JPH08301789A - 活性化合物の調節された放出性を有する製剤およびそれらの製造方法 - Google Patents
活性化合物の調節された放出性を有する製剤およびそれらの製造方法Info
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- JPH08301789A JPH08301789A JP8132548A JP13254896A JPH08301789A JP H08301789 A JPH08301789 A JP H08301789A JP 8132548 A JP8132548 A JP 8132548A JP 13254896 A JP13254896 A JP 13254896A JP H08301789 A JPH08301789 A JP H08301789A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 安全性および患者のコンプライアンスを改良
するために、特に長期処置で１日当たりの投与頻度を減
少させることができる製剤を得ること。 【解決手段】 ０.５〜１０重量部の約１５,０００〜
１,０００,０００の平均分子量を有するポリビニルピロ
リドンまたは他の共沈物生成性重合体中の共沈物として
の１重量部の無定形の活性化合物、並びに適宜本質的に
０.０１〜１５.０重量部のゲル−生成性重合体からなる
放出−遅延性成分、並びに適宜他の助剤および添加剤を
含有することを特徴とする、長期にわたり持続する調節
された放出性および高い貯蔵安定性を有する経口的に投
与可能な固体製剤。
するために、特に長期処置で１日当たりの投与頻度を減
少させることができる製剤を得ること。 【解決手段】 ０.５〜１０重量部の約１５,０００〜
１,０００,０００の平均分子量を有するポリビニルピロ
リドンまたは他の共沈物生成性重合体中の共沈物として
の１重量部の無定形の活性化合物、並びに適宜本質的に
０.０１〜１５.０重量部のゲル−生成性重合体からなる
放出−遅延性成分、並びに適宜他の助剤および添加剤を
含有することを特徴とする、長期にわたり持続する調節
された放出性および高い貯蔵安定性を有する経口的に投
与可能な固体製剤。
Description
【０００１】本発明は、特に問題になるバイオアビリテ
ィを有する微溶性活性化合物のための、活性化合物の調
節された放出性を有する製剤およびそれらの製造方法に
関する。
ィを有する微溶性活性化合物のための、活性化合物の調
節された放出性を有する製剤およびそれらの製造方法に
関する。
【０００２】低い水溶解度を有する多数の製薬的に活性
な化合物は貯蔵時に十分なほど安定であり且つ適切なバ
イオアビリティを有する製剤調合物に調剤するのが非常
に困難である。適切なバイオアビリティを得るために
は、微溶性活性化合物、例えばジヒドロピリジン類、は
短時間内に高い放出速度を示す調合物として供給されて
適切な血漿水準を得る。
な化合物は貯蔵時に十分なほど安定であり且つ適切なバ
イオアビリティを有する製剤調合物に調剤するのが非常
に困難である。適切なバイオアビリティを得るために
は、微溶性活性化合物、例えばジヒドロピリジン類、は
短時間内に高い放出速度を示す調合物として供給されて
適切な血漿水準を得る。
【０００３】無定形のまたは溶解された形状の活性化合
物は対応する結晶性活性化合物より高いバイオアビリテ
ィをしばしば有することが知られている。特に、再結晶
化する傾向を有する化合物は、しばしばそれらのバイオ
アビリティが再現性がないかまたは比較的長期間の貯蔵
時間後に相当減じられるため、問題を起こす。
物は対応する結晶性活性化合物より高いバイオアビリテ
ィをしばしば有することが知られている。特に、再結晶
化する傾向を有する化合物は、しばしばそれらのバイオ
アビリティが再現性がないかまたは比較的長期間の貯蔵
時間後に相当減じられるため、問題を起こす。
【０００４】安全性および患者のコンプライアンスを改
良するためには、特に長期処置用には１日当たりの投与
頻度を例えば１日に１回または２回に減少させることが
望ましい。
良するためには、特に長期処置用には１日当たりの投与
頻度を例えば１日に１回または２回に減少させることが
望ましい。
【０００５】本発明は、０.５〜１０重量部の、好適に
は１.０〜５.０重量部の、約１５,０００〜１,０００,
０００の、好適には１００,０００までの、平均分子量
を有するポリビニルピロリドン中の共沈物としての１重
量部の無定形の活性化合物、並びに本質的に０.０１〜
１５.０重量部のゲル−生成性重合体からなる放出−遅
延性成分、並びに適宜他の助剤および充填剤を含んでな
る、高いバイオアビリティおよび調節された長期にわた
り持続する放出性を有する経口的に投与可能な安定な製
剤に関する。
は１.０〜５.０重量部の、約１５,０００〜１,０００,
０００の、好適には１００,０００までの、平均分子量
を有するポリビニルピロリドン中の共沈物としての１重
量部の無定形の活性化合物、並びに本質的に０.０１〜
１５.０重量部のゲル−生成性重合体からなる放出−遅
延性成分、並びに適宜他の助剤および充填剤を含んでな
る、高いバイオアビリティおよび調節された長期にわた
り持続する放出性を有する経口的に投与可能な安定な製
剤に関する。
【０００６】活性化合物共沈物およびそれを含んでなる
調節された放出性の製剤の貯蔵安定性におけるこの予期
せぬ改良は微水溶性の活性化合物に関する一般的原理と
