DD209575A5

DD209575A5 - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen produktes in anhaltend freisetzender form

Info

Publication number: DD209575A5
Application number: DD83249876A
Authority: DD
Inventors: Paolo Colombo; Ubaldo Conte
Original assignee: Prophin Lab Spa
Priority date: 1982-04-15
Filing date: 1983-04-14
Publication date: 1984-05-16
Also published as: ATE23266T1; JPS58189111A; IT1153487B; IT8220758A1; IT8220758A0; EP0092060B1; EP0092060A1; DE3367324D1

Abstract

BESCHRIEBEN WIRD EIN VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINER NEUEN, ANHALTEND FREISETZENDEN FORM FUER DIE ORALE VERABREICHUNG VON WIRKSTOFFEN, WELCHE IN WAESSRIGER LOESUNG EINEN PH-WERT VON 5 ODER DARUNTER ENTWICKELN. DIE NEUE, ANHALTEND FREISETZENDE FORM KANN DARUEBER HINAUS FUER WIRKSTOFFE GENUTZT WERDEN, DIE IN GELOESTEM ZUSTAND KEINEN SAUREN PH-WERT AUFWEISEN, DIE ABER MIT SAUER REAGIERENDEN ARZNEIMITTELTRAEGERN FORMULIERT WERDEN KOENNEN. DIE FORMULIERUNG UMFASST IM WESENTLICHEN: A) EINEN AUS EINER KONTINUIERLICHEN STARREN POLYMERMATRIX BESTEHENDEN, D. WIRKSTOFF ENTHALTENDEN KERN, WOBEI DIESE POLYMERMATRIX BEI SAUREN PH-WERTEN UNLOESLICH, BEI PH-WERTEN UEBER 5 DAGEGEN BIOLOGISCH ABBAUBAR IST; B) EINEN UEBER D. KERN GEZOGENEN ERSTEN FILM, WELCHER DIE WIRKSTOFFDIFFUSION VERMITTELS EINER MEMBRANWIRKUNG REGULIERT; C) EINEN ZWEITEN FILM, DER DIE DIFFUSION DES WIRKSTOFFES NICHT BEHINDERT, DER DEN DARUNTERLIEGENDEN FILM SCHUETZT UND DER MOEGLICHERWEISE EINE GEWISSE WIRKSTOFFMENGE TRAEGT, UM DEN DURCH DEN FREISETZUNGSVORGANG VERURSACHTEN ZEITVERZUG ZU KOMPENSIEREN.

Description

Berlin, den 12*8.1983 J" e\ r\ η C 1 ^{AP A} 61 K/249 876

4 9876 Ar*- 52293/12

Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Produktes in anhaltend freisetzender Form

Anwendungsgebiet der

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf anhaltend freisetzende pharmazeutische Erzeugnisse sowie auf das Verfahren ihrer Herstellung«

Das Problem der Herstellung von anhaltend freisetzenden Formen für die orale Verabreichung beschäftigt die pharmazeutische Industrie in breitem Maße*

Charakte rist.ik. der, bekannt en., .t echnischen.

Eine anhaltend freisetzende Form ist eine pharmazeutische Form, welche den Wirkstoff in einer möglichst konstanten Rate über eine ausreichend lange Zeitspanne hinweg dem Organismus zuführt.

Praktisch impliziert dies das Herausfinden von Mitteln und Wegenj den Organismus über die 24 Stunden hinweg mit dem Medikament zu versorgen, ohne daß hierzu zu häufiges Einnehmen erforderlich wird? letzteres könnte vom Patienten auch psychologisch - nur wenig toleriert werden«

Dies impliziert aber auch die Vermeidung von großen Fluktuationen in den hämatischen Pegeln bei entsprechend sehr hohen Werten, welche ihrerseits unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen können« Diese Art von Problem wird speziell im Falle von Drogen mit einer kurzen Halbwertzeit empfunden,

2Ullu.19ö

3*

12,8.1983

# U O Π C J AP A 61 Κ/249 876

J / h

O Π C O / W

U O Π C J J O / W h - 2 - 62 293/12 . . . ·

Verschiedene anhaltend freisetzende Formen sind entweder in der Literatur vorgeschlagen oder auch bereits in der Praxis hergestellt worden, dies jedoch stets fur spezielle Wirkstoffe sowie für sehr begrenzte Ziele, wobei die dabei erzielten Ergebnisse nur teilweise befriedigen können·

Ziel der Erfindung.

