DE4230563A1

DE4230563A1 - Hochdosierte Kompaktgranulate und daraus hergestellte Tabletten

Info

Publication number: DE4230563A1
Application number: DE19924230563
Authority: DE
Inventors: Bernhard Dr Freund; Erwin Thies
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1992-09-12
Filing date: 1992-09-12
Publication date: 1994-03-17

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine hochdosierte pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung in Form von Tabletten, die sich dadurch auszeichnet, daß sie unter physiologischen Bedingungen in kleine Untereinheiten zerfällt.

Auf dem Sektor der Retardarzneimittel werden vielfach Pellets verwendet. Verbreitet ist ihr Gebrauch als Kapselfüllung, in wenigen Fällen werden sie direkt dosiert und eingenommen. Biopharmazeutisch gelten Pellets im Durchmesserbereich von < 2 mm als Formen mit der am wenigsten beeinflußbaren Magenverweilzeit.

Bezüglich der Dosierung ist die mit Pellets gefüllte Gelatinesteckkapsel die jeweils kleinste Einheit. Anders als bei Tabletten ist eine Unterteilung dieser Einheit nicht praktikabel. Andererseits wird von heutigen Darreichungsformen eine flexible, vom Arzt individuell auf den Patienten abstimmbare Dosierbarkeit verlangt. Nachstehend wird berichtet, pelletähnliche Vorstufen als hochdosiertes Kompaktgranulat in eine teilbare Tablette zu überführen, eine Form also, die die Vorteile beider Varianten in sich vereinigt.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung besteht aus einem mehrschichtig aufgebauten Granulat, dessen äußere Phase aus einer Tablettenphase besteht, so daß das Granulat zu Tabletten verpreßt werden kann, die unter physiologischen Bedingungen wieder zu Granulat zerfallen.

In Abhängigkeit der physikalischen Eigenschaften des eingesetzten Wirkstoffes -

wenig wasserlöslich,
mittel wasserlöslich und
leicht wasserlöslich

unterscheidet sich der Aufbau und die Zusammensetzung des Granulates. Als wenig wasserlöslich werden Wirkstoffe bezeichnet, die eine Löslichkeit von bis 10 g/100 ml Wasser aufweisen, als Mittel wasserlöslich von < 10 g/100 ml bis 30 g/100 ml und als leicht wasserlöslich < 30 g/100 ml H₂O bei 37°C. Beispiele hierfür sind Theophyllin mit 1,2 g/100 ml, Diprophyllin mit 20 g/100 ml und Mexitil mit einer Löslichkeit von < 150 g/100 ml Wasser.

Im Fall von wenig wasserlöslichen Wirkstoffen, die beispielsweise in hoher Dosierung eingesetzt werden sollen, - wie z. B. Theophyllin - besteht das erfindungsgemäße Granulat aus einem Kern (a) aus reinem Wirkstoff, einer ersten Retardschicht (b) aus einem physiologisch verträglichem, wasserquellbaren Polymer, das zusätzlich definierte Mengen Wirkstoff enthält, einer zweiten Retardschicht (c) - im weiteren Text auch als Depotschicht bezeichnet, die als charakteristisches Merkmal einen Porenbildner enthält sowie einer äußeren Tablettenphase. In Fällen, in denen eine hohe Initialdosierung nicht notwendig ist, kann auf die wirkstoffhaltige Retardschicht (b) verzichtet werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen, die einen mittel wasserlöslichen Wirkstoff enthalten - z. B. Diprophyllin - bestehen aus einem dreischichtig aufgebautem Granulat. Ein Kern aus reinem Wirkstoff (a), wird von einer wirkstofffreien Depotschicht (c), die auch einen Porenbildner enthält, umhüllt. Als äußere Schicht dient ebenfalls eine Tablettenphase.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen, die leicht wasserlösliche Wirkstoffe enthalten, entsprechen in ihrem Aufbau denen des Typs für mittel wasserlösliche Wirkstoffe, jedoch sind die Porenbildner speziell auf die hohe Wasserlöslichkeit des Wirkstoffes abgestimmt.

