KR930003114B1 - 2상성의 방출 단면을 가진 제어 방출되는 경구용 제제의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

2상성의 방출 단면을 가진 제어 방출되는 경구용 제제의 제조방법

실시예 1에 따른 약제의 용해속도 그래프.

본 발명은 활성 약물을 포함하는 2상성(2상性)의 방출 단면을 가진 제어 방출되는 경구용 제제의 제조방법에 관한 것이다. 활성약물(들)을 포함하는 2상성의 방출 단면을 가진 경구용 제제는 이미 알려져 있다.

하나 또는 그 이상의 활성 약물을 포함하는 2상성의 방출단면을 가진 보통의 제제는 활성 약물이 방출되어지는 정제 코어와 이를 에워싸고 있는 그 활성약물과 같거나 또는 상이한 활성약물이 방출되어지는데 코팅을 포함한다. 코팅은 종래의 코팅 단계에 가해진다.

상기 코어로부터의 방출은 느리게, 보통으로 혹은 빠른 속도로 일어날 수 있다. 이런 유형의 경구용 제제에 대해서는 예를들어 미국 특허 제3,538,214호에 기술되어 있다.

이 특허에서는 위장액에 가용성인 약물을 함유하는 정제코어와 이 코어상의 코팅으로 구성된 제제에 대해 기술하고 있다. 이 코팅은 위장액에서 불용성이고, 실제적으로 손상되지 않고 남아있는 중합체물질로 구성되어 있다. 용이 수용성 물질의 미세입자들은 코팅안에 임의적으로 분산되어 있다. 더군다나, 이 특허에서는 또다른 활성 약물을 함유할 수 있는 부가적인 코팅을 이 제제에 제공할 수 있다고 나타나 있다.

2상성의 방출 단면에 특징이 있는 또다른 제제에 대해서는 유럽특허출원 제13131호에 나타나 있다. 상기 특허출원 명세서의 상세한 설명과 실시예로부터, 이러한 종류의 제제는 수화된 수용성 히드록시 알킬 셀룰로스와 고급 지방족 알코올을 포함하는 제어 방출되는 기질에 삽입된 활성 약물을 포함한다는 것을 명백히 알 수 있다. 제2의 활성 약물이 용해되어 있거나 현탁화되어 있는 표준 막 코팅 용액을 활성 약물을 서서히 방출시키는 이러한 기질상에 가한다.

하기 상세한 설명과 실시예로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 상이한 유형의 제제에 관련된 것인데, 여기서 코어에 포함된 활성 약물의 느린 방출은 코어를 에워싼 막의 특정한 유형의 용해속도 제한 특성에 의해 달성된 것이지 상기 유럽 특허출원에서와 같이 그 코어 기질의 용해 속도 제한 특성에 의해 달성된 것이 아니다.

본 발명의 목적은 2상성의 방출 단면을 가지는 활성약물을 포함한 새로운 정제의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 두번째 목적은 한번의 코팅 과정을 통해 그러한 정제를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 세번째 목적은 다양한 2상성 방출 유형을 수득하는 간단하고 유용한 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 네번째 목적은 상이한 약물 또는 조제의 다양한 방출유형을 제시할 수 있는 제제를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명은 정제 및 이를 에워싼 코팅을 포함하는 제어 방출되는 코팅 제제의 제조방법에 대해 기술하고 있는데, 여기서 코팅은 필수적으로 물과 위장액에 불용성인 막 형성 중합체와 이 중합체안에 임의로 분산된 수용성의 세공 형성물질로 구성된다.

이 제제는 세공형성 물질의 부분 혹은 전체가 약리학적 혹은 치료학적인 효과를 나타내기에 충분한 양의 활성 약물로 구성되어 있음을 특징으로 한다.

또한 본 발명은 용매내에서 막 형성 중합체를 용해시키고 ; 세공 형성 물질의 용액 혹은 현탁액을 제조하고 ; 코팅액을 형성하도록 그 중합체의 용액과 세공 형성 물질의 용액 혹은 현탁액을 혼합한 정제를 제공하며 ; 용액 또는 현탁액 형태의 코팅액을 정제에 가하고 ; 그 중합체안에 임의로 분산된 수용성 세공 형성물질을 가지는 중합체 코팅 정제를 제공하도록 정제상의 코팅액을 건조시키는 단계를 포함하는 제어 방출되는 경구용 코팅 제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 제조방법은 주로 두개의 상이한 제어방출 유형의 경우 유리하다.

