DE1467919A1

DE1467919A1 - Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit Depotwirkung

Info

Publication number: DE1467919A1
Application number: DE19651467919
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: GAUNT WILLIAM E
Current assignee: GAUNT WILLIAM E
Priority date: 1964-09-18
Filing date: 1965-09-18
Publication date: 1969-01-30
Also published as: FR5470M; NO117756B; DK117655B; US3350270A; BR6573278D0; NL6512130A; GB1108299A; SE326529B; FR1605346A

Description

William Eric Gaunt, 280 Prospect Avenue, Hackensack, New Jersey

Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit Depotwirkung.

Die Erfindung bezieht sich auf Herstellung von Arzneimitteln inform lang anhaltender (sustained) Freigabedosierung und insbesondere auf solche Dosierungsformen, die eine sehr große Menge oder Konzen- ⁺ration eines wasserunlöslichen therapeutischen Wirkstoffes enthalten, wi--hrend sie zu gleicher Zeit ein vorausbestimmtes gewünschtes Freigabeform erhalten.

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Sprechzeit Bankkonto: Postscheckkonto:

Vereinbarung Bayer. Staatsben ί Lindau (B) Nr. 1582 München 295 »

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Produkte mit langanhaltender Freigabe sind heute verhältnismäßig weit verbreitet und besitzen gewisse wünschenswerte Eigenschaften, da eine vielfache Dosierung am Anfang verabreicht werden kann, die ein wirksamen Blutspiegel des therapeutischen Mittels über eine längere Zeitspanne liefert und in einer solchen Weise, daß das therapeutische Mittel zunehmend freigelassen v/ird und mit beachtlicher Gleichrnässigkeit. Verfahren zur Herstellung von Produkten mit langanhaltender Freigabe sind bereits bekanrt. Sie besitzen jedoch den Nachteil, dass sie meistens nur relativ geringe Mengen des Wirkstoffes enthalten können und so nicht auf eine grosse Zahl wichtiger Arzneimittel anwendbar sind. Es gibt verschiedene therapeutische Mittel, die zum Erhalt der besten Ergebnisse in relativ grossen Mengen verabreicht werden sollten. Beispiele sind Aspirin, wo es erwünscht ist, eher starke Dosen zur Behandlung rheumatischer Arthritis und dergleichen zu verabreichen. Ein weiteres Beispiel ist Meprobamat, wc die mindest wirksame Beruhigungsdosis 400 mg pro Tablette beträgt und eine wirksame Dosierungsform mit dauernder Freigabe mindestens 800 mg Meprobamat enthalten müßte.

In einem solchen Falle wäre es wichtig, daß die Größe der Dosis selbst dem Verfahren gewisse Grenzen setzt, das zur Steuerung der Freigabe der Medikamente angewendet werden kann und daß es

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nur zu wahrscheinlich ist, dass die Dosierungsfcrin für das übliche Schlucken zu gross ist und deshalb undurchführbar ist. Mit hohen Dosen aktiver therapeutischer Mittel in der Größenordnung von mehreren 100 mg ist ein geringer Spielraum in der Dcsierungsform der verwendeten Stoffe um die Freigabe des Medikamentes zu steuern. Dieses Problem wird betont, durch die starke Unlöslichkeit des Medikamentes selbst und/n vielen Formen der Verarbeitung ist das Arzneimittel so eng gebunden oder geschützt, dass es in dem Verdauungstrakt nach der Nahrungsaufnahme nicht vorhanden ist und deshalb die Dosierungsform unwirksam ist, da es die gewünschte therapeutisch v/irksame Konzentration im Blut des Patienten nicht erreicht.

Einem zusätzlichen Pi'oblem begegnet man bei der Herstellung entsprechend langanhaltender Freigabedosierungsformen von wasserunlöslichen Drogen, die in hohen Dosierungen verwendet werden, da ein Gleichgewicht erreicht werden muss, zwischen der Menge an nicht langanhaltender Droge, die verwendet wird, um den wirksamen Blutspiegel zu schaffen und der Menge und der Freigabegeschwindigkeit des langdauernden Arzneimittels, das notwendig ist, um die Geschwindigkeit zu kompensieren, mit der das Arzneimittel metabolisiert und/oder ausgeschieden wird.

