JPH11506774A - 予め形成した通路を有する放出性が制御された製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ａ）圧縮されたコアであって、（ｉ）薬物と；（ｉｉ）或る量の水溶性浸透剤であって、水性媒質の存在下で前記通路から薬物を解放させるのに有効であるものと、（ｉｉｉ）水膨張性の薬学上受容可能なポリマーとを含むコア、および（ｂ）前記コア錠剤の周りの膜コーチングであって、水不溶性の薬学上受容可能なポリマーを含む膜コーチングを含有する少なくとも１本の通路を備えた放出性が制御された調合薬錠剤。

Description

【発明の詳細な説明】 予め形成した通路を有する放出性が制御された製剤 発明の背景 本発明は調合薬投与のための新規な、経口的に投与可能な放出性が制御された 単位用量配合物に関する。従来技術において、薬物の治療的血清レベルを維持し 、また患者の協力が足りないことによって生ずる薬剤の誤った投与量の結果を最 小とするために、放出性が制御され、かつ延長された調合物の投与形状を提供す るために数多くの技法が利用されて来た。 浸透性錠剤を含む、若干の従来技術による放出性錠剤が記載され、かつ製造さ れて来た。それらのものは浸透性的に活性な薬品コアを有しており、これは胃液 と接触すると、拡大し、そして別の層を押し出し、この層が活性な薬品を含有す るというものである。このコアは２層に分割されており、その一方は活性な薬品 を含有し、他方は薬理学的に不活性な成分から成る押出し層を含んでおり、これ らの成分は胃腸液の存在下で浸透性的に活性である。これらの錠剤には小孔が設 けられており、それは機械的またはレーザー穿孔装置を用いてその表面に孔を打 ち抜くか、穿孔することによって形成される。このタイプの製品は米国特許第4, 783,337 号中に開示され、かつ"Procardia XL (R)" として市販されている。 米国特許第4,783,337 号中に開示されている浸透性投与形状物は小孔、オリフ ィス、孔、多孔性エレメント、中空繊維、毛細管、微小孔性インサート、細孔、 微小孔性オーバーレイまたは穿孔からなり半透性薄層、微小孔薄層あるいは積層 した壁を経由して延在する通路を備えるものとして記載されている。本特許はま た、その通路 を機械的穿孔、レーザー穿孔、浸食性エレメントを浸食させること、浸透性投与 形状物の壁から抽出、溶解、破裂または侵出によって形成すればよいことを述べ ており（第１４欄、３５行以降）、これらはその製造工程の間に錠剤内に無条件 に予備成形されるものとしている。米国特許第4,783,337 号における通路の形成 についての唯一の実証的技法はレーザーを用いて錠剤の外層に孔を穿孔するとい うものである。 米国特許第4,285,987 号は浸透性錠剤を記載しており、これはその錠剤コア内 にレーザー穿孔した小孔を有するものであった。そのレーザー穿孔した孔は侵出 性ソルビトールであって、胃腸液の存在下で侵出されるものによって塞がれてい た。 本発明は小孔を備えてはいるが、コア内に薬物を全く含有しない別の「押出し 」層を設けない浸透性錠剤を提供することに関する。更に、コーチング方法が発 明され、これはコーチングによって小孔が塗被されたり、あるいは詰まったりす ることなく、小孔を有する錠剤に対し不溶性コーチングを施すものである。 発明の概要 本発明は、外表面からコア内へ延在する少なくとも１本の通路を備えた放出性 が制御された調合薬錠剤を指向しており、前記錠剤は： （ａ）圧縮されたコアであって、 （ｉ）薬物と； （ｉｉ）或る量の水溶性浸透剤であって、水性媒質の存在下で前記通路から 薬物を解放させるのに有効であるものと； （ｉｉｉ）水膨張性の薬学上受容可能なポリマーとを含むコア；および （ｂ）前記コア錠剤の周りの膜状コーチングであって、水不溶性の薬学上受容可 能なポリマーを含む膜状コーチングを含んで構成され るものである。 