JPH04503058A - カルシウム拮抗体投与のための剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウム拮抗体投与のための剤形 発明の技術分野 本発明は心臓血管系諸症状の治療に役立つ有益な薬物ニカルジピンを含存してな る剤形に関する。また本発明は心臓血管系諸症状の処置に療法上有効な速度でニ カルジピンを供給する剤形を投与することにより心臓血管系諸症状を治療する方 法に関する。

従来の技術および解決するための課題 有益な薬物であるニカルジピン、１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（ ３−ニトロフェニル）−３゜５−ピリジンジカルボン酸メチル２−〔メチル（フ ェニルメチル）アミノコエチルエステルならびにその製薬上容認しつる塩は心臓 血管系諸症状の治療に臨床的に有用なカルシウム拮抗体である。ニカルジピンは 心臓血管系諸症状、例えば虚血、高血圧、うっ血性心不全、脳血管系疾患、およ び冠状動脈疾患の治療に臨床的に有用である。ニカルジピンは冠状血管拡張によ り心筋酸素要求量を低下させ、心臓保護および血管抗痙効果を存する。ニカルジ ピンの化学構造および合成はＴｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　。

１０版、９３１頁（１９８３）に開示されている。ニカルジピンの治療特性はＣ １１ｎｉｃａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　、１０巻。

３１６〜３２５頁（１９８８）に報告された研究に開示されている。この薬物は 上記研究の場合にはその心臓血管系の効果を得るために静脈内投与された。

上記の発表から考えて、製薬および医療の専門的職業に従事する者は、心臓血管 系疾患の外環およびその臨床的関連性に対してニカルジピンおよびその塩を投与 するのに役立つ経口用剤形に対する多大の要望があることをよく認識しているで あろう。この要望は、この貴重な薬物であるニカルジピンおよびその塩を、ニカ ルジピン心臓血管療法を臨床的に必要とする患者へ、その剤形により調節される 速度で供給できる剤形に対して現実に存在する。またニカルジピンの有益な血行 力学的効果を得るために調節された速度で、かつ長時間にわたり単位時間当り一 定した用量でニカルジピンを供給できる経口用剤形に対して緊急の要望があり、 胃腸管の変りやすい環境と実質的ｉ二無関係に行なわれる投与が望まれる。ニカ ルジピンをある時間にわたり速度調節された用量で投与できると同時に心臓血管 療法を提供しうる新規かつ独特なこのような剤形は、調剤分野の進歩とこの分野 への貴重な貢献を象徴するものであるということも調剤分野の専門家達によって 更に認識されるであろう。

従って、上記の提言にかんがみて、本発明の直接の目的は、ニカルジピンおよび その塩を速度調節された量で供給するための剤形を提供することであり、前記剤 形は先行技術に伴なう欠点を実質的に克服するものである。

本発明のもう一つの目的は、心臓血管療法のためにニカルジピンを長時間にわた り速度調節された用量で投与する剤形を提供することにある。

本発明のもう一つの目的はニカルジピンの治療活性を持続させかつ調節できるよ うにした医薬剤形を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、生物学的受容体へニカルジピンを投与して望む医薬 効果を産むことのできる浸透装置として製造された新規剤形を提供することにあ る。

本発明のもう一つの目的は、望ましくない胃腸の使用環境の影響を実質的に減ら しそして（または）実質的に取り除き、それでなおニカルジピンをある時間にわ たり調節下に投与する浸透性剤形として製造された剤形を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、ニカルジピンおよびその製薬上容馳しうる塩からな る群から選ばれる一化合物を、カルシウム拮抗体療法のために投与する剤形を提 供することにある。

本発明のもう一つの目的はニカルジピンの経口投与に適合させた剤形を提供する ことにあり、該剤形は第一の組成物およびそれと接触している第二の組成物から なっていて、これらがある時間にわたるニカルジピンの速度調節された投与に調 和して働く。

本発明のもう一つの目的は、薬物供給装置から投薬できるニカルジピン含有組成 物を用いる完全な医薬療養法を提供することにあり、該装置は療養開始と多分療 養終結との間で使用される。

本発明のもう一つの目的は、心臓血管療法を必要とする温血動物へ単位時間当り 速度調節された投薬量でニカルジピンを経口投与することによる心臓血管系疾患 の治療法を提供することにある。