본 발명의 바람직한 한가지 유형은 혼합된 적어도 2개의 상이한 활성 약물로 구성된 제제에 관한 것이다.

본 실시예에 따르면, 코어내의 약물은 예를들어 염화칼륨일 수 있고, 세공 형성 물질내에 포함된 활성 약물은 메트라존, 크로파미드, 에타크린산, 하이드로플루메티아지드, 메틸크로티아지드, 퀴네타존, 트리클로로메티아지드, 클로로티아지드, 클로로타리돈 사이클로 티아지드, 푸로세미드, 하이드로클로로티아지드, 폴리티아지드, 벤드로플루메티아지드, 사이클로펜티아지드, 메프루시드 및 부메타니드와 같은 순간 방출성이 이뇨제일 수 있다.

본 발명의 또다른 유형은 코어가 테오필린 또는 에틸렌디아민 테오필리네이트 혹은 콜린 테오필리네이트 같은 테오필린 염을 함유하고, 세공 형성물질은 살부타몰 또는 테르부탈린 같은 베타-2-흥분제인 것이다.

이와 연관하여 미국특허 제3,538,214호에는 염화칼륨과 하이드로클로로티아지드를 혼합하는 것에 대해 이미 기술되어 있지만, 이 제제에서 하이드로클로로티아지드는 부가적인 보호용 코팅내에 존재한다는 점을 주목해야 한다(실시예 Ⅱ참조) 결론적으로, 하나의 동일한 정제에서 2개의 서로 다른 활성 약물을 혼합하는 방법은 본 발명의 방법보다 상기 미국 특허에 기술되어 있는 방법이 훨씬 더 복잡하며, 실제로 그 미국특허에 기술되어 있는 방법은 본 발명의 방법과는 전혀 무관하다.

본 발명의 또다른 실시예에서 세공 형성 물질은 코어에서와 같은 활성 약물을 포함한다. 이러한 제제형은 그 제제의 제어방출 작용에 의해 유지되어지는 초기 유효 플라즈마 농도가 되도록 신속히 방출시켜준다.

이러한 제제에 알맞는 약물의 예는 비동 소염제로 사용되는 페닐프로판올 아민(PPA)이다. 또한 이것은 식욕 억제제로서 광범위하게 사용된다. 만약 이것이 저녁에 사용된다면, PPA에 의해 야기되는 CNS자극은 수면을 방해할 것이다. PPA의 이상적인 제제형은 낮 시간, 예를들어 16시간 동안은 유효 플라즈마 농도가 되게하지만, 밤에는 낮거나 극미한 플라즈마 농도가 되게 할 것이다.

다른 흥미있는 점은 코어안에 존재하는 활성약물이 코팅안의 세공 형성물질(의 일부분)과 같은 페니실린, 세파로스포린, 벤즈디아제핀, 에를들어 딜티아젬과 같은 칼슘 길항물질, 단시간작용성 수면제라는 것이다.

정제 코어로부터의 활성약물의 방출 유형은 코팅 두께, 세공형성물질들의 혼합, 세공형성 물질 대 코팅중합체의 비율을 변화시킴으로써 다양한 요구 사항에 맞게 조절될 수 있다. 흔히 코어내의 활성약물을 일정하게, 즉 영차 방출하는 특성을 코팅에 부여하는 매개변수를 선택하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라 코팅 혼합물로 사용된 막형성 중합물질은 실제로 물에는 불용성이고 케톤과 같은 유기용매에 용해하는 제약학적으로 용인되는 막형성 중합체이다.