本発明の目的は制御された放出性の薬学的錠剤であって、前記錠剤の外表面か ら高分子外側膜によって覆われている浸透性コア内に延在する小孔を有するもの を提供することである。 本発明の目的はまた、投与配合物であって、一日一度の投与によって治療的血 液レベルをもたらすものを提供することである。 更に本発明の目的は制御された放出性の薬学的錠剤であって、その外面に水不 溶性コーチングを備え、また前記錠剤の外表面から前記錠剤のコア内に延在する 予め形成された小孔上にはコーチングが施されていないものを提供することであ る。 本発明の目的はまた、制御された放出性薬学的錠剤であって、単一成分の浸透 性コアで、通常の錠剤圧縮技術を用いて調製すればよいコアを備えるものを提供 することである。 これらおよびその他の目的は添付の明細書から明らかとなるであろう。 図面の簡単な説明 図１は０．２５wt% のラウリル硫酸ナトリウム中の生体外放出速度において、 本願の実施例１により調製されたニフェディピン(nifedipine)錠剤（ａ）を市販 製剤"Procardia XL (R)"（ｂ）と比較したグラフである。 図２は模擬腸液中の生体外放出速度において、本願の実施例２により調製され たグリピザイド(glipizide)錠剤（ａ）を市販製剤"Glucotol XL (R)"（ｂ）と比 較したグラフである。 図３は蒸留水中の生体外放出速度において、本願の実施例３により調製された プソイドエフェドリン(pseudoephedrine)ＨＣｌ１８０ｍｇを含有するプソイド エフェドリンＨＣｌコア（ａ）を隣接する放出性層を洗い落とすことによって変 性した市販製剤"Efidac/24 (R)"（ｂ）と比較したグラフである。 発明の詳細な説明 本発明の放出性が制御された浸透錠剤配合物は、遥かに複雑な従来技術による 制御された放出性の投与量配合物であって、複雑に分割された浸透コアおよび水 不溶性コーチングがコアに塗布された後に形成される小孔を必要とする配合物に 匹敵する性能を提供する。 本発明の放出性が制御された錠剤のコアはコア成分の直接圧縮か、あるいは薬 物および水溶性浸透剤を従来の賦形剤および水溶性高分子バインダーとの組み合 わせによって最初に顆粒を形成させることによって調製すればよい。その後、そ の顆粒を水膨潤性ポリマーおよび適切な賦形剤とブレンドして配合物を形成し、 これを錠剤に圧縮すればよい。タブレット成型機を用いて、コア形成成分をコア 錠剤に圧縮し、これに引き続いて水不溶性高分子膜を塗布して、本発明の制御さ れた放出性の錠剤を形成する。通路は水不溶性高分子膜を錠剤上に塗布する前ま たは後に形成すればよい。 水不溶性コーチングは予め形成された小孔を備える錠剤に塗布される。そのコ ーチング技法は流動層コーターの利用を含むものであり、ここにおいて水不溶性 樹脂は非常に揮発性の有機溶媒中の分散液または溶液として塗布される。適切に 選択された溶媒を用いる特定タイプの流動層コーターにおいて適切な滞留時間を 使用することにより、コアからの薬剤の放出がコーチングによって影響を受ける 程度に錠剤の予め形成された小孔内にコーチングが堆積しないことが判明した。 発明者は、本発明が作用する何らかの理論によって拘束されることを欲するも のではないが、錠剤のコアの周りに外側膜を形成するための水不溶性ポリマーの 塗布が錠剤の小孔の内壁を塗被しない、あるいは小孔の外部開口部を塞がないの は、そのコーチング溶液が 低粘度を有しており、そしてそれが流動層コーチング状態、すなわち微細化され た、または霧化されたコーチング溶液が、錠剤の小孔に浸透する前に揮発する状 態下で塗布されるからであると考えられる。