Ein charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung ist es, daß der Kern (a) aus 100% reinem Wirkstoff besteht, wobei als einziger Zusatzstoff maximal 1 bis 2% eines Gleit- oder Trennmittels eingesetzt werden. Der wirkstoffhaltige Kern kann nach üblichen Methoden hergestellt werden, z. B. durch Kompaktierung mittels eines Walzenkompaktors oder durch Brikettierung mittel einer Tablettenpresse. Bevorzugt werden zur Herstellung des Wirkstoffkerns Siebfraktionen zwischen 0.5 und 1.0 mm verwendet. Auf diesen Kern wird eine erste Retardschicht (b) aufdragiert, die ein wasserquellbares Polymer, bevorzugt ein Polyacrylat und die gegebenenfalls weiteren Wirkstoff enthält. Der in der Retardschicht (b) eingebettete Wirkstoff dient bei wenig wasserlöslichen Wirkstoffen dazu, den durch den ansonst notwendig dicken Filmaufbau stark verzögerten Wirkstofffreigabebeginn zu vermeiden und gleichzeitig eine höhere Wirkstoffdosierung zu ermöglichen. Bevorzugte wasserquellbare Polymere sind emulsionspolymerisate die Copolymerisate auf der Basis der Alkylester der Acryl- und Methacrylsäure. Die allgemeine Formel ist

worin R₁=H, CH₃ und R₂=H, C₁-C₄-Alkyl C₁-C₄-Alkyl-N(C₁-C₄-Alkyl)₂ bedeutet.

Das mittlere Molekulargewicht liegt zwischen 6·10⁴ und 1,6-10⁷, bevorzugt ist ein Bereich zwischen 10⁴ und 10⁶.

Bevorzugt sind die Emulsionspolymerisate Eudragit E30DMG 800 000 R₁=H, CH₃, R₂=CH₃, C₂H₅;
E12,5/100MG 150 000 R₁=CH₃, R₂=CH₂-CH₂-N(CH₃)₂, CH₃, C₄H₉;
L/S100MG 135 000 R₁=CH₃, R₂=H, CH₃;
der Firma Röhm, Darmstadt sowie Mischungen davon.

Das Verhältnis von zusätzlichem Wirkstoff zu Polymer kann zwischen 30 und 80% Wirkstoff und 70-20% Polymer betragen.

Bevorzugt ist ein Verhältnis von 50 bis 70% Wirkstoff und 50-30% Polymer. Der Anteil der Retardschicht (b) beträgt zwischen 50 und 150% bezogen auf das Gewicht des Kerns. Alle %-Angaben beziehen sich auf Gewichtsprozent. Bevorzugtes Polymer ist Eudragit NE 30 D (Fa. Röhm, Darmstadt).

Die zweite Retardschicht (c) (Depotschicht) enthält neben einem wasserquellbaren Polymer, wie oben definiert, einen wasserlöslichen Porenbildner. Das Verhältnis von Polymer zu Porenbildner beträgt zwischen 20 bis 50% Polymer und zwischen 80 und 50% Porenbildner. Das bevorzugte Verhältnis zwischen Porenbildner und Polymer liegt zwischen 60 und 70% Porenbildner und 40-30% Polymer.

Ein bevorzugter Porenbildner ist Lactose, ein bevorzugtes Polymer ist Eudragit NE 30 D, ein Polyacrylat der Fa. Röhm, Darmstadt.

Der Anteil der Depotschicht (Retardschicht (c)) beträgt zwischen 10 und 90 Gew.-% bevorzugt zwischen 20 und 60%, besonders bevorzugt zwischen 25 und 50% bezogen auf das Gewicht des Kerns.

Für den Fall, daß eine hohe Dosierung oder eine frühzeitige Freisetzung des Wirkstoffes nicht notwendig ist, kann auf die Retardschicht (b) verzichtet werden. Die Ausführungsform für wenig wasserlösliche Wirkstoffe entspricht dann einer Ausführungsform für leicht- oder mittelwasserlösliche Wirkstoffe.

