KR930003113B1 - 서방성 코팅 정제의 제조방법 - Google Patents

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Description

서방성 코팅 정제의 제조방법

본 발명은 서방성 코팅 정제의 제조방법에 관한 것이다. 약제의 서방성(sustained release)은 몇몇 이유때문에 중요하다. 예를들면, 약제의 서방성은 오랜 시간동안 인체에 약물을 제공하고 정제(錠劑)를 자주 일정 간격으로 복용해야 하는 필요성을 없애주는 역할을 한다. 서방성 정제는 종래의 정제들을 사용했을때 흔히 많은 양의 약이 갑작스럽게 방출되는 점을 피할 수 있는 또 다른 이점도 있다. 그렇기 때문에 중독 증상의 내습을 제거할 수 있다.

통상적으로 사용되는 서방성 정제의 한가지 유형은, 정제와 접촉하는 사람 또는 동물의 체액에서 실제적으로 불용성인 비-유독성 합성수지로 구성된 단단히 밀착된 골격 구조를 포함한다. 이 구조는 이 구조의 외부로 열린 서로 연결된 도관(canals) 혹은 수송관(ducts)과 같은 세공을 가지고 있고, 도관 혹은 수송관과 같은 것에 포함된 체액에 용해되는 의약을 함유한 물질을 포함한다. 이런 유형의 서방성 정제들은 영국 특허 제808,014호에 기술되어 있다.

"삼투 고안물(osmotic device)"로 알려져 있는 통상적으로 사용되는 또 다른 유형의 서방성 정제는 앨자캄파니에 의해 개발되었다. 이 고안물은 활성제를 함유하고 그 고안물로부터 활성제를 방출하기 위한 통로를 가지는 저장기의 주위에 벽을 포함하고 있다. 이 벽은 외부 유체에 투과할 수 있는 물질을 포함하고 있다.

서방성 정제의 세번째 유형은 예를들면 영국 특허 제1,186,990호와 미국 특허 제3,538,214호에 나타나 있다. 이들 특허에서는 위장액에서 용해되는 약물을 포함하는 정제 코아(core)와 이 코아상의 코팅으로 구성된 제제에 대하여 기술되어 있다. 이 코팅은 위장액에서 불용성이고, 실제적으로 손상되지 않고 남아있는 중합체 물질로 구성되어 있다. 쉽게 물에 녹는 물질의 미세입자들은 코팅안에 무질서하게 분산되어 있다. 더구나, 이 특허에서는 이 제제가 또 다른 제약 활성 물질을 함유할 수 있는 부가적인 코팅에 의해 제공될 수 있다고 기술되어 있다.

영국 특허 제1,186,990호에 따르면 중합체 물질은 폴리아미드이고, 미국 특허 제3,538,214호에 따르면 중합체 물질은 초산 셀룰로오스 에틸 셀룰로오스 혹은 저급 수용성 폴리비닐알코올이다. 그러나, 우리가 가지고 있는 최선의 지식으로 두개의 특허에서 나타난 기술적 용액들이 어느것도 특별히 유용한 생성물을 이끌지 못한다는 것을 알 수 있다. 미국 특허 제3,538,214호를 고려해보면 그 이유가 명백해진다. 왜냐하면 정제의 용해속도가 pH에 독립적이지도, 근본적으로 오랜시간 이상 동안 일정치도 않기 때문이다. 현대에는 서방성 정제의 제조방법에서는 용해속도가 pH에 독립적이고 오랜시간동안 일정하다는 점이 충족되어야만 한다. 영국 특허 제1,186,990호에서 사용된 중합체 물질은 막-형성(film-forming) 특성이 불량하고 정제코아표면에 대한 적절한 접착력을 얻기도 어렵다.

또 다른 서방성 조성물은 미국 특허 제4,244,941호에 기술되어 있다. 이 조성물은 용해성 물질로 된 코아와 이 코아를 완전히 에워싸는 딱딱한 다공성의 코팅을 포함하는 약을 함유한다. 이 코팅은 실제적으로 위장액에서 용해되거나 팽창하는 물질이 실제적으로 제외된다. 더구나, 코팅은 사용되고자 하는 매질(媒質)에서 불용성인 물질중에서 선택된다. 이 물질들은 코아위에 불활성 비-붕괴, 비부식의 다공성 코팅을 형성하기 위해 분말형으로 압축된다. 이 코팅은 예를 들면 염화비닐과 초산비닐의 공중합체로 구성될 수 있다.