Es ist Ziel der Erfindung, eine vollständig neue Form für die orale Verabreichung aufzufinden, die die anhaltend freisetzende Verabreichung einer breiten Klasse von Wirkstoffen unabhängig von deren chemischem Aufbau oder der Art der Wirksamkeit ermöglicht« Insbesondere soll die Einführung einer Drogen-Einzeldosis in den Organismus deren Freisetzung in einer konstanten bestimmten Rate über eine programmierte Zeitspanne hinweg ermöglichen.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Produktes in anhaltend freisetzender Form bereitzustellen«

Die erfindungsgemäß herzustellende, neue anhaltend freisetzende Form ist durch die folgenden wesentlichen Teile gekennzeichnet:

a) einen das Arzneimittel enthaltenden und aus einem zur Aufnahme des Arzneimittels sowie etwaiger Arzneimittelträger oder Verdünnungsmittel angeordneten Polymer bestehenden Kern, der die Form einer starren, durchgängigen

12*8*1983

QQ7 c / ^{AP A 61 I</249 876}

sJO/U 4-3- 62 293/12

Matrix aufweist, welche bei saurem pH-Wert unlöslich, bei pH-iiVerten über 5 hinaus jedoch praktisch vollständig löslich ist;

b) einen den Kern umhüllenden ersten Film, der aus einem

fUmbildenden Polymer besteht, welches in Wasser löslich, aber nicht quellfähig ist, welches sich beim physiologischen pH~Wert in einer wäßrigen Umgebung chemisch nicht verändern kann und welches absolut frei von toxischen Wirkungen ist. Der Zweck dieses ersten Filmes besteht in der Regulierung der Drogenfreisetzung vermittels einer Membranwirkung, Er muß daher für den Wirkstoff durchlaßfähig sein; seine Dicke muß in Abhängigkeit von der Diffusionsrate des Arzneimittels variieren. Genauer ge-

sagt: Dieser erste Film hat eine in g/cm aisgedrückte Dicke, die der in g/h ausgedrückten Diffusionsrate des Wirkstoffes direkt proportional ist;

c) einen über den ersten Film aufgetragenen zweiten Film aus einem filmbildenden Polymer, welcher bei jedwedem pH-Wert in Wasser unlöslich; dafür aber vorzugsweise quellfähig ist, welcher frei von toxischen Wirkungen und für den Wirkstoff vollständig durchlässig ist. Der Zweck dieses zweiten Filmes, der die Freisetzung des Wirkstoffes in keiner Weise zu behindern oder zu regulieren braucht, besteht lediglich im Schutz des ersten Filmes im Sinne einer Verhinderung etwaiger leichter Oberflächenbeschädigung, welche dessen Unversehrtheit verändern und damit die Gleichmäßigkeit der Membranwirkung modifizieren könnte.

Q 7 C

12.8.1983

^{AP A 61 κ/249 87β}

- 4 - 62 293/12

In diesem Zusammenhang sei vermerkt, daß die neue, erfindungsgemäß herzustellende, anhaltend freisetzende Form das durch das erste Ficksche Gesetz bestimmte Membran-Diffusionsprinzip ausnutzt:

= AS (C₄-C₀) , dt ^{X Z}

wobei - g-j?· der Diffusionsgeschwindigkeit entspricht, A ist die Dxffusionskonstante, S ist die Membran-Oberfläche, C. ist die Wirkstoffkonzentration innerhalb der Membran, C„ ist die Wirkstoff konzentration auf der Außenseite der Membran,

Um den Zielen der Erfindung zu genügen, muß die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes so konstant wie möglich sein, wodurch die Quantität des dem Organismus in der Zeiteinheit zur Verfugung gestellten Wirkstoffes auch nahezu konstant ist, Angesichts der vorerwähnten Gleichung wird offenkundig, daß auf Grund der kontinuierlichen Wirkstoffabführung von der Membran-Außenseite C- eine zu vernachlässigende Größe darstellt, woraus folgt, dQß das vorgeschlagene System dann sein Ziel erreicht, wenn S und C, im Verlauf der Zeit konstant bleibdn.

Hinsichtlich C^ hat sich gezeigt, daß durch Verwendung eines geeigneten filmbildenden Polymers für den ersten auf eine Matrix aufgetragenen Film C. solange konstant bleibt und der Konzentration der gesättigten wäßrigen Wirkstofflösung entspricht, solange diese letztere in festem Zustand innerhalb der Matrix vorliegt.

12_β8«±983

^{ΛΡ A 51 K//249 876}

- 5 - 62 293/12 .

Hinsichtlich S hat sich gezeigt, daß bei Einlagerung der Droge in die starre Polymermatrix von Punkt (a) diese Matrix einen maßlich stabilen Träger für den diffundierbaren Film von Pukt (b) schafft, wodurch die Oberfläche der Membran für die gesamte erforderliche Zeitspanne konstant gehalten wird.

