DE1467919C

DE1467919C - Verwendung des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure in festen Arzneizubereitungsformen mit Depot-Wirkung

Info

Publication number: DE1467919C
Application number: DE19651467919
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Gaunt, William Eric, Hackensack, N.J. (V.StA.)
Priority date: 1964-09-18
Filing date: 1965-09-18
Publication date: 1973-03-15

Description

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12 Stunden im in vitro-Test ein gutes Indiz für eine Eigenschaften des Aluminiumsalzes sind die Basis brauchbare Wirkstoffabgabe in vivo darstellt. Es für die vorliegende Erfindung bei der Herstellung von wurde jedoch festgestellt, daß dies bei festen Arznei- festen Arzneimittelzubereitungsformen mit verzögerter mittelzubereitungen mit hochdosierten wasserunlös- Wirkstoffabgabe, die in hoher Konzentration wasserlichen Arzneistoffen nicht zutrifft. Wirksame Blut- 5 unlösliche Arzneistoffe enthalten,
konzentrationen über einen Zeitraum von 12 Stunden Zur Modifizierung der Sprödigkeitseigenschaften werden nur dann erhalten, wenn bei in dem in vitro- des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure können Test die Wirkstoffabgabe sich über einen Zeitraum diesem erfindungsgemäß noch filmbildende Polymere von ungefähr 5 Stunden erstreckt. Arzneimittel mit einverleibt werden, wie Polyvinylpyrrolidon, PoIyin vitro-Freigaben von 8 bis 12 Stunden liefern keine io vinylalkohol, Carboxypolymethylen, Äthylcellulose, therapeutisch wirksame Konzentration im Blut, da Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder PoIydie Freigabe der Arzneistoffe im Körper zu langsam vinylacetat. Bei der Verwendung derartiger Polymere verläuft. bei der Herstellung von Überzügen aus dem Alumi-

Die Herstellung wirksamer, fester Arzneimittel- niumsalz werden dessen Wasserlöslichkeitseigenschaf-

aubereitungen mit verzögerter Wirkstoff abgabe, die 15 ten modifiziert, und die Überzüge werden weniger

wasserunlösliche Arzneistoffe in hoher Konzentration spröde,

enthalten, ist schwierig und aufwendig. Erfindungsgemäß wurde auch festgestellt, daß man

Die benötigte Wirkstoffkonzentration ist so hoch, die Eigenschaften des Überzugs aus dem Aluminiumdaß nur relativ geringe Mengen von die Wirkstoff- salz noch modifizieren kann, wenn man dem Alumiabgabe beeinflussenden Mitteln verwendet werden 20 niumsalz geringe Mengen einer lösungsmittellöslichen können, wenn die Verabreichungsform noch vom oberflächenaktiven Verbindung, wie Polyoxyäthylen-Patienten ohne Schwierigkeiten eingenommen werden sorbitanmonooleat oder das Natriumsalz des Sulfokann. Außerdem müssen diese Wirkstoffabgaberegler bernsteinsäuredioctylesters, einverleibt,
so beschaffen sein, daß sich die Löslichkeitseigen- Die Abscheidung des Aluminiumsalzes der O-Aceschaften des Arzneistoffes steuern lassen und beim 25 tylsalicylsäure in Form eines Überzuges auf der Oberin vitro-Test die Wirkstoffabgabe nicht länger als fläche eines Arzneistoffes durch Lösen des Alumiungefähr 5 Stunden beträgt. niumsalzes in einem geeigneten Lösungsmittel, Zugabe

Die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende des Arzneistoffes zu der Lösung und Verdampfen

Aufgabe kann überraschenderweise dadurch in ein- des Lösungsmittels ändert signifikant die Geschwindig-

facher Weise gelöst werden, daß man zur Herstellung 3° keit, mit der der Arzneistoff sich in einer wäßrigen

fester Arzneimittelzubereitungsformen mit verzögerter Lösung löst. Diese Wirkung des Aluminiumsalzes

