DE3486409T2

DE3486409T2 - Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffs.

Info

Publication number: DE3486409T2
Application number: DE3486409T
Authority: DE
Inventors: Richard William Baker; James William Brooke; Kelly Lincoln Smith
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1984-08-17
Filing date: 1984-08-17
Publication date: 1996-04-25
Anticipated expiration: 2004-08-18
Also published as: EP0171457A1; NL300007I2; EP0467488A2; DE3485618D1; DE10075031I2; NL300007I1; EP0171457B1; EP0467488B1; EP0467488A3; CA1239034A; DE3486409D1; DE10075031I1; CA1321754B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung, die eine kontinuierliche Freisetzung eines Wirkstoffs in gesteuerter Weise ermöglicht.
Die US-Patente 3 845 770 und 3 916 899 betreffen eine Zubereitung oder eine Einrichtung mit einem Wirkstoff und einer den Wirkstoff umgebenden semipermeablen Membran, die mit einem Durchgang versehen ist. Bei der Anwendung wird die Zubereitung mit einer Flüssigkeit in Kontakt gebracht, welche durch die Membran dringt oder diffundiert und den Wirkstoff löst. In dieser Weise wird über die Membran ein osmotischer Druckgradient erzeugt der zur Folge hat, daß die Lösung des Wirkstoffs durch den Durchgang in die Umgebungsflüssigkelt abgegeben oder freigesetzt wird. Die US-Patente 4 160 452 und 4 200 098 betreffen ähnliche Zubereitungen, bei denen zur Abführung der Lösung ein Durchgang oder eine Öffnung vorgesehen ist.
Das US-Patent 4 016 880 betrifft eine Zubereitung oder eine Abgabevorrichtung mit einer semipermeablen Membran oder Wandung, die mit Stellen vorgeschwächter Struktur versehen sind. Als Ergebnis des sich bei der Anwendung aufbauenden osmotischen Druckgradienten bricht die Membran an den vorgeschwächten Stellen unter in situ-Bildung von Durchgängen, durch welche die Lösung freigesetzt wird.
J Pharm. Sci. 72/7 (1983), Selten 772 bis 775 betrifft Tabletten, die mit einer Polyvinylchloridmembran überzogen sind, in der ein teilchenförmiges, wasserlösliches, porenbildendes Material disperglert ist. Bei der Anwendung löst eine wäßrige Flüssigkeit das teilchenförmige, wasserlösliche, porenbildende Material unter in situ-Bildung einer hochporösen Membran. Die wäßrige Flüssigkeit dringt dann über die in dieser Weise gebildeten Poren zu der in der Membran vorliegenden Tablette und löst sie, so daß die gebildete Lösung über die Poren aus der Membran austritt.
Bupropion ist ein bekannter pharmazeutischer Wirkstoff mit antidepressiven Eigenschaften (siehe die US-A-3 819 706 und die US-A-3 885 046). Der hierin verwendete Begriff "Wirkstoff" steht für Bupropion-Hydrochlorid.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung enthaltend Bupropion-Hydrochlorid als Wirkstoff, die derart formuliert ist, daß sie eine kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs in gesteuerter Weise ergibt.
Die pharmazeutische Zubereitung liegt in Form von Tabletten oder Pillen oder Kapseln vor, welche Granulatkörnchen enthalten. Die Zubereitung kann eine Formulierung umfassen, welche den Wirkstoff, eine die Zubereitung umgebende semipermeable Membran und ein in der Membran dlspergiertes teilchenförmiges, wasserlösliches, porenbildendes Material enthält, so daß das porenbildende Material bei der Anwendung in einer wäßrigen Umgebung unter Bildung von Poren in der semipermeablen Membran gelöst wird, der Wirkstoff von der Lösung aufgenommen wird, so daß zwischen der Lösung und der wäßrigen Umgebung durch die Membran ein osmotischer Druckgradient erzeugt wird, und Wasser aus der wäßrigen Umgebung durch die semipermeable Membran eindiffundiert und mit dem Wirkstoff in Kontakt kommt, während gleichzeitig eine Lösung des Wirkstoffs über die Poren der Membran in die wäßrige Umgebung abgegeben wird.