本発明の他の目的、特徴および利点は図面および請求の範囲と共に下記の詳細な 説明を読めば当業者にとって一層明白となるであろう。

図面の簡単な記述 図は一定の比率で描かれたものではなく、本発明の種種な具体例を説明するため に示したのである。図面は以下の通りである。

第１図は温血動物の胃腸受容体へニカルジピンを、あるいはニカルジピンとその 塩を経口投与するために設計され形づくられた前影の図である。

第２図は、第１図の前影の構造を説明するために前影を切り開いた図である。

第３図は、第１図の前影を切り開いて、ここに製造された前影がニカルジピンの 即座の薬物供給を行なうための手段とニカルジピンの調節された長時間に及ぶ薬 物供給を行なうための手段とからなることを描いた図である。

第４図は第１図の前影を切り開いて本発明によって提供される前影の種々な構造 上の具体例を描いた図である。

第５図から第１２図までは、本発明により提供される前影によっである時間にわ たり供給されるニカルジピンの放出速度および累積量を描いた図である。

発明の最良の様式を含む記述 ここで話を図面に移して詳細に説明することにするが、これらの図は本発明によ り提供される前影の１例であり、これを制限とみなすべきでない。前影の１例を 第１図で説明するが、これを数字ｌＯで示す。第１図における前影ｌＯは内部区 分（第１図では見られない）を包囲し封入している壁１２からなる本体１１から 成立つ。前影１０は少なくとも一つの出口１３を育し、このものは前影ｌＯの内 部を外部使用環境と連絡させている。

浸透装置として製造された前影ｌＯを第２図では切り開いた図で示している。第 ２図において、前影ｌＯは本体１１、壁１２からなり、後者は】４で切断されて いる。

この壁は内部区分１５を包囲し区分１５としての輪郭を定めている。壁１２は少 なくとも一つの出０１３を有し、この出口は区分１５を前影ｌＯの外側と連絡さ せている。

前影ｌＯの壁１２は使用環境に存在する外部流体の通過に対して透過性の組成物 を少なくとも一部分含有する。

壁１２はニカルジピンおよび区分１５中に存在する成分の通過に対しては実質的 に不透過性である。壁１２は実質的に不活性な組成物からなり、前影ｌＯからニ カルジピンを分与し終わるまでの時間本来の物理的および化学的構造を維持して いる。本来の物理的および化学的構造を保つという語句は、壁１２がその構造を 失なわず、前影ｌＯの投薬寿命の間は変化しないことを意味する。

現在特に適当と考えられる一具体例においては、壁１２はセルロースエチルエー テルからなるか、あるいは壁１２はセルロースエチルエーテル、セルロースエー テルおよび他の壁形成材からなる。更に詳しく言えば、壁１２はエチルセルロー ス４５重量パーセントから８０重ｆｉバーセント、ヒドロキシプロピルセルロー ス５重量パーセントから３０重量パーセント、およびポリエチレングリコール５ 重量パーセントから３０重量パーセントからなり、壁１２のすべての成分の全重 量パーセントは１００重量パーセントに等しい。もう一つの特定の具体例におい ては、壁１２はエチルセルロース４５重量パーセントから８０重量パーセント、 ヒドロキシプロピルセルロース５重量パーセントから３０重量パーセント、ポリ エチレングリコール５重量パーセントから３０重量パーセント、そしてポリビニ ルピロリドン２重量パーセントから２０重量パーセントからなり、壁１２のすべ ての成分の全量は１００重量パーセントに等しい。

壁１２の現在特に適当と考えられるもう一つの具体例においては、セルロースア シレート、セルロースジアジレート、セルローストリアシレート、セルロースア セテート、セルロースジアセテート、およびセルローストリアセテートからなる 群から選ばれる一化合物からなるセルロー″ス重合体１００重量パーセントから なり立つ。もう一つの具体例における壁Ｉ２はセルロースアシレート、セルロー スジアジレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロー スジアセテート、およびセルローストリアセテートからなる群から選ばれる一化 合物６０重量パーセントから９５重量パーセント、ヒドロキシプロピルセルロー スおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれるセルロー スエーテルからなる群から選ばれる一化合物０重量パーセントから３５重量パー セント、およびポリエチレングリコール０重量パーセントから３０重量パーセン トからなる組成物であり、壁Ｉ２のすべての成分の線量は１００重量パーセント に等しい。