그러나, 이 압축코팅원리에 의해 약 50%의 코팅 재질로 구성된 정제가 생성된다. 이것은 오늘날의 의학과 약학 분야에서 이후에 추구되어지는 것과는 반대되는 것이다.

본 발명의 목적은 활성물질의 용해속도가 실제적으로 오랜시간동안 일정한 서방성 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 이것은 코팅의 속도 결정 특성이 실제적으로 어떠한 기계적인 영향, 효소, 표면장력, pH 및 염 농도에도 무관하다는 것을 의미한다.

본 발명의 또 다른 목적은 저렴한 서방성 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 세번째 목적은 상이한 종류의 경구 활성약제에 유용한 서방성 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 네번째 목적은 활성 물질과 불활성 성분의 양 사이의 유리한 비율때문에 크기가 작은 서방성 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 정제표면("오렌지 껍질")이 거칠어지는 문제 혹은 정제 코아 표면에 대한 코팅의 약한 접착력과 연관된 또 다른 문제 없이 간단한 과정으로 제조될 수 있는 서방성 정제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 서방성 정제는 약을 포함하는 정제와 그것을 에워싼 코팅을 포함한다. 코팅은 물과 위장액에는 불용성이고, 필수적으로 폴리염화비닐, 폴리초산비닐, 및 폴리비닐알코올의 삼원공중합체와 그 삼원공중합체안에 무질서하게 분산되어 있는 세공 형성 물질로 구성된다. 이 세공 형성 물질은 각각 1-10부의 삼원공중합체에 대해 1-20부의 양으로 존재한다.

본 발명의 서방성 코팅 정제의 제조방법은 용매에 삼원공중합체를 용해시키고, 세공 형성 물질의 용액 또는 현탁액을 제조하고, 조제학상의 정제를 제조하고, 코팅액을 형성하도록 세공 형성 물질의 용액 또는 현탄액과 삼원공중합체의 용매액을 혼합하고, 용액 또는 현탁액 형태의 코팅액을 정제에 가하고, 코팅안에 임의로 분산되어 있는 수용성 세공 형성 물질을 가진 삼원공중합체 코팅 정제를 제공하도록 삼원공중합체 정제상의 코팅액을 건조시키는 단계를 포함한다.

삼원공중합체는 80-95중량%의 폴리염화비닐, 1-19중량%의 폴리초산비닐, 1-10중량%의 폴리비닐알코올을 함유한다. 이 문맥에서, 단지 폴리염화비닐 및 폴리초산비닐만으로 구성된 공중합체를 포함하는 코팅이 사용되어질 수도 있으나 다른 종류의 약을 함유하는 정제 코아에 대한 접착력은 정제표면("오렌지 껍질")의 거침 및/또는 불량한 접착력과 관련된 다른 문제를 해소할 만큼 충분히 좋지 않다. 더구나, 이러한 공중합체는 충분한 기계적 강도를 갖고 있지 않다.

본 발명의 방법에서 사용된 세공 형성 물질은 고도의 수용성이며, 약리학적으로 허용될 수 있고 본질적으로 그 자신의 약리학적 효과가 사용된 양에 관계가 없어야 한다. 특히 세공 형성 물질로는 사카로오즈(슈크로오즈)가 좋다. 사용되어질 수 있는 또 다른 물질은 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 1500, 4000 혹은 6000 및 염화나트륨을 포함한다.

삼원공중합체에 대한 세공 형성 물질의 비율은 목적한 용해속도와 시간에 의존되며 실험실에서 간단한 실험으로 부터 개별적 경우에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 경구용 정제의 용해속도를 얻기 위해서는 삼원공중합체에 대한 세공 형성 물질의 비율이 1-5 사이, 가급적 1.5-3 사이라야 한다.

세공 형성 물질은 정제를 코팅하기 위해서 사용된 용매에 꼭 불용성일 필요는 없다.

세공 형성 물질의 입자 크기는 0.5-50㎛일 수 있다.

또한 가소제는 삼원공중합체안에 존재한다. 이 가소제의 양은 코팅액 중량으로 0.1-4중량%일 수 있다. 적합한 가소제의 예로는 아세틸 트리부틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 피마자유(blown Castor oil) 및 글리세릴 트리아세테이트가 있다. 더구나, 코팅은 중탄산 나트륨을 안정제로서 포함할 수 있다. 정제의 크기와 면적에 의존하는 코팅 중량은 정제당 10-170㎎ 사이에서 변할 수 있고 코팅 두께는 25-300㎛ 사이에서 변할 수 있고 가급적이면 50-200㎛가 좋다.