Um diese Zeitspanne zu bestimmen und mit jener passenden Zeitspanne in Übereinstimmung zu bringen, während welcher der Wirkstoff durch den Organismus absorbiert werden kann, hat es sich als notwendig erwiesen, solche Polymere zur Herstellung des Matrixkernes zu verwenden, die bei saurem pH und dabei insbesondere bei pH-Werten unter 5 unlöslich, hingegen bei pH-Werten Ober 5 vollständig löslich sind. Auf diese Weise bleibt der die Droge enthaltende Kern für die Zeit des Vorhandenseins von Magensäften mit einem pH-l.'ert zwischen 1,2 und 3 unverändert, wohingegen er sich beim Darm-pH von 5,5 bis 7,5 vollständig auflöst. Das neue System ist so konstruiert, daß das Auflösen der starren Polymermatrix mit der Abgabe der Arzneimitteldosis zusammenfällt» Das Vorhandensein eines Wirkstoffes von Säurehydrolyse-pH gewährleistet, daß der pH-Wert der inneren Umgebung der Matrix unterhalb der Löslichkeitsgrenze des Polymers gehalten wird.

Diese günstige Gelegenheit des vollständigen biologischen Abbaus des Kernes bei Darm-pH-Werten ist in hohem Maße vorteilhaft, da sie eine Rückstandsanhäufung beim Darm-pH-Pegel verhindert.

12.8.1983

/007c' / ^{ΛΡ A 61 K/249 876}

4 JO / 0 4-6- 62 293/12

Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß das wesentliche Merkmal der in den Kernen der neuen, anhaltend freisetzenden Form verwendeten Polymere, d. h. ihre Unlöslichkeit im pH-Bereich von 1 bis 5 oder mehr noch ihre Biozersetzbarkeit bei pH-Werten über 5, gleichzeitig auch präzise Grenzen für jene Wirkstoffe setzt, die durch das neue System verabreicht werden können» Diesbezüglich müssen die mit der neuen Formulierung verabreichten Arzneimittel - wie bereits festgestellt - in gesättigter wäßriger Lösung einen pH-Wert von 1 bis 5 ergeben, um ein Auflösen der Kerne zu verhindern.

Wirkstoffe mit höherem pH-Wert können ebenfalls verabreicht werden, sofern sie in Mischung mit pharmazeutisch annehmbaren Säuresubstanzen wie etwa Weinsäure, Zitronensäure und dergleichen eingesetzt werden können, welche den pH-Wert des Systems afdem erforderlichen Stand halten.

Das Herstellungsverfahren der neuen pharmazeutischen Formen umfaßt die folgenden wesentlichen Stufen:

1* Herstellung der Kerne unter Verwendung von Polymeren, die in nicht-toxischen organischen Lösungsmitteln wie etwa in Alkoholen, Ketonen, Ethern und dergleichen löslich sind. Beispiele für speziell geeignete Polymere sind Zelluloseacetophthalat, Polyvinylacetophthalat, Methylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat und dergleichen.

Das verwendete Lösungsmittel sollte den Wirkstoff vorzugsweise nicht auflösen.

AP A 61 K/249 876 . - 7 - 62 293/12

Der in Pulverform vorliegende und möglicherweise mit Verdünnungsstoffen und Arzneimittelträgern vermischte Wirkstoff wird mit einer Polymerlösung in einem solchen Ausmaß befeuchtet, daß die Hasse des Polymers 10 bis 20 % der Masse des Wirkstoffes öder des Pulvermaterials allgemein ausmacht,,

Die auf diese Weise gewonnene und gleichmäßig vermischte befeuchtete Masse wird granuliert und getrocknet·

Das möglicherweise mit anderen Arzneimittelträgern vermischte Granulat wird in Tablettenform gepreßt.

Hinsichtlich der Realisierung der Erfindung ist es kritisch, daß das Verhältnis von Polymer zu den anderen Bestandteilen sowie die angewendete Herstellungsmethode es ermöglichen, eine "kontinuierliche" Matrix zu bilden.

Aufbringung des ersten Filmes auf die Kerne zur Steuerung der Wirkstoffdiffusion in eine wäßrige Umgebung· Fur diese Fertigungsstufe werden filmbildende Polymere verwendet, welche in nicht-toxischen organischen Lösungsmitteln löslich sind, die ihrerseits den Wirkstoff nicht auflösen·

Beispiele für speziell geeignete Polymere sind Acrylpolymere, Acrylkopolymere, Vinylpolymere, Vinylkopolymere, von Zellulose abgeleitete Polymere oder Zelluloseabkömmlinge,

Dieser Film wird vorzugsweise aufgebracht, indem die

12.8.1983

2* ^y1 O «7 C ä ^{AP A 61 K}/249 876

J O / O 4- 8 - 62 293/12

Polymerlösung auf die in einer Schale befindlichen vorgeformten Kerne gesprüht wird. Der Film wird in aufeinanderfolgenden kalt getrockneten Schichten aufge-

2 bracht, bis die geforderte, in g/cm ausgedrückte Dicke erreicht ist.