이러한 물질의 예로는 에틸셀루로오즈, 셀루로오즈, 아세테이트, 셀루로오즈 프로피오네이트, 셀루로오즈 부티레이트, 셀루로오즈 발러레이트, 셀루로오즈, 아세테이트 프로피오네이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 포말, 폴리비닐 부티랄, 세스퀴페닐 실록산의 래더 폴리머, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리에스테르, 쿠마론-인덴 중합체, 폴리부타디엔, 비닐 클로라이드, 비닐 아세테이트 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 클로라이드-프로필렌-비닐 아세테이트 삼원 공중합체와 같은 셀룰로오주 유도체, 아크릴 중합체 및 다른 고분자 중합체가 있다.

또한 주어진 중합체 막은 가소제를 함유할 수 있다. 가소제의 예로서는 트리아세틴, 아세틸화 모노글리세라이드, 평지유, 올리브유, 참깨유, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트 글리세린, 솔비톨, 디에틸 옥살레이트, 디에틸 말레이트, 디에틸 퓨마레이트, 디에틸 숙시네이트, 디에틸 말로네이트, 디옥틸 프탈레이트, 디부틸세바세테이트 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 그리세롤 트리부티레이트 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 상기 것들의 혼합물이 있다. 특히, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 피마자유, 및 글리세릴 트리 아세테이트와 같은 가소제가 바람직하다.

가소제의 양은 코팅액의 중량으로 0.1 내지 4중량%일 수 있다.

본 발명에 따른 세공형성 물질은 목적한 제약학적 효과를 제공하고, 제약학적으로 용인되고, 다음의 요구사항을 만족시키는 모든 물질이 될 수 있다 :

A) 현탁액의 형태로 코팅 할때

(1) 물(위장액)에 용해되어야만 한다.

(2) 코팅 과정중에 사용되는 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 유기 용매에 반드시 불용성이어야만 한다.

(3) 입자크기는 0,5-100㎛이어야 한다.

B)용액의 형태로 코팅할때

(1) 물(위장액)에 용해되어야만 한다.

(2) 코팅 과정중에 사용되는 아세톤 또는 메틸에틸 케톤과 같은 유기용매에 반드시 불용성이어야만 한다.

(3)입자크기는 0.5-100㎛이어야 한다.

A)와 B)에서 상기 세공 형성물질은(제약학적으로 불활성인 양의)탄산칼슘, 인산칼슘, 시트르산 마그네슘, 산화마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 테트라에탄올아민, 피로피온산, 소르빈산, 살리실산 및 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 염화칼륨 또는 염화나트륨을 포함하지 않는다고 제시되었다.

본 발명에 따라 다양한 코팅이 사용될 수 있다.

생체내에서 코팅은 여러가지 요인(pH 면화의 영향, 장의 서로다른 효소 운동성의 영향)에 의하여 영향을 받는다는 사실과 제조방법에 의존하여, 몇몇 막형성 중합체들이 다른것들 보다 더 적합하다는 것을 명백히 알 수 있다.

그리하여 비닐 아세테이트와 비닐 클로라이드의 공중합체가 좋은 결과를 나타낸다는 사실이 밝혀졌다.

특히 바랍직한 또다른 중합체는 80-95%(중량/중량)의 폴리비닐 클로라이드, 1-19% (중량/중량)의 폴리비닐아세테이트 및 1-10%(중량/중량)의 폴리비닐알콜을 포함하는 삼원공중합체이다.

활성 약물로 구성된 세공형성 물질의 양은 초기에 요구되는 그 약물의 수준에 의존한다. 코어내 약물의 원하는 느린 방출 유형을 얻기 위해서는 위에서 언급한 요구사항을 만족시키는 세공 형성물질이 부가적인양의 수용성 물질을 포함하고, 제약학적으로 용인되며 사용량에서 반드시 제약학적으로 불활성일 필요가 있다. 중합체에 대한 세공 형성 물질 총량의 중량비는 선택된 중합체 및 원하는 방출유형에 의존한다. 만약 필요한 경우 세공 형성 물질내에 포함되어 있는 부가적인 불활성 물질은 예를들어 슈크로즈, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜로 구성될 수 있다.

