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Feste, schnellfreisetzende Arzneizubereitungen mit
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Dihydropyridinen und Verfahren zu ihrer Herstellung Die vorliegende
Erfindung betrifft spezielle schnellresorbierbare feste Arzneizubereitungen, die
Dihydropyridine und Polyvinylpyrrolidon enthalten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Nifedipin (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester)
ist ein bekannter kreislaufbeeinflussender Wirkstoff aus der Stoffklasse der Dihydropyridine
(vgl. britisches Patent 1 173 862). Aufgrund seiner extremen Lichtempfindlichkeit
sowie seiner extrem niedrigen Löslichkeit in wäßrigen Medien treten bei der galenischen
Zubereitung von Arzneispezialitäten eine Reihe von Schwierigkeiten auf, wie aus
zahlreichen Patentanmeldungen und Patenten zur spezielle Formulierungen dieses Wirkstoffes
ersichtlich ist.
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Das US-Patent 3 784 684 betrifft z.B. spezielle Gelatinebeißkapseln,
die Nifedipin in gelöster Form enthalten, um die Coronarwirkung von Nifedipin vorteilhaft
zu. nutzen.
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In dem Britischen Patent 1 456 618 werden feste Arzneizubereitungen
beschrieben und beansprucht, die eine gute Bioverfügbarkeit des Nifedipins gewährleisten
soll.
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In der DT-OS 2 822 882 werden ebenfalls feste Arzneizubereitungen
beschrieben, bei denen durch den Einsatz bestimmter Lösungsmittel und oberflächenaktiver
Substanzen die Schwerlöslichkeit von Nifedipin kompensiert werden soll.
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Auch in der EP-OS 1 247 soll die Resorbierbarkeit von Nifedipin durch
die Verwendung von Polyethylenglykol (PEG) und bestimmter poröser Trägersubstanzen
verbessert werden. In dieser Anmeldung wird auch beschrieben, daß die schlechte
Löslichkeit von Nifedipin ausgeglichen werden kann, durch die Bildung von Copräzipitaten
aus Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon (PVP), in der das Nifedipin in amorpher Form
vorliegt.
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Diese Copräzipitate werden hergestellt durch Lösen von Nifedipin und
PVP in organischen Lösungsmitteln mit anschließender Verdampfung des Lösungsmittels
um eine glasige Masse zu erhalten (vgl. DT-OS 2 822 882).
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Eine solche Verdampfung des organischen Lösungsmittels läßt sich technisch
nur mit großem Aufwand durchführen, da die PVP-Masse die organischen Lösungsmittel
stark bindet und kurz vor dem Trocknen sehr viskos wird. Es entsteht eine voluminöse
schaumige Masse, die kurz vor Ende der Trocknung sehr zäh ist, nicht mehr gerührt
werden
kann und nur schwierig weiterverarbeitet werden kann. Ein weiterer Nachteil bei
der Verwendung von üblichen PVP-Copräzipitaten bei der Tablettenherstellung ist
die Tatsache, daß dieses Copräzipitat sich mit anderen Hilfsstoffen nur mischen
läßt, aber nicht mehr ohne weiteres mit wäßrigen Lösungen granuliert werden kann.
Eine solche einfache Mischung zwischen dem PVP-Copräzipitat und anderen Hilfsstoffen
neigt jedoch zu Entmischungen bei der weiteren maschinellen Verarbeitung, z.B. zu
Tabletten oder beim Abfüllen in Kapseln. Dies kann letztlich zu Arzneizubereitungen
mit sehr unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in den einzelnen Tabletten oder Kapseln
fuhren (mangelnde "Content Uniformity"), was bei einer hochwirksamen Substanz wie
Nifedipin äußerst unerwünscht ist. Darüber hinaus sind die zur Auswahl stehenden
zusätzlichen Hilfsstoffe sehr begrenzt, insbesondere für die Tablettenherstellung
weil PVP gleichzeitig als Bindemittel wirkt und durch die Anwesenheit von größeren
Mengen von PVP (30-100 mg pro Tablette oder Kapsel) der Zerfall der Tabletten bzw.