して見いだされた。
調節された放出性の製剤の貯蔵安定性におけるこの予期
せぬ改良は微水溶性の活性化合物に関する一般的原理と
して見いだされた。
【０００７】例として挙げられるものは、ジヒドロピリ
ジン類、例えばニフェジピン(nifedipine)、ニモジピン
(nimodipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)、ニソル
ジピン(nisoldipine)、フェロジピン(felodipine)もし
くはニカルジピン(nicardipine)、非−ステロイド系抗
炎症活性化合物、例えばケトプロフェン(ketoprofen)、
イブプロフェン(ibuprofen)もしくはフルルビプロフェ
ン(flurbiprofen)、または抗細菌活性化合物、例えばス
フォナミド(suphonamide)、キノロン(quinolone)、テト
ラサイクリン(tetracycline)もしくはマクロリド(macro
lide)種類からのものである。特に代表例として挙げら
れるものはニモジピンおよびニフェジピン活性化合物で
ある。ニモジピンおよびニフェジピンは約１.０および
７.０ｍｇ／ｌの溶解度しか有していない。現在までに
市販されているニモジピン錠剤は活性化合物の急速放出
性を示しそして適切な血漿水準を保証するためには１日
３回の投与が必要である（ＤＥ ３２ ０５ ３９９）。
本発明に従うニモジピンの調節された放出性の錠剤は長
期にわたり持続する活性を示しそして１日２回の投与を
必要とする。
ジン類、例えばニフェジピン(nifedipine)、ニモジピン
(nimodipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)、ニソル
ジピン(nisoldipine)、フェロジピン(felodipine)もし
くはニカルジピン(nicardipine)、非−ステロイド系抗
炎症活性化合物、例えばケトプロフェン(ketoprofen)、
イブプロフェン(ibuprofen)もしくはフルルビプロフェ
ン(flurbiprofen)、または抗細菌活性化合物、例えばス
フォナミド(suphonamide)、キノロン(quinolone)、テト
ラサイクリン(tetracycline)もしくはマクロリド(macro
lide)種類からのものである。特に代表例として挙げら
れるものはニモジピンおよびニフェジピン活性化合物で
ある。ニモジピンおよびニフェジピンは約１.０および
７.０ｍｇ／ｌの溶解度しか有していない。現在までに
市販されているニモジピン錠剤は活性化合物の急速放出
性を示しそして適切な血漿水準を保証するためには１日
３回の投与が必要である（ＤＥ ３２ ０５ ３９９）。
本発明に従うニモジピンの調節された放出性の錠剤は長
期にわたり持続する活性を示しそして１日２回の投与を
必要とする。
【０００８】例えば非常に微細に粉砕されたニモジピン
結晶を使用する一般的技術に基づくいてニモジピン遅延
放出性調剤を製造するためのこれまでの試みは成功を収
めなかった。この微溶性活性化合物を用いる全ての試み
は非常に低いバイオアビリティをもたらした。
結晶を使用する一般的技術に基づくいてニモジピン遅延
放出性調剤を製造するためのこれまでの試みは成功を収
めなかった。この微溶性活性化合物を用いる全ての試み
は非常に低いバイオアビリティをもたらした。
【０００９】加熱により液化される重合体の中に無定形
の活性化合物を溶解させるための既知の方法（溶融方法
または溶融押し出し方法）は非常に複雑でありそして相
対的に大きい割合の補助賦形剤を必要とする（ＥＰ ０
２４０ ９０４およびＥＰ−Ａ−０ ２４０ ９０６）。
の活性化合物を溶解させるための既知の方法（溶融方法
または溶融押し出し方法）は非常に複雑でありそして相
対的に大きい割合の補助賦形剤を必要とする（ＥＰ ０
２４０ ９０４およびＥＰ−Ａ−０ ２４０ ９０６）。
【００１０】微溶性活性化合物の放出速度を増加させる
他の方法は架橋結合された重合体上への薬理学的に不活
性の製剤助剤と一緒にした活性化合物の吸着である。全
てのこれらの吸着剤の必須成分は水−不溶性の橋かけ結
合された重合体である。調節された放出性の調剤を製造
するためにはこれらの吸着剤が膨潤性重合体と混合され
る（ＥＰ ０ ４２９ １８７およびＵＳ ５ １２８ １４
２）。
他の方法は架橋結合された重合体上への薬理学的に不活
性の製剤助剤と一緒にした活性化合物の吸着である。全
てのこれらの吸着剤の必須成分は水−不溶性の橋かけ結
合された重合体である。調節された放出性の調剤を製造
するためにはこれらの吸着剤が膨潤性重合体と混合され
る（ＥＰ ０ ４２９ １８７およびＵＳ ５ １２８ １４
２）。
【００１１】驚くべきことに、架橋結合された重合体を
用いずに微溶性活性化合物を含有する遅延−放出性錠剤
を製造できることが見いだされた。従って錠剤中の助剤
物質の割合は顕著に減じられそして比較的小さい飲み易
い錠剤を製造することができる。
用いずに微溶性活性化合物を含有する遅延−放出性錠剤
を製造できることが見いだされた。従って錠剤中の助剤
物質の割合は顕著に減じられそして比較的小さい飲み易
い錠剤を製造することができる。
【００１２】この方法で製造された調節された放出性の
錠剤は、驚異的に高い貯蔵安定性も示すようである。試
験管内試験を行う時には、それらはほぼ直線状の放出性
を示し、そして結晶性活性化合物は、各々共沈物または