第２図中の内部区分１５は点１６により表わされる治療剤ニカルジピン５ｍｇか ら１５０ｍｇからなる。薬剤ニカルジピン１６はその製薬上容認しつる塩、例え ば塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、シ ュウ酸、マレイン酸、クロロテオフィリン、グルコン酸、コリンなどにより生成 する塩の形で存在しつる。内部の区分１５は短線により表わされる浸透調節剤１ ７を任意に含有する。この浸透調節剤は浸透圧に効果を及ぼす溶質としても知ら れる。本発明の目的に使用できる浸透調節剤１７は塩化ナトリウム、塩化カリウ ム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化マグネシウム、塩化リチウム、酸性リ ン酸カリウム、酒石酸、ラフィノースなどからなる。一般に区分１５は任意にｌ ｌｌ１ｇから７５ａ＋ｇの浸透ｗＲｍ剤１７を含有する。

第３図は１４で切り開いた断面として示した剤形１０のもう一つの具体例を描い たものである。第３図において、前影ｌＯは本体１１．壁１２、出口１３、内部 区分１５、ニカルジピン１６および浸透圧に影響を及ぼす化合物１７を含有して なる。第３図の前影ｌＯは壁１２の外面上に被覆された上塗り１８を更に含む。

上塗り１８は１ｍｇから３５ｍｇのニカルジピンおよびその無毒性塩ならびにヒ ドロキシプロピルメチルセルロースからなる水溶性担体を含有してなる。実際に 用いると、前影ｌＯが流体の使用環境にある場合には、上塗りＩ８は溶け、ある いは溶解を受け、同時にニカルジピン１９を薬物受容体へ供給する。

第４図に本発明により提供されるもう一つの前影ｌＯを切り開いた断面で示しで ある。第４図における前影１０は本体１１、壁１２（この壁１２は１４のところ で切り開かれている）からなり、そして壁！２は内部区分１５を包囲し、輪郭を 定めている。壁１２は少なくとも　・１個の出口１３を有し、これが区分１５を 前影ｌＯの外部とつないでいる。前影ｌＯの内部区分１５は第一組成物１９（こ れは第一の層１９として任意に定義することもできる）および第二組成物２０（ これは第二の層２゜として任意に定義することもできる）からなる。第一組成物 １９と第二組成物２０は最初層状配列をしており、これらは前影ｌＯからニカル ジピンを効果的に供給するために相互にまた前影ｌＯと共同作用する。

区分１５において、第一組成物１９はニカルジピンあるいはニカルジピンとその 無毒性塩（点２１で示す）２重量パーセントから４０重量パーセント、曲り線２ ２で示したポリエチレンオキシド（このポリエチレンオキシド２２は約１００． ０００の分子量をもつポリエチレンオキシド、２００．０００の分子量をもつポ リエチレンオキシド、約３００．０００の分子量をもつポリエチレンオキシド、 および約３２５．０００の分子量をもつポリエチレンオキシドからなる群から選 ばれる一員である）３５重量パーセントから８５重量パーセント、および短線２ ３で示した数平均分子量９．０００から１８．０００をもつヒドロキシプロピル メチルセルロース０重量パーセントから２０重量パーセントからなり、またこの 第一組成物１９は任意にゼロ重量パーセントから３重量パーセントの潤滑剤、例 えばゼロ重量パーセントから３重量パーセントのステアリン酸マグネシウムを含 有し、すべての成分の全重量パーセントは１００重量パーセントに等しい。

第一組成物１９は、更に特定化した具体例では、ニカルジピン塩酸塩１０重量パ ーセントから２５重量パーセント、分子量１００．０００を育するポリエチレン オキシドア５重量パーセントから８０重量パーセント、分子量１１．３００を育 するヒドロキシプロピルメチルセルロース４重量パーセントから７．５重量パー セント、およびステアリン酸マグネシウム０．３重量パーセントから０．７５重 量パーセントからなる。また第一組成物はニカルジピン塩酸塩３５重量パーセン トから４５重量パーセント、分子量２００．０００を有するポリエチレンオキシ ド４０重量パーセントから５０重量パーセント、分子量３００．０００を育する ポリエチレンオキシド５重量パーセントから！５重量パーセント、分子量１１． ３００を育するヒドロキシプロピルメチルセルロース３重量パーセントから８重 量パーセント、およびステアリン酸マグネシウム０．３重量パーセントから０． ７５重量パーセントからなる。

第二組成物２０は垂直な線２４で示した分子量４．５００．０００から５．５０ ０．０００を有するポリエチレンオキシド５０重量パーセントから７５重量パー セント、点２５で示した浸透調節剤１５重量パーセントから３５重量パーセント 、傾斜した線２６で示した分子量９．０００から１８．０００を有するヒドロキ シプロピルメチルセルロース３重量パーセントから１５重量パーセント、短い線 ２７で示した潤滑剤、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどゼロ 重量パーセントから３重量パーセント、着色剤、例えば酸化第二鉄ゼロ重量パー セントから３重量パーセントからなり、すべての成分の全重量パーセントは１０ ０重量パーセントに等しい。