본 발명에 따라서 코아에 포함된 약은 경구적으로 투여될 수 있는 거의 모든 약도 될 수 있다. 약의 가용성을 개선시키기 위해 코아는 통상적으로 사용되는 완충제와 같은 첨가제, 예를들어 중탄산나트륨 또는 시트르산을 포함할 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 제조된 서방성 정제의 형태로 적합하게 투여되어지는 약의 예들은 페닐프로판올아민, 세파로스포린(세파크로럼), 벤조디아제핀 유도체, 염화 칼륨, 살리실산 나트륨,콜린 테오필리네이트, 아세트아미노펜, 아세틸시스테인, 테르부탈린, 덱스트로메토르판, 아스코르브산, 딜티아젬, 노스카핀, 옥시부티닌, 이부프로펜, 우라피딜, 멜페른, 살부타몰, 시메티딘, 클로르페니르아민 말레에이트, 프로프라놀올, L-도파, 피라세탐, 이소소르비드 디니트레이트, 인도메타신, 징크 설페이트, 디크로페낙, 디티움 설페이트, 페로오스 설페이트, 프세우도에 패드린,소디움 크로모글리세이트, 소디움 PAS 및 메크로펜 같은 것들이 포함되나 꼭 위의 예들로만 제한되지는 않는다.

초기 제제는 다음의 방법에 의해서 제조되어진다.

1) 80-95중량%의 PVC(폴리염화비닐), 1-19중량%의 PVAC(폴리초산비닐) 및 1-10중량%의 PVOH(폴리비닐알코올)을 함유하는 삼원공중합체(W/W%)를 아세톤, 염화메틸렌, 메틸에틸케톤 또는 아세톤과 에탄올의 혼합물, 아세톤과 염화메틸렌의 혼합물과 같은 용매에 용해시킨다.

2) 세공 형성 물질의 용액 또는 현탁액을 다음과 같이 생성한다. 세공형성 입자들은 보올 밀(ball mill)안에서 건조 분쇄하거나 혹은 유리구슬 분쇄 장치안에서 습윤-분쇄를 함에 의해 미세한 가루로 부수어져 입자 크기가 0.5㎛-50㎛ 사이가 되도록 간다. 입자들은 앞에서 언급했던 것과 같은 용매 또는 그 용매의 혼합물에 분산시키고, 삼원 공중합체 용액과 혼합한다.

코팅액내에서의 세공 형성 물질과 삼원공중합체의 비율은 상기한 바와 같다. 코팅액은 앞에서 언급한대로 가소제와 중탄산 나트륨을 포함한다.

코팅액은 용액 또는 현탁액의 형태로 종래의 코팅 방법에 의해서 약제를 함유한 코아에 가한다. 이러한 코팅 방법의 예는 팬 코팅, 수동식 또는 분무식코팅, 부르스터 T6 코팅 및 다른 유체상 코팅 방법들이 있다. 색소물질은 코팅액에 삽입될 수 있고 불용성 색소물질이 바람직하다.

두번째 코팅을 가할 수 있고 빠른 방출이 요구되는 하나 혹은 그 이상의 같거나 혹은 다른 약을 포함할 수도 있다. 이 코팅액은 수성 슈가코팅이므로, 흔히, 다른 약을 포함하는 경우 삼원공중합체 막 코팅 사이의 밀폐 코팅이 필요하거나 요구되어진다.

이 발명은 다음의 실시예에 의해서 더 설명되어진다.

[실시예 1]

염화칼륨 1g을 포함하는 정제에 가한 코팅

코팅액 조성물 :

g

삼원 공중합체(PVC)M (PVAC)N (PVOH)O, 160

여기서 PVC는 폴리염화비닐, PVAC는 폴리초산비닐, 및

PVOH는 폴리비닐 알코올.

여기서 M=31, N=1, O=2이다.

미세분말 사카로오스(입자 크기는 1-10㎛) 409

아세틸 트리부틸 시트레이트 35.6

피마자유 26.9

중탄산나트륨 15

아세톤 첨가 4400

코팅 과정은 코팅 팬 안에서 수행되며 코팅액은 진공 분무-코팅 장치로써 정제에 분무한다. 5000개의 정제를 코팅하였는데, 코팅의 평균중량은 정제당 60mg이다.