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Ein unerwartetes Merkmal bei der Herstellung von langdauernden Freigabedosierungsformen hochdosierter wasserunlöslicher Drogen ist, dass die Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus der Dosierungsform bei der Prüfung im üblichen In-Vitro-Verfahren wesentlich schneller sein muss, als es allgemein als angemessen von der Fachwelt angenommen wurde. Es wird im allgemeinen angenommen, dass die in vitro-Entwicklung für eine wirksame invivo Steuerung durch eine langdauernde Freigabe Dosierungsform eine kontinuierliche Freigabe über 8-12 Stunden anzeigen sollte. Es ist jedoch von den Erfindern festgestellt worden, dass dies nicht der Fall ist mit hochdosierten wasserunlöslichen Arzneimitteln; es werden wirksame in vivo- Blütkonzentrationen über eine Zeitspanne von 12 Stunden erhalten, wenn bei in dem in vitro-Test die langdauernden Dosierungsformfreigaben aller therapeutischen Mittel ungefähr 5 Stunden beträgt. Derartige Produkte mit in vitro-Freigaben von 8-12 Stunden liefern bei der Aufnahme keine wirksame Konzentration im Blut, da die Freigabe der therapeutischen Mittel im Körper zu langsam ist.

Alles in allem ist die Herstellung von wirksamer, langanhaltender Freigabe-Dosierungsformen hochdosierter wasserunlöslicher Arzneimittel voll von Schwierigkeiten. Die benötigte Dosis ist so hoch,

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dass nur relativ geringe Mengen des langanhaltenden Materials verwendet werden können, wenn die Dosierungsform brauchbar und aufnehmbar sein soll. Das langanhaltende Material muss so beschaffen sein, dass seine Unterdrückung der Löslichkeit steuerbar sein muss, und nicht in vitro über ungefähr 5 Stunden hinaus geht.

Es ist festgestellt worden, dass dieses empfindliche Gleichgewicht erhalten werden kann, indem man von einigen unerwarteten Eigenschaften des Aluminiumaspirins Gebrauch macht.

Aluminium-Aspirin ist eine bekannte Verbindung. Sie ist offiziell in die National Formulary als ein übliches Therapeutikum aufgenommen worden. Die elfte Ausgabe des National Formulary von 1960 zeigt eine Monographie des Aluminiumacethylsalicylats. Unter Löslichkeit stellt die Beschreibung fest, dass "Aluminiumacethylsalicylat in Wasser und organischen Lösungsmitteln unlöslich ist. "

Als Fachmann auf pharmazeutischem Gebiet und im Glauben an die Feststellung eines offiziellen Werkes konnten die Erfinder nicht erwarten, dass Aluminiumacethylsalicylat tatsächlich in einigen organischen Lösungsmitteln löslich ist, beispielsweise Methylenchlorid

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und Chloroform. Die Lösungsgeschwindigkeit ist sehr gering und, da ein derartiges Vorkommnis recht unerwartet ist, würde ein fachkundiger Beobachter bei der Durchführung des Lösliehkeits testes schliessen, dass Aluminiumacethylsalicylat tatsächlich in den genannten Lösungsmitteln unlöslich ist und nicht die stufenweise Lösung des Aluminium Aspir ins in Chloroform oder Methylenchlorid bis zur letztlichen Entwicklung einer klaren etwas viskosen Lösung beobachten. Von den Erfindern sind 60 g. Aluminium-Aspirin in 100 ml Methylenchlorid gelöst worden.

Wenn normalerweise eine Lösung einer einfachen chemischen Substanz konzentriert wird, kristallisiert die chemische Substanz aus, wenn das Lösungsmittel bis zum einen Volumen verschwindet unterhalb dessen das die gesamte Substanz halten kann. Beim Verdampfen der Chloroform- oder der Methylenchloridlösung des Aluminium-Aspirins jedoch kristallisiert das Aluminium-Aspirin nicht aus. Es bleibt in Lösung während der Verdampfung und bleibt als ein glänzender, leuchtender, glitzernder kontinuierlicher Film auf der Oberfläche des Behälters zurück, in dem die Lösung vorlag. Dieser kontinuierliche Film ist in Wasser unlöslich, wie das ursprünglich verwendete Aluminium-Aspirin wasserunlöslich war. Der Aluminium-Aspirinfilm ist recht spröde. Die unerwartete Lösungsmittellöslich- keit und Filmbildung des Aluminiumacethylsalicylats sind die Basis

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für die vorliegende Erfindung bei der Herstellung von langanhaltender Freigabedosierungsformen hochdosierter wasserunlöslicher Therapeutika.