この第二組成物２０は、更に特定的な具体例においては、分子量ｓ、ｏｏｏ、ｏ ｏｏを有するポリエチレンオキシド６０重量パーセントから７０重量パーセント 、浸透調節剤塩化ナトリウム２５重量パーセントから３５重量パーセント、分子 量１１．３００を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース４重量パーセント から６重量パーセント、酸化第二鉄０．７５重量パーセントから１．２５重量パ ーセント、およびステアリン酸マグネシウム０．４重量パーセントから０．７重 量パーセントからなる。第二組成物中にポリエチレンオキシドと浸透調節剤が存 在すると前影ｌＯの動作効率が増す。この動作効率は、浸透調節剤の働きによっ て壁を横切る濃度勾配で決まる速度で、半透過性の壁を通して起こる外部流体の 浸透的吸収と相俟って、ポリエチレンオキシドの同時の水和および膨潤により得 られる。これらの合併された物理作用が高レベルで長時間にわたり保たれるので 、第二組成物は相当する長時間にわたりより一定したむらのない速さで第一組成 物を圧迫する。この第一区分に対する一定した圧迫は前影からのニカルジピンの 放出速度をより均一にし、同時にその時間中の放出速度の低下と減退を実質的に 防止する。前影ｌＯの製造に用いられるポリエチレンオキシドはＵｎｉｏｎ　Ｃ ａｒｂｉｄｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　、サウス　チャールストン、ウェスト 　バージニアから市販されている。

本明細書中で用いた「出口１３」という表現は、有益薬剤であるニカルジピンお よび（または）その塩を前影ｌＯから計量放出させるのに適した手段と方法を意 味する。出口１３は少なくとも一つの通路、開口部などを含み、前影ｌＯ中のニ カルジピンと壁１２を介して連絡している。「少なくとも一つの通路」という表 現は孔、開口部、穿孔、細孔、薬物が移動できる多孔質要素、中空繊維、毛細管 、多孔質被覆、多孔質挿入物などを包含する。この表現はまた使用した流体環境 中で壁１２から侵食され、あるいは浸出されて前影ｌＯに少なくとも一つの通路 を生ずる材料も包含する。少なくとも一つの通路あるいは多数の通路をつくるの に適した代表的材料の例として、壁中の被侵食性のポリグリコール酸またはポリ 乳酸成分、ゼラチン質フィラメント、ポリビニルアルコール、浸出性材料、例え ば除去可能な細孔形成多糖類、塩、酸化物などがあげられる。一つの通路または 多数の通路はソルビトール、乳糖、麦芽糖などといった材料を壁から浸出させる ことによりつくることができる。この通路は丸、三角、四角、楕円、あるいは前 影ｌＯからニカルジピンの計量調節放出を助ける他の不規則形状といったような どの形もとりつる。前影ｌＯは一つの通路あるいは間隔をおいて離れたもっと多 くの通路をもつように構成でき、あるいは一つより多くの面をもつ前影も構成で きる。幾つかの通路が米国特許第３，８４５．７７０号、第３．９１６，８９９ 号、第４．０６３．０６４号、および第４，０８８，８６４号明細書に開示され ている。浸出により形成される通路は米国特許第４．２００，０９８号および第 ４．２８５．９８７号明細書に開示されている。

本発明の目的に対して用いられる浸透調節剤は浸透的に作動な化合物として、ま た浸透的に有効な溶質としても知られている。浸透調節剤は半透過性の壁を横切 って外部流体に対し浸透圧勾配を示す。浸透調節剤はオスモポリマーと共に、流 体を前影中に吸収させることにより、オスモポリマーの膨潤および（または）吸 収に必要な流体をその場で獲得させるようにし、前影から有益薬物ニカルジピン を押出すためその膨張を促進する。浸透調節剤は無機物でも有機物でもよい。本 発明の目的に役立つ浸透調節剤の例として硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム 、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、尿素、イノシトール、酒石酸 、ラフィノース、ショ糖、ブドウ糖、ソルビトール、およびその混合物があげら れる。浸透調節剤は先行技術として米国特許第４．７８３．３３７号明細書に記 載されている。