Der Anteil der äußeren Tablettenphase beträgt 25 bis 50, bevorzugt 25-35, bevorzugt 30% bezogen auf das Gewicht des wirkstoffhaltigen Kerns. Die Tablettenphase enthält übliche Tablettenhilfsstoffe, wie z. B. Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel.

Als Bindemittel seien beispielhaft genannt Hydroxypropylcellulosen, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Methylcellulose etc. Eine bevorzugte Kombination von Tablettenhilfsstoffen besteht aus PEG 1500 (Polyethyleneglycol 1500), Avicel PH 101 und Primojel.

Bevorzugtes Gleit- und Antiklebemittel ist Magnesiumstearat. Der Anteil dieser Komponente beträgt ca. 0.3%.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung wird am Beispiel des Wirkstoffes Theophyllin näher erläutert.

Kompaktieren von Theophyllin, wasserfrei.
Die Herstellung erfolgte produktionsmäßig auf einem Walzenkompaktor. Die Siebfraktionen wurden durch Fraktionieren des Kompaktgranulates erhalten.

Auftragen der Retardschichten.
Das Aufsprühen der Acrylat-Dispersion mit suspendiertem/gelöstem Zuschlag (25%ig) erfolgt im Aerocoater (Wirbelschichtgerät mit Wurstereinsatz).

Auftragen der "äußeren" Tablettenphase.
Im Dragierkessel wurden die Pellets vorgelegt. 1/3 des PEG 1500 zugegeben und der Kessel mit dem Bunsenbrenner von außen erhitzt. Die Pellets wurden bis auf etwa 60°C (Gutstemperatur) gebracht, bis das Polywachs restlos geschmolzen war. Die Pellets wurden dabei mittels Abstreifer oder von Hand von der Kesselwand entfernt.

Die halbe Menge des Avicels wurde dann in die warmen Pellets eingestreut, bis gleichmäßige Verteilung auf den beschichteten Pellets erfolgt war. Der Schritt wurde wiederholt. Anschließend wurde das letzte Drittel PEG wie oben aufgetragen und nun das Primojel eingestreut.

Verdichten und Formen auf der Tablettenpresse. Auf die erkalteten Pellets wurde im Rhönradmischer 0,3% Magnesiumstearat gemischt und anschließend auf der Tablettenpresse die Tabletten mit geringer Preßkraft geformt.

In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform enthält die Zubereitung einen mittelwasserlöslichen oder leicht wasserlöslichen Wirkstoff.

In diesem Fall enthält das Granulat einen wirkstoffhaltigen Kern aus reinem Wirkstoff, wobei dieser Kern von einer Depotschicht (Retardschicht (c)) überzogen ist. Die äußere Tablettenphase wird entweder aufgesprüht oder aber zugemischt.

Der wirkstoffhaltige Kern kann wie zuvor beschrieben, hergestellt werden. Die Depotschicht enthält ein wasserquellbares pharmazeutisch unbedenkliches Polymer sowie einen Porenbildner. Bevorzugtes Polymer ist ein in Wasser quellbares Copolymerisat aus Alkylestern der Acryl- und Methacrylsäure, wie es bereits zuvor definiert wurde. Besonders bevorzugt ist Eudragit NE 30 D. Bevorzugter Porenbildner ist Lactose. Für den Fall, das leicht wasserlösliche Wirkstoffe eingesetzt werden, ist es notwendig, die Eigenschaften des Porenbildners auf den leicht wasserlöslichen Wirkstoff abzustimmen. Bevorzugter Porenbildner ist in diesem Fall ein Saccharoseester.

Der Anteil der Depotschicht beträgt bei mittelwasserlöslichen Wirkstoffen bevorzugt zwischen 10 und 30 Gew.%, besonders bevorzugt zwischen 10 und 25 Gew.-%. bezogen auf den Wirkstoffkern.