Es wird auch von der Tatsache Gebrauch gemacht, dass die Eigenschaften des Aluminium-Aspirinfilmes durch Einarbeiten von filmbildenden Polymeren in die Losungsmittellösung des Aluminiumaspirins modifiziert werden kann, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Carboxypolymethylen, Äthylcellulose, Methy!cellulose, Hydroxyäthylcellulose, Polyvinylacetat usw. Bei der Verwendung derartiger Polymere in der Herstellung von Filmen des Aluminiumaspirins werden die Wasserlöslichkeitseigenschaften modifiziert und diese kontinuierlicher und weniger spröde gemacht.

Es ist auch festgestellt worden, dass es möglich ist, die Eigenschaften des Aluminium-Aspirinfilms zu modifizieren, indem man darin geringe Mengen oberflächenaktiver Mittel wie Poly oxy äthylensorbital-monooleat .und Dioctyl-natrium-sulfosuccinat usw. einarbeitet.

Die Abscheidung eines Aluminium Aspirinfilmes auf die Oberfläche eines Therapeutikums durch Lösen des Aluminium-Aspirins in einem

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geeigneten Lösungsmittel, Zugabe des Therapeutikurns zu der Lösung und Verdampfen des Lösungsmittels ändert merklich die Geschwindigkeit mit der das Therapeutikum in wässrige Lösung geht. Dieser Einfluss des Aluminium-Aspirinfilms kann recht einfach modifiziert werden, durch Einarbeiten entweder eines Lösungsmittellöslichen, filmbildenden Polymers, oder eines Lösungsmittellöslichen, oberflächenaktiven Mittels oder beiden in die Aluminiumaspirinlösungsmittellösung.

Bis zu einem Ausmass, das nach von praktischem Wert ist, können die löslichkeitssteuernden Eigenschaften eines Aluminium-Aspirinfilmes auf der Oberfläche eines Therapeutikums erhalten werden, durch einfaches Mischen des Therapeutikums und Aluminium-Aspirins und anschliessend Kompression zur Tablettenform, wenn die Teilchen des Therapeutikums ausreichend gross sind 0,177 0, 25 mm (60 - 80 mesh) und die Teilchen des Aluminium-Aspirins ausreichend klein sind 0,074 mm (200 mesh oder feiner). Solch einfaches Mischen und Komprimieren erlaubt nicht die grössere Steuerungflexibilität, wie sie durch Modifizieren des Aluminium Aspirins in einem Polymerfilm und/oder mit einem lösungsmittellöslichen oberflächenaktiven Mittel durchgeführt werden kann. Es ist jedoch festgestellt worden, dass dies wertvoll ist, im Falle einer langdauernden Freigabedosierungsform des Aspirins wegen der hochchemischen Stabilität, die eine derartige Dosierungsform be-

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sitzt. Es ist bekannt, dass das Aspirinmolekül sehr empfindlich ist und mit Vorsi» ht behandelt werden muss, wenn die Zersetzung in Salizylsäure und Essigsäure vermieden werden soll. Das Granulieren von Aspirin mit Granulierungsmittel in wässrigen oder flüchtigen Lösungsmitteln kann häufig Bedingungen schaffen, die die Stabilität des Aspirins schädlich beeinflussen und - wenn diese vermieden werden können - so ist es allgemein üblich, das zu tun.

Benutzt man die einzigartigen Eigenschaften des Aluminium-Aspirins, so ist es möglich, eine stabile Aspirin-Tablette mit langdauernder Freigabe herzustellen, mit der zusätzlichen Einmaligkeit, dass ein Teil des Wirkstoffgehaltes der Tablette durch das Material beigesteuert wird, das zum Erhalt der Eigenschaft der langdauernden Freigabe verwendet wird.

Das in vorliegender Anmeldung beschriebene Verfahren ist anwendbar, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, auf die Herstellung von Therapeutika, wie Aspirin, Meprobamat, Nikotinsäure, Phenacetin, Acetaminophenol, Sulfa-Pharmazeutika, Aluminiumhydroxid und andere wässerunlöslichen Antazida, Tetracyclin und die wasserunlöslichen Penicillin Salze, alles Arzneimittel für hohen Dosen. Es ist auch anwendbar, auf die Kombination derartiger

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Arzneimittel, wie Meprobamat mit Pentaerythrittetranitrat.

Es sind Tabletten mit andauernder Freigabe mit 800 mg Thera- peuticum, aber immer noch leicht schluckbar, hergestellt worden; andere mit über 90 % Therapeutica für den Körper mit einer gesteuerten Geschwindigkeit sind ebenfalls erhalten worden.

