NO169996B - Fremgangsmaate ved fremstilling av et farmasoeytisk preparat med kontrollert utskillelse av virkestoff - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av et oralt farmasøytisk preparat av den art som er angitt i krav l's ingress.

Orale preparater som har en tofaset utskillingsprofil av det aktive medikament er kjent.

Vanlige medisinske preparater som har en tofaset utskillingsprofil av ett eller flere farmakologisk virksomme midler inkluderer en tablettkjerne fra hvilken den aktive substans frigjøres og et omgivende overtrekk fra hvilket den samme eller en annen substans frigjøres. Det omgivende overtrekk påføres i et konvensjonelt belegningstrinn. Frigivelsen fra kjernen kan skje ved en langsom, moderat eller rask hastighet.

Et oralt preparat av denne type vises f.eks. i US patent 3.538.214. Dette patent beskriver et farmasøytisk preparat bestående av en tablettkjerne som inneholder et medikament, som er oppløselig i gastrointestinale væsker, og et overtrekk på nevnte kjerne. Overtrekket består av en polymersubstans som forblir hovedsakelig intakt og er uoppløselig i de gastrointestinale væsker. Fine partikler av en lett vannoppløselig substans er distribuert tilfeldig i overtrekket. Videre er det beskrevet i patentet at preparatet kan utstyres med et ytterligere overtrekk som blant annet kan inneholde andre farmakologisk aktive substanser.

Et annet preparat som er karakterisert av en tofaset utskillelsesprofil er beskrevet i EP patentsøknad 13131. Fra beskrivelsen og eksemplene er det klart at denne art av preparat inneholder en aktiv ingrediens innlemmet i en matriks med kontrollert utskillelse, hvis matriks består av en høyere alifatisk alkohol og en hydratisert vannoppløselig hydroxyalkylcellulose. På denne matriks som langsomt frigir den aktive ingrediens er det påført en standard filmbelegg-oppløsning, i hvilken et annet aktivt middel er oppløst eller suspendert.

Som det vil bli klart fra den følgende beskrivelse og eksempler vedrører foreliggende oppfinnelse en annen type preparat, hvori den langsomme frigivelse av den aktive ingrediens, som er inneholdt i kjernen, oppnåes ved oppløsningshastighetbegrensende egenskaper av spesiell art hos filmen som omgir kjernen og ikke, som i EP-søknaden, ved hastighetsbegrensende egenskaper hos kjernematriksen.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av et farmasøytisk preparat med kontrollert frigivelse av virkestoff bestående av en medikamenttablett og et overtrekk påført denne, hvilket overtrekk hovedsakelig består av en filmdannende polymer som er uløselig i vann og gastrointestinale væsker og et vannoppløselig poredannende materiale som distribueres tilfeldig i nevnte polymer. Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen er konstruert slik at det poredannende materiale delvis eller total består av en terapeutisk aktiv substans i tilstrekkelig mengde for å frembringe en farmakologisk eller terapeutisk effekt.

Foreliggende oppfinnelse frembringer en fremgangsmåte for fremstilling av dette preparat med kontrollert utskillelse av virkestoff, bestående av trinnene

å oppløse en vannuoppløselig polymer, såsom cellulosederivater, akrylpolymerer og vinylpolymerer eller terpolymerer bestående av vinylklorid, vinylacetat og vinylalkohol, i et løsningsmiddel,

å fremstille en suspensjon eller oppløsning av et vann-oppløselig poredannende materiale, såsom sakkarose, polyvinylpyrrolidon og polyetylenglykol, som inneholder en terapeutisk aktiv substans, og oppløsningen av polymeren, slik at forholdet mellom totalt poredannende materiale til polymer varierer mellom 0,1 og 20, fortrinnsvis mellom 1 og 5 og særlig mellom 1,5 og 3, for å danne en overtrekksvæske, å påføre overtrekksvæsken i form av en oppløsning eller suspensjon til en medikamenttablett, og

å tørke overtrekksvæsken på tabletten.

Preparatet fremstilt i henhold til denne oppfinnelse er fordelaktig for to prinsipielt ulike utførelsesformer av kontrollert utskillelse av virkestoff.

En foretrukket utførelsesform vedrører medi-

sinske preparater med minst to ulike farmakologisk eller terapeutisk aktive substanser som skal tilføres i kombina-sjon. I henhold til denne utførelsesform kan virkestoffet i kjernen f.eks. være kaliumklorid, og virkestoffet inkludert i det poredannende material kan være et hurtig utskilt diuretikum såsom metolazon, clopamid, ethakrynsyre, hydroflume-thiazid, metylclothiazid, quinethazon, trikloromethiazid, klorothiazid, klorothalidon, cyclothiazid, furosemid, hyd-roklorothiazid polythiazid, bendroflumethiazid, cyclopen-thiazid, mefrusid og menetanid.