Wirkstoffabgabe das Aluminiumsalz der O-Acetyl- kann in einfacher Weise durch Zusatz entweder eines

salicylsäure als Wirkstoffabgaberegler verwendet. lösungsmittellöslichen, filmbildenden Polymers und

Gegenstand der Erfindung sind somit feste Arznei- bzw. oder einer lösungsmittellöslichen, oberflächen-

mittelzubereitungsformen mit hohem Wirkstoffgehalt 35 aktiven Verbindung zur Lösung des Aluminiumsalzes

in Depotform, die dadurch gekennzeichnet sind, daß modifiziert werden.

sie einen Film aus dem Aluminiumsalz der O-Acetyl- Die löslichkeitssteuernden Eigenschaften des Über-

salicylsäure, der durch Auflösen dieses Salzes in zuges aus dem Aluminiumsalz auf der Oberfläche der

Methylenchlorid oder Chloroform und Verdampfen Arzneistoffe können bereits dann erhalten werden,

des Lösungsmittels hergestellt worden ist, als die 40 wenn man den Arzneistoff in einer Teilchengröße von

.Wirkstoffabgabe verzögernde Komponente enthält. 0,177 bis 0,25 mm mit dem Aluminiumsalz einer

Das Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure ist Teilchengröße von höchstens 0,074 mm gründlich bekanntlich in Wasser und zahlreichen organischen vermischt und anschließend zu Tabletten verpreßt. Lösungsmitteln unlöslich. Überraschenderweise ist Dieses einfache Vermischen und Verpressen ermögdieses Salz jedoch z. B. in Methylenchlorid und 45 licht jedoch keine besonders gute Regelung der Wirk-Chloroform löslich. Die Lösungsgeschwindigkeit in Stoffabgabegeschwindigkeit, wie sie durch Modifidiesen Lösungsmitteln ist allerdings sehr gering. zieren des Aluminiumsalzes mit einem filmbildenden Deshalb sollte man vermuten, daß das Aluminiumsalz Polymer und bzw. oder mit einer lösungsmitteltatsächlich in den genannten Lösungsmitteln un- löslichen, oberflächenaktiven Verbindung erreicht löslich ist. Überraschenderweise lassen sich jedoch in 50 werden, kann. Das einfache Vermischen des Arznei-Chloroform oder Methylenchlorid ziemlich konzen- stoffes mit dem Aluminiumsalz und anschließendes trierte, klare und etwas viskose Lösungen herstellen. Verpressen ist jedoch besonders geeignet zur Her-Es konnten 60 g des Aluminiumsalzes in 100 ml stellung von O-Acetylsalicylsäuretabletten mit ver-Methylenchlorid gelöst werden. zögerter Wirkstoffabgabe, weil derartige Zubereitungs- ;,,; Wenn normalerweise eine Lösung einer chemischen 55 formen sich durch besonders hohe Stabilität aus-Icristallinen Verbindung eingedampft wird, erfolgt zeichnen. Es ist bekannt, daß O-Acetylsalicylsäure sehr .Kristallisation, sobald die Sättigungskonzentration empfindlich ist und mit Vorsicht behandelt werden erreicht und überschritten ist. Beim Eindampfen der muß, um eine Spaltung in Salicylsäure und Essigsäure Chloroform- oder der Methylencbloridlösung des zu vermeiden. Beim Granulieren von O-Acetylsalicyl-Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure erfolgt je- 60 säure mit Granulierungsmittel in wäßrigen oder -doch keine Kristallisation des Salzes; es bleibt in flüchtigen Lösungsmitteln können Bedingungen auf-Lösung und hinterbleibt als ein glänzender, leuch- treten, die die Stabilität der O-Acetylsalicylsäure tender, glitzernder Überzug auf der Oberfläche des schädlich beeinflussen. Deshalb werden solche Be-. Behälters, in dem die Lösung vorlag. Dieser Überzug dingungen, wenn irgend möglich, vermieden,
,ist in Wasser ebensowenig löslich, wie das Ursprung- 65 Bei der Herstellung von festen Arzneimittelzubereilich eingesetzte Aluminiumsalz. Dieser Überzug aus tungsformen, die O-Acetylsalicylsäure in hoher Kon-.dem Aluminiumsalz ist ziemlich spröde. Die uner- zentration als Arzneistoff enthalten, ist es somit auf ^wartete Lösungsmittellöslichkeit und die filmbildenden einfache Weise möglich, durch Verwendung des

Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure ein stabiles Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe zu schaffen. Dieses Arzneimittel bietet den zusätzlichen Vorteil, daß ein Teil des Wirkstoffs durch das Material beigesteuert wird, das zur Regelung des Wirkstoffabgabebildes verwendet wird.

