HU194495B

HU194495B - Process for producing pharmaceutical compositions with controlled dissolution of active agents

Info

Publication number: HU194495B
Application number: HU853358A
Authority: HU
Inventors: Bo Magnus Ekman; Ake Rikard Lindhal
Original assignee: Leo Ab
Priority date: 1984-09-06
Filing date: 1985-09-05
Publication date: 1988-02-29
Also published as: JPS61112013A; FI853406A0; FI853406L; FI87042C; NO853407L; NZ213245A; DK400685D0; DK400685A; KR930003114B1; HUT40333A; GR852158B; US4824678A; NO169996B; ZA856547B; JP2527713B2; ES546728A0; IL76256A; IL76257A; DE3578123D1; CA1252723A

Description

A találmány tárgya eljárás szabályozott hatóanyagleadást biztosító, orálisan alkalmazható gyógyászati készítmény előállítására, amely a gyógyászatílag hatásos anyag kétlépcsős felszabadulását biztosítja.

Kétlépcsős hatóanyag-leadó profillal rendelkező orális gyógyászati készítmények már korábban is ismertek voltak.

Az egy vagy több hatóanyag kétlépcsős felszabadulását biztosító közönséges gyógyászati készítmények tablettamagból és az azt körülvevő bevonatból állnak. A tablettamagból szabadul fel a hatóanyag, és a bevonatból ugyanaz, vagy egy másik anyag válik szabaddá. A magot körülvevő bevonatot ismert bevonatkészítési eljárással viszik fel a magra. A magból a hatóanyag lassan, közepes sebességgel vagy gyorsan szabadulhat fel.

A fenti típusú gyógyászati készítmény például a 3 538214 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A fenti leírásban ismertetett gyógyászati készítmény a gyomor-bél-nedvekben oldódó hatóanyagot tartalmazó tablettamagból és az azt körülvevő bevonatból áll. A bevonat olyan polimeranyagból áll, amely a gyomor-bél-nedvekben lényegében érintetlen és oldhatatlan marad. A bevonatban egy vízben jól oldódó anyag Finom részecskéi vannak statisztikusan eloszlatva. A leírásban megemlítik, hogy a készítményen egy további bevonat is lehet, amely többek között más, gyógyászatílag hatékony anyagot is tartalmazhat.

Másik, kétlépcsős hatóanyag-leadó profillal rendelkező gyógyászati készítményt ismertet például a 13 131 számú európai szabadalmi leírás. A leírásból és annak példáiból kitűnik, hogy a gyógyászati készítményben a hatóanyag egy szabályozott felszabadulást biztosító mátrixba van beépítve, a mátrix hosszúszénláncú alifás alkoholt és hidratált, vízoldékony hidroxil-alkil-cellulózt tartalmaz. A fenti mátrixra - amely lassan adja le a hatóanyagot - egy meghatározott film képző oldatot visznek fel, amelyben egy másik hatóanyag van oldva vagy szuszpendálva.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmény a fenti készítményektől alapvetően különbözik, mivel a magban lévő hatóanyag lassú felszabadulását a magot körülvevő speciális film oldódási sebességet csökkentő tulajdonságával biztosítjuk, és nem a mag-mátrix sebességet csökkentő tulajdonsága révén, mint a fenti európai szabadalmi leírás szerinti készítmény esetén.

A találmány szerinti eljárás értelmében a hatóanyag kétlépcsős felszabadulását biztosító új tabletta-készítményt egyetlen bevonási eljárással állítjuk elő.

A találmány szerinti egyszerű és használható eljárással kétlépcsős hatóanyag-leadást biztosító készítmények széles körét állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással továbbá szabályozott hatóanyag-leadást biztosító készítményeket állíthatunk elő a különböző hatóanyagokból vagy hatóanyag-kombinációkból.

A találmány szerinti eljárással előállított szabályozott hatóanyag-leadást biztosító gyógyászati készítmény a hatóanyagot tartalmazó tablettából és az arra felvitt bevonatból áll, amely bevonat lényegében vízben és a gyomor-bél-nedvekben oldhatatlan filmképző polimerből és a fenti polimerben statisztikusan eloszlatott vízoldékony, pórusképző anyagból áll. A találmány szerinti eljárással előállított készítményre jellemző, hogy a pórusképző anyag részben vagy teljes egészé2 ben gyógyászati hatás kiváltására elegendő mennyiségű gyógyászatílag hatékony anyagból áll.