3. Aufbringung des zweiten Schutzfilmes zum Schütze des ersten Filmes· Hierzu werden filmbildende Polymere verwendet, die in nicht-toxischen organischen Lösungsmitteln löslich sind.

Unter chemischem Aspekt gesehen, kann es sich bei den für diesen Film verwendeten Polymerklassen um die gleichen handeln, wie sie auch zur Herstellung des ersten Filmes verwendet wurden, d, h_# um Acryl-, Vinyl- oder Zellulosepolymere, wobei diese aber so auszuwählen sind, daß es zu keinerlei Behinderung der Wirkstoffdiffusion kommt.

Auch dieser Film wird durch Aufsprühen der Polymerlösung auf die mit dem ersten Film beschichteten und gut getrockneten Kerne aufgebracht. In diesem Falle ist die Filmdicke nicht kritisch, sie ist in der Tat lediglich auf den Mindestanspruch der Erzielung der Schutzwirkung begrenzt.

Die auf diese Weise fertiggestellten pharmazeutischen Formen werden kalt getrocknet und möglicherweise mit einem Film aus Talkum oder einer anderen Substanz mit Gleitwirkung überzogen»

Es hat sich gezeigt, daß das neue System einen VYirkungs-

12,8.1983

* η η 7 C / ^{ΑΡ Α 61 Κ/249 876}

JG /D 4 - 9 - 62 293/12

zeitverzug von 1 bis 2 Stunden hat, d. h., es vergeht eine gewisse Zeit, bis die Filme vom Wasser durchdrungen werden und die gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffes beginnt.

Falls es nicht ratsam erscheint, den Organismus für eine derart lange Zeitspanne "unbedeckt" zu lassen, ist es möglich, eine sofort freisetzbare Wirkstoffmenge in den äußeren zweiten Film einzubauen, welche dann innerhalb jener Zeitspanne wirkt, die die anhaltend freisetzende Form benötigt, um ihr Freisetzungsgleichgewicht zu erreichen, Wird ein Zeitverzug von einer Stunde ermittelt, so wird eine Wirkstoffquantität in den zweiten Film eingebaut, die jener stündlichen Dosis entspricht, die durch die anhaltend freisetzende Form freigesetzt wird.

Entsprechend dieser Alternative besteht die Afgabe des zweiten Filmes dann nicht nur darin, den ersten Film zu schützen, sondern auch darin, als Trägerstoff für die unverzügliche Freisetzung des Wirkstoffes zu wirken.

Der Wirkstoff wird in das Polymer des zweiten Filmes eingearbeitet, bevor der Film nach einer der verschiedenen Methoden aufgetragen wird.

Für das Polymer kann auch ein Lösungsmittel verwendet werden, welches gleichzeitig als Lösungsmittel für den Wirkstoff dient; der Film kann dann als eine Lösung aufgetragen werden» Desgleichen ist es möglich, den Wirkstoff in Form einer wäßrigen Lösung herzustellen und für das Polymer ein Lösungsmittel zu verwenden, welches imstande ist, sich vollständig mit der Wirkstofflösung zu vermischen.

12.8Ä83

Γ Q7 f / AP A 61 Κ/249 876

*'! J Ö / U #-10 - 62 293/12 ': .

In diesem Fall wird äer zweite Film ebenfalls in Gestalt einer Lösung aufgetragen.

Ausgezeichnete Ergebnisse sind ach dann erzielt worden, wenn der in Pulverform vorliegende Wirkstoff in der Polymerlösung gleichmäßig suspendiert und die Suspension , in der beschriebenen Weise aufgetragen wurde.

Wie bereits erwähnt, handelt es sich bei den in der neuen, anhaltend freisetzenden Form zu verabreichenden Wirkstoffen um alle jene Arzneimittel, die in wäßriger Lösung einen pH-Wert zwischen 1 und 5 aufweisen, so etwa die Hydrochloride schwacher Basen oder Wirkstoffe, die an sich Säuregruppen enthalten. Sollen basische Wirkstoffe verabreicht werden, dann können sie im Gemisch mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säuresubstanz in die anhaltend freisetzende Form übertragen werden.