Beispiele für die den Wirkstoff enthaltende Formulierung schließen eine verpreßte Form des Wirkstoffs gegebenenfalls in Mischung mit einem oder mehreren Trägermaterialien und ein Granulatkörnchen (prill seed), wie es nachfolgend noch definiert werden wird, mit einem Überzug aus einem wasserdurchlässlgen Polymer, in welchem Körnchen oder Überzug, oder beiden, der Wirkstoff dispergiert ist, ein. Im ersteren Fall ist die verpreßte Form eine Tablette oder eine Pille, wofür bevorzugte Beispiele eines Trägermaterials ein Mittel zur Verbesserung der osmotischen Eigenschaften und übliche Formulierbestandteile, wie Füllstoffe und Bindemittel, umfassen. Solche Tabletten- oder Pillenformen werden mit Hilfe von in der pharmazeutischen Technik bekannten Standardmethoden hergestellt.
Die hierin verwendeten Granulatkörnchen, die mit den oben beschriebenen polymerbeschichteten Granulatkörnchen eingesetzt werden, sind feste Teilchen, deren größte Abmessung 0,1 bis 4,0 mm und Im allgemeinen 0,2 bis 0,3 mm beträgt. Sie sind nomalerweise im wesentlichen sphärisch geformt, können jedoch auch eiförmig oder auch unregelmäßig geformt sein und werden im allgemeinen in Kapsel-Dosierungsformen verwendet. Bevorzugte Beispiele für Granulatkörnchen schließen solche aus Zucker, wie Saccharose und Mannit, Stärke, Salz, wie Natriumchlorid, und Wachs hergestellte ein.
Die Herstellung solcher Granulatkörnchen kann mit Hilfe der bekannten pharmazeutischen Standardmethoden erfolgen. Alternativ ist auch eine Vielzahl von unterschiedlichen Arten von Granulatkörnchen im Handel erhältlich, beispielsweise von der Firma Ingredient Technology Corporation, Pennsauken, New Jersey, USA.
Der wasserlösliche Polymerüberzug, der mit den oben beschriebenen polymerbeschichteten Granulatkörnchen benutzt wird, kann das gleiche polymere Material umfassen, wie es nachfolgend im Hinblick auf die semipermeable Membran beschrieben werden wird, ist jedoch vorzugsweise ein polymeres Material mit einer höheren Wasserdurchlässigkeit. Beispiele für Materialien diese zuletzt genannten Art schließen Celluloseacetat ein. Es ist weiterhin bevorzugt, daß der Wirkstoff in dem polymeren Material und weniger in dem Granulatkörnchen dispergiert ist. In diesem Fall werden normalerweise 0,5 bis 5,0 Gew.-Teile des Wirkstoffs pro Gew.-Teil des Polymers eingesetzt.
Die polymerbeschichteten Granulatkörnchen können mit Hilfe von in der pharmazeutischen Technik bekannten Standardmethoden hergestellt werden. Belspielsweise kann man die Granulatkörnchen mit einer Lösung des Polymers, die gegebenenfalls den Wirkstoff (auch in Lösung, Jedoch wenn nicht, auch in Suspension) enthält, beschichtet werden. Diese Beschichtung erfolgt im allgemeinen auf einer Wirbelbettbeschichtungsvorrichtung, In der die Beschichtungslösung in die Suspension in dem Luftstrom eingesprüht wird unter Beschichtung oder Umhüllung der Granulatkörnchen.
Das hierin verwendete Mittel zur Verbesserung der osmotischen Eigenschaften ist eine Substanz mit einer hohen molaren Wasserlöslichkeit, die bei der Anwendung der Zubereitung in einer wäßrigen Umgebung dazu In der Lage ist, den osmotischen Druck Innerhalb der Zubereitung gegenüber dem osmotischen Druck der wäßrigen Umgebung zu erhöhen. Beispiele für Mittel zur Verbesserung der osmotischen Eigenschaften schließen Zucker, wie Saccharose, Lactose, Fructose und Mannit, sowie Salze, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumcarbonat, ein.
