LU81503A1

LU81503A1 - Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusioshuellen

Info

Publication number: LU81503A1
Application number: LU81503A
Authority: LU
Inventors: W Bechtel; K Rominger; B Freund; H Stricker; V Haeselbarth; H Harwalik; R Brickl; S Darda; G Bozler; D Arndts; P Gruber
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1978-07-15
Filing date: 1979-07-13
Publication date: 1980-08-08
Also published as: AU4894779A; BE877706A; NO792335L; GB2025227A; IT1116877B; ZA793542B; FI792204A; US4361546A; SE7906119L; DD146547A5; GR71195B; CA1126156A; US4578264A; PT69922A; US4459279A; IL57796A0; GB2025227B; DK296979A; IT7949752A0; NL7905484A

Description

i ' * i! ; - 2 - \ (Die Erfindung betrifft eine Retardform von konstanter pH-unabhängiger Freigabegeschwindigkeit mit einer semi- i permeablen Diffusionshülle, die vorzugsweise unter ί l Standardbedingungen hergestellt ist, sowie einem damit | überzogenen Formling (Kern), in dem gegebenenfalls ein i saures Milieu herrscht.

IDie Verzögerung der Freigabegeschwindigkeit von Arznei-- stoffen ist in zahllosen Veröffentlichungen beschrieben; einen Überblick über die wichtigsten dabei angewandten II Prinzipien gibt beispielsweise die DT-PS 1 467 781.

Die ideale orale Depotform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, d.h. sie muß (nach zunächst • raschem Anstieg) für die gewünschte Wirkungsdauer des ] Medikamentes einen möglichst konstanten Blutspiegel \ (ein sog. "Plateau") aufrechterhalten.

i Die Annäherung an dieses Ideal wird in der Praxis durch \ die verschiedensten Faktoren erschwert, die (im Unter schied zur intravenösen Verabreichung) auf ein oral einzunehmendes Präparat während des Durchlaufens des Magen-0 Darm-Trakts einwirken. Zu nennen sind hier beispielsweise der pH-Gradient, die Motilität, der Enzymgehalt sowie der ! Elektrolyt- und Wassergehalt des Magen-Darm-Trakts.

| 3 Für die Erzielung einer konstanten Wirkstoff-Freigabe \ (Reaktion nullter Ordnung, s. Soliva und Speiser, Pharma- I ceutica Acta Helvetiae 41, 176 - 191 (1966) hat sich \ mehr und mehr das Prinzip des Überziehens wirkstoff- haltiger Formlinge mit semipermeablen Diffusionshüllen j durchgesetzt. Eine von äußeren Einflüssen, insbesondere dem pH-Wert im Bereich des Gastrointestinaltrakts weit-j gehend unabhängige Wirkstoff-Freigabe ist Jedoch oft so l ·.

! f ~ '

H

\ - 3 - nicht zu erzielen. Die Löslichkeit von Substanzen mit pka-Werten, die im pH-Bereich des Magens (1-3) bzw. des Darms (5-8) liegen, ist in diesem Bereich oft sehr unterschiedlich. Dies wirkt sich auf die Geschwindigkeit der Wirkstoff-Diffusion durch die Hüllenbarriere. aus.

Es ist versucht worden, diesem Problem dadurch zu begegnen, daß man für jeden Wirkstoff eine individuell ^ , auf ihn abgestimmte Hülle entwickelt. Dies ist jedoch ^ mit erheblichem Arbeite- und Kostenaufwand verbunden.

Es ist auch bereits vorgeschlagen worden, eine pH-un-abhängige konstante Freigabegeschwindigkeit ohne individuelle Anpassung des Überzugs dadurch zu erreichen, daß eine aktive Komponente im Gemisch mit Puffersalzen in Form kleinerer Teilchen gebracht wird, die mit filmbildenden, die Diffusion von Magen- und Darmsäften erlaubenden, jedoch durch diese Säfte nicht aufzulösenden Materialien überzogen sind (s. DT-OS 24 14 868)

Entsprechende Versuche haben jedoch ergeben, daß auf 0 diese Weise lediglich zu Beginn der Freigabe für eine begrenzte Zeitspanne eine Kompensation der pH-Abhängig-keit zu erreichen istj danach tritt relativ schnell die ursprüngliche pH-Abhängigkeit wieder auf.

Es wurde nun gefunden, daß sich bei Depotformen mit semipermeablen Diffusionshüllen ein pH-unabhängiges Freigabe-Verhalten dadurch erreichen läßt, daß man Formlinge wie z.B. Lösetabletten oder Pellets, mit einer Hülle von 20 bis 90 % eines wasserunlöslichen Filmbildners (z.B. Äthylcellulose) und 10 bis 80 % einer wasserlöslichen eluierbaren Komponente wie z.B. Polyäthylenglykol, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon überzieht. Besonders günstige Ergebnisse (insbesondere eine besonders b j: jr geringe Standardabweichung der Hüllenpermeabilität)werden erhalten, wenn bestimmte Herstellungsbedingungen konstant gehalten werden. Derartige Standardbedingungen sind neben Einflußgrößen wie Ausdehnungs- und Zerfallverhalten der Formlinge, Zusammensetzung des zum Aufträgen benutzten Lösungsmittelgemischs, Dicke der Diffusionshülle etc., insbesondere die Einhaltung einer sehr hohen Sprühgeschwindigkeit, die Standardisierung des Wassergehalts des Lösungsmittels beim Auftreffen auf die Tablettenkerne 0 sowie das Erhitzen der Sprühluft. Hierdurch wird eine niedrige Streuung der Freigabegeschwindigkeit gewährleistet.

Zweckmäßig ist es ferner, falls Tablettenkeme verwendet I werden, diese als sogenannte Lösetabletten, d.h. nicht zerfallende Tabletten herzustellen.

Eine weitere zweckmäßige und bei vielen (insbesondere ] schwerlöslichen basischen) Wirkstoffen sogar notwendige

Maßnahme ist die Einstellung eines sauren Milieus im i Innern der Umhüllung, d.h. im Kern. Besonders zweckmäßig ; ist es, wenn man das pH-Milieu innerhalb der Umhüllung Ä durch satire Stoffe mit gesteuerter Auflösegeschwindigkeit Î™ beeinflußt.

Es konnte nachgewiesen werden, daß durch eine graduell abgestufte, d.h. auf die Penetrationsfähigkeit und die Löslichkeit, des jeweiligen Wirkstoffs ausgerichtete Auf-löseverzögerung saurer Tablettenhilfsstoffe der Freigabeverlauf basischer Substanzen im Darmsaft über nahezu die gesamte Funktionsdauer der Depotform weitgehend pH-unabhängig gestaltet werden kann.