만약 폴리비닐 아세테이트 공중합체 또는 폴리비닐 아세테이트 폴리비닐 클로라이드-폴리비닐 알콜을 삼원공중합체를 사용한다면 중합체에 대한 세공 형성물질 총량의 중량비는 0.1 내지 20 바람직하게는, 1 내지 5 및 특히 1.5 내지 3이 적합하다.

코팅액은 다음의 방법에 따라 제조된다 : 중합체는 가급적이면 아세톤, 메틸렌클로라이드, 메틸에틸케톤, 또는 아세톤과 에탄올의 혼합물, 아세톤과 메틸렌클로라이드의 혼합물, 또는 그 부류와 같은 용매내에서 용해되고, 80-95중량%(w/w%)의 PVC(폴리비닐클로라이드), 1-19중량%의 PVAC(폴리비닐아세테이트) 및 1-10중량%의 PVOH(폴리비닐알코올)을 함유하는 삼원공중합체일 수 있다.

활성 약물과 임의적으로 부가한 비활성 물질을 함유한 세공형성 입자는 보올 밀(ball mill)안에서 건조분쇄하거나 유리구슬 분쇄 장치안에서 습윤분쇄기켜 가루로 부수어 한정된 입자 기가 0.5㎛-100㎛ 사이가 되도록 한다. 입자들은 앞에서 언급했던 것과 같은 용매 또는 용매 혼합물에서 분산시키고 코팅액을 형성하도록 중합체 용액과 혼합한다.

정제의 크기와 면적에 의존하여 코팅중량은 10 내지 170mg/정이고, 코팅 두께는 25 내지 300㎛, 바람직하게는 50 내지 200㎛로 변할 수 있다.

본 발명은 다음의 실시예의 의해 설명되어지는데, 이에 한정되지는 않으며 여기서 실시예1-3은 코어와 코팅안에 동일한 활성약물이 존재하는 제제에 대해 기술되어 있다.

[실시예 1]

페닐프로판올아민 75mg

정제 :

페닐프로판올아민 50 mg

폴리에틸렌옥사이드 6000 60 mg

체로 걸러진 슈크로로즈 M 72.6 mg

폴리비닐피롤리돈 5 mg

스테아르산 마그네슘 에탄올 2 mg

스테아르산 마그네슘을 제외한 성분들을 혼합한다 : 에탄올로 습윤시키고 건조한다. 건조시킨 분말을 스테아르산 마그네슘과 혼합한 후 혼합물을 정제로 압축시킨다.

코팅 현탁액 :

체로 걸러진 페닐프로판올아민은 중합체와 가소제의 아세턴용액에 분산시킨다. 그 현탁액은 코팅 팬 안에서 정제위에 코팅시킨다. 본 실시예에서 사용한 막형성 중합체는 (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O의 삼원공중합체(여기서, PVC는 폴리비닐클로라이드, PVAC는 폴리비닐아세테이트, PVOH는 폴리비닐알코올, M=31, N=1, O=2이다)로 구성되어 있다.

코팅내에 서로다른 양의 중합체를 가진 3가지 유형의 정제로부터의 페닐프로판올아민 확산은 The United States Pharmacopeia. 19th rev., Mack Publishing co., Easton pa. 1975.P.651(=USP XX)에서 묘사된 패들(paddle)방법을 사용한 후 뒤따른다.

첨부한 도면으로부터 알 수 있듯이, 3가지 유형의 정제 모두는 처음 1시간 동안은 약물의 신속한 방출을 보인다. 그 후 오랜시간동안 천천히 방출되면서 용해된다. 느리게 방출되는 속도는 중합체의 양이 변함에 따라 변할 수 있다.

[실시예 2]

정제 :

세파크로륨 340mg

애비셀 PH 20mg

분말 슈크로오즈 H 143mg

에어로실 13mg

스테아린 활석 50% 33mg

성분들은 더불-로운 혼합기에서 혼합되고 정제로 압축된다.

코팅 :

세파크로륨(체로 걸러진 것) 60 mg

막형성 중합체 14.3 mg

피마자유 2.2 mg

폴리비닐 피롤리돈 아세톤 1.5 mg

막형성 중합체는 (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O 삼원공중합체 (여기서, M=100, N=1, O=8)로 구성되어 있다.