AusfUhrungsbeispiele

Ein nicht eingrenzendes AusfUhrungsbeispiel der Erfindung wird im folgenden anhand von Tiapride, d. h. von N-Diethylatninoethyl^-methoxy-S-methylsulphonyl-benzamid-hydrochlorid, gegeben, welches normalerweise in einer täglichen Dosis von χ 100 mg verabreicht wird.

Beispiel 1

Die optimale stöndlicbe Tiapride-Dosis wurde für einen Menschen von 70 kg Masse auf der Basis der beim Menschen gewonnenen pharmakokinetischen Parameter folgendermaßen berechnet:

12.8,1983

/ Q O 7 C / ^{AP A 51 K}/²⁴⁹

H 'S U / U #- 11 - 62 293/12

«· Halbwertzeit 4 Stunden

« Elifflinat ionskonstante (KeI): fi.ffi.³ = 0,173 h"*¹

«· häraatischer Gipfel nach Verabreichung von 100 mg (Cp): 0,^:8 mg/1

« therapeutischer Bereich: 0,6 bis 0,9 mg/1 Plasma <s? Verteilungsvolurnen (Vd): 100 1«

Gesehwindigkaitskonstante Freisetzung für einen 70 kg wiegenden Menschen:

Cp χ ViUJ<ai . _Oj8 χ ¹⁰° ^X °'¹⁷³ - 0,1977 mg/h/kg,

W 70

was eine Gesamt rate von 0,1977 χ 70 β 13,84 mg/h ergibt.

Um den hämatischen Pegel Ober 12 Stunden hinweg konstant zu halten, ist eine Tiapride-Menge von 13,84 χ 12 β 166 mg erforderlich«

a) Zur Herstellung von 1000 Kernen wurden die folgenden Substanzmengen verwendet:

« Tiapride-Hydrochlorid 166 g

- bei pH 5 biologisch abbaubares Zelluloseacetophthalat 31 g

- Talkum 100 g

- Magnesiumstearat 3g

Tiapride Hydrochlorid und Talkum wurden in einen Pulver-

12,8.1983 AP A 61 K/249 876 -12 - 62 293/12

mischer eingebracht und ausreichend lange vermischt, um eine vollständige homogene Mischung zu ergeben»

In 60 ml einer 6 : 2-Aceton : Alkohol-Mischung wurde eine Lösung des Polymers zubereitet, diese wurde zum Befeuchten des Pulvergemisches verwendet«

Die befeuchtete Masse wurde durch ein Sieb mit 8OO-yjm-öffnungen durchgesetzt, getrocknet und erneut durch ein Sieb mit 500-^m-Offnungen durchgesetzt·

Das so gewonnene Granulat wurde mit dem Magnesiumstearat vermischt und unter Einsatz von Formstanzen mit 9 mm Durch-

messer bei einem Druck von 2000 kg/cm komprimiert,

b) Für die Aufbringung des ersten Filmes zur Steuerung der Wirkstoffdiffusion wurden die folgenden Substanzen verwendet:

- Acrylpolymer von geringer Permeabilität 5,04 g

- Acrylpolymer von hoher Permeabilität 1,26 g

- Dimethylpolysiloxan Ig -Aceton 25 ml

- !sopropanol 25 ml

Der Film wurde auf die Kerne in einer Kupferpfanne aufgebracht, indem die filmbildende Polymerlösung in kurzen Sprühstößen ausgebracht und anschließend Pausen zur Trocknung mit kalter Luft eingelegt wurden. Es zeigte sich, daß zur Erreichung der erforderlichen Filmdicke eine Massezunahme von 7,3 g nötig war.

Die Massezunahme wurde nach dem Trocknen der umhüllten Kerne in einem Trockenschrank - bis zur Erreichung von Masse-

12.8.1983

£ I AP A 61 K/249 876

& Η J O / Q 4 - 13 - . 62 293/12

konstanz - kontrolliert. I

c) Für die Ausbringung des zweiten Schutzfilmes wurden die folgenden Substanzen verwendet:

- Acrylpolymer von hoher Permeabilität 6,25 g

- Dimethylpolysiloxan 1 g

- Aceton 25 ml

- Isopropanol 25 ml

Erneut wurde die Polymerlösung unter Anwendung der oben beschriebenen Vorgehensweise in einer Pfanne den trockenen umhüllten Kernen, die aus dem vorangegangenen Herstellungsverfahren stammten, appliziert.

Aufgetragen wurde eine Filmdicke, die einer Massezunahme von etwa 5g entsprach.

Nach Auftragung des zweiten Filmes wurden die Kerne in einer Trommel gerollt, die mit einer Mindestmenge Talkum ausgekleidet worden war.