Als saure Stoffe kommen insbesondere organische Genußsäuren wie Zitronensäure, Weinsäure etc. in Betracht.

i % - 5 -

Die Auflöseverzögerung des Säurezusatzes läßt sich z.B. durch Mikroverkapselung oder mehr oder weniger intensives partielles Überziehen feinkristalliner Substanzen mit unlöslichen filmbildenden Substanzen vom Typ der Äthylcellulose oder unlöslicher EudragilP^·Typen (polymere Lacksubstanzen auf Acrylat- oder Methacrylatbasis) erreichen, aber auch durch Verwendung von Polyactid (Anhydrid der Milchsäure) oder Einsatz der (in wäßrigem Medium schwerlöslichen) Äpfelsäure. Eine weitere Möglichkeit ist es, ® den (oft nur schwach basischen) Wirkstoff selbst durch

Umsetzung mit einer starken Säure in ein in wäßrigem Medium sauer reagierendes Salz zu Überführen.

Bei manchen Arzneistoffen, wie z.B. dem Wirkstoff Dipyri-damol eignen sich vornehmlich solche sauer reagierenden Stoffe, wiche mit dem Wirkstoff Dipyridamol in bis zu dreifach molarer Menge sehr gut wasserlösliche (>1 g/ml) Massen bilden, wie etwa Weinsäure oder Zitronensäure.

Bei Zusatz von etwas mehr Wasser - z.B. 5 Gewichtsteile / 1,5 - 6 Teile Weinsäure / 2 ml Wasser - entsteht eine sirupöse wasserklare, später von selbst aushärtende Masse, φ die beim Granulieren Probleme bringt.

Bei der Herstellung der Dipyridamol-Granulate mit Hilfe geeigneter Säuren muß daher der Menge Granulierflüssigkeit besondere Beachtung geschenkt werden; d.h. es darf keinesfalls zuviel Wasser zugesetzt werden, wenn der Granuliervorgang problemfrei ablaufen soll.

Zur Erzielung eines weitgehend linearen Preigabeverhaltens ist es ferner wichtig, daß ein bestimmtes maximales Kern- - 6 - ! κ volumen nicht überschritten wird. Dieses Volumen hängt mit der relativen Wirkstofflöslichkeit Lre^ (= lösliche Menge . Dosis ) sowie dem Prozentsatz der Dosis XL, der linear freigegeben wird, durch folgende Gleichung zusammen:

Xi. » 100 . (1 - Lrel . VD)

Als Beurteilungskriterium dafür, ob eine Freigabe militer φ~ Ordnung vorliegt, kann das Verhältnis der Zeiten, die für eine 90 %ige bzw. 50 %ige Wirkstoff-Freigabe erforderlich sind, benutzt werden (^90^^50%^ * Für eine Reaktion nullter Ordnung lautet dieser Wert 1,8; bei einer Reaktion erster Ordnung 3,3 und bei einer Reaktion zweiter Ordnung 9,0.

Eine weitere Verbesserung des Freigabeverhaltens der im ;j Kern säurehaltigen Retardformen kann dadurch erreicht jl werden, daß der Diffusionshülle neben einer unlöslichen !| und einer in jedem pH-Bereich löslichen Komponente auch I bis zu 80 % einer Komponente zugesetzt werden, die 13 * erst oberhalb pH 6 eluierbar ist. Hierfür kommen z.B.

Stoffe wie Celluloseacetatphtalat (CAP), Hydroxypropylmethyl-“ cellulosephtalat (HPCP) bzw. partiell veresterte Poly- l methacrylsäuren, denen ggf. noch ein Weichmacher zuge- I - setzt wurde, infrage.

!

Die nach den vorstehenden Angaben hergestellten Depot-j formen zeigen eine pH-Unabhängigkeit der Wirkstoff- l freigabe bis zu sehr hohen Prozentsätzen. Sie können i einzeln angeordnet oder auch zu größeren Dosiereinheiten zusammengefaßt werden. Dies kann beispielsweise in der i

Art geschehen, daß ein Formling ohne jede Verzögerungs- i \ l i i ί k i - 7 - effekte mit mehreren anderen, die semipermeable Diffusionshüllen steigender Undurchlässigkeit (verursacht z.B. durch steigende Dicke oder unterschiedlicher Zusammensetzung der Hülle) besitzen, in eine Gelatinesteckkapsel eingebracht werden. Auf diese Weise kann z.B. eine mit der Zeit zunehmende Freigabegeschwindigkeit des ersten Formlings durch eine mit der Zeit abnehmende Freigabegeschwindigkeit der folgenden ausgeglichen werden.

0 · Diese Retardform ist besonders geeignet für Fälle, in denen bei sehr großer relativer Wirkstofflöslichkeit Lre2 das Kernvolumen VD aus technologischen Gründen nicht entsprechend verkleinert werden kann oder die Säurefrei Setzung im Kern nicht genau auf die Wirkstoff-Freisetzung abgestimmt werden kann. Auch bei Wirkstoffen mit abnehmender Resorbierbarkeit während der Magen-Darm-Passage oder wenn eine schubweise Resorption erwünscht erscheint, liefert dieser spezielle Typ gute Ergebnisse.

In den folgenden Beispielen sind Herstellung und Zusammensetzung einiger erfindungsgemäßer Retardformen beschrieben.

V

- 8 -

Beispiel 1: Etilefrin-Zubereitungen

Bei dem unter der Kurzbezeichnung Etilefrin bekannten Sympathicomimeticum 1- ( 3-Hydroxyphenyl )- 2- äthyl- amino-äthanol(l), welches im Dosierbereich von 5 - 100 mg wirkt, handelt es sich um eine außerordentlich wasser-' lösliche Substanz (ca. 660 mg/ml bei 25° im pH-Bereich von 1-8). Für Etilefrin ist es therapeutisch wünschenswert, einen hohen Plasma-Spiegel bereits nach etwa 2 φ, Stunden zu erreichen und ihn über eine Gesamtdauer von , 8 Stunden langsam abklingen zu lassen.

! I Beispiel 1 a: Etilefrin-Retardfora ! Die Herstellung der Tablettenkeme (Preßlinge) erfolgt I in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirk- I Stoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinyl- !! pyrrolidon und einem Farbstoff, Feuchtgranulieren und

Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog. “Lö s e table tt en M ohne Sprengmittelzusatz). Für die Initialtablette stellt φ man einen Preßling mit 8 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose ( 90 % ) und Polyäthylenglykol ( 10 % ). Anschließend wird getrocknet.

Des weiteren werden pro Initialtablette vier Retardta-bletten hergestellt. Sie enthalten jeweils 4,25 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweists > - 9 - Äthylcellulose N 14 6 Teile

Polyäthylenglykol 6000 4 Teile Äthanol (vergällt 0,3 % H^0) 45 Teile

Methylenchlorid 45 Teile Für die Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von 4 mg, für die Verzögerungsstufe 2 die doppelte Menge (8 mg) aufgetragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.

φ Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initial tablette zusammen mit je zwei Retardtabletten der zwei hergestellten Verzögerungsstufen in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.