本発明前影は標準技術により製造される。例えば、−具体例を示すと、有益薬物 ニカルジピンを組成物形成成分と混合し、圧縮して層に加工する。この層は前影 の通路と隣接する空間の内部寸法に相当する寸法をもつ。もう一つの製造具体例 では、有益薬物ニカルジピンおよび他の第一組形成成分および溶媒を、ボールミ ル処理、カレンダー処理、かきまぜ、あるいはロールミル処理といった通常の方 法により固体あるいは半固体中にまぜ込み、次に圧縮してあらかじめ選ばれた層 を形づくる形状にする。次に、オスモポリマーおよび浸透調節剤からなる組成物 の層を有益なニカルジピンを含有する層と接触状態で置き、二層からなる積層物 を壁で包囲する。ニカルジピンを含有する有効第一組成物とオスモポリマーおよ び浸透調節剤からなる第二組成物の積層を行なうには、通常の二層錠剤プレスを 用いることができる。壁は成形、噴霧、あるいは圧縮成形物を壁形成材料中に浸 漬することにより施すことができる。壁を施用するために使用できるもう一つの 現在特に適当とされる技術は、エアーサスペンション　コーティング法である。

この方法は２層をなした積層物を空気流中で壁形成組成物が積層物を包囲するま で浮遊させ震動させるものである。エアーサスペンション法は米国特許第２，７ ９９，２４１号明細書に、またＪ、　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ａｓ５ｏｃ、、４ ８巻、４５１〜４５９頁（１９７９）および同誌、４９巻、８２〜８４頁版、１ ６２６−１９７８頁（１９７０）　、　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ 、、イーストン、ペンシルバニア州発行に記載されている。

壁、積層物および層の製造に適した代表的溶媒には材料および最終壁に有害とな らない不活性無機および有機溶媒が含まれる。溶媒は一般的に言えば水性溶媒ア ルコール、ケトン、エステノ呟エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、環 状脂肪族、芳香族、複素環溶媒、その混合物などを包含する。典型的な溶媒には アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアル コール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸 ｎ−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、 ｎ−へブタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールノ ネチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩 化炭素、クロロホルム、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、 エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベ ンゼン、トルエン、ナフサ、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリ ム、水性および非水性混合物、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトン とエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、二塩化エチレンとメタノー ル、エチルアルコールと水などが包含される。

実施例の詳細な記述 下記の例は単に本発明の例示であり、如何なる仕方においても本発明の範囲を制 限するものとみなすべきではない。それは本発明の開示、図面および請求の範囲 に照らして、これらの例や他の同等物が当業者にとって明らかとなるからである 。

例　！ 浸透性薬物供給系として適合され、設計され、そして形づくられた前影を次のよ うに製造した：先ず、ニカルジピン塩酸塩１．９２ｋｇを分子量１００．０００ を有するポリエチレンオキシド７、５４　ｋｇ、分子量２００，０００を有する ポリエチレンオキシド１．８８　ｋｇ、および分子量１１．２００を有するヒド ロキシブ口ビルメチルセルロ−ス０．６０　ｋｇをＨＯｂａｒｔ＠ミキサーで１ ５分分間式配合した。

すべての材料は前辺てふるいにかけて３０メツシユとした。次に、この配合材料 へ７．５リツトルの無水エチルアルコールを加え、続いて配合機で更に１５分間 混合した。

次にこの湿潤塊をＰｉｔｚｍｉｌｌ＠粉砕機を用いて開き１／４インチ（約６　 ｍｍ）のステンレス鋼ふるいに低速度で通過させた。次に、ふるいに通した配合 物を７０°Ｆ（約２２℃）のオーブン中で２０時間乾燥した。乾いた顆粒を１４ メツシユふるいに通過させ、次にステアリン酸マグネシウム５６ｇを加えて１１ ，１１２ｇの薬物ニカルジピン顆粒を得た。

別の操作で、分子量ｓ、ｏｏｏ、ｏｏｏを有するポリエチレンオキシド凝固剤１ ６．１２５ｋｇを塩化ナトリウム７．２５０ｋｇ、分子量１１．２００を育する ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．２５　ｋｇおよびべんがら０．２５　 ｋｇと混合した。塩化ナトリウムと酸化鉄はあらかじめ２０メツシユのふるいを 通してふるった。次に１８リツトルの無水エチルアルコールをかきまぜながら加 え、更に１５分間混合して一様な配合物を得た。この湿潤塊をＦｌｕｉｄ　Ａｉ ｒ＠’ミルを用い毎分５００回転で開き６ｍｍのステンレス鋼ふるいに通過させ た。次に顆粒を水蒸気加熱オーブン中２２℃で７０時間乾燥した。乾いた顆粒を 毎分１５００回転で動作させたＦｌｕｉｄ　Ａｉｒミルを用いてｌＯメツシュの ふるいに通過させた。次にステアリン酸マグネシウム１２０ｇをかきまぜながら 加え２４．０２ｋｇの浸透推進組成物を得た。