Die Tiaprid-Freisetzung wurde für die nicht umhüllten Kerne, die Kerne mit aufgebrachtem erstem Film sowie die auch den zweiten Film aufweisenden fertiggestellten Kerne überwacht.

Verwendet wurde ein USP-XX-Paddelrührer, bei dem auflösenden Medium handelte es sich um destilliertes Wasser mit einer Temperatur von 37 ⁰C, #

Die im folgenden dargestellten gewonnenen Ergebnisse sind

12.8,1983

^{Αρ Α 61 κ}

- 14 - 62 293/12

> / ί" η *? J-* * AP A 61 Κ/249 876

der Durchschnitt von 6 Bestimmungen«

Λ - Tiaprid-Freisetzung aus den Kernen, ausgedrückt als Prozentsatz der anfänglichen Gesamtmenge:

Zeit (min)	γ₀ freigesetzter Wirkstoff
15	37,8
30	51,6
60	71,1
90	80,3
120	86,0

B - Tiaprid-Freisetzung aus den mit dem ersten Film umhüllten Kernen:

Zeit (Stunden) % freigesetzter Wirkstoff

1	2
2	4
3	14
3,5	19,3
4,5	34
5	47
6	57
7	69
8	83

C - Tiaprid-Freisetzung aus den mit dem ersten und zweiten Film umhüllten Kernen:

98 7 6 4-

	12.8,1983
/	. AP A 61 K/249 876
4-15 -	62 293/12
Zeit (Stunden)	% freiqesetzter Wirkstoff
1	; :; :· ·. ο ' ^;· ; .
2	ι · .'
3	16
4,5	34
5,5	44
6,5	57
7,5	71
8,5	83

Wie aus den dargestellten Daten eindeutig hervorgeht, wird bei einem einfachen Einkneten in die Polymer-Trägermatrix der Wirkstoff.Innerhalb von zwei Stunden vollständig freigesetzt; demgegenüber erfolgt die Freisetzung nach einer Umhüllung mit dem diffusionsregulierenden Film praktisch innerhalb einer Zeitspanne von 9 bis 10 Stunden; während dieser Zeit bleibt die Freisetzungskinetik im Nullbereich, während die Freisetzungsrate bei einer berechneten Optimaldosis von 13,84 mg/h innerhalb der annehmbaren Grenzwerte von 10 bis 15 mg/h liegt.

Des weiteren zeigt sich, daß der zweite Film praktisch keinen Einfluß auf die '.Virkstoff-Diffusionsgeschwindigkeit hat, aber tatsächlich eine verbesserte Gleichmäßigkeit der Freisetzung praktisch bis zur Erschöpfung des Wirkstoffes liefert, ·

Durch Einsatz der neuen anhaltend freisetzenden Form kann die Tiaprid-Dosierung voo 4 χ 100 mg auf 2 χ 166 mg über die 24 h hinweg ve ordert werden.

12,8.1983

8*7 £ / AP A 61 Κ/249 876

/ b 4 -

16 - 62 293/12

Beispiel 2

Die optimale stündliche Dosis ah DILTIAZEM wurde für einen Menschen von 70 kg Masse auf der Basis der beim Menschen gewonnenen pharmakokinetischen Parameter folgendermaßen berechnet:

- Halbwertzeit 4 Stunden

« Eliminationskonstante (KeI): ·· - 0,123 h^

- hämatischer Gipfel nach Verabreichung von 60 mg (Cp): 0,072 mg/ml

- therapeutischer Bereich: 0,4 bis 0,9 mg/1 Plasma

- Verteilungsvolumen (Vd): 1065

Geschwindigkeitskonstante Freisetzung für einen 70 kg wiegenden Menschen:

Cp χ . _s 0,1347 mg/h/kg

VV

bei einer Gesamtrate von0,1977 χ 70 » 9,43 mg/h.

Um den hämatischen Pegel über eine 12-h-Zeitspanne hinweg konstant zu halten, ist eine Diltiazem-Menge von 9,43 χ 12 = 115 mg erforderlich (aufgerundet)·

a) Die Herstellung von 1000 Kernen erfordert die folgenden Produktmengen:

12*8,1983

AP A 61 K/249 876

4 0 O *7 C i ^{AP K}

J O / 0 # .17 - 62 293/12

- Diltiazem-Hydrochlorid 115 g

- bei pH 5 biologisch abbaubares Zelluloseacetophthalat 31 g

- Talkum 150g

- Magnesiumstearat 3 g

Das Diltiazem-Hydrochlorid sowie das Talkum werden in einen Pulvermischer eingebracht und ausreichend lange vermischt, um eine vollständig homogene Mischung zu produzieren,

\ ' '' ' ..