Eine einmalige Gabe dieser Einheit genügt, um einen therapeut. Effekt nach dreimaliger Gabe unverzögerter Etilefrin-Tabletten im Intervall von 1,5 Stunden zu erreichen, so daß das Dosierungsschema für den Arzt wesentlich vereinfahct wird. Ferner treten weniger Nebenwirkungen (z.B. Tachycardien) auf und die Wirkungsstärke ist insgesamt größer.

q Retardform einer Kombination Etilefrin/DHEMS

Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des Etilefrins, z.B. mit Dihydroergotamin. Mit einem solchen Präparat kann die Behandlung des sog. Orthostase-Syndroms in angriff genommen werden. Da die Dosis des Dihydroergotamins bei einem solchen Präparat wesentlich niedriger liegen kann als die des Etilefrins (0,5-10 mg gegenüber 5-100 mg) und dieser Wirkstoff in der üblicherweise verwendeten Form als Methansulfo-nat auch wesentlich schwerer löslich ist als Etilefrin, genügt es, der vorstehend beschriebenen Etilefrin-Retard-einheit eine weitere Initialtablette mit dem Wirkstoff / Dihydroergotamin-Methansulfonat (DHEMS) hinzuzufügen, / | / ί » i ι I · / j - 10 - i i j

Die Herstellung der Preßlinge erfolgt in der gleichen Weise wie für das Einzelpräparat . angegeben. Zusätzlich zu den 5 Etilefrinr-Preßlingen mit 8 mg bzw. 4 x 4,25 mg Wirkstoff stellt man einen weiteren Preßling mit 2,5 mg Dihydroergot-amin-Methansulfonat (DHEMS) her.

Auch die Herstellung der Überzüge erfolgt in der für das j Einzelpräparat angegebenen Weise. Dabei wird der das DHEMS

| enthaltende Preßling in der gleichen Weise überzogen wie die

Etilefrin-Initialtablette. Das Überziehen der Retardtabletten ^ sowie das Einfüllen der fertigen Tabletten in Kapseln er- I folgt analog dem Einzelpräparat, wobei Kapseln verwendet | werden, die insgesamt 6 Tabletten mit 5 mm Durchmesser auf- i j nehmen können·

Beispiel 1 b

In üblicher Weise durch Feuchtgranulation und Verpressen ; hergestellte Etilefrin-Tablettenkerne (sog. “Lösetabletten" ohne Sprengmittel) von ca. 5 mm Durchmesser und 50 mg Gewicht wurden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die fo^ ende Zusammensetzung aufwies φ (angegeben sind jeweils Gewichts-Teile): Äthylcellulose N 14 7 Teile - (»Äthoxylgehalt 47,5-49 %,

Viskos· 14 cps) I - Polyäthylenglykol 3 Teile | (Polywax® 6000) l (mittleres MG 6000) ! Äthanol vergällt, 45 Teile I ca. 0,6 % Wasser) | S Methylenchlorid 45 Teile ! i r i .

} [ i i j - 11 -

Dabei wurden folgende Bedingungen stets konstant gehalten;

Kesselgröße Hüllenmenge

Ansatzgröße

Sprühgerät

Sprühabstand

Trocknungsdauer

Sprühgeschwindigkeit

Wassergehalt des Lösungsmittels

Temperatur der Sprühluft.

Beispiel 1 c: Etilefrin-Zubereitung 1. Kern a) Etilefrin 20,0 mg b) Weinsäure 25,0 mg (Teilchengröße 0,3-0,6 mm in logarithmischer Normal-verteilung) c) Milchzucker 59,7 mg d) Magnesiumstearat 0,3 mg 105,0 mg

Die Substanzen a und b werden feucht granuliert, nach Trocknung mit den Substanzen c und ö vermischt und zu Tabletten verpreßt.

2. Hülle

Die Tabletten werden in einem Dragierkessel unter Lufttrocknung mit einer 5 %igen Lösung von Äthylcellulose (4 Teile), Polyäthylenglykol, Molgewicht 5000-7000 (1 Teil), Triacetin (0,4 Teile) und Cellulose-acetatphthalat (4,6 Teile) in einer wasserhaltigen Mischung aus Äthanol und Methylenchlorid gesprüht, bis eine Polymermenge von 12 mg/Tablettenkem aufgetragen ist.

I - 12 - i » i \ t i *

Beispiel 2: Clonidin-Retardform I Bei dem unter der Kurzbezeichnung Clonidin bekannten Anti- hypertonicum 2- ( 2,6-Dichlorphenylamino )-4 2- imidazolin handelt es sich um eine in Salzform (z.B. HCL-Salz) intensiv wasserlösliche Substanz. Für Clonidin ist es therapeutisch wünschenswert, einen 24-Stunden Zeitraum so abzudecken, daß der höchste Plasma-Wert nach etwa 4 Stunden erreicht und mindestens bis zur 10. Stunde gehalten wird, worauf dann ein langsames Abklingen bis zur 24. Stunde ^ folgen soll.

Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirk-I Stoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinyl- { pyrrolidon und einem Farbstoff, (z.B. Lebensmittelorange ! 2) Feuchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung ! zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Her stellung sog. "LösetablettenM ohne Sprengmittelzusatz), für die Initialtablette stellt man einen Preßling mit 50 mcg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxy-φ propylmethylcellulose ( 90 % ) und Polyäthylenglykol ( 10 % ) . Anschließend wird getrocknet.

Des weiteren werden pro Initialtablette vier Retardta-bletten hergestellt. Sie enthalten ebenfalls jeweils 50 mcg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweistî Äthylcellulose N 14 5 Teile

Polyäthylenglykol 6000 5 Teile Äthanol (vergällt, 0,3 % Wasser) 45 Teile

Methylenchlorid 45 Teile .-13- Für die Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von 3 mg, für die Verzögerungsstufe 2 die doppelte Menge (10 mg) aufgetragen· Die Verzögerungsstufe 2 wird zusätzlich mit einer eingefärbten Suspersion überzogen, die einen löslichen Überzug ergibt· Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet .

Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialtablette zusammen mit je zwei Retardtabletten der zwei hergestellten Verzögerungsstufen in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.

• '

Durch die neue Retardform kann gegenüber im Handel befindliche Clonidinformen eine Reduzierung der Einnahmehäufigkeit wegen der erheblichen Verlängerung der Wirkungsdauer sowie auch eine Vermeidung von Häufigkeit und Intensität der Nebenwirkungen (u.a. Mundtrockenheit) erreicht werden· Dies trifft sowohl im angegebenen Dosisbereich von 250 mcg wie auch bei erhöhten Dosen, wie 450 bzw. 500 mcg zu. Die neue Form kann jedoch im gesamten Dosisbereich von 0,1- 1,5 mg mit günstigem Ergebnis verwendet werden.

Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Her-Stellung von Kombinationspräparaten des Clonidins mit anderen ® blutdrucksenkenden Wirkstoffen, z.B. mit dem Chlorthalidon oder Hydrochlorothiazid. Die Dosis des zweiten Wirkstoffs liegt bei einem solchen Präparat wesentlich höher als die des Clonidins (10-50 mg gegenüber 0,05-1,5 mg). Es genügt daher, der vorstehend beschriebenen Clonidin-Retardeinheit eine weitere Initialtablette mit dem zweiten Wirkstoff hinzuzufügen .

i * l· ! , * ; - 14 - j 4 3 !