次にニカルジピン薬物顆粒と浸透推進組成物を二層様式からなるＫ１１ｉａｎ＠ 打錠機のホッパーに装線した。次に各２３９．２ｍｇの平均重量で１２．８５７ 個の錠剤を圧縮した。圧縮速度は毎分２１回転とした。この圧縮二層コアーは７ 〜ｓｋｐの硬さを示し、直径１１／３２インチ（約ｌＯｍｍ）であった。次に１ ０００個のコアーを６インチ（１５ｃｍ）の截頭カラムに入れ、標準エアー　サ スペンション技術を用いて被覆した。壁被覆組成物はアセチル含量３９．８％を 有する酢酸セルロース９４％とポリエチレングリコール３３５０（６％）とを塩 化メチレン９註量）溶液となるように溶解したものである。被覆溶液約３、　６ 　０　０　ｇをコアーに適用した。各コアー当りの濡れ重量取得は３　５．　７ 　ｍｇであった。各被覆コアーに２５ミルの通路をレーザー穿孔した。次にこれ ら前影を相対湿度４５％で４５℃において７０時間乾燥し、続いて湿度なしで４ ５℃において３時間乾燥した。乾燥膜重量は約３０Ｂであった。最終前影は２１ ．１０ｍｇのニカルジピン塩酸塩を含有した。２８時間の長時間にわたるニカル ジピンの放出速度（　ａ＋ｇ／時）および放出累積量を第５図と第６図に示す。

例　２ 本例では例１記載の手順に従った。本例で用いた薬物ニカルジピン含有組成物は 例１に従って調製した。浸透推進組成物を記載のように調製したが、本例におけ る浸透推進組成物は分子量ｓ．ｏｏｏ．ｏｏｏを育するポリエチレンオキシドＣ ｏａｇｕｌａｎｔ＠　６　４．　５％、塩化ナトリウム２９％、分子量１１．２ ００を育するヒドロキシプロピルメチルセルロース５％、酸化鉄１％、およびス テアリン酸マグネシウムｏ．　ｓ　ｍｇからなる。この薬物ニカルジピン組成物 および浸透推進組成物を２．２５）ンの圧縮力で圧縮して二層コアーとした。

次に二層コアー１０００ｇをＷｕｒｓｔｅｒ■エアー　サスペンションコーター で被覆した。被覆溶液はエチルセルロース２４１．４ｇ，ヒドロキシプロピルセ ルロース６２、２ｇポリエチレングリコール６２．２ｇをすべて無水エチルアル コールｌＯ．０００ｍ１および無菌水８７７、８０１１に溶解したものである。

二層コアーが壁形成組成物で均一に被覆されるまで二層を３８〜４０ｍ１／分の 流速で被覆した。各二層コアーに適用された平均被覆は約３７．ｌｌｌ１ｇであ った。これら被覆二層コアーをレーザー穿孔して各薬物供給系に２４ミルの通路 をつけた。この供給系を５０℃で７２時間した。平均乾燥壁は約３　３．　５　 ｍｇの目方を育した。各薬物系は２２ｍｇのニカルジピン塩酸塩を含有した。放 出速度（　ｔｔｉｇ１時）および長時間にわたり放出された累積量を第７図およ び第８図に示す。

例　３ 本例においては前述した条件を用いて例！および例２の手順に従うが、ただし本 例では壁形成組成物はエチルセルロース２８０．９ｇ，ヒドロキシプロピルセル ロース７９ｇ、ポリエチレンオキシド７９ｇ、無水エチルアルコール１２．００ ０ｍ１および無菌水１．０５３リツトルからなる。本前影は乾燥壁４　４．　８ 　ｍｇおよび通路２３．６ミルを有する。

例　４ 本例においては前述したすべての手順を用いて例１および例２の手順に従うが、 ただし本例の薬物層はニカルジピン塩酸塩４０重量％、分子量２００．０００を もつポリエチレンオキシド４６．３３重量％、分子量３００．　０００をもつポ リエチレンオキシド８．１８重量％、分子量１１．２００をもつヒドロキシプロ ピルメチルセルロース５重量％、およびステアリン酸マグネシウム０．５０重量 ％からなる。