A találmány szerinti eljárás értelmében a fenti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a polimert oldószerben oldjuk, a pórusképző anyagból oldatot vagy szuszpenziót készítünk, a pórusképző anyag oldatát vagy szuszpenzióját és a polimer oldatát egyesítve bevonófolyadékot készítünk, a bevonófolyadékot oldat vagy szuszpenzió formájában a hatóanyagot tartalmazó tablettára felvisszük, majd a tablettán lévő bevonófolyadékot megszárítjuk. Ily módon a polimerben statisztikusan eloszlatott, vízoldékony pórusképző anyagot tartalmazó polimerbevonatú tablettát kapunk.

A találmány szerinti eljárással két, lényegében különböző, szabályozott hatóanyag-leadást biztosító gyógyászati készítményt állíthatunk elő előnyösen.

Az egyik előnyös gyógyászati készítmény legalább két, kombinációban adható, eltérő gyógyászati hatású hatóanyagot tartalmaz. A fenti készítményben a magban lévő hatóanyag például káliumklorid lehet, és a pórusképző anyagban lévő hatóanyag például egy azonnal felszabaduló diuretikum, így metolazon, klopamid, etakrinsav, hidroflumetiazid, metilklotiazid, kinetazon, triklórmetiazid, klórtiazid, klórtalidon, ciklotiazid, furozamid, hidroklórtiazid, politiazid, bendroflumetiazid, ciklopentiazid, mefruzid vagy bumetanid lehet.

Másik példa szerint a mag teofillint vagy egy teofillin-sót, például etilén-diamin-teofillinátot vagy kolinteofillinátot tartalmaz, míg a pórusképző anyag egy β₂stimuláns, így salbutamol vagy terbutalin.

Megjegyzendő, hogy a 3538214 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is említik a káliumklorid és hidroklórtiazid kombinációját, de a fenti leírás szerinti készítményben a hidroklórtiazid a második bevonatban van jelen (II. példa). így megállapíthatjuk, hogy a fenti szabadalmi leírásban ismertetett módszer a két különböző hatóanyag egy és ugyanazon tablettában való kombinálására sokkal bonyolultabb, mint a találmány szerinti eljárás, továbbá a fenti szabadalmi leírásból a találmány szerinti megoldás nem ismerhető meg.

A találmány szerinti eljárással előállítható másik előnyös gyógyászati készítményben a pórusképző anyag ugyanazt a gyógyszerhatóanyagot tartalmazza, mint a mag. A fenti készítményekkel gyors felszabadulás révén kezdeti hatásos plazmaszint érhető el, amelyet azután a készítmény szabályozott felszabadulást biztosító hatása révén fenntartunk. A fenti típusú készítmények hatóanyagként például fenil-propanolamint (PPA) tartalmazhatnak, amelyet többek között nazális és szinusz pangáscsökkentő szerként használnak, továbbá étvágycsökkentő szerként is széles körben alkalmazzák. A PPA központi idegrendszert stimuláló hatása - ha az esti órákban alkalmazzák -, alvászavarokat okozhat.

A PPA-t tartalmazó gyógyászati készítmény előnyösen napközben, azaz 16 órán át hatásos plazmakoncentrációt biztosít, míg éjszaka a plazmakoncentráció alacsony, vagy elhanyagolhatóan csekély.

Más érdekes területek, ahol ugyanaz a hatóanyag van a magban és pórusképző anyagként vagy annak részeként a bevonatban, a penicillinek, cefalosporinok, benzdiazepinek, kalcium-antagonisták, például diltiazem és a rövid hatású hipnotikumok területe.

A hatóanyagnak a tablettamagból való felszabadulá-23 sát a pórusképző anyag és a polimer arányának változtatásával, a pórusképző anyagok és a bevonat vastagságának kombinálásával úgy szabályozhatjuk, hogy a különféle követelményeknek megfeleljen. A paramétereket gyakran előnyösen úgy választjuk meg, hogy a bevonatnak olyan tulajdonságokat kölcsönözzenek, melyek a hatóanyag-konstans, azaz 0-rendű felszabadulását teszik lehetővé.