Die folgenden Ausführungen zeigen, dass Aluminium-Aspirin gelöst werden kann und filmbildende Eigenschaften hat.

10 g Aluminium-acethylsalicylat (Aluminium-Aspirin) wird 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wird eine weisse opaque Suspension gebildet. Nach mehreren Minuten und unter teilweisem Rühren be ginnt die Opazität der Flüssigkeit schwächer zu werden und nach ungefähr 15 Minuten ist das gesamte Aluminium-Aspirin in Lösung gegangen.

Die Lösung wird in einen flachen Teller gegossen und das Lösungsmittel verdampfen gelassen. Das Aluminium-Aspirin bleibt am Bo den des Tellers als ein glatter, glänzender Film, der jedoch etwas leicht gebrochen werden kann.

Die Erfindung wird durch folgende nichtbeschränkende Beispiele

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erläutert:

Beispiel 1

15 g Aluminium-Aspirin werden in 150 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu 415 g Acethylsalicylsäure gegeben und das ganze zu einer glatten Creme gemischt. Das Lösungsmittel wird durch Lufttrocknen entfernt und die erhaltene Arzneimittelmasse durch ein 0, 82 mm (20 mesh) Sieb zu einem gleichförmigen Granulat gesiebt. Nach Zugabe von 2 % gepulvertem hydrierten vegetabilischen Öl als Schmiermittel, wird das Granulat zu einer Tablette mit langandauernder Freigabe komprimiert, die jedoch 98 % der therapeutisch wirksamen Bestandteile enthält.

Bei der Behandlung mit simulierten gastrischen Flüssigkeiten für 1 Stunde und danach simulierten Intestinal-Flüssigkeiten unter Verwendung einer U. S. P. Tablettenzerstückelungsvorrichtung hatte die Masse folgende Freigabedaten:

Art der Behandlung Gesamtzeit steigernde prozentuale

Freigabe

gastrisch 1 Stunde 1 22

intestinal I Stunde 2 55

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intestinal 2 Stunden	3	73
intestinal 3 Stunden	4	82
intestinal 4 Stunden	5	95
Beispiel 2

30 g Aluminium-Aspirin und 30 g Polyvinylpyrrolidon werden in 300 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zu 300 g gepulvertem Aspirin zugegeben und das Ganze zu einer glatten, cremeartigen Konsistens vermischt. Das Lösungsmittel wird dann durch Verdampfen entfernt und die getrocknete Masse zu Granulat gebrochen, zu dem Magnesiumstearat und Talk zur Schmierung während der anschliessenden Komprimierung der gepulverten Mischung zu Tabletten zugegeben werden, von denen jede 87,5 % des Wirkstoffes enthält, der sich langsam bei Behandlung mit einer künstlichen gastrischen und intestinal-Flüssigkeit wie folgt löst:

Art der Behandlung Gesamtzeit steigernde prozentuale Freigabe

1 Stunde (künstliche 1 21,8 gastrische Flüssigkeit)

2 Stunden (künstliche 3 50,0 intestinale Flüssigkeit)

4 Stunden (künstliche 5 69,2

intestinale Flüssigkeit)

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Beispiel 3

Werden 40 g Aluminium Aspirin in 20 g Polyvinylpyrrolidon, wie im obigen Beispiel verwendet, so wird die Löslichkeitsgeschwindigkeit herabgesetzt.

Beispiel 4

Werden 20 g Aluminium Aspirin und 40 g Polyvinylpyrrolidon wie in Beispiel 1 verwendet, so wird die Löslichkeitsgeschwindigkeit heraufgesetzt.

Der Einfluss der Änderung der relativen Mengen wird im folgenden dargestellt:

Behandlungszeit steigernde prozentuale Freigabe

der Tabletten-Mas se

Nr. 1 Nr. 2

Aspirin 300 mg 300 mg Aluminium-Aspirin 40 mg 20 mg Polyvinylpyrrolidon 20 mg 40 mg