Et annet eksempel er en kjerne som inneholder theofyllin eller et teofyllinsalt såsom etylendiamin, theofyllinat

eller kolin theofyllinat, og det poredannende materiale er en beta-2-stimulant såsom salbutamol eller terbutalin.

I denne sammenheng bør det bemerkes at US patent 3.538.214, som er nevnt tidligere beskriver kombinasjonen kaliumklorid og hydroklorthiazid,men i dette preparat forligger hydro-klorthiazis i et tilleggsovertrekk (se eksempel II). Metoden å kombinere to ulike aktive substanser i en og samme tablett er mye mer komplisert i henhold til metoden kjent fra nevnte US-patent enn i henhold til foreliggende oppfinnelse, og beskrivelsen av US-patentet fører bort fra foreliggende oppfinnelse.

I henhold til en annen utførelsesform inkluderer det poredannende materiale det samme terapeutiske aktive middel som kjernen. En slik formulering muliggjør en hurtig frigivelse som medfører begynnende effektive plasmanivå som deretter opprettholdes av den kontrollerte utskillelsesvirkning av preparatet. Eksempel på medikament som er egnet for et slikt preparat er fenylpropanolamin (PPA) som blandt annet anvendes som en nasal-og sinus-decongestant. Det anvendes også ofte som en appetittundertrykker. CNS-stimulering for-årsaket av PPA hvis anvendt sent på dagen, kan forhindre søvn om natten. En ideell formulering av PPA ville frembringe en effektiv plasmakonsentrasjon i løpet av dagen, f.eks. i 16 timer, mens den vil gi lav eller neglisjerbare plasmakonsentrasjoner i løpet av natten.

Andre interessante områder der den samme aktive substans foreligger i kjernen og som ( en del av) det poredannende materiale i overtrekket er penicilliner; cephalosporiner, benzdiazapiner, calcium-antagonister,f.eks. ditiazem og kortvirkende hypnotika.

Frigivelsesmønstre for den aktive substans fra tablettkjernen kan tilpasses til å tilfredstille ulike betingelser ved å variere forholdet av poredannende materiale til over-trekkspolymere, kombinasjonen av poredannende substanser og overtrekkets tykkelse. Det er ofte foretrukket å velge de parametre som gir overtrekket slik egenskaper at detoppnåes en konstant dvs. nullte orden frigivelse av den aktive substans i kjernen.

De filmdannende polymeriske substanser som anvendes for overtrekksblandingene i henhold til foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske akseptable filmdannende polymere som er hovedsakelig vannuoppløselige, men oppløselige i organiske løsningsmiddel, f.eks. ketoner. Eksempler på slike substanser er cellulosederivater, akrylpolymere og andre høymole-kylære polymere såsom etylcellulose, celluloseacetat, cellulosepropionat, cellulosebutyrat, cellulosevalerat, celluloseacetatpropionat, polyvinylacetat, polyvinylformal, polyvinylbutyral, et stigepolymer av sesquifemuø siloxan, polymetylmetacrylat, polykarbonat, polyester, coumaton-indin polymer, polybutadien, vinyl kloridvinyladetatcopoly-mer, etylenvinyl acetatcopolymer og vinylkloridpropylen-vinyl acetat terpolymer.

De polymeriske membraner som anvendes kan også inneholde et plastifiseringsmiddel. Som eksempler på plastifiseringsmidler kan nevnes triacetin, acetylat monoglycerid, raps-olje, olivenolje, sesamolje, acetyltributylcitrat, acetyl-trietylcitrar glycerin, sorbitol, dietyloxalat, dietylmal-at, dietylfumarat, dietylsuccinat, dietylmalonat, dioctyl-ftalat, dibutylsebacetat, trietylcitrat, tributylcitrat, glyceroltributyrat, polyetylenglykol, propylen glykol, og blandinger av disse. Særlig foretrukket er plastifiseringsmidler såsom acetyltributylcitrar, polyetylenblykol, blåst ricinusolje og glyceryltriacetat.

Mengden av plastifiseringsmiddlet kan variere mellom 0,1 og 4 vektprosent av overtrekksvæsken.