薬用量の形態では、例えばＸ線分析の如き一般的方法に
よってはもはや検出できない。
錠剤は、驚異的に高い貯蔵安定性も示すようである。試
験管内試験を行う時には、それらはほぼ直線状の放出性
を示し、そして結晶性活性化合物は、各々共沈物または
薬用量の形態では、例えばＸ線分析の如き一般的方法に
よってはもはや検出できない。
【００１３】本発明に従う調節された放出性の製剤は活
性化合物および助剤の一般的組成を有することができ
る。それらは好適には１重量部の無定形の活性化合物、
０.５〜１０重量部の、好適には１〜４重量部の、共沈
物−生成性重合体、特に１５,０００〜１,０００,００
０の平均分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）、および場合により０.０１〜１５.０重量部の、好
適には０.１〜４重量部の、ゲル生成剤、好適にはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含有す
る。調節された放出形を与えるためのその後の処理も同
様に一般的方法により、例えば必要なら１種もしくはそ
れ以上のゲルを生成する重合体を水の存在下で追加使用
することにより、行われる。必要なゲル−生成性重合体
の合計量は望まれる遅延効果に依存しており、そしてそ
れは一般的方法で適当に変えることができる。
性化合物および助剤の一般的組成を有することができ
る。それらは好適には１重量部の無定形の活性化合物、
０.５〜１０重量部の、好適には１〜４重量部の、共沈
物−生成性重合体、特に１５,０００〜１,０００,００
０の平均分子量を有するポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）、および場合により０.０１〜１５.０重量部の、好
適には０.１〜４重量部の、ゲル生成剤、好適にはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含有す
る。調節された放出形を与えるためのその後の処理も同
様に一般的方法により、例えば必要なら１種もしくはそ
れ以上のゲルを生成する重合体を水の存在下で追加使用
することにより、行われる。必要なゲル−生成性重合体
の合計量は望まれる遅延効果に依存しており、そしてそ
れは一般的方法で適当に変えることができる。
【００１４】活性化合物−重合体共沈物の場合には、活
性化合物および重合体を同時に溶解させる有機溶媒が好
適に使用される。活性化合物および重合体を異なる溶媒
の中に別個に溶解させそしてそれらを混合することもで
きる。特に適する溶媒は、各々の炭素数が６までの、特
に４までの、低分子量のハロゲン化された炭化水素類、
ケトン類および／またはアルコール類である。特に興味
あるものは、簡単な方法で除去および再回収できる溶
媒、例えばアセトン、塩化メチレン、クロロホルム、エ
タノール、メタノールおよびイソプロパノールまたはそ
れらの混合物である。
性化合物および重合体を同時に溶解させる有機溶媒が好
適に使用される。活性化合物および重合体を異なる溶媒
の中に別個に溶解させそしてそれらを混合することもで
きる。特に適する溶媒は、各々の炭素数が６までの、特
に４までの、低分子量のハロゲン化された炭化水素類、
ケトン類および／またはアルコール類である。特に興味
あるものは、簡単な方法で除去および再回収できる溶
媒、例えばアセトン、塩化メチレン、クロロホルム、エ
タノール、メタノールおよびイソプロパノールまたはそ
れらの混合物である。
【００１５】適する共沈物生成剤は一般的な重合体、特
に１５,０００〜１,０００,０００の平均分子量を有す
るＰＶＰ、好適には商品名ＫＯＬＬＩＤＯＮ１２ＰＦ、
−１７ＰＦ、−２５、−３０、−９０または−ＶＡ６４
として市販されているそれらの共重合体を含む市販のＰ
ＶＰタイプである。
に１５,０００〜１,０００,０００の平均分子量を有す
るＰＶＰ、好適には商品名ＫＯＬＬＩＤＯＮ１２ＰＦ、
−１７ＰＦ、−２５、−３０、−９０または−ＶＡ６４
として市販されているそれらの共重合体を含む市販のＰ
ＶＰタイプである。
【００１６】適するゲル生成剤も一般的な重合体、好適
には低い、平均的なまたは高い粘度を有するセルロース
エーテル類、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、エチルセルロースおよび／またはポリエチ
レングリコール類である。セルロースエーテル類は放出
−遅延性成分および共沈物生成剤として使用することが
できる。
には低い、平均的なまたは高い粘度を有するセルロース
エーテル類、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、エチルセルロースおよび／またはポリエチ
レングリコール類である。セルロースエーテル類は放出
−遅延性成分および共沈物生成剤として使用することが
できる。
【００１７】共沈物の可能な製造方法は、１重量部の活
性化合物を０.５〜１０重量部の、好適には１〜４重量
部の、共沈物−生成性重合体（ＰＶＰ）および場合によ
りセルロースエーテルと共に両成分が溶解する量の有機
溶媒の中に溶解させるかまたは活性化合物および重合体
の異なる溶液を製造しそしてこれらの溶液を組み合わせ
て１つの溶液を与える方法である。この溶液を０.０１
〜１３重量部の、好適には０.１〜２重量部の、ゲル生
成剤および／または他の助剤の顆粒化のために直接使用
することもでき、或いは他の助剤／ゲル生成剤をこの溶