1 Stunde (künstlich

gastrische Flüssigkeit) 13,5% 17,5%

- Η - 9 o 9 8 0 5 / ... ~

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2 Stunden (künstliche

intestinal Flüssigkeit) 49,6 % 64, 7 %

4 Stunden (Künstliche

intestinal Flüssigkeit) 64,4 % 77, 6 %

Beispiel 5

Eine Lösung von 20 g Polyvinylpyrrolidon und 15 g Aluminium-Aspirin gelöst in 150 ml Methylenchlorid wird zu 415 g gepulverten Aspirin unter Rühren zugegeben, bis eine glatte, gleichmässige Mischung erhalten wird, und diese Mischung konstant gerührt, unter Verdampfen des Lösungsmittels in einem Luftstrom. Dies wird fortgeführt, bis das Produkt zu Klumpen bricht. Restliches Lösungsmittel wird durch Erwärmen auf 40 C. entfernt und die getrocknete Masse dann zu Granulat umgewandelt. Magnesiumstearat und Talk werden als Schmiermittel zugegeben, und die Masse dann zu Tabletten gepresst, die über 90 % aktiven Bestandteil enthalten. Die Löslichkeitsgeschwindigkeit dieser Massen ist folgende:

Behandlungsart Gesamtzeit steigende prozentuale Freigabe

1 Stunde (künstliche

gastrische Flüssigkeit) 1 17,5

2 Stunden (künstliche

intestinal Flüssigkeit) 3 58,5

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4 Stunden (künstliche

intestinal Flüssigkeit) 5 90,3

Beispiel

Bei der Wiederholung der obigen Arbeitsweise unter Verwendung von 300 g Aluminium Aspirin, 400 g Polyvinylpyrrolidon und 8. 3 kg gepulvertem Aspirin und Komprimieren zu Tabletten unter Verwendung der üblichen Schmiermittel wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Behandlungsart Gesamtzeit steigende prozentuale Freigabe

1 Stunde (künstliche

gastrische Flüssigkeit 1

2 Stunden (künstliche

intestinale Flüssigkeit) 3

4 Stunden (künstliche

intestinale Flüssigkeit) 5

Beispiel 7

Ein Teil des obigen Granulats wurde zu einem Quantum enthaltend 430 mg Aspirin als eine Schicht einer zwei-schichtigen Tablette kom-

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primiert unter Verwendung des regulären 10 % igen Stärke-Aspirin Granulats in einem Quantum von 216 mg Aspirin als andere Schicht. Die Tablette enthielt ungefähr 90 % des therapeutisch wirksamen Stoffes und hatte folgende Freigabe-Eigenschaften:

Art der Behandlung Gesamtzeit steigernde prozentuale

Freigabe

0, 25 Stunden (künstliche gastrische Flüssig keit)	0,25	35,5
1 Stunde (künstliche gastrische Flüssigkeit)	1	50, 5
2 Stunden (künstliche Intestinal- Flüssigkeit)	3	79, 8
4 Stunden (künstliche Intestinal- Flüssigkeit)	5	95, 8

Beispiel 8

Zu 415 g Aspirin-Kristallen von 0,177 - 0, 25 mm (60-80 mesh) werden 25 g Aluminium-Aspirin zugegeben, die durch ein 0,074 mm (200 mesh) Sieb gesiebt worden sind. Nachdem diese Stoffe gründlich gemischt wurden, werden 10 g hydrierten vegetabilischen Öls als Schmiermittel zugegeben und die Mischung zu Tabletten gepresst.

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Diese Tabletten zeigen die folgenden Freigabe-Eigenschaften:

Art der Behandlung Gesamtzeit steigende prozentuale Freigabe

gastrisch 1 Stunde	1	20
Intestinal I Stunde	2	48
Intestinal 2 Stunden	3	69
Intestinal 3 Stunden	4	83
Intestinal 4 Stunden	5	93

Beispiel 9

Ein Teil des obigen Granulats wird als 2-Schichten-Tablette unter der Verwendung eines Granuliergewichtes mit 430 mg Aspirin als eine Schicht und einem Quantum des normalen 10 % igen Stärke - Aspirin-Granulats mit 215 mg Aspirin als andere Schicht komprimiert. Diese Tabletten enthielten 10 Körner Aspirin und hatten die folgenden Freigabe-Eigenschaften:

Behandlungsart Gesamtzeit steigende prozentuale Freigabe

1 Stunde gastrisch 1 47

1 Stunde Intestinal 2 65

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2 Stunden Intestinal 3 79

3 Stunden Intestinal 4 88

4 Stunden Intestinal 5 94

Die nach diesem Verfahren hergestellten Tabletten zeigen keinen Anstieg des freien Salicylsäuregehaltes, wenn sie bei Raumtemperatur für fast 2 Jahre gelagert werden.