Die hierin verwendete semipermeable Membran ist eine Membran, die für Wasser durchlässig ist, jedoch nicht durchlässig ist für den Wirkstoff oder irgendein Mittel zur Verbesserung der osmotischen Eigenschaften, welches vorhanden sein kann. Die Membran sollte für den Wirkstoff nicht schädlich sein und sollte für die angestrebte Applikationsart der Zubereitung geeignet sein. Die Dicke der Membran beträgt im allgemeinen 10 bis 500 um, vorzugsweise 25 bis 50 um. Die Membran kann aus irgendeinem Material gebildet sein, welches für die Anwendung bei der umgekehrten Osmose geeignet ist oder für Dialysezwecke Anwendung gefunden hat. Ganz allgemeine Beispiele für solche Materialien schließen Celluloseester, wie Mono-, Di- und Triacylate, einschließlich gemischter Ester, Celluloseether, wie Ethylcellulose, Nylons, Polycarbonate, Poly(dialkylsiloxane), Poly(methacrylsäure)-ester, Poly(acrylsäure)-ester, Poly(phenylenoxide), Poly(vinylalkohole), aromatische stickstoffhaltige Polymere, polymere Epoxide und regenerierte Cellulose ein. Spezifische Beispiele umfassen Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Cellulosepropionat, Celluloseacetat-butyrat, Celluloseacetat-propionat, Cellulosetripropionat, Ethylcellulose und Nylon-6.
Die semipermeable Membran kann gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe, wie einen Weichmacher und ein die Wasserdurchlässigkelt modifizierendes Mittel enthalten. Der Weichmacher ist vorzugsweise ein migrationsfreier Weichmacher, wofür als allgemeine Beispiele genannt werden können Ester, wie Phthalat-, Phosphat-, Citrat-, Adipat-, Tartrat-, Sebacat-, Succinat-, Glycolat-, Glycerolat-, Benzoat- und Myristat-ester, und Sulfonamide genannt werden. Spezifische Beispiele umfassen Dimethylphthalat, Dipropylphthalat, Di-(2-ethylhexyl)phthalat, Tributylphosphat, Triacetylphosphat und Tributylcitrat.
Das hierin verwendete Mittel zur Modifizierung der Wasserdurchlässigkeit ist ein Material, welches dazu geeignet ist, die Wasserdurchlässlgkeit durch die semipermeable Membran zu vergrößern. Allgemeine Beispiele für ein solches Material schließen die Poly(alkylenglykole), Ester und Polyester von Poly(alkylenglykolen), mehrwertlge Alkohole und Ester und Polyester von mehrwertigen Alkoholen ein. Spezifische Beispiele hierfür sind die Poly(ethylenglykole) 300, 400, 600, 1500 und 1540, Poly(propylenglykol), 1,3-Butylenglykol, Glycerin, Ethylenglykoldipropionat und Ethylenglykolbutyrat.
Das teilchenförmige, wasserlösliche, porenbildende Material, das in der erfindungsgemäßen Zubereitung verwendet wird, besitzt vorzugsweise eine maximale Teilchengroße von nicht mehr als 500 um in seiner größten Abmessung und besitzt eine durchschnittliche Teilchengröße von 5 bis 100 um. Das Material ist vor zugsweise auch in dem organischen Losungsmittel, in dem das polymere Material zur Bildung der semipermeablen Membran gelöst wird, wie es nachfolgend noch beschrieben werden wird, unlöslich. Beispiele für wasserlösliche, porenbildende Materialien schließen wasserlösliche Zucker, wie Lactose, Saccharose, Sorbit und Mannit, und Salze, wie Natriumcarbonat, Natriumchlorid, Calciumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumsulfat, ein.
Die oben beschriebene Zubereitung kann mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, welches darin besteht, eine den Wirkstoff enthaltende Zubereitung mit einer Beschichtungsmischung zu beschichten, welche eine Lösung eines Materials zur Ausbildung einer semipermeablen Membran, die die Zubereitung umgibt, und eine Suspension des teilchenförmigen, wasserlöslichen, porenbildenden Materials, das in der Membran dispergiert werden soll, umfaßt und die beschichtete Zubereitung zu trocknen.
Die Beschichtungsbehandlung kann in der Weise erfolgen, daß man die Beschichtungsmischung auf die Zubereitung aufsprüht, beispielsweise in einer Drehschalenbeschichtungseinrichtung oder einer Wirbelbettbeschichtungseinrichtung. Die Trocknungsmaßnahme wird in üblicher Weise durchgeführt.