Die Erfindung ist nicht nur zur Herstellung von O-Acetylsalicylsäure enthaltenden festen Arzneimitteln geeignet, sondern es können auch andere Arzneistoffe, wie 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat, Nicotinsäure, Phenacetin, Acetaminophenol, Sulfonamide, Aluminiumhydroxid und andere wasserunlösliche Antacida, Tetracyclin und wasserunlösliche Penicillinsalze zu festen Arzneimittelzubereitungsformen mit Depot-Wirkung verarbeitet werden, die den Arzneistoff in hoher Konzentration enthalten. Selbstverständlich können mit Hilfe des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure auch Kombinationspräparate mit verzögerter Wirkstoffabgabe, wie 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat mit Pentaerythrittetranitrat, hergestellt werden.

Es können Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe mit 800 mg Arzneistoff hergestellt werden, die noch leicht schluckbar sind. Ferner sind feste Arzneimittel mit über 90 Prozent Wirkstoffgehalt mit verzögerter Wirkstoffabgabe unter Verwendung des Aluminiumsalzes der O-Acetylsalicylsäure herstellbar.

Beispiel 1

15 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure werden mit 150 ml Methylenchlorid versetzt. Zunächst bildet sich eine weiße Suspension. Die Suspension wird gerührt, bis alles in Lösung gegangen ist. Diese Lösung wird zu 415 g O-Acetylsalicylsäure gegeben. Das Gemisch wird zu einer glatten Creme verrührt. Das Lösungsmittel wird an der Luft verdunsten gelassen. Die erhaltene Masse wird durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm zu einem Granulat gesiebt. Nach Zusatz von 2 Prozent gepulvertem hydriertem pflanzlichem Öl als Gleitmittel wird das Granulat zu Tabletten verpreßt, die 98 Prozent Arzneistoff enthalten.

Bei lstündiger Behandlung in künstlichem Magensaft (pH 1,5) und danach in künstlichem Dünndarmsaft (pH 7,5) unter Verwendung einer U. S. P. Tablettenzerkleinerungsmaschine wurde folgendes Wirkstoffabgabebild erhalten:

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl salicylsäure in Lösung %
Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 3 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden	1 2 3 4 5	22 55 73 82 95

Vergleichsbeispiel

Aus 30 g O-Acetylsalicylsäure und einer Lösung von 6 g Polyvinylpyrrolidon in wasserhaltigem Äthanol wurde ein Gemisch hergestellt und nach dem Abdunsten des Lösungsmittels gemäß Beispiel 1 zu Tabletten verarbeitet. Diese Tabletten zeigten folgendes Wirkstoff abgabebild:

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl salicylsäure in Lösung %
Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden	1 2 3	25 90 100

Beispiel 2

30 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure und 30 g Polyvinylpyrrolidon werden in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu 300 g gepulverter O-Acetylsalicylsäure gegeben und das Gemisch zu einer glatten Creme vermischt. Danach wird das Lösungsmittel verdampfen gelassen und die trockene Masse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm zu einem Granulat gesiebt, das mit Magnesiumstearat und Talkum versetzt und zu Tabletten verpreßt wird, die 87,5 Prozent Arzneistoff enthalten. Bei den gemäß Beispiel 1 durchgeführten Versuchen ergibt sich folgendes Wirkstoffabgabebild:

25 Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl salicylsäure in Lösung %
30 Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden	1 3 5	21,8 50,0 69,2

Werden 40 g des Aluminiumsalzes und 20 g PoIyvinylpyrrolidon im vorstehenden Beispiel verwendet, so wird die Löslichkeitsgeschwindigkeit der Tabletten Nr. 1 herabgesetzt.