다음의 표는 약의 용해 속도가 8시간 동안 완전하게 일정했고 pH에 대해서도 독립적이었음을 나타낸다.

[표1]

[실시예 2]

살리실산 나트륨 500mg을 함유한 정제에 가한 코팅

코팅액 조성물 :

g

삼원공중합체(PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O 160

M=31, N=1 및 O=2

미세분말 사카로오스(입자 크기는 1-10㎛) 409

아세틸 트리부틸 시트레이트 17.8

중탄산 나트륨 15

아세톤 첨가 4400

코팅 중량은 정제당 50mg이고 코팅 과정은 실시예1에서와 같다.

다음의 표2에서 기술한 바와같은 제제형은 특정 pH에서 원하는 용해속도를 얻기 위해 활성 약물의 고유한 pH 의존성이 어떻게 사용되어질 수 있는가의 예이다.

[표2]

약제의 용해 속도는 장에서보다 위에서 약 4시간이 더 느리며 고형약제물질은 점막과 직접적인 접촉이 안된다. 그러므로 위점막에 대한 살리실산 나트륨의 국부적인 자극효과는 최소화된다.

[실시예 3]

노스카핀 HCI은 약염기이고 중성과 염기성 매질에선 낮은 용해도를 가지나, 반면에 산성매질에서의 용해도는 높다. 아래에 2개의 정제 조성물이 기록되어 있는데, 하나는 완충된 B, 또 하나는 완충안된 A이다. 2개의 정제 묶음은 동일한 코팅으로 코팅하였고, 용해속도는 USP XX에 따라서 결정되었다.

정제 조성물

A B

노스카핀 HCI 50mg 50 mg

산성 시트르산나트륨 - 50 mg

시트르산 - 50 mg

분말 슈크로오스 242.5 mg 142.5 mg

PVP 25 15 mg 15 mg

코팅 조성물

막-형성 중합체 6.96 mg

미세분말 슈크로오스 22.26 mg

아세틸트리부틸시트레이트 0.30 mg

브라운 피마자유 0.24 mg

[실시예 4]

매크로멘, 메페남산은 pH가 1내지 8인 생리적 유체안에서 특히 불용성인 약제라는 것을 의미하는 pKa10의 약산이다. 정제는 중탄산 나트륨으로 완충되었고 내부 pH는 메페남산이 자유롭게 용해되는 약 pH10.5까지 올라갔다. 초기 실험에서 두 제제형이 제조될때 하나는 완충제를 포함한 것이고, 다른 하나는 완충제를 포함하지 않는 것이다.

정제 조성물

A B

메페남산 나트륨염 164 mg 164 mg

탄산나트륨 - 13 mg

스테아르산/활석 50% 20 mg 20 mg

폴리에틸렌 글리콜 6000 50 mg 50 mg

분말 슈크로오스 126 mg 113 mg

코팅 조성물

미세분말 슈크로오스 17.9 mg

막-형성 중합체 6.0 mg

아세틸트리부틸 시트레이트 0.25 mg

피마자유 0.2 mg

[실시예 5]

약 염기인 멜페론은 pKa 8.8을 가지며 pH에 의존하는 방출속도를 나타내었다. 완충제로서 시트르산을 포함하는 것과 그렇지 않는 두개의 제제형을 제조하였다.

정제 조성물

A B

멜페론 HCI 50 mg 50 mg

아세틸글리신아미드 95 mg 95 mg

PVA 25 콜리돈 5 mg 5 mg

글리세롤 1 mg 1 mg

시트르산 - 25 mg

락토오스 97.5 mg 97.5 mg

스테아르산/활석, 50% 10 mg 10 mg

아비셀 pH 62.5 mg 37.5 mg

코팅 조성물

미세분말 슈크로오스 21.3 mg

막-형성 중합체 6.85 mg

아세틸트리부틸시트레이트 0.32 mg

피마자유 0.24 mg

다음의 표3에서는 실시예 3-5에 따라 완충제로 완충된것과 완충되지 않은 제제의 용해속도에 있어서의 차이점을 나타냈다.

[표 3]

4시간후에 용해된 양 :

[실시예 6]

코팅된 콜린 테오필리네이트 정제

콜린 테오필리네이트 270mg을 함유한 정제에 가한 코오팅.