液中に加えそして有機溶媒を次に除去することもでき
る。溶媒の除去は一般的方法により、例えば７０〜１５
０℃の間の、好適には９０〜１２０℃の間の、高められ
た温度において５〜２００ミリバールの圧力下で行われ
る。一般的な噴霧−乾燥方法もこの目的のために適す
る。必要なら、この乾燥を窒素雰囲気下で行うこともで
きる。乾燥期間は溶媒および他の成分の性質および量に
より決められ、そして３０分間〜３日間の間であってよ
い。乾燥は好適には２〜４８時間内で行われる。得られ
た乾燥共沈物を場合によりさらに乾燥圧縮段階にかけて
例えば約１.５〜３.５ｍｌ／ｇの所望するかさ容量を得
ることもできる。
性化合物を０.５〜１０重量部の、好適には１〜４重量
部の、共沈物−生成性重合体（ＰＶＰ）および場合によ
りセルロースエーテルと共に両成分が溶解する量の有機
溶媒の中に溶解させるかまたは活性化合物および重合体
の異なる溶液を製造しそしてこれらの溶液を組み合わせ
て１つの溶液を与える方法である。この溶液を０.０１
〜１３重量部の、好適には０.１〜２重量部の、ゲル生
成剤および／または他の助剤の顆粒化のために直接使用
することもでき、或いは他の助剤／ゲル生成剤をこの溶
液中に加えそして有機溶媒を次に除去することもでき
る。溶媒の除去は一般的方法により、例えば７０〜１５
０℃の間の、好適には９０〜１２０℃の間の、高められ
た温度において５〜２００ミリバールの圧力下で行われ
る。一般的な噴霧−乾燥方法もこの目的のために適す
る。必要なら、この乾燥を窒素雰囲気下で行うこともで
きる。乾燥期間は溶媒および他の成分の性質および量に
より決められ、そして３０分間〜３日間の間であってよ
い。乾燥は好適には２〜４８時間内で行われる。得られ
た乾燥共沈物を場合によりさらに乾燥圧縮段階にかけて
例えば約１.５〜３.５ｍｌ／ｇの所望するかさ容量を得
ることもできる。
【００１８】このようにして得られる共沈物予備混合物
（premixture）を直接または追加の放出−遅延性成分も
しくは助剤の添加により完成製剤にすることができる。
調節された放出性の調剤を製造する時には、これは例え
ば１重量部の予備混合物を１０重量部までのゲル−生成
性重合体および適宜他の助剤と混合することにより行わ
れる。必要な場合のみ追加のゲル生成剤が使用され、す
なわち、合計量のゲル生成剤が放出速度を調節する。こ
の混合物を次に一般的方法によりさらに処理して錠剤ま
たは他の固体薬用量形を与える。
（premixture）を直接または追加の放出−遅延性成分も
しくは助剤の添加により完成製剤にすることができる。
調節された放出性の調剤を製造する時には、これは例え
ば１重量部の予備混合物を１０重量部までのゲル−生成
性重合体および適宜他の助剤と混合することにより行わ
れる。必要な場合のみ追加のゲル生成剤が使用され、す
なわち、合計量のゲル生成剤が放出速度を調節する。こ
の混合物を次に一般的方法によりさらに処理して錠剤ま
たは他の固体薬用量形を与える。
【００１９】放出−遅延性成分のゲル−生成性重合体と
して挙げられるものは好適には、ヒドロキシエチルセル
ロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣ
ＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）およびエチルセルロ
ース（ＥＣ）である。特に適するセルロース誘導体はＨ
ＰＭＣを基にしたものである。他のゲル生成剤、例えば
アルギン酸ナトリウム、カラゲナン類、ガラクトマンナ
ン、寒天、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム
およびカルボキシポリメチレンまたは澱粉の誘導体、ペ
クチン、キチン、ポリエチレングリコール、ポリビニル
アルコール、アクリルおよびメタクリル酸エステル類の
共重合体並びにそれらの混合物を使用することもでき
る。好適には２０℃における少なくとも１５ｍＰａ−ｓ
-1の２重量／重量％溶液の粘度を有するこれらの重合体
が使用される。
して挙げられるものは好適には、ヒドロキシエチルセル
ロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣ
ＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）およびエチルセルロ
ース（ＥＣ）である。特に適するセルロース誘導体はＨ
ＰＭＣを基にしたものである。他のゲル生成剤、例えば
アルギン酸ナトリウム、カラゲナン類、ガラクトマンナ
ン、寒天、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム
およびカルボキシポリメチレンまたは澱粉の誘導体、ペ
クチン、キチン、ポリエチレングリコール、ポリビニル
アルコール、アクリルおよびメタクリル酸エステル類の
共重合体並びにそれらの混合物を使用することもでき
る。好適には２０℃における少なくとも１５ｍＰａ−ｓ
-1の２重量／重量％溶液の粘度を有するこれらの重合体
が使用される。
【００２０】本発明に従う調節された放出性の製剤は適
切には１個の個別製剤当たり１０〜４００ｍｇの活性化
合物を含有する。調節された放出性の製剤の場合には、
薬用量は１つの個別薬用量当たり２０〜４００ｍｇ、好
適には３０〜１２０ｍｇの活性化合物である。
切には１個の個別製剤当たり１０〜４００ｍｇの活性化
合物を含有する。調節された放出性の製剤の場合には、