Kapseln verhindert wird.
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Nimodipin (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-pyridin-3-B-methoxyethylester-5-isopropylester)
ist ebenfalls ein bekanntes cerebral wirkendes Dihydropyridin (vergl. DOS 2 815
578). Auch diese Verbindung läßt sich aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften
nur schwierig zu galenischen Zubereitungsformen verarbeiten. Nimodipin ist z.B.
in wäßrigen Medien noch wesentlich schlechter löslich als Nifedipin.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue feste, schnellfreisetzende
Zubereitungen mit Dihydropyridinen und Verfahren zu ihrer Herstellung, die diese
Nachteile bisher bekannter Zubereitungen nicht mehr aufweisen. Sie betrifft insbesondere
schnell resorbierbare, feste Arzneizubereitungen mit gleichmäßigem Wirkstoffgehalt,
dessen relative Standardabweichung höchtens 3 %, insbesondere höchstens 2,5 % beträgt,
enthaltend 1 Gew.-Teil Dihydropyridin, 2,0 - 6,0 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren
Molekulargewicht von 15000 - 50000 und absorptionsfähige Trägerstoffe aus der Gruppe,
3,5 - 15 Gew.-Teile Cellulose, 0,25 - 4,0 Gew.-Teile Stärke und 0,25 - 4,0 Gew.-Teile
quervernetztes unlösliches PVPP, sowie gegebenenfalls weitere übliche Hilfs- und
Trägerstoffe.
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Die Herstellung dieser festen Arzneizubereitungen erfolgt, indem man
1 Gew.-Teil Dihydropyridin und 2 - 6 Gew.-Teile PVP in einer geringen Menge organischer
Lösungsmittel, in denen sich die beiden festen Bestandteile gerade noch lösen lassen,
auflöst und diese Lösung mit 4 - 23 Gew.-Teilen, insbesondere mit 5,25 - 17 Gew.-Teilen
fester Trägerstoffe mit großer Absorptionsfähigkeit granuliert, und dieses Granulat
gegebenenfalls anschließend mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zu festen Arzneizubereitungen
weiterverarbeitet.
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Als organische Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Ethanol,
Aceton, Methylenchlorid und Chloroform, sowie insbesondere Gemische dieser Lösungsmittel.
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Sie werden vorzugsweise in eine Menge von 2-20 ins-
besondere
von 8 - 16 Gewichtsteilen, bezogen auf das Dihydropyridin eingesetzt.
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Als fester Trägerstoff mit großer Absorptionsfähigkeit eignet sich
besonders eine Pulvermischung aus 4 - 12 Gew.-Teilen Cellulose, 0,25 - 2,0 Gew.-Teilen
Stärke und 1 - 3 Gew.-Teilen quervernetztes unlösliches PVPP.
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Als übliche Hilfs- und Trägerstoffe, die zur Weiterverarbeitung zu
festen Arzneizubereitungen verwendet werden können, seien vorzugsweise genannt:
Milchzucker, Puderzucker, Mannit, Glykokoll und Calciumcarbonat.
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Als feste Arzneizubereitungen seien vorzugsweise genannt: Tabletten,
Pillen, Dragees, Granulate, Pulver, Kapseln und Sachets.
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Es war nicht vorhersehbar, daß die so erhaltenen Arzneizubereitungen
eine sehr gute Bioverfügbarkeit und gleichzeitig eine gute Content-Uniformity besitzen.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Granulate, bestehend aus der
mit Wirkstoff-PVP-Lösung benetzten Pulvermischung, lassen sich problemlos trocknen,
sieben, weiterverarbeiten, mit anderen Hilfs- und Trägerstoffen vermischen und zu
Tabletten pressen.