De poredannende substans don anvendes i foreliggende oppfinnelse kan være enhver substans som gir den ønskede farmakologiske effekt, er farmasøytisk akseptabel og følger de følgende betingelser:

A) Når den belegges som suspensjon:

1) Den må være oppløselig i vann (gastrointestinale væsker). 2) Den må være hovedsakelig uoppløselig i organisk løs-ningsmiddel som anvendes med beleggningsprosessen, f.eks. aceton, metyletylketon.

3) Den bør ha en partikkelstørrelse på 0,5 - 100 pm.

B) Når den belegges som oppløsning:

1) Den må være oppløselig i vann (gastrointestinale væsker). 2) Den må være hovedsakelig være oppløselig i organiske løsningsmidler som anvendes ved beleggningsprosessen, f.eks. i aceton, metyletylketon. 3) Den bør ha en partikkelstørrelse på 0,5 - 100 um forutsatt at det poredannende materiale i A og B ikke inkluderer (farmakologisk inaktive mengder av) kalsiumkarbo-nat, kalsiumfosfat, magnesiumcitrat, magnesiumoxid, natri-umbikarbonat, kaliumbikarbonat, tetraetanolamin, propion-syre, sorbinsyre, salicyisyre og celluloseacetatftalat, kaliumclorid eller natriumklorid. I henhold til foreliggende oppfinnelse kan en rekke ulike overtrekk anvendes. Avhengig av fremstillingsprosessen og det faktum at overtrekket i den levende kropp påvirkes av flere faktorer (påvirkning gjennom ulike pH, ulike enzym-bevegelighet i tarmene), er det klart at noen filmdannende polymere er mer egnet enn andre. Det er blitt funnet at et copolymer av vinylacetat og vinylklorid gir gode resultat-er. Et annet særlig foretrukket polymer er et terpolymer som inneholder 80 -95 vektprosent av vinylklorid, 1 - 19 vektprosent av vinylacetat og 1 - 10 vektprosent i-.av vinylalkohol.

Mengden av det poredannende materiale som består av den terapeutiske aktive substans er avhengig av nivået av sub-stansen som er påkrevet i begynnelsen. For å oppnå det ønskede langsomme frigivelsesmønster av medikamentet i kjernen kan det noen ganger være påkrevet at det poredannende mate-rialet omfatter ytterligere mengder av vannoppløselig materialer, som fyller kravene nevnt ovenfor, som er farmasøytisk akseptable og farmakologisk hovedsakelig inaktive i de mengder som anvendes. Vektforholdet av total mengde poredannende materialer til polymer er avhengig av polymerer som velges og det ønskede frigivelsesmønster. Det andre inaktive materiale som hvis påkrevet inkluderes i det poredannende materiale kan f.eks. bestå av sukrose, polyvinylpyrrolidon eller av polyetylenglykol. Hvis en vinylacetat-copolymer eller en vinylacetat-vinylklorid-vinylalkohol-terpolymer anvendes er det egnet at forholdet av det totale poredannende materiale til polymere varierer mellom 0,1 og 20, fortrinnsvis mellom 1 og 5, og særlig mellom 1,5 og 3.

Overtrekksvæsken fremstilles på følgende måte:

En polymer, som fortrinnsvis kan være en terpolymer som inneholder 80 - 95 vektprosent VC (vinylklorid),1-19 vektprosent VAC (vinylacetat) og 1 - 10 vektprosent VOH (vinylalkohol), oppløses i et løsningsmiddel, f.eks. aceton, metylenklorid, metyletylketon eller blanding av aceton og etanol, aceton og metylenklorid.

De poredannende partikler inkluderer den terapeutiske aktive substans og eventuellt i tillegg inaktive substanser som er malt enten ved tørrmaling i en kulemølle eller ved våt-maling i en glasskulemølleanordning til en definert par-tikkelstørrelse, fortrinnsvis mellom 0,5 pm og 100 pm. Partiklene dispergeres i oppløsningmidler eller blandinger av oppløsningsmidler såsom de tidligere nevnte, og blandes med polyrneroppløsningen for å danne overtrekksvæsken.

Avhengig av størrelsen og overflaten til tabletten kan overtrekksvekten variere mellom 10 og 170 mg pr. tablett og overtrekkets tykkelse kan variere mellom 25 og 300 pm, fortrinnsvis mellom 50 og 200 pm.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere av de følgende eksempler, hvori eksemplene l til 3 beskriver preparater hvori det samme aktive medikament foreligger i kjernen og i overtrekket.

Eksempel 1

Fenylpropanolamin 75 mg

Ingrediensene ble blandet bortsett fra Mg-stearatet, fuktet med etanol og tørket. Etter tørking ble pulveret blandet med Mg-stearat og blandingen ble presset til tabletter.