浸透推進組成物は分子量５，０００．００Ｇを有するポリエチレンオキシド凝固 剤６４．５０重量％、塩化ナトリウム２９重量％、分子量１　１．　２　０　０ を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース５重量％、酸化第二鉄１重量％、 およびステアリン酸マグネシウム０．５重量％からなる。

この前影の壁はエチルセルロース６０重量％、ヒドロキシプロピルセルロース２ ０重量％およびポリエチレングリコール２０重量％からなる。この前影は０．　 ７　６　ｍｍの開口部をもち、第９図および第１θ図に見られる放出速度および 累積放出量を示した。

例　５ 本例においては、本明細書中記載の方法に従うが、ここで薬物層はニカルジピン 塩酸塩１１０ｍｇ、分子量２００．０００を存するポリエチレンオキシド１２７ ．４ｍｇ。

分子量３００，０００を存するポリエチレンオキシド２２．５Ｂ、分子量１１． ２００を存するヒドロキシプロピルメチルセルロース１３．７　ｍｇおよびステ アリン酸マグネシウム１．４ｍｇからなる。浸透推進組成物は分子量５．０００ ．０００を有するポリエチレンオキシド１１８．７ｍｇ、塩化ナトリウム５３． ４　ｍｇ、分子量１１，２００を育するヒドロキシプロピルメチルセルロース９ ．２　ｍｇ、酸化第二鉄１．８　ｒｎｇ、およびステアリン酸マグネシウム０． ９　ｍｇからなる。この前影の壁はアセチル含量３９．８％を有する酢酸セルロ ース４５、１　ｍｇとポリエチレングリコール５ｍｇからなる。この前影は０． ７９　＋ｎｍの開口部をもち、第１１図および第１２図に見られる放出速度およ び累積放出量の対時間曲線をニカルジピン療法を必要とする温血動物へ経口的に ニカルジピンを調節された速度で供給するための一連の前影をつくる。これら前 影を次の段階からなる方法に従って投与する。（Ａ）（１）一つの区分を包囲し ている壁（この壁はエチルセルロース２０ｍｇから３０［ｌ１ｇ１　ヒドロキシ プロピルセルロース４ｍｇから１０ｍｇ、およびポリエチレングリコール４ｍｇ からｌｏｍｇからなる組成物、またはエチルセルロース３０ｍｇから４０ｍｇ、 ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇから１５ｍｇおよびポリエチレングリコ ール１０ｍｇから１５Ｂからなる組成物、または酢酸セルロース１５ｍｇから２ ５ｍｇおよびポリエチレングリコール０．５　ｍｇから２ｍｇからなる組成物、 または酢酸セルロース４０ｍｇからｓｏｍｇおよびポリエチレングリコール３ｆ ｆ１ｇから８ｍｇからなる組成物からなる群から選ばれる）、（２）前記区分中 にあって療法計画を実行するための量で存在するニカルジピンを含有する組成物 層において、この組成物がニカルジピン１８ｍｇから３０ｍｇ、分子量２００． ０００を有するポリエチレンオキシド８０ｍｇから９０ｍｇ、分子量３００．０ ００を存するポリエチレンオキシド１５ｍｇから２５ｍｇ、ヒドロキシプロピル メチルセルロース５ｍｇから８ｍｇ、およびポリエチレングリコール０、５　ｍ ｇから１．５　ｍｇからなる上記組成物層、あるいは前記区分中にあって療法計 画を実行するための量で存在するニカルジピンを含有する組成物層において、こ の組成物がニカルジピン１０５ｍｇから１１５ｍｇ、分子量２００．０００を存 するポリエチレンオキシド１２０ｍｇから１３０ｍｇ１分子量３００．０００を 有するポリエチレンオキシド１８Ｂから２８ｍｇ、分子量１１．２００を存する ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｍｇから１５ｍｇからなる上記組成物 層、（３）前記区分中にあって前影からニカルジピン組成物を押し出すための押 し出し組成物層（前記押し出し組成物は分子量５，０００，０００を育するポリ エチレンオキシド凝固剤６０ｍｇから７０ｍｇ、塩化ナトリウム２５ｍｇから３ ５ｍｇ、分子量１１．２００を存するヒドロキシプロピルメチルセルロース３ｍ ｇから８ｍｇ、酸化第二鉄０、５　ｍｇから１．５　ｍｇ、およびステアリン酸 マグネシウム０、２　ｍｇから０．７５　ｍｇからなるか、あるいは押し出し組 成物は分子量５，０００，０００を育するポリエチレンオキシド凝固剤１１０ｍ ｇから１２５　ｍｇ、塩化ナトリウム５０ｍｇから５５ｍｇ、分子量１１．２０ ０を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース６ｍｇから１２ｍｇ、酸化第二 鉄１ｍｇから３Ｂおよびステアリン酸マグネシウム０．７　ｍｇから１．５ｍｇ からなる）、および（４）壁にあってニカルジピンを放出するための少なくとも 一つの通路からなる前影を温血動物へ与え、（Ｂ）壁の半透過性部分を通して流 体を吸収させることにより薬物層組成物の水和と粘性低下を起こさせ、かつ浸透 性押し出し組成物が膨張し膨潤するようにし、そして（Ｃ）有益なニカルジピン を前影から出口通路を通して長時間にわたり温血動物へ供給する。