薬用量は１つの個別薬用量当たり２０〜４００ｍｇ、好
適には３０〜１２０ｍｇの活性化合物である。
【００２１】本発明に従う調節された放出性の製剤は特
に共沈物中の残存溶媒含有量が高すぎない限り陽性効果
を生ずる。好適には、この残存溶媒含有量は、共沈物の
重量に基づいて、１重量％より多くなくすべきであり、
好適には０.８重量％より少なくすべきである。
に共沈物中の残存溶媒含有量が高すぎない限り陽性効果
を生ずる。好適には、この残存溶媒含有量は、共沈物の
重量に基づいて、１重量％より多くなくすべきであり、
好適には０.８重量％より少なくすべきである。
【００２２】例えば９０ｍｇの無定形ニモジピンを含有
する本発明に従う調節された放出性の共沈物錠剤は非常
に良好な貯蔵安定性を示す。先行技術の知識では、例え
ばニモジピンまたはニフェジピンの如き微溶性活性化合
物用の満足のいくバイオアビリティを有する安定で且つ
小型の遅延−放出性の共沈物を水−不溶性の橋かけ結合
された重合体を用いずに製造できるということは予期さ
れなかった（ＥＰ ０４２９ １８７およびＵＳ ５ １２
８ １４２参照）。
する本発明に従う調節された放出性の共沈物錠剤は非常
に良好な貯蔵安定性を示す。先行技術の知識では、例え
ばニモジピンまたはニフェジピンの如き微溶性活性化合
物用の満足のいくバイオアビリティを有する安定で且つ
小型の遅延−放出性の共沈物を水−不溶性の橋かけ結合
された重合体を用いずに製造できるということは予期さ
れなかった（ＥＰ ０４２９ １８７およびＵＳ ５ １２
８ １４２参照）。
【００２３】例えばニフェジピンおよびニモジピンの如
き感光性の活性化合物の場合には、活性化合物が光によ
り変性しないようにするために次に調節された放出性の
錠剤に光−保護コーテイングを付与すべきである。この
コーテイングは例えばＨＭＰＣ（膜生成剤）、ＰＥＧ
（可塑剤）、二酸化チタンおよび酸化鉄（光−拡散性お
よび吸収性顔料）からなる水性懸濁液を噴霧することに
より行われる。コーテイング工程中に、熱い空気が錠剤
床上に吹き込まれる。
き感光性の活性化合物の場合には、活性化合物が光によ
り変性しないようにするために次に調節された放出性の
錠剤に光−保護コーテイングを付与すべきである。この
コーテイングは例えばＨＭＰＣ（膜生成剤）、ＰＥＧ
（可塑剤）、二酸化チタンおよび酸化鉄（光−拡散性お
よび吸収性顔料）からなる水性懸濁液を噴霧することに
より行われる。コーテイング工程中に、熱い空気が錠剤
床上に吹き込まれる。
【００２４】下記の実施例は本発明の主題を説明するも
のでありそれを限定するものではない。
のでありそれを限定するものではない。
【００２５】
【実施例】活性化合物−共沈物／中間体の製造 実施例１ １ｋｇのニモジピンを２.５ｋｇのＰＶＰ（分子量２９,
０００）と一緒に十分量のアセトン中に溶解させる。ア
セトンを次に高められた温度および減じられた圧力にお
いて除去して０.６％以下の残存溶媒含有量に下げる。
乾燥された共沈物をふるいにかけ、そして得られた微細
粉末を一般的方法によりさらに処理して錠剤を与えるこ
とができる。
０００）と一緒に十分量のアセトン中に溶解させる。ア
セトンを次に高められた温度および減じられた圧力にお
いて除去して０.６％以下の残存溶媒含有量に下げる。
乾燥された共沈物をふるいにかけ、そして得られた微細
粉末を一般的方法によりさらに処理して錠剤を与えるこ
とができる。
【００２６】実施例２ 実施例１と同様にして、１部のニモジピンおよび２.５
部のＰＶＰおよび１部のＨＰＭＣ ５０ ＣＰを含有する
共沈物を製造する。アセトンの代わりにイソプロパノー
ル溶媒を使用する。
部のＰＶＰおよび１部のＨＰＭＣ ５０ ＣＰを含有する
共沈物を製造する。アセトンの代わりにイソプロパノー
ル溶媒を使用する。
【００２７】実施例３ 実施例２と同様にして、ＨＰＭＣ ５０ ＣＰの代わりに
ＨＰＭＣ １５００ ＣＰ重合体を使用する。
ＨＰＭＣ １５００ ＣＰ重合体を使用する。
【００２８】実施例４ 実施例２と同様にして、ＨＰＭＣ ５０ ＣＰの代わりに
ＨＰＭＣ ４０００ ＣＰ重合体を使用する。
ＨＰＭＣ ４０００ ＣＰ重合体を使用する。
【００２９】実施例５ 実施例１と同様にして、２.５ｋｇの平均分子量４５,０
００のＰＶＰを使用する。
００のＰＶＰを使用する。
【００３０】実施例６ 実施例２と同様にして、１.５ｋｇの分子量１,０００,
０００のＰＶＰを使用しそしてさらにイソプロパノール
の代わりにエタノール溶媒を使用する。ＨＰＭＣ ５０
ＣＰを加える前にニモジピンおよびＰＶＰのエタノール
溶液は透明である。
０００のＰＶＰを使用しそしてさらにイソプロパノール
の代わりにエタノール溶媒を使用する。ＨＰＭＣ ５０
ＣＰを加える前にニモジピンおよびＰＶＰのエタノール
溶液は透明である。
【００３１】実施例７ 組成は実施例４の通りである。ニモジピンおよびＰＶＰ
をアセトン中に溶解させるか、またはニモジピンをアセ
トン中にそしてＰＶＰをエタノール中に別個に溶解させ
そしてこれらの溶液を次に混合する。この透明な溶液を
ＨＰＭＣ ４０００ ＣＰとの顆粒化用に使用する。溶媒
を次に一般的方法により除去する。
をアセトン中に溶解させるか、またはニモジピンをアセ
トン中にそしてＰＶＰをエタノール中に別個に溶解させ
そしてこれらの溶液を次に混合する。この透明な溶液を
ＨＰＭＣ ４０００ ＣＰとの顆粒化用に使用する。溶媒
を次に一般的方法により除去する。