この錠剤を水性媒質内に配置すると 、水は通路を介して錠剤のコア内へ取り込まれ、水溶性浸透剤が溶解し、錠剤内 部で浸透圧が増大すると、水膨潤性ポリマーが拡大してコア成分を通路を介して 錠剤から押し出させる。 本発明の制御された放出性の錠剤は、水溶性薬物から事実上水不溶性の薬物に 至る薬物を投与するために用いることを意図するものである。術語「事実上不溶 性」は、溶質の部当たり水１００乃至１０，０００部に対する溶質１のレベルに おいて可溶性である物質を包含するために用いられる。術語「水溶性」は、５部 の水またはそれ以下に対する溶質１部のレベルにおいて可溶性である物質を包含 するものである。 本発明の制御された放出性の錠剤中で治療的用量レベルで利用し得る水不溶性 薬物のカテゴリーの例としては、抗高血圧剤、カルシウムチャンネル遮断剤、鎮 痛剤、抗新生物剤、抗微生物剤、抗マラリア剤、非ステロイド系抗炎症剤、利尿 剤、抗不整脈剤、抗低血糖症剤等を挙げられる。薬物の具体例としては、ニフェ ディピン、ニソルディピン、ニカルディピン、ニルヴァディピン、フェロディピ ン、ベンドロフルメタジド、アセタゾールアミド、メタゾールアミド、クロルプ ロパミド、メトトレグゼート、アロプリノール、エリスロマイシン、ヒドロコー チゾン、トリアムシノロン、プレドニソン、プレドニソロン、ノルゲストレル、 ノルエシンドン、プロゲステロン、ノルゲステロン、イブプロフェン、アテノロ ール、チモロール、サイメチジン、クロニジン、ジクロフェナック、グリピザイ ド等が挙げられる。有用な水溶性薬物には、治療的投与量レベルに おける各種の治療用薬剤、たとえば充血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、鎮静 剤、抗炎症剤、抗鬱剤、抗高血圧剤等がある。 本発明の制御された放出性の錠剤中で治療的用量レベルで利用し得る具体的な 薬物の例としては、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノー ルアミン、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドラミン、イン ドメタシン、ラベタロール、アルブテロール、ハロペリドール、アミトリプチリ ン、クロフェナック、クロニジン、ターフェナジン、フェンタニル等が挙げられ 、これらは水溶性塩、たとえば塩酸塩またはナトリウム塩の形態あるいはエステ ル、エーテル、アミド、錯体等の形態である。 水溶性浸透剤はあらゆる無毒の薬学的に受容可能な化合物であって、十分に水 に溶解し、そして錠剤のコア内部の浸透圧を増加させるものである。浸透剤は有 効量において使用されるが、これはコアの全重量の５乃至５５重量％であり、好 ましくはコア錠剤全重量の１０乃至５０重量％である。薬物が水溶性であれば、 より少量の浸透剤を用いることになる。これらの浸透剤には、塩化ナトリウム、 塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸リ チウム、尿素、イノシトール、スクロース、ラクトース、グルコース、ソルビト ール、フラクトース、マンニトール、ブドウ糖、こはく酸マグネシウム、燐酸水 素カリウム等ならびに浸透ポリマー(osmopolymers)たとえば、重量平均分子量５ ０，０００乃至３００，０００を有するポリエチレンオキシド、ポリビニルピロ リドン等がある。 もし、顆粒を調製するのなら、場合によりバインダーを使用すればよい。これ らのバインダーはあらゆる薬学上受容可能な物質からなり、圧縮による代わりに 、圧縮錠剤を作成するための顆粒を形成する目的で、粉末混合物をバインダーに 結合させるべく利用し得る ものである。これらのポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、カルボキシビ ニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ ロピルセルロース、低分子量ポリエチレンオキシドポリマー、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、デキストリン、マルトデキストリン等が挙げられる。これ らの物質は乾燥固形バインダーとして、あるいは水またはその他の溶媒系中の分 散液または溶液に形成して、浸透剤、薬物およびあらゆる賦形剤に対してバイン ダー効果を有するべく充分な濃度において使用することが出来る。 一般にバインダーは充分な量において使用され、その結果、適切な溶媒と組み 合わせ、水溶性浸透剤を配合し攪拌すれば、顆粒が形成され、これは錠剤コアに 圧縮可能である。バインダーを使用するのなら、コア成分の全重量基準で５乃至 １５ｗｔ％のレベルで用いるべきである。 顆粒を圧縮するに先立って、水膨張性ポリマーおよび１種類以上の従来の薬学 的希釈剤を添加してもよく、たとえばマイクロクリスタリンセルロース、ラクト ース、ブドウ糖等を顆粒形成混合物に、錠剤コアを形成するために圧縮可能であ る顆粒の形成を助ける量をもって加える。一般に、もし希釈剤を添加するのなら 、それは圧縮されたコアの重量基準で約５乃至５０ｗｔ％の範囲に及ぶレベルで 添加される。 適切な薬学的に受容可能な水膨潤性ポリマーとしては、分子量１００，０００ 乃至８，０００，０００を有するポリエチレンオキシド；分子量３０，０００乃 至５，０００，０００を有するポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；低 アセタール残基であってグリオキサール、ホルムアルデヒドまたはグルタルアル デヒドと架橋するものを有し、重合度２００乃至３０，０００を有するポリ（ビ ニル）アルコール；メチルセルロース、架橋アガー（寒天）およびカルボキシメ チルセルロースの混合物；無水マレイン酸と、コポリマー中の無水マレイン酸の モル当たり０．００１乃至０．５モルの飽和架橋剤で架橋したスチレン、エチレ ン、プロピレン、ブチレンまたはイソブチレンとから成る微粉砕したコポリマー の分散液を形成することによって生成される水不溶性、水膨潤性コポリマー；分 子量４５０，０００乃至４，０００，０００を有する酸性カルボキシポリマーで ある"Carbopol (R)"カーボマー(carbomer)；"Cyanamer (R)"ポリアクリルアミド ；架橋水膨潤性インデン−無水マレイン酸ポリマー；分子量８０、０００乃至２ ００、０００を有する"Goodrich (R)"ポリアクリル酸；澱粉グラフトコポリマー 縮合したグルコース単位、たとえばジエステル架橋ポリグルカン等から構成され る"Aqua-keeps (R)"アクリレートポリマー多糖類；"Amberlite(R)"イオン交換樹 脂、"Explotab (R)"澱粉グリコール酸ナトリウム；および"Ac-Di-Sol(R)"クロス カルメロース(croscarmellose)ナトリウムが挙げられる。ヒドロゲルを生成する その他のポリマーは米国特許第3,865,108 号、米国特許第4,002,173 号および米 国特許第4,207,893 号中に記載されており、これらの全てはここに引用すること により含まれるものとする。これらの薬学的に受容可能な水膨潤性ポリマーは、 錠剤コアの膨潤を制御するのに有効な量をもって使用すればよい。これらの量は 通常圧縮された錠剤コアの重量基準で約３乃至１２wt%、好ましくは約５乃至１ ０wt% である。 前記コアの周りの膜コーチングは可塑化または非可塑化水不溶性の薬学的に受 容可能なポリマーから成る。