Wie bereits erwähnt, ist es bevorzugt, daß das teilchenförmige, wasserlösliche, porenbildende Material in dem organischen Lösungsmittel unlöslich ist. Wenn es dies nicht ist, kann man eine Suspension des Materials erhalten, indem man es in einem Lösungsmittel, in dem es unlöslich ist, suspendiert und dann die Zubereitung getrennt, jedoch gleichzeitig mit der Lösung und der Suspension beschichtet.
Ein Beispiel für ein organisches Lösungsmittel ist Aceton.
Die vorliegende Erfindung sei im folgenden näher unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen und Beispiele erläutert, dlejedoch die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.
In den nicht maßstabgerecht ausgelegten Zeichnungen zeigen die Fig. 1A und 1B Draufsichten auf eine erfindungsgemäße Zubereitung, wobei die Zubereitung eine Tablette (1A) oder ein polymerbeschichtetes Granulatkörnchen (1B) ist;
die Fig. 2A und 2B zeigen Schnittansichten längs der Linie X-X in horizontaler Richtung und verdeutlichen die Strukturen der Zubereitung vor ihrer Anwendung in einer wäßrigen Umgebung;
die Fig. 3A und 3B sind die gleichen Ansichten, wie sie in den Fig. 2A bzw. 2B dargestellt sind, verdeutlichen jedoch die Strukturen der Zubereitungen, nachdem das porenbildende Material aufgelöst worden ist.
Die Figuren zeigen Zubereitungen 10 in Form einer den Wirkstoff enthaltenden Tablette 14 (In den Fig. 1A, 2A und 3A) oder ein polymerbeschichtetes Granulatkörnchen 14, bei dem der Polymerüberzug 16 den Wirkstoff enthält (in den Fig. 1B, 2B und 3B) eine semipermeable Membran 11 und ein teilchenförmiges, wasserlösliches, porenbildendes Material 12 und 13, welches in der Membran 11 dispergiert ist. In der Mehrzahl der Fälle ist das porenbildende Material 12 derart zu Aggregaten zusammengeballt, daß es sich über die gesamte Dicke der Membran 11 erstreckt während in einigen wenigen Fällen das Material 13 nicht in Form von solchen Aggregaten vorliegt.
Bei der Anwendung der Zubereitung 10 in einer (nicht dargestellten) wäßrigen Umgebung wird das porenbildende Material 12, welches in Form von sich über die gesamte Dicke der Membran erstreckenden zusammengeballten Aggregaten vorliegt durch das Wasser aus der wäßrigen Umgebung gelöst unter Bildung von Poren 15 in der Membran 11. Ein Teil des Wirkstoffs innerhalb der Tablette 14 (in den Fig. 1A, 2A und 3A) oder innerhalb des Polymerüberzugs (In den Fig. 1B, 2B und 3B) in unmittelbarer Nähe der Poren 15 kommt dann mit Wasser in Kontakt und wird gelöst, wodurch ein osmotischer Druckgradient durch die Membran 11 zwischen der wäßrigen Lösung des Wirkstoffs und der wäßrigen Umgebung erzeugt wird. Die Wirkung des in dieser Weise gebildeten Druckgradienten ist die, daß das Wasser aus der wäßrigen Umgebung durch die Membran 11 diffundiert oder dringt und mit dem Wirkstoff in Kontakt kommt, während eine wäßrige Lösung des Wirkstoffs durch die Poren 15 der Membran 11 in die wäßrige Umgebung abgegeben wird, wobei dieses Verfahren so lange fortgesetzt wird, bis die Konzentration der Lösung des Wirkstoffs innerhalb der Membran 11 im wesentlichen die gleiche ist, wie außerhalb der Membran 11 in der wäßrigen Umgebung, zu welchem Zeitpunkt kein osmotischer Druckgradient mehr zwischen den beiden Lösungen besteht und die Hauptmenge des Wirkstoffs in Form einer wäßrigen Lösung aus der Zubereitung 11 in die wäßrige Umgebung abgegeben worden ist.