Das Verhältnis zwischen Polymer zu Porenbildner variiert zwischen 70 und 90 Gew.-% Polymer und 30 bis 10 Gew.-% Porenbildner. Bevorzugt ist ein Verhältnis zwischen 75 und 85 Gew.-% Polymer und 25 bis 15 Gew.-% Porenbildner. Bei leicht wasserlöslichen Wirkstoffen beträgt der bevorzugte Bereich der Depotschicht (Retardschicht 2) zwischen 40 und 90 Gew.-% bezogen auf den Wirkstoff-Kern. Besonders bevorzugt ist ein Bereich zwischen 45 und 55 Gew.-%. Das Verhältnis der Zusammensetzung zwischen Polymer und Porenbildner der Depotschicht variiert bei Überzügen auf leicht wasserlöslichen Wirkstoffen zwischen 95 und 60 Gew.-% Polymer und 5 und 40 Gew.-% Porenbildner.

Bevorzugte Polymere sind Eudragit NE 30 D, Eudragit RS 30, Eudragit RL 30 D, Polyethylenglycol 6000, bevorzugte Porenbildner sind Lactose, Precirol, Klucel LF, Zuckerester, Talkum und Triethylcitrat.

Die Tablettenphase besteht aus üblichen Tablettierhilfsstoffen, wie sie bereits zuvor definiert wurden. Beispielhaft seien genannt: Avicel, Primojel, Magnesiumstearat, Talkum für eine zugemischte äußere Tablettenphase; Avicel, Polyethylenglycol, Maisstärke, Primojel in Wasser (20%ig) für eine aufgesprühte äußere Tablettenphase.

Die Herstellung des Granulats erfolgt nach an sich bekannten Methoden und wie zuvor beschrieben. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zeichnet sich durch folgende Vorteile aus:

- Schaffung von Retardtabletten, die ein "divided dose principle" beinhalten,
- Herstellung auf gebräuchlichen Maschinen möglich,
- Vermeidung der Verwendung organischer Lösungsmittel, incl. halogenierter Kohlenwasserstoffe,
- günstiges Wirkstoff-Hilfsstoffverhältnis (auch bei hohen Wirkstoffdosen noch akzeptable Tablettengrößen),
- geringe Beeinträchtigung der Wirkstoff freisetzungseigenschaften des Granulates durch den Pressvorgang,
- Vermeidung der Entmischung der Granulatbestandteile beim Verpressvorgang,
- exakte Teilbarkeit der Tablette.

Die Tabletten zerfallen in kleine Untereinheiten im Größenbereich < 2 mm.

Die Herstellbarkeit auf gebräuchlichen Maschinen pharmazeutischer Betriebe ist in fast allen Einzelschritten gegeben. Ungewöhnlich ist bisher die Auftragsart der äußeren Tablettenphase, die das Aufschmelzen von Polyethylenglykol im Dragierkessel erfordert. Versuche haben gezeigt, daß alternativ dazu auch das Einsprühen einer Polyethylenglykolschmelze möglich ist.

Durch Verwendung wäßriger Polymerdispersion werden organische Lösungsmittel vermieden.

Bezüglich des Wirkstoff-Hilfsstoff-Verhältnisses erscheinen die aufgetragenen Polymermengen relativ hoch. Sie sind notwendig,

1. um Überzüge zu verwirklichen, die beim Pressvorgang nicht merklich beschädigt, d. h. für gelösten Wirkstoff stärker durchlässig werden. (Der Einbau von Wirkstoffin die Polymerhülle erfolgt in dem Bestreben, Hilfsstoffe einzusparen und hohe Dosierungen zu ermöglichen),
2. um die gewünschten Freisetzungscharakteristiken der gezeigten Art zu erhalten (Überzüge geringer Stärke ergeben sigmoide Freisetzungscharakteristiken),
3. wegen der relativ großen Oberfläche des zugrundeliegenden Wirkstoffkorns.

Relativ hohe Trockensubstanzgehalte in den Dispersionen zusammen mit der verwendeten Sprühtechnik (Wirbelschicht) erlauben zudem hohe Auftragsmengen pro Zeiteinheit.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

A) Formulierungen für schwer wasserlösliche Wirkstoffe

Tabelle 1

Übersicht der Versuchsformulierungen

Die Herstellung erfolgt wie zuvor beschrieben.