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Im Hinblick auf die aus dem Stand der Technik bekannten zahlreichen
Versuche geeignete Arzneizubereitungen mit Dihydropyridin herzustellen, war es nicht
vorhersehbar, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren, welches
leicht
und ohne technischen Aufwand durchgeführt werden kann, neue und wertvolle Arzneizubereitungen
mit diesen Wirkstoffen erhalten werden, die sich durch eine gute Bioverfügbarkeit
auszeichnen, und deren Wirkstoffgehalt nur eine maximale Standardabweichung von
3 %, insbesondere von 2,5 % beträgt (vgl. das Lehrbuch: Pharmazeutische Technologie,
herausgegeben von Sucker, Fuchs und Speises, Seite 32 bis 37 sowie US Pharmacopoea
XX, Seite 955 bis 957).
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Zum Nachweis der vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten
besten Zubereitungen wurden gemäß den Beispielen A bis F Tabletten nach herkömmlichen
Methoden hergestellt, in dem zunächst ein festes Copräzipitat aus Nifedipin und
PVP durch Abdampfen des Lösungsmittels hergestellt wurde und dieses feste Granulat
dann mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen gemischt bzw. granuliert und zu festen
Tabletten weiterverarbeitet wurde. In den erfindungsgemäßen Beispielen 1 bis 8 wurde
dagegen das Copräzipitat aus Nifedipin und PVP bzw. aus Nimodipin und PVP nicht
isoliert, sondern als Lösung mit einer Mischung fester Trägerstoffe granuliert und
dieses Granulat anschließend in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt.
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Die folgende Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen festen Formulierungen
sehr schnell und vollständig resorbiert werden (gute Freisetzung) und gleichzeitig
nur eine sehr geringe relative Standardabweichung des Wirkstoffgehalts zeigen (gute
Content Uniformity).
Tabelle Beispiele nach bekannten Methoden
Erfindungsgemäße Beispiele Beispiel Nr. A B C D E F 1 2 3 4 Standardabweichung 1,7
% 1,0 % 1,1 % 1,7 % - - 1,0 % 0,7 % 0,7 % 0,8 % der Tabletttengewichte Abweichung
des 8,86- 8,04- 8,75- 8,44- 10,01- 9,55- 10,03- 10,30- 10,49 9,98-Nifedipingehaltes
10,12 10,32 10,15 9,65 10,83 10,03 10,31 10,55 10,81 10,53 in mg in Einzeltabletten
(10 Tabletten) Standardabweichung 4,1 % 6,7 % 5,1 % 4,7 % 2,4 % 1,8 % 1,0 % 0,774
% 1,088 % 1,413 % des Nifedipingehaltes pro Tablette Nifedipin-Frei- ca.10' ca.10'
ca.10' ca.10' <10' 30'-40' <5' <10' <10' <10' setzung* 50 % freigesetzt
nach Minuten * Die Freisetzungsprüfung erfolgt nach der USP-Padelle-Methode.
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Beispiele für die Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen nach
bekannten Methoden Die Ansätze der Beispiele A bis F sowie Beispiel 1 sind auf die
Herstellung von jeweils 10 000 Tabletten bezogen.
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Die Beispiele 2 bis 4 sind jeweils 15.000 Tabletten berechnet.
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Beispiel A 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 (mittleres Molgewicht
25 000) werden in 1500 g Methylenchlorid gelöst. Beim Verdampfen des Lösungsmittels
entsteht zunächst eine sehr viskose nicht rührfähige Masse, die nach einiger Zeit
in eine schaumige glasige Masse übergeht. Dieses Copräzipitat wird über ein Oszillationssieb
auf eine maximale Korngröße von 1,0 mm gebracht. In einem separaten Arbeitsgang
wird aus 1050 g Avicel (Cellulose), 350 g Maisstärke und 50 g mit Wasser verkleisteter
Maisstärke ein Granulat hergestellt. Dieses Granulat wi?rd mit 500 g des Nifedipincopräzipitates,
mit 4 g Magnesiumstearat und 246 g unlöslichem quervernetztem PVPP gemischt. Aus
dieser Mischung werden Tabletten mit einem Gewicht von 220 mg hergestellt, die einen
mittleren Nifedipingehalt von 10 mg haben.