In 60 ml einer 6 : 2~Aceton : Alkohol-Mischung wurde eine Lösung des Polymers zubereitet; diese wurde zum Befeuchten des Pulvergemisches verwendet»

Die befeuchtete Masse wurde durch ein Sieb mit 800-^m-Dffnungen durchgesetzt, getrocknet und erneut durch ein Sieb mit 500~^im~Öffnungen durchgesetzt»

Das so gewonnene Granulat wurde mit dem Magnesiumstearat vermischt und unter Einsatz von konkaven Formstanzen mit

' ' 2 '

9 mm Durchmesser bei einem Druck von 2000 kg/cm komprimiert.

b) Für die Aufbringung des ersten Filmes zur Steuerung der Wirkstoffdiffusion wurden die folgenden Produkte verwendet:

- Acrylpolymer von geringer Permeabilität 5,04 g

- Acrylpolymer von hoher Permeabilität 1,26 g

- Dimethylpolysiloxan

- Aceton

- Isopropanol

Der Film wurde auf die Kerne in einer Kupferpfanne aqfge«

1	,00 g
25	ml
25	ml

24 98 7 6 4

12.8.1983

AP A 61 K/249 876

62 293/12

bracht, indem die filmbildende Polymerlösung in kurzen Sprühstößen ausgebracht und anschließend mit Kaltluft getrocknet wurde. Es zeigte sich, daß zur Erreichung der erforderlichen Filmdicke eine Massezunahme der gesamten Charge von 7,3 g nötig war, dies entsprach einer Massezunahme pro Kern von 7,3 mg/

Die Massezunahme wurde nach Trocknen der Kerne in einem Trockenschrank bis zur Massekonstanz kontrolliert.

- Acrylpolymer von hoher Permeabilität 6,25 g

- Dimethylpolysiloxan 1,00 g

- Aceton 25 ml

- Isopropanol 25 ml

Erneut wurde die Polymerlösung unter Anwendung der oben beschriebenen Vorgehensweise in einer Kupferpfanne den troIckenen umhüllten Kernen, die aus dem vorangegangenen Herstellungsschritt stammten, appliziert.

Aufgetragen wurde eine Filmdicke, von etwa 5 g entsprach.

Nach Auftragung des zweiten Filmes wurden die Kerne in einer

Trommel gerollt, die mit einer kleidet worden war.

die einer Massezunahme

Mindestmenge Talkum ausge-

Die Diltiazem-Freisetzung wurde bei den nicht umhüllten Ker-

12,8.1983 AP A 61 K/249 - 19 - 62 293/12

non, den Kernen mit aufgebrachtem erstem Film sowie den auch den zweiten film aufweisenden fertiggestellten Kernen gemessen. Verwendet wurde ein USP-XX-Paddelrührer; bei dem auflösenden Medium handelte es sich um destilliertes Wasser mit einer Temperatur von 37 C,

Die im folgenden dargestellten Ergebnisse sind Durchschnittswerte von 6 Bestimmungen:

A - Diltiazem-Freieetzung aus den Kernen, ausgedrückt als Prozentsatz der anfänglichen Gesamtmenge:

Zeit (min) % Freisetzung

15 37,8

30 51,6

60 71,1

90 80,3

120 86,0

B- Diltiazem-Freisetzung aus den mit dem ersten Film um

hüllten Kernen	, % Freisetzung
Zeit (h)	; '· ; 3' ' ' .
· . . · l ' ; ' 'Λ; '	10,3
2. .	16
.. *' ' ; . 3 ·. ' '	19
3,5	35
4,5	48
. ' ' 5 '^; ' · \	59
6	70
7	85
8

Zeit	5
1	5
2	5
3	5
4,	5
5,
δ,
7,
3,

12.8.1933 h "J ö / D H - 20 - 62 293/12

C - Diltiazem-Freisetzung aus den mit dem ersten und dem zweiten Film umhüllten Kernen:

^ Freisetzung.