Werden 20 g des Aluminiumsalzes und 40 g Polyvinylpyrrolidon im vorstehenden Beispiel verwendet, so wird die Löslichkeitsgeschwindigkeit der Tabletten Nr. 2 heraufgesetzt. Das Wirkstoffabgabebild der Tabletten ist nachstehend zusammengestellt.

Art der Behandlung

Magensaft, 1 Stunde
Dünndarmsaft, 2 Stunden
Dünndarmsaft, 4 Stunden

O-Acetylsalicylsäure in Lösung, °/₀

Tablette Nr. 1

13,5 49,6 64,4

Tablette Nr. 2

17,5 64,7 77,6

Beispiel 3

Eine Lösung von 20 g Polyvinylpyrrolidon und 15 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure in 150 ml Methylenchlorid wird zu 415 g gepulverter O-Acetylsalicylsäure unter Rühren gegeben, bis eine glatte, gleichmäßige Mischung erhalten wird. Diese Mischung wird konstant gerührt und das Lösungsmittel in einem Luftstrom verdampft. Dies wird fortgeführt, bis das Produkt Klumpen bildet. Restliches Lösungsmittel wird durch Erwärmen auf 4O⁰C entfernt und die getrocknete Masse gemäß Beispiel 1 gesiebt. Das erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat und Talkum als Gleitmittel versetzt.

Ein Teil des erhaltenen Granulats wird zu Tablettenkernen enthaltend 430 mg O-Acetylsalicylsäure

verpreßt, um die eine zweite Schicht gepreßt wird, die eine übliche 10 Prozent Stärke enthaltende O-Acetylsalicylsäure mit einem Arzneistoffgehalt von 216 mg enthält. Die Tablette enthält ungefähr 90 Prozent Arzneistoff und zeigt folgendes Wirkstoffabgabebild:

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl- salicylsäure in Lösung
Magensaft, 0,25 Stunde. Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden	0,25 1 3 5	35,5 50,5 79,8 95,8

B e i sρiel 4

415 g kristalline O-Acetylsalicylsäure einer Teilchengröße von 0,177 bis 0,25 mm werden mit 25 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure versetzt, das durch ein 0,074-mm-Sieb gesiebt wurde. Nach gründlichem Mischen werden 10 g hydriertes pflanzliches Öl als Gleitmittel zugegeben, und die Mischung wird, zu Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten zeigen folgendes Wirkstoffabgabebild:

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl salicylsäure in Lösung Vo
Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 1 Stunde )[ Dünndärmsaft, 2Stunden'" Dünndarmsaft, 3 Stunden' Dünndarmsaft, 4 Stunden	1 2 3. 4 5	20 48 69 •83 93

Ein Teil des erhaltenen Granulats wird gemäß Beispiel 3 zu Zweischichten-Tabletten verpreßt. Diese Tabletten zeigen folgendes Wirkstoffabgabebild:

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	O-Acetyl salicylsäure in Lösung %
Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 3 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden	1 2 3 4 5	47 65 79 88 94

Die nach diesem Verfahren hergestellten Tabletten zeigen auch nach 2jähriger Lagerung bei Raumtemperatur keine Zunahme des Gehalts an Salicylsäure.

Beispiel 5

(A) 500 g 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat und 15 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure werden gründlich miteinander vermischt. 30 g Polyvinylpyrrolidon und 5 g eines Esters einer sulfonierten Dicarbonsäure (Aerosal OT) als Netzmittel werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu dem erhaltenen Gemisch gegeben und gerührt, bis eine homogene Creme erhalten wird.

Dann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und die getrocknete Masse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt. Das erhaltene Granulat wird mit 2 Prozent Silikagel, 1 Prozent Magnesiumstearat und 2 Prozent Stearinsäure als Gleitmittel versetzt.