【００３２】実施例８ 実施例７と同様にして、ニモジピンの代わりにニフェジ
ピン活性化合物を使用する。
ピン活性化合物を使用する。
【００３３】実施例９ 実施例８と同様にして、１.５ｋｇの分子量１,０００,
０００のＰＶＰを使用する。
０００のＰＶＰを使用する。
【００３４】実施例１０ 実施例８と同様にして、ＨＰＭＣ ４０００ ＣＰの代わ
りにＨＰＭＣ １００,０００ ＣＰ重合体を使用する。
３.０ｋｇのＰＶＰ（分子量２９,０００）を使用する。
りにＨＰＭＣ １００,０００ ＣＰ重合体を使用する。
３.０ｋｇのＰＶＰ（分子量２９,０００）を使用する。
【００３５】実施例１１ 実施例８と同様にして、ＰＶＰの代わりにコポリビドン
／コリドンＶＡ６４共重合体を使用する。
／コリドンＶＡ６４共重合体を使用する。
【００３６】実施例１２ 実施例１と同様にして、アセトンの代わりにエタノール
溶媒を使用しそしてＰＶＰの代わりにＨＰＭＣ １５,０
００ ＣＰ重合体を使用する。
溶媒を使用しそしてＰＶＰの代わりにＨＰＭＣ １５,０
００ ＣＰ重合体を使用する。
【００３７】実施例１３ 実施例１と同様にして、アセトンの代わりにイソプロパ
ノール溶媒を使用する。
ノール溶媒を使用する。
【００３８】実施例１４ 実施例１と同様にして、アセトンの代わりに塩化メチレ
ン溶媒を使用する。
ン溶媒を使用する。
【００３９】実施例１５ 実施例７と同様にして得られた共沈物を減圧（＜３００
ミリバール）下で流動床顆粒器の中で６０〜１２０℃の
間の温度において噴霧顆粒化により調合する。
ミリバール）下で流動床顆粒器の中で６０〜１２０℃の
間の温度において噴霧顆粒化により調合する。
【００４０】実施例１６ 実施例１と同様にして、ニモジピンの代わりにニフェジ
ピン活性化合物を使用しそして２.０ｋｇのＰＶＰ（分
子量２９,０００）を使用する。
ピン活性化合物を使用しそして２.０ｋｇのＰＶＰ（分
子量２９,０００）を使用する。
【００４１】実施例１７ 実施例１と同様にして、ニモジピンの代わりにケトプロ
フェン活性化合物を使用する。
フェン活性化合物を使用する。
【００４２】実施例１８ 実施例１と同様にして、１.５ｋｇの平均分子量１,００
０,０００のＰＶＰを使用する。アセトンの代わりにエ
タノールを使用する。
０,０００のＰＶＰを使用する。アセトンの代わりにエ
タノールを使用する。
【００４３】実施例１９ 実施例１２と同様にして、ＨＰＭＣの代わりにヒドロキ
シプロピルセルロース（ＨＰＣ）重合体を使用する。
シプロピルセルロース（ＨＰＣ）重合体を使用する。
【００４４】実施例２０ 実施例１９と同様にして、ＨＰＣの代わりにメチルセル
ロース（ＭＣ）重合体を使用する。
ロース（ＭＣ）重合体を使用する。
【００４５】実施例２１ 実施例２０と同様にして、ＭＣの代わりにヒドロキシエ
チルセルロース（ＨＥＣ）重合体を使用する。
チルセルロース（ＨＥＣ）重合体を使用する。
【００４６】実施例２２ 実施例１８と同様にして、ニモジピンの代わりにニフェ
ジピン活性化合物を使用する。
ジピン活性化合物を使用する。
【００４７】実施例２３ 実施例５と同様にして、ニモジピンの代わりにニフェジ
ピン活性化合物を使用する。
ピン活性化合物を使用する。
【００４８】実施例２４ 実施例１２と同様にして、ニモジピンの代わりにニフェ
ジピン活性化合物を使用する。
ジピン活性化合物を使用する。
【００４９】実施例２５ 実施例１９と同様にして、ニモジピンの代わりにニフェ
ジピン活性化合物を使用する。
ジピン活性化合物を使用する。
【００５０】実施例２６ 実施例２０と同様にして、ニモジピンの代わりにニフェ
ジピン活性化合物を使用する。
ジピン活性化合物を使用する。
【００５１】実施例２７ 実施例２１と同様にして、ニモジピンの代わりにニフェ
ジピン活性化合物を使用する。
ジピン活性化合物を使用する。
【００５２】放出−遅延性成分の加入および／または相
乗作用付与並びに固体製剤薬用量形としてのその後の処
理 実施例２８ ７５.７６重量部の実施例１に従い得られた共沈物粉末
を２４.０５重量部のＨＰＭＣ−４０００ＣＰと混合し
そして次に０.１９重量部のステアリン酸マグネシウム
と混合し、そしてその後に圧縮して各々が９０ｍｇのニ
モジピンを含有する錠剤を与える。得られた錠剤を次に
コーテイングする。
乗作用付与並びに固体製剤薬用量形としてのその後の処
理 実施例２８ ７５.７６重量部の実施例１に従い得られた共沈物粉末
を２４.０５重量部のＨＰＭＣ−４０００ＣＰと混合し
そして次に０.１９重量部のステアリン酸マグネシウム
と混合し、そしてその後に圧縮して各々が９０ｍｇのニ
モジピンを含有する錠剤を与える。得られた錠剤を次に
コーテイングする。
【００５３】実施例２９ ７４.１２重量部の実施例１に従い得られた共沈物粉末
を２１.７４重量部のＨＰＭＣ−４０００ＣＰ、３.９５
重量部のＨＰＭＣ−１５００ＣＰおよび０.１９重量部
のステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてその後に
圧縮して各々が９０ｍｇのニモジピンを含有する錠剤を
与える。得られた錠剤を実施例２８と同様にしてコーテ
イングする。
を２１.７４重量部のＨＰＭＣ−４０００ＣＰ、３.９５
重量部のＨＰＭＣ−１５００ＣＰおよび０.１９重量部
のステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてその後に
圧縮して各々が９０ｍｇのニモジピンを含有する錠剤を
与える。得られた錠剤を実施例２８と同様にしてコーテ
