔｏ、ｏ％ユ
ウドラギット　Ｒ，Ｓ、　　　　　　１０．０％ユウド
ラギット　Ｒ，Ｌ、　　　　　２９．２５％ステアリン
酸カルシウム　　　　　０．７５％１１ＬＬ マレイン酸クロルフェニラミンの製剤を次の成分と共に
錠剤にした以外は実施例６を繰り返した。
第ニリン酸カルシウム　　　　　　１５．０％二水和物
　Ｎ、Ｆ。
エチルセルロース１００ｃｐｓ　　　１５．０％ポリエ
チレングリコール６０００　　５．０％ヒドロキシエチ
ルセルロース　　　２９．０％ステアリン酸カルシウム
　　　　　　１．０％代　　　　理　　　　人

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）交叉結合したポリマー０．５ないし２０重量部に
    対して吸着物１重量部の比率で交叉結合したポリマーに
    吸着された薬学的に有用な活性成分１重量部及び不活性
    物質０．１ないし１０重量部との混合物の吸着物を包含
    しており、前記不活性物質が生体内で交叉結合したポリ
    マーからの活性薬物の溶出を修正するために選ばれたも
    のであり、ただし、その不活性物質が平均分子量１５，
    ０００ないし５０，０００の範囲のポリビニルピロリド
    ンであり、その交叉結合したポリマーが交叉結合ポリビ
    ニルピロリドンであるとき、その活性成分がジヒドロピ
    リジンではないものであることを特徴とする制御された
    放出製剤。
  2. （２）不活性物質が活性成分１重量部に対して０．５な
    いし３重量部の量で存在するものであることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項に記載の制御された放出製剤。
  3. （３）交叉結合したポリマー１ないし１０重量部に対し
    て吸着物の１重量部を含有していることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項または第２項に記載の制御された放
    出製剤。
  4. （４）交叉結合したポリマーが、交叉結合ポリビニルピ
    ロリドン、カルボキシメチルセルロースまたはメチルセ
    ルロースであることを特徴とする特許請求の範囲第１項
    ないし第３項のいずれか一項に記載の制御された放出製
    剤。
  5. （５）不活性物質が、その水性媒質中の溶解度が活性成
    分のその溶解度に反比例する物質であることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか一項に
    記載の制御された放出製剤。
  6. （６）不活性物質が、天然のまたは合成の、不活性な、
    薬学的に許容しうるポリマーであることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか一項に記載
    の制御された放出製剤。
  7. （７）ポリマーが、置換または非置換のアルキルセルロ
    ース類、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステル
    のコポリマー類、ポリエチレングリコール、ポリビニル
    アルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリ
    ウム、ガラクトマンノン、カルボキシポリメチレン及び
    シェラックまたはそれらの混合物から選ばれたものであ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第６項に記載の制御
    された放出製剤。
  8. （８）ポリマーが、メチルセルロース、エチルセルロー
    ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
    セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまた
    はナトリウムカルボキシメチルセルロースから選ばれた
    ものであることを特徴とする特許請求の範囲第７項に記
    載の制御された放出製剤。
  9. （９）不活性物質が、アジピン酸、アスコルビン酸、ク
    エン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸または酒石酸
    から選ばれた有機酸であることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項ないし第４項のいずれかに一項に記載の制御
    された放出製剤。
  10. （１０）不活性物質が糖であることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項ないし第４項のいずれか一項に記載の制
    御された放出製剤。
  11. （１１）活性成分が、ジクロフェナク、テオフィリン、
    フェロジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ニトレン
    ジピン、４−（２，１，３−ベンズオキサジアゾール−
    ４−イル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−３
    −イソプロピロキシカルボニル−ピリジン−５−カルボ
    ン酸メチルエステル、コ・デルゴクリンメシレート、オ
    キセンドロン、アジドチミジン、スピロノラクトン及び
    マレイン酸クロルフェニラミンから選ばれたものである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第１０項
    のいずれか一項に記載の制御された放出製剤。
  12. （１２）活性成分が、これまでに具体的に挙げられたも
    ので、特許請求の範囲第１１項において列挙されたもの
    以外のいずれかのものであることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項ないし第１１項のいずれか一項に記載の制
    御された放出製剤。
  13. （１３）特許請求の範囲第１項なしい第１２項のいずれ
    か一項において明示したように交叉結合したポリマー上
    に吸着させた吸着物を包含することを特徴とする制御さ
    れた放出性のドラッグデリバリーシステム。
  14. （１４）カプセルまたは錠剤の形態にあることを特徴と
    する特許請求の範囲第１３項に記載のコントロールされ
    た放出性のドラッグデリバリーシステム。
  15. （１５）特許請求の範囲第１項ないし第１２項のいずれ
    かにおいて明示したような交叉結合したポリマーに吸着
    させた吸着物を、水の存在下でゲル化するポリマーまた
    はポリマー類の混合物と混和して形成されており、前記
    ポリマーまたはポリマー類の量は所望の制御された放出
    効果を生ずるのに有効なものであることを特徴とする特
    許請求の範囲第１３項または第１４項に記載の制御され
    た放出性のドラッグデリバリーシステム。
  16. （１６）水の存在下でゲル化するポリマーが、ポリビニ
    ルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチ
    ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
    キシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
    メチルセルロース、アルキルセルロース類、アクリル酸
    及びメタクリル酸のエステル類のコポリマー類、ポリエ
    チレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ガラクトマ
    ンノン及びカルボキシポリメチレンまたはそれらの混合
    物から選ばれたものであることを特徴とする特許請求の
    範囲第１５項に記載の制御された放出性のドラッグデリ
    バリーシステム。
  17. （１７）水の存在下でゲル化するポリマーが、メチルセ
    ルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
    ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または
    アクリル酸及びメタクリル酸のエステル類のコポリマー
    またはそれらの混合物であることを特徴とする特許請求
    の範囲第１６項に記載の制御された放出性のドラッグデ
    リバリーシステム。
  18. （１８）前記ゲル形成ポリマーが、そのシステムの３な
    いし５０重量％の有効量で存在することを特徴とする特
    許請求の範囲第１５項ないし第１７項のいずれか一項に
    記載の制御された放出性のドラッグデリバリーシステム
    。
  19. （１９）活性成分及び不活性物質を共通の溶媒に溶解し
    、こうして得られた溶液を所定量の交叉結合したポリマ
    ーと混合し、前記交叉結合したポリマーに前記活性成分
    及び前記不活性物質を吸着させるようにし、そして溶媒
    を除去することを特徴とする特許請求の範囲第１項ない
    し第１２項のいずれか一項に記載の制御された放出製剤
    の製造方法。
  20. （２０）使用される溶媒が、活性成分及び不活性物質に
    対する薬学的に許容しうる補助溶媒であることを特徴と
    する特許請求の範囲第１９項に記載の制御された放出製
    剤の製造方法。
  21. （２１）溶媒が、水、アルコール類、ケトン類、ハロゲ
    ン化脂肪族化合物類、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物
    類、芳香族炭化水素化合物類及び環式エーテル類または
    それらの混合物から選ばれたものであることを特徴とす
    る特許請求の範囲第２０項に記載の制御された放出製剤
    の製造方法。
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