(B) 300 g 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat und 30 g Maisstärke werden miteinander vermischt und in üblicher Weise mit einer Mischung von 12 Prozent Stärkepaste und 4 Prozent Gelatine in Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt und mit 1 Prozent Magnesiumstearat, 1 Prozent Stearinsäure und 2 Prozent Silikagel als Gleitmittel versetzt.

Zweischichten-Tabletten werden hergestellt unter Verwendung von 580 mg Granulat (A) und 360 mg Granulat (B). Das Gesamttablettengewicht beträgt 940 mg. Der Gehalt an Ataraktikum beträgt 800 mg oder ungefähr 84 Prozent.

Die Tabletten zeigen folgendes Wirkstoffabgabebild:

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	Ataraktikum in der Lösung %
Magensaft, 1 Stunde : Dünndarmsaft, 1 Stunde 30 Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 3 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden	1 2 3 4 5	47,5 63,5 75,0 87,0 100,0

Beispiele

330 g Nicotinsäure, 30 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure und 60 g Polyvinylpyrrolidon werden gründlich miteinander vermischt. 300 ml Methylenchlorid werden zu der Pulvermischung gegeben, und die Masse wird zu einer homogenen glatten Creme vermischt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und die getrocknete Masse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt. Das erhaltene Granulat wird mit 4 Prozent Silikagel und 1 Prozent Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und dann zu Tabletten verpreßt, die jeweils 330 mg Nicotinsäure enthalten.

Die Tabletten zeigen folgendes Wirkstoffabgabebild: *

Art der Behandlung	Gesamtzeit Stunden	Nicotinsäure in der Lösung %
Magensaft, 1 Stunde Dünndarmsaft, 2 Stunden Dünndarmsaft, 4 Stunden Dünndarmsaft, 6 Stunden	1 3 5 7	33 62 73 89

Beispiel 7

(A) 400 g 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat, 300 g einer 1: 5-Verdünnung von Pentaerythrittetranitrat auf Lactose und 30 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure werden gründlich miteinander vermischt. 30 g Polyvinylpyrrolidon und 5 g eines Esters einer sulfonierten Dicarbonsäure (Aerosol OT) als Netzmittel werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu dem erhaltenen Gemisch gegeben und zu einer glatten

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homogenen Creme gerührt. Das Lösungsmittel wird im Luftstrom entfernt und die getrocknete Masse durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt. Das erhaltene Granulat wird mit 2 Prozent Talkum und 1 Prozent Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt.

(B) Durch Mischen von 220 g 2-Methyl-2-n-propyl- , 1,3-propandiol-dicarbamat mit 100 g einer 1: 5-Ver-. dünnung von Pentaerythrittetranitrat auf Lactose und Granulieren mit einer Mischung von 12 Prozent Stärkepaste und 4 Prozent Gelatine in Wasser wird ein Granulat hergestellt. Das erhaltene Granulat wird getrocknet, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt, mit 2 Prozent Silikagel und 1 Prozent Magnesiumstearat als Gleitmittel, sowie 5 Prozent Maisstärke als Sprengmittel versetzt.

Zweischichten-Tabletten werden unter Verwendung von 757 mg Granulat (A) und 325 mg Granulat (B) hergestellt. Das Gesamttablettengewicht beträgt 1082 mg, von denen 680 mg Arzneistoff sind.

Beispiele

(A) Es wird eine Mischung aus 400 g 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat (Meprobamat), 15 g Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure und 60 g Pentaerythrittetranitrat hergestellt. 30 g Polyvinylpyrrolidon und 5 g des im Beispiel 7 verwendeten Netzmittels werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu dem erhaltenen Gemisch gegeben und die Masse zu einer glatten homogenen Creme vermischt. Das Lösungsmittel wird durch durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt. Das erhaltene Granulat wird mit 2 Prozent

ίο Silikagel und 1 Prozent Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt.