要約すると、本発明は実際的効用を育しまた単位時間当り計量された放出速度で ニカルジピンを投与できる画期的な前影を当分野に提供するものであることは明 白であろう。本発明を操作具体例に関して詳細に記述し指摘して来たが、本発明 の主旨から離れずに様々な変更、修飾、置き換えおよび放出をなしうることは当 業者により理解されるであろう。従って、本発明は同等物を請求の範囲内に包含 するものとする。

第５図 第６図 時間（時間） 第７図 第８図 時間（時間） 第９図 第１０図 第１１図 第１２図 補正書の翻訳文提出書　（特許法組８４条の７１１！１組

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．ニカルジピンを患者へ投与するための剤形において、 （イ）エチルセルロース２０ｍｇから３０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇから１０ｍｇおよびポリエチレングリコール４ｍｇから１０ｍｇからなる 壁、そしてこの壁により包囲されている （ロ）一つの区分、 （ハ）前記区分中にあってニカルジピンおよびその製薬上容認される塩からなる 群から選ばれる化合物１０ｍｇから３０ｍｇを含有してなる組成物、（ニ）前記 区分中にあってニカルジピン含有組成物を剤形から押し出すためのポリエチレン オキシド含有組成物、および （ホ）前記壁にあってニカルジピンを患者へ供給するための少なくとも一つの出 口通路 からなる上記剤形。
2. ２．ニカルジピンを患者へ投与するための剤形において、 （イ）エチルセルロース２０ｍｇから３０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇから１０ｍｇ、およびポリエチレングリコール４ｍｇから１０ｍｇからな る壁、そしてこの壁により包囲されている （ロ）一つの区分、 （ハ）前記区分中にあってニカルジピンおよびその製薬上容認しうる塩からなる 群から選ばれる化合物１０５ｍｇから１１５ｍｇを含有してなる組成物、（ニ） 前記区分中にあってニカルジビン含有組成物を剤形から押し出すためのポリエチ レンオキシド含有組成物、および （ホ）前記壁にあってニカルジピンを剤形から供給する少なくとも一つの出口通 路 からなる上記剤形。
3. ３．ニカルジピンを患者へ投与するための剤形において、 （イ）エチルセルロース３０ｍｇから４０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇから１５ｍｇ、およびポリエチレングリコール１０ｍｇから１５ｍｇか らなる壁、そしてこの壁により包囲されている （ロ）一つの区分、 （ハ）前記区分中にあってニカルジピンおよびその製薬上容認しうる塩からなる 群から選ばれる化合物１０ｍｇから１２０ｍｇを含有してなる組成物、（ニ）前 記区分中にあってニカルジピン含有組成物を剤形から押し出すためのポリエチレ ンオキシド含有組成物、および （ホ）前記壁にあってニカルジピンを剤形から供給するための少なくとも一つの 通路 からなる上記剤形。
4. ４．ニカルジピンを患者へ投与するための剤形において、 （イ）セルロースアシレート１５ｍｇから５０ｍｇとポリエチレングリコール０ ．５ｍｇから８ｍｇとからなりそして一つの区分を包囲している壁、 （ロ）前記区分中にあってニカルジピンおよびその製薬上容認しうる塩からなる 群から選はれる化合物１０ｍｇから１２０ｍｇを含有してなる組成物、（ハ）前 記区分中にあってニカルジピン含有組成物を剤形から押し出すためのポリエチレ ンオキシド含有組成物、および （ニ）前記壁にあってニカルジピンを剤形から供給するための少なくとも一つの 出口通路 からなる上記剤形。