A találmány szerinti eljárásban használt bevonóelegyben lévő filmképző polimer anyagként olyan gyógyászatilag elfogadható filmképző polimereket alkalmazhatunk, amelyek vízben lényegében oldhatatlanok, de szerves oldószerekben - például ketonokban oldódnak. A fenti polimerek például cellulóz-származékok, akril-polimerek, és más, nagy molekulatömegű polimerek, így etil-cellulóz, cellulóz-acetát, cellulózpropionát cellulóz-butirát, cellulóz-valerát, cellulózacetát-propionát, poli(vinil-acetát), poli(vinil-formál), poli(vinil-butirál), sesquifenil-sziloxán polimerjei, poli(metil-metakrilát), polikarbonát, poliészter, kumaron-indén-polimer, polibutadién, vinil-klorid-vinilacetát kopolimer, etilén-vinil-acetát kopolimer és vinil-klorid-propilén-vinil-acetát terpolimer lehetnek.

Az alkalmazott polimer filmek lágyítószert is tartalmazhatnak. Lágyítószerként például triacetint, acetilezett monoglicerideket, repceolajat, olívaolajat, szezámolajat, acetil-tributil-citrátot, acetil-trietil-citrátot, glicerint, szorbitot, dietil-oxalátot, almasav-dietil-észtert, dietil-fumarátot, dietil-szukcinátot, dietil-malonátot, dioktil-ftalátot, dibutil-szebacetátot, trietil-citrátot, tributil-citrátot, glicerin-tributirátot, polietilénglikolt, propilénglikolt, és a fenti vegyületek elegyeit használhatjuk. Különösen előnyös, ha lágyítószerként acetiltributil-citrátot, polietilénglikolt, ricinusolajat vagy glicerin-triacetátot használunk.

A lágyítószer mennyisége 0,1 és 4 tömeg % között változhat, a bevonatképző folyadék mennyiségére vonatkoztatva.

A pórusképző anyag bármely, a kívánt gyógyászati hatással rendelkező, gyógyászatilag elfogadható olyan anyag lehet, amely megfelel az alábbi követelményeknek.

A) ha a bevonást szuszpenzióval végezzük

1. vízben (gyomor-bél-nedvekben) oldódik,

2. a bevonási eljárásban használt szerves oldószerekben - például acetonban, metil-etil-ketonban gyakorlatilag oldhatatlan,

3. részecskemérete 0,5-100 μπι;

B) ha a bevonást oldattal végezzük kvízben (gyomor-bél-nedvekben) oldódik,

2. a bevonási eljárásban használt szerves oldószerekben - például acetonban, metil-etil-ketonban - lényegében oldódik,

3. részecskemérete 0,5-100 μπι;

azzal a megkötéssel, hogy a fenti A) és B) pontban jellemzett pórusképző anyag gyógyászatilag hatástalan mennyiségű kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, magnézium-citrát, magnézium-oxid, nátrium-hidrogénkarbonát, kálium-hidrogén-karbonát, tetraetanolamin, propionsav, szorbinsav, szalicilsav, cellulóz-acetát-ftalát, kálium-klorid és nátrium-klorid jelentése kizárt.

A találmány szerinti eljárásban számos bevonatot használhatunk. A gyártási eljárást és azt a tényt tekintetbe véve, hogy az élő szervezetben a bevonat számos tényező - eltérő pH-k hatása, eltérő enzim-mozgékonyság a bélben - hatásának ki van téve, érthető, hogy bizonyos filmképző polimerek megfelelőbbek, mint a többiek. Tapasztalataink szerint a vinil-acetát és vinilklorid kopolimerjével jó eredmények érhetők el. Másik, különösen előnyösen alkalmazható polimer egy 8(1-95 tömeg°/o poli(vinil-klorid)-ot, 1-19 tömeg% poli(vinil-acetát)-ot és 1-10 tömeg% poli(vinil-alkohol)-t tartalmazó terpolimer.