適当な水不溶性ポリマーには、セルロースエステル 、セルロースエーテルおよびセルロースエステルエーテルがある。セルロース系 ポリマーは０を超える３までの置換度を有している。この置換度は、セルロース ポリマーを構 成するアンヒドログルコース単位であって、置換基によって置換されるものに対 する当初の水酸基の平均数として計算される。これらの物質としては、セルロー スアクリレート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアクリレート、セル ローストリアクリレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セ ルローストリアセテート、モノ−、ジ−およびトリセルロースアルカン、モノ− 、ジ−およびトリセルロースアロイル等が挙げられる。セルローストリアセテー トは好ましいポリマーである。その他の水不溶性ポリマーは米国特許第4,765,98 9 号中に開示されており、ここに引用することにより含まれるものとする。所望 により、他のポリマーを水不溶性ポリマーと組み合わせてコアの周りの膜コーチ ングの浸透性を変性してもよい。これらには、ヒドロキシメチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルセルロースまたはセルロースそれ自体がある。コアの周りの膜 コーチングはコア錠剤の全重量基準で約４乃至１２ｗｔ％、好ましくは約６乃至 １０ｗｔ％である。 この水不溶性ポリマーは、場合により可塑剤または水溶性チャネリング剤を含 んでいてもよい。水溶性チャネリング剤は水中に溶解して、コア内に水を吸収さ せる多孔質ポリマーシェルを形成する。この物質は水不溶性ポリマー内にチャネ ルを形成するに足る量をもって用いられる。これらの物質としては、水溶性有機 および無機化合物、たとえばスクロース、ラクトース、ブドウ糖、塩化ナトリウ ム、ソルビン酸、塩化カリウム、ポリエチレングリコール（重量平均分子量３８ ０−４２０）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物が 挙げられる。 水不溶性ポリマーは可塑剤の可塑化量をもって可塑化してもよい。好ましい可 塑剤はトリアセチンであるが、たとえばアセチル化モノ グリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ごま油、アセチルトリブチルシトレート、 アセチルトリエチルシトレート、グリセリンソルビトール、ジエチルオキサレー ト、ジエチルマレエート、ジエチルフマレート、ジブチルサクシネート、ジエチ ルマロネート、ジオクチルフタレート、ジブチルセバケート、トリエチルシトレ ート、トリブチルシトレート、グリセロールトリブチレート等のような物質でも よい。 特定の可塑剤または水溶性チャネリング剤によって、水不溶性ポリマー、水溶 性ポリマーおよび変性剤の合計重量基準で１乃至４０％および好ましくは１０乃 至３０％の変性剤を利用してもよい。 本発明の錠剤の調製に際して、各種の従来周知の溶媒を用いて、顆粒を調製し 、そして本発明の錠剤に外部コーティングを塗布してもよい。更に、"Remington 's Pharmaceutical Sciences" 、１９８５年版中に開示されている各種の希釈剤 、賦形剤、潤滑剤、染料、顔料、分散剤等を使用して本発明の配合物を最適化し てもよい。 一般に、小孔の深さはコーチング層の厚さの２倍乃至錠剤の厚さの２／３であ るべきである。この小孔は直径において０．２乃至３．０ｍｍかつ深さにおいて ０．２乃至３ｍｍの寸法を有することができる。所望により、通路を錠剤を貫通 するように延長してもよい。