2 '

16 35 46 58 72 84

!Vie aus den dargestellten Daten eindeutig hervorgeht, wird bei einemeinfachen Einmischen des Wirkstoffes in die Polymer-Trägermatrix diese innerhalb von zwei Stunden vollständig freigesetzt j demgegenüber erfolgt die Freisetzung nach einer Umhüllung mit dem diffusionsregulierenden Film praktisch innerhalb einer Zeitspanne von 9 bis 10 Stunden; während dieser Zeit bleibt die Freisetzungskinetik im Nullbereich, während die Freieetzungsrate bei einer berechneten Optimaldosis von 9,43 mg/h innerhalb der annehmbaren Grenzwerte von 10 bis 15 mg/h liegt·

Des weiteren zeigt sich, daß der zweite Film praktisch keinen Ginfluß auf die tVirkstoff~Diffusionsgeschwindigkeit hat, nichtsdestoweniger gewährleistet er eine gesteigerte Gleichmäßigkeit der Freisetzung, bis nahezu die gesamte Wirkstoffmenge erschöpft ist·

12,8,1983

_% _r « .„ ^AP A 61 K/249

υ B. 7 6 4 - 21 - 62 293/12

Durch Ginsatz der neuen, anhaltend freisetzenden Form kann die Diltiazem-Dosierung von 3 χ 60 mg auf 2 χ 115 mg pro 24~h~Periode gehindert werden.

Claims

1, Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Produktes in anhaltend freisetzender Form, gekennzeichnet dadurch, daß (1) der in Pulverform vorliegende und möglicherweise mit Arzneimittelträgern und Verdünnungsmitteln vermischte Wirkstoff mit einer bei pH-tVerten von ober 5 biologisch abbaubaren Polymerlösung befeuchtet, sodann granuliert und unter kalten Bedingungen getrocknet wird, (2) eine Lösung von in Wasser unlöslichem filmbildendem Polymer über die dergestalt gebildeten Kerne gezogen und das Lösungsmittel zwecks Bildung des ersten Filmes unter kalten Bedingungen verdampft wird, (3) eine Lösung von filmbildendem Polymer über den zuerst gebildeten Film aufgebracht und das Lösungsmittel unter kalten Bedingungen zwecks Bildung eines zweiten schützenden Filmes verdampft wird«

2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Lösung von biologisch abbaubarem Polymer unter Verwendung eines nicht-toxischen organischen Lösungsmittels hergestellt wird, welches nicht als Lösungsmittel für den Wirkstoff dient.

3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der erste und der zweite Film in Form von aufeinanderfolgenden konzentrischen Schichten auf die vorgeformten Kerne ausgebracht wird, bis die erforderliche Filmdicke erreicht ist, wobei die Aufbringung der Filme durch Aufsprühen einer Lösung von Polymer in einem nicht-toxischen organischen Lösungsmittel erfolgt.

4» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß vor Aufbringung der zweiten Film-Polymerlösung in dieser entweder eine Wirkstofflösung aufgelöst oder der Wirk-, stoff als solcher suspendiert wird»

/4 y O / Ο 4 - 22 - 62 293/12

Erfindungsanspruch

5.· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch/ daß der Kern zu 10 bis 20 Masseprozent - bezogen auf die eingelagerten Pulvermaterialien - aus biologisch abbaubarem Polymer besteht*

6# Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Kern zu 40 bis 60 % aus Wirkstoff besteht♦

7* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das biologisch abbaubare Polymer aus jener Gruppe ausgewählt wird, die sich zusammensetzt aus Zelluloseacetophthälat, Polyvinylacetophthalat, Methylzellulosephthalat und HydroxypropyImethylzellulosephthalat·

8« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daB sich die Dicke des ersten Filmes proportional zur Diffusionsgeschwindigkeit verhält·

9* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der erste Film aus einem Polymer besteht, welches aus der Gruppe der Acrylpolymere, Acrylkopolymere, Vinylpolymere, Vinylkopolymere, Zellulose und Zelluloseabkömmlinge ausgewählt wurde und welches filmbildend, in einer wäßrigen Umgebung für den Wirkstoff teilweise durchlässig und bei jedwedem pH-Wert in Wasser unlöslich ist.

10, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der zweite Film aus einem Polymer besteht, welches aus der Gruppe der Acrylpolymere, Acrylkopolymare, Vinylpolymare, Vinylkopoiymere, Zellulose und Zelluloseabkömmlinge
ausgewählt wurde und welches fumbildend* in einer
wäßrigen Umgebung für die öroge vollständig permeabel, '^Jin Wasser unlöslich sowie quellfähig ist«,

11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch _f daß eins kleine Menge des Wirkstoffes in den zweiten Schutzfilm eingelagert wird, um den durch den Freisetzungsvorgang verursachten Zeitverzug zu kompensieren*

12» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem v/irkstoff um eine Verbindung handelt, die in wäßriger Lösung einen sauren pH-Wert von nicht über 5 entwickelt,

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- 24 - 62 293/12

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ι / o one ι ^{AP A 61 K/249 876}

13. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der l/irketoff mit sauren Arzneimitteltrtigern mischbar ist, so daß das Gemisch in wäßriger Lösung einen sauren
pH-l.'ort von nicht über 5 entwickelt.