Beispiel 10

(A) 500 g Meprobamat und 15 g Aluminium-Aspirin werden gründlich gemischt. 30 g Polyvinylpyrrolidon und 5 g Aerosol OT werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde zu der Mischung von Meprobamat und Aluminium-Aspirin zugegeben und die Mischung gerührt, bis es eine homogene Creme war. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und die getrocknete Masse zu 0, 82 mm (20 mesh) Granulaten umgewandelt. Das Granulat wurde mit 2 % Silica Gel, 1 % Magnesium Stearat und 2 % Stearinsäure als Schmiermittel versetzt.

(B) 300 g Meprobamat und 30 g Maisstärke wurden gemischt und in üblicher Weise mit einer Mischung von 12 % Stärke-Paste und 4 % Gelatine in Wasser granuliert. Das Granulat wurde getrocknet zu

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O, 82 mm (20 mesh) gesiebt und mit 1 % Magnesiumstearat, 1 % Stearinsäure und 2 % Silica Gel als Schmiermittel versetzt.

2-Schichten Tabletten wurden hergestellt durch Komprimierung unter Verwendung von 580 mg Granulat (A) und 360 mg Granulat (B)₁ wobei das Gesamttablettengewicht 940 mg betrug, von denen das Meprobamat 800 mg oder ungefähr 84 % betrug.

Nach Behandlung mit einer simulierten gastrischen Flüssigkeit 1 Stunde und einer simulierten Intestinalflüssigkeit für 4 zusätzliche Stunden, werden die folgenden Freigabedaten der oben hergestellten Meprobamattabletten erhalten:

Behandlungsart Gesamtzeit steigernde prozentuale Freigabe

gastrisch 1 Stunde 1 47,5

Intestinal I Stunde 2 63,5

Intestinal 2 Stunden 3 75,0

Intestinal 3 Stunden 4 87,0

Intestinal 4 Stunden 5 100. ο

Beispiel 11

330 £ Nikotinsäure, 30 g Aluminium-Aspirin und 60 g Polyvinyl-

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pyrrolidon werden gründlich miteinander gemischt. 300 ml Methylenchlorid werden zu der Pulvermischung zugegeben und das Ganze zu einer homogenen glatten Creme vermischt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und die getrocknete Masse zu 0, 82 mm (20 mesh) Granulaten verarbeitet. Die Granulate werden mit 4 % Silikagel und 1 % Magnesiumstearat als Schmiermittel versetzt und dann zu Tabletten komprimiert, von denen jedes 330 mg Nikotinsäure enthält.

Die Tabletten werden mit simulierter gastrischer Flüssigkeit 1 Stunde und dann mit simulierter Intestinal-Flüssigkeit 6 Stunden zusätzlich behandelt. Es werden die folgenden Freigabewerte erhalten:

Behandlungsart Gesamtzeit steigernde prozentuale Fx^eigabe

1 Stunde gastrisch 1 33

2 Stunden intestinal 3 62 4 Stunden intestinal 5 73 6 Stunden intestinal 7 89

Beispiel 12

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(A) 400 g Meprobamat, 300 g einer 1:5 Verdünnung von Pentaerythrittetranitrat auf Laktose und 30 g Aluminium-Aspirin werden gründlich gemischt. 30 g Polyvinylpyrrolidon und 5 g Aerosol OT werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird zu der Mischung zugegeben und zu einer glatten homogenen Creme gemischt. Das Lösungsmittel wird durch Lufttrocknen entfernt und die getrocknete Masse zu 0,82 mm (20 mesh) Granulaten gesiebt, die mit 2 % Talk und 1 % Magnesium Stearat als Schmiermittel versetzt werden.

(B) Durch übliches Granulieren wird ein Granulat hergestellt, durch Mischen von 200 g Meprobamat mit 100 g einer 1 : 5 Verdünnung von Pentaerythrittetranitrat auf Laktose und Granulieren mit einer Mischung von 12 % Stärkepaste und 4 % Gelatine in Wasser. Das erhaltene Granulat wird getrocknet und zu 0,82 mm (20 mesh) gesiebt, mit 2 % Silica Gel, und 1 % Magnesium Stearat als Schmiermittel, sowie 5 % Kornstärke als Trennmittel versetzt.

2-Schichten-Tabletten werden hergestellt durch Komprimieren unter Verwendung von 757 mg Granulat (A) und 325 mg Granulat (B). Das Gesamttablettengewicht beträgt 1082 mg, von denen 680 mg aktiver Bestandteil sind.