この通路は機械的またはレーザー装置を用いて打ち 抜きまたは穿孔することによって、あるいは錠剤パンチの内部に適切な寸法に突 出させた部材を用いて形成してもよい。通路形成の好ましい態様は、円筒形また は円錐台ピンであって、錠剤を形成するために用いるパンチの上部パンチの内表 面と一体であるピンを利用するものである。 薬剤の最初の配合量または治療的用量を提供する目的で、即時放出性薬物層を 提供するために水不溶性膜コーチングを覆って更にコーチング層を付加すること が望ましいかも知れない。この種の即時 放出性層における薬物は錠剤のコア内に配置されている薬物と同一または異なっ たものでよい。実施例３中に開示される錠剤の外部膜上に配置することができる 即時放出性コーチングの例は以下の通りである。 即時放出性コーチング プソイドエフェドリンＨＣｌ ８１．１ｗｔ％ ヒドロキシプロピルセルロース、ＮＦ １３．５ｗｔ％ (Klucel (R)EF) ポリソルベート８０ ５．４ｗｔ％ 水^* （水の重量は錠剤の重量に等しい） ^*水はコーチング工程の間に蒸発する。 即時放出性コーチングは、錠剤を即時放出性コーチング溶液によってコーチン グすることによって該錠剤上に塗布される。コーチングは、錠剤が重量増加１９ ．８％を示すまで流動層コーターまたは孔あきコーチングパンを用いることによ って施される。 好ましい実施態様の説明 実施例 １ 下記の処方を有する錠剤を以下のようにして調製する。 Ｉ コア錠剤： ニフェディピン １２ｗｔ％ ポリエチレンオキシド¹ １０％ｗｔ％ ポリエチレンオキシド² ２０％ｗｔ％ 澱粉グリコール酸ナトリウム ３０ｗｔ％ ラクトース、ＮＦ ２７ｗｔ％ ステアリン酸マグネシウム １ｗｔ％¹ Polyox WSR 303；重量平均分子量＝７，０００，０００；²Polyox WSR N80；重 量平均分子量＝２００，０００； （ａ）ニフェディピン、ポリエチレンオキシド、澱粉グリコール酸ナトリウム およびラクトースを１５分間ドライブレンドし、次いで更に５分間ステアリン酸 マグネシウムと混合する。次にこの粉末混合物を、特別に設計されたアッパーパ ンチであって、錠剤に孔を設ける円筒形に形成された突起部を有するものを用い て、１．３ｍｍの孔（深さ２．５ｍｍ）を錠剤の中央に備えた０．３４３８イン チの丸い錠剤（２７５ｍｇ）に直接圧縮した。 ＩＩ 持効性コーチング 次いで、合計３００ｇの重量を有するコア錠剤をグラット(Glatt)流動層被覆 装置内で下記のコーチング組成物をもって塗被した。 酢酸セルロース ８０ｗｔ％ ポリエチレングリコール４００ ５ｗｔ％ 砂糖、菓子製造業者用６Ｘ（超微粉砕した） １０ｗｔ％ トリアセチン ５ｗｔ％ アセトノ^*（コーチング材料重量の１０倍） このバッチのコーチング条件は次の通りである。 スプレー速度：６ｍｌ／分；入口温度：２４−２８℃； 噴霧圧力：１バール。コーチング手順は７．５％の重量増加が得られるまで行わ れる。塗被錠剤は流動層装置内で更に２８℃で５分間乾燥された。^* アセトンはコーチング工程の間に蒸発される。 １００ｒｐｍおよび３７℃におけるＵＳＰタイプ２の櫂型装置内の０．２５％ラ ウリル硫酸ナトリウムにおける塗被錠剤および"Procardia XL (R)"の溶解分布を 図１中に示す。 実施例 ２ 下記の処方を有する錠剤を以下のように調製する。 Ｉ コア錠剤 グリピザイド ４ｗｔ％ ポリエチレンオキシド¹ １０％ｗｔ％ ポリエチレンオキシド² ２０％ｗｔ％ 澱粉グリコール酸ナトリウム ３０ｗｔ％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｗｔ％ ラクトース、ＮＦ ３４ｗｔ％ ステアリン酸マグネシウム １ｗｔ％¹ Polyox WSR 303；重量平均分子量＝７，０００，０００；²Polyox WSR N80；重 量平均分子量＝２００，０００； （ａ）グリピザイド、ポリエチレンオキシド、澱粉グリコール酸ナトリウム、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびラクトースを１５分間混合し、次い で更に５分間ステアリン酸マグネシウムと混合した。