Retardform einer Kombination Clonidin/Chlorthalidon ï 5 j Die Herstellung der Preßlinge erfolgt in der gleichen {: Weise wie für das Einzelpräparat angegeben. Zusätzlich | zu den 5 Clonidin-Preßlingen mit 50 mcg Yfirkstoff stellt j man einen weiteren Preßling mit 15 mg Chlorthalidon her.

Auch die Herstellung der Überzüge erfolgt in der für das | Einzelpräparät angegebenen Weise. Dabei wird der das

Chlorthalidon enthaltende Preßling in der gleichen Weise überzogen wie die Clonidin-Initialtablette. Das überziehen ! φ der Retardtabletten sowie das Einfüllen der fertigen I Tabletten in Kapseln erfolgt analog dem Einzelpräparat, I wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 6 Ta bletten mit 5 mm Durchmesser aufnehmen können.

i: i j; Beispiel 5 s Fenoterol-Retardform i j, Bei dem unter der Kurzbezeichnung Fenoterol bekannten { broncholytisch und tokolytisch wirksamen 1-(3 * 5-Dihydroxy- phenyl ) -1- hydroxy- 2- [ ( 4- hy droxypheny 1 ) - i s opropylamino ]-s äthan handelt es sich um eine in Salzfora,z.B. als Hydro- bromid gut wasserlösliche Substanz mit sehr kurzer Halb-j CI wertzeit (22 Min.). Der übliche Dosierbereich liegt [ , zwischen 2,5 und 30 mg.

! j Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs f ! | mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon ; und einem Farbstoff, Feuchtgranulieren und Verpressen der I homogenen Mischling zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm

Durchmesser. (Herstellung sog0 "Lösetabletten" ohne Sprengmittelzusatz) . Für die Initial tablette stellt man einen Preßling mit 2,2 mg Wirkstoff her und Überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus

V

ft - 15 -

Hydroxypropylmethylcellulose (90 % ) und Polyäthylenglykol ( 10 % ). Anschließend wird getrocknet.

Des weiteren werden Retardtahletten hergestellt. Sie enthalten Jeweils 1,6 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist: Äthylcellulose N 14 5 Teile — . Polyäthylenglykol 6000 5 Teile ® Äthynol (vergällt» 0,3% Wasser) 45 Teile

Methylenchlorid 45 Teile Für die Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von 9 mg, für die Verzögerungsstufe 2 die Menge von 12 mg aufgetragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.

Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialtablette, beispielsweise zusammen mit drei Retardtabletten der zweiten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.

φ Mit der vorbeschriebenen Retardform gelingt es, nach raschem

Anstieg des Plasmaspiegels ein Plateau zwischen 1,5 bis 5,5 Stunden nach der Berabreichung einzustellen. Es wird also der Wirkungsbereich zweier üblicher Fenoterol-Tabletten â 2,5 mg überdeckt, d.h. Mehrfacheinnahme vermieden und gleichr zeitig die bei Mehrfachapplikation auftretenden extremen Plasmaspiegel-Schwankungen vermieden. Dies ist besonders wichtig bei tokolytischer Anwendung von Fenoterol, bei der nach neueren Forschungen eine stetige Belegung der Uterus-Rezeptoren angestrebt werden muß.

> \ « - 16 -

Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombj.nationspräparaten des Fenoterols, z.B. mit dem Wirkstoff Ipratropiumbromid (= 8r-8-Isopropyl-Ja [- tropoyloxy]-laH,5ocH-tropaniumbromid), mit welchem z.B. die Behandlung obstruktiver Atemwegserkrankungen in Angriff genommen werden kann. Die Dosis des zweiten Wirk-! Stoffs liegt bei einem solchen Präparat höher als die des Fenoterols (7,5-50 gegenüber 3,5-50). Es genügt, der vorstehend beschriebenen Fenoterol-Retardeinheit eine weitere Initialtablette mit dem Wirkstoff Ipratropium-φ bromid hinzuzufügen; wie im folgenden dargestellt:

Retardfora einer Kombination Fenoterol/Ipratropiumbromid

Die Herstellung der Fenoterol-Preßlinge erfolgt in der gleichen Weise wie für das Einzelpräparat angegeben, jedoch mit der halben Wirkstoffmenge. Zusätzlich zu den 4 Fenoterol-Preßlingen mit 1,1 mg bzw. 3 x 0,8 mg Wirkstoff stellt man einen weiteren Preßling mit 7,5 mg Ipratropiumbromid her, indem man den Wirkstoff zusammen mit den Hilfsstoffen Milchzucker, Maisstärke und Magnesiumstearat granuliert und verpreßt. Der Preßling wird mit einem wäßrigen Filmüberzug, z.B. aus 30 % Polyäthylenglykol, © 20 % Talkum, 5 % Ti02, einer zur Färbung ausreichen den Menge eines Lebensmittel-Farblacks und 40 % Hydroxy-propylmethylcellulose überzogen.

Die Herstellung der Überzüge der Fenoterol-Preßlinge erfolgt in der für das Einzelpräparat angegebenen Weise.

Das Überziehen der Retardtablette sowie das Einfüllen der fertigen Tabletten in Kapseln erfolgt analog dem Einzelpräparat, wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 5 Tabletten mit 5 mm Durchmesser aufnehmen können.

- 17 -

Beispiel 4: Mexiletin-Retardform

Bei dem unter der Kurzbezeichnung Mexiletin bekannten Antiarrhytmicum 1- (2,6-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan handelt es sich um eine in Salzform (z.B. als HCl-Salz) gut wasserlösliche Substanz. Bei Mexiletin ist es therapeutisch wünschenswert, einen langsamen Plasmaspiegel-Anstieg mit verlängerter Plateaubildung zu erhalten. Der übliche Dosisbereich liegt zwischen 0,1 und Ä 1,5 “*· w

Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt ins der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs alt üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat, Feuchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 6,2 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten” ohne Sprengmittelzusatz) ·

Es werden sechs Retardtabletten der gleichen (mäßigen) Verzögerungsstufe hergestellt. Sie enthalten jeweils 72 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole 0 mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammen setzung aufweist: Äthylcellulose N 14 6 Teile

Polyäthylenglykol 6000 4 Teile Äthanol (vergällt»0»3 % Wasser) 45 Teile

Methylenchlorid 45 Teile Für die verwendete Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von ca. 6 mg auf getragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.

r 18 - \ J Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der sechs so her- 1 gestellten Retardtabletten in Hartgelatine-Steckkapseln Î mittels einer Kapselfüllmaschine.

j Das vorstehende Beispiel beschreibt eine Mexiletin-Form, | welche zu einer optimalen Freigabekurve im vorstehend | bezeichneten Sinne (langsamer Anstieg bei verlängerter ] Plateaubildung) führt, bei der aber zentrale Neben- | Wirkungen (Schwindel, Übelkeit) nur vermindert auftreten.

| φ. Wegen der längeren Wirkungsdauer tritt überdies eine I v deutliche Vereinfachung des Dosierungsschemas ein.

j j Beispiel 5: Bunitrolol-Retardform i | Bei dem unter der Kurzbezeichnung Bunitrolol bekannten | ß-Adrenolyticum 1-(2-Cyanophenoxy)-3-tert. butylamino- • propanol(2) handelt es sich um eine in Salzform (z.B.