A gyógyszerhatóanyagból álló pórusképző anyag mennyisége a kezdetben szükséges hatóanyag-koncé ntrációtól függ. A magban lévő hatóanyag lassú félsz abadulásának biztosítása érdekében gyakran olyan anyagot is kell tartalmaznia a pórusképző anyagnak, amely vízben oldódik, megfelel a fenti követelményeknek, gyógyászatilag elfogadható, de az alkalmazott mennyiségben gyógyászatilag hatástalan. A pórusképző anyag összes mennyisége a polimerhez viszonyítva a; adott polimertől és a kívánt gyógyszerfelszabadulási sebességtől függ. A pórusképző anyagban kívánt esetben jelenlévő, inaktív anyag például szaccharóz, poli( vinil-pirrolidon) vagy polietilénglikol lehet. Ha polirr érként poli(vinil-acetát)-poli(vinil-klorid) kopoliir ért vagy poli(vinil-acetát)-poli(vinil-klorid)-poli(vin l-alkohol) terpolimert használunk, a pórusképző anyag összes mennyiségének aránya a polimerhez viszonyítva célszerűen 0,1 és 20, előnyösen 1 és 5, még előnyösebben 1,3 és 3 között változik.

A bevonófolyadékot az alábbi módon állítjuk elő.

A polimert - amely előnyösen 80-95 tömeg% poli(vinil-klorid)-ból (PVC), 1-19 tömeg°/o poli(vinil-acetát)-ból (PVAC) és 1-10 tömeg°/o poli(vinil-alkohol)ból (PVOH) álló terpolimer lehet - oldószerben, például acetonban, metil-etil-ketonban, vagy aceton és elanol, aceton és metilén-klorid elegy ében, vagy egyéb hasonló oldószerben oldjuk.

A gyógyászatilag hatásos anyagból és adott esetben más, inaktív anyagból álló pórusképző anyagot vagy golyós malomban szárazon, vagy üveggyöngy-malomban nedvesen őrölve meghatározott szemcseméretre, előnyösen 0,5-100 μπι szemcseátmérőjűre aprítjuk. A ré szecskéket oldószerben vagy oldószerek elegyében például a fent említett oldószerekben - diszpergáljuk, majd a polimer oldatával összekeverve bevonó-folyadékot kapunk.

A tabletta súlyától és felületétől függően a bevonat tömege tablettánként 10 és 170 mg, a bevonat vastagsága 25 és 300 jum, előnyösen 50 és 200 μπι között változhat.

A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével ismertetjük. Az 1-3. példák szerinti készítményben a magban és a bevonatban lévő hatóanyag azonos.

7. példa

Fenil-propanolamin 75 mg

Tabletta:

fenil-propanolamin 50 mg poli(etilén-oxid) 6000 60 mg szaccharóz M szitált 72,6 mg poli(vinil-pirrolidon) 5 mg magnézium-sztearát 2 mg etanol

A komponenseket a magnézium-sztearát kivételével összekeverjük, etanollal megnedvesítjük, majd szárítjuk. A száraz port összekeverjük a magnéziums; tearáttal, és a keveréket tablettává préseljük.

Bevonó szuszpenzió:

	A	B	C
filmképző terpolimer	7 mg	10 mg	14	mg
acetil-tributil-citrát	2,23 mg	2,23 mg	2,23	mg
fuvatott ricinusolaj	1,67 mg	1,67 mg	1,67	mg
fenil-propanolamin	25 mg	25 mg	25	mg
poli( vinil-pirrolidon)	1,34 mg	1,34 mg	1,34	mg
aceton	526 mg	526 mg	526	mg

A szitált fenil-propanolamint a polimer és a lágyítószer acetonos oldatában diszpergáljuk. A szuszpenzióval bevonóedényben bevonjuk a tablettákat. Filmképző polimerként PVC-PVAC-PVOH terpolimert használunk, a polimerkomponensek aránya 31:1:2.

A bevonatban különböző mennyiségű polimert tartalmazó tablettákból a fenil-propanolamin diffúzióját az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében ismertetett módszerrel [United States Pharmacopeia, 19. kiadás, Mack Publishing Co., Easton Pa., 1975,651. oldal (USP XX)] határozzuk meg.

Mint az ábrán látható, mind a három készítmény esetén gyors a hatóanyag-felszabadulás az első órában. Ezután hosszú időn át lassú kioldódás észlelhető. A lassú kioldódás sebességét a polimer mennyiségének változtatásával lehet szabályozni.

2. példa Tabletta:

cefaklorum 340 mg avicel PH 20 mg porított szaccharóz H 143 mg aeroszil 13 mg

50%-os talkumos sztearin 33 mg

A komponenseket kettős-kúpos keverőberendezésben összekeverjük és tablettává préseljük.