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Beispiel 13

(A) Es wird eine Mischung aus 400 g Meprobamat, 15 g Aluminium-' Aspirin und 60 g Pentaerythrittetranitrat her gestalt. 30 g Polyvinylpyrrolidon und 5 g Aerosol OT werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird zu der Mischung zugegeben und das Ganze zu einer glatten homogenen Creme vermischt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und die getrocknete Masse zu 0, 82 mm (20 mesh) Granulaten umgewandelt, die mit 2 % Silika Gel und 1 % Magnesium Stearat als Schmier mittel versetzt werden.

(B) Eine Mischung aus 200 g Meprobamat und 100 g einer 1:5 Verdünnung von Pentaerythrittetranitrat auf Laktose werden mit einer Mischung von 12 % Stärkepaste und 4 % Gelatine in Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet zu 0,82 mm (20 mesh) Grosse gesiebt, mit 1 % Stearinsäure und 1 % Magnesiumstearat als Schmiermittel versetzt und 3 % Guar-Gummi als Trennmittel zugegeben.

Es werden 2-Schichten-Tabletten durch Komprimieren unter der Verwendung von 525 mg Granulat (A) und 350 mg Granulat (B) zu einem Gesamtgewicht von 875 mg hergestellt, wobei 680 mg (über 75 %) aktiver Bestandteil sind.

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Nach der Behandlung mit simulierter Verdauungsflüssigkeit hatten die Tabletten folgende Freigabe-Eigenschaften:

Behandlungsart Gesamtzeit Meprabamat Pentaerythrit -

tetranitrat

X Stunde gastrisch 1	46	40
1 Stunde intestinal 2	63	48
2 Stunden intestinal 3	70	66
3 Stunden intestinal 4	86	84
4 Stunden intestinal 5	100	100

Andere und weitere Verwendungen und Modifikationen der Erfindung sind für den Fachmann aus der Beschreibung und den Ansprüchen ersichtlich.

Patentansprüche

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Claims

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Patentansprüche

XSXSISIlIdIlCItCMIl Λ

i 1.) Therapeutikum in einer Dosierungsform für langandauernde Freigabe, gekennzeichnet durch einen therapeutischen Wirkstoff von einem Film des Aluminiumsalzes des therapeutischen Mittels umhüllt und mit einem Gehalt von insgesamt mindestens 60 % des Therapeutikums.
2. Therapeutikum nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, dass der Film weiterhin ein filmbildendes Polymer der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Carboxypolymethylen, Methylcellulose, Äthylcellulose und Hydroxyäthylcelluse enthält.
3. Therapeutikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Therapeutikum Aspirin ist und das Aluminium Salz des Therapeutikums Aluminium-Aspirin ist.
4. Therapeutikum nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Freigabegeschwindigkeit des Therapeutikums geändert wird durch Änderung des Verhältnisses zwischen Therapeutikum und film-

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bildender Substanz, wobei^e höher die Menge an filmbildender Substanz desto grosser die Freigabezeit ist.
5. Therapeutikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge des Therapeutikums in der Grössenordnung von mindestens 600 mg des Wirkstoffes beträgt.
6. Therapeutikum in einer Dosierung die andauernde Freigabe, dadurch gekennzeichnet, dass es Ac ethyls alizylat in einem Film von Aluminium-acethylsalizylat und einen filmbildenden Polymer enthält, wobei der Film auf den Wirkstoff aus der Lösung in einem organischen Lösungsmittel abgeschieden und dann das Lösungsmittel verdampft wird.
7. Therapeutikum nach Anspruch 6, dadurch gekennzexh net, dass ein zusätzlicher Wirkstoff eingearbeitet ist.
8. Therapeutikum nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Hauptwirkstoff Aspirin ist, der Film Aluminium-Aspirin enthält und der zusätzliche Wirkstoff einer mit einer anderen therapeutischen Wirksamkeit ist.
9. Theraneutikum nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