[실시예 3]

니트라제페임 6mg

정제 :

니트라제페임 4mg

분말 슈크로오즈 120mg

폴리에틸렌 옥사이드 6000 110mg

폴리비닐피롤리돈 5mg

스테아르산마그네슘 2mg

스테아르산 마그네슘을 제외한 성분들을 혼합하고 에탄올로 가습하였다. 건조후 스테아르산마그네슘을 첨가하고 분말을 정제로 압축시켰다.

코팅 :

실시예 1에 따른 막 형성 중합체 9.8 mg

아세틸트리부틸 시트레이트 1.87 mg

피마자유 1.40 mg

니트라제페임(체로 걸러진 것) 2 mg

미세입자로된 슈크로오즈 23 mg

아세톤 530 mg

[실시예 4]

다음의 예는 코어 및 코팅내에 서로 다른 활성 약물이 존재하는 제제에 대하여 기술되어 있다.

정제 코어는 1g의 염화칼륨을 함유하고 있다.

코팅 현탁액은 다음의 조성물을 가진다 :

실시예 1에 따른 막형성 중합체 180 g

미세분말 슈크로오즈(입자크기는 1-10㎛) 409 g

아세틸트리부틸 시트레이트 40.9 g

피마자유 31.2 g

벤드로플루메티아지드 34.0 g

아세톤 첨가 4400 g

코팅 과정은 코팅 팬안에서 행해지고 코팅액은 진공 분무-코팅 장치로써 정제에 분무한다. 5000개의 정제를 코팅하였고, 막의 평균중량은 60mg/정이다.

[실시예 5]

실시예 1의 과정을 수행하지만 막 형성물질로서 삼원공중합체 대신에 니트로셀루로오즈를 사용한다.

[실시예 6]

실시예1의 과정을 수행하지만 막 형성물질로서 삼원공중합체 대신에 셀루로오즈아세테이트를 사용한다.

Claims (8)

1. 정제와 이 정제를 둘러싼 코팅을 포함하되, 이코팅은 물과 위장액에 불용성인 막 형성 중합체와 이 중합체 내에 무질서하게 분산되어 있고 치료학적 유효량의 활성 약물을 포함하는 세공 형성 물질로 구성되고, 2상성의 방출 단면을 가진 제어 방출되는 경구용 제제의 제조방법에 있어서, 막 형성 중합체를 용매에 용해시키고, 코팅액을 형성하도록 막 형성 중합체의 용액과 활성약물을 포함하는 세공 형성물질의 용액 또는 현탁액을 제조하고, 용액 또는 현탁액 형태의 코팅액을 정제에 가하고, 코팅내에 무질서하게 분산되어 있는 수용성의 세공 형성 물질을 갖는 막 형성 중합체로 코팅된 정제를 제공하도록 정제상의 코팅액을 건조시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 2상성의 방출단면을 가진 제어 방출되는 경구용 제제의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 세공 형성 물질은 약물 코어내에 있는 것과는 다른 활성 약물을 포함함을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항에 있어서, 세공 형성물질내의 활성 약물은 약물 코어내에 있는 것과 유사한 약물임을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 세공형성 물질은 예비 선택된 방출 단면을 충분히 제공하도록 사용한 양에서 반드시 치료학적으로 불활성이고, 물과 위장액에 가용성인 약물을 포함함을 특징으로 하는 방법.
5. 제2항에 있어서, 코어내에 있는 약물은 염화칼륨이고 세공 형성물질내에 포함되어 있는 활성 약물은 순간 방출성 이뇨제임을 특징으로 하는 방법.
6. 제3항에 있어서, 활성 약물은 페닐프로판을 아민, 페니실린, 세파로스포린, 벤조디아제핀, 칼슘 길항물질 및 단시간 작용성 수면제를 포함하는 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
7. 제1항에 있어서, 막 형성 중합체는 셀루로오즈 유도체, 아크릴 중합체 및 비닐 중합체를 포함하는 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
8. 제1항 또는 제7항에 있어서, 막형성 중합체는 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐아세테이트 및 폴리비닐알콜로 구성된 삼원공중합체임을 특징으로 하는 방법.

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