] als Hydrochlorid) gut wasserlösliche Substanz. Der I übliche Dosisbereich liegt bei 10-150 mg.

i ? 1 Die Herstellung der Tablettenkeme (Preßlinge) erfolgt in | der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs | £ mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem Farbstoff, Feuchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm ] . Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten,r ohne Spreng mittelzusatz) . Für die Initialtablette stellt man einem j Preßling mit 10 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit l einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug I aus Hydroxypropylmethylcellulose ( 90 % ) und Polyäthylen- ! glykol ( 10 % ) . Anschließend wird getrocknet.

3 « ? f.

h - 19 -

Des weiteren werden pro Initial tablette zwei Retardta-bletten hergestellt. Sie enthalten jeweils 10 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist; Äthylcellulose N 14 5 Teile

Polyäthylenglykol 6000 5 Teile Äthanol (vergällt, 0,3% Wasser) 45 Teile 0 . Methylenchlorid 45 Teile Für die verwendete Verzögerungsstufe 1 wird eine Lackmenge von 6 mg aufgetragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.

Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialta-beltte zusammen mit je zwei Retardtabeltten der hergestellten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.

Auf diese Weise erhält man einen raschen Plasmaspiegel-Anstieg mit verlängerter Plateaubildung. Die so erhaltene φ Dosiereinheit vereinfacht das Dosierschema des ß-Adreno- lyticums wesentlich und reduziert die Gefahr der unfreiwilligen Überdosierung, die bei ß-Adrenolytica nicht zu unterschätzen ist. Sie führt ferner zu einem Abbau der (auf Plasma-Spitzen zurückgehende) Nebenwirkungen wie zu starke Absenkung des Blutdrucks oder starke Bradycardie.

Die neue Form eignet sich auch für die Herste llung von Konbinationspräparaten des Bunitrolols, z.B. mit Antihypertonica wie Hydrochlorothiazid und/oder Triamteren, oder gefäßerweiternden Mitteln wie Isosorbiddinitrat.

; ! - 20 - ί

Die Dosis der genannten Antihypertonica kann bei einem solchen Präparat bei 5“50 mg bzw. 10-50 mg liegen. (Bunitrolol: 10-150 mg, vorzugsweise 30 mg). Bei der Kombination mit Isosorbiddinitrat kann eine Dosis von 10-150 mg, vorzugsweise 30 mg Isosorbiddinitrat kombiniert werden. Es genügt, der vorstehend beschriebenen * Bunitrolol-Retardeinheit eine bzw. auch weitere Initial tabletten mit den zusätzlichen Wirkstoffen hinzuzufügen ; wie im Nachfolgenden dargestellt:

Retardform einer Kombination Bunitrolol/Hydrochloro-thiazid/Triamteren.

| Die Herstellung der Bunitrolol-Preßlinge erfolgt in der i gleichen Weise wie vorstehend angegeben. Zusätzlich zu j den 3 Bunitrolol-Preßlingen mit 5© 1° mg Wirkstoff stellt \ man einen weiteren Preßling mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid Î sowie einen Preßling mit 25 mg Triamteren her, indem man

Jeweils den Wirkstoff zusammen mit Milchzucker, Maisstärke Ι sowie Magnesiumstearat und Farbstoff mischt und verpreßt.

I Auch die Herstellung der Überzüge erfolgt in der für das 1 φ Einzelpräparat angegebenen Weise. Dabei werden der die I zusätzlichen Wirkstoffe enthaltenden Preßlinge in der gleichen Weise überzogen wie die Bunitrolol-Initialta- I blette. Das Überziehen der Bunitrolol-Retardtabletten sowie das Einfüllen der fertigen Tabletten in Kapseln erfolgt analog dem Einzelpräparat, wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 5 Tabletten mit 5 ms Durchmesser aufnehmen können.

!

Ff - 21 -

Beispiel 7· Codeinphosphat-Retardform

Bei dem Analgeticum Codein handelt es sich um eine in Salzform (z.B. als Phosphat) mäßig wasserlösliche Substanz, welche üblicherweise im Dosisbereich von 15-150 mg, vorzugsweise 25-75 mg, angewendet wird.

Eine optimale Freigabekurve für das Codeinphosphat (Erreichen des höchsten Plasma-Werts nach ca. 2 Stunden, dann Plateaubildung mit nachfolgendem langsamen Abklingen über 8-10 Stunden) wird mit der im nachstehenden Beispiel beschriebenen Depotform erreicht.

Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmisehen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinylpyrrolidon und einem Farbstoff, Feuchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetablettenn ohne Sprengmittelzusatz). Für die Initialtablette stellt man einen Preßling mit 20 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose ( 90 #>) und Polyäthylen- glykol (.10 9ό). Anschließend wird getrocknet.

Des weiteren werden pro Initialtablette drei Retardtabletten hergestellt. Sie enthalten jeweils 10 mg Wirkstoff und werden mittels einer Üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist: Äthylcellulose N 14 5 Teile

Polyäthylenglykol 6000 5 Teile Äthanol (vergällt» 0#3 % Wasser) 45 Teile

Methylenchlorid 45 Teile t w I- 22 - ij Für die verwendete Verzögerung sstufe wird eine Lackmenge von ca. 6 mg auf getragen. Anschließend wird noch mit einer eingefärbten Suspension überzogen, die einen löslichen Überzug ergibt, und getrocknet.

Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialtablette zusammen mit drei Retardtabletten der hergestellten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.

^ Eine einmalige Gabe dieser Einheit entspricht etwa einer im zeitlichen Abstand von 3 Stunden gegebenen zweimaligen i] Dosis von je 25 mg unverzögertem Codeinphosphat; jedoch ij ist der zweite Kurvenverlauf des Plasma-Spiegels wesent- | lieh gleichmäßiger. Durch die neue Form wird zudem das il Dosisschema für den Arzt wesentlich vereinfacht und die

Verträglichkeit verbessert.