イングする。
【００５４】実施例３０ ６７.１５重量部の実施例１８に従い得られた共沈物粉
末を３２.６重量部のＨＰＭＣ１５００ＣＰおよび０.２
５重量部のステアリン酸マグネシウムと混合し、そして
その後に圧縮して各々が９０ｍｇのニモジピンを含有す
る錠剤を与える。得られた錠剤を実施例２８と同様にし
てコーテイングする。
末を３２.６重量部のＨＰＭＣ１５００ＣＰおよび０.２
５重量部のステアリン酸マグネシウムと混合し、そして
その後に圧縮して各々が９０ｍｇのニモジピンを含有す
る錠剤を与える。得られた錠剤を実施例２８と同様にし
てコーテイングする。
【００５５】実施例３１ ８４.２重量部の実施例２に従い得られた共沈物粉末を
１５.６重量部のＨＰＭＣ−４０００ＣＰと混合し、乾
燥形態に圧縮し、ふるいにかけそして次に０.２重量部
のステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてその後に
圧縮して錠剤を与える。得られた錠剤を次にコーテイン
グする。
１５.６重量部のＨＰＭＣ−４０００ＣＰと混合し、乾
燥形態に圧縮し、ふるいにかけそして次に０.２重量部
のステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてその後に
圧縮して錠剤を与える。得られた錠剤を次にコーテイン
グする。
【００５６】実施例３２ ５３.８重量部の実施例２３に従い得られた共沈物粉末
を４１重量部のＨＰＭＣ−４０００ＣＰおよび５重量部
のラクトースおよび０.２重量部のステアリン酸マグネ
シウムと混合し、そしてその後に圧縮して錠剤を与え
る。得られた錠剤を次にコーテイングする。
を４１重量部のＨＰＭＣ−４０００ＣＰおよび５重量部
のラクトースおよび０.２重量部のステアリン酸マグネ
シウムと混合し、そしてその後に圧縮して錠剤を与え
る。得られた錠剤を次にコーテイングする。
【００５７】実施例３３ ４９.９重量部の実施例１６に従い得られた共沈物粉末
を同量のＨＰＭＣ−１５,０００ＣＰおよび０.２重量部
のステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてその後に
圧縮して錠剤を与える。得られた錠剤を次にコーテイン
グする。
を同量のＨＰＭＣ−１５,０００ＣＰおよび０.２重量部
のステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてその後に
圧縮して錠剤を与える。得られた錠剤を次にコーテイン
グする。
【００５８】実施例３４ ８８重量部の実施例１０に従い得られた共沈物粉末を１
１.７重量部のＨＰＭＣ１００,０００ＣＰおよび０.３
重量部のステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてそ
の後に圧縮して錠剤を与える。得られた錠剤を次にコー
テイングする。
１.７重量部のＨＰＭＣ１００,０００ＣＰおよび０.３
重量部のステアリン酸マグネシウムと混合し、そしてそ
の後に圧縮して錠剤を与える。得られた錠剤を次にコー
テイングする。
【００５９】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００６０】１.０.５〜１０重量部の約１５,０００〜
１,０００,０００の平均分子量を有するポリビニルピロ
リドンまたは他の共沈物生成性重合体中の共沈物として
の１重量部の無定形の活性化合物、並びに適宜本質的に
０.０１〜１５.０重量部のゲル−生成性重合体からなる
放出−遅延性成分、並びに適宜他の助剤および添加剤を
含んでなる、長期にわたり持続する調節された放出性お
よび高い貯蔵安定性を有する経口的に投与可能な固体製
剤。
１,０００,０００の平均分子量を有するポリビニルピロ
リドンまたは他の共沈物生成性重合体中の共沈物として
の１重量部の無定形の活性化合物、並びに適宜本質的に
０.０１〜１５.０重量部のゲル−生成性重合体からなる
放出−遅延性成分、並びに適宜他の助剤および添加剤を
含んでなる、長期にわたり持続する調節された放出性お
よび高い貯蔵安定性を有する経口的に投与可能な固体製
剤。
【００６１】２.活性化合物が無定形で１.０〜４重量部
の約１５,０００〜１００,０００の平均分子量を有する
ポリビニルピロリドンとの共沈物として存在することを
特徴とする、上記１に従う経口的に投与可能な固体製
剤。
の約１５,０００〜１００,０００の平均分子量を有する
ポリビニルピロリドンとの共沈物として存在することを
特徴とする、上記１に従う経口的に投与可能な固体製
剤。
【００６２】３.放出−遅延性成分として、それが０.１
〜１０重量部のゲル−生成性セルロースエーテルを含有
することを特徴とする、上記１に従う経口的に投与可能
な固体製剤。
〜１０重量部のゲル−生成性セルロースエーテルを含有
することを特徴とする、上記１に従う経口的に投与可能
な固体製剤。
【００６３】４.それがジヒドロピリジン群からの活性
化合物を含有することを特徴とする、上記１に従う経口
的に投与可能な固体製剤。
化合物を含有することを特徴とする、上記１に従う経口
的に投与可能な固体製剤。
【００６４】５.０.５〜１０重量部の約１５,０００〜
１,０００,０００の平均分子量を有するポリビニルピロ
リドンおよび１重量部の活性化合物を適当な有機溶媒の
中に溶解させ、そしてこの溶液を直接０.０１〜１５.０
重量部のゲル−生成性重合体および／または他の助剤の