BEISPIEL 1

Mit Hilfe einer herkömmlichen Tablettenpresse bereitet man Tabletten, die 100 mg Bupropion-Hydrochlorid und 500 mg Lactose enthalten. Man bringt fünfzig Tabletten in eine Miniatur-Schalenbeschichtungseinrichtung ein. Man bereitet eine Polymerlösung durch Auflösen von Celluloseacetat (CA 383-40 der Firma Eastman Chemical Products, Inc., Kingsport, Tenn.) und von Poly(ethylenglykol) (Polyglycol E-400 der Firma Dow Chemical Co., Midland, Mich.) in Aceton und gibt als Teilchen nicht fühlbare Lactose (Teilchengröße: 2 - 20 um) zu unter Bildung einer Mischung, die Celluloseacetat:Poly(ethylenglykol):Lactose im Gewichtsverhältnis 40:40:20 enthält und einen Gesamtfeststoffgehalt von 50 g/l aufweist. Man sprüht die Polymermischung in der Schalenbeschichtungsvorrichtung auf die Tabletten auf und erhält membranbeschichtete Tabletten mit einem Membranüberzugsgewicht von 27 mg nach dem Trocknen.
Man bestimmt die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeiten der Tablettenzubereitungen durch Einbringen der Tabletten in eine simulierten Magensaftpuffer (pH = 1,5) bei 37ºC und periodische Bestimmung der Bupropion-Hydrochlorid- Konzentration in dem Puffer. Nach 2 Stunden sind etwa 45 % des Buproplon-Hydrochlorids freigesetzt.; nach 4 Stunden etwa 70 % und nach 6 Stunden etwa 90 %.

BEISPIEL 2

Unter Anwendung einer herkömmlichen Tablettenpresse bereitet man Tabletten, die 100 mg Bupropion-Hydrochlorid und 500 mg Lactose enthalten. Man bringt fünfzig Tabletten in eine Miniatur-Schalenbeschichtungseinrichtung ein. Man bereitet eine Polymerlösung durch Auflösen von Celluloseacetat (CA 383-40) und Poly(ethylenglykol) (Polyglycol E-400) in Aceton und Zugabe von als Teilchen nicht fühlbare Lactose unter Bildung einer Mischung, die Celluloseacetat: Poly(ethylenglykol):Lactose Im Gewichtsverhältnis 67:13:20 enthält und einen Gesamtfeststoffgehalt von 50 g/l aufweist. Man sprüht die Polymermischung auf die Tabletten in der Schalenbeschichtungseinrichtung auf unter Bildung von mit fünf Membranen beschichteten Tabletten mit einem Membranüberzugsgewicht von 35 mg nach dem Trocknen.
Man bestimmt die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit der Tablettenzubereitungen durch Einbringen der Tabletten in einen simulierten Magensaftpuffer (pH = 1,5) bei 37ºC und periodische Bestimmung der Bupropion-Hydrochlorid-Konzentration des Puffers. Nach 2 Stunden sind etwa 10 % des Bupropion-Hydrochlorids freigesetzt worden; nach 4 Stunden etwa 25 %; nach 6 Stunden etwa 40 %; und nach 8 Stunden etwa 55 %.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung für die orale Verabreichung enthaltend Bupropion-Hydrochlorid als Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form einer Tablette, Pille oder Kapsel vorliegt, die so formuliert ist, daß sie eine kontinuierliche Freisetzung des Wlrkstoffs in gesteuerter Weise ergibt.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß bis zu etwa 45 % des Wirkstoffs im Verlaufe von 2 Stunden in einem simulierten Magensaftpuffer freigesetzt werden.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß bis zu etwa 70 % des Wirkstoffs im Verlaufe von 4 Stunden in einem simullerten Magensaftpuffer freigesetzt werden.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß bis zu etwa 90 % des Wirkstoffs im Verlaufe von 6 Stunden in einem simulierten Magensaftpuffer freigesetzt werden.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 10 % bis etwa 45 % des Wirkstoffs im Verlaufe von 2 Stunden in einem simulierten Magensaftpuffer freigesetzt werden.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 25 % bis etwa 70 % des Wirkstoffs im Verlaufe von 4 Stunden in einem simulierten Magensaftpuffer freigesetzt werden.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 40 % bis etwa 90 % des Wirkstoffs im Verlaufe von 6 Stunden in einem simulierten Magensaftpuffer freigesetzt werden.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Einheitsdosis des Bupropion-Hydrochlorids 100 mg beträgt.