Ji Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Her- j Stellung von Kombinationspräparaten des Codeinphosphats, z.B. mit dem analgetischen Wirkstoff Doxylaminsuccinat. j Die Dosis des Doxylaminsuccinats kann bei einem solchen | φ Präparat niedriger liegen als die des Codeinphosphats ; (5-50 mg gegenüber 10-150 mg). Es genügt, der vorstehend beschriebenen Codeinphosphat-Retardeinheit eine weitere ; Initialtablette mit dem Wirkstoff Doxylaminsuccinat hin- I ‘ zuzufügen, wie nachstehend beschrieben.

j ; Retardform einer Kombination Codeinphosphat/Doxylamin- succinat

Die Herstellung der Preßlinge erfolgt in der gleichen Weise wie für das Einzelpräparat angegeben. Zusätzlich zu den vier Codeinphosphat-Preßlingen mit 20 mg bzw. 3 x 10 mg / Wirkstoff stellt man einen weiteren Preßling mit 10 mg « -23- - *

Doxylaminsuccinat her, indem man diesen Wirkstoff zusammen mit Milchzucker, Maisstärke, kolloidaler Kieselsäure, löslicher Stärke und Magnesiumstearat granuliert und verpreßt.

Auch die Herstellung der Überzüge erfolgt in der für das Einzelpräparat angegebenen Weise. Dabei wird der das Doxylaminsuccinat enthaltende Preßling in der gleichen Weise überzogen wie die Codeinphosphat-Initialtablette. Das Überziehen der Retardtablette sowie das φ . Einfüllen der fertigen Tabletten in Kapseln erfolgt analog Beispiel 1, wobei Kapseln verwendet werden, die insgesamt 5 Tabletten mit 5 mm Duchmesser aufnhemen können.

Beispiel 7:

Neue Retardform des 2-Amino-6-äthyl-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo-[5,4d]-azepin-dihydroChlorids

Bei dem im nachfolgenden Beispiel verwendeten blutdrucksenkend und antaginös wirkenden Stoff handelt es sich um ein in Salzform (z.B. als Dihydrochlorid) sehr gut wasser-φ lösliche Substanz.

Die Herstellung der Tablettenkerne (Preßlinge) erfolgt in der üblichen Weise durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsstoffen wie Lactose, Polyvinyl-pyrrolidon und einem Farbstoff, Granulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 5 mm Durchmesser. (Herstellung sog. "Lösetabletten" ohne Sprengmittelzusatz) . Für die Initialtablette stellt man einen Preßling mit 5 mg Wirkstoff her und überzieht ihn mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxypropylmethylcellulose ( 90 %) und Polyäthylenglykol (10 %). Anschließend wird getrocknet.

- 24 - !

Des weiteren werden pro Initialtabeltte drei Retardtabletten hergestellt. Sie orhalt^n Jeweils 5 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweisti Äthylcellulose N 14 8 Teile

Polyäthylenglykol 2 Teile Äthanol (vergällt, 0,3 Wasser) 45 Teile

Methylenchlorid 45 Teile Φ Für die Verzögerungsstufe wird eine Lackmenge von 3 mg aufgetragen. Anschließend werden die Filmtabletten ge-I trocknet.

Bei allen Maßnahmen ist möglichst unter Ausschluß von Wasser I zu arbeiten, da der Wirkstoff bei Anwesenheit von Wasser instabil ist.

Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der Initialta-I blette zusammen mit Je zwei Retardtabletten der zwei | hergestellten Verzögerungsstufen in Hartgelatine-Steck- 1 kapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.

i S Durch die neue Form gelingt es, einen gleichmäßigen Ver lauf des Plasma-Spiegel* zu erreichen und damit uner-jj * wünschte Nebenwirkungen (z*B. eine temporär zu starke

Blutdrucksenkung) hintsnzuhalten. Ferner wird das Dosierungsschema dür den Arzt vereinfacht.

| Beispiel 8i Dihydroergircaminmethansulfonat- (DHEMS-)Zube- | reituiig I 1. Kern: ! a) DihydroergOT-aminirithansulfonat 0,5 mg ! b) Milchzucker 26,9 mg c) Zitronensäure 20,0 mg (Teilchengivße 0/~0,6 mm in logarithmisxvher R'rmalverteilung) - 25 - d) Äthylcellulose 2,4 mg e) Magnesiumstearat 0,2 mg '50,0 mg

Die Substanz c wird mit der Substanz d im Wirbelbett überzogen und Substanz a mit Substanz b feucht granuliert. Nach Mischung der Komponenten mit Substanz e werden entsprechende beidseitig gewölbte Tabeltten von 5 mm Durchmesser gepreßt.

2. Hülle 4t . Hie Tabletten werden in einem Dragierkesses unter Luft trocknung mit einer 5 %igen Lösung von Äthylcellulose (3 Teile) und Polyäthylenglykol Molgewicht 5000-7000 (7 Teile) in einer wasserhaltigen Mischung aus Äthanol-Methylenchlorid besprüht bis eine Polymermenge von 6 mg/ Tablettenkern aufgetragen ist.

Beispiel 9; Papaverin-Zubereitung 1. Kern a) Papaverin 10,0 mg b) Milchzucker 18,6 mg φ c) Zitronensäure (Teilchengröße 0,3-0,6 mm in logarithmischer Normalverteilung) d) Äthylcellulose 1,2 mg e) Magnesiumstearat 0,2 mg 50,0 mg

Die Herstellung des Kerns erfolgt wie bei Beispiel 8.

2. Hülle

Die Hülle wird ebenfalls analog Beispiel 8 hergestellt, wobei jedoch 4 Teile Äthylcellulose, 6 Teile Polyäthylenglykol (Molgewicht 5000-7000) verwendet und bis zu einer Polymer-Menge von 9 mg/Tablettenkem aufgebracht wird - 26 -

Beispiel 10: Chinidinsulfat-Retardform

Bei dem (meist als Sulfat zum Einsatz kommenden) Anti-} arrhythmicum Chinidin handelt es sich um eine relativ I schlecht wasserlösliche Substanz. Der Dosisbereich liegt bei 150-1500 mg.

Hier ist es zweckmäßig, alle unverzögerten Initialtabletten leicht zerfallbar (z.B. unter Zusatz von Mais-0 stärke und/oder mikrokristaliner Cellulose) herzustellen.

Wichtig ist ferner der Zusatz von sauren Stoffen (z.B. organischen Genußsäuren) zu den Retardtabletten zwecks Verbesserung der Löslichkeit des Wirkstoffs im Inneren der Hülle.

Die Herstellung der leicht zerfallenden Initialtabletten erfolgt durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit den Hilfsstoffen Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, kolloidale Kieselsäure, mikrokristalline Cellulose sowie Magnesiumstearat, Feuchtgranulieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten Preßlingen von ca. 6,2 mm Durchmesser. Die Kerne der Retardtabletten werden ohne Maisstärke herge-Φ stellt, es wird jedoch zusätzlich Zitronensäure zugegeben.

Für die Initialtabletten (pro Einheit je zwei) stellt man Preßlinge mit 50 mg Wirkstoff her und überzieht sie mit einem in wäßrigem Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hpdroxypropylmethylcellulose ( 90 %) und Polyäthylen glykol (IQ %). Anschließend wird getrocknet.

Des weiteren werden pro Einheit vier Retardtabletten hergestellt. Sie enthalten ebenfalls jeweils 50 mg Wirkstoff und werden mittels einer üblichen Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist.