Ergebnisse

Nach dem beschriebenen Verfahren wurden für Theophyllin als Modelwirkstoff (wenig wasserlöslich) Retardtabletten mit unterschiedlich schnellen Wirkstofffreisetzungen hergestellt. Die Dosierung betrug ca. 200 mg pro Tablette, die Größe war 6×13 mm und die Form oblong.

Die Abbildungen zeigen jeweils die mittlere prozentuale Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten im Vergleich zum zugehörigen Ausgangsprodukt im Herstellstadium vor der Verpressung.

In Abb. 1 ist die Variable der Retardierungsgrad des jeweiligen Granulats:

Die schnellste Form gibt nach 7 h mehr als 95% Wirkstofffrei, die langsamste Form liegt nach diesem Zeitraum im Bereich von 40%.

Abb. 2 gibt Ergebnisse wieder, für die die Pelletkorngröße variiert wurde. Die Tablette aus dem feinsten Korn erreicht nach etwa 5,5 h den 100%-Wert, während die aus dem gröbsten Korn nach diesem Zeitraum etwa 70% Wirkstoff abgebeben hat.

B) Formulierungsbeispiel für mittelwasserlösliche Wirkstoffe

Angaben zur Rezeptur
Depotgranulat
Vers.-Nr. 015
Diprophyllin-Kompakt-Granulat	Depotschicht	25% m/m auf Granulat
Zusammensetzung	75 Teile Polyacrylat
	25 Teile Lactose D20 fein
Diprophyllin-Granulat @	Depotschicht	10% m/m auf Granulat
Zusammensetzung	85 Teile Polyacrylat
	15 Teile Lactose D20 fein
Diprophyllin-Granulat @	Depotschicht	15% m/m auf Granulat
Zusammensetzung	85 Teile Polyacrylat
	15 Teile Lactose D20 fein
Zugemischte äußere Phase @	Avicel PH 101	81,0%
Primojel (Sprengmittel)	15,0%
Magnesiumstearat	1,5%
Talkum	2,5%
Avicel PH 101	36,4%
Polyethylenglycol	36,4%
Maisstärke	18,2%
Primojel	9,1%
mit demin. Wasser auf 20% TS

Die aufgesprühte äußere Phase führt schon bei geringen Preßkräften zu einer Tablettenbruchfestigkeit, die für Handhabung und Verpackung ausreichend erscheint.

Die zugemischte äußere Phase benötigt dagegen, besonders bei geringer Menge (25%) höhere bis hohe Preßkräfte zur Erreichung dieses Ziels.

Das Entmischen kann evtl. durch geeignete Einrichtungen am Füllschuh verhindert werden.

Beim Granulat mit aufgesprühter äußerer Phase ist ein sehr geringer Zusatz an Trennmittel notwendig: Durch die kleine Oberfläche des Granulates mit äußerer Phase, das dadurch pelletähnlich wirkt, werden nur etwa 0,01- 0,05% Magnesiumstearat benötigt. Bei der hier verpreßten kleinen Anzahl von Tabletten verklebten die Stempel nicht.

Polyacrylyt = Eudragit NE 30 D

C) Formulierungsbeispiele für leicht wasserlösliche Wirkstoffe: Verwendete Materialien Substanz

Mexitil-Kompakt-Granulat
Wirkstoffgehalt
99.7% Mexiletinhydrochlorid (Mexitil)
Polyacrylattypen:
Eudragit NE 30 D
Eudragit RS 100
Eudragit S
Eudragit RS 30 D
Eudragit RL 30 D
sonstige Hilfsstoffe:
Talkum
Magnesiumstearat
Lactose D 80
Glycerinditripalmitostearat
(Precirol Ato 5)
Polyethylenglycol 6000
Hydroxypropylcellulose
(Klucel LF)
L-Hydroxypropylcellulose (L-HPC)
Triethylcitrat
Saccharosestearat
(Zuckerester S 1170)
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat (Tween 80)
Äußere Phase beim Verpressen:
Mikrokristalline Cellulose
(Avicel PH 101)
Natriumcarboxymethylcellulose
(Primojel)
Magnesiumstearat
Talkum.