粉末混合物を実施例１に記 載の錠剤と同じ通路を有する同一寸法の錠剤に圧縮した。次にこれらの錠剤を実 施例１の錠剤を塗被するのに用いたのと同一手順およびコーチング懸濁液を用い て塗被した。 実施例２の錠剤の溶解分布を図２に示す。 実施例 ３ 下記の処方を有する錠剤を調製する。 Ｉ 造粒 プソイドエフェドリンＨＣＬ ７４．８０ｗｔ％ マイクロクリスタンセルロース、ＮＦ １０．２７ｗｔ％ 塩化ナトリウム、ＵＳＰ粉末 ９．７３ｗｔ％ ポヴィドン(povidone)¹、ＵＳＰ ５．２０ｗｔ％ 精製水^*（ポヴィドンの１０倍量）¹ 重量平均分子量＝５５，０００；水中に大量に可溶（水１−１０ｍｌ中に１ｇ ）；動力学粘度（２０℃における１０％ｗ／ｖ）＝５． ５−８．５ m Pa s^* 水は造粒工程の間に蒸発する。 （ａ）ポヴィドンは水中に溶解して１０wt% 溶液を調製する。次に、プソイド エフェドリン塩酸塩、塩化ナトリウムおよびマイクロクリスタリンセルロースを 混合し、かつ造粒装置内に配置し、ポヴィドン溶液をその混合物上にスプレーし て顆粒を生成する。造粒工程を完了した後、乾燥サイクルを開始する。水分の乾 燥減量（ＬＯＤ）が約５０℃において２．０％に達するまで乾燥サイクルは継続 される。次いで、振動造粒装置内の４０メッシュ（ＵＳＳ）スクリーンを用いて 乾燥顆粒の寸法とする。 （ｂ）錠剤コアは工程（ａ）において調製された顆粒にポリエチレンオキシド およびステアリン酸マグネシウムを添加することによって調製される。アッパー パンチ内に実施例１中に記載されたような突起を備えた０．３４３８インチの標 準凹状パンチを用いる錠剤プレス装置を利用して、コア錠剤はケースＩに関して 各３０５ｍｇ、ケースＩＩに関しては各２７１ｍｇの重量を有するものを調製す る。 次いで、このコア錠剤は実施例１の手順に従って塗被した。 本発明の或る好ましい、および代替的実施態様を本発明を開示する目的で述べ たが、開示された実施態様に関する変形を当業者は思い付く筈である。従って、 添付された請求の範囲は発明の精神および範囲を逸脱することの無い本発明のあ らゆる実施態様ならびにその変形をカバーすることを意図するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１本の通路を備えた放出性が制御された調合薬錠剤であって、 （ａ）圧縮されたコアであって、 （ｉ）薬物と； （ｉｉ）或る量の水溶性浸透剤であって、水性媒質の存在下で前記通路から 薬物を解放させるのに有効であるものと、 （ｉｉｉ）水膨張性の薬学上受容可能なポリマーとを含むコア、および （ｂ）前記コア錠剤の周りの膜状コーチングであって、水不溶性の薬学上受容可 能なポリマーを含む膜状コーチングを含有する錠剤。 ２．薬物が抗高血圧剤、カルシウムチャンネル遮断剤、鎮痛剤、抗新生物剤、 抗微生物剤、抗マラリア剤、非ステロイド系抗炎症剤、利尿剤、充血除去剤、抗 ヒスタミン剤、鎮痛剤、鎮静剤、抗炎症剤、抗鬱剤、抗高血圧剤、抗低血糖症剤 、抗不整脈剤から成る群から選択される請求項１記載の放出性が制御された調合 薬錠剤。 ３．水溶性浸透剤がラクトース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネ シウム、塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、尿素、イノシトー ル、スクロース、ラクトース、グルコース、ソルビトール、フラクトース、マン ニトール、ブドウ糖、こはく酸マグネシウム、燐酸水素カリウム、ポリ（エチレ ンオキシド）、ポリビニルピロリドンおよびそれらの混合物から成る群から選択 される請求項１記載の放出性が制御された調合薬錠剤。 ４．水膨潤性ポリマーがポリ（エチレンオキシド）、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースおよびそれらの混合物から成る群から選択される請求項１記載の放 出性が制御された調合薬錠剤。 ５．コアの周りの膜中の水不溶性ポリマーが可塑剤またはチャネ リング剤を含有する請求項１記載の放出性が制御された調合薬錠剤。 ６．コアの周りの膜中の水不溶性ポリマーが可塑剤を含有する請求項５記載の 放出性が制御された調合薬錠剤。 ７．コアの周りの膜中の水不溶性ポリマーが水不溶性セルロース誘導体である 請求項１記載の放出性が制御された調合薬錠剤。 ８．コアの周りの膜中の水不溶性ポリマーセルロース誘導体が酢酸セルロース である請求項７記載の放出性が制御された調合薬錠剤。 ９．コアの周りの膜がチャネリング剤をも含んでいる請求項５記載の放出性が 制御された調合薬錠剤。 １０．（ａ）圧縮されたコアであって、 （ｉ）カルシウムチャンネル遮断剤と、 （ｉｉ）或る量の水溶性浸透剤であって、水性媒質の存在下で前記通 路から薬物を解放させるのに有効であるものと、 （ｉｉｉ）薬学上受容可能な高分子バインダーと、 （ｉｖ）水膨張性の薬学上受容可能なポリマーと、 （ｖ）従来の薬学上の賦形剤から成るコア、および （ｂ）前記コア錠剤の周りの膜コーチングであって、トリアセチン可塑化酢酸セ ルロースとポリエチレングリコールから成る膜コーチングから成る放出性が制御 された調合薬錠剤。 １１．（ａ）圧縮されたコアであって、 （ｉ）カルシウムチャンネル遮断剤と、 （ｉｉ）重量平均分子量５０，０００乃至３００，０００を有するポ リ（エチレンオキシド）と、 （ｉｉｉ）重量平均分子量５，０００，０００乃至８，０００，００ ０を有するポリ（エチレンオキシド）、ポリマーから成るコア、および （ｂ）前記コア錠剤の周りの膜コーチングであって、トリアセチン、 スクロース、酢酸セルロースおよびポリエチレングリコール４００とから成る膜 コーチングから成る通路を備えた放出性が制御された調合薬錠剤。 １２．カルシウムチャンネル遮断剤がニフェディピンであり、水膨潤性の薬学 上受容可能なポリマーが重量平均分子量５，０００，０００乃至８，０００，０ ００であるポリ（エチレンオキシド）である請求項１０記載の放出性が制御され た調合薬錠剤。 １３．（ａ）圧縮されたコアであって、 （ｉ）充血除去剤および／または効ヒスタミン剤と、 （ｉｉ）或る量の水溶性浸透剤であって、水性媒質の存在下で前記通 路から薬物を解放させるのに有効であるものと、 （ｉｉｉ）薬学上受容可能な高分子バインダーから成るコア、および （ｂ）前記コア錠剤の周りの膜コーチングであって、トリアセチン、スクロース 、酢酸セルロースおよびポリエチレングリコール４００から成る膜コーチングか ら成る通路を備えた放出性が制御された調合薬錠剤。 １４．（ａ）圧縮されたコアであって、 （ｉ）プソイドエフェドリン塩酸塩およびテルフェナディンと、 （ｉｉ）圧縮されたコアの全重量基準で５乃至５５重量％の水溶性浸 透剤と、 （ｉｉｉ）薬学上受容可能な高分子バインダーと、 （ｉｖ）従来の薬学上の賦形剤とを含んで成るコア、および （ｂ）前記コアの周りの二重膜コーチングであって、 （ｉ）トリアセチン、スクロース、酢酸セルロースおよび ポリエチレングリコール４００から成る膜と、 （ｉｉ）プソイドエフェドリン、テルフェナディンおよびヒドロキシプ ロピルセルロースから成る外側膜から成るコーチングから成る請求項１３記載の 放出性が制御された調合薬錠剤。