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dass es weiterhin einen filmbildenden Zusatzstoff aufweist, der selbst ein Aluminium Salz ist.
10. Therapeutikum mit langandauernder Freigabe in Tablettenform, gekennzeichnet durch einen Gehalt im wesentlichen an einem pharmazeutischen Träger, der eingearbeitet mindestens ein wasserunlösliches therapeutisches Mittel enthält mit nicht weniger als ungefähr 60 - 80 Gew. % der Tablette und eine filmbildende Verbindung, die den Wirkstoff umhüllt und dass mindestens ein Wirkstoff aus der Gruppe Meprobamat, Aspirin, Aluminiumhydroxyd und anderer Wasserunlöslicher Antazida, ein Sulfa-Wirkstoff, Nikotinsäure, Phenacetin, Acetaminophenol, ein Tetracyclin und ein wasserunlösliches Penicillin Salz ausgewählt ist.
11. Therapeutikum in Tablettenform für andauernde Freigabe, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen einen pharmazeutischen Träger mit darin eingearbeiteten wasserunlöslichen Wirkstoff von mindestens ungefähr 60 - 80 Gew. % der Tablette und einer filmbildenden Verbindung die diesen therapeutischen Wirkstoff umhüllt, aufweist.
12. Therapeutikum in Tablettenform für die dauernde Freigabe,

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dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen aus einem pharmazeutischen Träger besteht, der darin eingearbeitet ein wasserunlösliches Therapeutikum mit mindestens ungefähr 60-80 Gew. % der Tablette und einer filmbildenden Verbindung, die das Therapeutikum umhüllt, besteht, wobei die filmbildende Verbindung durch ein lösungsmittellösliches, Wasser lösliches Polymer aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Äthylcellulose, Carboxypolymethylen. Polyvinylalkohol und einem oberflächenaktiven Mittel ausgewählt ist.
13. Therapeutikum nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette eine Zweischicht-Tablette ist, worin ein Teil des wasserunlöslichen Therapeutikums in jeder Tablettenschicht vorliegt.
14. Therapeutikum nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Meprobomat ist.
15. Therapeutikum nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet dass der Wirkstoff Nikotinsäure ist.
16. Therapeutikum inform einer Zweischicht-Tablette für die langandauernde Freigabe, dadurch gekennzeichnet,

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dass es im wesentlichen aus einem pharmazeutischen Träger besteht, in den nicht weniger als ungefähr 60 - 80 % mindestens eines wasserunlöslichen therapeutischen Mittels aus der Gruppe Meprobamat, Sulfa-Droge, Nikotinsäure, Phenacetin, Acetaminophenol, Aluminiumhydroxid und anderer wasserunlöslicher Antizida einem Tetracyclin oder einen wasserunlöslichen Penicillin-Salz ausgewählt ist, wobei ein Teil des Wirkstoffes in jeder Tablettenschicht vorliegt, eine filmbildende Verbindung vorliegt, die den Wirkstoff umhüllt und durch ein lösungsmittellösliches, wasserlösliches Polymer aus der Gruppe Polyvinylpyrrolidon, Äthylcellulose, Carboxypolymethylen. Polyvinylalkohol und einem oberflächenaktiven Mittel modifiziert ist.
17. Therapeutikum nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet dass in jeder Schicht der Zwei-Schicht-Tablette Meprobamat und Pentaerythrittetranitrat enthalten ist.
18. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Masse in einer Dosierungsform für langandauernde Freigabe, dadurch gekennzeichnet, dass man Aluminium-Aspirin und Polyvinylpyrrolidon in Methylenchlorid löst, die Lösung zu gepulvertem Aspirin zugibt, das Ganze zu einer glatten cremeartigen Konsistenz aufarbeitet« das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, die ge-

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trocknete Masse zu Granulaten zerbricht, und die Granulate in Tabletten presst, von denen jede ungefähr 90 % des Wirkstoffes enthält.
19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Freigabezeit durch Ändern des Verhältnisses zwischen therapeutischem Mittel und filmbildender Substanz geändert wird, wobei die Menge an filmbildender Substanz grosser gemacht wird, wenn die Freigabezeit länger sein soll.
20. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Masse für andauernde Freigabe inform von Zwei-Schichten-Tabletten, von denen jede Schicht einen Teil eines wasserunlöslichen therapeutischen Mittels enthält, dadruch gekennzeichnet, dass man ein erstes Granulat eines wasserunlöslichen Wirkstoffes herstellt, das vorher mit einer filmbildenden Verbindung und einem filmmodifizierenden Polymer gemischt worden ist, ein zweites Granulat des gleichen wasserunlöslichen Wirkstoffes mit einem pharmazeutischen Träger herstellt, jedes Granulat trocknet und in Granulate in feine Massengrösse unterteilt und dann die vermengten Granulate zu Zwei-Schichten-Tabletten verpresst, in denen die Gesamtmenge an Wirkstoff mindestens 60-80 Gew. % der Tabletten beträgt.

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21. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wirkstoff

Meprobamat in einer Menge von ungefähr 80 Gew. % der Tabletten verwendet.

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