(B) Eine Mischung aus 200 g 2-Methyl-2-n-propyl-1,3-propandiol-dicarbamat und 100 g einer 1: 5-Verdünnung von Pentaerythrittetranitrat auf Lactose wird mit einer Mischung von 12 Prozent Stärkepaste und 4 Prozent Gelatine in Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,82 mm gesiebt, mit 1 Prozent Stearinsäure und 1 Prozent Magnesiumstearat als Gleitmittel und 3 Prozent Guargummi als Sprengmittel versetzt. Es werden Zweischichten-Tabletten unter Verwendung von 525 mg Granulat (A) und 350 mg Granulat (B) hergestellt. 680 mg (über 75 Prozent) bestehen aus Arzneistoff.

Die Tabletten zeigen folgendes Wirkstoffabgabebild:

Behandlungsart

Gesamtzeit Stunden	Meprobamat	Pentaerythrit tetranitrat
1	46	40
2	63	48
2	70	66
4	86	84
5	100	100

Magensaft, 1 Stunde ....
Dünndarmsaft, 1 Stunde .
Dünndarmsaft, 2 Stunden
Dünndarmsaft, 3 Stunden
Dünndarmsaft, 4 Stunden

Claims

1 2 c) einer weiteren Trennschicht, die ein wasser- Patentansprüche: lösliches festes wachsartiges Polymer und einen filmbildenden Stoff, wie Polyvinylpyrrolidon, und

1. Feste Arzneizubereitungsformen mit hohem einen inerten Füllstoff enthält,
Wirkstoffgehalt in Depotform, dadurch ge- 5 d) einer Haftschicht aus einem Gemisch eines festen kennzeichnet, daß sie einen Film aus wachsartigen Polymers und eines filmbildenden dem Aluminiumsalz der O-Acetylsalicylsäure, der Polymers,

durch Auflösen dieses Salzes in Methylenchlorid _% · r, '· ■„· ,· _Ut
,_Ä ~_u. _f j-,,. r j τ ·■ ^e) einer Penicilhnschicht,

oder Chloroform und Verdampfen des Losungs- ... . ', . , , ,,. „,, ,

mittels hergestellt worden ist, als die Wirkstoff- 10 ^f> ^{einer weiteren} Trennschicht und schließlich

abgabe verzögernde Komponente enthält. g) ^ei^ner Glanzschicht aus einem festen wachsartigen

2. Feste Arzneizubereitungsformen nach An- Polymer, einem filmbildenden Polymer und feinspruch 1, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen verteiltem Siliciumoxid und Talkum und geGehalt an einem filmbildenden Polymeren. gebenenfalls Färb- und Geschmackstoffen

15 versehen.

Nach diesem aufwendigen Verfahren erhält man

, Penicillintabletten, die in Gegenwart der Magensäfte

teilweise zerfallen und dadurch eine hohe Anfangskonzentration von Penicillin im Blut ermöglichen und

20 deren Rest langsam im Darmtrakt zerfällt, wodurch

Es ist bekannt, in festen Arzneimittelzubereitungen, auf längere Dauer eine therapeutische Penicillinkonwie Tabletten, Polymerisate zu verwenden. Poly- zentration im Blut aufrechterhalten wird,
merisate sind einerseits wertvolle Bestandteile magen- Aufgabe der Erfindung ist es, feste Arzneimittelsaftresistenter und darmsaftlöslicher Tablettenüber- Zubereitungen mit Depot-Wirkung, d. h. mit Verzüge; andererseits dienen Polymerisate in Überzügen 25 zögertem Wirkstoffabgabebild, zu schaffen, die gleich- oder als Granuliermittel zur Verzögerung der Wirk- zeitig den Arzneistoff in hoher Konzentration entstoffabgabe. Zur Herstellung säureempfindlicher Arz- halten.

neimittel zur oralen Anwendung können den Arznei- Die bekannten Verfahren zur Herstellung von festen

mitteln zum Schutz gegen den Magensaft Anionen- Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe haben

harzaustauscher einverleibt werden (vgl. britische 30 den Nachteil, daß die Arzneimittel meist nur relativ

Patentschrift 665 073). Aus der britischen Patent- geringe Mengen des Wirkstoffes enthalten können

schrift 792 545 ist die Herstellung von injizierbaren und daher für eine große Zahl wichtiger Arzneistoffe