Overtrekkssuspensjoner

Siktet fenylpropanolamin ble dispergert i acetonoppløsning-er av polymere og plastifiseringsmidler. Suspensjonene ble bragt på tablettene på en beleggningsplate. Den filmdannende polymer som ble anvendt i dette tilfelle besto av en terpolymer av ( VC)M, ( VAC)N, ( VOH)0, hvori PVC er vinylklorid, VAC er vinylacetat og PVOH er vinylalkohol. M = 31, N=log0=2.

Fenylpropanolamin diffusjonen fra tre typer tabletter som hadde ulike mengder av polymer i overtrekket ble fulgt ved anvendelse av "paddle"metoden beskrevet i United States Phemacopeia, 19th rev., Mack Publishing Co., Easton Pa., 1975, p. 651 (=USP XX).

Som kan sees fra den vedlagte figur gir alle tre typer tabletter en rask frigivelse av medikamentet i løpet av den første time. Deretter kan det oppnåes en langsom frigivelse ved oppløsning over et langt tidsrom. Hastigheten for den langsomme frigivelse kan varieres ved å forandre mengden av polymer.

Eksempel 2

Ingrediensene ble blandet i en dobbeltkjeglet blandeanordn-ing og presset til tabletter.

Overtrekk

Det filmdannende polymer bestod av ( VC)M, ( VAC)N, ( VOH)0 terpolymer, hvori M = 100, N = 1 og O = 8.

Eksempel 3

Nitrazepam 6 mg

Ingrediensen bortsett fra magnesiumstearat ble blandet og fuktet med etanol. Etter tørking ble magnesiumstearat tilsatt og pulveret ble presset til tabletter.

Overtrekk

Eksempel 4

Det følgende eksempel beskriver et preparat hvori ulike terapeutiske aktive substanser foreligger i kjernen og i overtrekket. Tablettkjernen inneholdt 1 g kaliumklorid. Overtrekksuspensjonen hadde følgende sammensetning:

Overtrekksprosessen utføres på en beleggningsplate og overtrekksvæsken sprøytes på tablettene med en luftfri sprøyte-beleggningsanordning. Fem tusen tabletter belegges og den gjennomsnittelige membranvekt er 60 mg pr. tablett.

Eksempel 5

Fremgangsmåten i henhold til eksempel 1 ble fulgt men nitrocellulose ble anvendt som filmdannende substans i

steden for terpolymer.

Eksempel 6

Fremgangsmåten i henhold til eksempel 1 ble fulgt men cel-luloseacetat ble anvendt som filmdannende substans i steden for terpolymere.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk formulering med en styrt tofaset frigivelsesprofil, en tablett med et overtrekk som hovedsakelig består av en filmdannende polymer, som er uløselig i vann og gastrointestinale væsker, og et vannoppløselig poredannende materiale vilkårlig distribuert i overtrekket, karakterisert ved trinnene å oppløse en vannuoppløselig polymer, såsom cellulosederivater, akrylpolymerer og vinylpolymerer eller terpolymerer bestående av vinylklorid, vinylacetat og vinylalkohol, i et løsningsmiddel, å fremstille en suspensjon eller oppløsning av et vann-oppløselig poredannende materiale, såsom sakkarose, polyvinylpyrrolidon og polyetylenglykol, som inneholder en terapeutisk aktiv substans, og oppløsningen av polymeren, slik at forholdet mellom totalt poredannende materiale til polymer varierer mellom 0,1 og 20, fortrinnsvis mellom 1 og 5 og særlig mellom 1,5 og 3, for å danne en overtrekksvæske, å påføre overtrekksvæsken i form av en oppløsning eller suspensjon til en medikamenttablett, og å tørke overtrekksvæsken på tabletten.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som poredannende materiale anvendes et materiale som inneholder en terapeutisk aktiv substans som er ulik den terapeutisk aktive substans som foreligger i medikamentkjernen.

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som poredannende materiale anvendes et materiale som inneholder en terapeutisk aktiv substans som er den samme terapeutisk aktive substans som foreligger i medikamentkjernen.

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at det som medikament i kjernen anvendes kaliumklorid, og at det som terapeutisk aktiv substans i det poredannende materiale anvendes et diuretikum som frigis umiddelbart.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 4, karakterisert ved at det anvendes en terapeutisk aktiv substans såsom fenylpropanolamin, et penicillin, cefalosporin, et benzodiazepin, en kalsium-antagonist og et kortvirkende hypnotikum.