/ -27- Äthylcellulose N 14 6 Teile

Polyäthylenglykol 6000 4 Teile Äthanol (vergällt, 0,3 % Wasser) 45 Teile Methylenchlorid. 45 Teile Für die verwendete Verzögerungsstufe wird eine Lackmenge von 5 mg aufgetragen. Anschließend werden die «

Filmtabletten getrocknet.

Als letzter Schritt folgt das Einkapseln der zwei Initial-** tabeltten zusammen mit vier Retardtabletten der herge stellten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.

Durch die neue Form wird das Dosierungsschema des Arztes wesentlich vereinfacht. Ferner werden (durch Plasmaspiegel-Spitzen) leicht eintretende zu starke Effekte vermieden, was für ein Antiarrhythmicum besonders wichtig ist.

Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des Chinidins, bei welchem der zusätzliche Wirkstoff z.B. in einer weiteren φ Initialtablette untergebracht werden kann.

Beispiel 11: Dipyridamol-Retardform j -

Bei dem als Base zum Einsatz kommenden Coronartherapeuticum Dipyridamol handelt es sich um eine relativ schlecht wasserlösliche Substanz; die im Dosisbereich von 150-400 mg angewendet wird.

Als Kernhilfsstoffe für eine Retardform mit pH-unabhängiger Freigabe eignen sich vornehmlich solche sauer reagierenden Stoffe, welche mit dem Wirkstoff Dipyridamol in bis zu dreifacher molarer Menge sehr gut wasserlösliche (>1 g/ml) Massen I« - 28 - bilden, wie etwa Weinsäure oder Zitronensäure. Bei Zusatz von etwas mehr Wasser - z.B. 5 Gewichtsteile / 1,5 ~ 6 Teile Weinsäure / 2 ml Wasser - entsteht eine sirupöse wasserklare, später von selbst aushärtende Masse, die beim Granulieren Probleme bringt

Bei der Herstellung der Dipyridamol-Granulate mit Hilfe φ. geeigneter Säuren muß daher der Menge Granulierflüssig keit (Wasser) besondere Beachtung geschenkt werden; d.h.

I es darf keinesfalls zuviel Wasser zugesetzt werden, wenn der Granuliervorgang problemfrei ablaufen soll.

Die Herstellung der leicht zerfallenden Initialtabeltten erfolgt durch Zusammenmischen des Wirkstoffs mit Üblichen | Hilfsstoffen wie Milchzucker, Maisstärke etc., Feuchtgranu- I lieren und Verpressen der homogenen Mischung zu gewölbten j Preßlingen von ca. 6,2 mm Durchmesser. Die Kerne der Re- tardtabletten werden aus Milchzucker, Weinsäure (25 mg) ! und Magnesiumstearat hergestellt. Die Initialtablette ! enthält 25 mg Wirkstoff und ist mit einem in wäßrigem ® Medium schnell zerfallenden Überzug aus Hydroxypropyl- methylcellulose ( 90 %) und Polyäthylenglykol ( 10 %) versehen.

Des weiteren werden pro Einheit fünf Retardtabletten (als Lösetabletten) hergestellt. Sie enthalten ebenfalls jeweils 25 mg Wirkstoff und 25 mg Weinsäure und werden mittels einer Sprühpistole mit einer Sprühlösung überzogen, die folgende Zusammensetzung aufweist: r - - «

Atby3 ctO 3 ul ose H 3 4 4 Tel 3 e

Polyäthylenglykol 6000 6 Teile Äthanol (vergällt , 0,5 % Wasser) 45 Teile . Methylenchlorid 45 Teile Für die verwendete Verzögerungsstufe wird eine Lackmenge von 6 mg auf getragen. Anschließend werden die Filmtabletten getrocknet.

Als letzter Schritt folgt das Einkapseln einer Initialtablette zusammen mit fünf Retardtabletten der hergestellten Verzögerungsstufe in Hartgelatine-Steckkapseln mittels einer Kapselfüllmaschine.

Durch die neue Form wird das Dosierungsschema des Arztes wesentlich vereinfacht. Ferner werden (durch Plasmaspiegel-Spitzen) leicht eintretende zu starke Effekte vermieden, vaB für ein Herzmittel besonders wichtig ist.

Die neue Form eignet sich insbesondere auch für die Herstellung von Kombinationspräparaten des Dipyridamols, z.B. mit Acetylsalicylsäure, bei welchem der zusätzliche Wirkstoff in weiteren Retardtabletten untergebracht wird.

Beispiel 12: Dipyridamol-Retardform

Die wie in Beispiel 11 hergestellten Dipyridamol-Tabletten werden wie in Beispiel 11 beschrieben mit einer 5prozentigen Lösung aus Äthylcellulose N 14 4 Teile

Polyaethylenglykol 6000 2 Teile

Celluloseacetatphthalat 3,6 Teile

Triacetin 0,4 Teile ' in einer wasserhaltigen Mischung aus Äthanol und Methylenchlorid gesprüht, bis eine Polymerenmencs von 4 mg pro Kern auf getragen

Komrnentar_zu_den_Beispielen_

Die Wirkstoff-Freigabe der verschiedenen Formulierungen in künstlichen Darmsäften wurde im Sartorius-Lösemodell (Phamy Ind. 33, 446 (1971), 38, 132, 289 (1976) untersucht. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten: 30 - ü ;

Ia) Etilefrin (s. Beispiele 1 b und 1 c)

Bei der Freigabe von Etilefrin (pk-Wertes 2,6; 8,8; 10) aus Tabletten, die mit einer semipermeablen Diffusionshülle umgeben wurden, zeigt der pH-Wert des Lösungsmittels j (künstl. Magen- bzw. Darmsaft) sowohl bei Tabletten ohne | Säurezusatz als auch bei Tabletten mit umhüllter und nicht- | umhüllter Zitronensäure keinen Einfluß auf die Wirkstoff- i

Freigabe. Dies ist auf die weitgehend pH-unabhängige sehr Î gute Löslichkeit von Etilefrin zurückzuführen. Im Bereich φ . pH 1 - pH 8 lösen sich gleichermaßen ca. 660 mg/ml (25°C).

Bei Variation der Hüllenzusammensetzung, zeigt sich, daß in künstl. Darmsaft von pH 7 Hüllen aus 100 % Äthylcellulose weitgehend undurchlässig sind. Bei Hüllen aus Äthylcellulose ; mit eingelagertem Polyäthylenglykol erfolgt die Freigabe bis | etwa 60 linear. Dies gilt auch für Hüllen mit Anteilen des ; säureunlöslichen Polymers Hydroxypropylmethylcellulosephtalat (HPCP), wenn die Tablettenkerne keinen Säurezusatz enthalten, i

Demgegenüber nimmt die Geschwindigkeit der Wirkstoff-Freigabe bis zu ca. 60 % mit der Zeit zu, wenn es sich um säurehaltige Tabletten mit Hüllen handelt, die zum Teil aus dem säureunlöslichen Polymer CAP bestehen.