Herstellung der Depotgranulate:

Das kompaktierte Mexitilgranulat wurde im Wirbelschichtgerät mit Eudragit NE 30 D-Dispersionen allein oder in Kombination mit verschiedenen Hilfsstoffen (Rezepturen siehe Tabelle) besprüht.

Zuluftmenge:
80-110 m³/h
Zulufttemperatur:	16-25°C
Sprührate:	0,4-4 g/min
Trockenzeit:	ca. 15 min.

Beispiele für Depotschichten bei leichtwasserlöslichen Wirkstoffen

Diese Rezepturen erhaben keinen Anspruch auf Vollständigkeit, sie geben nur einen Einblick in die Vielzahl der Rezepturmöglichkeiten, wobei Kombinationen untereinander weitere Varianten ergeben.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung für hochdosierte Wirkstoffe in Form von unter physiologischen Bedingungen in kleinen Untereinheiten zerfallenden Tabletten enthaltend ein verpreßtes Granulat aus einem

a) aus reinem Wirkstoff bestehenden Kern (a),
b) einer Depotschicht (Retardschicht (c) aus einem physiologisch verträglichen wasserquellbaren Polymer, wobei die Depotschicht einen Porenbildner enthält und
c) einer äußeren Tablettenphase

2. Pharmazeutische Zubereitung für hochdosierte wenig wasserlösliche Wirkstoffe gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwischen dem Kern aus reinem Wirkstoff bestehenden Kern und der Depotschicht eine weitere Retardschicht (b) aus einem physiologisch verträglichen wasserquellbaren Polymer enthält.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Retardschicht zusätzlich Wirkstoff enthält.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Retardschicht (b) zwischen 50 und 150 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des wirkstoffhaltigen Kerns beträgt.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Depotschicht (Retadschicht (c) zwischen 25 und 50 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des wirkstoffhaltigen Kerns liegt.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der äußeren Tablettenphase zwischen 25 und 35 Gew.-% bezogen auf den wirkstoffhaltigen Kern beträgt.

7. Granulat zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung für hochdosierte Wirkstoff enthaltend

a) einen Kern aus reinem Wirkstoff,
b) einer Depotschicht (Retardschicht (c)) aus einem physiologisch verträglichen wasserquellbaren Polymer, wobei die Depotschicht einen Porenbildner enthält.

8. Granulat enthaltend einen wenig wasserlöslichen Wirkstoff nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat zwischen dem Kern aus reinem Wirkstoff und der Depotschicht eine weitere Retardschicht (b) aus einem physiologisch verträglichen wasserquellbaren Polymer enthält, die gegebenenfalls weiteren Wirkstoff als Bestandteil enthält.

9. Granulat nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß es eine zugemischte oder aufgesprühte äußere Tablettenphase enthält.

10. Granulat nach einem der Ansprüche 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Depotschicht zwischen 40 und 90 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffkerns beträgt.

11. Granulat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Polymer zu Porenbildner in der Depotschicht zwischen 20 bis 50 Gew.-% Polymer und 80 bis 50 Gew.-% Porenbildner bei wenig wasserlöslichen Wirkstoffe und 70 bis 90 Gew.-% Polymer und 30 bis 10 Gew.-% Porenbildner bei mittel bis leicht wasserlösliche Wirkstoffe beträgt.

12. Granulat und pharmazeutische Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmakologisch verträgliche wasserquellbare Polymer ein Emulsions-Copolymerisat des Methyl- und/oder Ethylesters der Acryl- und Methacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 800 000 ist.

13. Granulat nach einem der vorhergehenden Ansprüche für leichtwasserlösliche Wirkstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil der Depotschicht zwischen 10 und 100 Gewichts-% bezogen auf den Wirkstoffkern beträgt.