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Beispiele B und C Die in gleicher Weise wie unter A hergestellten
Copräzipitate werden über ein Oszillationssieb auf eine maximale Korngröße von 0,8
mm bei Beispiel B bzw. 0,6 mm bei Beispiel C gebracht und anschießend in gleicher
Weise wie Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet.
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Beispiel D Das analog Beispiel A hergestellte Copräzipitat wird mittels
einer Hammermühle zerkleinert und anschließend wie im Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet.
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Beispiel E 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1200 g Methylenchlorid
gelöst und die Lösung unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Copräzipitat wird direkt
mit einem Granulat, welches aus 100 g Cellulose, 450 g Stärke und 50 g mit Wasser
verkleisterter Stärke hergestellt wurde, und mit 5 g Magnesiumstearat, 195 g Stärke
und 200 g unlöslichem Polyvinylpyrrolidon vermischt und dieses Gemisch dann zu 240
mg schweren Tabletten gepreßt.
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Beispiel F Ein analog Beispiel E hergestelltes Copräzipitat wurde
unmittelbar mit dem Gemisch aus Cellulose und Stärke gemischt und mit der verkleisterten
Stärke, d.h. wäßrig granuliert. Und anschließend analog Beispiel E zu Tabletten
gepreßt. Die so hergestellten Tabletten besitzen zwar eine verbesserte Content Uniformity,
ergeben aber unbefriedigende Freisetzungswerte.
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Ausführungsbeispiele nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Beispiel
1 100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1800 Methylenchlorid gelöst. In einem
Granuliergerät werden 1050 g Cellulose, 200 g Stärke und 100 g unlösliches PVPP
trocken gemischt und mit der Nifedipin-PVP-Lösung granuliert. Das erhaltene feuchte
Granulat wird getrocknet und gesiebt, dann werden 146 g unlösliches PVPP, 200 g
Stärke und 4 g Magnesiumstearat zugegeben, gemischt und diese Mischung zu Tabletten
von 220 mg gepreßt. Diese Tabletten zeichnen sich durch eine sehr gute Content Uniformity
und vorteilhafte Freisetzung aus.
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Beispiel 2 Analog Beispiel 1 werden 150 g Nifedipin und 600 g PVP
25 in 1800 g Methylenchlorid gelöst und diese Lösung direkt mit einer Mischung von
1575 g Avice (mikrokristalline Cellulose) und 600 g Maisstärke granuliert. Nach
Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 369
g unlöslichem PVPP vermischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.
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Beispiel 3 Analog Beispiel 2 wurden 150 g Nifedipin und 600 g
PVP
25 in 2200 g Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung
von 1575 g mikrokristalliner Cellulose 600 g Maisstärke und 300 g unlösliches PVPP
granuliert. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat
und 69 g unlösliches PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.
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Beispiel 4 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 wurden in 2100 g Methylenchlorid
gelöst. Diese Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung aus 1575 g mikrokristalliner
Cellulose, 600 g Maisstärke und 150 g unlösliches PVPP benutzt. Nach Trocknung und
Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 219 g unlöslichen
PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.
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Beispiel 5 Folgende Mengen sind für die Herstellung von 100.000 Tabletten
mit je 10 mg Nifedipin berechnet: 1 kg Nifedipin und 4 gk PVP 25 wurden in 7 kg
Aceton gelöst. Die Lösung wurde zur Granulation einerschung von 10,5 kg mikrokristalliner
Cellulose (Avice 2 kg Stärke und 1 kg unlöslichem PVPP benutzt. Die Masse wurde
unter Vakuum getrocknet, gesiebt und mit 1,46 kg unlöslichem PVPP, 2 kg Stärke und
0,04 kg Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wurde zu Tabletten
von
220 mg Gewicht und einem Durchmesser von 9 mm gepreßt. 20 kg Tabletten wurden besprüht
mit einer Suspension aus 0,3 kg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,1 kg Polyethylenglykol
4000, 0,09 kg Titandioxid, 0,01 kg rotes Eisenoxid in 6,17 kg Wasser.