Bevonat:

cefaklorum (szitált) 60 mg filmképző polimer 14,3 mg acetil-tributil-citrát 2,7 mg fuvatott ricinusolaj 2,2 mg poli(vinil-pirrolidon) 1,9 mg aceton

A filmképző polimer 100:1:8 arányú PVC-PVACPVOH terpolimerből áll.

3. példa

Nitrazepam 6 mg

Tabletta:

nitrazepam 4 mg porított szaccharóz 120 mg poli(etilén-oxid) 6000 110 mg poli(vinil-pirrolidon) 5 mg magnézium-sztearát 2 mg

A komponenseket a magnézium-sztearát kivételével összekeverjük, és etanollal megnedvesítjük, majd szárítjuk. Szárítás után hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, és a keveréket tablettává préseljük.

Bevonat:

1. példa szerinti filmképző polimer 9,8 mg acetil-tributil-citrát 1,87 mg fuvatott ricinusolaj 1,40 mg nitrazepam (szitált) 2 mg mikronizált szaccharóz 23 mg aceton 530 mg

4. példa

A példa szerint előállított készítményben a magban és a bevonatban lévő hatóanyag különböző.

A tablettamag 1 g kálium-kloridot tartalmaz. A bevonó szuszpenzió összetétele az alábbi:

1. példa szerinti filmképző polimer 180 g mikronizált, porított szaccharóz (1-10/zg részecskeméret) 409 g acetil-tributil-citrát 40,9 g fuvatott ricinusolaj 31,2 g bendroflumetiazid 34,0 g aceton 4 400 g-ra

A bevonási eljárást bevonóedényben végezzük, a bevonófolyadékot levegő nélküli permetező-bevonatkészítő eszközzel porlasztjuk a tablettára. 5 000 db tablettát vonunk be és az átlagos membrántömeg 60 mg/ tabletta.

5. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de filmképző anyagként terpolimer helyett nitro-cellulózt használunk.

6. példa

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de filmképző anyagként terpolimer helyett cellulóz-acetátot használunk.

Claims

1. Eljárás kétlépcsős hatóanyag-leadó profilú, egy szabályozott hatóanyag-leadást biztosító, hatóanyagot tartalmazó tablettamagból, és az arra felvitt egy filmképző polimerben statisztikusan eloszlatott, vízoldékony pórusképző anyagot és hatóanyagot tartalmazó bevonatból álló gyógyászati készítmény előállítására, amelynek során (I) a vízben és gyomor-bél-nedvekben oldhatatlan polimert oldószerben oldjuk, (II) egy vízoldható pórusképző anyagot oldunk vagy szuszpendálunk, majd a polimer oldatával összekeverjük, (III) az oldat vagy szuszpenzió formájában kapott bevonófolyadékot a hatóanyagot tartalmazó tablettamagra felvisszük, és (IV) a bevonófolyadékot a tablettán megszárítjuk, azzal jellemezve, hogy pórusképző anyagként a polimerhez viszonyítva 0,1-20 tömegarányban részben vagy egészében egy gyógyászatilag hatásos anyagot használunk, gyógyászatilag hatásos mennyiségben.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pórusképző anyagban a tablettamagban lévő hatóanyagtól eltérő hatóanyagot használunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pórusképző anyagban a tablettamagban lévő hatóanyaggal azonos hatóanyagot használunk.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pórusképző anyagban egy vízben és gyomor-bél-nedvekben oldódó, gyógyászatilag hatástalan, de a kívánt hatóanyag-felszabadulási profil kialakítására elegendő mennyiségű anyagot is használunk.

5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tablettamagban hatóanyagként kálium-kloridot, és a pórusképző anyagban hatóanyagként egy azonnal felszabaduló diuretikumot használunk.

6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként fenil-propanolamint, egy penicillint, cefalosporint, egy benzodiazepint, egy kalcium-antagonistát vagy egy rövid hatású hipnotikumot használunk.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogyftlmképzőpolimerként cdlulózszármazékot, akril-polimert vagy vinil-polin ert használunk.

8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 5 azzal jellemezve, hogy filmképző polimerként poli(vinil-klorid)-ból, poli(vinil-acetát)-ból és poli(vin l-alkohol)-ból álló terpolimert használunk.