顆粒化のために使用するか、或いは該ゲル生成剤および
／または助剤をこの溶液中に懸濁させそして溶媒を次に
一般的方法により除去し、そして得られる共沈物予備混
合物を一般的方法により必要に応じて他の助剤を用いて
適当な固体製剤に転化させることを特徴とする、上記１
に従う製剤の製造方法。
１,０００,０００の平均分子量を有するポリビニルピロ
リドンおよび１重量部の活性化合物を適当な有機溶媒の
中に溶解させ、そしてこの溶液を直接０.０１〜１５.０
重量部のゲル−生成性重合体および／または他の助剤の
顆粒化のために使用するか、或いは該ゲル生成剤および
／または助剤をこの溶液中に懸濁させそして溶媒を次に
一般的方法により除去し、そして得られる共沈物予備混
合物を一般的方法により必要に応じて他の助剤を用いて
適当な固体製剤に転化させることを特徴とする、上記１
に従う製剤の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレアス・オーム ドイツ41468ノイス・ザンクト−ゲオルク −シユトラーセ36 (72)発明者 ペーター・クルカ ドイツ40764ランゲンフエルト・シユリー パーシユトラーセ22 (72)発明者 ゲルト・トツペル ドイツ51519オーデンタール・ハイデベー ク７
Claims (2)
- 【請求項１】 ０.５〜１０重量部の約１５,０００〜
１,０００,０００の平均分子量を有するポリビニルピロ
リドンまたは他の共沈物生成性重合体中の共沈物として
の１重量部の無定形の活性化合物、並びに適宜本質的に
０.０１〜１５.０重量部のゲル−生成性重合体からなる
放出−遅延性成分、並びに適宜他の助剤および添加剤を
含有することを特徴とする、長期にわたり持続する調節
された放出性および高い貯蔵安定性を有する経口的に投
与可能な固体製剤。 - 【請求項２】 ０.５〜１０重量部の約１５,０００〜
１,０００,０００の平均分子量を有するポリビニルピロ
リドンおよび１重量部の活性化合物を適当な有機溶媒の
中に溶解させ、そしてこの溶液を直接０.０１〜１５.０
重量部のゲル−生成性重合体および／または他の助剤の
顆粒化のために使用するか、或いは該ゲル生成剤および
／または助剤をこの溶液中に懸濁させそして溶媒を次に
一般的方法により除去し、そして得られる共沈物予備混
合物を一般的方法により必要に応じて他の助剤を用いて
適当な固体製剤に転化させることを特徴とする、請求項
１に従う製剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19515972.1 | 1995-05-02 | ||
| DE1995115972 DE19515972A1 (de) | 1995-05-02 | 1995-05-02 | Arzneizubereitungen mit kontrollierter Freisetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08301789A true JPH08301789A (ja) | 1996-11-19 |
Family
ID=7760805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8132548A Pending JPH08301789A (ja) | 1995-05-02 | 1996-05-01 | 活性化合物の調節された放出性を有する製剤およびそれらの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0740934A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08301789A (ja) |
| CA (1) | CA2175293A1 (ja) |
| DE (1) | DE19515972A1 (ja) |
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| WO2004113451A1 (ja) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 難溶性物質と水溶性高分子との共沈物およびその製造方法 |
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| DE19747261A1 (de) | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
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| IT1187750B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di compresse,anche a rilascio prolungato,di iscsorbide-5-mononitrato stabilizzato e formulazioni cosi' ottenute |
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- 1996-05-01 JP JP8132548A patent/JPH08301789A/ja active Pending
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