G

b) DHEMS (s. Beispiel 8)

Ein völlig anderes Freigabeverhalten als Etilefrin zeigt z.B. Dihydroergotaminmethansulfonat (DHEMS, pkö = 6,7).

« α

Aus überzogenen Tabletten ohne Säurezusatz erfolgt im pH-Bereich des Darmes; pH 6,0 - pH 7,5 nur eine sehr langsame Wirkstoff-Freigabe. Die pH-Abhängigkeit und das geringe' Ausmaß der Freigabe beruht auf der Löslichkeit von DHEMS. Sie beträgt ca. 2 x 10 mg/ml bei pH 6,0 bzw.

2 x 10 mg/ml bei pH 7,3. Die geringe Freigabe-Geschwindigkeit wird durch Zusatz saurer Tabletten-Hilfsstoffe wie z.B. Zitronensäure wesentlich gesteigert, die pH-Abhängigkeit 4 9 - 31 - jedoch nicht gänzlich beseitigt, da in diesem Falle der saure Hilfsstoff rascher aus der umhüllten Zubereitung herausdiffundiert als der Wirkstoff. Erst durch partielle Umhüllung des sauren Tabletten-Hilfsstoffes, die eine verzögerte Auflösung im Innern der umhüllten Form zur Folge hat, läßt sich auch die pH-Abhängigkeit der DHEMS-Freigabe beheben. Der optimale Umhüllungsgrad des sauren Hilfsstoffes hängt u.a. von den Diffusionseigenschaften des betreffenden Wirkstoffes ab: für DHEMS beträgt er ca. 12 %, Eine zu starke Verzögerung der Säureauflösung ™ beeinflußt die Wirkstoff-Freigabe wieder negativ.

c) Dipyridamol (s. Beispiel 12)

Die stark pH-abhängige Löslichkeit des Wirkstoffes (pH 1: >1000 mg/1, pH 6: 7 mg/1, pH 7: 1 mg/1) hat eine äußerst langsame Freigabe im neutralen pH-Bereich zur Folge, wenn die Tabletten keinen Säurezusatz enthalten bzw. der Wirkstoff nicht in ein saures Salz (z.B. Dipyridamol-citrat) überführt ist.

Säurehaltige Tabletten mit Hüllen aus Äthylcellulose und einem wasserlöslichen Polymer geben den Wirkstoff in einer 0 Zeitabhängigkeit frei, die in etwa einer Reaktion 1.

Ordnung entspricht. Enthalten die Tablettenhüllen z.T. säureunlösliche Polymere, wird die Tendenz der Frei-gabegeschwindigkeits-Änderung umgekehrt; Die Geschwindigkeit nimmt mit der Zeit zu.

Die Freigabegeschwindigkeit kann auch über die Hüllendicke variiert werden, sie ist letzterer umgekehrt proportional.

'ί * I - 32 - I d) Papaverin (s. Beispiel 9)

Il Papaverin ist ähnlich DEHMS eine schwach basische Subs; mit einem pk&-Wert von 6,4. Die Löslichkeit ist stark ; abhängig (ca. 3,8 mg/ml bei pH 3,0, ca. 5,10~2 mg/ml b pH 6,0 iand ca 2,10 mg/ml bei pH 7,3). Die geringe Lö. lichkeit in künstlichem Darmsaft hat zur Folge, daß di« Geschwindigkeit der Freigabe aus Tabletten mit Diffusi: hüllen äußerst klein ist. Wie bei DHEMS wird durch sau: J Tablettenhilfsstoffe (z.B. Zitronensäure) die Freigabe^ schwindigkeit sehr ausgeprägt gesteigert, die pH-Abhän£ keit der Freigabe jedoch nur anfangs beseitigt.

Ein partieller Überzug des sauren Tablettenhilfsstoffes -mit einem unlöslichen Filmbildner, z.B. Äthylcellulose, beseitigt diese pH-Abhängigkeit. Der optimale Umhüllung; grad hängt nicht nur von den Diffusionseigenschaften de I Wirkstoffs ab, sondern auch von der Permeabilität bzw.

Dicke der Diffusionshülle ferner von Art und Teilchengrößenverteilung des sauren Hilfsstoffes.

Für Papaverin in Form von säurehaltigen Tabletten mit 6,0 mg Diffusionshülle/Tablette beträgt die optimale Überzugsmenge ca. 12 mg Äthylcellulose/100 mg Zitronen-φ säure, bei entsprechenden Tabletten mit 9,0 mg Diffusit hÜlle/Tablette ca. 6 mg Äthylcellulose/100 g Zitronensäure, (wasserfrei, Teilchengröße 0,3-0,6 mm in logari; * mischer Hormalverteilung).

* .

? * y

Claims

2. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wassergehalt des bei der Herstellung der Hülle verwendeten Lösungsmittels beim Auftreffen auf die Tabletten konstant gehalten und eine erhöhte Sprühgeschwindigkeit eingestellt wird.
3. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein saures Milieu innerhalb der Umhüllung eingestellt wird.
4. Retardform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Φ der Formling in ihrer Auflösung verzögerte organische Genußsäuren enthält. -, 5· Retardform nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekenn zeichnet, daß die Formlinge solche sauer reagierenden Stoffe enthalten, welche mit basischem Wirkstoff besonders gut wasserlösliche Massen bilden.
6. Retardform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die sauren Formling-Hilfsstoffe mikroverkapselt sind. I ' 4 i s ' ! - 34 - j j 7· Retardform nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß | die sauren Formling-Hilfsstoffe je nach dem AuflÖsever- I halten des jeweiligen Wirkstoffs mehr oder weniger intensiv mit wasserlöslichen Filmbildnern parti 41 liber-J zogen sind.
8. Retardform nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Formling langsam in Lösung gehende sauer reagierende » · Substanzen enthält, wobei die Auflösung nicht schneller 0. erfolgt als die des Wirkstoffs.
9. Retardform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Formling den Wirkstoff in Form eines sauer reagieren- ! den Salzes enthält.
10. Retardform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß | ein nach der Formel I 100-XL - loo.Lrel X^ = Prozentsatz der Dosis, die nach Oter φ Ordnung freigegeben wird Lre2 *= lösliche Menge/Dosis i i ; Vjj = Volumen des umhüllten Depots zu berechnendes Maximalvolumen eingehalten ist.
11. Retardform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die semipermeable Diffusionshülle zusätzlich noch bis zu 80 % eines säureunlöslichen Polymers enthält. A w ι» » - 35 -
12. Retardform nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Retardeinheiten mit unerschiedlich durchlässigen Diffusionshüllen und gegebenenfalls Formlingen in denen ein saures Milieu herscht, zu einer größeren Dosierungseinheit zusammengefaßt sind.
13. Verfahren zur Herstellung einer Retardform nach An- * spruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Formling der Retardeinheit unter Verwendung von sauer rea-® gierenden Stoffen hergestellt und anschließend mit einer semipermeablen Diffusionshülle überzogen wird. ! ji * ’ S Ï 5 i », / / ' · '·. · f ; Q ; o