Antibiotikapräparaten mit verlängerter Wirkung be- nicht in Betracht kommen. Es gibt verschiedene

kannt, wobei die Teilchen des Antibiotikums mit Arzneistoffe, die in relativ großen Dosen verabreicht

einem Aluminiumsalz einer höheren Fettsäure. über- 35 werden müssen. Beispiele sind O-Acetylsalicylsäure

zogen werden und die so überzogenen Teilchen dann und das Ataraktikum 2-Methyl-2-n-propyl-l,3-pro-

in einem Öl suspendiert werden. Es werden insbeson- pandiol-dicarbamat, bei dem die mindest wirksame

dere Antibiotika behandelt, die in Wasser nur sehr Beruhigungsdosis 400 mg pro Tablette beträgt und

wenig löslich sind, vorzugsweise Procainpenicillin. eine Arzneimittelzubereitung mit gutem längerem

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 093 050 ist ein 40 Wirkstoffabgabebild mindestens 800 mg Arzneistoff

Verfahren zur Herstellung einer Penicillintablette mit enthalten sollte.

verlängerter Wirkung mit einem Tablettenkern und Aus verständlichen Gründen sind der Größe der einer Außenschicht bekannt, die beide ein wasser- Einzeldosis der Arzneimittelzubereitung gewisse Grenlösliches Penicillinsalz enthalten, · wobei die Außen- zen gesetzt. Bei Arzneimittelzubereitungen mit sehr schicht durch gegebenenfalls mehrere magensaft- 45 hoher Wirkstoffkonzentratiön in der Größenordnung beständige Schichten vom Tablettenkern getrennt ist. von mehreren 100 mg besteht nur noch ein geringer Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Spielraum in der Verwendung von Hilfsstoffen, die man das wasserlösliche Penicillinsalz mit einem hydro- das Wirkstoffabgabebild beeinflussen,
philen, in Wasser quellfähigen Mittel, wie Carboxy- Bei der Herstellung von festen Arzneimittelzubemethylcellulose oder Alginsäure oder deren Salzen, 50 reitungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die wasserwasserlöslichen Carraghenaten, Guargummi, Traga- unlösliche Arzneistoffe enthalten, die in hohen Koncanth, Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder zentrationen verabfolgt werden müssen, besteht eine Natrium-, Kalium- oder Ammoniumcellulosesulfat weitere Schwierigkeit darin, daß ein Kompromiß ge- und Cellulosefasern und einer nicht wäßrigen Lösung schlossen werden muß zwischen der Menge an rasch eines wasserunlöslichen Bindemittels, wie Äthyl- 55 freizugebendem Arzneistoff, der eine hohe theracellulose, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Cellulose- peutische Anfangskonzentration im Blut erzeugen acetat oder Zeiny granuliert und das θΓ3ημΐ3ί. nach soll, und der Menge und der Freigabegeschwindigkeit Zusatz einer Metallseife der Stearinsäure oder der des Arzneimittels mit verzögertem Wirkstoffabgabe-Palmitinsäure und weiterer Mengen des hydrophilen bild, das zum Ersatz des verbrauchten Arzneistoffes Bindemittels und der Cellulosefasern unter Ausschluß 60 dient.

von Feuchtigkeit zu Tablettenkernen verpreßt. Diese Bei der Prüfung von Arzneimitteln mit verzögertem

Tablettenkerne werden in üblicher Weise mit Abgabebild von in hoher Konzentration vorliegenden

wasserunlöslichen Arzneistoffen wurde überraschen-

a) einer Trennschicht aus einem wasserlöslichen derweise festgestellt, daß die Freigabegeschwindigkeit wachsartigen Polymer, 65 des Arzneistoffes aus dem Arzneimittel beim üblichen

b) einem enteralen Überzug, wie Celluloseacetat- in vitro-Test wesentlich höher sein muß, als allgemein phthalat, Medizinalschellack oder Polyvinylacetat- angenommen wird. Die Fachwelt glaubte, daß eine phthalat, Wirkstoffabgabe über einen Zeitraum von 8 bis