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Beispiel 6 Folgende Mengen sind für die Herstellung von 250.000 Tabletten
mit je 20 mg Nifedipin berechnet: 5 kg Nifedipin und 20 kg PVP 25 wurden gelöst
in einer Mischung aus 35 kg Aceton und 10 kg Methylenchlorid.
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Die Lösung wurde zur Granulation einer Mischung aus 52,5 kg mikrokristalliner
Cellulose, 10 kg Stärke und 5 kg unlöslichem PVPP benutzt. Nach Trocknung unter
Vakuum und Siebung wurden 7,3 kg unlösliches PVPP, 10 kg Stärke und 0,2 kg Magnesiumstearat
zugemischt. Die Mischung wurde zu Tabletten von 440 mg Gewicht gepreßt.
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100 kg Tabletten wurden lackiert durch Besprühen mit einer Suspension
aus 1,5 kg Hydroxypropylmethylcellulose, 0,5 kg PEG 4000, 0,4 kg Titandioxid, 0,1
kg rotes Eisenoxid und 30,83 kg Wasser.
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Beispiel 7 Folgende Mengen sind für die Herstellung von 20.000 Tabletten
mit je 30 mg Nimodipin berechnet: 0,6 kg Nimodipine und 1,5 kg PVP 25 wurden in
1,4 kg Aceton gelöst. Die Lösung wurde zur Granulation einer Mischung von 2,85 kg
mikrokristalline Cellulose,
0,150 kg Stärke und 0,6 kg unlöslichem
PVPP benutzt.
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Die Masse wurde unter Vakuum getrocknet, gesiebt und mit 0,288 kg
unlöslichem PVPP, 0,566 kg Stärke und 0,011 kg Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung
wurde zu Tabletten von 330 mg Gewicht und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. 6
kg Tabletten wurden lackiert durch Besprühen mit einer Suspension aus 0,225 kg Hydroxypropylmethylcellulose,
0,075 kg Polyethylenglykol 4000 und 0,075 kg Titandioxid in 4,625 kg Wasser. Die
Einzeltablettenanalysen des Gehalts an Nimodipin lagen zwischen 29,78 mg und 31,18
mg mit einer relativen Standardabweichung von 1,156 %.
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Beispiel 8 Ein Ansatz von 26,4 kg Tablettenmischung, ausreichend für
60.000 Tabletten mit je 40 mg Nimodipin wurde folgendermaßen hergestellt: 2,4 kg
Nimodipin und 6,0 kg PVP 25 wurden in 5,76kg Aceton solange gerührt bis eine klare
viskose Lösung vorlagt. In einem Granuliergerät wurden 11,4 kg mikrokristalline
Cellulose, 0,6 kg Stärke und 2,4 kg unlösliches PVPP gemischt. Anschließend wurde
die oben angegebene Nimodipin enthaltende Lösung zugegeben. Nach Granulierung dieser
Lösung mit den Pulverbestandteilen wurde die Masse im Vakuum getrocknet und anschließend
durch Sieben auf eine mittlere Korngröße von 1,0 mm Durchmesser gebracht. Hierzu
wurden 2,4 kg Stärke, 1,152 kg unlösliches PVPP und 0,48 kg Magnesiumstearat gemischt.
Aus der Mischung wurden Tabletten mit einem
Gewicht von 440 mg
gepreßt. 24 kg dieser Tabletten wurden durch Besprühen mit einer Suspension aus
0,54 kg Hydroxypropyl-methylcellulose, 0,18 kg Polyethylenglykol 4000 und 0,18 kg
Titandioxid in 11,1 kg Wasser lackiert. Der mittlere Gehalt an Nimodipin in den
Einzeltabletten betrug 40,5 mg. Die relative Standardabweichung lag bei 2,21 %.