코팅액 조성물 :

g

삼원공중합체(PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O 130

M=31, N=1 및 O=2

미세분말 사카로오스(입자 크기는 1-10㎛) 409

아세틸트리부틸 시트레이트 14.3

피마자유 10.9

중탄산 나트륨 15

아세톤 첨가 4400

코팅의 중량은 40mg/정이고 코팅 과정은 실시예1에서와 같다.

[실시예 7]

코팅된 벤조디아제핀 정제

니트라제페임(벤조디아제핀 유도체) 6mg을 함유한 정제에 가한 코팅

정제 :

니트라제페임 4 mg

분말 슈크로오스 120 mg

폴리에틸렌 옥사이드 6000 110 mg

폴리비닐피롤리돈 5 mg

스테아르산 마그네슘 2 mg

스테아르산 마그네슘을 제외한 성분들을 혼합하고 에탄올로 습기를 준다. 건조한 스테아르산 마그네슘을 첨가한 후 분말을 압축시켜 정제로 만든다.

코팅

실시예1에 따른 삼원공중합체 9.8 mg

아세틸트리부틸 시트레이트 1.87 mg

피마자유 1.40 mg

미세분말 슈크로오스 23 mg

아세톤 530 mg

[실시예 8]

코팅된 파라세타몰 정제

파라세타미노페놀 500mg을 함유한 정제에 가한 코팅.

코팅액 조성물 :

g

삼원 공중합체(PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O 120

M=31, N=1 및 O=2

폴리에틸렌글리콜 6000(세공형성물질) 410

아세틸트리부틸 시트레이트 12

아세톤 첨가 4400

코팅 과정은 실시예1에서와 같다.

[실시예 9]

삼원공중합체 변형

염화 칼륨 1g을 함유한 정제에 가한 코팅

코팅액 조성물 :

g

삼원공중합체(PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O 160

M=100, N=1 및 O=8

미세분말 사카로오스(입자 크기는 1-10㎛) 409

아세틸트리부틸 시트레이트 35.6

피마자유 26.4

중탄산 나트륨 15

아세톤 첨가 4400

건조된 코팅의 중량은 60mg/정이고 코팅 과정은 실시예1에서와 같다.

Claims (7)

1. 약제를 포함하는 정제와 이 정제를 둘러싼 코팅을 포함하되, 이 코팅은 물과 위장액에 불용성이고 폴리염화비닐, 폴리초산비닐 및 폴리비닐알코올의 삼원공중합체와 이 삼원공중합체내에 무질서하게 분산되어 있고 1 내지 10부의 삼원공중합체에 대해 1 내지 20부의 양으로 존재하며 그 사용량에 있어서 불활성인 수용성 세공 형성 물질로 구성되어, 위장액에 노출시 용해되는 시간동안 일정한 용해 속도를 나타내는 서방성 코팅 정제의 제조방법에 있어서, 상기 삼원공중합체를 용매에 용해시키고, 세공 형성 물질의 용액 또는 현탁액을 제조하고, 제약학적 정제를 제조하고, 코팅액을 형성하도록 세공 형성 물질의 용액 또는 현탁액과 삼원공중합체의 용매액을 혼합하고, 용액 또는 현탁액 형태의 코팅액을 정제에 가하고, 코팅 또는 막안에 무질서하게 분산되어 있는 수용성의 세공 형성 물질을 갖는 삼원공중합체로 코팅된 정제를 제공하도록 정제상의 코팅액을 건조시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 서방성 코팅 정제의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 삼원공중합체는 80-95중량%의 폴리염화비닐, 1-19중량%의 폴리초산비닐 및 1-10중량%의 폴리비닐알코올을 함유함을 특징으로 하는 서방성 코팅 정제의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 세공 형성 물질을 사카로오스, 염화나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에텔렌 글리콜로 구성된 그룹으로 부터 선택된 수용성 물질임을 특징으로 하는 서방성 코팅 정제의 제조방법.
4. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 삼원공중합체에 대한 세공 형성 물질의 비율이 1내지 5임을 특징으로 하는 서방성 코팅 정제의 제조방법.
5. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 정제가 완충제를 포함함을 특징으로 하는 서방성 코팅 정제의 제조방법.
6. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 가소제가 삼원공중합체내에 존재함을 특징으로 하는 서방성 코팅 정제의 제조방법.
7. 제6항에 있어서, 아세틸트리부틸시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 피마자유 및 글리세릴 트리아세테이트로부터 선택된 가소제가 코팅액 중량당 0.1-4중량%의 농도로 존재함을 특징으로 하는 서방성 코팅 정제의 제조방법.